KR20040083493A - 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형 - Google Patents

콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형제약상 제형 Download PDF

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윌리암 존 쿠라토로
스티븐 찰스 수톤
리 엘리자베스 아펠
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제(CETPI)의 제어 방출형 제약상 제형, 그의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 CETPI [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제어 방출 형태에 관한 것이다.

Description

콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제의 제어 방출형 제약상 제형{CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS OF A CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITOR}
본 출원은 2002년 2월 1일에 출원된 미국 가출원 제 60/353,719호의 우선권의 이익을 청구한다.
CETP 억제제, 특히 높은 결합 활성을 갖는 것들은 일반적으로 소수성이고, 통상적으로 투여되는 경우 낮은 경구 생체이용률을 갖고, 극히 낮은 수용해도를 갖는다. 일반적으로, 이러한 화합물들은 높은 생체이용률이 달성되도록 경구 투여용으로 제제화되는 것이 어려운 것으로 입증되었다.
선진국에서는 동맥경화 및 이와 관련된 관상동맥 질환이 주 사망 원인이 되고 있다. 부수적인 위험 인자들(흡연, 비만, 운동 부족)을 변화시키고자 하는 시도 및 식이 변경(dietary modification) 및 약물 요법을 사용한 이상지혈증의 치료에도 불구하고, 관상 동맥(coronary heart) 질환(CHD)은 여전히 미국에서 가장 높은 사망률을 차지하여, 심혈관 질환은 전체 사망률의 44 %에 달하고, 이 중 53 %는 죽상경화 관상 동맥 질환과 연관된다.
이러한 상태의 개선에 대한 위험요소는 일정한 혈장 지방 수치와 매우 밀접하게 관련되어 있음이 밝혀졌다. 가장 널리 인정된 이상지혈증의 형태로서 LDL-콜레스테롤 상승을 들 수 있겠지만, 이는 결코 CHD에 대한 중요한 지방 관련 공여자로서 유일한 것이 아니다. 또한, 낮은 HDL-콜레스테롤도 CHD에 대한 공지된 위험 인자이다(Gordon, D.J., et al.,: "High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79: 8-15).
HDL-콜레스테롤의 높은 수치는 심혈관 질환 발현에 대한 위험과 소극적으로 관련되어 있는 반면, 높은 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치는 적극적으로 관련되어 있다. 따라서, 이상지혈증은 CHD에 대한 유일한 위험도 프로파일인 것이 아니며 하나 이상의 지방 이상(aberration)들로 구성될 수 있다.
이러한 질환 의존성 소인(principle)들의 혈장 수치를 조절하는 많은 인자들 중에, 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 활성은 모두 세 가지 영향을 미친다. 인간을 포함하는 다수의 동물 종에서 발견되는, 70,000 달톤의 혈장 당단백질의 역할은 HDL, LDL, 매우 낮은 밀도 지질단백질(VLDL) 및 유미지립(chylomicron)을 포함하는 지질단백질 입자들 간에 콜레스테릴 에스테르 및 트리글리세리드를 전달하는것이다. CETP 활성의 실 결과는 HDL 콜레스테롤을 낮추고 LDL 콜레스테롤을 증가시키는 것이다. 지질단백질 프로파일에 대한 이러한 효과는 후-죽종형성(pro-atherogenic), 특히 지방 프로파일이 CHD에 대한 위험도가 높은 것으로 나타나는 개인에게 유효한 것으로 믿어진다.
완전히 만족스러운 HDL-상승 요법은 존재하지 않는다. 니아신(Niacin)은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있지만, 심각한 내성 문제를 일으키기 때문에 순응성이 떨어진다. 피브레이트(Fibrate) 및 HMG CoA 리덕타아제(reductase) 억제제는 HDL-콜레스테롤을 단지 소량 밖에(±10-12 %) 증가시키지 못한다. 그 결과, 의료계에서는 혈장 HDL 수치를 상당량 상승시켜서, 동맥경화의 진행을 역전시키거나 또는 늦출 수 있는 우수한 내성 제제(well-tolerated agent)가 상당히 요구된다.
CETP 억제제는 CETP 활성을 억제하도록 개발되었으며, 따라서 혈액 내에 존재하는 경우, HDL 콜레스테롤 수치를 높이고 LDL 콜레스테롤 수치를 낮출 것이다. 이러한 CETP 억제제가 유효하기 위해서는 반드시 혈액 내로 흡수되어야 한다. 이러한 CETP 억제제는 규칙적으로, 예를 들면 매일 투여되는 것이 유효하기 때문에, CETP 억제제를 경구 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 주사보다는 경구 투여에 의해 환자가 CETP 억제제를 복용할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
그러나, 치료적 혈중 수치가 달성되도록 경구 투여용 CETP 억제제를 제제화하는 것이 어렵다는 것이 증명되었다. 일반적으로, CETP 억제제는 많은 특성을 갖고 있기 때문에, 통상적인 방식으로 경구 투여되는 경우 생체이용률이 떨어진다. CETP 억제제는 매우 소수성이고 극히 수불용성이어서, 수용액 중 용해도가 통상 약10 microgm/ml 미만이고, 전형적으로 1 microgm/ml 미만이다. 종종, CETP 억제제의 수용해도는 0.1 microgm/ml 미만이다. 실제로, 일부 CETP 억제제의 용해도는 너무 낮아서 사실상 측정하기 어렵다. 따라서, CETP 억제제가 경구 투여되는 경우, 위장관의 수성 환경 중에서의 CETP 억제제의 농도가 극히 낮기 때문에, GI관으로부터 혈액 내로의 흡수가 떨어진다. CETP 억제제의 소수성은 평형 수용해도를 낮출 뿐 아니라, 약물의 습윤을 저하시키고 용해를 늦추고, 또한 용해되어 위장관으로부터 흡수되는 성향을 감소시킨다. 이러한 특성들이 조합됨으로써, CETP 억제제가 경구 투여된 통상적인 결정성 또는 무정형 형태의 경우 생체이용률이 일반적으로 매우 낮고, 종종 1 % 미만의 절대 생체이용률을 갖는다.
CETP 억제제의 수성 농도를 개선시키기 위한 다양한 시도들이 있었지만, 일반적으로는 제한된 성공에 그쳤다. 처음에, 저-용해도 약물의 수성 농도 및 생체이용률을 향상시키는 것을 목적했던 대부분의 방법들은 단지 중등 수준의 개선만을 제공하고 있다. 일반적으로, 이러한 개선은 수성 농도를 1 내지 7 배 향상시킨 것이다. 또한, 이러한 향상은 일시적이어서 10 내지 40 분 내에 약물 농도가 평형 농도로 복귀된다. 이러한 적은, 일시적인 농도 향상은 경구 투여를 통해 생체내 시험한 경우, 생체이용률 향상 수준을 훨씬 더 저하시킨다. 따라서, 저-용해도 약물의 통상적인 제형이 경구 투여를 통해 생체내 시험되는 경우, 생체이용률 향상은 전형적으로 2 배 내지 4 배 이하이다. 절대 생체이용률이 낮은 CETP 억제제의 경우, 이러한 낮은 개선은 CETP 억제제의 간편한 경구 투여, 즉 간편한 크기 및 투여 빈도를 갖는 제형으로서 불충분하다.
환자에게 CETPI 및 특히 약물 A를 간편하게 경구 투여하는 것은 특히 어려운 일이다. 이와 같이 CETPI가 낮은 수용해도를 갖기 때문에, CETPI의 제형은 위장(GI)관에서 CETPI의 용해 또는 용해도를 보조하는 수단 및 GI관에서 CETPI의 침전을 억제하는 수단을 함유하는 것이 유리하다. CETPI가 GI관에서 침전하는 경우, 장 벽으로 흡수될 수 없고, 치료 효과를 내지 못할 것이다. 용해-향상 수단을 포함하게 되면 제형, 예를 들면 정제 또는 캡슐의 크기가 커진다. 이러한 경구 제형에 있어서 용이하게 연하되는 크기는, 특히 노인 환자의 경우 중요하다. 또한, 많은 환자들이 다수의 약물을 복용하기 때문에, 투여 당 제형의 수는 적은 것이 바람직하며, 바람직하게는 1 단위이다. 더욱이, 다수의 약물을 복용하는 환자는 하루 중 어느 때에 어떤 약물을 복용해야 하는 지 기억하기 어려울 수 있으므로 투여는 즉, 1일 1회 또는 1일 2회로 간편한 것이 중요하다. 더욱이, 일부 약물들, 예를 들면 CETPI는 유리하게도 식사와 함께 투여되므로 하루에 약물을 복용하는 횟수를 최소화하여 식사와 함께 약물을 복용하는 것과 관련된 세부계획(logistics)을 단순화시키는 것이 바람직하다.
본 발명은 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제(CETPI)의 제어 방출형 제약상 제형, 그의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 CETPI [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르("약물 A")의 제어 방출 형태에 관한 것이다.
발명의 요약
따라서, CETPI의 제형이
(a) 용해-향상 수단 또는 용해도-향상 수단을 함유하고;
(b) 투여 당 하나 또는 2개 이하의 단위를 포함하고;
(c) 용이하게 연하될 수 있고;
(d) 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있는
것이 바람직하다는 것은 명백하다.
더욱이, 등가량의 CETPI를 함유하는 순간 방출 제형에 대한 바람직하지 못한 부작용을 감소시키기 위해서는, 여전히 우수한 생체이용률을 제공하면서 투여 후 혈장 내 최대 CETPI 농도(Cmax)를 낮추는 방법을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 사용 환경으로 저 용해도 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제(CETPI)의 제어 방출을 제공하는 제약상 제형에 관한 것이다.
특히, 하나의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 CETPI [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르("약물 A")(또한, 토르세트라피브(torcetrapib)로도 알려짐)의 제어 방출에 관한 것이다. 약물 A는 하기 화학식 XX에 나타낸 바와 같다.
한 실시양태에서, 사용 환경은 인간 또는 다른 포유류의 위장관이다.
본 발명은 CETPI를 함유하는 제어 방출형 제약 조성물 및 이러한 조성물의 용도, 즉 고 밀도 지질단백질(HDL)-콜레스테롤을 포함하는 일정한 혈장 지방의 수치를 높이고, 일정한 다른 혈장 지방, 예를 들면 저 밀도 지질단백질(LDL)-콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수치를 낮춤으로써 인간을 포함하는 일정한 포유류(즉, 혈장 중에 CETP를 갖는 것들)의 HDL 콜레스테롤의 낮은 수치 및(또는) LDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드의 높은 수치에 의해 영향을 받는 질환들, 예를 들면 동맥경화 및 심혈관 질환의 치료 용도에 관한 것이다.
약물 A의 유효한 혈장 반감기(terminal half life)(t1/2)는 30-70 시간이고, 부가의 긴 말단 배설 반감기(terminal elimination half life)는 100-200 시간이다. 따라서, 약물 A의 CR 제형이 유용하다는 점은 놀라운 것이다.
한 측면에서, 본 발명은
(a) 용해도-향상 형태의 CETPI;
(b) 사용 환경으로의 전달 후 사용 환경에서 CETPI의 침전을 방지하는 임의적인 수단; 및
(c) CETPI를 사용 환경으로 천천히 전달하기 위한 제어 방출(CR) 수단
을 포함하는 제형에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은
(a) 용해도-향상 형태의 약물 A;
(b) 사용 환경으로의 전달 후 사용 환경에서 약물 A의 침전을 방지하는 임의적인 수단; 및
(c) 약물 A를 사용 환경으로 천천히 전달하기 위한 제어 방출(CR) 수단
을 포함하는 제형에 관한 것이다.
CETPI의 한 바람직한 용해도-향상 형태는 농도-향상 중합체(CEP)로 불리우는 중합체 중의 CETPI의 무정형 고체 분산물, 바람직하게는 분자 분산물이다. 이러한 무정형 고체 분산물은 제형 내에 추가로 함유되는 고체이다. 임의적으로, 상기 제형은 일정 기간 동안 사용 환경 중에서 CETPI의 침전을 지연시키거나 또는 방지하는 침전-억제 중합체(PIP)를 추가로 함유한다. 무정형 고체 분산물이 사용 환경, 예를 들면 인간의 위장관으로 전달되는 경우, CETPI는 GI 관내강 액(lumenal fluid)을 과포화시키고, 이 과포화는 약물이 GI벽을 통해 혈액 스트림으로 흡수되기에 충분한, 일정 기간 동안 유지된다. PIP가 CEP/CETPI 분산물에 첨가되지 않기 때문에, CETPI의 보다 바람직한 용해도-향상 형태는 CEP가 PIP로도 작용함으로써 제형 내 부형제의 양을 감소시키는 분산물이다.
CETPI의 또다른 바람직한 용해도-향상 형태는 무정형 CETPI 분말, 즉 무정형 고체 분산물 중에 존재하지 않는 무정형 CETPI이다.
CR 수단은 연하될 수 있고, CETPI의 용해도-향상 형태 및 임의적인 PIP를 천천히 방출시키는 임의의 고체 제형을 포함한다. CETPI 및 임의적인 PIP는 작은 입자인 현탁액으로서 또는 용액으로서 사용 환경으로 전달되어 사용 환경에서 용해될 수 있다. 바람직한 CR 수단은 반투막으로 코팅된 삼투 정제이고, CETPI 및 임의적으로 PIP가 사용 환경으로 방출되는 막을 통해 하나 이상의 출구 포트를 갖는다. 삼투 정제의 한 실시양태, "단층 삼투 정제"에서, CETPI 및 다양한 부형제는, 수화된 경우 출구 포트(들)를 통해 자신을 펌핑하는 능력을 갖는 하나의 층에 함유된다. 삼투 정제의 또다른 실시양태, "2층 삼투 정제"에서 CETPI 및 임의적으로 PIP는, 출구 포트(들)에 접근할 수 있는 2층 정제 중 한 층 및 수화시 팽창하는 중합체를 함유하여, 출구 포트(들)를 통해 CETPI 및 임의적인 PIP의 전달을 보조하는 다른 하나의 팽윤층에 함유된다.
또다른 바람직한 CR 수단은 CETPI 및 임의적으로 PIP를, 확산에 의해 또는 더욱 바람직하게는 미란(erosion)에 의해 방출시키는 메트릭스 정제이다. 예를 들면, 메트릭스 정제의 미란은 사용 환경에서 CETPI 및 임의적인 PIP 입자의 방출을 천천히 미란시킨다.
전체 투여량을 하나의 제형 단위, 예를 들면 하나의 정제로 투여하는 것이 물론 바람직하겠지만, 이를 달성하기 곤란할 수 있으므로 치료적 효과를 달성하기 위해 하나 이상의 제형 단위를 투여할 수 있다. 예를 들면, 2 개의 60 mg QD(1일 1회) CR 제형을 투여하여 120 mg의 총 투여량을 달성할 수 있다. 마찬가지로, 2 개의 120 mg QD CR 제형을 240 mg의 총 투여량을 달성할 수 있다. 마찬가지로, 2 개의 120 mg BID(1일 2회) CR 제형을 투여하여 240 mg의 총 투여량을 달성할 수 있다.
상기 투여량은 예시적인 것이며, 5 mg 내지 500 mg 범위의 임의의 투여량이 사용될 수 있다. 바람직하게는, CETPI의 투여량은 약 5 mg 내지 약 240 mg이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 인간의 GI관에서 약 12 시간 이상, 바람직하게는 약 16 시간 이상 동안, 혈장 CETP가 약 50 % 이상, 바람직하게는 약 70 % 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 % 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 90 % 이상 억제되게 하는 속도로 CETPI를 방출시키는 CR 제형에 관한 것이다. 상기 CR 제형은 BID 이하로, 바람직하게는 QD로 투여된다. 이 측면에서의 상기 달성은 CR 제형으로부터의 CETPI 투여량 및 CETPI 방출 속도에 따라 좌우된다. 작동 투여량 및 방출 속도는 본 출원의 실시예에서 예시된 바와 같이 약동학적 모델링에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 투여량 및 방출 속도는 하기 발명의 상세한 설명에 개시되어 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 인간에게 투여되는 경우, 순간 방출 제형을 동일한 투여량으로 투여함으로써 발현되는 억제 시간보다 30 분 초과, 바람직하게는 60 분 초과, 더욱 바람직하게는 120 분이 초과된 기간 동안, 혈장 CETP를 약 50 % 이상, 바람직하게는 약 70 % 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 % 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 90 % 이상 억제하는 CETPI CR 제형에 관한 것이다. 바람직한 CETPI CR 제형은 순간 방출 제형보다 낮은 투여량에서 이러한 효과를 나타낼 것이다. 이 측면에서의 상기 달성은 CR 제형으로부터의 CETPI 투여량 및 CETPI 방출 속도에 따라 좌우된다. 작동 투여량 및 방출 속도는 본 출원의 실시예에서 예시된 바와 같이 약동학적 모델링에 의해 결정될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 약 12 시간 초과, 바람직하게는 약 16 시간을 초과하는 기간 동안, 혈장 CETPI 농도가 약 70 ng/ml 초과, 바람직하게는 약 110 ng/ml 초과, 더욱 바람직하게는 약 150 ng/ml 초과, 훨씬 더 바람직하게는 약 300ng/ml 초과하도록 하는 속도로 인간 GI관에서 약물 A를 방출시키는 CR 제형에 관한 것이다. 상기 CR 제형은 BID 이하, 바람직하게는 QD로 투여된다. 이 측면에서의 상기 달성은 CR 제형으로부터의 약물 A 투여량 및 약물 A 방출 속도에 따라 좌우된다. 작동 투여량 및 방출 속도는 본 출원의 실시예에서 예시된 바와 같이 약동학적 모델링에 의해 결정될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 8 주 간 투여 후 HDL 콜레스테롤 수치의 평균 증가가 약 20 % 이상이 되도록 하는 속도로 인간 GI관에서 CETPI를 방출시키는 제형에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 바람직한 CR 제형은 LDL 콜레스테롤 수치의 평균 감소가 약 10 % 이상이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 1일 2회(BID) 투여되는 CR CETPI 제형에 관한 것이며, 이 제형은 등가로 유효한 BID 순간 방출(IR) 제형 또는 1일 1회(QD) IR 제형보다 적은 총 일일 투여량에서 유효한 CETP 억제를 제공한다.
바람직한 측면에서, 약물 A 투여량은 1일 당 약 5 mg을 초과한다. 더욱 바람직한 측면에서, 약물 A 투여량은 일일 약 5 mg 초과 내지 약 300 mg 미만이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여 후, 순간 방출 CETPI 제형이 동일한 투여량으로 투여되는 경우에 비해 혈장 Cmax가 20 % 이상 감소되는 CETPI의 제어 방출 제형에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 경구 투여 후, 순간 방출 약물 A 제형이 동일한 투여량으로 투여되는 경우에 비해 혈장 Cmax가 20 % 이상 감소되는 약물 A의 제어방출 제형에 관한 것이다.
CETPI CR 제형은 방출이 거의 또는 완전히 일어나지 않는 초기 지연 기간을 가질 수 있고, 0차, 1차, 혼합 차수 또는 다른 속도론에 따라 CETPI를 방출할 수 있기 때문에 CETPI CR 제형의 CETPI 방출 속도의 설명은 복잡하다. 혼동을 피하기 위해, 본 발명자들은 CR 제형 방출 속도를 사용 환경으로의 제형의 투여와 제형 중 80 %의 CETPI가 배출된 시간 사이의 경과 시간으로 설명한다. 이러한 설명은 방출 % 대 시간 곡선의 형상에 관계없이, CETPI를 방출하는 모든 CR 제형에 적용된다.
용어 "사용 환경"은 생체내 체액, 예를 들면 동물, 예를 들면 포유류 및 특히 인간의 GI관의 루멘 중의 체액, 또는 시험 용액, 예를 들면 인산 완충 염수(PBS) 또는 모델 페스티드 듀오데날(Model Fasted Duodenal)(MFD) 용액의 시험관내 환경을 의미할 수 있다. 적절한 PBS 용액은 NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조정된, 20 mM 인산나트륨(Na2HP04), 47 mM 인산칼륨(KH2PO4), 87 mM NaCl 및 0.2 mM KCl을 포함하는 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 7.3 mM의 타우로콜산 나트륨 및 1.4 mM의 1-팔리토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 추가로 존재하는 동일한 PBS 용액이다.
사용 환경으로의 "투여"는 사용 환경이 생체내인 경우, 섭취 또는 연하 또는 약물을 전달하는 다른 수단에 의한 전달을 의미한다. 사용 환경이 시험관내인 경우, "투여"는 시험관내 시험 배지로 제형을 배치 또는 전달하는 것을 지칭한다. 위로 약물을 방출하는 것이 바람직하지 않고 십이지장 또는 소장으로 약물을 방출하는 것이 바람직한 경우, 사용 환경은 또한 십이지장 또는 소장일 수 있다. 이러한 경우, 사용 환경으로의 "도입"은 제형이 위를 떠나 십이지장으로 들어가는 시점이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 경구 투여 후, 하기 효과 중 하나 이상을 나타내는 CETPI의 CR 제형을 포함한다: (a) 약 12 시간 이상, 바람직하게는 약 16 시간 이상; 더욱 바람직하게는 약 24 시간 이상 동안, 약 50 % 이상, 바람직하게는 약 70 % 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 % 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 90 % 이상 혈장 CETP의 억제; (b) 20 % 이상의 평균 혈장 Cmax감소; (c) 8 주 간 투여 후, HDL 콜레스테롤 수치의 약 20 % 이상 평균 증가; 및 (d) 8 주 간 투여 후, LDL 콜레스테롤 수치의 약 10 % 이상 평균 감소. 다시 말해서, 상기 제형은 생체내 사용 환경으로의 투여 후, 하기 중 하나 이상을 제공한다: (i) 12 시간 이상 동안 혈장 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 50 % 이상 억제; (ii) 혈중 최대 약물 농도가, 상기 CETPI의 동일한 양의 용해도-향상 형태로 이루어진 순간 방출 제형에 의해 제공되는 혈중 최대 약물 농도의 80 % 이하; (iii) 8 주 간 투여 후 평균 HDL 콜레스테롤 수치가 투여 전에 수득되는 것에 약 1.2 배 이상; 및 (iv) 8 주 간 투여 후 평균 LDL 콜레스테롤 수치가 투여 전에 수득되는 것에 약 90 % 이하. 본 발명의 CR CETPI 제형은 BID 이하, 바람직하게는 QD로 투여된다.
바람직한 실시양태들은 상기 효과들 중 두 가지를 나타낸다. 더욱 바람직한실시양태들은 상기 효과들 중 3 가지 또는 4 가지를 나타낸다.
CETPI의 제어 방출 제형은 식전(fasted) 또는 식후(fed) 상태의 인간 개인에게 투여될 수 있다. 식후 상태에 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제어 방출 제형으로부터의 바람직한 CETPI 투여량 및 CETPI 방출 속도는 당업자에게 친숙한 바와 같이 임상 실험(즉, 인간 개인 또는 환자에서) 또는 개개의 CETPI에 대한 약동학적(PK) 모델링에 의해 결정될 수 있다. 혈장 CETPI 농도 및 % CETP 억제를 최적화하기 위해 PK 모델링을 사용하는 것이 하기 실시예에 예시되어 있다. 또한, PK 모델링은 동일한 투여량의 순간 방출 제형에 비해, 어떤 투여량 및 방출 속도가 Cmax를 20 % 이상 감소시키는지 확인하기 위하여, 다양한 CETPI 투여량 및 방출 속도에 대한 Cmax를 예측하는 데 사용될 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 경구 투여후, 하기 효과 중 하나 이상을 나타내는 약물 A의 CR 제형을 포함한다: (a) 거의 12 시간 이상, 바람직하게는 16 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 24 시간 이상 동안, 약 70 ng/ml, 바람직하게는 약 110 ng/ml, 더욱 바람직하게는 약 160 ng/ml, 훨씬 더 바람직하게는 약 325 ng/ml를 초과하는 약물 A의 혈장 농도; (b) 약 12 시간 이상, 바람직하게는 약 16 시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 24 시간 이상 동안, 약 50 % 이상, 바람직하게는 약 70 % 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 % 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 90 % 이상 혈장 CETP의 억제; (c) 평균 혈장 Cmax의 20 % 이상 감소; (d) 8 주 간 투여 후, HDL 콜레스테롤 수치의 약 20 % 이상 평균 증가; (e) 8 주 간 투여 후, LDL 콜레스테롤수치의 약 10 % 이상 평균 감소. 본 발명의 CR 약물 A 제형은 BID 이하로, 바람직하게는 QD로 투여된다.
바람직한 실시양태들은 상기 효과들 중 두 가지를 나타낸다. 더욱 바람직한 실시양태들은 상기 효과들 중 3 가지 이상을 나타낸다.
약물 A의 제어 방출 제형은 식전 또는 식후 상태의 인간 개인에게 투여될 수 있다. 식후 상태에서 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제어 방출 제형으로부터의 바람직한 약물 A 투여량 및 약물 A 방출 속도는 당업자에게 친숙한 바와 같이 임상 실험(즉, 인간 개인 또는 환자에서) 또는 개개의 CETPI에 대한 약동학적(PK) 모델링에 의해 결정될 수 있다. 혈장 약물 A 농도 및 % CETP 억제를 최적화하기 위해 PK 모델링을 사용하는 것이 하기 실시예에 예시되어 있다. 또한, PK 모델링은 동일한 약물 A 투여량의 순간 방출 제형에 비해, 어떤 투여량 및 방출 속도가 Cmax를 20 % 이상 감소시키는지 확인하기 위하여, 다양한 약물 A 투여량 및 약물 A출 속도에 대한 Cmax를 예측하는 데 사용될 수 있다.
식전 상태 BID 투여에 대한 예시적인 약물 A 투여량 및 약물 A 방출 속도(80 % 방출에 도달할 때)는
- 30 mg BID의 경우, 약 2 내지 약 8 시간 방출, 바람직하게는 약 2 내지 약 4 시간 방출,
- 40 mg BID의 경우, 약 2 내지 약 12 시간 방출, 바람직하게는 약 2 내지약 6 시간 방출,
- 60 mg BID의 경우, 약 2 내지 약 8 시간 방출
을 포함한다.
식전 상태 QD 투여에 대한 예시적인 약물 A 투여량 및 약물 A 방출 속도(80 % 방출에 도달할 때)는
- 40 mg QD의 경우, 약 2 내지 약 12 시간 방출, 바람직하게는 약 2 내지 약 6 시간 방출,
- 60 mg QD의 경우, 약 2 내지 약 18 시간 방출, 바람직하게는 약 2 내지 약 8 시간 방출, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 약 6 시간 방출
- 120 mg QD의 경우, 약 2 내지 약 18 시간 방출, 바람직하게는 약 2 내지 8 시간 방출
을 포함한다.
식후 상태 QD 투여에 대한 예시적인 약물 A 투여량 및 약물 A 방출 속도(80 % 방출에 도달할 때)은
- 30 mg의 경우, 약 2 시간 내지 약 8 시간 방출,
- 40 mg의 경우, 약 2 시간 내지 약 12 시간 방출,
- 60 mg의 경우, 약 2 시간 내지 약 18 시간 방출
을 포함한다.
약물 A의 BID 및 QD 투여량 및 방출 속도에 대한 상기 예는 제한되지 않으며, 다른 투여량 및 방출 속도도 본 발명 내에 포함되고, 추가의 PK 모델링에 의해결정될 수 있다.
인간에 대한 예시적인 CETPI 및 약물 A 투여량 및 방출 속도를 결정하는 데 사용되는 PK 방법론은 다른 포유류에 대해서도 유사한 방식으로 사용될 수 있다.
본 발명의 CR CETPI 제형은
(a) 용해도-향상 형태의 CETPI;
(b) 사용 환경으로의 전달 후 사용 환경에서 CETPI의 침전을 방지하는 임의적인 수단; 및
(c) CETPI를 사용 환경으로 천천히 전달하기 위한 제어 방출(CR) 수단
을 포함한다.
본 발명의 CR 약물 A 제형은
(a) 용해도-향상 형태의 약물 A;
(b) 사용 환경으로의 전달 후 사용 환경에서 약물 A의 침전을 방지하는 임의적인 수단; 및
(c) 약물 A를 사용 환경으로 천천히 전달하기 위한 제어 방출(CR) 수단
을 포함한다.
CETPI의 용해도-향상 형태는 결정성 CETPI의 용해도에 비해 약 2 배 이상, 바람직하게는 10 배 이상으로, 적어도 일시적으로 수성 사용 환경을 과포화시킬 수 있는 임의의 형태이다. 즉, 용해도-향상 형태는 CETPI 단독의 결정성 형태에 의해 제공되는 평형 약물 농도의 2 배 이상, 더욱 바람직하게는 10 배 이상인 CETPI의 최대 용해 약물 농도를 제공한다. 용해도-향상 형태에 의해 제공되는 농도-향상의결정은 CR 제형 중에서보다 오히려 용해도-향상 형태 단독으로 수행된다. 별법으로, 용해도-향상 형태는 대조군 조성물에 의해 제공되는 것보다 1.25 배 이상, 바람직하게는 5 배 이상 더욱 바람직하게는 25 배 이상인 약물 농도 대 시간 곡선하의 면적(AUC)을 제공한다. (AUC의 결정은 하기에서 보다 상세하게 기술한다.) 통상적으로, 대조군 조성물은 임의의 가용화 첨가제 또는 임의의 CEP 또는 PIP 없이 약물 단독의 최저 에너지 결정성 형태이다.
별법으로, 용해도-향상 형태는 무정형 CETPI로 이루어질 수 있다. 용해도-향상 형태는 저 분자량 수용성 물질 또는 농도-향상 중합체(CEP) 중에서 CETPI의 무정형 고체 분산물을 포함할 수 있다. CETPI 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물은 공동 양도되고, 2001년 7월 30일 출원된 미국 특허 출원 제 09/918,127호 및 2002년 2월 1일 출원된 미국 특허 출원 제 10/066,091호에 보다 상세하게 개시되어 있고, 상기 모두는 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제 5,145,684호에 기재된 바와 같이 임의적으로 소량의 계면활성제 또는 중합체에 의해 안정화되는 나노입자, 즉 직경이 대략 900 nm 미만인 고체 약물 입자를 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제 5,225,192호에 기재된 바와 같이, 가교 중합체 중에 약물의 흡착물(adsorbate)을 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 액체 중 고체 또는 반고체 중 고체의 분산계인 나노현탁액을 포함할 수 있고, 분산된 상은 미국 특허 제 5,858,410호에 기재된 바와 같이 순수 약물 또는 약물 혼합물을 포함할 수 있다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제 6,197,349호에 기재된 바와 같이 과냉각된 형태의 약물을 포함할 수 있다. 용해도-개선 약물형태는 미국 특허 제 5,134,127호, 제 6,046,177호, 제 5,874,418호 및 제 5,376,645호에 기재된 것을 포함하는 약물/시클로덱스트린 약물 형태를 포함할 수 있다. 용해도-개선 약물 형태는 미국 특허 제 5,851,275호, 제 5,834,022호 및 제 5,686,133호에 기재된 것을 포함하는 연질겔(softgel) 형태, 예를 들면 지방 또는 콜로이드성 단백질(예를 들면, 젤라틴)과 혼합된 약물을 포함할 수 있다. 용해도-향상 약물 형태는 미국 특허 제 6,054,136호 및 제 5,993,858호에 기재된 것을 포함하는 자기 유화 형태를 포함할 수 있다. 용해도-향상 약물 형태는 미국 특허 제 6,042,847호에 기재된 것을 포함하는 3상 약물 형태를 포함할 수 있다. 또한, 상기 용해도-향상 약물 형태는 공동 양도되어 함께 계류 중인 2001년 6월 22일 출원된 미국 가출원 제 60/300,314호에 개시된 바와 같이, 농도-향상 중합체와 혼합되어 개선된 용해도 향상을 제공할 수 있으며, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다. 또한, 용해도-향상 형태는 (1) 약물의 결정성, 매우 가용성인 형태, 예를 들면 염; (2) 약물의 고에너지 결정성 형태; (3) 약물의 수화물 또는 용매화물 결정성 형태; (4) 약물의 무정형 형태 (무정형 또는 결정성으로 존재할 수 있는 약물의 경우); (5) 약물 (무정형 또는 결정성) 및 가용화제의 혼합물; 또는 (6) 수성액 또는 유기 액체 중에 용해된 약물 용액을 포함할 수 있다. 또한, 상기 약물 형태는 2000년 12월 20일에 출원되고 공동 양도되어 함께 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/742,785호에 개시된 바와 같이 농도-향상 중합체와 혼합되어 용해도 향상을 제공할 수 있으며, 상기의 전문은 참고문헌으로 인용된다. 또한, 용해도-향상 약물 형태는 (a) 분산물 중의 약물의 적어도 주 부분이 무정형인, 약물 및 메트릭스를포함하는 고체 분산물; 및 (b) 2001년 6월 22일 출원되고 공동 양도되어 함께 계류 중인 미국 가출원 제 60/300,261호(이의 전문은 참고문헌으로 인용됨)에 개시된 바와 같은 농도-향상 중합체를 포함할 수 있다. 또한, 용해도-향상 약물 형태는 20 m2/g 이상의 표면적을 갖는 기재에 흡착되는 저-용해도 약물을 포함하는 고체 흡착물을 포함할 수 있고, 여기서, 상기 고체 흡착물 중 약물의 적어도 주 부분은 무정형이다. 임의적으로, 상기 고체 흡착물은 농도-향상 중합체을 포함할 수 있다. 또한, 고체 흡착물은 농도-향상 중합체와 혼합될 수 있다. 이러한 고체 흡착물은 2001년 6월 22일 출원되고 공동 양도되어 함께 계류 중인 미국 가출원 제 60/300,260호에 개시되어 있으며, 그 전문은 참고문헌으로 인용된다.
임의적인 "침전을 방지하는 수단"은 수성 사용 환경, 예를 들면 인간 GI관 중에서, CETPI, 예를 들면 약물 A의 과포화를 유지하는 임의의 부형제를 포함한다. 이러한 목적에 바람직한 부형제는 하기에 상세히 기술된 바와 같이 GI관의 pH 범위, 즉 pH 1-8 중 일부 pH에서 가용성인 중합체이다. 본 발명의 설명을 위해, CETPI 분산물로 혼입되는 경우의 이들 중합체를 "농도-향상 중합체"(CEP)라 하며, 또한 무정형 CETPI 또는 CETPI/CEP 분산물과 물리적으로 블렌딩되는 경우 "침전-억제 중합체"(PIP)라 지칭할 수도 있다. 본 명세서에 사용된 "QD"는 1일 1회를, "BID"는 1일 2회를 의미한다.
약물
본 발명의 CR 제형은 CETP 억제제를 최적의 방식으로 전달한다. 예시적인CETP 억제제는 하기에 기재되어 있다.
하기에서, 그의 "제약상 허용되는 형태"는 입체이성체, 입체이성체 혼합물, 거울상이성체, 용매화물, 수화물, 동형체, 다형체, 염 형태 및 전구체를 포함하는 임의의 제약상 허용되는 변이체 또는 유도체이다.
미국 특허 제 6,197,786호 및 제 6,313,142호 및 WO 01/40190A1, WO 02/88085A2, WO 02/88069A2 및 PCT/IB02/03423은 CETP 억제제, 특히 토르세트라피브, 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르복실 아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르, 및 이러한 화합물의 제조 방법을 개시하고 있다.
이제 특이적 CETP 억제제의 화학적 구조를 살펴보면, 하나의 CETP 억제제는 화학식 I의 화합물, 그의 전구체 또는 상기 전구체의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
여기서,
R1은 수소, Y, W-X 또는 W-Y이고;
(여기서,
W는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
X는 -O-Y, -S-Y, -N(H)-Y 또는 -N-(Y)2이고;
Y는 각각의 경우 독립적으로 Z 또는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 독립적으로 할로로 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되며, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 Z로 일치환된다:
(여기서,
Z는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 Z 치환체는 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체도 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
R2는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소 원자는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 옥소로 임의적으로 일치환 또는 이치환될 수 있거나; 또는 상기 R2는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 7원 고리이고, 여기서, 상기 R2고리는 임의적으로 (C1-C4)알킬을 통해 부착되고;
상기 R2고리는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
단, R2는 메틸이 아니고;
R3는 수소 또는 Q이고;
(여기서, Q는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 임의적으로, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환될 수 있으며, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 V로 일치환된다:
(여기서, V는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
상기 V 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
R4는 Q1또는 V1이고;
(여기서, Q1은 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 V1으로 일치환된다:
(여기서, V1은 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리이고;
여기서, 상기 V1치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 옥소로 일치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
여기서, 각 R3이 V를 함유하거나 또는 R4가 V1을 함유해야 하며;
R5, R6, R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 T 또는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 (C1-C12) 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고, 여기서, 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 T로 일치환된다:
(여기서, T는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 T 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
R5및 R6, 또는 R6및 R7및(또는) R7및 R8은 또한 함께, 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 하나 이상의 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, R5및 R6, 또는 R6및 R7및(또는) R7및 R8에 의해 형성된 상기 고리 또는 고리들은 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 또한 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
단, R2가 카르복실 또는 (C1-C4)알킬카르복실이면 R1은 수소가 아니다.
또한, 또다른 CETP 억제제는 화학식 XX의 화합물을 포함한다.
<화학식 XX>
일반적으로, 본 발명에 유용한 CETP 억제제의 한 부류는 화학식 IA를 갖는 옥시 치환 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RI-1은 수소, YI, WI-XI, WI-YI이고;
(여기서,
WI는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XI는 -O-YI, -S-YI, -N(H)-Y, 또는 -N-(YI)2이고;
여기서, YI는 각각의 경우 독립적으로 ZI, 또는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 ZI로 일치환된다:
(여기서, ZI는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZI치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노,옥소, 카르복실, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RI-3은 수소 또는 QI이고;
(여기서, QI는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VI로 일치환된다:
여기서, VI는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VI치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르바모일, 카르복실, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복실, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체도 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RI-4는 QI-1또는 VI-1이고;
(여기서, QI-1은 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VI-1으로 일치환된다:
(여기서, VI-1은 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리이고;
여기서, 상기 VI-1치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 옥소로 일치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
여기서, 각 RI-3이 V를 함유하거나, 또는 RI-4가 VI-1을 함유해야 하고;
RI-5, RI-6, RI-7및 RI-8은 각각 독립적으로 수소, 히드록시 또는 옥시이고, 여기서, 상기 옥시는 TI, 또는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 12원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되며, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 TI로 일치환된다:
(여기서, TI는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TI치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환,이치환 또는 삼치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다)).
화학식 IA의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제 6,140,342호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IA의 화합물 중 하나로부터 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-디니트로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(2,6-디클로로-피리딘-4-일메틸)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2,2,2-트리플루오로-에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S](3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부티릴-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
[2R,4S](3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(1-부틸-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일)-카르밤산 메틸 에스테르;
[2R,4S](3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[1-(2-에틸-부틸)-6,7-디메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-일]-카르밤산 메틸 에스테르, 히드로클로라이드.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 II를 갖는 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RII-1은 수소, YII, WII-XII, WII-YII이고;
(여기서,
WII은 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XII는 -O-YII, -S-YII, -N(H)-YII또는 -N-(YII)2이고;
여기서, YII은 각각의 경우 독립적으로 ZII또는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 ZII로 일치환된다:
ZII는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 Z 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬은 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RII-3은 수소 또는 QII이고;
(여기서, QII는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VII로 일치환된다:
(여기서, VII는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VII치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C, -C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로,시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 또는 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RII-4는 QII-1또는 VII-1이고;
(여기서, QII-1은 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VII-1로 일치환된다:
(여기서, VII-1은 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리이고;
여기서, 상기 VII-1치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 옥소로 일치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
여기서, RII-3은 VII를 함유하거나 또는 RII-4는 VII-1을 함유해야 하고;
RII-5, RII-6, RII-7및 RII-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 TII, 또는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 (C1-C12) 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고, 여기서, 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 TII로 일치환된다:
(여기서, TII은 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TII치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (CI-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
단, 치환체 RII-5, RII-6, RII-7및 RII-8중 하나 이상은 수소가 아니며, 옥시를 통해 퀴놀린 잔기에 연결되지 않는다.
화학식 II의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제 6,147,090호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 II의 화합물 중 하나로부터 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-7-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-클로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2,6,7-트리메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6,7-디에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-에틸-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 III를 갖는 고리형 4-카르복시아미노-2-메틸-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RIII-1은 수소, YIII, WIII-XIII, WIII-YIII이고;
(여기서,
WIII는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XIII는 -O-YIII, -S-YIII, -N(H)-YIII또는 -N-(YIII)2이고;
YIII는 각각의 경우 독립적으로 ZIII, 또는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 ZIII로 일치환된다:
(여기서, ZIII는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3내지 12원 고리 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZIII치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬은 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RIII-3은 수소 또는 Q이고;
(여기서, QIII는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VIII로 일치환된다:
(여기서, VIII는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리;
여기서, 상기 VIII치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로,시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 또는 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐은 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RIII-4는 QIII-1또는 VIII-1이고;
(여기서, QIII-1은 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VIII-1로 일치환된다:
(여기서, VIII-1은 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리이고;
여기서, 상기 VIII-1치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 옥소로 일치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소를 갖는다:
여기서, RIII-3이 VIII를 함유하거나 또는 RIII-4가 VIII-1을 함유해야 하며;
RIII-5및 RIII-6, 또는 RIII-6및 RIII-7및(또는) RIII-7및 RIII-8은 함께, 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 하나 이상 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, RIII-5및 RIII-6, 또는 RIII-6및 RIII-7, 및(또는) RIII-7및 RIII-8에 의해 형성된 상기 고리 또는 고리들은 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는임의적으로 1 내지 9 개의 불소를 갖고;
단, 하나 이상의 고리를 형성할 수 없는 경우의 RIII-5-, RIII-5, RIII-7및(또는) RIII-8은 각각 독립적으로 수소, 할로, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬이고, 상기 (C1-C6)알킬은 임의적으로 1 내지 9 개의 불소를 갖는다.
화학식 III의 화합물은 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 제 6,147, 089호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 III의 화합물 중 하나로부터 선택된다:
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로-시클로펜타[g]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-1H-2-티아-5-아자-시클로펜타[b]나프탈렌-5-카르복실산 에틸 에스테르;
[6R,8S] 8-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-메틸-3,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[2,3-g]퀴놀린-5-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,8-테트라히드로-2H-푸로[3,4-g]퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[g]퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[7R,9S] 9-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-7-메틸-1,2,3,7,8,9-헥사히드로-6-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-카르복실산 에틸 에스테르; 및
[6S,8R] 6-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-8-메틸-1,2,3,6,7,8-헥사히드로-9-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-9-카르복실산 에틸 에스테르.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 IV를 갖는 4-카르복시아미노-2-치환-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RIV-1은 수소, YIV, WIV-XIV또는 WIV-YIV이고;
(여기서,
WIV는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XIV는 -0-YIV, -S-YIV, -N(H)-YIV또는 -N-(YIV)2이고;
여기서, YIV는 각각의 경우 독립적으로 ZIV, 또는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 ZIV로 일치환도니다:
(여기서, ZIV는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZIV치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RIV-2는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 옥소로 임의적으로 일치환 또는 이치환되거나; 또는 상기 RIV-2는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 7원 고리이고, 여기서, 상기 RIV-2고리는 임의적으로 (C1-C4)알킬을 통해 부착되고;
여기서, 상기 RIV-2고리는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
단, RIV-2는 메틸이 아니고;
RIV-3은 수소 또는 QIV이고;
(여기서, QIV는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 임의적으로, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VIV로 일치환된다:
(여기서, VIV는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는, 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VIV치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RIV-4는 QIV-1또는 VIV-1이고;
(여기서, QIV-1은 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VIV-1로 일치환된다:
(여기서, VIV-1은 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리이고;
여기서, 상기 VIV-1치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 옥소로 일치환되고, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 또한 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
여기서, RIV-3이 VIV을 함유하거나 또는 RIV-4가 VIV-1을 함유해야 하며;
RIV-5, RIV-6, RIV-7및 RIV-8은 각각 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 TIV또는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 (C1-C12) 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고, 여기서, 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 TIV로 일치환된다:
(여기서, TIV는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TIV치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 임의적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다:
여기서, 또한 RIV-5및 RIV-6, 또는 RIV-6및 RIV-7및(또는) RIV-7및 RIV-8은 함께,임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 하나 이상의 4 내지 8원 고리를 형성할 수 있고;
여기서, RIV-5및 RIV-6, 또는 RIV-6및 RIV-7및(또는) RIV-7및 RIV-8에 의해 형성된 상기 고리 또는 고리들은 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
단, RIV-2가 카르복실 또는 (C1-C4)알킬카르복실이면 RIV-1은 수소가 아니다.
화학식 IV의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제 6,197,786호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IV의 화합물 중 하나로부터 선택된다:
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-이소프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-클로로-2-시클로프로필-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]2-시클로프로필-4-[(3,5-디클로로-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[2R,4R]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴날린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로부틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 V를 갖는 4-아미노 치환-2-치환-1,2,3,4,-테트라히드로퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RV-1은 YV, WV-XV또는 WV-YV이고;
(여기서,
WV는 카르보닐, 티오카르보닐, 술피닐 또는 술포닐이고;
XV는 -0-YV, -S-YV, -N(H)-YV또는 -N-(YV)2이고;
여기서, YV는 각각의 경우 독립적으로 ZV또는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 10원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 ZV로 일치환된다:
(여기서, ZV는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 ZV치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RV-2는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수있고, 여기서, 상기 탄소 원자는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 옥소로 임의적으로 일치환 또는 이치환될 수 있거나; 또는 상기 RV-2는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 7원 고리이고, 여기서, 상기 RV-2고리는 임의적으로 (C1-C4)알킬을 통해 부착되고;
여기서, 상기 RV-2고리는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 옥소 또는 (C1-C6)알킬옥시카르보닐로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
RV-3은 수소 또는 QV이고;
(여기서, QV는 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고, 여기서, 연결 탄소 이외의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 상기탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VV로 일치환된다:
(여기서, VV는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 8원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VVv 치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복사모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬카르복사모일, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 또는 (C2-C6)알케닐 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환된다))
RV-4는 시아노, 포르밀, WV-1QV-1, WV-1VV-1, (C1-C4)알킬렌VV-1또는 VV-2이고;
(여기서,
WV-1은 카르보닐, 티오카르보닐, SO 또는 SO2이고,
여기서, QV-1은 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 완전히 불포화된 1 내지 6원 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄이고 여기서, 탄소는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자로 대체될 수 있고, 상기 탄소는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 VV-1으로 일치환되며;
여기서, VV-1은 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 VV-1치환체는 임의적으로 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 옥소, 아미노, 니트로, 시아노, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 옥소로 일치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소로 치환되고;
여기서, VV-2는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 5 내지 7원 고리이고;
여기서, 상기 VV-2치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C2)알킬, (C1-C2)알콕시, 히드록시, 또는 옥소로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C2)알킬은 임의적으로 1 내지 5 개의 불소를 갖는다)
여기서, RV-4는 C4질소에 직접 연결된 옥시카르보닐을 포함하지 않고;
여기서, RV-3가 VV를 함유하거나 또는 RV-4가 VV-1을 함유해야 하며;
RV-5, RV-6, RV-7및 RV-8은 독립적으로 수소, 결합, 니트로 또는 할로이고, 여기서, 상기 결합은 TV또는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 (C1-C12) 직쇄 또는 분지된 탄소 쇄로 치환되고, 여기서, 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 하나 또는 2 개의 헤테로원자로 임의적으로 대체될 수 있고, 여기서, 상기 탄소 원자는 임의적으로, 독립적으로 할로로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 상기 탄소는 임의적으로 히드록시로 일치환되고, 상기 탄소는 임의적으로 옥소로 일치환되며, 상기 황은 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 질소는 임의적으로 옥소로 일치환 또는 이치환되고, 상기 탄소 쇄는 임의적으로 TV로 일치환되고;
(여기서, TV는 임의적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 12원 고리, 또는 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 갖고 독립적으로 취해진, 2 개의 융합된 부분적으로 포화된, 완전히 포화된 또는 완전히 불포화된 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이시클릭 고리이고;
여기서, 상기 TV치환체는 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소를 갖는다)
여기서, RV-5및 RV-6, 또는 RV-6및 RV-7, 및(또는) RV-7및 RV-8은 또한 함께, 임의적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 부분적으로 포화된 또는 완전히 불포화된 4 내지 8원 고리인 하나 이상의 고리를 형성할 수 있고;
여기서, RV-5및 RV-6, 또는 RV-6및 RV-7, 및(또는) RV-7및 RV-8에 의해 형성된 상기 고리들은 임의적으로, 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬술포닐, (C2-C6)알케닐, 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며 여기서, 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 독립적으로 히드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 카르복시, (C1-C6)알킬옥시카르보닐, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 상기 (C1-C6)알킬 치환체는 임의적으로 1 내지 9 개의 불소를 갖는다.
화학식 V의 화합물은 공동 양도된 미국 특허 제 6,140, 343호에 개시되어 있고, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 V의 화합물 중 하나로부터 선택된다:
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S]4-[1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-우레이도]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S]4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메톡시메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 프로필 에스테르;
[2S,4S]4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S]4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2S,4S]4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르;
[2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-포르밀-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르; 및
[2R,4S] 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 VI을 갖는 시클로알카노-피리딘 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
AV-1은 할로겐, 니트로, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 각각 7 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시의 형태, 또는 화학식 -NRVI-3RVI-4(여기서, RVI-3및 RVI-4는 동일하거나 또는 상이하고, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 수소, 페닐 또는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)에 따른 기 형태의 임의적으로 5 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
DVI은 임의적으로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시 또는 화학식 RVI-5-LVI-,
또는 RVI-9-TVI-VVI-XVI에 따른 라디칼로 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
(여기서,
RVI-5, RVI-6및 RVI-9는 서로 독립적으로, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는시클로알킬, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 S, N 및(또는) O으로부터의 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의, 임의적으로 벤조-축합된, 포화된 또는 불포화된, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클을 나타내고, 여기서, 상기 고리들은 또한 질소-함유 고리의 경우 N 관능을 통해, 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 6 내지 10 개의 탄소 원자 각각을 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로부터 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는, 임의적으로 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로시클의 형태, 및(또는) 화학식 -ORVI-10, -SRVI-11,-SO2RVI-12또는 -NRVI-13RVI-14에 따른 기 형태의 5 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되거나,
(여기서,
RVI-10, RVI-11및 RVI-12는 서로 독립적으로, 페닐, 할로겐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 형태의, 2 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 순차 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
RVI-13및 RVI-14는 동일하거나 또는 상이하고, 앞서 기재한 RVI-3및 RVI-4와 동일한 의미를 갖는다), 또는
RVI-5및(또는) RVI-6은 하기 화학식에 따른 라디칼을 나타내고,
RVI-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
RVI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식(여기서, RVI-15및 RVI-16은 동일하거나 또는 상이하고, 앞서 기재한 RVI-3및 RVI-4와 동일한 의미를 갖는다)에 따른 라디칼을 나타내거나, 또는
RVI-7및 RVI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NR-17(여기서, RVI-17은 수소 또는 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)에 따른 라디칼을 형성하고,
LVI은 임의적으로 2 개 이하의 히드록실기로 치환된 각각 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고,
TVI및 XVI은 동일하거나 또는 상이하고, 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나, 또는
TVI또는 XVI은 결합을 나타내고,
VVI은 산소 또는 황 원자 또는 -NRVI-18기(여기서, RVI-18은 수소 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 페닐을 나타낸다)를 나타낸다)
EVI은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 임의적으로 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 히드록실 또는 임의적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐로 치환되는 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고,
RVI-1및 RVI-2는 함께, 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식에 따른 라디칼로 치환되어야 하는 7 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성한다:
(여기서,
a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
RVI-19는 수소 원자, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 임의적으로 히드록실로 치환된 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 페닐 또는 테트라졸-치환 페닐로 순차 치환될 수 있는 페닐, 및 임의적으로 화학식 -ORVI-22(여기서, RVI-22는 4 개 이하의 탄소 원자 또는 벤질을 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실을 나타낸다)에 따른 기로 치환되는 알킬을 나타내거나, 또는
RVI-19는 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 20 개 이하의 탄소 원자 또는 벤조일을 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 나타내고,
RVI-20및 RVI-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는
RVI-20및 RVI-21은 함께 3원 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 생성된 카르보시클릭 고리들은 임의적으로, 또한 임의적으로 기본적으로, 트리플루오로메틸, 히드록실, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 3 내지 7 개의 탄소 원자 각각을 함유하는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬(여기서, 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실 및(또는) 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 순차 치환될 수 있는 페닐 형태의 2 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 순차 치환 될 수 있음) 형태의 6 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되고(치환되거나) 형성된 카르보시클릭 고리들은 임의적으로 치환되며, 또한 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로로 순차 치환되는, 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포닐벤질 형태 및(또는) 임의적으로 하기 화학식에 따른 라디칼의 형태의 5 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환된다:
(여기서,
c는 1, 2, 3 또는 4의 수이고,
d는 0 또는 1의 수이고,
RVI-23및 RVI-24는 동일하거나 또는 상이하고, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 수소, 시클로알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로 형태의 2 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타내고(나타내거나) 형성된 카르보시클릭 고리들은 임의적으로 하기 화학식에 따른 스피로-연결 라디칼로 치환되고,
(여기서,
WVI은 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
YVI및 Y'VI은 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
f는 1 또는 2의 수이고,
RVI-25, RVI-26, RVI-27, RVI-28, RVI-29, RVI-30및 RVI-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는
RVI-25및 RVI-26또는 RVI-27및 RVI-28은 각각, 함께 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 나타내거나, 또는
RVI-25및 RVI-26또는 RVI-27및 RVI-28은 각각, 함께 하기 화학식에 따른 라디칼을 형성하고,
(여기서,
WVI은 상기 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이다)
RVI-32및 RVI-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO2또는 -NRVI-34(여기서, RVI-34는 수소 원자, 페닐, 벤질, 또는 4 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 및 그의 염 및 N 산화물(5(6H)-퀴놀론, 3-벤조일-7,8-디히드로-2,7,7-트리메틸-4-페닐은 제외)을 나타낸다)에 따른 기를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로시클을 형성한다))).
화학식 VI의 화합물은 유럽 특허 출원 EP 818448 A1에 개시되어 있고, 이의 전문은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 VI의 화합물 중 하나로부터 선택된다:
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-4,6,7,8-테트라히드로-1H-퀴놀린-5-온;
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-7,8-디히드로-6H-퀴놀린-5-온;
[2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온;
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄온;
[5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-3-일]-(4-트리플루오로메틸페닐)-메탄올;
5-(t-부틸디메틸실라닐옥시)-2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린;
2-시클로펜틸-4-(4-플루오로페닐)-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)-메틸]-7,7-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-올.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 VII을 갖는 치환-피리딘 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RVII-2및 RVII-6은 수소, 히드록시, 알킬, 불소화된 알킬, 불소화된 아랄킬, 클로로불소화된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 알콕시알킬, 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 단, RVII-2및 RVII-6중 하나 이상은 불소화된 알킬, 클로로불소화된 알킬 또는 알콕시알킬이고;
RVII-3은 히드록시, 아미도, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 히드록시메틸-CHO, -CO2RVII-7(여기서, RVII-7은 수소, 알킬 및 시아노알킬로 이루어진군으로부터 선택된다) 및 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(여기서,
RVII-15a는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-16a는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴, 아릴알콕시, 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다)
RVII-4는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아랄케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알카노일옥시, 알케노일옥시, 알키노일옥시, 아릴로일옥시, 헤테로아로일옥시, 헤테로시클릴로일옥시, 알콕시카르보닐, 알켄옥시카르보닐, 알킨옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 시클로알킬티오, 시클로알케닐티오, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아릴디알킬아미노, 디아릴아미노, 디헤테로아릴아미노, 알킬아릴아미노, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노, 트리알킬실릴, 트리알케닐실릴, 트리아릴실릴, -CO(O)N (RVII-8aRVII-8b)(여기서, RVII-8a및 RVII-8b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다), -SO2RVII-9(여기서, RVII-9는 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다), -OP(O)(ORVII-10a)(ORVII-10b)(여기서, RVII-10a및 RVII-10b는 수소, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다), 및 -OP(S)(ORVII-11a)(ORVII-11b)(여기서, RVII-11a및 RVII-11b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RVII-5는 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알킬카르보닐옥시알킬, 알케닐카르보닐옥시알킬, 알키닐카르보닐옥시알킬, 아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로아릴카르보닐옥시알킬, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아랄케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알킬티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알케닐, 알켄옥시알케닐, 알킨옥시알케닐, 아릴옥시알케닐, 헤테로아릴옥시알케닐, 헤테로시클릴옥시알케닐, 시아노, 히드록시메틸, -CO2RVII-14(여기서, RVII-14는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서,
RVII-15b는 히드록시, 수소, 할로겐, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 아로일옥시, 및 알킬술포닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-16b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알콕시, 및 트리알킬실릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-17및 RVII-18은 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다),
(여기서,
RVII-19는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -SRVII-20, -ORVII-21, 및 -RVII-22CO2RVII-23(여기서, RVII-20은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노아릴, 아미노헤테로아릴, 아미노헤테로시클릴, 알킬헤테로아릴아미노, 아릴헤테로아릴아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-21은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-22는 알킬렌 또는 아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, RVII-23은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터선택된다)으로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-24는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 아랄케닐, 및 아랄키닐로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-25는 헤테로시클릴리데닐이다),
(여기서, RVII-26및 RVII-27은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다),
(여기서, RVII-28및 RVII-29는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴,헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다),
(여기서, RVII-30및 RVII-31은 독립적으로 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 헤테로시클릴옥시이다),
(여기서, RVII-32및 RVII-33은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다),
(여기서, RVII-36은 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-37및 RVII-38은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴,헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다),
(여기서,
RVII-39는 수소, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로시클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-40은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴알켄옥시, 헤테로시클릴알킨옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오 및 헤테로시클릴티오로 이루어진 군으로부터 선택된다),
-N=RVII-41
(여기서, RVII-41은 헤테로시클릴리데닐이다);
(여기서,
RVII-42는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-43은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-44는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
-
(여기서, RVII-45는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴, 할로헤테로시클릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐알킬, 아랄킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐알케닐, 아랄케닐, 헤테로아릴알케닐, 헤테로시클릴알케닐, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로시클릴티오알킬, 알킬티오알케닐, 알케닐티오알케닐, 알키닐티오알케닐, 아릴티오알케닐, 헤테로아릴티오알케닐, 헤테로시클릴티오알케닐, 아미노카르보닐알킬, 아미노카르보닐알케닐, 아미노카르보닐알키닐, 아미노카르보닐아릴, 아미노카르보닐헤테로아릴, 및 아미노카르보닐헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서,
RVII-46은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-47은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서,
RVII-48은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
RVII-49는 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-50은 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 알킨옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시 및 헤테로시클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-51은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로헤테로아릴 및 할로헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다),
(여기서, RVII-53은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, RVII-5가 헤테로시클릴알킬 및 헤테로시클릴알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 경우, 상응하는 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로시클릴알케닐의 헤테로시클릴 라디칼은 0-락톤이 아니고;
단, RVII-4가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고 RVII-2및 RVII-6중 하나가 트리플루오로메틸인 경우, RVII-2및 RVII-6중 나머지 하나는 디플루오로메틸이다.
화학식 VII의 화합물은 WO 9941237-A1에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 VII의 화합물로부터 선택된다:
디메틸 5,5'-디티오비스[2-디플루오로메틸-4-(2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘-카르복실레이트].
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 VIII의 치환된 피리딘 및 바이페닐 및 그들의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
AVII은 임의적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의하거나, 또는 각각 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 또는 알콕시에 의하거나, 또는 하기 화학식의 기에 의해 동일하거나 또는 상이한 방식으로 3 회 이하 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고,
(여기서,
RVIII-1및 RVIII-2는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다),
DVIII은 히드록시로 치환된 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고,
EVIII및 LVIII은 동일하거나 또는 상이하고, 임의적으로 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬로 치환된 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나, 또는
EVIII은 상기 언급한 의미를 갖고,
LVIII은 이 경우, 임의적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해, 또는 각각 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 또는 알콕시에 의해, 또는 하기 화학식의 기에 의해 동일하거나 또는 상이한 방식으로 3 회 이하 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 또는
(여기서, RVIII-3및 RVIII-4는 동일하거나 또는 상이하고, RVIII-1및 RVIII-2에 대한 상기 의미를 갖는다)
EVIII은 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 임의적으로 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 각각 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 또는 알콕시, 또는 하기 화학식의 기에 의해 동일하거나 또는 상이한 방식으로 3 회 이하 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고,
(여기서, RVIII-5및 RVIII-6은 동일하거나 또는 상이하고, RVIII-1및 RVIII-2에 대한 상기 의미를 갖는다)
LVIII은 이 경우 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬옥시를 나타내고,
TVIII은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
(여기서,
RVIII-7및 RVIII-8은 동일하거나 또는 상이하고, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 또는 임의적으로 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실에 의해, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐, 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 트리플루오로메톡시에 의해 순차 치환될 수 있는 페닐, 페녹시, 또는 티오페닐에 의해, 3 회 이하 동일하거나 또는 상이한 방식으로 치환되는, S, N 및(또는) O로부터의 3 개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조-축합된, 헤테로시클릭 화합물을 나타내고(나타내거나) 상기 고리는 화학식(여기서, RVIII-11및 RVIII-12는 동일하거나 또는 상이하고, RVIII-1및 RVIII-2에 대한 상기 의미를 갖는다)의 기에 의해 치환되고,
XVIII은 임의적으로 히드록시에 의해 2 회 치환되는 각각 2 내지 10 개의 탄소 원자 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄 또는 알케닐 쇄를 나타내고,
RVIII-9는 수소를 나타내고,
RVIII-10은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 머캅토, 트리플루오로메톡시, 5 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 화학식(여기서, RVIII-13및 RVIII-14는 동일하거나 또는 상이하고, RVIII-1및 RVIII-2에 대한 상기 의미를 갖는다)의 라디칼을 나타내거나, 또는
RVIII-9및 RVIII-10은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성한다).
화학식 VIII의 화합물은 WO 9804528에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 IX를 갖는 치환된 1,2,4-트리아졸 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RIX-1은 고급 알킬, 고급 알케닐, 고급 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 및 시클로알킬알킬로부터 선택되고;
여기서, RIX-2는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 시클로알케닐로부터 선택되고, 여기서, RIX-2는 임의적으로 치환가능한 위치에서, 알킬, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시, 할로, 아릴옥시, 아랄킬옥시, 아릴, 아랄킬, 아미노술포닐, 아미노, 모노알킬아미노 및 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되고; 및
여기서, RIX-3은 히드리도, -SH 및 할로로부터 선택되고;
단, RIX-1이 고급 알킬이고 RIX-3이 -SH인 경우, RIX-2는 페닐 또는 4-메틸페닐일 수 없다.
화학식 IX의 화합물은 WO 9914204에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 IX의 화합물로부터 선택된다:
2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-플루오로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온; 4-시클로헥실-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-피리딜)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-에톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2,6-디메틸페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(4-페녹시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(2-클로로페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(4-메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-트리데실-4-(3-플루오로페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(4-벤질옥시페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-트리데실4-(4-트리플루오로메틸페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(1-나프틸)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(4-메틸티오페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3,4-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2, 5-디메톡시페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(2-메톡시-5-클로로페닐)-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
4-(4-아미노술포닐페닐)-2,4-디히드로-5-트리데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-5-do데실-4-(3-메톡시페닐)-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-테트라데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온;
2,4-디히드로-4-(3-메톡시페닐)-5-un데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온; 및
2,4-디히드로-(4-메톡시페닐)-5-펜타데실-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 X을 갖는 헤테로-테트라히드로퀴놀린, 상기 화합물의 N-산화물, 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
AX은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 S, N 및(또는) O를 포함하는 군으로부터 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의, 포화된,부분적으로 포화된 또는 불포화된, 임의적으로 벤조-축합된 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 포화된 헤테로시클릭 고리가 질소 관능에 결합되는 경우, 임의적으로 이에 브릿징되고, 앞서 언급한 방향족 계는 임의적으로 할로겐, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 형태의 또는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시 각각 또는 화학식 -NRX-3RX-4(여기서, RX-3및 RX-4는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)의 기에 의해, 동일하거나 또는 상이한 치환체로 5 회 이하 치환되거나, 또는
AX은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
DX은 임의적으로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
(여기서,
RX-5, RX-6및 RX-9는 서로 독립적으로 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 S, N 및(또는) O로 이루어진 군으로부터의 5원 내지 7원 방향족, 임의적으로 벤조-축합된 포화된 또는 불포화된, 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 여기서, 상기 고리들은 임의적으로, N 관능을 통한 질소 함유 방향족 고리들의 경우 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르보닐, 트리플루오로메톡시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시, 또는 알콕시카르보닐의 형태로, 각각 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환 아릴에 의해, 임의적으로 S, N, 및(또는) O로 이루어진 군으로부터 3 개 이하의 개의 헤테로원자를 갖는 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로시클릭 고리에 의해 5 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되고(되거나) 화학식 -ORX-10, -SRX-11, SO2RX-12또는 -NRX-13RX-14(여기서, RX-10, RX-11및 RX-12는 서로 독립적으로 페닐, 할로겐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 형태의 2 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 순차 치환되는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고, RX-13및 RX-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RX-3및 RX-4의 의미를 갖는다)의 기로 치환되거나, 또는
RX-5및(또는) RX-6은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
RX-7은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
RX-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NRX-15RX-16(여기서, RX-15및 RX-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RX-3및 RX-4의 의미를 갖는다)의 라디칼을 나타내거나, 또는
RX-7및 RX-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRX-17(여기서, RX-17은 수소 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)의 라디칼을 형성하고,
LX은 임의적으로 2 개 이하의 히드록시기로 치환된 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고,
TX및 XX은 동일하거나 또는 상이하고, 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나, 또는
TX또는 XX은 결합을 나타내고,
VX은 산소 또는 황 원자 또는 -NRX-18(여기서, RX-18은 수소 또는 6 개 이하의탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 페닐을 나타낸다)을 나타낸다)
EX은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 임의적으로 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 히드록시로 치환된 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는 임의적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐을 나타내고,
RX-1및 RX-2는 함께 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식을 갖는 라디칼에 의해 치환되어야 하는 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고,
(여기서,
a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
RX-19는 임의적으로 히드록실, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시에 의해 또는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해 순차 치환될 수 있는 페닐에 의해, 또는 페닐에 의해 또는 테트라졸-치환 페닐, 및 알킬에 의해 치환되고, 임의적으로 화학식 -ORX-22(여기서, RX-22는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤질을 나타낸다)를 갖는 기에 의해 치환될 수 있는 수소, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬 또는 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는
RX-19는 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환되는 벤조일 또는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실을 나타내거나, 또는 이는 8 개 이하의 탄소 원자 및 9 개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 나타내고,
RX-20및 RX-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는
RX-20및 RX-21은 함께 3원 내지 6원 카르보시클릭 고리를 형성하고, 형성된 카르보시클릭 고리들은 또한 임의적으로 기본적으로, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알킬티오에 의해 또는 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카르보닐 및(또는) 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시로 순차 치환될 수 있는 페닐에 의해 동일하게 또는 상이하게 2 개 이하로 순차 치환될 수 있는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬에 의해, 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시의 형태의 6 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 임의적으로 치환되고(치환되거나) 형성된 카르보시클릭 고리들은 또한 기본적으로, 임의적으로할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의해 순차 치환되는 술포닐벤질, 페닐, 벤조일 또는 티오페닐형태의 5 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되고(치환되거나) 임의적으로 하기 화학식을 갖는 라디칼로 치환된다:
,
(여기서,
c는 1, 2, 3, 또는 4의 수를 나타내고,
d는 0 또는 1을 나타내고,
RX-23및 RX-24는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 동일하거나 또는 상이하게 2 개 이하로 치환된 벤질 또는 페닐을 나타내고(나타내거나) 형성된 카르보시클릭 고리들은 임의적으로 하기 화학식을 갖는 스피로-연결 라디칼에 의해 치환된다:
(여기서,
WX는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
YX및 Y'X는 함께 2 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7의 수를 나타내고,
f는 1 또는 2의 수를 나타내고,
RX-25, RX-26, RX-27, RX-28, PX-29, RX-30및 RX-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐 또는 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는
RX-25및 RX-26또는 RX-27및 RX-28은 각각 함께 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 형성하거나, 또는
RX-25및 RX-26또는 RX-27및 RX-28은 각각 함께 하기 화학식을 갖는 라디칼을 형성한다:
(여기서,
WX는 상기 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7의 수를 나타낸다),
RX-32및 RX-33은 함께 산소 또는 황 원자 또는 화학식 SO, SO2또는 π-NRX-34(여기서, RX-34는 수소, 페닐, 벤질 또는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)를 갖는 기를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로시클을 형성한다))).
화학식 X의 화합물은 WO 9914215에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 X의 화합물로부터 선택된다:
2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(4-트리플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린;
2-시클로펜틸-3-[플루오로-(4-트리플루오로메틸페닐)메틸]-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린; 및
2-시클로펜틸-5-히드록시-7,7-디메틸-4-(3-티에닐)-3-(트리플루오로메틸벤조일)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XI를 갖는 치환된 테트라히드로 나프탈린 및 유사 화합물 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
AXI은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 또는 S, N 및(또는) O의 군으로부터의 4 개 이하의 헤테로원자를 갖는, 5원 내지 7원의, 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 불포화된, 가능하게는 벤조축합된, 헤테로시클을 나타내고, 여기서 상기한 아릴 및 헤테로시클릭 고리계는 시아노, 할로겐, 니트로, 카르복실, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로-메톡시에 의해, 또는 각각 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알킬티오, 알콕시카르보닐, 옥시알콕시카르보닐 또는 알콕시에 의해, 또는 하기 화학식 -NRXI-3RXI-4(여기서, RXI-3및 RXI-4는 동일하거나 또는 상이하고, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 수소, 페닐, 또는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)의 기에 의해 동일하거나 또는 상이하게, 5 회 이하로 치환되고,
DXI은하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
(여기서,
RXI-5, RXI-6및 RXI-9는 서로 독립적으로, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내거나, 또는 군 S, N 및(또는) O의 4 개 이하의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원의, 가능하게는 벤조축합된, 포화된 또는 불포화된, 일치환 바이- 또는 트리시클릭 헤테로시클을 나타내고, 여기서, 상기 시클은 또한 N-관능을 통한 질소-함유 고리들의 경우, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해, 각각 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 또는 트리플루오로메틸 치환 아릴에 의해, 또는 가능하게는 S, N 및(또는) O의 3 개 이하의 헤테로원자를 갖는 벤조축합된 방향족 5- 내지 7원헤테로시클에 의해 가능하게는 동일하거나 또는 상이하게 5 회 이하 치환되고(치환되거나) 하기 화학식의 기에 의해 치환되거나, 또는
(여기서,
RXI-10, RXI-11및 RXI-12는 서로 독립적으로, 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고, 그 자체는 페닐, 할로겐에 의해 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬에 의해 동일하거나 또는 상이하게 2 회 이하로 치환되고,
RXI-13및 RXI-14는 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RXI-3및 RXI-4의 의미를 갖는다)
RXI-5및(또는) RXI-6은 하기 화학식의 라디칼을 나타내고,
RXI-7은 수소, 할로겐 또는 메틸을 나타내고,
RXI-8은 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 -NRXI-15RXI-16(여기서, RXI-15및 RXI-16은 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RXI-3및 RXI-4의 의미를 갖는다)의 라디칼을 나타내거나, 또는
RXI-7및 RXI-8은 함께 화학식 =O 또는 =NRXI-17(여기서, RXI-17은 수소 또는 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)의 라디칼을 형성하고,
LXI는 각각 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌- 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고, 여기서, 가능하게는 히드록시에 의해 2 회 이하로 치환되고,
TXI및 XXI은 동일하거나 또는 상이하고, 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나, 또는
TXI및 XXI은 결합을 나타내고,
VXI은 산소- 또는 황 원자 또는 -NRXI-18기(여기서, RXI-18은 수소 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 페닐을 나타낸다)를 나타낸다)
EXI는 가능하게는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 히드록시로 치환되는 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 가능하게는 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되는 페닐을 나타내고,
RXI-1및 RXI-2는 함께, 카르보닐기 및(또는) 하기 화학식의 라디칼에 의해 치환되어야 하는 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성한다:
(여기서, a 및 b는 동일하거나 또는 상이하고, 1, 2 또는 3의 수를 나타내고,
RXI-19는 수소, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 실릴알킬, 또는 가능하게는 히드록시, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 페닐에 의해 치환되는 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 여기서, 그 자체는 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시에 의해 또는 페닐 또는 테트라졸에 의해 치환된 페닐에 의해 치환될 수 있고, 알킬은 가능하게는 하기 화학식 -ORXI-22의 기(여기서, RXI-22는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 또는 벤질을 나타낸다)에 의해 치환되거나, 또는
RXI-19는 가능하게는 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는, 벤조일 또는 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실을 나타내거나 또는 8 개 이하의 탄소 원자 및 9 개의 불소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실을 나타내고,
RXI-20및 RXI-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나, 또는
RXI-20및 RXI-21은 함께 3원 내지 6원 카르보시클을 형성하고, 가능하게는 또한 기본적으로, RXI-1및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 가능하게는 트리플루오로메틸, 히드록시, 니트릴, 할로겐, 카르복실, 니트로, 아지도, 시아노, 각각 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알킬옥시에 의해, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시카르보닐, 알콕시 또는 알콕시티오에 의해, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬에 의해 동일하거나 또는 상이하게 6 회 이하로 치환되고, 여기서, 그 자체는 히드록실, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 벤조일, 각각 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 옥시아실 또는 카르복실에 의해 동일하거나 또는 상이하게 2 회 이하로 치환되고(치환되거나) 페닐 자체는 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 치환될 수 있고(있거나) RXI-1및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 또한기본적으로, 가능하게는 그 자체가 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 니트로에 의해 치환되는 페닐, 벤조일, 티오페닐 또는 술포벤질에 의해 가능하게는 동일하거나 또는 상이하게 5 회 이하로 치환되고(치환되거나) RXI-1및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 가능하게는 하기 화학식의 라디칼로 치환된다:
(여기서,
c는 1, 2, 3 또는 4의 수를 나타내고,
d는 0 또는 1의 수를 나타내고,
RXI-23및 RXI-24는 동일하거나 또는 상이하고, 가능하게는 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 페닐 또는 니트로에 의해 동일하거나 또는 상이하게 2 회 이하로 치환되는 페닐, 수소, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 벤질을 나타내고(나타내거나) RXI-1및 RXI-2에 의해 형성된 알킬렌 쇄는 가능하게는 하기 화학식의 스피로-연결 라디칼에 의해 치환된다:
(여기서,
WXI은 산소 또는 황 원자를 나타내고,
YXI및 Y'XI은 함께 2원 내지 6원 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 형성하고,
e는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
f는 1 또는 2의 수이고,
RXI-25, RXI-26, RXI-27, RXI-28, RXI-29, RXI-30및 RXI-31은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 트리플루오로메틸, 페닐, 할로겐, 또는 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는
RXI-25및 RXI-26또는 RXI-27및 RXI-28은 함께 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 쇄를 형성하거나, 또는
RXI-25및 RXI-26또는 RXI-27및 RXI-28은 함께 하기 화학식의 라디칼을 형성한다:
(여기서,
WXI은 상기 의미를 갖고,
g는 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7의 수이고,
RXI-32및 RXI-33은 함께 산소- 또는 황 원자 또는 화학식 SO, S02또는 -NRXI-34(여기서, RXI-34는 수소, 페닐, 벤질, 또는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는분지된 알킬을 나타낸다)의 기를 함유하는 3원 내지 7원 헤테로시클을 형성한다).
화학식 XI의 화합물은 WO 9914174에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XII를 갖는 2-아릴-치환 피리딘 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
AXII및 EXII는 동일하거나 또는 상이하고, 가능하게는, 할로겐, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로에 의해 또는 각각 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시 알킬 또는 알콕시에 의해, 또는 화학식 -NRXII-1RXII-2(여기서, RXII-1및 RXII-2RXII는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 의미한다)의 기에 의해, 동일하거나 또는 상이하게 5 회 이하로 치환된 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴을 나타내고,
DXII는 히드록시에 의해 치환되는 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고,
LXII는 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타내거나 또는 가능하게는, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 히드록시에 의해 치환되는, 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고,
TXII는 화학식 RXII-3-XXII- 또는
의 라디칼을 나타낸다:
(여기서,
RXII-3및 RXII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 또는 5원 내지 7원 방향족, 가능하게는 S, N 및(또는) O의 군으로부터의 3 개 이하의 헤테로원자를 갖는 벤조축합된 헤테로시클(여기서, 가능하게는, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 히드록시, 카르복실, 니트로에 의해, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 알콕시 또는 알콕시카르보닐에 의해 또는 할로겐 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시에 의해 순차 치환될 수 있는 페닐, 페녹시 또는 페닐티오에 의해 동일하거나 또는 상이하게 3 회 이하로 치환된다)을 의미하고(의미하거나) 여기서, 상기 시클은 가능하게는 화학식 -NRXII-7RXII-8(여기서, RXII-7및 RXII-8은 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RXII-1및 RXII-2의 의미를 갖는다)의 기로 치환되고,
XXII는 각각 2 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는, 가능하게는 히드록시 또는 할로겐에 의해 2 회 이하 치환된 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알케닐이고,
RXII-5는 수소를 나타내고,
RXII-6은 수소, 할로겐, 머캅토, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록시, 트리플루오로메톡시, 5 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 화학식 -NRXII-9RXII-10(여기서, RXII-9및 RXII-10은 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RXII-1및 RXII-2의 의미를 갖는다)의 라디칼을 의미하거나, 또는
RXII-5및 RXII-6은 탄소 원자와 함께 카르보닐기를 형성한다).
화학식 XII의 화합물은 EP 796846-A1에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XII의 화합물로부터 선택된다:
4,6-비스-(p-플루오로페닐)-2-이소프로필-3-[(p-트리플루오로메틸페닐)-(플루오로)-메틸]-5-(1-히드록시에틸)피리딘;
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[4-(트리플루오로메틸페닐)-플루오로메틸]-3-히드록시메틸)피리딘; 및
2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-5-[2-(3-트리플루오로메틸페닐)비닐]-3-히드록시메틸)피리딘.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XIII을 갖는 화합물및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
RXIII은 직쇄 또는 분지된 C1-10알킬; 직쇄 또는 분지된 C2-10알케닐; 할로겐화 C1-4저급 알킬; 치환될 수 있는 C3-10시클로알킬; 치환될 수 있는 C5-8시클로알케닐 치환될 수 있는; 치환될 수 있는 C3-10시클로알킬 C1-10알킬; 아릴; 치환될 수 있는 아랄킬; 또는 치환될 수 있는 1 내지 3 개의 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 갖는 5- 또는 6원 헤테로시클릭기이고,
XXIII-1, XXIII-2, XXIII-3, XXIII-4는 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 각각 수소 원자; 할로겐 원자; C1-4저급 알킬; 할로겐화 C1-4저급 알킬; C1-4저급 알콕시; 시아노기; 니트로기; 아실; 또는 아릴이고;
YXIII은-CO-; 또는 -SO2-이고;
ZXIII은 수소 원자; 또는 머캅토 보호기이다.
화학식 XIII의 화합물은 WO 98/35937에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIII의 화합물로부터 선택된다:
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[2,2-디메틸-프로판아미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-메틸-시클로헥산카르복사미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로펜탄카르복사미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(3-메틸부틸)-시클로헥산카르복사미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스[1-(2-에틸부틸)-시클로헥산카르복사미드];
N,N'-(디티오디-2,1-페닐렌)비스-트리시클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카르복사미드; 프로판티오산, 2-메틸-,S-[2[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르;
프로판티오산, 2,2-디메틸-,S-[2-[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르; 및
에탄티오산, S-[2-[[[1-(2-에틸부틸)시클로헥실]카르보닐]아미노]페닐]에스테르.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XIV를 갖는 폴리시클릭 아릴 및 헤테로아릴 tertiary-헤테로알킬아민 및 그들의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
nXIV는 0 내지 5로부터 선택된 정수이고;
RXIV-1은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시알킬, 및 할로알케닐옥시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
XXIV은 O, H, F, S, S (O), NH, N (OH), N(알킬), 및 N(알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-16은 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 아랄콕시알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노카르보알콕시, 디카르보알콕시알킬, 모노카르복스아미도, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 디알콕시포스포노알킬, 트리알킬실릴, 및 RXIV-4, RXIV-8, RXIV-9, 및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 방향족 치환체의 결합점에 연결되어 5 내지 10 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 1 내지 4 개의 인접 원자를 갖는 직쇄 스페이서(spacer) 잔기 및 공유 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, RXIV-2가 알킬인 경우, 상기 스페이서 잔기는 공유 단일 결합이 아니고, X가 H 또는 F인 경우, RXIV-16은 존재하지 않고;
DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2및 KXIV-1은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2및 KXIV-1중 오직 하나는 공유 결합이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2및 KXIV-1중 오직 하나는 O이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2및 KXIV-1중 오직 하나는 S이고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2및 KXIV-1중 두 개가 O 및 S인 경우 DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2및 KXIV-1중 하나는 공유 결합이어야 하고, DXIV-1, DXIV-2, JXIV-1, JXIV-2및 KXIV-1중 4 개 이하는 N이고;
DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4및 KXIV-2는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4및 KXIV-2중 오직 하나는 공유 결합이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4및 KXIV-2중 오직 하나는 O이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4및 KXIV-2중 오직 하나는 S이고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4및 KXIV-2중 2 개가 O 및 S인 경우 DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4및 KXIV-2중 하나는 공유 결합이어야 하고, DXIV-3, DXIV-4, JXIV-3, JXIV-4및 KXIV-2중 4 개 이하는 N이고;
RXIV-2는 독립적으로 히드리도, 히드록시, 히드록시알킬, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아랄콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아랄킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-2및 RXIV-3은 함께 3 내지 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 4 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 1 내지 6 개의 인접 원자를 갖는 잔기 및 공유 단일 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 직쇄 스페이서 잔기를 형성하고;
RXIV-3은 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 히드록시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 아랄콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아로일, 헤테로아로일, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
YXIV는 공유 단일 결합, (C(RXIV-14)2)qXIV(여기서,qXIV는 1 및 2로부터 선택된 정수이다) 및 (CH(RXIV-14))gXIV-WXIV-(CH(RXIV-14))pXIV(여기서,gXIV및pXIV는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-14는 독립적으로, 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬알콕시, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄콕시티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노알킬, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 RXIV-9및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 3 내지 6 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴을 형성하는 RXIV-4및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 2 내지 5 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, YXIV가 공유 결합이면, RXIV-14치환체는 YXIV에 부착되지 않고;
RXIV-14및 RXIV-14가 상이한 원자에 결합되는 경우, 함께, 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 포화된 시클로알킬, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 2 내지 5 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
RXIV-14및 RXIV-14가 동일한 원자에 결합되는 경우, 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 4 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 4 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 4 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 3 내지 7 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
WXIV는 O, C(O), C(S), C(O)N(RXIV-14), C(S)N(RXIV-14), (RXIV-14)NC(O), (RXIV-14)NC(S), S, S(O), S(0)2, S(0)2N(RXIV-14), (RXIV-14)NS(0)2, 및 N(RXIV-14)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, RXIV-14는 할로 및 시아노 이외의 것으로부터 선택되며;
ZXIV는 독립적으로 공유 단일 결합, (C(RXIV-15)2)qXIV-2(여기서,qXIV-2는 정수 1 및 2로부터 선택된다), (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(여기서,jXIV및kXIVV는 정수0 및 1로부터 독립적으로 선택된다)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, ZXIV가 공유 단일 결합인 경우, RXIV-15치환체는 ZXIV에 부착되지 않고;
RXIV-15는, ZXIV가 (C(RXIV-15)2)qXIV(여기서,qXIV는 1 및 2로부터 선택된 정수이다)인 경우, 독립적으로 히드리도, 히드록시, 할로, 시아노, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 헤테로아릴옥시알킬, 술프히드릴, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 아랄킬티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬,카르복시, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노, 디아랄콕시포스포노, 디알콕시포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노알킬, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 RXIV-4및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 3 내지 6 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴을 형성하는 RXIV-9및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결된 2 내지 5 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-15및 RXIV-15가 상이한 원자에 결합되는 경우, 함께 공유 결합, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 포화된 시클로알킬, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴의 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 2 내지 5 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
RXIV-15및 RXIV-15가 동일한 원자에 결합되는 경우 함께 옥소, 티오노, 알킬렌, 할로알킬렌, 및 4 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알킬 , 4 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 4 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된 3 내지 7 개의 원자의 쇄길이를 갖는잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고;
RXIV-15는, ZXIV가 (CH(RXIV-15))jXIV-W-(CH(RXIV-15))kXIV(여기서,jXIV및kXIV는 정수 0 및 1로부터 독립적으로 선택된다)인 경우, 독립적으로 히드리도, 할로, 시아노, 아릴옥시, 카르복실, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 히드록시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아실아미도, 알콕시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아랄콕시알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알케닐옥시알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알킬알케닐, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴티오알킬, 헤테로아랄킬티오알킬, 모노카르보알콕시알킬, 디카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술피닐, 할로알킬술포닐, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 아릴술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술포닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로아릴술피닐알킬, 아랄킬술피닐알킬, 아랄킬술포닐알킬, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 카르복스아미도알킬, 카르보아랄콕시, 디알콕시포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노알킬, RXIV-4및 RXIV-8로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 직쇄 잔기로부터 선택된 스페이서, 및 RXIV-9및 RXIV-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 결합점에 연결되어 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 2 내지 5 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 직쇄 잔기로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12및 RXIV-13은 퍼할로아릴옥시, 알카노일알킬, 알카노일알콕시, 알카노일옥시, N-아릴-N-알킬아미노, 헤테로시클릴알콕시, 헤테로시클릴티오, 히드록시알콕시, 카르복스아미도알콕시, 알콕시카르보닐알콕시, 알콕시카르보닐알케닐옥시, 아랄카노일알콕시, 아랄케노일, N-알킬카르복스아미도, N-할로알킬카르복스아미도, N-시클로알킬카르복스아미도, N-아릴카르복스아미도알콕시, 시클로알킬카르보닐, 시아노알콕시, 헤테로시클릴카르보닐, 히드리도, 카르복시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아랄킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아랄킬, 아랄킬술포닐, 아랄킬술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아랄콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬, 아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알칸올, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아랄카노일, 헤테로아랄카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬; 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아랄킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아랄킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아랄키닐, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분적으로 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐,카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복스아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 아릴아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아랄콕시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노, 및 디아랄콕시포스포노알킬으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 1 내지 5 개의 비-히드리도 고리 치환체들 RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7및 RXIV-8이 존재하고, 1 내지 5 개의 비-히드리도 고리 치환체들 RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12, 및 RXIV-13이 존재하고, RXIV-4, RXIV-5, RXIV-6, RXIV-7, RXIV-8, RXIV-9, RXIV-10, RXIV-11, RXIV-12, 및 RXIV-13은 각각 독립적으로 선택되어 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하고;
RXIV-4및 RXIV-5, RXIV-5및 RXIV-6, RXIV-6및 RXIV-7, RXIV-7및 RXIV-8, RXIV-8및 RXIV-9, RXIV-9및 RXIV-10, RXIV-10및 RXIV-11, RXIV-11및 RXIV-12, 및 RXIV-12및 RXIV-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서, 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 원소들의 결합점을 연결하여 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 내지 6 개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6 개의 인접 원자를 갖는 직쇄 잔기를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 RXIV-4및 RXIV-5, RXIV-5및 RXIV-6, RXIV-6및 RXIV-7, 및 RXIV-7및 RXIV-8로 이루어진 군 중 오직 하나는 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXIV-9및 RXIV-10, RXIV-10및 RXIV-11, RXIV-11및 RXIV-12, 및 RXIV-12및 RXIV-13으로 이루어진 군 중 오직 하나는 동시에 사용되고;
RXIV-4및 RXIV-9, RXIV-4및 RXIV-13, RXIV-8및 RXIV-9, 및 RXIV-8및 RXIV-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하며, 여기서, 상기 스페이서 쌍은 함께 직쇄 잔기(여기서, 상기 직쇄 잔기는 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리 및 5 내지 6 개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하도록 연결된을 형성하고 단, 스페이서 쌍 RXIV-4및 RXIV-9, RXIV-4및 RXIV-13, RXIV-8및 RXIV-9, 및 RXIV-8및 RXIV-13으로 이루어진 군중 오직 하나는 동시에 사용된다.
화학식 XIV의 화합물은 WO 00/18721에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XIV의 화합물로부터 선택된다:
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[1-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1,-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-I펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]- 1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(-헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필(페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필(페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[(3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[(3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및
3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XV를 갖는 치환된 N-지방족-N-방향족 tertiary-헤테로알킬아민 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
및
여기서,
nXV는 1 내지 2로부터 선택된 정수이고;
AXV및 QXV는 -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXVw-H로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, AXV및 QXV중 하나는 상기 AQ-1이어야 하고, AXV및 QXV중 하나는 상기 AQ-2 및 -CH2(CRXV-37RXV-38)vXV-(CRXV-33RXV-34)uXV-TXV-(CRXV-35RXV-36)wXV-H로 이루어진 군으로부터 선택되어야 하고;
TXV는 단일 공유 결합,으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
vXV는 0 내지 1로부터 선택된 정수이고, 단, RXV-33, RXV-34, RXV-35, 및 RXV-36중 임의의 하나가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우vXV는 1이고;
uXV및wXV는 0 내지 6으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
AXV-1은 C(RXV-30)이고;
DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 오직 하나는 공유 결합이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 오직 하나는 O이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 오직 하나는 S이고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 2 개가 O 및 S인 경우 DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 하나는 공유 결합이어야 하고, DXV-1, DXV-2, JXV-1, JXV-2, 및 KXV-1중 4 개 이하는 N이고;
BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4, 및 KXV-2는 C, C(RXV-30), N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4, 및 KXV-2중 5 개 이하는 공유 결합이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4, 및 KXV-2중 2 개 이하는 O이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4, 및 KXV-2중 2 개 이하는 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4, 및 KXV-2중 2 개 이하는 동시에 O 및 S이고, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4, 및 KXV-2중 2 개 이하는 N이고;
BXV-1, 및 DXV-3, DXV-3및 JXV-3, JXV-3및 KXV-2, KXV-2및 JXV-4, JXV-4및 DXV-4, 및 DXV-4및 BXV-2는 독립적으로 선택되어 고리내(in-ring) 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서, 상기 스페이서 쌍은 C(RXV-33)=C(RXV-35) 및 N=N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, AQ-2는 5 개 이상의 인접원으로 된 고리여야 하고, 상기 스페이서 쌍의 군 중 2 개 이하는 동시에 C(RXV-33)=C(RXV-35)이고, 다른 하나의 스페이서 쌍이 C(RXV-33)=C(RXV-35), O, N, 및 S가 아닌 경우 상기 스페이서 쌍의 군 중 오직 하나는 N=N일 수 있다)
RXV-1은 할로알킬 및 할로알콕시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-2는 히드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-3은 히드리도, 아릴, 알킬, 알케닐, 할로알킬, 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
YXV는 공유 단일 결합, (CH2)q(여기서, q는 1 내지 2로부터 선택된 정수) 및 (CH2)j-O-(CH2)k(여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 독립적으로 선택된 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ZXV는 (CH2)q(여기서, q는 1 내지 2로부터 선택된 정수) 및 (CH2)j-O-(CH2)k(여기서, j 및 k는 0 내지 1로부터 독립적으로 선택된 정수)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-4, RXV-8, RXV-9및 RXV-13은 히드리도, 할로, 할로알킬, 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
RXV-30은 히드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 알킬, 알케닐, 할로알콕시, 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, RXV-30은 선택되어 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하고;
RXV-30이 AXV-1에 결합하는 경우, 함께 RXV-10, RXV-11, RXV-12, RXV-31, 및 RXV-32로 이루어진 군으로부터 선택된 군의 결합점에 대한 RXV-30의 부착점에서 AXV-1-탄소를 연결하는 고리간(intra-ring) 직쇄 스페이서를 형성하고, 여기서, 상기 고리간 직쇄 스페이서는 공유 단일 결합 및 3 내지 10 개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 10 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 10 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 1 내지 6 개의 인접 원자를 갖는 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXV-30이 AXV-1에 결합하는 경우, 함께, 치환제 쌍 RXV-10및 RXV-11, RXV-10및 RXV-31, RXV-10및 RXV-32, RXV-10및 RXV-12, RXV-11및 RXV-31, RXV-11및 RXV-32, RXV-11및 RXV-12, RXV-31및 RXV-32, RXV-31및 RXV-12, 및 RXV-32및 RXV-12로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 쌍의 임의의 것의 각 원소의 결합점에 대한 RXV-30의 부착점에서 AXV-1-탄소를 연결하는 고리간 분지된 스페이서를 형성하고, 여기서, 상기 고리간 분지된 스페이서는 선택되어 3 내지 10 개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 10 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 및 5 내지 10 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 2 개의 고리들을 형성하고;
RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, PXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35, 및 RXV-36은 히드리도, 카르복시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아랄킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아랄킬, 아랄킬술포닐, 아랄킬술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아랄콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알칸올, 알케닐, 아로일, 헤테로아로일, 아랄카노일, 헤테로아랄카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아랄킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아랄킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아랄키닐, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분적으로 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복스아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아랄콕시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, RXV-4, RXV-5, RXV-6, RXV-7, RXV-8, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, PXV-13, RXV-31, RXV-32, RXV-33, RXV-34, RXV-35, 및 RXV-36은 각각 독립적으로 선택되어 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하고, RXV-33및 RXV-34치환체 중 3 개 이하는 히드리도 및 할로로이루어진 군 이외로부터 동시에 선택되고, RXV-35및 RXV-36치환체 중 3 개 이하는 히드리도 및 할로로 이루어진 군 이외로부터 동시에 선택되고;
RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, PXV-13, RXV-31및 RXV-32는 독립적으로 옥소로 선택되고, 단, BXV-1, BXV-2, DXV-3, DXV-4, JXV-3, JXV-4, 및 KXV-2는 C 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, PXV-13, RXV-31및 RXV-32중 2 개 이하는 동시에 옥소로 선택되고, RXV-9, RXV-10, RXV-11, RXV-12, PXV-13, RXV-31및 RXV-32는 각각 독립적으로 선택되어 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하고;
RXV-4및 RXV-5, RXV-5및 RXV-6, RXV-6및 RXV-7, RXV-7및 RXV-8, RXV-9및 RXV-10, RXV-10및 RXV-11, RXV-11및 RXV-31, RXV-31및 RXV-32, RXV-32및 RXV-12, 및 RXV-12및 RXV-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서, 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 원소의 결합점을 연결하여 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 내지 6 개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6 개의 인접 원자를 갖는 직쇄 잔기를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 RXV-4및 RXV-5, RXV-5및 RXV-6, RXV-6및 RXV-7, RXV-7및 RXV-8로 이루어진 군 중 오직 하나는 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXV-9및 RXV-10, RXV-10및 RXV-11, RXV-11및 RXV-31, RXV-31및 RXV-32, RXV-32및 RXV-12, 및 RXV-12및 RXV-13으로 이루어진 군 중 오직 하나는 동시에 사용되고;
RXV-9및 RXV-11, RXV-9및 RXV-12RXV-9및 RXV-13, RXV-9및 RXV-31, RXV-9및 RXV-32, RXV-10및 RXV-12, RXV-10및 RXV-13, RXV-10및 RXV-31, RXV-10및 RXV-32, RXV-11및 RXV-12, RXV-11및 RXV-13, RXV-11및 RXV-32, RXV-12및 RXV-31, RXV-13및 RXV-31, 및 RXV-13및 RXV-32는 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서, 상기 스페이서 쌍은 함께 공유 단일 결합, 및 3 내지 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알킬, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 포화된 헤테로시클릴 및 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 1 내지 3 인접 원자를 갖는 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 직쇄 스페이서 잔기를 형성하고, 단, 상기 스페이서 쌍의 군 중 오직 하나는 동시에 사용되고;
RXV-37및 RXV-38은 히드리도, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 할로, 할로알킬, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 시아노, 알킬, 알케닐, 할로알콕시, 및 할로알콕시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 XV의 화합물은 WO 00/18723에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XV의 화합물로부터 선택된다:
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로-헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐]](3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올 :
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로펜틸메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(43-이소프로필페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로-헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시]페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐](시클로프로필메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시]페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메톡시벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-시클로헥실메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로헥실메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로펜틸메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐](시클로프로필메틸)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-펜타플루오로에틸)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][(3-트리플루오로메톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[3-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로헥실-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](4-메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸]페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[([3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸]페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸]페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-이소프로폭시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-시클로펜틸옥시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-페녹시시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트리플루오로메틸시클로헥실)아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸][3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)시클로-헥실]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-펜타플루오로에틸시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(2-트리플루오로메틸)피리드-6-일]메틸](3-트리플루오로메톡시시클로헥실)-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)프로필]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2,-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2,-디-플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(4-클로로-3-에틸페녹시)-2,2,-디플루오로프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[(3-트리플루오로메톡시)페닐]메틸][3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]]3-(이소프로폭시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및
3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-(페녹시)프로필]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XVI을 갖는 (R)-키랄 할로겐화 1-치환 아미노-(n+l)-알칸올 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
nXVI은 1 내지 4로부터 선택된 정수이고;
XXVI은 옥시이고;
RXVI-1은 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시메틸, 및 할로알케닐옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, RXVI-1은 RXVI-2및 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI(여기서, AXVI은 화학식 XVI-(II)이고 Q는 화학식 XVI-(III)이다)보다 칸-인골드-프리로그 (Cahn-Ingold-Prelog) 입체화학계 순위가 높고;
RXVI-16은 히드리도, 알킬, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 트리알킬실릴, 및 공유 단일 결합, 및 5 내지 10 개의 인접원을 갖는 헤테로시클릴 고리를 형성하는 RXVI-4, RXVI-8, RXVI-9, 및 RXVI-13으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 방향족 치환체의 결합점에 연결된 1 내지 4 개의 원자의 쇄 길이를 갖는 직쇄 스페이서 잔기로 이루어진 군으로부터 선택된 스페이서로 이루어진 군으로부터 선택되고;
DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2및 KXVI-1은 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2및 KXVI-1중 오직 하나는 공유 결합이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2및 KXVI-1중 오직 하나는 O이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2및 KXVI-1중 오직 하나는 S이고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2및 KXVI-1중 2 개가 O 및 S인 경우, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2및 KXVI-1중 하나는 공유결합이어야 하고, DXVI-1, DXVI-2, JXVI-1, JXVI-2및 KXVI-1중 4 개 이하는 N이고;
DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4및 KXVI-2는 C, N, O, S 및 공유 결합으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, 그 중 오직 하나는 공유 결합이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4및 KXVI-2중 오직 하나는 O이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4및 KXVI-2중 오직 하나는 S이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4및 KXVI-2중 2 개 이하는 0 및 S이고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4및 KXVI-2중 2 개가 O 및 S인 경우, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4및 KXVI-2중 하나는 공유 결합이어야 하고, DXVI-3, DXVI-4, JXVI-3, JXVI-4및 KXVI-2중 4 개 이하는 N이고;
RXVI-2는 히드리도, 아릴, 아랄킬, 알킬, 알케닐, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로시클로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 퍼할로아릴, 퍼할로아랄킬, 퍼할로아릴옥시알킬, 헤테로아릴, 디시아노알킬, 및 카르보알콕시시아노알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, RXVI-2는 RXVI-1및 (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI보다 칸-인골드-프리로그 시스템 순위가 낮고;
RXVI-3은 히드리도, 히드록시, 시아노, 아릴, 아랄킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알콕시알킬, 헤테로아릴, 알케닐옥시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르복사미드 및 카르복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, (CHRXVI-3)n-N(AXVI)QXVI은 RXVI-1보다 칸-인골드-프리로그 입체화학계 순위가 낮고, RXVI-2보다 칸-인골드-프리로그 입체화학계 순위가 높고;
YXVI은 공유 단일 결합, (C(RXVI-14)2)q(여기서, q는 1 및 2로부터 선택된 정수이다) 및 (CH(RXVI-14))g-WXVI-(CH(RXVI-14))p(여기서, g 및 p는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXVI-14는 히드리도, 히드록시, 시아노, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 및 카르복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ZXVI은 공유 단일 결합, (C(RXVI-15)2)q(여기서, q는 1 및 2로부터 선택된 정수이다), 및 (CH(RXVI-15))j-WXVI-(CH(RXVI-15))k(여기서, j 및 k는 0 및 1로부터 독립적으로 선택된 정수이다)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
WXVI은 O, C(O), C(S), C(O)N(RXVI-14), C(S)N(RXVI-14), (RXVI-14)NC(O), (RXVI-14)NC(S), S, S(O), S(O)2, S(0)2N (RXVI-14), (RXVI-14)NS(0)2, 및 N(RXVI-14)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, RXVI-14는 시아노가 아니고;
RXVI-15는 히드리도, 시아노, 히드록시알킬, 아실, 알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 할로알케닐옥시알킬, 모노카르보알콕시알킬, 모노시아노알킬, 디시아노알킬, 카르보알콕시시아노알킬, 카르보알콕시, 카르복사미드, 및 카르복스아미도알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12, 및 RXVI-13은 히드리도, 카르복시, 헤테로아랄킬티오, 헤테로아랄콕시, 시클로알킬아미노, 아실알킬, 아실알콕시, 아로일알콕시, 헤테로시클릴옥시, 아랄킬아릴, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 헤테로시클릴, 퍼할로아랄킬, 아랄킬술포닐, 아랄킬술포닐알킬, 아랄킬술피닐, 아랄킬술피닐알킬, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 시클로알킬술피닐, 시클로알킬술피닐알킬, 시클로알킬술포닐, 시클로알킬술포닐알킬, 헤테로아릴아미노, N-헤테로아릴아미노-N-알킬아미노, 헤테로아랄킬, 헤테로아릴아미노알킬, 할로알킬티오, 알카노일옥시, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 헤테로아랄콕시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 시클로알콕시알킬, 시클로알킬알콕시, 시클로알케닐옥시알킬, 시클로알킬렌디옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알콕시알킬, 할로시클로알케닐옥시, 할로시클로알케닐옥시알킬, 히드록시, 아미노, 티오, 니트로, 저급 알킬아미노, 알킬티오, 알킬티오알킬, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 아릴티오, 아릴티오알킬, 헤테로아랄콕시알킬, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐알킬, 헤테로아릴술피닐알킬, 헤테로아릴술포닐알킬, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬, 할로알킬술피닐알킬, 할로알킬술포닐알킬, 알킬술폰아미도, 알킬아미노술포닐, 아미도술포닐, 모노알킬 아미도술포닐, 디알킬, 아미도술포닐, 모노아릴아미도술포닐, 아릴술폰아미도, 디아릴아미도술포닐, 모노알킬 모노아릴 아미도술포닐, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴티오, 알카노일, 알케노일, 아로일, 헤테로아로일, 아랄카노일, 헤테로아랄카노일, 할로알카노일, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알케닐옥시, 알케닐옥시알킬, 알킬렌디옥시, 할로알킬렌디옥시, 시클로알킬, 시클로알킬알카노일, 시클로알케닐, 저급 시클로알킬알킬, 저급 시클로알케닐알킬, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알콕시, 히드록시할로알킬, 히드록시아랄킬, 히드록시알킬, 히드록시헤테로아랄킬, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아랄키닐, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴옥시알킬, 포화된 헤테로시클릴, 부분적으로 포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴알케닐, 카르복시알킬, 카르보알콕시, 알콕시카르복스아미도, 알킬아미도카르보닐아미도, 아릴아미도카르보닐아미도, 카르보알콕시알킬, 카르보알콕시알케닐, 카르보아랄콕시, 카르복스아미도, 카르복스아미도알킬, 시아노, 카르보할로알콕시, 포스포노, 포스포노알킬, 디아랄콕시포스포노, 및 디아랄콕시포스포노알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, RXVI-4, RXVI-5, RXVI-6, RXVI-7, RXVI-8, RXVI-9, RXVI-10, RXVI-11, RXVI-12, 및 RXVI-13은 각각 독립적으로 선택되어 탄소의 4가 성질, 질소의 3가 성질, 황의 2가 성질, 및 산소의 2가 성질을 유지하고;
RXVI-4및 RXVI-5, RXVI-5및 RXVI-6, RXVI-6및 RXVI-7, RXVI-7및 RXVI-8, RXVI-9및 RXVI-10, RXVI-10및 RXVI-11, RXVI-11및 RXVI-12, 및 RXVI-12및 RXVI-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서, 스페이서 쌍은 함께 상기 스페이서 쌍 원소의 결합점을 연결하여 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 시클로알케닐 고리, 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리, 5 내지 6 개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하는 3 내지 6 개의 인접 원자를 갖는 직쇄 잔기를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 RXVI-4및 RXVI-5, RXVI-5및 RXVI-6, RXVI-6및 RXVI-7, 및 RXVI-7및 RXVI-8의 군 중 오직 하나는 동시에 사용되고, 스페이서 쌍 RXVI-9및 RXVI-10, RXVI-10및 RXVI-11, RXVI-11및 RXVI-12, 및 RXVI-12및 RXVI-13의 군 중 오직 하나는 동시에 사용되고;
RXVI-4및 RXVI-9, RXVI-4및 RXVI-13, RXVI-8및 RXVI-9, 및 RXVI-8및 RXVI-13은 독립적으로 선택되어 스페이서 쌍을 형성하고, 여기서, 상기 스페이서 쌍은 함께 직쇄 잔기를 형성하고, 여기서, 상기 직쇄 잔기는 5 내지 8 개의 인접원을 갖는 부분적으로 포화된 헤테로시클릴 고리 및 5 내지 6 개의 인접원을 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 고리를 형성하고, 단, 스페이서 쌍 RXVI-4및 RXVI-9, RXVI-4및 RXVI-13, RXVI-8및 RXVI-9, 및 RXVI-8및 RXVI-13으로 이루어진 군 중 오직 하나는 동시에 사용된다.
화학식 XVI의 화합물은 WO 00/18724에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, CETP 억제제는 하기 화학식 XVI의 화합물로부터 선택된다:
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2,-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로-메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; (2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2,-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(펜타플루오로에틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(펜타플루오로에틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(펜타플루오로에틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1,-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[(3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-5-디메틸페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸티오)페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[[3-5-디플루오로페닐]메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(헵타플루오로프로필)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시]페닐]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[3-(헵타플루오로프로필)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[3-(헵타플루오로프로필)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페닐)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노,페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-3-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[시클로헥실메톡시l-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-5-(트리플루오로-메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-트리플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-이소프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-시클로프로필페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-(2-푸릴)페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2,3-디클로로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-플루오로페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-플루오로-5-브로모페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(펜타플루오로에틸)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3,5-디메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-메틸]아미노l-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-에틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-t-부틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톡시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸-아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-[3-(N,N-디메틸아미노)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메톡시)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[[3-(트리플루오로메틸)페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[3,5-디메틸페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[3-(트리플루오로메틸티오)-페닐]메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸][3-[3,5-디플루오로페닐]-메톡시]페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐][3-[시클로헥실메톡시]-페닐]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-디플루오로메톡시-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(2-트리플루오로메틸-4-피리딜옥시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[3-(3-디플루오로메톡시페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올;
(2R)-3-[[[3-(3-트리플루오로메틸티오)페녹시]페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올; 및
(2R)-3-[[3-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페녹시)페닐][[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]메틸]아미노]-1,1,1-트리플루오로-2-프로판올.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XVII의 퀴놀린 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
AXVII은 임의적으로 할로겐, 니트로, 히드록실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 7 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬 또는 알콕시의 형태의, 또는 화학식 -NRXVII-4RXVII-5(여기서, RXVII-4및 RXVII-5는 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)에 따른 기 형태의 5 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
DXVII은 임의적으로 페닐, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시, 또는 하기 화학식에 따른 라디칼로 치환되는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고,
(여기서,
RXVII-6, RXVII-7, RXVII-10은 서로 독립적으로, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 S, N 및(또는) O이 군으로부터의 4 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원의, 임의적으로 벤조-축합된, 포화되거나 또는 불포화된, 일치환 바이- 또는 트리시클릭 헤테로시클을 나타내고, 여기서, 상기 고리들은 또한 N 관능을 통한 질소-함유 고리들의 경우 임의적으로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록실, 시아노, 카르복실, 트리플루오로메톡시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 아실, 알킬, 알킬티오, 알킬알콕시, 알콕시 또는 알콕시카르보닐, 각각 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 또는 트리플루오로메틸-치환 아릴, 또는 S, N 및(또는) O의 군으로부터의 3 개 이하의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 벤조-축합된, 방향족 5원 내지 7원 헤테로시클의 형태, 및(또는) 화학식 -ORXVII-11,-SRXVII-12,-SO2RXVII-13, 또는 -NRXVII-14RXVII-15(여기서, RXVII-11, RXVII-12및 RXVII-13은 서로 독립적으로, 페닐, 할로겐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬의 형태의 2 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 순차 치환되는, 6 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 나타내고, RXVII-14및 RXVII-15는 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RXVII-4및 RXVII-5의 의미를 갖는다)에 따른 기 형태의 5 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되거나; 또는
RXVII-6및(또는) RXVII-7은 하기 화학식에 따른 라디칼을 나타내고;
RXVII-8은 수소 또는 할로겐을 나타내고,
RXVII-9는 수소, 할로겐, 아지도, 트리플루오로메틸, 히드록실, 트리플루오로메톡시, 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알콕시 또는 알킬, 또는 화학식 NRXVII-16RXVII-17(여기서, RXVII-16및 RXVII-17은 동일하거나 또는 상이하고, 상기 RXVII-4및 RXVII-5의 의미를 갖는다)에 따른 라디칼을 나타내거나; 또는
RXVII-8및 RXVII-9는 함께 화학식 =O 또는 =NRXVII-18(여기서, RXVII-18은 수소 또는 각각 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬, 알콕시 또는 아실을 나타낸다)에 따른 라디칼을 형성하고;
LXVII은 각각 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는, 임의적으로 2 개 이하의 히드록실기로 치환되는직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄를 나타내고;
TXVII및 XXVII은 동일하거나 또는 상이하고, 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 쇄를 나타내거나; 또는
TXVII및 XXVII은 결합을 나타내고;
VXVII은 산소 또는 황 원자 또는 -NRXVII-19(여기서, RXVII-19는 수소 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 페닐을 나타내낸다)를 나타내고;
EXVII은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 또는 임의적으로 3내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬 또는 히드록실, 또는 임의적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸로 치환되는 페닐로 치환되는, 8 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)
RXVII-1및 RXVII-2는 동일하거나 또는 상이하고, 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬, 수소, 니트로, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 카르복시, 히드록시, 시아노, 직쇄 또는 분지된 아실, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐 또는 알콕시, 또는 NRXVII-20RXVII-21(여기서, RXVII-20및 RXVII-21은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐, 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)을 나타내고(나타내거나);
RXVII-1및(또는) RXVII-2는 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 또는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 6-10 개의 탄소 원자를 함유하는, 임의적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 직쇄 또는 분지된 알킬, 아실, 히드록시알킬, 7 개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시 및 NRXVII-22RXVII-23(여기서, RXVII-22및 RXVII-23은 동일하거나 또는 상이하고, 수소, 페닐 또는 6 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다)로부터 선택된 5 개 이하의 동일한 또는 상이한 치환체로 치환되는 아릴로 치환되는, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알킬이고(이거나);
RXVII-1및 RXVII-2는 함께, 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 히드록시 또는 5 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알콕시로 치환되는, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 알켄 또는 알칸을 형성하고;
RXVII-3은 수소, 20 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실, 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 트리플루오로메톡시로 치환되는 벤조일, 8 개 이하의 탄소 원자 및 7 개의 플루오로 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 플루오로아실, 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 8 개 이하의 탄소 원자를 갖는, 임의적으로 히드록실로 치환되는 직쇄 또는 분지된 알킬, 6 개 이하의 탄소 원자를 갖는, 임의적으로 할로겐, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 또는 페닐로 순차 치환될 수 있는 페닐로 치환되는 직쇄 또는 분지된 알콕시, 또는 페닐로 치환된 테트라졸 및(또는) 임의적으로 화학식 -ORXVII-24(여기서, RXVII-24는 4 개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 아실 또는 벤질이다)에 따른 기로 치환되는 알킬을 나타낸다.
화학식 XVII의 화합물은 WO 98/39299에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명에 유용한 CETP 억제제의 또다른 부류는 화학식 XVIII의 4-페닐테트라히드로퀴놀린 및 그의 N 산화물, 및 그의 제약상 허용되는 형태로 이루어진다.
여기서,
AXVIII은 임의적으로 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 3 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지된 알킬 또는 알콕시 형태의 2 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되는 페닐을 나타내고;
DXVIII은 하기 화학식을 나타내고;
(여기서,
RXVIII-5및 RXVIII-6은 함께 =O를 형성하거나; 또는
RXVIII-5는 수소를 나타내고, RXVIII-6은 할로겐 또는 수소를 나타내거나; 또는
RXVIII-5및 RXVIII-6은 수소를 나타내고;
RXVIII-7및 RXVIII-8은 동일하거나 또는 상이하고, 할로겐, 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 트리플루오로메톡시, -S02-CH3또는 NRXVIII-9RXVIII-10(여기서, RXVIII-9및 RXVIII-10은 동일하거나 또는 상이하고, 3 개 이하의 탄소 원자를 함유하는 수소 또는 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타낸다) 형태의 4 개 이하의 동일하거나 또는 상이한 치환체로 치환되는 페닐, 나프틸, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미딜 또는 피리딜을 나타낸다)
EXVIII은 3 내지 6 개의 탄소 원자로 된 시클로알킬 또는 8 개 이하의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내고;
RXVIII-1은 히드록시를 나타내고;
RXVIII-2는 수소 또는 메틸을 나타내고;
RXVIII-3및 RXVIII-4는 동일하거나 또는 상이하고, 3 개 이하의 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지된 알킬을 나타내거나; 또는
RXVIII-3및 RXVIII-4는 함께 2 내지 4 개의 탄소 원자로 구성된 알케닐렌을 형성한다.
화학식 XVIII의 화합물은 WO 99/15504에 개시되어 있고, 이의 전문은 참고문헌으로 인용된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 CR 제형은 최적 방식으로 약물 [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르(약물 A)(또한, 토르세트라피브로도 알려짐)를 전달한다. 약물 A는 콜레스테롤 에스테르 전달 단백질(CETP)의 억제제이다.
약물 A는 하기 화학식과 같다.
<화학식 XX>
약물 A는 대개 수성 환경, 예를 들면 인간 GI관의 관내강 액 중에서 용해도가 낮다. 약물 A의 수용해도는 약 0.04 microgm/ml이다. 약물 A가 혈액 내에 충분히 흡수되어 원하는 치료적 효과를 발휘하기 위해 GI관 중의 충분한 약물 A 농도를 달성하기 위해서는, 약물 A는 GI관에 용해도-향상 형태로 제공되어야 한다.
약물의 용해도-향상 형태
본 명세서에 사용된, 약물의 "용해도-향상" 형태는 수성 환경 중에 용해된 경우 약물의 비-용해도-향상 (예를 들면, 결정성) 형태의 평형 농도를 초과하는 약물 농도를 제공하는 형태이다. CETPI, 예를 들면 약물 A의 용해도-향상 형태의 한 타입은 농도-향상 중합체 중의 CETPI, 예를 들면 약물 A의 무정형 고체 분산물이다. 상기 무정형 고체 분산물의 조성, 특성 및 성능은 2000년 8월 3일 출원되고공동 양도된 미국 가출원 제 60/223,279호, 2001년 7월 30일 출원된 현 미국 특허 출원 제 09/918,127호 및 2002년 2월 1일 출원된 미국 특허 출원 제 10/066,091호에 기재되어 있고, 이들은 참고 문헌으로 인용된다.
하나 이상의 농도-향상 중합체가 본 발명의 제제에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 무정형 고체 분산물 중의 CETPI의 적어도 주 부분이 무정형이다. "무정형"은 단순히 CETPI가 비-결정성 상태인 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된, 용어 CETPI의 "주 부분"은 무정형 고체 분산물 중의 60 % 이상의 CETPI가 결정성 형태보다는 무정형 형태인 것을 의미한다. 바람직하게는, 분산물 중의 CETPI는 실질적으로 무정형이다. 본 명세서에 사용된, "실질적으로 무정형"은 결정성 형태의 CETPI의 양이 약 25 %를 초과하지 않는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 분산물 중의 CETPI는 결정성 형태의 CETPI의 양이 약 10 %를 초과하지 않는 것을 의미하는 "거의 완전히 무정형"이다. 결정성 CETPI의 양은 분말 X-선 회절, 주사 전자 현미경(SEM) 분석, 시차 주사 열량계(DSC), 또는 다른 표준 정량적인 측정에 의해 측정될 수 있다.
무정형 고체 분산물은 CETPI의 투여량 및 농도-향상 중합체의 유효성에 따라 약 1 내지 약 80 중량% CETPI를 함유할 수 있다. 전형적으로, 수성 CETPI 농도 및 상대적 생체이용률은 전형적으로 약 25 내지 40 중량%보다 낮은, 저 CETPI 수치에서 가장 효과적으로 향상된다. 그러나, 실질적인 제형 크기의 제한으로 인해, 보다 높은 CETPI 수치가 종종 바람직하고 많은 경우에서 효과적이다.
무정형 CETPI는 순수 상, 중합체 전체에 균질하게 분배된 CETPI의 고체 용액또는 이들 상태의 임의의 조합 또는 그들 사이의 중간에 놓인 상태로서 무정형 고체 분산물 내에 존재할 수 있다. 무정형 CETPI가 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되도록 상기 분산물이 실질적으로 균질한 것이 바람직하다. 본 명세서에 사용된, "실질적으로 균질한"은 고체 분산물 내의 비교적 순수한 무정형 도메인에 존재하는 CETPI의 분획물이 CETPI 총 량 중 20 % 미만, 바람직하게는 10 % 미만으로 비교적 적은 것을 의미한다.
상기 분산물은 일부 CETPI-풍부 도메인을 가질 수 있지만, 분산물 자체는 분산물이 실질적으로 균질함을 입증하는 하나의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는 것이 바람직하다. 이는 일반적으로, 하나는 CETPI에 대한 것이고, 하나는 중합체에 대한 것인 2 개의 구별되는 Tg를 나타내는 순수 무정형 CETPI 입자 및 순수 무정형 중합체 입자의 단순한 물리적 혼합물과는 대조된다. 본 명세서에 사용된 Tg는 유리질 물질이 점진적 가열시, 유리 상태로부터 고무 상태로 비교적 빠른 (예를 들면, 10 내지 100 초) 물리적 변화를 겪는 때의 특성 온도이다. 무정형 물질, 예를 들면 중합체, 약물 또는 분산물의 Tg는 동적 기계 분석기(DMA), 열팽창계수 측정기, 유전특성 분석기 및 시차 주사 열량계(DSC)를 포함하는 몇가지 기법에 의해 측정될 수 있다. 각 기법에 의해 측정된 정확한 값은 어느 정도는 변할 수 있지만 통상 서로 10 내지 30 ℃ 차이가 난다. 사용되는 기법과는 무관하게, 무정형 분산물이 하나의 Tg를 나타내는 경우, 이는 분산물이 실질적으로 균질하다는 것을 지시한다. 일반적으로실질적으로 균질한 본 발명의 분산물은 물리적으로 보다 안정하고, 개선된 농도-향상 성질 및 비균질한 분산물에 비해 보다 개선된 생체이용률을 갖는다.
CETP 및 농도-향상 중합체를 포함하는 무정형 고체 분산물은 시험관내 용해 시험에서 용해된 CETPI의 향상된 농도를 제공한다. 모델 페스트드 듀오데날(MFD) 용액 또는 인산 완충 염수(PBS) 중에서 시험관내 용해 시험시 향상된 약물 농도가 생체내 성능 및 생체이용률의 우수한 지시자임이 판명되었다. 적절한 PBS 용액은 NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조절된 20 mM 인산나트륨(Na2HP04), 47 mM 인산칼륨 (KH2PO4), 87 mM NaCl, 및 0.2 mM KCl의 수용액이다. 적절한 MFD 용액은 추가적으로 7.3 mM 타우로콜산 나트륨 및 1.4 mM의 1-팔리토일-2-올레일-sn-글리세로-3-포스포콜린이 존재하는 동일한 PBS 용액이다. 특히, 본 발명의 분산물을 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하고 교반하여 용해를 촉진시킴으로써 용해-시험할 수 있다. 일반적으로, 이러한 시험에서 용액에 첨가되는 분산물의 양은, 분산물 중의 용해된 모든 약물이 시험 용액 중 CETPI 단독의 평형 용해도의 약 10 배 이상 바람직하게는 100 배 이상인 CETPI 농도를 제공하는 경우의 양이다. 용해된 CETPI 농도가 훨씬 더 높은 수치를 나타내기 위해서는, 훨씬 더 많은 양의 분산물을 첨가하는 것이 바람직하다.
한 측면에서, 본 발명의 무정형 고체 분산물은, 근본적으로 등가량의 CETPI로 이루어지지만 중합체가 없는 대조군 조성물의 평형 농도에 비해 약 10 배 이상 많은 최대 약물 농도(MDC)를 제공한다. 다시 말해서, 대조군 조성물에 의해 제공된 평형 농도가 1 microgm/mL이면, 본 발명의 분산물은 약 10 microgm/mL 이상의 MDC를 제공한다. 대조군 조성물은 통상적으로 분산되지 않은 단독의 CETPI(예를 들면, 전형적으로, 그의 가장 열역학적으로 안정한 결정성 형태의 결정성 단독 CETPI)이다. 바람직하게는, 본 발명의 분산물로 달성되는 CETPI의 MDC는 대조군 조성물의 약 1.25 배이다. 종종 더 큰 향상, 예를 들면 대조군 조성물의 평형 농도의 10 배, 바람직하게는 50 배 이상, 더욱 바람직하게는 약 200 배 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 500 배 이상이 관찰된다.
별법으로, 본 발명의 무정형 고체 분산물은 대조군 조성물의 MDC보다 큰 MDC를 제공한다.
별법으로, 본 발명의 무정형 고체 분산물은 수성 사용 환경 중에서, 사용 환경으로의 도입 시간과 사용 환경으로의 도입 후 약 270 분 사이의 90 분 이상의 임의의 기간 동안 농도 대 시간 AUC를 제공하며, 이는 대조군 조성물에 비해 약 1.25 배 이상이다. AUC는 상기한 바와 같이 대조군 조성물의 5 배 이상, 바람직하게는 약 25 배 이상, 더욱 바람직하게는 약 100 배 이상, 훨씬 더 바람직하게는 약 250 배 이상일 수 있다. CETP의 극히 낮은 수용해도 및 소수성을 감안할 때, 수성 농도 대 시간 AUC 값의 이러한 큰 향상은 놀라운 것이다.
수용액 중의 향상된 약물 농도를 평가하는 전형적인 시험관내 시험은 (1) 전형적으로 CETPI 단독인, 충분한 양의 대조군 조성물을 교반하면서 시험관내 시험 배지, 전형적으로 MFD 또는 PBS 용액에 첨가하여, CETPI의 평형 농도를 달성하고; (2) 모든 CETPI가 용해되는 경우, CETPI의 이론적인 농도가 10 배 이상, 바람직하게는 100 배 이상으로 CETPI의 평형 농도를 초과하도록, 충분한 양의 시험 분산물 (예를 들면, CETPI 및 중합체)을 교반하면서 등가 시험 배지 중에 첨가하고; (3) 시험 배지 중의 시험 분산물의 측정된 MDC 및(또는) 수성 농도 대 시간 AUC와 대조군 조성물의 평형 농도 및(또는) 수성 농도 대 시간을 비교함으로써 수행될 수 있다. 이러한 용해 시험을 수행함에 있어서, 사용된 시험 분산물 또는 대조군 조성물의 양은 모든 CETPI가 용해된 경우 CETPI 농도가 평형 농도의 10 배 이상, 바람직하게는 100 배 이상이 되도록 하는 양이다. CETPI 농도가 PBS 또는 MFD 중의 평형 농도보다 크면, 분산물은 CETPI의 용해도-향상 형태이다.
용해된 CETPI의 농도는, 전형적으로 시험 배지를 샘플링하고, 시험 배지 중중의 CETPI 농도 대 MDC를 확인할 수 있는 시간을 플롯팅함으로써 시간의 함수로 측정된다. MDC는 시험 기간에 대해 측정된 용해된 CETPI의 최대 값으로 취한다. CETPI의 수성 농도 대 시간 AUC는 분산물을 수성 사용 환경으로 도입한 시간(t(시간)=0)과 사용 환경으로 도입한 후 270 분(t=270 분) 사이의 임의의 90-분의 시간에 대한 농도 대 시간 곡선을 통합함으로써 계산된다. 전형적으로, 분산물이 그의 MDC에 빠르게(약 30 분 미만으로) 도달하는 경우, AUC를 계산하는 데 사용된 시간 간격은 0에 해당하는 시간으로부터 90 분에 해당하는 시간이다. 그러나, 분산물의 상기한 임의의 90-분 시간 동안의 AUC가 본 발명의 기준을 만족한다면, 그 분산물은 본 발명의 일부이다.
잘못된 결정을 제공하는 큰 CETPI 미립자를 피하기 위해, 시험 용액은 여과되거나 또는 원심분리된다. "용해된 CETPI"는 전형적으로 0.45 ㎕ 주사기 필터를통과하는 물질 또는 또한 원심분리 후 상청액 중에 남아 있는 물질로 간주된다. 여과는 상표 TITAN(등록 상표) 하의 사이언티픽 리소시즈(Scientific Resources)에 의해 시판되는 13 mm, 0.45 ㎕ 폴리비닐리덴 디플루오리드 주사기 필터를 사용하여 수행될 수 있다. 원심분리는 전형적으로 폴리프로필렌 미세원심분리 튜브 중에서 13,000 G에서 60 초 동안 원심분리함으로써 수행된다. 다른 유사한 여과 또는 원심분리 방법을 사용할 수 있고 유용한 결과가 얻어질 수 있다. 예를 들면 다른 타입의 미세필터를 사용함으로써 상기 구체화된 필터로 얻어진 것보다 어느 정도 높거나 또는 낮은(10-40 %) 값들을 얻을 수 있지만, 이들 역시 바람직한 분산물의 확인을 가능하게 할 것이다. 이 "용해된 CETPI"의 정의에는 단량체 용매화물 CETPI 분자 뿐만 아니라 광범위한 종, 예를 들면 마이크론 이하의 치수를 갖는 중합체/CETPI 어셈블리, 예를 들면 CETPI 응집물, 중합체 및 CETPI의 혼합물로 된 응집물, 미셀(micelle), 중합체 미셀, 콜로이드성 입자 또는 나노결정, 중합체/CETPI 착물, 및 특정 용해 시험에서 여액 또는 상청액 중에 존재하는 다른 CETPI-함유 종이 포함되는 것으로 인정된다. CETPI의 용해도-향상 형태의 또다른 타입은 수성 사용 환경 중의 초기 용해도가 결정성 CETPI보다 높은 무정형 CETPI이다. 이 경우, 무정형 CETPI는 중합체와 함께 분산물 중에 존재하지 않는다.
무정형 CETPI는 당업계에 공지된 다양한 방법, 예를 들면 유기 용매로부터의 침전에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법으로는 유기 용매, 예를 들면 아세톤으로부터 CETPI의 결정성 형태의 용액을 분사-건조시키는 것이 있다.
농도-향상 중합체
본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 농도-향상 중합체는 불리한 방식으로 CETP 억제제와 화학적으로 반응하지 않도록 불활성이어야 하고, 제약상 허용되며, 생리학적으로 적절한 pH(예를 들면, 1-8)에서 수용액 중의 일정 용해도 이상을 갖는다. 중합체는 중성이거나 또는 이온화가능할 수 있고, 1-8의 pH 범위 중 적어도 일부분에 대해 0.1 mg/mL 이상의 수용해도를 가져야 한다.
상기 중합체는 하기 조건들 중 하나 이상, 더욱 바람직하게는 양쪽 모두를 만족시키는 "농도-향상 중합체"이다. 첫번째 조건은 농도-향상 중합체가 CETPI와 함께 분산물로 혼입되는 경우 등가량의 CETPI로 이루어지지만 중합체가 없는 대조군 조성물에 비해 사용 환경 중의 CETPI의 MDC가 증가되는 것이다. 즉, 일단 조성물이 사용 환경으로 도입되면, 중합체는 대조군 조성물보다 CETPI의 수성 농도를 증가시킨다. 바람직하게는, 중합체는 수용액 중의 CETPI의 MDC를 1.25 배 이상 증가시킨다. 종종 보다 높은 향상이 관찰되며, 예를 들면 대조군 조성물을 기준으로 10 배, 바람직하게는 50 배 이상, 더욱 바람직하게는 200 배 이상이다. 훨씬 더 바람직하게는, 상기 중합체는 수용액 중의 CETPI의 MDC를 500 배 이상, 가장 바람직하게는 1000 배 이상 증가시킨다. 이러한 큰 향상은 일부 극히 수불용성인 CETP 억제제, 예를 들면 약물 A가 경구 투여를 통해 유효한 혈액 수치를 달성하도록 하기 위해 필요할 수 있다. 두번째 조건은, 농도-향상 중합체가 상기와 같이 CETP로 이루어지지만 중합체가 없는 대조군 조성물보다 사용 환경 중에서 CETPI의 AUC를 증가시키는 것이다. 즉, 사용 환경에서, CETPI 및 농도-향상 중합체를 포함하는 조성물은 사용 환경으로의 도입 시간과 사용 환경으로 도입 후 약 270 분 사이의90 분 중 임의의 기간 동안의 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC)을 제공하고, 이는 등가량의 CETPI를 포함하지만 중합체를 함유하지 않는 대조군 조성물의 1.25 배 이상이다. 상기 조성물에 의해 제공되는 AUC는 대조군 조성물의 5 배 이상, 바람직하게는 25 배 이상, 더욱 바람직하게는 100 배 이상, 훨씬 더 바람직하게는 250 배 이상일 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적절한 농도-향상 중합체는 셀룰로오스성 또는 비-셀룰로오스성일 수 있다. 중합체는 수용액 중에서 중성이거나 또는 이온화가능할 수 있다. 이들 중에서 이온화가능한 및 셀룰로오스성 중합체가 바람직하고, 이온화가능한 셀룰로오스성 중합체가 더욱 바람직하다.
중합체의 바람직한 부류는 중합체가 소수성 및 친수성 부분을 갖는 것을 의미하는, 본래 "양친매성"인 중합체를 포함한다. 상기 소수성 부분은 기, 예를 들면 지방족 또는 방향족 히드로탄소기를 포함할 수 있다. 상기 친수성 부분은 수소 결합할 수 있는 이온화가능한 또는 비-이온화가능한 기, 예를 들면 히드록실, 카르복실산, 에스테르, 아민 또는 아미드를 포함할 수 있다.
양친매성 및(또는) 이온화가능한 중합체가, 이러한 중합체가 CETP 억제제와 비교적 강한 상호결합을 가질 수 있고, 앞서 기재한 바와 같이 사용 환경 중에서 다양한 타입의 중합체/약물 어셈블리의 형성을 촉진할 수 있는 것으로 믿어지기 때문에 바람직하다. 또한, 이러한 중합체의 이온화된 기의 같은 전하들의 반발작용은 나노미터 또는 마이크론 이하의 눈금으로 중합체/약물 어셈블리의 크기를 제한시키는 데에 작용할 수 있다. 예를 들면 특정 이론에 제한받고자 하는 것은 아니지만, 이러한 중합체/약물 어셈블리는 CETP 억제제 쪽으로 안으로 향하는 중합체의 소수성 영역 및 수환경 쪽으로 밖으로 향하는 중합체의 친수성 영역을 갖는 중합체에 의해 둘러싸인 소수성 CETP 억제제 클러스터(cluster)를 포함할 수 있다. 별법으로, CETP 억제제의 특이적인 화학적 특성에 따라, 중합체의 이온화된 관능기는, 예를 들면 이온 쌍 또는 수소 결합을 통해, CETP 억제제의 이온성 또는 극성 기와 회합할 수 있다. 이온화가능한 중합체의 경우, 중합체의 친수성 영역은 이온화된 관능기를 포함한다. 용액 중의 이러한 중합체/약물 어셈블리는 하전된 중합체 미셀-유사 구조와 유사한 것이 당연하다. 임의의 경우, 작용 기전과 무관하게, 이러한 양친매성 중합체, 특히 이온화가능한 셀룰로오스성 중합체는 이러한 중합체가 없는 대조군 조성물을 기준으로 수용액 중에서 CETP 억제제의 MDC 및(또는) AUC를 개선시키는 것으로 밝혀졌다(2000년 8월 3일 출원된, 공동 양도된 미국 가출원 제 60/223,279호에 기재되어 있고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다).
놀랍게도, 이러한 양친매성 중합체는 CETP 억제제가 사용 환경에 투여되는 경우 얻어진 CETP 억제제 최대 농도를 상당히 향상시킬 수 있다. 또한, 이러한 양친매성 중합체는 그의 농도가 실질적으로 그의 평형 농도를 초과함에도 불구하고, CETP 억제제와 상호반응하여 CETP 억제제가 용액에서 침전 또는 결정화되는 것을 방지한다. 특히, 바람직한 조성물이 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물인 경우, 조성물은 특히 분산물 실질적으로 균질한 경우 매우 향상된 약물 농도를 제공한다. 최대 약물 농도는 결정성 CETP 억제제의 평형 농도의 10 배일 수 있고 종종 50 배를 넘을 수 있다. 이러한 향상된 CETP 억제제 농도는CETP 억제제에 대하여 실질적으로 향상된 상대적 생체이용률을 제공한다.
본 발명에 사용하기에 적절한 중합체의 한 부류는 중성 비-셀룰로오스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 하기를 포함한다: 히드록실, 알킬아실옥시, 또는 시클릭아미도의 치환체를 갖는 비닐 중합체 및 공중합체; 그들의 반복 단위의 적어도 일부분을 가수분해되지 않은 (비닐 아세테이트) 형태로 갖는 폴리비닐 알콜; 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체; 폴리비닐 피롤리돈; 또한 폴록사머로서 알려진 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체; 및 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체.
본 발명에 사용하기에 적절한 중합체의 또다른 부류는 이온화가능한 비-셀룰로오스성 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 하기를 포함한다: 카르복실산-관능화된 비닐 중합체, 예를 들면 카르복실산 관능화된 폴리메타크릴레이트 및 카르복실산 관능화된 폴리아크릴레이트, 예를 들면 메사추세츠 주 말덴 소재의 롬 테크 인코퍼레이션(Rohm Tech Inc.)에 의해 제조된 EUDRAGITS(등록 상표); 아민-관능화된 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트; 단백질; 및 카르복실산 관능화된 전분, 예를 들면 전분 글리콜레이트.
양친매성인 비셀룰로오스성 중합체는 비교적 친수성인 공중합체 및 비교적 소수성 단량체이다. 예로는 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체가 포함된다. 이러한 공중합체의 예시적인 상업용품은 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 공중합체인 EUDRAGITS 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체이며 바스프(BASF)에 의해 공급되는 PLURONICS를포함한다.
중합체의 바람직한 부류는 하나 이상의 에스테르- 및(또는) 에테르-연결 치환체를 갖는 이온화가능한 및 중성 셀룰로오스성 중합체를 포함하며, 여기서, 상기 중합체는 각각 치환체에 대해 0.1 이상의 치환도를 갖는다.
본 명세서에 사용된 중합체 명명법에서, 에테르-연결 치환체가 에테르기에 부착된 잔기로서 "셀룰로오스" 앞에 언급된다는 점을 주의해야 한다; 예를 들면 "에틸벤조산 셀룰로오스"는 에톡시벤조산 치환체를 갖는다. 유사하게, 에스테르-연결 치환체는 카르복실레이트로서 "셀룰로오스" 뒤에 언급된다; 예를 들면 "셀룰로오스 프탈레이트"는 중합체 및 미반응된 다른 카르복실산에 연결된 각 프탈레이트 잔기 에스테르의 하나의 카르복실산을 갖는다.
또한, 중합체명, 예를 들면 "셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트"(CAP)는 셀룰로오스성 중합체의 히드록실기의 중요한 분획물에의 에스테르 연결을 통해 부착된 아세테이트 및 프탈레이트기를 갖는 셀룰로오스성 중합체의 족 중 임의의 것을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 치환체 기의 치환도는 중합체에 대한 다른 기준이 만족되는 한 0.1 내지 2.9의 범위일 수 있다. "치환도"는 셀룰로오스 쇄 상의 당(saccharide) 반복 단위 당 치환된 3 개의 히드록실의 평균 수를 지칭한다. 예를 들면 셀룰로오스 쇄 상의 모든 히드록실이 프탈레이트 치환된 경우, 프탈레이트 치환도는 3이다. 또한, 중합체의 성능을 실질적으로 변화시키지 않으면서 비교적 소량으로 첨가되는 추가의 치환체를 갖는 셀룰로오스성 중합체는 각각의 중합체 족 타입 내에 포함된다.
양친매성 셀룰로오스류는 모 셀룰로오스성 중합체가 각각 당 반복 단위 상에 존재하는 3 개의 히드록실기 중 임의 또는 모두에서 하나 이상의 비교적 소수성 치환체로 치환된 중합체를 포함한다. 소수성 치환체는 충분히 높은 수치 또는 치환도로 치환되는 경우, 근본적으로 수불용성인 셀룰로오스성 중합체를 제공할 수 있는 근본적으로 임의의 치환체일 수 있다. 소수성 치환체의 예는 에테르-연결 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 등; 또는 에스테르-연결 알킬기, 예를 들면 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 에테르- 및(또는) 에스테르-연결 아릴기, 예를 들면 페닐, 벤조에이트, 또는 페닐레이트를 포함한다. 중합체의 친수성 영역은 비치환된 히드록실은 그 자체가 비교적 친수성이기 때문에, 비교적 비치환된 부분이거나 또는 친수성 치환체로 치환된 영역일 수 있다. 친수성 치환체는 에테르- 또는 에스테르-연결 비이온화가능한 기, 예를 들면 히드록시 알킬 치환체, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 및 알킬 에테르기, 예를 들면 에톡시에톡시 또는 메톡시에톡시를 포함한다. 특히 바람직한 친수성 치환체는 에테르- 또는 에스테르-연결 이온화가능한 기, 예를 들면 카르복실산, 티오카르복실산, 치환된 페녹시기, 아민, 포스페이트 또는 술포네이트이다.
셀룰로오스성 중합체의 한 부류는 중합체가 수용액 중에서 실질적으로 비-이온화가능하다는 의미인 중성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체는 에테르-연결 또는 에스테르-연결될 수 있는 비-이온화가능한 치환체를 함유한다. 예시적인 에테르-연결 비-이온화가능한 치환체는 하기를 포함한다: 알킬기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등; 히드록시 알킬기, 예를 들면 히드록시메틸, 히드록시에틸,히드록시프로필 등; 및 아릴기, 예를 들면 페닐. 예시적인 에스테르-연결 비-이온화가능한 치환체는 알킬기, 예를 들면 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등; 및 아릴기, 예를 들면 페닐레이트를 포함한다. 그러나, 아릴기가 포함되는 경우, 중합체가 1 내지 8의 임의의 생리학적으로 적절한 pH에서 일정 수용해도 이상을 갖도록, 중합체가 충분한 양의 친수성 치환체를 포함하는 것이 필요할 수 있다.
중합체로서 사용될 수 있는 예시적인 비-이온화가능한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트, 및 히드록시에틸 에틸 셀룰로오스를 포함한다.
중성 셀룰로오스성 중합체의 바람직한 집합은 양친매성인 것이다. 예시적인 중합체는 셀룰로오스성 반복 단위가 중합체 상의 다른 반복 단위에 비해 소수성 영역을 구성하는 비치환된 히드록실 또는 히드록시프로필 치환체에 비해 비교적 많은 수의 메틸 또는 아세테이트 치환체를 갖는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
셀룰로오스성 중합체의 바람직한 부류는 생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화가능하고, 에테르-연결 또는 에스테르-연결일 수 있는 하나 이상 이온화가능한 치환체인 중합체를 포함한다. 예시적인 에테르-연결 이온화가능한 치환체는 하기를 포함한다: 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 벤조산, 살리실산, 알콕시벤조산, 예를 들면 에톡시벤조산 또는 로폭시벤조산, 알콕시프탈산의 다양한 이성체, 예를 들면 에톡시프탈산 및 에톡시iso프탈산, 알콕시니코틴산의 다양한 이성체, 예를 들면 에톡시니코틴산, 및 피콜린산의 다양한 이성체, 예를 들면 에톡시피콜린산 등; 티오카르복실산, 예를 들면 티오아세트산; 치환된 페녹시기, 예를 들면 히드록시페녹시 등; 아민, 예를 들면 아미노에톡시, 디에틸아미노에톡시, 트리메틸아미노에톡시 등; 포스페이트, 예를 들면 포스페이트 에톡시; 및 술포네이트, 예를 들면 술포네이트 에톡시. 예시적인 에스테르 연결 이온화가능한 치환체는 하기를 포함한다: 카르복실산, 예를 들면 숙시네이트, 시트레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 이소프탈레이트, 트리멜리테이트, 및 피리딘디카르복실산의 다양한 이성체 등; 티오카르복실산, 예를 들면 티오숙시네이트; 치환된 페녹시기, 예를 들면 아미노 살리실산; 아민, 예를 들면 천연 또는 합성 아미노산, 예를 들면 알라닌 또는 페닐알라닌; 포스페이트, 예를 들면 아세틸 포스페이트; 및 술포네이트, 예를 들면 아세틸 술포네이트. 또한, 필요한 수용해도를 갖는 방향족-치환 중합체를 위해서는, 중합체에 부착된 충분한 친수성기, 예를 들면 히드록시프로필 또는 카르복실산 관능기가 임의의 이온화가능한 기가 이온화되는 pH 값 이상에서 수용성인 중합체를 제공하는 것도 바람직하다. 일부 경우, 방향족기는 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체와 같이 그 자체가 이온화가능할 수 있다.
생리학적으로 적절한 pH에서 적어도 부분적으로 이온화되는 예시적인 셀룰로오스성 중합체는 하기를 포함한다: 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시에틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트 프탈레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트.
친수성 및 소수성 영역을 갖는 양친매성 요건을 만족하는 예시적인 셀룰로오스성 중합체는 하나 이상의 아세테이트 치환체를 갖는 셀룰로오스성 반복 단위가 아세테이트 치환체를 갖지 않는 것에 비해 소수성이거나 또는 하나 이상의 이온화된 프탈레이트 또는 트리멜리테이트 치환체를 갖는 중합체, 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함한다.
셀룰로오스성 이온화가능한 중합체의 특히 바람직한 부분집합은 카르복실산 관능성 방향족 치환체 및 알킬레이트 치환체 모두를 가짐으로써 양친매성인 것이다. 예시적인 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록실프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 에틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 부티레이트 트리멜리테이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 피리딘디카르복실레이트, 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 살리실산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필 에틸벤조산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 에틸 니코틴산 셀룰로오스 아세테이트, 및 에틸 피콜린산 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다.
셀룰로오스성 이온화가능한 중합체의 또다른 특히 바람직한 부분집합은 비-방향족 카르복실레이트 치환체를 갖는 것이다. 예시적인 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스 숙시네이트, 히드록시에틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스를 포함한다.
앞서 나열한 바와 같이, 광범위의 중합체가 CETP 억제제의 분산물을 형성하는 데 사용될 수 있지만, 본 발명자들은 높은 MDC 및 AUC 값에 의해 입증되는 바와 같이 비교적 소수성인 중합체가 가장 우수한 성능을 나타냄을 발견하였다. 특히, 그들의 비이온화된 상태에서 수불용성이지만 그들의 이온화된 상태에서는 수용성인 셀룰로오스성 중합체가 특히 우수하게 기능한다. 이러한 중합체의 특정 하위부류에는 소위 "엔테릭(enteric)" 중합체가 있으며, 이는 예를 들면, 일정한 종류의 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트를 포함한다. 이러한 중합체로부터 형성된 분산물은 일반적으로 매우 높은 향상을 나타내어, 용해 시험에서 얻어진 최대 약물 농도가 결정성 약물 대조군에 대한 것에 비해 50 배 내지 1000 배에 달한다. 또한, 이러한 중합체의 비-엔테릭 종류, 뿐만 아니라 밀접하게 연관된 셀룰로오스성 중합체도 CETP 억제제 부류 내의 물리적 성질 상의 유사성으로 인해 잘 기능할 것으로 예상된다.
따라서, 특히 바람직한 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 메틸 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 테레프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 이소프탈레이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스이다. 가장 바람직한 이온화가능한 셀룰로오스성 중합체는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 및 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스이다.
본 발명의 분산물을 형성하는 데 특히 유효한 한 중합체는 카르복시메틸 에틸 셀룰로오스(CMEC)이다. CETP 억제제 및 CMEC로부터 생성된 분산물은 CMEC의 높은 유리 전이 온도로 인해 전형적으로 높은 상대 습도에서 높은 유리 전이 온도를 갖는다. 하기에서 논의하는 바와 같이, 이러한 높은 Tg는 무정형 고체 분산물이 우수한 물리적 안정성을 갖도록 한다. 또한, CMEC 상의 모든 치환체가 에테르 연결을 통해 셀룰로오스 골격에 부탁되기 때문에, CMEC는 우수한 화학적 안정성을 갖는다. 또한, CMEC의 상업용품, 예를 들면 프레운드 인더스트리얼 캄파니, 리미티드(Freund Industrial Company, Limited)(일본 도쿄 소재)에 의해 제공되는 것은 양친매성이어서 고도의 농도 향상을 제공한다. 최종적으로, 소수성 CETP 억제제는 종종 CMEC 중의 높은 용해도를 갖기 때문에 높은 약물 부하를 갖는 물리적으로 안정한 분산물의 형성을 가능케 한다.
CETPI에 사용하기에 특히 유효한 CEP는 HPMCAS이다.
특이적 중합체가 본 발명의 조성물에 사용하기에 적절한 것으로 논의되었지만, 또한 이러한 중합체의 블렌드도 적절할 수 있다. 따라서, 용어 "중합체"는 중합체의 단일종 이외에도 중합체의 블렌드를 포함하는 것으로 의도된다.
가장 우수한 성능(특히 사용 전 장기간 저장시)을 얻기 위해, CETP 억제제가 가능한 정도까지는 무정형 상태로 남는 것이 바람직하다. 이는 무정형 CETPI 물질의 유리 전이 온도, Tg가 실질적으로 조성물의 저장 온도를 초과하는 경우에 가장 잘 달성된다. 특히, CETPI의 무정형 상태의 Tg가 40 ℃ 이상, 바람직하게는 60 ℃ 이상인 것이 바람직하다. 그러나, 반드시 그런 것은 아니다. 예를 들면, 무정형 약물 A의 Tg는 약 30 ℃이다. 조성물이 농도-향상 중합체 중 CETPI의 고형물, 실질적으로 무정형 분산물인 본 발명의 이러한 측면의 경우, 농도-향상 중합체가 40 ℃ 이상, 바람직하게는 70 ℃ 이상, 더욱 바람직하게는 100 ℃를 초과하는 Tg를 갖는 것이 바람직하다. 예시적인 고 Tg중합체는 HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, CMEC 및 알킬레이트 또는 방향족 치환체 또는 알킬레이트 및 방향족 치환체 양족 모두를 갖는 다른 셀룰로오스류를 포함한다.
또한, 양친매성 셀룰로오스성 중합체인 상기 열거한 바람직한 중합체는 본발명의 다른 중합체보다 농도-향상 성질을 갖는 경향이 있다. 일반적으로 이온화가능한 치환체를 갖는 이러한 농도-향상 중합체는 가장 잘 기능한다. 이러한 중합체를 갖는 조성물의 시험관내 시험은 본 발명의 다른 중합체를 갖는 조성물보다 높은 MDC 및 AUC 값을 갖는다.
분산물의 제조
CETPI, 예를 들면 약물 A 및 농도-향상 중합체의 분산물은 적어도 주 부분(60 % 이상)의 CETP 억제제가 무정형 상태가 되게 하는 임의의 공지된 공정에 따라 만들어질 수 있다. 예시적인 기계적 공정은 밀링 및 압출; 고온 융합을 포함하는 용융 공정, 용매 개질된 융합 및 용융-응고(melt-congeal) 공정; 및 비-용매 침전을 포함하는 용매 공정, 분사 코팅 및 분사-건조를 포함한다. 예를 들면, 압출 공정을 통한 분산물의 형성을 기재하는 미국 특허 제 5,456,923호, 미국 특허 제 5,939,099호 및 미국 특허 제 4,801,460호; 밀링(milling) 공정에 의해 분산물을 형성하는 것을 기재하는 미국 특허 제 5,340,591호 및 미국 특허 제 4,673,564호; 및 용융/응고 공정을 통한 분산물의 형성을 기재하는 미국 특허 제 5,684, 040, 미국 특허 제 4,894,235 및 미국 특허 제 5,707,646을 참고할 수 있고, 이들의 개시 내용은 참고 문헌으로 인용된다. 비록 본 발명의 분산물이 임의의 이들 공정들에 의해 형성될 수 있지만, 일반적으로, 분산물은 CETP 억제제가 중합체 중에 분산되는 경우 실질적으로 무정형이고 중합체 전체에 실질적으로 균질하게 분배되도록, 그들의 최대 생체이용률 및 안정성을 갖는다.
일반적으로, 분산물의 균질성 정도가 증가함에 따라, CETP 억제제의 수성 농도 및 상대적 생체이용률의 향상 정도도 증가한다. 일반적으로, CETPI 및 특히, 약물 A의 수용해도 및 생체이용률이 극히 낮은 경우, 분산물이 가능한 한 균질하여 CETP 억제제의 치료적으로 유효한 수치를 달성하는 것이 매우 바람직하다. 따라서, 고도의 균질성을 지시하는 하나의 유리 전이 온도를 갖는 분산물이 가장 바람직하다.
한 실시양태에서, CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물은 용융-응고 또는 압출 공정을 통해 형성될 수 있다. 이러한 공정은 CETP 억제제가 전형적으로 약 200 ℃ 미만, 바람직하게는 약 150 ℃ 미만의 비교적 낮은 융점을 갖는 경우에 바람직하다. 이러한 공정에서, CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 포함하는 용융된 혼합물은 빠르게 고형화되어무정형 고체 분산물을 형성한다. "빠르게 고형화된다"는 무정형 고체 분산물을 형성하기 위해 상이 분리되기 전에 고형화하는 것을 의미한다. "용융된 혼합물"은 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체를 포함하는 혼합물이 조성물 중의 최저 융점 부형제의 융점보다 약 10 ℃ 이상 높은 것을 의미한다. CETP 억제제는 순수 상으로서, 용융된 혼합물 전체에 균질하게 분배된 CETP 억제제의 용액, 또는 이들 상태의 임의의 조합물 또는 그들 사이의 중간에 있는 상태로서 용융된 혼합물 중에 존재할 수 있다. CETP 억제제가 용융된 혼합물 전체에 가능한 한 균질하게 분산되도록, 용융된 혼합물은 바람직하게는 실질적으로 균질하다.
앞서 나타낸 바와 같이, 용융된 혼합물의 온도는 조성물 중의 최저 융점 부형제의 융점보다 약 10 ℃ 이상 높아야 한다. 일반적으로, 가공 온도는, CETP 억제제 및 중합체의 융점(선택된 중합체 종류의 기능에 해당)에 따라 50 ℃ 초과 내지 약 200 ℃ 이상으로 변화될 수 있다. 그러나, 가공 온도는 약물 또는 중합체의 분해가 일어날 만큼 높아서는 안된다. 일부 경우, 약물 및(또는) 중합체가 가공 온도에서 분해되는 것을 방지하기 위해 용융된 혼합물은 불활성 분위기에서 형성되어야 한다.
또한, 용융된 혼합물은 조성물 (약물 및(또는) 중합체)의 융점을 낮추어 저온에서의 가공을 가능케 하는 부형제를 포함할 수 있다. 이들 부형제는 용융된 혼합물 중 30 중량% 이하를 차지할 수 있다. 예를 들면, 가소제를 조성물에 첨가하여 중합체의 융점을 낮출 수 있다. 가소제의 예는 물, 트리에틸시트레이트, 트리아세틴 및 디부틸 세바케이트를 포함한다. 또한, 중합체에 대한 팽윤제, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 및 에틸 아세테이트도 소량 첨가되어 조성물의 융점을 낮출 수 있다. 조성물에 첨가되어 가공 온도를 낮출 수 있는 다른 부형제의 예는 저 분자량 중합체 또는 올리고머, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴록사머; 일치환, 이치환, 및 트리글리세리드를 포함하는 지방 및 오일; 천연 및 합성 왁스, 예를 들면 카르나우바 왁스, 밀납, 미세결정성 왁스, 카스타 왁스, 및 파라핀 왁스; 장쇄 알콜, 예를 들면 세틸 알콜 및 스테아릴 알콜; 및 장쇄 지방산, 예를 들면 스테아르산을 포함한다.
첨가된 부형제가 휘발성인 경우, 고형화 후에 이를 무정형 고체 분산물 로부터 제거할 수 있다.
사실상, 용융된 혼합물을 형성하는 데에 임의의 공정을 사용할 수 있다. 한방법은 용기 중에서 농도-향상 중합체를 용융시킨 다음 CETP 억제제를 용융된 중합체에 첨가하는 것을 포함한다. 또다른 방법은 CETP 억제제를 용기 중에 용융시킨 다음 농도-향상 중합체를 첨가하는 것을 포함한다. 또한, 또다른 방법에서는, CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 고체 블렌드를 용기에 첨가하고 블렌드를 가열하여 용융된 혼합물을 형성한다.
일단 용융된 혼합물이 형성되면, CETP 억제제가 용융된 혼합물 전체에 균질하게 분배되도록 하기 위해 혼합될 수 있다. 이러한 혼합은 기계적 수단, 예를 들면 오버헤드 믹서(overhead mixer), 기계 구동 믹서 및 교반 막대(stir bar), 플레나타리 믹서(planetary mixer), 및 균질기를 사용하여 행해질 수 있다. 임의적으로, 용융된 혼합물이 용기 중에 형성된 경우, 용기의 내용물을 용기 밖으로 펌핑하여 인라인(in-line) 또는 정적 믹서를 통과하여 용기로 되돌아올 수 있다. 용융된 혼합물을 혼합하는 데 사용되는 전단력의 양은 약물을 용융된 혼합물 중에 균일하게 분배하기에 충분히 높아야 한다. 용융된 혼합물은 수 분 내지 수 시간 동안 혼합될 수 있고, 혼합 시간은 혼합물의 점도 및 약물 및 임의의 임의적인 부형제의 농도-향상 중합체 중 용해도에 따라 좌우된다.
용융된 혼합물을 제조하는 대체 방법은 2 개의 용기를 사용하여, CETP 억제제를 제 1 용기 중에 용융시키고, 농도-향상 중합체를 제 2 용기 중에 용융시키는 것이다. 그 다음, 상기 2 개의 용융물을 인라인 정적 믹서 또는 압출기를 통해 펌핑하여 용융된 혼합물을 형성한 후에, 이것이 빠르게 고형화된다.
별법으로, 용융된 혼합물은 압출기, 예를 들면 당업계에 공지된 일축 또는이축 압출기를 사용하여 생성될 수 있다. 이러한 장치에서, 조성물의 고체 공급물은 압출기로 공급되어, 열과 전단력의 조합은 균일하게 혼합된 용융된 혼합물을 생성한 다음, 이는 빠르게 고형화되어 무정형 고체 분산물을 형성할 수 있다. 고체 공급물은 내용물이 높은 균일성을 갖는 고체 혼합물을 얻기 위한 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 별법으로, 압출기는 2 개의 공급기를 구비하여, CETP 억제제가 하나의 공급기를 통해 압출기로 공급되고 중합체가 나머지 공급기를 통해 공급되도록 할 수 있다. 앞서 기재한 바와 같이, 가공 온도를 낮추는 다른 부형제가 고체 공급물 중에 포함될 수 있거나, 또는 액체 부형제, 예를 들면 물의 경우, 당업계에 공지된 방법을 사용하여 압출기로 주입될 수 있다.
압출기는 약물이 조성물 전체에 균일하게 분배되는 용융된 혼합물을 제조하도록 설계되어야 한다. 당업계에 공지된 절차를 사용하여, 압출기 중의 다양한 대역을 적절한 온도로 가열하여 원하는 압출 온도를 얻어야 할 뿐만 아니라 원하는 혼합 또는 전단 정도를 얻어야 한다.
약물이 농도-향상 중합체 중에서 높은 용해도를 갖는 경우, 분산물을 형성하는 데에 소량의 기계적 에너지가 요구될 것이다. 이러한 경우, ETP 억제제가 용융된 중합체에 용해될 것이기 때문에, 가공 온도는 분산되지 않은 CETP 억제제의 융점보다 낮을 수 있지만 중합체의 융점보다는 클 것이다.
CETP 억제제의 중합체 중 용해도가 낮은 경우, 분산물을 형성하는 데에 보다 많은 양의 기계적 에너지가 요구될 수 있다. 여기서, 가공 온도는 CETP 억제제 및 중합체의 융점보다 높을 것이 필요할 수도 있다. 분산물을 형성하기 위해 다량의기계적 에너지가 용융된 CETP 억제제와 중합체를 혼합하는 것이 필요할 수 있다. 전형적으로, 만족스러운 분산물 (실질적으로 무정형 및 실질적으로 균질함)을 생성하는 최저 량의 기계적 에너지(예를 들면, 전단)를 부여하는 압출기 디자인 및 최저 가공 온도는 CETP 억제제가 가혹한 조건에 노출되는 것을 최소화하기 위해 선택된다.
일단 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 용융된 혼합물이 형성되면, 혼합물은 빠르게 고형화되어 무정형 고체 분산물을 형성해야 한다. "빠르게 고형화되는"은 약물 및 중합체의 실질적인 상 분리가 일어나지 않도록 용융된 혼합물이 충분히 신속하게 냉각되는 것을 의미한다. 전형적으로, 이는 혼합물이 미만 약 10 분 미만, 바람직하게는 약 5 분 미만, 더욱 바람직하게는 약 1 분 미만에 고형화되어야 한다는 것을 의미한다. 상기 혼합물이 빠르게 고형화되지 않는 경우, 상 분리가 일어날 수 있어, CETP 억제제-풍부 상 및 중합체-풍부 상이 형성될 수 있다. 시간이 지연되는 경우, CETP 억제제-풍부 상 중의 약물이 결정화할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물이 실질적으로 무정형이 아니거나 또는 실질적으로 균질하지 않을 뿐만 아니라, 빠르게 고형화되고 실질적으로 무정형이고 실질적으로 균질한 조성물로서 기능하지 못한다.
실질적으로 무정형 및 실질적으로 균질한 분산물을 형성하는 또다른 방법은 CETPI, 예를 들면 약물 A 및 하나 이상의 중합체를 공동 용매 중에 용해시키는 것으로 이루어지는 "용매 가공"이다. 본 명세서의 "공동"은 화합물의 혼합물일 수 있는 용매가 약물 및 중합체(들)을 동시에 용해시키는 것을 의미한다. CETP 억제제 및 중합체 모두가 용해된 후에, 상기 용매는 증발 또는 비-용매와의 혼합에 의해 빠르게 제거된다. 예시적인 공정으로는 분사-건조, 분사-코팅(팬(pan)-코팅, 유동층(fluidized bed) 코팅 등), 및 중합체 및 약물 용액과 CO2, 물, 또는 일부 다른 비-용매와의 빠른 혼합에 의한 침전이 있다. 바람직하게는, 용매의 제거는 고체 분산물이 실질적으로 균질하게 한다. 앞서 기재한 바와 같이, 이러한 실질적으로 균질한 분산물 중에서, CETP 억제제는 중합체 전체에 가능한 한 균질하게 분산되고 중합체(들) 중에 분산된 CETP 억제제의 고체 용액으로서 생각될 수 있다. 생성되는 분산물이 중합체 중의 CETP 억제제의 고체 용액을 구성하는 경우, 분산물은 열역학적으로 안정할 수 있고, 이는 중합체 중의 CETP 억제제의 농도가 그의 평형 값 이하인 것을 의미하거나, 또는 이는 분산물 중합체(들) 중의 CETP 억제제 농도가 그의 평형 값을 초과하는 과포화된 고체 용액으로 간주될 수 있다.
상기 용매는 분사-건조 공정을 통해 제거될 수 있다. 분사-건조란 용어는 통상적으로 및 널리, 액체 혼합물을 작은 방울(droplet)들로 분해하고(미립화) 용매가 방울들로부터 증발하기 위한 강한 구동력이 존재하는 컨테이너 중의 혼합물로부터 용매를 빠르게 제거하는(분사-건조 장치) 것을 포함하는 공정을 지칭하는 데 사용된다. 일반적으로, 용매 증발을 위한 강한 구동력은 건조 방울들의 온도에서 용매의 증기 압력보다 훨씬 낮은 분사-건조 장치 중의 용매의 압력을 유지함으로써 제공된다. 이는 (1) 부분 진공 (예를 들면, 0.01 내지 0.50 atm)에서의 분사-건조 장치 중의 압력을 유지; (2) 액체 방울을 가온 건조 기체와 혼합; 또는 (3) 양쪽모두에 의해 달성된다. 또한, 용매의 증발에 요구되는 열의 적어도 일부분은 가열 분사 용액에 의해 제공될 수 있다.
분사-건조에 적절한 용매는 CETPI 및 중합체가 상호 가용성인 임의의 유기 화합물일 수 있다. 또한 바람직하게는, 용매는 150 ℃ 이하의 비등점에서 휘발성일 수 있다. 또한, 용매는 비교적 저 독성이어야 하며, 조화에 대한 국제 위원회(International Committee on Harmonization; ICH) 가이드라인(guideline)에 따라 허용되는 수치로, 분산물로부터 제거되어야 한다. 이 수치로 용매를 제거하는 것은 가공 단계, 예를 들면 트레이 건조(트레이-건조)에 이어 분사-건조 또는 분사-코팅 공정을 요구할 수 있다. 바람직한 용매는 알콜, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, 및 부탄올; 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 이소-부틸 케톤; 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 및 프로필아세테이트; 및 다양한 다른 용매, 예를 들면 아세토니트릴, 염화메틸렌, 톨루엔, 및 1,1,1-트리클로로에탄을 포함한다. 또한, 저 휘발성 용매, 예를 들면 디메틸 아세트아미드 또는 디메틸술폭시드가 사용될 수 있다. 또한, 용매의 혼합물, 예를 들면 50 % 메탄올 및 50 % 아세톤이 사용될 수 있으며, 분사-건조 공정이 실행가능하도록 중합체 및 CETPI가 충분히 가용성인 경우 물과의 혼합물이 사용될 수 있다. 일반적으로, CETPI의 소수성 성질로 인해 용매가 약 10 중량% 미만의 물, 바람직하게는 1 중량% 미만의 물을 포함한다는 점에서 비-수성 용매가 바람직하다.
일반적으로, 중합체/약물-용액 방울이 이들이 근본적으로 고체인 장치의 벽에 도달할 때까지 충분히 건조되어 있도록 하고, 이들이 미세한 분말을 형성하고장치 벽에 고착되지 않도록, 건조 기체의 온도 및 흐름 속도를 선택한다. 이러한 건조도를 얻는 데 걸리는 실제 시간은 방울의 크기에 따라 좌우된다. 일반적으로, 방울 크기는 직경이 1 ㎛ 내지 500 ㎛ 범위이고, 5 ㎛ 내지 100 ㎛가 더 전형적이다. 방울의 큰 표면-대-부피 비 및 용매의 증발에 대한 큰 구동력은 실제 건조 시간이 수 초 이하, 보다 전형적으로 0.1 초 미만이 되게 한다. 종종, 이러한 빠른 건조는 입자가 약물-풍부 및 중합체-풍부 상으로 분리되지 않는 균일한, 균질한 분산물을 유지시키는 데 중요하다. 상기와 같이, 농도 및 생체이용률에서의 큰 향상을 얻기 위해서는, 종종 가능한 한 균질한 분산물을 얻는 것이 필요하다. 고형화 시간은 100 초 미만, 바람직하게는 수 초 미만, 더욱 바람직하게는 1 초 미만이어야 한다. 일반적으로, CETP 억제제/중합체 용액의 이러한 빠른 고형화를 얻기 위해서는, 분사-건조 공정 중에 형성된 방울 크기의 직경이 약 100 ㎛ 미만인 것이 바람직하다. 따라서, 형성된 생성되는 고체 입자는 일반적으로 직경이 약 100 ㎛ 미만이다.
고형화 후, 전형적으로 고체 분말은 약 5 내지 60 초 동안 분사-건조 챔버에서 분사되고, 고체 분말로부터 용매를 추가 증발시킨다. 건조기에 존재하는 고체 분산물의 최종 용매 함량은, 분산물 중의 CETP 억제제 분자의 운동성을 감소시켜 그의 안정성을 개선시키기 때문에, 낮아야 한다. 일반적으로, 분사-건조 챔버에 남은 분산물의 용매 함량은 10 중량% 미만, 바람직하게는 2 중량% 미만이어야 한다. 일부 경우, 분산물이 악영향을 미치지 않는 한, 중합체 또는 다른 부형제의 용매 또는 용액을 분사-건조 챔버로 분사하여 과립을 형성하는 것이 바람직할 수있다.
분사-건조 공정 및 분사-건조 장치는 문헌[Perry's Chemical Engineers'Handbook, Sixth Edition (R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney, eds.) McGraw-Hill Book Co. 1984, pages 20-54 to 20-57]에 일반적으로 기재되어 있다. 분사-건조 공정 및 장치에 대한 보다 구체적인 상세는 문헌[Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]을 참고할 수 있다.
CETPI의 경우, 분사-건조는 CEP 중에서 분산물을 형성하기 위한 바람직한 방법이다. CETPI의 경우, 바람직한 CEP는 HPMCAS이고, 분사-건조에 대한 바람직한 용매는 아세톤이다.
약물 A의 경우, 분사-건조는 CEP 중에서 분산물을 형성하기 위한 바람직한 방법이다. 약물 A의 경우, 바람직한 CEP는 HPMCAS이고, 분사-건조에 대한 바람직한 용매는 아세톤이다.
본 발명의 분산물에 존재하는 CETP 억제제의 양을 기준한 농도-향상 중합체의 양은 CETP 억제제 및 중합체에 따라 좌우되고, 0.01 내지 약 4 (예를 들면, 1 중량% 내지 80 중량%의 CETP 억제제)의 CETP 억제제-대-중합체 중량비로 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 대부분의 경우, CETP 억제제-대-중합체 비가 약 0.05 (4.8 중량%의 CETP 억제제)를 초과하고 약 2.5 (71 중량%의 CETP 억제제) 미만인 것이 바람직하다. 종종, 관찰되는 CETP 억제제 농도 또는 상대적 생체이용률의 향상은 CETP 억제제-대-중합체 비가 약 1 (50 중량%의 CETP 억제제)의 값으로부터 약0.11 (10 중량% CETP 억제제)의 값으로 감소됨에 따라 증가한다. 일부 경우, 약 0.33 (25 중량%의 CETP 억제제)의 CETP-억제제-대-중합체 비를 갖는 분산물의 생체이용률이 0.11 (10 중량% CETP 억제제)의 CETP-억제제-대-중합체 비를 갖는 분산물보다 경구 투여 되는 경우 더 높은 생체이용률을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 최적 결과를 산출하는 CETP 억제제:중합체의 비는 CETP 억제제로부터 CETP 억제제까지 변화하고, 시험관내 용해 시험 및(또는) 생체내 생체이용률 시험에서 가장 잘 결정된다.
CETPI의 경우, CETPI-대-중합체 비가 약 0.05 (4.8 중량%의 CETPI)를 초과하고 약 2.5 (71 중량%의 CETPI) 미만인 것이 바람직하다.
약물 A의 경우, 약물 A-대-중합체 비가 약 0.05 (4.8 중량%의 약물 A)를 초과하고 약 2.5 (71 중량%의 약물 A) 미만인 것이 바람직하다.
또한, 제형 중에 사용될 수 있는 농도-향상 중합체 양은 종종 제형의 총 질량 요구조건에 의해 제한된다. 예를 들면, 낮은 CETP 억제제-대-중합체 비에서의 인간으로의 경구 투여가 바람직한 경우, 단일 정제 또는 캡슐 중의 원하는 투여량으로 전달하기에 약물 및 중합체의 총 질량이 너무 클 수 있다. 따라서, 종종, 사용 환경으로 용이하게 전달되기에 충분히 적은, 제형 중의 충분한 CETP 억제제 투여량을 제공하도록 특이적 제형 중의 최적보다 낮은 CETP 억제제-대-중합체 비율을 사용하는 것이 필요하다.
침전 방지 수단
임의적인 "침전 방지 수단"은 결정성 CETPI의 평형 농도를 기준으로 CETPI가사용 환경을 과포화시킨 후 조성물 중에 첨가되어 사용 환경 중에서 CETPI의 침전을 늦추는 임의의 물질을 지칭한다.
앞서 기재된 분산물의 농도-향상 중합체(CEP)는 2 가지 목적으로 작용한다. 하나는, CETPI를 갖는 분산물 중에서, 이들은 사용 환경을 과포화시킬 수 있는 CETPI 형태를 제공한다. 둘째로, 일단 CETPI가 사용 환경을 과포화시키면 이들은 CETPI의 침전을 억제한다. 다시 말해서, CETPI/중합체 분산물이 CETPI를 갖는 사용 환경을 과포화시키면 앞서 기재하고 열거한 농도-향상 중합체도 침전-억제 중합체로서 작용한다.
이러한 침전-억제 중합체는 물리적으로 CETPI의 용해도-향상 형태와 혼합될 수 있다. 이 용해도-향상 형태는 농도-향상 중합체 또는 저 분자량 물질(MW < 2000 달톤) 중의 CETPI의 분산물일 수 있고, 이는 그 후 침전-억제 중합체와 블렌딩될 수 있다. 용해도-향상 형태는 침전-억제 중합체와 블렌딩될 수 있는 실질적으로 순수 무정형 CETPI일 수 있다. 용해도-향상 형태는 나노입자, 즉, 대략 900 nm 미만의 직경으로 된 고체 약물 입자를 포함할 수 있으며, 이는 임의적으로 미국 특허 제 5,145,684호 (본 명세서에 참고 문헌으로 인용됨)에 기재된 바와 같이 소량의 계면활성제 또는 중합체에 의해 안정화된다. 용해도-향상 형태는 미국 특허 제 5,225,192호(본 명세서에 참고 문헌으로 인용됨)에 기재된 바와 같이 가교 중합체 중에 약물의 흡착물을 포함할 수 있다. 이들 개시내용의 나노입자 또는 흡착물은 PIP와 물리적으로 블렌딩된다. 또한, PIP와 혼합되는 용해도-향상 형태는 2001년 6월 22일 출원된, 공동 양도되고 함께 계류 중인 미국 가출원 60/300,314호(이의 전문은 참고 문헌으로 인용됨)에 개시되어 있는 타입의 형태를 포함할 수 있다. 또한, 용해도 향상된 형태는 2000년 12월 20일에 출원되고 공동 양도된 미국 특허 출원 제 09/742,785호(이는 본 명세서에 참고문헌으로 인용됨)에 보다 상세하게 기재되어 있는 바와 같이 침전 억제 중합체와 혼합된 고 에너지 결정성 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 침전-억제 중합체는 본 발명의 바람직한 농도-향상 중합체와 동일하다.
하나 이상의 침전-억제 중합체는 본 발명의 제제에 혼입될 수 있다.
제어 방출 수단
메트릭스 정제
본 발명의 조성물은 제어 방출 제형으로 투여될 수 있다. 하나의 이러한 제형에서, CETP 억제제 및 중합체의 조성물은 미란성(erodible) 중합체 메트릭스 장치로 혼입된다. 미란성 메트릭스는 순수 중에 미란성 또는 팽윤성 또는 용해성이거나 또는 미란 또는 용해를 일으키기에 충분한 중합체 메트릭스를 이온화하는 산 또는 염기의 존재를 요구한다는 관점에서 수-미란성 또는 수-팽윤성 또는 수용성을 의미한다. 미란성 중합체 메트릭스가 수성 사용 환경과 접촉하는 경우, 물을 흡수하고 CETP 억제제 및 중합체의 용해도-향상 형태, 예를 들면 무정형 고체 분산물을 붙잡아두는 "메트릭스" 또는 수성-팽윤된 겔을 형성한다. 수성-팽윤된 메트릭스는 사용 환경 중에서 점진적으로 미란, 팽윤, 붕해되거나 또는 용해되어, 사용 환경으로의 분산물의 방출을 제어한다. 이러한 제형의 예는 1999년 2월 10일 출원된 가출원 제 60/119,400호의 우선권의 이익을 청구하는, 2000년 1월 31일 출원되고 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/495,059호에 더욱 상세하게 개시되어 있고, 이의 관련 개시내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
용해도-향상 형태, 예를 들면 고체 분산물이 혼입되는 미란성 중합체 메트릭스는 일반적으로, 수성 사용 환경과 접촉하는 경우 물을 흡수하고 분산물을 붙잡아두는 "메트릭스" 또는 수-팽윤 겔을 형성하는, 이의 형성 후 분산물과 혼합되는 부형제 세트로서 기재될 수 있다. 약물 방출은 다양한 메카니즘에 의해 발생할 수 있다: 메트릭스가 분산물 입자 또는 과립 주변으로부터 붕해되거나 또는 용해될 수 있거나; 또는 약물이 흡수된 수용액 중에 용해되고 제형의 정제, 비드 또는 과립으로부터 확산될 수 있다. 이러한 수-팽윤 메트릭스의 핵심 성분은 일반적으로 삼투성 중합체, 히드로겔 또는 수-팽윤성 중합체로서 기재될 수 있는 수-팽윤성, 미란성, 또는 가용성 중합체이다. 이러한 중합체는 직쇄, 분지, 또는 가교된 것일 수 있다. 이들은 단일중합체 또는 공중합체일 수 있다. 비록 이들이 비닐, 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 우레탄, 에스테르 및 산화물 단량체로부터 유도된 합성 중합체일 수 있지만, 가장 바람직하게는 천연 발생 중합체의 유도체, 예를 들면 다당 또는 단백질이다.
이러한 물질들은 천연 발생 다당류, 예를 들면 키틴, 키토산, 덱스트란 및 플루란; 아가 검(gum agar), 아라비아 검, 카라야 검(gum karaya), 로커스트 빈 검(locust bean gum), 트라가칸스 검(gum tragacanth), 카라기난검(carrageenans), 가티 검(gum ghatti), 구아 검(guar gum), 잔탄 검(xanthan gum) 및 스크레로글루칸(scleroglucan); 전분, 예를 들면 덱스트린 및 말토덱스트린; 친수성 콜로이드, 예를 들면 펙틴; 포스파티드, 예를 들면 레시틴; 아르기네이트, 예를 들면 암모니아 아르기네이트, 소듐, 포타슘 또는 칼슘아르기네이트, 프로필렌 글리콜 아르기네이트; 젤라틴; 콜라겐; 및 셀룰로오스류를 포함한다.
미란성 메트릭스에 대한 셀룰로오스류의 바람직한 부류는 수용성 및 수성-미란성 셀룰로오스류, 예를 들면 에틸 셀룰로오스(EC), 메틸에틸 셀룰로오스(MEC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), CMEC, 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 프로피오네이트(CP), 셀룰로오스 부티레이트(CB), 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CAP, CAT, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), HPMCP, HPMCAS, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(HPMCAT), 및 에틸히드록시 에틸셀룰로오스(EHEC)를 포함한다. 이러한 셀룰로오스류의 특히 바람직한 부류는 저 점도(50,000 달톤 이하의 MW) 및 고 점도(50,000 달톤 초과의 MW) HPMC의 다양한 종류를 포함한다. 상업적으로 입수가능한 저 점도 HPMC 중합체는 다우(Dow) 메토셀(Methocel) 시리즈 E5, E15LV, E50LV 및 K100LY를 포함하고, 고 점도 HPMC 중합체는 E4MCR, E10MCR, K4M, K15M 및 K1OOM을 포함하며; 이 군에서 특히 바람직한 것은 메토셀(등록 상표) K 시리즈이다. HPMC의 다른 상업적으로 입수가능한 타입은 신예츠(Shin Etsu) METOLOSE 90SH 시리즈를 포함한다.
비록 미란성 메트릭스 물질의 주요 역할이 사용 환경으로의 약물 방출 속도를 제어하는 것이지만, 본 발명자들은 메트릭스 물질의 선택이 제어-방출 제형에의해 얻어지는 최대 약물 농도 뿐만 아니라 높은 약물 농도의 유지에 대해서도 큰 효과를 갖는다는 것을 발견하였다. 중합체의 적절한 선택은 약물의 생체이용률에도 영향을 미친다. 수용성 셀룰로오스류, 예를 들면 일정한 종류의 메틸 셀룰로오스(MC) 또는 HPMC가 주요한 속도-조절 메트릭스 물질로 사용되는 경우, 다른 통상적인 메트릭스 중합체, 예를 들면 폴리옥사머(예를 들면, PEO 또는 PEG) 또는 카르복실산 중합체, 예를 들면 CMC 또는 칼슘 CMC 또는 폴리아크릴산, 예를 들면 카르보폴에 비해 시험관내 최대 약물 농도가 높을 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 메트릭스 중합체가 수용성 셀룰로오스류를 포함하는 제어된-방출 비드, 과립, 또는 정제로 혼입되는 셀룰로오스성 중합체 중에서 실질적으로 약물의 무정형 분산물인 고형물을 포함한다. 이러한 셀룰로오스류의 예로는 MC, EC, HPC, 히드록시에틸 메틸 셀룰로오스, HPMC, 및 다른 밀접하게 연관된 수용성 중합체가 있다. 바람직하게는, 메트릭스 물질은 MC 또는 HPMC를 포함한다.
미란성 메트릭스 물질에 유용한 다른 물질들은 플루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 에타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(뉴저지주 피스카타웨이 소재의 롬 아메리카 인코퍼레이션(Rohm America, Inc.)의 EUDRAGITO) 및 다른 아크릴산 유도체, 예를 들면 부틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 에틸아크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 및 (트리메틸아미노에틸)메타크릴레이트 클로라이드의 단일중합체 및 공중합체를 포함하지만 이에한정되지 않는다.
미란성 메트릭스 중합체는 앞서 논의한 타입의 농도-향상 분산물 중합체 및 침전-억제 중합체를 함유할 수 있다. 또한, 미란성 메트릭스 중합체는 삼투성 중합체, 오스마겐(osmagen), 용해도-향상제 또는 용해도-저해제 및 제형의 안정성 또는 가공을 촉진하는 부형제를 포함하는 제약 업계에 공지되고 앞서 논의된, 매우 다양한 타입의 첨가제 및 부형제를 함유할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 조성물은 비-미란성 메트릭스 장치에 의해 투여되거나 이 장치로 혼입될 수 있다.
삼투 정제
별법으로, 본 발명의 조성물은 코팅된 삼투 제어 방출 제형을 사용하여 전달될 수 있다. 이 제형은 두 가지 성분을 갖는다: (a) 삼투제 및 CETPI의 용해도-향상 형태, 예를 들면 CETP 억제제 및 농도-향상 중합체의 무정형 고체 분산물, 또는 PIP와 블렌딩된 무정형 CETPI를 함유하는 코어; 및 (b) 코어를 주위의 비-용해 및 비-미란성 코팅(일부 또는 모든 코어가 사용 환경으로 압출됨으로써 약물 방출을 일으키기 위해 상기 코팅은 수성 사용 환경으로부터 코어로의 물의 유입을 제어한다). 이 장치의 코어에 함유된 삼투제는 수성-팽윤성 친수성 중합체, 오스마겐, 또는 오스마겐트(osmagent)일 수 있다. 상기 코팅은 바람직하게는 중합체, 수성-투과성일 수 있고 하나 이상 전달 포트를 갖는다. 이러한 제형의 예는 1999년 2월 10일 출원된 가출원 제 60/119,406호의 우선권의 이익을 청구하는, 2000년 1월 31일 출원되고 공동 양도된 계류 중인 미국 특허 출원 제 09/495,061호에 보다 상세하게 개시되어 있고, 이의 관련 개시 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
삼투 정제-삼투제
용해도-향상 형태, 예를 들면 무정형 고체 약물 분산물 이외에도, 본 발명의 삼투 정제의 코어는 "삼투제"를 포함한다. "삼투제"는 물을 사용 환경으로부터 장치의 코어로 수송하기 위한 구동력을 생성하는 임의의 제제를 의미한다. 예시적인 삼투제로는 수-팽윤성 친수성 중합체, 및 오스모겐(osmogen) (또는 오스마겐)가 있다. 따라서, 코어는 종종 "삼투성 중합체" 및 "히드로겔"로 지칭되는 이온성 및 비이온성인 수-팽윤성 친수성 중합체를 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 수-팽윤성 친수성 중합체의 양은 약 5 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%의 범위일 수 있다. 예시적인 물질들은 친수성 비닐 및 아크릴 중합체, 다당류, 예를 들면 칼슘아르기네이트, 폴리에틸렌 옥시드(PEO), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리프로필렌 글리콜(PPG), 폴리 (2-히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(아크릴)산, 폴리 (메타크릴), 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 가교 PVP, 폴리비닐 알콜(PVA), PVA/PVP 공중합체 및 소수성 단량체를 갖는 PVA/PVP 공중합체, 예를 들면 메틸 메타크릴레이트, 비닐 아세테이트, 등, 큰 PEO 블럭을 함유하는 친수성 폴리우레탄, 소듐 크로스카르멜로오스(croscarmellose), 카르라게난(carrageenan), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC) 및 카르복시에틸 셀룰로오스(CEC), 소듐 아르기네이트, 폴리카르보필, 젤라틴, 잔탄 검, 및 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 다른 물질들은 첨가 또는 축합 중합에 의해 형성될 수 있는 중합체의망상구조를 상호침투하는 것을 포함하는 히드로겔을 포함하고, 이의 구성성분은 친수성 및 소수성 단량체, 예를 들면 방금 전에 언급한 것을 포함할 수 있다. 수-팽윤성 친수성 중합체로서 사용하기에 바람직한 중합체는 PEO, PEG, PVP, 소듐 크로스카르멜로오스, HPMC, 소듐 전분 글리콜레이트, 폴리아크릴산 및 그의 가교 형 또는 혼합물을 포함한다. 본 발명의 실시양태에서, 삼투제 및 농도-향상 중합체는 동일한 중합체 물질을 포함할 수 있다.
또한 상기 코어는 오스마겐 또는 오스마겐트를 포함할 수 있다. 코어에 존재하는 오스마겐의 양은 약 2 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량% 범위일 수 있다.
적절한 오스마겐의 전형적인 부류는 물을 흡수하여 코팅을 주위의 장벽을 거슬러 부분 삼투 압력 구배을 발생시킬 수 있는 수용성 유기산, 염 및 슈거이다. 전형적인 유용한 오스마겐은 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 소듐 술피트, 황산리튬, 염화칼륨, 황산나트륨, 만니톨, 크릴리톨, 우레아, 소르비톨, 이노시톨, 라피노오스, 수크로오스, 글루코오스, 프룩토오스, 락토오스, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 및 그의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 오스마겐은 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 크릴리톨 및 염화나트륨이다.
삼투 정제-다른 코어 구성성분
코어는 약물 용해도를 향상시키거나 또는 안정성, 정제화(tableting) 또는 가공을 촉진하는 매우 다양한 첨가제 및 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제및 부형제는 정제화 보조제, 계면활성제, 수용성 중합체, pH 개질제, 충진제, 결합제, 염료, 붕해제, 항산화제, 윤활제 및 향미제를 포함한다. 예시적인 이러한 구성성분으로는 미세결정성 셀룰로오스; 산의 금속염, 예를 들면 알루미늄 스테아레이트, 칼슘스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 및 아연 스테아레이트; 지방산, 탄화수소 및 지방산 알콜, 예를 들면 스테아르산, 팔미트산, 액체 파라핀, 스테아릴 알콜, 및 팔미톨; 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세릴 (모노- 및 디-)스테아레이트, 트리글리세리드, 글리세릴 (팔미틱스테아르산) 에스테르, 소르비탄 모노스테아레이트, 사카로스 모노스테아레이트, 사카로스 모노팔미테이트, 및 소듐 스테아릴 푸마레이트; 알킬 술페이트, 예를 들면 소듐 라우릴 술페이트 및 마그네슘 라우릴 술페이트; 중합체, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥스에틸렌 글리콜, 및 폴리테트라플루오로에틸렌; 및 무기 물질, 예를 들면 탈크 및 인산칼슘; 슈거, 예를 들면 락토오스 및 크릴리톨; 및 소듐 전분 글리콜레이트가 있다. 붕해제의 예로는 소듐 전분 글리콜레이트 (예를 들면, 엑스플로텝(Explotab)(등록 상표)), 미세결정성 셀룰로오스(예를 들면, 아비셀(Avicel)(등록 상표)), 미세결정성 규화(silicified) 셀룰로오스(예를 들면, ProSolv(등록 상표)) 및 크로스카르멜로오스 소듐(예를 들면, Ac-Di-Sol(등록 상표))이 있다.
또한 코어는 약 5 내지 약 50 중량% 범위의 양으로 존해하는, 약물의 수용해도를 증진시키는 용해도-향상제를 포함할 수 있다. 적절한 용해도-향상제의 예는 계면활성제; pH 조절제, 예를 들면 완충제, 유기산 및 유기산염 및 유기 및 무기염기; 글리세리드; 부분 글리세리드; 글리세리드 유도체; 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 에테르 및 그들의 공중합체; 소르비탄 에스테르; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르; 탄산염; 알킬 술포네이트; 및 시클로덱스트린을 포함한다.
용해도-향상 형태가 용매 공정에 의해 형성된 무정형 고체 분산물인 경우, 이러한 용해도-향상제 및 다른 첨가제는, CETPI/CEP 분산물 형성시 첨가제가 슬러리로서 용액 중에 용해되거나 또는 현탁되도록 분사-건조 용액에 바로 첨가될 수 있다. 별법으로, 이러한 첨가제가 분사-건조 공정 후에 첨가되어 최종 제형의 형성을 보조할 수 있다.
삼투 정제 - 코팅
삼투 정제 실시양태를 위한 코팅에 요구되는 필수적인 조건은, 약물이 코팅 물질 자체를 통한 투과에 의해 주로 전달되는 것과 대조적으로, 전달 포트(들) 또는 세공을 통하여 실질적으로 완전히 전달되도록, 물-투과성이고, 약물 전달용 포트를 하나 이상 갖고, 약물 제제의 방출 도중에 비-용해성 및 비-미란성이어야 한다는 것이다. "전달 포트"는 레이저 드릴링(laser drilling)에 의해, 코팅 공정 도중 또는 사용 중 현장에서(in situ) 세공 형성에 의해 또는 사용 중 파단에 의해 기계적으로 만들어 질 수 있는 임의의 통로, 개구 또는 세공을 의미한다. 코팅은 코어 중량을 기준으로 약 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 20 중량% 범위의 양으로 존재해야 한다.
코팅의 바람직한 형태는 사용 전 또는 사용 중에 그 안에서 형성된 포트(들)을 갖는 반투과성 중합체 막이다. 이러한 중합체 막의 두께는 약 20 내지 800 ㎛,바람직하게는 100 내지 500 ㎛의 범위에서 변화할 수 있다. 일반적으로, 전달 포트(들)는 크기 범위가 직경 0.1 내지 3000 ㎛ 이상, 바람직하게는 50 내지 3000 ㎛이어야 한다. 이러한 포트(들)는 기계적 또는 레이저 드릴링에 의해 후-코팅에서 생성될 수 있거나 또는 코팅 파단에 의해 현장에서 형성될 수 있으며, 이러한 파단은 의도적으로 비교적 작은 약한 부분을 코팅에 혼입시킴으로써 조절될 수 있다. 또한 전달 포트들은 수용성 물질의 플러그(plug)의 미란에 의해 또는 코어 중 움푹 들어간(indentation) 코팅의 보다 얇아진 부분의 파단에 의해 현장에서 형성될 수 있다. 또한, 전달 포트는, 미국 특허 제 5,612,059호 및 제 5,698,220호(이들의 개시 내용은 참고 문헌으로 인용됨)에 개시된 타입의 비대칭 막 코팅의 경우와 같이 코팅 도중에 형성될 수 있다.
전달 포트가 코팅의 파단에 의해 현장에서 형성되는 경우, 특히 바람직한 실시양태는 근본적으로 동일하거나 또는 가변적인 조성물일 수 있는 비드의 수집물(collection)이다. 약물은 코팅의 파단 후 이러한 비드로부터 주로 방출되고, 파단 후, 이러한 방출은 점진적이거나 또는 비교적 돌연히 일어날 수 있다. 비드의 수집물이 가변성 조성물을 갖는 경우, 조성물은 투여 후 다양한 시간에서 비드 파단이 발생하여 약물의 전체 방출이 원하는 기간 동안 유지되도록 선택될 수 있다.
코팅은 예를 들면 미국 특허 제 5,612,059호 및 제 5,698,220호에 개시된 것인, 빽빽한 세공성 영역에 의해 지지되는 고밀도 영역을 갖는 고밀도, 미공성 또는 "비대칭"일 수 있다. 코팅이 고밀도인 경우, 코팅은 물-투과성 물질로 구성된다.코팅이 세공성인 경우, 이는 물-투과성 또는 물-불투과성 물질로 구성될 수 있다. 코팅이 세공성 물-불투과성 물질로 구성된 경우, 물은 액체 또는 증기로서 코팅의 세공을 투과한다.
이러한 고밀도 코팅을 사용하는 삼투 장치의 예는 미국 특허 제 3,995,631호 및 제 3,845,770호를 포함하고, 이러한 고밀도 코팅을 포함하는 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 이러한 고밀도 코팅은 외부 유체, 예를 들면 물에 투과성이고, 이들 특허에서 언급된 임의의 물질 뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 물-투과성 중합체로 구성될 수 있다.
또한 막은 미국 특허 제 5,654,005호 및 제 5,458,887호에 개시된 바와 같이 세공성이거나, 또는 내수성 중합체로부터 형성될 수 있다. 미국 특허 제 5,120,548호는 수불용성 중합체 및 다공성(leachable) 수용성 첨가제의 혼합물로부터 코팅을 형성하는 또다른 적절한 공정을 기재하고 있으며, 이에 관련된 개시내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다. 또한 세공성 막은 미국 특허 제 4,612,008호에 개시된 바와 같이 세공-형성기(pore-former)의 첨가에 의해 형성될 수 있고, 이와 관련된 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다.
또한, 증기-투과성 코팅은 심지어 고밀도인 경우 이러한 코팅이 세공성인 한 근본적으로 물-불투과성인, 극히 소수성 물질, 예를 들면 폴리에틸렌 또는 폴리비닐리덴 디플루오리드로부터 형성될 수 있다.
코팅을 형성하는 데 유용한 물질은, 생리학적으로 적절한 pH에서 물-투과성 및 수불용성이거나, 또는 화학적 변화, 예를 들면 가교에 의해 수불용성으로 되기쉬운 다양한 종류의 아크릴, 비닐, 에테르, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로오스성 유도체를 포함한다.
코팅 형성에 유용한 적절한 중합체(또는 가교형)의 구체적인 예는 가소화(plasticized), 비가소화 및 강화된 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, CA 프로피오네이트, 셀룰로오스 니트레이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트(CAB), CA 에틸 카르바메이트, CAP, CA 메틸 카르바메이트, CA 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), CA 디메틸아미노아세테이트, CA 에틸 카르보네이트, CA 클로로아세테이트, CA 에틸 옥살레이트, CA 메틸 술포네이트, CA 부틸 술포네이트, CA p-톨루엔 술포네이트, 아가 아세테이트, 아밀로오스 트리아세테이트, 베타 글루칸 아세테이트, 베타 글루칸 트리아세테이트, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트, 로커스트 빈 검의 트리아세테이트, 히드록시화 에틸렌-비닐아세테이트, EC, PEG, PPG, PEG/PPG 공중합체, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, 폴리(아크릴)산 및 에스테르 및 폴리-(메타크릴)산 및 에스테르 및 그의 공중합체, 전분, 덱스트란, 덱스트린, 키토산, 콜라겐, 젤라틴, 폴리알켄, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할리드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스를 포함한다.
바람직한 코팅 조성물은 셀룰로오스성 중합체, 특히 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르, 즉, 에스테르 및 에테르 치환체의 혼합물을 갖는 셀룰로오스성 유도체를 포함한다.
코팅 물질의 또다른 바람직한 부류로는 폴리(아크릴)산 및 에스테르, 폴리(메타크릴)산 및 에스테르, 및 그의 공중합체가 있다.
더욱 바람직한 코팅 조성물은 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 훨씬 더 바람직한 코팅은 셀룰로오스성 중합체 및 PEG를 포함한다. 가장 바람직한 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 및 PEG를 포함한다.
코팅은 전형적으로 코팅 물질을 용매 중에 용해시킨 다음 침지, 분사-코팅 또는 바람직하게는 팬-코팅에 의해 코팅함으로써 통상적인 방식으로 수행된다. 바람직한 코팅 용액은 5 내지 15 중량%의 중합체를 함유한다. 앞서 언급한 셀룰로오스성 중합체와 사용하기에 유용한 전형적인 용매는 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄,1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임, 및 그의 혼합물을 포함한다. 세공-형성기 및 비-용매물(예를 들면, 물, 글리세롤 및 에탄올) 또는 가소제 (예를 들면, 디에틸 프탈레이트)도 또한 중합체가 분사 온도에서 가용성으로 남는 범위에서 임의의 양으로 첨가될 수 있다. 세공-형성기 및 그들의 코팅 용도는 미국 특허 제 5,612, 059호에 기재되어 있고, 이의 관련 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다.
또한 미국 특허 제 5,798,119호(이의 관련 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용됨)에 개시된 바와 같이, 코팅은 소수성 미공성 층일 수 있으며, 여기서 세공은 실질적으로 기체에 의해 충진되고 수성 배지에 의해 습윤되지 않지만 수증기에 투과성이다. 이러한 소수성이지만 수증기 투과성인 코팅은 전형적으로 소수성 중합체, 예를 들면 폴리알켄, 폴리아크릴산 유도체, 폴리에테르, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리스티렌, 폴리비닐 할리드, 폴리비닐 에스테르 및 에테르, 천연 왁스 및 합성 왁스로 구성된다. 특히 바람직한 소수성 미공성 코팅 물질은 폴리스티렌, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 플루오리드 및 폴리테트라플루오로에틸렌을 포함한다. 이러한 소수성 코팅은 임의의 증기-켄칭, 액체 켄칭, 열 공정, 코팅로부터 가용성 물질의 물통과(leaching)를 사용하거나 또는 코팅 입자를 소결시킴으로써 공지된 상 전도(inversion) 방법에 의해 행해질 수 있다. 열 공정에서, 잠재 용매 중의 중합체의 용액을 냉각 단계에서 액체-액체 상 분리로 보낸다. 용매의 증발이 방지되지 않은 경우, 생성되는 막은 전형적으로 세공성일 것이다. 이러한 코팅 공정은 미국 특허 제 4,247,498호; 제 4,490,431호 및 제 4,744,906호에 개시된 공정에 의해 수행될 수 있고, 또한 이의 개시 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명의 서방성 삼투 제형의 또다른 실시양태는 비대칭 막에 의해 둘러 싸인 삼투 약물-함유 정제를 포함하고, 상기 비대칭 막은 덜 고밀도인 세공성 영역 이외에 하나 이상의 얇은 고밀도 영역을 갖는다. 역삼투 산업에 사용되는 것과 유사한 이 타입의 막은 일반적으로 물의 삼투 흐름(flux)이 고밀도 막에서 얻어지는 것보다 높게 한다. 약물 제제, 예를 들면 정제에 적용되는 경우, 이러한 비대칭 막은 높은 약물 흐름 및 약물의 잘 제어된 서방성을 제공한다. 이 비대칭 막은 반투과성 중합체 물질, 즉, 물 투과성이고 실질적으로 염 및 유기 용제, 예를 들면 약물에는 불투과성인 물질을 포함한다.
이러한 비대칭 반투막 형성에 유용한 물질은 폴리아미드, 폴리에스테르 및 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 바람직한 것은 셀룰로오스 에테르 및 에스테르이다. 특히 바람직한 것은 CA, CAB 및 EC이다. 특히 유용한 물질은 제조 중 또는 사용 환경에 놓인 경우 자발적으로 하나 이상의 출구 통로를 형성하는 것을 포함한다. 이들 바람직한 물질은 세공성 중합체를 포함하고, 이의 세공은 앞서 기재한 바와 같이 제조 중에 상 전도에 의해 또는 막에 존재하는 수용성 구성성분의 용해에 의해 형성된다.
비대칭 막은 상-전도 공정에 의해 형성된다. 코팅 중합체, 예를 들면 EC 또는 CA는 중합체에 대한 용매(예를 들면, 아세톤) 및 비-용매 (예를 들면, 물)의 혼합물을 포함하는 혼합된 용매계 중에 용해된다. 혼합된 용매의 구성성분은 용매 (예를 들면, 아세톤)가 비-용매 (예를 들면, 물)보다 휘발성이도록 선택된다. 정제가 이러한 용액과 접촉하고 건조되는 경우, 용매 혼합물의 용매 구성성분은 비-용매보다 빨리 증발한다. 건조 중 용매 조성물 중의 이러한 변화는 용액이 두 개의 상으로 분리되어, 고형물인 경우, 정제 상의 중합체가 얇은 고밀도 외부 영역을 갖춘 세공성 고체가 되도록 한다. 이 외부 영역은 다중 세공들을 갖고 이를 통해서 약물은 용액 또는 입자가 결정성, 무정형 또는 약물/중합체 분산물일 수 있는 약물 입자의 현탁액으로서 전달될 수 있다.
비대칭 막-코팅된 정제의 바람직한 실시양태에서, 중합체/용매/비-용매 혼합물은 정제-코팅 장치, 예를 들면 프레운드(Freund) HCT-60 정제 코팅기로 정제 베드(bed)로 분사된다. 이 공정에서, 정제는 빽빽한 세공성 영역으로 및 최종 외부 얇은 고밀도 영역으로 코팅된다.
사용 환경, 예를 들면 GI관에서, 물은 반투과성 비대칭 막을 통하여 정제 코어로 흡수된다. 정제 코어 중의 가용성 물질이 용해됨에 따라, 막을 가로지르는 삼투 압력 구배를 생성한다. 코어를 둘러싸는 막 내 유체 정역학적 압력이 사용 환경의 압력을 초과하는 경우, 약물-함유 용액은 반투막 전체의 전달 포트(들)을 통하여 제형 밖으로 "펌핑"된다. 또한, 유체 정역학적 압력은 코팅 부분의 파단에 의한 세공 또는 심지어 큰 전달 포트(들)를 형성시킬 수 있다. 막을 가로지르는 비교적 일정한 삼투 압력차는 사용 환경으로 약물 전달이 일정하고, 잘 제어되도록 한다. 또한 정제 중 용해된 부분의 약물은 확산을 통해 나간다.
이러한 비대칭-막-코팅된 정제 실시양태에서, 약물은 그의 중성 형태 중에서 또는 염으로서 분산물에 혼입될 수 있다. 하나 이상의 가용화 부형제, 예를 들면 아스코르브산, 에리토르브산, 시트르산, 타르타르산, 글루탐산, 아스파르트산, 글리세리드, 부분 글리세리드, 글리세리드 유도체, PEG, PEG 에스테르, PPG 에스테르, 다가 알콜 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르, 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 당 에스테르, 인지질, 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블럭 공중합체를 포함하는 것이 종종 바람직하다. 가장 바람직한 것은 가용화 부형제 아스코르브산, 아스파르트산, 시트르산, 타르타르산, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 및 C8-C10부분 글리세리드이다.
삼투 정제- 용도 및 제조
사용시, 코어는 코어 내 압력을 증가시키기 위해 사용 환경, 예를 들면 GI관으로부터 코팅을 통해 물을 흡수한다. 코어 및 장치의 외부 간의 압력차는 코어의 내용물을 전달하게 한다. 코팅이 원 상태로 남아 있기 때문에, 약물 제제는 주로 약물의 용액 또는 약물의 현탁액으로서 전달 포트(들)을 통해 사용 환경으로 코어 밖으로 압출되며; 현탁액으로서 전달되는 경우, 그 후 약물 제제는 GI관에서 용해된다.
2층 삼투 정제
삼투 전달 장치의 바람직한 실시양태는 CETPI, 예를 들면 무정형 고체 약물/중합체 분산물의 용해도-향상 형태를 함유하는 약물 층, 및 수-팽윤성 중합체를 포함하는 팽윤층으로 이루어지고, 약물 층 및 팽윤층 주위에 코팅을 갖는다. 각각의 층은 다른 부형제, 예를 들면 정제화 보조제, 오스마겐트, 계면활성제, 수용성 중합체 및 수-팽윤성 중합체를 함유할 수 있다.
이러한 삼투 전달 장치은 코어가 서로 인접한 약물 층 및 팽윤층(sweller layer)을 포함하는 2개의 층; 코어가 두 개의 약물 층 사이가 "샌드위치된 (sandwiched)" 팽윤층을 포함하는 3개의 층; 및 코어가 약물 층에 의해 둘러싸인 중심 팽윤 조성물을 포함하는 동심원을 포함하는 다양한 기하형으로 제조될 수 있다.
이러한 정제의 코팅은 물에는 투과성이지만 그 안에 함유된 약물 및 부형제에는 실질적으로 불투과성인 막을 포함한다. 코팅은 약물 조성물의 전달을 위해 약물-함유 층(들)과 유체 소통되는 하나 이상의 출구 통로 또는 포트를 함유한다. 코어의 약물-함유 층(들)은 약물 조성물(임의적인 오스마겐트 및 친수성 수용성 중합체 포함)을 함유하며, 팽윤층은 추가의 삼투제를 함유하거나 또는 함유하지 않는 팽창성 히드로겔로 이루어진다.
정제는 수성 배지 중에 놓인 경우, 막을 통해 물을 흡수함으로써, 조성물이 투여가능한 수성 조성물을 형성하도록 하고, 히드로겔 층이 팽창하고 약물-함유 조성물을 밀어내어 조성물이 출구 통로 밖으로 나오게 한다. 조성물은 팽창하여 약물이 통로 밖으로 나오는 것을 보조할 수 있다. 약물은 출구 통로로부터 방출되는 조성물 중에 용해되거나 또는 분산된 이 타입의 전달계로부터 전달될 수 있다.
약물 전달 속도는 코팅의 투과성 및 두께, 약물-함유 층의 삼투 압력, 히드로겔 층의 친수도 및 장치의 표면적과 같은 인자들에 의해 조절된다. 당업자는, 코팅 두께의 증가는 방출 속도를 감소시킬 것이지만, 코팅의 투과성 증가; 히드로겔 층의 친수성 증가; 약물-함유 층의 삼투 압력 증가; 또는 장치의 표면적의 증가 중 임의의 것은 방출 속도를 증가시킬 것이라는 점을 이해할 것이다.
약물 자체(예를 들면, 무정형 고체 분산물)의 용해도-향상 형태 이외에 약물-함유 조성물을 형성하는 데에 유용한 예시적인 물질은 HPMC, PEO 및 PVP 및 다른 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 또한, 오스마겐트, 예를 들면 슈거 또는염, 특히 수크로오스, 락토오스, 크릴리톨, 만니톨 또는 염화나트륨이 첨가될 수 있다. 히드로겔 층을 형성하는 데에 유용한 물질은 소듐 CMC, PEO, 폴리 (아크릴산), 소듐 (폴리아크릴레이트), 소듐 크로스카르멜로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, PVP, 가교 PVP, 및 다른 고분자량 친수성 물질을 포함한다. 특히 유용한 것은 평균 분자량 약 5,000,000 내지 약 7,500,000 달톤을 갖는 PEO 중합체이다.
2층 기하형의 경우, 전달 포트(들) 또는 출구 통로(들)은 약물 조성물을 함유하는 정제의 측면에 위치할 수 있거나 또는 정제의 양쪽 측면 또는 심지어 정제의 단부 상에 존재하여 약물 층 및 팽윤층 모두를 장치의 외부와 연결할 수 있다. 출구 통로(들)은 기계적 수단 또는 레이저 드릴링에 의하거나, 또는 정제 압축 도중 특정한 도구를 사용함에 의해 정제 상에 코팅 난이(difficult-to-coat) 영역을 형성시킴으로써 또는 다른 수단에 의해 생성될 수 있다. 장치로부터의 약물 전달 속도는 최적의 치료적 효과를 위하여 포유류에 대한 약물 전달 방법을 제공하기 위해 최적화될 수 있다.
단층 삼투 정제
또한 삼투계는 미국 특허 제 3,845,770호와 같이 반투막 코팅에 의해 둘러싸인 균질한 코어를 사용함으로써 만들어 질 수 있다. 약물의 용해도-향상 형태, 예를 들면 무정형 고체 분산물은 또한 다른 부형제를 함유할 수 있는 정제 코어에 혼입되어 충분한 삼투 구동력 및 임의적으로 가용화된 부형제, 예를 들면 산 또는 계면활성제-타입 화합물을 제공할 수 있다. 반투막 코팅은 통상적인 정제-코팅 기법, 예를 들면 팬 코팅기를 통하여 도포될 수 있다. 그 다음, 약물 전달 통로는레이저 또는 기계적 수단을 사용하여 코팅에 구멍을 드릴링함으로써 이 코팅 중에서 형성될 수 있다. 별법으로, 통로는 코팅의 일부분을 파단시키거나 또는 앞서 기재한 바와 같이 코팅이 어려운 정제 상의 영역을 형성시킴으로써 형성될 수 있다.
단층 삼투 정제의 특히 유용한 실시양태는 (a) (i) CETPI의 용해도-향상 형태, (ii) 약 300,000 내지 약 1,500,000의 중량-평균 분자량을 갖는 히드록시에틸셀룰로오스, 및 (iii) 오스마겐트(여기서, 히드록시에틸셀룰로오스가 코어 중에 약 2.0 % 내지 약 35중량% (바람직하게는 약 3 % 내지 약 20 %, 더욱 바람직하게는 약 3 % 내지 약 15 %, 가장 바람직하게는 약 3 % 내지 약 10 %)로 존재하고, 오스마겐트가 약 15 % 내지 약 70중량% (바람직하게는 약 30 % 내지 약 65 %, 더욱 바람직하게는 약 40 % 내지 약 60 %, 가장 바람직하게는 약 40 % 내지 약 55 %)로 존재한다)를 포함하는 단일-층 압축 코어; (b) 코어를 둘러싸는 물-투과성 층; 및 정제를 둘러싸는 유체 환경으로 약물을 전달하기 위한 층 (b) 내에 하나 이상 통로를 포함하는 삼투 정제이다. 바람직한 실시양태에서, 약물 및 오스마겐트의 용해도-향상 형태의 조합물은 평균 연성(ductility)이 약 100 내지 약 200 Mpa이고, 평균 인장 강도가 약 0.8 내지 약 2.0 Mpa이며, 평균 취성 파괴 지수가 약 0.2 미만이다. 단일-층 코어는 임의적으로 붕해제 (바람직하게는, 비-팽윤, 비-겔화(non-gelling) 붕해제, 더욱 바람직하게는, 이온 교환 수지, 가장 바람직하게는, 폴라크린(polacrin) 칼륨 수지, 예를 들면 엠버라이트(Amberlite)(등록 상표) IRP-88), 생체이용률 향상 첨가제 및(또는) 제약상 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
단층 삼투 정제 장치를 작동하는 중에 유체를 압출함에 있어서 약물의 용해도-향상 형태의 입자가 연행되는 것이 매우 바람직하다. 입자가 잘 연행되는 경우, 입자가 정제 코어 중에 침전될 기회를 갖기 전에 약물 형태는 바람직하게는 유체 중에서 잘 분산된다. 이를 달성하는 한 수단은 압축된 코어를 그의 미립자 구성성분으로 분해시키는 작용을 하는 붕해제를 첨가하는 것이다. 표준 붕해제의 예는 물질, 예를 들면 소듐 전분 글리콜레이트 (예를 들면, 익스플로텝(등록 상표) CLV), 미세결정성 셀룰로오스(예를 들면, 아비셀(등록 상표)), 미세결정성 규화 셀룰로오스(예를 들면, ProSolv(등록 상표)) 및 크로스카르멜로오스 소듐(예를 들면, Ac-Di-Sol(등록 상표)), 및 당업자에게 공지된 다른 붕해제를 포함한다. 특정한 제제에 따라 좌우되어, 일부 붕해제는 다른 것보다 우수하게 작용한다. 몇가지 붕해제는 형태 물과 함께 팽윤함에 따라 겔을 형성함으로써, 장치로부터의 약물 전달을 방해한다. 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 물이 코어로 들어감에 따라 코어 내의 약물 입자가 보다 빠르게 분산되게 한다. 바람직한 비-겔화, 비-팽윤 붕해제는 수지이고, 바람직하게는 이온 교환 수지이다. 바람직한 수지는 엠버라이트(등록 상표) IRP 88(펜실베니아주 필라델피아 소재의 롬 앤 하스(Rohm and Haas)로부터 입수가능함)이다. 붕해제는 사용되는 경우 코어 조성물 중 약 1-25 %; 더욱 바람직하게는 약 1-15 %; 훨씬 더 바람직하게는 약 1-10 % 범위의 양으로 존재한다.
수용성 중합체는 통로(들)(예를 들면, 오리피스)를 통해 전달되기 전에 제형 내부에서 현탁되는 용해도-향상 약물 형태의 입자를 보유하기 위해 첨가된다. 고점도 중합체는 침전을 방지하는 데에 유용하다. 그러나, 중합체는 약물과 함께 비교적 낮은 압력 하에서 통로(들)를 통해 압출된다. 주어진 압출 압력에서, 압출 속도는 전형적으로 점도의 증가에 따라 감소한다. 일정한 중합체는 용해도-향상 약물의 입자와 함께, 물을 갖지만 비교적 적은 힘으로 여전히 정제로부터 압출될 수 있는 고 점도 용액을 형성한다. 대조적으로, 낮은 중량-평균 분자량 (< 약 300,000)을 갖는 중합체는 입자 침전으로 인해 완전한 전달을 제공하는 정제 코어 내에서 충분히 점성질인 용액을 형성시키지 않는다. 정제가 계속 교반되어 코어 내부에서 입자가 침전되는 것을 방지하지 않는다면 단층 삼투 정제가 중합체 첨가 없이 제조된 경우 약물 전달이 저하되기 때문에 입자의 침전은 문제가 된다. 또한, 침전은 입자가 크고(크거나) 고 밀도인 경우 침전 속도가 증가하게 되어 문제가 된다.
단층 삼투 정제에 바람직한 수용성 중합체는 약물과 상호작용하지 않는다. 비이온성 중합체가 바람직하다. 고 점도를 갖지만 낮은 압력에서 압출가능한 용액을 형성하는 비이온성 중합체의 예로는 나트로솔(Natrosol)(등록 상표) 250H (독일 윌밍톤 아쿠아론 디비젼 소재의 헤르쿨레스 인코퍼레이티드(Hercules Incorporated)로부터 입수가능한 고 분자량 히드록시에틸셀룰로오스; MW는 약 1 M과 같고, 중합도는 약 3,700임). 나트로솔(등록 상표) 250H는 오스마겐트아 한데 합쳐지는 경우 코어 중 약 3 중량%의 농도에서 유효한 약물 전달을 제공한다. 나트로솔(등록 상표) 250H NF는 고온수 또는 냉수 중에서 가용성인 고 점도 종류 비이온성 셀룰로오스 에테르이다. 25 ℃에서 브룩필드(Brookfield) LVT (30 rpm)를사용하한 결과 나트로솔 250H의 1 % 용액의 점도는 약 1,500 내지 약 2,500 cps이다.
이들 단층 삼투 정제에 사용하기 위한 바람직한 히드록시에틸셀룰로오스 중합체는 약 300,000 내지 약 1.5 밀리온의 중량-평균 분자량을 갖는다. 히드록시에틸셀룰로오스 중합체는 전형적으로 코어 중에 약 2.0 중량% 내지 약 35중량%, 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 15 중량%, 가장 바람직하게는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 존재한다.
삼투성 다입자(multiparticulate)
본 발명의 서방성 삼투 제형의 또다른 실시양태는 물-투과성 막으로 코팅된 CETPI의 용해도-향상 형태(예를 들면, 무정형 고체 분산물)를 포함하는 다입자를 포함하며; 상기 코팅 중합체는 앞서 기재한 바와 같이 고밀도, 세공성 또는 비대칭일 수 있다. 이러한 다입자는 앞서 기재한 바와 같이 중심(seed) 코어를 약물 및 수용성 중합체의 혼합물로 코팅함으로써, 또는 예를 들면, 스피닝 디스크(spinning disk), 압출/원심화(spheronization) 또는 유체 베드 과립화로부터의 용융-응고에 의해 제조될 수 있다. 약물-함유 다입자는 균질하거나 또는 중심 코어를 둘러싸는 약물-함유 무정형 고체 분산물을 사용하여 층으로 될 수 있다. 그 다음, 형성 후에, 이러한 다입자는 앞서 기재한 바와 같이 원하는 코팅 타입에 따라 용매 및 비-용매의 혼합물 중의 중합체의 현탁액 또는 용액을 포함하는 실질적으로 물-투과성 코팅으로 분사-코팅된다. 이 분사-코팅 작업은 바람직하게는 유체 베드 코팅 장치, 예를 들면 글라트(Glatt) GPCG-5 유체 베드 코팅기(뉴 저지 주 람시 소재의 글라트 에어(Glatt Air))에서 수행된다. 반투막을 형성하는 데 사용되는 중합체는 앞서 기재한 바와 같이 선택된다.
삼투 캡슐
삼투 캡슐은 삼투 정제 및 다입자에 대해 앞서 기재된 것과 동일하거나 또는 유사한 구성성분을 사용하여 만들어 질 수 있다. 캡슐 쉘(shell) 또는 캡슐 쉘의 부분은 반투과성일 수 있고 앞서 기재된 물질로 구성된다. 그 다음, 캡슐은 약물 분산물, 삼투능을 제공하는 물을 흡수하는 부형제 및(또는) 수-팽윤성 중합체, 또는 임의적으로 가용화된 부형제로 이루어진 분말 또는 액체에 의해 충진될 수 있다. 또한, 캡슐 코어는 앞서 기재된 2층, 3층 또는 동심원 기하형과 유사하게 2층 또는 다층 조성물을 갖도록 만들어 질 수 있다.
코팅된 팽윤성 정제
본 발명에 유용한 서방성 제형의 또다른 부류는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되는 EP 378 404에 기재된 바와 같이, 코팅된 팽윤성 정제를 포함한다. 코팅된 팽윤성 정제는 약물의 용해도-향상 형태, 예를 들면 무정형 고체 분산물, 및 팽윤 물질, 바람직하게는, 수성 사용 환경 중에서, 친수성 중합체가 막을 통해 약물 조성물을 압출하고 수행할 수 있는 세공 또는 구멍을 함유하는 막으로 코팅된 친수성 중합체를 포함하는 정제 코어를 포함한다. 별법으로, 막은 중합체 또는 저 분자량 수용성 "포로시겐(porosigen)"을 함유할 수 있다. 포로시겐은 수성 사용 환경 중에서 용해되어, 친수성 중합체 및 약물이 압출될 수 있는 세공을 제공한다. 포로시겐의 예로는 수용성 중합체, 예를 들면 HPMC, PEG, 및 저 분자량 화합물, 예를 들면 글리세롤, 수크로오스, 글루코오스, 및 염화나트륨이 있다. 또한, 세공은 레이저 또는 다른 기계적 수단을 사용하여 코팅 중에 구멍을 드릴링함으로써 코팅 중에 형성될 수 있다. 이 부류의 서방성 제형에서, 막 물질은 물 투과성 또는 불투과성인 중합체를 포함하는 임의의 필름-형성 중합체 포함할 수 있지만, 단, 정제 코어 상에 침착된 막은 세공성이거나 또는 수용성 포로시겐을 함유하거나 또는 물 진입 및 약물 방출을 위해 육안으로 보이는 구멍을 갖는다. 또한, EP 378 404 A2에 기재된 바와 같이, 이 부류의 서방성 제형의 실시양태는 다층일 수 있다.
다입자
별법으로, 조성물은 다입자로서 투여될 수 있다. 일반적으로, 다입자는 직경이 약 10 ㎛ 내지 약 2 mm, 보다 전형적으로 약 100 ㎛ 내지 1 mm의 크기 범위일 수 있는 다수의 입자를 포함하는 제형을 지칭한다. 이러한 다입자는 예를 들면, 캡슐, 예를 들면 젤라틴 캡슐 또는 수용성 중합체, 예를 들면 HPMCAS, HPMC 또는 전분으로부터 형성된 캡슐 중에 팩키징(packaged)될 수 있거나 또는 액체 중의 현탁액 또는 슬러리로서 투여될 수 있다.
이러한 다입자는 임의의 공지된 공정, 예를 들면 습식- 및 건식-과립화 공정, 압출/원심화, 롤러-압밀(roller-compaction)에 의해, 또는 예를 들면, 습식- 및 건식-과립화 공정 중에서 중심 코어를 분사-코팅함으로써 생성될 수 있고, CETP 억제제 및 임의적인 침전 억제 중합체의 용해도-향상 형태의 조성물은 앞서 기재한 바와 같이 제조될 수 있다. 그 다음, 이 조성물은 과립화되어 원하는 크기로 된 다입자를 형성한다. 다른 부형제, 예를 들면 결합제(예를 들면, 미세결정성 셀룰로오스)는 조성물과 블렌딩되어 다입자를 가공하고 형성하는 데 도움을 줄 수 있다. 습식 과립화의 경우, 결합제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로오스는 과립화 유체에 포함되어 적절한 다입자를 형성하는 하는 것을 보조할 수 있다.
임의의 경우, 생성되는 입자는 다입자 제형을 구성할 수 있거나 또는 다양한 필름-형성 물질, 예를 들면 엔테릭 중합체 또는 수-팽윤성 또는 수용성 중합체에 의해 코팅될 수 있거나, 또는 다른 부형제 또는 비히클과 한 데 합쳐져서 환자에게의 투여를 보조할 수 있다.
앞서 언급한 임의의 제어된 또는 서방성-방출 제형의 경우, 제형은 결정성, 무정형 또는 분산물 형태의 동일하거나 또는 상이한 약물의 중간-방출층을 추가로 포함할 수 있다.
방출 속도의 결정
본 발명의 CR 제형은, 어떤 제형이 본 발명의 범주 내의 방출 프로파일을 제공하는 지 결정하기 위해 시험관내 시험에서 평가될 수 있다. 시험관내 시험은 당업계에 공지되어 있다. 한 예가 "잔여물 시험"이며, 이는 다음과 같이 수행된다. 제형을 먼저 37 ℃에서 소장의 내용물을 모사한(simulating) 900 mL의 완충제 용액을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트(Dissoette) 플라스크에 넣는다. 바람직하게는, 완충제는 pH 6.8에서 50 mM KH2PO4로 이루어진다. 제형과 플라스크의 저부을 떼어 놓기 위해 상기 제형을 와이어 지지부(wire support)에 놓아 모든 표면이 이동(moving) 방출 용액에 노출되고, 용액을 75 rpm의 속도로 회전하는패들(paddle)을 사용하여 교반한다. 각각의 시간 간격마다, 하나의 제형을 용액으로부터 제거하고, 방출된 물질을 표면으로부터 세정하고, 제형을 반을 잘라 다음과 같이 100 mL의 회수 용액에 넣는다. 첫번째 두 시간 동안, 제형을 25 mL 아세톤 또는 제형 상의 임의의 코팅을 용해시키기에 적절한 다른 용매 중에서 교반한다. 그 다음, 125 mL의 메탄올을 첨가하고, 교반을 밤새 주위 온도에서 계속하여 제형 중에 잔존하는 약물을 용해시킨다. 대략 2 mL의 회수 용액을 제거하고 원심분리하고, 250 mL의 상청액을 HPLC 바이알에 첨가하고 750 mL의 메탄올로 희석시킨다. 그 다음, 잔여 약물을 HPLC에 의해 분석한다. 초기에 정제 중에 존재하는 총 약물의 양으로부터 정제 중에 잔존하는 양을 차감하여 각각 시간 간격에서 방출된 양을 얻는다.
대체적인 시험관내 시험은 직접적 시험이며, 여기서 제형 샘플을 37 ℃에서 소장의 내용물을 모사하는 900 mL의 수용체 용액을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트 플라스크에 넣는다(그러나, 계면활성제가 첨가되는 경우 약물을 침전시킴). 바람직하게는, 수용체 용액은 pH 6.8에서 6 mM KH2PO4, 30 mM NaCl,60 mM KCl, 및 27 mL 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트웬(Tween) 80)로 이루어진다. 제형을 상기와 같이 와이어 지지부에 놓고, 수용체 용액을 50 rpm으로 교반한다. 수용체 용액의 샘플을 일정시간 간격으로 취하고, 약물 농도를 HPLC에 의해 분석한다.
별법으로, 어떤 제형이 본 발명의 범주 내의 방출 프로파일을 제공하는 지결정하기 위해 생체내 시험을 사용할 수 있다. 그러나, 본질적인 어려움 및 생체내 절차의 복잡성으로 인해, 종종 최적의 사용 환경이 인간 GI관이지만 제형을 평가하기 위해 시험관내 절차를 사용하는 것이 바람직하다. 제형을 시험 개인군, 예를 들면 인간에게 투여하고, 약물 방출 및 약물 흡수를 (1) 주기적으로 혈액을 채취하여 약물의 혈청 또는 혈장 농도를 측정하거나 또는 (2) 항문으로부터 배출된 후 제형 중에 잔존하는 약물의 양(잔여 약물)을 측정하거나 또는 (3) (1) 및 (2) 양쪽 모두에 의해 모니터링한다. 두 번째 방법에서, 잔여 약물은 시험 개인의 항문으로부터 나오는 정제를 회수하고, 시험관내 잔여 시험에 대해 앞서 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 제형 중 잔존하는 약물의 양을 측정함으로써 측정된다. 원래의 제형에서의 약물의 양과 잔여 약물 양의 차이는 입-대-항문 통과 시간 동안 방출된 약물의 양의 측정값이다. 이 시험은 오직 하나의 약물 방출 시점만을 제공하기 때문에 사용상의 한계가 있지만 시험관내 및 생체내 방출 간의 상호관계를 입증하는 데 유용하다.
약물 방출 및 흡수를 모니터링하는 한 생체내 방법에서, 혈청 또는 혈장 약물 농도는 가로좌표(x 축)에 따른 혈액 샘플 시간에 대해 세로좌표(y 축)로 플롯팅된다. 그 다음, 데이타를 임의의 통상적인 분석, 예를 들면 와그너-넬슨(Wagner-Nelson) 또는 루-리에겔만(Loo-Riegelman) 분석을 사용하여 분석하여 약물 방출 속도를 결정한다. 또한 문헌[Welling, "Pharmacokinetics: Processes and Mathematics" (ACS Monograph 185, Amer. Chem. Soc., Washington, D.C.,1986)]을 참고할 수 있다. 이 방식으로의 데이타 처리는 분명한 생체내 약물 방출 프로파일을 제공한다.
본 발명의 제형은 CETPI를 사용 환경으로 천천히 방출한다. 본 명세서 및 청구항에 사용된, 일정 시간 동안 시간 당 CETPI 방출의 평균 속도는 일정 시간 동안 방출된 제형 중에 존재하는 CETPI의 중량%를 일정 기간(시간 단위)으로 나눈 것으로서 정의된다. 예를 들면, 16 시간 동안 제형이 초기에 제형 중에 존재하는 CETPI의 80 중량%가 방출된 경우, CETPI 방출의 평균 속도는 5 중량%/hr (80 중량%/16 시간)이다. 제형으로부터의 CETPI 방출의 평균 속도는 앞서 기재된 시험관내 또는 생체내 시험을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 CR 제형은 순간 방출(IR) 제형에 의해 제공되는 방출 속도보다 느린 속도로 CETPI를 방출한다. "순간 방출 제형"은 사용 환경으로의 도입 후, 1 시간 또는 1 시간 이내에 초기에 재형 중에 존재하는 CETPI를 80 중량% 방출하는 제형을 의미한다. 따라서, IR 제형은 CETPI를 80 중량%/hr 이상의 평균 속도로 방출한다.
바람직하게는, 본 발명의 CR 제형은 CETPI를 약 40 중량%/hr 이하, 더욱 바람직하게는 약 30 중량%/hr 이하, 훨씬 더 바람직하게는 약 25 중량%/hr 이하의 평균 속도로 방출한다. 그러나, 제형으로부터의 CETPI 방출이 너무 느려서는 안된다. 따라서, 또한, 본 발명의 CR 제형이 CETPI를 약 2.5 중량%/hr 이상, 바람직하게는 약 3 중량%/hr 이상, 더욱 바람직하게는 약 3.5 중량%/hr 이상, 가장 바람직하게는 약 4 중량%/hr 이상의 평균 속도로 방출하는 것이 바람직하다.
하나의 별개의 측면에서, CR 제형은 구성용 경구 분말로서 투여되는 동일한용해도-향상 형태 중에서 등가량의 CETPI로 이루어진 순간 방출 제어 제형보다 제어 방출을 제공한다. 한 실시양태에서, CR 제형은 투여 후 생체내 사용 환경에서 순간 방출 제어 제형에 비해 적어도 1.25 배, 바람직하게는 2 배 이상, 더욱 바람직하게는 3배 이상 긴 최대 약물 농도 도달 시간(Tmax)을 갖는다. 또한, 생체내 사용 환경 내 약물의 최대 농도(Cmax)는 순간 방출 제어 제형에 의해 제공되는 Cmax에 80 % 이하이고 65 % 이하일 수 있거나, 또는 심지어 50 % 이하이다. Tmax및 Cmax모두 식후 또는 식전 상태에서 비교될 수 있고, CR 제형은 식후 및 식전 상태 중 하나 이상, 바람직하게는 양쪽 모두에 대한 상기 기준을 만족시킨다.
또다른 별도의 측면에서, CR 제형은 순간 방출 제형에 비해 생체이용률의 개선을 제공한다. CR 제형은, 인간 또는 다른 동물에게 경구 투여되는 경우, 순간 방출 제어 조성물이 투여되는 경우 관찰되는 것에 비해 약 1.25 배 이상, 바람직하게는 약 2 배 이상, 더욱 바람직하게는 약 3배 이상의 혈중 약물 농도의 곡선하 면적(AUC)을 제공한다. 또한 이러한 조성물이 대조군 조성물의 약 1.25 배 내지 약 3배의 상대적 생체이용률을 갖는다는 점이 주목된다. 상대적 생체이용률은 식후 또는 식전 상태에서 비교될 수 있고, 식후 및 식전 상태 중 하나 이상, 바람직하게는 양쪽 모두에 대한 상기 기준을 만족시킨다.
제형 중 약물의 상대적 생체이용률은 이러한 결정을 위한 통상적인 방법을 사용하여 동물 또는 인간에서 생체내 시험될 수 있다. 생체내 시험, 예를 들면 교차(crossover) 연구가 어떠한 조성물이 앞서 기재한 바와 같이 대조군 조성물에 비해 향상된 상대적 생체이용률을 제공하는 지 여부를 결정하는 데에 사용될 수 있다. 생체내 교차 연구에서 시험 조성물을 시험 개인군의 절반에 투여하고, 적절한 장비움(washout) 기간 (예를 들면, 1 주) 경과 후 동일한 개인에 대조군 조성물을 투여한다. 개인군의 나머지 반에 대조군 조성물을 먼저 투여하고, 뒤이어 시험 조성물을 투여한다. 상대적 생체이용률을 대조군 조성물에 의해 제공되는 혈중 AUC에 의해 나뉜 시험 군에 대해 결정된 혈중 농도(혈청 또는 혈장) 대 시간 곡선하 면적(AUC)으로서 측정한다. 바람직하게는, 이 시험/대조군 비율을 각각의 개인에 대해 측정한 다음, 비율을 연구 중의 모든 개인에 대해 평균한다. AUC의 생체내 결정은 가로좌표(x 축)에 따른 시간에 대해 약물 단독의 혈청 또는 혈장 농도를 세로좌표 (y 축)으로 플롯팅함으로써 이루어질 수 있다. 투여를 용이하게 하기 위해, 투여 비히클을 투여량을 투여하는 데에 사용할 수 있다. 투여 비히클은 바람직하게는 물이지만, 또한 현탁 시험 또는 대조군 조성물을 위한 물질들을 포함할 수 있고, 단 이들 물질은 조성물을 용해시키지 않거나 또는 생체내 약물 수용해도를 변화시키지 않는다.
본 발명의 조성물은 CETP 억제제를 투여함으로써 치료 받게 되는 임의의 상태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 죽상경화 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 동맥경화의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 말초 혈관 질환 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 말초 혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 이상지혈증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 이상지혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 고베타지방단백혈증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 고베타지방단백혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 저알파지방단백혈증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 저알파지방단백혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 고콜레스테롤혈증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 고콜레스테롤혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 고트리글리세리드혈증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 고트리글리세리드혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 가족-고콜레스테롤혈증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 가족-고콜레스테롤혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 심혈관 장애 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)심혈관 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 앙기나 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 앙기나의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 허혈성 질환 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)허혈의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 심장 허혈 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 심장 허혈의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 뇌졸중 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 뇌졸중의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 심근 경색 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 심근 경색의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 재관류 손상 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 재관류 손상의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 혈관성형성 재협착(angioplastic restenosis) 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 혈관성형성 재협착의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 고혈압 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 고혈압의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 당뇨의 혈관성 합병증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 당뇨의 혈관성 합병증의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 비만 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 비만 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 또다른 측면은 내독혈증 치료량의 본 발명의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것에 의하는, 포유류(인간 포함)의 내독혈증의 치료 방법에 관한 것이다.
특허 및 특허 출원을 포함하는 본 명세서에 인용된 문헌들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 다른 특징 및 실시양태는 하기 실시예에서 보다 명백해질 것이며,이는 본 발명이 의도하는 범주를 제한하기 위한 것이 아니라 본 발명의 설명을 위한 것이다.
실시예 1-2
실시예 1-2는 수중 용해도가 < 1 ㎍/ml이고 Clog P 값이 7.5인 CETP 억제제, [2R,4S] 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메톡시카르보닐-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 에틸 에스테르 ("약물 A")를 갖는 본 발명의 무정형 분산물의 효용을 입증한다. (ClogP는 계산된 옥탄올-물 분배 계수의 log이다.) 실시예 1을 제조하기 위해, 25 중량% 약물 A 및 75 중량% 중합체로 된 무정형 고체 분산물을 용액을 형성하기 위해 약물 A를 "약간 미세한(medium fine)" (AQUOT-MF) 종류의 셀룰로오스성 에스테르 중합체 HPMCAS(신예쯔로부터 제조됨)와 함께 용매 아세톤 중에서 혼합하여 만들었다. 용액은 2.5 중량% 약물 A, 7.5 중량% HPMCAS, 및 90 중량% 아세톤을 포함하였다. 그 다음, 이 용액을 150 g/min의 공급물 속도에서 2.7 bar (37 psig)에서 2-유체 외부-혼합 분사 노즐을 사용하여 유입부에서 155 ℃ 및 출구 포트에서 70 ℃의 온도에서 유지되는 니로(Niro) PSD-1 분사-건조기의 스테인레스 강철 챔버로 바로 분무 분사함으로써 분사-건조시켰다. 제조 매개변수를 표 1에 요약하였다. 생성되는 무정형 고체 분사-건조된 분산물을 사이클론을 통해 수집한 다음, 1 cm 이하의 깊이까지 폴리에틸렌-라인드(lined) 트레이 상에 분사-건조된 입자를 퍼트림으로써 그루넨버그(Gruenberg) 용매 트레이-건조기 중에서 건조시키킨 다음, 이들을 40 ℃에서 24 시간 동안 건조시켰다.
실시예 2는 분산물이 10 중량% 약물 A, 및 1.0 중량% 약물 A, 9.0 중량% HPMCAS-MF, 및 90 중량% 아세톤을 포함하는 분사 용액을 함유하는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 제조 매개변수를 표 1에 요약한다.
비교 조성물 대조군 1은 약물 A 단독의 결정성 형태 1.8 mg으로 이루어진다.
실시예 3
실시예 1 및 2의 분사-건조된 무정형 고체 분산물을 미세원심분리 방법을 사용하여 시험관내 용해 시험에서 평가하였다. 이 시험에서, 분사-건조된 무정형 고체 분산물을 약 1000 ㎍/ml (실시의 1 의 경우 7.2 mg, 실시예 2의 경우 1,18 mg)의 약물 A 투여량으로 미세원심분리 튜브에 첨가하였다. 튜브를 37 ℃ 초음파 배쓰(sonicating bath)에 넣고, pH 6.5 및 290 mOsm/kg에서 1.8 mL 인산 완충 염수(PBS)를 첨가하였다. 약 60 초 동안 샘플을 볼텍스 혼합기를 사용하여 신속하게 혼합하였다. 샘플을 13,000 G에서 37 ℃에서 1 분 동안 원심분리하였다. 그 다음, 생성되는 상청액 용액을 분취하고 메탄올로 1:6(용적) 희석시킨 다음, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분석하였다. 튜부의 내용물을 볼텍스 혼합기 상에서 혼합하고, 다음 샘플이 취해질 때까지 37 ℃에서 그대로 정치시켰다. 샘플을 4, 10, 20, 40, 90, 및 1200 분에서 수집하였다. 이들 샘플에서 얻은 약물의 농도를 표 2에 나타낸다.
대조군 1의 경우, 1.8 mg의 결정성 약물 A를 사용한 것을 제외하고 앞서 기재된 절차를 사용하여 시험관내 용해 시험 수행하였다. 시험관내 용해 시험에서 얻은 약물의 농도를 표 2에 나타낸다.
실시예 1 및 2, 및 대조군 1의 용해 시험 결과는 표 3에 요약되어 있고, 이는 시험의 첫번째 90 분 동안 용액 중 약물 A의 최대 농도(Cmax,90), 90 분 후 수성농도 대 시간 곡선하 면적(AUC90) 및 1200 분 (C1200)에서의 농도를 나타낸다.
표 3에 요약된 결과는 실시예 1 및 2의 조성물에 대한 용해 결과가 결정성 약물 단독의 경우보다 훨씬 높으며, 결정성 약물(대조군 1)보다 Cmax,90값이 각각 805 배 및 925 배 크고, 결정성 약물(대조군 1)보다 AUC90값이 각각 756배 및 889배 크다는 것을 보여주고 있다. 결정성 약물 A의 용해도의 정확한 측정 결과 약 0.01 ㎍/ml의 값을 제공하였다. 따라서, 대조군 1에서의 약물 A에 대한 실제 Cmax,90은 약 0.01 ㎍/ml인 것으로 믿어진다. 이 값을 사용하여, 실시예 1 및 2의 조성물은 결정성 약물의 약 80,000 배 내지 92,500 배인 Cmax,90값 및 결정성 약물의 약 70,000 내지 80,000 배인 AUC90값을 각각 제공하였다.
실시예 4
하기 공정은 25 중량% 약물 A 및 75 중량% HPMCAS-MG을 함유하는 분사-건조된 무정형 고체 분산물을 형성하는 데 사용되었다. 먼저, 2.5 중량% 약물 A, 7.5중량% HPMCAS-MG, 및 90 % 아세톤을 함유하는 10,000 g의 분사 용액을 다음과 같이 형성시켰다. HPMCAS-MG 및 아세톤을 컨테이너 중에서 한데 합치고 2 시간 이상 동안 혼합시켜 HPMCAS가 용해되게 하였다. 전량의 중합체가 첨가된 후 생성되는 혼합물은 약간의 연무를 가졌다. 다음으로, 약물 A를 바로 이 혼합물에 첨가하고혼합물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물을 250 ㎛의 스크린 크기를 갖춘 필터를 통과시킴으로써 여과하여 임의의 큰 불용성 물질을 혼합물로부터 제거하여, 분사 용액을 형성하였다.
그 다음, 분사-건조된 무정형 고체 분산물을 하기 절차를 사용하여 형성하였다. 분사 용액을 고-압력 펌프(Zenith Z-Drive 2000 High-Pressure Gear Pump)를 사용하여 압력 노즐 (Spraying Systems Pressure Nozzle and Body)(SK 71-16)이 장착된 분사 건조기 (Liquid-Feed Process Vessel이 구부된 Niro 타입 XP 포터블 분사-건조기)("PSD-1")로 펌핑하였다. PSD-1은 9-인치 챔버 연장부(extension)가 장착되어 있다. 9-인치 챔버 연장부를 분사 건조기에 첨가하여 건조기의 수직 길이를 증가시켰다. 첨가된 길이는 건조기 내 체류 시간을 증가시키고, 이는 생성물이 분사 건조기의 경사진 구역에 도달하기 전에 건조되도록 하였다. 또한 분사 건조기는 건조 기체를 분사 건조 챔버로 도입하기 위한 기체-분사 수단을 구비하고 있었다. 기체-분사 수단은 건조 챔버(약 0.8 m 직경)의 내부와 공연장가능한 플레이트로 이루어져 있으며 플레이트 표면적의 약 1 %를 차지하는 다수의 1.7 mm 천공을 갖는다. 확산기 플레이트의 중심 0.2 m에서의 천공 밀도가 확산기 플레이트의 외부에서의 천공 밀도의 약 40 %인 것을 제외하고 천공은 플레이트에 균일하게 분배되어 있다. 확산기 플레이트의 사용은 건조 챔버를 통한 건조 기체의 플러그 흐름이 체계화되게 하고 분사 건조기 내의 생성물 재순환을 극적으로 감소시켰다. 작업 중 노즐은 확산기 플레이트와 같은 평면상에 놓였다. 분사 용액을 약 100 psig의 압력에서 약 195 gm/min에서 분사 건조기로 펌핑하였다. 건조 기체 (예를 들면, 질소)를 약 106 ℃의 유입부 온도에서 확산기 플레이트로 전달하였다. 증발된 용매 및 건조 기체는 45 ±4 ℃의 온도에서 분사 건조기를 빠져 나왔다. 이 공정에 의해 형성된 분사-건조된 분산물을 사이클론 중에서 수집하였고, 이는 약 80 ㎛의 평균 입자 크기를 갖고 약 5 cm3/gm의 벌크(bulk) 비체적을 가졌다. 분산물 중의 잔여 아세톤 농도는 3 중량%였다.
상기 절차를 사용하여 형성된 무정형 고체 분산물을 25 시간 동안 40 ℃에서 작동되는 그루넨버그 단일-통과(single-pass) 대류 트레이 건조기를 사용하여 후-건조시켰다. 건조 후, 분산물을 주위 공기 및 습도(예를 들면, 20 ℃/50 % RH)와 평형이 되게 하였다.
2차 건조 후 분산물의 성질은 다음과 같다:
실시예 5
이 실시예는 본 발명의 2층 삼투 정제 제어된-방출 제형을 사용하여 약물 A의 무정형 고체 분산물의 제어 방출을 입증하고 있다.
분산물의 제조
HPMCAS 중의 약물 A의 무정형 고체 분산물을 하기 예외를 갖는 실시예 4에 나타낸 절차를 사용하여 제조하였다. 분사 용액은 2.3 중량% 약물 A, 6.8 중량% HPMCAS-MG, 및 90.9 중량% 아세톤으로 이루어졌다. 분사 용액을 약 225 psig의 압력에서 185 gm/min에서 분사 건조기로 펌핑하였다. 약 96 ℃ 온도의 유입부에서 확산기 플레이트를 통해 건조 기체 (질소)를 순환시켰다. 증발된 용매 및 습윤 건조 기체는 33 ℃의 온도에서 분사 건조기를 빠져 나왔다. 이 공정에 의해 형성된 분사-건조된 무정형 고체 분산물을 사이클론 중에서 수집하였다.
상기 절차를 사용하여 형성된 무정형 고체 분산물을 약 3 시간 동안 40 ℃에서 작동하는 그루넨버그 단일-통과 대류 트레이 건조기를 사용하여 후-건조시켰다. 그 다음, 건조 후, 분산물을 주위 공기 및 습도(예를 들면, 20 ℃/50 % RH)와 평형이 되게 하였다.
약물-함유 조성물의 제조
약물-함유 조성물을 형성하기 위해, 하기 물질들을 블렌딩하였다: 48 중량% 약물 분산물 (25 중량% 약물 A/75 중량% HPMCAS), 600,000의 평균 분자량을 갖는 23 중량% 폴리에틸렌 옥시드(PEO), 23 중량% 크릴리톨(상표명 XYLITAB 200), 5 중량% 소듐 전분 글리콜레이트(상표명 EXPLOTAB), 및 1 중량% 마그네슘 스테아레이트. 약물-함유 조성물 성분을 먼저 마그네슘 스테아레이트 없이 한데 합치고, 20 분 동안 TURBULA 혼합기에서 블렌딩하였다. 이 블렌드를 스크린 (스크린 크기 0.065 인치)을 통해 밀어낸 다음, 또다시 20 분 동안 동일한 혼합기에서 블렌딩하였다. 다음으로, 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고, 약물-함유 조성물을 또다시 4 분 동안 동일한 혼합기에서 블렌딩하였다.
수-팽윤성 조성물의 제조
수-팽윤성 조성물을 형성하기 위해, 하기 물질을 블렌딩하였다: 75 중량% 소듐 크로스카르멜로오스(상표명 AcDiSol), 24.4 중량%의 정제 보조 규화 미세결정성 셀룰로오스(상표명 PROSOLV 90), 0.5 중량% 마그네슘 스테아레이트, 및 0.1 중량% 레드 레이크(Red Lake) #40. AcDiSol 및 PROSOLV를 한데 합치고, TURBULA 혼합기 중에서 20 분 동안 블렌딩하였다. 다음으로, 마그네슘 스테아레이트 및 레드 레이크 염료를 함께 혼합하였다. 모든 성분들을 스크린 (스크린 크기 0.033 인치)을 통해 밀어낸 다음, 또다시 20 분 동안 동일한 혼합기에서 블렌딩하였다.
정제 코어의 제조
정제 코어를 표준 13/32-인치 표준 원형 오목면(standard round concave)(SRC) 다이(die) 중에 375 mg의 약물-함유 조성물을 위치시키고 가압하면서 온화하게 레벨링(level)함으로써 킴으로써 형성하였다. 그 다음, 125 mg의 수-팽윤성 조성물을 약물-함유 조성물 상부에서 다이에 넣었다. 그 다음, 정제 코어를 압축시켜 약 14 킬로파운드(Kp)의 경도가 되었다. 생성되는 2층 정제 코어는총 500 mg의 중량을 가졌고 총 9.0 중량% 약물 A (45 mg), 27.0 중량% HPMCAS-MG, 17.25 중량% XYLITAB 200, 17.25 중량% PEO 600,000, 3.75 중량% EXPLOTAB, 18.75 중량% AcDiSol, 6.1 중량% PROSOLV 90, 0.87 중량% 마그네슘 스테아레이트, 및 0.03 중량% 레드 레이크 염료를 함유하였다.
코팅의 도포
코팅을 벡터(Vector) LDCS-20 팬 코팅기에서 도포하였다. 코팅 용액은 셀룰로오스 아세테이트(테네시 킹스포츠 소재의 이스트만 파인 케미칼(Eastman Fine Chemical)로부터의 CA 398-10), 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, Union Carbide), 물, 및 아세톤을 중량비 3.5/1.5/3/92(중량%)로 함유하였다. 팬 코팅기의 유입부 가열된 건조 기체 흐름 속도는 출구 포트 온도가 25 ℃에서 설정된 경우 40 ft3/min에서 설정되었다. 20 psi에서의 질소를 사용하여 노즐-대-베드 거리가 2 인치인 분사 노즐로부터 코팅 용액을 분무하였다. 팬 회전은 20 rpm으로 설정하였다. 이렇게 하여 코팅된 정제를 대류 오븐에서 50 ℃에서 건조시켰다. 최종 건조 코팅 중량은 정제 코어 약 15 중량%의 양에 달하였다. 그 다음, 정제 약물-함유 조성물 측면 상의 코팅에서 한 900 ㎛ 직경 구멍을 기계적으로 드릴링하여 정제 당 하나의 전달 포트를 제공하였디.
실시예 5A : 시험관내 용해 시험
다음과 같이 잔여 약물 분석을 사용하여 시험관내 시험을 수행하였다. 제형 샘플을 먼저 소장의 내용물(50 mM KH2PO4, pH 6.8, 37 ℃)을 모사하는 1000 mL의 완충제 용액을 함유하는 교반된 USP 타입 2 디소에트 플라스크에 넣었다. 플라스크에서, 제형과 플라스크의 저부을 떼어 놓기 위해 상기 제형을 와이어 지지부에 놓아 모든 표면이 이동 방출 용액에 노출시키고, 용액을 75 rpm의 속도로 회전하는 패들을 사용하여 교반하였다. 각각의 시간 간격마다, 하나의 제형을 용액으로부터 제거하고, 방출된 물질을 표면으로부터 세정하고, 제형을 반을 잘라 다음과 같이 100 mL의 회수 용액에 넣었다. 첫번째 두 시간 동안, 정제를 25 mL 아세톤 중에서 교반하여 정제 코팅을 용해시켰다. 다음으로, 125 mL의 메탄올을 첨가하고, 교반을 밤새 주위 온도에서 계속하여 제형 중에 잔존하는 약물을 용해시켰다. 대략 2 mL의 회수 용액을 제거하고 원심분리하고, 250 mL의 상청액을 HPLC 바이알에 첨가하고 750 mL의 메탄올로 희석시켰다. 잔여 약물을 UV 흡광도 256 nm에서 워터스 시메테리(Waters Symmetry) C8 컬럼 및 15 % (0.2 % H3PO4)/85 % 메탄올로 이루어진 이동상을 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 약물 농도를 약물 표준 흡광도에 대한 샘플의 UV 흡광도를 비교함으로써 계산하였다. 정제에 잔존하는 약물의 양을 초기에 정제에 존재하는 총 약물로부터 차감하여 각각의 시간 간격에서 방출되는 양을 얻었다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
데이타는 제형이 12 시간의 기간에 걸쳐 80 중량%의 약물을 방출하며 약물 A의 제어 방출을 제공한다는 것을 입증하고 있다.
실시예 5B: 생체내 시험
제어 방출 제형을 남성 비글 개를 사용하여 생체내 시험으로 시험하였다. 각각의 개에게 실시예 5의 정제 2 개를 투여하여 약물 A의 총 투여량이 90 mgA이 되었다. 6 마리의 개로 된 한 세트에 대해, 개를 투여 전에 12 시간 이상 금식시켰다. 6 마리의 개로 된 또다른 세트에 대해, 투여 전에 개에게 먹이를 주었다. 투여 후 0, ½, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24 및 28 시간에서 20 게이지 바늘을 구비한 소듐 헤파린을 함유하는 혈장 혈청 분리기 튜브를 사용하여 경정맥으로부터 6 ml의 전 혈액 샘플을 채취하였다. 샘플을 3000 rpm에서 5 분 동안 냉장 (5 ℃) 원심분리기에서 원심분리하였디. 생성된 혈장 샘플을 2 ml 저온 플라스틱 튜브에 붓고 샘플링 시간 후 ½ 시간 이내에 냉동고(-20 ℃)에서 저장하였다. 그 다음, HPLC 방법을 사용하여 샘플을 약물 A에 대하여 분석하였다.
대조군 1의 경우, 90 mgA의 결정성 약물 A를 다음과 같이 구성용 경구 분말(OPC)로서 투여하였다. OPC를 0.5 중량% 메토셀(등록 상표)(다우 케미칼 코퍼레이션(Dow Chemical Co.))을 함유하는 용액 중의 현탁액으로서 투여하고 다음과 같이 제조하였다. 먼저, 7.5 g의 메토셀(등록 상표)을 중량을 재고, 90 내지 100 ℃에서 천천히 대략 490 mL의 물에 첨가하여 메토셀(등록 상표) 현탁액을 형성하였다. 모든 메토셀(등록 상표)을 첨가한 후, 현탁액을 얼음물 비이커에 넣었다. 다음으로, 1000 mL의 차게한 물을 교반하면서 첨가하였다. 모든 메토셀(등록 상표)이 현탁된 경우, 2.55 g 트웬 80을 첨가하고, 모두 용해될 때까지 혼합물을 교반하였다. 그 다음, 이 용액의 샘플 400 mL를 500 mL 컨테이너에 넣었다. 다음으로, 90 mgA의 결정성 약물 A를 모르타르(mortar) 중에 첨가하였다. 약 20 mL의 메토셀(등록 상표) 현탁액을 모르타르에 첨가하고, 균일한 현탁액이 형성될 때까지 약물 혼합물을 막자(pestle)를 사용하여 분쇄하였다. 메토셀(등록 상표) 현탁액 용액의 모든 400 mL 샘플이 모르타르 중에 존재할 때까지, 추가의 메토셀(등록 상표) 현탁액을 분쇄하면서 점진적으로 첨가하였다. 그 다음, 현탁액을 500 mL 컨테이너에 전달하였다.
상기와 같이, 실시예 4에 기재된 90 mgA의 분산물을 사용하여 대조군 2로서, OPC를 제조하였다.
표 6은 이들 시험 결과를 요약하고 있으며, 이는 실시예 5의 제형이 약물 A의 제어된-방출을 제공하였음을 나타낸다. 실시예 5의 제형은 순간 방출 대조군보다 상당히 긴 Tmax를 제공하였다. 또한, 실시예 5의 제어된-방출 제형으로 얻어진 Cmax값은 실시예 4 OPC로 얻은 상응하는 Cmax값보다 낮았다. 또한, 실시예 5의 제형은 결정성 대조군에 비해 약물 A의 농도 향상을 제공하였다.
실시예 6-8
이들 실시예는 본 발명의 미란성 메트릭스 제형으로부터의 농도-향상 중합체 중에서 약물 A의 무정형 분산물이 제어 방출을 나타냄을 입증한다.
하기 공정을 사용하여, 75 중량% HPMCAS-MG (실시예 4에 기재된 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조) 중의 25 중량% 약물 A의 무정형 고체 분산물, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(메토셀 K100LV), 크릴리톨 (XYLITAB 200), 및 마그네슘 스테아레이트를 한데 합침으로써 90 mgA의 약물 A를 함유하는 메트릭스 정제를 형성하였다. 먼저, 7.5 g의 25 중량% 약물 A/HPMCAS-MG, 3.375 g의 메토셀, 및 3.975 g의 XYLITAB를 한데 합치고, 20 분 동안 TURBULA 혼합기 중에서 블렌딩하였다. 이 블렌드를 20 메쉬 스크린을 통해 밀어낸 다음, 또다시 20 분 동안 동일한 혼합기에서 블렌딩하였다. 다음으로, 0.15 g의 마그네슘 스테아레이트 첨가하고, 조성물을 또다시 4 분 동안 동일한 혼합기에서 블렌딩하였다. 그 다음, 정제 코어를 720 mg의 이 블렌드를 캐플렛(caplet) 다이 (0.3300 x 0.6585 인치)에 넣고 경도 약 8 Kp로 압축함으로써 형성하였다. 표 7은 실시예 6의 정제의 조성물을 요약한다. 동일한 공정을 사용하여 제조되며 조성물을 구비한 실시예 7 및 8의 정제를 표 7에 나타내었다. 실시예 6, 7 및 8의 각 제형은 90 mgA의 약물 A를 함유하였다.
하나의 제형을 6 mM KH2PO4, 30 mM NaCl,60 mM KCl, 및 27 mL 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(트웬 80)(pH 6.8, 37 C)를 함유하는 900 mL의 수용체 용액과 함께 디소에트 플라스크에 넣고 50rpm에서 교반함으로써 시험관내 시험을 수행하였다. 자동시료주입기(autosampler) 디소에트 장치가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 및 12 시간에서 수용체 용액의 샘플을 제거하였다. 샘플을 1 분 동안 원심분리하고, 0.5 mL의 상청액을 제거하고, 0.5 mL 메탄올이 구비된 HPLC 바이알에 넣었다. 방출된 약물 A의 농도를 HPLC에 의해 분석하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.
데이타는 본 발명의의 제형으로부터의 약물 A의 분산물의 제어된 전달을 입증하고 있다. 정제 중 XYLITAB 양의 증가 및 메토셀 양의 감소는 약물 A의 방출을 보다 신속하게 하였다. 실시예 6의 제형은 약 12 시간 내에 80 %의 약물을 방출하였고, 실시예 7의 제형은 약 7.5 시간 내에 80 %의 약물을 방출하고, 실시예 8의 제형은 약 3.5 시간 내에 80 %의 약물을 방출하였다.
실시예 9.
인간 개인에 120 mg의 약물 A를 투여하고, 혈장을 투여 후 여러 시간에서 수집하고, 혈장 약물 A 농도를 결정하고, 단일-투여 혈장 약물 A 농도 대 시간 곡선 을 생성하였다. 소장 통과 시간이 4 시간이고 공복(gastric emptying) 시간이 15 min이라 가정하여 이 곡선을 2-컴파트먼트(compartment) PK 모델에 적합(fitting)시킴으로써 약동학적(PK) 상수를 유도하였다. 적합된 유도된 상수는 다음과 같다:
흡수 Ka = 2.27 (1/hr)
K12 = 0.017 (1/hr)
K21 = 0.002 (1/hr)
청소율(clearance)(CI)= 13.05 (리터/hr)
분배 용적(Vd)= 173.7 (리터)
Kel(제거 속도 상수)은 Cl/Vd = 0.042 (1/hr)로부터 계산된다
이 수학적 모델은 일정한 생체내 기준을 만족시켜야 하는 약물 A 유입 속도 (제어된 방출 약물 A 제형로부터의 약물 A 방출 속도)를 연구하는 데 사용되었다. 신체로의 약물 A은 0차 (일정한 속도) 유입으로서 모델링되었고 하기 표들은 제어 방출 제형으로부터 약물 A의 80 % 방출에 도달하는 데 걸리는 시간으로서 기재된다. 약물 A 혈장 농도는 각각 0.5 시간 투여 후 투여 후 500 시간에 대해 산정하였다. 이들 계산된 데이타는 14 일 투여에 대해 중첩하여 14 일(정상 상태)에 대한 예상되는 혈장 약물 A 대 시간 곡선을 제공하였다. 모델은 약물 A 유입 속도 및 투여량에 대해 이루어졌다.
약물 A 방출 속도는 사용 환경으로 제형이 투여되는 시간과 80 %의 약물 A가 제형 중에서 제거된 시간으로 기재된다.
1일 1회(QD) 투여의 경우, 모델은 결장 생체이용률에 대해 3 개의 가정을 사용한다: 결장 생체이용률은 경구 생체이용률을 기준으로 0 %, 30 %, 또는 80 %이다. 약물 용해를 위해 결장 중에 입수가능한 물의 양이 적고 그의 용해도가 낮기 때문에 약물 A의 결장 흡수는 저조할 것이다. 이는 모델에서 결장 흡수 속도 상수를 변화시킴으로써 근사치를 구하였다. 인간 생체내에서, CR 제형은 개인이 식전인 경우 투여 후 약 4-6 시간에 결장에 도달하고, 개인이 식후인 경우 음식의 크기에 따라 투여 후 약 6-8 시간에 도달한다. 모델은 식전 상태 투여를 모델링하고 4 시간 소장 통과 시간 및 15 분 공복 시간을 가정한다. 모델은 제형 자체가 투여 후 1 시간에서 위를 빠져나오는 것으로 가정한다. 또한 모델은 식후 상태에서의 투여를 모사하기 위해 보다 긴 공복 시간, 예를 들면 2-4 시간에서 진행될 수 있다. 하기 모델링된 데이타는 달리 언급이 없는 한 제어 방출 약물 A 제형의 식전 상태 투여에 대한 것이다.
모델은 CR 제형으로부터의 다양한 약물 방출 속도에서 약물 A의 투여량 5-60 mg으로의 1일 2회(BID) 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 9는 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 12 시간 이상 동안 70 ng/ml을 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성할 것인 지를 보여준다. 또한, 표 9는 어떠한 투여량 및 방출 속도가 12 시간 이상 동안 혈장 CETP의 50 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 10-60 mg의 1일 1회 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 10은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 70 ng/ml을 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성할 것인지를 나타낸다. 또한, 표 10은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 혈장 CETP의 50 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다. 결장 생체이용률은 약 30 %인 것으로 가정한다.
비록 표 10에서 모델링은 60 mg 이하에서만 수행되었지만, 60 mg을 초과하는 투여량이 2-18 시간 내에 80 % 방출에서 QD 투여되는 경우 표 10에 언급된 혈장 약물 A 농도 및 CETP 억제 목표를 달성할 것이다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 10-60 mg의 1일 1회 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 11은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 70 ng/ml을 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성할 것인지를 나타낸다. 또한, 표 11은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 혈장 CETP의 50 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다. 결장 생체이용률상수는 약 80 %인 것으로 가정한다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 10-60 mg의 1일 1회 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 12는 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 70 ng/ml을 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성할 것인지를 나타낸다. 또한, 표 12는 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 혈장 CETP의 50 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다. 결장 생체이용률 상수는 0인 것으로 가정한다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 10-60 mg의 BID 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 13은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 12 시간 이상 동안 160 ng/ml를 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성하는 지를 나타낸다. 또한, 표 13은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 혈장 CETP의 80 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다. 결장 생체이용률 상수는 0인 것으로 가정한다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 10-120 mg의 QD 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 14는 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 160 ng/ml를 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성하는 지를 나타낸다. 또한, 표 14는 나타낸다 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 혈장 CETP의 80 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다. 결장 생체이용률 상수는 30 %인 것으로 가정한다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 10-120 mg의 QD 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 15는 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 160 ng/ml를 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성하는 지를 나타낸다. 또한, 표 15는 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 혈장 CETP의 80 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다. 결장 생체이용률 상수는 80 %인 것으로 가정한다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 10-120 mg의 QD 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 16은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 16 시간 이상 동안 160 ng/ml를 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성하는 지를 나타낸다. 또한, 표 16은 약 16 시간 이상 동안 어떠한 투여량 및 방출 속도가 혈장 CETP의 80 % 이상 억제를 달성할 것인 지를 나타낸다. 결장 생체이용률 상수는 0인 것으로 가정한다.
모델은 다양한 약물 방출 속도에서 CR 제형으로부터 약물 A의 투여량 5-60 mg의 BID 투여를 모델링하는 데 사용되었다. 표 17은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 12 시간 이상 동안 325 ng/ml를 초과하는 혈장 약물 A 농도를 달성할 것인지를 나타낸다. 또한, 표 17은 어떠한 투여량 및 방출 속도가 약 12 시간 이상 동안 혈장 CETP의 90 % 이상 억제를 달성할 것인지를 나타낸다. 결장 생체이용률 상수는 0인 것으로 가정한다.
실시예 10.
실시예 9의 모델링 방법론을 CR 약물 A 제형의 제어 방출 약물 A 방출 속도를 확인하는 데 사용하였으며, 식후 상태에서 QD 투여되는 경우, 투여 14일 째에 약 16 시간 이상 동안 70 ng/ml을 초과하는 혈장 약물 A 농도 및 50 % 이상의 CETP 억제를 얻었다. 결장 생체이용률 상수는 30 %인 것으로 가정한다. 식후 상태 투여를 모델링하기 위해, CR 제형이 투여 후 4 시간에 위(십이지장에 들어가고 있음)에 존재하는 것으로 가정한다. 표 18은 결과를 나타낸다.
실시예 11.
실시예 9의 모델링 방법론을 CR 약물 A 제형에 대한 제어 방출 약물 A 방출 속도를 확인하는 데 사용하였으며, 식전 상태에서 QD 또는 BID 투여되는 경우, 투여 14일 째에 동일한 투여량에서 순간 방출 약물 A 제형에 대해 예측되는 것보다 약 30 분 길게 50 % 이상의 CETP를 억제하고 70 ng/ml을 초과하는 혈장 약물 A 농도를 제공한다는 결과를 얻었다. 결장 생체이용률 상수는 30 %인 것으로 가정한다. 표 19는 결과를 나타낸다.

Claims (15)

  1. (a) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제(CETPI)의 용해도-향상 형태; 및
    (b) 상기 CETPI를 전달하기 위한 제어 방출 수단
    을 포함하며,
    생체내 사용 환경으로의 투여 후,
    (i) 12 시간 이상 동안 혈장 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질의 50 % 이상 억제;
    (ii) 동일한 양의 상기 CETPI의 용해도-향상 형태로 이루어진 순간 방출 제형에 의해 제공되는 혈중 최대 약물 농도의 80 % 이하인 혈중 최대 약물 농도;
    (iii) 투여 전에 얻어지는 것의 약 1.2 배 이상인 8 주 간 투여 후 평균 HDL 콜레스테롤 수치; 및
    (iv) 투여 전에 얻어지는 것의 90 % 이하인 8 주 간 투여 후 평균 LDL 콜레스테롤 수치
    중 하나 이상을 제공하는 제어 방출 제형.
  2. (a) 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제 (CETPI)의 용해도-향상 형태; 및
    (b) 상기 CETPI를 전달하기 위한 제어 방출 수단
    을 포함하며, 상기 제어 방출 제형이 사용 환경으로의 투여 후 약 2 시간을 초과하는 시간에 상기 CETPI의 80 중량% 이상을 방출하는 제어 방출 제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 농도-향상 중합체를 추가로 포함하는 제어 방출 제형.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 용해도-향상 형태가 상기 농도-향상 중합체 중 상기 CETPI의 무정형 고체 분산물인 제어 방출 제형.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 사용 환경 중에서 상기 CETPI의 침전을 방지하는 수단을 추가로 포함하는 제어 방출 제형.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 용해도-향상 형태가 사용 환경으로 단독 투여되는 경우,
    a) 등가량의 CEPTI 결정 형태만으로 이루어진 대조군 조성물에 의해 제공되는 것의 2 배 이상인 최대 약물 농도; 또는
    b) 등가량의 CETPI 결정 형태만으로 이루어진 대조군 조성물의 경우보다 약 1.25 배 이상인 사용 환경으로의 도입 시간과 사용 환경으로의 도입 후 약 270 분 사이의 90 분 이상의 임의의 기간 동안 농도 대 시간 곡선하 면적(AUC)
    을 제공하는 제어 방출 제형.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형이 정제, 캡슐 및 다입자 (multiparticulate)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제어 방출 제형.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형이, 인간에게 투여되는 경우,
    a) 투여 시간으로부터 약 12 시간 이상의 시간 동안 상기 인간의 혈장 CETP를 약 50 % 이상 억제하게 하는 인간의 위장관으로의 방출 속도; 또는
    b) 등가 억제를 제공하는 순간 방출 투여량보다 낮은 투여량에서의 50 % 억제
    중 하나 이상을 나타내는 제어 방출 제형.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형이 인간에게 투여되는 경우, 등가량의 상기 CETPI의 동일한 용해도-향상 형태로 이루어진 순간 방출 제형에 의해 제공되는 것의 1.25 배 이상인 혈중 Tmax를 제공하는 제어 방출 제형.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형이, 인간에게 투여되는 경우, 등가량의 상기 CETPI의 동일한 용해도-향상 형태로 이루어진 순간 방출 제형에 의해 제공되는 것의 80 % 이하인 혈중 Cmax를 제공하는 제어 방출 제형.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형이, 인간에게 투여되는 경우, 등가량의 상기 CETPI의 동일한 용해도-향상 형태로 이루어진 순간 방출 제형을 기준으로 1.25 배 이상의 상대적 생체이용률을 제공하는 제어 방출 제형.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 제형이 시험관내 사용 환경으로의 투여 후 40 중량%/hr 미만의 방출 속도를 갖는, 제어 방출 제형.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 CETPI가 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX, 화학식 X, 화학식 XI, 화학식 XII, 화학식 XIII, 화학식 XIV, 화학식 XV, 화학식 XVI, 화학식 XVII, 및 화학식 XVIII의 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 제어 방출 제형.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 CETPI가 토르세트라피브인 제어 방출 제형.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 제형이, 인간에게 투여되는 경우, 상기 인간의 약물 혈장 농도가 투여로부터 약 12 시간 이상의 기간 동안 약 70 ng/ml를 초과하게 되는 인간 위장관으로의 방출 속도를 갖는 제어 방출 제형.
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