CN101422424B - 霉酚酸类药物植入剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及霉酚酸类植入剂的组成、特征、制备方法、用途与用法。该植入剂以霉酚酸类药物为有效药、以生物降解材料[PLA和(或)PLGA]与药用添加剂为辅料，采用溶剂法、熔融法、压制法等方法制成；植入剂为圆柱体、圆片、球体、棒状体、颗粒、微球、微囊等多种形状，尺寸为0.005mm～60mm，体内释药90％的时间为7天～180天。该植入剂可通过植药针或手术植入到病灶区或需要给药的部位，用于治疗局部需要药物持续长时间治疗的疾病，例如：治疗肾、肝、肺、心脏等器官移植的排斥反应；治疗肿瘤；治疗病毒性肝病；治疗狼疮引起的肾并发症；等等。

Description

霉酚酸类药物植入剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及霉酚酸类药物植入剂及其制备方法，具体地说是霉酚酸类药物植入剂的组成、形状、大小、释药特性和制备方法。 

本发明还涉及霉酚酸类药物植入剂的用途和使用方法。即这些制剂在治疗肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性疾病、炎性疾病和肾、肝、肺、心脏、骨髓等移植排斥反应等方面的应用。 

背景技术

霉酚酸、霉酚酸盐、霉酚酸酯和霉酚酸衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、免疫抑制、抗炎活性等作用，霉酚酸类药物的活性成份是霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)，MPA直接与细胞作用，高效、选择性、非竞争性、可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸从头合成的途经，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA和RNA合成。 

霉酚酸类药物已用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、病毒性疾病、炎性疾病和肾、肝、肺、心脏、骨髓等器官移植抗排斥反应等。霉酚酸类药物现有胶囊剂、颗粒剂、片剂和注射剂。通过胃肠或血液全身给药，用药量大，每天2～3g，血药浓度要求较高，用药时间长，患者全身受高药物浓度长时间作用，不良反应多，如：腹泻、恶心、呕吐、胰腺炎和出血性胃炎、贫血和白细胞减少、尿路感染、系统感染、巨细胞病毒感染和疱疹病毒感染、移植术后淋巴细胞增殖性疾病等。某些疾病因不良反应过重而不得不停止治疗。霉酚酸类药物现有制剂和给药方式存在着不良反应多且严重等缺陷，因此研究霉酚酸类药物的新制剂、开发新的给药方式非常必要。 

发明内容：

本发明提供了霉酚酸类药物植入剂(一种新制剂、新剂型)及其制备方法、用途与用法。 

本发明思路是：霉酚酸直接与细胞作用，病灶部位浓度愈高、持续时间愈长，疗效愈好；血药浓度愈低，全身不良反应愈小。 

将霉酚酸类药物用药用辅料制成缓释植入剂，用植药针或手术植入到病灶区，植入剂在病灶区缓慢释放药物，病灶区药物浓度高、持续时间长，疗效好；流入全身药物少，血药浓度极低，全身不良反应微乎其微，达到既能提高疗效又可避免不良反应的目的。 

本发明提供的霉酚酸类药物植入剂组成如下： 

霉酚酸类药物 

生物降解材料 

添加剂 

其中：霉酚酸类药物是本植入剂的活性成分，选自下列药物： 

霉酚酸、霉酚酸盐(如霉酚酸钠、霉酚酸钾、霉酚酸铵等)、霉酚酸酯(如吗替麦考酚酯)、 在病灶部位可转为霉酚酸的霉酚酸衍生物[包括中国专利(公开号CN 1141038A)提供的5-取代的霉酚酸衍生物、中国专利(公开号CN 1143366A)提供的4-霉酚酸-氨基衍生物]。 

生物降解材料在本植入剂中具有赋型、控制药物释放、提供强度和硬度等作用，药物释完后，降解为二氧化碳和水排出体外，对人体无影响。生物降解材料选自聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、聚乳酸与聚乳酸-乙醇酸的混合物。其聚乳酸包括聚L-乳酸、聚D-乳酸、聚D，L-乳酸，平均分子量为4000～60000；聚乳酸-乙醇酸，其特征在于聚乳酸-乙醇酸分子中乳酸与乙醇酸的单元数比为95∶5～10∶90，分子量为4000～60000，聚乳酸-乙醇酸分子中乳酸选自L-乳酸、D-乳酸中的一种或两种；聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸的混合物，其特征在于聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸的重量比为95∶5～5∶95。 

添加剂：是指药用辅料中的阻滞剂、致孔剂；阻滞剂可降低药物释放速率，选自药用辅料中的十八醇、虫白蜡、蜂蜡、乌桕脂、脂肪酸酯、羊毛脂、凡士林等水不性物质中的一种或几种。致孔剂可促进药物的释放速率，选自药用辅料中的氯化钾、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、羰甲基纤维素钠、聚丙烯钠、聚乙二醇、聚乙烯醇等水溶性物质中的一种或几种。 

本发明霉酚酸类药物植入剂，其特征在于霉酚酸类药物、生物降解材料和添加剂组成的重量比一般为： 

霉酚酸类药物    5～80 

生物降解材料    95～12 

添加剂          0～8 

霉酚酸类药物植入剂较好的重量比为： 

霉酚酸类药物    25～70 

生物降解材料    73.5～25 

添加剂          0.5～5 

霉酚酸类药物植入剂更好的重量比为： 

霉酚酸类药物    45～65 

生物降解材料    54～33 

添加剂          1～2 

为便于使用，本发明的霉酚酸类药物植入剂的形状可制成圆柱体、圆片状、棒状、球形、颗粒状等形状。 

圆柱体植入剂便于植药针植入，一般的直径2mm～3mm；长度2mm～6mm；较好的直径1.2mm～1.6mm；长度2mm～5mm；更好的直径1.0mm～1.2mm；长度2mm～4mm；最好的直径0.8mm～0.9mm；长度2mm～4mm。 

圆片状植入剂适于手术给药，一般的直径30mm～40mm；厚度8mm～12mm；较好的直 径20mm～30mm；厚度4mm～8mm；更好的直径8mm～12mm；厚度1mm～2mm。 

棒状植入剂适于手术给药，一般的直径4mm～6mm；长度40mm～60mm；较好的直径2mm～3mm；长度20mm～30mm；更好的直径0.8mm～1.2mm；长度8mm～10mm。 

球形植入剂可手术给药，也可注射给药；手术给药球径6mm～10mm；注射给药较好的球径0.05mm～0.1mm；更好的球径≤0.005mm。 

颗粒状植入剂适于手术给药，一般的粒径为8mm～10mm；较好的粒径为4mm～6mm；更好的粒径为2mm～3mm。 

本发明植入剂的释放度可调，根据所治疾病的临床药理要求调节释放度。释放度调节范围为： 

控释释药(均匀释放药物)90％的时间为7天～180天。 

缓 释释药(非均匀缓慢释放药物)90％的时间为7天～180天。 

临床上为便于观察，植入剂缓释释药90％的时间选30天较好。 

本发明霉酚酸类植入剂制备方法，可选用溶剂法、熔融法、压制法。 

溶剂法：将组成植入剂的生物降解材料溶于适当溶剂后，加入其他组分，混合均匀制成膏体，再模塑或注塑或造粒成植入剂。 

熔融法：将组成植入剂各组分制成熔体后，模塑或注塑或造粒成植入剂。 

压制法：将组成植入剂各组分制成均匀混合物后，压制成型；还可以将组成植入剂的各组分通过溶液喷雾剂法、熔融喷雾法、乳化法、超临界法等方法先制成微球或微囊后再压制或模塑成植入剂。 

本发明植入剂也可以采用溶液喷雾剂法、熔融喷雾法、乳化法、超临界法等方法制成微球或微囊植入剂。 

本发明植入剂是缓释药物的固体制剂，植入体内后，缓慢释放药物，植药局部药物浓度高、持续时间长，作用强度大，疗效好；全身药物少，血药浓度极低，全身不良反应微乎其微。用于治疗局部需要药物持续长时间治疗的疾病，不仅可提高疗效同时还能显著降低不良反应。如：治疗肾、肝、肺、心脏等器官移植的排斥反应，治疗肿瘤，治疗病毒性肝病，治疗狼疮引起的肾并发症，等等。 

本发明植入剂临床使用时，可通过植药针植入病灶或需要给药的部位行区域性药物持续长时间治疗；也可手术给到病灶或需要给药的部位行区域性药物持续长时间治疗。 

具体实施方式

以下实施例仅对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明任何的限制。 

实施例1 

霉酚酸钠    2g 

聚乳酸      4g 

氯化钾      0.2g 

将霉酚酸钠、聚乳酸、氯化钾混合均匀，在高压压药机内制成直径0.8mm，长2mm的圆柱体植入剂(A) 

实施例2 

将聚乳酸-乙醇酸溶于二氯乙烷，加霉酚酸酯混合均匀得溶液(a)，将十二烷基硫酸钠、OP-10溶于水得溶液(b)。在低温和搅拌下，向b内缓慢加入a，加毕继续搅拌1小时制成乳液。真空脱除二氯甲烷，洗涤，干燥，得霉酚酸酯聚乳酸-乙醇酸微球(B)。 

实施例3 

霉酚酸    3g 

聚乳酸    8g 

将霉酚酸和聚乳酸混合均匀，在高压压药机内制成直径2mm，长6mm的圆柱体植入剂(C) 

实施例4 

霉酚酸           2g 

聚乳酸-乙醇酸    10g 

二氯乙烷         100mL 

将聚乳酸-乙醇酸溶于二氯乙烷，加入霉酚酸混合均匀，挥发溶剂，制成膏状物后模塑成直径6mm，厚2mm的圆片植入剂(D) 

实施例5 

霉酚酸    2g 

聚乳酸    6g 

将霉酚酸酸、聚乳酸混合均匀后熔融，注塑成直径6mm，厚1.4mm的圆片状植入剂(E) 

实施例6 

霉酚酸酯         2g 

聚乳酸           3g 

聚乳酸-乙醇酸    4g 

将聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸和霉酚酸酯制成均匀熔体，注塑成直径2mm，长14mm的棒状植入剂(F) 

实施例7 

霉酚酸酯    2g 

聚乳酸      8g 

十八醇      0.2g 

将霉酚酸酯、聚乳酸、十八醇制成均匀熔体，模塑成直径4mm球体植入剂(G) 

实施例8 

取大鼠216只，分为I、II、III、IV、V、VI、VIII共7组，依次植入植入剂A、B、C、D、E、F、G，每只大鼠右后腿内侧肌内植入相应植入剂约10mg(较大尺寸植入剂，以一枚植入剂量为计量数)，每组植药后在不同时间点各取三只大鼠内残留植入剂，紫外分光光度法测药量，根据植入药量和剩余药量计算释放度。各组大鼠数、取样时间点数见表1。体内释放度见图1与图2。图1、图2表明：本发明霉酚酸类植入剂在体内缓慢释放药物，释药90％的时间为7天～180天。 

表1霉酚酸类药物体内释放度动物分组情况 

实验组	I	II	III	IV	V	VI	VIII
								植入剂代号	A	B	C	D	E	F	G
取样点数	5	7	8	10	10	13	19
								大鼠数	15	21	24	30	30	39	57

附图简单说明： 

图1横坐标表示植入剂体内释放药物时间(T)，单位为天(d)；纵坐标表示植入剂体内释放度(α/％)；图内4条曲线分别表示植入剂A、B、C、D体内释放度(α/％)与释药天数(T/d)的关系。 

图2横坐标、纵坐标表示的意义同图1。图内3条曲线分别表示植入剂E、F、G体内释放度(α/％)与释药天数(T/d)的关系。 

Claims (4)

1.一种霉酚酸类药物植入剂，其特征是，由霉酚酸类药物、生物降解材料和添加剂组成；所述霉酚酸类药物为霉酚酸、霉酚酸钠、霉酚酸钾、霉酚酸铵、霉酚酸酯(吗替麦考酚酯)中的一种；所述植入剂为圆柱体，直径0.8mm～0.9mm，长度2mm～4mm，体内释放度1天为8％～15％，15天为40％～65％，30天为90％以上；所述生物降解材料为聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸中的一种或多种，其中聚乳酸平均分子量为4000～60000，聚乳酸-乙醇酸分子中乳酸与乙醇酸的单元数比为95∶5～10∶90，分子量为4000～60000；所述的霉酚酸类药物、生物降解材料和添加剂的重量比为：

霉酚酸药物      5～80

生物降解材料    95～12

添加剂          0～8。

2.根据权利要求1所述的一种霉酚酸类药物植入剂，其特征是，所述添加剂为阻滞剂或致孔剂，阻滞剂选自十八醇、虫白蜡、蜂蜡、乌桕脂、脂肪酸酯、羊毛脂、凡士林中的一种或多种，致孔剂选自氯化钾、氯化钠、葡萄糖、山梨醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸钠、聚丙烯酸钠、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的一种霉酚酸类药物植入剂，其特征是，所述植入剂用于治疗局部需要霉酚酸持续长时间治疗的疾病。

4.根据权利要求1所述的一种霉酚酸类药物植入剂，其特征是，所述植入剂通过植药针植入病灶区或需要给药的部位行区域性持续长时间药物治疗。

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