PT1765909E - Polióis de oligocarbonatos que compreendem grupos hidroxilo secundários terminais - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "IMPLANTE DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA INJECTÁVEL COM UM NÚCLEO DE MATRIZ BIOCORROSÍVEL E CROSTA BIOCORROSÍVEL" Âmbito da Invenção A presente invenção refere-se a dispositivos de libertação de fármacos de libertação controlada injectáveis e aos processos de fabrico convenientes de tais dispositivos.

Breve Descrição do Estado da Técnica Relacionado A Patente Americana N° 6,375, 972, de Hong Guo et al., incorporada por referência, aqui, na sua totalidade, descreve alguns dispositivos de libertação de fármaco usando várias combinações de núcleos de fármaco e revestimentos de polímero para controlar uma velocidade de libertação de fármacos implantados em tecido vivo. Embora possua vantagens significativas, a redução do tamanho de tais dispositivos como uma parte de um ciclo de desenvolvimento do produto normal pode tornar o fabrico dos dispositivos mais difícil. Como descrito na patente N° '312, o reservatório do fármaco pode ser formado dentro do tubo que o suporta através de diferentes métodos, incluindo a injecção da matriz do fármaco no tubo pré-formado. Com tubos mais pequenos e materiais de matriz de fármacos mais viscosos esta técnica torna-se cada vez mais difícil.

Um exemplo desta dificuldade está descrito no artigo de Kajihara et al. publicado no Journal of Controlled Release, 73, pp. 279-291 (2001), que descreve a preparação de formulações de libertação controlada para fármacos de proteína usando silicones como veículos. A descrição deste artigo está incorporada aqui na sua totalidade. 2

Um outro exemplo para reduzir o tamanho dos sistemas de libertação de fármaco de libertação controlada está descrito em U.S. Pat. App. N°. 10/428,214 pedida em 2 de Maio de 2003 . Embora essa descrição não esteja limitada a dispositivos de qualquer tamanho particular, as técnicas de co-extrusão descritas sao responsáveis pelo fabrico de dispositivos pequenos. Apesar das dificuldades inerentes ao fabrico de dispositivos pequenos de libertação de fármaco de libertação controlada, esses dispositivos partiram de exemplos de tamanhos onde a injecção do dispositivo torna-se uma possibilidade. Porém, permanece uma necessidade de melhoramento para sistemas e técnicas de libertação de fármacos de libertação controlada injectáveis para fabricar o mesmo.

RESUMO DA INVENÇÃO

Um dispositivo de libertação de fármaco injectável inclui um núcleo contendo um ou mais fármacos e um ou mais polímeros. 0 núcleo pode ser envolvido por uma ou mais camadas exteriores de polímero (referidas aqui como "revestimentos", "crostas" ou "camadas exteriores") . Em certas formas de realização o dispositivo é formado por extrusão ou, por outro lado, por pré-formação de uma crosta polimérica para um núcleo de fármaco. 0 núcleo de fármaco pode ser co-extrudido com a crosta ou inserido na crosta após a crosta ter sido extrudida e possivelmente curada. Noutras formas de realização, o núcleo de fármaco pode ser revestido com um ou mais revestimentos poliméricos. Estas técnicas podem ser aplicadas de modo apropriado para fabricar dispositivos que possuem uma gama larga de formulações de fármaco e crostas que podem ser 3 seleccionadas para controlar o perfil da velocidade de libertação e várias outras propriedades dos fármacos no núcleo de fármaco numa forma apropriada para injecção usando agulhas de medida padrão ou não padrão. 0 dispositivo pode ser formado por combinação, de pelo menos, um polímero, de pelo menos um fármaco e de pelo menos um solvente líquido para formar uma suspensão ou solução líquida em que, na injecção, tal solução ou suspensão sofre uma mudança de fase e forma um gel. A configuração pode proporcionar a libertação controlada dos fármacos durante um período prolongado.

Em formas de realização usando uma crosta, a crosta pode ser permeável, semi-permeável ou impermeável ao fármaco ou ao meio ambiente do fluido ao qual o dispositivo pode ser exposto. 0 núcleo do fármaco pode incluir uma matriz de polímero que não afecta significativamente a velocidade de libertação do fármaco. Alternativamente, tal matriz de polímero pode afectar a velocidade de libertação do fármaco. A crosta, a matriz de polímero do núcleo do fármaco ou ambas podem ser biocorrosíveis. 0 dispositivo pode ser fabricado como uma massa extensiva que é segmentada em dispositivos de libertação de fármaco que podem ser deixados sem revestimento de forma que o núcleo de fármaco fique exposto em todos os lados ou (onde a crosta for usada) nas extremidades de cada segmento ou revestido por uma camada tal como uma camada que é permeável ao fármaco, semi-permeável ao fármaco, impermeável ou biocorrosível.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção do presente pedido será agora descrita com mais detalhe com referência aos desenhos anexos, em que números 4 de referência semelhantes designam elementos correspondentes ou idênticos:

Fig.l mostra um aparelho para co-extrusão de dispositivos de libertação de fármaco;

Figs.2-5 mostram as velocidades de libertação de várias formulações extrudidas;

Fig.6 mostra um aparelho para extrusão de uma crosta para um dispositivo de libertação de fármaco;

Fig.7 é um fluxograma de um processo para fabricar um dispositivo de libertação de fármaco injectável;

Fig.8 mostra um dispositivo de libertação de fármaco injectável;

Fig.9 mostra um sistema de libertação de fármaco injectável; e

Fig.10 mostra velocidades de libertação de certos dispositivos.

Fig.ll mostra a velocidade de libertação de FA a partir de um dispositivo.

Fig.12 mostra velocidades de libertação comparativas de um dispositivo e de um dispositivo do estado da técnica.

Figs.13-15 mostram a velocidade de libertação de certos fármacos de um dispositivo do estado da técnica.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Para proporcionar uma compreensão total da invenção, certas formas de realização ilustrativas serão agora descritas, incluindo sistemas e métodos para dispositivos de libertação de fármaco de libertação controlada possuindo secções cruzadas cilíndricas fabricadas por extrusão. Porém, será compreendido que os sistemas e métodos descritos aqui podem ser aplicados de modo apropriado a um número de dispositivos diferentes tais como dispositivos com várias geometrias de secções cruzadas ou dispositivos 5 com dois ou mais núcleos alinhados concentricamente ou de forma não concêntrica de agentes activos diferentes.

Será também apreciado que várias combinações de quaisquer dos fármacos e das camadas exteriores descritas aqui ou outros fármacos ou camadas não especificamente mencionadas aqui estejam no âmbito desta descrição e possam ser utilizadas de modo apropriado num dispositivo de libertação de fármaco injectável da presente invenção. Ainda noutras formas de realização, a invenção pode ser prontamente adaptada à libertação injectável de fármacos através do uso de formulações formadoras de gel no local e outros diapositivos de libertação tais como suspensões liquidas. Pretende-se que todas essas formas de realização caiam dentro do âmbito da invenção descrita aqui.

Figura 1 mostra um aparelho para co-extrusão de dispositivos de libertação de fármaco. Como ilustrado na Fig.l um sistema 100 pode incluir um dispositivo de co-extrusão 102 incluindo, pelo menos, um primeiro extrusor 104 e um segundo extrusor 106, ambos ligados a uma cabeça de molde 108 de forma bem conhecida dos especialistas das técnicas de extrusão. A cabeça do molde 108 tem uma abertura de saída 110 através da qual se forçam os materiais co-extrudidos dos extrusores 104, 106. A cabeça do molde 108 e/ou a abertura de saída 110 podem estabelecer uma forma de secção cruzada do material extrudido. Extrusores apropriados disponíveis comercialmente para uso como extrusores 104, 106 incluem o modelo Randcastle RCP-0250 Microtruder (Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey), e os aquecedores associados, controladores e hardware associado. Exemplos de extrusores estão, também, descritos, por exemplo, em U.S. Patent N°s 5,569,429, 5,518,672 e 5,486,328. 6

Os extrusores 104, 106 podem fazer a extrusão de um material através da cabeça de molde 108 numa forma conhecida, formando um produto co-extrudido compósito 112 que sai pela cabeça de molde 108 e pela abertura de saída 110. Cada um dos extrusores 104, 106 podem fazer a extrusão a mais do que um material através da cabeça do molde 108 para formar um produto compósito co-extrudido 112. O sistema 100 pode também ter mais do que dois extrusores para extrusão, p. ex. matrizes de fármaco concêntricas ou adjacentes ou camadas exteriores adicionais. O produto 112 pode incluir uma crosta 114 e um núcleo 116. Como se descreveu com maior detalhe, a crosta 114 pode ser (ou ser o precursor para) o tubo impermeável ao fármaco 112, 212 e/ou 312 nos dispositivos da patente acima mencionada '972 e o núcleo 116 pode ser (ou pode ser o precursor para) o reservatório 114, 214 e/ou 314 nos dispositivos da patente '972 .

Em geral, o produto extrudido 112 pode ter um diâmetro exterior apropriado para uso com uma agulha variando em tamanho entre cerca de agulha de tamanho 30 a cerca de agulha de tamanho 12, ou com uma agulha variando em diâmetro interno entre cerca de 0,0055 polegadas a cerca de 0,0850 polegadas. Será apreciado que o produto co-extrudido 112 possa ser revestido por uma ou mais camadas adicionais e que o tamanho inicial possa ser tal que o dispositivo revestido tenha um diâmetro exterior correspondente ao tamanho de uma agulha específica. Será também apreciado que a variação dos tamanhos das agulhas seja apenas um exemplo e que os sistemas descritos aqui possam ser usados para fabricar dispositivos injectáveis para uso em agulhas maiores ou mais pequenas do que as especificamente citadas 7 acima. Será, ainda, apreciado que o termo "dispositivos injectáveis" como usado aqui não se refira estritamente a dispositivos que são injectáveis usando, apenas tamanhos de agulhas hipodérmicas descritas atrás. Melhor, pretende-se que o termo seja construído amplamente e possa incluir dispositivos que sejam administrados através de um artroscópio, cateter ou outro dispositivo médico. De modo semelhante, os termos "injectar" e "injectado" significam incluir administração por meio mais amplo do que via agulha hipodérmica, tal como por artroscópio, cateter ou outro dispositivo médico. Em certas formas de realização, o dispositivo pode ser injectado na vizinhança de um olho do doente tanto por via intra-ocular como por via periocular.

Num processo de extrusão, os parâmetros de extrusão podem ser controlados tais como pressão do fluido, velocidade do fluxo e temperatura do material a ser extrudido. Extrusores apropriados podem ser seleccionados pela capacidade de libertar os materiais co-extrudidos a pressões e velocidades de fluxo suficientes para formar o produto 112 em tamanhos da cabeça do molde 108 e abertura de saída 110 que produzirão um produto que, quando segmentado, pode ser injectado num doente. O termo "doente", como usado aqui, refere-se tanto a seres animais humanos como seres animais não humanos. Como descrito com maior detalhe atrás, a escolha dos materiais que estão a ser extrudidos através dos extrusores 104, 106 pode, também, afectar o processo de extrusão e implicar parâmetros adicionais do processo de extrusão, bem como, de todo o sistema 100. O sistema 100 pode incluir dispositivos de processamento adicionais que proporcionam, ainda, processamento dos materiais extrudidos pelos extrusores 104, 106 e/ou do 8 produto extrudido 112. A propósito de exemplo e de não limitação, o sistema 100 pode, ainda, incluir uma estação de cura 118 que, pelo menos, parcialmente, cura o produto 112 quando passa através da estação. A estação de cura 118 pode curar tanto a crosta 114, o núcleo 116 ou ambos e pode operar continuamente sobre o produto extrudido 112 quando passa através da estação de cura 118 ou em intervalos coordenados com a passagem do material extrudido. A estação de cura 118 pode aplicar calor, radiação ultravioleta ou outra energia apropriada para curar os polímeros no produto 112. Será apreciado que polímeros curáveis correspondentes tais como polímeros curáveis por calor ou polímeros curáveis por radiação possam ser utilizados na crosta 114 e/ou no núcleo 116. De um modo geral, o grau de cura pode ser controlado através do controlo de uma quantidade de energia aplicada pela estação de cura 118.

Uma estação de segmentação 120 pode proporcionar segmentos ou, por outro lado, cortes do produto 112 em séries de produtos mais curtos 112^ A estação de segmentação 120 pode usar qualquer técnica apropriada para cortar o produto extrudido 112, que pode variar de acordo com, se o produto está curado, não curado ou parcialmente curado. Por exemplo, a estação de segmentação 120 pode utilizar torquês, tesouras, lâminas de fatiar ou qualquer outra técnica. A técnica aplicada pela estação de segmentação 120 pode variar de acordo com uma configuração desejada para cada porção cortada do produto 112. Por exemplo, onde se desejarem extremidades abertas para adição de uma membrana de difusão ou outro revestimento funcional, pode ser apropriada uma acção de sega. Porém, onde se desejar vedar cada extremidade quando se fizer o corte, pode-se usar uma torquês. Instrumentos múltiplos de corte podem ser 9 proporcionados onde se desejar os diferentes cortes para cada extremidade ou para diferentes grupos de produtos mais pequenos 112!.

Os materiais apropriados 122, 124 para uso com o dispositivo de co-extrusão 102 para formar a crosta 114 e o núcleo 116, respectivamente, são numerosos. Desta forma, a patente '972 descreve um número de materiais apropriados para formar dispositivos implantáveis de libertação de fármaco cujos materiais podem ser usados mais especificamente para dispositivos de libertação de fármaco injectável. De preferência, os materiais usados como materiais 122, 124 são seleccionados pela sua capacidade para serem extrudidos através do sistema 100 sem afectar negativamente as propriedades para as quais são específicos. Por exemplo, para os materiais que são impermeáveis aos fármacos dentro do núcleo 116, é seleccionado um material que, que após ser processado através de um dispositivo de extrusão, é ou permanece impermeável. De um modo semelhante, os materiais biocompatíveis podem ser seleccionados para os materiais que ficam em contacto com os tecidos biológicos do doente, quando o dispositivo de libertação do fármaco está totalmente construído. Os polímeros apropriados para uso como materiais 122, incluindo 124, mas que não estão limitados para, poli(caprolactona) (PCL), polímero de acetato de vinil acetileno (EVA), poli(etileno glicol) (PEG), poli(vinil acetato) (PVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), polialquil cianoacralato, poliuretano, nylons ou copolímeros respectivos. Em polímeros incluindo monómeros de ácido láctico, o ácido láctico pode ser D-, L-, ou qualquer mistura de isómeros D- e L-. 10

Em adição aos polímeros, os solventes não aquosos tais como PEG podem ser utilizados, proveitosamente, como materiais 122, 124 na preparação do núcleo 116. Por exemplo, os solventes não aquosos que dissolvem os polímeros usados no núcleo 116, que provocam uma variação de fase do núcleo 116 ou que diminuem a extrusão (p.ex., proporcionando uma maior variação da temperatura de trabalho) ou outro processamento do produto 112 podem ser utilizados proveitosamente.

Certos parâmetros de extrusão podem ser impostos ou sugeridos pela selecção dos materiais 124 que alimentam o extrusor 104 para formar o núcleo de fármaco interior 116. Como seria apreciado pelos peritos da especialidade, os dispositivos de extrusão incluem tipicamente um ou mais aquecedores e uma ou mais chaves de parafusos, pistões ou outros dispositivos geradores de pressão. Pode ser um objectivo do extrusor aumentar a temperatura, a pressão do fluido ou ambas do material a ser extrudido. Isto pode apresentar dificuldades quando um fármaco farmaceuticamente activo é incluído nos materiais a ser processados e extrudidos pelo extrusor 104. O fármaco activo pode ser aquecido e/ou exposto a pressões elevadas que afectam negativamente a sua eficácia. Esta dificuldade pode surgir quando o fármaco, ele próprio, é preso numa matriz de polímero e consequentemente um material polimérico é também misturado e aquecido e/ou pressurizado com o fármaco no extrusor 104. Os materiais 124 podem ser seleccionados de forma que a actividade do fármaco no núcleo 116 do produto 112 é suficiente para produzir o desejado efeito quando injectado. Além do mais, quando o fármaco é misturado com um polímero para formar uma matriz no núcleo extrudido 116, o material polimérico que forma a matriz pode ser 11 seleccionado, vantajosamente, de forma que o fármaco não seja desestabilizado pela matriz. 0 material de matriz pode ser seleccionado de modo que a difusão através da matriz tenha pouco ou nenhum efeito sobre a velocidade de libertação do fármaco a partir da matriz. Também, o tamanho das partículas do fármaco usado na matriz pode ser seleccionado para ter um efeito de controlo sobre a dissolução do fármaco.

Os materiais 122, 124 a partir dos quais o produto 112 é co-extrudido, podem ser seleccionados para serem estáveis durante o período de libertação para o dispositivo de libertação do fármaco. Os materiais podem ser opcionalmente seleccionados de forma que, após o dispositivo de libertação do fármaco ter libertado o fármaco durante um período predeterminado de tempo, o dispositivo de libertação do fármaco corrói-se in situ, i.e., é biocorrosível. Os materiais podem, também, ser seleccionados de forma que, para a vida desejável do dispositivo de libertação, os materiais sejam estáveis e não se corroam significativamente e o tamanho dos poros dos materiais não varie. Opcionalmente, qualquer um dos ou ambos os materiais 122, 124 podem ser escolhidos para serem biocorrosíveis a velocidades que controlam ou contribuem para controlar a velocidade de libertação de quaisquer agentes activos. Será apreciado que outros materiais, tais como revestimentos adicionais sobre alguns ou todos os dispositivos possam ser, de modo semelhante, seleccionados para as suas propriedades biocorrosíveis.

Assim, por um lado, descreveu-se aqui um processo para selecção de materiais a serem usados num processo de co-extrusão para o fabrico de dispositivos de libertação de 12 fármaco injectável. Em geral, o processo de selecção de material para materiais 122, 124 pode processar-se como se segue: (1) são seleccionados um ou mais fármacos; (2) selecciona-se um material ou uma classe de materiais susceptiveis de serem extrudidos; (3) avalia-se o material ou uma classe de materiais para verificar se e como afectam a velocidade de libertação dos fármacos escolhidos a partir do material ou classe de materiais; (4) avalia-se a estabilidade e as propriedades fisico-quimicas do material ou classe de materiais; (5) avalia-se a estabilidade do fármaco dentro de uma matriz do material ou classe de materiais; e (6) avalia-se o material ou classe de materiais para verificar se, quando formados numa matriz com os fármacos escolhidos, o material ou classe de materiais impedem as moléculas biológicas (p.ex., materiais proteicos) de migrarem para a matriz e interagirem com os fármacos. Assim, há pelo menos duas funções do material interior: para permitir a co-extrusão ou extrusão do núcleo; e para inibir ou impedir a erosão ou degradação do fármaco no núcleo. Uma vantagem do sistema é que se podem controlar as diferenças entre as velocidades de libertação do fármaco dos dispositivos de libertação em diferentes meios, tais como diferentes tipos de tecido ou diferentes condições da doença.

Os materiais 122, 124 podem incluir um ou múltiplos fármacos farmaceuticamente activos, polímeros formadores de matrizes, quaisquer biomateriais tais como lípidos (incluindo ácidos gordos com cadeia longa) e ceras, anti-oxidantes e nalguns casos, modificadores de libertação (p. ex., água ou agentes tensioactivos) . Estes materiais podem ser biocompativeis e permanecem estáveis durante os processos de extrusão. A mistura de fármacos activos e 13 polímeros devem ser objecto de extrusão sob as condições de processamento. Os polímeros formadores de matriz ou quaisquer biomateriais usados podem ser capazes de conduzir uma quantidade suficiente de fármacos activos ou fármacos para produzir acções terapeuticamente eficazes durante o período de tempo desejado. É também preferido que os materiais usados como veículos de fármaco não possuam nenhum efeito nocivo ou nenhum efeito nocivo significativo sobre a actividade de fármacos farmacêuticos.

Os polímeros utilizados dentro da crosta 114 e do núcleo 116 ou os revestimentos adicionados à crosta 114 e/ou ao núcleo 116 podem ser seleccionados em relação à permeabilidade de um ou mais fármacos dentro do núcleo 116. A permeabilidade é necessariamente um termo relativo. Como utilizado aqui, o termo "permeável" significa permeável ou substancialmente permeável a uma substância que é tipicamente o fármaco que o dispositivo liberta a menos que indicado de outra maneira (por exemplo, onde uma membrana é permeável a um fluido biológico do meio em que um dispositivo é libertado). Como utilizado aqui, o termo "impermeável" significa impermeável ou substancialmente impermeável à substância que é tipicamente o fármaco que o dispositivo liberta a menos que indicado de outra maneira (por exemplo, onde uma membrana é impermeável a um fluido biológico do meio em que o dispositivo é libertado). 0 termo "semi-permeável" significa selectivamente permeável a algumas substâncias mas não a outras. Será apreciado que em certos casos, uma membrana possa ser permeável a um fármaco e que também controlo substancialmente uma velocidade à qual o fármaco se difunde ou por outro lado passa através da membrana. Consequentemente, a membrana permeável pode, também ser uma membrana de limitação da velocidade de 14 libertação ou de controlo de velocidade de libertação e, em certas circunstâncias, a permeabilidade de uma tal membrana pode ser uma das muitas caracteristicas significativas controlando a velocidade de libertação de um dispositivo. Assim, se parte de um dispositivo é revestida por um revestimento permeável e o resto do dispositivo está coberto por um revestimento impermeável, contempla-se que, mesmo que algum fármaco possa passar através do revestimento impermeável, o fármaco será predominantemente libertado através da parte do dispositivo revestido, apenas, com o revestimento permeável.

Os polímeros ou outros biomateriais usados como veículos de fármaco activo podem ser seleccionados de forma que as velocidades de libertação dos fármacos a partir dos veículos são determinadas pelas propriedades físico-químicas dos próprios fármacos, mas não pelas propriedades dos veículos dos fármacos. 0 veículo do fármaco activo pode, também, ser seleccionado para ser um modificador de libertação ou um pode adicionar-se um modificador de libertação para controlar a velocidade de libertação. Por exemplo, podem ser usados ácidos orgânicos, tal como ácido cítrico e ácido tartárico, para facilitar a difusão de fármacos básicos fracos através do meio de libertação, enquanto a adição de aminas tais como trietanolamina pode facilitar a difusão de fármacos ácidos fracos. Os polímeros com um valor de pH ácido ou básico podem, também, ser usados para facilitar ou atenuar a velocidade de libertação de fármacos activos. Por exemplo, PLGA pode proporcionar um micro meio ácido na matriz, visto que tem um valor de pH ácido após hidrólise. Para um fármaco hidrofóbico, pode-se incluir um agente hidrofílico para aumentar a sua velocidade de libertação. 15

Os agentes tensioactivos podem ser usados no material que forma o núcleo 116 com vista a alterar as respectivas propriedades. A carga, a actividade lipofílica ou hidrofílica de qualquer matriz polimérica no núcleo 116 pode ser modificada pela incorporação, de alguma forma, de um composto apropriado na matriz. Por exemplo, os agentes tensioactivos podem ser usados para aumentar a capacidade de molhagem de composições hidrofóbicas ou fracamente solúveis. Exemplos de agentes tensioactivos apropriados incluem dextrano, polissorbatos e laurilsulfatos de sódio. De um modo geral, as propriedades e utilizações dos agentes tensioactivos são bem conhecidas e podem ser incorporadas, de modo vantajoso, no núcleo 116 em certas aplicações de libertação de fármaco da presente invenção.

Os parâmetros de processamento para co-extrusão serão agora discutidos com maior detalhe.

Temperatura: A temperatura de processamento (temperatura de extrusão) deve ser abaixo as temperaturas de decomposição do fármaco activo, polímeros e modificadores de libertação (se qualquer). A temperatura pode ser mantida de tal forma que os polímeros formadores de matriz são capazes de acomodar uma quantidade suficiente de fármaco activo para atingir um carregamento de fármaco desejado. Por exemplo, PLGA pode transportar até 55% de acetonida de fluocinolona (FA) quando as misturas fármaco-polímero são extrudidas a 100°C, mas 65% a 120°C. As misturas fármaco-polímero devem apresentar boas propriedades de fluxo na temperatura de processamento para assegurar a uniformidade dos produtos finais e para atingir a razão de extracção desejada para 16 que a dimensão dos produtos finais possa ser bem controlada.

Velocidade de parafuso: as velocidades dos parafusos para os dois dispositivos de extrusão no sistema de co-extrusão, podem ser definidas para velocidades nas quais uma quantidade predeterminada de crosta polimérica 114 é submetida a co-extrusão com a quantidade correspondente de materiais do núcleo do fármaco 116 para atingir a espessura desejada da crosta polimérica 114. Por exemplo: pode-se produzir 10% de peso de crosta PCL 114 e 90% de peso do núcleo de fármacos FA/PCL 116 para operar o extrusor 106 a uma velocidade nove vezes mais baixa do que do extrusor 104 contanto que os extrusores 104 e 106 tenham o mesmo tamanho de parafuso. Os diferentes tamanhos de parafuso podem, também, ser usados com ajustamentos apropriados para as respectivas velocidades.

Um fármaco ou outro composto pode ser combinado com um polímero dissolvendo o polímero num solvente, combinando esta solução com o fármaco ou com outro composto e processando esta combinação como necessária para proporcionar uma pasta susceptível de extrusão. As técnicas de granulação-fusão, incluindo granulação-fusão isenta de solvente, com as quais os peritos da especialidade estão bem familiarizados, podem ser utilizadas para incorporar fármaco e polímero numa pasta susceptível de extrusão.

As figuras 2-5 mostram velocidades de libertação de várias formulações extrudidas. A velocidade de libertação de FA a partir de uma matriz de núcleo FA/PCL (p.ex., 75/25) ou FA/PLGA (p.ex., 60/40) com nenhuma crosta polimérica extrudida mostrou para ambos um padrão de libertação bi- 17 fase: uma fase de libertação de explosão e uma fase de libertação lenta (ver Figuras 2 e 3). A fase de libertação de explosão foi menos pronunciada quando os níveis FA (carregamento) na matriz PCL foram reduzidos de 75% a 60% ou 40% (compare-se Figura 2 com Figuras 3-5). Uma revisão dos dados apresentada nas Figuras 3 e 4 revela que o tempo para atingir a libertação de aproximadamente 0 para a preparação de co-extrusão (fármaco numa matriz de polímero com uma crosta PLGA) foi muito mais curto do que a preparação sem um revestimento de crosta PLGA. Uma matriz de núcleo FA/polímero co-extrudida com PLGA como um revestimento de crosta pode minimizar significativamente o efeito de explosão, como demonstrado pelas Figuras 4 e 5.

Os dispositivos de libertação de fármaco segmentado podem ser deixados abertos numa extremidade, deixando o núcleo de fármaco exposto. 0 material 124 que é co-extrudido para formar o núcleo de fármaco 116 do produto 112, bem como os aquecimentos e pressões de co-extrusão e a estação de cura 118, podem ser seleccionados de forma que o material de matriz do núcleo do fármaco inibe ou impede a passagem de enzimas, proteínas e outros materiais no núcleo do fármaco que destroem o fármaco antes de ele ter uma oportunidade para ser libertado do dispositivo. Quando o núcleo esvazia, a matriz pode enfraquecer e despedaça-se. Depois, a crosta 114 é exposta à degradação tanto interior como exterior da água e acção enzimática. Os fármacos que possuem maior solubilidade podem ser ligados para formar conjugados de baixa solubilidade usando as técnicas descritas na Patente U.S. N°. 6,051,576, como também discutido a seguir; alternativamente, os fármacos podem ser ligados em conjunto para formar moléculas bastante grandes para serem retidas na matriz. 18 0 material 122 a partir do qual se forma a crosta 114 pode ser seleccionado para ser curado por uma fonte de não calor. Como descrito atrás, alguns fármacos podem ser afectados negativamente por elevadas temperaturas. Assim, um aspecto do sistema refere-se à selecção e extrusão de um material que pode ser curado por métodos outros que não calor, incluindo, mas não se limitando à catalisação, radiação e evaporação. Como exemplo e sem limitação, podem ser usados materiais capazes de serem curados por radiação electromagnética (EM), p.ex., na gama visível ou perto de ser visível, p.ex., comprimentos de onda ultravioleta ou azul ou incluídos no material 122. Neste exemplo, a estação de cura 118 pode incluir uma ou mais fontes correspondentes da radiação EM que cura o material tal como uma fonte de luz intensa, laser ajustado ou análogos, quando o produto 112 avança através da estação 118. Como exemplo mas não limitando, podem ser usados como material 122 adesivos com base em acrílico curável.

Outros parâmetros podem afectar a velocidade de libertação de fármaco a partir do núcleo de fármaco 116 de um dispositivo de libertação de fármacos injectável, tal como o pH da matriz do núcleo. Os materiais 124 do núcleo de fármacos podem incluir um pH tampão ou análogo para ajustar o pH na matriz para também diminuir a velocidade de libertação de fármacos no produto acabado 112. Por exemplo, podem ser usados ácidos orgânicos, tal como ácido cítrico, tartárico e sucínico, para criar um pH de micro-meio ácido na matriz. 0 valor de pH baixo constante pode facilitar a difusão de um fármaco básico fraco através dos poros criados após a dissolução do fármaco. No caso de um fármaco ácido fraco, pode ser usada uma amina, tal como 19 trietanolamina, para facilitar as velocidades de libertação de fármaco. Pode, também, ser usado um polimero como um modificador de libertação dependente de pH. Por exemplo, PLGA pode proporcionar um micro meio ácido na matriz quando tem um valor de pH ácido após hidrólise.

Pode incluir-se mais do que um fármaco no material 124, e consequentemente no núcleo 116 do produto 112. Os fármacos podem ter a mesma ou velocidades de libertação diferentes. Como um exemplo, 5-fluorouracil (5-FU) é altamente solúvel em água e é dificil manter uma libertação controlada do fármaco. Por outro lado, os esteróides tais como acetonida de triamcinolona (TA) são muito mais lipofilicos e podem proporcionar um perfil de libertação mais baixo. Quando uma mistura de 5-FU e TA forma um pélete (tanto por compressão como por extrusão), o pélete proporciona uma libertação controlada de 5-FU durante um periodo de 5 dias para dar um efeito farmacêutico a curto prazo, imediato enquanto, simultaneamente, se proporciona uma libertação controlada de TA durante um periodo muito mais longo. Do mesmo modo, uma mistura de 5-FU e TA, e/ou co-fármacos ou pró-fármacos respectivos, isolados ou com outros fármacos e/ou ingredientes poliméricos, podem ser extrudidas para formar o núcleo 116.

Em adição às formas de realização ilustradas acima, os peritos da especialidade compreenderão que qualquer número de dispositivos e formulações pode ser adoptado para uso com os sistemas descritos aqui. 0 núcleo pode compreender um fluido ou óleo biocompatível combinado com um sólido biocompativel (p.ex., um polimero biocorrosivel) e um agente activo. Em certas formas de realização, o núcleo interior pode ser libertado como um gel enquanto noutras 20 formas de realização o núcleo interior pode ser libertado como partículas ínfimas ou um líquido que se converte num gel após contacto com água ou um fluido fisiológico. Exemplos deste tipo de sistema são descritos por exemplo, no Pedido Provisório N°. 60/501,947, pedido em 11 de Setembro de 2003. O pedido '947 também proporciona a libertação de líquidos injectáveis que, após injecção, passam a uma fase de transição e são transformados in situ em veículos de libertação de gel. Esses líquidos podem ser utilizados com os dispositivos injectáveis descritos aqui.

Composições coagulantes in situ injectáveis podem ser usadas com os sistemas descritos aqui, compreendendo um fármaco, um solvente biocompatível (p.ex., polietileno glicol (PEG)), e um polímero biocorrosível e biocompatível. Certas formas de realização desta formulação podem ser particularmente apropriadas, tais como as que proporcionam a injecção de partículas de fármaco sólido que são dissolvidas, dispersas ou suspensas no PEG e as formas de realização que permitem a injecção de um gel polimérico contendo fármaco num paciente. Exemplos de composições formadoras de gel in situ injectáveis podem ser encontradas em U.S. Prov. App. N°. 60/482,677, pedido em 26 de Junho de 2003.

Pretende-se que o termo "fármaco" como usado aqui abranja todos os agentes que proporcionam um efeito farmacológico ou fisiológico local ou sistémico quando administrado aos mamíferos, incluindo quaisquer fármacos específicos sem limitação indicados na descrição seguinte e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas correspondentes. 21

Podem ser incorporados muitos fármacos diferentes nos dispositivos descritos aqui. Por exemplo, fármacos apropriados incluindo esteróides, agonistas de alfa receptor, antagonistas de beta receptor, inibidores de anidrase carbónica, agentes adrenérgicos, péptidos e/ou proteínas fisiologicamente activas, agentes antineoplásticos, antibióticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, relaxantes musculares, anti-epilépticos, agentes anti-ulcerativos, agentes anti-alérgicos, agentes anti-arritmia, cardiotónicos, agentes anti hipertensivos, vasodilatadores, agentes anti-diabéticos, agentes hemolíticos, anticoagulantes, anti-hiperlipidémicos, agentes anti-tuberculose, hormonas, antagonistas narcóticos, supressores osteoclásticos, promotores osteogénicos, supressores de angiogénese, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, antibacterianos (NSAIDs), glucocorticóides ou outros corticosteróides anti-inflamatórios, analgésicos s alcaloides, tais como analgésicos opióides, antivirais, tais como antivirais não nucleósidos, agentes (BPH) de hipertrofia prostática anti-benigna, compostos anti-fúngicos, compostos antiproliferativos, compostos anti-glaucoma, compostos imunomodulatórios, agentes de impedimento de transporte/mobilidade de células, agentes peguilados de citoquinas, alfa bloqueadores, anti-andrógenos, agentes anti-colinérgicos, agentes purinérgicos, agentes dopaminérgicos, anestésicos locais, vanilóides, inibidores de óxido nitroso, agentes anti-apopóticos, inibidores de activação macrofágica, anti-metabólitos, neuroprotectores, bloquedores de passagem de cálcio, antagonistas de ácido gama aminobutírico (GABA), alfa agonistas, agentes anti-psicóticos, inibidores de tirosina Kinase, compostos nucleósidos e compostos nucleótidos e análogos, derivados, 22 sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas. NSAIDs apropriado inclui diclofenac, etoldolac, fenoprofen, floctafenina, flurbiprofen, ibuprofen, indoprofen, cetoprofen, cetorolac, lornoxicam, morazone, naxopren, perisoxal, pirprofen, pranoprofen, suprofen, suxibuzone, tropesin, ximoprofen, zaltoprofen, zileuton e zomepirac e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas correspondentes.

Inibidores de anidrase carbónica apropriados incluem brinzolamida, acetazolamida, metazolamida, diclorofenamida, etoxizolamida e dorzolamida e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas correspondentes.

Agentes adrenérgicos apropriados incluem brimonidina, apraclonidina, bunazosina, levobetaxolol, levobunalol, carteolol, isoprenalina, fenoterol, metipranolol e clenbuterol e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Agonistas de alfa receptor apropriados incluem brimonidina e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Antagonistas de beta receptor apropriados incluem betaxolol e timolol e análogos, derivados, sais farmaceuticamente 23 aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Agentes antivirais apropriados incluem neviripina e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Analgésicos alcaloides apropriados incluem desmorfina, dezocina, di-hidromorfina, eptazocina, etilmorfina, glafenina, hidromorfona, isoladol, cetobenidona, p-lactofetide, levorfanol, moptazinol, metazocina, metopon, morfina, nalbufina, nalmefene, nalorfina, naloxona, norlevorfanol, normorfina, oxmorfona, pentazocina, fenperidina, fenilramidol, tramadol e viminol e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Glucocorticóides apropriados incluem 21- acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, acetato de anacortave, budesonide, clocortolona, cortivazol, diflorasona, fluazacort, fluocinolona amcinonida, beclometasona, betametasona, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, cloprednol, corticosterona, cortisona, deflazacort, desonida, desoximetasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida, fluocinonida, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocortin butil, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, hidrocortamato, hidrocortisona, meprednisona, metilprednisona, parametasona, prednisolona, 21-dietilaminoacetato de prednisolona, acetato de fluprednideno, formocortal, 24 etabonato de loteprednol, medrisona, furoato de mometasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilaminoacetato de prednisolona, prednisolona fosfato de sódio, prednisona, prednival, prednilideno, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona e hexacetonida de triamcinolona e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Outros esteróides apropriados incluem halcinonida, propionato de halbetasol, halometasona, acetato de halopredona, isoflupredona, etabonato de loteprednol, mazipredona, rimexolona e tixocortol e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas. Fármacos BPH apropriados incluem finasterida e osaterona e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Compostos antineoplásticos apropriados incluem alitretinoina (ácido 9-cis-retinóico); bleomicinas, incluindo bleomicina A; capecitabina (5'-deoxi-5-fluoro-citidina); carubicina; clorozotocina, cromomicinas, incluindo cromomicina A3, cladribina; colchicina, citarabina; daunorubicina; demecolcina, denopterina, docetaxel, doxifluridina; dromostanolona, edatrexato, enocitabina, epirubicina, epitiostanol, estramustina; etoposida; floxuridina, fludarabina, 5-fluorouracil, formestano, gemcitabina; irinotecan; lentinan, lonidamina, melengestrol, melfalan; menogaril, metotrexato; mitolactol; nogalamicina; ácido nordihidroguaiarético, olivomicinas 25 tais como olivomicina A, paclitaxel; pentostatina; pirarubicina, plicamicina, porfiromicina, prednimustina, puromicina; ranimustina, ristocetinas tais como ristocetina A; temozolamida; teniposida; tomudex; topotecan; tubercidina, ubenimax, valrubicina (N-tri-fluoroacetiladriamicina-14-valerato) , vinorelbina, vinblastina, vindesina, vinorelbina e zorubicina e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Compostos antibacterianos apropriados incluem capreomicinas incluindo capreomicina IA, capreomicina IB, capreomicina IIA e capreomicina IIB; carbomicinas incluindo carbomicina A; carumonam; cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefbuperazona, cefcapene pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoren, cefime, ceftamet, cefmenoxima, cefmetzol, cefminox, cefodizima, cefonicide, cefoperazona, ceforanide, cefotaxime, cefotetan, cefotiam, cefoxitina, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuten, ceftiofur, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefalexina, cefalogicina, cefaloridina, cefalosporina C, cefalotina, cefapirina, cefamicinas, tais como cefamicina C, cefradina, clortetraciclina; claritromicina, clindamicina, clometocilina, clomociclina, cloxacilina, ciclacilina, danofloxacina, demeclociclina, destomicina A, dicloxacilina, dicloxacilina, diritromicina, doxicilina, epicilina, eritromicina A, etanobutol, fenbenicilina, flomoxef, florfenicol, floxacilina, flumequina, fortimicina A, fortimicina B, forfomicina, foraltadona, ácido fusídico, gentamicina, gliconiazida, guameciclina, hetacilina, 26 idarubicina, imipenem, isepamicina, josamicina, kanamicina, leumicinas tais como leumicina Ai, lincomicina, lomefloxacina, loracarbef, limeciclina, meropenam, metampicilina, metaciclina, meticilina, mezlocilina, micronaomicina, midecamicinas tais como midecamicina Ai, micamicina, minociclina, mitomicinas tais como mitomicina C, moxalactam, mupirocina, nafcilina, netilicina, norcardians tais como norcardian A, oleandomicina, oxitetraciclina, panipenam, pazufloxacina, penamecilina, penicilinas tais como penicilina G, penicilina N e penicilina 0, ácido penílico, pentilpenicilina, peplomicina, feneticilina, pipaciclina, piperacilina, pirlimicina, pivampicilina, pivcefalexin, porfiromicina, propialina, quinacilina, ribostamicina, rifabutin, rifamida, rifampin, rifamicina SV, rifapentina, rifaximina, ritipenem, requitamicina, rolitetraciclina, rosaramicina, roxitromicina sanciclina, sisomicina, sparfloxacina, spectinomicina, streptozocina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, teicoplanina, temocilina, tetraciclina, tostrepton, tiamulina, ticarcilina, tigemonam, tilmicosina, tobramicina, tropospectromicina, trovafloxacina, tilosina e vancomicina e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas. Fármacos antiproliferativas/antimitóticas e pró-fármacos incluem produtos naturais tais como vinca alcaloides (p.ex., vinblastina, vincristina e vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (p.ex., etoposido, teniposido), antibióticos (p.ex., actinomicinas, daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) e mitomicina, enzimas (p.ex., L-asparaginase); profármacos 27 antiplatelet; profármacos de alquilação antiproliferativas/antimitóticas tais como mustards de azoto (mecloretamina, ciclofosfamida e análogos, melfalan, clorambucil), etileniminas e metilmelaminas (hexametilmelamina e tiotepa), alquil sulfonatos-busulfan, nitrosoureias (carmustina (BCNU) e análogos, estreptozocina), triazenos, dacarbazina (DTIC); antimetabólitos antiproliferativos/antimitóticos tais como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina e citarabina), análogos de purina e inibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e 2-clorodeoxiadenosina (cladribina); complexos de coordenação de platina (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiureia, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (p.ex., estrogeno, progestina), anticoagulantes (p.ex., heparina, sais de heparina sintéticos e outros inibidores de trombina); pró-fármacos fibrinoliticas tais como activadores de plasminógeno de tecido, estreptoquinase e uroquinase, aspirina, dipiridamole, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratórios; antisecreções (breveldin); agentes anti-inflamatórios tais como corticosteróides (cortisol, cortisona, fludrocortisona, flucinolona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, triamcinolona, betametasona e dexametasona) , NSAIDS (ácido salicilico e derivados, aspirina, acetaminofeno, ácidos acéticos de índole e indeno (indometacina, sulindac e etodalac), heteroaril ácidos acéticos (tolmetina, diclofenac e quetorolac) ácidos arilpropiónicos (p.ex., ibuprofen e derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenâmico e ácido meclofenâmico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona e oxipentatrazona), nabumetona, compostos de ouro (auranofin, aurotioglucose, 28 tiomalato de sódio de ouro); imunossupressivos (p.ex., ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina e micofenolato mofetil); agentes angiogénicos tais como factor de crescimento endotelial vascular (VEGF), factor de crescimento de fibroblasto (FGF); bloqueador de receptor de angiotensina; dadores de óxido nítrico; oligonucleótidos anti-sensação e combinações respectivas; inibidores de ciclo de células, inibidores mTOR, inibidores de quinase de transdução do sinal do factor de crescimento, inibidores de neovascularização, inibidores de angiogénese e inibidores de apoptose e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pró-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas.

Os sistemas descritos aqui podem ser utilizados de modo apropriado na administração de agentes antivirais. Deste modo, por um lado, descreveu-se aqui um método para tratamento ou redução do risco de infecção retroviral ou lentiviral compreendendo a injecção de um sistema de libertação de fármacos de libertação controlada incluindo um agente antiviral num doente com necessidade de tratamento em que uma dose do referido agente é libertada durante, pelo menos, 7 dias. Um outro aspecto do sistema proporciona um método para o tratamento ou redução do risco de infecção retroviral ou lentiviral compreendendo a injecção de um sistema de libertação de fármacos de libertação controlada incluindo um agente antiviral num doente com necessidade de tratamento em que a libertação do referido agente mantém uma concentração desejada do referido agente no plasma do sangue durante, pelo menos, 7 dias. 29

Em certas formas de realização, o sistema reduz o risco de transmissão da mãe para a criança, de infecções virais. Exemplos de infecções virais incluem HIV, Bowenoid Papulosis, varicela, Doença de Infância HIV, varíola bovina Humana, Hepatite C, Dengue, Enteroviral, Epidermodisplasia Verruciformis, Eritema Infeccioso (Quinta Doença), Condilomata Acuminata Gigante de Buschke e Lowenstein, Doença de mão, pé e boca, Herpes Simplex, Herpes Virus 6, Herpes Zoster, Erupção Kaposi Varicelliform, Rubéola Sarampo, Nódulos de Milker, Molluscum Contagioso, Orf, Roseola Infantum, Rubella, varíola, Febres Hemorrágicas Virais, Verrugas Genitais e Verrugas não Genitais.

Em certas formas de realização, o agente antiviral é seleccionado a partir de azidouridina, anasmicina, amantadina, bromovinildeoxusidina, clorovinildeoxusidina, citarbina, didanosina, deoxinoirimicina, dideoxicitidina, desciclovir, fiacitabina, floxuridina, isetionato, rimantadina, tricosantina, vidarabina, dideoxiinosina, dideoxinucleósido, deoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, foscamet, fialuridina, fluorotimidina, hipericina, interferão, interleuquina, nevirapina, pentamidina, ribavirin, estavirdina, sargramostina, suramina, tribromotimidina, triclorotimidina, zidoviridina, zalcitabina e 3-azido-3-deoxitimidina. Em certas formas de realização, o agente antiviral é seleccionado de entre nevirapina, delavirdina e efavirenz. Em formas de realização preferidas, o agente antiviral é nevirapina.

Noutras formas de realização, o agente antiviral é seleccionado de entre 2 ',3 ' -dideoxiadenosina (ddA), 2',3'- dideoxiguanosina (ddG), 2 ',3 ' -dideoxicitidina (ddC), 2' ,3'- 30 dideoxitimidina (ddT), 2',3'-dideoxi-dideoxitimidina (d4T), 2'-deoxi-3'-tiacitosina (3TC ou lamivudima), 2', 3'-dideoxi-2'fluoroadenosina, 2', 3'-dideoxi-2'-fluoroinosina, 2’ ,3'-dideoxi-2'-fluorotimidina, 2',3'-dideoxi-2'-fluorocitosina, 2',3 '-dideoxi-2',3'-didehidro-2'-fluorotimidina (Fd4T), 23'-dideoxi-2'-beta-fluoroadenosina (F-ddA), 2',3'-dideoxi-2'-beta-fluoro-inosina (F-ddl), e 23'-dideoxi-2'-beta-fluorocitosina (F-ddC).

Nalgumas formas de realização, o agente antiviral é seleccionado de entre fosfomonoformato de trisódio, ganciclovir, trifluorotimidina, aciclovir, 3'azido-3'timidina (AZT), dideoxinosina (ddl), idoxuridina.

Exemplos de fármacos antivirais incluem seleccionados de entre o grupo que consiste em aciclovir, azidouridina, anasmicina, amantadina, bromovinildeoxusidina, clorovinildeoxusidina, citarbina, didanosina, deoxinoirimicina, dideoxicitidina, dideoxinosina, dideoxinucleósido, desciclovir, deoxiaciclovir, edoxuidina, enviroxima, fiacitabina, foscamet, fialuridina, ganciclovir, hipericina, isetionato, idoxuridina, ribavirina, rimantadina, suramina, tricosantina, fluorotimidina, floxuridina, interferão, interleuquina, nevirapina, pentamidina, estavirdina, sargramostina, trifluorotimidina, tribromotimidina, triclorotimidina, fosfomonoformato de trisódio, vidarabina, zidoviridina, zalcitabina e 3-azido-3-deoxitimidina.

Em certas formas de realização, o agente antiviral é o que inibe ou reduz a infecção HIV ou a susceptibilidade para a infecção HIV. São preferidos análogos de não-nucleósido e incluem compostos, tais como nevirapina, delavirdina e 31 efavirenz para indicar alguns. Porém, os derivados de nucleósidos, embora menos preferidos, podem ser usados, incluindo compostos tais como 3 'azido-3'timidina (AZT), dideoxinosina (ddl), 2', 3'-dideoxiadenosina (ddA), 2',3'-dideoxiguanosina (ddG), 2',3'-dideoxicitidina (ddC), 2',3'-dideoxitimidina (ddT), 2',3'-dideoxi-dideoxitimidina (d4T) e 2'-deoxi-3'-tia-citosina (3TC ou lamivudima). Derivados de nucleósidos halogenados podem ser usados também, incluindo, por exemplo, 2'3'-dideoxi-2'-fluoronucleósidos tais como 2',3'-dideoxi-2'-fluoroinosina, 2',3'-dideoxi-2'-fluorotimidina, 2',3'-dideoxi-2'-fluorocitosina e 2'3'~ dideoxi-2',3'-didehidro-2'-fluoronucleósidos incluindo, mas não se limitando a 2'3'-dideoxi-2',3'-didehidro-2'-fluorotimidina (Fd4T), 2'3'-dideoxi-2'-beta-fluoroadenosina (F-ddA), 2'3'-dideoxi-2'-beta-fluoro-inosina (F-ddl) e 2',3'-dideoxi-2'-beta-fluorocitosina (F-ddC).

Qualquer forma farmaceuticamente aceitável de um tal composto pode ser utilizada, na prática da presente invenção, i.e., a base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster respectivo. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, incluem sulfato, lactato, acetato, estearato, hidrocloreto, tartrato, maleato e análogos. A frase "veiculo farmaceuticamente aceitável" como usado aqui significa um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, tal como um líquido ou enchimento sólido, diluente, excipiente ou material de encapsulação envolvido na condução ou transporte dos antagonistas de um sujeito de um órgão ou porção do corpo para outro órgão ou porção do corpo. Cada veículo pode ser "aceitável" no sentido de ser compatível com outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o doente. Alguns exemplos 32 de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glucose e sucrose, (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose, e os seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; (4) tragacant em pó; (5) malte, (6) gelatina; (7) talco, (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras de supositórios, (9) óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de sésamo, azeite de oliveira, óleo de milho e óleo de soja; (10) glicóis, tais como propileno glicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietileno glicol; (12) ésteres tais como oleato de etilo e laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampão tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; e (16) outras substâncias compatíveis não tóxicas utilizadas em formulações farmacêuticas.

Podem ser utilizadas co-fármacos ou pró-fármacos para libertar fármacos de uma forma controlada. Em certas formas de realização, os co-fármacos e pro-fármacos podem ser adaptadas para uso no núcleo 116 ou crosta 114 dos dispositivos de libertação de fármacos descritos atrás. Um exemplo de sistemas de libertação controlada usando co-fármacos e pro-fármacos pode ser encontrado em U.S. Pat. N°. 6,051,576. Esta referência está incorporada na sua totalidade, aqui, por referência. Noutras formas de realização os co-fármacos e pro-fármacos podem ser incluídos em formador de gel, suspensão e outras formas de realização descritas aqui.

Como utilizado aqui, o termo "co-fármaco" significa um primeiro meio constituinte ligado quimicamente a, pelo 33 menos, um outro meio constituinte que é o mesmo ou é diferente do primeiro meio constituinte. Os meios constituintes individuais são reconstituídos como as formas farmaceuticamente activas dos mesmos meios ou co-fármacos respectivos, antes da conjugação. Os meios constituintes podem estar ligados em conjunto via ligações covalentes reversíveis tais como éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tioéster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantato e fosfato de ligações de éster, de forma que o sítio desejado no corpo seja clivado para regenerar as formas activas dos compostos de fármacos.

Como usado aqui, o termo "meio constituinte" significa um ou dois meios activos farmaceuticamente ligados de maneira a formar um co-fármaco de acordo com a presente invenção como descrito aqui. Nalgumas formas de realização de acordo com a presente invenção, duas moléculas do mesmo meio constituinte são combinadas para formar um dímero (que pode ou não ter um plano de simetria) . No contexto em que a forma não conjugada livre do meio é referida, o termo "meio constituinte" significa um meio farmaceuticamente activo, tanto antes de ser combinado com um outro meio activo farmaceuticamente para formar uma co-fármaco como depois do co-fármaco ter sido hidrolisado para remover a ligação entre os dois ou mais meios constituintes. Nesses casos, os meios constituintes são quimicamente os mesmos que as formas activas farmaceuticamente dos mesmos meios ou co-fármacos respectivos, antes da conjugação.

Pretende-se que o termo "profármaco" abranja compostos que, sob condições fisiológicas, sejam convertidos em agentes activos terapeuticamente da presente invenção. Um método comum para produzir um pro-fármaco é incluir meios 34 seleccionados, tais como ésteres, que são hidrolisados sob condições fisiológicas para converter o pro-fármaco num meio biológico activo. Noutras formas de realização, o pro-fármaco é convertido por actividade enzimática do animal hospedeiro. Os pro-fármacos são tipicamente formados por modificação química de um meio biologicamente activo. Os procedimentos convencionais para a selecção e preparação dos derivados do pro-fármaco apropriado são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

No contexto de se referir a co-fármaco de acordo com a presente invenção, o termo "resíduo de um meio constituinte" significa parte de um co-fármaco que é estruturalmente derivado de um meio constituinte separado do grupo funcional através do qual o meio é ligado a um outro meio constituinte. Por exemplo, onde o grupo funcional é -NH2 e o grupo constituinte forma uma ligação amida (-NH-CO-)com outro meio constituinte, o resíduo do meio constituinte é aquela parte do meio constituinte que inclui o -NH- da amida mas exclui o hidrogénio (H) que é perdido quando a ligação amida se forma. Neste sentido, o termo "resíduo" como usado aqui é análogo no sentido da palavra "resíduo" como usado na química do péptido e proteína para referir um resíduo de um aminoácido num péptido

Os co-fármacos podem ser formados a partir de dois ou mais meios constituintes ligados covalentemente tanto directamente como através de um grupo de ligação. As ligações covalentes entre resíduos incluem uma estrutura de ligação tal como: 35 35

X em que Z é 0, N, -CH2-, -CH2-O- ou -CH2-S-, Y é 0 ou N e X é 0 ou S. A velocidade de clivagem dos meios constituintes individuais pode ser controlada pelo tipo de ligação, escolha dos meios constituintes e/ou forma física do co-fármaco. A capacidade de etiquetagem do tipo de ligação seleccionado pode ser específico de enzimas. Nalgumas formas de realização, a ligação é selectivamente etiquetada na presença de uma esterase. Noutras formas de realização da invenção, a ligação é quimicamente etiquetada, p.ex., hidrólise catalizada para ácido ou base. Nalgumas formas de realização, o grupo de ligação não inclui açúcar, açúcar reduzido, pirofosfato ou um grupo fosfato. A ligação fisiologicamente etiquetada pode ser qualquer ligação que é etiquetada sob condições aproximadas das encontradas em fluidos fisiológicos. A ligação pode ser uma ligação directa (por exemplo, éster, amida, carbamato, carbonato, cetal cíclico, tioéster, tioamida, tiocarbamato, tiocarbonato, xantato, fosfato éster, sulfonato ou uma ligação sulfamato) ou pode ser um grupo de ligação (por exemplo, um diálcool C1-C12, um ácido hidroxialcanóico Ci-C12, uma hidroxialquilamina C1-C12, um diácido C1-C12, um aminoácido Ci-C12, ou uma diamina C1-C12) · As ligações especialmente preferidas são amida directa, éster, carbonato, carbamato e ligações sulfamato e ligações via ácido succínico, ácido salicílico, ácido diglicólico, oxa ácidos, oxametileno e haletos respectivos. As ligações são 36 etiquetadas sob condições fisiológicas com meios geralmente de pH compreendido entre cerca de 6 a 8. A capacidade de etiquetagem das ligações depende do tipo particular de ligação, o pH preciso e a força iónica do fluido fisiológico e a presença ou ausência de enzimas que tendem a catalisar reacções de hidrólise in vivo. Em geral, a capacidade de etiquetagem da ligação in vivo é medida em relação à estabilidade da ligação quando o co-fármaco não foi solubilizado num fluido fisiológico. Assim, enquanto alguns co-fármacos podem ser relativamente estáveis nalguns fluidos fisiológicos, eles são, no entanto, relativamente vulneráveis à hidrólise in vivo (ou in vitro, quando dissolvidos em fluidos fisiológicos, se ocorrerem naturalmente ou simuladas) comparadas quando estão puras ou dissolvidas em fluidos não fisiológicos (p.ex., solventes não aquosos tais como acetona). Assim, as ligações etiquetadas são as que, quando o co-fármaco é dissolvido numa solução aquosa, a reacção é conduzida para os produtos de hidrólise, que incluem os meios constituintes estabelecidos atrás.

Os co-fármacos para a preparação de um dispositivo de libertação de fármacos para uso com os sistemas descritos aqui podem ser sintetizados na forma ilustrada num dos esquemas sintéticos mostrados a seguir. Em geral, quando o primeiro e segundo meios constituintes estão directamente ligados, o primeiro meio é condensado com o segundo meio sob condições apropriadas para formar uma ligação que é etiquetada sob condições fisiológicas. Nalguns casos é necessário bloquear alguns grupos reactivos num, no outro ou em ambos os meios. Quando os meios constituintes estão covalentemente ligados via ligação, tal como oxametileno, ácido sucinico ou ácido diglicólico, é vantajoso condensar 37 primeiro o primeiro meio constituinte com o formador de ligação. Nalguns casos é vantajoso processar a reacção num solvente apropriado, tal como acetonitrilo, na presença de catalisadores apropriados, tais como carbodiimidas incluindo EDCI (l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida) e DCC (DCC: diciclohexilcarbo-diimida), ou sob condições apropriadas para retirar água de condensação ou outros produtos de reacção (p.ex., refluxo ou peneiras moleculares) , ou uma combinação de dois ou mais respectivamente. Após o primeiro meio constituinte ser condensado com o formador de ligação, o primeiro meio constituinte combinado e o formador de ligação podem, então, ser condensados com o segundo meio constituinte. De novo, nalguns casos é vantajoso processar a reacção num solvente apropriado, tal como acetonitrilo, na presença de catalisadores apropriados, tais como carbodiimidas incluindo EDCI e DCC, ou sob condições apropriadas para retirar água de condensação ou outros produtos de reacção (p.ex., refluxo ou peneiras moleculares), ou uma combinação de dois ou mais respectivamente. Quando um ou mais grupos activos tiverem sido bloqueados, pode ser vantajoso removr os grupos de bloqueamento sob condições selectivas, porém, pode também ser vantajoso deixar os grupos activos bloqueados onde os produtos da hidrólise do grupo de bloqueamento e o grupo bloqueado serem fisiologicamente benignos. 0 perito da especialidade reconhece que, enquanto diácidos, os diálcoois, aminoácidos, etc., são descritos como sendo formadores de ligação apropriados, outros formadores de ligação são contemplados como estando dentro da presente invenção. Por exemplo, enquanto o produto da hidrólise de um co-fármaco descrito aqui pode compreender um diácido, o 38 reagente actual usado para fabricar a ligação pode ser, por exemplo, um acil-haleto tal como cloreto de succinilo. 0 perito da especialidade reconhecerá que outros possíveis ácidos, álcool, amino, sulfato e derivados de sulfamoil podem ser udados como reagentes para fabricar o correspondente formador de ligação.

Onde o primeiro e segundo meios constituintes estão para ser ligados directamente via uma ligação covalente, utiliza-se essencialmente o mesmo processo, excepto que neste caso não há necessidade do passo de adição de formador de ligação. 0 primeiro e segundo meios constituintes são meramente combinados sob condições apropriadas para formar a ligação covalente. Nalguns casos pode ser desejável bloquear certos grupos activos num, no outro ou em ambos os meios constituintes. Nalguns casos pode ser desejável usar um solvente apropriado, tal como actonitrilo, um catalisador apropriado para formar a ligação directa tal como carbodiimidas incluindo EDCI e DCC ou condições designadas para retirar água de condensação (p.ex., refluxo) ou outros subprodutos de reacção.

Enquanto nalguns casos o primeiro e segundo meios podem ser ligados directamente na sua forma original, é possível para os grupos activos serem derivados para aumentar a sua reactividade. Por exemplo, onde o primeiro meio é um ácido e o segundo meio é um álcool (i.e., tem um grupo hidroxilo livre), o primeiro meio pode ser derivado para formar o correspondente haleto ácido, tal como um ácido clorídrico ou um ácido bromídrico. 0 perito da especialidade reconhecerá que existem outras possibilidades para aumentar o rendimento, baixar custos de produção, melhorar a pureza, etc., do co-fármaco descrito aqui usando materiais de 39 partida convencionalmente derivados para fabricar os co-fármacos descritos aqui. 0 primeiro e segundo meios constituintes do co-fármaco podem ser qualquer fármaco incluindo quaisquer dos agentes listados atrás e análogos, derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres, pro-fármacos, co-fármacos e formas protegidas respectivas. Em certas formas de realização, o primeiro e segundo meios constituintes são fármacos diferentes; noutras formas de realização são as mesmas.

Em certas formas de realização de co-fármacos, o primeiro meio constituinte é um NSAID. Nalgumas formas de realização o segundo meio constituinte é corticosteróide. Em certas formas de realização o primeiro meio constituinte é 5-FU e o segundo é TA. Em certas formas de realização o primeiro meio constituinte é um antibiótico beta lactam tal como amoxicilina e o segundo é um inibidor beta lactamase tal como clavulanato.

Exemplos de esquemas de reacção de acordo com a presente invenção estão ilustrados nos Esquemas 1-4, a seguir. Estes Esquemas podem ser generalizados pela substituição de outros agentes terapêuticos possuindo, pelo menos, um grupo funcional que pode formar uma ligação covalente com outro agente terapêutico possuindo um grupo funcional diferente ou semelhante, tanto directamente ou indirectamente através de um formador de ligação farmaceuticamente aceitável. 0 perito da especialidade apreciará que estes esquemas possam, também, ser generalizados utilizando outros formadores de ligação apropriados. 40 ESQUEMA 1

Ri - COOH + FU - OH -> R!-COO-R2 = R1-L-R2 em que L é um formador de ligação éster -COO-, e Ri e R2 são resíduos do primeiro e segundo meios constituintes ou meios farmacológicos, respectivamente. ESQUEMA 2 R, - COOH + R2 - NH2 RrCONH-Rí = R1-L-R2 em que L é um formador de amida -CONH-, e Ri e R2 possuem os significados dados atrás. ESQUEMA 3

Passol ; Ri-COOH + HO-L-CO-Prot RrCOO-L-CO-Prot em que Prot é um grupo de protecção reversível apropriado.

Passo2 : Rj- COO-L-CO-Prot -> Rj-COO-L-COaH passos : RrCOO-L-COOH + R2-OH ^ RrCOO-L-COOR2 em que Rlf L e R2 possuem os significados apresentados atrás. ESQUEMA 4

O

o em que Ri e R2 possuem os significados apresentados atrás e G é uma ligação directa e alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4, alquinileno C2-C4 ou um anel fundido 1,2 e G em conjunto com o grupo anidrido completa um anidrido cíclico. Anidridos apropriados incluem anidrido sucínico, anidrido glutárico, anidrido maleico, anidrido diglicólico e anidrido ftálico. 41

Como se indicou atrás, os fármacos podem ser, também, incluidos no material 122 e em consequência incorporados na crosta 114 de um segmento de produto extrudido 112i. Isto pode proporcionar libertação bifásica com uma explosão inicial de forma que, quando o tal sistema é colocado primeiro no corpo, uma fracção substancial do fármaco total libertado é libertada da crosta 114. Subsequentemente, é libertado mais fármaco a partir do núcleo 116. Os fármacos incluidos na crosta 114 pode(m) ser o(s) mesmo(s) fármaco(s) que no interior do núcleo 116. Alternativamente, os fármacos incluidos na crosta 114 pode(m) ser diferente(s) do(s) fármaco(s) incluído(s) no núcleo 116. Por exemplo, o núcleo 116 pode incluir 5-FU enquanto a crosta 114 pode incluir TA ou etabonato de loteprednol.

Como se notou em certos exemplos atrás, será apreciado que uma variedade de materiais possa ser usado para a crosta 14 para atingir perfis de velocidades de libertação diferentes. Por exemplo, como discutido na patente ' 972 atrás mencionada, uma camada exterior (tal como a crosta 114) pode ser envolvida por uma camada adicional que é permeável, semipermeável ou impermeável (elementos números 110, 210 e 310 na patente '972) ou pode, ela própria, ser formada por um material permeável ou semipermeável. Consequentemente, os dispositivos co-extrudidos podem ser proporcionados com uma ou mais camadas usando técnicas e materiais totalmente descritos na patente ' 972. Estas camadas adicionais podem ser proporcionadas, por exemplo, com um terceiro material co-extrudido concêntrico a partir de um dispositivo de co-extrusão que pode co-extrudir três materiais ao mesmo tempo. Através de tais materiais permeáveis ou semipermeáveis, os agentes activos no núcleo podem ser libertados em várias velocidades controladas. Em 42 adição, mesmo os materiais considerados impermeáveis podem permitir a libertação de fármacos ou outros agentes activos no núcleo 116 sob certas circunstâncias. Assim, a permeabilidade da crosta 114 pode contribuir para a velocidade de libertação de um agente activo fora de horas e pode ser usada como um parâmetro para controlar a velocidade de libertação fora de horas para o dispositivo desdobrado.

Além do mais, uma massa continua de produto co-extrudido 112 pode ser fragmentada em dispositivos 112! possuindo, por exemplo, uma crosta impermeável 114 envolvendo um núcleo 116, com cada segmento também revestido por uma camada permeável ou semipermeável para controlar uma velocidade de libertação através das extremidades expostas respectivas. De modo semelhante, a crosta 114 ou uma ou mais camadas respectivas ou uma camada envolvendo o dispositivo, podem ser biocorrosiveis a uma velocidade conhecida de forma que o material do núcleo seja exposto após um certo período de tempo ao longo de parte ou todo o comprimento do tubo ou numa ou ambas as extremidades respectivas.

Assim, será apreciado que, usando vários materiais para a crosta 114 e uma ou mais camadas adicionais envolvendo um dispositivo co-extrudido, a velocidade de libertação para o dispositivo desdobrado pode ser controlada para atingir uma variedade de perfis de velocidade de libertação. A extrusão, e mais particularmente a co-extrusão do produto 112 permite tolerâncias muito apertadas das dimensões do produto. Verificou-se que um factor significativo que afecta a velocidade de libertação de fármaco a partir de um 43 dispositivo formado do produto 112 é o diâmetro interno da crosta 114 que se refere (pelo menos inicial) à área da superfície total disponível para a difusão do fármaco. Assim, mantendo as tolerâncias apertadas do diâmetro interno da crosta 114, pode ser reduzida a variação nas velocidades de libertação a partir dos núcleos de fármaco de carregamentos de dispositivos. 0 diâmetro exterior do dispositivo de libertação pode, também, ser controlado variando os parâmetros de processamento, tais como a velocidade do transportador e o diâmetro do molde.

EXEMPLOS

Uma linha de co-extrusão que consiste em micro-extrusores Randcastle, um molde de co-extrusão concêntrico e um transportador pode ser usada para fabricar um dispositivo de libertação injectável para FA. 0 pó micronizado de FA pode ser granulado com o seguinte material formador de matriz: PCL ou poli (vinilacetato) (PVAC) para um nível de carregamento de fármacos de 40% ou 60%. A mistura resultante pode ser co-extrudida com ou sem PLGA ou EVA como um revestimento de camada exterior para formar um produto em forma de tubo compósito. Estudos de libertação in vitro podem ser conduzidos usando um tampão de fosfato de pH 7,4 para avaliar as características de FA de diferentes dispositivos de libertação.

Os grânulos de FA usados para formar o núcleo de fármacos podem ser preparados misturando lOOg de pó de FA com 375g e 167g de 40% de solução de PCL para preparar 40% e 60% de formulações de carregamento de fármacos, respectivamente. Após secagem no forno a 55°C durante 2 horas, os grânulos podem ser moídos até um tamanho de malha 20 manualmente ou usando um moinho criogénico. A mistura de polímero/fármacos 44 resultante pode ser usada como material 124 e co-extrudida com PLGA como material 122 usando dois Modelos de micro-extrusores Randcastle RCP-0250 para formar um produto compósito em forma de tubo, co-extrudido 112.

As preparações como descritas no Exemplo atrás foram capazes de proporcionar a libertação controlada a longo prazo de FA, como descrito nas Fig.s 2-5. Como pode ser visto a partir das Figuras, a libertação de FA a partir de uma matriz de PCL sem a camada exterior de revestimento polimérico foi muito mais rápida do que com a crosta PLGA. Mostrou um padrão de libertação bi-fase: Uma fase de libertação de explosão seguida de uma fase de libertação lenta. Por outro lado, a preparação com o revestimento de PLGA deu uma libertação linear de FA durante, cinco meses, pelo menos, não obstante o nível de fármacos. 0 revestimento PLGA apareceu para ser capaz de minimizar significativamente o efeito de explosão. Foi também observado que a velocidade de libertação de FA foi proporcional ao nível de carregamento de fármacos na matriz. Comparado com PLGA, EVA retardou largamente a libertação de FA. Em adição às variações na velocidade de libertação, será apreciado que polímeros diferentes possam possuir diferentes propriedades para extrusão.

Nos dispositivos de libertação de fármacos injectável co-extrudidos, a libertação de fármacos tais como esteróides, pode ser atenuada usando uma combinação diferente de materiais formadores de matriz e materiais poliméricos exteriores. Isto torna estes dispositivos apropriados para uma variedade de aplicações onde a libertação sustentada e controlada de fármacos, incluindo esteróides, é desejada. Como se descreveu a seguir, a extrusão simples, i.e., a 45 extrusão de um material ou mistura simples, pode ser usada para extrudir uma crosta que é depois curada e cheia com uma mistura de núcleo de fármacos num processo de não extrusão. A figura 6 mostra um aparelho para extrudir uma crosta para um dispositivo de libertação de fármacos. Como ilustrado, um sistema 600 pode incluir um dispositivo de extrusão 602 possuindo um extrusor 604 ligado a uma cabeça de molde 608 de maneira bem conhecida dos peritos da especialidade em técnicas de extrusão. A cabeça do molde 608 pode ter uma abertura de saida 610 donde são forçados a sair os materiais do extrusor 604. A cabeça do molde 608 e/ou a abertura de saida 610 podem estabelecer uma forma de secção cruzada de material extrudido. Os extrusores disponíveis comercialmente podem ser usados como o extrusor 604, incluindo o modelo Randcastle do Micro-extrusor RCP-0250 (Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey) e os seus aquecedores associados, controladores e análogos. Exemplos de extrusores são, também, descritos, por exemplo, nas Patentes N°s U.S. 5,569,429, 5,518,672 e 5,486,328. Em geral, o sistema 600 pode ser um sistema como descrito atrás com referência à Fig. 1, excepto que nenhum núcleo central é co-extrudido com a crosta 614, deixando uma região central aberta 622.

Uma estação de cura 618 e uma estação de segmentação 620 podem, também, ser proporcionadas e podem ser, como descrito atrás com referência à Fig.l. Será apreciado que a região central 622 possa ter uma tendência para desmoronar sob gravidade. Numa forma de realização, o material extrudido 612 pode ser extrudido verticalmente de forma que possa ser curado e/ou segmentado sem gravidade desmoronando 46 as paredes da crosta 614, resultando numa adesão e fechamento não desejados da região central 622. 0 material extrudido 612 pode ser segmentado na estação de segmentação 620 numa pluralidade de segmentos 612i que podem formar uma crosta para um dispositivo de libertação de fármacos de libertação controlada.

Será apreciado que outras técnicas possam ser utilizadas para construir um tubo ou canudo úteis para fabricar os dispositivos de libertação de fármacos injectáveis descritos aqui. Uma técnica que tem sido utilizada com sucesso é mergulhar um fio, tal como Nitinol, de diâmetro exterior apropriado numa poliimida não curada ou noutro polímero apropriado. A poliimida pode, depois, ser curada. 0 fio pode, depois, ser retirado da poliimida para proporcionar um tubo de polímerono no qual se pode injectar ou, por outro lado, inserir as formulações de fármaco desejado. Esta técnica tem sido usada, por exemplo, para construir os dispositivos caracterizados na fig. 10 a seguir.

De modo semelhante, os dispositivos injectáveis podem ser construídos usando núcleos pré-formados de fármaco ou de material de matriz de fármaco. O núcleo pode ser formado por extrusão, compressão ou outros meios e depois pulverizado ou, por outro lado, revestido por um filme de material possuindo propriedades apropriadas. O núcleo, se preparado em segmentos ou num comprimento contínuo de material que será cortado em segmentos, pode ser revestido em mergulho num polímero não curado ou outro material apropriado e, se apropriado, pode ser curado para formar dispositivos de libertação de fármaco de dimensões apropriadas. A camada de polímero exterior, entretanto formada, pode ser permeável, não permeável ou parcialmente permeável de acordo com o tipo de núcleo e o perfil de velocidade de libertação desejada para o dispositivo. A camada exterior pode incluir, também, um ou mais poros que proporcionam um meio para entrada de fluidos biológicos ou água e saída de agentes activos do núcleo. A camada exterior pode ser, também, biocorrosível ou não biocorrosivel. As camadas exteriores biocorrosíveis podem corroer a uma velocidade que é maior ou menor do que (ou a mesma que) do que uma velocidade de corrosão do núcleo que pode, ele próprio, ser corrosível ou não corrosível. Materiais apropriados para a camada exterior incluem qualquer polímero biocorrosível, incluindo, mas não se limitando a PCL, EVA, PEG, PVA, PLA, PGA, PLGA, poliimida, polialquil cianoacralato, poliuretano, nylons ou copolímeros respectivos. Em polímeros incluindo monómeros de ácido láctico, o ácido láctico pode ser D-, L- ou qualquer mistura de isómeros D-e L—. Todas as camadas exteriores podem ser utilizadas de modo apropriado com quaisquer dos dispositivos injectáveis descritos aqui.

Em certas formas de realização, o núcleo pode ser formado por uma matriz de fármaco que controla independentemente a velocidade de libertação de um ou mais fármacos dentro do núcleo, usando, por exemplo, técnicas de extrusão ou de compressão indicadas atrás. Em tais formas de realização, a camada de polímero exterior pode ser omitida totalmente ou o núcleo pode ser revestido por uma camada que afecta outras propriedades do dispositivo injectável, incluindo lubrificantes ou adesivos. 48 A Figura 7 é um diagrama de um processo para fabricar um dispositivo de libertação de fármaco injectável. 0 método 700 pode começar pela extrusão de uma crosta polimérica 704 usando um extrusor, tal como o extrusor descrito atrás com referência à Fig.6. Pode usar-se qualquer polímero apropriado, incluindo um polímero biocorrosível ou um polímero com uma permeabilidade desejada, tal como, impermeabilidade, semipermeabilidade ou permeabilidade tanto para um fármaco ser libertado como para um fluido biológico onde o dispositivo é colocado. A capacidade de corrosão e a permeabilidade podem ser seleccionadas de acordo com o fármaco desejado (e a solubilidade respectiva), uma velocidade de libertação desejada e um meio biológico esperado, como se discutiu de um modo geral atrás. Um polímero apropriado para aplicações intra-oculares e perioculares é a poliimida. A massa contínua de crosta extrudida pode ser segmentada como mostrado no passo 706, em segmentos individuais possuindo uma região central aberta. A segmentação pode ser realizada, por exemplo, usando a estação de segmentação descrita na referência às Figs. 1& 6 atrás.

Como mostrado no passo 708, os fármacos podem ser inseridos num corte de segmento a partir da massa de crosta extrudida. O fármaco pode ser qualquer um dos fármacos e formulações de fármaco descritas atrás e pode incluir formulações de controlo de velocidade de libertação tais como, geles biocompatíveis, misturas, matrizes de polímero/ fármaco, compostos de fármaco granulados ou quaisquer outras formulações apropriadas para inserir, por injecção ou outras técnicas, no segmento. Uma formulação apropriada 49 é uma pasta de PVA e FA que pode ser forçada a entrar no segmento e curada.

Como mostrado no passo 710, uma membrana de difusão pode ser proporcionada para limitar a velocidade de libertação do núcleo de fármaco. A membrana de difusão pode operar, por exemplo, limitando o fluxo de fluido no núcleo de fármaco ou limitando a passagem de fármacos para fora do núcleo de fármaco. Podem ser executados passos de processamento adicionais. Por exemplo, o segmento carregado de fármaco e curado no passo 708 pode ser inserido num tubo polimérico adicional tal como poliimida de dimensões ligeiramente mais largas e mais compridas. Este tubo adicional pode proporcionar um reservatório numa ou em ambas as extremidades, que pode ser cheio com, por exemplo, a membrana de difusão numa ou ambas as extremidades do dispositivo.

Como mostrado no passo 712, pode ser ligada uma escora ao dispositivo. Como utilizado aqui, pretende-se que o termo "escora" se refira a qualquer coisa usada para segurar o dispositivo num local dentro do corpo, tal como um pequeno olho para receber a uma sutura, um fio extensível ou flexível que fecha o buraco da punctura formado pela agulha que injecta o dispositivo, um adesivo ou análogo. Qualquer mecanismo apropriado para segurar o dispositivo na sua localização pretendida e apropriada para uso com um dispositivo de libertação de fármaco injectável pode ser usado como uma escora. Numa forma de realização, pode-se encher um reservatório, tal como o reservatório descrito atrás com referência ao passo 710, com um adesivo curável, tal como um adesivo curável ultravioleta. Uma porção de uma escora pode ser inserida no adesivo e o adesivo pode ser 50 curado, tal como pela aplicação da radiação ultravioleta, de modo que a escora é segura ao dispositivo.

Como mostrado no passo 714, o dispositivo pode ser empacotado, tal como pré-carregando uma agulha de medida apropriada no dispositivo e encerrando o conjunto num pacote apropriado para expedição para um utilizador final. Como mostrado no passo 716, o pacote fechado pode, ainda, ser esterilizado de qualquer maneira apropriada.

Será apreciado que nas várias formas de realização, alguns dos passos possam se omitidos, alterados ou rearranjados, contanto que os passos utilizados resultem num dispositivo de libertação de fármaco de libertação controlada, injectável. Por exemplo, o passo de adição de uma membrana de difusão 710 pode ser omitida totalmente ou pode ser substituído por um passo de revestimento de todo o dispositivo com um revestimento polmérico de propriedades apropriadas. Numa outra forma de realização, um comprimento de crosta polimérica extrudida pode ser cheio com o núcleo de fármaco após o que a massa total pode ser curada (se apropriado) e cortada num determinado número de segmentos. Deve ser, também, compreendido que certos passos tais como a cura da crosta extrudida, possam ser adaptados a um método de fabrico particular tal como a cura parcial da crosta num passo, com a cura adicional a ocorrer num passo de processamento subsequente. Pretende-se que todas essas variações caiam dentro do âmbito desta descrição, contanto que resultem num dispositivo de libertação de fármaco de libertação controlada, injectável como descrito aqui. A Figura 8 mostra o dispositivo de libertação de fármaco injectável. O dispositivo 800 pode incluir um núcleo de 51 fármaco 802, uma crosta 804 de uma ou mais camadas de polímeros e uma escora 806 ligada ao dispositivo 800. O núcleo de fármaco 802, a crosta 804 e a escora 806 podem ser qualquer dos núcleos, crostas e escoras descritas aqui. Em certas configurações, a velocidade de libertação pode ser determinada, em primeiro lugar, pela área superficial do núcleo 802 numa extremidade do dispositivo 800 e pode ser determinada a duração de libertação, em primeiro lugar pelo comprimento do dispositivo 800.

Será, ainda, apreciado que um dispositivo de libertação de fármaco injectável de tamanho e características de libertação de fármaco apropriados possa ser construído de outras maneiras. Por exemplo, um dispositivo comprimido, sólido formado por uma matriz fármaco /polímero pode ter propriedades de libertação apropriadas para uso sem uma crosta 804 ou outro revestimento que afecta a velocidade de libertação. O dispositivo comprimido pode ser formado, por exemplo, como uma massa cilíndrica que é extrudida usando o extrusor da Fig.6 e, depois, curada numa massa sólida (antes ou após a segmentação). O dispositivo comprimido pode, por outro lado, ser formado por compressão de grânulos do fármaco, tanto sós como misturados com outras substâncias, num molde pré-formado de tamanho apropriado.

Será apreciado que uma vantagem significativa de muitos dos métodos de fabrico de um dispositivo injectável, como descrito atrás, seja aquela estabilidade do fármaco em que, ele próprio possa ser controlado e/ou melhorado. Por exemplo, quando contida no núcleo, o fármaco pode ser protegido de forças no meio externo que podem degradar ou alterar a sua actividade, se em fabrico, em armazenamento ou em uso. A matriz no núcleo de fármaco e/ou na(s) 52 camada(s) de crosta pode proporcionar uma medida de protecção. Assim, por exemplo, onde um dispositivo inclui um núcleo de fármaco, uma crosta interna e uma crosta externa, a crosta interna pode ser composta de material de absorção de radiação ultravioleta (p.ex., poliimida). Se a camada externa for curada durante a fabricação usando luz ultravioleta, a crosta interna pode evitar que a irradiação ultravioleta entre em contacto com o fármaco no núcleo. Assim, o fármaco é menos provável degradar-se durante o processo de cura. A crosta e a matriz de núcleo podem, também, proteger o fármaco da degradação química e do metabolismo em fluidos biológicos pelo controlo e limitação da interacção do fármaco com o fluido. Este mecanismo pode, também, ajudar na estabilização do fármaco, no dispositivo, durante o armazenamento, pela limitação da interacção do fármaco com o ar ou humidade. A Figura 9 mostra um sistema de libertação de fármaco, injectável. Em uso, uma agulha 902 pode furar uma parede de material biológico 904. A agulha 902 pode ser pré-carregada com um dispositivo de libertação de fármaco, injectável 906, que pode ser injectado num meio biológico 908, tal como fluido ou tecido biológico num lado oposto da parede 904 e conduzido para o meio biológico 908 pelo fluido 910, tal como salino, num reservatório da agulha. Dependendo da inclusão de uma escora no dispositivo 906, e se é pretendido ligar a escora à parede biológica 904 a agulha pode ser posicionada de modo variado a diferentes profundidades dentro do meio biológico 908. A Figura 10 mostra velocidades de libertação de certos dispositivos. Para testar velocidades de libertação, os tubos pré-formados de poliimida com um diâmetro interno de 53 0,0115 polegadas e um diâmetro externo de 0,0125 polegadas foram preparados usando o método do fio mergulhado descrito atrás. Os dispositivos de libertação de fármaco foram, então, formados por injecção de uma pasta de FA/PVA (num rácio de 90:10) num tubo pré-formado. O tubo cheio foi, depois, cortado em secções de 3 mm e seco em condições ambientais, após o que as secções foram curadas a 135°C durante duas horas. Isto atingiu um carregamento de fármaco total de cerca de 26yg/mm em cada dispositivo. Alguns dos dispositivos foram deixados com duas extremidades abertas. Outros dispositivos foram selados numa extremidade usando um adesivo de silicone. Como se viu na Fig.10, os dispositivos com duas extremidades abertas libertaram 0,4 yg/dia de fármaco (após uma explosão inicial de maior libertação), e os dispositivos com uma extremidade aberta libertaram aproximadamente 0,2 yg/dia de fármaco (também depois de uma explosão inicial).

As Figuras 11-15 ilustram, também, resultados de velocidade de libertação experimental de dispositivos injectáveis do tipo descrito aqui. Os resultados ilustram, também, o uso de dispositivos injectáveis do tipo descrito no pedido U.S 10/714549, cuja descrição é incorporada na sua totalidade, por referência. Um dispositivo injectável de amostra (diâmetro exterior de aproximadamente 0,8mm) foi extrudido com ofármaco FA e combinado in vitro com 0,lm de tampão de fosfato de pH 7,4. As amostras foram tomadas durante vários dias e as quantidades (yg) de FA libertadas foram medidas. Uma amostra de dispositivo implantável desenvolvido sob a marca registada Retisert™, foi também preparado in vitro com uma amostra de fármaco e as quantidades (yg) de fármaco libertada foram medidas. Os resultados são mostrados nas figuras 11-15. 54

Figura 11 mostra o perfil de libertação in-vitro de FA de um dispositivo injectável do tipo descrito aqui durante um período de mais de 20 dias.

Figura 12 mostra perfis in-vitro comparativos da libertação de FA de um dispositivo injectável do tipo descrito aqui e de um dispositivo implantável desenvolvido sob a marca registada Retisert .

Figura 13 mostra o perfil de libertação in-vitro de

Etabonato de Loteprednol (LE) de um dispositivo implantável desenvolvido sob a marca registada Retisert™.

Figura 14 mostra o perfil de libertação in-vitro de

Diclorofenamida (2,2mg) de um dispositivo implantável

I I I TM desenvolvido sob a marca registada Retisert .

Figura 15 mostra o perfil de libertação in-vitro de Brimonidina (2,2mg) de um dispositivo implantável

TM desenvolvido sob a marca registada Retisert

Lisboa, 22 de Abril de 2010

Claims (27)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo de libertação de fármaco com forma e feito por medida para injecção através de uma agulha ou cânula variando o tamanho entre a medida 30 e a medida 15 compreendendo: um núcleo incluindo uma matriz de um ou mais fármacos e um primeiro ou mais polímeros; e uma crosta polimérica, pelo menos parcialmente, mas não envolvendo completamente o núcleo, compreendendo a crosta um segundo ou mais polímeros impermeáveis à passagem do fármaco; em que o dispositivo proporciona libertação controlada de um ou mais fármacos quando expostos a um meio biológico; em que o primeiro e o segundo ou mais polímeros compreendem, pelo menos, um de poli(vinil acetato) (PVAC), poli(caprolactona) (PCL), polietileno glicol (PEG), poli(dl-lactido-co-glicólido) (PLGA), polímero de etileno vinil acetato (EVA), poli(vinil acetato) (PVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), polialquil cianoacrilato, poliuretano ou nylon ou um copolímero respectivo.

2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que, pelo menos, um do primeiro ou mais polímeros é biocorrosível.

3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o núcleo compreende uma formulação formadora de gel biocompatível.

4. Dispositivos de acordo com a reivindicação 1, em que um ou mais fármacos incluem um esteróide. 2

5. Dispositivo de acordo com a reivindicação 4, em que o esteróide compreende, pelo menos, um de etabonato de loteprenol, triamcinolona acetonida (TA), fluocinolona acetonida ou acetato de anacortave.

6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que, pelo menos, uma de um ou mais fármacos compreende um anti-metabolito, um agente adrenérgico, um inibidor de anidrase carbónico ou um agente antiviral.

7. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, em que o anti-metabolito compreende 5-fluorouracil (5-FU).

8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, em que o agente adrenérgico compreende brimonidina.

9. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, em que o inibidor de anidrase carbónico compreende, pelo menos, um de acetazolamida, metazolamida, etoxizolamida, diclorfenamida, dorzolamida ou brinzolamida.

10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 6, em que o agente antiviral compreende neviripina.

11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que a crosta polimérica é um tubo.

12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 ou 11 em que a crosta polimérica ou tubo compreende poliimida.

13. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que, pelo menos, um do primeiro ou mais polímeros e o segundo ou mais polímeros é biocorrosível, curável por radiação, curável por calor, curável por evaporação ou curável por catálise.

14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, em que o dispositivo tem forma e é feito por medida para, pelo menos, uma de injecção periocular ou intraocular.

15. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, compreendendo, ainda, uma segunda crosta polimérica. 3

16. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, em que a crosta polimérica tem uma permeabilidade diferente para um ou mais fármacos do que a segunda crosta polimérica e o núcleo está completamente coberto pela combinação da crosta polimérica e da segunda crosta polimérica.

17. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, em que, pelo menos, um da crosta polimérica ou a segunda crosta polimérica é biocorrosivel.

18. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que uma velocidade de libertação de, pelo menos, um de um ou mais fármacos é influenciada pela erosão de, pelo menos, um da crosta polimérica ou da segunda crosta polimérica.

19. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, em que uma velocidade de libertação de, pelo menos, uma de um ou mais fármacos é independente de uma erosão de, pelo menos, um da crosta polimérica ou da segunda crosta polimérica.

20. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, em que cada um dos núcleos, a crosta polimérica e a segunda crosta polimérica é biocorrosivel.

21. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, em que uma velocidade de libertação de, pelo menos, uma de um ou mais fármacos é controlado por, pelo menos, uma das permeabilidades da segunda crosta polimérica para, pelo menos uma de um ou mais fármacos e uma área superficial do núcleo que não está coberta pela crosta polimérica.

22. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, em que, pelo menos, um da crosta polimérica e a segunda crosta polimérica evitam a interacção directa dos fluidos biológicos com o núcleo. 4

23. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, em que uma velocidade de libertação de, pelo menos, um de um ou mais fármacos é (i) controlado pela área superficial do núcleo; (ii) não substancialmente influenciada pela difusão de, pelo menos, um fármaco através do núcleo, (iii) significativamente influenciada pela difusão de, pelo menos, um fármaco através do núcleo; ou (iv) significativamente influenciada pela solubilidade de, pelo menos, um fármaco dentro do núcleo.

24. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, em que, pelo menos, um de um ou mais fármacos é mais estável dentro do dispositivo do que num meio biológico.

25. Dispositivo de acordo com a reivindicação 16, em que o dispositivo proporciona estabilidade aumentada de, pelo menos, um de um ou mais fármacos para um processo de cura ou de, pelo menos, um de um ou mais fármacos para armazenamento.

26. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 ou 16, compreendendo, ainda, uma escora.

27. Uso de um dispositivo de libertação de fármaco de acordo com quaisquer das reivindicações 1-26 para produzir uma composição para administração, a um doente, numa agulha variando em tamanho de uma medida de 30 até uma medida de 15 ou numa cânula variando em tamanho desde uma medida de 30 até uma medida de 15. Lisboa, 22 de Abril de 2010