KR20070007112A - 이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

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구오큉 카오
안나 마리아 에스크리바노
마리아 카르멘 페르난데츠
피터 암브로스 랜더
나단 브라이언 만틀로
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안나 이자벨 마테오 헤란츠
다니엘 레이 메이휴
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이상지혈증 및 이의 후유증을 치료하는데 유용한 이의 제약 조성물, 및 사용 방법을 개시한다.
<화학식 I>
Figure 112006069332452-PCT00158
상기 식에서, A, n, q, K, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
이상지혈증, 아테롬성동맥경화증, 관상동맥심질환, 콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP), 고밀도 지단백질, 저밀도 지단백질

Description

이상지혈증 치료를 위한 화합물 및 방법 {COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING DYSLIPIDEMIA}
본 발명은 의약 유기 화학, 약리학 및 의학 분야에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 이상지혈증으로 인한 병리학적 상태를 치료하는데 유용한 것으로 입증된 화합물 군에 관한 것이다.
관상동맥심질환 (CHD)은 전세계 이환률 및 사망률의 주요 원인 중 하나이다. 비만, 흡연, 운동 부족과 같은 위험 인자를 완화시키려는 시도, 및 식이 조절 또는 약물 요법으로의 이상지혈증 치료에도 불구하고, CHD는 여전히 미국에서 가장 통상적인 사망 원인이다. 전체 CHD 사망의 50％ 초과가 잠재적인 아테롬성동맥경화성 관상동맥심질환에 기인한다.
이상지혈증은 CHD에 대한 주요 위험 인자이다. 정상 또는 상승된 수준의 저밀도 (LDL) 콜레스테롤과 함께 낮은 혈장 수준의 고밀도 지단백질 (HDL) 콜레스테롤은 인간에서 아테롬성동맥경화증 및 연관된 관상 동맥 질환을 발병시키는 중요한 위험 인자이다. 실제로, CHD 환자의 지단백질 프로파일에 관한 다수의 연구는 CHD 환자의 약 50％가 정상 범위 (200 mg/dl 미만)인 것으로 간주되는 콜레스테롤 수준을 갖는다는 것을 제시하고 있다. 또한, 이들 연구에서는 국민 건강 및 영양 실태 조사 (National Health and Nutrition Examination Survey)에서 보고된 일반적 집단과 비교하여 정상-콜레스테롤성 CHD 환자의 약 40％에서 HDL 콜레스테롤이 낮은 것으로 밝혀졌다. 저수준의 HDL 콜레스테롤이 아테롬성동맥경화증의 위험도를 증가시키기 때문에, 혈장 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 방법은, 비제한적으로 아테롬성동맥경화증, CHD, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환을 비롯한 심혈관 질환 치료에 치료학적으로 유리할 것이다.
콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP)은 HDL의 콜레스테롤 에스테르를 트리글리세리드-풍부 지단백질의 트리글리세리드로 교환시키는 것을 촉진하는 74 KD 당단백질이다 (문헌 [A. R. Tall et. al., (1999) 1999 George Lyman Duss Memorial Lecture: Lipid transfer proteins, HDL metabolism and atherogenesis. Arterio. Thromb . Vasc . Biol. 20: 1185-1188] 참조). CETP 활성의 순결과는 HDL 콜레스테롤의 저하 및 LDL 콜레스테롤의 증가이다. 지단백질 프로파일에 관한 이러한 결과는 특히 지질 프로파일이 CHD에 대한 증가된 위험 상태가 된 대상체에서 전아테롬발생성인 것으로 간주된다. 니아신은 HDL을 상당히 증가시킬 수 있으나, 순응도를 감소시키는 심각한 내성 문제를 갖는다. 피브레이트 및 HMG CoA 환원효소 저해제는 단지 HDL 콜레스테롤을 적당하게 (대략 10-12％) 상승시킨다. 결과적으로, 혈장 HDL 수준을 상당히 상승시키고, 이로 인해 아테롬성동맥경화증의 진행을 역전시키거나 지연시킬 수 있는 내성이 강한 작용제가 의학적으로 충분히 충족되지 않고 요구되고 있다.
CETP는 다수의 조직에서 발현되어 혈장내로 분비되며, 여기서 HDL과 결합한 다 (문헌 [X.C. Jiang et. al., (1991) Mammalian adipose tissue and muscle are major sources of lipid transfer protein mRNA. J. Biol . Chem. 266: 4631-4639] 참조). CETP를 발현하는 인간과 원숭이는 상대적으로 낮은 HDL 콜레스테롤을 가지는 반면, 마우스와 래트는 CETP를 발현하지 않으며 이들의 거의 모든 콜레스테롤을 HDL로 운반한다. 또한, 마우스에서의 CETP의 트랜스제닉 발현은 대조군 마우스와 비교하여 상당히 감소된 HDL 콜레스테롤 수준 및 심각한 아테롬성동맥경화증의 발병을 야기한다 (문헌 [K.R. Marotti et. al., (1993) Severe atherosclerosis in transgenic mice expressing simian cholesteryl ester transfer protein. Nature: 364, 73-75] 참조). 달 (Dahl) 염-민감성 고혈압 래트에서의 인간 CETP의 발현은 자발성 복합 고지혈증, 관상동맥심질환 및 감소된 생존율을 유도한다. (문헌 [V.L.M. Herrera et. al., (1999) Spontaneous combined hyperlipidemia, coronary heart disease and decreased survival in Dahl salt-sensitive hypertensive rats transgenic for human cholesteryl ester transfer protein. Nature Medicine: 5, 1383-1389] 참조).
혈장내로 직접 주입되거나 백신 주사를 통해 생성된 항체는 햄스터 및 래빗에서 CETP 활성을 효과적으로 저해하여 상승된 HDL 콜레스테롤을 야기한다 (문헌 [C. W. Rittershaus, (1999) Vaccine-induced antibodies inhibit CETP activity in vivo and reduce aortic lesions in a rabbit model of atherosclerosis] 참조). 또한, 래빗에서의 CETP의 항체 중화는 항-아테롬발생성인 것으로 제시되고 있다 (문헌 [Arterio . Thromb . Vasc , Biol. 20, 2106-2112; G.F. Evans et. al., (1994) Inhibition of cholesteryl ester transfer protein in normocholesterolemic and hypercholesterolemic hamsters: effects on HDL subspecies, quantity, and apolipoprotein distribution. J. Lipid Research. 35, 1634-1645] 참조). 그러나, 항체 및/또는 백신 요법은 현재로는 이상지혈증, 및 결과로서 생기거나 연관된 질환 상태 증세의 치료가 필요한 대다수의 환자 집단의 치료에 실행가능한 선택이 아니다.
콜레스테롤 에스테르 전이 단백질 (CETP)은 HDL과 아포B-함유 지단백질 입자 사이의 중성 지질의 교환을 촉매화시킨다. 상기 교환의 순결과로서, HDL 콜레스테롤은 감소되고, LDL 입자는 콜레스테롤이 더욱 풍부해져 보다 큰 아테롬발생성인 것으로 간주되는 LDL 콜레스테롤 상승 및 소형의 조밀한 LDL 입자 형성을 야기한다. CETP 저해 (소분자, 항체, 안티센스 올리고 등)는 동물 모델 및 인간에서 효과적으로 HDL 콜레스테롤을 상승시키고, LDL 콜레스테롤을 감소시킨다 (문헌 [Whitlock, M. et al., J. of Clin. Invest., 1989, Vol. 84, 129-137], [Hirochi, O. et al., Nature, 2000, Vol. 406, 203-207], [Grooth, G. et al., Circulation, 2002, 105: 2159-2165], [Clark, R. et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004, 24: 1-9], [Brousseau M. et al., New Engl. J. Med., 2004, Vol. 350: 1505-1515] 참조). 추가로, CETP 저해는 또한 LDL 콜레스테롤 저하에 유리한 덜-조밀한 LDL 입자 형성을 유도한다 (문헌 [Brousseau M. et al., New Engl. J. Med., 2004, Vol. 350: 1505-1515] 참조). 따라서, CETP 저해제가 필요한 인간에의 CETP 저해제의 투여는 모두 아테롬성동맥경화성 위험에 노출된 환자에게 유리한 것으로 간주되는, HDL 콜레스테롤 수준을 상당히 상승시키고 LDL 콜레스테롤 수준을 감소시키며 LDL 입자 크기를 증가시킬 것이다.
소분자 CETP 저해제의 다수의 보고가 있다. 문헌 [Barrret et. al., J. Am. Chem. Soc., 188, 7863 (1996)] 및 [Kuo et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 10629 (1995)]는 시클로프로판-함유 CETP 저해제를 기술하고 있다. 문헌 [Pietzonka et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 1951 (1996)]은 CETP 저해제로서의 포스파네이트-함유 유사물을 기술하고 있다. 문헌 [Coval et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 605 (1995)]는 CETP 저해제로서의 비덴디올 (Wiedendiol)-A 및 -B 관련 세스퀴테르핀을 기술하고 있다. 일본 특허 출원 제10287662-A호는 CETP 저해 특성을 가진 아민을 함유하지 않는 폴리시클릭 폴리히드록실 천연 화합물을 기술하고 있다. 문헌 [Lee et al., J. Antibiotics , 49, 693-96 (1996)]은 곤충 진균으로부터 유래된 CETP 저해제를 기술하고 있다. 문헌 [Busch et al., Lipids , 25, 216-220 (1990)]은 CETP 저해제로서의 콜레스테릴 아세틸 브로마이드를 기술하고 있다. 문헌 [Morton and Zillversmit, J. Lipid Res ., 35, 836-47 (1982)]는 p-클로로메르쿠리페닐 술포네이트, p-히드록시메르쿠리벤조에이트 및 에틸 메르쿠리티오살리실레이트가 CETP를 저해한다는 것을 기술하고 있다. 문헌 [Connolly et al., Biochem . Biophys. Res . Comm . 223, 42-47 (1996)]은 CETP 저해제로서의 다른 시스테인 개질 시약을 기술하고 있다. 문헌 [Xia et al., Bioorg . Med . Chem . Lett ., 6, 919-22 (1996)]은 CETP 저해제로서의 1,3,5-트리아진을 기술하고 있다. 문헌 [Bisgaier et al., Lipids , 29, 811-8 (1994)]는 CETP 저해제로서의 4-페닐-5-트리 데실-4H-1,2,4-트리아졸-티올을 기술하고 있다. 우무라 (Oomura)와 그의 동료들은 CETP 저해제로서의 비펩디드성 테트라시클릭 및 헥사시클릭 페놀을 일본 특허 출원 제10287662호에 개시하였다.
미국 특허 제6,586,448 B1호는 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 상기 특허에 정의된 바와 같은 화학식
Figure 112006069332452-PCT00001
의 4-카르복스아미노-2-치환된-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 및 이의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 제약상 허용되는 염을 기술하고 있다. 유사하게, PCT 특허 출원 WO 03/063868A1, WO 0017164, WO 0017165 및 WO 0017166은 미국 특허 제6,586,448 B1호로부터 유래되거나 또는 이의 분할 출원의 화합물과 일반적으로 관련된 테트라히드로퀴놀린 화합물의 제제, 제조 방법 및 사용 방법을 다양하게 개시하고 있다.
슈미츠 (Schmidt)와 그의 동료들에 의한 유럽 특허 출원 제818448호는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 테트라히드로퀴놀린 유도체를 기술하고 있다. 슈메크 (Schmek)와 그의 동료들의 유럽 특허 출원 제818197호는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 융합된 헤테로사이클을 갖는 피리딘을 기술하고 있다. 브란데스 (Brandes)와 그의 동료들은 독일 특허 출원 제19627430호에 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 비시클릭 축합된 피리딘 유도체를 기술하였다. 슈미츠와 그의 동료들은 미국 특허 제6,207,671호에 CETP 저해제로서의 치환된 피리딘 화합물을 기술하였다. 각각 뮐러-글리에만 (Muller-gliemann)과 그의 동료들 및 에르핀데르/안멜데르 (Erfinder/Anmelder)에 의한 WO 특허 출원 제09839299호 및 WO 특허 출원 제03028727호는 콜레스테릴 에스테르 전이 단백질 저해제로서의 퀴놀린 유도체를 기술하고 있다.
상기 기재내용에도 불구하고, 이상지혈증에 의해 야기된 증상, 이와 연관된 증상 또는 이에 의해 악화된 증상을 치료하기 위한 CETP 저해제로서 유용한 효과적인 화합물이 여전히 더욱 요구되고 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 제공한다.
Figure 112006069332452-PCT00002
상기 식에서,
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1 또는 2이고;
W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 원자가 요구량을 갖추기 위해 적절한 단일 또는 이중 결합 및/또는 수소 원자를 갖는 CH, C, N, S 또는 O이고;
고리 A는 W, X, Y 및 Z 중 하나가 결여될 수 있는 5 또는 6원 고리이며, 단, 고리 A는 페닐이 아니고;
K는 결합, C=O 또는 S(O)p이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
n이 0이고 K가 C=O 또는 S(O)p인 경우, R1은 -OC1-C6 알킬, -O-아릴, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -NR7R8, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬CO2R11, -OC2-C6 알킬알코올, -OC1-C6 알킬NR7R8, -OC2-C6 알킬시아노, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C2-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11 및 C0-C6 알킬COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알코올, -OC2-C6 알킬알코올, C1-C6 할로알콕시, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, C0-C6 알킬시아노, -OC2-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
n이 1, 2 또는 3이고 K가 결합인 경우, R1은 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로시클릴, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알킬NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭은 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알코올, -OC2-C6 알킬알코올, C1-C6 할로알콕시, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, C0-C6 알킬시아노, -OC2-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 각각 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알 킬, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬아릴, 아릴, C0-C6 알킬NR7R8, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬 및 C1-C6 알킬헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노 및 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R3은 각각 수소, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 화학식 -NR9R10으로 나타내어지는 기이고;
R5는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴, C1-C6 알킬아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, -OC2-C6 알케 닐, -OC1-C6 할로알킬, -NR7R8 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, q가 1, 2 또는 3인 경우, 2개의 인접한 R5기는 결합하여 고리 A와 융합된 5 또는 6원 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬NR7R8, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 알킬시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 수소, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 할로알킬, NR11R12, 히드록시, 옥소, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알킬아민, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬-NR11-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬CONR7R8, C1-C6 알킬NR7R8, C1-C6 알킬NR11COR12 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬 또는 아릴기는 할로, 히드록시, 옥소, 아미노, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알 콕시, C1-C6 알킬알코올 및 C1-C6 알킬아민으로 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 결합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R9는 기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭, COR7, CO2R7, C0-C3 알킬CONR7R8, C0-C3 알킬S(O)pNR7R8 또는 C0-C3 알킬S(O)pR7이고, 여기서 R7은 상기 정의한 바와 같고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭은 할로, 히드록시, 옥소, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알킬아민, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, -NR7R8, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬-NR11-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬CONR7R8, C1-C6 알킬NR7R8, C1-C6 알킬NR11COR12 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 각각의 시클로알킬 또는 아릴기는 할 로, 히드록시, 옥소, 아미노, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올 및 C1-C6 알킬아민으로 임의로 치환되고;
R10은 아릴, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 할로알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 옥소, -SC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알케닐옥시, C1-C6 할로알콕시알킬, C0-C6 알킬NR11R12, -OC1-C6 알킬아릴, 니트로, 시아노, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬알코올 및 C1-C6 알킬알코올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으 로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 결합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 사용하는 것을 포함하는, CETP 매개 질환의 치료, 예방 또는 개선을 위한 CETP 활성의 조정 또는 조절 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 이상지혈증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 CHD의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CHD의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 비정상적 CETP 활성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비정상적 CETP 활성과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 혈장 HDL-콜레스테롤 대 혈장 LDL-콜레스테롤 비의 증가가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤 대 혈장 LDL-콜레스테롤 비의 증가 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 상승이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 상승 방법을 제공한다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 혈장 LDL-콜레스테롤 수준의 저하가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 LDL-콜레스테롤 수준의 저하 방법을 제공한 다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 및 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 저수준의 혈장 HDL 및/또는 고수준의 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 저수준의 혈장 HDL 및/또는 고수준의 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체들의 혼합물 또는 전구약물을 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성동맥경화증 치료 및/또는 예방용 약제의 제조시 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 1종 이상의 다른 효과적인 심장 보호제, 예컨대 스타틴, 렙틴, 및/또는 다른 LXR, CETP, ABC A1 또는 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방에 유용한 지질 조절제에 관련한 병용요법을 제공한다.
본 발명은 CETP 활성을 조정하는데 유용한 신규 화학식 I의 화합물을 제공한다.
용어 "조정" 또는 "조절"은, 비제한적으로, HDL 상승 또는 LDL 저하를 달성하기에 및 상기 중재로부터 생성된 생물학적 후유증에 적절한 CETP 수용체의 상향조절, 하향조절, 저해, 효능작용, 길항작용을 포함할 것이다.
어구 "질환" 또는 "비정상적 CETP 활성과 연관된 질환" 또는 "CETP 활성에 의해 매개되는 질환"은 아테롬성동맥경화증 및/또는 다른 심혈관 질환이 이상지혈증 및/또는 다른 위험 인자 때문이며, 따라서 CETP 활성의 조정, 특히 하향조절에 의해 유리하게 영향을 받는 병리학적 상태를 의미한다. 상기 질환은 비제한적으로, 고지혈증 및 이의 후유증, 예컨대 아테롬성동맥경화증, CHD, 상승된 혈압, CHF, 뇌졸중, 고혈압, 고중성지방혈증, 당뇨병, 비만, 비제한적으로 피부염, 관절염 및 통증을 비롯한 염증성 질환, 및 비제한적으로 치매, 예를 들어 알츠하이머병과 같은 인지 장애를 비롯한 중추 신경계 질환을 포함한다.
용어 "치료"는 진행의 금지, 저해, 개선, 정지, 억제, 지연 또는 역전, 또는 특히 혈장 HDL 수준의 상승, LDL-콜레스테롤 수준의 저하 또는 HDL/LDL 비율의 상승과 연관된 CETP 활성의 조정과 연관되거나 이로부터 생성된 병리학적 증상의 중증도의 감소, 또는 아테롬성동맥경화증, 고지혈증 및/또는 고콜레스테롤혈증의 제어를 포함하는 이의 통상적인 의미를 갖는다.
일반적으로, 당업계의 숙련자는 원자가가 모든 안정한 분자에 대해 (완전히) 보존되어야 하는 것으로 인식하고 있다. 따라서, 달리 명백히 제시하지 않는다면, 수소 원자가 화학식 I을 비롯한 모든 구조에서 원자가를 완전하게 하기 위해 필요하고 이용될 수 있다는 필연적 추론이 당업계의 숙련자의 일반적인 지식이다.
본원에 기술되어 있는 화합물의 설명에 사용되는 일반적 화학 용어는 이의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 용어 "C1 -6 알킬", "(C1-C6)알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 펜틸 및 헥실을 비롯한 1 내지 6개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 지방족을 의미한다. 달리 제시하지 않는다면, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬을 의미한다. 유사하게, 용어 "C0-C6 알킬"은 제시된 바와 같은 알킬기를 의미하고, 여기서 용어 C0이 적용되는 경우에 알킬기는 존재하지 않으며 나머지 기가 기질에 직접 부착된다. 또한 본 발명은 용어 C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알케닐 또는 유사 용어가 또한 키랄, 위치이성질체 또는 입체이성질체일 수 있는 명시된 알킬 또는 알케닐 또는 유사 기를 포함하는 것으로 고려한다. 상기 키랄 또는 위치이성질체 또는 입체이성질체 기는 또한 본 발명의 대상이다.
용어 "알킬아릴"은 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 예를 들어, C1-C6 알킬아릴은 C1-C6 알킬기가 아릴기에 부착되고, 생성된 C1-C6 알킬아릴이 알킬기를 통해 중심원자에 부착되는 것을 나타낸다. 바람직한 알킬아릴기는 페닐 에틸 (페네틸)벤질을 포함한다.
용어 "치환된 페닐" 또는 "임의로 치환된 페닐"은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, COR7, -COOR7, C0-C6 알킬NR7R8, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시알킬 및 C0-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 갖는 페닐기를 의미한다.
용어 "임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리"는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, COR7, -COOR7, C0-C6 알킬NR7R8, 니트로, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시알킬 및 C0-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 치환체를 갖는 포화 또는 불포화된 방향족 또는 비-방향족 5 또는 6원 고리를 의미한다.
용어 "아릴"은 치환 또는 비치환된 방향족 또는 헤테로방향족, 또는 헤테로시클릭 라디칼을 의미한다. 예시적인 아릴기는 비제한적으로 나프틸, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 인다졸릴, 피리미디닐, 트리아지닐, 피라진, 피리다지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3-트라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다조피리딘, 벤즈이미다졸릴, 트리아졸론-일, 이미다졸론-일, 이미다졸리디논-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-벤조푸릴, 3-벤조푸릴, 4-벤조푸릴, 5-벤조푸릴, 6-벤조푸릴, 7-벤조푸릴, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 4-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 6-벤조티에닐, 7-벤조티에닐, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 테트라졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 7-인돌릴 및 이의 이성질체를 포함한다. 본원에 사용되는 용어 아릴은 또한 벤질기를 포함한다.
용어 "C3-C8 시클로알킬" 또는 유사 용어는 3 내지 8개 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 의미하고, 용어 "시클로알킬"이 사용되는 경우에 3 내지 8개 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 고리를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "카르보사이클"은 단지 탄소 및 적절한 수의 수소 원자만을 갖는 시클릭기를 의미한다. 용어는 시클로알킬, 시클로알켄, 시클로알킬렌, 나프틸, 페닐 등과 같은 기를 포함한다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 5개 헤테로원자를 함유한 5, 6, 7, 8, 9 또는 10원 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 또는 방향족인 모노-시클릭 또는 비시클릭 고리를 의미하고, 여기서 상기 헤테로사이클은 달리 제시하지 않는다면 탄소 또는 질소 원자(들)에서 임의로 치환된다. 가장 바람직한 헤테로시클릭기는 피리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 헥사메틸렌이미노, 모르폴리노, 티오펜, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 테트라졸릴을 포함한다.
추론적으로, 용어 "알킬헤테로시클릭" 또는 "알킬헤테로사이클"은 알킬기가 헤테로사이클에 부착되어 있으며, 분자 주쇄 또는 중심원자에의 부착 지점은 알킬기인 것으로 이해된다. 수식어가 없는 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬기를 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "할로알콕시알킬"은 예를 들어 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시 (OCH2CF3) 등을 포함한다.
용어 "전구약물"은 화학적으로 또는 대사적으로 분해가능한 기를 가지고, 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체 내에서 제약적으로 활성인 본 발명의 화합물이 되는 본 발명의 화합물의 유도체를 기술한다. 본 발명의 화합물의 유도체는 이의 산 및 염기 유도체 형태 둘 다에서 활성을 가지지만, 산 유도체 형태가 종종 유리한 용해도, 조직 상용성 또는 포유류 기관에서의 지연 방출을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985] 참조). 전구약물은 산 유도체, 예컨대 모 산성 화합물을 적합한 알코올과 반응시켜 제조한 에스테르, 또는 모 산성 화합물을 적합한 아민과 반응시켜 제조한 아미드를 포함한다. 단순 지방족 에스테르 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸) 또는 본 발명의 화합물에 부속된 산성 기로부터 유래된 방향족 에스테르가 바람직한 전구약물이다. 다른 바람직한 에스테르는 모르폴리노에틸옥시, 디에틸글리콜아미드 및 디에틸아미노카르보닐메톡시를 포함한다. 일부 경우에서, (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르와 같은 이중 에스테르 유형 전구약물을 제조하는 것이 바람직하다.
본원에 사용되는 용어 "보호기"는 또다른 기의 반응성을 증진시키거나 또다른 목적하는 위치(들)에서의 반응을 가능하게 하기 위해 분자 내 반응 위치를 차폐시키는데 유용한 기를 의미하고, 이후에 보호기는 제거될 수 있다. 일반적으로 보호기는 비제한적으로 -OH, -NH 및 -COOH를 비롯한 기를 보호하거나 차폐시키는데 사용된다. 적합한 보호기는 당업계의 숙련자에게 공지되어 있고, 문헌 [Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Greene, T. W.; Wuts, P.G.M. Eds., John Wiley and Sons, New York, 1999]에 기술되어 있다.
본원에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 결정체(들)가 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 화학식 I의 화합물 및 용매로부터 형성되는 것인 본 발명의 화합물의 형태이다. 전형적인 용매화 용매는 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 디메틸포름아미드를 포함한다.
본 발명의 화합물이 산성 또는 염기성 관능기를 갖는 경우에, 모 화합물보다 더 수용성이고(이거나) 더 생리학적으로 적합한 다양한 염이 형성될 수 있다. 대표적인 제약상 허용되는 염은, 비제한적으로, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등을 포함한다. 염은 용액 중 산을 염기로 처리하거나 산을 이온-교환 수지에 노출시킴으로써 편리하게 유리 산으로부터 제조한다.
본 발명의 화합물의 상대적으로 무독성인 무기 및 유기 염기 또는 산 부가염이 제약상 허용되는 염의 정의 내에 포함된다. 염기 부가염은 예를 들어, 본 발명의 화합물과의 염을 형성하는데 충분한 염기성을 갖는 질소성 염기로부터 유래된 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)] 참조). 또한, 본 발명의 화합물의 염기성 기(들)는 적합한 유기 또는 무기 산과 반응하여 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 히드로브로마이드, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 시트레이트, 클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 플루오라이드, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 히드로클로라이드, 히드록시나프토에이트, 히드로요오다이드, 이소시오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레에이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로메탄 술포네이트 및 발레레이트와 같은 염을 형성할 수 있다. 본 발명의 목적을 위한 바람직한 염은 히드로클로라이드 염, 히드로브로마이드 염, 비술페이트 염, 메탄 술폰산 염, p-톨루엔술폰산 염, 비타르트레이트, 아세테이트 및 시트레이트 염을 포함한다.
화학식 I로 예시된 바와 같은 본 발명의 화합물은 모두 본 발명의 대상인 이의 위치 이성질체, 입체화학 이성질체 또는 위치-이성질체 중 어느 하나로서 생성될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 화합물의 시스- 및 트랜스-이성질체 형태가 가능하다. R- 및 S-이성질체, 및 라세미 혼합물뿐만 아니라 거울상이성질체들의 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물, 또는 시스- 및 트랜스-이성질체는 본 발명으로 고려된다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기에서 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 한다. 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 중심을 함유하고 이미 분해된 출발 물질과의 입체-특이적 반응을 이용함으로써 당업계에 익히 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 별법으로, 목적하는 입체이성질체는 입체이성질체들의 혼합물을 유도하는 방법 및 공지된 방법에 의한 후속적인 분해에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 라세미 혼합물은 일부 다른 화합물의 단일 거울상이성질체, 즉 키랄 분해제와 반응시킬 수 있다. 이는 라세미 형태를 입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물로 변화시키고, 이들이 상이한 융점, 상이한 비등점 및 상이한 용해도를 가지기 때문에 결정화와 같은 통상적 수단으로 분리할 수 있다.
[발명의 바람직한 실시양태]
바람직한 n, p 및 q
바람직하게는 n은 0 또는 1이다. 더 바람직하게는 n은 0이다.
바람직하게는 p는 1 또는 2이다.
바람직하게는 q는 0, 1 또는 2이다. 더 바람직하게는 q는 0 또는 1이다.
바람직한 A 고리
바람직한 A 고리는 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 1,2,5-트리아진, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 1,2,3-트리아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 A 고리는 피리딘, 피라진, 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 A 고리는 피리딘이다.
바람직한 R1
n이 0이고 K가 C=O인 경우, 바람직한 R1기는 -OC1-C6 알킬, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬NR7R8, -OC0-C6 알킬아릴, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬시아노, -OC1-C6 알킬CO2R11, -OC1-C6 알킬히드록시, -OC3-C8 시클로알킬CO2R11, -OC1-C6 알킬NR7R8 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. n이 0이고 K가 C=O인 경우, 더 바람직한 R1기는 -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬, -OC0-C6 알킬아릴, -OC1-C3 알킬시클로알킬, -OC0-C3 알킬헤테로시클릭, -OC1-C6 알킬시아노, -OC1-C6 알킬CO2R11, -OC1-C6 알킬히드록시, -OC1-C6 알킬NR7R8 및 -OC0-C6 알킬시클로알킬NR7R8로부터 선택된다.
n이 1, 2 또는 3이고 K가 결합인 경우, 바람직한 R1기는 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 C1-C3 알킬알코올, C1-C3 알킬아민, COOH, CONH2 및 C(O)OC1-C3 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
바람직한 R2
바람직한 R2기는 수소, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 할로알킬, 할로, C1-C6 알킬할라이드, -C1-C6 알킬시클로아릴, -C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C5 알킬시클로알킬, C0-C6 알킬NR7R8, -OC1-C6 알킬아릴, -C1-C6 알킬헤테로시클릭 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더 바람직한 R2기는 히드록시, C1-C6 알킬, 할로, -C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬아릴 및 C1-C6 알콕시알킬로부터 선택된다. 가장 바람직한 R2기는 수소, -C3-C8 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬로 나타내어진다.
바람직한 R3기
바람직하게는 R3은 수소이다.
바람직한 R4기
바람직한 R4는
Figure 112006069332452-PCT00003
(여기서, R7은 상기 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 나타내어지는 기 -NR9R10으로 나타내어진다.
또한 바람직하게는 R9기가 CO2R7, CONR7R8, S(O)2NR7R8 또는 S(O)R7 (여기서, R7은 상기 정의한 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택되는 -NR9R10 (R4)이다. 더 바람직하게는, R4는 R10이 모노- 또는 이-치환된 할로알킬벤질이고 R9가
Figure 112006069332452-PCT00004
(여기서, R은 독립적으로 H, OH, NR7R8이거나, 또는 OH, 할로, 시아노, CONR7R8, CO2R11 또는 NR7R8로 임의로 치환된 C1-C3 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의로 치환된 헤테로시클릭인 NR9R10이다.
바람직한 R5기
R5는 바람직하게는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 알킬아릴, 아릴, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -NR7R8, -CH2NR7R8, -NH2, -CN, -COOH 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더 바람직하게는, R5는 각각의 경우 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NR7R8 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 R6
R6은 바람직하게는 수소, C2-C6 할로알킬, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 R7 및 R8
바람직한 R7 및 R8은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴 및 C1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴기는 C1-C6 알킬, 할로 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
바람직한 R11 및 R12
바람직한 R11 및 R12는 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알킬아릴 및 C1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴기는 C1-C6 알킬, 할로 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된다.
가장 바람직한 본 발명의 화합물은
4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
7-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2S,4R)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스 및 트랜스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트,
(2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트,
(+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-6-아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-트랜스-6-아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르,
(2R,3'R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르,
(2R,3'S,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-시아노-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-벤질옥시-에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드,
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드,
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-아미노]-2,3-디메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[b][1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-디클로로-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-2-에틸-4-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-디메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[(3,5-디플루오로-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
(2R,4S)-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
(2R,4S)-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르, 및
(2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물이다.
화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자와 결합된 위치 이성질체 산물 및 기하 이성질체도 또한 CETP 조정과 연관된 질환의 치료에 유용한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
[발명의 화합물의 합성]
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 합성할 수 있다. 화학식 1의 아릴 아미노 에스테르 중간체는 예를 들어, 하기 반응식에서 설명된 합성 경로에 따라 화학적으로 제조할 수 있다. 그러나, 하기 논의는 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 시약 및 출발 물질은 당업계의 숙련자에게 손쉽게 입수가능하다. 다른 필수 시약 및 출발 물질은 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기법, 공지된 구조적으로 유사한 중간체 또는 출발 물질의 합성법과 유사한 기법으로부터 선택되는 절차 및 임의의 신규 절차를 비롯한 하기 제조법 및 실시예에 기술되는 절차에 의해 제조할 수 있다. 상기 공지된 절차는, 비제한적으로, 카르복실산의 에스테르화, 니트릴의 카르복실산으로의 가수분해 및 후속적인 에스테르화를 포함한다. 또한, 당업자는 대다수의 필수 시약 또는 출발 물질이 상업적 공급자 또는 통상적 합성기로부터 손쉽게 획득될 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 화합물을 합성하는 다양한 방법의 예시 목적을 위해 이 섹션 내에서 사용되는 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, W, X, Y, Z 등은 W, X, Y, Z가 전부 동등한 탄소는 아니며, 범위 또는 의미에 있어서 화학식 I의 화합물의 일반적 구조에 사용되는 유사 기와 반드시 동의어는 아니다. 그러나, 유사 위치에서의 기는 화학식 I의 화합물의 일반적 구조에 대해 정의된 바와 같은 유사 위치에 있는 기와 비교하여 범위 및 의미에 있어서 동연적이다.
Figure 112006069332452-PCT00005
합성 반응식 1은 n이 0인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보여준다. 예를 들어, 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌 또는 반응식 1a 내지 1d에 설명된 바와 같이 제조된 치환된 헤테로아릴아미노 에스테르 1을 토실 클로라이드, 이소프로필 클로로포르메이트 또는 다른 적합한 보호기로 보호하여 2를 제공할 수 있다. 화합물 2는 순차적으로 적절하게 치환되거나 또는 비치환된 3-브로모에틸에스테르 11로 알킬화시켜 3을 제공할 수 있다. 중간체 3을 디크만 (Dieckmann) 축합-고리화시켜 N-보호된 나프티리딘 4를 수득하고, 이를 산 가수분해 및 탈카르복실화시켜 케톤 유도체 5를 제공한다. 필요한 경우, 산 (예를 들어 PPA (폴리인산)), TMSI (트리메틸실릴요오다이드) 또는 HCl로 보호기를 제거하여 중간체 6을 제공한다. 별법으로, 동일한 조건을 사용하여 7을 8로 수행하며, 탈보호없이 바로 8로 진행시킬 수 있다.
피리딘과 같은 유기 염기의 존재 하에서 적절하게 치환된 아릴 또는 알킬 클로로포르메이트로의 처리에 의한 6의 N-아실화는 구조 7의 카르바메이트를 제공한다. 별법으로, 산 클로라이드 또는 적절하게 활성화된 에스테르, 예컨대 동일계에서 적절하게 치환된 아릴 또는 알킬 카르복실산의 반응으로부터 생성된 것으로의 6의 처리는 화학식 7의 화합물을 제공한다.
6으로부터 우레아 유도체의 생성은 피리딘 및 DMAP (디메틸아미노 피리딘)와 같은 염기 또는 DMF 중 NaH와 같은 다른 염기의 존재 하에서 카르바모일 클로라이드로 처리하여 달성한다. 별법으로, 포스겐, 또는 시클로헥실카르보디이미드 또는 이의 유사물과 같은 카르보디이미드 (CDI) 시약으로의 처리에 이어서 적절하게 이-치환된 아민의 첨가는 구조 7의 우레아를 제공할 것이다. 6으로부터 술폰아미드 유도체의 형성은 염기의 존재 하에서 적절하게 치환된 술포닐 클로라이드와 반응시켜 달성할 수 있다. 케톤 7의 10으로의 전환은 적절하게 치환된 알킬아민 또는 아릴아민으로의 직접 환원성 아미노화를 통해 수행하여 화합물 9를 제공할 수 있다. 별법으로, 화합물 9는 중간체 옥심의 환원에 의한 아민 유도체 8의 형성에 이어서 적절하게 치환된 벤질산 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로의 알킬화를 통 해, 또는 NaCNBH3과 같은 환원제의 존재 하에서 적절한 알데히드 또는 케톤으로의 환원성 알킬화를 통해 제조할 수 있다. 화합물 9는 적절하게 치환된 대칭성 무수물 또는 산 할라이드로의 아실화에 의해 10 (본 발명의 화합물)으로 전환시켜 아미드를 제공한다. 화합물 9를 클로로포르메이트와 반응시켜 상응하는 카르바메이트를 제공한다. 9를 이소시아네이트, 카르바모일 클로라이드와, 또는 적절하게 치환된 술포닐 클로라이드와 반응시켜 각각 상응하는 우레아 또는 술폰아미드를 제공한다.
본 발명의 실시에 유용한 중간체는 하기 기술된 반응식 1a 내지 1e의 절차 및/또는 당업계의 숙련자에게 공지된 이의 부차적 변법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00006
반응식 1a에서, 친핵성 방향족 치환은 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Wells, K. M. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37(36), 6439-6442] 참조)에 의해 일어난다. 벤질아민과 같은 적절하게 치환된 아민 14를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO 중에 용해시킨다. 탄산세슘과 같은 염기를 첨가한다. 적절하게 치환된 플루 오로 헤테로벤조에이트 또는 헤테로벤조니트릴 13 (R6 = CN 또는 CO2R3), 예컨대 메틸 플루오로니코티네이트 에스테르를 또한 첨가한다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 10분 내지 수일 동안 0℃ 내지 승온 (약 150℃ 이하)에서 진행시킨다. 이어서 구조 15 (R6 = CN) 또는 1 (R6 = CO2R3)의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어서 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00007
반응식 1b에서, N-헤테로아릴 커플링은 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Hartwig, J. F. et al. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2046-2067] 참조)에 의해 일어난다. 적절하게 치환된 아민 14를 DMF와 같은 적합한 용매 중에 용해시킨다. 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기, 적절하게 치환된 할로겐화 헤테로벤조에이트 또는 헤테로벤조니트릴 16 (R6 = CN 또는 CO2R3), 및 팔라듐 아세테이트 및 디페닐 포스피노 페로센 리간드와 같은 적합한 촉매 착물을 첨가한다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 10분 내지 수일 동안 0℃ 내지 승온 (150℃ 이하)에서 진행시킨다. 이어서 구조 15 (R6 = CN) 또는 1 (R6 = CO2R3)의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어서 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00008
반응식 1c에서, 카르보닐화는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: New York, 1985, p.348-358] 참조)에 의해 일어난다. 적절하게 치환된 헤테로아릴 브로마이드 17을 DMF와 같은 적합한 용매 중에 용해시키고, 이어서 탄산세슘 또는 나트륨 tert-부톡시드와 같은 염기를 첨가한다. 팔라듐 아세테이트 및 디페닐 포스피노 페로센과 같은 적합한 촉매 착물, 적절한 알코올 (R3-OH)을 첨가한다. 이어서 반응 혼합물을 일산화탄소로 포화시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 10분 내지 수일 동안 0℃ 내지 승온 (약 150℃ 이하)에서 진행시킨다. 반응은 또한 당업계의 숙련자에게 공지된 절차를 사용한 압력 하에서 수행할 수 있다. 이어서 구조 1의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어서 경우에 따라 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00009
반응식 1d에서, 방향족 카르복실화는 당업계에 공지된 방법 (문헌 [Boger, D. L. et al, Journal of Organic Chemistry, 1994, 59(17), 4943-4949], [Volpin et al, Organomet . Reactions, 1975, 5, 313-386] 참조)에 의해 일어난다. 적절하게 치환된 헤테로아릴 브로마이드 17을 디에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에 용해시킨다. n-부틸 리튬 또는 tert-부틸 리튬과 같은 알킬 리튬, 또는 마그네슘 선삭분을 첨가한다. 생성된 음이온을 드라이 아이스와 같은 적합한 이산화탄소 공급원, 또는 디메틸 카르보네이트로 급냉시킨다. 반응은 출발 물질의 안정성에 따라 약 5분 내지 수시간 동안 -78℃ 내지 실온에서 진행시킨다. 이어서 구조 1의 생성물은 표준 수성 후처리에 이어서 당업계에서 통상적으로 사용되는 정상 크로마토그래프 방법 또는 재결정화 기법으로 단리할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00010
케톤 중간체 19는 반응식 1e의 절차에 따라 제조할 수 있다 (또한 문헌 [Booker-Milburn, K. I., et al.; J. Chem . Soc ., Perkin Trans . 1, 3261-3273 (1997)] 참조). N-(p-톨릴술포닐)-3-아미노프로판산은 적절한 헤테로시클릭 아민을 반응식 1에 제시된 것과 유사한 절차를 통해 알킬화시켜 제조하고, 이어서 생성된 에스테르를 비누화시켜 화합물 18을 수득할 수 있다. 이어서 화합물 18은 당업계에 공지된 다양한 절차를 사용하여 분자간 아실화하여 4-케토 퀴놀린-4-온 19를 형성할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00011
반응식 2에 제시된 바와 같이, 일반적 구조 19의 중간체 (반응식 1e에서 제조됨)를 반응식 1에 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 23 (본 발명의 화합물)으로 전환시킨다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00012
반응식 3에 제시된 바와 같이, 예를 들어 2-아미노피리딘 3-메틸카르복실레이트와 같은 일반적 구조 1의 중간체를 반응식 1에 기술된 것과 유사한 조건을 사용하여 30 (본 발명의 화합물)으로 전환시킨다.
8과 같은 본 발명의 화합물은 반응식 4에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00013
반응식 4에 제시된 바와 같이, 예를 들어 2-메톡시-5-아미노피리딘과 같은 헤테로아릴 아민 1을 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응시키고, 이어서 산의 존재 하에서 N-아실화된 엔아민으로 처리하여 31로 전환시킬 수 있다. 환원성 아미노화 또는 알킬화는 본 발명의 화합물 32를 제공하고, 아미드 가수분해에 의해 N-4 질소에서 추가로 관능화시켜 33을 수득하고, 순차적으로 환원성 아미노화를 통해 알킬화시켜 34를 제공할 수 있다. 화합물 34는 당업계의 숙련자에 의한 표준 절차를 사용하여 아실화 또는 술포닐화시켜 35를 제공할 수 있다. 별법으로, 아미드 32는 염기의 존재 하에서 적절한 알킬 할라이드, 알킬 토실레이트 등을 사용하여 직접 알킬화시켜 35를 제공할 수 있다.
별법으로, 본 발명의 화합물은 또한 반응식 5 또는 공지된 이의 변법에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00014
화합물 31을 아실화시켜 화합물 32를 제공하고, 순차적으로 선택적 가수분해하여 아민 22를 제공한다. 화합물 32는 염기의 존재 하에서 적절한 알킬 할라이드, 알킬 토실레이트 등을 사용하여 알킬화시켜 30을 제공할 수 있다. 별법으로, 22는 환원성 아미노화 조건을 사용하여 알킬화시켜 29를 제공하고, 순차적으로 아실화 또는 술포닐화시켜 30을 제공할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 반응식 6에 제시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00015
반응식 6에 제시된 바와 같이, 아민 29를 염기의 존재 또는 부재 하에서 예를 들어 시아노겐 브로마이드 또는 N-시아노 이미다졸로 처리하여 N-시아노 유도체 36을 형성할 수 있다. 이미다졸 37, 테트라졸 38, 트리아졸 39 및 옥사디아졸 40의 합성은 반응식에 예시되어 있다. 테트라졸 38은 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건 하에서 적절한 알코올을 사용하여 알킬화시키거나, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 알킬 요오다이드, 메실레이트 등으로 알킬화시켜 41을 제공할 수 있다. 트리아졸 39는 염기의 존재 하에서 적절한 알킬 요오다이드, 메실레이트 등을 사용하여 알킬 화시켜 42를 제공할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00016
반응식 7에 제시된 바와 같이, 화합물 29는 디케텐 또는 α-할로케톤과 반응시켜 화합물 43으로 전환시키고, 추가로 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 이속사졸 44를 제공할 수 있다. 별법으로, 43을 에탄올과 같은 용매 중에서 히드라진과 반응시켜 피라졸 45를 제공하고, 이를 알킬화 또는 아실화시켜 화합물 46을 제공할 수 있다.
별법으로, 화합물 43은 나트륨 아지드 및 메탄술폰산으로 처리하여 옥사졸 47로 전환시킬 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00017
반응식 8에 제시된 바와 같이, 2급 아민 29는 트리포스겐으로 처리하여 아실 클로라이드 48로 전환시킬 수 있다. 화합물 48은 적절한 아미독심과 반응시켜 옥사디아졸 49로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 48을 히드라진과 반응시켜 화합물 50을 수득할 수 있다. 화합물 50을 암모니아의 존재 하에서 적절한 아실 클로라이드로 처리하여 트리아졸 39를 제공하거나, 또는 황산과 같은 산 및 물의 존재 하에서 적절한 아실 클로라이드로 처리하여 옥사디아졸 51을 제공할 수 있다. 화합물 48은 암모니아로 처리하여 우레이도 유도체 52를 수득할 수 있고, 이를 염기의 존재 하에서 α-할로케톤과 반응시켜 옥사졸 53으로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화합물 52는 로슨 (Lawesson) 시약으로 상응하는 티오아미드로 전환시킨 다음 α-할로케톤과 반응시켜 티아졸 54를 제공할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00018
반응식 9에 제시된 바와 같이, 화합물 41을 가수분해하여 상응하는 아민 55를 제공하고, 당업계의 숙련자에 의한 표준 절차를 사용하여 추가로 아실화시켜 41을 제공할 수 있다. 또는 별법으로, 55를 트리포스겐 또는 트리클로로메틸클로로포르메이트로 처리하여 56을 제공할 수 있다. 화합물 56을 적절한 알코올과 반응시켜 화합물 41을 제공할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00019
반응식 10에 제시된 바와 같이, 테트라졸 38은 미쯔노부 조건 하에서 적절한 보호된 아미노알코올로 알킬화시키거나, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 보호된 아미노알킬브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트 등으로 알킬화시켜 보호된 아미노알킬테트라졸 57을 제공할 수 있다. 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 P1을 제거하여 화합물 58을 수득할 수 있다. 별법으로, 테트라졸 38은 적절한 알킬시아노 브로마이드로 알킬화시키거나, 또는 마이클 (Michael) 반응 조건 하에서 적절한 아크릴로니트릴로 알킬화시킬 수 있다. 이어서 시아노 유도체 59를 상응하는 아민 58로 환원시킬 수 있다. 테트라졸 38은 미쯔노부 조건 하에서 적절한 알코올 을 사용하여 알킬화시키거나, 또는 염기의 존재 하에서 적절한 알킬 할라이드 등으로 알킬화시켜 60을 제공할 수 있다. 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 P1 (보호기)을 제거하여 화합물 61을 수득할 수 있다. 별법으로, 히드록시알킬테트라졸 61은 38을 염기의 존재 하에서 상응하는 할라이드로 알킬화시켜 획득할 수 있다.
Figure 112006069332452-PCT00020
반응식 11에 제시된 바와 같이, 헤테로아릴 아민 1은 산의 존재 하에서 적절한 알데히드와 반응시켜 62로 전환시킬 수 있다. 화합물 62를 당업계의 숙련자에 의한 표준 절차를 사용하여 아실화시켜 63을 제공할 수 있다. 헤테로아릴 유도체 63은 염기의 존재 하에서 적절한 할라이드 또는 토실레이트 등을 사용하여 알킬화시켜 64를 제공할 수 있다.
[분석]
본 발명의 화합물 및/또는 방법의 효용성 및 효능을 입증하는 하기 분석 프로토콜 및 이의 결과(들)는 예시 목적으로 제시되었으며 어떠한 방식으로든 제한하는 것은 아니다.
시험관 내 CETP 저해제 분석: SPA 분석
시험관 내 섬광 근접 분석법 (SPA)은 HDL과 LDL 사이의 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이를 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 시험하기 위해 사용되고 있다. 상기 분석법은 CETP 공급원에 의한 HDL (아머샴 (Amersham))로부터 바이오티닐화된 LDL (아머샴)로의 [3H]콜레스테롤 에스테르의 전이 저해를 모니터링한다. 인간 CETP를 발현하기 위해 만들어진 AV-12 세포에 의해 생성된 CETP를 전이를 매개하는데 사용하였다. 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르가 전이되는 HEPES-NaCl 기재 완충액 중에서 30분 인큐베이션시킨 후, 반응을 중지하고 바이오티닐화된 LDL을 스트렙타비딘/섬광제 코팅된 SPA 비드 (아머샴)에 결합시켰다. 이어서 방사성 신호를 완전히 개방된 윈도우 설정을 가진 패커드 (Packard) 96-웰 섬광 탑카운터 (TopCounter)로 측정하였다. 방사성 신호 감소는 CETP 활성을 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 나타낸다.
별법으로, 추가의 CETP 공급원을 상기 분석에서 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이를 매개하는데 사용할 수 있다. 인간 혈장으로부터의 내인성 CETP, 인간 CETP를 발현하게 하는 마우스로부터의 CETP 및 햄스터로부터의 내인성 CETP를 상기 분석에서 CETP 공급원으로서 사용할 수 있다.
별법으로, 다른 공급원을 완충액으로서 사용할 수 있다. 상기 분석에 사용된 HEPES-NaCl 기재 완충액 이외에 고도의 알부민이 존재하는 인간 혈장, 마우스 혈장 또는 트리스-완충액을 HDL로부터 LDL로의 방사선표지된 콜레스테롤 에스테르의 전이가 일어날 수 있는 완충액으로서 사용할 수 있다.
별법으로, 방사성의 다른 공급원을 상기 분석에서 CETP 활성을 추적하는데 사용할 수 있다. 이외에 달리, 방사선표지된-LDL을 상기 분석에 사용할 수 있다.
상기 SPA 분석 절차를 적용한 경우, 시험된 본 발명의 화합물은 약 100 마이크로몰 미만의 CETP 활성 저해를 보여준다.
생체 내 CETP 활성 분석
내인성 CETP를 발현하는 시리안 골든 햄스터 (Syrian Golden Hamster)를 생체 내 화합물의 활성을 평가하기 위해 사용하였다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중에 1주 이하 동안 경구 투여하였다. 투여 후 4시간 내지 48시간 범위의 다양한 시간에서 혈액을 획득할 수 있다. CETP 활성은 처치된 동물로부터의 혈장을 분석에서 CETP 공급원으로서 사용한 것을 제외하고는 시험관 내 CETP 활성 분석법에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 측정하였다.
인간 CETP (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉 (Taconic))를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용하였다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중에 1주 이하 동안 경구 투여하였다. 투여 후 4시간 내지 48시간 범위의 다양한 시간에서 혈액을 획득할 수 있다. CETP 활성은 처치된 동물로부터의 혈장을 분석에서 CETP 공급원으로서 사용한 것을 제외하고는 시험관 내 CETP 활성 분석법에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 측정하였다.
별법으로, 인간 CETP 및 인간 아포지단백질 A-1 (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉) 둘 다를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용하였다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중에 1주 이하 동안 경구 투여하였다. 투여 후 4시간 내지 48시간 범위의 다양한 시간에서 혈액을 획득하였다. CETP 활성은 처치된 동물로부터의 혈장을 분석에서 CETP 공급원으로서 사용한 것을 제외하고는 시험관 내 CETP 활성 분석법에 대해 기술된 것과 유사한 방법으로 측정하였다.
생체 내 혈장 지질의 분석
생체 내 본 발명의 화합물의 활성은 CETP-함유 동물 종에서의 제시된 양의 화합물에 의한 HDL 콜레스테롤의 상승 수준을 대조군과 비교함으로써 측정할 수 있다. 인간 CETP 및 인간 아포지단백질 A-1 (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉) 둘 다를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용하였다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중에 1회 경구 투여하였다. 투여 후 4시간 내지 24시간 범위의 다양한 시간에서 혈액을 획득하였다. 혈액이 응고되게 하고 혈청을 원심분리로 획득하였다. 혈청에서의 HDL 콜레스테롤 수준을 임상 화학 분석기 (인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 로슈/히타치 (Roche/Hitachi))로 HDL-C 플러스 시약 (인디애나주 인디애나폴리스에 소재하는 로 슈/히타치)에 의해 측정하였다. 추가의 혈청 지질은 효소적 방법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획 중 지질은 침전화 또는 크기별 배제 크로마토그래피 후 효소적 방법으로 분석하였다. 8시간째의 HDL 콜레스테롤 수준 상승의 예를 표 1에 요약하였다.
- 8시간째의 HDL 콜레스테롤 수준의 상승
실시예의 화합물 단일 경구 투여량 (mg/kg) HDL 콜레스테롤 증가율％
8 30 313
11 30 134
15 30 91
18 30 187
19 30 52
52 30 66
생체 내 본 발명의 화합물의 효능은 또한 시리안 골든 햄스터를 사용하여 측정할 수 있다. 화합물은 최소 2주 동안 고지방 고콜레스테롤 규정식을 제공함으로써 고콜레스테롤혈증으로 만든 햄스터 또는 2주 동안 보통 음식을 제공한 비-고콜레스테롤혈증 햄스터에서 시험할 수 있다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중에 1주 이하 동안 경구 투여하였다. 혈청을 획득하고 지질을 효소적 방법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획 중 지질은 침전화 또는 크기별 배제 크로마토그래피 후 효소적 방법으로 분석하였다.
별법으로, 인간 CETP (뉴욕주 저먼타운에 소재하는 타코닉)를 발현하는 트랜스제닉 마우스 종을 본 발명의 화합물의 효능을 시험하기 위해 사용하였다. hCETP 마우스를 문헌 [Nishina et al., J Lipid Res., 31, 859-869 (1990)]에 기술된 바와 같은 TD 88051과 같은 고지방 음식 규정식을 연구 시작 전 2주 이상 동안 제공함으로써 고콜레스테롤혈증으로 만들 수 있다. 시험 화합물을 선택된 수성 또는 오일 기재 비히클 중에 1주 이하 동안 경구 투여할 수 있다. 혈청을 획득하고 지질을 효소적 방법으로 분석할 수 있다. VLDL, LDL 및 HDL 분획 중 지질은 침전화 또는 크기별 배제 크로마토그래피 후 효소적 방법으로 분석하였다.
[치료 방법]
본원에 사용되는 용어 "유효량"은 본원에 기술되어 있는 다양한 병리학적 상태의 증상을 완화시킬 수 있는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I의 양을 의미한다. 본 발명에 따라 투여되는 화합물의 특수 투여량은 물론, 예를 들어 투여된 화합물, 투여 경로, 환자의 상태 및 치료될 병리학적 상태를 비롯한 경우에 대한 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 전형적인 일일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.01 mg/일 내지 약 100 mg/일의 비독성 투여량 수준을 함유할 것이다. 일반적으로, 바람직한 일일 투여량은 약 1 mg/일 내지 약 250 mg/일일 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내 및 비강내를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화되며, 이의 선택은 주치의에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 국면은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 전구약물, 거울상이성질체 또는 이의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
상기 제제 중 총 활성 성분은 제제의 0.1 중량％ 내지 99.9 중량％를 포함한다. "제약상 허용되는"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 이의 수용자에게 유해하지 않으며 제제의 다른 성분과 상용되어야 한다는 의미이다.
본 발명의 제약 제제는 익히 공지되어 있고 손쉽게 입수가능한 성분을 사용한 당업계에 공지된 절차로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 통상적인 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되어 정제, 캡슐제, 현탁액제, 분말제 등으로 형성될 수 있다. 상기 제제에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 충전제 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 및 다른 셀룰로스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐-피롤리돈; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 탄산칼슘 및 중탄산나트륨; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; 계면활성제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜을 포함한다.
화합물은 또한 편리한 경구 투여용 엘릭시르제 또는 용액제로, 또는 예를 들어 근육내, 피하 또는 정맥내 경로에 의한 비경구 투여에 적절한 용액제로 제제화될 수 있다. 또한, 화합물은 지속 방출 투여 형태 등으로서의 제제에 매우 적합하다. 제제는 또한 이들이 단지 활성 성분을 또는 바람직하게는 특정 생리학적 위치에서, 가능하게는 시간 주기에 걸쳐 방출하도록 구성될 수 있다. 코팅, 외피 및 보호 매트릭스는 예를 들어 중합체성 물질 또는 왁스로부터 제조될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 주치의에 의해 결정된 편리한 제제로 투여될 것이다. 하기 제제의 예는 단지 예시적이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[제제]
하기 제제에서, "활성 성분"은 화학식 I의 화합물, 이의 염, 용매화물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물, 또는 전구약물, 또는 화학식 I의 화합물과 본 발명의 실시에 유용한 다른 효과적인 작용제의 조합물을 의미한다.
제제 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제는 하기를 사용하여 제조하였다:
성분 양 (mg/캡슐제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동성 분말 0 - 650
실리콘 유체 350 센티스토크 (centistoke) 0 - 15
상기 제제는 제공된 합리적 변법에 따라 변화될 수 있다.
정제 제제는 하기 성분을 사용하여 제조하였다:
제제 2: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 2.5 - 1000
셀룰로스, 미정질 200 - 650
이산화규소, 흄드 (fumed) 10 - 650
스테아르산 5 - 15
성분을 블렌딩하고 압착시켜 정제를 형성하였다.
별법으로, 각각 활성 성분 2.5 내지 1000 mg을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다:
제제 3: 정제
성분 양 (mg/정제)
활성 성분 25 - 1000
전분 45
셀룰로스, 미정질 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중의 10％ 용액으로) 4
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 메시 수 45 미국 체를 통해 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음, 메시 수 14 미국 체를 통해 통과시켰다. 이와 같이 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 메시 수 18 미국 체를 통해 통과시켰다. 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 먼저 메시 수 60 미국 체를 통해 통과시킨 다음 과립에 첨가하고, 혼합한 후 정제 기기에서 압착시켜 정제를 수득하였다.
각각 투여량 5 ml 당 약제 0.1 내지 1000 mg을 함유하는 현탁액제를 다음과 같이 제조하였다:
제제 4: 현탁액제
성분 양 (mg/5 ml)
활성 성분 0.1 - 1000 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 50 mg
시럽 1.25 mg
벤조산 용액 0.10 mL
향미제 임의의 분량
착색제 임의의 분량
해당 양이 되도록 정제수 5 mL
약제를 메시 수 45 미국 체를 통해 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하여 교반하면서 첨가하였다. 이어서 충분한 물을 첨가하여 목적하는 용적을 생성하였다.
에어로졸 용액제를 하기 성분을 함유하여 제조하였다:
제제 5: 에어로졸
성분 양 (중량％)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
분사제 22 (클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 분사제 22의 일부에 첨가하고, 약 30℃로 냉각시키고 충전 장치로 이동시켰다. 이어서 요구량을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고 나머지 분사제로 희석하였다. 이어서 밸브 유닛을 용기에 장착하였다.
제제 6: 정맥내 용액제
성분 양
활성 성분 50 mg
등장성 염수 1,000 mL
상기 성분의 용액을 분 당 약 1 mL의 속도로 환자에게 정맥내 투여하였다.
하기 실시예는 제조된 화합물 또는 본원에 개시되어 있고 당업계의 숙련자에게 공지된 교시 및 필요한 최소 실험에 따라 당업계의 숙련자에 의해 제조될 수 있 는 화합물의 예시이다. 개시되는 실시예는 청구의 범위를 제한하지 않아야 한다.
실시예 1
7-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00021
단계 1. 3-아미노-티오펜-2-카르복실산의 제조
Figure 112006069332452-PCT00022
5 N NaOH (50 ml)를 메탄올 (250 ml) 중 메틸 3-아미노티오펜-2-카르복실레이트 (7.86, 50.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 1 N HCl을 첨가하여 pH가 약 6 내지 7이 되도록 조정하였다. 에틸 아세테이트 (5 x 200 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜 백색 분말로서 3-아미노-티오펜-2-카르복실산 (5.84 g, 82％)을 제공하였고, 이를 즉시 다음 단계에 사용하였다. MS (ES+): 144 (M+H); (ES-): 142 (M-H).
단계 2. 2-(티오펜-3-일아미노메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00023
디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (8.99 ml, 44.9 mmol)를 톨루엔 (100 ml) 중 3-아미노티오펜-2-카르복실산 (5.84 g, 40.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류시키면서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-20％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 백색 결정성 고체로서 2-(티오펜-3-일아미노메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 (7.86 g, 86％)를 제공하였다. MS (ES+): 270 (M+H).
단계 3. 7-히드록시-티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00024
2-(티오펜-3-일아미노메틸렌)-말론산 디에틸 에스테르 (7.66 g, 28.4 mmol)를 환류되는 페닐 에테르 (100 ml)에 질소 하에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 환류시키면서 30분 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (1000 ml) 중에 주입하였다. 갈색 침전물을 수집하고 여과하여 7-히드록시-티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (4.82 g, 76％)를 수득하였다. MS (ES+): 224 (M+H); (ES-): 222 (M-H).
단계 4. 7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4,6-디카르복실산 6-에틸 에스테르 4-이소 프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00025
피리딘 (1.20 ml, 14.8 mmol)을 디클로로메탄 (50 ml) 중 7-히드록시-티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 에틸 에스테르 (1.10 g, 4.93 mmol)의 현탁액에 첨가한 다음 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.0 N, 14.8 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl (50 ml)에 이어서 염수 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-60％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 백색 결정성 고체로서 7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4,6-디카르복실산 6-에틸 에스테르 4-이소프로필 에스테르 (1.37 g, 90％)를 제공하였다. MS (ES+): 310 (M+H).
단계 5. 5-에틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4,6-디카르복실산 6-에틸 에스테르 4-이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00026
7-옥소-7H-티에노[3,2-b]피리딘-4,6-디카르복실산 6-에틸 에스테르 4-이소프로필 에스테르 (0.512 g, 1.66 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (0.695 g, 3.65 mmol) 를 THF (35 ml) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 에틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3.0 M, 1.66 ml)를 주입하고 1.5시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 에틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3.0 M, 3.30 ml)를 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 추가의 1시간 동안 두었다. 냉각기에서 밤새 -20℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (200 ml) 중에 주입하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 오일로서 5-에틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4,6-디카르복실산 6-에틸 에스테르 4-이소프로필 에스테르 (0.520 g, 93％)를 수득하였다. MS (ES+): 340 (M+H).
단계 6. 5-에틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00027
염화리튬 (0.162 g, 3.83 mmol)을 디메틸술폭시드 (15 ml) 및 물 (2 방울) 중 5-에틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4,6-디카르복실산 6-에틸 에스테르 4-이소프로필 에스테르 (0.520 g, 1.53 mmol)의 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml)와 염수 (50 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 유기 부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-15％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 오일로서 5-에틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.236 g, 두 단계에서 58％)를 수득하였다. MS (ES+): 268 (M+H).
단계 7. 7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-5-에틸-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00028
티탄(IV) 이소프로폭시드 (0.372 ml, 1.26 mmol)를 5-에틸-7-옥소-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.225 g, 0.842 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.211 g, 0.842 mmol)의 혼합물에 주입한 다음 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (8 ml) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.212 g, 3.37 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 주입하고, 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 추가 분량의 메탄올 (8 ml) 중 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.212 g, 3.37 mmol)의 용액을 첨가하고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (0.159 g, 4.21 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 10분 동안 0.1 N 수산화나트륨 (25 ml)으로 처리한 다음, 셀 라이트® (Celite®) 패드를 통해 여과하였다. 여과된 잔류물을 에틸 아세테이트로 철저히 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (3 x 50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 추가의 정제 없이 제조된 조 7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-5-에틸-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.315 g)를 제공하였다. MS (ES+): 495 (M+H).
단계 8. 7-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00029
아세트산 무수물 (0.250 ml, 2.65 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml) 중 조 7-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-5-에틸-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.120 g, 0.243 mmol) 및 피리딘 (0.250 ml, 3.10 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-35％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.0290 g, 22％)을 제공하였다. MS (ES+): 559 (M+Na); (ES-): 535 (M-H).
실시예 2
4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00030
단계 1. 2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00031
디에틸 에톡시메틸렌말로네이트 (10.0 ml, 55.0 mmol)를 톨루엔 (100 ml) 중 6-메틸-피리딘-2-일아민 (5.41 g, 50.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류시키면서 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 백색 고체로서 2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르 (14.8 g)를 제공하였다. MS (ES+): 279 (M+H).
단계 2. 7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00032
2-[(6-메틸-피리딘-2-일아미노)-메틸렌]-말론산 디에틸 에스테르 (14.8 g)를 환류되는 페닐 에테르 (100 ml)에 질소 하에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 환류시키면서 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 1:1 헥산/에틸 아세테이트 (2000 ml) 중에 주입하였다. 갈색 침전물을 수집하고 여과하여 7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (8.35 g, 두 단계에서 72％)를 수득하였다. MS (ES+): 233 (M+H); (ES-): 231 (M-H).
단계 3. 7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00033
피리딘 (2.43 ml, 30.0 mmol)을 디클로로메탄 (100 ml) 중 7-메틸-4-옥소-1,4-디히드로-[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (2.32 g, 10.0 mmol)의 현탁액에 첨가한 다음 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1.0 N, 30.0 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 염수 (3 x 100 ml)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-60％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1,3-디카르복실산 3- 에틸 에스테르 1-이소프로필 에스테르 (1.31 g, 41％)를 제공하였다. MS (ES+): 319 (M+H).
단계 4. 2-에틸-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00034
7-메틸-4-옥소-4H-[1,8]나프티리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-이소프로필 에스테르 (1.21 g, 3.80 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (1.59 g, 8.36 mmol)를 THF (75 ml) 중에서 혼합하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 에틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중의 3.0 M, 7.60 ml)를 주입하고 2시간 동안 교반하였다. -20℃로 가온하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액 (100 ml) 중에 주입하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 100 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-60％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 2-에틸-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-이소프로필 에스테르 (0.715 g, 54％)를 제공하였다. MS (ES+): 349 (M+H).
단계 5. 2-에틸-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00035
염화리튬 (0.216 g, 5.10 mmol)을 디메틸술폭시드 (20 ml) 및 물 (4 방울) 중 2-에틸-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1,3-디카르복실산 3-에틸 에스테르 1-이소프로필 에스테르 (0.710 g, 2.04 mmol)의 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml)와 염수 (100 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 염수 (3 x 100 ml)로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 (구배 용리, 헥산 중의 0-20％ 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 연황색 고체로서 2-에틸-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.457 g, 81％)를 제공하였다. MS (ES+): 277 (M+H).
단계 6. 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00036
티탄(IV) 이소프로폭시드 (0.0870 ml, 0.299 mmol)를 2-에틸-7-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.055 g, 0.199 mmol) 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질아민 (0.0500 g, 0.199 mmol)의 혼합물에 주입한 다음 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 메탄올 (2 ml)을 첨가하고 이어서 NaBH4 (0.0380 g, 0.995 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1 N 수산화나트륨 (2 ml) 및 에틸 아세테이트 (5 ml)로 처리한 다음, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과된 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 철저히 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (3 x 50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 추가의 정제 없이 제조된 조 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.0900 g)를 제공하였다. MS (ES+): 504 (M+H).
단계 7. 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00037
아세트산 무수물 (0.250 ml, 2.65 mmol)을 디클로로메탄 (1 ml) 중 조 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나 프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.090 g, 0.199 mmol) 및 피리딘 (0.250 ml, 3.10 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-40％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.0650 g, 66％)을 제공하였다. MS (ES+): 546 (M+H).
실시예 3
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00038
단계 1. (+/-)-시스-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00039
6-메톡시-피리딘-3-일아민 (1.05 g, 8.05 mmol)을 무수 디클로로메탄 (35 mL) 중에 용해시키고, 황산나트륨 (1.14 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 프로피온알데히드 (0.659 mL, 8.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20 내 지 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 황산나트륨을 여과하고, N-비닐 아세트아미드 (0.706 g, 8.85 mmol)를 여과액에 -20℃에서 첨가하고 이어서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.088 mL, 0.805 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 카트리지 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물 (1.25 g, 63％)을 수득하였다. MS (ES+): 250 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00040
이소프로필 클로로포르메이트 (3.10 mL, 2.82 mmol, 톨루엔 중의 1.0 M)를 디클로로메탄 (15 mL) 중 (+/-)-시스-N-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드 (702 mg, 3.102 mmol) 및 피리딘 (0.677 mL, 8.46 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 적가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (895 mg, 95％)을 수득하였다. MS (ES+): 336 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00041
5 N HCl (1 mL) 중 (+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 0.298 mmol)의 용액을 4시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조 생성물을 포화 탄산나트륨 용액 상에 주입하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (85 mg, 98％)을 수득하였다. MS (ES+): 277 (M-NH2).
단계 4. (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00042
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.091 mg, 0.409 mmol)를 디클로로에탄 (3 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.045 mL, 0.273 mmol), 아세트산 (0.018 mL, 0.303 mmol) 및 (+/-)-시스-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드 로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.08 mg, 0.273 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (125 mg, 88％)을 수득하였다. MS (ES+): 520 (M+H).
단계 5. (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00043
아세트산 무수물 (0.023 mL, 1.205 mmol)을 디클로로메탄 (2 mL) 중 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (125 mg, 0.241 mmol) 및 피리딘 (0.097 mL, 1.205 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (105 mg, 78％)을 수득하였다.
Figure 112006069332452-PCT00044
실시예 4
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00045
실시예 3의 단계 1에서의 6-메톡시-피리딘-3-일아민을 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민으로 대체하여 실시예 3의 단계 1-5에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 600 (M+H).
실시예 5
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00046
실시예 3의 단계 1에서의 6-메톡시-피리딘-3-일아민을 6-브로모-피리딘-3-일아민으로 대체하여 실시예 3의 단계 1-5에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 610, 612 (M+H).
실시예 6
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00047
물 (0.5 mL) 중의 40％ N,N-디메틸아민을 디메틸술폭시드 (0.2 mL) 중 (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (60 mg, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 15시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물 (32 mg, 57％)을 제공하였다. MS (ES+): 575 (M+H).
실시예 7
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00048
디클로로메탄과의 착물 1,1'-비스(디페닐포스피노)(II) 클로라이드 (9 mg, 0.012 mmol)를 무수 디옥산 (1.5 mL) 중 (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (50 mg, 0.08 mmol), 메틸 보론산 (15 mg, 0.24 mmol) 및 플루오르화세슘 (40 mg, 0.28 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 씰링된 튜브 안에서 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 카트리지 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물 (37 mg, 84％)을 제공하였다. MS (ES+): 546 (M+H).
실시예 8
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00049
단계 1. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00050
디이소프로필에틸아민 (0.146 mL, 0.962 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (200 mg, 0.385 mmol)의 용액에 첨가하고 이어서 시아노겐 브로마이드 (63 mg, 0.577 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (104 mg, 50％)을 수득하였다. MS (ES+): 545 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아 미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00051
무수 톨루엔 중 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (100 mg, 0.184 mmol), 나트륨 아지드 (17 mg, 0.258 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (35 mg, 0.258 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 8시간 동안 120℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (61 mg, 50％)을 수득하였다. MS (ES+): 588 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00052
트리페닐포스핀 (27 mg, 0.104 mmol), 메탄올 (17 mg, 0.52 mmol) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.018 mL, 0.104 mmol)를 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 66％)을 수득하였다. MS (ES+): 602 (M+H).
실시예 9
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00053
실시예 8의 단계 1에서의 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아 미노)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 4로부터의)로 대체하여 실시예 8 (단계 1-3)에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 640 (M+H).
실시예 10
(2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00054
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 9)를 0.6 mL/분 유속, N,N-디메틸에틸아민을 함유한 헵탄 중의 10％ 프로판-2-올 용매, 5.2분 Rf, 270 nm 파장의 키랄팩 (Chiralpak) AD (4.6 x 150 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE = 100％. MS (ES+): 640 (M+H).
실시예 11
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00055
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 9)를 0.6 mL/분 유속, N,N-디메틸에틸아민을 함유한 헵탄 중의 10％ 프로판-2-올 용매, 6.1분 Rf, 270 nm 파장의 키랄팩 AD (4.6 x 150 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE = 100％. MS (ES+): 640 (M+H).
실시예 12
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00056
메탄올을 (2-아미노-에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르로 대체하고, (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 8의 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 767 (M-H).
실시예 13
(+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00057
트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (3 mL) 중 (+/-)-시스-4- [(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (61 mg, 0.079 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 상에 주입하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 45％)을 수득하였다. MS (ES+): 669 (M+H).
실시예 14
(2S,4R)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00058
(+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 13)를 0.6 mL/분 유속, 디메틸에틸아민을 함유한 헵탄 중의 10％ 무수 에탄올 용매, 5.2분 Rf, 270 nm 파장의 키랄팩 AD (4.6 x 150 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE > 97％. MS (ES+): 669 (M+H).
실시예 15
(2R,4S)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00059
(+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 13)를 0.6 mL/분 유속, 디메틸에틸아민을 함유한 헵탄 중의 10％ 무수 에탄올 용매, 6.1분 Rf, 270 nm 파장의 키랄팩 AD (4.6 x 150 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE > 97％. MS (ES+): 669 (M+H).
실시예 16
(+/-)-시스 및 트랜스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00060
2-브로모에탄올 (0.093 mL, 1.25 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 중 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질-(2H-테트라졸-5-일)아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (653 mg, 1.045 mmol) 및 탄산세슘 (749 mg, 2.30 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2개 화합물의 혼합물을 수득하였다. 표준 헥산/에탄올 구배로 용리하며 정상 HPLC로 분리하여 (+/-)-트랜스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (48 mg, 7％)를 수득하였고,
Figure 112006069332452-PCT00061
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H- 테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (132 mg, 19％)를 수득하였다.
Figure 112006069332452-PCT00062
실시예 17
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00063
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 16)를 1 mL/분 유속, 0.2％ 디메틸에틸아민을 함유한 헥산 중의 15％ 프로판-2-올 용매, 6.1분 Rf, 215.26 nm 파장의 키랄팩 AD (4.6 x 250 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE > 97％. MS (ES+): 670 (M+H).
실시예 18
(2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00064
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 16)를 1 mL/분 유속, 0.2％ 디메틸에틸아민을 함유한 헥산 중의 15％ 프로판-2-올 용매, 9.3분 Rf, 215.26 nm 파장의 키랄팩 AD (4.6 x 250 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE > 97％. MS (ES+): 670 (M+H).
실시예 19
(+/-)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00065
단계 1. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일-아미노)-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00066
실시예 8의 단계 1에서의 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 8 (단계 1-2)에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 638, 640 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일-아미노)-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00067
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일-아미노)-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 7에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 573 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00068
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일-아미노)-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 8의 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006069332452-PCT00069
실시예 20
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure 112006069332452-PCT00070
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]-나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 19, 단계 3)를 1 mL/분 유속, 헥산-트리플루오로아세트산 0.05％/에탄올 용매, 5％ 에탄올 등용매 조성법, 4.7분 Rf, 215.26 nm 파장의 키랄팩 AD (4.6 x 250 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE > 97％. MS (ES+): 586 (M+H).
실시예 21
(2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트
Figure 112006069332452-PCT00071
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]-나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 19, 단계 3)를 1 mL/분 유속, 헥산-트리플루오로아세트산 0.05％/에탄올 용매, 5％ 에탄올 등용매 조성법, 5.3분 Rf, 215.26 nm 파장의 키랄팩 AD (4.6 x 250 mm) 상에서 키랄 분할시켜 표제 화합물을 수득하였다. EE > 97％. MS (ES+): 586 (M+H).
실시예 22
(+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00072
단계 1. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00073
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일-아미노)-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 12에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 715 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00074
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 13에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 615 (M+H).
실시예 23
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00075
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이 소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일-아미노)-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 16에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 616 (M+H).
실시예 24
(+/-)-시스-6-아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00076
단계 1. 벤질-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민의 제조
Figure 112006069332452-PCT00077
무수 톨루엔 (15 mL) 중 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (3.0 g, 17.39 mmol), 벤질아민 (2.85 mL, 26.08 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (195 mg, 0.869 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) (812 mg, 1.30 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (2.58 g, 26.08 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 15시간 동안 100℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 층을 분리 하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.12 g, 50％)을 수득하였다. MS (ES-): 242 (M-H).
단계 2. 벤질-3-메틸-피리딘-2,5-디아민의 제조
Figure 112006069332452-PCT00078
에탄올 (30 mL) 중 벤질-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민 (2.1 g, 8.63 mmol), 암모늄 포르메이트 (2.17 g, 34.52 mmol) 및 10％ 탄소 상의 팔라듐 (0.2 g)의 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 가열하였다. 셀라이트®을 통해 여과하고 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 SCX 카트리지를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (652 mg, 35％)을 수득하였다. MS (ES+): 214 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-(6-벤질아미노-2-에틸-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00079
6-메톡시-피리딘-3-일-아민을 벤질-3-메틸-피리딘-2,5-디아민으로 대체하여 실시예 3의 단계 1에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 339 (M+H).
단계 4. (+/-)-시스-4-아세틸아미노-6-벤질아미노-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00080
(+/-)-시스-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드를 (+/-)-시스-(6-벤질아미노-2-에틸-7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드로 대체하여 실시예 3의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 425 (M+H).
단계 5. (+/-)-시스-4-아미노-6-벤질아미노-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00081
(+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-아세틸아미노-6-벤질아미노-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 3의 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 383 (M+H).
단계 6. (+/-)-시스-6-벤질아미노-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00082
(+/-)-시스-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-아미노-6-벤질아미노-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 3의 단계 4에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 609 (M+H).
단계 7. (+/-)-시스-6-벤질아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00083
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스 -6-벤질아미노-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 8의 단계 1에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 634 (M+H).
단계 8. (+/-)-시스 및 트랜스-6-벤질아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00084
무수 톨루엔 중 (+/-)-시스-6-벤질아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (110 mg, 0.174 mmol), 나트륨 아지드 (16 mg, 0.244 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (33 mg, 0.244 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 15시간 동안 110℃에서 가열하였다. 이어서 나트륨 아지드 (10 mg) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (25 mg)를 더 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 N HCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 잔류물을 무수 디클로로메탄 (1 mL) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (38 mg, 0.146 mmol), 메탄올 (22 mg, 0.66 mmol)을 첨가하고 이어서 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.046 mL, 0.104 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (+/-)-트랜스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-벤질아미노-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 [15 mg, 16％, MS (ES+): 691 (M+H)] 및 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-벤질아미노-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 [20 mg, 22％, MS (ES+): 691 (M+H)]를 수득하였다.
단계 9. (+/-)-시스-6-아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00085
메탄올 (1 mL) 중 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-벤질아미노-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나 프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (20 mg, 0.029 mmol) 및 10％ 탄소 상의 팔라듐 (2 mg)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트®을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 1:1로 용리하는 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (8 mg, 44％)을 수득하였다.
Figure 112006069332452-PCT00086
실시예 25
(+/-)-트랜스-6-아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00087
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-벤질아미노-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-트랜스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-벤질아미노-7-메틸-3,4-디히드로-2H- [1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 24의 단계 9에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다.
Figure 112006069332452-PCT00088
실시예 26
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00089
단계 1. 2-메톡시-3-메틸-5-니트로-피리딘의 제조
Figure 112006069332452-PCT00090
메탄올 중의 30％ 나트륨 메톡시드 (3.26 mL, 17.4 mmol)를 메탄올 (5 mL) 중 2-클로로-3-메틸-5-니트로-피리딘 (1.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에서 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (859 mg, 88％)을 수득하였다.
Figure 112006069332452-PCT00091
단계 2. 2-메톡시-3-메틸-피리딘-3-일아민의 제조
Figure 112006069332452-PCT00092
벤질-(3-메틸-5-니트로-피리딘-2-일)-아민을 2-메톡시-3-메틸-5-니트로-피리딘으로 대체하고, 혼합물을 1시간 동안 가열하며 실시예 24의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 139 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00093
실시예 3의 단계 1에서의 6-메톡시-피리딘-3-일아민을 2-메톡시-3-메틸-피리딘-3-일아민으로 대체하여 실시예 3의 단계 1-4에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 534 (M+H).
단계 4. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5- 일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00094
실시예 8의 단계 1에서의 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르로 대체하여 실시예 8의 단계 1-3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 616 (M+H).
실시예 27
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00095
단계 1. (2R,4S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민의 제조
Figure 112006069332452-PCT00096
98％ 황산 (7 mL)을 트리플루오로아세트산 (88 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 11) (3.30 g, 5.60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (2.88 g, 100％)을 수득하였다. MS (ES+): 554 (M+H).
단계 2. (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00097
트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.36 mL, 3.02 mmol)를 톨루엔 (19 mL) 중 (2R,4S)-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-에틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아민 (1.67 g, 3.02 mmol) 및 트리에틸아민 (0.84 mL, 6.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 트리에틸아민 (0.50 mL, 3.6 mmol) 및 트리클로로메틸 클로로포르메이트 (0.21 mL, 1.8 mmol)를 더 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (1.83 g, 98％)을 수득하였다. MS (ES+): 616 (M+H).
단계 3. (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00098
트리에틸아민 (25 μL) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg, 80 μmol)을 디클로로메탄 (0.9 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르보닐 클로라이드 (100 mg, 0.16 mmol) 및 에탄올 (28 μL)의 용액에 첨 가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (51 mg, 51％)을 수득하였다. MS (ES+): 626 (M+H).
실시예 28
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00099
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 2-디메틸아미노-에탄올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 669 (M+H).
실시예 29
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00100
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 테트라히드로-피란-4-올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 682 (M+H).
실시예 30
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00101
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 1-메틸-피페리딘-4-올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 695 (M+H).
실시예 31
(2R,3'R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00102
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 3R-테트라히드로-푸란-3-올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 668 (M+H).
실시예 32
(2R,3'S,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00103
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 3S-테트라히드로-푸란-3-올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 668 (M+H).
실시예 33
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00104
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 2-모르폴린-4-일-에탄올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 711 (M+H).
실시예 34
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00105
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 724 (M+H).
실시예 35
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00106
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 3-히드록시-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 712 (M+H).
실시예 36
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00107
2.5 M LiOH (1.9 mL, 4.8 mmol)를 THF (1.9 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르 (74 mg, 0.10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 M HCl로 산성화시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트로 용리함)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (14 mg, 20％)을 수득하였다. MS (ES+): 698 (M+H).
실시예 37
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실 산 2-시아노-에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00108
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 3-히드록시-프로피오니트릴로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 651 (M+H).
실시예 38
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00109
나트륨 아지드 (16 mg, 0.24 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (33 mg, 0.24 mmol)를 톨루엔 (2.4 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로- 2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-시아노-에틸 에스테르 (77 mg, 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 교반하고, 밤새 100℃에서 교반하였다. 나트륨 아지드 (24 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.36 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 나트륨 아지드 (24 mg, 0.36 mmol) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (50 mg, 0.36 mmol)를 더 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시켰다. 1 M HCl을 첨가하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (55 mg, 66％)을 수득하였다. MS (ES+): 694 (M+H).
실시예 39
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-벤질옥시-에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00110
실시예 27의 단계 3에서의 에탄올을 2-벤질옥시-에탄올로 대체하여 실시예 27에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 732 (M+H).
실시예 40
(2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00111
MeOH (1 mL) 중 (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-벤질옥시-에틸 에스테르 (69 mg, 94 μmol) 및 10％ Pd/C (7 mg)의 혼합물을 1시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®의 패드 상에서 여과하였다. 고체를 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (45 mg, 75％)을 수득하였다. MS (ES+): 642 (M+H).
실시예 41
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)- 아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00112
단계 1. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00113
무수 THF (3.7 mL) 중 디케텐 (0.539 mL, 6.99 mmol)의 용액을 무수 THF (12.5 mL) 중 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 4로부터의) (1.95 g, 3.49 mmol) 및 디메틸아미노피리딘 (55 mg, 0.45 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에서 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 용매를 감압 하에 제거 하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.97 g, 85％)을 수득하였다. MS (ES+): 642 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00114
냉 (빙욕조) 무수 EtOH (1.7 mL)를 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (221 mg, 0.34 mmol) 및 오산화인 (880 mg, 6.2 mmol)의 0℃로 냉각된 교반 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 계속 냉각시키며 히드라진 히드레이트 (0.105 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 튜브를 씰링하고, 반응 혼합물을 밤새 100℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 갑압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 층을 분리하고 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (82 mg, 38％)을 수득하였다. MS (ES+): 638 (M+H).
실시예 42
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00115
MeOH (1.7 mL) 중 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-옥소-부티릴)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (225 mg, 0.35 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (37 mg, 0.53 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.4 mg, 0.017 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시키면서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (12 mg, 5％)을 수득하였다. MS (ES+): 639 (M+H).
실시예 43
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1- 카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00116
단계 1. (+/-)-시스-4-[N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-히드록시구아니디노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00117
EtOH (2.6 mL) 중 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (실시예 9로부터의) (250 mg, 0.429 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (75 mg, 1.07 mmol) 및 트리에틸아민 (0.150 mL, 1.07 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과 하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (84 mg, 32％)을 수득하였다. MS (ES+): 616 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00118
(+/-)-시스-4-[N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-히드록시구아니디노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (80 mg, 0.13 mmol)에 아세트산 무수물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 튜브를 씰링하고, 반응 혼합물을 밤새 80℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 갑압 하에 제거하였다. 2 N NaOH (2 mL) 및 에테르를 조 물질에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에테르로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (32 mg, ％)을 수득하였다. MS (ES+): 640 (M+H).
실시예 44
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00119
무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (50 mg, 0.31 mmol)의 용액을 무수 디클로로메탄 (2 mL) 및 피리딘 (0.045 mL, 0.56 mmol) 중 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (159 mg, 0.28 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 디클로로메탄 (0.5 mL) 중 1,3-디메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (57 mg, 0.36 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (106 mg, 56％)을 수득하였다. MS (ES+): 680 (M+H).
실시예 45
(+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸- 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드
Figure 112006069332452-PCT00120
단계 1. (+/-)-시스-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00121
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (591 mg, 2.64 mmol)를 디클로로에탄 (7 mL) 중 (+/-)-시스-(2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드 (실시예 3, 단계 1) (300 mg, 1.20 mmol), 시클로펜탄카르복스알데히드 (145 mg, 1.44 mmol) 및 아세트산 (0.086 mL, 1.44 mmol)의 혼합물에 질소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (281 mg, 71％)을 수득하였다. MS (ES+): 332 (M+1).
단계 2. (+/-)-시스-1-시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일아민의 제조
Figure 112006069332452-PCT00122
(+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드로 대체하여 실시예 3의 단계 3에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 273 (M-NH2).
단계 3. (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아민의 제조
Figure 112006069332452-PCT00123
(+/-)-시스-4-아미노-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-1-시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일아민으로 대체하여 실시예 3의 단계 4에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 273 (M- NHAr).
단계 4. (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00124
(+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아민으로 대체하여 실시예 3의 단계 5에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. MS (ES+): 558 (M+H).
실시예 46
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00125
단계 1. (+/-)-시스-N-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00126
6-메톡시-피리딘-3-일아민 (1.24 g, 10.05 mmol)을 무수 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 황산나트륨 (1.0 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 아세트알데히드 (0.560 mL, 10.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -20 내지 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 황산나트륨을 여과제거하고, N-비닐 아세트아미드 (0.851 g, 10.05 mmol)를 여과액에 -20℃에서 첨가하고 이어서 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (0.126 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20 내지 -10℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중의 0-5％ MeOH)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (1.09 g, 47％)을 제공하였다. MS (ES+): 236 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-아세틸아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00127
이소프로필 클로로포르메이트 (8.50 mL, 8.50 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중 (+/-)-시스-N-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아 세트아미드 (0.404 g, 1.702 mmol) 및 피리딘 (1.370 mL, 17.02 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 12시간 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 (순수)로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.496 g, 91％)을 수득하였다. MS (ES+): 322 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-4-아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00128
5 N HCl (3 mL) 중 (+/-)-시스-4-아세틸아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (405 mg, 1.261 mmol)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 용액 중에 주입하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (0.315 g, 89％)을 수득하였다. MS (ES+): 280 (M+H).
단계 4. (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00129
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.160 g, 5.50 mmol)를 디클로로에탄 (10 mL) 중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.217 mL, 1.32 mmol), 아세트산 (0.010 mL, 1.65 mmol) 및 (+/-)-시스-4-아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.318 mg, 1.12 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (구배 용리, 헥산 중의 0-60％ 에틸 아세테이트)로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.462 g, 83％)을 수득하였다. MS (ES+): 506 (M+H).
단계 5. (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00130
디클로로메탄 (3 mL) 중 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.210 g, 0.415 mmol) 및 피리딘 (0.203 mL, 2.52 mmol)의 현탁액을 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 아세트산 무수물 (0.117 mL, 1.247 mmol)을 적가하였다. 첨가 완료 후, 냉각 조를 제거하고 반응물을 12시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (25 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트 (구배 용리, 헥산 중의 0-30％ 에틸 아세테이트)로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.196 g, 88％)을 수득하였다. MS (ES+): 548 (M+H).
실시예 47
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00131
디클로로메탄 (3 mL) 중 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.210 g, 0.415 mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트 (0.118 mL, 1.240 mmol)를 첨가하고 이어서 피리딘 (0.205 mL, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (구배 용리, 헥산 중의 0-30％ 에틸 아세테이트)으로 용리하며 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.218 g, 92％)을 수득하였다. MS (ES+): 578 (M+H).
실시예 48
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00132
(+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.210 g, 0.415 mmol), 3-플루오로-5-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드 (0.095 mL, 0.631 mmol) 및 피리딘 (0.10 mL)을 사용하여 실시예 47의 합성에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-30％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.246 g, 88％)을 제공하였다. MS (ES+): 696 (M+H).
실시예 49
(+/-)-시스-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드
Figure 112006069332452-PCT00133
단계 1. (+/-)-시스-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00134
(+/-)-시스-N-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4- 일)아세트아미드 (0.410 g, 1.745 mmol), 시클로펜탄 카르복스알데히드 (0.833 mL, 8.51 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.8 g, 8.5 mmol)를 사용하여 실시예 45의 단계 1에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-100％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.532 g, 98％)을 제공하였다. MS (ES+): 318 (M+H).
단계 2. (+/-)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00135
리튬 헥사메틸디실라지드 (0.220 mL, 0.220 mmol, 톨루엔 중의 1.0 M)를 THF (1 mL) 중 (+/-)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드 (0.065 g, 0.20 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하고, 20분 동안 교반하였다. 어두운 색의 용액을 THF (1 mL) 중 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질브로마이드 (0.240 mmol, 0.040 mL)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 12시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-50％ 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.026 g, 27％)을 제공하였다. MS (ES+): 544 (M+H).
실시예 50
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 합성
Figure 112006069332452-PCT00136
단계 1. (+/-)-시스-N-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00137
6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (1.0 g, 6.168 mmol), 아세트알데히드 (0.380 mL, 6.780 mmol) 및 N-비닐 아세트아미드 (0.520 g, 6.12 mmol)를 사용하여 실시예 46의 단계 1에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중의 0-10％ MeOH)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.69 g, 43％)을 제공하였다. MS (ES+): 274 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00138
(+/-)-시스-N-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드를 (+/-)-시스-N-(2-메틸-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드 (0.140 g, 0.512 mmol)로 대체하고, 이소프로필 클로로포르메이트, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘을 사용하여 실시예 46의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중의 0-5％ MeOH)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.123 g, 68％)을 제공하였다. MS (ES+): 360 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00139
(+/-)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티 리딘-4-일)-아세트아미드를 시스-4-아세틸아미노-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.065 g, 0.018 mmol)로 대체하고, 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질브로마이드 및 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하여 실시예 49의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 순수 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.031 g, 30％)을 수득하였다. MS (ES+): 586 (M+H).
실시예 51
(+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00140
단계 1. (+/-)-시스-N-(2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure 112006069332452-PCT00141
6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일아민 (1.0 g, 6.168 mmol), 시클로프로판알데히드 (0.460 mL, 6.160 mmol) 및 N-비닐 아세트아미드 (0.520 g, 6.12 mmol)를 사용하여 실시예 46의 단계 1에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중의 0-5％ MeOH)으로 정제하여 표제 화합물 (0.62 g, 29％)을 제공하였다. MS (ES+): 300 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00142
(+/-)-시스-N-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드를 (+/-)-시스-N-(2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드 (1.05 g, 3.512 mmol)로 대체하고, 이소프로필 클로로포르메이트, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘을 사용하여 실시예 46의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중의 0-5％ MeOH)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.416 g, 31％)을 제공하였다. MS (ES+): 386 (M+H).
단계 3. (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소 프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00143
(+/-)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드를 (+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.075 g, 0.019 mmol)로 대체하고, 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드 및 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하여 실시예 49의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 순수 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물 (0.042 g, 35％)을 수득하였다. MS (ES+): 612 (M+H).
실시예 52
(+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00144
단계 1. (+/-)-시스-4-아미노-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00145
5 N HCl (3 mL) 중 (+/-)-시스-4-아세틸아미노-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.281 g, 0.727 mmol)의 용액을 3시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 조 생성물을 포화 탄산나트륨 용액 상에 주입하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물 (0.251 g, 99％)을 수득하였다. MS (ES+): 344 (M+H).
단계 2. (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 및 시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노)-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에 스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00146
(+/-)-시스-4-아미노-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르를 (+/-)-시스-4-아미노-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.252 g, 0.732 mmol)로 대체하고, 비스-3,5-트리플루오로메틸 벤즈알데히드 (0.145 mL, 0.861 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.8 g)를 사용하여 실시예 46의 단계 4에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-50％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.182 g, 45％)을 주요 화합물로서 제공하였다. MS (ES+): 570 (M+H). 또한 부차적 화합물인 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에틸-아미노)-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.14 g, 23％)를 단리하였다. MS (ES+): 598 (M+H).
Figure 112006069332452-PCT00147
단계 3. (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노)-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00148
THF (2 mL) 중 (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미노)-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.071 g, 0.123 mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (0.041 g, 0.377 mmol)를 첨가하고 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.083 mL, 0.492 mmol)을 첨가하였다. 12시간 동안 65℃에서 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 에테르 (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (구배 용리, 헥산 중의 0-50％ 에틸 아세테이트)으로 용리하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하여 표제 화합물 (0.031 g, 43％)을 수득하였다. MS (ES+): 595 (M+H).
단계 4. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘 카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00149
시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-시아노-아미노)-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.022 g, 0.037 mmol)를 나트륨 아지드 (1-5 당량) 및 트리에틸아민 히드로클로라이드 (0.015 g, 0.12 mmol)와 무수 톨루엔 (2 mL) 중에서 합하고, 20시간 동안 교반하면서 110℃에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 및 0.1 N HCl로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 헥산 중의 0-50％ 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.021 g, 81％)을 제공하였다. MS (ES+): 638 (M+H).
단계 5. (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-시클로프로필-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00150
디클로로메탄 (1 mL) 중 (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.020 g, 0.032 mmol) 및 메탄올 (0.012 mL, 0.30 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (5.2 mg, 0.032 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 한번에 첨가하고, 이어서 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD) (0.010 mL, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 메탄올 (0.015 mL, 0.36 mmol), 트리페닐포스핀 (5.2 mg, 0.032 mmol) 및 DEAD (0.010 mL, 0.032 mmol)를 더 첨가하였다. 6시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 용리하며 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.2 mg, 57％)을 수득하였다. MS (ES+): 652 (M+H).
실시예 53
4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-아미노]-2,3-디메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[b][1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
Figure 112006069332452-PCT00151
단계 1. (2-에틸-3-메틸-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로-벤조[b][1,5]나프티리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-아민의 제조
Figure 112006069332452-PCT00152
5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일아민 (4.0 g, 26.84 mmol), 프로피온알데히드 (1.936 mL, 26.84 mmol) 및 N-비닐 아세트아미드 (2.28 g, 26.84 mmol)를 사용하여 실시예 46의 단계 1에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 에틸 아세테이트 중의 0-5％ MeOH)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (4.39 g, 59％)을 제공하였다. MS (ES+): 377 (M+H).
단계 2. 2-에틸-3-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일아미노)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[b][1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00153
(+/-)-시스-N-(6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)아세트아미드를 (2-에틸-3-메틸-1,2,3,4,6,7,8,9-옥타히드로벤조[b][1,5]나프티리딘-4-일)-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-아민 (0.575 g, 1.52 mmol)으로 대체하고, 이소프로필 클로로포르메이트, 피리딘 및 디메틸아미노피리딘을 사용하여 실시예 46의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 순수 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.218 g, 31％)을 제공하였다. MS (ES+): 463 (M+H).
단계 3. 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-아미노]-2,3-디메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[b][1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르의 제조
Figure 112006069332452-PCT00154
(+/-)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드를 2-에틸-3-메틸-4-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일아 미노)-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[b][1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 (0.175 g, 0.378 mmol)로 대체하고, 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 브로마이드 및 리튬 헥사메틸디실라지드를 사용하여 실시예 49의 단계 2에 기술된 절차를 그대로 따라 표제 화합물을 제조하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리, 50:50 헥산 중 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (0.052 g, 20％)을 수득하였다. MS (ES+): 689 (M+H).

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006069332452-PCT00155
    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1 또는 2이고;
    W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 원자가 요구량을 갖추기 위해 적절한 단일 또는 이중 결합 및/또는 수소 원자를 갖는 CH, C, N, S 또는 O이고;
    고리 A는 W, X, Y 및 Z 중 하나가 결여될 수 있는 5 또는 6원 고리이며, 단, 고리 A는 페닐이 아니고;
    K는 결합, C=O 또는 S(O)p이고;
    p는 0, 1 또는 2이고;
    n이 0이고 K가 C=O 또는 S(O)p인 경우, R1은 -OC1-C6 알킬, -O-아릴, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -NR7R8, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬CO2R11, -OC2-C6 알킬알코올, -OC1-C6 알킬NR7R8, -OC2-C6 알킬시아노, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C2-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11 및 C0-C6 알킬COOR11로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알코올, -OC2-C6 알킬알코올, C1-C6 할로알콕시, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, C0-C6 알킬시아노, -OC2-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    n이 1, 2 또는 3이고 K가 결합인 경우, R1은 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, 아릴, 헤테로시클릴, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알킬NR7R8로 이 루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭은 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬알코올, -OC2-C6 알킬알코올, C1-C6 할로알콕시, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, C0-C6 알킬시아노, -OC2-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬시클로알킬, 페닐, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -OC1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 각각 수소, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬아릴, 아릴, C0-C6 알킬NR7R8, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬 및 C1-C6 알킬헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 옥소, 히드록시, 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알코올, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시, CONR11R12, NR11SO2R12, NR11COR12, C0-C3 알킬NR11R12, C1-C3 알킬COR11, C0-C6 알킬COOR11, 시아노 및 페닐로부 터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R3은 각각 수소, C1-C6 알킬, 아릴, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C3-C8 시클로알킬 또는 C1-C6 알킬시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 화학식 -NR9R10으로 나타내어지는 기이고;
    R5는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, 아릴, C1-C6 알킬아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -NR7R8 및 -OC1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서, q가 1, 2 또는 3인 경우, 2개의 인접한 R5기는 결합하여 고리 A와 융합된 5 또는 6원 임의로 치환된 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 히드록시, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬NR7R8, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 알킬시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7 및 R8은 수소, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C1-C6 할로알킬, NR11R12, 히드록시, 옥소, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알킬아민, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬-NR11-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬CONR7R8, C1-C6 알킬NR7R8, C1-C6 알킬NR11COR12 및 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬 또는 아릴기는 할로, 히드록시, 옥소, 아미노, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올 및 C1-C6 알킬아민으로 임의로 치환되거나; 또는 R7 및 R8은 결합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R9는 기 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭, C1-C6 알킬헤테로시클릭, COR7, CO2R7, C0-C3 알킬CONR7R8, C0-C3 알킬S(O)pNR7R8 또는 C0-C3 알킬S(O)pR7이고, 여기서 R7은 상기 정의한 바와 같고, 각각의 알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭은 할로, 히드록시, 옥소, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알킬아민, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, -NR7R8, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬-NR11-C1-C6 알킬아릴, C1-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬CONR7R8, C1-C6 알킬NR7R8, C1-C6 알킬NR11COR12 및 아릴로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고, 각각의 시클로알킬 또는 아릴기는 할로, 히드록시, 옥소, 아미노, COOH, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올 및 C1-C6 알킬아민으로 임의로 치환되고;
    R10은 아릴, C1-C6 알킬아릴, C2-C6 알케닐아릴, C2-C6 알키닐아릴, C1-C6 할로알킬아릴, C1-C6 알킬헤테로시클릭, C2-C6 알케닐헤테로시클릭, C1-C6 알킬시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 및 C1-C6 알킬-O-C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭기는 히드록시, 옥소, -SC1- C6 알킬, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C1-C6 알키닐, C1-C6 할로알킬, 할로겐, C1-C6 알콕시, 아릴옥시, C1-C6 알케닐옥시, C1-C6 할로알콕시알킬, C0-C6 알킬NR11R12, -OC1-C6 알킬아릴, 니트로, 시아노, -OC1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알킬알코올 및 C1-C6 알킬알코올로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알케닐, C3-C8 시클로알킬, 헤테로시클릭, 아릴 및 C1-C6 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 아릴기는 할로겐, C1-C6 알킬헤테로시클릭 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환되거나, 또는 R11 및 R12는 결합하여 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있고 옥소 또는 C1-C6 알킬로 임의로 치환되는 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, n이 0이고, K가 C=O이고, R1이 -OC1-C6 알킬, -O-아릴, -OC2-C6 알케닐, -OC1-C6 할로알킬, -OC3-C8 시클로알킬, -OC1-C6 알킬시클로알킬, -OC1-C6 알킬아릴, -O 헤테로시클릭, -OC1-C6 알킬CO2R11, -OC2-C6 알킬알코올, -OC1-C6 알킬NR7R8, -OC2-C6 알킬시아노 및 -OC1-C6 알킬헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭기는 C0-C6 알킬COOR11, C0-C6 알킬알코올, C0-C3 알킬NR11R12 및 C0-C6 알킬시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1이고, K가 결합이고, R1이 C2-C6 알케닐, C2-C6 할로알킬, C3-C8 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭은 C1-C3 알킬알코올, C1-C3 알킬아민, C0-C3 알킬COOH, C0-C3 알킬CONH2 및 C0-C3 알킬C(O)OC1-C3 알킬로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4가 NR9R10이고 R9가 OH, 할로, 아미노, C(O)OC1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬알코올, C1-C6 알킬아민, C3-C8 시클로알킬, C1-C6 알킬시클로알킬, C1-C6 알킬시아노, C1-C6 알킬CONR7R8 및 C1-C6 알킬CO2R11로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 헤테로시클릭기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A 고리가 피리딘, 피라진, 티오펜, 피라졸, 이속사졸, 옥사졸 및 티아졸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A 고리가 피리딘인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A 고리가 티오펜인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 각각의 R3이 수소이고, R4가 NR9R10이고, R9가
    Figure 112006069332452-PCT00156
    (여기서, R은 독립적으로 H, OH, NR7R8이거나, 또는 OH, 할로, 시아노, CONR7R8, CO2R11 또는 NR7R8로 임의로 치환된 C1-C3 알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 2개의 R5기가 결합하여 고리 A와 융합된 시클로펜탄 또는 시클로헥산 고리를 형성하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4가
    Figure 112006069332452-PCT00157
    (여기서, R7은 OH, C1-C3 알킬, -OC1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화 합물.
  11. 4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,8]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    7-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-5-에틸-6,7-디히드로-5H-티에노[3,2-b]피리딘-4-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-브로모-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6- 디메틸아미노-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2S,4R)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루 오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스 및 트랜스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    (2S,4R)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르 트리플루오로아세테이트,
    (+/-)-시스-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-6-아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-트랜스-6-아미노-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메톡시-7-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실 산 에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 1-메틸-피페리딘-4-일 에스테르,
    (2R,3'R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르,
    (2R,3'S,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 테트라히드로-푸란-3-일 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-모르폴린-4-일-에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)- 아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-메톡시카르보닐-2-메틸-프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-카르복시-2-메틸-프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-시아노-에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-(2H-테트라졸-5-일)-에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-벤질옥시-에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 2-히드록시-에틸 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-메틸-이속사졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-카르보닐)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-1-(시클로펜틸메틸-2-에틸-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드,
    (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-에톡시카르보닐-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(3-플루오로-5-트리플루오 로메틸-벤조일)-아미노]-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-N-(1-시클로펜틸-6-메톡시-2-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-[1,5]나프티리딘-4-일)-아세트아미드,
    (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-메틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[아세틸-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (+/-)-시스-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-시클로프로필-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일)-아미노]-2,3-디메틸-3,4,6,7,8,9-헥사히드로-2H-벤조[b][1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)- 아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2,6-디메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-디클로로-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3-클로로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-2-에틸-4-[(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-디메틸-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[(3,5-디플루오로-벤질)-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르,
    (2R,4S)-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-{(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2-에틸-6-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실 산 에틸 에스테르,
    (2R,4S)-4-[[2-(2-아미노-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르, 및
    (2R,4S)-4-{(3-시아노-5-트리플루오로메틸-벤질)-[2-(2-히드록시-에틸)-2H-테트라졸-5-일]-아미노}-2-에틸-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-2H-[1,5]나프티리딘-1-카르복실산 이소프로필 에스테르
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물.
  12. 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 CETP 활성의 조절이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, CETP 활성의 조절 방법.
  13. 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 이상지혈증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증의 치료 또는 예방 방법.
  14. 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아테롬성동맥경화증의 치료 또는 예방 방법.
  15. 제12항에 있어서, CETP 활성의 조절이 LDL-콜레스테롤의 감소를 야기하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, CETP 활성의 조절이 LDL-콜레스테롤의 증가를 야기하는 방법.
  17. 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 혈장 HDL-콜레스테롤의 증가가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 혈장 HDL-콜레스테롤의 증가 방법.
  18. 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 고수준의 혈장 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 고수준의 혈장 LDL-콜레스테롤로 인한 병리학적 후유증의 치료 및/또는 예방 방법.
  19. 제1항에 따른 화합물 및 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  20. 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 또는 부분입체이성질체들의 혼합물을 아테롬성동맥경화증의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 아테롬성동맥경화증 치료 및/또는 예방용 약제의 제조시 화학식 I의 화합물의 용도.
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