CN1923280A - 一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂 - Google Patents

Abstract

一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂，属于缓释抗癌药物技术领域。组分为抗癌药物、缓释辅料、助悬剂和/或溶媒。抗癌药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H－过氧环磷酰胺、异环磷酰胺和美法仑等双氯乙胺类药物；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生之一或其组合；助悬剂为羧甲基纤维素钠、甘露醇等；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。该抗癌缓释注射剂经皮下、腔内、瘤内、瘤周、淋巴结内或骨髓内注射给药不仅能够降低药物的全身毒性反应，同时还能选择性地提高和维持肿瘤局部的药物浓度，增强化疗药物及放射治疗等非手术疗法的治疗效果。

Description

一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂

(一)技术领域

本发明涉及一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂，属于药物技术领域。

(二)背景技术

作为常用的化疗药物，双氯乙胺类药物已广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗，且已取得较为明显的作用效果。然而，进一步研究发现，多种恶性肿瘤，特别是实体肿瘤的治疗尚存在较多问题。实体肿瘤过度膨胀性增生，其间质压力、组织弹性压力、流体压力及间质的粘稠度均较其周围正常组织为高，因此，常规化疗，难于肿瘤局部形成有效药物浓度(参见孔庆忠等“瘤内放置顺铂加系统卡莫司汀治疗大鼠脑肿瘤”《外科肿瘤杂志》1998年69期76-82页(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998Oct；69(2)：76-82)，单纯提高给药剂量又受到全身反应的限制。药物植入可能在某种程度上解决药物浓度的问题，然而药物植入手术操作较复杂，创伤性大，除易导致出血、感染、免疫力降低等各种并发症外，还可引起或加速肿瘤的扩散与转移。除此之外，手术前后本身的准备及康复要求常常影响放疗及化疗等常规治疗的实施和进程。

(三)发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种含双氯乙胺类药物的抗癌缓释注射剂。

本发明抗癌缓释注射剂，包括缓释微粒、助悬剂和/或溶媒，缓释微粒由双氯乙胺类抗癌药物和缓释辅料组成。

上述双氯乙胺类药物(bischloroethylamines)选自瘤可宁(苯丁酸氮芥，chlorambucil)、环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX)、4H-过氧环磷酰胺(4H-CTX)、异环磷酰胺(Ifosfamide，匹服平)、三芥环磷酰胺、磺磷酰胺(Sufosfamide)、地磷酰胺(Defosfamide)、马磷酰胺[Mafosfamide]、培磷酰胺(Perfosfamide)、曲磷胺[Trofosfamide]、卡唑硫酰胺、美法仑(Melphalan)、美他法仑(Metamelfalan)、甲氧芳芥(Methoxymerphalan)、氮甲(Formylmerphalan)、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、阿美坦醌、胸腺五肽、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素(cantharidine)、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素(Norcantharidin)、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、美才斯坤、二安三唑、甘露舒凡(Mannosulfan)、曲奥舒凡(Treosulfan)、利曲舒凡(Ritrosulfan)、英丙舒凡(Improsulfan)、麦磺磷芥、螺溴丙酰胺、甘露醇二磺酯、三嗪咪唑胺、恩普氨酯、依匹哌啶、丁烯醇亚胺、乙双吗啉、乙羟脲、乙亚胺、依托格鲁(乙环氧啶，Ethoglucid，Etoglucid)、益毛磷铵、双丙氧亚胺醌、哌泊溴烷(双溴丙基哌嗪，Pipobroman)、哌泊舒凡(哌酰硫烷，Piposulfan)、匹利垂克辛、必散特隆、必散特隆、瑞卓苏芳、琥钠环己酯、罗非昔布、落羽松二酮、三羟甲胺三嗪、乌拉坦、盐酸正定苯酰肼、正定苯酰肼、癌宁(triethylenemelamine)、环氧哌嗪(epoxypiperazine)、苯佐替派(Benzodepa)、嘌嘧替派(Pumitepa)、美妥替哌(Meturedepa)、阿扎替派(Aza-TEPA)、乌瑞替哌(Uredepa)。

以上双氯乙胺类药物可单选或多选，以瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、乌瑞替哌为优选。

在缓释微粒中，双氯乙胺类药物所占的重量百分比为1％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。

缓释辅料选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)与聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的混合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶和白蛋胶之一或其组合；上述缓释辅料在缓释微粒中所占的重量百分比为40％-99％。

上述缓释辅料中聚乳酸(PLA)分子量峰值可为，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；聚乙醇酸(PGA)的分子量可为，但不限于，5000～100,000，以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)的分子量可为，但不限于，5000～100,000，但以20,000～60,000为优选，以30,000～50,000为最优选；乙醇酸和羟基羧酸的共混重量比是10/90-90/10，[聚(1，3-二(对羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA)，聚苯丙生)中，对羧苯基丙烷(p-CPP)与葵二酸(SA)的重量比10/90-90/10，优选25/75-75/25。

助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80之一或其组合。

当同时含有助悬剂与溶媒时，助悬剂与溶媒组成特殊溶媒，也称注射体系，其中的助悬剂在溶媒中的含量为0.1mg/ml-20mg/ml，取决于所用助悬剂的种类，如羧甲基纤维素或羧甲基纤维素钠为溶媒的体积重量百分比可从0.1-5％，以0.5-3％为优选，1-2％为最优选。而吐温在溶媒中的含量是0.1mg/ml-1mg/ml，甘露醇或山梨醇在溶媒中的含量为10mg/ml-20mg/ml。

上述缓释注射剂的缓释微粒(也称缓释体系)可用若干种方法制备，如，但不限于，(i)熔融法：把药用辅料与药物直接粉碎混合，然后熔化、冷却制备缓释颗粒；(ii)溶解法：把把药用辅料与药物溶解于有机溶剂中，然后去除溶剂而制备缓释微球；(iii)喷雾干燥法制备微球；(iv)冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(v)溶解法结合冷冻(干燥)粉碎法制成微粉；(vi)脂质体包药法及(vii)乳化法等制备缓释微球。所制微球的粒径范围可在5-400um之间，以10-300um之间为优选，以20-200um之间为最优选。缓释体系中抗癌有效成分与缓释辅料的重量比可从1∶99到6∶4。

缓释微粒可呈各种形状，如，但不限于，微粒、颗粒、球形小丸、微球或微粉。为调节药物释放速度，可以改变聚合物的单体成分或分子量、添加或调节药用辅料的组成及配比，添加任意一种或多种其它药用辅料作为添加剂。添加剂可根据其功能分为充填剂、致孔剂、赋型剂、分散剂、等渗剂、保存剂、阻滞剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂等，其含量因具体情况而定。缓释或药用辅料在罗明生和高天惠主编的《药用辅料大全》第123页，四川科学技术出版社1993年3月版及屠锡德等主编的《药剂学》人民卫生出版社85年5月版中已有详细描述，另外，中国专利(申请号96115937.5，91109723.6，9710703.3，01803562.0)及美国发明专利(专利号5,651,986)也列举了某些药用辅料，包括充填剂、增溶剂、吸收促进剂、成膜剂、胶凝剂、制(或致)孔剂、交联剂、绑定剂、赋型剂或阻滞剂。以上药用辅料有的具有多重作用，因此有的同种物质被列为不同的类别。本发明可选用的支持物可为上述药用辅料中的任何一种或多种物质，并不完全根据其分类或定义来限制组合物的技术特征。

缓释体系与注射体系可分开单独消毒后分别分装、储存，使用时再混悬、注射；也可将缓释体系与一定比例的助悬剂混合后消毒、分装，使用时将之悬浮于分开消毒分装的普通溶媒或特殊溶媒中。所用的普通溶媒指临床常用注射液，如，但不限于，蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇或各种盐配制的缓冲液，如磷酸盐或碳酸盐缓冲液等。特殊溶媒为含有一种或数种助悬剂的普通溶媒；缓释体系还可悬浮于注射体系后消毒、分装，用时直接注射，此种情况下可加一定量的防腐剂。

本发明缓释注射剂可进一步分为凝胶型缓释注射剂、溶液型缓释注射剂、混悬型缓释注射剂、微囊型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂或脂质体缓释注射剂。以上多种缓释注射剂中，优选混悬型缓释注射剂、凝胶型缓释注射剂、微球型缓释注射剂、嵌段共聚物胶束注射剂。

其中，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂。凝胶型缓释注射剂系将生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己内酯共聚物)溶于某些两亲性溶媒，再加入药物与之混溶(或混悬)后形成流动性较好的凝胶，可经瘤周或瘤内注射。一旦注入，两亲性溶媒很快扩散至体液，而体液中的水分则渗入凝胶，使聚合物固化，缓慢释放药物。微球型缓释注射剂包括微球、亚微球、微乳、纳米球、脂质体或凝胶等微粒分散制剂，所用药物载体为上述任意一种或其组合。嵌段共聚物胶束注射剂由疏水-亲水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形内核-外壳结构，疏水嵌段形成内核，亲水嵌段形成外壳。载药胶束注射进入体内达到控制药物释放或靶向治疗的目的。所用药物载体为上述任意一种或其组合。其中优选分子量为1,000-15,000的聚乙二醇作为胶束共聚物的亲水嵌段，优选生物降解聚合物，如PLA、聚丙交酯、聚己内酯及其共聚物(分子量1,500-25,000)作为胶束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物胶束的粒径范围可在10-300um之间，以20-200um为优选。

在上述各类缓释注射剂中以混悬型缓释注射剂为最优选，混悬型缓释注射剂是将含抗癌成分的缓释微粒悬浮于注射液中所得的制剂，所用的辅料为上述缓释辅料中的一种或其组合。悬浮的方式分为多种，但以以下三种为主，一是将含药的缓释微粒与助悬剂包装一起，在注射前将其悬浮于普通溶媒中，即“缓释微粒和助悬剂+普通溶媒”方案；二是将含药的缓释微粒单独包装，在注射前将其悬浮于特殊溶媒中，即“缓释微粒+特殊溶媒”方案；三是将含药的缓释微粒与助悬剂和普通溶媒一起混悬后消毒分装，用时直接注射。

下面是本发明的几个优选方案：

抗癌缓释注射剂，组分为20mg双氯乙胺类药物、80mg缓释辅料和1mg助悬剂，其中，双氯乙胺类药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺或美法仑；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80中的一种或多种。

抗癌缓释注射剂，组分为30mg双氯乙胺类药物、70mg缓释辅料和10ml溶媒，其中，双氯乙胺类药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺或美法仑；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一种或多种；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。

抗癌缓释注射剂，组分为20mg双氯乙胺类药物、80mg缓释辅料、2mg助悬剂和10ml溶媒，其中，双氯乙胺类药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺或美法仑；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一种或多种；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。

本发明缓释注射剂应用助悬剂的目的在于有效悬浮含药缓释微球，从而利于注射。

缓释注射剂所用药用辅料为上述一种或数种辅料，可导入体腔内、瘤内或瘤周；凝胶型缓释注射剂是将生物降解聚合物PLA、PLGA、透明质酸、软骨素、胶原蛋白、明胶、白蛋白等和两亲溶剂相溶解制成聚合物溶液，然后与药物混溶后制成，呈果冻状、糊剂或软膏等凝胶型；溶液型缓释注射剂可选用植物油，如，但不限于，碘甘油、葵酸酯、肉酸、芝麻油、蓖麻油、豆油、花生油等作支持物；混悬型缓释注射剂也可将药物单独或包装于高分子聚合物之后制成油混悬剂、将药物与高分子化合物结合成难溶性盐混悬剂或将药物与盐反应形成药物盐结晶体的混悬液。

本发明抗癌缓释注射剂，是腔内注射剂、瘤内注射剂、瘤周注射剂或选择性动脉注射剂，腔内注射包括腹腔内、胸腔内及椎管内注射。还可以是淋巴结内及骨髓内注射剂。

由于本发明可使常规化疗、免疫治疗、高热治疗、光化学治疗、电疗、生物治疗、激素治疗、磁疗、超声治疗、放疗及基因治疗等方法的作用效果加强。因此在局部缓慢释放的同时可与上述非手术疗法合用，从而使其抗癌效果进一步加强。当与上述非手术疗法合用时，本发明可与非手术疗法同时应用，也可在非手术疗法实施前几天内应用，其目的在于尽可能增强肿瘤的敏感性。

给药途径

给药途径取决于多种因素，为于原发或转移肿瘤所在部位获有效浓度，药物可经多种途径给予，如腔内(如腹腔、胸腔及椎管内)、瘤内、瘤周、选择性动脉注射、淋巴结内及骨髓内放置或注射。以选择性动脉、腔内、瘤内、瘤周注射为优选。

给药剂量

药物的用量取决于很多因素，如，但不限于，肿瘤体积、病人体重、给药方式、病情进展情况及治疗反应。抗癌药物的有效剂量为0.01-200毫克/公斤体重，以1-30毫克/公斤体重为理想，以2-20毫克/公斤体重为最理想。其中有效成份的含量因不同需要而定。可从1％-60％，以2％-40％为佳，以5％-30％为最佳。

本发明可以用于制备治疗人及动物的各种肿瘤的缓释注射剂，所指肿瘤包括起源于神经系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、生殖系统及皮肤等的原发或转移的癌或肉瘤或癌肉瘤。包括脑肿瘤、食道癌、肝癌、胆管癌、胃癌、胰腺、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、骨组织肿瘤、淋巴瘤、血管瘤、眼睛肿瘤、视网膜母细胞瘤和鼻咽癌。

本发明所制的缓释注射剂中还可加入其它药用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼药、抗凝药、止血药等。

本发明主要以生物可容性物质为支持物，故不引起异物反应。支持物体内放置后可降解吸收，故不再手术取出。因在肿瘤局部释放所含药物，从而选择性地提高并延长局部药物浓度，同时可降低由常规途径给药所造成的全身毒性反应。

本发明制备技术的特点在于按照一定比例将抗癌有效成分紫杉碱类抗癌药物包装于缓释辅料中，用混合、熔融、溶解、喷雾干燥、冷冻(干燥)粉碎、乳化或脂质体包裹等方法制备微球(或粒)，微球用于制备上述各种缓释注射剂，其中最优选的是混悬型缓释注射剂，所要悬浮的缓释体系或与注射体系一起称作注射用抗癌药物缓释剂，如“注射用环磷酰胺缓释剂”或“注射用来曲唑缓释剂”。

通过如下试验和实施例对本发明的技术方作进一步的描述：

(四)具体实施方式

本发明加工成抗癌缓释注射剂通过以下实施例进一步加以说明，但不限于此。

实施例1.

将90mg分子量为10000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入10mg环磷酰胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物制成微粒，分装后射线灭菌，得含重量百分比10％的环磷酰胺注射用缓释剂。在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，用生理盐水混悬后瘤内注射，在肺癌内的释药时间为25-30天。在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例2.

加工成抗癌缓释注射剂的方法步骤与实施例1相同，所不同的是所含有效成分为：

重量百分比30％的瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、乌瑞替哌。

实施例3.

将80mg分子量为10000的聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入20mg来曲唑，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物制成微粒，分装后射线灭菌，得含重量百分比20％来曲唑的注射用抗癌缓释剂。该抗癌缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，使用时用含体积重量百分比1.5％羧甲基纤维素钠的注射用水混悬后瘤内注射，在肝癌内的释药时间为20-30天。

实施例4.

加工成抗癌缓释注射剂的方法步骤与实施例3相同，所不同的是所含有效成分为：

20％瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。

实施例5.

将70mg聚苯丙生(对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入30mg斑蝥素钠，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的固体组合物立即成形，分装后射线灭菌，得含重量百分比30％斑蝥素钠的注射用缓释剂。将该注射用斑蝥素钠缓释剂浮于特殊溶媒(含体积重量百分比1.5％羧甲基纤维素钠的注射用水)中，制得相应的混悬型缓释注射剂。

实施例6.

加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例5相同，所不同的是所含抗癌有效成分为：

重量百分比30％瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。

实施例7.

将80mg药用辅料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混匀后，加入20mg阿扎替派，重新摇匀后用喷雾干燥法制备成含重量百分比20％阿扎替派的缓释微球，然后与1mg羧甲基纤维素和1mg氯化钠混匀后射线灭菌分装，制成注射用阿扎替派缓释剂。将该注射用阿扎替派缓释剂浮于生理盐水(普通溶媒)中。制得相应的混悬型缓释注射剂在体外生理盐水中的释药时间为10-50天，在小鼠皮下的释药时间为20-30天。

实施例8.

加工成抗癌药物组合物的方法步骤与实施例7相同，所不同的是其中的有效成分为：

重量百分比20％的瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌或乌瑞替哌。

实施例9.

加工成抗癌药物组合物的方法步骤同实施例1、3、5或7，所不同的是所用药用辅料分别为下列之一：

a)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；

b)分子量为5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；

d)重量比10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40的对羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；

e)木糖醇、低聚糖、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

实施例10.

将70mg分子量峰值为35000的乳酸和乙醇酸的共聚物(PLGA，重量比50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混匀后，加入30mg环磷酰胺，重新摇匀后真空干燥去除有机溶剂。将干燥后的含药固体物冷冻(干燥)粉碎制成含30％环磷酰胺缓释微球。分装后射线灭菌制成注射用环磷酰胺缓释剂。将该注射用环磷酰胺缓释剂浮于特殊溶媒(含1.0％羧甲基纤维素钠的注射用水)中，制得相应的混悬型缓释注射剂。该剂在体外生理盐水中的释药时间为15-20天，在小鼠皮下的释药时间为30-40天。

实施例11.

加工成抗癌缓释注射剂的方法步骤与实施例1-10相同，但所不同的是所用的助悬剂为下列之一：

a)2.0％羧甲基纤维素；

b)10％甘露醇；

c)15％山梨醇；

d)0.3％吐温20；

e)碘甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆

实施例12.

将实施例1、3、5、7或9中所制备的缓释微球悬浮于含0.5-1.5％羧甲基纤维素(钠)和或5-15％甘露醇的注射用水中，制得相应的混悬型缓释注射剂所含的抗癌有效成分为重量百分比5-30％的瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派或乌瑞替哌。

如上所述，本发明抗癌缓释注射剂的制备方法是任一合适的现有技术，可制成各种剂型，因此，以上实施例仅用于说明，而并非局限本发明的应用。其体内抑瘤作用可通过以下实施例进一步说明。

实施例13.含双氯乙胺类药物的缓释注射剂的体内抑瘤作用

以小白鼠为试验对象，将2×10⁵个脑肿瘤细胞皮下注射于其季肋部，待肿瘤生长7天后将其分为以下10组(见表1)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为异环磷酰胺，第5到7组为来曲唑，第8到10组为斑蝥素钠。药物分别经腹腔注射针剂(ip)、瘤内注射针剂(it)和瘤内注射缓释剂(itp)。异环磷酰胺、来曲唑和斑蝥素钠分别选自实施例1、3和5，药物的重量百分比分别为10％、20％和30％。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表1)。

                          表1

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	65.5±11.5
2(6)	异环磷酰胺(ip)	26±5.0	＜0.05
				3(6)	异环磷酰胺(it)	16±3.5	＜0.01
4(6)	异环磷酰胺(itp)	11±1.8	＜0.01
				5(6)	来曲唑(ip)	20±4.3	＜0.01
6(6)	来曲唑(it)	14±4.6	＜0.01
				7(6)	来曲唑(itp)	10±1.6	＜0.001
8(6)	斑蝥素钠(ip)	20±2.0	＜0.001
				9(6)	斑蝥素钠(it)	12±1.6	＜0.001
10(6)	斑蝥素钠(itp)	6±0.8	＜0.001

实施例14.含双氯乙胺类药物的缓释注射剂的体内抑瘤作用。

试验设计同实施例13，所用瘤细胞为呼吸系统肿瘤(肺癌)。环磷酰胺、美法仑和瘤可宁缓释注射剂分别选自实施例2、4和6，药物在缓释注射剂中的重量百分比分别为10％、20％和30％(见表2)。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为环磷酰胺，第5到7组为美法仑，第8到10组为瘤可宁。药物分别经腹腔注射针剂(ip)、瘤内注射针剂(it)和瘤内注射缓释剂(itp)。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表2)。

                         表2

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	78±13
2(6)	环磷酰胺(ip)	40±6.2	＜0.05
				3(6)	环磷酰胺(it)	36±4.0	＜0.01
4(6)	环磷酰胺(itp)	26±2.6	＜0.01
				5(6)	美法仑(ip)	52±6.0	＜0.01
6(6)	美法仑(it)	30±3.2	＜0.01
				7(6)	美法仑(itp)	16±2.2	＜0.001
8(6)	瘤可宁(ip)	40±5.8	＜0.001
				9(6)	瘤可宁(it)	20±3.0	＜0.001
10(6)	瘤可宁(itp)	11±1.6	＜0.001

实施例15.含双氯乙胺类药物的缓释注射剂的体内抑瘤作用

试验设计同实施例13，所用瘤细胞为消化系统肿瘤(肝癌)。局部放置的药物为重量百分比10％哌泊舒凡、20％环氧哌嗪和30％美妥替哌分别来自实施例2、4和6。第一组为对照，第2到10组为治疗组，其中，第2到4组为哌泊舒凡，第5到7组为环氧哌嗪，第8到10组为美妥替哌。药物分别经腹腔注射针剂(ip)、瘤内注射针剂(it)和瘤内注射缓释剂(itp)。治疗后第10天测量肿瘤体积大小，比较治疗效果(见表3)。

                                 表3

试验组(n)	所受治疗	肿瘤体积(cm3)	P值
				1(6)	对照	74±10
2(6)	哌泊舒凡(ip)	48±6.6	＜0.05
				3(6)	哌泊舒凡(it)	39±4.1	＜0.01
4(6)	哌泊舒凡(itp)	28±2.2	＜0.01
				5(6)	环氧哌嗪(ip)	54±7.0	＜0.01
6(6)	环氧哌嗪(it)	36±3.0	＜0.01
				7(6)	环氧哌嗪(itp)	17±2.2	＜0.001
8(6)	美妥替哌(ip)	42±6.6	＜0.001
				9(6)	美妥替哌(it)	20±2.6	＜0.001
10(6)	美妥替哌(itp)	12±1.6	＜0.001

实施例13到15的结果表明，所用双氯乙胺类药物在该浓度时对肿瘤细胞生长均有明显的抑制作用，但以局部用药效果较为明显，其中以局部缓释注射最为明显。局部注射缓释注射剂不仅能够有效地抑制肿瘤生长，而且能够显著降低药物的全身毒性反应，特别是操作方便，可根据需要经常反复给药，局部并发症(如出血、感染等)少，对病人的损伤小，更不会刺激肿瘤扩散和转移。这一结果对所选双氯乙胺类药物具有普遍意义，

实施例16.

加工成抗癌缓释注射剂的方法步骤与实施例1-12相同，但所不同的是其组分如下：

(A)10mg美法仑，90mg聚乳酸(分子量峰值30000)，1mg羧甲基纤维素钠；或

(B)20mg美法仑，80mg聚乳酸(分子量峰值30000)，10ml NaCL注射液；或

(C)30mg美法仑，70mg聚乳酸(分子量峰值30000)，1mg羧甲基纤维素钠，10mlNaCL注射液；或

(D)10mg环磷酰胺，40mg聚乳酸(分子量峰值30000)，40mg乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(分子量峰值30000，75∶25)，1mg羧甲基纤维素；或

(E)20mg环磷酰胺，40mg聚乳酸(分子量峰值30000)，40mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，10ml无水乙醇；或

(F)30mg环磷酰胺，35mg乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(分子量峰值30000，75∶25)，35mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，1mg羧甲基纤维素，10ml无水乙醇。

本发明缓释注射剂以上独特和显著的优良效果弥补了现有技术的不足，同时构成了本发明的主要特点。

Claims (11)

1.一种抗癌缓释注射剂，其特征在于包括缓释微粒、助悬剂和/或溶媒，缓释微粒由双氯乙胺类抗癌药物和缓释辅料组成。

2.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述的双氯乙胺类药物选自瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺、磺磷酰胺、地磷酰胺、马磷酰胺、培磷酰胺、曲磷胺、卡唑硫酰胺、美法仑、美他法仑、甲氧芳芥、氮甲、六甲嘧胺、阿美坦醌、氯米芬、来曲唑、斑蝥酸钠、斑蝥素、斑蝥素钠、甲基斑蝥胺、羟基斑蝥素、去甲斑蝥素、硫秋水仙、消旋苯丙氨酸氮芥、甘露舒凡、曲奥舒凡、利曲舒凡、英丙舒凡、依托格鲁、哌泊溴烷、哌泊舒凡、癌宁、环氧哌嗪、苯佐替派、嘌嘧替派、美妥替哌、阿扎替派、乌瑞替哌中的一种或多种。

3.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于所述缓释辅料为下列之一或其组合：

a)分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-30000或30000-50000的聚乳酸；

b)分子量峰值为5000-15000、10000-20000、20000-30000或30000-50000的乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，其中，乙醇酸和羟基乙酸的重量比为50-95∶50-5；

c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；

d)聚苯丙生，其中对羧苯基丙烷∶葵二酸重量比为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；

e)木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、钾盐、钠盐、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋白。

4.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，所述助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80之一或其组合。

5.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，所述溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐和碳酸盐缓冲液中的一种或多种。

6.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，组分如下：

20mg双氯乙胺类药物、80mg缓释辅料和1mg助悬剂，其中，双氯乙胺类药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺或美法仑；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一种或多种；助悬剂选自羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甘油、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、吐温20或吐温80中的一种或多种。

7.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，组分如下：

30mg双氯乙胺类药物、70mg缓释辅料和10ml溶媒，其中，双氯乙胺类药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺或美法仑；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一种或多种；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。

8.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，组分如下：

20mg双氯乙胺类药物、80mg缓释辅料、2mg助悬剂和10ml溶媒，其中，双氯乙胺类药物为瘤可宁、环磷酰胺、4H-过氧环磷酰胺、异环磷酰胺或美法仑；缓释辅料为聚乳酸、乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物和聚苯丙生中的一种或多种；溶媒选自蒸馏水、注射用水、生理冲液、无水乙醇、磷酸盐或碳酸盐缓冲液。

9.权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，组分如下：

(A)10mg美法仑，90mg聚乳酸，1mg羧甲基纤维素钠；或

(B)20mg美法仑，80mg聚乳酸，10ml NaCL注射液；或

(C)30mg美法仑，70mg聚乳酸，1mg羧甲基纤维素钠，10ml NaCL注射液；或

(D)10mg环磷酰胺，40mg聚乳酸，40mg乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，1mg羧甲基纤维素；或

(E)20mg环磷酰胺，40mg聚乳酸，40mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，10ml无水乙醇；或

(F)30mg环磷酰胺，35mg乙醇酸和羟基乙酸的共聚物，35mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物，1mg羧甲基纤维素，10ml无水乙醇；

上述聚乳酸分子量峰值30000，乙醇酸和羟基乙酸的共聚物分子量峰值30000，共混重量比75∶25，乙烯乙酸乙烯酯共聚物分子量峰值30000。

10.如权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，是腔内注射剂、瘤内注射剂、瘤周注射剂或选择性动脉注射剂。

11.权利要求1所述之抗癌缓释注射剂，其特征在于，用于制备治疗人及动物的脑肿瘤、食道癌、肝癌、胆管癌、胃癌、胰腺、结肠癌、直肠癌、肺癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、头颈部肿瘤、口腔癌、甲状腺癌、皮肤癌、骨组织肿瘤、淋巴瘤、血管瘤、眼睛肿瘤、视网膜母细胞瘤和鼻咽癌的缓释注射剂。