ES2322724T3 - Administracion oral de analogos de adenosina. - Google Patents

Abstract

Uso de una composición farmacéutica adaptada para la administración oral, que comprende: un análogo de 2''-desoxiadenosina lábil a ácidos, que se descompone químicamente en un entorno ácido del estómago, y uno o más componentes que inhiben la descomposición del análogo 2''-desoxiadenosina en el entorno ácido del estómago, seleccionados del grupo que consiste en una matriz erosionable, agentes antiácido, revestimientos entéricos, dispersión sólida, y resina de intercambio iónico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres hematológicos y tumores sólidos.

Description

Administración oral de análogos de adenosina.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones que comprenden un análogo de adenosina. Más particularmente, la invención se refiere a composiciones que comprenden un análogo de adenosina, en la que la composición comprende una forma de dosificación adecuada para la (co)administración oral.

Descripción de la técnica relacionada

Se ha encontrado que ciertos análogos de adenosina tienen beneficios farmacológicos clínicos muy útiles. Estos incluyen, pero no se limitan a, 2'-desoxicoformicina (también denominada como dCF, pentostatina, o NIPENT®), un inhibidor de adenosina desaminasa; monofosfato de fludarabina (FLU), una análogo fluorado de adenina que es relativamente resistente a adenosina desaminasa, y 2-cloro-2'-desoxiadenosina (también conocida como cladribina o 2CDA), un fármaco también resistente a adenosina desaminasa mediante la introducción de un cloro en el carbono 2. Otros análogos de adenosina que tienen actividad útil incluyen generalmente desoxiadenosinas, incluyendo 2'-desoxiadenosina, 3'-desoxiadenosina, y dideoxiadenosina.

En seres humanos, se supone que estos compuestos actúan a través de un número de rutas relacionadas con la adenosina, particularmente la ruta de la adenosina desaminasa (ADA). Una deficiencia genética de ADA puede provocar una grave inmunodeficiencia combinada. Dighiero, G., "Adverse and beneficial inmunological effects of purine nucleoside analogues", Hematol Cell Ther, 38:575-581 (1996). Este documento y todos los otros citados aquí se incorporan como referencia como si se reprodujesen completamente aquí.

Aunque la naturaleza exacta de la intervención de la ruta de ADA parece incierta, puede ser que análogos de adenosina resistentes a la desaminación celular puedan imitar el estado deficiente de ADA. La falta de ADA parece conducir a una formación de desoxiadenosina y trifosfato de adenosina en la célula, acelerando así fatalmente la ruptura de la hebra de ADN en la célula. En condiciones normales, las células están continuamente rompiendo y volviendo a unir el ADN. Cuando este proceso fisiológico es acelerado mediante el efecto de trifosfato de adenosina en exceso, conduce al consumo de NAD para la síntesis de poli-ADP-ribosa. Este polímero es producido a partir de dinucleótidos de nicotinamida y adenosina (NAD) en una reacción catalizada por la poli(ADP-ribosa) sintetasa asociada a la cromatina, conduciendo a un agotamiento del contenido de NAD de la célula. Este agotamiento induce una profunda alteración del poder reductor celular, debido al agotamiento letal de ADP y ATP.

El resultado es una muerte celular programada a través de la activación de una endonucleasa dependiente de Ca++, Mg++. Por tanto, parece que los análogos nucleosídicos según la invención pueden actuar sobre células, con actividad linfocítica preferencial, vía un proceso apoptótico. El hecho de que la suplementación de un medio celular con el precursor de NAD de nicotinamida o 3-aminobenzamida, un inhibidor de poli(ADP-ribosa) sintetasa, previene el agotamiento de NAD y reduce la toxicidad de 2CDA tiende a apoyar esta hipótesis.

Los diversos análogos de adenosina afectan a la ruta de ADA de diferentes maneras. Por ejemplo, se ha mostrado que DCF es un inhibidor casi irreversible de ADA. Favoreciendo el predominio de la desoxicitidina quinasa (DCK) sobre la enzima desfosforilante 5-nucleotidasa en linfocitos, induce una acumulación preferente de desoxiadenosin-5'-trifosfato (dATP). En comparación, FLU y 2CDA son más bien resistentes a la enzima. Ambos fármacos son fosforilados inicialmente por DCK, y contribuyen a la acumulación de sustitutos de trifosfato de adenosina celulares. Como se ha señalado anteriormente, la acumulación de trifosfato de adenosina, ya sea mediante el mecanismo supuesto de DCF, o el mecanismo de FLU o 2CDA, promueve la muerte apoptótica de la célula.

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Un problema con la administración de estos análogos de adenosina es su forma de dosificación. Actualmente, estos análogos están disponibles sólo en una forma de dosificación intravenosa (IV). Aunque esta forma de dosificación es habitual, especialmente para uso en indicaciones oncológicas, es limitante en una variedad de formas. Por ejemplo, la dosificación IV es cara. Requiere un profesional médico muy bien entrenado para administrar la dosis IV. La dosificación implica equipo y materiales caros. Adicionalmente, la dosificación IV representa mayores posibilidades de infección, mediante el uso de equipo contaminado, o por ejemplo contaminación accidental. Este es un problema especial en los escenarios de la asistencia sanitaria, en los que se están observando mayores incidencias de bacterias resistentes a antibióticos.

Una solución aparentemente natural al problema de la dosificación IV es el desarrollo de una forma de dosificación oral. Tal forma de dosificación alivia en gran parte, si no completamente, los problemas mencionados anteriormente asociados con las formas de dosificación IV u otras formas de dosificación parenterales. Sin embargo, la técnica reconoce serios problemas con el desarrollo de una forma de dosificación oral. El principal entre estos es que se sabe desde hace años que los análogos de adenosina son susceptibles a la escisión glucosídica catalizada por ácidos. Por lo tanto, el experto en la técnica esperaría que un análogo de adenosina administrado oralmente sería escindido en el estómago, y se convertiría en inactivo.

Por ejemplo, los investigadores que estudian la 2'-desoxicoformicina, un análogo de adenosina, no han considerado la administración oral del fármaco merecedor de estudio debido a su conocida labilidad frente a ácidos. Marvin M. Chassin et al., Enzyme Inhibition Titration Assay for 2'-deoxycoformycin and its Application to the Study of the Relationship Between Drug Concentration and Tissue Adenosine Deaminase in Dogs and Rats, Biochemical Pharmacology 28:1849-1855 (1979). Igualmente, otros investigadores han dado a conocer la labilidad a ácidos de la 2'-desoxicoformicina. L. A. al-Razzak et al., Chemical Stability of Pentostatin (NSC-218321). A Cytotoxic and Imnmunosupressant Agent, Pharm. Res. 7:452-460 (1990).

Es de esperar que otros análogos de adenosina tengan características similares de labilidad frente a ácidos. A. Tarasiuk et al., Stability of 2-chloro-2'-deoxyadenosine at Various pH and Temperature, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz) 42:13-15 (1994); T. Ono, 2'-Fluoro Modified Nucleic Acids: Polymerase-directed Synthesis Properties and Stability to Analysis by Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization Mass Spectrometry, Nucleic Acids Res. 25:4581-4588 (1997).

El documento WO 9842352 se refiere al tratamiento de tumores de la estirpe de células B (tales como leucemias linfocíticas agudas o crónicas, leucemias mielogenosas agudas o crónicas, o linfomas de Hodgkin o de no Hodgkin) usando derivados de arabinofuranosil-purina (ara-G).

El documento EP A 0524579 se refiere a formulaciones mejoradas de dosificación oral para derivados de nucleósidos de didesoxipurina lábiles a ácidos, tales como ddA, ddI, y ddG, que se han desarrollado incorporando en la formulación sistemas tamponantes selectos insolubles en agua.

El documento WO 9014091 se refiere al tratamiento de la hepatitis B administrando una cantidad eficaz de 2',3'-didesoxiguanosina, 2',3'-didesoxiadenosina o 2',3'-didesoxiinosina.

El documento US A 4088756 describe composiciones farmacéuticas para aliviar enfermedades proliferativas tales como soriasis, dermatitis atópica, etc., que comprende administrar a seres humanos o a animales domesticados una composición que comprende un vehículo farmacéutico y al menos un compuesto activo seleccionado de agentes alpha, beta 1, y beta 2 adrenérgicos, y agentes hipoglucémicos orales.

El documento US A 5616566 describe un método para inhibir la replicación intracelular de VIH en un individuo infectado con VIH, que comprende poner en contacto la transcriptasa inversa del VIH, en las células infectadas con VIH, con 2',3'-didesoxiadenosin-5'-trifosfato.

El documento EP A 0068268 describe N6-acil-3'-desoxiadenosinas, o sus fosfatos, como eficaces para potenciar el efecto antitumoral producido por la irradiación o la administración de un compuesto farmacéutico antitumoral a animales que tienen tumores.

DATABASE WPI Derwent Publications Ltd., Londres, GB; AN 1995-032804 XP002133230 y JP 06 316524A (NAOYUKI INOUE), 15 de noviembre de 1994, se refieren a preparaciones en microcápsulas del agente contra el virus del SIDA.

Por lo tanto, la técnica ha descartado los análogos de adenosina de dosificación oral, a pesar de su utilidad. En consecuencia, aún existe la necesidad de composiciones, métodos y kits para la dosificación oral de análogos de adenosina.

Sumario de la invención

La invención se refiere al uso de una composición farmacéutica adaptada para la administración oral, que comprende: un análogo de 2'-desoxiadenosina lábil a ácidos, que se descompone químicamente en el entorno ácido del estómago, y uno o más componentes que inhiben la descomposición del análogo de 2'-desoxiadenosina en el entorno ácido del estómago, seleccionado del grupo que consiste en una matriz erosionable, agentes antiácido, revestimientos entéricos, dispersión sólida, y resina de intercambio iónico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres hematológicos y tumores sólidos.

Descripción detallada de la invención

En un aspecto, la invención se refiere al uso de una composición que comprende un análogo de adenosina, en el que la composición comprende una forma de dosificación adecuada para la administración oral. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición comprende una composición de liberación controlada. En aún otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición comprende una forma de dosificación que reduce dicha labilidad del análogo de adenosina a ácidos, potenciando de ese modo la biodisponibilidad del análogo de adenosina.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición está en una forma de dosificación que comprende un sistema físico o un sistema químico. En aún otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que el sistema físico comprende sistemas de depósito con membranas que controlan la velocidad; sistemas de depósito sin membranas que controlan la velocidad; sistemas monolíticos; materiales dispersados físicamente en matrices no porosas, poliméricas o elastoméricas; estructuras laminadas; bombas osmóticas; o adsorción sobre resinas de intercambio iónico. En todavía otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que el sistema químico comprende matrices poliméricas que son erosionables química o biológicamente.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición comprende un sistema de suministro de fármacos al que previamente se le ha programado la velocidad, un sistema de suministro de fármacos modulados por activación, un sistema de suministro de fármacos regulado por retroalimentación, o un sistema de suministro de fármacos dirigidos contra sitios. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición está en una forma de dosificación que comprende SODAS, INDAS, IPDAS, MODAS, EFVAS, PRODAS o DUREDAS. En aún otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición está en una forma de dosificación adecuada para el suministro oral, mucosal, o nasal.

En aún otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición comprende un revestimiento entérico. En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de una composición, en el que el revestimiento entérico comprende ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, acetato-ftalato de polivinilo y acetato-ftalato de celulosa. En aún otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición comprende una dispersión sólida. En todavía otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la dispersión sólida comprende un vehículo soluble en agua o insoluble en agua. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que el vehículo soluble en agua o insoluble en agua comprende polietilenglicol, polivinilpirolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, fosfatidilcolina, aceite de ricino hidrogenado polioxietilado, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, o hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, o ácido esteárico.

En un aspecto adicional, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición está en una forma de dosificación que comprende una pastilla, cápsula, líquido, tableta, o comprimido.

En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que el análogo de adenosina está presente en una cantidad eficaz para tratar cánceres hematológicos y tumores sólidos. En aún otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que el análogo de adenosina está presente en una cantidad eficaz para tratar leucemia. En todavía otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la leucemia comprende leucemia tricoleucocítica, y leucemia linfocítica crónica, linfoma crónico de células T, linfoma mielogenoso agudo, leucemia tricoleucocítica, o leucemia linfocítica crónica.

En un aspecto, la invención se refiere al uso de una composición que comprende análogos de adenosina, en el que la composición está en una forma de dosificación que comprende una pastilla, cápsula, tableta, o comprimido. En otro aspecto, la invención se refiere al uso de una composición, en el que la composición está en una forma de dosificación que comprende un líquido.

La invención se discutirá ahora con más detalle. Se ha descubierto inesperadamente que, a pesar de la labilidad demostrada a ácidos de los análogos de adenosina, es posible lograr una biodisponibilidad de los análogos usando formas de dosificación adecuadas para la administración oral. De hecho, sorprendentemente es posible lograr efectos, usando una forma de dosificación oral, que son razonablemente próximos a los logrados usando una forma de dosificación IV. Más abajo se amplían estos resultados inesperados.

Los análogos de adenosina incluidos en la invención incluyen análogos estructurales de adenosina que son fisiológicamente activos. Estos incluyen, pero no se limitan a, 2'-desoxicoformicina (también denominada como DCF, pentostatina, o NIPENT ®), un inhibidor de adenosina desaminasa; monofosfato de fluradabina (FLU), un análogo fluorado de adenina que es relativamente resistente a adenosina desaminasa, y 2-cloro-2'-desoxiadenosina (también conocida como cladribina o 2CDA), un fármaco también resistente a adenosina desaminasa mediante la introducción de un cloro en el carbono 2. Otros análogos de adenosina que tienen actividad útil incluyen generalmente desoxiadenosinas, incluyendo 2'-desoxiadenosina, 3'-desoxiadenosina, y didesoxiadenosina. También están incluidos en la clase de análogos de adenosina los profármacos de los análogos. Tales profármacos incluyen fosfatos, ésteres y amidas de los análogos de adenosina.

En algunos casos, puede ser apropiado administrar los análogos de adenosina en forma de sus sales terapéuticamente aceptables. Estas sales se pueden preparar de manera convencional.

Los formadores de sales que se pueden usar son, por ejemplo, aniones convencionales, o sus sales, que son fisiológicamente aceptables en forma salina. Sus ejemplos son: aminoácidos, tales como tirosina o asparagina, sulfatos, fosfatos, ácidos carboxílicos, tosilatos, nitratos, acetatos, y derivados de ácidos grasos de cadena larga de los
mismos.

En el caso en el que los análogos de adenosina se usen en forma de sus sales, el formador de sal también se puede usar en exceso, es decir, en una cantidad mayor que la equimolar.

En la práctica de la invención se pueden usar diversas formas de dosificación de los análogos de adenosina. Por ejemplo, los análogos de adenosina se pueden mezclar con un líquido farmacológicamente aceptable, y se pueden tragar. Los análogos de adenosina también se pueden formular en comprimidos, cápsulas, pastillas, tabletas, etc., usando técnicas de formulación convencionales.

En una realización, los análogos de adenosina se pueden administrar con diversos agentes para reducir la concentración de ácido en el estómago. Esto reduce la labilidad a ácidos, y permite mayores concentraciones de análogo de adenosina para una mayor absorción gástrica y/o intestinal. Por ejemplo, el análogo de adenosina se puede coadministrar con un inhibidor de H2, tal como cimetidina, un neutralizador de ácidos, tal como carbonato de calcio, o un inhibidor de la bomba de protones.

Además, los análogos de adenosina se pueden (co)administrar usando una forma de dosificación que reduce el efecto de la labilidad a ácidos sobre su biodisponibilidad. La (co)administración, dentro del contexto de esta invención, se puede interpretar como administración, coadministración, o ambas. La coadministración, en el contexto de esta invención, se puede definir como la administración de más de un compuesto terapéutico en el transcurso de un tratamiento coordinado, para lograr un resultado clínico mejorado. Tal coadministración también puede se coextensiva, esto es, que se produce durante periodos de tiempo que se solapan.

Por ejemplo, en una realización preferible, los análogos de adenosina se pueden administrar usando formas de dosificación de liberación controlada. La liberación controlada dentro del alcance de esta invención se puede entender como una cualquiera de un número de formas de dosificación de liberación extendida.

Para los fines de la presente invención, los siguientes términos se pueden considerar sustancialmente equivalentes a liberación controlada: liberación continua, liberación controlada, liberación retrasada, depósito, liberación gradual, liberación a largo plazo, liberación programada, liberación prolongada, liberación proporcionada, liberación a largo plazo, depósito, retardada, liberación lenta, liberación espaciada, liberación sostenida, revestimiento en el tiempo, liberación en el tiempo, acción retrasada, acción prolongada, acción por tiempos, de larga duración, acción prolongada, acción repetida, que actúa lentamente, acción sostenida, medicaciones de acción sostenida, y liberación sostenida. En Lesczek Krowczynski, Extended-Release Dosage Forms, 1987 (CRC Press, Inc.), se pueden encontrar discusiones adicionales de estos términos.

Las diversas tecnologías de liberación controlada cubren un espectro muy amplio de formas de dosificación farmacéuticas. Las tecnologías de liberación controlada incluyen, pero no se limitan a, sistemas físicos y sistemas
químicos.

Los sistemas físicos incluyen, pero no se limitan a, sistemas de depósito con membranas que controlan la velocidad, tales como sistemas de microencapsulamiento, de macroencapsulamiento, y de membrana; sistemas de depósito sin membranas que controlan la velocidad, tales como fibras huecas, triacetato de celulosa ultramicroporoso, y sustratos poliméricos porosos y espumas; sistemas monolíticos, que incluyen aquellos sistemas disueltos físicamente en matrices no porosas, poliméricas o elastoméricas (por ejemplo, no erosionables, erosionables, ingreso de agentes medioambientales, y degradables), y materiales físicamente dispersados en matrices no porosas, poliméricas, o elastoméricas (por ejemplo, no erosionables, erosionables, ingreso de agentes medioambientales, y degradables); estructuras laminadas que incluyen capas de depósito químicamente similares o distintas de las capas de control externas; y otros métodos físicos, tales como bombas osmóticas, o adsorción sobre resinas de intercambio iónico.

Los sistemas químicos incluyen, pero no se limitan a, erosión química de matrices poliméricas (por ejemplo, erosión heterogénea u homogénea), o erosión biológica de una matriz polimérica (por ejemplo, heterogénea u homogénea). En Agis F. Kydonius, Controlled Release Technologies: Methods, Theory and Applications, 1980 (CRC Press, Inc.), se puede encontrar una discusión de las categorías de sistemas para la liberación controlada.

Los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada se pueden categorizar en sus áreas tecnológicas básicas, incluyendo, pero sin limitarse a, sistemas de suministro de fármacos a los que se le ha programado previamente la velocidad, sistemas de suministro de fármacos modulados por activación, sistemas de suministro de fármacos regulados por retroalimentación, y sistemas de suministro de fármacos dirigidos contra sitios.

En los sistemas de suministro de fármacos a los que se les ha programado previamente la velocidad, la liberación de las moléculas de fármaco desde los sistemas de suministro se "programa previamente" a perfiles de velocidad específicos. Esto se puede lograr mediante el diseño del sistema, el cual controla la difusión molecular de las moléculas de fármaco en y/o a través del medio barrera dentro o alrededor del sistema de suministro. A menudo se sigue las leyes de difusión de Fick.

En los sistemas de suministro de fármacos modulados por activación, la liberación de las moléculas de fármaco a partir de los sistemas de suministro es activada por algunos procesos físicos, químicos o bioquímicos, y/o es facilitada por la energía suministrada externamente. La velocidad de la liberación del fármaco se controla entonces regulando el proceso aplicado, o la entrada de energía.

En los sistemas de suministro de fármacos regulados por retroalimentación, la liberación de las moléculas de fármaco a partir de los sistemas de suministro se puede activar mediante un suceso activador, tal como una sustancia bioquímica, en el cuerpo. La velocidad de liberación del fármaco se controla entonces mediante la concentración del agente desencadenante detectado por un sensor en el mecanismo regulado por retroalimentación.

En un sistema de suministro de fármacos de liberación controlada dirigido contra un sitio, el sistema de suministro de fármacos dirige la molécula activa contra un sitio específico o una célula o tejido diana. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante un conjugado, que incluye un resto que selecciona específicamente un sitio diana, que conduce al sistema de suministro de fármacos a la vecindad de un tejido (o célula) diana, un agente solubilizante que permite que el sistema de suministro de fármacos sea transportado a y captado preferentemente por un tejido diana, y un resto de fármaco que está enlazado covalentemente a la cadena polimérica a través de un espaciador y contiene un grupo escindible que se puede escindir sólo mediante una enzima específica en el tejido diana.

Aunque un modo preferible de suministro de fármacos de liberación controlada será el oral, se pueden usar otros modos de suministro de composiciones de liberación controlada según esta invención. Estos incluyen el suministro mucosal, suministro nasal, suministro ocular, suministro transdérmico, suministro de liberación controlada parenteral, suministro vaginal, suministro rectal y suministro intrauterino. Todas estas formas de dosificación se pueden fabricar usando técnicas convencionales, junto con las técnicas expuestas aquí.

Existe un gran número de formulaciones farmacéuticas de liberación controlada que se desarrollan preferiblemente para la administración oral. Éstas incluyen, pero no se limitan a, sistemas de suministro gastrointestinal controlados mediante presión osmótica; sistemas de suministro gastrointestinal controlados por presión hidrodinámica; sistemas de suministro gastrointestinal controlados por permeación de membrana, que incluyen dispositivos de suministro gastrointestinal controlados por permeación de membrana microporosos; sistemas de suministro gastrointestinal de liberación controlada dirigido contra el intestino y resistente a fluidos gástricos; sistemas de suministro gastrointestinal controlado mediante difusión de gel; sistemas de suministro gastrointestinal controlado mediante intercambio iónico, que incluyen fármacos catiónicos y aniónicos. En Yie W. Chien, Novel Drug Delivery Systems, 1992 (Marcel Dekker, Inc.), se puede encontrar información adicional con respecto a los sistemas de suministro de fármacos de liberación controlada. Ahora se expondrán con más detalle algunas de estas formulaciones.

Los revestimientos entéricos se pueden aplicar a comprimidos para evitar la liberación de fármacos en el estómago, ya sea para reducir el riesgo de efectos secundarios desagradables, o para mantener la estabilidad del fármaco, el cual de otro modo puede ser sometido a degradación por exposición al entorno gástrico. La mayoría de los polímeros que se usan para este fin son poliácidos que funcionan en virtud del hecho de que su solubilidad en medio acuoso depende del pH, y requieren condiciones con un pH mayor que el encontrado normalmente en el estómago.

Los revestimientos entéricos se pueden usar para revestir una forma de dosificación sólida o líquida de análogos de adenosina según la invención. Los revestimientos entéricos hacen que los análogos de adenosina de la invención permanezcan incorporados físicamente en la forma de dosificación durante un período especificado cuando se exponen a jugos gástricos. Más aún, los revestimientos entéricos se diseñan para que se desintegren en el fluido intestinal para la absorción rápida. El retraso de la absorción de los análogos de adenosina depende de la velocidad de transferencia a través del tubo digestivo, y de este modo la velocidad de vaciamiento gástrico es un factor importante. Algunos investigadores han dado a conocer que una forma de dosificación de tipo de múltiples unidades, tales como los gránulos, puede ser superior a un tipo de una sola unidad. Por lo tanto, en una realización preferible, los análogos de adenosina según la invención pueden estar contenidos en una forma de dosificación de múltiples unidades revestida entéricamente. En una realización más preferible, la forma de dosificación de los análogos de adenosina según la invención se prepara revistiendo por pulverización, sobre un material central inerte, gránulos de una dispersión sólida del análogo de adenosina-agente de revestimiento entérico. Estos gránulos pueden dar como resultado una absorción prolongada del fármaco con buena biodisponibilidad.

Los agentes de revestimiento entérico típicos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, acetato-ftalato de polivinilo, y acetato-ftalato de celulosa. Akihiko Hasegawa, Application of solid dispersions of Nifedipine with enteric coating agent to prepare a sustained-release dosage form, Chem. Pharm. Bull. 33: 1615-1619 (1985). En base a ensayos, se pueden seleccionar diversos materiales de revestimiento entérico para lograr una forma de dosificación revestida entéricamente diseñada ab initio para que tenga una combinación preferible de tiempo de disolución, grosor del revestimiento y resistencia a la trituración diametral. S.C. Porter et al., The Properties of Enteric Tablet Coatings Made From Polyvinyl Acetate-phthalate and Cellulose acetate Phthalate, J. Pharm. Pharmacol. 22:42p (1970).

En ocasiones, el comportamiento de un revestimiento entérico puede depender de su permeabilidad. S.C. Porter et al., The Permeability of Enteric Coatings and the Dissolution Rates of Coated Tablets, J. Pharm. Pharmacol. 34: 5-8 (1981). Con tales sistemas de suministro de fármacos orales, el proceso de liberación del fármaco se puede iniciar mediante difusión de fluidos acuosos a través del revestimiento entérico. Las investigaciones han sugerido efectos de accionamiento/ruptura osmótica como mecanismos de liberación importantes a partir de formas de dosificación revestidas entéricamente. Roland Bodmeier et al., Mechanical Properties of Dry and Wet Cellulosic and Acrylic Films Prepared from Aqueous Colloidal Polymer Dispersions used in the Coating of Solid Dosage Forms, Pharmaceutical Research, 11: 882-888 (1994).

Otro tipo de estructura de liberación controlada oral útil es una dispersión sólida. Una dispersión sólida se puede definir como una dispersión de uno o más ingredientes activos en un vehículo o matriz inerte en estado sólido, preparada mediante un método de calentamiento (fusión), con disolventes o de fusión-disolventes. Akihiko Hasegawa, Super Saturation Mechanism of Drugs from Solid Dispersions with Enteric Coating Agents, Chem. Pharm. Bull. 36: 4941-4950 (1998). Las dispersiones sólidas también se pueden denominar dispersiones en estado sólido. También se puede usar el término "coprecipita" para referirse a aquellas preparaciones obtenidas mediante los métodos con
disolventes.

Las dispersiones sólidas se pueden usar para mejorar las solubilidades y/o velocidades de disolución de análogos de adenosina según la invención que puedan ser poco solubles en agua. Véase generalmente Hiroshi Yuasa, et al., Applications of de Solid Dispersion Method to the Controlled Release Medicine, III. Control of the Release Rate of Slightly Water-Soluble Medicine From Solid Dispersion Granules, Chem. Pharm. Bull. 41: 397-399 (1993). El método de la dispersión sólida se usó originalmente para potenciar la velocidad de disolución de medicamentos ligeramente solubles en agua, dispersando los medicamentos en vehículos solubles en agua, tales como polietilenglicol o polivinilpirrolidona, Hiroshi Yuasa, et al., Application of the Solid Dispesion Method to the Controlled Release of Medicine, IV. Precise Control of the Release Rate of a Water-Soluble Medicine by Using the Solid Dispersion Method Applying the Difference in the Molecular Weight of a Polymer, Chem. Pharm. Bull. 41: 933-936 (1993).

La selección del vehículo puede tener una influencia sobre las características de disolución del fármaco dispersado, debido a que la velocidad de disolución de un componente a partir de una superficie puede estar afectada por otros componentes en una mezcla de múltiples componentes. Por ejemplo, un vehículo soluble en agua puede dar como resultado una liberación rápida del fármaco desde la matriz, o un vehículo poco soluble o insoluble puede conducir a una liberación más lenta del fármaco desde la matriz. La solubilidad de los análogos de adenosina según la invención poco solubles en agua también se puede incrementar debido a cierta interacción con los vehículos.

Los ejemplos de vehículos útiles en dispersiones sólidas según la invención incluyen, pero no se limitan a, polímeros solubles en agua tales como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, o hidroxipropilmetilcelulosa. Akihiko Hasegawa, Application of Solid Dispersions of Nifedipine with Enteric Coating Agent to Prepare a Sustained-release Dosage Form, Chem. Pharm. Bull. 33:1615-1619 (1985).

Vehículos alternativos incluyen fosfatidilcolina. Makiko Fujii, et al., The Properties of Solid Dispersions of Indomethacin, Ketoprofen and Flurbiprofen in Phosphatidylcholine, Chem. Pharm. Bull. 36:2186-2192 (1988). La fosfatidilcolina es un lípido anfótero pero insoluble en agua, que puede mejorar la solubilidad de análogos de adenosina, de otro modo insolubles, en estado amorfo, en dispersiones sólidas de fosfatidilcolina. Véase Makiko Fujii, et al., Dissolution of Bioavailability of Phenytoin in Solid Dispersion with Phosphatidylcholine, Chem. Pharm. Bull. 36:4908-4913 (1988).

Otros vehículos incluyen aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado. Katsuhiko Yano, et al., In-Vitro Stability and In-Vivo Absorption Studies of Colloidal Particles Formed From a Solid Dispersion System, Chem. Pharm. Bull. 44:2309-2313 (1996). Los análogos de adenosina poco solubles en agua según la invención se pueden incluir en un sistema de dispersión sólida con un polímero entérico tal como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetiletilcelulosa, y un polímero no entérico, hidroxipropilmetilcelulosa. Véase Toshiya Kai, et al., Oral Absorption Improvement of Poorly Soluble Drug Using Soluble Dispersion Technique, Chem. Pharm. Bull. 44:568-571 (1996). Otra forma de dosificación de tipo dispersión sólida incluye la incorporación del fármaco de interés con etilcelulosa y ácido esteárico en diferentes relaciones. Kousuke Nakano, et al., Oral Sustained-Relase Cisplatin Preparations for Rats and Mice, J. Pharm. Pharmacol. 49:485-490 (1997).

Se conocen habitualmente diversos métodos para preparar dispersiones sólidas. Estos incluyen, pero no se limitan a, el método de fusión, el método con disolventes y el método de fusión-disolventes.

En el método de fusión, la mezcla física de un fármaco en un vehículo soluble en agua se calienta directamente hasta que funde. La mezcla fundida se enfría entonces y se solidifica rápidamente mientras se agita vigorosamente. La masa sólida final se tritura, pulveriza y tamiza. Usando este método, a menudo se puede obtener una sobresaturación de un soluto o fármaco en un sistema paralizando la fusión rápidamente desde una temperatura elevada. En tales condiciones, la molécula de soluto puede quedar atrapada en la matriz del disolvente mediante el proceso de solidificación instantáneo. Una desventaja es que muchas sustancias, ya sea fármacos o vehículos, se pueden descomponer o evaporar durante el proceso de fusión a temperaturas elevadas. Sin embargo, este problema de evaporación se puede evitar si la mezcla física se calienta en un recipiente cerrado herméticamente. Se puede emplear la fusión a vacío o bajo un manto de un gas inerte, tal como nitrógeno, para evitar la oxidación del fármaco o vehículo.

El método con disolventes se ha usado en la preparación de disoluciones sólidas o cristales mixtos de compuestos orgánicos o inorgánicos. Las dispersiones del método con disolventes se pueden preparar disolviendo una mezcla física de dos componentes sólidos en un disolvente común, seguido de la evaporación del disolvente. La ventaja principal del método con disolventes es que se puede evitar la descomposición térmica de los fármacos o vehículos debido a la baja temperatura requerida para la evaporación de los disolventes orgánicos. Sin embargo, algunas desventajas asociadas con este método son el mayor coste de preparación, la dificultad para eliminar completamente el disolvente líquido, el posible efecto adverso de la cantidad supuestamente insignificante del disolvente sobre la estabilidad química del fármaco.

Otro método para producir dispersiones sólidas es el método de fusión-disolventes. Es posible preparar dispersiones sólidas disolviendo primero un fármaco en un disolvente líquido adecuado, e incorporando después la disolución directamente en una masa fundida de polietilenglicol, obtenible por debajo de 70 grados, sin eliminar el disolvente líquido. El disolvente seleccionado o los análogos de adenosina disueltos se pueden seleccionar de forma que la disolución no sea miscible con la masa fundida de polietilenglicol. La forma polimórfica de los análogos de adenosina se puede precipitar entonces en la masa fundida. Tal método único posee la ventaja de ambos métodos, el de fusión y el de los disolventes. Win Loung Chiou, et al., Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems, J. Pharm. Sci. 60: 1281-1301 (1971).

Otra forma de dosificación de liberación controlada es un complejo entre una resina de intercambio iónico y un análogo de adenosina según la invención. Se han usado complejos de resina de intercambio iónico-fármaco para formular productos de liberación sostenida de fármacos ácidos y básicos. En una realización preferible, se proporciona un revestimiento de película polimérica a las partículas del complejo de resina de intercambio iónico-fármaco, haciendo que la liberación del fármaco a partir de estas partículas esté controlada por difusión. Véase Y. Raghunathan et al., Sustained-released drug delivery system I: Coded ion-exchange resin Systems for phenylpropanolamine and other drugs, J. Pharm. Sciences 70:379-384 (1981).

Otra forma de dosificación de liberación controlada son las microesferas inyectables. Las microesferas inyectables se pueden preparar mediante técnicas de separación en fase no acuosa, y técnicas de secado por pulverización. Las microesferas se pueden preparar usando ácido poliláctico o copoli(ácido láctico/glicólico). Shigeyuki Takada, Utilization o fan Amorphous Form of a Water-Soluble GPIIb/IIIa Antagonist for Controlled Release From Biodegradable Micro spheres, Pharm. Res. 14:1146-1150(1997), y etilcelulosa, Yoshiyuki Koida, Studies on Dissolution Mechanism of Drugs from Ethyl Cellulose Microcapsules, Chem. Pharm. Bull. 35:1538-1545 (1987).

Otras tecnologías de liberación controlada que se pueden usar en la práctica de esta invención son bastante variadas. Estas incluyen SODAS (Sistema de Absorción de Fármaco Oral Esferoidal), INDAS (Sistema de Absorción de Fármaco Insoluble), IPDAS (Sistema de Absorción de Fármaco Protector Intestinal), MODAS (Sistema de Absorción de Fármaco Oral Múltiple), EFVAS (Sistema de Absorción de Fármaco Efervescente), PRODAS (Sistema de Absorción de Fármaco Oral Programable), y DUREDAS (Sistema de Absorción de Fármaco de Liberación Dual), disponibles de Elan Pharmaceutical Technologies, Dublín, Irlanda. Los SODAS son formas de dosificación de múltiples partículas que utilizan perlas de liberación controlada. Los INDAS son una familia de tecnologías de suministro de fármacos diseñadas para incrementar la solubilidad de fármacos poco solubles. Los IPDAS son una formulación de comprimidos de múltiples partículas que utiliza una combinación de perlas de liberación controlada de alta densidad y un granulado de liberación inmediata. Los MODAS son formas de dosificación unitaria individuales de liberación controlada. Cada comprimido consiste en un núcleo interno rodeado de una membrana multiporosa semipermeable que controla la velocidad de liberación del fármaco. El EFVAS es un sistema de absorción de fármacos efervescente. El PRODAS es una familia de formulaciones de múltiples partículas que utiliza combinaciones de minicomprimidos de liberación inmediata y de liberación controlada. El DUREDAS es una formulación de comprimidos en bicapas que proporciona velocidades de liberación duales dentro de la forma de dosificación. Aunque estas formas de dosificación son conocidas por el experto, algunas de estas formas de dosificación se describirán ahora con más detalle.

El INDAS se desarrolló específicamente para mejorar la solubilidad y características de absorción de fármacos poco solubles en agua. La solubilidad y, en particular, la disolución en los fluidos del tubo digestivo es un factor clave a la hora de determinar la biodisponibilidad global oral de un fármaco poco soluble en agua. Potenciando la solubilidad, se puede incrementar la disponibilidad global de un fármaco, con reducciones resultantes en la dosificación. El INDAS toma la forma de un comprimido en matriz de alta energía. En una realización preferida de la invención, la producción implica incluir análogos de adenosina, en una forma amorfa, junto con una combinación de energía, excipientes, y procedimientos de procesamiento únicos.

Una vez incluido en la forma física deseable, el complejo de alta energía resultante se puede estabilizar mediante un proceso de absorción que utiliza una nueva tecnología de reticulación de polímeros para evitar la recristalización. La combinación del cambio del estado físico de los análogos de adenosina según la invención, acoplado con las características solubilizantes de los excipientes empleados, potencia la solubilidad de los análogos de adenosina según la invención. El granulado del complejo farmacéutico amorfo absorbido resultante se puede formular con un sistema de comprimidos erosionable formador de gel, para promover una absorción sustancialmente suave y
continua.

El IPDAS es una tecnología de comprimidos de múltiples partículas que puede potenciar la tolerabilidad gastrointestinal de fármacos irritantes y ulcerógenos potenciales. La protección intestinal se facilita por la naturaleza de múltiples partículas de la formulación del IPDAS, que promueve la dispersión de un análogo de adenosina irritante según la invención por todo el tubo digestivo. Las características de liberación controlada de las perlas individuales pueden evitar que una concentración elevada de fármaco sea tanto liberada localmente como absorbida sistémicamente. La combinación de ambos enfoques sirve para minimizar el daño potencial del análogo de adenosina según la invención, con beneficios resultantes para los pacientes.

El IPDAS está compuesto de numerosas perlas de liberación controlada de alta densidad. Cada perla se puede fabricar mediante un proceso de dos etapas que implica la producción inicial de una micromatriz con análogos de adenosina embebidos según la invención, y el revestimiento subsiguiente de esta micromatriz con disoluciones poliméricas que forman una membrana semipermeable limitante de la velocidad in vivo. Una vez se ha ingerido el comprimido del IPDAS, puede desintegrar y liberar las perlas en el estómago. Estas perlas pueden pasar subsiguientemente al duodeno y a lo largo del tubo digestivo, preferentemente de manera controlada y gradual, independiente del estado de alimentación. La liberación del análogo de adenosina se produce mediante un proceso de difusión a través de la micromatriz y subsiguientemente a través de los poros en la membrana semipermeable que controla la velocidad. La velocidad de liberación a partir del comprimido de IPDAS se puede personalizar para suministrar un perfil de absorción específico para el fármaco, asociado con un beneficio clínico optimizado. En el caso en el que sea necesario un comienzo rápido de la actividad, se puede incluir en el comprimido un granulado de liberación inmediata. El comprimido se puede romper antes de la administración, sin comprometer sustancialmente la liberación del fármaco, si se requiere una dosis reducida para valoración individual.

El MODAS es un sistema de suministro de fármacos que se puede usar para controlar la absorción de análogos de adenosina solubles en agua según la invención. Físicamente, el MODAS es una formulación en comprimidos que no se desintegra, que manipula la liberación del fármaco mediante un proceso de difusión limitante de la velocidad, mediante una membrana semipermeable formada in vivo. El proceso de difusión dicta esencialmente la velocidad de presentación del fármaco a los fluidos gastrointestinales, de forma que se controla la captación en el cuerpo. Debido al uso mínimo de excipientes, el MODAS puede alojar fácilmente formas de dosificación de pequeño tamaño. Cada comprimido del MODAS comienza como un núcleo que contiene el fármaco activo más excipientes. Este núcleo se reviste con una disolución de polímeros insolubles y excipientes solubles. Una vez se ha ingerido el comprimido, el fluido del tubo digestivo puede disolver los excipientes solubles del revestimiento exterior, dejando sustancialmente el polímero insoluble. Lo que resulta es una red de pequeños canales estrechos que conectan el fluido procedente del tubo digestivo con el núcleo de fármaco interno de fármaco soluble en agua. Este fluido pasa a través de estos canales, hacia el núcleo, disolviendo el fármaco, y la disolución resultante del fármaco se puede difundir de manera controlada. Esto puede permitir tanto la disolución como la absorción controladas. Una ventaja de este sistema es que los poros del comprimido que liberan el fármaco se distribuyen sobre sustancialmente toda la superficie del comprimido. Esto facilita la absorción uniforme del fármaco, y reduce el suministro unidireccional agresivo del fármaco. El MODAS representa una forma de dosificación muy flexible, por cuanto tanto el núcleo interno como la membrana semipermeable externa se pueden alterar para adecuarlos a los requisitos de suministro individuales de un fármaco. En particular, la adición de excipientes al núcleo interno puede ayudar a producir un microentorno en el comprimido que facilita velocidades de liberación y de absorción más predecibles. La adición de un revestimiento externo de liberación inmediata puede permitir el desarrollo de productos de combinación.

Adicionalmente, el PRODAS se puede usar para suministrar análogos de adenosina según la invención. El PRODAS es una tecnología de suministro de fármacos de múltiples partículas basada en la producción de minicomprimidos de liberación controlada de un tamaño en el intervalo de 1,5 a 4 mm de diámetro. La tecnología de PRODAS es un híbrido de los enfoques de los comprimidos de múltiples partículas y de comprimidos con matriz hidrófila, y puede incorporar, en una forma de dosificación, los beneficios de estos dos sistemas de suministro de fármacos.

En su forma más básica, PRODAS implica la compresión directa de un granulado de liberación inmediata para producir minicomprimidos individuales que contienen análogos de adenosina según la invención. Estos minicomprimidos se incorporan subsiguientemente en geles y cápsulas duros que representan la forma de dosificación final. Un uso más beneficioso de esta tecnología se encuentra en la producción de formulaciones de liberación controlada. En este caso, la incorporación de diversas combinaciones poliméricas en el granulado puede retrasar la velocidad de liberación de los fármacos desde cada uno de los minicomprimidos individuales. Estos minicomprimidos se pueden revestir subsiguientemente con disoluciones poliméricas de liberación controlada, para proporcionar propiedades de liberación retrasada adicionales. El revestimiento adicional puede ser necesario en el caso de fármacos muy solubles en agua o fármacos que quizás son gastroirritantes, en los que la liberación se puede retrasar hasta que la formulación alcanza regiones más distantes del tubo digestivo. Un valor de la tecnología del PRODAS reside en la flexibilidad inherente a la formulación, mediante la cual se incorporan en una forma de dosificación combinaciones de minicomprimidos, cada uno con diferentes velocidades de liberación. Además de permitir potencialmente la absorción controlada durante un período específico, esto también puede permitir el suministro particularizado del fármaco a sitios específicos de absorción a través del tubo digestivo. También pueden ser posibles productos de combinación que usan minicomprimidos formulados con diferentes ingredientes activos.

DUREDAS es una tecnología formadora de comprimidos en bicapas que se puede usar en la práctica de la invención. El DUREDAS se desarrolló para proporcionar dos velocidades de liberación diferentes, o una liberación dual de un fármaco a partir de una forma de dosificación. El término bicapa se refiere a dos sucesos de compresión directa separados, que tienen lugar durante el proceso de formación de comprimidos. En una realización preferible, primero se comprime un granulado de liberación inmediata, seguido de la adición de un elemento de liberación controlada, el cual se comprime entonces sobre este comprimido inicial. Esto puede dar lugar a la bicapa característica observada en la forma de dosificación final.

Las propiedades de liberación controlada se pueden proporcionar mediante una combinación de polímeros hidrófilos. En ciertos casos, puede ser deseable una liberación rápida de los análogos de adenosina según la invención a fin de facilitar un comienzo rápido del efecto terapéutico. Por tanto, una capa del comprimido se puede formular como un granulado de liberación inmediata. Por el contrario, la segunda capa del comprimido puede liberar el fármaco de manera controlada, preferentemente a través del uso de polímeros hidrófilos. Esta liberación controlada puede resultar de una combinación de difusión y erosión a través de la matriz polimérica hidrófila.

Una extensión adicional de la tecnología del DUREDAS es la producción de formas de dosificación de combinación de liberación controlada. En este caso, se pueden incorporar en el comprimido en bicapas dos análogos de adenosina según la invención diferentes, y se puede controlar la liberación de fármaco a partir de cada capa para maximizar el efecto terapéutico de la combinación.

Un ejemplo preferible de coadministración es la combinación de desoxiadenosinas con pentostatina. Esta combinación puede funcionar sinérgicamente, para obtener un efecto diferencial sobre cualquiera de los agentes terapéuticos administrados separadamente. Se ha dado a conocer que la pentostatina potencia la actividad clínica anti-VIH de los análogos de adenosina relacionados, presumiblemente debido a la prevención de la degradación de los análogos de adenosina por adenosina desaminasa. G.S. Ahluwalia, et al., "Enhancement by 2'-deoxycoformycin of the 5''-Phosphorylation and Anti-Human inmunodeficiency virus activity of 2',3'-dideoxyadenosine and 2'-beta-fluor-2',3'-dideoxyadenosine", Molec. Pharmacol. 46:1002-1008 (1994).

Adicionalmente, los análogos de adenosina se pueden administrar o coadministrar con excipientes y aditivos farmacéuticos convencionales. Estos incluyen, pero no se limitan a, gelatina, azúcares naturales tales como azúcar bruta o lactosa, lecitina, pectina, almidones (por ejemplo, almidón de maíz o amilosa), dextrano, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, goma arábiga, ácido algínico, tilosa, talco, licopodio, gel de sílice (por ejemplo, coloidal), celulosa, derivados de celulosa (por ejemplo, éteres de celulosa, en los que los grupos hidroxi de la celulosa están parcialmente eterificados con alcoholes alifáticos saturados inferiores y/o con oxialcoholes alifáticos saturados inferiores, por ejemplo metiloxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), ácidos grasos así como también sales de magnesio, calcio o aluminio de ácidos grasos con 12 a 22 átomos de carbono, en particular saturados (por ejemplo, estearatos), emulsionantes, aceites y grasas, en particular vegetales (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de girasol, aceite de hígado de bacalao, en cada caso también opcionalmente hidratados); ésteres de glicerol y ésteres de poliglicerol de ácidos grasos saturados C_{12}H_{24}O_{2} a C_{18}H_{36}O_{2} y sus mezclas, siendo posible que los grupos hidroxi del glicerol estén totalmente o también sólo parcialmente esterificados (por ejemplo, mono-, di- y triglicéridos); monoalcoholes o alcoholes multivalentes farmacéuticamente aceptables, y poliglicoles tales como polietilenglicol y sus derivados, ésteres de ácidos grasos alifáticos saturados o insaturados (2 a 22 átomos de carbono, en particular 10-18 átomos de carbono) con alcoholes alifáticos monovalentes (1 a 20 átomos de carbono) o alcoholes multivalentes tales como glicoles, glicerol, dietilenglicol, pentaeritritol, sorbitol, manitol y similares, que opcionalmente también se pueden eterificar, ésteres de ácido cítrico con alcoholes primarios, ácido acético, urea, benzoato de bencilo, dioxolanos, gliceroformales, alcohol tetrahidrofurfurílico, éteres poliglicólicos con alcoholes de C_{1}-C_{12}, dimetilacetamida, lactamidas, lactatos, carbonatos de etilo, siliconas (en particular, polidimetilsiloxanos de viscosidad media), carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, carbonato de magnesio y similares.

Otras sustancias auxiliares que se pueden usar son aquellas que provocan la desintegración (denominados disgregantes), tales como: polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilalmidón sódico, carboximetilcelulosa sódica o celulosa microcristalina. También se pueden usar sustancias para revestimiento convencionales, para producir la forma de dosificación oral. Aquellas que se pueden considerar son, por ejemplo: polimerizados así como copolimerizados de ácido acrílico y/o ácido metacrílico y/o sus ésteres; copolimerizados de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico con un menor contenido de grupos amonio (por ejemplo, EudragitR RS), copolimerizados de ésteres de ácido acrílico y ácido metacrílico y metacrilato de trimetilamonio (por ejemplo, EudragitR RL); acetato de polivinilo; grasas, aceites, ceras, alcoholes grasos; ftalato o acetato-sucinato de hidroxipropilmetilcelulosa; acetato-ftalato de celulosa, acetato-ftalato de almidón, así como acetato-ftalato de polivinilo, carboximetilcelulosa; ftalato de metilcelulosa, sucinato y ftalato-sucinato de metilcelulosa, así como semiéster de ácido ftálico con metilcelulosa; etilcelulosa, así como sucinato de etilcelulosa; goma laca, gluten; etilcaboxietilcelulosa, copolímero de etacrilato-anhídrido de ácido maleico; copolímero de anhídrido de ácido maleico-vinilmetiléter; copolimerizado de estirol-ácido maleico; copolímero de acrilato de 2-etilexilo-anhídrido de ácido maleico; copolímero de ácido crotónico-acetato de vinilo; copolímero de ácido glutamínico/éster de ácido glutámico; carboximetilcelulosa-monooctanoato de glicerol; acetato-sucinato de celulosa; poliarginina.

Los agentes plastificantes que se pueden considerar como sustancias de revestimiento son: ésteres de ácido cítrico y ácido tartárico (citrato de acetil-trietilo, citrato de acetil-tributilo, de tributilo, de trietilo); glicerol y ésteres de glicerol (diacetato y triacetato de glicerol, monoglicéridos acetilados, aceite de ricino); ésteres de ácido ftálico (ftalato de dibutilo, de diamilo, de dietilo, de dimetilo, de dipropilo), ftalato de di-(2-metoxi- o 2-etoxietilo), glicolato de etilftalilo, glicolato de butilftaliletilo y glicolato de butilo; alcoholes (propilenglicol, polietilenglicol de diversas longitudes de cadena), adipatos (adipato de dietilo, adipato de di-(2-metoxi- o 2-etoxietilo)); benzofenona; sebacato de dietilo y de dibutilo, sucinato de dibutilo, tartatro de dibutilo; dipropionato de dietilenglicol; diacetato, dibutirato y dipropionato de etilenglicol; fosfato de tributilo, tributirina; monooleato de polietilenglicolsorbitán (polisorbatos tales como Polysorbar 50); monooleato de sorbitán.

Como se ha mencionado anteriormente, los análogos de adenosina se pueden administrar o coadministrar oralmente en una forma de dosificación líquida. Para la preparación de disoluciones o suspensiones, es posible, por ejemplo, usar agua, particularmente agua estéril, o disolventes orgánicos fisiológicamente aceptables, tales como alcoholes (etanol, propanol, isopropanol, 1,2-propilenglicol, poliglicoles y sus derivados, alcoholes grasos, ésteres parciales de glicerol), aceites (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de almendra, aceite de girasol, aceite de haba de soja, aceite de ricino, aceite de pezuña bovina), parafinas, dimetilsulfóxido, triglicéridos y similares.

En el caso de disoluciones bebibles, se pueden usar como estabilizantes o solubilizantes las siguientes sustancias: alcoholes mono- y multivalentes alifáticos inferiores, con 2-4 átomos de carbono, tales como etanol, n-propanol, glicerol, polientilenglicoles con pesos moleculares entre 200-600 (por ejemplo, disolución acuosa al 1 a 40%), dietilenglicol-monoetil-éter, 1,2-propilenglicol, amidas orgánicas, por ejemplo amidas de ácidos carboxílicos C_{1}-C_{6} alifáticos con amoniaco o aminas de C_{1}-C_{4} primarias, secundarias o terciarias, o hidroxiaminas de C_{1}-C_{4}, tales como urea, uretano, acetamida, N-metilacetamida, N,N-dietilacetamida, N,N-dimetilacetamida, aminas y diaminas alifáticas inferiores con 2-6 átomos de carbono, tales como etilendiamina, hidroxietilteofilina, trometamina (por ejemplo, como disolución acuosa al 0,1 a 20%), aminoácidos alifáticos.

Al preparar las composiciones de la invención, es posible usar solubilizantes o emulsionantes conocidos y convencionales. Los solubilizantes y emulsionantes que se pueden usar son, por ejemplo: polivinilpirrolidona, ésteres de ácidos grasos con sorbitán, tales como trioleato de sorbitán, fosfátidos tales como lecitina, goma arábiga, goma de tragacanto, monoleato de sorbitán polioxietilado, y otros ésteres etoxilados de ácidos grasos con sorbitán, grasas polioxietiladas, oleotriglicéridos polioxietilados, oleotriglicéridos linolizados, productos de condensación de óxido de polietileno con alcoholes grasos, alquilfenoles o ácidos grasos o también 1-metil-3-(2-hidroxietil)-imidazolidona-(2). En este contexto, polioxietilado significa que las sustancias en cuestión contienen cadenas de polioexietileno, cuyo grado de polimerización se encuentra generalmente entre 2 y 40, y en particular entre 10 y 20.

Las sustancias polioxietiladas de este tipo se pueden obtener por ejemplo mediante reacción de compuestos que contienen grupos hidroxilo (por ejemplo, mono- o diglicéridos, o compuestos insaturados tales como aquellos que contienen radicales de ácido oleico) con óxido de etileno (por ejemplo, 40 moles de óxido de etileno por 1 mol de glicérido).

Los ejemplos de oleotriglicéridos son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de algodón, aceite de maíz. Véase también Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hillsstoffe für Pharmazie, Kostnetik und angrenzende Gebiete" 1971, páginas 191-195.

También es posible añadir conservantes, estabilizantes, sustancias tamponantes, agentes correctores del sabor, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y formadores de complejos, y similares. Los formadores de complejos que se pueden considerar son, por ejemplo: formadores de quelatos, tales como ácido etilendiaminotetraacético, ácido nitrilotriacético, ácido dietilentriaminopentaacético, y sus sales.

Opcionalmente puede ser necesario estabilizar el análogo de adenosina con bases o tampones fisiológicamente aceptables hasta un intervalo de pH de aproximadamente 6 a 9. Se puede dar preferencia a un valor de pH tan neutro o débilmente básico como sea posible (hasta pH 8).

En algunas formas de dosificación, puede ser útil incluir antioxidantes o conservantes. Los antioxidantes que se pueden usar son, por ejemplo, sulfito de sodio, hidrogenosulfito de sodio, metabisulfito de sodio, ácido ascórbico, palmitato, miristato y estearato de ascorbilo, ácido gálico, éster alquílico de ácido gálico, butilhidroxianisol, ácido nordihidroguayarético, tocoferoles, así como también sustancias con acción sinérgica (sustancias que se unen a metales pesados mediante la formación de complejos, por ejemplo lecitina, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido etilendiaminotetraacético, citratos, tartratos). La adicción de sustancias sinérgicas aumenta sustancialmente el efecto antioxigénico de los antioxidantes.

Los conservantes que se pueden considerar son, por ejemplo, ácido sórbico, ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) del ácido p-hidroxibenzoico, ácido benzoico, benzoato de sodio, alcohol tricloroisobutílico, fenol, cresol, cloruro de bencetonio, clorhexidina, y derivados de formalina.

Las diversas formas de dosificación oral se pueden preparar según procedimientos convencionales. Por ejemplo, los comprimidos se pueden preparar según procedimientos habituales de formación de comprimidos. Las cápsulas se pueden preparar según procedimientos convencionales de encapsulamiento. Las formas de dosificación líquidas se pueden suministrar como un vial ya hecho, o se pueden suministrar en un estado liofilizado para la dilución justo antes de la administración. Las formas de dosificación de liberación controlada se pueden preparar según la forma de dosificación particular que se esté usando, como se explicó brevemente antes.

Las cantidades y frecuencia de la dosificación variarán según el análogo de adenosina particular, la forma de dosificación oral, y las características individuales del paciente. Hablando de forma general, la determinación de la cantidad y frecuencia de dosificación para un análogo de adenosina particular, la forma de dosificación oral y la característica individual del paciente se puede lograr usando estudios de dosificación convencionales, acoplados con diagnósticos apropiados. En realizaciones preferibles, la frecuencia de la dosificación oscila desde dosis diarias a mensuales, más preferentemente dosis bisemanales. En otras realizaciones preferibles, la cantidad de la dosificación oscila desde alrededor de 0,2 mg/m^{2} hasta alrededor de 20 mg/m^{2}, más preferiblemente alrededor de 3 mg/m^{2} hasta alrededor de 10 mg/m^{2}.

Los análogos de adenosina de la presente invención se pueden usar para tratar una variedad de indicaciones. Estas indicaciones incluyen cánceres hematológicos, tumores sólidos sensibles a análogos de adenosina o a inhibidores de adenosina desaminasa, isquemia, enfermedades mediadas por las células T CD4+, enfermedades autoinmunitarias mediadas por adenosina o adenosina desaminasa, enfermedades inflamatorias mediadas por adenosina o adenosina desaminasa, apoplejía, infarto de miocardio, y arritmia ventricular. Adicionalmente, los análogos de adenosina según la invención también se pueden usar para tratar leucemia, incluyendo tricoleucemia, y leucemia linfocítica crónica, linfoma crónico de células T, y linfoma mielogenoso agudo.

Será manifiesto para los expertos en la técnica que se pueden realizar diversas modificaciones y variaciones en las composiciones, kits y métodos de la presente invención sin separarse del espíritu o alcance de la invención. De este modo, se pretende que la presente invención cubra las modificaciones y variaciones de esta invención con la condición de que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anejas y sus equivalentes. Adicionalmente, los siguientes ejemplos se adjuntan con el fin de ilustrar la invención reivindicada, y no se deben de interpretar como limitantes del alcance de la invención reivindicada.

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Ejemplos Ejemplo 1

Se mezclaron 5 mg de pentostatina con 50 ml de agua estéril y 1 mg de sacarina sódica como edulcorante. La mezcla se agitó durante 2 minutos, y después se cargó en una copa para la administración oral a un paciente.

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Ejemplo 2

Se formularon 5 mg de monofosfato de fludarabina con 50 g de polivinilpirrolidona y 50 g de talco. Esta mezcla se comprimió entonces usando una prensa convencional formadora de comprimidos. El comprimido resultante se revistió entonces con copolímero de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico hasta un grosor de revestimiento seco de 2 mm, para formar un comprimido revestido entéricamente.

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Ejemplo 3

Se formularon 10 mg de cladribina con 100 g de polivinilpirrolidona, 100 g de talco y 10 g de carboximetilcelulosa sódica. Esta mezcla se comprimió entonces usando una prensa convencional formadora de comprimidos. El comprimido resultante se revistió entonces con copolímero de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico hasta un grosor de revestimiento seco de 2 mm, para formar un comprimido revestido entéricamente.

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Ejemplo 4

Se formularon 5 mg de pentostatina con 100 m de cimetilina, 50 g de polivinilpirrolidona, 50 g de talco y 10 g de carboximetilcelulosa sódica. Esta mezcla se comprimió entonces usando una prensa convencional formadora de comprimidos. El comprimido resultante se revistió entonces con copolímero de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico hasta un grosor de revestimiento seco de 2 mm, para formar un comprimido revestido entérica-
mente.

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Ejemplo 5

Se mezclaron 5 mg de pentostatina con 25 mg de gelatina natural, y una pequeña cantidad de colorante rojo. Esta mezcla se cargó entonces en una cápsula de grado farmacéutico, soluble en agua, estándar. La cápsula se cerró entonces herméticamente, lista para uso como una forma de dosificación oral.

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Ejemplo 6

Se disolvieron 10 mg de cladribina en una disolución de NaCl 0,1N con agitación. A esta disolución se añadió una resina de intercambio catiónico. La mezcla se dejó complejar durante varias horas con agitación suave a temperatura ambiente, usando técnicas de complejación convencionales. Después de que la complejación está terminada, el complejo de fármaco-resina se separó del líquido que queda. El complejo de fármaco-resina se resuspendió entonces en un vehículo farmacéutico líquido tamponado convencional, adecuado para administración oral.

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Ejemplo 7

Se mezclaron 5 mg de monofosfato de fludarabina con 50 ml de agua estéril, 20 mg de lecitina, y 1 mg de sacarina sódica como edulcorante. La mezcla se agitó durante dos minutos, y después se cargó en una copa para administración oral a un paciente.

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Ejemplo 8

Se examinó la biodisponibilidad de 2'-desoxicoformicina (dCF) tras la administración oral a perros beagle. Adicionalmente, los perros individuales en los grupos de dosis de velocidad 5x y 20x según costumbre se pretrataron con el bloqueador de H2 cimetidina, para potenciar la biodisponibilidad de dCF, que se ha informado que es lábil a ácidos. Como control, se administró a un cuarto perro una dosis oral 20x sin cimetidina. La biodisponibilidad se determinó evaluando los cambios en la actividad de adenosina desaminasa (ADA) plasmática, según los métodos esquematizados generalmente en L.E. Rodman et al., Toxicity of Cordycepin in Combination with the Adenosine Deaminase Inhibitor 2'-Deoxycoformycin in Beagle Dogs, Toxicol. Appl. Pharmacol. 147:39-45 (1997).

Se usaron veinticinco viales de NIPENT®, que contienen cada uno 10 mg de 2'-desoxicoformicina (suministrada por Supergen, Inc., San Ramon CA). Los artículos ensayados se almacenaron refrigerados hasta que se usaron. Los artículos del control, usados para las formulaciones de las dosis de NIPENT®, fueron agua estéril para inyección, USP (Phoenix Pharmaceutical, Inc.; St. Joseph, MO), y tampón de fosfato de sodio 100 mM estéril, pH 7,4, que fue una mezcla de fosfato sódico monobásico monohidratado (EM Science; Gibbstown, NJ).

Los viales de NIPENT® se reconstituyeron en 5 ml de agua estéril para inyección, USP, o en 5 ml de tampón de fosfato de sodio 100 mM. Los contenidos se mezclaron a conciencia para lograr una disolución que contiene 2 mg/ml de 2'-desoxicoformicina.

Para este estudio se asignaron cuatro perras beagle. El tamaño de su caja y el cuidado del animal fueron conforme a las guías de Guide for the Care and use of Laboratory Animals (7ª edición; Institute of Laboratory Animal Resources, Commission on Life Sciences, National Research Council; National Academy Press, Washington, DC. 1996), y el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos a través del Animal Welfare Act (7 USC 2131, 1985) y Public Law 99-198. Ninguno de los perros murieron durante este estudio.

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En los días 0 y 1 del estudio, cada perro recibió una única dosis oral (PO) o intravenosa (IV) del artículo de ensayo, con o sin pretratamiento con cimetidina, un bloqueador de H2. Cada perro se dosificó según uno de los siguientes regímenes:

1

Las dosis se basaron en los pesos corporales tomados en el día -1, y se administraron a aproximadamente en el mismo momento en ambos días. A los perros en los Grupos 1, 2 y 3 se les dio a cada uno aproximadamente 100 mg de cimetidina (Tagamet® HB 200; Smith/Kline Beecham Consumer Healthcare, L.P., Pittsburgh, PA), tres veces al día en los días -1, 0 y 1; la segunda y tercera dosis diarias se administraron a aproximadamente 3 y 6 horas después de la primera dosis diaria.

En la Tabla 2 a continuación se presentan los niveles de actividad de adenosina desaminasa plasmática de los animales individuales. Los niveles de la actividad de ADA plasmática permanecieron notablemente suprimidos (0-3% de los valores del control) durante un tiempo de hasta 48 horas después de la última administración oral en perros a los que se les administró dCF en la cantidad de 20x (5 mg/kg). No hubo diferencias discernibles en la supresión de la actividad de ADA a esta cantidad con o sin la administración previa de cimetidina. En el perro al que se le administró dCF en la cantidad de 5x (1,25 mg/kg), la actividad de ADA había alcanzado el 14% del control a las 48 horas después de la administración final de dCF, mientras que la actividad de ADA plasmática en el perro al que se le administró dCF en la cantidad de 1x (0,25 mg/kg) alcanzó el 24% del control en aproximadamente 24 horas después de la administración final.

TABLA 2 Actividad de adenosina desaminasa plasmática en animales individuales

2

Claims (12)

1. Uso de una composición farmacéutica adaptada para la administración oral, que comprende: un análogo de 2'-desoxiadenosina lábil a ácidos, que se descompone químicamente en un entorno ácido del estómago, y uno o más componentes que inhiben la descomposición del análogo 2'-desoxiadenosina en el entorno ácido del estómago, seleccionados del grupo que consiste en una matriz erosionable, agentes antiácido, revestimientos entéricos, dispersión sólida, y resina de intercambio iónico, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cánceres hematológicos y tumores sólidos.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el análogo de 2'-desoxiadenosina es pentostatina.

3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el revestimiento entérico comprende un elemento del grupo que consiste en ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico-éster de ácido metacrílico, acetato-ftalato de polivinilo y acetato-ftalato de celulosa.

4. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la dispersión sólida comprende un vehículo seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicol, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, fosfatidilcolina, aceite de ricino hidrogenado polioxietilado, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa y ácido esteárico.

5. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la composición está en una forma seleccionada del grupo que consiste en una pastilla, cápsula, líquido, tableta, y comprimido.

6. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que los cánceres hematológicos incluyen leucemia.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que la leucemia se selecciona del grupo que consiste en tricoleucemia, leucemia linfocítica crónica, linfoma crónico de células T, linfoma mielogenoso agudo, tricoleucemia, y leucemia linfocítica crónica.

8. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que la composición farmacéutica está adaptada para administrar oralmente la composición en un mecanismo de liberación controlada.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que el mecanismo de liberación controlada se selecciona del grupo que consiste en un sistema de depósito con una membrana que controla la velocidad, un sistema de depósito sin una membrana que controla la velocidad, un sistema monolítico, y una bomba osmótica.

10. Uso según la reivindicación 8, en el que el mecanismo de liberación controlada se selecciona del grupo que consiste en SODAS, INDAS, IPDAS, MODAS, EFVAS, PRODAS, y DUREDAS.

11. Uso según la reivindicación 8, en el que el mecanismo de liberación controlada se selecciona del grupo que consiste en un sistema de suministro de fármacos al que se la he programado previamente su velocidad, un sistema de suministro de fármacos modulados por activación, un sistema de suministro de fármacos regulado por retroalimentación, y un sistema de suministro de fármacos dirigidos contra sitios.

12. Uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el agente antiácido es cimetidina.