KR101865689B1 - 부프레노르핀을 포함하는 주입가능한 유동성 조성물 - Google Patents

부프레노르핀을 포함하는 주입가능한 유동성 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약 14 일 내지 약 3 개월 동안 부프레노르핀, 이의 대사물, 이의 프로드러그를 전달할 수 있는 부프레노르핀 서방형 전달 시스템에 관한 것이다. 부프레노르핀 서방형 전달 시스템은 부프레노르핀, 그것의 대사물, 또는 그것의 프로드러그의 서방출을 위한 유동성 조성물 및 고형 이식편을 포함한다. 이 이식편은 유동성 조성물로부터 생성된다. 부프레노르핀 서방형 전달 시스템은 예외적으로 높은 생체 이용성 및 영구적인 조직 손상의 최소 위험 및 전형적으로 근육 괴사의 위험성이 없는 것을 특징으로 하는 원위치에서 1 개월 및 3개월 방출 프로파일을 제공한다.

Description

부프레노르핀을 포함하는 주입가능한 유동성 조성물{Injectable Flowable Composition Comprising Buprenorphine}
본 발명은 부프레노르핀 화합물에 의해 개선되는 증상을 치료하기 위한 부프레노르핀 서방형 전달 시스템에 관한 것이다. 서방형 전달 시스템은 부프레노르핀, 그것의 대사물, 또는 그것의 프로드러그를 함유하는 유동성 조성물 및 부프레노르핀, 그것의 대사물, 또는 그것의 프로드러그를 함유하는 이식편(implant)을 포함한다.
부프레노르핀(또한, (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9α-사이클로-프로필-메틸-4,5-에폭시-6,14-에타노-3-하이드록시-6-메톡시모르피난-7-일]-3,3-디메틸부탄-2-올이라고 알려져 있고, 오피오이드 중독(opioid addiction)의 완화를 위해 상표명 SUBUTEX(TM) 및 SUBOXONE(TM)하에 시판된다).
부프레노르핀의 화학적 구조가 화학식 1에 나타나 있다.
Figure 112012102421074-pct00001
부프레노르핀은 오피오이드 중독에서 발생하는 증상을 치료하기 위해 및 통증의 장기간 완화를 위해 가장 종종 사용된다. 현재, 시판되는 제품은 RB Pharma Inc.에 의해 시판되는 SUBUTEX(TM) 및 SUBOXONE(TM)이다. 이들 제품은 정제 제형이고, 수 시간 이하의 짧은 시간 동안 부프레노르핀의 치료 수준을 전달하고자 의도되고, 전형적으로 구강 또는 설하로(sub-lungually) 섭취된다. 그러나, 환자에게는 규칙적인 간격으로 투여량을 보충하는 것이 요구하고, 오피오이드 의존 문제를 앓는 환자에서의 전환(diversion)이 종종 문제가 된다. 그러므로, 활성제의 일정하고 유효한 투여량을 30일 이하의 기간에 걸쳐 환자에게 전달하고, 환자의 대사에 잔류 활성 성분의 원하지 않는 축적을 초래하지 않는 부프레노르핀 투여의 장기간의, 비-전환성(non-divertible) 방법에 대한 요구가 있다.
다양한 서방형 방법들이 약제학적 산업, 예를 들어 고형, 생분해성 막대, 또는 비-분해성 저장소와 같은 시스템에서 이용된다. 그러나, 이들은 전형적으로 외과적 이식을 요구하고, 더욱이, 비분해성 전달 시스템의 경우, 제 2 의 외과적 과정이 빈 저장소를 제거하기 위하여 요구된다.
부프레노르핀의 증가된 생체이용성을 제공하는 제품의 개발이 계속 필요로 하고 있다. 특히, 낮은 생체 이용성, 불량한 방출 동역학(kinetics), 주사 부위 독성, 상대적으로 많은 용량 주입, 및 불편한 짧은 기간의 방출을 겪지 않는 부프레노르포르핀의 서방형 제제의 개발이 필요로 하고 있다.
본 발명은 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 약 14일 내지 약 3 개월의 기간 동안 전달할 수 있는 부프레노르핀 서방형 전달 시스템에 관한 것이다. 부프레노르핀 서방형 전달 시스템은 유동성 조성물 및 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 서방형 방출을 위한 고형 이식편(implant)을 포함한다. 상기 이식편은 유동성 조성물로부터 생성된다. 부프레노르핀 서방형 전달 시스템은 예외적으로 높은 생체이용성 및 최소의 영구적인 조직 손상 위험 및 전형적인 근육 괴사의 위험이 없는 것을 특징으로 하는 원위치에서(in situ) 1 개월 및 3 개월의 방출 프로파일을 제공한다.
한 실시 형태에서, 부프레노르핀 서방형 전달 시스템이 제공된다. 이 전달 시스템은 유동성 조성물 및 제어 서방형 이식편을 포함한다. 이 실시 형태에 따른 유동성 조성물은 생분해성 열가소성 중합체, 생체적합성, 극성 유기 액체, 및 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함한다. 유동성 조성물은 물, 체액, 또는 다른 수성 매질과 접촉하여 이식편으로 변할 수 있다. 한 실시 형태에서, 유동성 조성물은 원위치(in situ)에서 고형 이식편으로 변하자 마자 신체로 주입된다.
그러므로, 본 발명의 제 1 실시 형태에 따르면,
(a) 체액에 적어도 실질적으로 불용성인 적어도 하나의 생분해성 열가소성 중합체;
(b) 아미드, 에스테르, 카보네이트, 락탐, 에테르, 설포닐, 또는 그들의 어느 조합물을 포함하고; 모든 비율에서 불용성부터 완전히 가용성까지의 범위의 수성 매질 또는 체액 내에의 용해도를 갖는 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체; 및
(c) 1wt% 내지 10wt%의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함하는 주입가능한 유동성 조성물로서, 상기 조성물은 물, 체액 또는 다른 수성 매질과 접촉시 원위치에서 고형 이식편으로 변환되는 주입가능한 유동성 조성물이 제공된다.
유동성 조성물 및 이식편의 열가소성 중합체가 수성 매질 또는 체액에서 적어도 실질적으로 불용성이거나, 전형적으로 이들 매질 중에서 완전히 불용성이다. 열가소성 중합체는 에스테르기, 무수물기, 카보네이트기, 아미드기, 우레탄기, 우레아기, 에테르기, 에스테르아미드기, 아세탈기, 케탈 그루브 오르토카보네이트기, 및 효소 또는 가수분해 반응(즉, 이 가수분해 작용에 의해 생분해성)에 의해 가수분해될 수 있는 어떤 다른 유기 작용기와 같은 기에 의해 연결된 반복 단량체 단위의 단독중합체, 공중합체, 또는 터폴리머일 수 있다. 열가소성 중합체는 약 하나 이상의 히드록시카복실산 잔기, 또는 디올 및 디카복실산 잔기의 단위로 구성될 수 있는 폴리에스테르일 수 있고, 여기에서, 상이한 잔기의 분포는 랜덤, 블록, 쌍, 또는 연속적일 수 있다. 폴리에스테르는 약 하나 이상의 디올과 약 하나 이상의 디카복실산의 조합물일 수 있다. 하이드록시 카복실산 또는 산들은 또한 이량체 형태일 수 있다.
생분해성 열가소성 중합체가 폴리에스테르인 경우, 폴리에스테르는, 예를 들어, 임의로는 제 3 의 모노-알코올 또는 폴리올 성분을 혼합하며, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 그들의 공중합체, 그들의 터폴리머, 또는 그들의 임의의 조합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는, 임의로는 제 3 의 모노-알코올 또는 폴리올 성분을 혼합하면서, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 그들의 공중합체, 그들의 터폴리머, 또는 그들의 조합물이다. 바람직하게는, 폴리에스테르는 카복시 말단기를 갖는 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, 또는 95/5의 폴리(DL-락티드-코-글리코리드) 이거나, 카복시 말단기를 갖지 않는 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, 또는 95/5의 폴리(DL-락티드-코-글리코리드)이다. 보다 바람직하게는, 적절한 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 카복시 말단기를 갖는 약 50/50의 폴리(락티드-코-글리코리드)(이하, PLG)이거나, 75/25 또는 85/15의 PLG이거나 약 하나 이상의 모노-알코올 또는 폴리올 단위와 배합된 PLG이다. 모노-알코올 또는 폴리올이 폴리에스테르 안에 혼합되었을 때, 모노-알코올 또는 폴리올은 중합체 쇄의 제 3 공유 성분을 구성한다. 모노-알코올이 혼합되었을 때, 폴리에스테르의 카복시 말단은 모노-알코올과 에스테르화한다. 폴리올이 혼합되었을 때, 그 쇄는 연장하고, 임의로는 폴리에스테르를 측쇄화 한다. 폴리올의 다중 하이드록실 부위로부터 연장되는 폴리에스테르 쇄와 함께, 폴리올은 폴리에스테르 중합 지점으로서 작용하고, 이들 하이드록실 부위는 폴리에스테르 쇄의 카복실 그룹에 의해 에스테르화된다. 디올을 이용하는 실시 형태의 경우, 폴리에스테르는 폴리에스테르 쇄가 양쪽 에스테르화된 하이드록시 그룹으로부터 연장하며, 선형이다. 트리올 또는 보다 고급 폴리올을 이용하는 실시 형태의 경우, 폴리에스테르는 선형 또는 폴리에스테르 쇄가 에스테르화된 하이드록시기로부터 연장하며, 측쇄화될 수 있다. 적절한 폴리올은 예를 들어 지방족 및 방향족 디올, 글루코즈, 락토즈, 말토즈, 소르비톨 등과 같은 사카라이드, 글리세롤, 지방 알코올 등과 같은 트리올, 테트라올, 펜타올, 헥사올 등을 포함한다.
생분해성 열가소성 중합체는, 생분해성 열가소성 중합체가 수성 매질 또는 체액에 적어도 실질적으로 불용성이면, 임의의 적절한 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 유동성 조성물의 약 5 wt% 내지 약 95wt%로 존재하거나, 유동성 조성물의 약 15wt% 내지 약 70wt%로 존재하거나, 유동성 조성물의 약 25wt% 내지 약 50wt%로 존재한다.
바람직하게는, 생분해성 열가소성 중합체는 약 5,000 달톤(Da) 내지 약 40,000 달톤, 또는 보다 바람직하게는 약 10,000 달톤 내지 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 갖는다.
또한, 유동성 조성물은 생체적합성, 극성 유기 액체를 포함한다. 생체적합성 극성 액체는 아미드, 에스테르, 탄산염, 에테르, 설포닐, 또는 주위 온도에서 액체이고 극성인 어느 다른 유기 화합물일 수 있다. 유기 액체는 체액에서 모든 비율에서 매우 약간 가용성이거나 완전히 가용성일 수 있다. 유기 액체가 일반적으로 수성 매질 및 체액에서 유사한 용해도 프로파일을 갖는 경우, 체액은 전형적으로 수성 매질 보다 친유성이다. 결과적으로, 수성 매질 중에서 불용성인 일부 유기 액체는 체액에서 적어도 약간 가용성이어야 한다. 유기 액체의 이들 예는 유기 액체의 정의 안에 포함된다.
바람직하게는, 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 프로필렌 카보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴, 또는 이들의 어느 조합물이다. 보다 바람직하게는, 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈이다. 바람직하게는, 극성 유기 액체는 조성물의 약 10wt% 내지 약 90wt%로 존재하거나, 조성물의 약 30wt% 내지 약 70wt%로 존재한다.
부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그는 유동성 조성물의 약 1wt% 내지 약 30wt%로; 바람직하게는 5wt% 내지 25wt%; 보다 바람직하게는 8wt% 내지 22wt%로 존재한다.
한 실시 형태에서, 유동성 조성물 중의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그는 중성 또는 유리 염기(free base) 형태일 수 있다. 추가의 실시 형태에서, 유동성 조성물 중의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그는 염의 형태일 수 있고, 염 반대이온(gegenion)은 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 산으로부터 유래될 수 있거나, 반대이온은 폴리카복실산 일 수 있다.
보다 바람직하게, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그 대 생분해성 열가소성 중합체(들)의 중량비는 0.001:1 내지 1.5:1이다.
유동성 조성물은 주입가능한 전달 시스템으로서 제형화 된다. 유동성 조성물은 바람직하게는 약 0.10 mL 내지 약 2.0 mL 또는 바람직하게는 약 0.20 mL 내지 약 1.0 mL의 부피를 갖는다. 주입가능한 조성물은 바람직하게는 1개월마다 약 한번, 3개월 마다 약 한 번, 또는 4개월 마다 약 한 번 내지 6개월마다 약 한 번 투여하기에 바람직하게 제형화 된다. 바람직하게는, 유동성 조성물은 환자에게 주입하기에 적절한 액체 또는 겔 조성물이다. 유동성 조성물은, 피하주입될 때, 최소로 조직 괴사를 생성하는 물성을 가질 수 있다.
부형제, 방출 조절제, 가소제, 기공(pore) 형성제, 젤라틴 액체, 비-활성 연장제, 및 다른 성분들이 또한 부프레노르핀 서방형 전달 시스템 내에 포함될 수 있다. 유동성 조성물의 투여시, 이들 추가 성분들의 일부, 예를 들어 젤라틴 액체 및 방출 조절제는 이식편과 함께 남아있어야 한편, 다른 것, 예를 들어 기공 형성제는 유기 액체와 함께 별개로 분산 및/또는 확산해야 한다.
한 실시 형태에서, 제어 방출 이식편으로서 사용하기 위해 유동성 조성물을 형성하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은 임의의 순서로 생분해성 열가소성 중합체, 생체적합성 극성 비양성자성 액체, 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프로드러그를 혼합하는 것을 포함한다. 생분해성 열가소성 중합체는 수성 매질 또는 체액에 적어도 실질적으로 불용성일 수 있다. 이들 성분, 그들의 물성, 및 바람직한 양은 상기 기술된 바와 같다. 제어 방출 이식편으로서 사용하기 위한 유동성 조성물을을 효과적으로 형성하기 위하여 충분한 기간 동안 혼합이 이루어진다. 바람직하게는, 생체적합성 열가소성 중합체 및 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체를 함께 혼합하여 혼합물을 형성하고, 그 혼합물을 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그와 조합하여 유동성 조성물을 형성한다. 바람직하게는, 유동성 조성물은 용액 또는 분산물이고, 특히 바람직하게는 유기 액체 중의 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그 및 생분해성 열가소성 중합체의 용액이다. 유동성 조성물은 바람직하게는 유효량의 생분해성 열가소성 중합체, 유효량의 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체,및 유효량의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함한다. 이들 성분, 바람직한 성분, 그들의 물성, 및 바람직한 양은 상기 기술된 바와 같다.
한 실시 형태에서, 환자에게서 원위치에서 형성된 생분해성 이식편이 체액에 적어도 실질적으로 불용성인 생분해성 열가소성 중합체, 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체; 및 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함하는 유동성 조성물을 환자의 신체에 주입하고, 생체적합성 극성 비양성자성 액체가 흩어지게 하여 고형 또는 겔 생분해성 이식편을 생성하게 하는 단계들에 의해 제공된다. 유동성 조성물은 유효량의 생분해성 열가소성 중합체, 유효량의 생체적합성 극성 비양성자성 액체, 및 유효량의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함하고, 고형 이식편이 환자에서 생분해될 때 시간이 지남에 따라 고형 이식편은 유효량의 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그를 방출하고, 선택적으로 환자는 인간이다.
한 실시 형태에서, 살아있는 환자에서 원위치에서 생분해성 이식편을 형성하는 방법이 제공된다. 이 방법은 체액에 적어도 실질적으로 불용성인 생분해성 열가소성 중합체, 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체; 및 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함하는 유동성 조성물을 환자의 신체에 주입하고, 생체적합성 극성 비양성자성 액체가 흩어지게 하여 고형 생분해성 이식편을 생성하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 고형 이식편은 유효량의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 고형 이식편이 환자에서 생분해됨에 따라 확산, 붕괴(erosion), 또는 확산과 붕괴의 조합에 의해 방출한다.
한 실시 형태에서, 부프레노르핀, 그의 대사체, 또는 프로드러그에 의해 개선되거나, 치유되거나 예방되는 포유동물의 질병을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 이 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자(바람직하게는, 인간 환자)에게 체액에서 적어도 실질적으로 불용성인 생분해성 열가소성 중합체, 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체, 및 부프레노르핀,그의 대사물, 또는 프로드러그를 포함하는 유효량의 유동성 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 키트가 제공된다. 이 실시 형태의 바람직한 형태에서, 키트는 제 1 용기 및 제 2 용기를 포함한다. 제 1 용기는 생분해성 열가소성 중합체 및 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체의 조성물을 포함한다. 생분해성 열가소성 중합체는 수성 매질 또는 체액에 적어도 실질적으로 불용성일 수 있다. 제 2 용기는 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함한다. 이들 성분들, 그들의 물성, 및 바람직한 양은 상기 개시된 바와 같다. 바람직하게는, 제 1 용기는 주사기이고, 제 2 용기는 주사기이다. 키트는 바람직하게는 예를 들어 지시서를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 제 1 용기는 제 2 용기에 연결될 수 있다. 보다 바람직하게는, 제 1 용기 및 제 2 용기는 각각 서로 직접적으로 연결되도록 구성된다. 이 실시형태의 추가의 형태에서, 키트는 체액에 적어도 실질적으로 불용성인 생분해성 열가소성 중합체, 생체적합성 극성 비양성자성 액체 및 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 그의 프로드러그를 포함하는 조성물을 포함하는 단일 주사기를 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 고형 이식편이 제공된다. 고형 이식편은 적어도 생체적합성 열가소성 중합체 및 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드로그로 구성되고, 체액에 실질적으로 불용성이다. 생분해성 열가소성 중합체는 수성 매질 또는 체액에 적어도 실질적으로 불용성일 수 있다. 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그 자체는 체액에 적어도 얼마의 용해도를 갖는 한편, 실질적으로 불용성인 이식편 내에서의 그의 단리는 신체로 느린 서방성 방출을 가능하게 한다.
고형 이식편은 고형 매트릭스 또는 고형 미세다공성 매트릭스를 갖는다. 매트릭스는 피부에 의해 둘러싸인 기공일 수 있다. 이식편은 고형 및 미세다공성일 수 있다. 미세다공성일 때, 코어(core)는 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 마이크론의 직경의 미세공을 함유한다. 미세다공성일 때, 피부는 바람직하게는, 코어 미세공의 것보다 작은 직경의 미세공을 함유한다. 추가로, 피부는 바람직하게는, 피부가 코어에 비교해서 기능적으로 비-다공성인 크기이다. 고형 이식편은 선택적으로 예를 들어 상기 기술된 바와 같이 부형제로서 기능할 수 있는, 하나 이상의 생체 적합성 유기물질 또는 가소제, 서방성 프로파일 조절제, 유화제 및/또는 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 위한 분리 담체로 기능할 수 있는 하나 이상의 생체적합성 유기 물질을 포함할 수 있다. 생체적합성 유기 액체는 또한 이식편의 유기 물질로서 작용하고/또는 가소제, 조절제, 유화제, 또는 분리 담체와 같은 추가의 기능을 제공할 수 있다. 1차 유기 액체가 혼합, 가용화, 또는 분산제로서 작용하고, 보충적 유기 액체 또는 액체들이 유동성 조성물 및 이식편 내에 추가의 기능을 제공하도록 유동성 조성물 내에 존재하는 두 개 이상의 유기 액체가 있을 수 있다. 달리는, 다른 성분을 위한 혼합, 가용화 또는 분산제로서 적어도 작용할 수 있고, 또한 추가의 기능들을 제공할 수 있는 하나의 유기 액체가 있을 수 있다. 제 2 또는 추가의 성분으로서, 생분해성 유기 액체의 추가의 종류가 유동성 조성물과 전형적으로 조합하고, 투여된 유동성 조성물이 응고함에 따라 이식편과 함께 남아있을 수 있다.
가소제로서 작용하는 경우, 생체적합성 유기 물질은 이식편에 유연성, 부드러움, 성형성, 및 약물 방출 변화와 같은 물성을 제공한다. 조절제(modifier)로서 작용하는 경우, 생체적합성 유기 물질은 또한 이식편에 부프레노르핀 방출 변화의 물성을 제공한다. 전형적으로, 조절제가 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프러드러그의 방출 속도를 느리게 하지만, 가소제는 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그의 방출 속도를 증가시킨다. 또한, 가소제 및 속도 조절제로서 기능하는 유기 물질의 두 종류 사이에는 구조적 겹침이 있을 수 있다.
유화제로서 작용할 때, 생체적합성 유기 물질은 적어도 부분적으로 유동성 조성물 및 이식편 내에 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 균일한 혼합을 가능하게 한다. 분리 담체(isolation carrier)로서 작용할 때, 생체적합성 유기 물질은 적어도 부분적으로 폭발하는 것을 방지하거나, 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 유동성 조성물 및 이식편의 다른 성분들에 의해 분해되는 것으로부터 분리하기 위하여 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 분자 또는 나노입자를 캡슐화, 분리, 또는 기타 감싸는 기능을 하여야 한다.
고형 또는 겔 이식편에 임의로 남아있는 생체적합성 유기 물질의 양은 바람직하게는 조성물의 약 0wt%(또는 거의 무시할 수 있는 양)내지 약 20wt%로 소량이다. 또한, 고형 또는 겔 이식편에 임의로 존재하는 생체적합성 유기 물질의 양은 시간이 지남에 따라 바람직하게는 감소한다.
고형 이식편은 또한 체액에 모든 비율로 매우 약간 가용성 내지 완전히 가용성이며, 적어도 부분적으로 열가소성 폴리에스테르의 적어도 일부분을 용해시키는 생체적합성 유기 액체를 포함할 수 있고, 임의로, 생체적합성 유기 액체의 양은 이식편의 총 중량의 약 5wt% 미만이며, 임의로, 생체적합성 유기 액체의 양은 시간이 지남에 따라 감소한다.
고형 이식편은 또한 예를 들어 약 1 내지 약 100 마이크론의 직경의 미세공을 함유하는 코어를 함유할 수 있고, 임의로 피부는 코어 미세공의 것보다 작은 직경의 미세공을 함유하며, 임의로, 피부 미세공은 피부가 코어에 비교해서 기능적으로 비-다공성 이도록 하는 크기이다.
한 실시 형태에서, 유동성 조성물은 초기 제한된 폭발을 갖고, 이어서 실질적으로 선형 방출 프로파일, 이어서 점차적으로 보다 느린 방출 기간이 이어진다. 바람직하게는, 선형 방출 프로파일은 28일간 지속 된다.
한 실시 형태에서, 적어도 실질적으로 수-불용성 생분해성 열가소성 중합체 및 생체적합성, 극성, 비양성자성 유기 액체와 조합하여 부프레노르핀, 대사물, 또는 그의 프로드러그의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 오피오이드 중독 및 만성 통증을 포함하는 의학 조건을 갖는 환자의 치료를 위한 방법이 제공된다. 이 치료 방법은 예를 들어 이상증(malcondition)의 치료를 위해 설계된 또 다른 공지된 약제학적 화합물과의 조합 치료를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 유동성 조성물은 1개월에 약 한 번, 또는 3개월에 약 한 번, 또는 4개월에 약 한 번, 또는 6개월에 약 한 번 투여하도록 제형화 된다.
한 실시 형태에서, 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그 및 생분해성 중합체를 포함하는 생분해성 이식편을 제공하는 유동성 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의학적 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 이식편 방출은 하루에 약 0.1 내지 약 10 밀리그램(mg)의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를, 바람직하게는 하루에 약 1 내지 약 5 밀리그램(mg)의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 치료적으로 유효한 투여량을 전달한다. 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 치료 유효 투여량은 이식편의 투여 후 약 5일 내에, 바람직하게는 이식편의 투여 후 약 1 일 안에 달성될 수 있다. 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그의 치료 유효 투여량은 이식편의 투여후 적어도 약 15일 동안, 또는 바람직하게는 이식편의 투여 후 적어도 약 28일 동안, 또는 바람직하게는 이식편의 투여 후 약 45일 동안, 또는 바람직하게는 이식편의 투여 후 적어도 약 60일 동안 전달될 수 있다.
도 1은 래트에서 피하 주입된 부프레노르핀 하이드로클로라이드의 선택된 ATRIGEL(TM) 제제로부터의 부프레노르핀의 49일 방출을 예시한다.
도 2는 래트에서 주입된 부프레노르핀 프리 베이스(buprenorphine free base)의 선택된 ATRIGEL(TM) 제제로부터의 부프레노르핀의 35일 방출을 예시한다.
도 3은 래트에서 주입된 부프레노르핀 프리 베이스(buprenorphine free base)의 추가로 선택된 ATRIGEL(TM) 제제로부터의 부프레노르핀의 35일 방출을 예시한다.
도 4는 Atrigel/(부프레노르핀 하이드로클로라이드) 제제가 주입된 개에서의 활성 부프레노르핀의 180일 혈장 농도를 예시한다.
도 5는 Atrigel/(부프레노르핀 프리 베이스) 제제가 주입된 개에서의 선택된 ARTIGE(TM) 제제로부터의 부프레노르핀의 195일 방출을 예시한다.
정의
본 명세서에서 사용된 바, 단일 형태 :"하나(a)", "하나(an)" 및 "그(the)"는 문맥이 분명하게 달리 지시하지 않는다면, 복수의 참조를 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 참조는 화합물 X의 제제가 화합물 X의 제제들을 포함하도록 다수의 이러한 제제들을 포함한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "허용가능한 염"은 모 화합물이 그의 산 또는염기 염을 만들어 변경된 유도체를 언급한다. 적절한 허용가능한 염에는, 제한되는 것은 아니지만, 아민과 같은 염기성 잔기의 무기(mineral) 또는 유기 염; 카복실 산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염들을 포함한다. 허용가능한 염에는 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염에는 무기 산, 예를 들어 염산, 하이드로브롬산, 황산, 설팜산, 인산, 질산등으로부터 유래된 염; 및 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산(maleic), 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄-술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산등으로부터 제조된 염이 있다. 특히, 허용가능한 염에는 예를 들어 포유동물에서 천연적으로 생체 내에서 생기는 염을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "생체적합성"은 물질(material), 물질(substance), 화합물, 분자, 중합체, 또는 그것이 적용되는 시스템이 그것이 합리적인 투여량으로 및 비율로 투여되는 동물에서 심각한 독성, 심각한 역 생물학적 반응, 또는 치사성을 일으키지 않아야 한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "생분해성"이란 물질, 물질, 화합물, 분자, 중합체, 또는 시스템이 포유동물 신체에 의해 흡수되거나 제거될 수 있는 화학적 단위들로 대사되는 경우 가수분해, 효소적, 또는 또다른 포유동물 생물학적 과정에 의해 절단, 산화, 가수분해 또는 달리 파괴되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "생붕괴성(bioerodible)"은 물질(material), 물질(substance), 화합물, 분자, 중합체 또는 시스템이 새로운 면이 노출되도록 포유동물의 생물학적 과정에 의해 생분해되거나 기계적으로 제거되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된바, 평균 분자량은 용매로서 테트라하이드로푸란(THF)를 사용하고, 폴리스티렌 표준물을 사용하여 분자량 캘리브레이션(calibration) 곡선을 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(또한, GPC 또는 크기 배제 크로마토그래피(SEC)라고 알려진)에 의해 측정된 중합체의 중량 평균 분자량이다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "치료 유효량"은 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그의 유도체, 또는 숙주에서 근저를 이루는 질환 또는 질병을 치료 또는 방지하는데에, 또는 근저를 이루는 질환 또는 질병과 관련된 증상을 치료하는데에 유용한 것들의 어느 조합의 양을 포함하고자 의도된다. 예를 들어, 초우(Chou) 및 탈라라이(Talalay)(Adv. Enzyme Regul. 22, 27-55(1984)))에 기술된 바와 같이 상승 작용이, 조합하여 투여하였을 때, 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 유도체의 효과가 단일 작용제(agent)로서 투여되었을 때 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 유도체의 부가적 효과보다 클 때, 일어난다. 일반적으로, 상승 효과는 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그, 그의 약제학적으로 허용된 염 또는 그의 유도체의 차선의 농도에서 가장 명백하게 나타난다. 상승 작용은 보다 낮은 세포 독성, 증가된 활성, 또는 개개 성분과 비교해서 조합의 일부 다른 이익적인 효과 면에서 일 수 있다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "유동성(flowable)"은 환자의 신체에의 압력하에서 "유동성" 조성물의 운반되는 능력을 의미한다. 예를 들어, 유동성 조성물은 물과 같이 낮은 점도를 가질 수 있고, 환자의 피부 아래에 주사기를 사용하여 주입될 수 있다. 유동성 조성물은 대안적으로 겔 안에서와 같이 높은 점도를 가질 수 있고, 고압 운반 장치, 예를 들어, 고압 주사기, 캐뉼라, 바늘 등을 통하여 환자에 위치할 수 있다. 환자에 주입되는 조성물의 능력은 전형적으로 조성물의 점도에 의존해야 한다. 그러므로, 조성물은 조성물이 환자의 신체에 운반 장치(예, 주사기)를 통하여 강제될 수 있도록 물과 같이 낮은 것으로부터 겔과 같이 높은 범위의 적절한 점도를 가져야 한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "겔"은 젤라틴성, 젤리-유사, 또는 콜로이드성 물성을 갖는 물질을 언급한다. 예로, 문헌[CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4th Edition, Chemical Publishing Co., Inc., p.567, New York, NY(1986)]을 참조하라.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "액체"는 전단 스트레스하에서 계속적인 변형을 받은 물질을 언급한다. 예로, 문헌[CONCISE CHEMICAL AND TECHNICAL DICTIONARY, 4th Edition, Chemical Publishing Co., Inc., p.707, New York, NY(1986)]을 참조하라.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "환자"는 온혈 동물 및 바람직하게는 포유동물, 예를 들어, 고양이, 개, 말, 소, 돼지, 마우스, 래트 또는 인간을 포함하는 영장류를 언급한다. 본 명세서에서 사용된바, 용어 "중합체"는 하나 이상의 반복 화학적 작용 그룹에 의해 함께 공유적으로 결합된 하나 이상의 반복 단량체 잔기 단위들의 분자를 언급한다. 이 용어는 선형, 선형, 측쇄(branched), 스타, 랜덤, 블록, 그래프트 등과 같은 모든 중합체 형태를 포함한다. 이는 단일 단량체로부터 형성된 단독 중합체, 두 개 이상의 단량체로부터 형성된 공중합체, 세 개 이상의 중합체로부터 형성된 터폴리머, 및 세 개 초과의 단량체로부터 형성된 중합체를 포함한다. 중합체의 차이가 나는 형태는 또한 하나 초과의 반복적인, 공유적으로 결합된 작용기를 가질 수 있다. 이 용어는 또한 실질적으로 선형 폴리에스테르를 언급할 수 있고, 본 명세서에서 "PLG 공중합체"하고 언급되며, 주로 단량체 락테이트 및 글리콜레이트 하이드록시산, 또는 락티드와 글리코리드 이량체 하이드록시산으로 형성되며, 예를 들어 본 분야에서 폴리(락테이트- 글리콜레이트), 폴리(락테이트(코)글리코레이트), 폴리(락티드-글리코리드), 폴리(락티드(코)글리코리드), PLG, PLGH등으로 언급되는 조성물을 포함하고, 추가의 부위들(moieties), 예를 들어 코어/개시제 그룹(예를 들어, 디올, 하이드록시산등), 캐핑 그룹(예를 들어 말단 카복실 그룹등의 에스테르) 및 본 명세서에서 배정된 의미로부터 이탈 없이 실질적으로 선형인 폴리에스테르 분자 쇄를 가교 결합시키는 그룹을 포함하는, 폴리에스테르 골격에 공유적으로 결합된 또는 그 안에 다른 펜던트 그룹(pendant groups) 또는 쇄 연장 그룹이 포함될 수 있다는 것이 이해된다. 본 명세서에서 사용된바, PLG 공중합체는 말단 하이드록실 그룹, 말단 카복실 그룹(즉, 산-말단, 때때로 PLGH라고 명명) 및 말단 에스테르 그룹(캐핑된)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "폴리에스테르"는 적어도 부분적으로 연결 그룹: -OC(=O)- 또는 -C(=O)O-의 단량체 반복을 함유하는 중합체를 언급한다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "피부" 및 피부의 "코어" 및 코어 매트릭스는 매트릭스의 횡단면이 매트릭스의 외부 표면과 내부 부분 사이에 구분할 수 있는 윤곽을 제공해야 하는 것을 의미한다. 외부 표면은 피부이고, 내부 표면은 코어이다. 본 명세서에서 사용된바, 중합체에 적용되는 용어 "열가소성"은 중합체가 가열시 반복하여 용융되고, 냉각시 고형화되어야 하는 것을 의미한다. 이는 중합체 분자들 사이에 전혀 없거나 약간 정도의 가교 결합이 존재하는 것을 의미한다. 이는 중합체가 가열시 또는 유사한 반응 공정의 적용시 경화되거나 실질적으로 가교 결합 되어야 하고, 열가열시 및 냉각시 더이상 용융-고형화 사이클을 거치지 않아야 하는 것을 나타내는 용어 "열경화"와 대조된다.
본 명세서에서 사용된바, 용어 "치료(treating)", "치료(treat)", 또는 "치료(treatment)"는 (i) 병적 증상(예를 들어, 정신분열증)이 일어나는 것을 예방(예를 들어, 예방); (ii) 병적 증세(예를 들어, 정신분열증)를 억제하거나 그의 발달을 막는 것; 및 (iii) 병적 증세를 완화하는 것(예를 들어, 정신분열증과 관련된 증상을 완화하는 것)을 포함한다.
본 발명은 부프레노핀 서방형 전달 시스템에 관한 것이다. 서방형 전달 시스템은 유동성 조성물 및 고형 이식편을 포함한다. 전달 시스템은 원위치에서 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그의 서방출을 제공하는 것이다. 유동성 조성물은 그의 사용을 통하여 서방출을 달성하여, 이식편을 생성한다. 이식편은 작은 이식편을 부피를 갖고, 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그의 장기간 전달을 제공한다. 유동성 조성물은 원위치에서 이식편의 피하 형성을 가능하게 하고, 조직 괴사를 거의 또는 전혀 야기시키지 않는다. 원위치 이식편은 주사 후 즉각적으로 치료 혈장 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그 수준을 제공하고, 4 내지 6 주의 정상 상태 혈장 수준을 유지한다.
한 실시 형태의 또 다른 이 점은 단순한 제조 공정 및 전달 시스템을 포함한다. 예를 들어, 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 주사기에 채운 후, 주사기를 밀봉하며, 전체 약물 물질 주사기를 마지막으로 감마 조사로 멸균시킨다. 사용된 생분해성 중합체를 N-메틸-2-피롤리디논에 용해시키고 제 2 주사기에 채운다. 주사기를 밀봉하고, 전달 시스템은 마지막으로 감마 조사에 의해 멸균시킨다. 주사시, 주사기를 루어-락 연결을 통해 연결시키고, 생성물을 성분들을 두 주사기 사이에 사이클링시켜 구성시킨다. 이 방법으로, 약물을 전달 시스템에 혼입시키고, 장치에서의 손실이 매우 적다.
유동성 조성물은 생분해성, 적어도 실질적으로 수-불용성인 열가소성 중합체, 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체 및 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 조합이다. 극성, 비양성자성 유기 액체는 모든 비율로 실질적으로 불용성부터 완전히 가용성 범위의 체액에서의 용해도를 갖는다. 바람직하게는, 열가소성 중합체는 약 하나 이상의 카복실산 또는 약 하나 이상의 디올 및 디카복실산의 열가소성 폴리에스테르이다. 특히 바람직하게는, 열가소성 중합체는 약 하나 이상의 하이드록실카복실 이량체, 예를 들어, 락티드, 글리코리드, 디카프로락톤 등의 폴리에스테르이다.
특정의 바람직한 생분해성 열가소성 중합체 및 극성 비양성자성 용매; 열가소성 중합체, 극성 비양성자성 유기 액체, 및 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 농도; 열가소성 중합체의 분자량 및 본 명세서에 기술된 고형 이식편의 성분들의 중량 및 몰 범위는 예시적이다. 이들은 다른 생분해성 열가소성 중합체 및 극성 비양성자성 유기 액체; 열가소성 중합체, 극성 비양성자성 액체, 및 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 다른 농도; 열가소성 중합체의 다른 분자량; 및 고형 이식편 내의 다른 성분들를 배제하지 않는다.
한 실시 형태에서, 제어 서방형 이식편을 제공하는데 사용하기에 적절한 유동성 조성물이 제공되고, 유동성 조성물을 형성하기 위한 방법, 유동성 조성물을 사용하기 위한 방법, 유동성 조성물로부터 형성된 생분해성 서방형 고형 또는 겔 이식편, 원위치에서 생분해성 이식편를 형성하기 위한 방법, 생분해성 이식편의 사용을 통해 질병을 치료하는 방법 및 유동성 조성물을 포함하는 키트가 제공된다. 유동성 조성물은 바람직하게는 동물에서 생분해성 또는 생붕괴성 미세다공성 원위치 형성된 이식편을 제공하는데에 사용될 수 있다. 유동성 조성물은 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체 및 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프러드러그와 조합한 생분해성 열가소성 중합체로 구성된다. 생분해성 열가소성 중합체는 실질적으로 수성 매질 및/또는 체액 안에서 불용성, 생체적합성, 및 환자의 신체 안에서 생분해성 및/또는 생붕괴성이다. 유동성 조성물은 액체 또는 겔로서 조직에 투여될 수 있고, 원위치에서 이식편을 형성한다. 달리는, 이식편은 유동성 조성물과 수성 매질을 조합하여 생체 밖에서 형성될 수 있다. 이 실시 형태에서, 미리 형성된 이식편은 외과적으로 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 열가소성 중합체는 확산되거나, 분산되거나, 또는 유동성 조성물이 체액, 수성 매질, 또는 물과 접촉시 유동성 유기 액체를 용해시킬 때에 응고 또는 고형화하여 고형 또는 겔 이식편를 형성한다. 응고 또는 고형화는 유동성 조성물의 다른 성분들, 예를 들어 부프레노르핀, 이의 대사물, 이의 프로드러그, 부형제, 유기 물질 등을 엉기게 하고 포획하여(entraps), 이들이 겔화 또는 고형화 이식편 매트릭스 안에 분산되게 한다. 유동성 조성물은 생체적합성이고, 이식편의 중합체 매트릭스는 이식 부위에서 실질적인 조직 자극 또는 괴사를 일으키지 않는다. 이식편은 환자에게 실질적 수준의 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그를 전달한다. 바람직하게는 유동성 조성물은 환자(예를 들어, 인간)에서 주입하기에 적절한 액체 또는 겔일 수 있다.
한 실시 형태는 놀랍게도 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프러드러그의 서방형 제제의 생체이용성을 개선시킨다. 또한, 한 실시 형태는 (a) 비교적 작은 부피 주입; (b) 주입 부위에서 개선된 국소적 조직 내성(tolerance); (c) 근육내 주입 보다 피하 주입을 사용할 기회; 및 (d) 다른 생성물에 비해서 적은 빈도의 주입을 제공한다.
다른 서방형 약물 전달 기술로부터 유래된 제제에 비교하여, 부프레노르핀 서방형 전달 시스템은 (a) 최소의 폭발로 우수한 방출 속도론; (b) 적은 빈도의 주입으로 약물 방출의 증가된 기간; (c) 놀랍게도 개선된 생체이용성; (d) 작은 주사 부피에 기인하여 개선된 국소적 조직 내성, 및 (e) 근육 내 주입보다 피하 주입의 사용 능력을 제공해야 한다. 함께 취해져, 이들 특징은 매우 이익적인 부프레노르핀 서방형 전달 시스템(sustained release delivery system)을 만든다.
생분해성 열가소성 중합체
유동성 조성물은 고형, 생분해성 열가소성 중합체, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그 및 생체적합성 극성 비양성자성 유기 액체를 조합하여 생성된다. 유동성 조성물은 치료를 요하는 환자에게 주사기 및 바늘에 의해 투여될 수 있다. 어느 적절한 생분해성 열가소성 중합체가, 체액에 적어도 실질적으로 불용성이면, 이용될 수 있다.
생체적합성, 생분해성, 열가소성 중합체는 연결 그룹에 의해 함께 결합된 중합체 쇄 또는 단량체 단위들을 형성하는 다양한 단량체들로부터 만들어질 수 있다. 열가소성 중합체는 연결 그룹, 예를 들어, 에스테르, 아미드, 우레탄, 무수물, 카보네이트, 우레아, 에스테르 아미드, 아세탈, 케탈 또는 오르토카보네이트 그룹 뿐만 아니라 효소 또는 가수분해 반응에 의해 가수분해될 수 있는(즉, 이 가수분해 작용에 의해 생분해될 수 있는) 어느 다른 유기 작용 그룹에 의해 연결된 중합체 쇄 또는 단량체 단위들을 함유하는 골격(backbone)으로 구성된다. 열가소성 중합체는 전형적으로 골격 연결 그룹을 형성해야 하는 반응 그룹을 함유하는 출발 단량체의 반응에 의해 형성된다. 예를 들어, 알코올 및 카복실산은 에스테르 연결 그룹을 형성해야 한다. 이소시아네이트 및 아민 또는 알코올은 각각 우레아 또는 우레탄 연결 그룹을 형성해야 한다.
특정화된 작용 그룹을 지방족, 방향족, 또는 아릴알킬 출발 단량체는, 중합체 및 그들의 분해 생성물이 생체적합성이면, 열가소성 중합체를 만드는데 사용될 수 있다. 열가소성 중합체를 형성하는데에 사용되는 단량체 및 단량체들은 단일 또는 다중 동일성(identity) 일 수 있다. 결과적인 열가소성 중합체는 한 개의 단량체, 또는 디올과 디에시드가 사용될 때와 같은 한 세트의 단량체들로부터 형성된 단독중합체이거나, 두 개 이상, 또는 세 개 이상, 또는 세 개 단량체 또는 단량체들의 세트를 초과하는 단량체들로부터 형성되는 공중합체, 터폴리머, 또는 다중-중합체이어야 한다. 이러한 출발 단량체들의 생체적합성 규격(specifications)은 본 분야에 알려져 있다. 열가소성 중합체는 수성 매질 및 체액에서 실질적으로 불용성이고, 바람직하게는 이러한 매질 및 유체에서 완전히 불용성이다. 이들은 모든 비율에서 완전히 가용성부터 물 불용성까지 범위의 수 용해도를 갖는 선택된 유기 액체에서 용해되거나 분산될 수 있다. 열가소성 중합체는 또한 생체적합성이다.
유동성 조성물에서 사용될 때, 유기 액체와 조합한 열가소성 중합체는 열가소성 중합체의 분자량 및 농도에 따라 물의 점도와 유사한 낮은 점도에서 반죽(paste)의 것과 유사한 높은 점도까지 변하는 유동성 조성물의 점도를 제공한다. 전형적으로 중합체 조성물은 유동성 조성물의 약 5wt% 내지 약 95wt%를 포함하고, 바람직하게는 유동성 조성물의 약 15 wt% 내지 약 70 wt%로 존재하거나, 보다 바람직하게는 유동성 조성물의 약 25 wt% 내지 약 50 wt%로 존재한다.
한 실시 형태에서, 생분해성, 생체적합성 열가소성 중합체는 선형일 수 있거나, 측쇄 중합체일 수 있거나, 이들의 조합일 수 있다. 어느 선택이 실시 형태에 따라 이용가능하다. 측쇄 열가소성 중합체를 제공하기 위하여, 출발 단량체들의 하나의 일부 분획은 적어도 삼중 작용성, 바람직하게는 다중작용성일 수 있다. 이 다중 작용성 특성은 결과적인 중합체 쇄의 적어도 일부의 측쇄 화를 제공한다. 예를 들어, 선택된 중합체가 그의 중합체 골격을 따라 에스테르 연결 그룹을 함유할 때, 출발 단량체들은 정상적으로 하이드록시카복실산, 하이드로카복실산의 환형 이량체, 하이드로카복실산의 환형 삼량체, 디올, 또는 디카복실산 이어야 한다. 따라서, 측쇄 열가소성 중합체를 제공하기 위하여, 트리올 또는 트리카복실산과 같은, 적어도 다중 작용성의 출발물질의 일부 분획은 중합되는 단량체들의 조합 안에 포함되어 열가소성 중합체를 형성한다. 또한, 중합체들은 중합체 분자당 하나 초과의 다중 작용성 단위, 및 전형적으로 중합화 반응의 화학양론에 따라 많은 다중 작용성 단위들을 혼합할 수 있다. 중합체는 또한 임의로 중합체 분자당 적어도 약 하나의 다중작용성 단위를 혼합할 수 있다. 소위 스타 또는 측쇄 중합체는 약 한 개의 다중작용성 단위가 중합체 분자 내에 혼입되었을 때, 형성된다. 바람직한 열가소성 폴리에스테르는 하이드록시카복실산과 같은 단량체 또는 그의 이량체로부터 형성될 수 있다. 달리는, 열가소성 폴리에스테르는 디카복실산 및 디올로부터 형성될 수 있다. 측쇄 폴리에스테르가 원해지면, 디하이드록시카복실산과 같은 측쇄 단량체는 제 1 종류의 출발 단량체와 함께 포함될 수 있거나, 트리올 및/또는 트리카복실 산이 제 2 종류의 출발 단량체와 함께 포함될 수 있다. 유사하게, 측쇄 또는 스타 폴리에스테르가 원해지면, 트리올, 테트라올, 펜타올, 또는 헥사올, 예를 들어 소르비톨 또는 글루코즈가 제 1 종류의 출발 단량체와 함께 포함될 수 있다. 같은 원리가 폴리아미드에 적용될 것이다. 트리아민 및/또는 트리애시드(triacid)는 디아민 및 디카복실산의 출발 단량체와 함께 포함될 것이다. 아미노 디카복실산, 디아미노 카복실산, 또는 트리아민이 제 2 종류의 출발 단량체, 아미노산과 함께 포함될 것이다. 특정한 작용 그룹을 갖는 어느 지방족, 방향족, 또는 아릴알킬 출발 단량체는 중합체와 그들의 분해 생성물이 생체적합성이면 측쇄 열가소성 중합체를 만들기 위하여 사용될 수 있다. 이러한 출발 단량체의 생체적합성 규격은 본 분야에 알려져 있다.
생체적합성 열가소성 중합체를 만들기 위하여 사용되는 단량체는 열가소성이고, 생체적합성이며, 생분해성인 중합체 또는 공중합체를 생성해야 한다. 생체적합성 열가소성 측쇄 중합체로서 사용하기에 적절한 적당한 열가소성, 생체적합성, 생분해성 중합체에는 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 폴리언하이드라이드, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르아미드, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리오르토에스테르, 폴리포스포에스테르, 폴리포스파젠, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 및 공중합체, 터폴리머, 이들 물질의 조합물 또는 혼합물이 있다. 이러한 생체적합성, 생분해성, 열가소성 중합체의 적절한 예는, 예를 들어, 미국 특허 Nos. 4,938,763, 5,278,201, 5,324,519, 5,702,716, 5,744,153, 5,990,194, 6,461,631, 및 6,565,874에 개시되어 있다.
중합체 조성물은 또한, 예를 들어, 중합체와 다른 생체적합성 중합체의 중합체 블렌드를 포함할 수 있는 데, 단 이들이 조성물의 생분해성 특성에 바람직하지 않게 방해하지 않는다면 이다. 중합체와 이러한 다른 중합체의 블렌드는 표적하는 약물 전달에 요구되는 정밀한 방출 프로파일 또는 이식편에 대해 원하는 생분해성의 정밀한 속도를 설계하기에 보다 큰 유연성을 제공할 수 있다.
바람직한 생체적합성 열가소성 중합체 또는 공중합체는 보다 낮은 결정화 도를 갖고 보다 소수성인 것이다. 이들 중합체 및 공중합체는 고도의 수소-결합을 갖는 폴리글리코리드와 같은 고 결정성 중합체 보다 생체적합성 유기 액체에 보다 가용성이다. 원하는 용해도 파라미터를 갖는 바람직한 물질은 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 및 용해도를 향상시키기 위하여 보다 비정질 영역을 제공하도록 글리코리드와 이들의 공중합체이다. 일반적으로, 생체적합성, 생분해성 열가소성 중합체는 유기 액체에 실질적으로 가용성이어서, 약 50 내지 60wt% 이하의 고형물의 용액, 분산물, 또는 혼합물이 만들어질 수 있다. 바람직하게는, 중합체는 전형적으로 유기 액체에 완전히 가용성이어서 약 85 내지 98 wt% 이하의 고형물의 용액, 분산액, 또는 혼합물이 만들어질 수 있다. 중합체는 또한 적어도 물에 실질적으로 불용성이어서 물 mL당 약 0.1 g 미만의 중합체가 물에 용해되거나 분산되어야 한다. 바람직하게는, 중합체는 전형적으로 물에 완전히 불용성이어서 물 mL당 약 0.001 g 미만의 중합체가 물에 용해되거나 분산되어야 한다(disperse). 이 바람직한 수준에서, 완전히 물 혼합성 유기 액체를 갖는 유동성 조성물은 거의 즉각적으로 고형 이식편로 변환되어야 한다.
임의로, 전달 시스템은 또한 비-중합체성 물질과 일정량의 열가소성 중합체의 조합물을 함유할 수 있다. 비-중합체성 물질과 열가소성 중합체의 조합물은 보다 일관성 있는(coherent) 부프레노르핀 서방형 전달 시스템을 제공하도록 조정되고 설계될 수 있다. 유용한 비-중합체성 물질은 생체적합성이고, 물 및 체액에 실질적으로 불용성이며, 동물의 신체 내에서 생분해성 및/또는 생붕괴성인 것이다. 비-중합체성 물질은 유기 액체에 적어도 부분적으로 용해될 수 있다. 일부 액체 또는 다른 첨가제를 함유하는 유동성 조성물에서, 비-중합체성 물질은 또한 응고 또는 고형화 할 수 있어 흩뜨려지거나, 흩어지거나, 또는 유동성 조성물이 체액과 접촉시 유동성 조성물로부터 유기 액체 성분을 용해시킬 때에 고형물 또는 겔 이식편을 형성한다. 비-중합체성 물질을 포함하는 이식편의 모든 실시 형태의 매트릭스는 젤라틴성으로부터 쉽게 외부의 영향을 받는(impressionable) 및 성형성(moldable) 까지, 경질, 밀집한 고형물까지의 범위에 이르는 일관성을 가져야 한다.
전달 시스템에서 사용될 수 있는 비-중합체성 물질은 일반적으로, 예를 들어, 앞서의 특성들을 갖는 어느 것을 포함한다. 적절한 유용한 비-중합체성 물질에는, 예를 들어, 스테롤, 예를 들어 콜레스테롤, 스티그마스테롤, 베타-시스토스테롤, 및 에스트라디올; 콜레스테리(cholestery) 에스테르, 예를 들어 콜레스테릴 스테아레이트, Ci8-C36 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 예를 들어 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모놀리놀리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노도코사노에이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노디세노에이트, 글리세릴 디팔미테이트, 글리세릴 디도코사노에이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 트리도코사노에이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리데세노에이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 및 그들의 혼합물; 슈크로즈 지방산 에스테르, 예를 들어, 슈크로즈 디스테아레이트 및 슈크로즈 팔미테이트; 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 및 소르비탄 트리스테아레이트; Ci6-Ci8 지방 알코올, 예를 들어, 세틸 알코올, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 및 세토스테아릴 알코올; 지방 알코올과 지방산의 에스테르, 예를 들어, 세틸 팔미테이트 및 세테아릴 팔미테이트; 지방산의 언하이드라이드, 예를 들어, 스테아릭 언하이드라이드; 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜세린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜리노시톨, 및 그들의 리소유도체(lysoderivatives); 스핑고신 및 그의 유도체; 스핑고미엘린, 예를 들어, 스테아릴, 팔미토일 및 트리코사닐 스핑고미엘린; 세라마이드, 예를 들어 스테아릴 및 팔미토일 세라마이드; 글리코스핑고지질; 라놀린 및 라놀린 알코올; 및 그들의 조합물 및 혼합물이 있다. 바람직한 비-중합체성 물질에는 예를 들어, 콜레스테롤, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 스테아르산, 스테아릭 언하이드라이드(stearic anhydride), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모놀리놀리에이트, 및 아세틸화 모노글리세리드가 있다. 중합체성 및 비-중합체성 물질은 이식 부위에서의 생분해, 생붕괴, 및/또는 생체흡수의 속도를 조절하기 위하여 선택되고/되거나 조합될 수 있다. 일반적으로, 이식 매트릭스는 약 1 주 내지 약 12 개월의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 1 주 내지 약 4 개월의 기간에 걸쳐 파손되어야 한다.
열가소성 중합체 분자량
중합체의 분자량은 이식편으로부터의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 방출 속도에 영향을 끼칠 수 있다. 이들 조건하에서, 중합체의 분자량이 증가함에 따라, 시스템으로부터 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프로드러그의 방출 속도는 감소된다. 이 현상은 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프로드러그의 제어 방출을 위한 시스템의 제형화에 유리하게 사용될 수 있다. 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프로드러그의 빠른 방출을 위하여, 저분자량 중합체가 선택되어 원하는 방출 속도를 제공한다. 비교적 장기간에 걸쳐 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프로드러그의 방출을 위하여, 고분자량 중합체가 선택될 수 있다. 따라서, 부프레노르핀 서방형 방출 시스템이 선택된 시간에 걸쳐 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프로드러그의 방출을 위한 최적의 중합체 분자량 범위로 생성될 수 있다. 중합체의 분자량은 어느 다양한 방법에 의해 변할 수 있다. 방법의 선택은 전형적으로 중합체 조성물의 타입에 의해 결정된다. 예를 들어, 가수분해에 의해 생분해될 수 있는 열가소성 폴리에스테르가 사용되는 경우, 분자량은 스팀 오토클레이브 안에서와 같은 조절된 가수분해에 의해 변할 수 있다. 전형적으로, 중합화의 정도는 예를 들어, 반응성 그룹의 수 및 타입 및 반응 시간을 변화시켜 조절될 수 있다.
열가소성 중합체의 분자량 및/또는 고유의 점도의 조절은 이식편의 형성 및 성능에 포함되는 인자이다. 일반적으로, 높은 분자량 및 높은 고유의 점도를 갖는 열가소성 중합체는 이식편에 보다 느린 분해 속도 및 따라서, 보다 긴 기간을 제공해야 한다. 전달 시스템의 콤파운딩을 따르는 열가소성 중합체의 분자량의 변화 및 요동은 원하는 또는 예견되는 분해 속도 및 지속 기간과 실질적으로 다른 분해 속도 및 기간을 보여주는 이식편의 형성을 초래해야 한다.
유용한 열가소성 중합체들은 약 1 킬로달톤(kDa) 내지 약 1000 kDa의 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게는 생분해성 열가소성 중합체는 약 5,000 달톤(Da) 내지 약 40,000 달톤의 평균 분자량을 가지거나, 더욱 바람직하게는 약 10,000 달톤 내지 약 20,000 달톤의 평균 분자량을 가진다.
분자량은 또한 고유 점도("IV"로 약칭되며, 단위는 데시리터/그램이다)로 표시될 수 있다. 일반적으로, 열가소성 중합체의 고유점도는 그의 분자량 및 분해 시간의 척도이다(예를 들면, 높은 고유점도를 갖는 열가소성 중합체는 큰 분자량 및 긴 분해 시간을 갖는다). 바람직하게는, 열가소성 중합체는 고유점도로서 보여진 바와 같이, 약 0.05 dL/g 내지 약 0.5 dL/g의 분자량을 갖는다(클로로포름으로 측정된다), 보다 바람직하게는 약 0.10 dL/g 내지 0.30 dL/g의 분자량을 갖는다.
바람직한 폴리에스테르의 특성들
유동성 조성물의 바람직한 열가소성 생분해성 중합체는 폴리에스테르이다. 일반적으로, 폴리에스테르는 약 하나 이상의 하이드로카르복실산 잔기(residues)의 단위체로 이루어지며, 여러 단위체들의 분포는 램덤형, 블록형, 쌍형(paired), 또는 연속형이 될 수 있다. 변형예로서, 폴리에스테르는 약 하나 이상의 디올 및 하나 이상의 디카르복실산의 단위체들로 이루어질 수 있다. 대안으로, 폴리에스테르는 약 하나 이상의 디올 및 약 하나 이상의 디카르복실산 단위로 구성될 수 있다. 분포는 폴리에스테르를 합성하는데 사용된 출발물질 및 합성 공정에 의존하여야 한다. 블록 또는 연속 형태로 분포된 여러 가지 쌍형 단위체로 이루어진 폴리에스테르의 예는 폴리(락티드-코-글리콜라이드) 이다. 램덤형태로 분포된 여러가지 언페어(unpaired) 단위체들로 이루어진 폴리에스테르의 예는 폴리(락트산-코-글리콜산)이다. 적합한 생분해성 열가소성 폴리에스테르들은 예를 들면 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 폴리카프로락톤, 그의 공중합체, 그의 삼원 공중합체 및 그들의 조합을 포함한다. 바람직하게는, 적합한 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 폴리락티드, 폴리글리콜라이드, 그의 공중합체, 그의 삼원 공중합체 또는 그들의 조합이다.
폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)의 말단기들은 중합 방법에 따라 하드록실, 카르복실, 또는 에스테르 중 하나일 수 있다. 락트산 또는 글리콜산의 다중 축합은 말단 히드록시 및 카르복실 기들을 갖는 중합체를 제공하여야 한다. 고리형 락티드 또는 글리콜라이드 단량체와 물, 락트산, 또는 글리콜산과의 개환 중합은 이들의 동일한 말단기를 갖는 중합체를 제공하여야 한다. 그러나, 고리형 단량체와 메탄올, 에탄올 또는 1-도데칸올과 같은 모노 작용 알코올과의 개환반응에 의해 약 하나의 히드록실기 및 약 하나의 에스테르 말단기들을 갖는 중합체를 제공하여야 한다. 고리형 단량체와 글루코오스, 1,6- 헥산디올, 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 폴리올과의 개환 중합은 히드록실 말단기들을 갖는 중합체를 제공하여야 한다. 히드록실카르복시산의 이량체와 폴리올의 이러한 중합은 중합체의 사슬 연장이다. 폴리올은 중합체의 에스테르 반량으로서 통합된 히드록실 기들로부터 성장하는 중합체 사슬을 갖는 중앙 축합 점으로서 역할을 한다. 폴리올은 길이로 약 2 내지 약 30 개 탄소의 디올, 트리올, 테트라올, 또는 헥사올일 수 있다. 예들은 당류, 소르비톨 등의 환원된 당류, 헥산- 1,6-디올 등의 디올, 글리세롤 등의 트리올 또는 환원된 지방산 및 유사 폴리올을 포함한다.
일반적으로, 알코올 또는 폴리올과 공중합된 폴리에스테르는 더 긴 지속시간 이식편을 제공하여야 한다.
유동성 조성물에 존재하는 바람직한 생분해성 열가소성 폴리에스테르의 형태, 분자량 및 양은 전형적으로 제어 서방형 이식편의 원하는 성질들에 종속되어야 한다. 예를 들면, 생분해성 열가소성 폴리에스테르의 형태, 분자량 및 양은 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 제어 서방형 이식편으로부터 방출되는 시간의 길이에 영향을 줄 수 있다. 상세하게는, 한 실시형태에서 조성물은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 1 개월 서방형 전달 시스템을 제제화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 카르복시 말단기를 갖는 50/50, 55/45, 75/25, 85/15, 90/10, 또는 95/5 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)이고, 바람직하게는 카르복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)일 수 있고; 조성물의 약 20 중량% 내지 약 70 중량%로 존재할 수 있고; 또한, 약 5,000 달톤 내지 약 40,000 달톤, 또는 바람직하게는 약 10,000 달톤 내지 약 20,000 달톤일 수 있다.
한 실시예에서, 유동성 조성물은 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 서방형 전달시스템을 제공하도록 제제화될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 생분해성 열가소성 폴리에스테르는 카르복시 말단기를 갖는 50/50, 55/45, 75/25, 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)이고; 바람직하게는 카르복실 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)이며; 조성물의 약 20 중량% 내지 약 50중량%로 존재할 수 있으며; 약 5,000 달톤 내지 약 40,000 달톤의 평균 분자량을 가지거나, 또는 약 10,000 달톤 내지 약 20,000 달톤을 가질 수 있다.
극성 비 양성자성 유기 용매
유동성 조성물에 사용하기 적합한 유기 액체는 생체적합성을 나타내며 수성 매질, 체액 또는 물에서 일정 범위의 용해도를 나타낸다. 그 범위는 초기 접촉시에 모든 농도에서 완전 비용해성에서 유기 액체와 수성 매질, 체액 또는 물 사이의 초기 접촉시에 모든 농도에서 완전 용해성을 포함한다.
물에서의 유기 액체의 용해도 또는 비용해도는 용해도 가이드로서 사용될 수 있지만, 체액에서의 그의 물 용해도 또는 비용해도는 전형적으로 물에서의 그의 용해도로부터 또는 비용해도로부터 변하여야 한다. 물에 대하여, 체액은 생리 염, 지질 등을 함유하며 유기 액체에 대하여 여러가지 용매화력을 가져야 한다. 이 현상은 물에 대하여 식염에 의해 보여지는 고전적인 "솔팅 아웃(salting out)"과 유사히다. 체액은 물에 대하여 유사한 변동성을 나타내지만 "솔팅 아웃" 인자와 대조적으로 체액은 전형적으로 물 보다도 대부분의 유기 액체들에 대하여 더 높은 용매화력을 갖는다. 이러한 더 높은 용매화력은 부분적으로는 물에 대한 체액의 더 큰 친유성에 기인하며 또한 부분적으로는 체액의 동적특성에 기인한다. 살아있는 유기체에서 체액은 정적이지 않고 오히려 유기체 전체에 걸쳐서 이동한다. 또한, 체액은 체액의 내용물이 제거되도록, 유기체의 조직들에 의해 몰아내어지거나 또는 씻어 내진다. 따라서, 생체조직의 체액은 물에 완전히 비용해되는 유기 액체를 제거하거나, 용매화하거나 또는 소멸시켜야 한다.
물, 수성 매질 및 체액 사이에서의 용해도 차이에 대한 전술한 이해에 의거하여, 유기 액체는 그 둘이 초기에 결합될 때 완전한 비용해로부터 물에서 완전히 용해까지 될 수 있다. 바람직하게는 유기 액체는 적어도 약간 용해되고, 보다 바람직하게는 적당하게 용해되고, 보다 더 바람직하게는 아주 많이 용해되고, 가장 바람직하게는 물에서 모든 농도들에서 용해된다. 수성매질 및 체액에서의 유기 액체의 해당하는 용해도들은 물 용해도들에 의해 표시된 추세를 따르는 경향이 있어야 한다. 체액에서 유기 액체의 용해도들은 물에서의 용해도들보다 더 높은 경향이 있어야 한다. 체액에서 전혀 용해되지 않은 것으로부터 약간 용해되는 유기 액체가 서방형 전달 시스템의 실시예들 중 어느 것에 사용될 때, 그것은 물이 수 초에서 수 주 또는 여러 달에 걸친 시간 동안에 이식된 전달 시스템으로 침투될 수 있게 하여야 한다. 이 공정은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 전달율을 감소시키거나 또는 증가시킬 수 있으며 유동성 조성물의 경우에 이 공정은 응고율 또는 고화율에 영향을 미쳐야 한다. 체액에 적당하게 용해되는 것에서부터 아주 많이 용해되는 유기 액체가 전달시스템의 실시형태들의 어느 것에 사용될 때, 유기 액체는 수 분 내지 몇 달에 걸친 시간 동안에 체액 내로 확산되어야 한다. 확산속도는 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 전달시스템을 감소시키거나 또는 증가시킬 수 있다. 아주 큰 용해도의 유기 액체가 사용될 때, 유기액체는 수 초 내지 수 시간에 걸쳐 전달시스템으로부터 확산되어야 한다. 일부 환경들 하에서, 이 빠른 확산은 적어도 부분적으로 소위 버스트 효과(burst effect)에 기인한다. 이 버스트 효과는 전달시스템의 이식시에 부프레노르핀, 그의 대사물, 또는 프로드러그의 짧은 수명이지만 신속한 방출이며 이어서 부프레노르핀, 그의 대사물 또는 프로드러그의 긴 수명의, 느린 방출이 일어난다.
전달시스템에서 사용되는 유기 액체는 예를 들면, 지방족, 아릴, 및 아릴알킬; 상온 및 생리학적 온도에서 액체이거나 적어도 유동성을 가지며 알코올, 알콕실레이트된 알코올, 케톤, 에테르, 폴리머릭 에테르, 아미드, 에스테르, 카보네이트, 설폭사이드, 설폰, 생체 조직과 친화성인 기타 다른 작용기를 포함하는 선형, 고리형, 및 분지된 유기 화합물, 및 이들의 조합 중 어느 것을 포함한다. 유기 액체는 바람직하게는 극성 비양성자성 또는 극성 양성자성 유기 용매이다. 바람직하게는 유기 액체는 약 30 내지 약 1000 범위의 분자량을 갖는다.
수성 또는 체액에 적어도 약간 용해되는 바람직한 생체적합성 유기 액체는 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈; 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부탄올 등의 (C1-C15) 알코올들, 디올들, 트리올들, 및 테트라올들; 2-에톡시에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 에틸 부틸레이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 글루토네이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 숙시네이트, 트리부티린 이소프로필 미리스테이트, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 및 슬리세릴 트리아세테이트와 같은 (C3-C15) 에스테르들 및 모노-, 디-, 및 트리카르복실산의 알킬 에스테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 및 카프로락탐과 같은 (C1-C15) 아미드 ; 테트라히드로퓨란 또는 솔케탈과 같은 (C3-C20) 에테르; 트윈즈, 트리아세틴, 데실메틸설폭시드, 디메틸설폭시드, 올레산, 1-도데실아자시크로헵탄-2-원, N-메틸-2-피롤리돈, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 및 디메틸 카보네이트와 같은 카본산 및 알킬 알코올의 에스테르; 솔케탈, 글리세롤 포멀, 및 글리코퓨롤과 같은 알코올; 디메틸포름아미드, ㄷ디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭시드, 및 디메틸 설폰과 같은 디알킬아미드; 입실론-카프로락톤 및 부티로락톤과 같은 락톤; 카프로락탐과 같은 고리형 알킬 아미드; 트리아세틴 및 디아세틴; N,N-디메틸-m-톨루아미드와 같은 방향족 아민; 및 이들의 혼합물 및 조합물. 바람직한 용매는 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸설폭시드, 에틸 락테이트, 프로필렌 카보네이트, 솔케탈, 트리아세틴, 글리세롤 포멀, 이소프로필리덴 글리콜, 및 글리코퓨롤이다.
다른 바람직한 유기 액체는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜, 트리부티린, 에틸 올레이트, 글리세린, 글리코퓨롤, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 및 트리에틸 시트레이트이다. 가장 바람직한 용매는 이들의 용매화능 및 적합성 때문에 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸 설폭시드, 트리아세틴, 및 프로필렌 카보네이트이다.
유동성 조성물에 존재하는 생체적합성 유기 액체의 형태 및 양은 아래에 상세히 기술된 바와 같이 제어 방출 이식편의 원하는 물성들에 전형적으로 의존한다. 바람직하게는, 유동성 조성물은 약 10 wt% 내지 약 90 wt%의 유기 액체를 포함하며, 더 바람직하게는 약 30 wt% 내지 약 70 wt%의 유기 액체를 포함한다.
다양한 유기 액체들에서의 생분해성 열가소성 중합체들의 용해도는 그것들의 결정성, 그것들의 친수성, 수소-결합 및 분자량에 따라서 달라야 한다. 저분자량 중합체는 통상 고분자량 중합체보다 유기 액체에 더 쉽게 용해되어야 한다. 따라서, 다양한 유기액체들에 용해된 열가소성 중합체의 농도는 중합체의 형태 및 그것의 분자량에 따라서 달라야 한다. 게다가, 고분자량 열가소성 중합체들은 저분자량 재료들보다 더 높은 용액 점도를 부여하는 경향이 있어야 한다.
유기 액체가 유동성 조성물의 일부를 형성할 때, 유기 액체는 서방형 전달시스템을 살아있는 조직안으로 쉽고, 비 수술적으로 배치하는 것이 가능케 하는 역할을 한다. 유기 액체는 또한 유동성 조성물이 원위치에서(in situ) 형성된 이식편으로의 변환되는 것을 용이하게 한다. 그것이 발명의 제한을 의미하지 않지만, 유동성 조성물의 변환은 유기액체의 유동성 조성물에서 주변 체액 및 조직으로의 소산 및 체액의 주변 조직으로부터 유동성 조성물안으로의 주입의 결과이다. 이러한 변환 동안에 유동성 조성물 내의 열가소성 중합체 및 유기 액체는 중합체가 많은 구역과 적은 구역으로 분할하는 것으로 여겨진다.
이식편의 유연성은 유기 액체 등의 첨가제들이 이식편에 유지된다면 이식편의 수명 전체에 걸쳐서 실질적으로 유지될 수 있다. 이러한 첨가제들은 또한 열가소성 중합체용 가소제로서 역할을 할 수 있으며 적어도 부분적으로는 이식편에 남아 있을 수 있다. 이 성질들을 갖는 하나의 이러한 첨가제는 저수용성에서 수불용성까지의 유기 액체이다. 이 유연성 및 가소화 성질을 제공하는 이러한 유기 액체는 단 하나의 유기 액체로서 전달 시스템에 첨가될 수 있거나 적당한 물 용해도에서 고수용성까지의 유기 액체에 더하여 첨가될 수 있다. 저수용성 또는 수불용성의 유기 액체들, 예를 들면 물에 5중량%을 넘지 않는 수성 용액들을 형성하는 유기 액체들은 유연성, 가소화 성분으로서 기능을 할 수 있고 또한 유동성 조성물 구현을 위한 용매화 성분으로서 역할을 할 수 있다. 이러한 유기 액체는 열가소성 중합체용 가소제로서 역할을 할 수 있다. 유기 액체는 이 성질들을 가질 때, "가소제"라 불리우는 유기액체의 서브그룹의 일원이다. 가소제는 이식용 조성물이 이식되었을 때 환자에게 더 편안하게 되도록 이식용 조성물의 유연성 및 성형성에 영향을 미친다. 게다가, 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 서방율이 이식용 조성물에 통합된 가소제의 특성에 따라 가소제는 그의 서방율에 영향을 미친다. 일반적으로, 가소제로서 작용하는 유기 액체는 고상 또는 겔상 열가소성 기질내에서 분자운동을 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 유연성 및 용이한 성형성이 제공되도록 가소화력은 기질의 중합체 분자들이 서로에 대하여 이동할 수 있게 한다. 가소화력은 또한 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 용이한 이동을 가능케 하여 일부의 경우에서는 서방율이 긍정적 또는 부정적으로 영향을 받는다.
고수용성 유기 액체
고수용성 유기 액체를 순화시킨 것이 유동성 조성물에 일반적으로 사용될 수 있고, 특히, 이식편의 형성 후에 유연성(pliability)이 문제되지 않을 때 그러하다. 고수용성 액체의 사용은 유동성 조성물을 직접 삽입하여 만들어지는이식편의 물리적 성질을 가진 이식편을 제공하여야 한다.
고수용성 유기 액체의 순화물을 유동성 조성물에서 사용하는 것은 다른 성분과의 친밀한 조합 및 혼합을 가능하게 해야 한다. 그것은 고형 또는 겔 균질성 및 이식편이 형성된 생체밖의 유연성을 촉진하여 이러한 이식편이 적절한 절개 또는 투관침 설치를 통해 조직에 쉽게 삽입되도록 한다.
유용하게, 고수용성 유기 액체는 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 2-피롤리돈과 같은 치환된 헤테로사이클릭 화합물; 아세트산 및 라틱산과 같은 (C2-C10)알칸산, 메틸락테이트, 에틸락테이트, 알킬 시트레이트 등과 같은 하이드록시산의 에스테르; 모노메틸 숙신산, 모노메틸 시트르산 등과 같은 폴리카르복실산의 모노에스테르; 글리코푸롤, 글리세롤 포멀, 이소프로피리딘 글리콜 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔론-4-메탄올과 같은 에테르 알코올;솔케탈(Solketal); 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 디알킬아미드; 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 디메틸설폰; 입실론, 카프로락톤 및 부티로락톤과 같은 락톤; 카프로락탐과 같은 사이클릭 알킬 아미드; 그들의 혼합물 및 조합물을 포함할 수 있다.
저수용성 유기 액체/용매
상기에서 기재한 바와 같이, 저수용성 또는 수불용성(이하 저/불용성 액체라 한다) 유기 액체는 또한 서방형 전달 시스템에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 저/불용성 액체는 유연성이 남아 있고, 압출될 수 있고 방출을 연기할 수 있는 이식편을 가지는 바람직한 경우에 사용된다. 예를 들어, 생물활성 활성제의 방출 속도는 저/불용성 액체를 사용하여 특정 환경 하에서 영향을 받을 수 있다. 전형적으로 이러한 환경은 이식편 제품 내에서의 유기 액체의 보유 및 가소제 또는 방출 조절제로서의 그들의 작용을 포함한다. 적합한 저수용성 또는 불용성 유기액체는, 예를 들어, 카본산의 에스테르 및 벤질 벤조에이트와 같은 아릴 알코올; (C4-C10)알킬 알코올; (C1-C6)알킬(C2-C6) 알카노에이트; 카본산의 에스테르 및 알킬알코올, 예를 들어 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 및 디메틸 카보네이트, 모노-, 디- 및 트리 카르복실산의 알킬 에스테르, 예를 들어 2-에톡시에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 부티레이트, 디에틸 말로네이트, 디에틸 글루토네이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 숙시네이트, 트리부티린, 이소프로필 미리스테이트, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 사이트레이트, 트리에틸 사이트레이트, 아세틸 트리부틸 사이트레이트, 및 글리세릴 트리아세테이트; 메틸 에틸 케톤과 같은 알킬 케톤; 기타 카보닐 뿐만 아니라, 에테르, 카르복실릭 에스테르, 아미드, 및 하이드록시 함유 액체 유기 화합물을 포함하고, 이들은 물에 일정한 용해도를 가진다. 프로필렌 카보네이트, 에틸 아세테이트, 트리에틸 시트레이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 글리세릴 트리아세테이트가 생체적합성 및 약제학적 허용성 때문에 바람직하다. 부가적으로, 물질을 형성하는 매트릭스에 대하여 다양한 용해도 등급을 나타내는 상기 고, 저, 불용성 유기 액체의 혼합물은 라이프 타임, 생활성제(bioactive agent) 방출 속도 및 기타 이식편의 특성을 변경하는데 사용될 수 있다. 실시예들은 N-메틸-2-피롤리돈 및 프로필렌 카보네이트의 조합을 포함하고, 이는 N-메틸-2-피롤리돈 단독의 경우보다 더 소수성 용매를 제공하고, 그리고 N-메틸-2-필롤리돈 및 프로필렌 글리콜의 조합을 포함하고, 이는 N-메틸-2-피롤리돈 단독의 경우보다 더 친수성의 용매를 제공한다.
조성물에 포함되는 유기 액체는 생체적합성이어야 한다. 생체적합성은 유기 액체가 조성물로부터 흩어지거나 분산될 때, 이식편 부위를 둘러싸는 상당한 조직 염증(irritation) 또는 괴사를 초래하지 않는 것을 의미한다.
바람직한 유동성 조성물을 위한 유기 액체
열가소성 폴리에스테르를 포함하는 보다 바람직한 유동성 조성물에 대하여, 적합한 극성 비양성자성 유기 액체라면 모두 사용될 수 있고, 적합한 극성 비양성자성 용매는 모든 부분에서 완전히 용해되는 것부터 매우 약하게 용해되는 범위의 체액 용해도를 나타낸다. 바람직한 극성 비양성자성 유기 액체는, 예를 들어, ALDRICH HANDBOOK OF FINE CHEMICALS AND LABORATORY EQUIPMENT, Milwaukee, WI (2000) 및 미국특허 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153, 및 5,990,194에 개시되어 있다. 유동성 조성물이 응집되거나 고화되기 때문에 바람직한 극성 비양성자성 액체는 시간에 걸쳐 체액으로 분산될 수 있어야 한다. 분산은 빠르거나 느릴 수 있다. 또한 생분해성 중합체를 위한 극성 비양성자성 액체는 비독성이고 그렇지 않으면 생체 적합성을 가지는 것이 바람직하다.
극성 비양성자성 유기 액체는 바람직하게는 생체적합성이다. 바람직한 극성 비양성자성 유기 액체는, 예를 들어, 아민기, 에스테르기, 카보네이트기, 케톤, 에테르, 설포닐기, 또는 이들의 조합을 가진 것을 포함한다. 바람직하게는, 극성 비양성자성 유기 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 프로필렌 카보네이트, 카프로락탐, 트리아세틴, 또는 이들의 모든 조합을 포함한다. 보다 바람직하게는, 극성 비양성자성 유기 용매는 N-메틸-2-피롤리돈이다.
다양한 극성 비양성자성 액체에 대한 생분해성 열가소성 폴리에스테르의 용해도는 이들의 결정성, 이들의 친수성, 수소결합 및 분자량에 따라 달라진다. 그러므로, 생분해성 열가소성 폴리에스테르 중 일부는 동일한 극성 비양성자성 용매에 대하여 동일한 정도로 가용성이지만, 생분해성 열가소성 중합체 또는 공중합체 각각은 적절한 극성 비양성자성 용매에 가용성이다. 저분자량 중합체들은 일반적으로 고분자량 중합체들보다 액체에 보다 쉽게 용해된다. 그 결과, 다양한 액체에 용해된 중합체의 농도는 중합체의 형태 및 그들의 분자량에 따라 달라진다. 반대로 고분자량 중합체들은 일반적으로 응집되거나 매우 적은 분자량을 갖는 중합체들보다 더 빨리 고화되는 경향이 있다. 또한 고분자량의 중합체들은 저분자량의 물질들보다 더 높은 용액 점도를 부여하는 경향이 있다.
예를 들면, 락트산을 축합하여 형성된 저분자량의 폴리락트산은 N-메틸-2-피롤리돈(NMP)에 잘 용해되어 약 73 wt%의 용액이 되고 23 게이지 주사 바늘을 쉽게 통과하여 계속해서 흐르지만, 반면에 DL-락티드를 부가 중합하여 형성된 고분자량의 폴리(DL-락티드)(DL-PLA)는 N-메틸-2-피롤리돈에 약 50wt% 로 용해되었을 때 동일한 점도를 나타낸다. 고분자량 중합체 용액은 물에 있으면 즉시 응집된다. 저분자량 중합체 용액은, 더 높은 농도일지라도, 물에 있을 때 매우 천천히 응집되는 경향을 나타낸다.
고분자량 중합체들을 매우 높은 농도로 포함하는 용액은 좀더 희석된 용액보다 때때로 더 천천히 응집되거나 고화된다는 것을 또한 발견하였다. 고농도의 중합체는 중합체 메트릭스 내에서 용매의 분산을 지연시키고 결국 중합체 쇄를 침전시킬 수 있는 매트릭스로 물이 침투되는 것을 방해한다고 알려져 있다. 그러므로, 중합체 용액 밖으로 용매가 확산될 수 있고 중합체를 응집시키기 위하여 물이 침투되는 최적의 농도가 있다.
열가소성 폴리에스테르를 포함하는 바람직한 유동성 조성물을 위한 극성 비양성자성 유기 액체의 농도 및 종류는 일반적으로 제어 방출 이식편의 바람직한 물성에 좌우된다. 예를 들면, 생체적합성인 극성 비양성자성 용매의 종류 및 양은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그가 제어 방출 이식편에서 방출되는 시간의 길이에 영향을 미칠 수 있다.
특히, 일 실시형태에서, 유동성 조성물은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그에 대한 1개월 방출 시스템으로 제형화될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 생체적합성 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있고, 바람직하게는 조성물의 약 30wt% 내지 약 70wt%로 존재할 수 있다.
대안으로서, 다른 실시형태에 따르면, 조성물은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그에 대한 3개월 방출 시스템으로 제형화될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 생체적합성 극성 비양성자성 용매는 바람직하게는 N-메틸-2-피롤리돈일 수 있고, 바람직하게는 조성물의 약 30wt% 내지 약 70wt%로 존재할 수 있다.
부프레노르핀
부프레노르핀(또한 (2S)-2-[(-)-(5R,6R,7R,14S)-9а-사이클로-프로필-메틸-4,5-에폭시-6,14-에타노-3-히드록시-6-메톡시모르피난-7-일]-3,3-디-메틸부탄-2-올 및 SUBUTEX(TM)와 SUBOXONE(TM)의 상품명으로 표시됨)은 테바인 유도체의 화학 분류에 속하는 오피오이드(opioid) 작용제이다. 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그는 비중화된 기본 형태, 또는 유기 또는 무기산의 염으로 투여될 수 있다. 실시예들은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그 염을 포함하고, 반대이온(카운터 이온)은 아세테이트, 프로피오네이트, 타르트레이트, 말로네이트, 클로라이드, 설페이트, 브로마이드, 및 기타 약제학적으로 허용되는 유기 및 무기산 반대이온이다.
부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그는 사용 전에 동결건조될 수 있다. 일반적으로, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그는 수용액에 용해되고, 멸균 여과되고, 그리고 주사기 내에서 동결건조된다. 분리 공정으로서, 열가소성 중합체/유기 액체 용액은 제2 주사기에 채워질 수 있다. 두 개의 주사기들은 함께 결합될 수 있고, 열가소성 중합체, 유기 액체, 및 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그가 효과적으로 서로 혼합되어 유동성 조성물을 형성할 때까지 두 개의 주사기 사이에서 내용물을 뽑아내고 주입할 수 있다. 유동성 조성물은 하나의 주사기로 주사될 수 있다. 두 개의 주사기를 분리시킬 수 있고, 주사 바늘을 유동성 조성물을 포함하는 주사기에 결합시킬 수 있다. 유동성 조성물은 주사바늘을 통과하여 체내로 주입될 수 있다. 유동성 조성물은 제형화되어 환자에게 투여될 수 있는데, 예를 들면, 미국특허 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153, 및 5,990,194; 또는 본 발명에서 기술된 대로 할 수 있다. 투여가 이루어지면, 유기 액체는 소멸되고 잔여 중합체가 겔화되거나 고형화되며 매트릭스 구조가 형성된다. 유기 액체는 소멸되어야 하고 중합체는 고화되거나 겔화되어 매트릭스 내에 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그를 포획하거나 둘러쌀 수 있어야 한다.
부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그를 이식편에서 방출하는 것은 모놀리식(monolithic) 중합체 디바이스에서 약물을 방출하는 것과 동일한 일반 규칙을 따른다. 그러므로 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 방출은 이식편의 크기 및 형상, 부프레노르핀, 이식편 내의 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 적재, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그 및 특정 중합체에 관련된 투과성 인자, 및 중합체의 분해에 의해 영향을 받을 수 있다. 전달을 위해 선택된 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 양에 따라서, 약물 전달 분야의 통상의 기술자들은 상기 파라미터들을 조절하여 원하는 방출속도 및 기간을 얻을 수 있다.
서방형 전달 시스템과 결합된 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 양은 원하는 방출 프로파일, 생물학적 효과를 위해 사용되는 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 농도, 치료기간 동안 방출되어야 하는 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 시간 길이에 의해 좌우된다. 서방형 전달 시스템과 결합된 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 양에 대한 상한값은 없지만, 주사 바늘을 통과하여 주입되기 위하여 허용될 수 있는 농도 또는 분산 점도의 경우에는 예외이다. 서방형 전달 시스템과 결합된 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 양에 대한 하한값은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 활성 및 치료에 필요한 시간의 길이에 따라 좌우된다. 특히, 일 실시형태로서, 서방형 전달 시스템은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그가 한 달 동안 방출되도록 제형화될 수 있다. 이러한 실시 형태에서, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그는 바람직하게 조성물의 약 0.5wt% 내지 약 50wt%, 바람직하게는 약 1wt% 내지 약 30wt%로 존재할 수 있다. 또 다른 형태로서, 서방형 전달 시스템은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 3달 동안 방출되도록 제형화될 수 있다. 이러한 실시 형태에서는, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그는 바람직하게 조성물의 약 0.5wt% 내지 약 50wt%, 바람직하게는 약 1wt% 내지 약 30wt%로 존재할 수 있다. 이식편이 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그를 효과적으로 감소시킬 때까지 유동성 조성물로부터 형성된 겔 또는 고형 이식편이 제어된 속도로 매트릭스 내에 함유된 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그를 방출한다.
보조제 및 담체
서방형 전달 시스템은 예를 들면, 매트릭스에서의 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 서방출 속도를 변경하기 위하여 방출 속도 조절제를 포함할 수 있다. 방출 속도 조절제가 없는 경우의 이식편 매트릭스에서의 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 방출과 비교하여 수 배 차이가 나는 범위에서, 방출 속도 조절제의 사용은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 방출을 감소시키거나 증가시킬 수 있다.
소수성인 에틸 헵타노에이트와 같은 소수성 방출 속도 조절제를 서방형 전달 시스템에 첨가하고, 유동성 조성물과 체액의 상호작용을 통하여 이식편 매트릭스를 형성하면, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 방출 속도는 늦쳐질 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜과 같은 친수성 방출 속도 조절제는 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 방출을 증가시킬 수 있다. 방출 속도 조절제의 효과적인 양과 조합된 중합체 분자량을 적절하게 선택하여, 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그의 방출속도 및 방출정도를 상대적으로 빠르게 하거나 상대적으로 늦출 수 있다.
유용한 방출 속도 조절제는 예를 들면, 수용성, 수혼화성 또는 수불용성(즉, 친수성 내지 소수성)인 유기 물질을 포함한다.
방출 속도 조절제는 중합체 분자들 및 기타 분자들이 고형 또는 높은 점도 상태에 있는 경우에도 서로 미끄러질 수 있는 능력과 유연성을 증가시키는 것으로 생각되는 유기 물질을 바람직하게 포함한다. 방출 속도 조절제는 서방형 전달 시스템을 제형화하는데 사용되는 중합체 및 유기 액체와 결합하는데 적합한 것이 바람직하다. 방출속도 조절제는 제약학적으로 허용되는 물질인 것이 더 바람직하다.
유용한 방출속도 조절제는 예를 들면, 지방산, 트리글리세라이드, 소수성 화합물과 같은 기타 물질, 유기 액체, 가소화 화합물, 및 친수성 화합물을 포함한다. 적절한 방출속도 조절제는 예를 들면, 2-에톡시에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디메틸 아디페이트, 디메틸 숙시네이트, 디메틸 옥살레이트, 디메틸 사이트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 글리세롤 트리아세테이트, 디(n-부틸) 세베케이트 등과 같은 모노, 디- 및 트리카르복실산의 에스테르; 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨 등과 같은 폴리히드록시 알코올; 지방산; 트리글리세라이드, 에폭시화된 소이빈 오일, 및 기타 에폭시화된 식물성 오일과 같은 글리세롤의 트리에스테르; 콜레스테롤과 같은 스테롤; (C6-C12) 알칸올, 2-에톡시에탄올 등과 같은 알코올을 포함한다. 방출속도 조절제는 단독으로 또는 기타 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 적절한 방출속도 조절제의 조합은 예를 들면, 글리세린/프로필렌 글리콜, 소르비톨/글리세린, 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드, 부틸렌 글리콜/아디프산 등을 포함한다. 바람직한 방출 속조 조절제는 예를 들면, 디메틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 에틸 헵타노에이트, 글리세린, 및 헥산디올을 포함한다.
유동성 조성물에 포함되는 방출속도 조절제의 양은 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그가 이식편 매트릭에서 바람직한 속도로 방출되는지에 따라 변화된다. 바람직하게, 서방형 전달 시스템은 방출 속도 조절제를 약 0.5 내지 약 30%, 바람직하게는 약 5 내지 10% 포함한다.
기타 고형 보조제들은 또한 담체로서, 특히 분리 담체로서 작용하도록 서방형 전달 시스템과 선택적으로 결합될 수 있다. 이들은 예를 들면, 전분, 수크로즈, 락토스, 셀룰로오스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 소르비톨, 전분, 아가, 알지네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸스 검, 검 아라빅, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 세미합성 중합체 또는 글리세라이드, 및/또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다.
첨가될 수 있는 보조제는 예를 들면, 피넛 오일, 세사미 오일, 코튼시드 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일과 같은 오일뿐만 아니라, 에틸렌 올레이트 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드 및 아세틸레이티드 지방산 글리세라이드와 같은 지방산 에스테르를 포함할 수 있다. 또한, 제한되지 않지만, 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤, 및 프로필렌 글리콜과 같은 알코올이 포함된다. 제한되지 않지만, 폴리(에틸렌글리콜)과 같은 에테르; 미네랄 오일 및 광유와 같은 석유계 탄화수소가 또한 제제에 사용될 수 있다. 펙틴, 카보머, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스가 또한 포함될 수 있다. 유기 용매 또는 유동성 조성물의 기타 성분들과 접촉하는 것을 방지하도록 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그를 이들로 코팅함으로써 이들 화합물들이 분리 담체로서 제공될 수 있다. 분리 담체로서, 이들 화합물들은 또한 원위치(in situ)에서 유동성 조성물의 응집과 관련된 버스트 효과(burst effect)를 낮추는데 도움이 된다.
선택적으로, 제한되지 않지만, 안정화제, 항미생물제, 항산화제, pH 조절제, 생물학적유용성 조절제 및 이들의 조합물과 같은 기타 화합물들이 포함된다. 지방산, 또는 천연 또는 합성 극성오일, 지방산 에스테르, 폴리올 에테르, 및 모노-, 디-, 트리-글리세라이드과 같은 비이온성 계면활성제와 같은 유화제 및 계면활성제가 또한 포함된다.
이식편
이식편이 형성되면, 이식편은 고형의 물리적 상태를 가진다. 고형 형태는 손가락으로 꽉 쥐었을 때 휘거나 구부러지지 않는 단단한 것일 수 있고, 또는 손가락으로 꽉 쥐었을 때(즉, 소량의 힘) 본래 형태를 벗어나서 압축되거나 휘어질 수 있는 유연하거나 구부러질 수 있는 것일 수 있다. 이들 실시형태에서 열가소성 중합체는 단일 개체 고형에 완전함을 부여하고 이식시 생활성 제제의 제어 방출을 가능하게 하기 위하여 매트릭스로서 작용한다.
열가소성 중합체 매트릭스는 바람직하게는 고형 매트릭스이고, 특히 바람직하게는 미세기공성이다. 미세기공성 고형 매트릭스의 실시 형태에서, 피부로 둘러싸인 코어가 존재한다. 코어는 바람직하게는 약 1 내지 약 1000 마이크론 직경의 기공을 함유한다. 피부는 바람직하게는 상기 코어의 기공보다 더 작은 직경의 기공을 함유한다. 또한, 피부 기공들은 바람직하게는 피부가 코어와 비교하여 기능적으로 비-기공성이 되도록 하는 크기를 가진다.
이식편의 구성성분 모두가 생분해성이거나, 체액에 의하여 이식 부위로부터 완전히 제거되거나 신체에서 제거될 수 있기 때문에, 이식편은 결국 사라진다. 부프레노르핀, 이의 대사물 또는 이의 프로드러그가 일반적으로 완전히 방출되기 전, 후 또는 동일한 시기에, 이식편 구성성분들은 완전히 분해되거나 사라질 수 있다. 열가소성 중합체의 구조, 그의 분자량, 이식편의 밀도 및 기공성, 및 이식편의 신체 위치 모두는 생분해율 및 소거율에 영향을 미친다. 이식은 일반적으로 환자의 피하에서 이루어진다. 환자가 편안하도록 주입하면서 그 자리에서 성형할 수 있다. 이식양은 일반적으로 약 0.25 ml 내지 약 3 ml의 크기일 수 있다.
치료 용도
놀랍게도 서방형 전달 시스템은 부프레노르핀을 전달하는데 매우 효과적이라는 것이 밝혀졌다. 특히, 아래 실시예에서 나타난 것처럼, 서방형 전달 시스템에서 얻어진 부프레노르핀의 혈중 수치는 비글(beagles)에게 60 mg의 부프레노르핀을 투여한 후 개(dog)에서 약 0.5 ng/ml 내지 약 20 ng/ml 이었다.
일반적으로 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그 또는 부프레노르핀 유사체를 투여하여 개선되거나, 치료되거나, 고쳐지거나 또는 예방할 수 있는 질병이라면, 어떠한 질병도 유동성 조성물을 투여하여 치료될 수 있다. 이들 질병들은 정신 장애와 관련된 것이다. 아래의 특정한 비정상적인 상태가 이러한 질병들의 예시이다. 이들 모두는 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 유효량을 전달할 수 있도록 제형화된 유동성 조성물을 적절하고 유효하게 투여함으로써 치료될 수 있다. 이러한 비정상적인 상태들은 오피오이드 물질에 대한 중독 및 만성 통증 등을 포함한다.
용량
유동성 조성물의 투여량은 일반적으로 제어 방출 이식편의 바람직한 물성에 좌우된다. 예를 들면, 유동성 조성물의 양은 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그가 제어 방출 이식편으로부터 방출되는 시간의 길이에 영향을 줄 수 있다. 특히, 일 실시 형태에서, 조성물은 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 한 달 방출 시스템으로, 제형화되어 사용될 수 있고, 이러한 실시형태에서, 약 0.20 mL 내지 약 2.0 mL의 유동성 조성물이 투여될 수 있다. 대안으로서, 다른 실시형태에서, 조성물은 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그의 3 달 방출 시스템으로 제형화되어 사용될 수 있다. 이러한 실시형태에서 약 0.5 mL 내지 약 2.0 mL의 유동성 조성물이 투여될 수 있다. 유동성 조성물 내의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그 및 최종 이식편의 양은 치료되는 질명, 바람직한 기간 길이, 및 이식편의 생물학적 유용성 프로파일에 좌우된다. 일반적으로 유효량은 환자의 담당의사의 재량 및 지식의 범위 내이다. 투약 가이드라인은 예를 들면, 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 1일당 약 1 내지 16 mg의 양으로 투여하는 것을 포함하고, 바람직하게는 1일당 약 1 내지 약 5 mg의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그이고, 한 달 기간 동안의 서방 전달을 위한 이러한 일반적인 유동성 조성물의 유효량은 유동성 조성물 총부피 ml당 약 3 내지 300 mg의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함한다. 주사량은 이식편당 약 0.2 내지 2.0 mL의 범위이다. 이러한 3 달 기간 동안의 서방 전달을 위한 일반적인 유동성 조성물의 유효량은 유동성 조성물의 총 부피 ml 당 약 9 내지 약 900 mg의 부프레노르핀, 이의 대사물, 또는 이의 프로드러그를 포함한다. 주사량은 이식편 당 0.5 내지 2.0 mL 이다. 상기에서 언급한 것처럼, 중합체 제제는 보다 긴 서방출을 얻기 위한 일차 요소이다.
모든 공개문헌, 특허, 특허문헌들은 참조를 위하여 개별적으로 포함되어 있고, 본 발명에서 참조를 위하여 포함되어 있다. 지금부터 본 발명은 아래 비제한적인 실시예를 통하여 설명된다. 아래의 실시예들은 유동성 조성물로서 부프레노르핀과 결합되어 있는 폴리(락티드-코-글리콜라이드) 및 N-메틸-2-피롤리돈의 ATRIGEL(TM) 제제를 채택한다.
실시예
아래 실시예에서, ATRIGEL(TM) 제제는 ATRIGEL(TM)/부프레노르핀 제제를 말한다; ATRIGEL(TM)은 Fort Collins, CO.의 QLT-USA라는 상표로 등록되어 있다. 이 실시예에서 사용된 ATRIGEL(TM) 제품의 특정 형태는 실시예로 제공된다. 별도의 표시가 없으면, ATRIGEL(TM) 제품은 유기용매 N-메틸-2-피롤리돈 내의 열가소성 중합체 폴리(락티드-코-글리콜라이드)(PLG), 열가소성 중합체 폴리(1,6-헥산디올로 연장된 락티드-코-글리콜라이드), 또는 PLGH이다. SUBUTEX(TM) 및 SUBUTEX(TM)은 Janssen L.P., Titusville, New Jersey의 등록된 상표들이다.
ATRIGEL(TM) 약물 전달 시스템은 액체로서 주입될 수 있는 생분해성 중합체 전달 시스템이다. 제제를 주입하면서, 중합체는 약물을 캡슐화하면서 고화된다. 생분해 과정이 시작되면, 약물은 천천히 방출된다. 이러한 형태의 전달 시스템에서 약물의 방출 속도는 중합체의 형태 및 분자량, 구성 제품의 약물 적재에 의해 제어된다. 그러므로, 시스템은 환자의 필요에 맞추어 조정될 수 있다.
ATRIGEL(TM) 전달 시스템은 미국 식품의약청에서 제품 ELIGARD(TM)(류프로라이드 아세테이트의 1, 3 및 4 달 피하 데포) 및 ATRIDOX(TM)(치주 포켓에 적용되는 독시사이클린 하이클레이트)으로 승인되어 현재 사용되고 있다. 이들 제품을 사용하는 임상연구 및 사후 마케팅 경험은 ATRIGEL(TM) 전달 시스템 그 자체가 잘 견디고, 지정된 투약 기간에 걸쳐 결합된 약을 일정하게 서방출 한다는 것을 보여준다.
이러한 특징들은 특정 응용, 즉, 어떠한 부프레노르핀 반응성 질병에도 불구하고 개선점을 있다는 것을 보여준다.
별도의 표시가 없으면, 명세서 및 청구항에서 사용되는 성분의 양, 분자량, 반응 조건 등과 같은 물성을 나타내는 모든 숫자들은 "약"이라는 용어에 의해 모든 경우에 변경될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 반대되는 표시가 없으면, 아래 명세서에서 사용된 숫자 파라미터들은 얻어질 수 있는 바람직한 물성에 따라 변화될 수 있는 근사값들이다. 적어도, 그리고 청구범위와 동등한 정도로 응용을 제한하려는 시도가 아니라면, 각 숫자 파라미터들은 적어도 보고된 유의적인 자릿수의 숫자에 비추어서, 그리고 통상적인 범위의 기술을 적용함으로써 구성되어야 한다.
본 발명의 넓은 범위를 구성하는 숫자 범위들과 파라미터들이 근사값임에도 불구하고, 특정 실시예들에서 사용된 숫자 값은 가능한 한 정확하게 보고된다. 그러나, 모든 숫자 값은 본질적으로 그들의 개별 시험 측정에서 발견되는 표준 오차에 반드시 기인하는 특정 오류를 포함한다.
시험 과정
중합체 용액의 제조
중합체 모액은 개별 20 mL 신틸레이션 바이알에 중합체 고형물 각각을 공지의 양으로 개량하여 준비하였다. N-메틸-2-피롤리돈을 공지의 양으로 각 중합체에 첨가하고 바이알을 수평 자 밀(horizontal jar mill) 위에 두었다. 중합체가 용해된 것을 나타내는 시각적으로 깨끗한 중합체 용액을 생산하기 위하여 바이알을 밤새 (가능하다면 수일에 걸쳐) 회전시켰다. 감마선 조사 또는 전자 빔 조사를 실시하여 중합체 용액을 멸균하였다.
시험 제품 주사의 제조
"B" 주사(웅성 주사)는 부프레노르핀 분말을 함유하고, 3.0 mL의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson, BD) 웅성 주사에 약물 분말을 정량하여 제조되었다. "A" 주사(자성 주사)는 1.0 mL 자성 주사에 ATRIGEL(TM) 고분자 모액을 정량하여 제조되었다.
주입을 위한 시험 제품(재구성된 제제)의 제조
주입 바로 전에, "A" 및 "B" 주사는 결합되었고 한 주사기에서 다른 주사기로 60회 동안 내용물이 순환되어 혼합되었다. 혼합된 제제는 마직막으로 웅성 투여 주사기로 주입을 위하여 이송되었다. 제제는 또한 부프레노르핀을 ATRIGEL(TM) 중합체 모액에 용해시켜서 제조되었다. 이 경우, 부프레노르핀 및 선택된 ATRIGEL(TM)은 신틸레이션 바이알로 정량화되었고, 바이알을 흔들고/또는 잠시 가열하여 부프레노르핀을 완전히 용해시켰다. 다음으로 최종 약물 ATRIGEL(TM) 용액을 주입을 위한 투여 주사기에 채웠다.
부프레노르핀의 양자화를 위한 역상 고성능 액체 크로마토그래피 방법
고성능 액체 크로마토그래피는 다음의 조건에서 수행된다: 이동상 A: 물 중의 0.065 % 옥산 설폰산 나트륨 및 0.1% 트리플루오로 아세트산; 이동상 B: 물 중의 90/10 아세토니트릴/0.065% 옥산 설폰산 나트륨 및 0.1% 트리플루오로 아세트산; 이동속도: 1.0 ml/min; 오토샘플러 온도:실온; 컬럼 온도: 30℃; 검출: 285 회 (run)(UV); 총 실시 시간: 21분; 주입 량: 20 μL; 컬럼: 피노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18 250 x 4.6mm, 5μm; 컬럼 저장: 70/30 아세토니트릴/물; 각 샘플은 아래의 구배 프로그램에 따라 실시되었다:
시간 이동상 A 이동상 B
0 100% 0%
2 100% 0%
16 20% 80%
18 0% 100%
20 100% 0%
21 100% 0%
부프레노르핀의 보유시간 근사값: 15.4분
표준 용액 제조는 다음과 같다: 표준 모액은 약 10 mg의 부프레노르핀을 10 mL 1:1 제제 용해 용액 [90/5/5 아세토니트릴/글라시알 아세트산/물]/H2O에 용해시켜서 만들었다. 40 ppm 내지 500 ppm 범위의 일련의 표준들은 표준 모액에서 물로 희석되었다.
이식편 회수 연구를 위한 이식편 추출 과정
새로 회수된 이식편들은 외과용 칼 또는 가위를 사용하여 이식편 주변 조직들을 조심스럽게 잘라내어 얻었다. 이식편들은 그 후에 즉시 분석되거나, -20℃ 냉동고에 이후 시간까지 보관될 수 있다. 분석하는 동안, 제제 용해 용액의 [90/5/5 아세토니트릴/글라시알 아세트산/물] 정확한 10 mL을 이식편 바이알에 첨가하였다. 바이알들을 이후 적어도 2시간 동안 오르비탈 세이커에서 실온에서 약 200 rpm으로 흔들었다. 바이알들을 이후 10분 동안 2500 rpm에서 원심분리하였다. 원심분리 후, 바이알들을 조심스럽게 원심분리기에서 제거하였다. 바이알의 상층액 부분을 HPLC 바이알로 이송하고, 필요한 경우, 바이알의 이송된 액체를 HPLC 분석을 위해 적합한 농도가 되도록 제제 용해 용액을 사용하여 추가로 희석한다. 바이알들은 이후 상기 기술된 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 부프레노르핀 함량이 분석되었다.
래트 혈장 샘플에 대한 부프레노르핀 분석
이 과정은 Li-Heng Pao 등의 Journal of Chromatography B, 746(2000), 241-247 에서 채택된 것이다. 래트 혈장 샘플 1 mL 또는 적량, 내부 표준 20μl [부프레노르핀 산 재배열 제품, RX2001M, RBP에서 공급함], 0.5M 중탄산나트륨 용액 1 mL, 및 n-헥산-이소아밀 알코올 혼합물 (9:1 v/v) 3 mL를 첨가하였다. 다음으로 용액을 실온에서 적어도 30분 동안 200 rpm으로 세이커에서 교반하였다. 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리한 후, 용액을 30분 동안 -86℃의 냉동고에 두었다. 다음으로 상부 유기층을 깨끗한 튜브로 이송하였고, 65℃에서 질소 증기 하에서 증발시켜서 건조하였다. 샘플을 이동상 200 μl에서 재구성하였고, 50 μl 의 분취량을 컬럼에 주입하였다.
고성능 액체 크로마토그래피는 아래의 조건으로 이루어졌다: 이동상: 80/20 아세토니트릴/5 mM 아세트산 나트륨 완충액 (pH 3.75); 이동속도: 1.2 mL/min; 오토샘플러 온도: 실온; 컬럼 온도: 25℃; 검출: 형광성 (250 nm에서 여기 및 355 nm에서 방출); 총 실시 시간: 14분; 주입량: 50 μl; 컬럼: 피노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 실리카(2) 250×4.6mm, 5μm; 컬럼 저장: 100% 아세토니트릴/; 부프레노르핀 및 내부 표준의 보유시간 근사값: 7.9분 및 8.7분.
개 혈장 샘플에서 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 분석
개 연구에서 혈장 샘플은 계약된 분석 서비스 실험기관을 통하여 LC-MS-MS 방법을 사용하여 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 수치를 분석하였다. 방법은 계약된 실험기관에서 개발되고 승인된 것이다. 이것은 등록된 방법이고, 액-액 추출 단계가 실시되고 이후에 LC-MS-MS 분석이 이루어졌다.
생체내 동물 연구
실험 과정: 모든 래트 전임상 연구(preclinical study)는 수컷 스프래그-다우리 래트로 이루어졌다. 시점당 테스트 제품당 5 마리의 래트의 등쪽 흉추부위에 충분한 마취를 한 후 근육내 또는 피하에 상기에서 기술된 테스트 제품 약 100 mg을 주입하였다.
연구 과정에서, 동물들은 명백한 독성을 나타내었고, 홍반, 출혈, 부종, 배출, 멍 및 주사 부위에서의 테스트 제품의 방출을 포함하여 존재하는 모든 테스트 부위 이상을 관찰하고 기록하였다. 또한, 주입 중량은 투여시에 기록하고, 신체 중량은 투여시에 측정하여 기록하였다. 혈액 샘플들이 연구를 위해 채취되면, 선택된 시점에, 테스트 제품당 5 마리의 래트를 마취시키고 심장 천공으로 채혈하였다(약 5 mL). 혈액은 표시된 포타슘 에틸렌디아민테트라아세트산 튜브에 모았다. 300 rpm으로 10분 동안 혈액을 원심분리하였다. 혈장 분획을 표시된 5 mL 플라스틱 배양 튜브로 이송하고 -86℃에서 보관하였다. 혈장은 상기 언급된 액액 추출 방법으로 분석되었다.
혈액 채혈 후 또는 연구를 위한 혈액이 요구되지 않는 경우, 동물들은 이산화탄소로 사망시키고, 이식편을 회수하였다. 이식편에서 초과 조직을 제거하고 분석하는 동안 -20℃에서 보관하였다. 회수된 이식편은 상기한 이식편 분석 방법을 사용하여 부프레노르핀 함량을 분석하였다.
큰 동물에서 약물동력학 연구는 수컷 비글 개에서 이루어졌다. 신체 중량이 8 내지 12kg인 수컷 비글이 이들 연구에서 선택되었다. 그룹당 6마리의 개에 대하여 등쪽 흉추 부위의 피하에 한마리당 60 mg 용량의 부프레노르핀을 주사하였다. 정확한 주사 용량은 개별 주사 전 및 후에 주사기의 중량을 측정하여 얻었다. 주사 후에 개들의 혈장 샘플을 채취하기 위하여 주기적으로 개들을 채혈하였다. 모든 혈장 샘플들은 -80℃ 냉동고에서 분석되는 동안 보관되었다. 동물들은 또한 주사 부위 반응뿐만 아니라 어떠한 독성이 나타나는지 주기적으로 관찰되었다.
개의 혈장 샘플의 부프레노르핀 및 노르부프레노르핀 수치는 상기에서 언급된 자격있는 계약 분석 실험기관을 통하여 승인된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 측정하였다.
실시예 1-래트에서의 부프레노르핀 ATRIGELTM의 24시간 버스트 방출
8개의 부프레노르핀 ATRIGELTM 제제를 상기 기술된 방법으로 제조하였다. 부프레노르핀 하이드로클로라이드 제제들은 2개의 주사기 구성을 가지며, 부프레노르핀 프리 베이스(free base) 제제는 용액이었다. 8개의 제제들은 아래의 조성을 가졌다:
실시예 1의 테스트 제품:
1. 45% 50/50 PLGH(26 kD) 및 55% NMP 내의 10% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
2. 55% 65/35 PLGH(17 kD) 및 45% NMP 내의 10% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
3. 48% 55/45 PLG(22 kD), 2% PEG5000-70/30 PLG(59 kD) 및 50% NMP 내의 10% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
4. 45% 50/50 PLGH(26 kD) 및 55% NMP 내의 10% 부프레노르핀 프리 베이스
5. 50% 65/35 PLGH(17 kD) 및 50% NMP 내의 10% 부프레노르핀 프리 베이스
6. 55% 65/35 PLGH(17 kD) 및 45% NMP 내의 10% 부프레노르핀 프리 베이스
7. 50% 55/45 PLG(22 kD) 및 50% NMP 내의 10% 부프레노르핀 프리 베이스
8. 48% 55/45 PLG(22 kD), 2% PEG5000-70/30 PLG(59 kD) 및 50% NMP 내의 10% 부프레노르핀 프리 베이스
이들의 24 시간에서의 최초 방출(최초 버스트)를 표 1에 나타내었다. 모든 제제들은 10% 미만의 낮은 최초 버스트를 나타내었다.
표 1. 래트에서의 ATRIGELTM제제의 피하 주사 후의 부프레노르핀 24시간 방출(최초 버스트)
Figure 112012102421074-pct00002
실시예 2- 래트의 부프레노르핀 하이드로클로라이드 ATRIGELTM에서의 49일 부프레노르핀 방출
세 개의 부프레노르핀 하이드로클로라이드 ATRIGELTM 제제를 A/B 두 개의 주사기 구성을 사용하여 제조하였다. 이들을 총 135 마리의 수컷 SD 래트에 피하 주사하였다. 각 시점에서, 그룹당 다섯 마리 래트들을 안락사시키고, 이식편들을 회수하였다. 상기 시점들은 2시간, 1일, 7일, 14일, 21일, 28일, 35일, 42일 및 49일이었다. 제제 및 부프레노르핀 방출 프로파일을 표 2 및 도 2에 나타내었다.
실시예 2의 테스트 제품:
1. 50% 50/50 PLGH(15 kD) 및 50% NMP 내의 20% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
2. 50% 65/35 PLGH(10 kD) 및 50% NMP 내의 20% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
3. 50% 65/35 PLGH(17 kD) 및 50% NMP 내의 20% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
표 2. 래트의 부프레노르핀 하이드로클로라이드 ATRIGELTM 제제의 피하 주사 후의 부프레노르핀 방출율
Figure 112012102421074-pct00003
실시예 3-래트에서의 부르레노르핀 프리 베이스 ATRIGELTM 의 35일 부프레노르핀 방출 및 약물동력학 프로파일
4 개의 부르레노르핀 프리 베이스 ATRIGELTM 제제는 레디 투 인젝트 주사기(ready-to-inject syringe)에서 용액으로 제조하였다. 이들을 총 160 마리의 수컷 SD 래트의 피하에 주사하였다. 각 시점에서, 그룹당 다섯 마리를 마취시키고 혈액 샘플을 등쪽 흉추에서 채취하였다. 이후 래트들을 안락사시키고 이식편을 회수하였다. 회수된 이식편들 및 혈장 샘플들 모두는 상기 기술된 방법으로 부프레노르핀에 대해 분석하였다. 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다.
실시예 3의 테스트 제품:
1. 45% 50/50 PLGH(26 kD) 및 55% NMP 내의 15% 부프레노르핀 프리 베이스
2. 40% 50/50 PLGH(17 kD) 및 50% NMP 내의 20% 부프레노르핀 프리 베이스
3. 20% 50/50 PLGH(26 kD), 20% 50/50 PLGH(12 kD), 및 60% NMP 내의 20% 부프레노르핀 프리 베이스
4. 45% 50/50 PLGH(12 kD) 및 55% NMP 내의 20% 부프레노르핀 프리 베이스
표 3. 래트에서의 부프레노르핀 프리 베이스 ATRIGELTM 제제의 피하 주사 후의 부프레노르핀 방출
Figure 112012102421074-pct00004
표 4. 래트에서의 부프레노르핀 프리 베이스 ATRIGELTM 제제의 피하 주사 후의 혈장 부프레노르핀 수치
Figure 112012102421074-pct00005
실시예 4-개에서의 두 개의 부프레노르핀 하이드로클로라이드 ATRIGELTM 의 약물동력학 연구
두 개의 부프레노르핀 하이드로클로라이드 ATRIGELTM 제제는 A/B 두개의 주사기 구성을 사용하여 제조되었다. 이들은 총 12 마리의 수컷 비글 개에게 피하 주사되었다. 각 시점에서 개들을 정기적으로 채혈하여 이들의 혈장 샘플을 채취하였다. 혈장 샘플은 계약 분석 서비스 회사에 의하여 승인된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 분석하였다.
실시예 4의 테스트 제품:
TA 1: 50% 50/50 PLGH(12 kD) 및 50% NMP 내의 20% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
TA 2: 50% 50/50 PLGH(21 kD) 및 50% NMP 내의 20% 부프레노르핀 하이드로클로라이드
표 5. 비글에서의 두 개의 부프레노르핀 하이드로클로라이드 ATRIGELTM 제제의 피하 주사 후의 평균 혈장 부프레노르핀 수치
Figure 112012102421074-pct00006
실시예 5- 4개의 부프레노르핀 프리 베이스 ATRIGELTM의 약물동력학 연구
4개의 부프레노르핀 프리 베이스 ATRIGELTM 제제를 레디 투 인젝트 주사기에서 용액으로 제조하였다. 이들을 방사선 조사 또는 멸균여과에 의하여 멸균하였다. 이들을 총 24 마리의 수컷 비글 개에서 피하 주사하였다. 이후 개들은 각 시점에서 정기적으로 채혈하여 혈장 샘플을 채취하였다. 혈장 샘플들은 계약 분석 서비스 회사에서 승인된 LC/MS/MS 방법을 사용하여 분석되었다.
실시예 5의 테스트 제품들
TA 1: 40% 50/50 PLGH(26 kD) 및 60% NMP 내의 20% 부프레노르핀 프리 베이스, 방사선 조사됨
TA 2: 40% 50/50 PLGH(12 kD) 및 60% NMP 내의 20% 부프레노르핀 프리 베이스, 방사선 조사됨
TA 3: 40% 50/50 PLGH(21 kD) 및 60% NMP 내의 20% 부프레노르핀 프리 베이스, 방사선 조사됨
TA 4: 40% 50/50 PLGH(21 kD) 및 60% NMP 내의 20% 부프레노르핀 프리 베이스, 여과됨
표 6. 비글에서의 부프레노르핀 프리 베이스 ATRIGELTM 제제의 피하 주사 후의 평균 혈장 부프레노르핀 수치
Figure 112012102421074-pct00007
Figure 112012102421074-pct00008

Claims (24)

  1. (a) 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머;
    (b) N-메틸-2-피롤리돈; 및
    (c) 8wt% 내지 30wt%의 프리 베이스 형태의 부프레노르핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 주입가능한 유동성 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 물, 체액 또는 기타 수성 매질과 접촉시 원위치에서 고형 이식편으로 변환되는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머는 카복시 말단기를 갖는 50/50, 65/35, 또는 55/45의 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머인 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머는 카복시 말단기를 갖는 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, 또는 95/5의 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드) 이거나, 카복시 말단기를 갖지 않는 50/50, 55/45, 60/40, 65/35, 70/30, 75/25, 80/20, 85/15, 90/10, 또는 95/5의 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)인 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머는 유동성 조성물의 15wt% 내지 70wt%로 존재하는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머는 5,000 달톤(Da) 내지 40,000 달톤, 또는 10,000 달톤 내지 20,000 달톤의 평균 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 프리 베이스 형태의 부프레노르핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 8wt% 내지 22wt% 포함하는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 N-메틸-2-피롤리돈은 유동성 조성물의 10wt% 내지 70wt%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부프레노르핀 대 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머의 중량비는 0.01:1 내지 2:1인 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 부프레노르핀은 프리 베이스 형태인 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 유동성 조성물은 생분해성 열가소성 중합체, 가소제, 및 포로겐(porogens)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 유동성 조성물은 0.10 ml 내지 2.0 ml의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 유동성 조성물은 1개월 마다 한 번, 3개월 마다 한 번, 4개월 마다 한 번 또는 6개월 마다 한 번 투여하도록 제형화되는 것을 특징으로 하는 유동성 조성물.
  14. 제 1 항의 유동성 조성물의 형성 방법으로서,
    (a) 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머;
    (b) N-메틸-2-피롤리돈; 및
    (c) 부프레노르핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을, 임의의 순서로 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머와 N-메틸-2-피롤리돈을 함께 혼합하여 혼합물을 형성하고, 이 혼합물을 부프레노르핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합하여 유동성 조성물을 형성하는, 방법.
  16. (a) 폴리(DL-락티드-코-글리콜라이드)코폴리머 및 N-메틸-2-피롤리돈을 포함하는 제 1 주사기;
    (b) 프리 베이스 형태의 부프레노르핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제 2 주사기; 및
    (c) 제 1 항의 주입가능한 유동성 조성물을 형성하기 위하여 제1 주사기 및 제2 주사기를 직접 연결하기 위한 지시서를 포함하는, 제 1 항의 주입가능한 유동성 조성물을 형성하기 위한 키트.
  17. 제 1 항의 주입가능한 유동성 조성물을 포함하는 단일 주사기를 포함하는 키트.
  18. 제 1 항의 주입가능한 유동성 조성물을 포함하는, 통증 또는 오피오이드 의존증 치료용 약학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 3 mg 내지 300 mg의 프리 베이스 형태의 부프레노르핀 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약학적 조성물.
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