JP2007525429A - 細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方 - Google Patents

細胞スケジュール依存性抗癌剤のための処方 Download PDF

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Abstract

本発明は、徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物を提供する。この組成物は、（ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；（ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および（ｃ）熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体を含む。本発明はまた、哺乳動物において癌を処置する方法も提供する。本発明はまた、哺乳動物において細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する方法も提供する。この方法は、本発明の流動性組成物の有効量を哺乳動物に投与する工程を含む。

Description

（関連出願）
本特許出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下に、２００３年３月１１日出願の米国特許仮出願第６０／４５４，１００号、および２００３年９月２２日出願の米国特許仮出願第６０／５０５，１２４号の優先権の利益を主張し、これらの出願を本明細書中に参考として援用する。
（発明の背景）
癌とは、任意の種々のタイプの悪性新生物（すなわち、制御されていない細胞増殖によって成長する異常組織）を示すのにしばしば用いられる総称であり、これらの大部分は周囲の組織に侵入し、いくつかの部位に転移し得、切除しようとしても再発する可能性があり、且つ適切に処置されなければ死亡の原因になる（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ、図解第２５版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９０年）。毎年約１２０万人のアメリカ人が癌と診断され、そのうち８，０００人が子供である。さらに、米国だけでも毎年５００，０００人のアメリカ人が癌で死亡する。具体的には、肺癌および前立腺癌は男性にとって一番の癌の死因であり、一方、肺癌および乳癌は女性にとって一番の癌の死因である。癌関連の経費は、米国の病気処置に費やされた総額の約１０％を占めると見積もられる。ＣＮＮ Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｎ．ｃｏｍ／ＨＥＡＬＴＨ／９５１１／ｃｏｎｑｕｅｒ＿ｃａｎｃｅｒ／ｆａｃｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ、２の２頁、１９９９年７月１８日。
癌治療に対する種々のアプローチ（例えば、外科的切除、放射線療法、および化学療法）が利用可能であり、長年一般に使用されているが、依然として癌は世界中で主要な死因の１つのままである。これは、一つには、致死的な疾患の再発のみならず、治療自体が重大な有害副作用を引き起こすためである。ある種の癌には有効であるが、全身化学療法の使用は、結腸−直腸、食道、肝臓、膵臓、腎臓および黒色腫の癌の処置においてあまり成功していない。これらのタイプの癌の処置のための全身化学療法に関する主な問題は、腫瘍成長の制御を達成するのに必要とされる全身的な用量が、受容しがたい全身毒性を頻繁にもたらすことである。
従来の癌化学療法に関連する毒性は、主に化学療法薬の特異性の欠如によるものである。残念ながら、従来の細胞障害性の抗癌剤単独では、通常は悪性細胞と正常細胞を区別しない。結果として、抗癌剤は両方の細胞型に吸収される。従って、従来の化学療法薬は、病的な細胞を破壊するのみならず、正常な健康細胞をも破壊する。この限界を克服するために、抗癌剤の特異性を高め、有効性を高め、ならびに毒性を低下させる治療戦略が探求されている。積極的に推進されているそのような戦略の１つは、薬物ターゲティングである。
薬物ターゲティングの目的は、担体系を介して特定の作用部位に薬物を送達することである。このようなターゲティングにより、薬物送達の少なくとも２つの主な目的が達成される。第一は、最大用量の治療剤を病的な細胞に送達することである。第二は、正常な健康細胞による取り込みの回避である。従って、標的薬物送達系により、腫瘍における薬物蓄積が増大し、その一方で感受性の健康組織への曝露の低下がもたらされる。従って、有効性が増大し、その一方で毒性が低下する。
いくつかの参考文献に、徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物、生分解性および生物腐食性移植物としての使用のための徐放性送達系が記載されており；その中で、これらの流動性組成物および徐放性送達系は：（ａ）生分解性の、生体適合性ポリマー；（ｂ）生物剤；および（ｃ）生体適合性有機液体を含み；そしてその中で、インサイチュで形成されて生じる移植物は：（ａ）生分解性の、生体適合性ポリマーおよび（ｂ）生物剤を含む。例えば、米国特許第６，５６５，８７４号；同第６，５２８，０８０号；同第ＲＥ３７，９５０号；同第６，４６１，６３１号；同第６，３９５，２９３号；同第６，３５５，６５７号；同第６，２６１，５８３号；同第６，１４３，３１４号；同第５，９９０，１９４号；同第５，９４５，１１５号；同第５，７９２，４６９号；同第５，７８０，０４４号；同第５，７５９，５６３号；同第５，７４４，１５３号；同第５，７３９，１７６号；同第５，７３６，１５２号；同第５，７３３，９５０号；同第５，７０２，７１６号；同第５，６８１，８７３号；同第５，５９９，５５２号；同第５，４８７，８９７号；同第５，３４０，８４９号；同第５，３２４，５１９号；同第５，２７８，２０２号；および同第５，２７８，２０１号を参照のこと。これらの参考文献には、前記生物剤が細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグであるという事柄は記載されていない。さらに、これらの参考文献には、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期（ｉｎｔｅｒｐｈａｓｅ）、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する化学療法薬を使用するような事柄は記載されていない。これらの参考文献には、改善された特異性を有する（すなわち、正常細胞と比較して高濃度で腫瘍細胞に局在化する）化学療法薬を使用するような事柄は記載されていない。これらの参考文献にはまた、推奨された量よりも有意に低い量（例えば、投薬量）で投与される化学療法薬を使用するような事柄も記載されていない。
従って、改善された特異性（すなわち、正常細胞と比較して高濃度で腫瘍細胞に局在化する）または有効性を有する化学療法薬、および癌細胞を選択的に標的できる化学療法薬が、近年必要とされている。
（発明の概要）
本発明は、化学療法薬として、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含む製品を提供する。このような化学療法薬は、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を効果的に遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉することができる。この製品中に含まれるこのクラスの化学療法薬は、改善された特異性を有する（すなわち、正常細胞と比較して高濃度で腫瘍細胞中または腫瘍細胞の近くに局在化する）。この製品は、推奨された量より有意に低い量（例えば、投薬量）でも化学療法薬を含み、且つ供給し得る。これは、現行の腫瘍学的処置よりも低価格であるのみならず、これらの化学療法薬の現行の投与に伴う副作用を減少させるかまたは軽減する。
本発明の流動性組成物の投与に関して、細胞周期依存性生物剤またはスケジュール依存性生物剤（例えば、１２５−ＩＵＤＲ）の局所活性化は、プロドラッグが親薬物へ活性化されることによって達成され得る。さらに、適切な流動性組成物中においてプロドラッグを使用することにより、治療指数の向上に加えて、持続性放出速度論が達成され得る。この理由は、投与に際し、プロドラッグがほとんどまたは全く分解（例えば、加水分解）に遭遇しないデポー中にプロドラッグが隔離され、疎水性によってプロドラッグの最大保持が達成されるためである。制限された体内分布（すなわち、高い局所濃度、低い全身濃度および迅速な肝解毒）により、これらの有毒な化学療法薬について受容可能な治療指数が得られる。移植物の生物腐食により、デポーの組織境界面でプロドラッグが水性環境に曝露される。プロドラッグは分解（例えば、加水分解）し、それによって活性化する（すなわち、プロドラッグを親薬物へ変換する）。血流中に流出するプロドラッグはいずれも、脱ハロゲン化によって不活性化される可能性が高い。
空間的要件および時間的要件の両方が、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を経て作用する癌の形態の処置に重要である。空間的要件および時間的要件の両方が、本発明の徐放性移植物を用いて達成される。なぜなら、この移植物は好ましくは腫瘍または腫瘍辺縁部に数日間または数週間位置し、且つこの移植物は細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを放出するためである。
本発明は、徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物を提供する。この組成物は以下を含む：（ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；（ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および（ｃ）熱可塑性ポリマーが溶解する、（例えば、標準温度および圧力で）生体適合性の有機液体。
本発明はまた、哺乳動物において癌を処置する方法も提供する。本方法は、本発明の流動性組成物の有効量を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明はまた、哺乳動物において細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する方法も提供する。この方法は、本発明の流動性組成物の有効量をこのような遮断、妨害、または干渉を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する。
本発明はまた、（ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；（ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および（ｃ）熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体を含む移植物を提供し；ここで、この移植物は固体またはゼラチン状の微細孔性マトリックスを有し、そのマトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、この移植物は体組織に囲まれる。
本発明はまた、（ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；および（ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを提供し；ここで、この移植物は固体またはゼラチン状の微細孔性マトリックスを有し、そのマトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、この移植物は体組織に囲まれる。
本発明はまた、生体内にてインサイチュで移植物を形成する方法も提供する。この方法は、（ａ）患者の体内に流動性組成物を注射する工程であって、この組成物は、以下：（ｉ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；（ｉｉ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および（ｉｉｉ）熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体を含む、工程；ならびに（ｂ）生体適合性有機液体を散逸させて固体生分解性移植物を生成する工程を包含する。
本発明はまた、体内における生分解性移植物のインサイチュ形成に適した製薬キットも提供する。このキットは：（ａ）（ｉ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；および（ｉｉ）熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体を含む、流動性組成物を含む、第１容器；ならびに（ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含む第２容器、を含む。
本発明はまた、医学的治療または診断に用いる本発明の流動性組成物も提供する。
本発明はまた、癌を処置するための医薬の製造のための本発明の流動性組成物の使用も提供する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物に関する。この組成物は：（ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；（ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および（ｃ）熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体を含む。熱可塑性ポリマーは、有機溶媒中において少なくとも実質的に、好ましくは本質的に完全に可溶性であり、且つ水性媒体、体液および水中において少なくとも実質的に、好ましくは本質的に完全に不溶性である。有機溶媒は、水中において少なくともわずかに可溶性であり、好ましくは水中において適度に可溶性であり、特に好ましくは水中において実質的に可溶性である。流動性組成物は体内への注射に薬学的に適し、ここでそれは薬学的に受容可能な固体マトリックスを形成し、これは典型的に単一体移植物または薬物送達系である。移植物は制御された速度で細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを放出する。放出速度は、速度改変剤の添加により、より速くまたはより遅く変更され得る。
用語「可溶性」および「不溶性」が相対語であることを当業者は理解すると認識する。例えば、水中において約１×１０−４５ｍｇ／Ｌの溶解性を有する物質は、水中において比較的不溶性である。それにもかかわらず、水中においていくらかの（すなわち、離散的な、且つ限定された）溶解性を有する。これは、出願人が、用語「いかなる比率でも完全に不溶性から、あらゆる比率で完全に可溶性までの範囲にわたる溶解性」、「少なくとも部分的に水溶性」、および「完全に水溶性」を使用して有機溶媒／液体について記述する、この不明確な用語法のせいである。
体液中における有機溶媒／液体の溶解性が、例えば特定の体液によっておよび特定の個体によって変化し得ることも、当業者は理解すると認識する。出願人は、体液中における溶解性の観点から有機液体／溶媒を定義する、任意の普遍的に認められたパラメータに気付いていないので、出願人は水中における溶解性の観点から、有機液体／溶媒を記載している。従って、水中における有機液体／溶媒の溶解性を参照すると、これが体液中で同等の溶解性を有する有機液体／溶媒に、指針および方向性を示すはずであることを当業者は理解すると認識する。これは、必ずしも全ての有機液体／溶媒が、体液中で有する溶解度と比較して、水中で同じ溶解度を有するわけではないということは分かっていてもそうである。
エステル結合という用語は−ＯＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−をいい；チオエステル結合という用語は−ＳＣ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−をいい；アミド結合という用語は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−をいい、リン酸エステルという用語は−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｏ−をいい；スルホン酸エステルという用語は−ＳＯ２Ｏ−または−ＯＳＯ２−をいい、ここで、各Ｒは例えば水素、（Ｃｌ〜Ｃ２０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃｌ〜Ｃ２０）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃｌ〜Ｃ２０）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃｌ〜Ｃ２０）アルキルのような適当な有機ラジカルである。
用語「アミノ酸」は、Ｄ型またはＬ型の天然アミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＶａｌ）の残基、ならびに非天然アミノ酸（例えば、ホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、ヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート；馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、シトルリン、α−メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパギルグリシン、サルコシン、およびｔｅｒｔ−ブチルグリシン）の残基を包含する。この用語はまた、従来のアミノ保護基（例えば、アセチルまたはベンジルオキシカルボニル）、ならびにカルボキシ末端で保護された天然および天然でないアミノ酸（例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニルまたはベンジルエステルもしくはアミドとして；あるいはメチルベンジルアミドとして）を有する天然および天然でないアミノ酸も包含する。他の適切なアミノ保護基およびカルボキシ保護基は、当業者に公知である（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｚ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、１９９１、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，およびその中で引用された参考文献を参照のこと）。
用語「ペプチド」は、２〜３５アミノ酸の配列（例えば、上記に定義されるように）またはペプチジル残基を表す。この配列は、直鎖状であっても環状であってもよい。例えば、環状ペプチドは配列中の２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋の形成によって調製され得るかまたは生じ得る。好ましくは、ペプチドは３〜２０個、または５〜１５個のアミノ酸を含む。ペプチド誘導体は、米国特許第４，６１２，３０２号；同第４，８５３，３７１号；および同第４，６８４，６２０号に開示されるように、または本明細書中下記の実施例に記載されるように、調製され得る。本明細書中に具体的に列挙されるペプチド配列は、左側にアミノ末端、右側にカルボキシ末端で記載される。
用語「糖類」とは、任意の糖または他の炭水化物、特に単糖または炭水化物をいう。糖類は、生細胞の必須の構造要素であり、動物にとってのエネルギー源である。この用語は、小分子を含めた単糖および巨大分子物質を包含する。糖類は、それらに含まれる単糖類の数によって分類される。
用語「多糖類」とは、化学的に（すなわち、グリコシド結合を介して）共に連結されている糖分子を含む炭水化物の型をいう。この用語は、単糖の連鎖で構成される炭水化物の任意のクラスをいう。多糖類は単糖類（単糖）の複数の単位からなるポリマーである。
用語「脂肪酸」とは、脂質分子の一部を形成し、加水分解によって脂肪から誘導され得る脂肪族モノカルボン酸のクラスをいう。この用語は、脂肪中、油中、ならびに動物細胞膜中のリン脂質および糖脂質の成分として見出される、任意の多数の長い脂質−カルボン酸鎖をいう。
用語「多価アルコール」とは、１個またはそれ以上（例えば、２、３、４、または５個）の水酸基を含む炭化水素をいう。
用語「炭水化物」とは、生細胞の必須の構造要素であり、動物にとってのエネルギー源をいい；小分子を含めた単糖および巨大分子物質を包含し；含まれる単糖類の数によって分類される。この用語は、糖、デンプン、およびガムを包含する化合物群の１つをいい、６（または６の倍数）個の炭素原子を含み、種々の数の水素原子および酸素原子と結合するが、後者２つの数に関しては、デキストロース｛Ｃ６ＨＩ２Ｏ６｝のように、水を形成するために常に比例する。この用語は、２Ｈ：１Ｃ：１Ｏの比率で、炭素、酸素および水素から構成される化合物または分子をいう。炭水化物は、スクロースおよびフルクトースのような単糖でも、キチンのような複合多糖ポリマーでもよい。
本明細書中に使用される場合、「デンプン」とは、α−（１，４）−Ｄ−グルコース反復サブユニットおよびα−（１，６）-グリコシド結合からなる、植物に存在する複合多糖をいう。
本明細書中に使用される場合、「デキストリン」とは、熱、酸、酵素、またはそれらの組み合わせによるデンプンの部分分解によって生成された中間の鎖長を有するグルコースのポリマーをいう。
本明細書中に使用される場合、「マルトデキストリン」または「グルコースポリマー」とは、主にα−（１，４）結合によって連結されるＤ−グルコース単位からなり、２０未満のＤＥ（デキストロース当量）を有する、甘味のない栄養糖類ポリマーをいう。例えば、Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．パラグラフ１８４．１４４４）を参照のこと。マルトデキストリンは、部分的に加水分解されたデンプン生成物である。デンプン加水分解生成物は、一般にその加水分解の程度を特徴とし、この加水分解の程度は、乾燥重量基準でデキストロースとして算出される還元糖の割合（％）である、デキストロース当量（ＤＥ）として表される。
本明細書中に使用される場合、「シクロデキストリン」とは、デンプン上のＢａｃｉｌｌｕｓ ｍａｃｅｒａｎｓアミラーゼの作用によって天然に生じる包接化合物および生成物の群、例えばα−、β−、および？−シクロデキストリンをいう。
（流動性組成物）
本発明によれば、生体適合性、生分解性の、熱可塑性ポリマー、および細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが生体適合性有機溶媒の中に溶解または分散した、流動性組成物が提供される。
水性媒体、体液または水と接触すると、この流動性組成物は固化して、移植物または移植可能な物品を形成する。本発明の流動性ポリマー組成物から形成される移植物および移植可能な物品は、制御薬物放出に使用される。この流動性組成物が移植物または移植可能な物品への変換を受ける場合、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、固化したポリマーマトリックス内に含まれる。この移植物が体内に存在する場合、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、移植物表面での直接溶解によりならびに熱可塑性ポリマーの分解および侵食により、ポリマーマトリックスを通る拡散を介して持続性の様式で放出される。
（ポリマー）
本発明に従って使用される生体適合性、生分解性の、熱可塑性ポリマーは、ポリマー鎖を形成する種々のモノマー、または連結基により共に結合されるモノマー単位から作製され得る。これらは、例えば、エステル、アミド、ウレタン、無水物、カーボネート、尿素、エステルアミド、アセタール、ケタール、およびオルトカーボネート基のような連結基ならびに酵素反応または加水分解反応により加水分解可能な（すなわち、この加水分解作用により生分解性である）任意の他の有機官能基を含有する、ポリマー鎖または主鎖を有する、ポリマーを包含する。これらのポリマーは、通常、これらの主鎖連結基を形成する反応物基を含有する出発モノマーの反応により形成される。例えば、アルコールおよびカルボン酸はエステル連結基を形成する。イソシアネートおよびアミンまたはアルコールは、それぞれ尿素またはウレタン連結基を形成する。
本発明によれば、これらの出発モノマーの１つのいくらかの画分は少なくとも３官能価であり、好ましくは多官能価である。この多官能価特性は、生ずるポリマー鎖の少なくともいくつかの枝分かれをもたらす。例えば、選択されたポリマー鎖がそのポリマー主鎖に沿ってエステル連結基を含有する場合、出発モノマーは通常ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸の環状二量体、ヒドロキシカルボン酸の環状三量体、ジオールまたはジカルボン酸である。本発明のポリマーは、少なくとも多官能価である出発モノマーの一部分を含有することによって得られる。さらに、本発明のポリマーは、重合反応の立体化学に依存して、１ポリマー分子当たり２以上の多官能価単位、典型的に多数の多官能価単位を組込み得る。好ましくは、本発明のポリマーは１ポリマー分子当たり少なくとも１つの多官能価単位を組込んでいる。１つの多官能価単位が各ポリマー分子の中に組込まれる場合、いわゆる星形または分岐鎖状ポリマーが形成される。本発明の生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは直鎖状ポリマーであってもよい；または本発明の生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは分岐鎖状ポリマーであってもよい。
例えば、前述のエステル連結基のポリマーについて、ジヒドロキシカルボン酸を第１種の出発モノマーとともに含有するか、あるいはトリオールおよび／またはトリカルボン酸を第２種の出発モノマーとともに含有する。同様に、トリオール、クアトラオール、ペンタオール、またはソルビトールのようなヘキサオールまたはグルコースを第１種の出発モノマーとともに含有し得る。同一原理的説明がポリアミドに適用される。トリアミンおよび／または三酸塩基をジアミンおよびジカルボン酸の出発モノマーとともに含有する。アミノジカルボン酸、ジアミノカルボン酸またはトリアミンを第２種の出発モノマー、アミノ酸とともに含有する。特定の官能基を有する任意の脂肪族、芳香族またはアリールアルキル出発モノマーを本発明に従い使用して、本発明の分枝鎖状熱可塑性ポリマーを作製することができるが、ただしポリマーおよびそれらの分解生成物は生体適合性である。このような出発モノマーの生体適合性の規格は当該分野において公知である。
特に、本発明の生体適合性、熱可塑性、分枝鎖状ポリマーを作製するのに使用されるモノマーは、生体適合性でありかつ生分解性であるポリマーまたはコポリマーを生成する。本発明の生体適合性、熱可塑性、分枝鎖状ポリマーとして使用するのに適切な生体適合性、生分解性ポリマーの例としては、ポリエステル、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリオルトエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、および上記物質のコポリマー、ターポリマー、または組み合わせもしくは混合物が挙げられる。
本発明のポリマー組成物はまた、この組成物の生分解特性を他の生体適合性ポリマーが望ましくないほど干渉しない限り、本発明のポリマーと他の生体適合性ポリマーとのポリマーブレンドを包含し得る。本発明のポリマーと、このような他のポリマーとのブレンドにより、標的薬物送達に望ましい正確な放出プロファイル、または整形外科の用途のような構造的移植物に望ましい正確な生分解速度の設計において、さらに大きい柔軟性を提供し得る。
本発明の好ましい生体適合性、熱可塑性ポリマーまたはコポリマーは、より低い結晶化性を有しかついっそう疎水性であるものである。これらのポリマーおよびコポリマーは、高度の水素結合を有する、高度に結晶質のポリマー、例えば、ポリグリコリドまたはキチンよりも生体適合性有機溶媒中においていっそう可溶性である。所望の溶解度パラメータを有する好ましい物質は、分枝鎖状ポリラクチド、ポリカプロラクトン、およびこれらとグリコリドとのコポリマーであり、ここに溶解度を増強する、より多くの非晶質領域が存在する。一般に、生体適合性、生分解性熱可塑性ポリマーは、５０〜６０重量％までの固体を作製することができるように、有機溶媒中において実質的に可溶性である。好ましくは、８５〜９８重量％までの固体の混合物を作製することができるように、本発明に従い使用するポリマーは有機溶媒中において本質的に可溶性である。また、水１ｍｌ当たり０．１ｇ未満のポリマーが水中に溶解または分散するように、ポリマーは水中において少なくとも実質的に不溶性である。好ましくは、水１ｍｌ当たり０．００１ｇ未満のポリマーが水中に溶解または分散するように、本発明に従い使用するポリマーは水中において本質的に完全に不溶性である。この好ましいレベルでは、完全に水混和性の溶媒を含む流動性組成物は、ほとんど直ちに固体ポリマーに変換する。
（溶媒／液体）
流動性組成物において使用するのに適した液体は生体適合性であり、かつ水性媒体、体液または水中において少なくともわずかに可溶性である。有機液体は、水性媒体、体液または水中において好ましくは少なくとも適度に可溶性であり、より好ましくは極めて可溶性であり、最も好ましくはすべての濃度において可溶性である。水性流体または体液中において少なくともわずかに可溶性である有機液体は、数秒から数週間までの範囲の期間にわたってポリマー溶液の中に水を浸透させ、ポリマー溶液を凝固または固化させる。わずかに可溶性の液体は流動性組成物からゆっくりと拡散し、これにより典型的に数日から数週間までの範囲の期間、例えば、およそ１日から数週間にわたる変換が可能になる。適度に可溶性から極めて可溶性までの有機液体は、数分から数日にわたって流動性組成物から拡散するので、変換は急速であるが、流動性組成物を配置後にそれを柔軟性移植物として取り扱うことを可能にするのに十分な時間で起こる。高度に可溶性の有機液体は、数秒から数時間の期間にわたって流動性組成物から拡散するので、変換はほとんど直ちに起こる。この有機液体は、好ましくは極性非プロトン性または極性プロトン性有機溶媒である。好ましくは、この有機溶媒は約３０〜約１０００の範囲の分子量を有する。
本発明の限定を意味しないが、有機液体が流動性組成物から周囲の水性媒体または体液の中に消散し、且つ水が周囲の水性媒体または体液から流動性組成物内の有機液体の中に注入される結果、流動性組成物の固体への遷移が起こると考えられる。この遷移の間に、流動性組成物内の熱可塑性ポリマーおよび有機液体は、ポリマーに富んだ領域と乏しい領域とに分離すると考えられる。ポリマーに乏しい領域には水が注入されるようになり、生ずる固体構造物は多孔特質となる。
本発明の流動性組成物を形成するために使用し得る生体適合性有機液体の例としては、周囲温度および生理的温度において液体であるかまたは少なくとも流動性であり、且つ官能基、例えば、アルコール、ケトン、エーテル、アミド、エステル、カーボネート、スルホキシド、スルホン、および生きている組織と適合性である任意の他の官能基を含有する、脂肪族、アリール、およびアリールアルキル直鎖状、環状および分枝鎖状有機化合物が挙げられる。
水性流体または体液中において少なくともわずかに可溶性である、好ましい生体適合性有機液体としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン；Ｃ１〜Ｃ１５アルコール、ジオール、トリオールおよびテトラオール、例えば、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ブタノール；Ｃ３〜Ｃ１５アルキルケトン、例えば、アセトン、ジエチルケトンおよびメチルエチルケトン；Ｃ３〜Ｃ１５エステル、例えば、メチルアセテート、エチルアセテート、エチルラクテート；Ｃ１〜Ｃ１５アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびカプロラクタム；Ｃ３〜Ｃ２０エーテル、例えば、テトラヒドロフラン、またはゾルケタール；ツイーン、トリセチン、プロピレンカーボネート、デシルメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド、オレイン酸、および１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンが挙げられる。他の好ましい液体は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコール、トリブチリン、オレイン酸エチル、グリセリン、グリコフラン、イソプロピルミリステート、イソプロピルパルミテート、オレイン酸、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、およびクエン酸トリエチルである。最も好ましい溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、トリアセチン、およびプロピレンカーボネートである。なぜなら、それらは溶媒和能力および適合性を有するからである。
種々の有機液体中の生分解性熱可塑性ポリマーの溶解度は、それらの結晶質、それらの親水性、水素結合、および分子量に依存して異なる。低分子量ポリマーは、通常高分子量ポリマーよりも、有機液体中にいっそう容易に溶解する。その結果、種々の有機液体中に溶解するポリマーの濃度は、ポリマーのタイプおよびその分子量に依存して異なる。そのうえ、高分子量ポリマーは、低分子量ポリマーよりも高い溶液粘度を有する傾向がある。
一般に、本発明による有機液体中のポリマー濃度は、有機液体１ｍｌ当たり約０．０１ｇから飽和濃度までの範囲である。典型的に、溶媒の重量がほぼ１ｇ／ｍｌであると仮定すると、飽和濃度は８０〜９５重量％の固体または４ｇ／ｍｌからほとんど５ｇ／ｍｌまでの有機液体の範囲である。
ゆっくりと凝固する傾向があるポリマーについて、溶媒混合物を使用して凝固速度を増加することができる。本質的に、溶媒混合物の１つの液体成分はポリマーの優れた溶媒であり、且つ溶媒混合物の他の液体成分は劣った溶媒または非溶媒である。生理的環境においてポリマーはなお可溶性であるが、非溶媒、例えば、水の量のほんのわずかな増加で沈澱するような割合で、２つの液体を混合する。必然的に、溶媒系はポリマーおよび水の両方と混和性でなければならない。そのような２溶媒系の例は、Ｎ−メチルピロリドンおよびエタノールの使用である。ＮＭＰ／ポリマー溶液へのエタノールの添加により、その凝固速度は増加する。
組成物の柔軟性は、組成物の有機液体の特定の亜族が用いられる場合、移植物としての耐用期間を通して実質的に維持され得る。このような有機液体はまた、熱可塑性ポリマーの可塑剤としても作用し得、特に有機液体が低水溶性を有する場合は、体液中に分散するよりもむしろ組成物中に、少なくとも一部は残存し得る。これらの低水溶性および可塑化特性を有するこのような有機液体は、高水溶性の有機液体と併せて組成物中に含まれ得る。後者の状況では、第１の有機液体は、好ましくは体液中に迅速に分散される。
水溶性の低い有機液体、すなわち５重量％以下の水溶液を形成するものも、移植物組成物の有機液体として使用することができる。そのような有機液体はまた、熱可塑性ポリマー用の可塑剤としても作用し得る。有機液体がこれらの特性を有する場合、本明細書中で「可塑剤有機液体」と呼ぶ有機溶媒の亜族の一員である。可塑剤有機液体は、移植物組成物の柔軟性および成形性に影響を与え、移植した際に患者をより快適にする。さらに、可塑剤有機液体は、生物学的に活性な薬剤の徐放速度に影響を与え、この速度は移植物組成物中に混入される可塑剤有機液体の特性によって速めたり遅らせたりできる。水溶性が低く可塑化能を有する有機液体を移植物組成物の有機液体として単独で用いることができるが、以下のように組み合わせて用いることが好ましい。移植物組成物に主に用いるものとして水溶性の高い有機液体を選択した場合、可塑剤の効果は、水溶性が低くかつ可塑化能を有する第２の有機液体を用いることによって達成され得る。この場合、第２の有機液体は有機液体の亜族の一員であり、徐放期間にわたって移植物組成物中に少なくとも一部残存する。一般に、可塑剤として作用する有機液体は、固体熱可塑性マトリックス内の分子の移動を促進すると考えられている。この可塑化能によりマトリックスのポリマー分子が相互に関連して移動可能となり、柔軟性および成形容易性が得られる。この可塑化能は生物活性剤の移動をも容易にし、ある状況では徐放速度が正または負のいずれかに影響を受ける。
（高水溶性の有機液体／溶媒）
一般に、高水溶性の有機液体が移植物組成物に用いられ、特に移植物組成物を移植した後に柔軟性が問題とならない場合に用いられ得る。高水溶性有機液体の使用により、流動性組成物を直接挿入することによって作製される移植物の物理的特性を有する移植物が生成する。このような移植物および前駆体である流動性組成物は、例えば米国特許第４，９３８，７６３号および同第５，２７８，２０１号に記載され、その開示内容は本明細書中に参考として援用される。
有効な、高水溶性有機液体としては、例えば置換された複素環化合物、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）および２−ピロリドン；Ｃ２〜Ｃ１０アルカン酸、例えば酢酸および乳酸、ヒドロキシ酸のエステル、例えば乳酸メチル、エチルラクテート、クエン酸アルキル等；ポリカルボン酸のモノエステル、例えばモノメチルコハク酸、モノメチルクエン酸等；エーテルアルコール、例えばグリコフロール、グリセロールホルマール、イソプロピリデングリコール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン−４−メタノール；ソルケタール（Ｓｏｌｋｅｔａｌ）；ジアルキルアミド、例えばジメチルホルミアミド、ジメチルアセトアミド；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルスルホン；ラクトン、例えばε−カプロラクトンおよびブチロラクトン；環式アルキルアミド、例えばカプロラクタム；ならびにそれらの混合物および組み合わせが挙げられる。好ましい有機液体としては、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エチルラクテート、グリコフロール、グリセロールホルマール、およびイソプロピリデングリコールが挙げられる。
（低水溶性有機液体／溶媒）
上記のように、移植物組成物には低水溶性有機液体も用い得る。好ましくは、柔軟性を保ち且つ押出可能である移植物が望ましい場合に、低水溶性液体を用いる。また、ある状況では、低水溶性の有機液体の使用によって生物活性剤の放出速度は影響を受け得る。通常、そのような状況には、有機液体が移植物製品内に保持され、可塑剤として機能することが含まれる。
低水溶性溶媒の例としては、炭酸とアリールアルコールのエステル、例えば安息香酸ベンジル；Ｃ４〜Ｃ１０アルキルアルコール；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノエート；炭酸とアルキルアルコールのエステル、例えばプロピレンカーボネート、エチレンカーボネート及びジメチルカーボネート、モノ、ジおよびトリカルボン酸のアルキルエステル、例えば２−エチオキシエチルアセテート、エチルアセテート、メチルアセテート、エチルブチレート、ジエチルマロネート、ジエチルグルトネート、トリブチルシトレート、ジエチルスクシネート、トリブチリン、イソプロピルミリステート、ジエチルアジペート、ジメチルスクシネート、ジメチルオキサレート、ジメチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、グリセリルトリアセテート；アルキルケトン、例えばメチルエチルケトン；ならびに水にいくらか溶解性を有する他のカルボニル、エーテル、カルボン酸エステル、アミドおよびヒドロキシ含有液体有機化合物が挙げられる。生体適合性及び薬学的受容性のため、プロピレンカーボネート、エチルアセテート、トリエチルシトレート、イソプロピルミリステート、およびグリセリルトリアセテートが好ましい。
さらに、マトリックス形成材料に様々な程度の溶解性を与える上記高水溶性及び低水溶性有機液体の混合物を用いて、移植物組成物の硬化速度を変えてもよい。その例としては、Ｎ−メチルピロリドンおよびプロピレンカーボネートの組み合わせ（これはＮ−メチルピロリドン単独よりも疎水性の溶媒を与える）、ならびにＮ−メチルピロリドンおよびポリエチレングリコールの組み合わせ（これはＮ−メチルピロリドン単独よりも親水性の溶媒を与える）が挙げられる。
（化学療法薬）
適切な細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグとしては、薬物、タンパク質または細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する他の分子が挙げられる。これらの薬物は、細胞周期依存性またはスケジュール依存性である。
具体的には、適切な細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグとしては、以下が挙げられる：
（１）ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ならびにウリジンおよびチミジンヌクレオシドのアナログ。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えば５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン、ＦＵＤＲ）；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；５−ＦＵのプロドラッグ（例えば、カペシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、フトラフール、フルシトシン）；ブロモデオキシウリジン；ヨードデオキシウリジン；およびハロピリミジンの高分子プロドラッグを含むハロピリミジンのプロドラッグが挙げられる。
（２）フルオロピリミジンのモジュレーター。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えばロイコボリン、メトトレキサートおよび他の葉酸；レバミゾール；アシビシン；ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）；ブレキナール；５−エチニルウラシル；ならびにウラシルが挙げられる。
（３）シチジンアナログおよびシチジンヌクレオシドアナログ。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えばシタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）；ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）；５−アザシチジン；ならびにシチジンアナログの高分子プロドラッグを含むシチジンアナログのプロドラッグが挙げられる。
（４）プリンアナログおよびプリンヌクレオシドアナログ。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えば６−チオグアニン；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）；２’，２’−ジフルオロデオキシグアノシン；デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）；クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）；アデノシンデアミナーゼインヒビター；ならびにプリンアナログの高分子プロドラッグを含むプリンアナログのプロドラッグが挙げられる。
（５）葉酸代謝拮抗薬。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えばメトトレキサート；アミノプテリン；トリメトレキセート；エダトレキセート；Ｎ１０−プロパギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＣＢ３７１７）；ＺＤ１６９４、５，８−ジデアザイソ葉酸（ＩＡＨＱ）；５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）；５−デアザ葉酸（ＦＰＧＳの効率的な基質）；ＰＴ５２３（Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎδ−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン）；１０−エチル−１０−ジアザアミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ、ロマトレキソール（ｌｏｍａｔｒｅｘｏｌ））；ピリトレキシム；１０−ＥＤＡＭ；ＺＤ１６９４；ＧＷ１８４３；ＰＤＸ（１０−プロパギル−１０−デアザアミノプテリン）；多標的葉酸（すなわちＬＹ２３１５１４、ペメトレキシド）；チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の任意の葉酸系インヒビター；ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の任意の葉酸系インヒビター；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）の任意の葉酸系インヒビター；葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ（ＦＰＧＳ）の任意のインヒビター；ならびにＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）の任意の葉酸系インヒビターが挙げられる。
（６）他の代謝拮抗物質。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えばヒドロキシ尿素およびポリアミンが挙げられる。
（７）Ｓ期特異的放射性毒物（デオキシチミジンアナログ）。これらの化合物は、ＤＮＡ合成を行う全ての細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物はＳ期の間に染色体ＤＮＡ中に組み込まれる。これらの化合物としては、例えば［１２５Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［１２３Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［１２４Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；［８０ｍＢｒ］−ヨードデオキシウリジン；［１３１Ｉ］−ヨードデオキシウリジン；および［２１１Ａｔ］−アスタチン−デオキシウリジンが挙げられる。
（８）デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素のインヒビター。これらの化合物は、腫瘍細胞およびおそらくは新生血管内皮細胞においてＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えば、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のインヒビター；ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）のインヒビター；グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）のインヒビター；葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ（ＦＰＧＳ）のインヒビター；ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）のインヒビター；ＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ Ｐｏｌ）のインヒビター（例えば、アフィドコリン）；リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）のインヒビター；チミジンキナーゼ（ＴＫ）のインヒビター；およびトポイソメラーゼＩ酵素のインヒビター（例えば、カンプトセシン、イリノテカン［ＣＰＴ−１１、カンプト（ｃａｍｐｔｏｓａｒ）］、トポテカン、ＮＸ−２１１［ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）］、ルビテカン、など）が挙げられる。
（９）ＤＮＡ鎖終止ヌクレオシドアナログ。これらの化合物はＳ期細胞に特異的に作用し、そしてＳ期の間に染色体ＤＮＡ中に組み込まれ；成長中のＤＮＡ鎖を停止させる。これらの化合物としては、例えば、アシクロビル；アバカビル；バラシクロビル；ジドブジン（ＡＺＴ）；ジダノシン（ｄｄＩ、ジデオキシシチジン）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（Ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）；任意の２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログ；およびＤＮＡ合成を停止させる任意の２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログが挙げられる。これらの化合物としては、例えば、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期またはＭ期を通して進行を調節する成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビター（例えば、ＥＧＦレセプター、ＨＥＲ−２ ｎｅｕ／ｃ−ｅｒｂＢ２レセプター、ＰＤＧＦレセプター、など；［例えば、トラスツズマブ、イレッサ、エルビタックス、タルセバ］）；非受容体チロシンキナーゼのインヒビター（例えば、チロシンキナーゼのｃ−ｓｒｃファミリー；［例えば、グリーベック］）；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期またはＳ期を通して進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼのインヒビター（例えば、Ｇ１サイクリン依存性キナーゼ、Ｇｌ／Ｓサイクリン依存性キナーゼ、およびＳサイクリン依存性キナーゼ［例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６］；ミトゲン活性化キナーゼ；ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路）；Ｇ１期、Ｇ１／Ｓ中間期またはＳ期サイクリンのインヒビター［例えば、サイクリンＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ、およびＡ］］；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期で細胞周期進行を正に調節するＧ−タンパク質およびｃＧＭＰホスホジエステラーゼのインヒビター；最初期応答転写調節因子の誘導を阻害する薬物（例えば、Ｎ末端ｃ−ｊｕｎキナーゼ、ｃ−ｍｙｃ）；および「負」細胞周期調節分子を分解するプロテオソームを阻害する薬物（例えば、ｐ５３、ｐ２７／Ｋｉｐｌ；［例えば、ボルテゾミブ］）が挙げられる。
（１０）細胞周期のＧｌ期またはＧ１／Ｓ中間期で細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管形成因子および他のタンパク質。これらの化合物は、腫瘍細胞、および場合によっては新生血管内皮細胞のＧ１、Ｇ１／ＳまたはＳ期で作用する。これらの化合物としては、例えば、インターフェロン；インターロイキン；ソマトスタチンおよびソマトスタチンアナログ（オクトレオチド、サンドスタチンＬＡＲ）；ならびに細胞周期のＧ１またはＧ１／Ｓ期で内皮細胞の細胞増殖を阻害する多くの抗血管形成因子が挙げられる。
（１１）細胞周期のＧ２／Ｍ中間期、またはＭ期で細胞周期進行を阻害する薬物および化合物。これらの化合物は、腫瘍細胞、および場合によっては新生血管内皮細胞のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期で作用する。これらの化合物としては、例えば、（ａ）微小管標的薬物−タキサン（例えば、タクソール、タキソテール、エポチロン、ならびに他のタキサンおよび誘導体）；（ｂ）微小管標的薬物−ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン；ビンフルニン、ビノレルビン、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ノカダゾール、およびコルヒチン）；（ｃ）微小管標的薬物−その他（例えば、エストラムスチン、ＣＰ−２４８およびＣＰ−４６１）；（ｄ）細胞周期のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期を通して進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼ（例えば、Ｇ２／Ｍサイクリン依存性キナーゼ（例えばＣＤＣ２）のインヒビター；Ｍ期サイクリンのインヒビター（例えばサイクリンＢ）および細胞周期のＧ２／Ｍ中間期、またはＭ期で細胞周期進行を遮断、妨害、さもなければ干渉する任意の薬物）が挙げられる。
（１２）放射線療法および／または診断に役立つ放射性医薬品。「オージェプロセス」または「オージェカスケード」として公知の原子核の崩壊プロセスによって崩壊する放射性同位体の適切なクラス。オージェ放射同位体は、二本鎖ＤＮＡを効率的に切断する短時間作用電子を生成する。適切なオージェ放射放射性核種としては、例えば、１２５−ヨウ素、１２３−ヨウ素および８０ｍ−臭素が挙げられる。適切な対応するハロゲン化ピリミジンおよびプリンヌクレオシドとしては、例えば、５−ｌ２５ヨード−２’−デオキシウリジン、５−１２３ヨード−２’−デオキシウリジン、５−８０ｍブロモ−２’−デオキシウリジンおよび８−８０ｍブロモ−２’−グアニジンが挙げられる。
細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、粒子状のまたはカプセル化された徐放性成分中に組み込まれ得る。粒子状の徐放性成分は、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが担体分子に共有結合された抱合体を含み得る。粒子状の徐放性成分は、マイクロカプセル、ナノ粒子、シクロデキストリン、リポソーム、およびミセルの群より選択される微細構造であってもよい。さらに、微細構造は任意の適切なサイズ（例えば、約５００ミクロン未満）のものであってもよい。あるいは、粒子状の徐放性成分は、繊維、フィルム、ロッド、ディスクおよびシリンダーの群より選択されるマクロ構造であってもよい。さらに、マクロ構造は任意の適切なサイズ（例えば、少なくとも約５００ミクロン）のものであってもよい。
（さらなる／第２の化学療法薬）
上記の細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグに加えて；第２の化学療法薬が本発明に使用され得る。第２の化学療法薬は、癌の１つ以上の形態に対して生物活性を有する、任意の適切な化合物であってもよい。
適切なさらなる化学療法薬としては、例えば、細胞周期の種々の段階で作用し得る薬物が挙げられる。これらの薬物は、特に細胞周期依存性またはスケジュール依存性であるわけではない。このような化合物としては、例えば、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロン）；（ｂ）他のＤＮＡインターカレーター（例えば、アクチノマイシンＣ、Ｄ、Ｂなど；ポドフィロトキシン、およびエピポドフィラトキシン（エトポシド、テニポシド、クトポシド（ｃｔｏｐｏｓｉｄｅ））；（ｃ）アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、およびテトラプラチン）；（ｄ）ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン／エストロゲンアンタゴニスト（タモキシフェンおよび他のＳＥＲＭ）；ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（酢酸ロイプロリド、ゴセレリン、アバレリクス）；アロマターゼインヒビター；および抗アンドロゲン；（ｅ）化学予防剤（例えば、ＮＳＡＩＤおよびシス−レチノイド）；それらのプロドラッグ、ならびにそれらの代謝産物が挙げられる。
あるいは、さらなる化学療法薬には、例えば抗新生物薬が含まれ得る。代表的な抗新生物薬としては、例えば、添加剤（例えば、レバミゾール、窒化ガリウム、グラニセトロン、塩化サルグラモスチムストロンチウム−８９、フィルグラスチム、ピロカルピン、デクスラゾキサン、およびオンダンセトロン）；アンドロゲンインヒビター（例えば、フルタミドおよび酢酸ロイプロリド）；抗生物質誘導体（例えば、ドキソルビシン、硫酸ブレオマイシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、およびイダルビシン）；抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、そのアナログ、あるいは例えばトレミフェン、ドロロキシフェンおよびロロキシフェン（ｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）のような非ステロイド系抗エストロゲン）；代謝拮抗物質（例えば、リン酸フルダラビン、インターフェロンα−２ｂ組換え体、メトトレキサートナトリウム、プリカマイシン、メルカプトプリン、およびチオグアニン）；細胞毒性剤（例えば、ドキソルビシン、カルムスチン［ＢＣＮＵ］、ロムスチン［ＣＣＮＵ］、シタラビンＵＳＰ、シクロホスファミド、エストラムスチンリン酸ナトリウム、アルトレタミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シクロホスファミド、ミトキサントロン、カルボプラチ、シスプラチ、シスプラチン、インターフェロンα−２ａ組換え体、パクリタキセル、テニポシド、およびストレプトゾシ）；ホルモン（例えば、酢酸メドロキシプロゲステロン、エストラジオール、酢酸メゲストロール、オクトレオチドアセテート、ジエチルスチルベストロール二リン酸、テストラクトン、およびゴセレリンアセテート）；免疫調節剤（例えば、アルデスロイキン）；ナイトロジェンマスタード誘導体（例えば、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、およびチオテパ）ならびにステロイド（ベタメタゾンリン酸ナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン）が挙げられる。
適切なさらなる化学療法薬としては、例えば、アルキル化剤、有糸分裂阻害剤、植物アルカロイド、生物製剤、トポイソメラーゼＩインヒビター、トポイソメラーゼＩＩインヒビター、および合成物質が挙げられる。
代表的なアルキル化剤としては、例えば、アサリー（ａｓａｌｅｙ）、ＡＺＱ、ＢＣＮＵ、ブスルファン、ビスルファン、カルボキシフタラート白金、ＣＢＤＣＡ、ＣＣＮＵ、ＣＨＩＰ、クロラムブシル、クロロゾトシン、シスプラチン、クロメゾン（ｃｌｏｍｅｓｏｎｅ）、シアノモルホリノドキソルビシン、シクロジソン、シクロホスファミド、ジアンヒドロガラクチトール、フルオロドパン（ｆｌｕｏｒｏｄｏｐａｎ）、ヘプスルファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、ヒカントン、イホスファミド、メルファラン、メチルＣＣＮＵ、マイトマイシンＣ、ミトゾルアミド（ｍｉｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード、ＰＣＮＵ、ピペラジン、ピペラジンジオン、ピポブロマン、ポルフィロマイシン、スピロヒダントインマスタード、ストレプトゾトシン、テロキシロン、テトラプラチン、チオテパ、トリエチレンメラミン、ウラシルナイトロジェンマスタード、およびＹｏｓｈｉ−８６４が挙げられる。ＡｎｔｉＣａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｂｙ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ、ｈｔｔｐ：／／ｄｔｐ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｄｏｃｓ／ｃａｎｃｅｒ／ｓｅａｒｃｈｅｓ／ｓｔａｎｄａｒｄ＿ｍｅｃｈａｎｉｓｍ＿ｌｉｓｔ．ｈｔｍｌ、４月１２日、１９９９年を参照のこと。
代表的な有糸分裂阻害剤としては、例えば、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドラスタチン１０、マイタンシン、リゾキシン、パクリタキセル誘導体、パクリタキセル、チオコルヒチン、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、および硫酸ビンクリスチンが挙げられる。
代表的な植物アルカロイドとしては、例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、Ｌ−アスパラギナーゼ、イダルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ミトラマイシン、マイトマイシン、ダウノルビシン、ＶＰ−１６−２１３、ＶＭ−２６、ナベルビンおよびタキソテールが挙げられる。
代表的な生物製剤としては、例えば、αインターフェロン、ＢＣＧ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、およびインターロイキン−２が挙げられる。
代表的なトポイソメラーゼＩインヒビターとしては、例えば、カンプトセシン、カンプトセシン誘導体、およびモルホリノドキソルビシンが挙げられる。
代表的なトポイソメラーゼＩＩインヒビターとしては、例えば、ミトキサントロン、アモナフィド、ｍ−ＡＭＳＡ、アントラピラゾール誘導体、ピラゾロアクリジン、ビサントレンＨＣＬ、ダウノルビシン、デオキシドキソルビシン、メノガリル、Ｎ，Ｎ−ジベンジルダウノマイシン、オキサントラゾール（ｏｘａｎｔｈｒａｚｏｌｅ）、ルビダゾン、ＶＭ−２６およびＶＰ−１６が挙げられる。
代表的な合成物質としては、例えば、ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ｏ，ｐ’−ＤＤＤ、ダカルバジン、ＣＣＮＵ、ＢＣＮＵ、シス−ジアミンジクロロ白金、ミトキサントロン、ＣＢＤＣＡ、レバミゾール、ヘキサメチルメラミン、オールトランス型レチノイン酸、グリアデルおよびポルフィマーナトリウムが挙げられる。
あるいは、さらなる化学療法薬には、チューブリン結合薬ならびにチューブリン動態および機能に影響を及ぼす薬物が含まれ得る。これには、ビンカアルカロイドおよびタキサンとは化学的に無関係の種々の薬物（例えば、ＣＰ−２４８［イグジスラインド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）の誘導体］およびＩＬＸ−６５１）が含まれる。これらの薬物は、Ｇ２Ｍ期の細胞に対して特有の作用を有し、Ｇ１期および／またはＳ期の細胞に対して機能的に独立した作用を有し得る。
あるいは、さらなる化学療法薬には、選択的アポトーシス新生物治療薬（ＳＡＡＮＤｓ）が含まれ得、それらはスリンダク、アプトシン、ＣＰ−４６１、ＣＰ−２４８およびサイクリックＧＭＰホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥ）の１つ以上の下記のアイソザイム：すなわち、１、２、５を阻害する関連スリンダク誘導化合物が含まれる。
あるいは、さらなる化学療法薬にはプロテオソームを阻害する薬物（ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ）が含まれ得る。プロテオソームは、積極的分解のために標識されている多くのユビキチン化タンパク質を分解する。ユビキチン化タンパク質には、多くの重要な細胞周期調節分子、および細胞周期の特定の段階でアポトーシスを調節する分子が含まれる。プロテオソームは細胞周期の全体にわたってタンパク質を分解し得るが、プロテオソームによって分解されるタンパク質には、いくつかの最も重要な細胞周期調節タンパク質が含まれる。いわゆる「細胞周期活性原理」は、癌、炎症性疾患／自己免疫疾患、ならびに無秩序な細胞周期および／またはアポトーシスに関連する神経疾患を含む、種々のカテゴリーの疾患の処置に適用され得る。
あるいは、さらなる化学療法薬には、ユビキチン媒介性プロテオソーム経路における「クライアント」タンパク質の分解に関与する「シャペロニン」である熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）を阻害する薬物が含まれ得る。いくつかの薬物はＨＳＰ９０の内因性のＡＴＰアーゼ活性を阻害し、その結果ユビキチン媒介性プロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０「クライアントタンパク質」が分解することによって、抗腫瘍効果を発揮するようである。例としては、ゲルダナマイシン、１７−アリールアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシンおよびラディシコールが挙げられる。
（成長因子）
多くの成長因子およびサイトカインが、悪性細胞を刺激して細胞周期の特定の時点を妨害する能力を有する。例えば、Ｇ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦは、急性骨髄性白血病において白血病性芽細胞を刺激してＧ１／Ｓ中間期を妨害し得る。これは、細胞周期特異的薬物、例えばシタビランに対する細胞の感受性を高める。同様の戦略により充実性腫瘍に対してＥＧＦおよび細胞毒性薬物を用いて試験が行われている。成長因子に応答するために、細胞は細胞周期の特定の段階（例えばＧ１／Ｓ中間期）でなければならない。成長因子が持続的に存在することが有利であり得る。なぜなら任意の所定の時間にＧ１／Ｓである芽細胞は、ほんの一部にすぎないためである。従って、成長因子は、細胞周期特異的な様式で作用する。同様の論理が、好中球減少、貧血および血小板減少を処置するために用いられる造血成長因子の使用に適用され得る。
このように、ペプチド／タンパク質成長因子は、正常な非悪性の細胞系譜の生存を促進するために本発明において使用され得る。このような物質を用いる１つの利点は、骨髄、皮膚、口腔および胃腸粘膜、ならびに毛包において増殖性細胞を保護する能力である。
このカテゴリーに含まれる物質の例としては、例えば、造血成長因子：Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、エリスロポエチン、トロンボポエチンおよびこれらのペプチドの生物活性誘導体；粘膜炎に対するケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）；Ｂ−リンパ球刺激ペプチド（ｐｅｐｄｉｅ）（ＢＬｙｓ）；血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−αおよび関連成長因子；インターロイキン（例えばＩＬ−２、ＩＬ−６）；保護される必要がある非悪性細胞の増殖を刺激する、他のサイトカイン、成長因子およびペプチドが挙げられる。
（治療的成長因子／サイトカイン）
いくつかの治療的成長因子／サイトカインは、細胞周期の特定の段階で癌細胞および／または新生血管細胞の細胞増殖を阻害し得る。例えば、インターフェロン、ソマトスタチン、オクトレオチドおよびそのアナログ、トロンボスポンジンおよびトロポニン−Ｉは、細胞がＳ期に入る際の速度を低下させることによって新生血管内皮細胞増殖を阻害する。従って、任意の１つ以上のこれらの物質を本発明に使用し得る。
（プロドラッグ）
本明細書中に使用される場合、用語「プロドラッグ」は、化学的にまたは代謝的に切断可能な群を有し、加溶媒分解によってかまたは生理的条件下で（インビボで薬学的に活性な）生物活性化合物になる、生物活性化合物の誘導体をいう。プロドラッグは、活性薬物の薬理学的に不活性な誘導体である。プロドラッグは薬物の物理化学的、生物薬剤学的または薬物動態学的特性の操作により、その作用部位に到達する活性薬物の量を最大にするように設計される。プロラッグは、酵素的または非酵素的反応によって体内で活性薬物に変換される。プロドラッグは、典型的に例えば以下：（１）薬物の部位特異性を高めるため、（２）薬物の化学安定性を改善するため、（３）薬物の溶解性を変化させるため、（４）薬物動態を変化させるため、（５）薬物の毒性および副作用を低下させるため、および／または（６）組織または膜にまたがる薬物輸送を変化させるため、のうち１つ以上の理由で使用される。
プロドラッグには、当業者に周知のヒドロキシル誘導体およびアミノ誘導体、例えば、適当なカルボン酸と親ヒドロキシル化合物の反応によって調製されるエステル、または適当なカルボン酸と親アミノ化合物の反応によって調製されるアミドなどが含まれる。本発明において使用される化合物上に突き出た水酸基から誘導される単純な脂肪族エステルまたは芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。ある場合には、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような、二重エステル型プロドラッグを調製することが好ましい場合がある。特定の、プロドラッグとして適切なエステルには、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびモルホリノエチルが含まれる。
Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｌｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｌｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、Ｂｅｒｎａｒｄ ＴｅｓｔａおよびＪｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ著；Ｖｃｈ Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｍｂｈ（２００３年８月）は、薬物およびプロドラッグの加水分解に関与する代謝反応および酵素の包括的な総説を提供している。このテキストはまた、生体内変換の重要性を記載し、加水分解酵素、アミドの加水分解、およびラクタムの加水分解の生理的役割を議論している。本発明に使用されるプロドラッグの設計に有用なさらなる参考文献としては、例えば、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ（Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５０７巻），Ｒ．Ｌ．Ｊｕｌｉａｎｏ（編集者）（１９８８年２月）；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ａｎａｌｏｇｓ，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編集者），Ａｍｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｎ（ＭａｃＫ）（１９７７年６月）；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５３巻），Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂ．Ｓｌｏａｎ（編集者），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ（１９９２年３月１７日）；Ｅｎｚｙｍｅ−Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｏｇｅｒ Ｇ．Ｍｅｌｔｏｎ （編集者），Ｒｉｃｈａｒｄ Ｊ．Ｋｎｏｘ（編集者），Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１９９９年２月）；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈａｎｓ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集者），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８６年２月）；Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐｏｖｌ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｈａｎｓ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編集者），Ｈａｒｄｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂ（１９９１年５月）；Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ Ｎｏｎ−Ｔｏｘｉｃ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｔｏ Ａｃｔｉｖｅ，Ａｎｔｉ−Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ，Ｂａｓｓｅ，Ｐｅｒ Ｈ．（２０００年９月）；ならびにＭａｒｉｎｅ ｌｉｐｉｄｓ ｆｏｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍ．Ｍａｓｓｏｎ，Ｔ．ＬｏｆｔｓｓｏｎおよびＧ．Ｇ．Ｈａｒａｌｄｓｓｏｎ，Ｄｉｅ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５（３），１７２〜１７７（２０００年）；
生物活性剤がヌクレオシドアナログである場合、以下の参考文献がヌクレオシドアナログのプロドラッグを設計するのに特に有用であり得る：５’−［２−（２−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｙｌ］−２’−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ＦＵＤＲ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｈｕ Ｌ，Ｌｉｕ Ｂ，Ｈａｃｋｉｎｇ ＤＲ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０００年４月１７日；１０（８）：７９７−８００；Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｅｓｔｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇ ｅｓｔｅｒｓ．ＩＩ．Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ（ＦＵｄＲ）ｆｒｏｍ ３’，５’−ｄｉｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ＦＵｄＲ ｗｉｔｈ ｒａｔ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ，，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｓａｉｔｏ Ｍ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ，Ｎａｍｂｕ Ｎ，Ｎａｇａｉ Ｔ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ（Ｔｏｋｙｏ）．１９８５年４月；３３（４）：１６５２−９；Ｋａｎｇら，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ １７（１９９８）１０８９；Ｊｉａｎｇら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３（１９９８）１１０１７；Ｌｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５３（１９９７）１２０１７；Ｋｒｕｐｐａら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，７（１９９７）９４５；米国特許第６，４９２，３４７号；米国特許第５，９８１，５０７号；米国特許第５，５５４，３８６号；米国特許第５，４２４，２９７号；米国特許第５，３３６，５０６号；米国特許第５，２３３，０３１号；米国特許第５，１４９，７９４号；Ｂｅｎｅｔら，１９９０，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ：Ｔｈｅ Ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第８版，Ｇｏｏｄｍａｎら編，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．３−３２；Ａ ５−ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ｐｒｏｄｒｕｇ ａｓ ｔａｒｇａｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ，Ｍｈａｋａ Ａ，Ｄｅｎｍｅａｄｅ ＳＲ，Ｙａｏ Ｗ，Ｉｓａａｃｓ ＪＴ，Ｋｈａｎ ＳＲ，Ｂｉｉｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２００２年９月２日；１２（１７）：２４５９−６１；５’−［２−（２−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｎｙｌ］−２’−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｂｉｏｒｅｄｕｃｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ＦＵＤＲ：ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｈｕ Ｌ，Ｌｉｕ Ｂ．Ｈａｃｋｉｎｇ ＤＲ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ，２０００年４月１７日；１０（８）：７９７−８００；およびＳｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ ｅｓｔｅｒａｓｅｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆｐｒｏｄｒｕｇ ｅｓｔｅｒｓ．ＩＩ．Ｈｙｄｒｏｌｙｔｉｃ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏ−２’−ｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ（ＦＵｄＲ）ｆｒｏｍ３’，５’−ｄｉｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ＦＵｄＲ ｗｉｔｈ ｒａｔ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎａｔｅｓ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｋａｗａｇｕｃｈｉ Ｔ，Ｓａｉｔｏ Ｍ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｙ，Ｎａｍｂｕ Ｎ，Ｎａｇａｉ Ｔ．，Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ（Ｔｏｋｙｏ），１９８５年４月；３３（４）：１６５２−９。
本発明に使用されるプロドラッグとしては、加溶媒分解によってかまたは生理的条件下で切断されて生物活性化合物（例えば、細胞周期依存性生物剤またはスケジュール依存性生物剤）を生じ得る任意の適当な官能基が含まれ得る。適当な官能基としては、例えば、カルボン酸エステル、アミド、およびチオエステルが挙げられる。生物活性化合物の反応性官能基によって、適当なリンカー前駆体の対応する官能基を以下の表から選択し、プロドラッグ中に例えば、エステル結合、チオエステル結合、またはアミド結合を生じ得る。
Figure 2007525429
 生物活性化合物の反応性官能基によって、生物活性化合物の１つ以上の位置が選択されてリンカー前駆体と生物活性化合物を連結し得、その結果プロドラッグが生じる。実例として、以下の表にリンカー前駆体に連結し得るいくつかの生物活性化合物（例えば、ヌクレオシドアナログ）上の適切な位置を示す。
Figure 2007525429
Figure 2007525429
 （リンカー前駆体および連結基）
生物活性化合物を適当なリンカー前駆体に連結して、プロドラッグを生じ得る。上記のように、生物活性化合物上に存在する反応性の官能基は、典型的にリンカー前駆体上に存在している必要がある官能基に影響を及ぼす。本発明に使用されるプロドラッグが、受容可能な力学的性質および選択された治療用途のための放出速度論を有するならば、リンカー前駆体の性質は重要ではない。リンカー前駆体は、典型的に約２５ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する二価の有機ラジカルである。より好ましくは、リンカー前駆体は約４０ダルトン〜約２００ダルトンの分子量を有する。
得られた連結基（プロドラッグ上に存在する）は、生物学的に不活性であっても、それ自体が生物活性を有していてもよい。連結基には、プロドラッグの性質を改変するために（例えば、他の分子をプロドラッグに付加するために、プロドラッグの溶解性を変化させるために、またはプロドラッグの体内分布に影響を及ぼすために）使用され得る他の官能基（ヒドロキシ基、メルカプト基、アミン基、カルボン酸などを含む）も含まれ得る。
具体的には、連結基は、１〜５０個の炭素原子を有する、二価の分岐または非分岐の飽和または不飽和の炭化水素鎖であり得、ここで、１以上（例えば、１、２、３、または４個）の炭素原子は必要に応じて（−Ｏ−）または（−ＮＲ−、ここで、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリールアルキル）で置換されてもよく、ここで、該炭化水素鎖は必要に応じて炭素上でアルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、置換アルキルチオ、ヒドロキシカルボニル、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ＣＯＯＲ、またはＮＲＲ（ここで、Ｒは独立して水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアリールアルキルであってもよい）から選択される１以上（例えば、１、２、３、または４個）の置換基で置換されてもよい。
用語「アルキル」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、モノラジカルの分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどのような群によって例示される。
アルキルは、必要に応じて１つ以上のアルコキシハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノで置換されてもよい。
用語「アルキレン」とは、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子、なおさらに好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、ジラジカルの分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｎ−ヘキシレン、ｎ−デシレン、テトラデシレンなどのような群によって例示される。
アルキレンは、必要に応じて１つ以上のアルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノで置換されてもよい。
用語「アルコキシ」とは、アルキル−Ｏ−の基をいい、ここで、アルキルは本明細書中で定義される。好ましいアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
アルコキシは、必要に応じて１つ以上のハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル，アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノで置換されてもよい。
用語「アリール」とは、単環（例えば、フェニル）または複数の縮合環を有する６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいい、ここで、少なくとも１つの環は芳香族（例えば、ナフチル、ジヒドロフェナントレニル、フルオレニル、またはアントリル）である。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
アリールは、必要に応じて１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノで置換されてもよい。
用語「シクロアルキル」とは、単環または複数の縮合環を有する３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基をいう。このようなシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シィロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような単環構造、またはアダマンタニルなどのような多環式構造が挙げられる。
シクロアルキルは、必要に応じて１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル，トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノで置換されてもよい。
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。同様に、用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素をいう。
「ハロアルキル」とは、本明細書中に定義されるように１〜４個のハロ基で置換した、本明細書中に定義されるようなアルキルをいい、これらのハロ基は同じであっても異なっていてもよい。代表的なハロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル、３−フルオロドデシル、１２，１２，１２−トリフルオロドデシル、２−ブロモオクチル、３−ブロモ−６−クロロへプチルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、１、２、または３つの芳香族環を含みかつ１つの芳香族環中に少なくとも１つの窒素、酸素、もしくは硫黄原子を含む単環式、二環式、もしくは三環系として本明細書中に定義され、これは非置換であっても、あるいは例えば１つ以上の、または具体的には１〜３個の、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルのような置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、４ｎＨ−カルバゾリル、アクリジニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾチアゾリル、β−カルボリニル、カルバゾリル、クロメニル、シンナオリニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、フラザニル、フリル、イミダゾリル、イミジゾリル、インダゾリル、インドリシニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、ナフト［２，３−ｂ］、オキサゾリル、ペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。１つの実施形態において、用語「ヘテロアリール」は、炭素を含む５個または６個の環原子、ならびに非過酸化酸素、硫黄、およびＮ（Ｚ）（ここで、Ｚは存在しないかまたはＨ、Ｏ、アルキル、フェニルもしくはベンジルである）の群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含む、単環式芳香族環を意味する。別の実施形態において、ヘテロアリールは単環式芳香族環から誘導される約８〜１０個の環原子のオルト縮合二環式複素環を意味し、特にベンズ誘導体、またはそれにプロピレンもしくはテトラメチレンジラジカルが縮合することによって誘導されるものを意味する。
ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノで置換されてもよい。
用語「複素環」とは、酸素、窒素、および硫黄の群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、必要に応じてアルキルまたはＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ（ここで、Ｒｂは水素またはアルキルである）で置換されてもよい、飽和または部分的に不飽和の環系をいう。典型的に複素環は、酸素、窒素、および硫黄の群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、単環式、二環式、または三環系基である。複素環基はまた、オキソ基（＝Ｏ）を該環に付着させて含むこともできる。複素環基の非限定的な例としては、１，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、１，４−ジチアン、２Ｈ−ピラン、２−ピラゾリン、４Ｈ−ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、およびチオモルホリンが挙げられる。
複素環は、必要に応じて１つ以上のアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノで置換されてもよい。
窒素複素環およびヘテロアリールの例としては、これらに限定されないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、および複素環を含むＮ−アルコキシ−窒素が挙げられる。
複素環式の別のクラスは、１つ以上の反復単位の式［−（ＣＨ２−）ａＡ−］（ここで、ａは２以上の整数であり、Ａは各々別個の存在でＯ、Ｎ、ＳまたはＰであってもよい）を有する複素環化合物の特定のクラスをいう「クラウン化合物」として公知である。クラウン化合物の例としては、単なる例証として、［−（ＣＨ２）３−ＮＨ−］３、［−（（ＣＨ２）２−Ｏ）４−（（ＣＨ２）２−ＮＨ）２］などが挙げられる。典型的にこのようなクラウン化合物は、４〜１０個のヘテロ原子および８〜４０個の炭素原子を有し得る。
用語「アルカノイル」とはＣ（＝Ｏ）Ｒをいい、ここで、Ｒは先に定義したようなアルキル基である。
用語「アルコキシカルボニル」とはＣ（＝Ｏ）ＯＲをいい、ここで、Ｒは先に定義したようなアルキル基である。
用語「アミノ」とは−ＮＨ２をいい、そして用語「アルキルアミノ」とは−ＮＲ２をいい、ここで、少なくとも１つのＲはアルキルであり、２番目のＲはアルキルまたは水素である。用語「アシルアミノ」とはＲＣ（＝Ｏ）Ｎをいい、ここで、Ｒはアルキルまたはアリールである。
用語「ニトロ」とは−ＮＯ２をいう。
用語「トリフルオロメチル」とは−ＣＦ３をいう。
用語「トリフルオロメトキシ」とは−ＯＣＦ３をいう。
用語「シアノ」とは−ＣＮをいう。
用語「ヒドロキシ」とは−ＯＨをいう。
「置換した」は、「置換した」を用いた表現中に示された原子上の１つ以上の水素が、その示された原子の正常原子価を超えないという条件で、示された群からの選択物に置換されること、および置換によって適切な化合物を生じること、を示すことを意図する。適切な示された群としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ケト、チオキソ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルおよびシアノが挙げられる。置換基がケト（すなわち、＝０）基またはチオオキソ（すなわち、＝Ｓ）基である場合は、原子上の２つの水素が置換される。
１つ以上の置換基を含む任意の上記の群について、このような群が、立体的に実行不能でありかつ／または合成的に実現不可能な置換または置換パターンを全く含まないことは当然理解される。さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換によって生じる全ての立体化学異性体を含む。
具体的には、連結基は、二価のペプチド、アミノ酸、脂肪酸、糖類、多糖類、多価アルコール（例えば、ＰＥＧまたはＰＶＡ）、デンプン、デキストリン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、あるいは炭水化物であってもよい。例えば、連結基は、二価のペプチド、アミノ酸、糖類、多糖類、または多価アルコールであってもよい。
本発明の１つの具体的な実施形態において、連結基自体が生物活性を有し得る。例えば、連結基は二価の生物活性ペプチド、例えば成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、黄体形成ホルモン−放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、酢酸ロイプロリド、ソマトスタチン、ボンベシン、ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）、カルシトニン、ブラジキニン、ガラニン、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）、アミリン、タキキニン、セクレチン、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、エンケファリン、エンドセリン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロメディン、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）、グルカゴン、ニューロテンシン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、グルカゴン放出ペプチド（ＧＬＰ）、血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）、脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）、モチリン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ（ＮＰＹ）、ＴＳＨ、ならびにそのアナログおよびフラグメントであってもよい。例えば、米国特許第６，２２１，９５８号；同第６，１１３，９４３号；および同第５，８６３，９８５号を参照のこと。
本発明の１つの具体的な実施形態において、連結基は親油性であってもよい。本発明の別の具体的な実施形態において、連結基は親水性であってもよい。
プロドラッグの適切なクラスは、以下の式（Ｉ）の化合物を含む：
Ｄ−Ｘ１−Ｌ１ （Ｉ）
式中、
Ｄは本明細書中に開示される生物活性化合物のモノラジカル（例えば、細胞周期依存性生物剤またはスケジュール依存性生物剤）であり；
Ｘ１はカルボン酸エステル結合、アミド結合、チオエステル結合、リン酸エステル結合、またはスルホン酸エステル結合であり；そして
Ｌ１は連結基である。
プロドラッグの別の適切なクラスは、以下の式（ＩＩ）の化合物を含む：
Figure 2007525429
 式中、
Ｄは各々独立して本明細書中に開示される生物活性化合物のモノ−またはジ−ラジカル（例えば、細胞周期依存性生物剤またはスケジュール依存性生物剤）であり；
Ｘｌは各々独立してカルボン酸エステル結合、アミド結合、チオエステル結合、リン酸エステル結合、またはスルホン酸エステル結合であり；
Ｌｌは各々独立して連結基であり；
Ｘ２はカルボン酸エステル、アミド、チオエステル、リン酸エステル、またはスルホン酸エステルであり；そして
ｎは約１〜約１０，０００である。
上に示すように、プロドラッグの適切なクラスには、本明細書中に開示される生物活性化合物の高分子プロドラッグ（例えば、細胞周期依存性生物剤またはスケジュール依存性生物剤）が含まれる。生物活性化合物の反応性官能基に応じて、生物活性化合物の１つ以上の位置が選択されてリンカー前駆体を生物活性化合物に反復様式で連結し、それによって高分子プロドラッグを生じ得る。実例として、以下の表に、リンカー前駆体に結合して高分子プロドラッグを生じ得るいくつかの生物活性化合物（例えば、ヌクレオシドアナログ）についての適切な例示的な位置および結合を示す。
Figure 2007525429
Figure 2007525429
Figure 2007525429
 （投薬量）
流動性組成物は、患者への注射に適した液体またはゲル組成物である。従って、流動性組成物は、好ましくは注射可能な皮下送達系として処方され得る。投与される流動性組成物の量は、典型的に徐放性移植物の所望の特性に依存する。例えば、流動性組成物の量は、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグが徐放性移植物から放出される時間の長さに影響し得る。さらに、投与される流動性組成物の量は、典型的に特定の対象とする使用（例えば、癌の自然および段階／進行）に依存する。さらに、投与される流動性組成物の量は、典型的に形成される徐放性移植物の数（すなわち、投与される流動性組成物の数）に依存する。具体的には、約２００まで、約１００まで、約５０まで、約２５まで、または約１０までの流動性組成物が投与され得、そして約２００まで、約１００まで、約５０まで、約２５まで、または約１０までの徐放性移植物がこれらの流動性組成物の投与によって形成され得る。典型的に、投与される流動性組成物の数が増加するにつれ、投与される流動性組成物の量は減少する。同様に、投与される流動性組成物の数が減少するにつれ、投与される流動性組成物の量は典型的に増加する。
具体的には、この組成物は、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグの１年送達系を処方するのに用いられ得る。この組成物はまた、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグの６ヶ月送達系を処方するのにも用いられ得る。この組成物はまた、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグの３ヶ月送達系を処方するのにも用いられ得る。この組成物はまた、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグの２ヶ月送達系を処方するのにも用いられ得る。この組成物はまた、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグの１ヶ月送達系を処方するのにも用いられ得る。
具体的には、約１０ｍＬまでの流動性組成物が投与され得る。より具体的には、約１ｍＬまで、または約０．５ｍＬまでの流動性組成物が投与され得る。
上記のように複数の徐放性移植物が形成される（すなわち、複数の流動性組成物が投与される）場合、投与される流動性組成物の各々は、同量の細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含み得る。あるいは、上記のように複数の徐放性移植物が形成される（すなわち、複数の流動性組成物が投与される）場合、投与される流動性組成物の各々は、異なる量の細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含み得る。流動性組成物の各々は、任意の適切な量で投与され得る。具体的には、投与される流動性組成物の各々は、約１０ｍＬまで、約５ｍＬまで、約１ｍＬまで、約０．５ｍＬまで、または約０．１ｍＬまでであってもよい。
細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、任意の有効な適切なかつ妥当な量で存在し得る。例えば、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、流動性組成物の約７０重量％まで、流動性組成物の約６０重量％まで、流動性組成物の約４０重量％まで、または流動性組成物の約２０重量％まで存在し得る。具体的には、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、流動性組成物の約１０重量％まで、流動性組成物の約５重量％まで、流動性組成物の約１重量％まで、または流動性組成物の約０．１重量％まで存在し得る。
上記のように、複数の徐放性移植物が形成される（すなわち、複数の流動性組成物が投与される）場合、投与される流動性組成物の各々は、同量の細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含み得る。あるいは、複数の徐放性移植物が形成される（すなわち、複数の流動性組成物が投与される）場合、投与される流動性組成物の各々は、異なる量の細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含み得る。いずれにせよ、投与される流動性組成物の各々は、流動性組成物の約１０重量％まで、流動性組成物の約５重量％まで、流動性組成物の約１重量％まで、または流動性組成物の約０．１重量％まで、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを独立して含み得る。
具体的には、流動性組成物は約０．００１ｍＬを越える体積を有し得る。さらに、流動性組成物は約２０．０ｍＬまでの体積を有し得る。具体的には、流動性組成物は約０．０１ｍＬ〜約１０．０ｍＬ、約０．０５ｍＬ〜約１．５ｍＬ、約０．１ｍＬ〜約１．０ｍＬ、または約０．２ｍＬ〜約０．８ｍＬの体積を有し得る。
具体的には、流動性組成物は１日当たり約１回未満の投与用に処方され得る。より具体的には、流動性組成物は１週間当たり約１回未満、１ヶ月当たり約１回未満、１年当たり約２回以上、１週間当たり約１回〜１年当たり約１回、または１ヶ月当たり約１回〜１年当たり約１回の投与用に処方され得る。
流動性組成物は、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを哺乳類組織に、適切な、有効な、安全な、かつ妥当な投薬量で効果的に送達する。例えば、流動性組成物は、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを哺乳類組織に、約０．００１ピコグラム／キログラム／日を越える、約０．０１ピコグラム／キログラム／日を越える、約０．１ピコグラム／キログラム／日を越える、または約１ピコグラム／キログラム／日を越える投薬量で効果的に送達し得る。あるいは、流動性組成物は、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを哺乳類組織に、約１００ミリグラム／キログラム／日まで、約５０ミリグラム／キログラム／日まで、約１０ミリグラム／キログラム／日まで、または約１ミリグラム／キログラム／日までの投薬量で効果的に送達し得る。
より具体的には、流動性組成物は、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを哺乳類組織に、約０．００１ピコグラム／キログラム／日〜約１００ミリグラム／キログラム／日；約０．０１ピコグラム／キログラム／日〜約５０ミリグラム／キログラム／日；約０．１ピコグラム／キログラム／日〜約１０ミリグラム／キログラム／日；または約１ピコグラム／キログラム／日〜約１ミリグラム／キログラム／日までの投薬量で効果的に送達し得る。
細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、任意の適切な様式で徐放性移植物から放出され得る。例えば、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、線形または一次速度式で徐放性移植物から放出され得る。あるいは、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、連続ゼロ次で徐放性移植物から放出され得る。さらに、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、ほとんどまたは全く薬物バーストなしに徐放性移植物から放出され得る。
哺乳類組織への細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグの送達は、全身的および／または局部的であってもよい。具体的には、投薬は局部的に送達され得る。より具体的には、投薬は約１年までの期間にわたって局部的に送達され得る。より具体的には、投薬は約１ヶ月まで、約１週間まで、または約１日を超える期間にわたって局部的に送達され得る。
細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグに加えて；本発明の流動性組成物および／または移植物は、必要に応じて少なくとも１つの鎮痛剤、麻酔剤、抗感染薬、胃腸薬、抗片頭痛薬、筋弛緩剤、または鎮静催眠薬を含み得る。鎮痛剤、麻酔剤、抗感染薬、胃腸薬、抗片頭痛薬、筋弛緩剤、または鎮静催眠薬は、適切な量で存在し得る。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５５版（２００１）を参照のこと。
適切な鎮痛剤としては、例えば、アセトアミノフェン、塩酸フェニルプロパノールアミン、マレイン酸クロルフェニラミン、重酒石酸ヒドロコドン、アセトアミノフェンエリキシル、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プソイドエフェドリン、臭化水素酸デキストロメトルファン、グアイフェネシン、コハク酸ドキシラミン、パマブロム、塩酸クロニジン、塩酸トラマドール、カルバマゼピン、ヒアルロン酸ナトリウム、リドカイン、ハイラン、Ａｒｎｉｃａ Ｍｏｎｔａｎａ、ラディックス（マウンテンアルニカ）、Ｃａｌｅｎｄｕｌａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ（マリーゴールド）、Ｈａｍａｍｅｌｉｓ（ウイッチヘーゼル）、Ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ（ノコギリソウ）、Ｂｅｌｌａｄｏｎｎａ（ベラドンナ）、Ａｃｏｎｉｔｕｍ ｎａｐｅｌｌｕｓ（トリカブト）、Ｃｈａｍｏｍｉｌｌａ（カモミール）、Ｓｙｍｐｈｙｔｕｍ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ（コンフリー）、Ｂｅｌｌｉｓ ｐｅｒｅｎｎｉｓ（ヒナギク）、Ｅｃｈｉｎａｃｅａ ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ（細葉コーンフラワー）、Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｐｅｒｆｏｒａｔｕｍ（セイヨウオトギリソウ）、硫化カルシウム、塩酸ブプレノルフィン、塩酸ナルブフェン、塩酸ペンタゾシン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、塩酸ナロキソン、口腔粘膜吸収型クエン酸フェンタニル、モルヒネ硫酸塩、プロポキシフェンナプシレート、塩酸プロポキシフェン、塩酸メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、フェンタニル経皮系、酒石酸レボルファノール、塩酸プロメタジン、塩酸オキシモルホン、塩酸レボメタジルアセタート、塩酸オキシコドン、オキシコドン、リン酸コデイン、粘液酸イソメトヘプテン、ジクロラールフェナゾン、ブタルビタール、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストール、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、サルサラート、ジフルニサル、ナプロキセン、ピロキシカム、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、メフェナム酸、ナブメトン、トルメチンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、コリントリサリチル酸マウネシウム、およびロフェコキシブが挙げられる。
適切な麻酔剤としては：プロポフォール、ハロタン、デスフルレン、塩酸ミダゾラム、エピネフリン、レボブピバカイン、塩酸エチドカイン、塩酸ロピバカイン、塩酸クロロプロカイン、塩酸ブピバカイン、および塩酸リドカインが挙げられる。
適切な抗感染薬としては、例えば、トリメトプリム、スルファメトキサゾール、クラリスロマイシン、ガンシクロビルナトリウム、ガンシクロビル、クエン酸ダウノルビシンリポソーム、フルコナゾール、塩酸ドキソルビシンリポソーム、フォスカーネットナトリウム、インターフェロンα−２ｂ、アトバクオン、リファブタン（ｒｉｆａｂｕｔｕｎ）、グロクロン酸トリメトレキセート、イトラコナゾール、シクロフォビル（ｃｉｃｌｏｆｏｖｉｒ）、アジスロマイシン、メシル酸デラビルジン、エファビレンズ、ネビラピン、ラミブジン／ジドブジン、ザルシタビン、ジダノシン、スタブジン、硫酸アバカビル、アンプレナビル、硫酸インジナビル、サキナビル、サキナビルメシレート、リトナビル、ネルフィナビル、塩酸クロロキン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、ヨードキノール、アルベンダゾール、プラジカンテル、チアベンダゾール、イベルメクチン、硫酸メベンダゾール、硫酸トブラマイシン、トブラマイシン、アゼトレオナム（ａｚｅｔｒｅｏｎａｍ）、セフォテタン２ナトリウム、セフォテタン、ロラカルベフ、セフォキシチン、メロペネム、イミペネムおよびシラスタチン、セファゾリン、セファクロール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフォペラゾン、セフロキシムアクセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファレキシン、塩酸セファレキシン、セフロキシム、セファゾリン、セファマンドールナファート、塩酸セフェピム、セフジニル、セフトリアキソンナトリウム、セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、エチルコハク酸エリスロマイシン、ステアリン酸エリスロマイシン、エリスロマイシン、アセチルスルフイソキサゾール、トロレアンドマイシン、アジスロマイシン、クリンダマイシン、塩酸クリンダマイシン、コリスチメタートナトリウム（ｃｏｌｉｓｔｉｍｅｔｈａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ）、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、塩酸バンコマイシン、アモキシシリン、アモキシシリン／クラブラネート／カリウム、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧカリウム、カルベニシリンインダニルナトリウム、ピペラシリンナトリウム、チカルシリン２ナトリウム、クラブラン酸カリウム、アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム、タゾバクタムナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸デメクロサイクリン、ドキシサイクリンハイクレート、塩酸ミノサイクリン、ドキシサイクリン一水和物、塩酸オキシテトラサイクリン、酢酸ヒドロコルチゾン、ドキシサイクリンカルシウム、アンホテリシンＢリピド、フルシトシン、グリセオフルビン、塩酸テルビナフィン、ケトコナゾール、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、ピリメタミン、塩酸メフルシド、塩酸プログアニルおよびアトバクオン、硫酸ヒドロキシクロロキン、塩酸エタンブトール、アミノサリチル酸、リファネチン、リファンピン、イソニアジド、ピラジナミド、エチオナミド、インターフェロンα−ｎ３、ファムシクロビル、塩酸リマンタジン、フォスカーネットナトリウム、インターフェロンαコン−１、リバビリン、ザナミビル、塩酸アマンタジン、パリビズマブ、リン酸オセルタミビル、塩酸バラシクロビル、ネルフィナビルメシラート、スタブジン、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、リファブチン、グルクロン酸トリメトレキサート、リネゾリド、モキシフロキサシン、塩酸モキシフロキサシン、シプロフロキサシン、塩酸シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、トロバフロキサンメシレート、アラトロフロキサシン、スパルフロキサシン、アズトレオナム、ニトロフラントイン一水和物／巨大結晶、塩酸セフェピム、ホスホマイシントロメタミン、硫酸ネオマイシン−硫酸ポリミキシンＢ、イミペネム、シラスタチン、メテナミン、マンデル酸メテナミン、サリチル酸フェニル、硫酸アトロピン、硫酸ヒヨスチアミン、安息香酸、塩酸オキシテトラサイクリン、スルファメチゾール、塩酸フェナゾピリジン、およびリン酸ナトリウム一水和物が挙げられる。
適切な胃腸薬としては、例えば、アルミナ、マグネシア、およびシメチコン、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、元素マグネシウム、グリコピロレート、トリザイム（ｔｒｉｚｙｍｅ）、リパーゼ、硫酸ヒヨスチアミン、硫酸アトロピン、フェノバルビタール、塩酸ロペラミド、塩酸ジフェノキシラート、塩酸アロセトロン、塩酸デフェノキシン（ｄｅｆｅｎｏｘｉｎ）、次サリチル酸ビスマス、酢酸オクトレオチド、塩酸メクリジン、ドラセトロンメシレート、塩酸ヒドロキシジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸メクリジン、プロクロルペラジン、塩酸グラニセトロン、ドロナビノール、塩酸プロメタジン、メトクロプラミド、クロルプロマジン、塩酸トリメトベンズアミド、スコポラミン、パーフェナジン、ヒドロキシジンパモエート、塩酸オンダンセトロン、塩酸ロペラミド、メサラミン、スルファサラジン、バルサラジン２ナトリウム（ｂａｌｓａｌａｚｉｎｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ヒドロコルチゾン、オルサラジンナトリウム、ヒヨスチアミン、臭化水素酸スコポラミン、ビサコジル、第一リン酸ナトリウム一水和物、第二リン酸ナトリウム七水化物、鉱油、ＰＥＧ−３３５０、電解質、センナ濃縮物の抽出物、ジクロフェナクナトリウム、ミソプロストール、パンクレリパーゼ、パンクレアチン、ラクターゼ酵素、スカラルフェート（ｓｕｃａｒａｌｆａｔｅ）、ニザチジン、ファモチジン、塩酸シメチジン、塩酸ラニチジン、サイリウムハスク（オオバコ）、ドキュセートナトリウム、ポリエチレングリコール、カサントロール（ｃａｓａｎｔｈｒｏｌ）、グリセリン、ラクツロース、セレコキシブ、ランソプラゾール、アモキシシリン、クラリスロマイシン、インフリキシマブ、ウルソジオール、ミソプロストール、ラベプラゾールナトリウム、ランソプラゾール、およびパントプラゾールナトリウムが挙げられる。
適切なホメオパシー治療薬としては、例えば、コックラスインディカス、ドクニンジン、ａｍｂｒａ ｇｒｉｓｅａ、および石油が挙げられる。
適切な抗片頭痛薬としては、例えば、マレイン酸チモロール、塩酸プロプラノロール、メタンスルホン酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、カフェイン、ジバルプロックスナトリウム、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、塩酸ナラトリプタン、スマトリプタンスクシネート、スマトリプタン、安息香酸リザトリプタンベンゾアート、およびゾルミトリプタンが挙げられる。
適切な筋弛緩剤としては、例えば、塩化サクシニルコリン、臭化ベクロニウム、臭化ラパクロニウム、臭化ロクロニウム、ダントロレンナトリウム、塩酸シクロベンザプリン、クエン酸オルフェナドリン、クロルゾキサゾン、メトカルバモール、アセチルサリチル酸、サリチル酸、メタキサロン、カリソプロドール、リン酸コデイン、ジアゼパム、および塩酸チザニジンが挙げられる。
適切な鎮静催眠薬としては、例えば、メフォバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、ロラゼパム、トリアゾラム、エスタゾラム、ジアゼパム、塩酸ミダゾラム、酒石酸ゾルピデム、メラトニン、ビタミンＢ１２、葉酸、プロポフォール、塩酸メペリジン、塩酸プロメタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、ザレプロン、およびコハク酸ドキシラミンが挙げられる。
本発明の流動性組成物および／または移植物は、以下の少なくとも１つ：移植物マトリックスからのインビボにおける細胞周期生物剤またはスケジュール依存性生物剤の放出速度を制御するための放出速度改変剤；細孔形成剤；生分解性の、結晶化制御剤；可塑剤；浸出剤；浸透促進剤；吸収変更剤；不透明化剤；および着色剤、をさらに含み得る。
（放出速度改変剤）
速度改変剤、可塑剤および浸出剤は、生物活性剤の放出速度およびマトリックスの柔軟性を管理するために含まれ得る。既知の可塑剤ならびに高分子系における二次的擬似結合に適した有機化合物は、柔軟性調整剤および浸出剤として受容可能である。一般にこれらの薬剤は、モノ、ジおよびトリカルボン酸エステル、ジオールおよびポリオール、ポリエステル、非イオン性界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油のような油などである。固体マトリックス内のこのような薬剤の濃度は、マトリックスの総重量に対して総計６０重量％まで、好ましくは３０重量％まで、およびより好ましくは１５重量％までの範囲で変動し得る。一般に、これらの浸出剤、可塑剤および柔軟性調整剤ならびにそれらの適用は、米国特許第５，７０２，７１６号および同第５，４４７，７２５号（これらの開示内容は本明細書中に参考として援用されるが、但し、使用されるポリマーは本発明の生体適合性、生分解性の、熱可塑性ポリマーである）に記載される。
放出速度改変剤はまた、移植物マトリックスの分解速度および／または移植物マトリックスからのインビボにおける生物活性剤の放出速度を制御するために流動性組成物中に含まれ得る。速度改変剤は、本発明に従って固体マトリックス中に組み込まれた速度改変剤の性質に依存して放出速度を速めるかまたは遅らせ得る。放出速度改変剤として含めるのに適した物質の例としては、ジメチルシトレート、トリエチルシトレート、ヘプタン酸エチル、グリセリン、ヘキサンジオールなどが挙げられる。
ポリマー溶液は、移植物マトリックスからの生物活性剤の制御された徐放を提供するために放出速度改変剤を含み得る。本発明の開示に対する限定であることを意図しないが、放出速度改変剤はポリマー移植物の疎水性を変化させることによって移植物マトリックスからの生物活性剤の放出速度を変更すると考えられる。
放出速度改変剤の使用により、放出速度改変剤なしでの固体マトリックスからの生物活性剤の放出と比較して、数桁の範囲（例えば、１〜１０〜１００）で、好ましくは１０倍の変化まで生物活性剤の放出を減少または増大させ得る。例えばポリエチレングリコールのような親水性の放出速度改変剤は、生物活性剤の放出を増大させ得る。有効量の放出速度改変剤と組み合わせてポリマー分子量を適切に選択することにより、移植物マトリックスからの生物活性剤の放出速度および程度を例えば比較的高速から比較的緩徐まで変化させ得る。
有用な放出速度改変剤は、好ましい水不溶性物質とともに、例えば水溶性、水混和性、または水不溶性（すなわち、水不混和性）の有機物質を含む。
放出速度改変剤は、好ましくはポリマー分子間の二次原子価結合のための相補的分子として置換され、高分子の柔軟性および相互に横切ってスライドする能力を高める有機化合物である。このような有機化合物は、二次原子価結合を生じさせるように好ましくは疎水性および親水性の領域を含む。放出速度改変剤は、ポリマー溶液を処方するのに使用されるポリマーおよび溶媒の組み合わせと融和性であることが好ましい。放出速度改変剤は薬学的に受容可能な物質であることがさらに好ましい。
有用な放出速度改変剤としては、例えば、脂肪酸、トリグリセリド、他の類似の疎水性化合物、有機溶媒、可塑化化合物および親水性化合物が挙げられる。適切な放出速度改変剤としては、例えば、モノ、ジおよびトリカルボン酸エステル、例えば２−エトキシエチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、フタル酸ジブチル、ジメチルアジペート、ジメチルスクシネート、ジメチルオキサレート、ジメチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセロールトリアセテート、ジ（ｎ−ブチル）セバケート；ポリヒドロキシアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール；脂肪酸；グリセロールのトリエステル、例えばトリグリセリド、エポキシ化大豆油、および他のエポキシ化植物油；種子、花、果実、葉、または植物の茎もしくは木の幹から得られる植物油、例えばゴマ油、大豆油、綿実油、アーモンドオイル、ひまわり油、およびピーナッツ油；コレステロールのようなステロール；アルコール、例えばＣ６〜Ｃ１２アルカノール、２−エトキシエタノールなどが挙げられる。放出速度改変剤は単独で、または他のこのような薬剤と組み合わせて用いられ得る。放出速度改変剤の適切な組み合わせとしては、例えば、グリセリン／プロピレングリコール、ソルビトール／グリセリン、エチレンオキシド／プロピレンオキシド、ブチレングリコール／アジピン酸などが挙げられる。好ましい放出速度改変剤としては、ジメチルシトレート、トリエチルシトレート、ヘプタン酸エチル、グリセリン、およびヘキサンジオールが挙げられる。
ポリマー溶液中に含まれる放出速度改変剤の量は、移植物マトリックスからの生物活性剤の望ましい放出速度によって異なる。好ましくは、ポリマー溶液は放出速度改変剤を約０．５〜１５％、好ましくは約５〜１０％含む。
（細孔形成剤／添加剤）
本発明の流動性組成物は、移植に、注射に、さもなければ体内で全体的または部分的に配置されるものに用いられ得る。この組成物の生物活性物質（例えば、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグ）の１つと本発明のポリマーが均質なマトリックスを形成してもよく、あるいはこれらの生物活性物質の１つがポリマー中に何らかの方法でカプセル化されていてもよい。例えば、生物活性物質の１つは、まずミクロスフェア中にカプセル化され、次いでミクロスフェア構造の少なくとも一部が維持されるような方法でポリマーと結合され得る。あるいは、生物活性物質の１つは本発明のポリマーに十分に不混和であり得、その結果、ポリマー中に溶解されるよりはむしろ小滴として分散される。いずれの形態も受容されるが、組成物の均質性にかかわらず、生物活性物質のインビボでの放出速度は、生分解の際のポリマーのエステル結合の加水分解の関数として、少なくとも部分的に制御されたままであることが好ましい。
添加剤は、マトリックスの構造および生物活性剤の放出速度もしくは体液の分散速度に影響を及ぼす、固体マトリックス中の孔径をさらに制御するのに有利に用いられ得る。例えば、流動性組成物が水性媒体、水または組織内殖に対し不浸透性でありすぎると、細孔形成剤を添加してマトリックス中にさらなる細孔を生成させることができない。任意の生体適合性水溶性材料が細孔形成添加剤として使用され得る。これらの添加剤は流動性組成物中において可溶性であっても、または単にその中に分散されているだけでもよい。これらの添加剤は、細孔および微細孔性チャネルが生成される両方の凝固ポリマーマトリックスの外に溶解するか、拡散するか、または分散する能力を有する。流動性組成物内の細孔形成添加剤の量（および適切な場合、このような細孔形成剤の分散粒子のサイズ）は、ポリマーマトリックス中の細孔のサイズおよび数に直接影響を与える。
細孔形成添加剤は、水および体液に実質的に混和性であり且つ成形マトリックスから水性媒体または体液中に分散する任意の薬学的に受容可能な有機または無機物質、あるいは迅速に水溶性物質へ分解される水不混和性物質を含む。細孔形成添加剤は有機溶媒中において混和性であるかまたは分散性であって、均一な混合物を形成することがさらに好ましい。適切な細孔形成剤としては、例えば、スクロースおよびデキストロースのような糖類、塩化ナトリウムおよび炭酸ナトリウムのような塩、ならびにヒドロキシルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびポリビニルピロリドンのようなポリマーが挙げられる。細孔のサイズおよび範囲は、流動性組成物中に組み込まれる細孔形成添加剤の分子量および割合（％）の変化によって、広範囲にわたって変動し得る。
示されるように、体液との接触の際、溶媒および任意の細孔形成添加剤は周囲の組織流体中に分散する。これにより、凝固ポリマーマトリックス内に微細孔性チャネルの形成が引き起こされる。必要に応じて、細孔形成添加剤は、マトリックスから周囲の組織流体中に溶媒よりも遅い速度で分散し得るか、またはマトリックスの生分解もしくは生物腐食により長い時間をかけてマトリックスから放出され得る。好ましくは、細孔形成添加剤は移植後短時間内に凝固移植物マトリックスから分散し、その結果、マトリックスは移植物の特定目的を遂行するのに有効な多孔度および細孔構造を有して（例えば、組織再生部位のためのバリア系、薬物または医薬の徐放のためのマトリックスなどとして）形成される。
固体ポリマーマトリックスの多孔度は、ポリマー組成物中の水溶性または水混和性成分（例えば溶媒および／または細孔形成剤）の濃度によって変化し得る。例えば、流動性組成物中の高濃度の水溶性物質により、高度の多孔度を有するポリマーマトリックスを生成し得る。組成物中のポリマーに対する細孔形成剤の濃度はマトリックス中における種々の程度の細孔形成（または多孔度）を達成するために変化し得る。一般に、ポリマー組成物はポリマー１グラム当たり約０．０１〜１グラムの細孔形成剤を含む。
移植物のマトリックス中に形成された細孔のサイズまたは直径は、ポリマーマトリックス内の細孔形成剤のサイズおよび／または分布によって修正され得る。例えば、細孔形成剤のサイズに相当する直径を有する細孔を生成するために、ポリマー混合物中において比較的不溶性の細孔形成剤が、粒径に従ってポリマー組成物中に選択的に含まれ得る。ポリマー混合物中において可溶性の細孔形成剤を用いて、ポリマー混合物ならびに凝固および固体ポリマーマトリックス内での細孔形成剤の分布および／または凝集のパターンによって移植物マトリックスの孔径および多孔度を変化させ得る。
移植物のポリマーマトリックス内での孔径および分布を、例えば走査型電子顕微鏡法に従いポリマーマトリックスの断面を検査することによって測定し得る。ポリマーマトリックスの多孔度を、当業者に公知の適切な方法、例えば、水銀圧入式ポロシメータ、比重または密度の比較、走査型電子顕微鏡写真からの算出などによって測定し得る。さらに、多孔度はポリマー組成物中に含まれる水溶性材料の比率または割合（％）によって算出し得る。例えば、約３０％のポリマーならびに約７０％の溶媒および／または他の水溶性成分を含むポリマー組成物は、約７０％の多孔度のポリマーマトリックスを有する移植物を生成する。
この組成物の生物活性物質と本発明のポリマーは均質なマトリックスを形成してもよく、あるいはこの生物活性物質がポリマー中に何らかの方法でカプセル化されていてもよい。例えば、生物活性物質は、まずミクロスフェア中にカプセル化され、次いでミクロスフェア構造の少なくとも一部が維持されるような方法でポリマーと結合され得る。あるいは、生物活性物質は本発明のポリマーに十分に不混和であり得、その結果、ポリマー中に溶解するよりはむしろ小滴として分散される。いずれの形態も受容されるが、組成物の均質性にかかわらず、生物活性物質のインビボでの放出速度は、生分解の際のポリマーのエステル結合の加水分解の関数として、少なくとも部分的に制御されたままであることが好ましい。
本発明の物品は、哺乳動物の体内への移植または注射用に設計される。このような物品は、脈管構造の組織中に移植または注射される場合に最小限の組織炎症をもたらすことが特に重要である。構造的医療用具として、本発明のポリマー組成物は、この用途に十分な特定の化学的、物理的、および力学的性質を有する物理的形状、ならびにインビボで無毒の残留物に分解する組成を提供する。
注射可能なポリマー溶液中で形成される移植物は、体内でゆっくりと生分解され、移植物が消失するにつれて、天然組織は成長し、移植物と置換することができる。注射可能な系から形成された移植物は、そのマトリックス内に含まれる薬物を、この薬物が使い果たされるまで制御された速度で放出する。ある種の薬物では、ポリマーは薬物が完全に放出された後に分解する。他の薬物、例えばペプチドまたはタンパク質では、ポリマーが分解して非拡散性の薬物が体液に曝露された後にしか薬物は完全には放出されない。
（生分解性結晶化制御剤）
結晶化制御剤を必要に応じてポリマーと組み合わせて、ポリマー塊の均質性、すなわちポリマーの結晶部分の実質的に均一な分布に影響を及ぼし、骨および他の組織とともに有効に用いるために望ましい成形性、結束性、ならびに安定性の物理的特性を有する均質な塊を達成し得る。結晶化制御剤は、例えば、炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウムのような無機塩、ポリ（ビニルアルコール）のようなポリマー、デンプンもしくはデキストリン、および他の類似物質など、組成物中に分散した固体粒子の形態であってもよい。他の有用な結晶化制御剤は、混合プロセス中にポリマーとともに融解されるか、または融解したポリマー中において可溶性であるかのいずれかである。これらの物質の例としては、グリセロールパルミテートまたはエチルラクテートのような低分子量有機化合物、ポリ（エチレングリコール）またはポリ（ラクチド−コカプロラクトン）のようなポリマー、および他の類似物質が挙げられる。結晶化制御剤とともに処方される組成物は、約４０〜９５重量％、好ましくは約６０〜９０重量％のポリマー、および約５〜６０重量％、好ましくは約１０〜４０重量％の結晶化制御剤を含む。
本発明の組成物中の使用に適した結晶化制御剤は、２つの主要なクラス（融解した組成物中で固体粒子状の形態で存続するクラス、および融解したポリマー組成物中に融解するかまたは溶解するクラス）に分類され得る。
組成物中に固体粒子として存続する結晶化制御剤、または賦形剤は、無機塩または有機塩、およびポリマーを含む。適切な無機塩としては、例えば、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、カルシウムアパタイト、硫酸カルシウム、重炭酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、および他の類似塩が挙げられる。適切な有機塩としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、Ｃ１０〜Ｃ５０脂肪酸誘導体の他の金属塩、および他の類似塩が挙げられる。組成物中において分散した粒子または賦形剤として存続する、組成物中の使用に適したポリマーとしては、例えば、多糖類、セルロース誘導体およびポリ（ビニルアルコール）が挙げられる。適切な多糖類の例としては、例えば、デキストリン、マルトデキストリン、トウモロコシ、小麦、米など由来のデンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウムのようなデンプン誘導体が挙げられる。適切なセルロース誘導体の例としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。適切なポリ（ビニルアルコール）は約５，０００〜２０，０００の分子量、好ましくは約１０，０００〜１５，０００の分子量を有し、加水分解率は約８０〜１００％である。
混合中に、融解したポリマーとともに融解するかまたは融解したポリマー中に溶解する結晶化制御剤もまた、本発明のポリマー組成物中に用いられ得る。これらの組成物は、冷却中にある程度の相分離を受けても受けなくてもよい。このタイプの結晶化制御剤は、低分子量有機化合物およびポリマーを含む。適切な低分子量化合物としては、例えば、グリセロールパルミテート、ステアリン酸グリセロールおよび他の類似のグリセロール誘導体、トリエチルシトレートおよび他の類似のクエン酸誘導体、エチルラクテートおよび他の類似のエステルなどが挙げられる。
結晶化制御剤は、ポリマーを成型可能なおよび／または塗沫可能なコンシステンシーにまで軟化させるのに有効な量で組成物中に含まれる。好ましくは、結晶化制御剤は非溶媒の固体物質である。結晶化制御剤は、組成物中に単独でまたは別の結晶化制御剤と組み合わせて含まれ得る。このような薬剤の好ましい組み合わせの例は、ポリ（ラクチド−コカプロラクトン）およびステアリン酸カルシウムである。
（浸透増強剤）
組成物は浸透増強剤をさらに含み得、この浸透増強剤は、浸透増強剤を含まない組成物に対して、体組織中への生物剤の浸透および体組織を介した生物剤の浸透を改善するのに有効である。浸透増強剤は一般に任意の浸透増強剤であり得、好ましくはオレイン酸、オレイン酸、オレイルアルコール、エトキシジグリコール、ラウロカプラム、アルカンカルボン酸、ジメチルスルホキシド、脂質、またはＮ−メチル−２−ピロリドンであり、より好ましくはオレイン酸またはオレイルアルコールである。浸透増強剤は、流動性組成物中に任意の適切かつ妥当な量（例えば、約１重量と約１０重量％の間）で存在し得る。
（吸収変更剤）
任意の適切かつ妥当な吸収変更剤が本発明で使用され得る。例えば、吸収変更剤は、プロピレングリコール、グリセロール、尿素、ジエチルセバケートナトリウム、ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエトキシレート、オレイン酸、ピロリドンカルボン酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ジメチルスルホキシド、アルキルメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択され得る。
（不透明化剤）
任意の適切かつ妥当な不透明化剤が本発明で使用され得る。例えば、不透明化剤は、バリウム、ヨウ素、カルシウム、およびそれらの任意の組み合わせよりなる群から選択され得る。
（着色剤）
着色剤もまた、長期にわたる微細孔性フィルムの生分解性または生物腐食性のモニタリングを可能にするのに有効な量で液体組成物に添加され得る。適切かつ妥当な着色剤は無毒であり、刺激性がなく、液体組成物中の溶媒と無反応性である。化粧品、食品および薬物用に食品医薬品局によって認可されている着色剤としては：Ｄ＆Ｃ黄色７号；Ｄ＆Ｃ赤色１７号；Ｄ＆Ｃ赤色７号、９号、および３４号；ＦＤ＆Ｃ赤色４号； Ｄ＆Ｃ橙色４号；ＦＤ＆Ｃ青色２号；ＦＤ＆Ｃ緑色３号などが挙げられる。
（成形可能な移植物前駆物体）
流動性組成物は、米国特許第５，４８７，８９７号（その開示は参考として本明細書に援用され、ここで米国特許第５，４８７，８９７号の熱可塑性ポリマーは本明細書に記載のように生体適合性、生分解性の、熱可塑性ポリマーである）に開示されている技術に従い、それを水性媒体、例えば、水または生理食塩水と接触させるか、あるいは体液、例えば、血清、リンパ液などと接触させることによって、成形可能な移植物に形成され得る。
簡単に述べると、米国特許第５，４８７，８９７号に開示されている技術により、生物活性剤を含むかまたは含まない流動性組成物を、外側サックと流動性内容物とを含む２部構造物に変換する。この技術において、医薬系の外側表面のみが固体に変換され、従って流動性内容物を内側にしてサックを形成するように、制限された量の水性媒体などをある量の医薬系に適用する。移植物前駆体の流動性内容物は水様から粘性までの範囲のコンシステンシーを有し得る。外側サックはゼラチン状から型押し可能、成形可能およびワックス様までの範囲のコンシステンシーを有し得る。次いで、生ずるデバイス、または移植物前駆体を移植物部位に適用し得る。移植すると、移植物前駆体からの溶媒は周囲の組織流体中に拡散して、固体ポリマーマトリックスを有する移植物を形成する。好ましくは、移植物前駆体は移植後約０．５〜４時間以内に、好ましくは約１〜３時間以内に、好ましくは約２時間以内にインサイチュで凝固して固体マトリックスとなる。このように、体内の移植物部位の中に配置されると、移植物前駆体は最終的に凝固して、固体の微細孔性マトリックス構造物となる。
（多孔性構造物）
本発明の固体マトリックス（例えば、インサイチュで形成された移植物、移植物、移植可能な物品、生分解性物品およびデバイス）の多孔性構造物は、有機溶媒および熱可塑性ポリマーの性質により、水、水性媒体または体液中のそれらの溶解性（各媒体について異なることがある）により、そして追加の物質（例えば、孔形成成分）の存在により影響を受ける。多孔性構造物は、いくつかのメカニズムおよびそれらの組み合わせにより形成されると考えられる。凝固する流動性組成物の中から隣接する流体中への溶媒の消散、支出または拡散により、ポリマーマトリックス内に、細孔チャネルを含む、細孔を生成し得る。さらに流動性組成物中への水性媒体、水または体液の注入も起こり、また一部は細孔の形成も引き起こす。一般に、流動性組成物が固体移植物や物品などに変換される間に、多孔性構造が形成されると考えられる。このプロセスの間に、上に説明したように、有機溶媒および熱可塑性ポリマーは流動性組成物内で熱可塑性ポリマーに富んだ領域と乏しい領域とに分離すると考えられる。分離は、水性注入と溶媒消散との動的相互作用の結果として起こると考えられる。注入は水性媒体、水または体液の流動性組成物の中への運動を包含し、そして消散は流動性組成物を取り囲む媒体中への有機溶媒の運動を包含する。熱可塑性ポリマーに乏しい流動性組成物の領域には、有機溶媒と、水、水性媒質または体液との混合物が注入されるようになる。これらの領域は、最終的に、移植物や物品などの多孔性網状構造となる。
典型的には、固体マトリックスの巨視的構造はコアおよび被膜を含む。典型的には、コアおよび被膜は微細孔性であるが、後述するように、別の細孔形成剤を使用しないかぎり、被膜の細孔はコアの細孔よりも小さいサイズである。好ましくは、固体マトリックスの外側被膜部分は、内側コア部分における細孔よりも有意に小さい直径の細孔を有する。コアの細孔は好ましくは実質的に均一であり、そして被膜は典型的にはコアの多孔特質と比較して機能的に非多孔性である。移植物、物品、デバイスなどの細孔のサイズは約４〜１０００ミクロンの範囲であり、好ましくは被膜層の細孔の大きさは約１〜５００ミクロンである。このようなマトリックスの多孔度は米国特許第５，３２４，５１９号（その開示は本明細書中に参考として援用される）に記載されている。
固体の微細孔性移植物、物品、デバイスなどは、固体の容量％固体により測定して、約５〜９５％の範囲の多孔度を有する。多孔度の発生は、有機溶媒および熱可塑性ポリマーの水溶性により、少なくとも一部支配される。有機溶媒の水溶性が高くかつポリマーの水溶性が極めて低いかまたは存在しない場合、実質的な多孔度、典型的にはおよそ３０〜９５％の多孔度が発生する。有機溶媒の水溶性が低くかつポリマーの水溶性が低いかまたは存在しない場合、低い多孔度、典型的にはおよそ５〜４０％の多孔度が発生する。流動性組成物が水性媒体などと接触する場合、多孔度はポリマー−溶媒の分配により一部制御されると考えられる。多孔度の制御は、異なる種類の本発明による生分解性物品、移植物およびデバイスの生成のために有益である。例えば、強度が物品、移植物またはデバイスなどのための要件である場合、低い多孔度を有することが有益であり得る。
（固体生分解性物品）
固化を引き起こすために水または水性媒体または体液を使用する変換プロセスにより、生分解性薬物デリバリー製品を製造することができる。一般に、これらの製品はエクスビボ固体マトリックスである。エクスビボ固体マトリックスが特定の形状を有する場合、それは前述の成形可能な移植物前駆体技術に従い適当な型中で流動性組成物を変換させることによって得ることができる。前駆体が形成された後、これを追加の水性媒体と接触させて変換を完結させ得る。あるいは、水性媒体に対して透過性である閉じた型、および水性媒体と接触させ得る組成を有する型、例えば、水性浴の中に沈め得る型の中に、流動性組成物を入れることができる。好ましくは、この場合における流動性組成物は中程度から高い粘度までを有する。
マイクロカプセルおよび微粒子は当該分野で公知の技術により形成され得る。簡単に述べると、マイクロカプセルの製造は流動性組成物中の生物活性剤−担体ミセルのエマルジョンを形成することを含み、ここで担体は本発明の生体適合性、生分解性の、分枝鎖状熱可塑性ポリマーである。ミセルを濾過し、次いで水性媒体中に懸濁させる。次いで、ミセルの表面上の流動性組成物のコーティングは固化して多孔性マイクロカプセルを形成する。微粒子は同様なプロセスにおいて形成される。流動性組成物と生物活性剤との混合物は、噴霧、ドリッピング、またはエアロゾル化により、または流動性組成物用の非溶媒に対する他の同様な技術により滴下される。液体粒子のサイズおよび形状は、多孔性微粒子の所望の形状およびサイズを生成するように制御される。シート、膜およびフィルムは、流動性組成物を適当な非溶媒上に成型し、変換を起こさせることによって製造することができる。同様に、噴霧またはエアロゾル化の場合、液滴よりむしろ糸状のものが形成されるように、流動性組成物の粘度を調節することができる。フィラメント状の足場または膜が形成されるように、これらの糸状のものは流動性組成物の非溶媒上に成型することができる。また、流動性組成物を非溶媒浴の中に押出すことによって、縫合材料または他の同様な材料を形成することができる。押出オリフィスは押出された製品のサイズおよび形状を制御する。これらのエクスビボ固体マトリックスを形成する技術は以下に記載されている：米国特許第４，６５２，４４１号；同第４，９１７，８９３号；同第４，９５４，２９８号；同第５，０６１，４９２号；同第５，３３０，７６７号；同第５，４７６，６６３号；同第５，５７５，９８７号；同第５，４８０，６５６号；同第５，６４３，６０７号；同第５，６３１，０２０号；同第５，６３１，０２１号；同第５，６５１，９９０号；これらの開示内容は本明細書中に参考として援用されるが、ただし、使用されるポリマーは本明細書中に開示される生体適合性、生分解性の、熱可塑性ポリマーである。
（これらの開示内容は本明細書中に参考として援用されるが、ただし、使用されるポリマーは本発明の生体適合性、生分解性の、熱可塑性ポリマーである）に記載される。
これらのエクスビボ固体マトリックスは、これらの既知の機能に従い使用することができる。さらに、移植物および他の固体物品は、当該分野で公知の技術を用いて、例えば、切開によるかまたは套管針によって体内に挿入され得る。
本発明はまた移植物も提供する。この移植物は、水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；および細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含む。この移植物は、固体またはゼラチン状の微細孔性マトリックスを有し、そのマトリックスは被膜に囲まれたコアである。この移植物は、熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体をさらに含み得る。生体適合性有機液体が存在する場合、その量は好ましくは少量であり、例えば、組成物の約０重量％〜約２０重量％である。さらに、この生体適合性有機溶媒の量は、好ましくは経時的に減少する。そのコアは、好ましくは直径約１〜約１０００ミクロンの細孔を含む。その被膜は、好ましくは、このコアの細孔の直径よりも小さい直径の細孔を含む。さらに、この被膜細孔は、好ましくは、そのコアと比較して、その被膜が機能的に無孔であるようなサイズである。この移植物は、任意の適切な形状を有し得、かつ任意の適切な形態を有し得る。例えば、この移植物は固体、半固体、ワックス様、粘性であってもよく、またはこの移植物はゼラチン状であってもよい。
（癌処置）
流動性組成物は、哺乳動物において癌の処置に使用され得る。具体的には、哺乳動物はヒトである。さらに、この癌は、充実性腫瘍のような腫瘍であってもよい。本発明の組成物および方法を用いて処置可能な腫瘍は、哺乳動物の任意の器官に位置し得る。具体的には、この腫瘍（例えば、充実性腫瘍）は、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿器生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢または末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心臓血管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、頸、肛門、網膜、および／または心臓に位置し得る。
本明細書中に使用される場合、「処置」または「処置する」は、（ｉ）病的状態（例えば、充実性腫瘍）の発生を防ぐこと（例えば、予防）；（ｉｉ）病的状態（例えば、充実性腫瘍）を抑制するかまたはその進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）病的状態を軽減すること（例えば、充実性腫瘍に関連する症状を軽減すること）を包含する。
「代謝産物」とは、本発明の活性な親薬物または他の処方物もしくは化合物が哺乳類被検体に投与されると、生化学的プロセスによって、生細胞がこのような本発明の活性親薬物または他の処方物もしくは化合物とインビボで相互作用する結果生じる、任意の物質をいう。代謝産物には、任意の代謝経路由来の産物または中間体が含まれる。
「代謝経路」とは、１つの化合物を別の化合物へと変換し、中間体および細胞機能のためのエネルギーを供給する、一連の酵素介在性の反応をいう。代謝経路は直線状であっても環状であってもよい。
「治療的有効量」は、例えば、充実性腫瘍を処方または予防するためかまたは宿主における充実性腫瘍に関連する症状を処置するために、本発明において有用な化学療法化合物の量または化学療法化合物の組み合わせの量を包含することを意図する。化学療法化合物の組み合わせは、好ましくは相乗的な組み合わせである。相乗効果は、例えば、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙによって、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４）に記載されるように、組み合わせて投与した場合の化学療法化合物の効果（この場合、癌の処置または予防）が、単剤として単独で投与した場合の化学療法化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化学療法化合物の次善の濃度で最も明瞭に現れる。相互作用は、細胞毒性の低下、活性の増大、または個々の化合物と比較して組み合わせによる他のなんらかの有益な効果の観点からであってもよい。
本明細書中に使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」とは、親化合物がその酸または塩基を生成することによって改変される、誘導体（例えば、化学療法薬の誘導体）をいう。薬学的に受容可能な塩の例としては、これらに限定されないが、アミンのような塩基性残基の無機塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。薬学的に受容可能な塩としては、生成される親化合物の従来の非毒性塩または第四アンモニウム塩、例えば、非毒性の無機酸または有機酸が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩；ならびに有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などから調製される塩が挙げられる。具体的には、薬学的に受容可能な塩は、哺乳動物においてインビボで天然に生じるこれらの塩を包含し得る。
本発明において有用な、（例えば、化学療法薬の）薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態と、水もしくは有機溶媒中またはこれら２種の混合物中（一般に、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒体が好ましい）の化学量論的な量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製され得る。適切な塩の一覧表は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５年，ｐ．１４１８（その開示内容は参考として本明細書に援用される）に見出される。
「薬学的に受容可能」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは妥当な利点／リスク比に応じた他の問題または合併症なしに、人および動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物（例えば、化学療法薬）を指して本明細書で使用される。
（製薬キット）
本発明は製薬キットを提供する。このようなキットは、体内における生分解性移植物のインサイチユ形成に適している。これらのキットは、流動性組成物を含む第１容器を含み得る。この組成物は、水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；ならびに熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体を含み得る。このキットはまた、細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含む第２容器も含み得る。この製薬キットは、さらに必要に応じて製薬キットの組立ておよび／または使用のための説明書または印刷された証印を含み得る。
具体的には、第１容器はシリンジまたはカテーテルを含み得；かつ第２容器はシリンジまたはカテーテルを独立して含み得る。さらに、第１容器はシリンジを含み得、第２容器はシリンジを含み得、かつ双方のシリンジは互いに直接連結されるように構成され得る。
（具体的な範囲、値、および実施形態）
本発明の１つの具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、グリセリド、無水物、アミド、ウレタン、エステルアミド、オルトエステル、ジオキサノン、アセタール、ケタール、カーボネート、ホスファゼン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、アルキレンオキサレート、アルキレンスクシネート、アミノ酸、およびそれらの任意の組み合わせよりなる群から選択されるモノマー単位を組み込んでいる式；ならびにランダム順序またはブロック式順序のモノマー単位を含む式を有し得る。
本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、ラクチドモノマー単位、カプロラクトンモノマー単位、グリコリドモノマー単位、またはそれらの任意の組み合わせのポリマーもしくはコポリマーであってもよい。
本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、キチン、キトサン、ポリオルトエステル、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリエステル、ポリアルキルグリコール、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、それらのターポリマー、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物よりなる群から選択されるポリマーを含み得る。
本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、少なくとも１つのポリエステルを含み得る。
本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、少なくとも１つのポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。
本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であってもよい。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、カルボキシ末端基を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であってもよい。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、カルボキシ末端基を有さないポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であってもよい。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、カルボキシ末端基を有する５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であってもよい。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、カルボキシ末端基を有さない７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）であってもよい。
本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、組成物の約８０重量％まで存在し得る。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、組成物の約１０重量％よりも多く存在し得る。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、組成物の約１０重量％〜約８０重量％で存在し得る。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、組成物の約３０重量％〜約５０重量％で存在し得る。
本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、約１５，０００よりも大きい平均分子量を有し得る。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、約４５，０００までの平均分子量を有し得る。本発明の別の具体的な実施形態において、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーは、約１５，０００〜約４５，０００の平均分子量を有し得る。
本発明の１つの実施形態において、生体適合性有機液体は、いかなる比率でも完全に不溶性からあらゆる比率で完全に可溶性の範囲にわたる水溶性を有し得る。本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は水中において完全に不溶性であってもよいが、体液中に拡散する。本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は少なくとも部分的に水溶性であってもよい。本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は完全に水溶性であってもよい。本発明の別の実施形態において、生体適合性液体は、水性媒体、水、または体液中において分散性であってもよい。
本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は極性プロトン性液体であってもよい。本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は極性非プロトン性液体であってもよい。
本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は、周囲温度および生理的温度で液体であり、且つ少なくとも１つの官能基、例えば、アルコール、ケトン、エーテル、アミド、アミン、アルキルアミン、エステル、カーボネート、スルホキシド、スルホン、およびスルホネートを含む、環状脂肪族、直鎖状脂肪族、分枝鎖状脂肪族または芳香族有機化合物であってもよい。
本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は、置換複素環化合物、炭酸およびアルキルアルコールのエステル、モノカルボン酸のアルキルエステル、モノカルボン酸のアリールエステル、モノカルボン酸のアラルキルエステル、ジカルボン酸のアルキルエステル、ジカルボン酸のアリールエステル、ジカルボン酸のアラルキルエステル、トリカルボン酸のアルキルエステル、トリカルボン酸のアリールエステル、トリカルボン酸のアラルキルエステル、アルキルケトン、アリールケトン、アラルキルケトン、アルコール、多価アルコール、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルスルホキシド、ジアルキルスルホキシド、アルキルスルホン、ジアルキルスルホン、ラクトン、環状アルキルアミド、環状アルキルアミン、芳香族アミド、芳香族アミン、それらの混合物、ならびにそれらの組み合わせの群から選択され得る。
本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、（Ｃ２〜Ｃ８）脂肪族アルコール、グリセロール、テトラグリコール、グリセロールホルマール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン−４−メタノール、エチルアセテート、エチルラクテート、エチルブチレート、ジブチルマロネート、トリブチルシトレート、トリ−ｎ−ヘキシルアセチルシトレート、ジエチルスクシネート、グルタル酸ジエチル、ジエチルマロネート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチリン、ジエチルカーボネート、プロピレンカーボネート、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、カプロラクタム、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ｌ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（ｌＨ）−ピリミジノン、安息香酸ベンジル、およびそれらの組み合わせの群から選択され得る。
本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は約３０〜約５００の範囲の分子量を有し得る。
本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせであってもよい。本発明の別の実施形態において、生体適合性有機液体はＮ−メチル−２−ピロリドンであってもよい。
本発明の別の実施形態において、生体適合性液体は組成物の約４０重量％よりも多く存在し得る。本発明の別の実施形態において、生体適合性液体は組成物の約８０重量％まで存在し得る。本発明の別の実施形態において、生体適合性液体は組成物の約５０重量％〜約７０重量％で存在し得る。
本発明の１つの実施形態において、細胞周期依存性生物剤またはスケジュール依存性生物剤は、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期、またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する化合物であるか；あるいはそれらの代謝産物またはプロドラッグであってもよい。
本発明の別の実施形態において、細胞周期依存性生物剤またはスケジュール依存性生物剤は、ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ウリジンヌクレオシドのアナログ、またはチミジンヌクレオシドのアナログ；フルオロピリミジンのモジュレーター；シチジンアナログまたはシチジンヌクレオシドアナログ；プリンアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ；葉酸代謝拮抗薬；代謝拮抗物質；Ｓ期特異的な放射性毒物（デオキシチミジンアナログ）；デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素のインヒビター；ＤＮＡ鎖終止ヌクレオシドアナログ；細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して細胞周期進行を直接的または間接的に調節する酵素のインヒビター；細胞周期のＧｌ期またはＧ１／Ｓ中間期で細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管形成因子または他のタンパク質；細胞周期のＧ２／Ｍ中間期、またはＭ期で細胞周期進行を阻害する薬物または化合物；タキサン微小管標的薬物；ビンカアルカロイド微小管標的薬物；別の微小管標的薬物；細胞周期のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期を通して進行を調節する、セリン−トレオニンキナーゼのインヒビター；あるいはそれらの代謝産物またはプロドラッグであってもよい。
本発明の別の実施形態において、ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグは、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン、ＦＵＤＲ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−ＦＵのプロドラッグ、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、またはハロピリミジンのプロドラッグであってもよい。本発明の別の実施形態において、５−ＦＵのプロドラッグは、カペシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、フトラフール、またはフルシトシンであってもよい。本発明の別の実施形態において、ハロピリミジンのプロドラッグは、ハロピリミジンの高分子プロドラッグであってもよい。
本発明の別の実施形態において、フルオロピリミジンのモジュレーターは、ロイコボリン、メトトレキサート、レバミゾール、アシビシン、ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ブレキナール、または５−エチニルウラシルウラシルであってもよい。
本発明の別の実施形態において、シチジンアナログ、シチジンヌクレオシドアナログ、代謝産物またはそれらのプロドラッグは、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、５−アザシチジン、またはシチジンアナログのプロドラッグであってもよい。本発明の別の実施形態において、シチジンアナログのプロドラッグはシチジンアナログの高分子プロドラッグであってもよい。
本発明の別の実施形態において、プリンアナログ、プリンヌクレオシドアナログ、それらの代謝産物またはそれらのプロドラッグは、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、２’，２’−ジフルオロデオキシグアノシン、デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）、アデノシンデアミナーゼのインヒビター、またはプリンアナログのプロドラッグであってもよい。本発明の別の実施形態において、プリンアナログのプロドラッグはプリンアナログの高分子プロドラッグであってもよい。
本発明の別の実施形態において、葉酸代謝拮抗薬、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグは、メトトレキサート、アミノプテリン、トリメトレキセート、エダトレキセート、Ｎ１０−プロパギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＣＢ３７１７）、Ｚｕ１６９４、５，８−ジデアザイソ葉酸（ＩＡＨＱ）、５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、５−デアザ葉酸（ＦＰＧＳの効率的な基質）、ＰＴ５２３（Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎδ−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン）、１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ、ロマトレキソール）、ピリトレキシム、１０−ＥＤＡＭ、ＺＤ１６９４、ＧＷ１８４３、ＰＤＸ（１０−プロパギル−１０−デアザアミノプテリン）、多標的葉酸、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の葉酸系インヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の葉酸系インヒビター、グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）の葉酸系インヒビター、葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ（ＦＰＧＳ）のインヒビター、ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）の葉酸系インヒビターであってもよい。
本発明の別の実施形態において、多標的葉酸はＬＹ２３１５１４またはペメトレキシドであってもよい。本発明の別の実施形態において、代謝拮抗物質はヒドロキシ尿素またはポリアミンであってもよい。本発明の別の実施形態において、Ｓ期特異的な放射性毒物（デオキシチミジンアナログ）は、［１２５Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、［１２３Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、［１２４Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、［８０ｍＢｒ］−ヨードデオキシウリジン、［１３１Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、または［２１１Ａｔ］−アスタチン−デオキシウリジンであってもよい。
本発明の別の実施形態において、デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素のインヒビターは、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のインヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）のインヒビター、グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）のインヒビター、葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ（ＦＰＧＳ）のインヒビター、ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）のインヒビター、ＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ Ｐｏｌ）のインヒビター、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）のインヒビター；チミジンキナーゼ（ＴＫ）のインヒビター、またはトポイソメラーゼＩ酵素のインヒビターであってもよい。
本発明の別の実施形態において、ＤＮＡポリメラーゼのインヒビターはアフィドコリンであってもよい。本発明の別の実施形態において、トポイソメラーゼＩ酵素のインヒビターは、カンプトセシン、イリノテカン［ＣＰＴ−１１、カンプト］、トポテカン、ＮＸ−２１１［ラートテカン］またはルビテカンであってもよい。本発明の別の実施形態において、ＤＮＡ鎖終止ヌクレオシドアナログは、ＤＮＡ合成を停止させるアシクロビル、アバカビル、バラシクロビル、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ、ジデオキシシチジン）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログ、または２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログであってもよい。
本発明の別の実施形態において、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期またはＳ期を通して細胞周期進行を直接的または間接的に調節する酵素のインヒビターは、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して進行を調節する成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼのインヒビター、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期で細胞周期進行を正に調節するＧ−タンパク質およびｃＧＭＰホスホジエステラーゼのインヒビター、最初期応答転写調節因子の誘導を阻害する薬物、あるいは負の細胞周期調節化合物を分解するプロテオソームを阻害する薬物であってもよい。
本発明の別の実施形態において、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して進行を調節する成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターは、トラスツズマブ、イレッサ、エルビタックス、またはタルセバであってもよい。本発明の別の実施形態において、非受容体チロシンキナーゼのインヒビターは、グリーベックであってもよい。本発明の別の実施形態において、細胞周期のＧｌ期またはＧ１／Ｓ中間期で細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管形成因子または他のタンパク質は、細胞周期のＧ１またはＧ１／Ｓ期で内皮細胞の細胞増殖を阻害するインターフェロン、インターロイキン、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、または抗血管形成因子であってもよい。
本発明の別の実施形態において、ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログは、オクトレオチドまたはサンドスタチンＬＡＲであってもよい。本発明の別の実施形態において、微小管標的薬物は、タクソール、タキソテール、エポチロン、タキサン誘導体、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンゾリジン、ノカダゾール、コルヒチン、エストラムスチンまたはＣＰ−４６１であってもよい。
本発明の別の実施形態において、細胞周期のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期を通して進行を調節する、セリン−トレオニンキナーゼのインヒビターは、Ｇ２／Ｍサイクリン依存性キナーゼのインヒビター、Ｍ期サイクリンのインヒビター、あるいは細胞周期のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する薬物であってもよい。
本発明の別の実施形態において、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、組成物の約０．００００１重量％よりも多く存在し得る。本発明の別の実施形態において、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、組成物の約２０重量％まで存在し得る。本発明の別の実施形態において、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグは、組成物の約０．００００１重量％〜約１０重量％で存在し得る。
本発明の別の実施形態において、流動性組成物中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）は、溶液（すなわち、別の担体）中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）より低くてもよい。本発明の別の実施形態において、流動性組成物中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）は、溶液（すなわち、別の担体）中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）よりも少なくとも５０％低くてもよい。
本発明の１つの具体的な実施形態において、第２の化学療法薬は、細胞周期の種々の段階で作用し得る。本発明の別の具体的な実施形態において、第２の化学療法薬は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはミトキサントロン）；ＤＮＡインターカレーター（例えば、アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＢ、ポドフィロトキシン、またはエピポドフィラトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド、もしくはクトポシド））；アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、またはテトラプラチン）；ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン／エストロゲンアンタゴニスト、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、酢酸ロイプロリド、ゴセレリン、もしくはアバレリクス）；アロマターゼインヒビター、または抗アンドロゲン）；化学予防剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグであってもよい。本発明の別の具体的な実施形態において、第２の化学療法薬は、ＮＳＡＩＤまたはシス−レチノイドであってもよい。
さらなる適切なポリマー、溶媒、添加剤、および化学療法薬は、２００３年３月１１日出願の米国特許仮出願第６０／４５４，１００号および／または２００３年９月２２日出願の米国特許仮出願第６０／５０５，１２４号（これらの出願は本明細書中に参考として援用される）に記載される。
Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓは、局所的に送達される癌化学療法薬として、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）送達系における２−デオキシ−５−フルオロウリジン（フロクスウリジン）の使用を研究した。フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）は、転移性癌の処置における使用のために現在市販されている。ＦＵＤＲの作用機序は、ＤＮＡ修復プロセスに重要な役割を果たす細胞内酵素［チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）］を阻害する代謝産物の産生をもたらす複雑な代謝経路に関与し、ＤＮＡへのこの代謝産物の取り込みを促進する。また、ＤＮＡ合成のための基質であるチミジン３リン酸（ｄＴＴＰ）の前駆体である、チミジン１リン酸（ｄＴＭＰ）も阻害する。ＤＮＡへの代謝産物の取り込みにより、切除に続く修復プロセスの阻害によって鎖切断を引き起こし、結果として細胞死を招くと考えられる。ヒトにおける推奨治療量は、連続的な動脈内注入（腫瘍の肝内動脈または動脈血供給）により０．６ｍｇ／ｋｇ／日で最大１４日間である。
Figure 2007525429
 Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）送達系は、臨床試験を支持するために調節毒物学研究に使用される実験動物（げっ歯類および非げっ歯類）において、および臨床試験でのヒトにおいて、安全かつ有効であることが示されてきた。この送達系は、Ａｔｒｉｄｏｘ（登録商標）およびＥｌｉｇａｒｄ（登録商標）の１、３、および４ヶ月処方物を含む、多くの現在ＦＤＡに認可されているヒト医薬品に利用されている。投与は皮下経路を介して行い、単回投与後４ヶ月までの期間にわたって薬物が持続的に放出される。
５０μＬの用量体積で最大２ｍｇ／ｋｇまでの用量の単回皮下注射に続くＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）からのＦＵＤＲの徐放を実証する、ラットでの多数の研究が行われてきている。これらの研究において、一過性のわずかな体重減少および体重損失ならびに最小限から顕著までの注射部位反応（紅斑、水腫、血管拡張）を含む、最小限の副作用があった。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）フロクスウリジン処方物もまた、非担癌および担癌免疫不全ＳＣＩＤマウスにおいて評価された。用量は、腹腔内（ｉ．ｐ．）、腫瘍内（ｉ．ｔ．）、および皮下（ｓ．ｃ．）経路によって投与された。ＦＵＤＲは、「遊離型」（腹腔内に１５０ｍｇ／ｋｇまでの生理食塩水溶液）として、またはＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）フロクスウリジン処方物（１０％ＦＵＤＲ ｗ／ｖ）として投与された。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）単独および生理食塩水中のＦＵＤＲ溶液の投与による体重または生存への有害作用はなかった。種々の用量（皮下に１５０ｍｇ／ｋｇ×５回まで、または腫瘍内に５０〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲×１回）、体積（１０〜２０μＬ）、およびスケジュール（１日目および１４日目に毎日×５、×１、×２）で投与されたＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）フロクスウリジン処方物は、死亡の原因になったが、腫瘍成長の緩徐化にいくらかの活性を示した。
ＦＵＤＲに関する既報告の毒性（Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ Ｗｉｔｈ ＦＵＤＲ）（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第５７版，２００３；Ｃａｓａｒｅｔｔ ＆ Ｄｏｕｌｌｓ ＴＯＸＩＣＯＬＯＧＹ，第６版，２００１）。実験動物において：骨髄；催奇性、マウスにて２．５および１００ｍｇ／ｋｇで、ラットにて７５および１５０ｍｇ／ｋｇで（口蓋破裂、骨格欠陥、四肢奇形）；生殖毒、ラットにて腹腔内１２５〜２５０ｍｇ／ｋｇで精液毒性、雌性ラットにて２５または５０ｍｇ／ｋｇで生殖毒性；心毒性、不整脈；血管毒性；アレルゲン；卵巣毒性；血液毒（白血球減少）；マウス胚線維芽細胞における変異原性。ヒト有害反応：胃腸管系−潰瘍、出血；皮膚科学−脱毛症、皮膚炎；心血管性−心筋虚血。
以下の実施例により、動物腫瘍モデルに対するＡｔｒｉｇｅｌ（登録商標）送達系におけるフロクスウリジンの局所（腫瘍内）送達に見込まれる実行可能性および有効性を実証する。徐放様式でフロクスウリジン（ＦＵＤＲ）を送達することによって、遊離型薬物の送達に付随する中毒作用なしに、より高濃度での投与が可能なはずである。これらの研究の結果は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）−ＦＵＤＲが、遊離型薬物として送達されたＦＵＤＲの最大耐量（ＭＴＤ）よりも低い最大耐量（ＭＴＤ）を有するという仮説とは逆のものであった。
担癌マウスモデルにおけるこれらの研究において、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）によって送達されたフロクスウリジンは：１）無処置コントロール、２）ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）単独で処置した担癌マウス、または３）遊離型薬物としてのフロクスウリジンと比較して、腫瘍成長の速度を約５０％（指示有効性）低下させることが可能であった。
（実施例１）
（ＳＣＩＤマウスにおけるフロクスウリジン用量決定）
（序論）
本実施例は、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射により送達した場合のＳＣＩＤマウスにおけるフロクスウリジンの最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために行った。Ａｔｒｉｘ徐放系によって送達されたフロクスウリジンと遊離フロクスウリジンの抗腫瘍剤としての有効性を比較するために、ＳＣＩＤマウスにおけるフロクスウリジンの最大耐量（ＭＴＤ）を確定することが必要であった。徐放様式でフロクスウリジンを送達することにより、遊離型薬物の送達に付随する中毒作用なしに、より高濃度での投与が可能であると仮定した。文献調査により、正常なマウスにおけるフロクスウリジンの最大耐量は、腹腔内注射によって投与された場合、５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日であることが示された。
（材料および方法）
ＳＣＩＤマウスにおけるこの４週間の研究では、ＦＵＤＲを、滅菌生理食塩水中に懸濁させた遊離型薬物として送達した。雄性マウスに、腹腔内注射によって、合計５回の注射を毎日、４０、４５、５０、および５５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、フロクスウリジンを投与した。注射系列の間中、およびその後の毒性症状についての追跡検査の間中、マウスをモニターした。
処置群：
コントロール−ビヒクルのみ
フロクスウリジン（腹腔内、毎日×５）：
４０ｍｇ／ｋｇ
４５ｍｇ／ｋｇ
５０ｍｇ／ｋｇ
５５ｍｇ／ｋｇ
合計：２５匹のマウス
スケジュール：
・本研究に用いた全てのＳＣＩＤマウスをＩｇＧ産生についてスクリーニングし、「漏出性の」マウスを研究群から除外した。
・適切な用量のフロクスウリジンを用い、５日間毎日マウスに腹腔内注射を行った。
・総注射容量は、０．１ｍＬ／マウス／注射であった。
・マウスを体重および毒性症状（生存、身体全体の健康、毛皮の状態など）について、少なくとも８週間（最後の注射後７週間）、毎週モニターした。
（結果および考察）
この用量決定研究では、フロクスウリジンを滅菌生理食塩水中に懸濁させた遊離型薬物として、ＳＣＩＤマウスに送達した。文献の再調査により、免疫応答性マウスにおける最大耐量（ＭＴＤ）は、５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日であることが示された。マウスに、４０〜５５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で５日間毎日の腹腔内注射を行った。中毒性の臨床症状は全く示されず、本実験は注射系列の完了の３週間後に終了した。マウスの体重、体重変化率（％）、および用量データを以下に示した。
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 （実施例２）
（ＳＣＩＤマウスにおけるフロクスウリジン用量決定 ＩＩ）
（序論）
本実施例は、遊離型薬物の腹腔内注射かまたは徐放様式での皮下（ｓ．ｃ．）注射のいずれかによって送達した場合の、ＳＣＩＤマウスにおけるフロクスウリジンの最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために行った。
Ａｔｒｉｘ徐放系によって送達されたフロクスウリジンと遊離型フロクスウリジンの抗腫瘍剤としての有効性を比較するために、ＳＣＩＤマウスにおけるフロクスウリジンの最大耐量（ＭＴＤ）を各送達様式について確定しなければならない。徐放様式でフロクスウリジンを送達することにより、遊離型薬物の送達に付随する中毒作用なしに、より高濃度での投与が可能であると仮定する。文献調査では、正常なマウスにおけるフロクスウリジンのＭＴＤは５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日であることが示されたが、初回用量決定実験（実施例１）では、４０〜５５ｍｇ／ｋｇ／日×５日の用量で毒性を示さなかった。本実施例では用量範囲を拡大し、５０、７５、１００または１５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日からなるようにする。各様式について同じ用量およびスケジュールで投与した。
（材料および方法）
この５週間用量決定研究では、ＦＵＤＲを遊離型薬物の腹腔内注射としてか、またはＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）−ＦＵＤＲの皮下注射としてのいずれかでＳＣＩＤマウスに送達した。マウスに、５０、７５、１００、および１５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、５日間毎日の腹腔内注射（遊離型薬物）または５日間毎日の皮下注射（ポリマー処方物）を行った。注射系列およびその後の毒性症状についての追跡検査の間中、マウスをモニターした。各処置群は５匹のマウスで構成された。
処置群：
１． コントロール−ビヒクルのみ
フロクスウリジン（滅菌生理食塩水中の遊離型薬物［腹腔内、毎日×５］）
２． ５０ｍｇ／ｋｇ
３． ７５ｍｇ／ｋｇ
４． １００ｍｇ／ｋｇ
５． １５０ｍｇ／ｋｇ
フロクスウリジン（ポリマー中［皮下、毎日×５］）
６． ５０ｍｇ／ｋｇ
７． ７５ｍｇ／ｋｇ
８． １００ｍｇ／ｋｇ
９． １５０ｍｇ／ｋｇ
合計：４５匹のマウス
スケジュール：
・本研究に用いた全てのマウスをＩｇＧ産生についてスクリーニングし、「漏出性の」マウスを研究群から除外した。
・適切な用量および処方のフロクスウリジンを用い、マウスに５日間毎日の腹腔内注射または皮下注射を行った。
・腹腔内注射のための総注射容量は、０．１ｍＬ／マウス／注射であった。
・皮下注射のための総注射容量は、ポリマー処方物からの薬物の完全な放出を想定して計算した。
・マウスを体重および毒性症状（生存、身体全体の健康、毛皮の状態など）について、少なくとも８週間（最後の注射後７週間）、毎週モニターした。
（結果および考察）
この用量決定研究では、フロクスウリジンを遊離型薬物としてかまたはＡｔｒｉｘポリマー徐放系を用いる徐放様式のいずれかとして、ＳＣＩＤマウスに送達した。用量範囲は５日間毎日投与される５０〜１５０ｍｇ／ｋｇ／日で構成された。先の用量決定研究（実施例１）では、４０〜５５ｍｇ／ｋｇ／日×５日のフロクスウリジン用量は毒性をもたらさなかった。マウスにこの薬物を腹腔内注射（遊離型薬物）または皮下注射（薬物／ポリマー処方物）のいずれかで投与した。
遊離型薬物を投与した群では、毒性症状は全く観察されなかった。１５０ｍｇ／ｋｇ／日（７５０ｍｇ／ｋｇ／総量）を受けた群のみが体重損失（約２０％）を示した。用量を問わず薬物ポリマー処方物を受けた全てのマウスが、注射系列の完了の４日以内に死亡した。これらのマウスを動物世話職員が見つけたとき、全てのマウスが口腔領域および直腸領域の両方に乾血を有していた。これらのマウスはまた、注射部位に局部感染を発症していた。マウスの体重、体重変化率（％）、および用量データを以下に示した。
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 （実施例３）
（皮下ＳＷ４８０（ヒト大腸癌）腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対してＡｔｒｉｘポリマー徐放性送達系によって送達されたフロクスウリジン）
（序論）
本実施例は、Ａｔｒｉｘポリマー処方物により徐放様式で腫瘍内注射によって送達されたフロクスウリジンが、ＳＣＩＤマウスにおいて樹立された腫瘍（皮下ＳＷ４８０−ヒト大腸癌）の成長に影響を及ぼすか否かを決定するために行った。
フロクスウリジンは、細胞周期依存性薬物として、徐放様式での投与のための典型候補である。フロクスウリジンは、ＤＮＡの合成を干渉し、それほどではないがＲＮＡの合成を干渉するように作用する。腫瘍中の細胞は非同調性であるので、腫瘍にフロクスウリジンを絶えず供給することが可能であれば、抗腫瘍剤としてのフロクスウリジンの有効性は顕著に改善されるはずである。本診療所では、フロクスウリジンを１４日間にわたって２〜６ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスにおいてこれに近づけるために、単回の腫瘍内注射として１００ｍｇ／ｋｇの投与を用いた。
（材料および方法）
ＳＣＩＤマウスに１０×１０６個のＳＷ４８０（ヒト大腸癌）細胞を注射した。平均腫瘍径が約０．５ｃｍであるときに、マウスを複数の処置群に分類して各群における平均腫瘍体積が等しくなるようにし、薬物を投与した。フロクスウリジン／ポリマー処置は単回の腫瘍内注射で構成された。用いたフロクスウリジン／ポリマーの体積は、ポリマーから薬物が完全放出されることおよびポリマー１μＬ当たり０．１０ｍｇの薬物濃度であることを前提として計算した。等量の遊離型フロクスウリジンを、単回の腹腔内注射として投与した。各処置群は８匹のＳＣＩＤマウスで構成された。
処置群：
１．担癌マウス−フロクスウリジン／ポリマー（１００ｍｇ／ｋｇ）腫瘍内−１×
２．担癌マウス−Ａｔｒｉｇｅｌ（１００ｍｇ／ｋｇに相当）腫瘍内−１×
３．担癌マウス−コントロール−注射なし
合計：２４匹のマウス
スケジュール：
・本研究に用いた全てのＳＣＩＤマウスをＩｇＧ産生についてスクリーニングし、ＩｇＧを産生するマウス（「漏出性」）を研究群から除外した。
・マウスに１０×１０６個のＳＷ４８０細胞を注射した。
・腫瘍が直径約０．５ｃｍに達すると、薬物処置を開始した。これを処置１日目とみなした。全ての処置は単回注射で構成された。
・マウスを体重、腫瘍サイズ、および毒性症状（生存、身体全体の健康、毛皮の状態など）について、本研究の過程の間毎週モニターし、効力を比較した。
（結果および考察）
本実験は、Ａｔｒｉｘポリマー徐放系によって送達されたフロクスウリジンの抗腫瘍効果を測定するために計画された。全ての薬物送達を腹腔内注射によって行った。樹立された（直径約０．５ｃｍ）皮下大腸（ＳＷ４８０）腫瘍を有するＳＣＩＤマウスを本研究に用いた。マウスを、薬物処置の開始前に各群における腫瘍体積を均等にするために無作為化した。１回の注射として、１００ｍｇ／ｋｇの単一用量を用いた。コントロールマウスの群には、フロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを、フロクスウリジン処置群と同じ体積で投与した。薬物処置の１週間目と２週間目の間に、フロクスウリジンを投与した全てのマウスが死亡した。コントロールマウス（腫瘍を有し、かつフロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを投与したマウス）は全て生存していた。本実験はこの時点で終了した。
１週間目に、コントロール（未処置）マウスにおける腫瘍体積は、処置前の腫瘍体積の３６９％に増大していた。Ａｔｒｉｇｅｌ処置マウスにおける増大は２６７％であり、Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジンで処置したマウスにおいて増大は２２８％のみであった。フロクスウリジン処置マウスは２１．５％の体重損失を示し、Ａｔｒｉｇｅｌ単独群における体重は変化せず（１％未満）、そしてコントロールマウスは３．６％体重増加した。
フロクスウリジンに関する文献中のＭＴＤは、２５０ｍｇ／ｋｇの累積用量について５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日である。これは本実施例で用いた用量の２．５倍である。用量体積、死亡率、腫瘍体積変化、体重変化、平均腫瘍体積および処置前の腫瘍体積に対する平均割合（％）に関するデータを以下に示した。
Figure 2007525429
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 （実施例４）
（皮下ＳＷ４８０（ヒト大腸癌）腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対してＡｔｒｉｘポリマー徐放性送達系によって送達されたフロクスウリジン ＩＩ）
（序論）
本実施例は、Ａｔｒｉｘポリマー処方物により徐放様式で腫瘍内注射によって送達されたフロクスウリジンが、ＳＣＩＤマウスにおいて樹立された腫瘍（皮下ＳＷ４８０−ヒト大腸癌）の成長に影響を及ぼすか否かを決定するために計画された。
フロクスウリジンは、細胞周期依存性薬物として、徐放様式での投与のための典型候補である。フロクスウリジンは、ＤＮＡの合成を干渉し、それほどではないがＲＮＡの合成を干渉するように作用する。腫瘍中の細胞は非同調性であるので、腫瘍にフロクスウリジンを絶えず供給することが可能であれば、抗腫瘍剤としてのフロクスウリジンの有効性は顕著に改善されるはずである。本診療所では、フロクスウリジンを１４日間にわたって２〜６ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスにおいてこれに近づけるために、単回の腫瘍内注射として１００ｍｇ／ｋｇの投与を用いた。
（材料および方法）
マウスに１０×１０６個のＳＷ４８０（ヒト大腸癌）細胞を注射した。平均腫瘍径が約０．５ｃｍであるときに、マウスを複数の処置群に分類して各群における平均腫瘍体積が等しくなるようにし、薬物を投与した。フロクスウリジン／ポリマー処置は単回の腫瘍内注射で構成された。用いたフロクスウリジン／ポリマーの体積は、ポリマーから薬物が完全放出されることおよびポリマー１μＬ当たり０．１０ｍｇの薬物濃度であることを前提として計算した。等量の遊離型フロクスウリジンを、単回の腹腔内注射として投与した。各処置群は８匹のＳＣＩＤマウスで構成された。
処置群：
１．担癌マウス−フロクスウリジン／ポリマー（１００ｍｇ／ｋｇ）腫瘍内−１×
２．担癌マウス−Ａｔｒｉｇｅｌ（１００ｍｇ／ｋｇに相当）腫瘍内−１×
３．担癌マウス−コントロール−注射なし
合計：２４匹のマウス
スケジュール：
・本研究に用いた全てのＳＣＩＤマウスをＩｇＧ産生についてスクリーニングし、ＩｇＧを産生するマウス（「漏出性」）を研究群から除外した。
・マウスに１０×１０６個のＳＷ４８０細胞を注射した。
・腫瘍が直径約０．５ｃｍに達すると、薬物処置を開始した。これを処置１日目とみなした。全ての処置は単回注射で構成された。
・マウスを体重、腫瘍サイズ、および毒性症状（生存、身体全体の健康、毛皮の状態など）について、少なくとも６週間毎週モニターし、効力を比較した。
（結果および考察）
本実験は、Ａｔｒｉｘポリマー徐放系によって送達されたフロクスウリジンの抗腫瘍効果を測定するために計画された。先の実施例（実施例３）では、Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）を用いた処置の結果、１００％の死亡率となった。本実験では、マウスを２種の用量のＡｔｌｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（５０および１００ｍｇ／ｋｇ）で処置した。遊離型フロクスウリジンを１００ｍｇ／ｋｇで単回注射により処置した群も加えた。Ａｔｒｉｇｅｌにおける薬物送達は腫瘍内注射によって行った。遊離型フロクスウリジンを腹腔内注射によって投与した。樹立された（直径約０．５ｃｍ）皮下大腸（ＳＷ４８０）腫瘍を有するマウスを本研究に用いた。マウスを、薬物処置の開始前に各群における腫瘍体積を均等にするために無作為化した。コントロールマウスの群には、フロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを、フロクスウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）処置群と同じ体積で投与した。薬物処置の１週間目と２週間目の間に、Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジンを投与した全てのマウスが死亡した。コントロールマウス（腫瘍を有し、かつフロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを投与したマウス）および遊離型フロクスウリジンを投与したマウスは全て生存していた。本実験は２週間目の終わりに終了した。
１週間目に、コントロール（未処置）マウスにおける腫瘍体積は、処置前の腫瘍体積の５２５％に増大していた。Ａｔｒｉｇｅｌ処置マウスにおける増大は２４０％であった。Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジンで処置したマウスでは、５０ｍｇ／ｋｇ処置については３８７％、そして１００ｍｇ／ｋｇ処置については２０６％の腫瘍体積の増大が観察された。遊離型フロクスウリジンで処置したマウスにおける腫瘍は、処置前の体積の２４４％に増大した。フロクスウリジン処置マウスは、１６．３％（５０ｍｇ／ｋｇ処置について）および１７．８％（１００ｍｇ／ｋｇ処置について）の体重損失を示し、Ａｔｒｉｇｅｌ単独群は２．７％体重増加した。コントロールマウスの体重は変化せず（１％未満）、そして遊離型フロクスウリジンを投与したマウスは３．４％体重増加した。
フロクスウリジンに関する文献中のＭＴＤは、２５０ｍｇ／ｋｇの累積用量について５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日である。これは本研究で用いた用量の２．５倍または５倍である；１００ｍｇ／ｋｇの遊離型フロクスウリジンは全く悪影響がなかった。用量体積、死亡率、腫瘍体積変化、体重変化、平均腫瘍体積および処置前の腫瘍体積に対する平均割合（％）に関するデータを以下に示した。
Figure 2007525429
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 （実施例５）
（皮下ＰＣ−３（ヒト前立腺癌）腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対してＡｔｒｉｘポリマー徐放性送達系によって送達されたフロクスウリジン）
（序論）
本実施例は、Ａｔｒｉｘポリマー処方物により徐放様式で腫瘍内注射によって送達されたフロクスウリジンが、ＳＣＩＤマウスにおいて樹立された腫瘍（皮下ＰＣ−３−ヒト前立腺癌）の成長に影響を及ぼすか否かを決定するために計画された。
フロクスウリジンは、細胞周期依存性薬物として、徐放様式での投与のための典型候補である。フロクスウリジンは、ＤＮＡの合成を干渉し、それほどではないがＲＮＡの合成を干渉するように作用する。腫瘍中の細胞は非同調性であるので、腫瘍にフロクスウリジンを絶えず供給することが可能であれば、抗腫瘍剤としてのフロクスウリジンの有効性は顕著に改善されるはずである。本診療所では、フロクスウリジンを１４日間にわたって総用量２〜６ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスにおいてこれに近づけるために、単回の腫瘍内注射として１００ｍｇ／ｋｇの投与を用いた。
（材料および方法）
マウスに１０×１０６個のＰＣ−３（ヒト前立腺癌）細胞を注射した。平均腫瘍径が約０．５ｃｍであるときに、マウスを複数の処置群に分類して各群における平均腫瘍体積が等しくなるようにし、薬物を投与した。フロクスウリジン／ポリマー処置は単回の腫瘍内注射で構成された。用いたフロクスウリジン／ポリマーの体積は、ポリマーから薬物が完全放出されること、およびポリマー１μＬ当たり０．１０ｍｇの薬物濃度であることを前提として計算した。等量の遊離型フロクスウリジンを、単回の腹腔内注射として投与した。各処置群は８匹のＳＣＩＤマウスで構成された。
処置群：
１．担癌マウス−フロクスウリジン／ポリマー（１００ｍｇ／ｋｇ）腫瘍内−１×
２．担癌マウス−Ａｔｒｉｇｅｌ（１００ｍｇ／ｋｇに相当）腫瘍内−１×
３．担癌マウス−コントロール−注射なし
合計：２４匹のマウス
スケジュール：
・本研究に用いた全てのＳＣＩＤマウスをＩｇＧ産生についてスクリーニングし、ＩｇＧを産生するマウス（「漏出性」）を研究群から除外した。
・マウスに１０×１０６個のＰＣ−３細胞を注射した。
・腫瘍が直径約０．５ｃｍに達すると、薬物処置を開始した。これを処置１日目とみなした。全ての処置は単回注射で構成された。
・マウスを体重、腫瘍サイズ、および毒性症状（生存、身体全体の健康、毛皮の状態など）について、少なくとも６週間毎週モニターし、効力を比較した。
（結果および考察）
本実験は、Ａｔｒｉｘポリマー徐放系によって送達されたフロクスウリジンの抗腫瘍効果を測定するために計画された。全ての薬物送達を腫瘍内注射によって行った。樹立された（直径約０．５ｃｍ）皮下前立腺（ＰＣ−３）腫瘍を有するマウスを本研究に用いた。マウスを、薬物処置の開始前に各群における腫瘍体積を均等にするために無作為化した。１回の注射として、１００ｍｇ／ｋｇの単一用量を用いた。コントロールマウスの群には、フロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを、フロクスウリジン処置群と同じ体積で投与した。薬物処置の１週間目と２週間目の間に、フロクスウリジンを投与した全てのマウスが死亡した。コントロールマウス（腫瘍を有し、かつフロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを投与したマウス）は全て生存していた。本実験はこの時点で終了した。
１週間目に、コントロール（未処置）マウスにおける腫瘍体積は、処置前の腫瘍体積の５６７％に増大していた。Ａｔｒｉｇｅｌ処置マウスにおける増大は６３８％であり、Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジンで処置したマウスにおいて増大はたったの２０３％までであった。フロクスウリジン処置マウスは２．０６％の体重損失を示した。Ａｔｒｉｇｅｌ単独群における体重損失は３．３６％であり、そしてコントロールマウスでは体重損失は５．６０％であった。
フロクスウリジンに関する文献中のＭＴＤは、２５０ｍｇ／ｋｇの累積用量について５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日である。これは、本研究で用いた用量の２．５倍である。用量体積、死亡率、腫瘍体積変化、体重変化、平均腫瘍体積および処置前の腫瘍体積に対する平均割合（％）に関するデータを以下に示した。
Figure 2007525429
 （実施例６）
（皮下Ｈｅｙ（ヒト卵巣癌）腫瘍を有するＳＣＩＤマウスに対してＡｔｒｉｘポリマー徐放性送達系によって送達されたフロクスウリジン）
（序論）
本実施例は、Ａｔｒｉｘポリマー処方物により徐放様式で腫瘍内注射によって送達されたフロクスウリジンが、ＳＣＩＤマウスにおいて樹立された腫瘍（皮下Ｈｅｙ−ヒト卵巣癌）の成長に影響を及ぼすか否かを決定するために計画された。
フロクスウリジンは、細胞周期依存性薬物として、徐放様式での投与のための典型候補である。フロクスウリジンは、ＤＮＡの合成を干渉し、それほどではないがＲＮＡの合成を干渉するように作用する。腫瘍中の細胞は非同調性であるので、腫瘍にフロクスウリジンを絶えず供給することが可能であれば、抗腫瘍剤としてのフロクスウリジンの有効性は顕著に改善されるはずである。本診療所では、フロクスウリジンを１４日間にわたって総用量２〜６ｍｇ／ｋｇで投与する。マウスにおいてこれに近づけるために、単回の腫瘍内注射として１００ｍｇ／ｋｇの投与を用いた。この処方物についての放出プロフィールにより、フロクスウリジンの約９８％が２週間で放出されることが示され、従って第２の薬物用量は１４日目に投与した。
（材料および方法）
本研究では、樹立された（直径約０．５ｃｍ）皮下卵巣（Ｈｅｙ）腫瘍を有するＳＣＩＤマウスを本研究に用い、薬物処置の開始前に腫瘍体積を均等にするために無作為化した。５０および１００ｍｇ／ｋｇの用量を腫瘍内に投与した。生理食塩水中のフロクスウリジンを１００ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射によって投与した。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）単独を、１００ｍｇ／ｋｇ群と同じ体積で投与した。
マウスに１０×１０６個のＨｅｙ（ヒト卵巣癌）細胞を注射した。平均腫瘍径が約０．５ｃｍであるときに、マウスを複数の処置群に分類して各群における平均腫瘍体積が等しくなるようにし、薬物を投与した。フロクスウリジン／ポリマー処置は、１日目および１４日目に投与される２回の腫瘍内注射（各々１００ｍｇ／ｋｇ）で構成された。用いたフロクスウリジン／ポリマーの体積は、ポリマーから薬物が完全放出されること、およびポリマー１μＬ当たり０．１０ｍｇの薬物濃度であることを前提として計算した。等量の遊離型フロクスウリジンを、同じく１日目および１４日目に投与される２回の腫瘍内注射（各々１００ｍｇ／ｋｇ）として投与した。各処置群は８匹のＳＣＩＤマウスで構成された。
処置群：
１．担癌マウス−フロクスウリジン／ポリマー（１００ｍｇ／ｋｇ）腫瘍内−２×
２．担癌マウス−Ａｔｒｉｇｅｌ（１００ｍｇ／ｋｇに相当）腫瘍内−２×
３．担癌マウス−コントロール−注射なし
合計：２４匹のマウス
スケジュール：
・本研究に用いた全てのＳＣＩＤマウスをＩｇＧ産生についてスクリーニングし、ＩｇＧを産生するマウス（「漏出性」）を研究群から除外した。
・マウスに１０×１０６個のＨｅｙ細胞を注射した。
・腫瘍が直径約０．５ｃｍに達すると、薬物処置を開始した。これを処置１日目とみなした。全ての処置は２回の注射（１日目および１４日目）で構成された。
・マウスを体重、腫瘍サイズ、および毒性症状（生存、身体全体の健康、毛皮の状態など）について、少なくとも５週間毎週モニターし、効力を比較した。
結果および考察：本実験は、Ａｔｒｉｘポリマー徐放系によって送達されたフロクスウリジンの抗腫瘍効果を測定するために計画された。先の実施例（実施例３）では、Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）を用いた処置の結果、１００％の死亡率となった。本実験では、マウスを２種の用量のＡｔｌｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（５０および１００ｍｇ／ｋｇ）で処置した。遊離型フロクスウリジンの１００ｍｇ／ｋｇでの単回注射により処置した群も加えた。Ａｔｒｉｇｅｌにおける薬物送達は腫瘍内注射によって行った。遊離型フロクスウリジンを、腹腔内注射によって投与した。樹立された（直径約０．５ｃｍ）皮下乳癌（Ｈｅｙ）腫瘍を有するマウスを本研究に用いた。マウスを、薬物処置の開始前に各群における腫瘍体積を均等にするために無作為化した。コントロールマウスの群には、フロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを、フロクスウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）処置群と同じ体積で投与した。薬物処置の１週間目と２週間目の間に、Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（５０ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスの８０％が死亡し、そしてＡｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）を投与したマウスの６０％が死亡した。コントロールマウス（腫瘍を有し、かつフロクスウリジンを含まないＡｔｒｉｇｅｌを投与したマウス）および遊離型フロクスウリジンを投与したマウスは全て生存していた。本実験は４週間目に終了した。生存しているマウスにおいては、さらに１週間観察を続けた。
１週間目に、コントロール（未処置）マウスにおける腫瘍体積は、処置前の腫瘍体積の１７６％に増大していた。Ａｔｒｉｇｅｌ処置マウスにおける増大は２４０％であった。Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジンで処置したマウスでは、３８７％（５０ｍｇ／ｋｇ処置について）および２０６％（１００ｍｇ／ｋｇ処置について）の増大が観察された。遊離型フロクスウリジンで処置したマウスにおける腫瘍は、処置前の体積の２４４％に増大した。フロクスウリジン処置マウスは、１２．３３％（５０ｍｇ／ｋｇ）および９．６１％（１００ｍｇ／ｋｇ）の体重損失を示した。Ａｔｒｉｇｅｌ単独群は２．７％体重増加した。コントロールマウスの体重は変化せず（１％未満）、そして遊離型フロクスウリジンを投与したマウスは３．４％体重増加した。コントロール、Ａｔｒｉｇｅｌ単独および遊離型フロクスウリジンのマウスの体重は変化しなかった（１％未満）。
本実験の終了時（３週間目）に、コントロールマウスにおける腫瘍体積の増大は４４５％、Ａｔｒｉｇｅｌ単独においては３５４％、および遊離型フロクスウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）で処置したマウスにおいては３７７％であった。Ａｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（５０ｍｇ／ｋｇ）で処置した１匹の生き残りマウスは１７７％の体積増大を示し、そしてＡｔｒｉｇｅｌ中のフロクスウリジン（１００ｍｇ／ｋｇ）群の中の２匹の生き残りマウスは、平均すると１４８％の増大であった。
フロクスウリジンに関する文献中のＭＴＤは、２５０ｍｇ／ｋｇの累積用量について５０ｍｇ／ｋｇ／日×５日である。これは本研究で用いた用量の２．５倍または５倍である。１００ｍｇ／ｋｇの遊離型フロクスウリジンでの処置にいては、悪影響は全く見出されなかった。用量体積、死亡率、腫瘍体積変化、体重変化、平均腫瘍体積および処置前の腫瘍体積に対する平均割合（％）に関するデータを以下に示した。
Figure 2007525429
Figure 2007525429
 （実施例７）
（Ｃ３Ｈ雄性マウスにおける単回皮下注射によって送達されたフロクスウリジンを含む処方物の７日間巨視的毒性の評価）
（序論）
本実験は、Ｃ３ＨマウスにおけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）中のＦＵＤＲの最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために計画された。
（材料および方法）
７日間研究では、３種類の処方物を、処置群あたり３匹の動物を用い、４５匹の動物において試験した。３種類の処方物の各々を、５種類の異なる用量体積で試験した。０日目に全てのマウスを麻酔し、それらの胸部背面（ＤＴ）領域を剃毛し、そして注射部位をイソプロパノールで拭いた。各動物に、胸部背面（ＤＴ）領域に試験物品（ＴＡ）１、ＴＡ１．１、ＴＡ２、またはコントロール物品１処方物の５、１０、２０、２５、５０、または７５μＬの皮下注射を行った。０、１、３、および７日目に全てのマウスを体重測定し、そして注射部位を、赤み、出血、腫脹、分泌、紫斑、およびＴＡ排出を含む任意の異常について評価した。０〜７日目に、顕在的毒性の徴候についてマウスを毎日２回観察した。最大耐量（ＭＴＤ）を、顕在的毒性の臨床徴候を伴う１０％の体重減少と定義した。
試験物品：
１）１０％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む３８％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／２％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５０％ＮＭＰを、群Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩに対して５、１０、および２５μＬの用量体積で；
１．１）０．５％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む４２．２％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／２．２％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５５．６％ＮＭＰを、群ＩＶおよびＶに対して１０および２０μＬの用量体積で；
２）生理食塩水中の１０％（ｗ／ｖ）ＦＵＤＲを、５、１０、２５、５０、および７５μＬの用量体積で；
３）４２．２％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／２．２％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５５．６％ＮＭＰを、５、１０、２５、５０、および７５μＬの用量体積で。
（結果および考察）
本研究の結果により、Ｃ３ＨマウスにおけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）−ＦＵＤＲの皮下最大耐量は、群Ｉ〜Ｖにおいて限度を超えたことが示される。用いた用量は化学療法活性についての期待有効範囲内であったので、Ｃ３Ｈ種のマウスは、さらなる有効性の研究に適した系／種ではないと考えられる。これらの３種類のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）−ＦＵＤＲ処方物の各々を、群Ｉ〜Ｖに対してそれぞれ５種類の異なる用量：２５、５５、１２５、２．５、および５ｍｇ／ｋｇで試験した。群Ｉ〜Ｖの全てのマウスは、活動性の低下、病的状態および昏睡の顕在的毒性徴候によって、５日目に瀕死状態のため屠殺したかまたは死亡しているのが見つかった。これらのマウスについて５日目での体重減少は、群Ｉ〜Ｖで１１．２％〜２１％の範囲で多様であった。群ＶＩ〜Ｘのマウスには、それぞれ、２４、５０、１２０、２４０、および３４０ｍｇ／ｋｇの用量で生理食塩水中のＦＵＤＲを投薬した。群ＸＩ〜ＸＶのマウスには、５、１０、２５、５０および７５μＬの用量体積でＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）単独を投薬した。群ＸＩ〜ＸＶのマウスについて観察された顕在的毒性は、本研究の継続期間中、目立たなかった。試験部位の観察は、全ての群で目立たなかった。
（実施例８）
（ラットにおける皮下注射後のフロクスウリジンを含むＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物の２８日間放出速度論の決定）
（序論）
本実験は、Ｓｐａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにおけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）−ＦＵＤＲ処方物の２８日間放出速度論を決定するために計画された。さらに、この処方物の２８日間にわたるインビボでの分子量変化を、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析によって決定した。
（材料および方法）
この２８日間研究では、１つの試験物品（ＴＡ；ＮＭＰ（４５／５５）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９））を、３０匹のラットからなる１群において試験した。各動物に、２３ゲージの針を用いてＤＴ領域中にＴＡの単回の０．０５ｃｃ皮下注射を行った。１、３、７、１４、２１、および２８日目のそれぞれに、５匹の動物をイソフルランで麻酔し、心臓穿刺によって出血させた。次いで、動物をＣＯ２で絶命させ、移植物を回収した。回収した移植物を、分子量変化についてゲル透過クロマトグラフィーによって分析した。巨視的な皮下組織炎症を、これらの移植物および周囲の組織の肉眼的検査によって評価した。これらの動物はまた、任意の顕在的毒性についても毎日観察された。
製造業者情報。フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｌｏｔ ＭＷ０１８９；ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド） 、５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｌｏｔ１１５−６９−１；ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）、７０／３０ＰＬＧ／ＰＥＧ（ＩｎＶ０．７９）：Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｌｏｔ Ｄ９７１３２；ＮＭＰ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；Ｔｒａｃｅ ＆ｎｕｍ；０６０９７Ｂ。
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。体重損失はＴＡ投与後に起こり、そして１４日目まで続いた。これらの動物は２１日目までに元の体重に回復し、その後体重が増加した。体重損失は、全身のフロクスウリジン放出プロフィールと非常によく相関している。ほとんど均一な量の処方物を各ラットに投与した。全てのラットに対して注射した平均量は、５３．５ｍｇであった。この処方物は、２３ゲージ針を通って非常に容易に注射された。最小限の血管拡張、紅斑、およびカプセル形成が、研究期間全体にわたって観察された。水腫は、非常にはっきりと見える唯一の組織反応であった。水腫は、数匹のラットについて１日目での最小限の状態から３日目での軽度の状態まで増加した。７日目には顕著な水腫にまでさらに進行し、次いで２１日目前後にゆっくりと自然に消散した。この水腫の経過は、移植物からのフロクスウリジンの放出が原因である可能性が最も高い。なぜなら、この経過は、ＴＡの薬物放出プロフィールと高度に相関していたためである。この処方物は３１％を有した。連続的な薬物放出は、約６％の薬物のみがポリマー移植物中に取り込まれたままである１４日目まで、ほぼゼロ次様式に従った。この残存しているフロクスウリジンは、次の２週間にわたって非常に遅い速度で放出され、そして研究の終了までには約１％のみが移植物中に残存していた。ラット血清中のフロクスウリジンは、現在のＲＰ−ＨＰＬＣ法では、この薬物の短い生物学的半減期と相まってこの方法の高い検出限界（２０ｎｇ／ｍＬ）のせいで、一般に検出不可能であった。それにもかかわらず、フロクスウリジンの薬理学的効果は、薬物投与後の最初の２週間における体重の減少および局所組織についての軽度から顕著までの水腫により、明らかであった。従って、この処方物は比較的低い初期バーストを有するだけでなく、その後のフロクスウリジン放出を２週間までほぼ直線的様式で制御することも可能であった。従って、この処方物は、腫瘍細胞に対して持続性の局所作用を達成するための腫瘍内注射に非常に有望である。この処方物は２種類のポリマーを含むため、２つのピークがＧＰＣクロマトグラムで観察された：１つは高分子量のＰＥＧ−ＰＬＧであり、他方はＰＬＧであった。この高分子量のピークは、早くも３日目で消失し始めた。１４日目には、このピークは完全に存在しなくなった。対照的に、ＰＬＧの分子量は１日目の１３，４００から研究終了時に１２，２００まで、非常にゆっくりと低下した。これは、移植物サイズの変化がほとんど認められなかったという移植物の顕微鏡的観察とよく一致する。ポリマーが完全に分解されるのには、おそらく３〜４ヶ月かかる。
これらの結果により、この処方物は、比較的低い初期バースト（約３１％）および投与後２週間の間のほぼ一定速度の薬物放出を有することが示された。現在の用量レベルでは、ラットのフロクスウリジン血漿レベルは、分析されたサンプルの大部分について２０ｎｇ／ｍＬのＲＰ−ＨＰＬＣ検出限界よりも概して低かった。この処方物は、ラットモデルにおいて十分に受容的であることがわかった。これらの動物は、投与後の最初の２週間において、フロクスウリジンの中毒作用を示す一時的な体重損失および注射部位での軽度から顕著までの水腫を経験しなかった。さらに、ＧＰＣ分析により、ＰＥＧ−ＰＬＧポリマーが急速に消失する一方で、ＰＬＧポリマーはむしろゆっくりと分解されることがわかった。従って、この移植物は、全てのフロクスウリジンが放出された後にかなり長時間体内に残存する。フロクスウリジンの２８日間放出プロフィールのグラフを以下に示す。
Figure 2007525429
 （実施例９）
（雄性ラット中に単回皮下注射によって送達された１％、５％および１０％フロクスウリジンの多様な薬物負荷量での３種類のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物の１４日間放出速度論の評価）
（序論）
本実験は、Ｓｐａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおける３種類のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）−ＦＵＤＲ処方物の１４日間放出速度論を決定するために計画された。
（材料および方法）
この１４日間研究では、３種類の試験物品を、処置群あたり２０匹の動物を含む６０匹の動物において試験した。各ラットに、ＤＴ領域に適切なＴＡの１回の１００μＬ皮下注射を行った。０、１、３、７および１４日目に全てのラットを体重測定し、そして全てのラットの注射部位を評価した。０〜１４日目に、顕在的毒性の徴候についてラットを毎日２回観察した。１、３、７および１４日目に、処置群あたり５匹のラットをＣＯ２で安楽死させた。移植物および試験部位を特徴付けし、記録した。全ての動物を部分剖検（腹腔）し、そして観察を記録した。移植物をＦＵＤＲ含量および薬物放出プロフィール決定について分析した。
試験物品：
１）１．０％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む４２．２％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／２．２％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５５．６％ＮＭＰ；
２）５．０％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む４５．０％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／３．０％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５２．０％ＮＭＰ；
３）１０％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む４２．２％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／２．２％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５５．６％ＮＭＰ。
（結果および考察）
本研究の結果より、３種類全ての処方物が、１日目に受容可能な初期バーストを有し、その後７日目までに連続的かつほぼ完全な薬物放出を有することが示された。薬物負荷量は薬物放出に何らかの効果を有するようである：薬物負荷量は１日目の初期バーストには影響を及ぼさなかったが、１％薬物負荷量の処方物について、より高い薬物負荷量の処方物よりもその後の放出が速まる傾向があった。さらに、処方物中のポリマー含量の増大により、初期バーストが低下するようである。しかしながら、放出の持続時間は影響を受けなかった。３種類全ての処方物について放出の持続時間は、先に観察された１４日間（実施例８）の代わりにたったの７日間であったことが注目される。本研究においてＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）の代わりにＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）を使用したことが、この相違を引き起こした可能性がある。
（実施例１０）
（Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４雄性ラットにおける単回皮下注射によって送達されたフロクスウリジンを含む処方物の１４日間巨視的毒性の評価）
（序論）
本実験は、Ｆｉｓｃｈｅｒ３４４ラットにおけるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）中のＦＵＤＲの最大耐量（ＭＴＤ）を決定するために計画された。
（材料および方法）
この１４日間研究では、１種類の処方物を、処置群あたり３匹の動物を含む１８匹の動物において試験した。群Ｉ〜ＩＩＩおよびＶＩの各動物に、ＤＴ領域にＴＡまたはＣＡ処方物の１回の１２、２５、または５０μＬ皮下注射を行った。０、１、３、５、７、１０および１４日目に群Ｉ〜ＩＩＩおよびＶＩのラットを体重測定し、そして注射部位を、赤み、出血、腫脹、分泌、紫斑、およびＴＡ排出を含む任意の異常について評価した。研究の継続期間中、Ｉｎｈａｕｓｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＩＲＩ）職員により、顕在的毒性の徴候についてラットを毎日２回観察した。本研究のＭＴＤ決定は、群Ｉ〜ＩＩＩおよびＶＩを用いて達成され、その結果、群ＩＶおよびＶのラットは７日間放出速度論の決定に用いられ、従って、１４日間放出速度論のより正確な評価を得た。群ＩＶおよびＶのラットには、約６５μＬのＴＡ１を投与した。
試験物品：
１）１．０％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む４２．２％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／２．２％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５５．６％ＮＭＰ；
２）５．０％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む４５．０％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／３．０％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５２．０％ＮＭＰ；
３）１０％（ｗ／ｗ）ＦＵＤＲを含む４２．２％５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．２６）／２．２％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩｎＶ０．７９）／５５．６％ＮＭＰ。
（結果および考察）
回収した移植物の分析により、この移植物が最初の３日間に非常に急速にＦＵＤＲを放出し、続いて１４日目までゆっくりと連続的に放出することが示された。３、７、および１４日目で放出された薬物の割合（％）は、それぞれ７３．４％、９４．８％、および９９．８％であった。本研究において示される放出速度は、先の研究（実施例８）における放出よりもはるかに速いようである。実施例８の処方物について７日目での薬物放出は、本研究について９５％であったのに対し、たったの６０％であった。実施例８で用いた処方物が、２種類のポリマーについて１８７，２００および１４，０００の超高分子量を有していたことが注目された。実施例８で用いた処方物は、滅菌されていなかった。同じロットのポリマーを本研究に用いたが、この処方物の分子量は、放射線照射による滅菌と同様に５年間保存により有意に低下し得る。
（実施例１１〜１９への序論）
実施例１１〜１９は、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにおいてＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）フロクスウリジン（ＦＵＤＲ）を用いて行った。全ての用量を、腰部背面または胸部背面領域における皮下注射によって投与した。本研究の主な目的は、インサイチュで種々のＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物からのＦＵＤＲの放出速度論を評価することであった。生存、体重および注射部位反応を含む、臨床的観察も評価した。１回の５０μＬ注射で投与した用量（ＦＵＤＲ）は、約２０ｍｇ／ｋｇであった。ある場合には、２回の注射（４０ｍｇ／ｋｇ）を投与した。これにより、動物１匹あたり約５ｍｇとなった。これらの処方物は１０％ＦＵＤＲ（ｗ／ｗ）であり、平均体重２５０ｇのラットに投与された。この処方物粘度の注射に必要な針サイズは、２０〜２３ゲージ（１インチ針）であった。死亡したものは全くなかった。体重への影響は、２４時間研究の間、影響なしから、２４時間研究については最小限の減少まで、そして２８日間研究では１５％までの一時的な体重損失（１４日目までずっと）までの範囲に及んだ。注射部位反応として、最小限から顕著までの紅斑、水腫、血管拡張、およびカプセル形成があったが、見た目に明らかな壊死または潰瘍形成はなかった。
（実施例１１）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収））
（材料および方法）
本実施例は、５０匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った（ラット１匹あたり２回の注射）。本研究の継続期間は２４時間であった。２０種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）５０％７５／２５ＰＬＣ（ＩＶ０．３３）／５０％ＮＭＰ
２）５０％７５／２５ＰＬＣ（ＩＶ０．３３）／５０％ＤＭＳＯ
３）５０％７５／２５ＰＬＣ（ＩＶ０．３３）／５０％ＤＭＡ
４）５０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）／５０％ＴＧ
５）４０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．２０）／６０％ＮＭＰ
６）４０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．２０）／６０％ＤＭＳＯ
７）４０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．２０）／６０％ＤＭＡ
８）４０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．２０）／６０％ＴＧ
９）４０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．１０）／６０％ＮＭＰ
１０）４０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．１０）／６０％ＤＭＳＯ
１１）４０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．１０）／６０％ＤＭＡ
１２）３０％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．１０）／７０％ＴＧ
１３）５０％８５／１５ＰＬＧ（ＩＶ０．０９）／５０％ＮＭＰ
１４）５０％８５／１５ＰＬＧ（ＩＶ０．０９）／５０％ＤＭＳＯ
１５）５０％８５／１５ＰＬＧ（ＩＶ０．０９）／５０％ＤＭＡ
１６）５０％ＰＬＡ−Ｈ（ＩＶ０．２０）／５０％ＮＭＰ
１７）５０％ＰＬＡ−Ｈ（ＩＶ０．２０）／５０％ＤＭＳＯ
１８）５０％ＰＬＡ−Ｈ（ＩＶ０．２０）／５０％ＤＭＡ
１９）５０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．０９）／５０％ＮＭＰ
２０）５０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．０９）／５０％ＤＭＳＯ
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。すべての群がわずかな体重の減少を示した。各群あたりに注射した平均量は、１２．８ｍｇと６１．７ｍｇの間であった。群ＩＩ−ＤＬ注射および群ＩＶ−ＤＴ注射は、注射の困難さおよび／または限定された処方のせいではるかに低かった。群ＩＩＩＤＬ、群ＩＶ−ＤＬ、および群Ｖ−ＤＬを除く全ての群に関連して顕著なカプセル形成があった。水腫は各群についてかなり低く、血管拡張は軽度から中程度までの範囲に及んだ。また、他のいかなる組織応答よりも顕著な紅斑があった。５種類のＴＡのみが８０％未満の初期バーストを示した。最良の処方物は、５０％のバーストを生じる５０％ＰＬＡ−Ｈ／５０％ＤＭＳＯ（処方物１７）であった。
（実施例１２）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）ＩＩ）
（材料および方法）
本実施例は、４０匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った。本研究の継続期間は２４時間であった。８種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）５０％７５／２５ＰＬＣ（ＩＶ０．３３）／５０％ＮＭＰ
２）５０％７５／２５ＰＬＣ（ＩＶ０．３３）／５０％ＤＭＡ
３）５０％ＰＬＡ（ＭＷ２０００）／５０％ＤＭＡ
４）５０％ＰＬＡ（ＭＷ２０００）／１０％マイべロール／４０％ＤＭＡ
５）５０％ＰＬＡ−Ｈ（ＩＶ０．２０）／１０％マイべロール／４０％ＤＭＡ
６）５０％ＰＬＡ−Ｈ（ＩＶ０．２０）／１０％ヘプタン酸エチル／４０％ＤＭＡ
７）５０％ＰＬＡ−Ｈ（ＩＶ０．２０）／５０％ＤＭＳＯ
８）５０％ＰＬＡ−Ｈ（ＩＶ０．２０）／５０％ＤＭＡ
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。全ての体重が正常なパラメータ内に留まった。目標注射量は５０ｍｇであった。１群あたりに注射した平均量は４８．４ｍｇと６０．８ｍｇの間であった。群ＩＩＩのうち１匹および群ＩＶのうち４匹は注射が困難であった。これらの困難は、処方物３および４が分散系であったことに起因した。より大きいゲージの針を用いてこれらの処方物を注射し（他の処方物すべてに用いた２２ゲージに対して、２０ゲージ）、かつシリンジを充填する前にそれらの処方物をわずかに加熱したが、これらの手段でさえ良好な投与を行うのに十分ではなかった。全ての群において、はっきりとしたパターンを含まない、最小限から顕著（１例の顕著）の範囲の重傷度で、血管拡張、紅斑、および水腫があった。群Ｉ、ＩＩＩ、ＶＩ、およびＶＩＩＩにおいて最小限のカプセル形成があり、群ＩＩＩにおいて１例の中程度のカプセル形成があった。２４時間の時点での組織反応の程度は、投与されたポリマー処方物について予想外であった。群ＩおよびＩＩは、ＡＴＲＳ−１９１における初期バーストよりも５％高い初期バーストを有したが、一方、群ＶＩＩＩは、実施例１１におけるよりも３％低いバーストを有した。群ＶＩＩは、実施例１１（この実施例１１では、群ＶＩＩは５０．１％の平均放出を有した）に基づく最良の処方物であるが、本研究において８３．２％の平均放出を有した。試験した４種類の新しい処方物（群ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩ）のうちの群ＶＩのみが、８０％未満の平均２４時間放出を有した。
（実施例１３）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）ＩＩＩ）
（材料および方法）
本実施例は、１５匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った（ラット１匹あたり２回の注射）。本研究の継続期間は２４時間であった。６種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）／ＮＭＰｗ／５％プルロニックＦ１２７
２）５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）／ＮＭＰｗ／１％レシチン
３）９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ（４０／６０）
４）９０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋１０％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ（４０／６０）
５）９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ（４０／６０）ｗ／１％レシチン
６）９０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋１０％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ（４０／６０）ｗ／１％レシチン
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。すべての群がわずかな体重の減少を示した。各群あたりに注射した平均量は５０．３ｍｇと５６．８ｍｇの間で異なった。本実験では注射の際に困難に直面することはなかった。観察される特定のパターンを有さない、最小限から軽度までのカプセル形成が、全ての群に存在した。ほぼ全ての組織反応が、最小限から軽度までの性質であった。血管拡張、紅斑、および水腫はほぼ同じ割合で生じ、かつ通常このような組織反応の１つまたは２つのカテゴリーのみが、単一の試験部位に発生した。１％レシチンの添加によって、２４時間放出速度論が有意に変化することはないようである。しかしながら、ＰＥＧＰＬＧは薬物バーストを約８５％から約４５％まで大幅に低下させる。卵におけるインビトロ研究と比較して、インビボにおいて、同じ薬物放出傾向が明らかであったが、放出される量はほぼ２倍高い値である。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物中に取り込まれている５％または１０％ＰＥＧ−ＰＬＧ（ｉｖ０．８１）は、フロクスウリジンの初期バーストを有意に低下させ得る。しかしながら、これらの効果は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ１２７またはレシチンのいずれでも観察されなかった。
（実施例１４）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）ＩＶ）
（材料および方法）
本実施例は、１５匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った（ラット１匹あたり２回の注射）。本研究の継続期間は２４時間であった。６種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）／ＮＭＰｗ／２％ＰＥＧ８−ステアレート
２）９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ
３）９０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）＋１０％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ
４）９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１２）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ
５）９０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１２）＋１０％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ
６）９０％５０／５０ＰＬＧ−Ｈ（ＩＶ０．２０）＋１０％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）／ＮＭＰ
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。本研究の２４時間の期間にわたって、異常な体重変化はなかった。注射の際に困難はなかった。全ての群について、最小限のカプセル形成が観察されたか、または全く観察されなかった。ほぼ全ての組織反応が、最小限から軽度までの性質であった。血管拡張は、紅斑よりも頻繁に生じ、そして水腫はたまに生じただけであった。２％のｐｅｇ４００−ステアレートの添加によって、薬物バーストが低下することはないようである。しかしながら、ＰＥＧ−ＰＬＧをＰＬＧ ＩＶ０．１６ポリマーで作製された処方物に添加した場合、バーストは約６０％に低下した。ＰＥＧ−ＰＬＧのこのバースト低下効果はまた、ＰＬＧＨポリマーについても観察された。これらの結果は、ＰＥＧ−ＰＬＧの効果がより一層明らかであった実施例１３の結果と一致している。しかしながら、ＰＥＧ−ＰＬＧは、本研究におけるＩＶ０．１２ポリマーのような超低分子量ＰＬＧとではなく、中程度の分子量かまたは高分子量を有するポリマーとのみ機能するようである。
フロクスウリジンの初期バーストは、中程度の分子量かまたは高分子量（ＩＶ＞０．１６）のＰＬＧまたはＰＬＧＨからなるＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物に、５％または１０％のＰＥＧ−ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）を添加することによって有意に低下させ得る。一般的な傾向として、低分子量ＰＬＧは、中程度の分子量かまたは高分子量のＰＬＧよりも高いバーストを生じた。超低分子量ＰＬＧは、ＰＥＧ−ＰＬＧを添加しても、常に９０％を越える初期バーストを生じた。本研究における処方物はいずれも受容可能な放出速度論を示さなかった。
（実施例１５）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）Ｖ）
（材料および方法）
本実施例は、２０匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った（ラット１匹あたり２回の注射）。本研究の継続期間は２４時間であった。８種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）ＮＭＰ（４０／６０）中の９５％Ｄ，Ｌ−ＰＬＡＨ（ＩＶ０．２０）＋５％ＰＥＧ−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
２）ＮＭＰ（４０／６０）中の９０％Ｄ，Ｌ−ＰＬＡＨ（ＩＶ０．２０）＋１０％ＰＥＧ−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
３）ＮＭＰ（４０／６０）中の６５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋３５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
４）ＮＭＰ（４０／６０）中の４７．５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋４７．５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
５）ＮＭＰ（４０／６０）中の３０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋６５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
６）ＮＭＰ（４０／６０）中の６５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋３０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
７）ＮＭＰ（４０／６０）中の４７．５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋４７．５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２０）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
８）ＮＭＰ（４０／６０）中の３０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋６５％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．２０）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。本研究の２４時間の期間にわたって、異常な体重変化はなかった。各群あたりに注射した平均量は、５０．４ｍｇと５４．４ｍｇの間であった。注射の際に困難はなかった。全ての群について、最小限のカプセル形成が観察されたか、または全く観察されなかった。ほとんどの組織反応が、最小限から軽度までの性質であったが、たまに中程度の、またはさらには顕著な、血管拡張もしくは紅斑が認められた。組織反応に対するパターンは認められなかった。全てのＰＬＡＨ系の処方物が高い初期バーストを有し、このことにより、ＰＬＡＨはフロクスウリジン放出の延長に使用するのに不適当になっていた。ポリマー混合物から作製された処方物について、０．１６ＰＬＧの含量が高いほど、バーストも高くなる。しかしながら、注目すべきは、本研究における３０％の０．１６ＰＬＧとの混合物が、実施例１３において使用した処方物であって専らＩＶ０．２６ＰＬＧで作製されたものに、匹敵するバーストを有したことである。従って、初期バーストを増大させることなく、放出速度論ならびに処方物の粘度を変更することは可能である。しかしながら、この変更はおそらくポリマー特異的であった。なぜなら、ＰＬＧＨを０．２６ＰＬＧポリマーと混合した際、３０％の低いＰＬＧＨ濃度レベルであっても、バーストへの影響が明らかであったためである。
持続性放出およびより低い粘度の利点を有する、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物からのフロクスウリジンの送達を、２種類のポリマー＋５％ＰＥＧ−ＰＬＧの混合によって可能にし得る。３０％０．１６ＰＬＧを６５％０．２６ＰＬＧ＋５％ＰＥＧ−ＰＬＧと混合した場合、その処方物は、より低いバースト（先の研究において９５％０．２６ＰＬＧ＋５％ＰＥＧ−ＰＬＧで作製された処方物と類似したバースト）を有し、その一方で低下した粘度を有し、そしておそらくより速く分解する。ＰＬＧＨの添加は、たとえ低濃度レベルであっても、薬物バーストを有意に増大させ得る。ＰＬＡＨは、そのバーストが高いために、フロクスウリジン処方物にあまり適さなかった。
（実施例１６）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）ＶＩ）
（材料および方法）
本実施例は、３０匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った。本研究の継続期間は２８日間であった。１種類の試験物品を用いた（ＮＭＰ（４０／６０）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の６５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋３５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．１６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１））。
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。体重損失は、ＴＡ投与後すぐに起こった。全ての動物が、７日目まで体重を連続的に減少させ、そして１４日目まで、そのより低い体重を維持した。これらの動物は、２１日目および２８日目までに元の体重をゆっくりと回復した。この体重損失は、フロクスウリジン放出プロフィールと非常によく相関している。計画した注射量は、５０ｍｇ（約０．０５ｃｃ）であった。全てのラットに対して注射した平均量は、５１．１ｍｇであった。この処方物は、２３ゲージ針を通って非常に容易に注射された。最小限から軽度までの組織反応のみが観察され、これらの反応は２１日目の後に大部分は消散した。いくつかのラットにおいて、さらに後の時点で時々カプセル形成が認められたが、これらもまた最小限から軽度までの性質であった。この処方物は５１％の初期バーストを有し、これは先の実験値と一致した。連続的な薬物放出が、約１３％の薬物がまだ移植物中に残存していた７日目まで、ほぼ一定の速度で続いた。残存するフロクスウリジンは、非常にゆっくりとした速度で次の３週間にわたって放出した。意外にも、血漿アッセイでは、いずれの時点でも検出可能なフロクスウリジンレベルを示さなかった。これはおそらく、フロクスウリジンが非常に短い生物学的半減期を有するという事実と併せて、現在のＲＰ−ＨＰＬＣ法の高い検出限界（２０ｎｇ／ｍＬ）のせいである。それにもかかわらず、フロクスウリジンの薬理学的効果は、薬物投与後の最初の３週間の間の体重減少により明らかであった。従って、本処方物はフロクスウリジン放出を延長させることが可能であるが、それでもやはり、特に投与後の最初の２４時間に、あまりにも速く放出する。
この処方物の初期バースト（おおよそ５１％）およびその後の放出速度は高く、従って、ほとんどの薬物（８７％）が投与後１週間までに放出された。さらに、現用の用量レベルでは、分析される全てのサンプルについて、フロクスウリジンの血漿レベルがＲＰ−ＨＰＬＣ検出限界の２０ｎｇ／ｍＬよりも低いことが分かった。この処方物は、主要な巨視的組織反応が全く観察されなかったので、ラットモデルにおいて十分に受容的であった。これらの動物は、薬物投与後の最初の３週間において、フロクスウリジンの中毒作用を示す一時的な体重損失を経験した。
（実施例１７）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）ＶＩＩ）
（材料および方法）
本実施例は、１５匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った（ラット１匹あたり２回の注射）。本研究の継続期間は２４時間であった。６種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）ＮＭＰ（４０／６０）中の５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．３５）
２）ＮＭＰ（４０／６０）中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．３５）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．４１）
３）ＮＭＰ（４０／６０）中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．３５）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
４）ＮＭＰ（４０／６０）中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．３５）＋５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．６１）
５）ＮＭＰ（４０／６０）中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．３５）＋５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．７０）
６）ＮＭＰ（４０／６０）中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．３５）＋５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ１．０３）
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。１つの群のラットはいくらかの体重増加を示し、他の全ての群は最小限の体重減少を示した。各群あたりに注射した平均量は、４８．６ｍｇと５８．１ｍｇの間であった。これらのばらつきは、注射の困難さというよりむしろ、シリンジ上の粗い容量マークによって生じた。また、針の中の気泡は、群Ｉの１番目のラットの場合のように、顕著な低い量が結果として生じ得る。各群内の注射した量はほぼ一致し、本実験において注射の困難に直面することはなかった。全ての群についてカプセル形成は観察されなかった。ほとんどの組織反応が、最小限から軽度までの性質であったが、たまに中程度の、またはさらには顕著な紅斑が認められた。紅斑はこれらの部位の７０％よりも多く生じた。血管拡張はこれらの部位の約２６％に生じ、そして水腫はこれらの部位の約１３％にのみ生じた。バーストは、高分子量ＰＥＧ−ＰＬＧの添加によってのみ低下したようである。低分子量ＩＶ０．４ＰＥＧ−ＰＬＧは、薬物バーストを低下させず、事実、ちょうどインビトロで予測されたように薬物バーストを促進した。しかしながら、添加したＰＬＧの分子量とは関係なく、高分子量ＰＬＧの添加がフロクスウリジンバーストに全く影響しなかったことは驚きであった。これはインビトロの結果と正反対であったが、インビトロでは、高分子量のＰＬＧが、４０％メタノールを含むリン酸緩衝液中のＩＶ０．８１ＰＥＧ−ＰＬＧに匹敵する放出プロフィールを生じた。従って、インビトロ研究とインビボ研究との間に何の相関関係も成立し得ない。また興味深いことには、ＴＡ＃３がより高い粘性のＩＶ０．３５ＰＬＧを使用したにもかかわらず、そのバースト（４４．４％）は、より低い粘性のＩＶ０．２６ＰＬＧを使用したバースト（４５．３％バースト、実施例１３のＴＡ＃３）とほぼ同じであった。分解はＩＶ０．２６ＰＬＧについてただでさえ非常に長いので、本研究の処方物は、先の処方物を越えるいずれの利点も有さない可能性がある。
添加剤として高分子量ＰＬＧを添加しても、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物のフロクスウリジンバーストを低下させることはできない。低いバーストは、ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ｉｖ０．８１）のような高分子量ＰＥＧ−ＰＬＧの添加によってのみ達成され得るが、低分子量のものでは達成されない。ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物にＰＬＧ（ｉｖ０．３５）を使用しても、ＰＬＧ（ｉｖ０．２６）に基づくものと比較して、バーストは何ら改善されなかった。従って、本実施例の処方物は、先の実施例と概ね類似している。
（実施例１８）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）ＶＩＩＩ）
（材料および方法）
本実施例は、１５匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った（ラット１匹あたり２回の注射）。本研究の継続期間は２４時間であった。６種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）ＮＭＰ（５０／５０）中の５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）
２）ＮＭＰ（５０／５０）中の９８％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋２％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
３）ＮＭＰ（５０／５０）中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
４）ＮＭＰ（５０／５０）中の９０％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋１０％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
５）ＮＭＰ（５０／５０）中の９５％５０１５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）
６）プロピレンカーボネート中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。全ての群が最小限の体重減少を示した。各群あたりに注射した平均量は、４５．７ｍｇと５９．４ｍｇの間であった。高いポリマー含量のせいで、これらの処方物は非常に粘性であり、従ってシリンジから押し出すのが困難であった。針の中に隠れた気泡が、２回の異常に低い注射量の原因となった可能性がある。カプセル形成の発生はほとんどなく、ＴＡ５において唯一の軽度のカプセルが見られただけであった。ＴＡ６群を除いて、ほとんどの群が、血管拡張、紅斑、および水腫の３つのカテゴリー全てにおいて、最小限から軽度までの組織反応経験したのみであった。ＴＡ６（プロピレンカーボネート群）の各動物は、２匹の動物が顕著な紅斑反応を示したとともに、いくつかの紅斑を示した。プロピレンカーボネートを処方物中に使用した場合、非常に高いバーストが得られた。全てのＮＭＰ系の処方物は、より小さいバーストを生じ；ＰＥＧ−ＰＬＧの量を５％に増大すると、さらに小さいバーストが引き起こされた。しかしながら、１０％でバーストは増大した。従って結論として、５％のＰＥＧ−ＰＬＧは、フロクスウリジンのバーストを低くするのに最適な量である。さらに、より小さい固有粘度を有する別のＰＥＧ−ＰＬＧを用いると、ほぼ同じバーストに到達した。従って、ＰＥＧ−ＰＬＧの分子量はポリマーの組成よりも、薬物バーストを低下するのに重要である。実施例１３において、６０％ＮＭＰ（ｗ／ｗ）中の５％ＰＥＧ−ＰＬＧを含むＰＬＧ（ｉｖ０．２６）の処方物は、約４５％のバーストを有した。５０％ＮＭＰ中のこれらの同じポリマーでは、本研究は、約２９％のはるかに低いバーストを示した。このような処方物はより粘性であり、より高いポリマー濃度で注射するのは困難な場合がある。低い薬物バーストと注射可能性との間には均衡が達成されるはずである。
これらの結果から、添加剤としての高分子量のＰＥＧ−ＰＬＧの添加は、ＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物からのフロクスウリジン初期バーストを劇的に低下させたことが示された。ＰＥＧ−ＰＬＧの最大のバースト低減効果は、処方物中の総ポリマー量がたったの５％で達成された。ＰＥＧ−５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）は、薬物バーストの低減にＰＥＧ−５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）と同程度に有効であることが分かった。バーストはまた、高いポリマー／ＮＭＰ比によっても低減した。例えば、５０／５０（ｗ／ｗ）ポリマー／ＮＭＰ比で、ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）および５％ＰＥＧ／ＰＬＧを含むフロクスウリジン処方物は約２９％のバーストを有したが、一方、低い比率（４０／６０）の処方物は約４５％のバーストを有した。さらに、プロピレンカーボネートはフロクスウリジンＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物のための溶媒として不適切であることが分かった。
（実施例１９）
（注射部位反応および放出速度論（移植物回収）ＩＸ）
（材料および方法）
本実施例は、１５匹のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットを用いて行った（ラット１匹あたり２回の注射）。本研究の継続期間は２４時間であった。６種類の試験物品を用いた。
試験物品：
１）ＮＭＰ（４５／５５）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）
２）ＮＭＰ（４５／５５）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の９５％５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）＋５％ＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）
３）ＮＭＰ（４５／５５）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の９５％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．２０）＋５％ＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）
４）ＮＭＰ（５０／５０）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の９５％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．２０）＋５％ＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）
５）ＮＭＰ（３５／６５）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の９５％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．３０）＋５％ＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）
６）ＮＭＰ（４０／６０）ｗ／１０％ＦＵＤＲ中の９５％５０／５０ＰＬＧＨ（ＩＶ０．３０）＋５％ＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）
（結果および考察）
本研究の過程において、死亡または瀕死の動物は見出されなかった。すべての群がわずかな体重減少を示した。各群あたりに注射した平均量は、５２．２ｍｇと５５．４ｍｇの間で異なり、標準偏差は４．０ｍｇ以下であった。全ての処方物は、２３ゲージ針を通って非常に容易に注射された。試験した全てのＴＡについて、カプセル形成はほとんどなかった。ほとんどの群が、血管拡張、紅斑、および水腫のカテゴリーにおいて、最小限から軽度までの反応のみを経験した。いずれの動物においても、主要な組織反応は見出されなかった。ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）で作製された両方のＴＡが、約２７％の受容可能な低いバーストを生じた。これらの結果は、実施例１８（そこでは、現行の４５％の代わりに５０％の総ポリマー濃度を用いた）で実施した同じ組成物の処方物（但し、総ポリマー含量がより高い）に匹敵した。従って、ポリマー濃度を低下させて、放出プロフィールをほとんど変化させることなく注射針通過を改善することが可能である。さらに、ここで再び、ＴＡ１およびＴＡ２は、それらの処方物中に異なるＰＥＧ−ＰＬＧが用いられたにもかかわらず、ほとんど同じバーストを有することを示す。このことは、これらの２種類のＰＥＧ−ＰＬＧがバースト低減能力の点で類似しているという本発明者らの先の研究結果を支持する。従って、このような能力は、ＰＥＧ−ＰＬＧの分子構造よりもその分子量に、より関連しているようである。ＰＬＧＨポリマーで作製された全てのＴＡが、ＰＬＧ処方物よりも大きい初期バーストを示した。それらは、ＴＡ２と同じ５％ＰＥＧ−ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）を含んだ。これらの処方物中に用いられたＰＬＧＨポリマーもまた、ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）ポリマーと類似の分子量を有した。このバーストの相違は、おそらくポリマーの親水性を高めるカルボキシル末端基に起因している。より高い分子量のＰＬＧＨを用いても、バーストがより小さくはならない。なぜなら、ＰＬＧＨの分子量が高いほどバーストがより大きくなることを、現行のデータが明瞭に示しているからである。ＰＬＧＨポリマーはインビボでの分解が速いという利点を有する。
これらの結果により、初期バーストに影響を与えずにポリマー濃度を低下させることが可能であり、そしてポリマー濃度の上昇が初期バーストの減少を引き起こさない場合があることを示した。初期バーストへのポリマー濃度の影響はポリマー特異的であり、かつ濃度と相関し得る。本研究は、ＰＥＧ５０００−７０／３０ＰＬＧ（ＩＶ０．７９）およびＰＥＧ５０００−５０／５０ＰＬＧ（ＩＶ０．８１）について初期バースト低減効果がほぼ同じであったという先の研究結果を支持した。ＰＥＧ−ＰＬＷの分子量は、分子構造よりも、バースト低減能力のより優れた指標である。フロクスウリジンに関して、カルボキシル末端をキャップしたＰＬＧＨは、初期バーストの制御の点で対応するＰＬＧほど良好ではなかったので、ＰＬＧＨはフロクスウリジンＡＴＲＩＧＥＬ（登録商標）処方物には適していない。好結果の処方物は、ＰＬＧ（ＩＶ０．２６）および添加剤として０．７９または０．８１ＩＶ ＰＥＧ−ＰＬＧのいずれかを用いて調製し得る。
これらの実施例により、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）−ＦＵＤＲとして送達されたフロクスウリジンが、遊離型薬物として送達されたＦＵＤＲよりも低い最大耐量をもたらすことを実証した。フロクスウリジンの用量が低いほど、処置に由来する副作用がより少なくなる。この処方物は、ラットモデルにおいて十分に受容的であることがわかった。さらに、Ａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）によって担癌マウスに送達されたフロクスウリジンは、遊離型薬物としてフロクスウリジンで処置した担癌マウス、Ａｔｒｉｇｅｌ単独で処置した担癌マウス、および無処置コントロールと比較して、腫瘍の成長速度を約５０％低下させ得た。低い初期薬物放出バースト（約３１％）および投与後２週間の一定速度の薬物放出に関して、処方物を開発した。
本明細書中に引用される全ての刊行物、特許、および特許文献は、あたかも個別に参考として援用されるかのように、本明細書中に参考として援用される。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかしながら、本発明の意図および範囲内で多数の変更および改良を成し得ることが理解されるべきである。
明確にするために別々の実施形態の文脈中に記載されている本発明の特定の特徴もまた、単一の実施形態と組み合わせて提供されてもよい。逆に、簡潔のために単一の実施形態の文脈中に記載されている本発明の種々の特徴もまた、別々にまたは任意の部分的まとまりで提供されてもよい。

Claims (134)

  1. 徐放性移植物としての使用に適した流動性組成物であって、該組成物は、以下：
    （ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；
    （ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および
    （ｃ）該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体
    を含む、流動性組成物。
  2. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、直鎖状ポリマーである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、分枝鎖状ポリマーである、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、グリセリド、無水物、アミド、ウレタン、エステルアミド、オルトエステル、ジオキサノン、アセタール、ケタール、カーボネート、ホスファゼン、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、アルキレンオキサレート、アルキレンスクシネート、アミノ酸、およびそれらの任意の組み合わせの群から選択されるモノマー単位を組み込んでいる式；ならびにランダムな順序またはブロック式順序のモノマー単位を含む式を有する、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ラクチドモノマー単位、カプロラクトンモノマー単位、グリコリドモノマー単位、またはそれらの任意の組み合わせのポリマーもしくはコポリマーである、請求項１に記載の組成物。
  6. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリジオキサノン、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブチレート、ポリアルキレンオキサレート、ポリ無水物、ポリアミド、ポリエステルアミド、ポリウレタン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシバレレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、キチン、キトサン、ポリオルトエステル、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリエステル、ポリアルキルグリコール、それらのコポリマー、それらのブロックコポリマー、それらのターポリマー、それらの組み合わせ、およびそれらの混合物の群から選択されるポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、少なくとも１種類のポリエステルである、請求項１に記載の組成物。
  8. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、少なくとも１種類のポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、それらのコポリマー、それらのターポリマー、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
  9. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１に記載の組成物。
  10. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１に記載の組成物。
  11. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有さないポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１に記載の組成物。
  12. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有する５０／５０ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１に記載の組成物。
  13. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、カルボキシ末端基を有さない７５／２５ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）である、請求項１に記載の組成物。
  14. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約８０重量％までで存在する、請求項１に記載の組成物。
  15. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約１０重量％よりも多く存在する、請求項１に記載の組成物。
  16. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約１０重量％〜約８０重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
  17. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、前記組成物の約３０重量％〜約５０重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
  18. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、約１５，０００よりも大きい平均分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
  19. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、約４５，０００までの平均分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
  20. 前記生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマーが、約１５，０００〜約４５，０００の平均分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
  21. 前記生体適合性有機液体が、いかなる比率でも完全に不溶性である状態からあらゆる比率で完全に可溶性の状態までの範囲にわたる溶解性を有する、請求項１に記載の組成物。
  22. 前記生体適合性有機液体が、水中において完全に不溶性であるが体液中に拡散する、請求項１に記載の組成物。
  23. 前記生体適合性有機液体が、少なくとも部分的に水溶性である、請求項１に記載の組成物。
  24. 前記生体適合性有機液体が、完全に水溶性である、請求項１に記載の組成物。
  25. 前記生体適合性有機液体が、極性プロトン性液体である、請求項１に記載の組成物。
  26. 前記生体適合性有機液体が、極性非プロトン性液体である、請求項１に記載の組成物。
  27. 前記生体適合性有機液体が、周囲温度および生理的温度で液体であり、且つアルコール、ケトン、エーテル、アミド、アミン、アルキルアミン、エステル、カーボネート、スルホキシド、スルホン、およびスルホネートの群から選択される少なくとも１つの官能基を含む、環状、脂肪族、直鎖状脂肪族、分枝鎖状脂肪族または芳香族有機化合物である、請求項１に記載の組成物。
  28. 前記生体適合性有機液体が、置換された複素環化合物、炭酸およびアルキルアルコールのエステル、モノカルボン酸のアルキルエステル、モノカルボン酸のアリールエステル、モノカルボン酸のアラルキルエステル、ジカルボン酸のアルキルエステル、ジカルボン酸のアリールエステル、ジカルボン酸のアラルキルエステル、トリカルボン酸のアルキルエステル、トリカルボン酸のアリールエステル、トリカルボン酸のアラルキルエステル、アルキルケトン、アリールケトン、アラルキルケトン、アルコール、多価アルコール、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルキルスルホキシド、ジアルキルスルホキシド、アルキルスルホン、ジアルキルスルホン、ラクトン、環状アルキルアミド、環状アルキルアミン、芳香族アミド、芳香族アミン、それらの混合物、ならびにそれらの組み合わせの群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  29. 前記生体適合性有機液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、（Ｃ２〜Ｃ８）脂肪族アルコール、グリセロール、テトラグリコール、グリセロールホルマール、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソロン−４−メタノール、エチルアセテート、エチルラクテート、エチルブチレート、ジブチルマロネート、トリブチルシトレート、トリ−ｎ−ヘキシルアセチルシトレート、ジエチルスクシネート、グルタル酸ジエチル、ジエチルマロネート、トリエチルシトレート、トリアセチン、トリブチリン、ジエチルカーボネート、プロピレンカーボネート、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、カプロラクタム、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、カプロラクタム、Ｎ、Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ｌ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−（ｌＨ）−ピリミジノン、安息香酸ベンジル、およびそれらの組み合わせの群から選択される、請求項１に記載の組成物。
  30. 前記生体適合性有機液体が、約３０〜約５００の範囲の分子量を有する、請求項１に記載の組成物。
  31. 前記生体適合性有機液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、プロピレンカーボネート、カプロラクタム、トリアセチン、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１に記載の組成物。
  32. 前記生体適合性有機液体が、Ｎ−メチル−２−ピロリドンである、請求項１に記載の組成物。
  33. 前記生体適合性液体が、前記組成物の約４０重量％よりも多く存在する、請求項１に記載の組成物。
  34. 前記生体適合性液体が、前記組成物の約８０重量％までで存在する、請求項１に記載の組成物。
  35. 前記生体適合性液体が、前記組成物の約５０重量％〜約７０重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
  36. 前記生体適合性液体が、水性媒体、水、または体液中において分散性である、請求項１に記載の組成物。
  37. 前記細胞周期依存性生物剤または前記スケジュール依存性生物剤が、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期、またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する化合物であるか；あるいはそれらの代謝産物またはプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
  38. 前記化合物が、以下：
    ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ウリジンヌクレオシドのアナログ、またはチミジンヌクレオシドのアナログ；
    フルオロピリミジンのモジュレーター；
    シチジンアナログまたはシチジンヌクレオシドアナログ；
    プリンアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ；
    葉酸代謝拮抗薬；
    代謝拮抗物質；
    Ｓ期特異的な放射性毒物（デオキシチミジンアナログ）；
    デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素のインヒビター；
    ＤＮＡ鎖終止ヌクレオシドアナログ；
    細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して細胞周期進行を直接的または間接的に調節する酵素のインヒビター；
    細胞周期のＧｌ期またはＧ１／Ｓ中間期で細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管形成因子または他のタンパク質；
    細胞周期のＧ２／Ｍ中間期、またはＭ期で細胞周期進行を阻害する薬物または化合物；
    タキサン微小管標的薬物；
    ビンカアルカロイド微小管標的薬物；
    別の微小管標的薬物；
    細胞周期のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期を通して進行を調節する、セリン−トレオニンキナーゼのインヒビター；あるいは
    それらの代謝産物またはプロドラッグ
    である、請求項３７に記載の組成物。
  39. 前記ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、ウリジンヌクレオシドのアナログ、チミジンヌクレオシドのアナログ、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグが、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン、ＦＵＤＲ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、５−ＦＵのプロドラッグ、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、またはハロピリミジンのプロドラッグである、請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記５−ＦＵのプロドラッグが、カペシタビン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、フトラフール、またはフルシトシンである、請求項３９に記載の組成物。
  41. 前記ハロピリミジンのプロドラッグが、ハロピリミジンの高分子プロドラッグである、請求項３９に記載の組成物。
  42. 前記フルオロピリミジンのモジュレーターが、ロイコボリン、メトトレキサート、レバミゾール、アシビシン、ホスホンアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ブレキナール、または５−エチニルウラシルウラシルである、請求項３８に記載の組成物。
  43. 前記シチジンアナログ、シチジンヌクレオシドアナログ、代謝産物またはそれらのプロドラッグが、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、ゲムシタビン（２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン）、５−アザシチジン、またはシチジンアナログのプロドラッグである、請求項３８に記載の組成物。
  44. 前記シチジンアナログのプロドラッグが、シチジンアナログの高分子プロドラッグである、請求項４３に記載の組成物。
  45. 前記プリンアナログ、プリンヌクレオシドアナログ、それらの代謝産物またはそれらのプロドラッグが、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、アデノシンアラビノシド（Ａｒａ−Ａ）、２’，２’−ジフルオロデオキシグアノシン、デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、クラドリビン（２−クロロデオキシアデノシン）、アデノシンデアミナーゼのインヒビター、またはプリンアナログのプロドラッグである、請求項３８に記載の組成物。
  46. 前記プリンアナログのプロドラッグが、プリンアナログの高分子プロドラッグである、請求項３８に記載の組成物。
  47. 前記葉酸代謝拮抗薬、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグが、メトトレキサート、アミノプテリン、トリメトレキセート、エダトレキセート、Ｎ１０−プロパギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＣＢ３７１７）、ＺＤ１６９４、５，８−ジデアザイソ葉酸（ＩＡＨＱ）、５，１０−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、５−デアザ葉酸（ＦＰＧＳの効率的な基質）、ＰＴ５２３（Ｎα−（４−アミノ−４−デオキシプテロイル）−Ｎδ−ヘミフタロイル−Ｌ−オルニチン）、１０−エチル−１０−デアザアミノプテリン（ＤＤＡＴＨＦ、ロマトレキソール）、ピリトレキシム、１０−ＥＤＡＭ、ＺＤ１６９４、ＧＷ１８４３、ＰＤＸ（１０−プロパギル−１０−デアザアミノプテリン）、多標的葉酸、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）の葉酸系インヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の葉酸系インヒビター、グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）の葉酸系インヒビター、葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ（ＦＰＧＳ）のインヒビター、ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）の葉酸系インヒビターである、請求項３８に記載の組成物。
  48. 前記多標的葉酸が、ＬＹ２３１５１４またはペメトレキシドである、請求項４７に記載の組成物。
  49. 前記代謝拮抗物質が、ヒドロキシ尿素またはポリアミンである、請求項３８に記載の組成物。
  50. 前記Ｓ期特異的な放射性毒物（デオキシチミジンアナログ）が、［１２５Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、［１２３Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、［１２４Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、［８０ｍＢｒ］−ヨードデオキシウリジン、［１３１Ｉ］−ヨードデオキシウリジン、または［２１１Ａｔ］−アスタチン−デオキシウリジンである、請求項３８に記載の組成物。
  51. 前記デオキシヌクレオシド／デオキシヌクレオチド代謝に関与する酵素のインヒビターが、チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のインヒビター、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）のインヒビター、グリシンアミドリボヌクレオチドトランスホルミラーゼ（ＧＡＲＴＦ）のインヒビター、葉酸ポリグルタミン酸シンターゼ（ＦＰＧＳ）のインヒビター、ＧＡＲホルミルトランスフェラーゼ（ＡＩＣＡＲトランスホルミラーゼ）のインヒビター、ＤＮＡポリメラーゼ（ＤＮＡ Ｐｏｌ）のインヒビター、リボヌクレオチドレダクターゼ（ＲＮＲ）のインヒビター；チミジンキナーゼ（ＴＫ）のインヒビター、またはトポイソメラーゼＩ酵素のインヒビターである、請求項３８に記載の組成物。
  52. 前記ＤＮＡポリメラーゼのインヒビターが、アフィドコリンである、請求項５１に記載の組成物。
  53. 前記トポイソメラーゼＩ酵素のインヒビターが、カンプトセシン、イリノテカン［ＣＰＴ−１１、カンプトサール］、トポテカン、ＮＸ−２１１［ラートテカン］またはルビテカンである、請求項５１に記載の組成物。
  54. 前記ＤＮＡ鎖終止ヌクレオシドアナログが、ＤＮＡ合成を停止させるアシクロビル、アバカビル、バラシクロビル、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ、ジデオキシシチジン）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（Ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログ、または２’３’−ジデオキシヌクレオシドアナログである、請求項３８に記載の組成物。
  55. 前記細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期またはＳ期を通して細胞周期進行を直接的または間接的に調節する酵素のインヒビターが、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して進行を調節する成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビター、非受容体チロシンキナーゼのインヒビター、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して進行を調節するセリン−トレオニンキナーゼのインヒビター、細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期で細胞周期進行を正に調節するＧ−タンパク質およびｃＧＭＰホスホジエステラーゼのインヒビター、最初期応答転写調節因子の誘導を阻害する薬物、あるいは負の細胞周期調節化合物を分解するプロテオソームを阻害する薬物である、請求項３８に記載の組成物。
  56. 前記細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、またはＳ期を通して進行を調節する成長因子レセプターチロシンキナーゼのインヒビターが、トラスツズマブ、イレッサ、エルビタックス、またはタルセバである、請求項５５に記載の組成物。
  57. 前記非受容体チロシンキナーゼのインヒビターが、グリーベックである、請求項５５に記載の組成物。
  58. 前記細胞周期のＧｌ期またはＧ１／Ｓ中間期で細胞周期進行を阻害するサイトカイン、成長因子、抗血管形成因子または他のタンパク質が、細胞周期のＧ１またはＧ１／Ｓ期で内皮細胞の細胞増殖を阻害するインターフェロン、インターロイキン、ソマトスタチン、ソマトスタチンアナログ、または抗血管形成因子である、請求項３８に記載の組成物。
  59. 前記ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログが、オクトレオチドまたはサンドスタチンＬＡＲである、請求項５８に記載の組成物。
  60. 前記微小管標的薬物が、タクソール、タキソテール、エポチロン、タキサン誘導体、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビンゾリジン、ノカダゾール、コルヒチン、エストラムスチンまたはＣＰ−４６１である、請求項３８に記載の組成物。
  61. 前記細胞周期のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期を通して進行を調節する、セリン−トレオニンキナーゼのインヒビターが、Ｇ２／Ｍサイクリン依存性キナーゼのインヒビター、Ｍ期サイクリンのインヒビター、あるいは細胞周期のＧ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、さもなければ干渉する薬物である、請求項３８に記載の組成物。
  62. 前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、前記組成物の約０．００００１重量％よりも多く存在する、請求項１に記載の組成物。
  63. 前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、前記組成物の約２０重量％までで存在する、請求項１に記載の組成物。
  64. 前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、前記組成物の約０．００００１重量％〜約１０重量％で存在する、請求項１に記載の組成物。
  65. 前記流動性組成物中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）が、溶液中に存在する細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）よりも低い、請求項１に記載の組成物。
  66. 前記流動性組成物中に存在する、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）が、溶液中に存在する細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグのヒト最大耐量（ＭＴＤ）よりも少なくとも５０％低い、請求項１に記載の組成物。
  67. 以下の少なくとも１つ：
    移植物マトリックスからのインビボにおける細胞周期生物剤またはスケジュール依存性生物剤の放出速度を制御するための放出速度改変剤；
    細孔形成剤；
    生分解性結晶化制御剤；
    可塑剤；
    浸出剤；
    浸透促進剤；
    吸収変更剤；
    不透明化剤；および
    着色剤
    をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  68. 前記放出速度改変剤が、モノカルボン酸のエステル、ジカルボン酸のエステル、トリカルボン酸のエステル、ポリヒドロキシアルコール、脂肪酸、グリセロールのトリエステル、ステロール、アルコール、およびそれらの任意の組み合わせの群から選択される、請求項６７に記載の組成物。
  69. 前記放出速度改変剤が、２−エトキシエチルアセテート、メチルアセテート、エチルアセテート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジブチルフタレート、ジメチルアジペート、ジメチルスクシネート、ジメチルオキサレート、ジメチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリセロールトリアセテート、ジ（ｎ−ブチル）セバケート、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、トリグリセリド、エポキシ化大豆油、コレステロール、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカノール、２−エトキシエタノール、およびそれらの任意の組み合わせの群から選択される、請求項６７に記載の組成物。
  70. 前記細孔形成剤が、糖、塩、水溶性ポリマー、または水溶性有機液体である、請求項６７に記載の組成物。
  71. 前記生分解性結晶化制御剤が、炭酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、カルシウムアパタイト、硫酸カルシウム、重炭酸カルシウム、塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、パルミチン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、デキストラン、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルアルコール）、グリセロールパルミテート、ステアリン酸グリセロール、トリエチルシトレート、エチルラクテート、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（ラクチド−コカプロラクトン）、およびそれらの組み合わせの群から選択される、請求項６７に記載の組成物。
  72. 前記改変剤が、安息香酸ベンジル、フタル酸エステル、ベンジルフタレート、グリコールベンゾアート、トリメリテート、アジペート、アゼラート、セバケート、脂肪族および芳香族のジカルボン酸およびトリカルボンのエステル、有機リン酸塩、ゴマ油、大豆油、綿実油、アーモンドオイル、ひまわり油、およびピーナッツ油、ならびにそれらの組み合わせの群から選択される、請求項６７に記載の組成物。
  73. 前記吸収変更剤が、プロピレングリコール、グリセロール、尿素、ジエチルセバケートナトリウム、ラウリル硫酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエトキシレート、オレイン酸、ピロリドンカルボン酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、ジメチルスルホキシド、アルキルメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせの群から選択される、請求項６７に記載の組成物。
  74. 前記放出速度改変剤が、水不溶性有機物質である、請求項６７に記載の組成物。
  75. 前記水不溶性有機物質が、モノカルボン酸、ジカルボン酸またはトリカルボン酸のエステルである、請求項７４に記載の組成物。
  76. 前記不透明化剤が、バリウム、ヨウ素、またはカルシウムを含む、請求項６７に記載の組成物。
  77. 前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが、粒子状のまたはカプセル化された徐放性成分中に組み込まれている、請求項１に記載の組成物。
  78. 前記粒子状の徐放性成分が、細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグが担体分子に共有結合された抱合体を包む、請求項７７に記載の組成物。
  79. 前記粒子状の徐放性成分が、マイクロカプセル、ナノ粒子、シクロデキストリン、リポソーム、およびミセルの群より選択される微細構造である、請求項７７に記載の組成物。
  80. 前記粒子状の徐放性成分が、約５００ミクロン未満の微細構造である、請求項７７に記載の組成物。
  81. 前記粒子状の徐放性成分が、繊維、フィルム、ロッド、ディスクおよびシリンダーの群より選択されるマクロ構造である、請求項７７に記載の組成物。
  82. 前記粒子状の徐放性成分が、少なくとも約５００ミクロンのマクロ構造である、請求項７７に記載の組成物。
  83. 請求項１に記載の組成物であって、固体微細孔性マトリックスを形成する能力を有し、該マトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、該コアは直径約１〜約１０００ミクロンの細孔を含む、組成物。
  84. 前記被膜が前記コアと比較して機能的に無孔であるように、該被膜が該コアの細孔の直径よりも小さい直径の細孔を含む、請求項８３に記載の組成物。
  85. 約０．００１ｍＬよりも大きい体積を有する、請求項１に記載の組成物。
  86. 約２０．０ｍＬまでの体積を有する、請求項１に記載の組成物。
  87. 約０．０１ｍＬ〜約１０．０ｍＬの体積を有する、請求項１に記載の組成物。
  88. １週間当たり約１回未満の投与用に処方される、請求項１に記載の組成物。
  89. １年当たり約２回以上の投与用に処方される、請求項１に記載の組成物。
  90. １週間当たり約１回〜１年当たり約１回の投与用に処方される、請求項１に記載の組成物。
  91. 前記細胞周期生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを、哺乳類組織に約１ピコグラム／キログラム／日〜約１ミリグラム／キログラム／日の投薬量で送達する、請求項１に記載の組成物。
  92. 前記送達が全身的送達である、請求項９１に記載の組成物。
  93. 前記送達が局所的送達である、請求項９１に記載の組成物。
  94. 前記投薬量が、約１年までの期間にわたって局所的に送達される、請求項９１に記載の組成物。
  95. 前記投薬量が、約１ヶ月までの期間にわたって局所的に送達される、請求項９１に記載の組成物。
  96. 前記投薬量が、約１週間までの期間にわたって局所的に送達される、請求項９１に記載の組成物。
  97. 前記投薬量が、約１日を超える期間にわたって局所的に送達される、請求項９１に記載の組成物。
  98. 第２の化学療法薬をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
  99. 前記第２の化学療法薬が、細胞周期の種々の段階で作用する、請求項９８に記載の組成物。
  100. 前記第２の化学療法薬が、アントラサイクリン、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、ホルモン剤、化学予防剤、それらの代謝産物、またはそれらのプロドラッグである、請求項９９に記載の組成物。
  101. 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、またはミトキサントロンである、請求項１００に記載の組成物。
  102. 前記ＤＮＡインターカレーターが、アクチノマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＢ、ポドフィロトキシン、またはエピポドフィラトキシンである、請求項１００に記載の組成物。
  103. 前記エピポドフィラトキシンが、エトポシド、テニポシド、またはクトポシドである、請求項１０２に記載の組成物。
  104. 前記アルキル化剤が、メクロレタミン、メルファラン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ブスルファン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、またはテトラプラチンである、請求項１００に記載の組成物。
  105. 前記ホルモン剤が、抗エストロゲン／エストロゲンアンタゴニスト、ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニスト、アロマターゼインヒビター、または抗アンドロゲンである、請求項１００に記載の組成物。
  106. 前記ＬＨＲＨアゴニストまたはアンタゴニストが、酢酸ロイプロリド、ゴセレリン、またはアバレリクスである、請求項１０５に記載の組成物。
  107. 前記化学予防剤が、ＮＳＡＩＤまたはシス−レチノイドである、請求項１００に記載の組成物。
  108. 哺乳動物において癌を処置する方法であって、以下：
    （ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；
    （ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
    （ｃ）該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体
    を含む流動性組成物の有効量を、このような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  109. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記癌が充実性腫瘍である、請求項１０８に記載の方法。
  111. 前記癌が、胸部、肺、甲状腺、リンパ節、泌尿器生殖器系、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、筋骨格系、骨、骨格筋、骨髄、胃腸管、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、中枢または末梢神経系、脳、脊髄、神経、頭部、頸部、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、心臓血管系、口腔、舌、喉頭、下咽頭、軟組織、皮膚、頸、肛門、網膜、または心臓に位置する充実性腫瘍である、請求項１０８に記載の方法。
  112. 前記流動性組成物が、哺乳動物の複数の部位に投与される、請求項１０８に記載の方法。
  113. 細胞周期のＧ１期、Ｇ１／Ｓ中間期、Ｓ期、Ｇ２／Ｍ中間期またはＭ期で細胞周期進行を遮断するか、妨害するか、または干渉する方法であって、以下：
    （ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；
    （ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；ならびに
    （ｃ）該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体
    を含む流動性組成物の有効量を、このような遮断、妨害、または干渉を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
  114. 移植物であって、以下：
    （ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；
    （ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および
    （ｃ）該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準的な温度および圧力で生体適合性の有機液体；
    を含み、ここで、
    該移植物は固体またはゼラチン状の微細孔性マトリックスを有し、該マトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、該移植物は体組織に囲まれる、移植物。
  115. 完全に凝固している、請求項１１４に記載の移植物。
  116. 完全に固化している、請求項１１４に記載の移植物。
  117. 前記生体適合性有機液体の量が、経時的に減少する、請求項１１４に記載の移植物。
  118. 前記コアが、直径約１〜約１０００ミクロンの細孔を含む、請求項１１４に記載の移植物。
  119. 前記被膜が、前記コアの細孔の直径よりも小さい直径の細孔を含む、請求項１１４に記載の移植物。
  120. 前記被膜細孔は、前記コアと比較して前記被膜が機能的に無孔であるようなサイズである、請求項１１４に記載の移植物。
  121. 移植物であって、以下：
    （ａ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；および
    （ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；
    を含み、ここで、
    該移植物は固体またはゼラチン状の微細孔性マトリックスを有し、該マトリックスは被膜に囲まれたコアであり、且つ、該移植物は体組織に囲まれる、移植物。
  122. 前記コアが、直径約１〜約１０００ミクロンの細孔を含む、請求項１２１に記載の移植物。
  123. 前記被膜が、前記コアの細孔の直径よりも小さい直径の細孔を含む、請求項１２１に記載の移植物。
  124. 前記被膜細孔は、前記コアと比較して前記被膜が機能的に無孔であるようなサイズである、請求項１２１に記載の移植物。
  125. 生体内にてインサイチュで移植物を形成する方法であって、該方法は、以下の工程：
    （ａ）患者の体内に流動性組成物を注射する工程であって、該組成物は、以下：
    （ｉ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；
    （ｉｉ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグ；および
    （ｉｉｉ）該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体
    を含む、工程；ならびに
    （ｂ）該生体適合性有機液体を散逸させて固体生分解性移植物を生成する、工程
    を包含する、方法。
  126. 体内における生分解性移植物のインサイチュ形成に適した製薬キットであって、以下：
    （ａ）流動性組成物を含む第１容器であって、該組成物は、以下：
    （ｉ）水性媒体、水または体液中において少なくとも実質的に不溶性である、生分解性の、生体適合性熱可塑性ポリマー；および
    （ｉｉ）該熱可塑性ポリマーが溶解する、標準温度および圧力で生体適合性の有機液体
    を含む、第１容器；ならびに
    （ｂ）細胞周期依存性生物剤、スケジュール依存性生物剤、それらの代謝産物、それらの薬学的に受容可能な塩、またはそれらのプロドラッグを含む、第２容器
    を含む、キット。
  127. 前記第１容器がシリンジである、請求項１２６に記載のキット。
  128. 前記第１容器がカテーテルを含む、請求項１２６に記載のキット。
  129. 前記第２容器がシリンジである、請求項１２６に記載のキット。
  130. 前記第２容器がカテーテルを含む、請求項１２６に記載のキット。
  131. 前記第１容器がシリンジであり、前記第２容器がシリンジであり、かつ双方のシリンジが互いに直接連結されるように構成される、請求項１２６に記載のキット。
  132. 説明書をさらに含む、請求項１２６に記載のキット。
  133. 医学的治療または診断で用いるための、請求項１〜１０７のいずれかに記載の組成物。
  134. 癌処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１０７のいずれかに記載の組成物の使用。
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