ES2811674B2 - Compuestos de ácido ascórbico y quinona en combinación con un agente antiparasitario para el tratamiento de una enfermedad parasitaria - Google Patents

Compuestos de ácido ascórbico y quinona en combinación con un agente antiparasitario para el tratamiento de una enfermedad parasitaria Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
COMPUESTOS DE ÁCIDO ASCÓRBICO Y QUINONA EN COMBINACIÓN CON UN
AGENTE ANTIPARASITARIO PARA EL TRATAMIENTO DE UNA ENFERMEDAD
PARASITARIA
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° 62/681.500, presentada el 6 de junio de 2018, cuya divulgación se incorpora en el presente documento en su totalidad por referencia.
CAMPO
En el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de enfermedad de Chagas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) un agente antiparasitario.
ANTECEDENTES
La enfermedad de Chagas, también denominada tripanosomiasis americana, es una enfermedad parasitara tropical provocada por el protozooTrypanosoma cruzi,que afecta a millones de personas a nivel mundial.World Health Organization. Chagas disease (American trypanosomiasis),WHO, Geneva, 2015. Se disemina principalmente por insectos conocidos como triatominos o redúvidos.Id.La enfermedad de Chagas se considera una patología silenciosa, dado que los primeros síntomas pueden aparecer varios años después de la infección. Maguire,N. Engl. J. Med.2006, 355, 760-761. Los síntomas de la enfermedad de Chagas cambian con el transcurso de la infección. En la fase temprana, los síntomas comúnmente no están presentes o son leves, y pueden incluir fiebre, ganglios linfáticos inflamados, dolores de cabeza o hinchazón local en el sitio de la mordedura. Después de 8 a 12 semanas, los individuos ingresan en la fase crónica de la enfermedad y en el 60 al 70 % nunca produce síntomas adicionales. El otro 30 a 40 % de las personas desarrolla síntomas adicionales 10 a 30 años después de la infección inicial, que incluyen agrandamiento de los ventrículos del corazón en el 20 al 30 %, lo que conlleva insuficiencia cardíaca. También puede producirse el agrandamiento del esófago o el agrandamiento del colon en el 10 % de las personas.
Actualmente, benznidazol y nifurtimox son los únicos fármacos disponibles para el tratamiento de la enfermedad de Chagas y ambos fueron desarrollados hace más de cuatro décadas. Coura et al.,Mem. Inst. Oswaldo Cruz.2002, 97, 3-24. También se sabe que benznidazol y nifurtimox presentan eficacia variable y toxicidad elevada.Id.Por ejemplo, benznidazol y nifurtimox provocan efectos secundarios temporales hasta en el 40 % de las personas, que incluyen trastornos en la piel, toxicidad cerebral e irritación del sistema digestivo.Chagas disease (American trypanosomiasis) Hoja informativa n.° 340.Por lo tanto, existe una necesidad de una terapia eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Chagas.
SUMARIO DE l_A DIVULGACIÓN
En el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de una enfermedad parasitaria en un sujeto, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente anti parasita rio.
También se proporciona en el presente documento un método para inhibir el crecimiento parasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente anti parasitario.
Adicional mente se proporciona en el presente documento un método para eliminar un parásito de un sujeto, que comprende administrar al sujeto: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
Asimismo, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la calidad de vida de un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
Se proporciona en el presente documento un método para aumentar la eficacia de un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona en el presente documento un método para aumentar la tolerancia a un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) vitamina C, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) un compuesto de vitamina K, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona en el presente documento un método para reducir un efecto secundario de un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona en el presente documento un método para reducir la toxicidad de un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se proporciona en el presente documento un método para inhibir el crecimiento parasitario, que comprende poner en contacto un parásito con: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
Se proporciona en el presente documento un método para matar un parásito, que comprende poner en contacto el parásito con: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
Se proporciona en el presente documento un método para aumentar la citotoxicidad de un agente antiparasitario para un parásito, que comprende poner en contacto el parásito con: una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIG. 1 muestra los efectos de la vitamina C, vitamina K3, APATONE® y benznidazol sobre la parasitemia en un modelo murino de la enfermedad de Chagas, en donde el símbolo * indica una diferencia significativa en comparación con el grupo de control (p < 0,05).
La FIG. 2 muestra los efectos de la vitamina C, vitamina K3, APATONE® y benznidazol sobre las tasas de supervivencia de ratones con infección aguda por enfermedad de Chagas en un modelo murino.
La FIG. 3 muestra los efectos de la vitamina C, vitamina K3, APATONE® y benznidazol sobre los niveles de citocina en el corazón en un modelo murino de la enfermedad de Chagas, en donde el símbolo * indica una diferencia significativa en comparación con el grupo de control (p < 0,05).
La FIG. 4 muestra los efectos de la vitamina C, vitamina K3, APATONE® y benznidazol sobre los niveles de citocina en sangre en un modelo murino de la enfermedad de Chagas, en donde el símbolo * indica una diferencia significativa en comparación con el grupo de control (p < 0,05).
La FIG. 5 muestra los efectos de la vitamina C, vitamina K3, APATONE® y benznidazol sobre la carga parasitaria en tejidos cardíacos en un modelo murino de la enfermedad de Chagas, en donde el símbolo * indica una diferencia significativa en comparación con el grupo de control (p < 0,05).
La FIG. 6 muestra los efectos de la vitamina C, vitamina K3, APATONE® y benznidazol sobre la carga parasitaria en sangre en un modelo murino de la enfermedad de Chagas, en donde el símbolo * indica una diferencia significativa en comparación con el grupo de control (p < 0,05).
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Para facilitar la comprensión de la divulgación establecida en el presente documento, se definen a continuación una cantidad de términos y expresiones.
En general, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio de química orgánica, química medicinal, bioquímica, biología, farmacología y otros descritos en el presente documento son aquellos bien conocidos y empleados comúnmente en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen generalmente el mismo significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación.
El término "sujeto" se refiere a un animal, incluyendo, pero no limitado a, un primate (por ejemplo, un ser humano), ganado, una mascota doméstica, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable en el presente documento para hacer referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano, en una realización, un ser humano.
Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" pretenden incluir aliviar o detener un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, enfermedad o afección; o aliviar o erradicar la causa o causas del trastorno, enfermedad o afección en sí mismo.
Los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" pretenden incluir un método para retrasar y/o impedir el inicio de un trastorno, enfermedad o afección, y/o uno o más de sus síntomas concomitantes; impedir que un sujeto adquiera un trastorno, enfermedad o afección; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir un trastorno, enfermedad o afección.
Los términos "aliviar" y "aliviando" se refieren facilitar o reducir uno o más síntomas (por ejemplo, dolor) de un trastorno, enfermedad o afección. Los términos también pueden referirse a reducir los efectos adversos asociados a un principio activo. A veces, los efectos beneficiosos que obtiene un sujeto a partir de un agente profiláctico o terapéutico no producen la cura del trastorno, enfermedad o afección.
La expresión "poner en contacto" o "contactar" se refiere a poner juntos un agente terapéutico y una célula o tejido de manera que se produzca un efecto fisiológico y/o químico como resultado de dicho contacto. El contacto puede tener lugarin vitro, ex vivooin vivo.En una realización, un agente terapéutico se pone en contacto con una célula en cultivo celular(in vitro)para determinar el efecto del agente terapéutico en la célula. En otra realización, poner en contacto un agente terapéutico con una célula o tejido incluye la administración de un agente terapéutico a un sujeto que tiene la célula o el tejido con el que entrará en contacto.
Las expresiones "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" pretenden incluir la cantidad de un compuesto o una combinación de compuestos que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas del trastorno, enfermedad o afección que se está tratando. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" también hace referencia a la cantidad de un compuesto o una combinación de compuestos que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una molécula biológica (por ejemplo, una proteína, enzima, ARN o ADN), célula, tejido, sistema, animal o ser humano, que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina o profesional médico.
Las expresiones "cantidad subterapéutica" y "cantidad subterapéuticamente eficaz" de un agente terapéutico se usan de forma indistinta en el presente documento y se refieren a una dosis menor que la cantidad que es eficaz cuando el agente terapéutico se administra solo.
Las expresiones "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refieren a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, diluyente, disolvente o material encapsulante líquidos o sólidos. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin una toxicidad, irrigación, respuesta alérgica, ¡nmunogenicidad excesivos u otros problemas o complicaciones, de forma congruente con una relación razonable beneficio/riesgo. VéaseRemington: The Science and Practice of Pharmacy,22.a ed.; Allenet al., Eds.; The Pharmaceutical Press, 2012;Handbook of Pharmaceutical Excipients,7.a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press, 2012;Handbook ofPharmaceutical Additives,3.a ed.; Ash and Ash Eds.; Synapse Information Resources, Inc., 2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2.a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC, 2009.
Los términos y expresiones "aproximadamente" o "de forma aproximada" significan un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mida o determine el valor. En determinadas realizaciones, los términos y expresiones "aproximadamente" o "de forma aproximada" significan dentro de 1, 2, 3, o 4 desviaciones estándar. En determinadas realizaciones, los términos y expresiones "aproximadamente" o "de forma aproximada" significa dentro del 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % o 0,05 % de un valor o intervalo dado.
Las expresiones "principio activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección. Como se usan en el presente documento, "principio activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo de un compuesto descrito en el presente documento.
La expresión "calidad de vida" o "QOL" se refiere al mantenimiento o aumento del estado físico y mental general de un sujeto, por ejemplo, un sujeto infectado con un parásito, tal como la capacidad cognitiva del sujeto, su capacidad para comunicarse e interactuar con otros, disminución de la dependencia de analgésicos para el control del dolor, mantenimiento de la capacidad para caminar, mantenimiento del apetito y del peso corporal (falta de caquexia), falta o disminución de la sensación de "desesperanza"; interés continuo en desempeñar un papel en el tratamiento y otros estados mentales y físicos similares.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. Por ejemplo, alquilo C<1-6>se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal que tiene 1 a 20 (C<1>-<20>), 1 a 15 (C<1>-<15>), 1 a 10 (C1-10) o 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono, o radical hidrocarburo monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usan en el presente documento, los grupos alquilo C<1-6>lineal y C3-6 ramificado también se denominan "alquilo inferior". Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y f-butilo), pentilo (incluyendo todas las formas isoméricas) y hexilo (incluyendo todas las formas isoméricas).
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno a cinco, en otra realización, uno, doble enlace o dobles enlaces carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en el presente documento. El término "alquenilo" abarca radicales con una configuración "c/'s" o"trans"o una mezcla de los mismos, o alternativamente, una configuración "Z" o "E" o una mezcla de los mismos, como lo reconocen los expertos en la técnica. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarburo monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C 3-
15),3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Algunos ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno a cinco, en otra realización, uno, triple enlace o triples enlaces carbono-carbono. El alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describen en el presente documento. Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarburo monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo monovalente insaturado ramificado de 4 a 6 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquinilo es un radical hidrocarburo monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o radical hidrocarburo monovalente ramificado de 4 a 20 (C4-20), 4 a 15 (C4-15), 4 a 10 (C4-10) o 4 a 6 (C4-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-C=CH), propinilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1-propinilo (-C=CCH<3>) y propargilo (-CH<2>C=CH)), butinilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1 -butin-1 -ilo y 2-butin-1-ilo), pentinilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1-pentin-1-ilo y 1 -metil-2-butin-1 -ilo) y hexinilo (incluyendo todas las formas isoméricas, por ejemplo, 1 -hexin-1 -ilo).
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente puenteado o no puenteado saturado cíclico insaturado o no aromático, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyeles Q como se describe en el presente documento. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo es un radical hidrocarburo monovalente puenteado o no puenteado saturado cíclico. En determinadas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10) o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1 jheptilo, decalinilo y adamantilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico y/o grupo aromático hidrocarburo monovalente multicíclico que contiene al menos un anillo hidrocarburo aromático. En determinadas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C<6>-<20>), de 6 a 15 (C<6>-<15>), de 6 a 10 (C<6>-<10>) átomos del anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. En determinadas realizaciones, el término "arilo" se refiere a un anillo de carbono bicíclico o tricíclico de los anillos es aromático y los otros pueden estar saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En determinadas realizaciones, el arilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q, como se describe en el presente documento.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con uno o más grupos arilo. En determinadas realizaciones, el aralquilo tiene de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20) o de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo. En determinadas realizaciones, el aralquilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente o grupo aromático policíclico monovalente que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S, N y P en el anillo. Un grupo heteroarilo está unido al resto de una molécula a través de su anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S, uno o dos átomos de N y/o uno o dos átomos de P, siempre que la cantidad total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En determinadas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos del anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indozinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo y tienopiridilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a, acridinilo, benzindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y xantenilo. En determinadas realizaciones, el heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico monovalente o a un sistema de anillo policíclico monovalente que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S, N y P; y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6 átomos del anillo. Un grupo heterociclilo está unido al resto de una molécula a través de su anillo no aromático. En determinadas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede ser espiro, condensado o puenteado, y en el cual los átomos de nitrógeno o azufre pueden opcionalmente oxidarse, los átomos de nitrógeno parcial o totalmente estar opcionalmente cuaternizados y algunos anillos pueden ser parcial o totalmente saturados o aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, pcarbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinnolinilo, coumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobenzisotiazinilo, dihidrobenzisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocoumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. En determinadas realizaciones, el heterociclilo se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "halógeno", "haluro" o "halo” se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
La expresión "opcionalmente sustituido" pretende referirse a que un grupo o sustituyente, tal como un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heterociclilo, puede sustituirse con uno o más sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de, por ejemplo, (a) alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C2-61 cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales se sustituye además opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (b) oxo (=0), halo, ciano (-CN), nitro (-NO<2>), -C(0)Ra, -C (0)0R a, -C(0)NRbRc,
-C(NRa)NRbRc, -ORa, -0C(0)Ra, -0C (0)0R a, -0C(0)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -0S(0)R a, -0 S (0 )2Ra, -0S(0)NRbRc, -0 S (0 )2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(0)Rd, -NRaC(0)0Rd, -NRaC(0)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(0)Rd, -NRaS(0)2Rd, -NRaS(0)NRbRc, -NRaS(0)2NRbRc, -SRa, -S(0)Ra, -S (0)2Ra, -S(0)NRbRc y -S(0)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C u 4, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que se unen forman heteroarilo o heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa. Como se usa en el presente documento, todos los grupos que pueden sustituirse están "sustituidos opcionalmente", a menos que se especifique lo contrario.
En una realización, cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, c¡ano, halo y nitro; y (b) alquilo Ci_6, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-7, arilo C<6>-<14>, aralquilo C<7>-<15>, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(0)Re, -C (0)0Re, -C(0)NRfRg, -C(NRe)NRfR9, -0 R e, -0C(0)Re, -0C (0)0R e, -0C(0)NRfR9, -OC(=NRe)NRfR9, -0S(0)Re, -0 S (0 )2Re, -0S(0)NRfR9, -0S (0 )2NRfR9, -NRfR9, -NReC(0)Rh, -NReC(0)0Rh, -NReC(0)NRfR9, -NReC(=NRh)NRfR9, -NReS(0)Rh, -NReS(0)2Rh, -NReS(0)NRfR9, -NReS(0)2NRfR9, -SRe, -S(0)Re, -S (0 )2Re, -S(0)NRfR9, y -S(0)2NRfR9; en donde cada Re, Rf, R9 y Rh es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<7>, arilo C<6>-<14>, aralquilo C<7>-<15>, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rf y R9 junto con el átomo N al que están unidos forman heteroarilo o heterociclilo.
En determinadas realizaciones, "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a un conjunto de moléculas, que tienen un exceso enantiomérico de no menos de aproximadamente el 50 %, no menos de aproximadamente el 70 %, no menos de aproximadamente el 80 %, no menos de aproximadamente el 90 %, no menos de aproximadamente el 91 %, no menos de aproximadamente el 92 %, no menos de aproximadamente el 93 %, no menos de aproximadamente el 94 %, no menos de aproximadamente el 95 %, no menos de aproximadamente el 96 %, no menos de aproximadamente el 97 %, no menos de aproximadamente el 98%, no menos de aproximadamente el 99%, no menos de aproximadamente el 99,5 % o no menos de aproximadamente el 99,8 %. En determinadas realizaciones, el compuesto comprende aproximadamente el 95 % o más de un enantiómero y aproximadamente el 5 % o menos del otro enantiómero en función del peso total del racemato en cuestión.
Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijosRy S, se usan para indicar la configuración absoluta de la molécula sobre su centro o centros quirales. El (+) y (-) se usan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la cual un plano de luz polarizada gira mediante el compuesto ópticamente activo. El prefijo (-) indica que el compuesto es levógiro, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la izquierda o en sentido contrario a las agujas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrógiro, es decir, el compuesto gira el plano de luz polarizada a la derecha o en sentido de las agujas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta de la molécula,Ry S.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento, y una o más moléculas de un disolvente, que se presenten en cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol,n-propanol, isopropanol y ácido acético. En determinadas realizaciones, el disolvente es farmacéuticamente aceptable. En una realización, el complejo o agregado está en forma cristalina. En otra realización, el complejo o agregado se encuentra en forma no cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. Los ejemplos de hidratos incluyen, pero no se limitan a, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato.
La expresión "sin cromo" se refiere a un producto químico (por ejemplo, un compuesto o composición) que contiene no más de 100 ppm, 50 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,1 ppm, 10 ppb o 1 ppb de cromo. En una realización, la expresión "sin cromo" se refiere a un producto químico que contiene no más de 10 ppm de cromo. En otra realización, la expresión "sin cromo" se refiere a un producto químico que contiene no más de 5 ppm de cromo. En aun otra realización, la expresión "sin cromo" se refiere a un producto químico que contiene no más de 2 ppm de cromo. En aun otra realización, la expresión "sin cromo" se refiere a un producto químico que contiene no más de 1 ppm de cromo. El contenido de cromo puede determinarse mediante el uso de una técnica convencional conocida por un experto en la materia, por ejemplo, la técnica de plasma de acoplamiento inductivo (ICP).
Compuestos de ácido ascórbico
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico es ácido L-ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. El ácido L-ascórbico también se conoce como vitamina C, ácido L-xiloascórbico, 3-oxo-L-gulofuranolactona (forma enol), ácido L-3-cetotreohexurónico lactona, vitamina antiescorbútica, ácido cevitámico, adenex, allercorb, ascorin, ascorteal, ascorvit, cantan, cantaxin, catavin C, cebicure, cebion, cecon, cegiolan, celaskon, celin, cenetone, cereon, cergona, cescorbat, cetamid, cetabe, cetemican, cevalin, cevatine, cevex, cevimin, ce-vi-sol, cevitan, cevitex, cewin, ciamin, cipca, concemin, C-vin, daviamon C, duoscorb, hybrin, laroscorbin, lemascorb, planavit C, proscorbin, redoxon, ribena, scorbacid, scorbu-C, testascorbic, vicelat, vitacee, vitacimin, vitacin, vitascorbol y xitix.
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico es ácido L-ascórbico. En otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es una sal farmacéuticamente aceptable de ácido L-ascórbico; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las bases adecuadas para formar una sal farmacéuticamente aceptable de ácido L-ascórbico incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de cinc e hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, que incluyen, pero no se limitan a, L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, A/-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, A/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(h¡droximet¡l)-1,3-propanodiol y trometamina.
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de ácido L-ascórbico; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de sodio, potasio, calcio o magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de sodio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de sodio, que también se conoce como vitamina C sódica, ascorbina, sodascorbato, natrascorb, cenolato, ascorbicina o cebitato. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de potasio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de calcio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de calcio. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es L-ascorbato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico es ácido D-ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico es ácido D-ascórbico. En otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es una sal farmacéuticamente aceptable de ácido D-ascórbico; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las bases adecuadas para formar una sal farmacéuticamente aceptable de ácido D-ascórbico incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de cinc e hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, que incluyen, pero no se limitan a, L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, /V-metil-glucamina, hidrabamina, 1/-/-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, /V-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y trometamina.
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de ácido D-ascórbico; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de potasio, calcio o magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de sodio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de sodio, que también se conoce como vitamina C sódica, ascorbina, sodascorbato, natrascorb, cenolato, ascorbicina o cebitato. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de potasio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de calcio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de calcio. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico es D-ascorbato de magnesio.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico está libre de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico sin cromo contiene no más de 100 ppm, 50 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,1 ppm, 10 ppb o 1 ppb de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico sin cromo contiene no más de 10 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico sin cromo contiene no más de 5 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico sin cromo contiene no más de 2 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico sin cromo contiene no más de 1 ppm de cromo.
Compuestos de quinona
En una realización, el compuesto de quinona es vitamina K. En determinadas realizaciones, la vitamina K es un 2-metil-1,4-naftoquinona de Fórmula I, II o III:
o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diastereómeros de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos; donde R1 es alquilo C<1>-<20>, alquenilo C<2>-<20>, alquinilo C<2-20>o -SO<3>H; y R<2>es hidroxilo o amino.
En determinadas realizaciones, la vitamina K es la vitamina K1, vitamina K2, vitamina K3, vitamina K4, vitamina K5, o una mezcla de dos o más de las mismas.
En una realización, la vitamina K es la vitamina K<1>, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de la misma. La vitamina K<1>también se conoce como filoquinona, [/?-[/?*,R*-(£)]]-2-met¡l-3-(3,7,11,15-tetrametil-2-hexadecenil)-1,4naftalendiona, 2-metil-3-f¡til-1,4-naftoquinona, 3-fitilmenadiona, fitomenadiona, fitonadiona, aqua-merfiton, konakion, mefiton, mono-day, veda-Ki y veta-Ki.
En otra realización, la vitamina K es la vitamina K<2>, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de la misma. La vitamina K<2>también se conoce como menaquinonas y 2-metil-3-fodo frans-polipren¡l-1,4-naftoquinonas. Algunos ejemplos no taxativos de vitamina K<2>incluyen menaquinona 4, que también se conoce como vitamina «<2>(<20>); menaquinona<6>, que también se conoce como vitamina K<200>); y menaquinona 7, que también se conoce como vitamina K<205>).
En aun otra realización, la vitamina K es la vitamina K3, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de la misma. La vitamina K3también se conoce como menadiona, 2-metil-1,4-naftalendiona, 2-metil-1,4-naftoquinona, menaftona, vitamina K<2>(o>, kanone, kappaxin, kayklot, kayquinona, klottone, kolklot, tiloquinona, ácido<1>,2,3,4 tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalensulfónico y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio. En determinadas realizaciones, la vitamina K es menadiona (es decir, 2-metil-1,4-naftalendiona).
En una realización, la vitamina K es el ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfónico, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización, la vitamina K es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato (también conocido como bisulfito de menadiona), o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. Las bases adecuadas para formar una sal farmacéuticamente aceptable incluyen, pero no se limitan a, bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de cinc e hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, que incluyen, pero no se limitan a, L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina,<2>-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, /V-metil-glucamina, hidrabamina, 1/-/-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina,<1>-(<2>-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, A/-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximet¡l)-1,3-propanodiol y trometamina.
En una realización, la vitamina K3es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfónico, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio, potasio, calcio o magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrah¡dro-2-met¡l-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de potasio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio. En aun otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-d¡oxo-2-naftalenosulfonato de anhidro sodio anhidro. En aun otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio hidrato. En aun otra realización, la vitamina K3es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio trihidrato.
En determinadas realizaciones, la vitamina K es la vitamina K4, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de la misma. La vitamina<« 4>también se conoce como menadiol, 2-metil-1,4-naftalendiol, 2-metil-1,4-naftohidroqu¡nona, 2-metil-1,4-naftoquinol y dihidrovitamina K3. En determinadas realizaciones, la vitamina K es difosfato de menadiol sódico.
En determinadas realizaciones, la vitamina K comprende la vitamina K3y la vitamina K4, o sales, solvatos o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas.
En determinadas realizaciones, la vitamina K es la vitamina K5, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de la misma. La vitamina K5 también se conoce como 4-amino-2-metil-1-naftalenol, 4-amino-2-metil-1-naftol, 1-hidroxi-2-metil-4-aminonaftaleno, 2-metil-4-amino-1-hidroxinaftaleno, 2-metil-4-amino-1-naftol, 3-metil-4-hidroxi-1-naftilamina y synkamina.
En determinadas realizaciones, la vitamina K está libre de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K sin cromo contiene no más de 100 ppm, 50 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,1 ppm, 10 ppb o 1 ppb de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K sin cromo contiene no más de 10 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K sin cromo contiene no más de 5 ppm de cromo.
En determinadas realizaciones, la vitamina K sin cromo contiene no más de 2 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K sin cromo contiene no más de 1 ppm de cromo.
En determinadas realizaciones, la vitamina K es vitamina K3sin cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K3sin cromo contiene no más de 100 ppm, 50 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,1 ppm, 10 ppb o 1 ppb de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K3libre de cromo contiene no más de 10 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K3libre de cromo contiene no más de 5 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K3libre de cromo contiene no más de 2 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, la vitamina K3libre de cromo contiene no más de<1>ppm de cromo.
En determinadas realizaciones, la vitamina K es 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio sin cromo. En determinadas realizaciones, la 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio sin cromo contiene no más de 100 ppm, 50 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,1 ppm, 10 ppb o 1 ppb de cromo. En determinadas realizaciones, el 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio sin cromo contiene no más de 10 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-d¡oxo-2-naftalenosulfonato de sodio sin cromo contiene no más de 5 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio sin cromo contiene no más de 2 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio sin cromo contiene no más de 1 ppm de cromo.
En determinadas realizaciones, la vitamina K3sin cromo se fabrica a través de una tecnología electroquímica con mediación de cerio (CETECH™) como se describe en la Pat. De EE.UU. n.° 6.468.414, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. De manera alternativa, la vitamina K3sin cromo está disponible de fuentes comerciales, tales como PRO-K™ (Lonza Group Ltd, Suiza).
En una realización, el compuesto de quinona es uno que es capaz de aumentar la producción de una especie reactiva de oxígeno (por ejemplo, en una realización, anión superóxido, en otra realización, peróxido de hidrógeno) en una célula.
En otra realización, el compuesto de quinona es uno que puede inducir la autoschizis.
Taper et al.,J. Histochem. Cytochem.2001,49,109-119; Jamison et al.,Biochem. Pharm.2002,63,1773-1783; cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es una naftalendiona, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es una naftalen-1,2-diona, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es una naftalen-1,4-diona, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q, tal como se definen en el presente documento. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es una naftalen-1,4-diona, sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de amino, halo, ciano, nitro, alquilo C<1>-<6>, -ORa, -SRa y -CORa, en donde Ra es (i) hidrógeno; o (ii) alquilo C<1>-<6>, arilo C<6-15>o heteroarilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es una naftalen-1,4-diona, sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de amino, bromo, cloro, ciano, nitro, metilo, -ORa, -SRa y -CORa, en donde Ra es hidrógeno, metilo, fenilo, clorofenilo, fluorofenilo, ferc-butilfenilo, metoxifenilo, trimetoxifenilo o (metoxi-2-oxo-2/-/-cromenil)metilo. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es una naftalen-1,4-diona, sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de amino, bromo, cloro, ciano, nitro, metilo, -ORa, -SRa y -CORa, en donde Ra es hidrógeno, metilo, fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-ferc-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo o (7-metoxi-2-oxo-2H-cromen-4-il)metilo. Los compuestos de quinona adicionales incluyen, pero no se limitan a, los descritos en la Sol. de Pat. de EE.UU. Públ. n.° 2013/0219528; y Benites et al.Invest. New Drugs2011, 29, 760-767; cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es 2-bromo-1,4-naftoquinona, 2-metoxi-1,4-naftoquinona o 2-metil-1,4-naftoqu¡nona; o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es 2-(((7-metoxi-2-oxo-2/-/-cromen-4-il)metil)tio)naftalen-1,4-d¡ona, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos de quinona adicionales incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en Baña et al.,Mol. Carcinog.2015,54,242-247, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad; o sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es 2-amino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona o 2-amino-3-metoxi-1,4-naftoquinona; o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona o 2,3-dimetoxi-1,4-naftoquinona; o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de quinona adicionales incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en Graciani y Ximenes,Braz. J. Med. Biol. Res.2012,45,701-710, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad; o sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es 2-dibenzoilamino-3-cloro-1.4- naftoquinona, 2-dibenzoilamino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-dibenzoilamino-3-metoxi-1,4-naftoquinona, 2-bis-(2-clorobenzoil)amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-bis-(2-clorobenzoil)amino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-bis-(2-clorobenzoil)amino-3-metoxi-1,4-naftoquinona, 2-bis-(3-clorobenzoil)amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-bis-(3-clorobenzoil)amino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-bis-(3-clorobenzoil)amino-3-metoxi-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-clorobenzoil)amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-clorobenzoil)amino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-clorobenzoil)amino-3-metoxi-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-fluorobenzoil)amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-fluorobenzoil)amino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-fluorobenzoil)amino-3-metoxi-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-terc-butilbenzoil)amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-fercbutilbenzo¡l)amino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-terc-butilbenzoil)amino-3-metox¡-1.4- naftoquinona, 2-bis-(4-metoxibenzoil)am¡no-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-bis-(4-metoxibenzoil)amino-3-bromo-1,4-naftoquinona, 2-bis-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-A/-(4-clorobenzoil))-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-(A/-benzo¡l-/V-(4-clorobenzoil))-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona, 2-A/-acetilamino-3-cloro-1,4-naftoquinona o 2-(A/-acetil-/V-(4-clorobenzoil))-amino-3-cloro-1,4-naftoquinona; o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de quinona adicionales incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en Brandy et al.,Molecules2013,18,1973-1984, cuya descripción se incorpora a la presente mediante esta referencia en su totalidad; o sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es plumbagin, también conocido como 5-hidroxi-2-metil-naftalen-1,4-diona. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona plumbazeilanona. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es lawsona, también conocido como 2-hidroxi-1,4-naftoqu¡nona. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es juglona, también conocido como 5-hidroxi-1,4-naftalendiona. Los compuestos de quinona adicionales incluyen, pero no se limitan a, los que se describen en et al.,Med. Res. Rev.2012, 32, 1131-1158, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad; o sales, solvatos, hidratos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es mitomicina C, también conocido como [6-amino-8a-metoxi-5-metil-4,7-dioxo-1,1 a,2,4,7,8,8a,8boctahidroazireno[2’,3’:3,4]-pirrolo[1,2-a]indol-8-il]metil carbamato. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es daunorrubicina, también conocido como (8S,10S)-8-acetyl-10-[(2S,4S,5S,6S)-4-amino-5-hidroxi-6-metil-oxan-2-il]oxi-6,8,11-trihidroxi-1-metoxi-9,10-dihidro-7H-tetraceno-5,12-diona. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es doxorrubicina, también conocido como (7S,9S)-7-[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-5-hidroxi-6-metiloxan-2-il]oxi-6,9,11 -trihidroxi-9-(2-hidroxiacetil)-4-metoxi-8,10-dihidro-7/-/-tetraceno-5,12-diona. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona es mitoxantrona, también conocido como 1,4-dihidroxi-5,8-bis[2-(2-hidroxietilamino)et¡lam¡no]-antraceno-9,10-d¡ona.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona está libre de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona sin cromo contiene no más de 100 ppm, 50 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,1 ppm, 10 ppb o 1 ppb de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona sin cromo contiene no más de 10 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona sin cromo contiene no más de 5 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona sin cromo contiene no más de 2 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona sin cromo contiene no más de 1 ppm de cromo.
El compuesto de quinona también puede proporcionarse como un profármaco, que es un derivado funcional del compuesto de quinona y puede convertirse fácilmente en el compuesto de quinona originalin vivo.A menudo, los profármacos son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto original. Por ejemplo, pueden presentar biodisponibilidad mediante administración oral mientras que el compuesto original no. El profármaco también puede tener una mejor solubilidad en composiciones farmacéuticas con respecto al compuesto original. Un profármaco puede convertirse en el fármaco original mediante diversos mecanismos, incluyendo procesos enzimáticos e hidrólisis metabólica. Véase Harper,Progress in Drug Research1962,4,221-294; Morozowich et al. en "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application", Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, Elsevier, 1985; Wang et al.,Curr. Pharm. Design1999, 5, 265-287; Paulettiet al., Adv. Drug. Delivery Rev.1997, 27, 235 256; Mizen et al.,Pharm. Biotech.1998,11,345-365; Gaignault et al.,Pract. Med. Chem.
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Agentes antiparasitarios
En una realización, el agente antiparasitario es un antiprotozoo, un antihelmíntico, un antinematodo, un anticestodo, un antitrematodo, un antiamébico o un antifúngico. En otras realizaciones, el agente antiparasitario es albendazol, anfotericina B, benznidazol, befenio, dietilcarbamzina, eflornitina, flubendazol, ivermectina, mebendazol, antimonita de meglumina, melarsoprol, metronidazol, miltefosina, niclosamida, nifurtimox, nitazoxanida, antimonio pentavalente, praziquantel, pirantel, pirvinio, stibogluconato de sodio, tiabendazol o tinidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es nifurtimox.
En una realización, el agente antiparasitario es un nitroimidazol. En otra realización, el agente antiparasitario es un 2-nitroimidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es un 5-nitroimidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es azanidazol, dimetridazol, megazol, metronidazol, nimorazol, ornidazol, pretomanid o tinidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es benznidazol.
Composiciones farmacéuticas
En una realización, una composición farmacéutica comprende (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además un vehículo, portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En determinadas realizaciones, el ácido ascórbico usado en cada una de las composiciones farmacéuticas se encuentra independientemente libre de cromo. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona utilizado en cada una de las composiciones farmacéuticas se encuentra independientemente libre de cromo.
En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas está independientemente libre de cromo. En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas contiene independientemente no más de 100 ppm, 50 ppm, 20 ppm, 10 ppm, 5 ppm, 2 ppm, 1 ppm, 0,1 ppm, 10 ppb o 1 ppb de cromo. En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas contiene independientemente no más de 10 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas contiene independientemente no más de 5 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas contiene independientemente no más de 2 ppm de cromo. En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas contiene independientemente no más de 1 ppm de cromo.
En una realización, la relación en peso del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas oscila independientemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 500, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500, de aproximadamente 25 a aproximadamente 250, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 o de aproximadamente 80 a aproximadamente 120. En otra realización, la relación en peso del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240 o aproximadamente 250. En aun otra realización, la relación en peso del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente de aproximadamente 100. En aun otra realización, la relación en peso del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente de aproximadamente 200.
En una realización, la relación molar del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas oscila independientemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500, de aproximadamente 25 a aproximadamente 250, de aproximadamente 50 a aproximadamente 200, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150 o de aproximadamente 80 a aproximadamente 120. En otra realización, la relación molar del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente de aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240 o aproximadamente 250. En aun otra realización, la relación molar del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente de aproximadamente 100. En aun otra realización, la relación molar del ácido ascórbico al compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente de aproximadamente 200.
En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente en diversas formas de dosificación para administración oral, parenteral y tópica. En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente como formas de dosificación de liberación modificada, que incluyen, pero no se limitan a, formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, dirigida y programada; y formas de dosificación de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra\ Modified-Release Drug Delivery Technology,Rathbone et al., Eds., Drugs y the Pharmaceutical Sciences, CRC Press LLC: 2008; Vol. 183).
En una realización, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente en una forma de dosificación para administración oral. En otra realización, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente en una forma de dosificación para administración parenteral. En aun otra realización, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente en una forma de dosificación para administración intravenosa. En aun otra realización, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente en una forma de dosificación para administración tópica. En aun otra realización, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente en una forma de dosificación para inyección local.
En una realización, cada una de las composiciones farmacéuticas se formula independientemente como una cápsula. En una realización, la cápsula comprende (i) de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 900 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 700 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 600 mg, o de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg de ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de los mismos; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; y (ii) de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 9 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg o de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg de un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de los mismos, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otra realización, la cápsula comprende (i) de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg de ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) de aproximadamente 4 mg a aproximadamente 6 mg de un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aun otra realización, la cápsula comprende (i) aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg o aproximadamente 900 mg de ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 7 mg, aproximadamente 8 mg, aproximadamente 9 mg o aproximadamente 10 mg de un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aun otra realización, la cápsula comprende (i) aproximadamente 500 mg de ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) aproximadamente 5 mg de un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, la cápsula consiste esencialmente en (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, la cápsula contiene (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente ácido L-ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, el compuesto de ácido ascórbico en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de ácido L-ascórbico; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente una sal de sodio, potasio, calcio o magnesio de ácido L-ascórbico; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente L-ascorbato de sodio. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente L-ascorbato de calcio. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente L-ascorbato de magnesio. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente una mezcla de dos o tres de L-ascorbato de sodio, L-ascorbato de calcio y L-ascorbato de magnesio.
En una realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente vitamina K, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros de los mismos, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente vitamina K3, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 2-met¡l-1,4-naftalendiona, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente<2>-metil-1,4-naftalend¡ona. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfónico, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente una sal de metal alcalino o alcalinotérreo del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-d¡oxo-2-naftalenosulfónico; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio, potasio, calcio o magnesio; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; o una mezcla de los mismos. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de potasio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio anhidro. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro2-metil-1,4-d¡oxo-2-naftalenosulfonato de sodio hidrato. En aun otra realización, el compuesto de quinona en cada una de las composiciones farmacéuticas es independientemente 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-d¡oxo-2-naftalenosulfonato de sodio trihidrato.
En una realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de sodio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio o un hidrato del mismo. En otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de calcio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio o un hidrato del mismo. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de magnesio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio o un hidrato del mismo. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de sodio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de anhidro sodio anhidro. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de sodio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de anhidro sodio trihidrato. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de calcio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de anhidro sodio anhidro. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de calcio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de anhidro sodio trihidrato. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de magnesio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de anhidro sodio anhidro. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de magnesio, y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de anhidro sodio trihidrato. En otra realización, la cápsula comprende además un vehículo, portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de dos o más de los mismos.
En una realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de sodio, y aproximadamente 5 mg de 2-metil-1,4-naftalendiona. En otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 1000 mg de L-ascorbato de sodio, y aproximadamente 10 mg de 2-metil-1,4-naftalendiona. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 925 mg de L-ascorbato de sodio y aproximadamente 9 mg (por ejemplo, 9,25 mg) de 2-met¡l-1,4-naftalendiona.
En una realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de calcio, y aproximadamente 5 mg de 2-metil-1,4-naftalendiona. En otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 1000 mg de L-ascorbato de calcio, y aproximadamente 10 mg de 2-metil-1,4-naftalendiona. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 925 mg de L-ascorbato de calcio y aproximadamente 9 mg (por ejemplo, 9,25 mg) de 2-met¡l-1,4-naftalendiona.
En una realización, la cápsula contiene aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de magnesio, y aproximadamente 5 mg de 2-metil-1,4-naftalend¡ona. En otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 1000 mg de L-ascorbato de magnesio, y aproximadamente 10 mg de 2-metil-1,4-naftalendiona. En aun otra realización, la cápsula contiene aproximadamente 925 mg de L-ascorbato de magnesio y aproximadamente 9 mg (por ejemplo, 9,25 mg) de 2-metil-1,4-naftalendiona.
En una realización, la cápsula consiste esencialmente en ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y vitamina K, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra realización, la cápsula consiste esencialmente en ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y vitamina K3, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de sodio y 2-metil-1,4-naftalendiona. En otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de calcio y 2-met¡l-1,4-naftalendiona. En aun otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de magnesio y 2-metil-1,4-naftalendiona.
En una realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de sodio, y 1,2,3,4-tetrah¡dro-2-met¡l-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio o un hidrato del mismo. En otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de calcio, y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio o un hidrato del mismo. En aun otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de magnesio, y 1,2,3,4-tetrah¡dro-2-metil-1,4-d¡oxo-2-naftalenosulfonato de sodio o un hidrato del mismo.
En una realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de sodio y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio anhidro. En otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de sodio y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio trihidrato. En aun otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de calcio y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio anhidro. En aun otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de calcio y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio trihidrato. En aun otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de magnesio y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio anhidro. En aun otra realización, la cápsula consiste esencialmente en L-ascorbato de magnesio y 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio trihidrato.
Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como conocen los expertos en la materia. Algunos ejemplos de composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de ácido ascórbico y un compuesto de quinona se describen en las Pat. de EE.UU. n.° 7.091.241 y 8.507.555; y las Sol. de Pat. de EE.UU. n.° US 2012/184609, US 2013/178522 y US 2014/0200270; cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
En determinadas realizaciones, cada una de las composiciones farmacéuticas se proporciona independientemente en una forma de dosificación unitaria o forma de dosificación múltiple. Una forma de dosificación unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para administración a un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano y animal, y envasada individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de uno o más principio o principios activos para producir el efecto terapéutico deseado, opcionalmente asociado con uno o más vehículo o vehículos, portador o portadores, diluyente o diluyentes o excipiente o excipientes farmacéuticos. Algunos ejemplos de una forma de dosificación unitaria incluyen una ampolla, jeringuilla y un comprimido y cápsula envasado individualmente. Una forma de dosificación unitaria puede administrarse en fracciones o múltiplos de la misma. Una forma de dosificación múltiple es una pluralidad de formas de dosificación unitaria idénticas empaquetadas en un único recipiente que se administra en forma de dosificación unitaria separada. Algunos ejemplos de una forma de dosificación múltiple incluyen un vial, botella de comprimidos o cápsulas, o botella de pintas o galones.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de una sola vez, o múltiples veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosificación y duración exactas del tratamiento pueden variar con la edad, el peso y la condición del paciente que se trata, y pueden determinarse empíricamente mediante el uso de protocolos de prueba conocidos o mediante extrapolación de datos de prueba o de diagnósticoin vivo o in vitro.Se entiende además que, para cualquier individuo particular, deberían ajustarse los regímenes de dosificación específicos en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.
B. Administración oral
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se usa en el presente documento, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas de dosificación oral adecuadas incluyen, pero no se limitan a, comprimidos, comprimidos bucodispersables rápidos, comprimidos masticables, cápsulas, píldoras, tiras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, obleas, gránulos, gomas masticables medicinales, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, nebulizaciones orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, formulaciones dispersables, elíxires y jarabes. Además del uno o más principio o principios activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículo o vehículos o excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del tinte, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y dispersión, conservantes, disolventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono.
Los aglutinantes o granuladores imparten cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (por ejemplo, STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginato, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscara de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de lárice, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio, metil celulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropil metil celulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581 y AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); pectina; y mezclas de dos o más de los mismos. Las cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de dos o más de los mismos. La cantidad de un aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas varía en función del tipo de formulación y es fácilmente discernióle para los expertos en la materia. El aglutinante o carga puede estar presente de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 99 % en peso en las composiciones farmacéuticas.
Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato de dicalcio, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Determinados diluyentes, tales como manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presente en una cantidad suficiente, pueden otorgar propiedades a algunos comprimidos que permiten su desintegración en la boca al masticarlos. Tales comprimidos que están comprimidos pueden usarse como comprimidos masticables. La cantidad de un diluyente en las composiciones farmacéuticas varía en función del tipo de formulación y es fácilmente discernióle para los expertos en la materia.
Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tales como glicolato de almidón sódico; polacrilina potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginas; pectina; y mezclas de dos o más de los mismos. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas varía en función del tipo de formulación y es fácilmente discernióle para los expertos en la materia. Las composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 15 %, o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 % en peso de un disgregante.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, incluyendo aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de cinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); y mezclas de dos o más de los mismos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 % en peso de un lubricante.
Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, CAB O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA) y talco sin asbestos. Los agentes colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los tintes FD&C solubles en agua, certificados y aprobados, y tintes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina, y lacas de color y mezclas de dos o más de los mismos. Una laca de color es la combinación mediante adsorción de un tinte soluble en agua a un óxido hidratado de un metal pesado, que genera una forma insoluble del tinte. Los agentes saboreantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sabores naturales extraídos de plantas, tales como frutas y combinaciones sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable, tales como menta y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita, y tensioactivos, tales como monooleato de polioxietilen sorbitán (TWEEN® 20), monooleato de polioxietilen sorbitán 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa de sodio, metilcelulosa de hidroxipropilo y polivinilpirrolidona. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, metilo y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y lauril éter de polioxietileno. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los líquidos no acuosos adecuados usados en emulsiones incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico y tartárico. Las fuentes adecuadas de dióxido de carbono incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.
Debería entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir varias funciones, incluso dentro de la misma formulación.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden proporcionarse como comprimidos que están comprimidos, triturados de comprimidos, pastillas para chupar masticables, comprimidos de rápida disolución, comprimidos que están comprimidos múltiples, comprimidos con recubrimiento entérico o comprimidos recubiertos con azúcar o con película. En una realización, los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos que están comprimidos recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido estomacal, pero se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo así los principios activos del ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca con amoníaco y ftalatos de acetato de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos que están comprimidos rodeados por un recubrimiento de azúcar, lo que puede ser beneficioso para tapar los sabores u olores desagradables y para proteger a los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos que se cubren con una capa o película delgada de, por ejemplo, un material hidrosoluble. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa. En una realización, el recubrimiento de película otorga las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos múltiples son comprimidos fabricados mediante más de un ciclo de compresión, que incluyen comprimidos en capas y comprimidos recubiertos por compresión o comprimidos recubiertos en seco.
Las formas de dosificación de comprimidos pueden prepararse a partir del principio activo en formas en polvo, cristalina o granular, solas o combinadas con uno o más vehículo o vehículos o excipiente o excipientes descritos en el presente documento, que incluyen aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes saboreantes y edulcorantes son útiles en la formación de comprimidos y pastillas para chupar masticables.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden proporcionarse como cápsulas duras o blandas, que pueden estar hechas de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también denominada cápsula rellena en seco (DFC), consiste en dos secciones, una de las cuales se desliza sobre la otra, envolviendo así por completo el principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una envuelta globular blanda, tal como una envuelta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las envueltas de gelatina blanda pueden contener un conservante para impedir el desarrollo de microorganismos. Los conservantes adecuados son aquellos descritos en el presente documento, que incluyen, pero no se limitan a, metil- y propilparabenos y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosificación líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen dichas soluciones pueden prepararse como se describe en las Pat. de EE.UU. n.° 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545; cada una de las cuales se incorpora por referencia en el presente documento en su totalidad. Las cápsulas también pueden recubrirse como es sabido por los expertos en la materia para modificar o prolongar la disolución del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, elíxires y jarabes. Una emulsión es un sistema bifásico, en el cual un líquido se dispersa en forma de glóbulos pequeños a través de otro líquido, que puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o disolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y conservante farmacéuticamente aceptables. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di(alquilo inferior) acetal de un aldehido de alquilo inferior, por ejemplo, dietil acetal de acetaldehído; y un disolvente miscible en agua con uno o más grupos hidroxilo, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones hidroalcohólicas, edulcoradas y transparentes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol, se puede diluir con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para medirse convenientemente para la administración.
Otras formas de dosificación líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a, las que contienen el principio o principios activos proporcionados en el presente documento, y un mono- o polialquilenglicol dialquilado, que incluye, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetiléter, polietilenglicol-550-dimetiléter, polietilenglicol-750-dimetiléter, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular promedio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender, además, uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral también pueden proporcionarse en forma de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Las formas de dosificación micelares pueden prepararse como se describe en la Pat. de EE.UU. n.° 6.350.458, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden proporcionarse como gránulos o polvos no efervescentes o efervescentes que se reconstituirán en una forma de dosificación líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos y polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Pueden usarse agentes colorantes y saboreantes en todas las formas de dosificación anteriores.
Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, que incluyen las formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
C. Administración parenteral
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse de manera parenteral mediante inyección, infusión o implante, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial, intravesical y subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, incluyendo soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Dichas formas de dosificación pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,arriba).
Las composiciones farmacéuticas previstas para administración parenteral pueden incluir uno o más vehículo o vehículos y excipiente o excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes microbianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes de formación de complejos, agentes de captación o quelantes, crioprotectores, lipoprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua esterilizada, inyección de dextrosa y de Ringer lactada. Los vehículos no acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenada y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de palma. Los vehículos miscibles en agua adecuados incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (por ejemplo, propilenglicol 300 y propilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, A/-metil-2-pirrolidona, A/,A/-d¡metilacetam¡da y dimetilsulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, metil y propil phidroxibenzoatos, timerosal, cloruro de benzalconio (por ejemplo, cloruro de bencetonio), metil y propilparabenos y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes tamponantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son aquellos que se describen en el presente documento, que incluyen bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son aquellos que se describen en el presente documento, que incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa de hidroxipropilo y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados son aquellos que se describen en el presente documento, que incluyen, pero no se limitan a, monolaurato de polioxietilen sorbitán, monooleato de polioxietilen sorbitán 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes de captación o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes formadores de complejos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclodextrinas, que incluyen a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y sulfobutiléter 7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).
Cuando las composiciones farmacéuticas se formulan para administración de múltiples dosificaciones, las formulaciones parenterales de múltiples dosificaciones contienen un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, tal como se conoce y se practica en la técnica.
En una realización, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral se proporcionan como soluciones estériles listas para su uso. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles que incluyen, por ejemplo, polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, que se reconstituirán con un vehículo antes de su uso. En aun otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para su uso. En aun otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles que se reconstituirán con un vehículo antes de su uso. En aun otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para uso.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, que incluyen, por ejemplo, formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral pueden formularse como una suspensión, sólido, semisólido o líquido tixotrópico, para administración como un depósito implantado. En una realización, las composiciones farmacéuticas se dispersan en una matriz interna sólida, que está rodeada por una membrana polimérica externa que es insoluble en fluidos corporales, pero permite que el principio activo en las composiciones farmacéuticas se disperse.
Las matrices internas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, polimetilmetacrilato, polibutil-metacrilato, cloruro de polivinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etilen-vinil acetato, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, alcohol polivinílico reticulado y acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado reticulado.
Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, gomas de silicona, polidimetil siloxanos, goma de neopreno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, tereftalato de polietileno ionómero, gomas de butilo, gomas de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, etileno/acetato de vinilo/terpolímero de alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.
D. Administración tópica
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía tópica a la piel, los orificios o la mucosa. La administración tópica, como se usa en el presente documento, incluye la administración (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración tópica para obtener un efecto local o sistémico, que incluyen, por ejemplo, emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, ungüentos, polvos secantes, apósitos, elíxires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigación, aerosoles, supositorios, vendajes y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de dos o más de los mismos.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para su uso en las formulaciones tópicas incluyen, pero no se limitan a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de solubilidad, agentes isotónicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes de formación de complejos, agentes de captación o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lipoprotectores, agentes espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse por vía tópica mediante electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o inyección de microaguja o sin aguja, tales como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en formas de ungüentos, cremas y geles. Los vehículos de ungüentos adecuados incluyen, por ejemplo, vehículos oleaginosos o de hidrocarburo, que incluyen manteca, manteca benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca, vehículos emulsionantes o de absorción, tal como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anhidra, vehículos que se extraen con agua, tales como ungüento hidrófilo, vehículos de ungüento solubles en agua, que incluyen, polietilenglicoles de diverso peso molecular, y vehículos de emulsión, emulsiones de agua en aceite (W/O) o emulsiones de aceite en agua (O/W), que incluyen alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véase, por ejemplo,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,arriba). Estos vehículos son emolientes, pero, en general, requieren la adición de antioxidantes y conservantes.
La base de crema adecuada puede ser de aceite en agua o de agua en aceite. Los vehículos de crema adecuados pueden lavarse con agua y contienen una fase oleaginosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleaginosa también se denomina fase "interna", que está generalmente compuesta por vaselina y un alcohol graso, tales como alcohol cetílico o estearílico. Normalmente, aunque no necesariamente, la fase acuosa supera la fase acuosa en volumen y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico.
Los geles son sistemas semisólidos de tipo suspensión. Los geles de una sola fase contienen macromoléculas orgánicas distribuidas básicamente de manera uniforme a través del vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrófilos, tales como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y polivinilcohol, polímeros celulósicos como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa, gomas como tragacanto y goma xantana, alginato de sodio y gelatina. Para preparar un gel uniforme, pueden añadirse agentes de dispersión como alcohol o glicerina, o el agente gelificante se puede dispersar mediante trituración, mezcla mecánica y/o agitación.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía rectal, uretral, vaginal o pervaginal en forma de supositorios, pésanos, sondas, emplastos o cataplasma, pastas, polvos, vendajes, cremas, yesos, anticonceptivos, ungüentos, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas de dosificación se pueden fabricar mediante el uso de procesos convencionales como se describe en, por ejemplo,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,arriba.
Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para inserción en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas comunes, pero se funden o ablandan a temperatura corporal para liberar el principio o principios activos dentro de los orificios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes endurecedores, que producen un punto de fusión cerca de la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas, y antioxidantes como se describen en el presente documento, que incluyen, por ejemplo, bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol), esperma de ballena, parafina, cera blanca y amarilla, mezclas apropiadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos e hidrogeles, tales como alcohol polivinílico, metacrilato de hidroxietilo y ácido poliacrílico. También pueden usarse combinaciones de los diversos vehículos. Los supositorios rectales y vaginales pueden prepararse mediante compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 g a aproximadamente 3 g.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oftálmica en forma de soluciones, suspensiones, ungüentos, emulsiones, soluciones que forman geles, polvos para soluciones, geles, inserciones oculares e implantes.
Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía intranasal o mediante inhalación al tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse en forma de un aerosol o solución para administración mediante el uso de un recipiente presurizado, bomba, aerosol, atomizador, tales como un atomizador mediante el uso de electrohidrodinámica para producir un leve rocío, o nebulizador, solo o combinado con un propulsor adecuado, tales como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también pueden proporcionarse como un polvo seco para insuflación, solo o en combinación con un vehículo inerte, tales como lactosa o fosfol¡pidos, y gotas nasales. Para el uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosano o ciclodextrina.
Las soluciones o suspensiones para su uso en un recipiente presurizado, bomba, aerosol, atomizador o nebulizador pueden formularse para contener etanol, etanol acuoso, o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o extender la liberación del principio o principios activos proporcionados en el presente documento; un propulsor como disolvente, y/o un tensioactivo, tales como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Las composiciones farmacéuticas pueden micronizarse hasta un tamaño adecuado para administración mediante inhalación, tal como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Las partículas de dichos tamaños pueden prepararse mediante un método de trituración conocido por los expertos en la materia, tales como molienda fina en espiral, molienda fina en lecho fluidizado, procesamiento de fluidos supercríticos para formar nanopartículas, homogenización a alta presión, o secado por atomización.
Pueden formularse cápsulas, blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador para contener una mezcla de polvo de las composiciones farmacéuticas; una base en polvo adecuada tales como lactosa o almidón, y un modificador del rendimiento tales como L-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de un monohidrato. Otros excipientes o vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas para administración inhalada/intranasal pueden comprender además un sabor adecuado, tales como mentol y/o levomentol; y/o edulcorantes, tales como sacarina y/o sacarina sódica.
Las composiciones farmacéuticas para administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata o modificada, que incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
E. Liberación modificada
Las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una forma de dosificación de liberación modificada. Como se usa en el presente documento, la expresión "liberación modificada" se refiere a una forma de dosificación en la cual la velocidad o el lugar de liberación de uno o más principios activos es diferente del de una forma de dosificación de liberación inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas de dosificación de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, formas de dosificación de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, dirigida y programada; y formas de dosificación de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en formas de dosificación de liberación modificada pueden prepararse mediante el uso de diversos dispositivos y métodos de liberación modificada conocidos por los expertos en la materia, que incluyen, pero no se limitan a, dispositivos de liberación controlada en la matriz, dispositivos de liberación controlada osmótica, dispositivos de liberación controlada multiparticulada, resinas de intercambio iónico, recubrimientos entéricos, recubrimientos de múltiples capas, microesferas, liposomas y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del principio o principios activos también puede modificarse al variar los tamaños de partícula y/o el polimorfismo del principio o principios activos.
Los ejemplos de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, los descritos en las Pat. de EE.UU. n.° 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; y 6.699.500; cuyos contenidos se incorporan en el presente documento por referencia en su totalidad.
1. Dispositivos de liberación controlada en la matriz
Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación modificada pueden elaborarse mediante el uso de un dispositivo de liberación controlada en la matriz conocido por los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Takadaet al.en "Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," Vol. 2, Mathiowitz Ed., Wiley, 1999).
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación modificada se formulan mediante el uso de un dispositivo de matriz erosionadle, que es dilatable en agua, erosionable o polímeros solubles, que incluyen, pero no se limitan a, polímeros sintéticos, y polímeros y derivados de origen natural, tales como polisacáridos y proteínas.
Los materiales útiles para formar una matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobo, goma tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfátidos, tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; celulósicos, tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), butirato de acetato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato de hidroxipropilmetilcelulosa trimelitato (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinil pirrolidona; alcohol polivinílico; acetato de polivinilo; ésteres de ácidos grasos de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrílico; copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(2-hidroxietil-metacrilato)¡ poliláctidos; copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato; copolímeros de ácido láctico-ácido glucólico degradables; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico; y otros derivados de ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de butilmetacrilato, metil metacrilato, etil metacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoet¡l)metacr¡lato y cloruro de (tr¡metilam¡noet¡l)metacr¡lato.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. El principio o principios activos se disuelven o dispersan en una matriz inerte y se liberan principalmente mediante difusión a través de la matriz inerte una vez que se administran. Los materiales adecuados para su uso como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero no se limitan a, plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, copolímeros de metil acrilato-metil metacrilato, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero polietilen tereftalato, gomas de butilo, gomas de epiclorohidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol, cloruro de polivinilo, nailon plastificado, polietilen tereftalato plastificado, caucho natural, gomas de silicona, polidimetilsiloxanos y copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona y polivinilacetato parcialmente hidrolizado reticulado, y compuestos grasos, tales como cera carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.
En un sistema de liberación controlada en la matriz, puede controlarse la cinética de liberación controlada, por ejemplo, a través del tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partícula del polímero y/o el principio o principios activos, la relación del principio o principios activos con respecto al polímero, y otros excipientes o vehículos en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación modificada pueden prepararse mediante los métodos conocidos por los expertos en la materia, que incluyen la compresión directa, granulación en seco o en húmedo seguida de compresión, y granulación por fusión seguida de compresión.
2. Dispositivos de liberación controlada osmótica
Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación modificada pueden elaborarse mediante el uso de un dispositivo de liberación controlada osmótica que incluye, pero no se limita a, sistema de una sola cámara, sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y sistema de núcleo extrusor (ECS). En general, dichos dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) un núcleo que contiene un principio activo; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de administración, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla el influjo de agua hacia el núcleo desde un entorno acuoso de uso para provocar la liberación de fármaco mediante extrusión a través del puerto o puertos de administración.
Además del principio o principios activos, el núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico, que genera una fuerza conductora para el transporte de agua desde el entorno de uso hacia el núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos son los polímeros hidrófilos dilatables en agua, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles". Los polímeros hidrófilos dilatables en agua adecuados como agentes osmóticos incluyen, pero no se limitan a, polímeros hidrófilos de acrílico y vinilo, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli (2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen bloques grandes de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, policarbófilo, gelatina, goma xantana y glicolato de almidón sódico.
La otra clase de agentes osmóticos son los osmógenos, que son capaces de absorber agua para afectar un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de dos o más de los mismos.
Los agentes osmóticos de distinta velocidad de disolución pueden emplearse para influir en lo rápidamente que el principio o principios activos se administran inicialmente desde la forma de dosificación. Por ejemplo, los azúcares amorfos, tales como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) pueden usarse para ofrecer administración más rápida durante las primeras dos horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profilático en un período de tiempo extendido. En este caso, se liberan uno o más principios activos a dicha velocidad para remplazar la cantidad del principio activo que se metaboliza y excreta.
El núcleo también puede incluir una gran diversidad de excipientes y vehículos como se describe en el presente documento para potenciar el rendimiento de la forma de dosificación o para potenciar la estabilidad o el procesamiento.
Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen diversas calidades de acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y derivados celulósicos que sean permeables en agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente pertinentes, o que sean susceptibles de convertirse en insolubles en agua mediante alteración química, tal como reticulación. Algunos ejemplos de polímeros adecuados útiles para formar el recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, butirato acetato de celulosa (CAB), etil carbamato de CA, CAP, metil carbamato de CA, succinato de CA, trimelitato acetato de celulosa (CAT), dimetilaminoacetato de CA, etil carbonato de CA, cloroacetato de CA, etil oxalato de CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, p-toluen sulfonato de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, triacetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, triacetato de goma de algarrobo, etilen-vinilacetato hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli(acrílicos) y ésteres de ácidos poli-(metacrílicos) y ésteres y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, ésteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas.
La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros se llenan básicamente con un gas y no se humedecen con el medio acuoso, pero son permeables al vapor de agua, como se describe en Pat. de EE.UU. n.° 5.798.119, que se incorpora por referencia en el presente documento. Dicha membrana hidrófoba pero permeable al vapor de agua está compuesta comúnmente por polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polisulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haluros de polivinilo, fluoruro de polivinilideno, ásteres y éteres de polivinilo, ceras naturales y ceras sintéticas.
El puerto o puertos de administración en la membrana semipermeable pueden formarse después del recubrimiento mediante perforación mecánica o láser. Pueden formarse el puerto o puertos de administraciónin situmediante erosión de un tapón de material soluble en agua o mediante ruptura de una parte más delgada de la membrana sobre una muesca en el núcleo. Además, los puertos de administración pueden formarse durante el proceso de recubrimiento, como en el caso de los recubrimientos de membrana asimétricos del tipo descrito en las Pat. de EE.UU. n.° 5.612.059 y 5.698.220, cada una de las cuales se incorpora por referencia en el presente documento.
La cantidad total del principio o principios activos liberada y la velocidad de liberación pueden modularse sustancialmente mediante el espesor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo, y la cantidad, el tamaño y la posición de los puertos de administración.
Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación controlada osmótica pueden comprender además excipiente o excipientes o vehículo o vehículos convencionales adicionales, como se describe en el presente documento, para potenciar el rendimiento o procesamiento de la formulación.
Las formas de dosificación de liberación controlada osmótica pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia (véase, por ejemplo,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,supra; Santus y Baker,J. Controlled Release1995, 35, 1-21; Verma et al.,Drug Development and Industrial Pharmacy2000, 26, 695-708; Verma et al.,J. Controlled Release2002,79,7 27).
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan como una forma de dosificación de liberación controlada AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el principio o principios activos y otros excipiente o excipientes o vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables. Véanse, por ejemplo, la Pat. de EE.UU. n.° 5.612.059 y el documento WO 2002/17918, cada uno de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia. Las formas de dosificación de liberación controlada AMT pueden prepararse de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la materia, que incluyen, por ejemplo, compresión directa, granulación en seco, granulación en húmedo y un método de recubrimiento por inmersión.
En determinadas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan como una forma de dosificación de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el principio o principios activos, una hidroxietilcelulosa y otros excipiente o excipientes o vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. Dispositivos de liberación controlada de múltiples partículas
Las composiciones farmacéuticas en una forma de dosificación de liberación modificada pueden elaborarse como un dispositivo de liberación controlada de múltiples partículas, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o sedimentos, que varían de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 2,5 mm o de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 1 mm diámetro. Dichas múltiples partículas pueden elaborarse mediante los procesos conocidos por los expertos en la materia que incluyen, por ejemplo, granulación en seco y en húmedo, extrusión/esferonización, compactación con rodillos y solidificación por fusión y mediante recubrimiento con aerosol de núcleos de semillas. Véase, por ejemplo,Multiparticulate Oral Drug Delivery,Marcel Dekker: 1994; andPharmaceutical Pelletization Technology,Marcel Dekker: 1989.
Otros excipientes o vehículos como se describe en el presente documento pueden combinarse con las composiciones farmacéuticas para ayudar a procesar y formar las múltiples partículas. Las partículas resultantes en sí mismas pueden constituir el dispositivo de múltiples partículas o pueden recubrirse mediante diversos materiales de formación de películas, tales como polímeros entéricos, dilatables en agua y polímeros solubles en agua. Las múltiples partículas pueden procesarse adicionalmente como una cápsula o un comprimido.
4. Administración dirigida
Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse para dirigirse a un tejido, receptor u otra área particular del cuerpo del sujeto que se esté tratando, incluyendo, por ejemplo, sistemas de administración basados en liposomas, eritrocitos resellados y anticuerpos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, los desvelados en las Pat. de EE.UU. n.° 6.316.652; 6.274.552; 6.271.359; 6.253.872; 6.139.865; 6.131.570; 6.120.751; 6.071.495; 6.060.082; 6.048.736; 6.039.975; 6.004.534; 5.985.307; 5.972.366; 5.900.252; 5.840.674; 5.759.542; y 5.709.874; cuyos contenidos se incorporan por referencia en el presente documento.
Métodos de uso
En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de enfermedad parasitaria en un sujeto, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En determinadas realizaciones, uno o más síntomas de la enfermedad parasitaria incluyen, pero no se limitan a, dolor abdominal, dolores corporales, insuficiencia cardíaca congestiva, estreñimiento debido al agrandamiento del colon, diarrea, dificultad para tragar debido al agrandamiento del esófago, agrandamiento del hígado o bazo, hinchazón de los párpados, fatiga, fiebre, cefalea, ritmo cardíaco irregular, pérdida de apetito, náuseas, sarpullido, paro cardíaco repentino, glándulas inflamadas y vómitos.
En determinadas realizaciones, la enfermedad parasitaria es tripanosomiasis africana, amebiasis, ascariasis, babesiosis, enfermedad de Chagas, criptosporidiosis, larva migrans cutánea, dirofilahasis, equinococosis, fasciolosis, filariasis, fílariasís linfática, giardiasis, helmintiasis, infección por anquilostoma, leishmaniasis, leishmaniasis visceral, malaria, neurocisticercosis, oncocercosis, infección por protozoos, esquistosomiasis, teniasis, infección por tenias, toxocariasis, toxoplasmosis, triquinosis o zoonosis.
En determinadas realizaciones, la enfermedad parasitaria es una infección por protozoos. En determinadas realizaciones, la enfermedad parasitaria es la enfermedad del sueño africana, amebiasis, babesiosis, enfermedad de Chagas, giardiasis, leishmaniasis, malaria o toxoplasmosis. En determinadas realizaciones, la enfermedad parasitaria es la enfermedad de Chagas. En determinadas realizaciones, la enfermedad parasitaria es la leishmaniasis. En determinadas realizaciones, la enfermedad parasitaria es leishmaniasis cutánea, leishmaniasis mucocutánea o leishmaniasis visceral.
En una realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de enfermedad de Chagas en un sujeto, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En otra realización, en el presente documento se proporciona un método para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de leishmaniasis en un sujeto, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para inhibir el crecimiento parasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dlastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En otra realización adicional, se proporciona en el presente documento un método para eliminar un parásito de un sujeto, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En otra realización adicional, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la calidad de vida de un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En otra realización adicional, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la eficacia de un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización adicional, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la tolerancia a un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) vitamina C, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; y (ii) un compuesto de vitamina K, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra realización adicional, se proporciona en el presente documento un método para reducir, minimizar o eliminar un efecto secundario de un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, dolor abdominal, dermatitis alérgica, amnesia, anemia, anorexia, ansiedad, supresión de la médula ósea, escalofríos, confusión, disminución del apetito, depresión, dermatitis, mareos, disgeusia, eosinofilia, fiebre, cefalea, impotencia, insomnio, leucopenia, linfadenopatía, debilidad muscular, náuseas, neutropenia, entumecimiento de manos o pies, parestesia, neuropatía periférica, prurito, púrpura, erupción cutánea, convulsiones, dolor de garganta, trombocitopenia, temblores, urticaria, vómitos y pérdida de peso. En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, amnesia, anorexia, mareos, cefalea, náuseas, pérdida de peso y vómitos. En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, dermatitis alérgica, anorexia, supresión de la médula ósea, dermatitis, disgeusia, insomnio, náuseas, neuropatía periférica, pérdida de peso y vómitos. En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, dermatitis alérgica o neuropatía periférica. En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, dolor abdominal, anemia, disminución del apetito, eosinofilia, fiebre, cefalea, leucopenia, linfadenopatía, náuseas, neutropenia, parestesia, prurito, púrpura, erupción cutánea, trombocitopenia, urticaria, vómitos y pérdida de peso. En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, dolor abdominal, disminución del apetito, eosinofilia, cefalea, náuseas, neutropenia, prurito, erupción cutánea, urticaria, vómitos y pérdida de peso. En determinadas realizaciones, el efecto secundario a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, reacciones cutáneas de hipersensibilidad.
En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, un efecto secundario del benznidazol. En determinadas realizaciones, el efecto secundario que se va a reducir, minimizar o eliminar incluye, pero no se limita a, un efecto secundario de nifurtimox.
En otra realización adicional, se proporciona en el presente documento un método para reducir la toxicidad de un agente antiparasitario en un sujeto infectado con un parásito, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, la toxicidad es neurotoxicidad. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad de la médula ósea. En determinadas realizaciones, la toxicidad es nefrotoxicidad. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad del SNC. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad periférica. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad gastrointestinal. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad pulmonar. En determinadas realizaciones, la toxicidad es cardiotoxicidad. En determinadas realizaciones, la toxicidad es hepatotoxicidad. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad metabólica. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad renal. En determinadas realizaciones, la toxicidad es dermatológica. En determinadas realizaciones, la toxicidad es inmunológica. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad pulmonar. En determinadas realizaciones, la toxicidad es genotoxicidad. En determinadas realizaciones, la toxicidad es carcinogenicidad. En determinadas realizaciones, la toxicidad es la toxicidad embriofetal.
En determinadas realizaciones, el parásito esPlasmodium, Trypanosoma, Entamoeba, Giardia, Leishmania, Toxoplasma o Schistosoma.En determinadas realizaciones, el parásito esPlasmodium.En determinadas realizaciones, el parásito esTrypanosoma.En determinadas realizaciones, el parásito esEntamoeba.En determinadas realizaciones, el parásito esGiardia.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania.En determinadas realizaciones, el parásito esToxoplasma.En determinadas realizaciones, el parásito esSchistosoma.En determinadas realizaciones, el parásito esEntamoeba histolytica, Giardia lamblia, Leishmania aethiopica, Leishmania amazonensis, Leishmania braziliensis, Leishmania donovani, Leishmania mexicana, Leishmania major, Leishmania trópica, Plasmodium berghei, Plasmodium falciparum, Plasmodium yoelii, Schistosoma mansonii, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi o Toxoplasma gondii.En determinadas realizaciones, el parásito esEntamoeba histolytica.En determinadas realizaciones, el parásito esGiardia lamblia.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania aethiopica.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania amazonensis.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania braziliensis.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania donovani.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania mexicana.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania major.En determinadas realizaciones, el parásito esLeishmania trópica.En determinadas realizaciones, el parásito esPlasmodium berghei.En determinadas realizaciones, el parásito esPlasmodium falciparum.En determinadas realizaciones, el parásito esPlasmodium yoelii.En determinadas realizaciones, el parásito esSchistosoma mansonii.En determinadas realizaciones, el parásito esTrypanosoma brucei.En determinadas realizaciones, el parásito esTrypanosoma cruzi.En determinadas realizaciones, el parásito esToxoplasma gondii.
En determinadas realizaciones, el ácido ascórbico y los compuestos de quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento se administran como una dosis individual, tal como, por ejemplo, como una única inyección en bolo, o como un único comprimido o píldora oral. En determinadas realizaciones, el ácido ascórbico y los compuestos de quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento se administran con el tiempo, tal como, por ejemplo, infusión continua con el tiempo o dosis en bolo divididas con el tiempo.
En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500, de aproximadamente 50 a aproximadamente 500, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 o de aproximadamente 200 a aproximadamente 500. En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento es de aproximadamente 100, aproximadamente 200, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500 o aproximadamente 600. En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento varía de aproximadamente 200 a aproximadamente 400. En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento es de aproximadamente 200. En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento es de aproximadamente 400.
En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 250, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200, de aproximadamente 50 a aproximadamente 150, o de aproximadamente 80 a aproximadamente 120. En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento es de aproximadamente 1, aproximadamente 2, aproximadamente 4, aproximadamente 10, aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90, aproximadamente 100, aproximadamente 110, aproximadamente 120, aproximadamente 130, aproximadamente 140, aproximadamente 150, aproximadamente 160, aproximadamente 170, aproximadamente 180, aproximadamente 190, aproximadamente 200, aproximadamente 210, aproximadamente 220, aproximadamente 230, aproximadamente 240 o aproximadamente 250. En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento es de aproximadamente 100. En determinadas realizaciones, la relación en peso del compuesto de ácido ascórbico al compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento es de aproximadamente 200.
En determinadas realizaciones, los compuestos de ácido ascórbico y quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento se administran una vez al día (QD), o se dividen en múltiples dosis diarias, tales como dos veces al día (BID), tres veces al día (TID), cuatro veces al día (QID), cinco veces al día, seis veces al día, siete veces al día, ocho veces al día, nueve veces al día o diez veces al día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra QD, o se divide en múltiples dosis diarias, tales como BID, TID, QID, cinco veces al día, seis veces al día, siete veces al día, ocho veces al día, nueve veces al día o diez veces al día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra QD, o se divide en múltiples dosis diarias tales como BID, TID, QID, cinco veces al día, seis veces al día, siete veces al día, ocho veces al día, nueve veces al día o diez veces al día.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico y/o el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administran de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 veces al día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15 veces al día, de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 veces al día o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico y/o el compuesto de quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento se administran cada 1 a 10 hora u horas, cada 2 a 8 horas, cada 3 a 7 horas, cada 4 a 6 horas o cada 5 a 6 horas. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico y/o el compuesto de quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento se administran cada hora, cada 2 horas, cada 3 horas, cada 4 horas, cada 5 horas, cada 6 horas, cada 7 horas, cada 8 horas, cada 9 horas o cada 10 horas. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico y/o el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra una vez al día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico y/o el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra 5 veces al día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico y/o el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra 10 veces al día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico y/o el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra cada 4, 5 o 6 horas. En determinadas realizaciones, los compuestos de ácido ascórbico y quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento se administran a diario.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/kg/día, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg/kg/día o de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg/día, aproximadamente 20 mg/kg/día, aproximadamente 30 mg/kg/día, aproximadamente 40 mg/kg/día, aproximadamente 50 mg/kg/día, aproximadamente 60 mg/kg/día, aproximadamente 70 mg/kg/día, aproximadamente 80 mg/kg/día, aproximadamente 90 mg/kg/día, aproximadamente 100 mg/kg/día, aproximadamente 200 mg/kg/día, aproximadamente 300 mg/kg/día, aproximadamente 400 mg/kg/día o aproximadamente 500 mg/kg/día.
En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,015 a aproximadamente 50 mg/kg/día, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 40 mg/kg/día, de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg/día o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 0,015 mg/kg/día, aproximadamente 5 mg/kg/día, aproximadamente 25 mg/kg/día o aproximadamente 30 mg/kg/día.
Las dosis administradas de los compuestos de ácido ascórbico y quinona también pueden expresarse independientemente en unidades distintas de la unidad "mg/kg/día" o "g/kg/día". Por ejemplo, las dosis para administración parenteral se pueden expresar como mg/m2/día. Un experto en la materia sabría cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día dada ya sea la altura o el peso de un sujeto o ambos. Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg equivale aproximadamente a 38 mg/m2/día.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 3 g cada cuatro horas. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 300 mg cada cuatro horas.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 3000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 30 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 10000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad superior a aproximadamente 500 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad superior a aproximadamente 3 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 10000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 100 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 15000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 150 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 20000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 200 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 30000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 300 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 40000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 400 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 50000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 500 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 60000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 600 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 70000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 700 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 80000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 800 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 90000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 900 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 100000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente<1 00 0>mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente 200000 mg por día. En determinadas realizaciones, el compuesto de quinona que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad de hasta aproximadamente<2 0 0 0>mg por día.
En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad que varía de rededor de 10000 mg a aproximadamente 30000 mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad que varía de rededor de 100 mg a aproximadamente 1500 mg por día. En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad que varía de rededor de<1 0 0 0 0>mg a aproximadamente<2 0 0 0 0>mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad que varía de rededor de<10 0>mg a aproximadamente<1 0 0 0>mg por día. En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 15000 mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 600 mg por día.
En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 3000 mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 19 mg por día. En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 3000 mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<20>mg a aproximadamente 30 mg por día.
En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente<2 0 0 0>mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 12 mg por día. En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 3000 mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 19 mg por día.
En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente<2 0 0 0>mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 20 mg por día. En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, el compuesto de ácido ascórbico se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 3000 mg por día; y el compuesto de quinona se administra al sujeto en una cantidad de aproximadamente 30 mg por día.
En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, los compuestos de ácido ascórbico y quinona se administran como una o más cápsulas, cada una de las cuales comprende aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de sodio y aproximadamente 3 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio. En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, los compuestos de ácido ascórbico y quinona se administran como una o más cápsulas, cada una de las cuales comprende aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de sodio y aproximadamente 5 mg de 1,2,3,4 tetrahidro-2-metil-1,4-d¡oxo-2-naftalenosulfonato de sodio.
En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, los compuestos de ácido ascórbico y quinona se administran como una o más cápsulas, cada una de las cuales comprende aproximadamente<1 0 0 0>mg de L-ascorbato de calcio y aproximadamente 10 mg de 2-metil-1,4-naftalendiona. En determinadas realizaciones, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, los compuestos de ácido ascórbico y quinona se administran como una o más cápsulas, cada una de las cuales comprende aproximadamente 925 mg de L-ascorbato de calcio y aproximadamente 9 mg (por ejemplo, 9,25 mg) de 2-metil-1,4-naftalendiona.
Dependiendo de la afección de la enfermedad parasitaria que será tratada y de la afección del sujeto, los compuestos de ácido ascórbico y quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento pueden administrarse independientemente mediante vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). En determinadas realizaciones, los compuestos de ácido ascórbico y quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento se administran independientemente mediante una vía de administración oral, parenteral, intravenosa o tópica. Los compuestos de ácido ascórbico y quinona que se usan en los métodos proporcionados en el presente documento pueden formularse, solos o combinados, en unidad de dosificación adecuada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para cada vía de administración.
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra por vía oral. En otra realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra por vía parenteral. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra por vía intravenosa. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra por vía tópica.
En una realización, el compuesto de quinona se administra por vía oral. En otra realización, el compuesto de quinona se administra por vía parenteral. En aun otra realización, el compuesto de quinona se administra por vía intravenosa. En aun otra realización, el compuesto de quinona se administra por vía tópica.
En una realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra simultáneamente con el compuesto de quinona. En otra realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra por separado con el compuesto de quinona. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra secuencialmente con el compuesto de quinona. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra antes del compuesto de quinona. En aun otra realización, el compuesto de ácido ascórbico se administra después del compuesto de quinona.
En determinadas realizaciones, los compuestos de ácido ascórbico y quinona se administran juntos en una única composición que comprende ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, los compuestos de ácido ascórbico y quinona se administran al sujeto después de la hora de comer. En determinadas realizaciones, los compuestos de ácido ascórbico y quinona se administran al sujeto con una comida.
En una realización, el agente antiparasitario es un antiprotozoo, un antihelmíntico, un antinematodo, un anticestodo, un antitrematodo, un antiamébico o un antifúngico. En otras realizaciones, el agente antiparasitario es albendazol, anfotericina B, benznidazol, befenio, dietilcarbamzina, eflornitina, flubendazol, ivermectina, mebendazol, antimonita de meglumina, melarsoprol, metronidazol, miltefosina, niclosamida, nifurtimox, nitazoxanida, antimonio pentavalente, praziquantel, pirantel, pirvinio, stibogluconato de sodio, tiabendazol o tinidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es nifurtimox.
En una realización, el agente antiparasitario es un nitroimidazol. En otra realización, el agente antiparasitario es un 2-nitroimidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es un 5-nitroimidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es azanidazol, dimetridazol, megazol, metronidazol, nimorazol, ornidazol, pretomanid o tinidazol. En otra realización adicional, el agente antiparasitario es benznidazol.
En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente<1>/<2>, no mayor que aproximadamente 1/3, no mayor que aproximadamente 1/4, menor que aproximadamente 1/5, no mayor que aproximadamente<1>/<1 0>, no mayor que aproximadamente<1>/<2 0>, no mayor que aproximadamente 1/50, o no mayor que aproximadamente 1/100 de la cantidad eficaz terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo.
En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente<1 / 2>la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo. En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente 1/3 la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo. En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente 1/4 la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo. En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente 1/5 la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo. En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente
<1 / 10>la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo. En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente<1 / 20>la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo. En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente 1/50 la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo. En determinadas realizaciones, la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario no es mayor que aproximadamente<1 / 1 00>la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo.
En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario se administra al sujeto antes de la administración del ácido ascórbico y los compuestos de quinona. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario se administra al sujeto al mismo tiempo que el ácido ascórbico y los compuestos de quinona. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario se administra al sujeto después de la administración del ácido ascórbico y los compuestos de quinona.
En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra QD o se divide en múltiples dosis dianas tales como BID, TID o QID. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra QD. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra BID. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra TID. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra QID.
En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<10>pg/kg/día a aproximadamente<10>mg/kg/día, de aproximadamente 20 pg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 50 pg/kg/día a aproximadamente<2>mg/kg/día, o de aproximadamente<10 0>pg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<10>pg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 20 pg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 50 pg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario, como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<1 00>pg/kg/día a aproximadamente<1>mg/kg/día.
En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<10>pg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, de aproximadamente 20 pg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día, de aproximadamente 50 pg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día, o de aproximadamente 100 pg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 10 pg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 20 pg/kg/día a aproximadamente 5 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 50 pg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<10 0>pg/kg/día a aproximadamente<1>mg/kg/día.
Las dosis administradas del agente antiparasitario también se pueden expresar en unidades distintas de la unidad "mg/kg/día" o "g/kg/día". Por ejemplo, las dosis para administración parenteral se pueden expresar como mg/m<2>/día. Un experto en la materia sabría cómo convertir las dosis de mg/kg/día a mg/m2/día dada ya sea la altura o el peso de un sujeto o ambos. Por ejemplo, una dosis de 1 mg/kg/día para un ser humano de 65 kg equivale aproximadamente a 38 mg/m<2>/día.
En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<0 , 01>mg a aproximadamente<2 0 0>mg por día, de aproximadamente<0 , 0 2>mg a aproximadamente<10 0>mg por día, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg por día, desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente<10>mg por día, desde aproximadamente<0 , 1>mg hasta aproximadamente 5 mg por día, desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente
<2>mg por día, o desde aproximadamente<0 , 1>mg hasta aproximadamente<1>mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 200 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,02 mg a aproximadamente 100 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario como se usa en los métodos proporcionados en el presente documento, se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<0 , 1>mg a aproximadamente<1>mg por día.
En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<0 , 01>mg a aproximadamente<2 0 0>mg por día, de aproximadamente<0 , 0 2>mg a aproximadamente<10 0>mg por día, de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg por día, desde aproximadamente<0 , 1>mg hasta aproximadamente<10>mg por día, desde aproximadamente<0 , 1>mg hasta aproximadamente 5 mg por día, desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente
<2>mg por día, o desde aproximadamente<0 , 1>mg hasta aproximadamente<1>mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<0 , 01>mg a aproximadamente<2 0 0>mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<0 , 0 2>mg a aproximadamente 100 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente<0 , 1>mg a aproximadamente 2 mg por día. En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario es benznidazol y se administra al sujeto en una cantidad que varía de aproximadamente
<0 , 1>mg a aproximadamente<1>mg por día.
Dependiendo de la afección de la enfermedad parasitaria que será tratada y de la afección del sujeto, el agente antiparasitario que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento puede administrarse mediante vías de administración oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, CIV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (por ejemplo, transdérmica o local). En determinadas realizaciones, el agente antiparasitario que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento se administra por vía de administración oral, parenteral, intravenosa o tópica. El agente antiparasitario que se usa en los métodos proporcionados en el presente documento puede formularse pueden formularse, solo o combinado, en unidad de dosificación adecuada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para cada vía de administración.
En una realización, el agente antiparasitario se administra por vía oral. En otra realización, el agente antiparasitario se administra por vía parenteral. En otra realización más, el agente antiparasitario se administra por vía intravenosa. En otra realización adicional, el agente antiparasitario se administra por vía tópica.
Las vías de administración del compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario pueden ser ¡guales o diferentes.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario se administran repetidamente si es necesario, por ejemplo, hasta que el sujeto experimente una enfermedad estable o regresión, o hasta que el sujeto experimente evolución de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La enfermedad estable o la ausencia de la misma se determina mediante métodos conocidos en la técnica, tales como evaluación de los síntomas del sujeto, examen físico o pruebas de diagnóstico. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario se administran repetidamente hasta que el sujeto se convierta en un agonista negativo de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG), un antígeno recombinante del parásito. En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario se administran repetidamente hasta que el sujeto se convierta en un agonista negativo de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG), un antígeno recombinante deTrypanosoma.En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario se administran repetidamente hasta que el sujeto se convierta en un agonista negativo de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG), un antígeno recombinante deTrypanosoma cruzi.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario se administran al sujeto durante un período de tiempo prolongado, que varía de aproximadamente 10 días hasta aproximadamente 5 años, de aproximadamente<20>días hasta aproximadamente<2>años, de aproximadamente<2 0>días a aproximadamente<1>año, de aproximadamente<2 0>días a aproximadamente<6>meses, de aproximadamente 20 días a aproximadamente 90 días, o de aproximadamente 30 días a aproximadamente 60 días.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario, como se usan en los métodos proporcionados en el presente documento, se administran cíclicamente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguida de un descanso durante un período de tiempo y la repetición de la misma administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de la resistencia a una o más terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una o más terapias, y/o mejorar la efectividad del tratamiento.
En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden el tratamiento de un sujeto independientemente de su edad. En determinadas realizaciones, el sujeto es un paciente pediátrico. En determinadas realizaciones, el sujeto es un paciente pediátrico de<2>a<12>años.
En determinadas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En determinadas realizaciones, el mamífero es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es ganado. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal domesticado.
En determinadas realizaciones, el compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona y el agente antiparasitario actúan sinérgicamente para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad parasitaria en comparación con la administración del compuesto de ácido ascórbico, el compuesto de quinona o el agente antiparasitario solos.
Sin limitarse por ninguna teoría, un efecto sinérgico de la combinación de los principios activos proporcionados en el presente documento permite el uso de dosis más bajas de al menos uno de los principios activos, y/o una administración menos frecuente de la combinación a un sujeto para tratar la enfermedad parasitaria. La capacidad de utilizar dosificaciones más bajas de determinados principios activos en la combinación (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico) y/o de administrar la combinación con menos frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administración de la combinación a un sujeto sin reducir la eficacia de la combinación en la prevención o el tratamiento de la enfermedad parasitaria. Además, un efecto sinérgico puede dar como resultado una eficacia mejorada de los principios activos en la prevención o el tratamiento de la enfermedad parasitaria. Adicionalmente, un efecto sinérgico de la combinación puede evitar o reducir los efectos secundarios adversos o no deseados asociados con el uso de al menos uno de los principios activos.
En una realización, se proporciona en el presente documento un método para inhibir el crecimiento parasitario, que comprende poner en contacto un parásito con: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En otra realización, se proporciona en el presente documento un método para matar un parásito, que comprende poner en contacto el parásito con; (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) una cantidad subterapéuticamente eficaz de un agente antiparasitario.
En aun otra realización, se proporciona en el presente documento un método para aumentar la citotoxicidad de un agente antiparasitario para un parásito, que comprende poner en contacto el parásito con: una cantidad terapéuticamente eficaz de: (i) ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones, los métodos proporcionados en el presente documento comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional o terapia que sea útil para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de la enfermedad parasitaria. Las dosificaciones eficaces del agente terapéutico adicional pueden administrarse junto con, alternativamente a, o secuencialmente con la administración de los principios activos que se proporcionan en el presente documento. Las dosificaciones proporcionadas dependerán de las velocidades de absorción, inactivación y excreción de los agentes terapéuticos, así como de otros factores conocidos para los expertos en la materia. Cabe destacar que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección que se va a aliviar. Se debe entender además que, para cualquier sujeto particular, se deberían ajustar regímenes y cronogramas de dosificación específicos en el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones.
En determinadas realizaciones, en el presente documento se proporcionan kits que, cuando son utilizados por el profesional médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los principios activos a un sujeto. En determinadas realizaciones, el kit proporcionado en el presente documento incluye recipientes y formas de dosificación de los principios activos proporcionados en el presente documento.
Los kits proporcionados en el presente documento pueden incluir además dispositivos que se usan para administrar los principios activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringuillas, bolsas de goteo de inyectores sin aguja, parches e inhaladores. Los kits proporcionados en el presente documento también pueden incluir condones para administración de los principios activos.
Los kits proporcionados en el presente documento pueden incluir además vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más principios activos. Por ejemplo, si se proporciona un principio activo en una forma sólida que debe ser reconstituida para su administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente cerrado herméticamente de un vehículo adecuado en el cual el principio activo puede disolverse para formar una solución estéril libre de particulado que es adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: vehículos acuosos, que incluyen, pero no se limitan a, agua para inyección USP, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección láctica de Ringer; vehículos miscibles en agua, que incluyen, pero no se limitan a, alcohol etílico, polietilenglicol y polipropílenglicol; y vehículos no acuosos que incluyen, pero no se limitan a, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo, y benzoato de bencilo.
La divulgación se entenderá adicionalmente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Evaluación de las vitaminas C y K3en combinación con un agente antiparasitario en ratones infectados conTrypanosoma cruzi
Se infectaron ratones BALB/c machos (de aproximadamente 7-8 semanas) por vía intraperitoneal con 10<4>parásitos por ratón. El tratamiento se inició 24 horas después de la infección. La administración de vitamina C (es decir, ácido L-ascórbico), vitamina K3(es decir, 2-metil-1,4-naftoquinona o menadiona), APATONE® y benznidazol, solos o en combinación, se administra una vez al día por vía oral en diferentes concentraciones.
Los ratones se dividieron en los siguientes grupos y cada grupo contenía siete ratones: i. infectados y no tratados;
ii. infectados y tratados con 200 mg/kg de vitamina C;
iii. infectados y tratados con 3,5 mg/kg de vitamina K3;
iv. infectados y tratados con APATONE® (200 mg/kg de vitamina C y 3,5 mg/kg de vitamina K3);
v. infectados y tratados con APATONE® (200 mg/kg de vitamina C y 3,5 mg/kg de vitamina K3) más 5 mg/kg de benznidazol;
vi. infectados y tratados con benznidazol a 5 mg/kg;
vii. infectados y tratados con benznidazol a<10 0>mg/kg; y
viii. no infectados y no tratados.
Los niveles de parasitemia se controlaron individualmente todos los días a partir de los 3 días posteriores a la infección (dpi) durante un período de<21>días mediante análisis microscópico directo de 5 pl de sangre extraída por punción de la punta de la cola de cada ratón. Los parásitos presentes en 50 campos se contaron en 40 x objetivo. Se comprobó la mortalidad diariamente hasta<21>dpi y se expresó como porcentaje de supervivencia. Todos los ensayos se realizaron tras la aprobación de laConducta Ética sobre el uso de Animales en Experimentos (CEAE) de la UEM,número de protocolo CEUA 6642060717.
Como se muestra en la FIG. 1, APATONE® disminuyó los niveles de parasitemia en comparación con el grupo infectado y no tratado (grupo i). Esta reducción en el pico de parasitemia<( 8>dpi) fue del 77 %. Al final de los 21 dpi, no se observaron tripomastigotes en el torrente sanguíneo de ratones tratados con APATONE®. Los ratones tratados con APATONE® más benznidazol (5 mg/kg) en combinación eliminaron completamente los parásitos del torrente sanguíneo, incluso desde el inicio de la infección. En vista de los resultados superiores e inesperados obtenidos con este tratamiento, tres ratones del grupo v se mantuvieron durante otros 15 días para verificar si la parasitemia volvería después de finalizar el tratamiento. Durante estos 15 días, no se ha observado ningún parásito en el torrente sanguíneo y los tres ratones sobrevivieron (FIG. 2).
Los ratones tratados solo con vitamina C o vitamina K3sola murieron a partir del día 14, lo que demuestra que las vitaminas solas no tienen ninguna eficacia. La cantidad de parásitos observados en el torrente sanguíneo de los mismos ratones fue similar a la del control infectado y no tratado. Tres ratones murieron en el grupo tratado solo con benznidazol a 5 mg/kg, una concentración que se sabe que no es eficaz, solo quedaron 4 ratones. La cantidad de parásitos observada en el torrente sanguíneo del mismo grupo (grupo vi) también fue similar a la del control infectado y no tratado, lo que confirma que el benznidazol a 5 mg/kg no es eficaz para eliminar los parásitos. No murió ningún ratón y no se observó ningún parásito en el torrente sanguíneo en el grupo tratado con benznidazol a<1 0 0>mg/kg, la concentración eficaz que, sin embargo, se sabe que induce efectos tóxicos graves (FIG. 1).
Al final de 21 dpi, el grupo infectado y tratado con APATONE® tuvo una tasa de supervivencia del 77 %, mientras que el grupo tratado con APATONE® y benznidazol (5 mg/kg) en combinación presentó el 100 % de supervivencia (FIG. 2). Los ratones infectados y tratados con APATONE® y tratados con la combinación de APATONE® más benznidazol presentaron un aspecto similar a los ratones del grupo no infectado y no tratado.
El análisis de citocinas se realizó en los ratones infectados conT. cruzi.Se usó un kit de microesferas de citocinas (CBA) para cuantificar los niveles de citocinas Th1 (IL-2, TNF-a y INF-y), Th2 (IL-4, IL-5 y IL-10A), y Th17 (IL-17) por citometría de flujo. Se conjugaron siete poblaciones de microesferas con diferentes intensidades de fluorescencia con un anticuerpo de captura específico para cada citocina, se mezclaron con el CBA y se leyeron sin el canal FL3 de un citómetro de flujo FACSCalibur. Las poblaciones de microesferas se visualizaron de acuerdo con sus respectivas intensidades de fluorescencia: de menos brillante a más brillante.
Se separaron tubos de adquisición con: 50 pl de una muestra, 50 pl de microesferas y 50 pl de Th1/Th2/Th17 PE (reactivo de detección de Th1/Th2/Th17 PE de ratón/1 vial, 4 mi). Se realizó el mismo procedimiento para obtener una curva patrón. Las muestras de los tubos se homogeneizaron y se incubaron durante tres horas a temperatura ambiente en la oscuridad. La adquisición y el análisis de datos se realizaron mediante el uso de un citómetro de flujo FACSCalibur equipado con un software CelIQuest.
Se determinaron los niveles de citocinas proinflamatorias (IL-<6>, TNF-a, INF-y, IL-2 e IL-17) y antiinflamatorias (IL-4 e IL-10) en el corazón (FIG. 3) en sangre en los ratones infectados conT. cruzi.La FIG. 3 muestra que los ratones infectados conT. cruziy no tratados tenían niveles altos y significativos de IL-<6>, TNF-a e IFN-y (hasta 15,3; 30,5; y 135,5 veces, respectivamente) en comparación con los ratones no infectados y no tratados. Los ratones infectados conT. cruziy tratados con benznidazol a 5 mg y 100 mg presentaron una disminución significativa en los niveles de IL<- 6>y TNF-a, en comparación con el grupo infectado y no tratado. Sin embargo, los niveles de IL<- 6>y TNF-a en este grupo todavía eran altos en comparación con el grupo no infectado y no tratado. Es importante recordar que el tratamiento con benznidazol (5 mg) no disminuyó la cantidad de parásitos en el torrente sanguíneo como en el grupo infectado y no tratado (FIG. 1). Por lo tanto, es probable que los altos niveles de IL<- 6>y TNF-a en los ratones infectados porT. cruziy tratados con benznidazol (5 mg) estén relacionados con el proceso inflamatorio inducido por el parásito en el torrente sanguíneo. Por otro lado, en los ratones tratados con benznidazol a<10 0>mg (la concentración eficaz), no se detectaron parásitos en el torrente sanguíneo (FIG. 1). Por lo tanto, es probable que los altos niveles de IL<- 6>y TNF-a en los ratones infectados porT. cruziy tratados con benznidazol (100 mg) estén relacionados con la actividad proinflamatoria de benznidazol (un efecto secundario). Sin embargo, los ratones infectados conT. cruziy tratados con APATONE® y benznidazol (5 mg/kg/día) en combinación mostraron una disminución marcada y significativa en los niveles de IL-<6>, TNF-a e IFN-y (hasta a 30,8; 30,7; y 65,7 veces, respectivamente), en comparación con el grupo infectado y no tratado. Los niveles de IL-
<6>, TNF-a e IFN-y en el grupo tratado con APATONE® y benznidazol (5 mg/kg/día) en combinación son similares a los niveles de IL-<6>, TNF-a e IFN- y en el grupo no infectado y no tratado. Los ratones infectados conT. cruziy tratados solo con APATONE® también tuvieron niveles significativamente disminuidos de citocinas proinflamatorias (IL-<6>, TNF-a e IFN-y) (hasta 29,7; 18,6; y 15,0 veces, respectivamente), en comparación con el grupo infectado y no tratado, sin embargo, las disminuciones en los niveles de TNF-a e IFN-y no fueron tan significativas como la combinación de APATONE® y benznidazol (5 mg). La FIG. 4 muestra que los niveles de citocinas en sangre son muy similares a los niveles de citocinas en el corazón en ratones infectados porT. cruzi.
Se realizó POR cuantitativa en tiempo real (RT-qPCR) para determinar la carga de parásitos en el tejido de ratones de control y ratones tratados e infectados conT. cruzi.
Se recogieron tejidos cardíacos de ratones a 21 dpi, se pesaron y se lavaron en PBS. Los ADN se purificaron con el kit PureLink Genomic. La PCR en tiempo real de ADN se realizó mediante el uso del kit QuantiNova SYBR green PCR con 100 ng de ADN genómico (ADNg) total. Los cebadores usados fueron TCZ-F (5 GCTCTTGCCCACAMGGGTGC-3’) y TCZ-R (5’-CCAAGCAGCGGATA-GTTCAGG-3’). Las muestras se amplificaron con un LIGHTCYCLER® 480 en las siguientes condiciones de PCR: una fase de desnaturalización a 95 °C durante 2 minutos, luego 35 ciclos de amplificación a 95 °C durante 15 segundos, 60 °C durante 10 segundos. Al final de cada ejecución, se obtuvo una curva de fusión de 65° C a 97 °C para monitorizar los dímeros del cebador o la formación de productos no específicos. Se estableció una curva patrón mediante el uso de ADN deT. cruzipurificado; diluciones en serie que van desde 100 a 0,001 ng de parásitos de ADN por triplicado. La curva patrón se generó mediante el software LIGHTCYCLER®96 y se usó para calcular el nivel de parásitos en cada muestra. Los niveles de parásitos se basaron en el ADN por célula epimastigota, en donde el ADN por célula se consideró 200 fg/parásito.
El grupo tratado con APATONE® y benznidazol (5 mg) en combinación tuvo una eliminación completa de los parásitos de los tejidos cardíacos (FIG. 5) y del torrente sanguíneo (FIG. 6). El grupo tratado con APATONE® tuvo una reducción significativa en la carga de parásitos en los tejidos cardíacos (FIG. 5) y una eliminación completa de los parásitos del torrente sanguíneo (FIG. 6) en comparación con el grupo infectado y no tratado.
Los ejemplos que se establecieron anteriormente se proporcionaron para dar al experto en la materia una descripción y divulgación completa de cómo elaborar y utilizar las realizaciones reivindicadas, y no se pretende que estas limiten el alcance de lo descrito en el presente documento. Se pretende que las modificaciones que son evidentes para los expertos en la materia se encuentren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes en la presente memoria descriptiva se incorporan en el presente documento por referencia como si cada publicación, patente o solicitud de patente se hubiese indicado específica e

Claims (43)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una combinación de ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y un agente antiparasitario para su uso para tratar, prevenir o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad parasitaria de Changas, en donde: la relación molar del ácido ascórbico al compuesto de quinona oscila entre aproximadamente 50 y aproximadamente 500, el ácido ascórbico se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 500 mg y aproximadamente 30000 mg al día, y el compuesto de quinona se administra en una cantidad que varía entre aproximadamente 3 mg y aproximadamente 1200 mg al día, el agente antiparasitario se administra en una cantidad que varía de aproximadamente<10>^g/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, el compuesto de quinona es vitamina K3, y el agente antiparasitario es un benznidazol o nifurtimox.
  2. 2. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde el ácido ascórbico se administra por vía oral.
  3. 3. La combinación para su uso según la reivindicación 1, en donde el ácido ascórbico se administra por vía intravenosa.
  4. 4. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a3, en donde el compuesto de quinona se administra por vía oral.
  5. 5. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a3, en donde el compuesto de quinona se administra por vía intravenosa.
  6. 6. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a5, en donde el ácido ascórbico y el compuesto quinona se administran juntos en una única composición que comprende ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y<6>, en donde el ácido ascórbico y el compuesto quinona se formulan juntos en una forma de dosificación oral única. <8>.
  8. La combinación para su uso según la reivindicación 7, en donde la forma de dosificación oral única es un comprimido.
  9. 9. La combinación para su uso según la reivindicación 7, en donde la forma de dosificación oral única es una cápsula.
  10. 10. La combinación para su uso según la reivindicación 9, en donde la cápsula comprende aproximadamente 500 mg de ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y aproximadamente 5 mg de un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en donde la cápsula consiste esencialmente en ácido ascórbico, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo; y un compuesto de quinona, o un único enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de diastereómeros del mismo, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
  12. 12. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el ácido ascórbico es ácido L-ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. La combinación para su uso según la reivindicación 12, en donde el ácido ascórbico es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo de ácido L-ascórbico, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  14. 14. La combinación para su uso según la reivindicación 12, en donde el ácido ascórbico es L-ascorbato de sodio, L-ascorbato de potasio, L-ascorbato de calcio o L-ascorbato de magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos; o una mezcla de los mismos.
  15. 15. La combinación para su uso según la reivindicación 12, en donde el ácido ascórbico es L-ascorbato de sodio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  16. 16. La combinación para su uso según la reivindicación 12, en donde el ácido ascórbico es L-ascorbato de potasio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  17. 17. La combinación para su uso según la reivindicación 12, en donde el ácido ascórbico es L-ascorbato de calcio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  18. 18. La combinación para su uso según la reivindicación 12, en donde el ácido ascórbico es L-ascorbato de magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  19. 19. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la vitamina K3es ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfónico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo.
  20. 20. La combinación para su uso según la reivindicación 19, en donde la vitamina K3es una sal de metal alcalino o alcalinotérreo del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfónico, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  21. 21. La combinación para su uso según la reivindicación 20, en donde la vitamina K3es 1.2.3.4- tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio o magnesio, o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  22. 22. La combinación para su uso según la reivindicación 19, en donde la vitamina K3es 1.2.3.4- tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio anhidro.
  23. 23. La combinación para su uso según la reivindicación 19, en donde la vitamina K3es 2-metil-1,4-naftalendiona; o un solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  24. 24. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a23, en donde la relación molar del ácido ascórbico al compuesto de quinona es de aproximadamente 100, aproximadamente 200 o aproximadamente 400.
  25. 25. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, en donde el ácido ascórbico se administra una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces o seis veces al día.
  26. 26. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde el ácido ascórbico se administra cada 4 a 6 horas al día.
  27. 27. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, en donde el compuesto de quinona se administra una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces o seis veces al día.
  28. 28. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en donde el compuesto de quinona se administra cada 4 a 6 horas al día.
  29. 29. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6 a 28, en donde el ácido ascórbico y el compuesto de quinona se administran como una o más cápsulas, cada una de las cuales comprende aproximadamente 500 mg de L-ascorbato de sodio y aproximadamente 3 mg de 1,2,3,4-tetrahidro-2-metil-1,4-dioxo-2-naftalenosulfonato de sodio.
  30. 30. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4 y 6 a 28, en donde el ácido ascórbico y el compuesto de quinona se administran como una o más cápsulas, cada una de las cuales comprende aproximadamente 1000 mg de L-ascorbato de calcio y aproximadamente 10 mg de 2-metil-1,4-naftalendiona.
  31. 31. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el agente antiparasitario es un benznidazol.
  32. 32. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el agente antiparasitario es un nifurtimox.
  33. 33. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde el agente antiparasitario se administra en una cantidad subterapéuticamente eficaz.
  34. 34. La combinación para su uso según la reivindicación 33, en donde la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario es menor que aproximadamente<1 / 2>de la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo.
  35. 35. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 33 o 34, en donde la cantidad subterapéuticamente eficaz del agente antiparasitario es menor que aproximadamente 1 / 10 de la cantidad terapéuticamente eficaz del agente antiparasitario cuando se usa solo.
  36. 36. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, en donde el agente antiparasitario se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 100 μg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día.
  37. 37. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en donde el agente antiparasitario se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 0 , 01 mg a aproximadamente 200 mg por día.
  38. 38. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 37, en donde el agente antiparasitario se administra en una cantidad que varía de aproximadamente 0 , 1 mg a aproximadamente 1 mg por día.
  39. 39. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde el agente antiparasitario se administra por vía oral.
  40. 40. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 39, en donde el agente antiparasitario se formula en una forma de dosificación oral única.
  41. 41. La combinación para su uso según la reivindicación 40, en donde el agente antiparasitario en una forma de dosificación oral única se formula como un comprimido.
  42. 42. La combinación para su uso según la reivindicación 40, en donde el agente antiparasitario en una forma de dosificación oral única se formula como una cápsula.
  43. 43. La combinación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, en donde el agente antiparasitario se administra dos veces al día.
    Ċ
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