ES2326326T3 - Compuestos y procedimientos para tratar la dislipidemia. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que q es 0, 1 ó 2; el anillo A se selecciona de piridina, pirazina, tiofeno, pirazol, isoxazol, oxazol y tiazol; K es un enlace, C=O, o S(O)p; p es 0, 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; en la que n es 0, K es C=O o S(O)p, y R1 se selecciona de -O(alquilo C1-C6), -O-arilo, -O(alquenilo C2-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -O(alquil C1-C6)heterocíclico, -O(cicloalquilo C3-C8), -O(alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, -NR7R8, -O(alquil C1-C6)arilo, -O(alquil C1-C6)CO2R11, -O(alquil C2-C6)alcohol, -O(alquilo C1-C6)NR7R8, -O(alquil C2-C6)ciano, -CONR11R12, -NR11SO2R12, NR11COR12, (alquil C2-C3)NR11R12, (alquil C1-C3)COR11, (alquil C0- C6)COOR11, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)alcohol, O(alquil C2-C6)alcohol, haloalcoxi C1-C6, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, (alquil C0-C3)NR11R12, (alquil C1-C3)COR11, (alquil C0-C6)COOR11, (alquil C0-C6)ciano, -O(alquil C2- C6)ciano, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, fenilo, -O(alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, -O(alquil C1-C6)arilo, -O(alquil C1-C6)heterocíclico, y (alquil C1-C6)arilo; en la que n es 1 ó 2, K es un enlace, y R1 se selecciona de hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, (alquil C1-C6)heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, (alquil C1-C6) alcohol, (alquil C1-C6)NR7R8 y (alquil C0-C6)arilo, en el que el grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo y heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos, y en el que los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1- C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C1-C6)alcohol, O(alquil C2-C6)alcohol, haloalcoxi C1-C6, CONR11R12 , NR11SO2R12, NR11COR12, (alquil C0-C3)NR11R12, (alquil C1-C3)COR11, (alquil C0-C6)COOR11, (alquil C0-C6)ciano, -O(alquil C2- C6)ciano, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, fenilo, -O(alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, -O(alquil C1-C6)arilo, -O(alquil C1-C6)heterocíclico, y (alquil C1-C6)arilo; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, y cicloalquilo C3-C8; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, (alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, cicloalquilo C3-C8, o (alquil C1-C6)cicloalquilo; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, arilo, (alquil C1-C6)arilo, heteroarilo, ariloxi, -O(alquenilo C2-C6), -O(haloalquilo C1-C6), -NR7R8, y -O(alquil C1- 44 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2 326 326 T3 C6)arilo; y en la que cuando q es 2, los dos grupos R5 adyacentes pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo A; R6 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, ariloxi, -O(alquenilo C2-C6), -O(haloalquilo C1-C6), (alquil C1-C6)NR7R8, cicloalquilo C3-C8, y (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8; R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)heterocíclico, haloalquilo C1-C6, NR11R12, hidroxi, oxo, COOH, C(O)O(alquilo C1-C4), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, (alquil C1-C6)amina, (alquil C1-C6)arilo, (alquenil C2-C6)arilo, (alquinil C2-C6)arilo, (alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)-NR11-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)ciano, (alquil C1-C6)CONR7R8, (alquil C1-C6)NR1R8, (alquil C1-C6)NR11COR12, y arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH, C(O)O(alquilo C1- C4), haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, y (alquil C1-C6)amina; o R7 y R8 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo C1-C6; R9 se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, carbocíclico aromático, (alquil C1-C6)heterocíclico, COR7, CO2R7, (alquil C0-C3)CONR7R8, (alquil C0-C3)S(O)pNR7R8, y (alquil C0-C3)S(O)pR7, en los que R7 es como se definió anteriormente, y en los que cada alquilo, cicloalquilo, carbocíclico aromático y heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, COOH, C(O)O(alquilo C1-C4), haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, (alquil C1-C6)amina, (alquil C1-C6)arilo, (alquenil C2-C6)arilo, (alquinil C2-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, -NR7R8, cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, (alquil C1-C6)- O-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)-NR11-(alquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)ciano, (alquil C1-C6)CONR7R8, (alquil C1-C6)NR7R8, (alquil C1-C6)NR11COR12, y arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH, C(O)O(alquilo C1-C4), haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)alcohol, y (alquil C1-C6)amina; R10 se selecciona de carbocíclico aromático, (alquil C1-C6)arilo, (alquenil C2-C6)arilo, (alquinil C2-C6)arilo, (haloalquil C1-C6)arilo, (alquil C1-C6)heterocíclico, (alquenil C2-C6)heterocíclico, (alquil C1-C6)cicloalquilo C3-C8, cicloalquilo C3-C8, y (alquil C1-C6)-O-(alquil C1-C6)arilo, en los que cada grupo cicloalquilo, carbocíclico aromático o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de hidroxi, oxo, -S (alquilo C1-C6), alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi, (alquenil C2-C6)oxi, (haloalcoxi C1-C6)alquilo, (alquil C0-C6)NR11R12, -O(alquil C1-C6)arilo, nitro, ciano, -O(haloalquilo C1-C6), (haloalquil C1-C6)alcohol, y (alquil C1-C6)alcohol; R11 y R12 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, heterocíclico, arilo, y (alquil C1-C6)arilo, en los que cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, (alquil C1-C6)heterocíclico, y haloalquilo C1-C6, o R11 y R12 se combinan para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y están opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo C1-C6; o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros.
Description
Compuestos y procedimientos para tratar la
dislipidemia.
La presente invención se refiere a los campos de
la química orgánica medicinal, la farmacología y la medicina.
Además, la presente invención se refiere a un grupo de compuestos
que muestran utilidad para tratar estados patológicos debidos a la
dislipidemia.
La enfermedad cardíaca coronaria (CHD) es una de
las principales causas de morbilidad y mortalidad en el mundo. A
pesar de los intentos para modificar los factores de riesgo, como la
obesidad, el tabaquismo, la falta de ejercicio, y el tratamiento de
la dislipidemia con modificaciones en la dieta o terapia con
fármacos, la CHD sigue siendo la causa de muerte más habitual en
EEUU. Más del 50% de las muertes por CHD son debidas a una
enfermedad cardíaca coronaria aterosclerótica subyaciente.
La dislipidemia es un factor de riesgo principal
para la CHD. Unos bajos niveles plasmáticos de colesterol de
lipoproteínas de alta densidad (HDL), con niveles normales o
elevados de colesterol de baja densidad (LDL), son un factor de
riesgo significativo para desarrollar aterosclerosis y la enfermedad
de la arteria coronaria asociada en seres humanos. En efecto,
varios estudios sobre perfiles de lipoproteínas en pacientes con CHD
han demostrado que aproximadamente 50% de los pacientes con CHD
tienen unos niveles de colesterol que se consideran dentro del
intervalo normal (<200 mg/dl). Además, estos estudios encontraron
bajos niveles de colesterol HDL en aproximadamente 40% de los
pacientes CHD normocolesterolémicos, comparados con la población
general presentada en el National Health and Nutritrion Examination
Survey ("Estudio Nacional sobre Nutrición y Salud"). Puesto
que unos niveles bajos de colesterol HDL aumentan el riesgo de
aterosclerosis, los procedimientos para elevar el colesterol HDL
plasmático deberían ser terapéuticamente beneficiosos para el
tratamiento de la enfermedad cardiovascular incluyendo, pero sin
limitarse a la aterosclerosis, la CHD, los accidentes
cerebrovasculares y la enfermedad vascular periférica.
La proteína de transferencia de ésteres de
colesterol (CETP) es una glicoproteína de 74 kD que facilita el
intercambio de ésteres de colesterol en HDL por triglicéridos en
lipoproteínas ricas en triglicéridos (A.R. Tall et al.
(1999), 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer
proteins, HDL metabolism and atherogenesis, Arterio. Thromb. Vasc.
Biol., 20:1185-1188). El resultado neto de la
actividad CETP es una disminución en el colesterol HDL y un aumento
en el colesterol LDL. Se cree que este efecto sobre el perfil de las
lipoproteínas es proaterogénico, en especial en sujetos cuyo perfil
lipídico constituye un riesgo aumentado para la CHD. La niacina
puede aumentar significativamente el HDL, pero tiene problemas de
tolerancia graves que reducen su conformidad. Los fibratos y los
inhibidores de HMG CoA reductasa aumentan el colesterol HDL sólo de
forma modesta (aproximadamente 10-12%). Como
resultado, existe una necesidad médica significativa sin cubrir por
un agente bien tolerado que pueda aumentar significativamente los
niveles plasmáticos de HDL, invirtiendo o frenando, con ello, el
avance de la aterosclerosis.
La CETP se expresa en múltiples tejidos y se
segrega hacia el plasma, en donde se asocia con HDL (X.C. Jiang
et al. (1991), Mammalian adipose tissue and muscle are major
sources of lipid transfer protein mRNA, J. Biol. Chem.,
266:4631-4639). Los seres humanos y los monos, que
expresan CETP, tienen niveles relativamente bajos de colesterol
HDL, mientras que ratones y ratas no expresan CETP y portan casi
todo su colesterol en forma HDL. Además, la expresión transgénica
de CETP en ratones da como resultado unos niveles de colesterol HDL
significativamente reducidos y el desarrollo de una aterosclerosis
grave, comparados con ratones control (K.R. Marotti et al.
(1993), Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian
cholesteryl ester transfer protein, Nature:364,
73-75). La expresión de CETP humana en ratas
hipertensas sensibles a la sal de Dahl conduce a una
hiperlipidemia, enfermedad cardíaca coronaria y disminución de la
supervivencia combinadas y espontáneas (V.L.M. Herrera et
al. (1999), Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart
disease and decreased survival in Dahl
salt-sensitive hypertensive rats transgenic for
human cholesteryl ester transfer protein, Nature Medicine,
5:1383-1389).
Los anticuerpos inyectados directamente en el
plasma o generados a través de una inyección de vacuna pueden
inhibir de forma eficaz la actividad CETP en hámsteres y conejos,
produciendo unos niveles elevados de colesterol HDL (C.W.
Rittershaus (1999), Vaccine-induced antibodies
inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a
rabbit model of atherosclerosis). Ademas, la neutralización con
anticuerpos de la CETP en conejos ha demostrado ser antiaterogénica
(Arterio. Thromb. Vasc. Biol., 20:2106-2112; G.F.
Evans et al. (1994), Inhibition of cholesteryl ester
transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic
hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein
distribution, J. Lipid Research, 35:1634-1645). Sin
embargo, la terapia con anticuerpos y/o vacunas no es un opción
viable en la actualidad para el tratamiento de grandes poblaciones
de pacientes que necesitan tratamiento para la dislipidemia y las
manifestaciones de estados de enfermedad resultantes o
asociadas.
La proteína de transferencia de ésteres de
colesterol (CETP) cataliza el intercambio de lípidos neutros entre
HDL y partículas de lipoproteínas que contienen apoB. Como resultado
neto de este intercambio, el colesterol HDL se reduce y las
partículas de LDL se enriquecen aún más en colesterol, dando como
resultado un aumento en el colesterol LDL y la formación de
pequeñas partículas densas de LDL, que se cree que son más
aterogénicas. La inhibición del CETP (moléculas pequeñas,
anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, etc.) eleva con eficacia
el colesterol HDL y también reduce el colesterol LDL en modelos
animales, así como en seres humanos (Whitlock, M. et al., J.
of Clin. Invest., 1989, vol. 84, 129-137; Hirochi,
O. et al., Nature, 2000, vol. 406, 203-207;
Grooth, G. et al., Circulation, 2002,
105:2159-2165; Clark, R. et al.,
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24:1-9;
Brousseau, M. et al., New Engl. J. Med., 2004, vol.
350:1505-1515). Además, la inhibición de CETP
conduce a la formación de partículas de LDL menos densas, un
beneficio aparte de la disminución del colesterol LDL (Brousseau M.
et al., New Engl. J. Med., 2004, vol.
350:1505-1515). Por tanto, la administración de
inhibidores de CETP a seres humanos que lo necesiten elevaría
significativamente los niveles de colesterol HDL y reduciría los
niveles de colesterol LDL y aumentaría el tamaño de las partículas
LDL, todo lo cual se cree que beneficia a los pacientes expuestos a
riesgos
ateroscleróticos.
ateroscleróticos.
Se han presentado varios informes de inhibidores
de CETP de molécula pequeña. Barrret et al. (J. Am. Chem.
Soc., 188, 7863, (1996)) y Kuo et al. (J. Am. Chem. Soc.,
117, 10629, (1995)) describen inhibidores de CETP que contienen
ciclopropano. Pietzonka et al. (Biorg. Med. Chem. Lett., 6,
1951 (1996)) describen análogos que contienen fosfanato como
inhibidores de CETP. Coval et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett.,
5, 605, (1995)) describen sesquiterpinas relacionadas con
wiedendiol-A y -B como inhibidores de CETP. La
solicitud de patente japonesa nº 10287662-A
describe compuestos naturales polihidroxílicos policíclicos que no
contienen amina que poseen propiedades de inhibición de CETP. Lee
et al. (J. Antibiotics, 49, 693-696 (1996))
describen inhibidores de CETP derivados de un hongo de insecto.
Busch et al. (Lipids, 25, 216-220 (1990))
describen el bromuro de colesterilacetilo como inhibidor de CETP.
Morton y Zillversmit (J. Lipid Res., 35, 836-847
(1982)) indican que el sulfonato de
p-cloromercurifenilo, el
p-hidroximercuribenzoato y el mercuritiosalicilato
de etilo inhiben la CETP. Connolly et al. (Biochem. Biophys.
Res. Comun., 223, 42-47 (1996)) describen otros
reactivos con modificaciones en las cisteínas como inhibidores de
CETP. Xia et al. describen 1,3,5-triazinas
como inhibidores de CETP (Bioorg. Med. Chem. Lett., 6,
919-922 (1996)). Bisgaier et al. (Lipids, 29,
811-888 (1994)) describen al
4-fenil-5-tridecil-4H-1,2,4-triazoltiol
como inhibidor de CETP. Oomura et al. describen fenoles
tetracíclicos y hexacíclicos no peptídicos como inhibidores de CETP
en la solicitud de patente japonesa nº 10287662.
La patente de EEUU nº 6.586.448 B1 y el
documento EP 0992496 describen cada uno
4-caboxamino-2-sustituido-1,2,3,4-tetrahidroquinolinas
de fórmula I
y sus profármacos, y las sales
farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y dichos
profármacos, en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se definen en cada documento.
De forma similar las solicitudes de patente PCT WO 03/63868A1, WO
00/17164, WO 00/17165 y WO 00/17166 describen, de modo diverso,
formulaciones, procedimientos de preparación y procedimientos de uso
de compuestos de tetrahidroquinolina relacionados en general con el
compuesto de la patente de EEUU 6.586.448 B1 de la cual se derivan o
son una solicitud divisional de
ésta.
La solicitud de patente europea nº 818448 de
Schmidt et al. describe derivados de tetrahidroquinolina como
inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de
colesterilo. La solicitud de patente europea nº 818197, de Schmek
et al., describe piridinas con heterociclos condensados como
inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de
colesterilo. Brandes et al. en la solicitud de patente
alemana nº 19627430 describen derivados de piridina bicíclicos
condensados como inhibidores de la proteína de transferencia de
ésteres de colesterilo. En la patente de EEUU 6.207.671, de Schmidt
et al., se describen compuestos de piridina sustituidos como
inhibidores de CETP. Los documentos WO 98/39299 y WO 03/28727, de
Muller-gliemann et al. y Erfinder/Anmelder,
respectivamente, describen derivados de quinolina como inhibidores
de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo.
Fukumoto M. et al. (Base de datos STN nº
de registro 2003:884545, Database CA Chemical Abstracts Service,
Columbus, Ohio, EEUU) describen una serie de derivados de
5,6,7,8-tetrahidropirico[2,3-d]pirimidina,
y describen a dichos derivados como inhibidores del receptor de
quinasa acoplado a la proteína G (GRK). En la base de datos
Beilstein, Beilstein Institut zur Foerderung der Chemischen
Wissenschaften, DE, BRN 5584498, 1993, existe una descripción del
compuesto
[(N-fenil-N-propionil)amino]-4-metil-1-trans-decahidroquinoleína.
El documento GB1515540 describe una serie de derivados de
4-amino-trans-decahidroquinolina,
que se dice que tienen propiedades analgésicas y antihipertensoras.
El documento WO2005/095395 describe derivados de
tetrahidronaftiridina e indica que dichos derivados tienen actividad
inhibidora de CETP.
A pesar de las anteriores descripciones, siguen
siendo muy necesarios compuestos eficaces útiles como inhibidores de
CETP para tratar trastornos provocados, asociados o exacerbados por
la dislipidemia.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula I
en la
que
q es 0, 1 ó 2;
el anillo A se selecciona de piridina, pirazina,
tiofeno, pirazol, isoxazol, oxazol y tiazol;
K es un enlace, C=O, o
S(O)_{p};
p es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
en la que n es 0, K es C=O o
S(O)_{p}, y R^{1} se selecciona de
-O(alquilo C_{1}-C_{6}),
-O-arilo, -O(alquenilo
C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo
C_{1}-C_{6}), -O(alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico,
-O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}),
-O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquilo C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -CONR^{11}R^{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{2}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12}, NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo;
-NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquilo C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -CONR^{11}R^{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{2}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12}, NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo;
en la que n es 1 ó 2, K es un enlace, y R^{1}
se selecciona de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8} y (alquil
C_{0}-C_{6})arilo, en el que el grupo
arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo y
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos, y
en el que los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente
de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -(alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil
C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12},
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil
C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil
C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil
C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil
C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil
C_{2}-C_{6})ciano, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -O(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil
C_{1}-C_{6})arilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo;
\global\parskip0.900000\baselineskip
R^{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, arilo,
(alquil C_{1}-C_{6})arilo, heteroarilo,
ariloxi, -O(alquenilo C_{2}-C_{6}),
-O(haloalquilo C_{1}-C_{6}),
-NR^{7}R^{8}, y -O(alquil
C_{1}-C_{6})arilo; y en la que cuando q
es 2, los dos grupos R^{5} adyacentes pueden combinarse para
formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente
sustituido de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo A;
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -O(alquenilo
C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8},
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, NR^{11}R^{12}, hidroxi, oxo,
COOH, C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{4}), alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{6})amina, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-NR^{11}-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})ciano, (alquil
C_{1}-C_{6})CONR^{7}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{11}COR^{12}, y
arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente
sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH,
C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil
C_{1}-C_{6})amina; o
R^{7} y R^{8} se combinan para formar un
anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2
heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y
pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{9} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, carbocíclico aromático, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, COR^{7},
CO_{2}R^{7}, (alquil
C_{0}-C_{3})CONR^{7}R^{8}, (alquil
C_{0}-C_{3})S(O)_{p}NR^{7}R^{8},
y (alquil
C_{0}-C_{3})S(O)_{p}R^{7},
en los que R^{7} es como se definió anteriormente, y en los que
cada alquilo, cicloalquilo, carbocíclico aromático y heterocíclico
está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, COOH,
C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{6})amina, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico,
-NR^{7}R^{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-NR^{11}-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})ciano, (alquil
C_{1}-C_{6})CONR^{7}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{11}COR^{12}, y
arilo, en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente
sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH,
C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil
C_{1}-C_{6})amina;
R^{10} se selecciona de carbocíclico
aromático, (alquil C_{1}-C_{6})arilo,
(alquenil C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})arilo, (haloalquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, (alquenil
C_{2}-C_{6})heterocíclico, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, y (alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, en los que cada grupo
cicloalquilo, carbocíclico aromático o heterocíclico está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, -S(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, (alquenil
C_{2}-C_{6})oxi, (haloalcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo, (alquil
C_{0}-C_{6})NR^{11}R^{12},
-O(alquil C_{1}-C_{6})arilo,
nitro, ciano, -O(haloalquilo
C_{1}-C_{6}), (haloalquil
C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol;
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, en los que cada grupo
arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de halógeno, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, y haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{11} y R^{12} se combinan
para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que
puede tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno,
nitrógeno o azufre, y están opcionalmente sustituidos con oxo, o
alquilo C1-C_{6}; o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de
diastereómeros.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o
su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, y un vehículo, diluyente
y/o excipiente.
La presente invención también proporciona un
compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de
diastereómeros, para su uso en terapia.
La presente invención también proporciona un
compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de
diastereómeros, para su uso en el tratamiento de la dislipidemia, la
enfermedad cardíaca coronaria o la ateroclerosis.
La presente invención también se refiere al uso
de un compuesto según la reivindicación 1, o su sal
farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o
mezcla de diastereómeros, para la fabricación de un medicamento para
tratar la dislipidemia, la enfermedad cardíaca coronaria o la
aterosclerosis.
La presente invención también proporciona un
compuesto según la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de
diastereómeros, para su uso en el tratamiento de la aterosclerosis,
en el que el tratamiento es una terapia de combinación que comprende
la administración de un compuesto según la reivindicación 1, y uno
o más agentes seleccionados de estatinas, leptina y LXR, CETP, ABC
A1 o agentes reguladores de lípidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona nuevos
compuestos de fórmula I útiles para modular la actividad CETP.
Los términos "modulación" o
"regulación" incluyen, pero no se limitan a la
sobrerregulación, la infrarregulación, la inhibición, el agonismo,
el antagonismo del receptor de CETP, según sea apropiado, para
lograr el aumento del HDL o la disminución del LDL, y las secuelas
biológicas resultantes de dicha intervención.
El término "enfermedad" y las expresiones
"enfermedades relacionadas con una actividad anormal de CETP" o
"enfermedades mediadas por la actividad CETP" se refieren a
estados patológicos que son susceptibles a aterosclerosis y/o otras
enfermedades cardiovasculares debido a una dislipidemia y/o otros
factores de riesgo y que, por tanto, se verán afectados de forma
beneficiosa por la modulación, en particular la infrarregulación, de
la actividad CETP. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan
a hiperlipidemia y sus secuelas, como aterosclerosis, CHD, presión
sanguínea elevada, CHF, accidentes cerebrovasculares, hipertensión,
hipertrigliceremia, diabetes, obesidad, enfermedades inflamatorias
incluyendo, pero sin limitarse a dermatitis, artritis y dolor, y
enfermedades del sistema nervioso central incluyendo, pero sin
limitarse a demencia, trastornos cognitivos como, por ejemplo,
enfermedad de Alzheimer.
El término "tratamiento" tiene su
significado habitual, que incluye prohibir, inhibir, mejorar,
detener, contener, frenar o revertir el avance, o reducir la
gravedad de un síntoma patológico relacionado o resultante de la
modulación de la actividad CETP, en especial relacionado con el
aumento de los niveles plasmáticos de HDL, o la disminución de los
niveles del colesterol LDL, o el aumento de la proporción de
HDL/LDL, o el control de la aterosclerosis, la hiperlipidemia y/o la
hipercolesterolemia.
En general, los expertos en la técnica saben que
debe conservarse la valencia (completa) de todas las moléculas
estables. Por tanto, se imputa la necesaria implicación de que los
átomos de hidrógeno son necesarios y deben estar disponibles para
completar la valencia en todas las estructuras que incluye la
fórmula I, a menos que se indique lo contrario, al conocimiento
general de los expertos en la técnica.
Los términos químicos generales utilizados en la
descripción de los compuestos descritos en la presente tienen sus
significados habituales. Por ejemplo, la expresión "alquilo
C_{1-6}" o "(alquilo
C_{1}-C_{6})" o "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena
alifática lineal o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono
incluyendo, pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, pentilo y hexilo. A menos que se indique
lo contrario, el término "alquilo" significa alquilo
C_{1}-C_{6}. De forma similar, la expresión
"alquilo C_{0}-C_{6}" implica un grupo
alquilo según se indica, en el que cuando se aplica el término
C_{0}, el grupo alquilo no está presente, y el resto de los grupos
se unen directamente al sustrato. La invención también contempla
que la expresión alquilo C_{1}-C_{6} o alquenilo
C_{2}-C_{6} o expresiones similares también
incluyan el grupo alquilo o alquenilo o similares especificados, que
pueden ser quirales, regio- o estereoisómeros. Estos grupos
quirales, regio- o estereoisómeros también son objetos de la
presente invención.
El término "alquilarilo" se refiere a un
grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo indica que un grupo
alquilo C_{1}-C_{6} está unido al grupo arilo, y
que el (alquil C_{1}-C_{6})arilo
resultante está unido al núcleo a través del grupo alquilo. Los
grupos alquilarilo preferidos incluyen
feniletil(fenetil)bencilo.
La expresión "fenilo sustituido" o
"fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo
que tiene uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que
consiste en alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, COR^{7}, -COOR^{7},
(alquil C_{0}-C_{6})NR^{7}R^{8},
nitro, cloro, flúor, bromo, yodo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, (haloalcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo, y (alquil
C_{0}-C_{6})heterocíclico.
La expresión "anillo carbocíclico o
heterocíclico opcionalmente sustituido" se refiere a un anillo de
cinco o seis miembros saturado o insaturado, aromático o no
aromático, que tiene sustituyentes opcionales seleccionados del
grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi, COR^{7},
-COOR^{7}, (alquil
C_{0}-C_{6})NR^{7}R^{8}, nitro,
cloro, flúor, bromo, yodo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, (haloalcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo, y (alquil
C_{0}-C_{6})heterocíclio.
El término "arilo" se refiere a un radical
aromático o heteroaromático carbocíclico sustituido o no sustituido.
Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a
naftilo, quinolilo, tetrahidroquinolilo, indazolilo, pirimidinilo,
triazinilo, pirazina, piridazinilo, tetrazolilo, imidazolilo,
1,2,3-trazolilo, 1,2,4-triazolilo,
oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
isotiazolilo, pirazolilo, imidazopiridina, benzimidazolilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
1-pirrolilo, 2-pirrolilo,
3-pirrolilo, fenilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo,
1-naftilo, 2-naftilo,
2-benzofurilo, 3-benzofurilo,
4-benzofurilo, 5-benzofurilo,
6-benzofurilo, 7-benzofurilo,
2-benzotienilo, 3-benzotienilo,
4-benzotienilo, 5-benzotienilo,
6-benzotienilo, 7-benzotienilo,
1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 4-indolilo,
5-indolilo, 6-indolilo, tetrazol,
imidazol, isoxazol, pirazol, 7-indolilo, y sus
isómeros. Tal como se emplea en la presente, el término arilo
también incluye el grupo bencilo.
La expresión "cicloalquilo
C_{3}-C_{8}" o términos y expresiones
similares se refieren a un anillo carbocíclico saturado que tiene de
3 a 8 átomos de carbono, en la que cuando se emplea el término
"cicloalquilo", esto implica un anillo carbocíclico que tiene
de 3 a 8 átomos de carbono.
\newpage
El término "carbociclo", tal como se emplea
en la presente, se refiere a un grupo cíclico que tiene sólo carbono
y un número apropiado de átomos de hidrógeno. El término incluye
grupos como cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquileno, naftilo,
fenilo y similares.
Los términos "heterociclo",
"heterociclilo" o "heterocíclico" se refieren a un anillo
monocíclico o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o
aromático de 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 miembros que contiene
1-5 heteroátomos seleccionados de N, S u O, en el
que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido en un átomo o en
átomos de carbono o nitrógeno, a menos que se indique lo contrario.
Los grupos heterocíclicos más preferidos incluyen piridinilo,
pirolidinilo, piperidinilo, hexametilenimino, morfolino, tiofeno,
indolilo, quinolilo, isoquinolilo y tetrazolilo.
Como corolario, se entiende que el término
"alquilheterocíclico" o "alquilheterociclo" significa que
el grupo alquilo está unido al heterociclo y que el punto de unión
al esqueleto molecular o núcleo es el grupo alquilo. El término
"alquilo" sin un calificador implica un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
El término "haloalcoxialquilo", tal como se
emplea en la presente, incluye, por ejemplo, trifluorometoxi,
pentafluoroetoxi, trifluoroetoxi (OCH_{2}CF_{3}) o
similares.
El término "profármacos" describe derivados
de los compuestos de la invención que tienen grupos química o
metabólicamente escindibles y que tras una solvolisis o bajo
condiciones fisiológicas se convierten en los compuestos de la
invención, que son farmacéuticamente activos in vivo. Los
derivados de los compuestos de la invención tienen actividad en sus
formas derivadas ácidas y básicas, pero la forma del derivado ácido
a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con tejidos
o liberación retrasada en un organismo mamífero (véase Bundgard,
H., Design of Prodrugs, pp. 7-9,
21-24, Elsevier, Ámsterdam, 1985). Los profármacos
incluyen derivados ácidos, como ésteres preparados mediante la
reacción del compuesto ácido de partida con un alcohol adecuado, o
amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de
partida con una amina adecuada. Los ésteres alifáticos sencillos
(por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo) o ésteres
aromáticos derivados de grupos ácidos que cuelgan de los compuestos
de esta invención son los profármacos preferidos. Otros ésteres
preferidos incluyen morfolinoetiloxi, dietilglicolamida y
dietilaminocarbonilmetoxi. En algunos casos resulta deseable
preparar profármacos de tipo doble éster, como (aciloxi) alquil
ésteres o ((alcoxicarbonil)oxi)alquil ésteres.
Tal como se emplea en la presente, la expresión
"grupo protector" se refiere a un grupo útil para enmascarar
sitios reactivos en una molécula para potenciar la reactividad de
otro grupo o para permitir la reacción en otro sitio o sitios
deseados, tras lo cual el grupo protector puede retirarse. Los
grupos protectores se emplean habitualmente para proteger o
enmascarar grupos e incluyen, pero no se limitan a -OH, -NH y -COOH.
Los expertos en la técnica conocen grupos protectores adecuados y
se describen en Protecting groups in Organic Synthesis, 3ª edición,
Greene, T. W., Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, Nueva York,
1999.
Tal como se emplea en la presente, el término
"solvato" es una forma del compuesto de la invención en la que
un cristal o cristales de un compuesto de la invención se han
formado a partir de una cantidad estequiométrica o no
estequiométrica del compuesto de fórmula I y un disolvente. Los
disolventes solvatantes típicos incluyen, por ejemplo, agua,
metanol, etanol, acetona y dimetilformamida.
En aquellos casos en que un compuesto de la
invención posee grupos funcionales ácidos o básicos, pueden formarse
diversas sales que son más solubles en agua y/o más
fisiológicamente adecuadas que el compuesto de partida. Las sales
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero no se
limitan a las sales alcalinas y alcalinotérreas, como las sales de
litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares. Las
sales se preparan de modo conveniente a partir del ácido libre
tratando el ácido en disolución con una base o exponiendo el ácido a
una resina de intercambio iónico.
Dentro de la definición de sales
farmacéuticamente aceptables se incluyen las sales de adición de
bases o ácidos orgánicas e inorgánicas, relativamente no tóxicas,
de los compuestos de la presente invención. Las sales de adición de
bases incluyen, por ejemplo, cationes de amonio, amonio cuaternario
y amina, derivados de bases nitrogenadas de suficiente basicidad
para formar sales con los compuestos de la invención (véase, por
ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J.
Phar. Sci., 66:1-19 (1977)). Además, el o los
grupos básicos del compuesto de la invención pueden hacerse
reaccionar con ácidos orgánico o inorgánicos adecuados para formar
sales como la sal acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, hidrobromuro, camsilato, carbonato,
clavulanato, citrato, cloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrocloruro,
hidroxinaftoato, hidroyoduro, isotionateo, lactato, lactobionato,
laureato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato,
metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato,
palmitato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, salicilato,
estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, tosilato,
trifluoroacetato, trifluorometansulfonato, y valerato. Las sales
preferidas para los fines de la invención incluyen la sal
hidrocloruro, la sal hidrobromuro, la sal bisulfato, la sal del
acido metansulfónico, la sal del ácido
p-toluensulfónico, la sal bitartrato, acetato y
citrato.
Un compuesto de la invención, según se ilustra
en la fórmula I, puede aparecer como cualquiera de sus isómeros
posicionales, isómeros estereoquímicos o regioisómeros, todos los
cuales son objetos de la invención. Ciertos compuestos de la
invención puede poseer uno o más centros quirales y, por tanto,
pueden existir en formas ópticamente activas. De forma similar,
cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno,
existe la posibilidad de formas isómeras cis y trans de los
compuestos. Los R- y S-isómeros y sus mezclas,
incluyendo las mezclas racémicas así como las mezclas de
enantiómeros o los isómeros cis y trans, son contemplados por esta
invención. Otros átomos de carbono asimétricos pueden estar
presentes en un grupo sustituyente, como un grupo alquilo. Se
pretende que todos estos isómeros, así como sus mezclas, se incluyan
en la invención; si se desea un estereoisómero concreto, puede
prepararse mediante procedimientos muy conocidos en la técnica
empleando reacciones estereoespecíficas con materiales de partida
que contengan las centros asimétricos y ya estén resueltos.
Como alternativa, los estereoisómeros deseados
pueden prepararse mediante procedimientos que conduzcan a mezclas
de los estereoisómeros y la posterior resolución mediante
procedimientos conocidos. Por ejemplo, una mezcla racémica puede
hacerse reaccionar con un único enantiómero de algún otro compuesto,
es decir, un agente de resolución quiral. Esto cambia la forma
racémica en una mezcla de estereoisómeros y diastereómeros, porque
tienen diferentes puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición,
y diferentes solubilidades y pueden separarse mediante medios
convencionales, como mediante cristalización.
n, p y q
preferidos
Preferiblemente, n es 0 ó 1. Más
preferiblemente, n es 0.
Preferiblemente, p es 1 ó 2.
Preferiblemente, q es 0, 1 ó 2. Más
preferiblemente, q es 0 ó 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Anillo A
preferido
El anillo A más preferido es piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}
preferido
Un grupo R^{1} preferido cuando n es 0, y k es
C=O se selecciona de -O(alquilo
C_{1}-C_{6}), O-arilo,
-O(alquenilo C_{2}-C_{6}),
-O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), -O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, en los que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})alcohol, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, y (alquil C_{0}-C_{6})ciano.
-O(haloalquilo C_{1}-C_{6}), -O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}), -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquil C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, en los que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})alcohol, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, y (alquil C_{0}-C_{6})ciano.
Un grupo R^{1} preferido cuando n es 1 y K es
un enlace se selecciona de alquenilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo y heterocíclico, en el que el
grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo o
heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos, y en
los que los grupos sustituyentes se seleccionan de (alquil
C_{1}-C_{3})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{3})amina, (alquil
C_{0}-C_{3})COOH, CONH_{2}, y (alquil
C_{0}-C_{3})C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{3}
preferidos
Preferiblemente, R^{3} es hidrógeno.
También se prefiere -NR^{9}R^{10}, en el que
el grupo R^{9} se selecciona del grupo que consiste en
CO_{2}R^{7}, CONR^{7}R^{8},
S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, o
S(O)R^{7}, en los que R^{7} es como se definió
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Grupos R^{5}
preferidos
R^{5} se selecciona preferiblemente del grupo
que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, arilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -O(alquenilo
C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo
C_{1}-C_{6}), -NR^{7}R^{8}, y -NH_{2}.
Más preferiblemente, R^{5}, cada vez que
aparece, se selecciona independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, -NR^{7}R^{8} y
alcoxi C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{6}
preferidos
R^{6} se selecciona preferiblemente del grupo
que consiste en hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
y alquenilo C_{2}-C_{6}.
\newpage
R^{7} y R^{8}
preferidos
Los R^{7} y R^{8} preferidos se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, y (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, en el que
cada grupo arilo está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos seleccionados independientemente de
alquilo C_{1}-C_{6}, halógeno y haloalquilo
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
R^{11} y R^{12}
preferidos
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6} y (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, en el que cada grupo
arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos
seleccionados independientemente de halógeno y haloalquilo
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto más preferido de la invención es un
compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
éster isopropílico del ácido
4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
7-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)etoxicarbonilamino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
(+/-)-cis-N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, enantiómero o
diastereómero o sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
También se contempla que las cuestiones sobre
los isómeros posicionales y los isómeros geométricos asociados con
los átomos de carbono asimétricos de los compuestos de fórmula I
también se incluyan en el alcance de la presente invención como
útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la
modulación de CETP.
Los compuestos de la presente invención pueden
sintetizarse como se ejemplifica en los esquemas a continuación.
Los intermedios de éster de arilamino de fórmula I pueden prepararse
de modo químico, por ejemplo, siguiendo las vías sintéticas
indicadas en los esquemas a continuación. Sin embargo, el siguiente
análisis no pretende ser limitante del alcance de la presente
invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica pueden
adquirir con facilidad los reactivos y los materiales de partida.
Otros reactivos y materiales de partida necesarios puede fabricarse
mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas
convencionales de química orgánica y heterocíclica, técnicas que
son análogas a la síntesis de intermedios o materiales de partida
estructuralmente similares conocidos, y los procedimientos
descritos en las preparaciones y los ejemplos que aparecen a
continuación, incluyendo cualquier procedimiento nuevo. Estos
procedimientos nuevos incluyen, pero no se limitan a la
esterificación de un ácido carboxílico, la hidrólisis de un nitrilo
para producir un ácido carboxílico, y la posterior esterificación.
Además, los expertos en la técnica apreciarán que muchos de los
reactivos o los materiales de partida necesarios pueden obtenerse
con facilidad en proveedores comerciales o grupos de síntesis de
costumbre. Los R, R^{1}, R^{2}_{,} R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, etc. utilizados en esta sección con el fin de ilustrar los
diversos procedimientos para sintetizar compuestos de la invención
no son necesariamente sinónimos en el alcance o el significado de
grupos similares utilizados en la estructura genérica para los
compuestos de fórmula I. Sin embargo, los grupos en posiciones
similares tienen la misma extensión en alcance y significado
comparados con los grupos que ocupan posiciones similares según se
definen para la estructura genérica de los compuestos de
fórmula I.
fórmula I.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\newpage
El esquema sintético 1 muestra la preparación de
compuestos de fórmula I, en la que n es 0. Por ejemplo, los
heteroarilamino ésteres protegidos 1, que están disponibles en el
mercado o pueden prepararse como se indica en la bibliografía o en
los esquemas 1a a 1d, pueden protegerse con cloruro de tosilo,
cloroformiato de isopropilo u otro grupo protector adecuado, para
proporcionar 2. El compuesto 2, a su vez, puede alquilarse con los
3-bromoetilésteres 11 no sustituidos o sustituidos
de forma adecuada produciendo, con ello, 3. La
ciclación-condensación de Dieckmann del intermedio
3 produce la naftiridina N-protegida 4, que se
somete a una hidrólisis ácida y a una descarboxilación para
producir los derivados de cetona 5. La eliminación del grupo
protector, si es necesario, con ácido (por ejemplo, PPA (ácido
polifosfórico)), TMSI (yoduro de trimetilsililo) o HCl proporciona
el intermedio 6. Como alternativa, utilizando las mismas
condiciones para transformar 7 en 8 se puede proseguir directamente
hasta 8 sin desprotección.
La N-acilación de 6 mediante un
tratamiento con un cloroformiato de arilo o alquilo sustituido de
forma apropiada en presencia de una base orgánica, como piridina,
produce los carbamatos de estructura 7. Como alternativa, el
tratamiento de 6 con un cloruro de ácido o un éster activado
apropiado, como los generados in situ a partir de la
reacción de un ácido aril- o alquilcarboxílico sustituido de forma
apropiada produce los compuestos de fórmula 7.
La generación de derivados de urea a partir de 6
se lleva a cabo mediante un tratamiento con un cloruro de
carbamoílo en presencia de una base, como piridina y DMAP
(dimetilaminopiridina) o una base alternativa, como NaH en DMF.
Como alternativa, el tratamiento con fosgeno, o un reactivo de
carbodiimida (CDI) como ciclohexilcarbodiimida o su análogo,
seguido de la adición de una amina disustituida de forma apropiada
producirá ureas de estructura 7. La formación de derivados de
sulfonamida a partir de 6 puede llevarse a cabo mediante una
reacción con cloruros de sulfonilo sustituidos de forma apropiada
en presencia de una base. La conversión de la cetona 7 en 10 puede
realizarse a través de una aminación reductora directa con un
alquilamina o arilamina sustituida de forma apropiada para producir
el compuesto 9. Como alternativa, el compuesto 9 puede prepararse a
través de la formación del derivado de amina 8 mediante la
reducción de un intermedio de oxima, seguida de la alquilación con
un haluro, mesilato o tosilato bencílico sustituido de forma
apropiada, o mediante alquilación reductora con el aldehído o
cetona apropiados en presencia de un reactivo reductor, como
NaCNBH_{3}. El compuesto 9 se convierte en el compuesto 10 (un
compuesto de la invención) mediante acilación con un anhídrido
simétrico o haluros de ácido sustituidos de forma apropiada para
producir amidas. La reacción del compuesto 9 con cloroformiatos
produce los correspondientes carbamatos. La reacción de 9 con
isocianatos, cloruros de carbamoílo, o cloruros de sulfonilo
sustituidos de forma apropiada produce la correspondiente urea o
sulfonamidas, respectivamente.
Los intermedios útiles para la práctica de la
invención pueden prepararse siguiendo los procedimientos de los
esquemas 1a a 1e que aparecen a continuación y/o con pequeñas
variaciones de los mismos conocidas por los expertos en la
técnica.
Esquema
1a
En el esquema 1a, la sustitución aromática
nucleófila se produce mediante procedimientos conocidos en la
técnica (Wells, K.M. et al., Tetrahedron Letters, 1996,
37(36), 6439-6442). La amina sustituida de
forma apropiada 14, como bencilamina, se disuelve en un disolvente
adecuado, como DMF o DMSO. Se añade una base, como carbonato de
cesio. También se añade el fluoroheterobenzoato o heterobenzonitrilo
sustituido de forma adecuada 13 (R^{6} = CN o CO_{2}R^{3}),
como el éster de fluoronicotinato de metilo. La reacción se
desarrolla de 0ºC hasta temperaturas elevadas (de hasta
aproximadamente 150ºC) durante diez minutos a varios días,
dependiendo de la estabilidad de los materiales de partida. El
producto de estructura 15 (R^{6} = CN) o 1 (R^{6} =
CO_{2}R^{3}) entonces puede aislarse mediante un tratamiento
acuoso convencional, seguido de procedimientos cromatográficos en
fase normal o técnicas de recristalización que se emplean
habitualmente en la técnica.
\newpage
Esquema
1b
En el esquema 1b, el acoplamiento del
N-heteroarilo se produce mediante procedimientos
conocidos en la técnica (Hartwig, J.F. et al., Angew. Chem.,
Int. Ed. Engl., 1998, 37, 2046-2067). La amina
sustituida de forma apropiada 14 se disuelve en un disolvente
adecuado, como DMF. Se añade una base, como carbonato de cesio o
terc-butóxido de sodio, el heterobenzoato o
heterobenzonitrilo halogenado sustituido de forma adecuada 16
(R^{6} = CN o CO_{2}R^{3}), y un complejo catalizador
adecuado, como acetato de paladio y ligando de
difenilfosfinoferroceno. La reacción se desarrolla de 0ºC hasta
temperaturas elevadas (de hasta aproximadamente 150ºC) durante diez
minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de los
materiales de partida. El producto de estructura 15 (R^{6} = CN)
o 1 (R^{6} = CO_{2}R^{3}) entonces puede aislarse mediante un
tratamiento acuoso convencional, seguido de procedimientos
cromatográficos en fase normal o técnicas de recristalización que se
emplean habitualmente en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1c
En el esquema 1c, la carbonilación se produce
mediante procedimientos conocidos en la técnica (Heck, Palladium
Reagents in Organic Synthesis, Academic Press: Nueva York, 1985, p.
348-358). El bromuro de heteroarilo sustituido de
forma adecuada 17 se disuelve en un disolvente adecuado, como DMF,
seguido de la adición de una base, como carbonato de cesio o
terc-butóxido de potasio. Se añade un complejo
catalizador apropiado, como acetato de paladio y
difenilfosfinoferroceno, y un alcohol apropiado
(R^{3}-OH). La mezcla de reacción entonces se
satura con monóxido de carbono. La reacción se desarrolla de 0ºC
hasta temperaturas elevadas (de hasta aproximadamente 150ºC)
durante diez minutos a varios días, dependiendo de la estabilidad de
los materiales de partida. La reacción también puede realizarse
bajo presión utilizando procedimientos conocidos por los expertos en
la técnica. El producto de estructura 1 entonces puede aislarse
mediante un tratamiento acuoso convencional, opcionalmente seguido
de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas de
recristalización que se emplean habitualmente en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1d
En el esquema 1d, la carboxilación aromática se
produce mediante procedimientos conocidos en la técnica (Boger,
D.L. et al., Journal of Organic Chemistry, 1994,
59(17), 4943-4949; Volpin et al.,
Organomet. Reactions, 1975, 5, 313-386). El bromuro
de heteroarilo sustituido de forma apropiada 17 se disuelve en un
disolvente adecuado, como éter dietílico o tetrahidrofurano. Se
añade un alquil-litio, como
n-butil-litio o
terc-butil-litio o virutas de
magnesio. El anión resultante se extingue con una fuente de dióxido
de carbono adecuada, como hielo seco o carbonato de dimetilo. La
reacción se desarrolla de -78ºC a la temperatura ambiente, durante
cinco minutos a varias horas, dependiendo de la estabilidad de los
materiales de partida. El producto de estructura 1 entonces puede
aislarse mediante un tratamiento acuoso convencional, opcionalmente
seguido de procedimientos cromatográficos en fase normal o técnicas
de recristalización que se emplean habitualmente en la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1e
El intermedio de cetona 19 puede prepararse
siguiendo el procedimiento del esquema 1e (véase también
Booker-Milburn, K.I., et al., J. Chem. Soc.,
Perkin Trans., 1, 3261-3273 (1997)). Los ácidos
N-(p-tolilsulfonil)-3-aminopropanoicos
pueden prepararse mediante la alquilación de la amina heterocíclica
apropiada mediante un procedimiento similar al que se muestra en el
esquema 1, y después se realiza la saponificación del éster
resultante para producir el compuesto 18. El compuesto 18 entonces
puede sufrir una acilación intermolecular para formar la
4-cetoquinolin-4-ona
19, utilizando una diversidad de procedimientos conocidos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
según el esquema 2 que aparece a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Como se muestra en el esquema 2, los intermedios
de estructura general 19 (preparados en el esquema 1e) se convierten
en 23 (un compuesto de la invención) utilizando condiciones
similares a las descritas en el esquema 1.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
según el esquema 3 que aparece a continuación.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el esquema 3, los intermedios
de estructura general 1, como por ejemplo
3-metilcarboxilato de
2-aminopiridina, se convierte en 30 (un compuesto de
la invención) utilizando condiciones similares a las descritas en el
esquema 1.
Los compuestos de la invención, como 8, pueden
prepararse según el esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en el esquema 4, la
heteroarilamina 1, como por ejemplo
2-metoxi-5-aminopiridina,
puede convertirse en 31 mediante la reacción del aldehído o cetona
apropiadas, seguido de un tratamiento con una enamina
N-acilada en presencia de un ácido. La aminación
reductora o la alquilación proporciona 32, un compuesto de la
invención, que puede funcionalizarse aún más en el nitrógeno
N-4 mediante hidrólisis de la amida para producir
33, que, a su vez, se alquila mediante aminación reductora para
proporcionar 34. El compuesto 34 puede acilarse o sulfonilarse
utilizando procedimientos convencionales conocidos por los expertos
en la técnica para proporcionar 35. Como alternativa, la amida 32
puede alquilarse directamente utilizando un haluro de alquilo
apropiado, un tosilato de alquilo apropiado o similares, en
presencia de una base para proporcionar 35.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención también pueden prepararse según el esquema 5 o sus
variaciones conocidas.
\newpage
Esquema
5
El compuesto 31 se acila para proporcionar el
compuesto 32, que, a su vez, se hidroliza selectivamente para
producir la amina 22. El compuesto 32 puede alquilarse utilizando un
haluro de alquilo apropiado, un tosilato de alquilo apropiado o
similares, en presencia de una base para proporcionar 30. Como
alternativa, 22 puede alquilarse utilizando condiciones de aminación
reductora para producir 29, que, a su vez, puede acilarse o
sulfonilarse para producir 30.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
11
Como se muestra en el esquema 11, la
heteroarilamina 1 puede convertirse en 62 mediante una reacción con
el aldehído apropiado en presencia de un ácido. El compuesto 62
puede acilarse utilizando procedimientos convencionales conocidos
por los expertos en la técnica para proporcionar 63. El derivado de
heteroarilo 63 puede alquilarse utilizando un haluro o tosilato
apropiados o similares, en presencia de una base para proporcionar
64.
El siguiente protocolo de ensayo y sus
resultados que demuestran la utilidad y la eficacia de los
compuestos y/o los procedimientos de la presente invención se
ofrecen con fines ilustrativos y no pretenden ser limitantes de
ninguna manera.
Se ha utilizando un ensayo de proximidad de
centelleo (SPA) in vitro para ensayar la capacidad de los
compuestos de esta invención para inhibir la transferencia de
ésteres de colesterol radiomarcados entre HDL y LDL. Este ensayo
controla la inhibición de la transferencia de [^{3}H]ésteres de
colesterol desde HDL (Amersham) hasta LDL biotinilado (Amersham)
mediante una fuente de CETP. Se ha empleado CETP producida por
células AV-12 que se han creado para que expresasen
CETP humana, para mediar en la transferencia. Después de 30 minutos
de incubación en los que el éster de colesterol radiomarcado se
transfiere en un tampón con una base de HEPES-NaCl,
la reacción se detiene y el LDL biotinilado se une a esferas de SPA
revestidas con estreptavidina/centelleante (Amersham). Después se
mide la señal radiactiva en un contador de centelleo TopCounter de
96 pocillos Packard con los ajustes de ventana totalmente abiertos.
Una disminución en la señal de radiactividad representa la capacidad
de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de
CETP.
Como alternativa, pueden emplearse otras fuentes
de CETP para mediar en la transferencia del éster de colesterol
radiomarcado en este ensayo. Puede utilizarse CETP endógena
procedente de plasma humano, CETP procedente de ratones a los que se
les ha hecho expresar CETP humana, y CETP endógena procedente de
hámsteres como fuente de CETP en este ensayo.
Como alternativa, pueden emplearse otras fuentes
como tampón. Además del tampón basado en HEPES-NaCl
que se ha empleado en este ensayo, puede usarse plasma humano,
plasma de ratón o un tampón Tris que tenga un alto contenido en
albúmina como tampón en el que puede producirse la transferencia de
los ésteres de colesterol radiomarcados desde HDL a LDL.
Como alternativa, pueden emplearse otras fuentes
de radiactividad para rastrear la actividad CETP en este ensayo. En
otra alternativa, puede emplearse LDL radiomarcado en este
ensayo.
Los compuestos de la presente invención
ensayados han demostrado inhibición de la actividad CETP por debajo
de aproximadamente 100 micromolar cuando se someten al procedimiento
de ensayo SPA anterior.
Se emplean hámsteres dorados sirios, que
expresan CETP endógena, para evaluar la actividad de los compuestos
in vivo. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral
en vehículos con base acuosa u oleosa seleccionados durante hasta
una semana. En diversos momentos después de la dosificación, que
varían de 4 h a 48 h, puede obtenerse sangre. Se determina la
actividad CETP mediante un procedimiento similar al descrito para el
ensayo de actividad CETP in vitro, excepto que se utiliza el
plasma de animales tratados como fuente de CETP en el ensayo.
Se emplea una raza de ratones transgénicos que
expresan la CETP humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar los
compuestos de esta invención. Los compuestos de ensayo se
administran por vía oral en vehículos con base acuosa u oleosa
seleccionados durante hasta una semana. En diversos momentos después
de la dosificación, que varían de 4 h a 48 h, puede obtenerse
sangre. Se determina la actividad CETP mediante un procedimiento
similar al descrito para el ensayo de actividad CETP in
vitro, excepto que se utiliza el plasma de animales tratados
como fuente de CETP en el ensayo.
Como alternativa, se emplea una raza de ratones
transgénicos que expresan la CETP humana y la apolipoproteína
A-1 humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar
los compuestos de esta invención. Los compuestos de ensayo se
administran por vía oral en vehículos con base acuosa u oleosa
seleccionados durante hasta una semana. En diversos momentos
después de la dosificación, que varían de 4 h a 48 h, se obtiene
sangre. Se determina la actividad CETP mediante un procedimiento
similar al descrito para el ensayo de actividad CETP in
vitro, excepto que se utiliza el plasma de animales tratados
como fuente de CETP en el ensayo.
Puede determinarse la actividad de los
compuestos de esta invención in vivo comparando el nivel de
elevación del colesterol HDL con relación al control mediante una
cantidad concreta de un compuesto en una especie animal que
contiene CETP. Se emplea una raza de ratones transgénicos que
expresan la CETP humana y la apolipoproteína A-1
humana (Taconic, Germantown, NY) para ensayar los compuestos de esta
invención. Los compuestos de ensayo se administran por vía oral en
vehículos con base acuosa u oleosa seleccionados. En diversos
momentos después de la dosificación, que varían de 4 h a 24 h, se
obtiene sangre. Se deja que la sangre coagule y se obtiene el suero
mediante centrifugación. Se determinan los niveles de colesterol HDL
en el suero mediante reactivos con C-HCL
(Roche/Hitachi, Indianápolis, IN) con un analizador químico clínico
(Roche/Hitachi, Indianápolis, IN). Pueden analizarse otros lípidos
séricos mediante procedimientos enzimáticos. Se analizan los lípidos
en las fracciones de VLDL, LDL y HDL mediante procedimientos
enzimáticos después de precipitación o cromatografía de exclusión
molecular.
También puede determinarse la eficacia de estos
compuestos in vivo utilizando hámsteres dorados sirios. Los
compuestos pueden ensayarse en hámsteres que se han hecho
hipercolesterolémicos mediante una dieta con alto contenido en
grasas y colesterol durante un mínimo de dos semanas o en hámsteres
no hipercolesterolémicos alimentados con pienso normal durante dos
semanas. Los compuestos de ensayo pueden administrarse por vía oral
en vehículos con una base acuosa u oleosa seleccionados durante
hasta 1 semana. El suero puede obtenerse y los lípidos pueden
analizarse mediante procedimientos enzimáticos. Se analizan los
lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL mediante
procedimientos enzimáticos después de precipitación o cromatografía
de exclusión molecular.
Como alternativa, se emplea una raza de ratones
transgénicos que expresan la CETP humana (Taconic, Germantown, NY)
para ensayar la eficacia de los compuestos de esta invención. Los
ratones hCETP pueden hacerse hipercolesterolémicos mediante una
dieta de pienso con alto contenido en grasas, como TD 88051, como de
describe en Nishina et al. (J. Lipid Res., 31,
859-869 (1990)) durante al menos dos semanas antes
del inicio del estudio. Los compuestos de ensayo pueden
administrarse por vía oral en vehículos con una base acuosa u oleosa
seleccionados durante hasta 1 semana. El suero puede obtenerse y
los lípidos pueden analizarse mediante procedimientos enzimáticos.
Se analizan los lípidos en las fracciones de VLDL, LDL y HDL
mediante procedimientos enzimáticos después de precipitación o
cromatografía de exclusión molecular.
Tal como se emplea en la presente, la expresión
"cantidad eficaz" significa una cantidad del compuesto de la
presente invención, es decir, de fórmula I, que es capaz de aliviar
los síntomas de los diversos trastornos patológicos descritos en la
presente. La dosis específica de un compuesto administrado según la
invención será determinada, por supuesto, por las circunstancias
concretas que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el compuesto
administrado, la vía de administración, el estado del paciente, y el
trastorno patológico que se está tratando. Una dosis diaria típica
contendrá un nivel de dosificación no tóxico de aproximadamente
0,01 mg a aproximadamente 100 mg/diarios de un compuesto de la
presente invención. Las dosis diarias preferidas serán, en general,
de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 250 mg/diarios.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse mediante una diversidad de vías, incluyendo la vía
oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular
e intranasal. Estos compuestos preferiblemente se formulan antes de
la administración, y su selección será decidida por el médico
encargado. Por tanto, otro aspecto de la presente invención es una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable,
solvato, profármaco, enantiómero o su profármaco, y un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los ingredientes activos totales en estas
formulaciones comprenden del 0,1% al 99,9% en peso de la
formulación. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el
vehículo, diluyente, excipiente y sal deben ser compatibles con los
otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales para el
receptor de la misma.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente
invención pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en la
técnica empleando ingredientes muy conocidos y fácilmente
disponibles. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I pueden
formularse con excipientes, diluyentes o vehículos habituales, y
pueden formarse en comprimidos, cápsulas, suspensiones, polvos y
similares. Los ejemplos de excipientes, diluyentes y vehículos que
son adecuados para estas formulaciones incluyen los siguientes:
cargas y extensores, como almidón, azúcares, manitol y derivados
silícicos; agentes ligantes, como carboximetilcelulosa y otros
derivados de celulosa, alginatos, gelatina y polivinilpirrolidona;
agentes humectantes, como glicerol; agentes disgregantes, como
carbonato de calcio y bicarbonato de sodio; agentes para retrasar
la disolución, como parafina; aceleradores de la reabsorción, como
compuestos de amonio cuaternario; agentes tensioactivos, como
alcohol cetílico, monoestearato de glicerol; vehículos absorbentes,
como caolín y bentonita; y lubricantes, como talco, estearato de
calcio y magnesio, y polietilglicoles sólidos.
Los compuestos también pueden formularse como
elixires o disoluciones para la administración oral conveniente o
como disoluciones apropiadas para la administración parenteral, por
ejemplo, mediante vía intramuscular, subcutánea o intravenosa.
Además, los compuestos son adecuados para la formulación como formas
de dosificación de liberación sostenida y similares. Las
formulaciones pueden constituirse de tal forma que liberen el
ingrediente activo sólo o preferiblemente en un emplazamiento
fisiológico concreto, si es posible a lo largo de un periodo de
tiempo. Los revestimien-
tos, las envueltas y las matrices protectoras pueden fabricarse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
tos, las envueltas y las matrices protectoras pueden fabricarse, por ejemplo, a partir de sustancias poliméricas o ceras.
Los compuestos de fórmula I, en general, se
administrarán en una formulación conveniente, según determine el
médico encargado. Los siguientes ejemplos de formulación son sólo
ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la presente
invención.
En las formulaciones que aparecen a
continuación, "ingrediente activo" significa un compuesto de
fórmula I, su sal, solvato, racemato, enantiómero, diastereómero o
mezcla de diastereómeros, o profármaco, o una combinación de un
compuesto de fórmula I y otro agente eficaz útil para la práctica de
la invención.
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina utilizando lo
siguiente:
La formulación anterior puede cambiarse para
ajustarse a las variaciones razonables proporcionadas.
Se prepara una formulación en comprimidos
utilizando los ingredientes a continuación:
Formulación
2
Los componentes se mezclan y se prensan para
formar comprimidos.
Como alternativa, se preparan comprimidos que
contienen cada uno 2,5-1000 mg del ingrediente
activo como sigue:
Formulación
3
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa
se hacen pasar a través de un tamiz de EEUU nº de malla 45 y se
mezclan a fondo. La disolución de polivinilpirrolidona se mezcla con
los polvos resultantes, que después se hacen pasar a través de un
tamiz de EEUU nº de malla 14. Los gránulos producidos de esta manera
se secan a 50-60ºC y se hacen pasar a través de un
tamiz de EEUU nº de malla 18. Entonces se añaden a los gránulos el
carboximetilalmidón de sodio, el estearato de magnesio y el talco,
que previamente se habían hecho pasar a través de un tamiz de EEUU
nº de malla 60, y después del mezclado se prensan en una máquina de
prensado para producir comprimidos.
Se preparan suspensiones que contienen cada una
0,1-1000 mg del medicamento por 5 ml de dosis como
sigue:
Formulación
4
El medicamento se hace pasar a través de un
tamiz de EEUU nº de malla 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa
de sodio y el jarabe para formar una pasta suave. Se diluyen la
disolución de ácido benzoico, el aroma y el colorante con algo de
agua y se añaden, con agitación. Entonces se añade el agua
suficiente para producir el volumen requerido.
Se prepara una disolución en aerosol que
contiene los siguientes ingredientes:
Formulación
5
El ingrediente activo se mezcla con el etanol y
la mezcla se añade a una porción del propelente 22, se enfría hasta
aproximadamente 30ºC y se traslada a un dispositivo de llenado.
Entonces se introduce la cantidad requerida en un recipiente de
acero inoxidable y se diluye con el resto del propelente. Entonces
se ajustan las unidades de válvula al recipiente.
Formulación
6
La disolución de los anteriores ingredientes se
administra por vía intravenosa a un paciente a una velocidad de
aproximadamente 1 ml por minuto.
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Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los
compuestos preparados o de los compuestos que los expertos en la
técnica pueden preparar siguiendo las indicaciones descritas en la
presente y conocidas por los expertos en la técnica y que requieren
una experimentación mínima.
Los ejemplos descritos no deben limitar en
ningún sentido el alcance de las reivindicaciones.
Etapa
1
Se añade NaOH 5 N (50 ml) a una disolución de
3-aminotiofen-2-carboxilato
de metilo (7,86, 50,0 mmol) en metanol (250 ml). Se calienta la
mezcla de reacción a 60ºC durante la noche. Se ajusta el pH hasta
aproximadamente 6 a 7 mediante la adición de HCl 1 N. Se extrae con
acetato de etilo (5 x 200 ml). Se reúnen las capas orgánicas, y se
secan sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtran y se concentran para
proporcionar el ácido
3-aminotiofen-2-carboxílico
(5,84 g, 82%) como un polvo blanco, que se empleó inmediatamente
para la siguiente etapa. MS(ES+): 144 (M+H); (ES-):
142 (M-H).
142 (M-H).
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Etapa
2
Se añade etoximetilenmalonato de dietilo (8,99
ml, 44,9 mmol) a una disolución del ácido
3-aminotiofen-2-carboxílico
(5,84 g, 40,8 mmol) en tolueno (100 ml). Se calienta la mezcla a
reflujo durante la noche. Se evapora el disolvente al vacío. Se
purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-20%
en hexano) para proporcionar el éster dietílico del ácido
2-(tiofen-3-ilaminometilen)malónico
(7,86 g, 86%) como un sólido cristalino blanco. MS (ES+): 270
(M+H).
Etapa
3
Se añade el éster dietílico del ácido
2-(tiofen-3-ilaminometilen)malónico
(7,66 g, 28,4 mmol) a éter fenílico en reflujo (100 ml) a lo largo
de un periodo de 5 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
completar la adición se mantiene la reacción a reflujo durante 30
min. Se enfría la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente
y después se vierte en acetato de etilo (1000 ml). Se recoge el
precipitado marrón mediante filtración para obtener el éster
etílico del acido
7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico
(4,82 g, 76%). MS (ES+): 224 (M+H); (ES-): 222
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se añade piridina (1,20 ml, 14,8 mmol) a una
suspensión del éster etílico del acido
7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-carboxílico
(1,10 g, 4,93 mmol) en diclorometano (50 ml) y después se añade
cloroformiato de isopropilo (1,0 N en tolueno, 14,8 ml). Se agita
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se
lava la mezcla con HCl 1 N (50 ml), seguido de salmuera (3 x 50
ml). Se separa la capa orgánica, se seca sobre sulfato de sodio, se
filtra y se concentra. Se purifica utilizando una cromatografía en
columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo
al 0-60% en hexano) para proporcionar el éster
4-isopropílico del éster 6-etílico
del ácido
7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico
(1,37 g, 90%) como un sólido cristalino blanco. MS (ES+): 310
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se mezcla el éster
4-isopropílico del éster 6-etílico
del ácido
7-oxo-7H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico
(0,512 g, 1,66 mmol) y yoduro de cobre(I) (0,695 g, 3,65
mmol) en THF (35 ml). Se enfría la mezcla hasta -78ºC. Se inyecta
bromuro de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 1,66 ml) y se
agita durante 1,5 h. Se añade otra porción de bromuro de
etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 3,30 ml) y se mantiene la
reacción a -78ºC durante una hora más. Se calienta hasta -20ºC
durante la noche en una nevera. Se vierte la mezcla de reacción en
una disolución de cloruro de amonio saturada (200 ml). Se extrae
con acetato de etilo (3 x 200 ml). Se reúnen todas las capas
orgánicas, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtran y se
concentran para producir el éster 4-isopropílico
del éster 6-etílico del ácido
5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico
(0,520 g, 93%) como un aceite bruto. MS (ES+): 340 (M+H).
Etapa
6
Se añade cloruro de litio (0,162 g, 3,83 mmol)
en una porción a una mezcla del éster 4-isopropílico
del éster 6-etílico del ácido
5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4,6-dicarboxílico
(0,520 g, 1,53 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) y agua (2 gotas).
Se calienta la mezcla a 160ºC durante 4 h. Se enfría la reacción
hasta la temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo
(50 ml) y salmuera (50 ml). Se separa la capa orgánica y se lava
con salmuera (3 x 50 ml). Se seca la porción orgánica sobre sulfato
de sodio, se filtra y se concentra. Se purifica utilizando una
cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de eluyente,
acetato de etilo al 0-15% en hexano) para producir
el éster isopropílico del ácido
5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico
(0,236 g, 58% para dos etapas) como un aceite. MS (ES+): 268
(M+H).
Etapa
7
Se inyecta isopropóxido de titanio(IV)
(0,372 ml, 1,26 mmol) a una mezcla del éster isopropílico del ácido
5-etil-7-oxo-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico
(0,225 g, 0,842 mmol),
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(0,211 g, 0,842 mmol) y después se agita a temperatura ambiente
durante 4 h. Se inyecta una disolución de cianoborohidruro de sodio
(0,212 g, 3,37 mmol) en metanol (8 ml) a la mezcla de reacción y se
continúa la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se
añade otra porción de cianoborohidruro de sodio (0,212 g, 3,37
mmol) en metanol (8 ml) y se continúa la agitación durante 4 h. Se
añade borohidruro de sodio (0,159 g, 4,21 mmol) y se calienta la
reacción a 60ºC durante la noche. Se trata la mezcla con hidróxido
de sodio 0,1 N (25 ml) durante 10 minutos y después se filtra a
través de un lecho corto de Celite®. Se lava a fondo el residuo
filtrado con acetato de etilo. Se separa la capa orgánica, se lava
con salmuera (3 x 50 ml), se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra
y se concentra para producir el éster isopropílico del ácido
7-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico
bruto (0,315 g) que se elaboró sin más purificación. MS (ES+): 495
(M+H).
Etapa
8
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\vskip1.000000\baselineskip
Se inyectó anhídrido acético (0,250 ml, 2,65
mmol) gota a gota a una disolución del éster isopropílico del ácido
7-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico
bruto (0,120 g, 0,243 mmol) y piridina (0,250 ml, 3,10 mmol) en
diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporan los disolventes y se
purifica el residuo resultante utilizando una cromatografía en
columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo al
0-35% en hexano) para proporcionar el compuesto del
título (0,0290 g, 22%). MS (ES+): 559 (M+Na); (ES-): 535
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
1
Se añade etoximetilenmalonato de dietilo (10,0
ml, 55,0 mmol) a una disolución de
6-metilpiridin-2-ilamina
(5,41 g, 50,0 mmol) en tolueno (100 ml). Se calienta la mezcla a
reflujo durante la noche. Se evapora el disolvente al vacío para
proporcionar el éster dietílico del ácido
2-[(6-metilpiridin-2-ilamino)metilen]malónico
(14,8 g) como un sólico blanco. MS (ES+): 279 (M+H).
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Etapa
2
Se añade el éster dietílico del ácido
2-[(6-metilpiridin-2-ilamino)metilen]malónico
(14,8 g) a éter fenílico en reflujo (100 ml) a lo largo de un
periodo de 5 min bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de
completar la adición se mantiene la reacción a reflujo durante 3 h.
Se enfría hasta la temperatura ambiente y después se vierte la
mezcla de reacción en hexano/acetato de etilo 1:1 (2000 ml). Se
recoge el precipitado marrón mediante filtración para obtener el
ester etílico del ácido
7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico
(8,35 g, 72% para dos etapas). MS (ES+): 233 (M+H); (ES-): 231
(M-H).
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Etapa
3
Se añade piridina (2,43 ml, 30,0 mmol) a una
suspensión del ester etílico del ácido
7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-[1,8]naftiridin-3-carboxílico
(2,32 g, 10,0 mmol) en diclorometano (100 ml) y después se añade
cloroformiato de isopropilo (1,0 N en tolueno, 30,0 ml). Se agita
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se
lava con salmuera (3 x 100 ml). Se separa la capa orgánica, se seca
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se concentra. Se purifica
utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente
de eluyente, acetato de etilo al 0-60% en hexano)
para proporcionar el éster 1-isopropílico del éster
3-etílico del ácido
7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico
(1,31 g, 41%). MS (ES+):319 (M+H).
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el éster
1-isopropílico del éster 3-etílico
del ácido
7-metil-4-oxo-4H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico
(1,21 g, 3,80 mmol) y yoduro de cobre(I) (1,59 g, 8,36 mmol)
en THF (75 ml). Se enfría la mezcla hasta -78ºC. Se inyecta bromuro
de etilmagnesio (3,0 M en éter dietílico, 7,60 ml) y se agita
durante 2 h. Se calienta hasta -20ºC y se mantiene la reacción a
esa temperatura durante 3 h. Se vierte la mezcla de reacción en una
disolución de cloruro de amonio saturada (100 ml). Se extrae con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las capas orgánicas, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. Se
purifican utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-60% en
hexano) para proporcionar el éster 1-isopropílico
del éster 3-etílico del ácido
2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico
(0,715 g, 54%). MS (ES+): 349 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloruro de litio (0,216 g, 5,10 mmol)
en una porción a una mezcla del éster 1-isopropílico
del éster 3-etílico del ácido
2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1,3-dicarboxílico
(0,710 g, 2,04 mmol) de dimetilsulfóxido (20 ml) y agua (4 gotas).
Se calienta la mezcla a 160ºC durante 3 h. Se enfría hasta la
temperatura ambiente, se reparte entre acetato de etilo (100 ml) y
salmuera (100 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera
(3 x 100 ml). Se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
concentra. Se purifica utilizando una columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-20% en
hexano) para proporcionar el éster isopropílico del ácido
2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
(0,457 g, 81) como un sólido de color amarillo pálido. MS (ES+): 277
(M+H).
\newpage
Etapa
6
Se inyecta isopropóxido de titanio(IV)
(0,0870 ml, 0,299 mmol) a una mezcla del éster isopropílico del
ácido
2-etil-7-metil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
(0,055 g, 0,199 mmol) y
3,5-bis(trifluorometil)bencilamina
(0,0500 g, 0,199 mmol) y después se agita a temperatura ambiente
durante 6 h. Se añade metanol (2 ml), seguido de NaBH_{4} (0,0380
g, 0,995 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante la noche.
Se trata la mezcla con hidróxido de sodio 1 N (2 ml) y acetato de
etilo (5 ml), y después se filtra a través de un lecho corto de
Celite®. Se lava a fondo el residuo filtrado con acetato de etilo
(30 ml). Se separa la capa orgánica, se lava con salmuera (3 x 50
ml), se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra para
proporcionar el éster isopropílico del ácido
4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
bruto (0,0900 g) que se elaboró sin más purificación. MS (ES+): 504
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se inyecta anhídrido acético (0,250 ml, 2,65
mmol) gota a gota a una disolución del éster isopropílico del ácido
4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico
bruto (0,090 g, 0,199 mmol) y piridina (0,250 ml, 3,10 mmol) en
diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla a
temperatura ambiente durante 16 h. Se evaporan los disolventes y se
purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-40% en
hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,0650 g, 66%).
MS (ES+): 546 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se disuelve
6-metoxipiridin-3-ilamina
(1,05 g, 8,05 mmol) en diclorometano anhidro (35 ml), se añade
sulfato de sodio (1,14 g) y se enfría la mezcla de reacción hasta
-20ºC. Se añade propionaldehído (0,659 ml, 8,85 mmol) y se agita la
mezcla desde -20ºC a 0ºC durante 1,5 h. Se filtra el sulfato de
sodio y se añade N-vinilacetamida (0,706 g, 8,85
mmol) al filtrado a -20ºC, seguido de eterato de dietilo de
trifluoruro de boro (0,088 ml, 0,805 mmol). Se agita la mezcla de
reacción desde -20ºC a -10ºC durante 2 h. Se elimina el disolvente
al vacío y se cromatografía el residuo en un cartucho de sílice,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto
del título (1,25 g, 63%). MS (ES+): 250 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se añade cloroformiato de isopropilo (3,10 ml,
2,82 mmol, 1,0 M en tolueno) gota a gota a una disolución de la
(+/-)-cis-N-(2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
(702 mg, 3,102 mmol) y piridina (0,677 ml, 8,46 mmol) en
diclorometano (15 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se
agita a temperatura ambiente durante 10 min. Se añade HCl 1 M y se
separan las capas. Se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se
secan las capas orgánicas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran
y se elimina el disolvente a presión reducida para producir el
compuesto del título (895 mg, 95%). MS (ES+): 336 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 80ºC una disolución del éster
isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-acetilamino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(100 mg, 0,298 mmol) en HCl 5 N (1 ml) durante 4 h. Se enfría la
mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vierte la
mezcla bruta sobre una disolución saturada de carbonato de sodio y
se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión
reducida para producir el compuesto del título (85 mg, 98%). MS
(ES+): 277 (M-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (0,091
mg, 0,409 mmol) a una mezcla de
3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído
(0,045 ml, 0,273 mmol), ácido acético (0,018 ml, 0,303 mmol) y éster
isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(0,08 mg, 0,273 mmol) en diclorometano (3 ml). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 h.
Se añade una disolución saturada de cloruro de amonio, se separan
las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se secan las
capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y
se retira el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo
mediante cromatografía de resolución rápida, eluyendo con
hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto del título (125
mg, 88%). MS (ES+): 520 (M+H).
\newpage
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade anhídrido acético (0,023 ml, 1,205
mmol) a una disolución del éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(125 mg, 0,241
mmol) y piridina (0,097 ml, 1,025 mmol) en diclorometano (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 14 h. Se retira el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo mediante una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto de ensayo (105 mg, 78%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,66-0,72 (m, 3H), 1,20-1,29 (m, 7H), 1,33-1,69 (m, 3H), 2,01-2,21 (m, 3H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,82, 3,86 (s, 3H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,81-5,01 (m, 2H), 6,59, 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,73 (m, 4H). MS (ES+): 562 (M+H).
mmol) y piridina (0,097 ml, 1,025 mmol) en diclorometano (2 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 14 h. Se retira el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo mediante una cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para producir el compuesto de ensayo (105 mg, 78%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 0,66-0,72 (m, 3H), 1,20-1,29 (m, 7H), 1,33-1,69 (m, 3H), 2,01-2,21 (m, 3H), 2,26-2,33 (m, 1H), 3,82, 3,86 (s, 3H), 4,22-4,28 (m, 1H), 4,81-5,01 (m, 2H), 6,59, 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,73 (m, 4H). MS (ES+): 562 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente los procedimientos descritos en el ejemplo 3,
etapas 1-5, sustituyendo la
6-metoxipiridin-3-ilamina
por
6-trifluorometilpiridin-3-ilamina
en el ejemplo 3, etapa 1. MS (ES+): 600 (M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente los procedimientos descritos en el ejemplo 3,
etapas 1-5, sustituyendo la
6-metoxipiridin-3-ilamina
por
6-bromopiridin-3-ilamina
en el ejemplo 3, etapa 1. MS (ES+): 610, 612 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade N,N-dimetilamina al 40% en agua
(0,5 ml) a una disolución del éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(60 mg, 0,098 mmol) en dimetilsulfóxido (0,2 ml) y se calienta la
mezcla a 100ºC en un tubo sellado durante 15 h. Se enfría la mezcla
de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade agua y se extrae
con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de
sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión
reducida. Se cromatografía el residuo en un cartucho de gel de
sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el
compuesto del título (32 mg, 57%). MS (ES+): 575 (M+H).
Se añade cloruro de
1,1'-bis(difenilfosfino)(II), complejado con
diclorometano (9 mg, 0,012 mmol) a una suspensión del éster
isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(50 mg, 0,08 mmol), ácido metilborónico (15 mg, 0,24 mmol) y
fluoruro de cesio (40 mg, 0,28 mmol) en dioxano seco (1,5 ml) y se
calienta la mezcla a 80ºC en un tubo sellado durante 15 h. Se enfría
la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se añade agua y
se extrae con diclorometano. Se seca la capa orgánica sobre sulfato
de sodio anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión
reducida. Se cromatografía el residuo en un cartucho de gel de
sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo, para proporcionar el
compuesto del título (37 mg, 84%). MS (ES+): 546 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (591 mg,
2,64 mmol) a una mezcla de
(+/-)-cis-(2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
(ejemplo 3, etapa 1) (300 mg, 1,20 mmol), ciclopentancarboxaldehído
(145 mg, 1,44 mmol) y ácido acético (0,086 ml, 1,44 mmol) en
dicloroetano (7 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y se agita la
mezcla durante 5 h a temperatura ambiente. Se añade una disolución
saturada de cloruro de amonio, se separan las capas, y se extrae la
capa acuosa con diclorometano. Se secan las capas orgánicas
reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo utilizando una
cromatografía de resolución rápida, eluyendo con hexanos/acetato de
etilo, para producir el compuesto del título (281 mg, 71%). MS
(ES+): 332 (M+1).
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Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
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Se preparó el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa 3,
sustituyendo el éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-acetilamino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
por la
(+/-)-cis-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida.
MS (ES+): 273 (M-NH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título siguiendo
fundalmentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa
4, sustituyendo el éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-amino-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
por la
(+/-)-cis-1-ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-ilamina.
MS (ES+): 273 (M-NHAr).
\newpage
Etapa
4
Se preparó el compuesto del título siguiendo
fundalmentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 3, etapa
5, sustituyendo el éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
por la
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)amina.
MS (ES+): 558 (M+H).
Etapa
1
Se disuelve la
6-metoxipiridin-3-ilamina
(1,24 g, 10,05 mmol) en diclorometano anhidro (20 ml), se añade
sulfato de sodio (1,0 g) y se enfría la mezcla de reacción hasta
-20ºC. Se añade acetaldehído (0,560 ml, 10,05 mmol) y se agita la
mezcla desde -20ºC a 0ºC durante 0,5 h. El sulfato de sodio se
elimina mediante filtración y se añade
N-vinilacetamida (0,851 g, 10,05 mmol) al filtrado a
-20ºC, seguido de eterato de dietilo de trifluoruro de boro (0,126
ml, 1,0 mmol). Se agita la mezcla de reacción desde -20ºC a -10ºC
durante 6 h. Se elimina el disolvente a presión reducida y se
purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente, MeOH al 0-5% en acetato de
etilo) para proporcionar el compuesto del título (1,09 g, 47%). MS
(ES+): 236 (M+H).
Etapa
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato de isopropilo (8,50 ml,
8,50 mmol) a una disolución de la
(+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
(0,404 g, 1,702 mmol), piridina (1,370 ml, 17,02 mmol) en
diclorometano (10 ml) a 0ºC y se calienta lentamente hasta la
temperatura ambiente. Después de 12 h se elimina el disolvente a
presión reducida. Se purifica el material bruto utilizando una
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo
(puro), para producir el compuesto del título (0,496 g, 91%). MS
(ES+): 322 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta a 80ºC una disolución del éster
isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-acetilamino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(405 mg, 1,261 mmol) en HCl 5 N (3 ml) durante 3 h. Se enfría la
mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se vierte en una
disolución saturada de carbonato de sodio, y se extrae con
diclorometano. Se seca la capa orgánica sobre sulfato de sodio
anhidro, se filtra y se elimina el disolvente a presión reducida
para producir el compuesto del título (0,315 g, 89%). MS (ES+): 280
(M+H).
\newpage
Etapa
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade triacetoxiborohidruro de sodio (1,160
g, 5,50 mmol) a una mezcla de
3,5-bis(trifluorometil)benzaldehído
(0,217 ml, 1,32 mmol), ácido acético (0,010 ml, 1,65 mmol) y éster
isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-amino-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(0,318 mg, 1,12 mmol) en dicloroetano (10 ml). Se agita la mezcla a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 14 h.
Se añade una disolución saturada de bicarbonato de sodio, se separan
las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano. Se secan
las capas orgánicas reunidas sobre sulfato de sodio anhidro, se
filtra y se elimina el disolvente bajo presión reducida. Se purifica
el residuo mediante una cromatografía de resolución rápida,
eluyendo con hexanos/acetato de etilo (gradiente de eluyente,
acetato de etilo al 0-60% en hexano) para producir
el compuesto del título (0,462 g, 83%). MS (ES+):506 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría hasta 0ºC una suspensión del éster
isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(0,210 g, 0,415 mmol) y piridina (0,203 ml, 2,52 mmol) en
diclorometano (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añade
anhídrido acético (0,117 ml, 1,247 mmol) gota a gota. Después de
completar la adición se retira el baño de enfriamiento y se
calienta la reacción hasta la temperatura ambiente con agitación
durante 12 h. Se diluye la mezcla con diclorometano (25 ml) y se
lava con bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). Se seca la
capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se elimina el
disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo utilizando
una cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato
de etilo (gradiente de eluyente, acetato de etilo al
0-30% en hexano) para producir el compuesto del
título (0,196 g, 88%). MS (ES+): 548 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade cloroformiato de etilo (0,118 ml, 1,240
mmol), seguido de piridina (0,205 ml, 2,52 mmol) a una disolución
del éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(0,210 g, 0,415 mmol) en diclorometano (3 ml). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 12 h se elimina el disolvente al
vacío. Se purifica utilizando una cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo/hexano (gradiente de eluyente,
acetato de etilo al 0-30% en hexano), para
proporcionar el compuesto del título (0,218 g, 92%). MS (ES+): 578
(M+H).
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Se prepara el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente el procedimiento descrito para la síntesis del
ejemplo 47, utilizando el éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencilamino)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(0,210 g, 0,415 mmol), cloruro de
3-fluoro-5-trifluorometilbenzoílo
(0,095 ml, 0,631 mmol) y piridina (0,10 ml). Se purifica utilizando
una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de
eluyente, acetato de etilo al 0-30% en hexano) para
producir el compuesto del título (0,246 g, 88%). MS (ES+): 696
(M+H).
Etapa
1
Se prepara el compuesto del título siguiente
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 45, etapa
1, utilizando la
(+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
(0,410 g, 1,745 mmol), ciclopentacarboxaldehído (0,833 ml, 8,51
mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,8 g, 8,5 mmol). Se
purifica utilizando una cromatografía en columna de gel de sílice
(gradiente de eluyente, acetato de etilo al 0-100%
en hexano) para proporcionar el compuesto del título (0,532 g, 98%).
MS (ES+): 318 (M+H).
Etapa
2
Se añade hexametildisilazida de litio (0,220 ml,
0,220 mmol, 1,0 M en tolueno) a una disolución de
(+/-)-cis-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
(0,065 g, 0,20 mmol) en THF (1 ml) a -78ºC y se agita durante 20
min. Se trata la disolución oscura con una disolución de
bencilbromuro de
3,5-bis-trifluorometilo (0,240 mmol,
0,040 ml) en THF (1 ml). Se agita la mezcla de reacción
vigorosamente a -78ºC durante 1 h y se calienta lentamente hasta la
temperatura ambiente a lo largo de 12 h. Se diluye la mezcla de
reacción con EtOAc (10 ml), y se lava con agua y salmuera. Se separa
la fase orgánica, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se
concentra al vacío. Se purifica mediante una cromatografía de
resolución rápida en columna (gradiente de eluyente, acetato de
etilo al 0-50% en hexano) para proporcionar el
compuesto del título (0,026 g, 27%). MS (ES+): 544 (M+H).
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Etapa
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa
1, utilizando
6-trifluorometilpiridin-3-ilamina
(1,0 g, 6,168 mmol), acetaldehído (0,380 ml, 6,780 mmol) y
N-vinilacetamida (0,520 g, 6,12 mmol). Se purifica utilizando
una cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de
eluyente, MeOH al 0-10% en acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título (0,69 g, 43%). MS (ES+): 274
(M+H).
\newpage
Etapa
2
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\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto del título siguiente
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa
2, sustituyendo la
(+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
por
(+/-)-cis-N-(2-metil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
(0,140 g, 0,512 mmol), y utilizando cloroformiato de isopropilo,
piridina y dimetilaminopiridina. Se purifica utilizando una
cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente,
MeOH al 0-5% en acetato de etilo) para proporcionar
el compuesto de ensayo (0,123 g, 68%). MS (ES+): 360 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
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\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara el compuesto de ensayo siguiendo
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 49, etapa
2, sustituyendo la
(+/-)-cis-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
por el éster isopropílico del ácido
cis-4-acetilamino-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(0,065 g, 0,018 mmol), y utilizando bencilbromuro de
3,5-bis-trifluorometilo y
hexametildisilazida de litio. Se purifica utilizando una
cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente,
acetato de etilo puro) para producir el compuesto del título (0,031
g, 30%). MS (ES+): 586 (M+H).
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Etapa
1
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Se prepara el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa
1, utilizando
6-trifluorometilpiridin-3-ilamina
(1,0 g, 6,168 mmol), ciclopropanaldehído (0,460 ml, 6,160 mmol) y
N-vinilacetamida (0,520 g, 6,12 mmol). Una purificación
mediante una columna en gel de sílice (gradiente de eluyente, MeOH
al 0-5% en acetato de etilo) proporciona el
compuesto del título (0,62 g, 29%). MS (ES+): 300 (M+H).
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Etapa
2
Se prepara el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 46, etapa
2, sustituyendo la
(+/-)-cis-N-(6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
por la
(+/-)-cis-N-(2-ciclopropil-6-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
(1,05 g, 3,512 mmol), y utilizando cloroformiato de isopropilo,
piridina y dimetilaminopiridina. Se purifica utilizando una
cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente,
MeOH al 0-5% en acetato de etilo) para proporcionar
el compuesto del título (0,416 g, 31%). MS (ES+): 386 (M+H).
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Etapa
3
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Se prepara el compuesto del título siguiendo
fundamentalmente el procedimiento descrito en el ejemplo 49, etapa
2, sustituyendo la
(+/-)-cis-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida
por el éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-acetilamino-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico
(0,075 g, 0,019 mmol), y utilizando bencilbromuro de
3,5-bis-trifluorometilo y
hexametildisilazida de litio. Se purifica mediante una cromatografía
en columna de gel de sílice (gradiente de eluyente, acetato de etilo
puro) para producir el compuesto del título (0,042 g, 35%). MS
(ES+): 612 (M+H).
Claims (12)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que
q es 0, 1 ó 2;
el anillo A se selecciona de piridina, pirazina,
tiofeno, pirazol, isoxazol, oxazol y tiazol;
K es un enlace, C=O, o
S(O)_{p};
p es 0, 1 ó 2;
n es 0, 1 ó 2;
en la que n es 0, K es C=O o
S(O)_{p}, y R^{1} se selecciona de
-O(alquilo C_{1}-C_{6}),
-O-arilo, -O(alquenilo
C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo
C_{1}-C_{6}), -O(alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico,
-O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}),
-O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8},
-NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquilo C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -CONR^{11}R^{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{2}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12}, NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo;
-NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11}, -O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, -O(alquilo C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, -CONR^{11}R^{12}, -NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{2}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, y en la que cada grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, haloalquilo C_{1}-C_{6}, -(alquil C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12}, NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil C_{2}-C_{6})ciano, (alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -O(alquil C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil C_{1}-C_{6})arilo;
en la que n es 1 ó 2, K es un enlace, y R^{1}
se selecciona de hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8} y (alquil
C_{0}-C_{6})arilo, en el que el grupo
arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo y
heterocíclico están opcionalmente sustituidos con 1 ó 2 grupos, y en
el que los grupos sustituyentes se seleccionan independientemente de
oxo, hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, -(alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, O(alquil
C_{2}-C_{6})alcohol, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, CONR^{11}R^{12} ,
NR^{11}SO_{2}R^{12}, NR^{11}COR^{12}, (alquil
C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, (alquil
C_{1}-C_{3})COR^{11}, (alquil
C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil
C_{0}-C_{6})ciano, -O(alquil
C_{2}-C_{6})ciano, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, -O(alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -O(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, y (alquil
C_{1}-C_{6})arilo;
R^{2} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, y cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R^{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, o (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo;
R^{5} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, heteroarilo, ariloxi,
-O(alquenilo C_{2}-C_{6}),
-O(haloalquilo C_{1}-C_{6}),
-NR^{7}R^{8}, y -O(alquil
C_{1}-C_{6})arilo; y en la que cuando q
es 2, los dos grupos R^{5} adyacentes pueden combinarse para
formar un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente
sustituido de 5 ó 6 miembros condensado con el anillo A;
R^{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, -O(alquenilo
C_{2}-C_{6}), -O(haloalquilo
C_{1}-C_{6}), (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, y (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8};
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, NR^{11}R^{12}, hidroxi, oxo,
COOH, C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{4}), alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{6})amina, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-NR^{11}-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})ciano, (alquil
C_{1}-C_{6})CONR^{7}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{1}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{11}COR^{12}, y arilo,
en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente
sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH,
C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil
C_{1}-C_{6})amina; o
R^{7} y R^{8} se combinan para formar un
anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede tener 0, 1 ó 2
heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, y
pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{9} se selecciona de alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, carbocíclico aromático, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, COR^{7},
CO_{2}R^{7}, (alquil
C_{0}-C_{3})CONR^{7}R^{8}, (alquil
C_{0}-C_{3})S(O)_{p}NR^{7}R^{8},
y (alquil
C_{0}-C_{3})S(O)_{p}R^{7},
en los que R^{7} es como se definió anteriormente, y en los que
cada alquilo, cicloalquilo, carbocíclico aromático y heterocíclico
está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados
independientemente de halógeno, hidroxi, oxo, COOH,
C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{6})amina, (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquenil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico,
-NR^{7}R^{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8},
(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})-NR^{11}-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})ciano, (alquil
C_{1}-C_{6})CONR^{7}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8}, (alquil
C_{1}-C_{6})NR^{11}COR^{12}, y arilo,
en los que cada grupo cicloalquilo o arilo está opcionalmente
sustituido con halógeno, hidroxi, oxo, amino, COOH,
C(O)O(alquilo C_{1}-C_{4}),
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil
C_{1}-C_{6})amina;
R^{10} se selecciona de carbocíclico
aromático, (alquil C_{1}-C_{6})arilo,
(alquenil C_{2}-C_{6})arilo, (alquinil
C_{2}-C_{6})arilo, (haloalquil
C_{1}-C_{6})arilo, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, (alquenil
C_{2}-C_{6})heterocíclico, (alquil
C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, y (alquil
C_{1}-C_{6})-O-(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, en los que cada grupo
cicloalquilo, carbocíclico aromático o heterocíclico está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de hidroxi, oxo, -S(alquilo
C_{1}-C_{6}), alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquinilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, halógeno, alcoxi
C_{1}-C_{6}, ariloxi, (alquenil
C_{2}-C_{6})oxi, (haloalcoxi
C_{1}-C_{6})alquilo, (alquil
C_{0}-C_{6})NR^{11}R^{12},
-O(alquil C_{1}-C_{6})arilo,
nitro, ciano, -O(haloalquilo
C_{1}-C_{6}), (haloalquil
C_{1}-C_{6})alcohol, y (alquil
C_{1}-C_{6})alcohol;
R^{11} y R^{12} se seleccionan
independientemente de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, heterocíclico, arilo, y (alquil
C_{1}-C_{6})arilo, en los que cada grupo
arilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados
independientemente de halógeno, (alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, y haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o R^{11} y R^{12} se combinan
para formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno que puede
tener 0, 1 ó 2 heteroátomos más seleccionados de oxígeno, nitrógeno
o azufre, y están opcionalmente sustituidos con oxo, o alquilo
C1-C_{6}; o su sal farmacéuticamente aceptable,
enantiómero, racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que n es cero, K es
C=O, y R^{1} se selecciona de -O(alquilo
C_{1}-C_{6}), O-arilo,
-O(alquenilo C_{2}-C_{6}),
-O(haloalquilo C_{1}-C_{6}),
-O(cicloalquilo C_{3}-C_{8}),
-O(alquil C_{1}-C_{6})cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, -O(alquil
C_{1}-C_{6})arilo, -O(alquil
C_{1}-C_{6})CO_{2}R^{11},
-O(alquil C_{2}-C_{6})alcohol,
-O(alquilo
C_{1}-C_{6})NR^{7}R^{8},
-O(alquil C_{2}-C_{6})ciano,
-O(alquil
C_{1}-C_{6})heterocíclico, en el que cada
grupo cicloalquilo, arilo y heterocíclico está opcionalmente
sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de
(alquil C_{0}-C_{6})COOR^{11}, (alquil
C_{0}-C_{6})alcohol, (alquil
C_{0}-C_{3})NR^{11}R^{12}, y (alquil
C_{0}-C_{6})ciano.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que n es 1, K es un
enlace, y R^{1} se selecciona de alquenilo
C_{2}-C_{6}, haloalquilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, y heterocíclico, en el que
el grupo arilo está sustituido con 1 ó 2 grupos, y cada cicloalquilo
o heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos, y en
el que los grupos sustituyentes se seleccionan de (alquil
C_{1}-C_{3})alcohol, (alquil
C_{1}-C_{3})amina, (alquil
C_{0}-C_{3})COOH, CONH_{2}, y (alquil
C_{0}-C_{3})C(O)O(alquilo
C_{1}-C_{3}).
4. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que el anillo A es
piridina.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que el anillo A es
tiofeno.
\newpage
6. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, en el que dos grupos
R^{5} se combinan para formar un anillo ciclopentano o ciclohexano
condensado con el anillo A.
7. Un compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado de:
éster isopropílico del ácido
4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-7-metil-3,4-dihidro-2H-[1,8]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
7-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-5-etil-6,7-dihidro-5H-tieno[3,2-b]piridin-4-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-bromo-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-dimetilamino-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-etil-6-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
(+/-)-cis-4-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-1-(ciclopentilmetil-2-etil-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)etoxicarbonilamino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[(3,5-bis-trifluorometilbencil)-(3-fluoro-5-trifluorometilbenzoil)amino]-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
(+/-)-cis-N-(3,5-bis-trifluorometilbencil)-N-(1-ciclopentil-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-[1,5]naftiridin-4-il)acetamida,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-metil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
éster isopropílico del ácido
(+/-)-cis-4-[acetil-(3,5-bis-trifluorometilbencil)amino]-2-ciclopropil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-[1,5]naftiridin-1-carboxílico,
o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diastereómero o
sus mezclas.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, y un vehículo, diluyente y/o
excipiente.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en
terapia.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en el
tratamiento de la dislipidemia, la enfermadad cardíaca coronaria o
la aterosclerosis.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, o su
sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, racemato,
diastereómero o mezcla de diastereómeros, para su uso en el
tratamiento de la aterosclerosis, en el que el tratamiento es una
terapia de combinación que comprende la administración de un
compuesto según la reivindicación 1, y uno o más agentes
seleccionados de estatinas, leptina, y LXR, CETP, ABC A1 o agentes
reguladores de lípidos.
12. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero,
racemato, diastereómero o mezcla de diastereómeros, para la
fabricación de un medicamento para tratar la dislipidemia, la
enfermedad cardíaca coronaria o la aterosclerosis.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| US55713404P | 2004-03-26 | 2004-03-26 | |
| US557134P | 2004-03-26 | ||
| US62116204P | 2004-10-22 | 2004-10-22 | |
| US621162P | 2004-10-22 |
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