DE10148436A1 - Tetrahydrochinoline - Google Patents

Abstract

Die Anmeldung betrifft substituierte Tetrahydrochinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
• Tetrahydrochinoline mit pharmakologischer Aktivität sind aus der EP-A-818 448, WO 99/15504 sowie WO 99/1421 bekannt. Substituierte Tetrahydronaphtaline mit pharmakologischer Aktivität sind aus der WO 99/14174 bekannt.
• Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I)
  
  
  in welcher
  A für einen Rest
  
  
  -(CH₂)₂CH₃ steht und
  B für einen Rest
  
  
  
• Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen A für para-Fluorphenyl steht.
• Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen der Formel (I), in denen B für Isopropyl steht.
• Die erfindungsgemäßen Tetrahydrochinoline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
• Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
• Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Ammen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
• Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe das anti-Isomer (Ib) bilden.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
  
  
  in welcher
  A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
  
  
  in welcher
  A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  oxidiert,
  diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
  
  
  in welcher
  A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  umsetzt,
  diese dann
  
• 1. durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
  
  
  in welcher
  R¹ für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR²R³R⁴ steht,
  worin
  R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl bedeuten,
  überführt,
  aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
  
  
  in welcher
  R¹, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  herstellt
  und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
  oder
• 2. die Verbindungen der Formel (IV) direkt reduziert.



• Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
• Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
• Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
• Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
• Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH₄, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
• Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
• Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
• Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bevorzugt.
• Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.- Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Tetrahydropyranyl, tert.Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl. Besonders bevorzugt ist tert.Butyldimethylsilyl.
• Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Diisopropylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
• Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eignen sich beispielsweise Salpetersäure, Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Mangandioxid und Salpetersäure.
• Die Oxidation erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe und Wasser. Bevorzugt sind Dichlormethan und Wasser.
• Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt.
• Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
• Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
• Die asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Toluol.
• Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit enantiomerenreinen 1R,2S-Aminoindanol und Borankomplexen wie BH₃ × THF, BH₃ × DMS und BH₃ × (C₂H₅)₂NC₆H₅. Bevorzugt ist das System Borandiethylanilin/1R,2S-Aminoindanol.
• Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
• Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis +50°C, bevorzugt von 0°C bis 30°C.
• Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
• Die Einführung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid oder THF, vorzugsweise in Toluol in Anwesenheit von Lutidin in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
• Reagenzien zur Einführung der Silylschutzgruppe sind im allgemeinen tert.-Butyldimethylsilylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugt ist tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat.
• Die Reduktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wird im allgemeinen mit üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist Herbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat durchgeführt.
• Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
• Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -20°C bis +110°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
• Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
• Bei der Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) bleiben in der Mutterlauge geringe Reste des falschen Diastereomeren. Diese Reste können mit gängigen Oxidationsmitteln wie z. B. Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder aktiviertem Braunstein, insbesondere mit aktiviertem Braunstein zu geschütztem (V) reoxidiert werden und somit dem Synthesezyklus ohne Ausbeuteverlust zugeführt werden.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man
• Verbindungen der allgemeinen Formeln (XVa), (XVIII) und (XIX)
  
  
  in welcher
  A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
  mit einer Säure umsetzt.
• Als Lösemittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich die oben aufgeführten Ether oder Alkohole. Bevorzugt ist Diisopropylether.
• Als Säuren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich im allgemeinen organische Carbonsäuren und anorganische Säuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure und Trifluoressigsäure. Bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
• Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt.
• Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich die Reaktion bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
• Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösemittels.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (VIII) und (IX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels (Low Density Lipoprotein) im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels (High Density Lipoprotein). Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können darüber hinaus auch zur Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.
• Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Präparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist neben ihrer hohen Aktivität insbesondere ein verringertes Ablagerungsverhalten im Fettgewebe.
• Die pharmakologische Wirkung kann mittels bekannter CETP-Inhibitions-Tests ermittelt werden.
• Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyromimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durchblutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhibitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase- Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden.
• Bevorzugt sind die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
• Bevorzugt ist auch die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
• Weiterhin bevorzugt sind Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Cholesterin senkenden Statinen, HDL erhöhenden Prinzipien, Gallensäure- Absorptionsblockern, Cholesterin-Absorptionsblockern, gefäßwirksamen Prinzipien oder ApoB-senkenden Prinzipien, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
• Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
• Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren, gefäßwirksame Prinzipien können beispielsweise - aber nicht exklusiv - Adhäsionsinhibitoren, Chemokin-Rezeptor- Antagonisten, Zell-Proliferations-Inhibitoren oder dilatative wirksame Substanzen sein.
• Bevorzugt ist die Kombination von Statinen oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
• Die Wirkstoffe können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
• Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
• Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z. B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
• Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
• Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
• Die neuen Wirkstoffe werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen.
• Arzneimittel werden in bekannter Weise durch Überführen der erfindungsgemäßen Verbindungen in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, hergestellt. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a. Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin), Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
• Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
• Die intravenöse, parenterale, perlinguale und insbesondere oral Applikation sind bevorzugt.
• Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
• Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
• Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
• Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung wird dadurch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiele 1. 1-Isopropyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-propan-1,3-dion
• 627,6 g (5,59 mol, 1,7 Äq.) Kalium-tert-butylat werden in 3 l THF vorgelegt und 13,9 g (0,05 mol, 0,016 Äq.) 18-Krone-6-ether zugegeben. Dann werden bei RT eine Lösung von 619 g (3,29 mol, 1 Äq.) Trifluormethylacetophenon in 1,5 l THF und eine Lösung von 672 g (6,58 mol, 2 Äq.) Isobuttersäuremethylester in 1,5 l THF gleichzeitig aus 2 Tropftrichtern innerhalb von 15 min zugetropft. Anschließend wird für 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen werden bei 0°C 4 l 10% Salzsäure zugetropft, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 l Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit viermal mit je 2 l NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert.
• Ausbeute: 618 g (69,8%)
• ¹
• H-NMR (CDCl
• ₃
• , 300 MHz) δ = 1,2 (d, 6H), 2,6 (sept, 1H), 6,2 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 16,1 (s, 1H) ppm.
2. 3-Amino-3-isopropyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-propenon
• 617 g (2,39 mol, 1 Äq.) der Verbindung aus Beispiel 1 und 305,7 g (3,97 mol, 1,66 Äq.) Ammoniumacetat werden in Ethanol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird anschließend eingeengt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Cyclohexan kristallisiert.
• Ausbeute: 502 g (80,3%)
• ¹
• H-NMR (CDCl
• ₃
• , 300 MHz) δ = 1,2 (d, 3H), 2,5 (sept, 1H), 5,4 (br. s, 1H), 5,7 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 10,5 (br. s, 1H) ppm.
3. 1 -Cyclopentyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-propan-1,3-dion
• 226,8 g (2,02 mol) Kalium-tert-butylat, 5,05 g (0,019 mol) 18-Krone-6-ether, 225 g (1,20 mol) Trifluormethylacetophenon und 305,7 g (2,39 mol) Cyclopentylcarbonsäuremethylester werden analog der Vorschrift des Beispiels 1 umgesetzt.
• Ausbeute: 256 g (75,3%)
• ¹
• H-NMR (CDCl
• ₃
• , 200 MHz) δ = 1,5-2,0 (kompl. Ber, 8H), 2,9 (m, 1H), 6,2 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 8 m, 2H), 16,1 (s, 1H) ppm.
4. 3-Amino-3-cyclopentyl-1-(4-trifluormethylphenyl)-propenon
• 1622,6 g (5,7 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 und 730 g (9,48 mmol) Ammoniumacetat werden analog der Vorschrift aus Beispiel 2 umgesetzt.
• Ausbeute: 1028 g (63%)
• ¹
• H-NMR (CDCl
• ₃
• , 200 MHz) δ = 1,7 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 5,4 (br. s, 1H), 5,8 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 10,5 (br. s, 1H) ppm.
5. Cyclobutyl-dimedon (Spiro[3,5]nonan-6,8-dion)
• 500 ml 30%iges NaOMe in Methanol werden vorgelegt und mit 640 ml Methanol verdünnt. Bei ca. 60°C werden hierzu 359 g Malonsäuredimethylester gegeben und 10 min auf Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 300 g Cyclobutyliden-2-propanon zugesetzt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Verseifung werden 336 g KOH gelöst in 1600 ml Wasser zugesetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und bei pH 3 bis 5 bis zum Ende der CO
• ₂
• -Entwicklung gerührt. Nach Destillation des Methanols wird auf Raumtemperatur kaltgerührt und der ausgefallene Feststoff isoliert und neutralgewaschen und bei 55°C im Vakuum getrocknet.
• Ausbeute: 412 g entsprechend 99,4% d. Th. (NMR, DMSO, 1,7-1,95 ppm m (6H); 2,4 ppm s (4H), 5,2 ppm s (1H); 11,1 ppm br. s (-OH).
6. 2-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
• 507 mg (1,97 mmol, 1,2 Äq.) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 20 ml Diisopropylether vorgelegt und 0,253 ml (3,29 mmol, 2 Äq.) Trifluoressigsäure und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 min werden 0,264 ml (2,46 mmol, 1,5 Äq.) 4-Fluorbenzaldeyd zugegeben und die Mischung wird für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird für 15 min im Eisbad gerührt, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit kaltem Diisopropylether gewaschen.
• Ausbeute: 640 mg (78,3%)
• ¹
• H-NMR (CDCl
• ₃
• , 200 MHz) 6 = 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,4 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 3,1 (sept, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,6 (m, 4H) ppm.
7. 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,03 g (3,64 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 678 mg (5,46 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd und 834 mg (5,46 mmol) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 1,41 g (68%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,38-2,03 (m, 14H); 2,43 (d, 1H); 2,56 (d, 1H); 2,59 (m, 2H); 3,06 (m., 1H); 4,96 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 6,77-6,86 (m, 2H); 6,97-7,05 (m, 2H); 7,59-7,69 (m, 4H) ppm. 8. 2-Isopropyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8- tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 507 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,25 ml (2,46 mmol) Benzaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 272 mg (34,6%)
  LC/MS (B) rt 4,82 mm, MS (ES⁺): 480 [M + H] 9. 2-cyclopentyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 558 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,25 ml (2,46 mmol) Benzaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Rohausbeute: 193 mg (23%)
  LC/MS (A) rt 3,5 min, MS (ESI): 506 [M + H] 10. 2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 507 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,23 ml (2,46 mmol) 2-Thiophencarbaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Rohausbeute: 450 mg (56,4%) 11. 2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3 -(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 558 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,22 ml (2,46 mmol) 3-Thiophencarbaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Rohausbeute: 261 mg (31%)
  LC/MS (A) 43,5 mm, MS (ESI): 512 [M + H] 12. 2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 568 mg (2,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,24 ml (2,76 mmol) 3-Thiophencarbaldehyd und 280 mg (1,84 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 599 mg (67%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 3,2 (sept, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,7 (m, 4H) ppm. 13. 2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 558 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 276 mg (2,46 mmol) 2-Thiophencarbaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Rohausbeute: 500 mg (60%) 14. 2-Isopropyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,038 g (4,04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,61 /ml (5,05 mmol) Cyclohexancarbaldehyd und 571 mg (3,36 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 726 mg (44,4%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,9 (m, 6K), 1,1 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 1,5 (m, 4H), 2,0 (m, 7H9, 2,5 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, 1H), 3,5 (sept, 1H), 3,7 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) ppm. 15. 2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 893 m g (3,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,48 ml (3,94 mmol) Cyclohexancarbaldehyd und 398 mg (2,62 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 350 mg (26%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,0 (m, 6H), 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 6H), 1,7 (m, 6H), 1,9 (m, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) ppm. 16. 2-Isopropyl-4-cyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,014 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,689 ml (6,57 mmol) Cyclopentancarbaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 299 mg (19%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,9 (m, 2H), 1,1 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,4 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, 1H), 3,5 (sept, 1H), 3,8 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) ppm. 17. 2,4-Dicyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8- tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,116 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,689 ml (6,57 mmol) Cyclopentancarbaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Rohausbeute: 300 mg (18,3%) 18. 2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenizoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,1 16 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,59 l ml (6,57 mmol) Cyclobutancarbaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Rohausbeute: 1,11 g (70%)
  LC/MS (A) rt 3,6 mm, MS (ESI): 484 [M + H] 19. 2-Cyclopentyl-4-isopropyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,116 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 2,369 g (32,85 mmol, 10 Äq.) 2-Methylpropionaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 202,5 mg (13,1%)
  LC/MS (A) rt 3,69 min, MS (ESI): 472 [M + H] 20. 2-Cyclopentyl-4-(1-propyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-1H-chinolin-5-on
  
  
• Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,116 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 2,96 ml (32,85 mmol, 10 Äq.) Butanal und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
  Ausbeute: 192 mg (12,4%)
  LC/MS (A) rt 3,71 mm, MS (ESI): 472 [M + H] 21. 2-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluomiethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 635 mg (1,28 mmol, 1 Äq.) der Verbindung aus Beispiel 6 werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 318,7 mg (1,40 mmol, 1,1 Äq.) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4- benzochinon (DDQ) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt wird durch Chromatographie isoliert (Kieselgel, Elution mit Cyclohexan/Essigsäureethylester 20 : 1-10 : 1).
  Ausbeute: 573 mg (90,6%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,2 (tr, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept, 1H), 3,4 (s, 2H), 6,5-7,0 (br. m, 4H), 7,6 (m, 4H) ppm. 22. 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• Zu einer Lösung von 1,375 g (2,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in Dichlormethan (30 ml) werden bei Raumtemperatur 10 g (104 mmol) Mangandioxid (Merck Nr. 805958 - aktiv, gefällt, ca. 90%) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird durch Kieselgur und eine Schicht Seesand abfiltriert und intensiv mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von EE/PE 1 : 7 unter Zusatz von Dichlormethan aufgenommen und mit EE/PE 1 : 7 an Kieselgel flash-chromatographisch gereinigt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird ein gelblich weißer, kristalliner Feststoff isoliert.
  Ausbeute: 1,05 g (83%)
  MS (ESI): 522 (M + H)
  1H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 1,5-2,1 (m, 14H); 2,72 (s, 2H); 2,85 (m., 1H); 3,37 (s, 2H); 6,55-7,13 (br. m, 4H); 7,55-7,62 (m, 4H) ppm. 23. 2-Isopropyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 272 mg (0,57 mmol) aus Beispiel 8 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 262 mg (96,8%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,2 (tr, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept., 1H), 3,4 (s, 2H), 6,8-7,2 (br. m, 4H), 7,6 (m, 4H) ppm. 24. 2-Cyclopentyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 190 mg (0,38 mmol) aus Beispiel 9 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 20 mg (10,6%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,8-2,1 (m, 12H), 2,7 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 6,7-7,1 (br. m, 4H), 7,6 (m, 4H) ppm. 25. 2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 596 mg (1,23 mmol) aus Beispiel 12 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 553 mg (93,2%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept., 1H), 3,4 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,6 (m, 4H) ppm. 26. 2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 220 mg (0,43 mmol) aus Beispiel 11 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 180 mg (82,1%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,8-2,1 (br. m, 12H), 2,7 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,6 (m, 4H) ppm. 27. 2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 450 mg (0,93 mmol) aus Beispiel 10 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 400 mg (89,3%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept, 1H), 3,4 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm. 28. 2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 500 mg (0,98 mmol) aus Beispiel 13 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute 100 mg (20,1%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,9-2,1 (m, 12H), 2,8 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 3,4 (s, 2H), 6,6 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm. 29. 2-Isopropyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 417 mg (0,86 mmol) aus Beispiel 14 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 399 mg (96%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,0 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,4 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 8H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 6H), 2,6 (sept, 1H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (s, 2H), 7, 7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm. 30. 2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 320 mg (0,63 nimol) aus Beispiel 15 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 300 mg (94%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,1 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 10H), 1,8 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (s, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm. 31. 2-Isopropyl-4-cyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 295 mg (0,63 mmol) aus Beispiel 16 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 290 mg (98,6%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,4 (m, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,8-2,1 (m, 10H), 2,6 (sept, 1H), 2,8 (s, 2H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (s, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 32. 2,4-Dicyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 300 mg (0,60 mmol) aus Beispiel 17 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 200 mg (97,2%)
  LC/MS (A) rt 5,27 min, MS (ESI): 496 [M + H] 33. 2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 1,1 g (2,27 mmol) aus Beispiel 18 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 379 mg (35,6%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,5 (m, 4H), 1,7-2,0 (m, 15H), 2,2 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 3,2 (s, 2H), 4,0 (pent, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 34. 2-Cyclopentyl-4-isopropyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 198 mg (0,42 mmol) aus Beispiel 19 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 132 mg (66,9%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 8H), 2,6 (m, 1H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,4 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 35. 2-Cyclopentyl-4-(1-propyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
  
  
• 187 mg (0,40 mmol) aus Beispiel 20 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
  Ausbeute: 121 mg (65%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) 8 = 0,8 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 12H), 2, 3 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (s, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 36. [(5S)-2-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-3-ylJ-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 25,5 mg (0,17 mmol, 0,15 Äq.) (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol werden in 10 ml THF vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 743,5 mg (4,56 mmol, 4 Äq.) Boran-N,N-diethylanilin-Komplex versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird auf 0°C gekühlt und 564,8 mg (1,14 mmol, 1 Äq.) aus Beispiel 21, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, werden zugegeben. Man lässt über mehrere Stunden auf Raumtemperatur kommen. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit 1 ml Methanol versetzt, eingeengt und das Produkt durch Chromatographie isoliert (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Mischungen).
  Ausbeute: quantitativ
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,2 (t, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (sept, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,8 (br. s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7, 7 (m, 2H) ppm. 37. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8 tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 830 mg (1,59 mmol) aus Beispiel 22 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 783 mg (94%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ = 1,33-1,45 (br. s, 1H); 1,46-1,6 (m, 2H); 1,7-2,15 (m, 13H); 2,20-2,30 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,97 (d, 1H); 3,41 (d, 1H); 4,75 (br. s; 1H); 6,75-7,20 (br. m, 4H); 7,55-7,62 (m, 2H); 7,62-7,70 (m, 2H) ppm. 38. [(5S)-2-Isopropyl-4-phenyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 254 mg (0,53 mmol) aus Beispiel 23 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: quantitativ
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,2 (t, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,8 (sept, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,9 (br. s., 1H), 7,1 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm. 39. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-phenyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 66 mg (0,13 mmol) aus Beispiel 24 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 62 mg (93,6%)
  LC/MS (A) rt 3,68 mm, MS (ESI): 506 [M + H] 40. [(5S)-2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 550 mg (1,14 mmol) aus Beispiel 25 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: quantitativ
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 14 Hz) δ = 1,2 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,8 (sept, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,9 (br. s, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm. 41. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 230 mg (0,45 mmol) aus Beispiel 26 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 200 mg (86,6%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,8-2,0 (m, 14H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,4 (d, 1H9, 4,9 (br. s, 1H), 6,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm. 42. [(5S)-2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 400 mg (0,83 mmol) aus Beispiel 27 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: quantitativ
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 1,7 (br. s, 1H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,8 (sept, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 5,0 (br. s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm. 43. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 100 mg (0,20 mmol) aus Beispiel 28 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 87 mg (87%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,8-2,0 (m, 14H), 2,1 8 m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 3,0 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 5,0 (br. s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm. 44. [(5S)-2-Isopropyl-4-cyclohexyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 590 mg (1,22 mmol) aus Beispiel 29 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 526 mg (88,8%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,1 (m, 8H), 1,4 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,9 (m, 6H), 2,2 (m, 3H), 2,5 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,2 (br. m, 1H), 3,4 (d/d, 1H), 5,2 (br. s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (br. s, 2H) ppm. 45. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 300 mg (0,59 mmol) aus Beispiel 30 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute 280 mg (93%)
  ¹H-NMR (DMSO-d₆, 200 MHz) δ = 1,2-2,0 (kompl. Ber., 25H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (d/d, 1H), 3,2 (d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,9 (br. m, 4H) ppm. 46. [(55)-2-Isopropyl-4-cyclopentyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 285 mg (0,61 mmol) aus Beispiel 31 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 263 mg (92%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 1,5 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (sept, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,5 (d/d, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 47. [(5S)-2,4-Dicyclopentyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 200 mg (0,4 mmol) aus Beispiel 32 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 175 mg (87,2%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,4-2,1 (kompl. Ber., 22H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 48. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 372 mg (0,77 mmol) aus Beispiel 33 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: quantitativ
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,4 (m, 4H), 1,8 (m, 6H), 2,0 (m, 8H), 2,2 (m, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,9 (d/d, 1H), 3,2 (d, 1H), 5,1 (d/tr, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm. 49. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-isopropyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 127 g (0,27 mmol) aus Beispiel 34 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: 90 mg (70,7%)
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 8m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,4 (d/d, 1H), 3,4 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (br. s, 2H) ppm. 50. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(1-propyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
  
  
• 116 mg (0,25 mmol) aus Beispiel 35 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
  Ausbeute: quantitativ
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 7H), 1,9 (m, 11H), 2,3 (m, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,4 (d/d, 1H), 5,0 (m, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 51. (5S)-2-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 52. (55)-2-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 571 mg (1,15 mmol, 1 Äq.) aus Beispiel 36 werden in 50 ml THF bei 0°C vorgelegt, anschliessend werden 1,26 ml (1,26 mmol, 1, 1 Äq.) einer einmolaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF zugegeben und und die Lösung wird für eine Stunde bei 0°C und für 18 Stunden über Nacht gerührt. Anschließend wird mit 1 ml Methanol versetzt, die Lösung eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Mischungen).
  Ausbeute: 225 mg (39%) anti-Isomer
  294 mg (51%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) 6 = 0,8 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,4 (d, 1H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (d, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,0 (sept., 1H), 3,4 (d, 1H), 4,6 (t/d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,3 (d, 1H), 1,9 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (d, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,0 (sept., 1H), 3, 4 (d, 1H), 4,6 (t/d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm. 53. (5S)-2-Isopropyl-4-phenyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]- 7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 54. (5S)-2-Isopropyl-4-phenyl-3H)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]- 7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 233 mg (0,49 mmol) aus Beispiel 38 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 61 mg (26%) anti-Isomer
  127 mg (54%)) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,8 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,5 (d, 1H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,0 (sept., 1H), 3,4 (d, 1H), 4,7 (t/d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,5 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,4 (d, 1H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,0 (sept., 1H), 3,4 (d/d, 1H), 4,7 (t/d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm. 55. (5S)-2-Cyclopentyl-4-phenyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 56. (55)-2-Cyclopentyl-4-phenyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 58 mg (0,11 mmol) aus Beispiel 39 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 20 mg (33,5%) anti-Isomer
  33 mg (56,7%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,0 (m, 1H), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 7H), 2,0 (m, 1H), 2,1 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,3 (d, 1H), 4,7 (t/d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,5 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,9 (m, 1H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (d, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 7H), 2,0 (m, 1H), 2,2 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,3 (d, 1H), 4,7 (t/d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm. 57. (5S)-2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 58. (5S)-2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 546 mg (1,12 mmol) aus Beispiel 40 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 186 mg (33,9%) anti-Isomer (2 Rotamere)
  309 mg (56,3%) syn-Isomer (2 Rotamere)
  anti-Isomer
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 0,8 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,7 (d, 1H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (d, 1H Rotamer 1), 2,9 (d, 1H Rotamer 2), 3,0 (sept, 1H Rotamer 1), 3,1 (d, 1H Rotamer 2), 3,3 (d, 1H Rotamer 1), 3,4 (d, 1H Rotamer 2), 4,7 (t/d, 1H Rotamer 1), 4,8 (t/d, 1H Rotamer 2), 5,7 (d, 1H Rotamer 1), 5,8 (d, 1H Rotamer 2), 6,8 (m, 1H, Rotamer 1), 7,1 (m, 1H), 7,3 (m, 3H, m, 1H Rotamer 2), 7,5 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,4 (d, 1H), 1,6 (d, 1H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (d, 1H Rotamer 1), 2,9 (d, 1H Rotamer 2), 3,1(sept, 1H Rotamer 1), 3,1 (d, 1H Rotamer 2), 3,3 (d, 1H Rotamer 1), 3,4 (d, 1H Rotamer 2), 4,6 (t/d, 1H Rotamer 1), 4,7 (t/d, 1H Rotamer 2), 5,8 (d, 1H Rotamer 1), 5,8 (d, 1H Rotamer 2), 6,8 (m, 1H, Rotamer 1), 7,0 (m, 1H Rotamer 1), 7,0 (m, 1H Rotamer 2), 7,1 (m, 1H Rotamer 1), 7,2 (m, 2H, m, 1H Rotamer 2), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H) ppm. 59. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 60. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyll-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 180 mg (0,35 mmol) aus Beispiel 41 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 47 mg (26,0%) anti-Isomer (2 Rotamere)
  120 mg (66,4%) syn-Isomer (2 Rotamere)
  anti-Isomer
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,9 (m, 1H), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, 1H), 1,7 (d, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 6H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 3,3 (d, 1H Rotamer 1), 2,9 (d, 1H, Rotamer 2), 3,1 (m, 1H), 3,3 (d, 1H Rotamer 1), 3,3 (d, 1H Rotamer 2), 4,6 (t/d, 1H Rotamer 1), 4,8 (t/d, 1H Rotamer 2), 5,8 (d, 1H Rotamer 1), 5,9 (d, 1H Rotamer 2), 6,8 (m, 1H Rotamer 1), 7,0 (m, 1H Rotamer 2), 7,1 (m, 1H Rotamer 1), 7,3 (m, 3K), 7,4 (m, 1H Rotamer 2), 7,5 (m, 2K) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 1,0 (m, 1H), 1,3 (m, 2H), 1,4 (d, 1H), 1,6 (d, 1H), 1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 8H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,9 (d, 1H Rotamer 1), 2,9 (d, 1H, Rotamer 2), 3,2 (m, 1H), 3,3 (d, 1H Rotamer 1), 3,3 (d, 1H Rotamer 2), 4,6 (t/d, 1H Rotamer 1), 4,7 (t/d, 1H Rotamer 2), 5,8 (d, 1H Rotamer 1), 5,8 (d, 1H Rotamer 2), 6,9 (m, 1H Rotamer 1), 7,0 (m, 1H Rotamer 2), 7,1 (m, 1H Rotamer 1), 7,2 (m, 1H Rotamer 2), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,5 (m, 2H) ppm. 61. (5S)-2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 62. (5S)-2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 380 mg (0,78 mmol) aus Beispiel 42 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 80 mg (21,0%) anti-Isomer
  250 mg (65,5%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,0 (m, 6H), 2,2 (m, 2H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,9 (br. s, 1H), 5,8 (br. s, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,0 (m, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (sept, 1H), 3,4 (d, 1H), 4,8 (br. s, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 7,3 (in, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,6 (m, 2H) ppm. 63. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 64. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-3 -[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol
  
  
• 80 mg (0,16 mmol) aus Beispiel 43 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 21 mg (26%) anti-Isomer
  48 mg (59%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  LC/MS (A) rt 2,72 mm, MS (ESI): 514 [M + H]
  syn-Isomer:
  LC/MS (A) rt 2,82 mm, MS (EST): 514 [M + H] 65. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclohexyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 66. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclohexyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-isomer)
  
  
• 345 mg (0,71 mmol) aus Beispiel 44 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 94 mg (27%) anti-Isomer
  204 mg (59%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,6 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,4 (m, 3H); 1,5 (d, 1H), 1,9 (m, 13H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (sept, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,5 (br. m, 1H), 5,1 (t/d, 1H), 6,6 (br. s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,6 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,2 (m, 2H); 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 13H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (sept, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,5 (br. m, 1H), 5,1 (t/d, 1H), 6,7 (br. s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. 67. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-isomer) 68. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 774 mg (0,51 mmol) aus Beispiel 45 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 72 mg (27,6%) anti-Isomer
  180 mg (69,0%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,7 (m, 1H), 1,2 (m, 5H), 1,5 (d, 1H), 1,9 (m, 18H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (d, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (br. d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,6 (m, 1H), 1,2 (m, 5H), 1,4 (d, 1H), 1,7-2,1 (kompl. Ber., 18H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (d/d, 1H), 3,5 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 6,7 (br. d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. 69. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclopentyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 70. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclopentyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 237 mg (0,50 mmol) aus Beispiel 46 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 116 mg (49,0%) anti-Isomer
  102 mg (42,7%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (d, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 10H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (d, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,9 (d, 1H), 2,9 (sept, 1H), 3, 3 (d/d, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,1 (t/d, 1H), 6,2 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (d, 1H), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 10H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (m, 1H), 3,3 (d/d, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,1 (t/d, 1H), 6,2 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. 71. (5S)-2,4-Dicyclopentyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluonnethylphenyl)-methyl]-7- spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 72. (5S)-2,4-Dicyclopentyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-7- spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 154 mg (0,31 mmol) aus Beispiel 47 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 65 mg (41,8%) anti-Isomer
  46 mg (29,6%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,9 (m, 1H), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, 1H), 1,7 (m, 9H), 1,9 (m, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (d, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (d/d, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,1 (t/d, 1H), 6,2 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ = 0,9 (m, 1H), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, 1H), 1,7-2,0 (kompl. Ber, 18H) 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,8 (d, 1H), 3,0 (m, 1H), 3,3 (d/d, 1H), 3,8 (m, 1H), 5,1 (t/d, 1H), 6,2 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. 73. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 74. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 346 mg (0,72 mmol) aus Beispiel 48 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 166 mg (47,9%) anti-Isomer
  57 mg (16,5%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ = 0,7 (m, 1H), 1,2 (m, 2H), 1,5 (d, 1H), 1,7 8 m, 2H), 1,7-2,1 (kompl. Ber., 14H), 2,3 (d, 1H), 2,5 (m, 3H), 2,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 4,3 (m, 1H), 5,2 (t/d, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,3 8 m, 2H), 7,5 (m, 2H) ppm.
  syn-Isomer:
  LC/MS (A) rt 2,32 mm, MS (ESI): 486 [M + H] 75. (5S)-2-Cyclopentyl-4-isopropyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluomiethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer) 76. (5S)-2-Cyclopentyl-4-isopropyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(syn-Isomer)
  
  
• 83 mg (0,18 mmol) aus Beispiel 49 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 26 mg (30,7%) anti-Isomer
  16 mg (18,8%) syn-Isomer
  anti-Isomer:
  LC/MS (A) rt 2,17 mm, MS (ESI): 474 [M + H]
  syn-Isomer:
  LC/MS (A) rt 2,24 mm, MS (ESI): 474 [M + H] 77. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(1-propyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol(anti-Isomer)
  
  
• 109 mg (0,23 mmol) aus Beispiel 50 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
  Ausbeute: 56 mg (51,4%) anti-Isomer
  ¹H-NMR (CDCl₃, 200 Mhz) δ = 1,0 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (m, 10H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 5,1 (t/d, 1H), 6,3 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. 78. [(5S)-5-tert-Butyldimethylsilanyloxy-2-isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7- spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)- methanon
  
  
• 735 mg (1,40 mmol) Ketoalkohol aus Beispiel 37 werden unter Argon in Toluol (5 ml, p. a., über Molsieb getrocknet) vorgelegt, 600 mg (5,60 mmol) 2,6-Lutidin bei RT hinzugegeben und das Gemisch auf -16°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 740 mg (2,81 mmol) Trifluormethansulfonsäure-tert-butyldimethylsilylester in Toluol (1,5 ml) tropfenweise hinzugegeben und zweimal mit je 0,25 ml Toluol nachgespült. Nach 15 min wird auf 0°C erwärmt und das Reaktionsgemisch 80 min bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird 0.1 N Salzsäure (20 ml) hinzugegeben und nach Erwärmung auf RT mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit einer 1 : 1 Mischung aus Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalziösung gewaschen und diese wäßr. Phase wiederum mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i. Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester/Petroläther sowie etwas Dichlormethan gelöst und an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Petroläther 1 : 20 chromatographisch gereinigt. Man erhält 889 mg (99% d. Th.) eines farblosen Hartschaums.
  Rf(EE/PE 1 : 9) = 0.56
  MS (FAB): 638 (M + H)
  1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: -0.65 (br. s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.71 (s, 9H), 1.41-2.11 (m, 14H), 2.17 (dd, 1H, J1 = 14.1 Hz, J2 = 3.2 Hz), 2.20-2.31 (m, 1H), 2.82 (br. m, 1H), 3.04 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 4.96 (br. s, 1H), 6.60- 7.20 (br. m, 4H), 7.55 (br. m, 4H). 79. [(5S)-5-tert-Butyldimethylsilanyloxy-2-isopropyl-3[(S)-hydroxy-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin
  
  
• 828 mg (1,30 mmol) Silyloxy-Keton aus Beispiel 78 werden unter Argon in Toluol (5 ml, p. a., getrocknet über Molsieb) bei Kühlung im Eisbad vorgelegt und tropfenweise 1,50 g (5,19 mmol) RedAl*-Lösung 70% in Toluel hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei Eiskühlung, 45 min unter langsamer Erwärmung auf 13°C und 50 min ohne Kühlung gerührt. Zum Abbruch der Reaktion wird wieder auf 0°C abgekühlt und Methanol (1 ml) hinzugegeben. Nach beendeter Gasentwicklung wird mit Essigsäureethylester und einer Mischung von wäßr. Natriumhydrogencarbonatlösung und ges. Kochsalziösung ausgeschüttelt. Die wäßr. Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (878 mg) wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Petroläther 1 : 20 chromatographisch gereinigt. Man erhält 173 mg (21% d. Th.) des epimeren Alkohols (syn- Konfiguration) als Hartschaum sowie nach erneuter Chromatographie 607 mg (73% d. Th.) des gewünschten Alkohols als kristallinen Feststoff.
  * Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid
  anti-Isomer:
  Rf(EE/PE 1 : 9) = 0.22
  MS (ESI pos): 640 (M + H)
  1H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ [ppm]: -0.53 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.09-2.28 (m, 17H), 2.97 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 3.09 (quint., 1H), 3.39 (d, 1H, J = 16.2 Hz), 4.77 (t, 1H), 5.67 (br. d, 1H), 6.88-7.08 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
  syn-Isomer:
  Rf(EE/PE 1 : 9) = 0.31 MS (ESI pos): 640 (M + H). 80. (55)-2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[(S)-hydroxy-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 5-ol
  
  
• 30 mg (0,05 mmol) aus Beispiel 79 werden unter Argon vorgelegt und 1M TBAF- Lösung in THF (0,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von ges. Natriumhydrogencarbonat-Lsg wird dreimal mit EE extrahiert, die vereinten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand (51 mg) wird flash-chromatographisch an Kieselgel mit EE/CH 1 : 4 gereinigt. Es wird ein farbloser Hartschaum isoliert (23 mg; 94% der Theorie).
  Rf (EE/CH 1 : 4) = 0,26
  MS (ESI): 526 (M + H)
  ¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ = 1,0-2,3 (m, 17H); 2,14 (m, 1H); 2,88 (d, 1H); 3,13 (m, 1H); 3,35 (d, 1H); 4,60 (m, 1H); 5,74 (d, 1H); 6,97-7,11 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 3H); 7,48-7,56 (m, 2H) ppm.
A. CETP-Inhibitions-Testung A1. Gewinnung von CETP
• CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d > 1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisKCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP- Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
A2. CETP-Fluor.-Test
• Messung der CETP-katalysierten Übertragung eines fluoreszierenden Cholesterinesters zwischen Liposomen - modifiziert nach der Vorschrift von Bisgaier et al., J. Lipid Res. 34, 1625 (1993).
• Zur Herstellung der Donorliposomen wird 1 mg Cholesteryl 4,4-difluoro-5,7-dimethyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-dodecanoate (cholesteryl BODIPY® FL C₁₂, Fa. Molecular Probes) mit 5,35 mg Triolein und 6,67 mg Phosphatidylcholin am Ultraschallbad unter leichtem Erwännen in 600 µl Dioxan gelöst und diese Lösung sehr langsam unter Ultrabeschallung zu 63 ml 50 mM Tris/HCl, 150 mM NaCl, 2 mM EDTA Puffer pH 7,3 bei RT gegeben.
• Die Suspension wird anschließend unter N₂-Atmosphäre 30 Minuten im Brauksonultraschallbad bei ca. 50 Watt beschallt, wobei die Temperatur auf ca. 20°C gehalten wurde.
• Die Akzeptorliposomen werden analog aus 86 mg Cholesteryloleat, 20 mg Triolein und 100 mg Phosphatidylcholin gelöst in 1,2 ml Dioxan und 114 ml obigen Puffers durch 30 Minuten ultrabeschallen bei 50 Watt (20°C) gewonnen.
• Zur Testung werden ein Testmix bestehend aus 1 Teil obigen Puffers, 1 Teil Donorliposomen und 2 Teilen Akzeptorliposomen verwendet.
• 80 µl Testmix werden mit 1-3 µg angereicherter CETP-Fraktion, gewonnen über hydrophobe Chromatografie aus Humanplasma, sowie 2 µl der zu untersuchenden Substanz in DMSO versetzt und 4 Stunden bei 37°C inkubiert.
• Die Veränderung der Fluoreszenz bei 485/535 nm ist ein Maß für den CE-Transfer, die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt.
• Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse für die Beispiele:
  
  
  
  
  
  
  
A3. Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
• 50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3.4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol!) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂ inkubiert.
• Der Ansatz wird dann mit Naßr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit Naßr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrehen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3.100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
• Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5 × 10⁶ cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
A4. CETP-SPA-Test
• Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von ³H-Cholesterolestervon humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
• Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
• Im Testansatz werden 10 µl HDL-³H-Cholesterolester (~ 50.000 cpm) mit 10 µl Biotin- LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN₃ pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.
• Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.
• Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse für die Beispiele:
  
  
  
B1. Messung der Ex vivo Aktivitätan an transgenen hCETP-Mäusen
• Zur Prüfung auf CETP-inhibitorische Aktivität werden die Substanzen transgenen hCETP-Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuk et al. BBA (1995) 1295-301) oral mit der Schlundsonde verabreicht. Dazu werden männliche Tiere einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 3, zugeordnet. Vor der Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung ihrer basalen CETP- Aktivität im Serum Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenpiexus entnommen (T1). Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Zu bestimmten Zeiten nach Applikation der Testsubstanz wird den Tieren ein zweites Mal Blut durch Punktion entnommen (T2), in der Regel 1, bzw. 3 und 6 h nach Substanzapplikation, gegebenenfalls kann dies aber auch zu einem anderen Zeitpunkt erfolgen.
• Um die Hemmaktivität einer Substanz bewerten zu können wird für jeden Zeitpunkt, also 1 bzw 3 oder 6 h, eine entsprechende Kontrollgruppe eingesetzt, deren Tiere nur das Formulierungsmittel ohne Substanz erhalten. Bei den Kontrolltieren erfolgen die zwei Blutentnahmen pro Tier wie bei den substanzbehandelten Tieren, um die Veränderung der CETP-Aktivität ohne Inhibitor über den entsprechenden Versuchszeitraum (1, 3 oder 6 h) bestimmen zu können.
• Die Blutproben werden nach Abschluß der Gerinnung zentrifugiert und das Serum wird abpipettiert.
• Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird der Cholesterylester-Transport über 4 h bestimmt. Dazu werden in den Testansatz in der Regel 2 µl Serum eingesetzt und der Test wird wie unter "CETP-Fluor.-Test" beschrieben durchgeführt.
• Die Differenzen im Cholesterylester-Transport (pM CE*/h (T2) - pM CE*/h (T1)) werden für jedes Tier gerechnet und in den Gruppen gemittelt. Eine Substanz, die zu einem der Zeitpunkte den Cholesterylester-Transport um > 30% herabsetzt wird als wirksam angesehen.
  
  
  
B2. Messung der in vivo Wirksamkeit an Syrischen Goldhamstern
• Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retroorbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
• Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher enzymatischer Tests bestimmt (Ecolin 25 Cholesterin 1.14830.0001 Merck Diagnostica, Ecoline 25 Triglyceride 1.14856.0001 Merck Diagnostica). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
• 10 µl Serum-Verdünnung werden mit 200 gl Ecoline 25 Reagenz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 490 nm mit einem automatischen Platten- Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
• Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterin Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
  
  
  
B3. Messung der in vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
• Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird transgenen Mäusen (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Vor Versuchsbeginn wird den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wird wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wird den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
  
  
  Verwendete Abkürzungen Cy = Cyclohexan
  EE = Essigester
  PE = Petrolether
  THF Tetrahydrofuran
  DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
  PIS = para-Toluolsulfonsäure
  PDC = Pyridiniumdichromat
  PE/EE = Petrolether 1 Essigsäureethylester
  Tol = Toluol
• Die gemessenen LC-MS-Werte wurden nach folgenden Methoden bestimmt:
LC-MS Methode A LC-Parameter
• Lösung A Aeetonitril
• Lösung B 0,3 g 30% HCl/l Wasser
• Säulen-Temperatur 50°C;
• Säulen-Symmetrie C18 2,1 × 150 mm
LC-MS Methode B LC-Parameter
• Lösung A Acetonitril/0,1% Ameisensäure
• Lösung. B Wasser/0,1% Ameisensäure
• Säulen-Temperatur 40°C;
• Säulen-Symmetrie C18 2,1 × 50 mm

Claims (13)

1. Verbindungen der Formel (I)


in welcher
A für einen Rest


-(CH₂)₂CH₃ steht und
B für einen Rest


steht
und deren Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welcher A für para-Fluorphenyl steht.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in welcher B für Isopropyl steht.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 in der anti-Isomeren-Form.

5. Verbindungen der Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.

6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert und inerte, nicht-toxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Lösemittel und/oder Hilfsstoffe.

7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimitteln wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.

8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimitteln wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer- Proteins (CETP) und zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransportes.

10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimitteln wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HIDL-Cholesterinspiegels.

11. Verwendung nach den Ansprüchen 7 und 8 zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Arteriosklerose, Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity), Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer'schen Krankheit.

12. Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimittel, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, verabreicht und auf Lebewesen einwirken läßt.

13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)


in welcher
A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)


in welcher
A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert,
diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)


in welcher
A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
diese dann

1. [A] durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)


in welcher
R¹ für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR²R³R⁴ steht,
worin
R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und C₁-C₄-Alkyl bedeuten,
überführt,
aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)


in welcher
R¹, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
herstellt
und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
oder

2. [B] die Verbindungen der Formel (IV) direkt reduziert.