JP2001511813A

JP2001511813A - Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法

Info

Publication number: JP2001511813A
Application number: JP53598298A
Authority: JP
Inventors: アール．マッカーシー，ジェイムズ
Original assignee: ニューロクラインバイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1997-02-18
Filing date: 1998-02-17
Publication date: 2001-08-14
Also published as: US20020049207A1; WO1998035967A2; CA2281525A1; US6352990B1; EP0970082A2; AU6279598A; WO1998035967A3; US6974808B2

Abstract

(57)【要約】種々の障害の処置（温血動物におけるCRFの分泌過多が現れる障害（例えば発作）の処置を含む）に有用であるCRFレセプターアンタゴニストが開示される。

Description

【発明の詳細な説明】 CRFレセプターアンタゴニストおよびそれらに関連する方法技術分野本発明は一般的にCRFレセプターアンタゴニストに関し、およびそれらを必要としている温血動物に、このようなアンタゴニストを投与することによって、障害を処置する方法に関する。発明の背景最初のコルチコトロピン放出因子(CRF)は、ヒツジ視床下部(hypothalmi)から単離され、そして41-アミノ酸ペプチドとして同定された(Valeら、Science 213: 1394-1397，1981)。その後、ヒトおよびラットCRFの配列は単離され、同一であることが決定されたが、ヒツジCRFとは41アミノ酸残基のうち７アミノ酸残基で異なった(Rivierら、Proc．Natl．Acad．Sci．USA 80:4851，1983；Shibaharaら、EMBO J．2:775，1983)。 CRFは、内分泌系、神経系、および免疫系の機能に、深在性の改変を産生することが見出されている。CRFは、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、β−エンドルフィン、および下垂体前葉からの他のプロオピオメラノコルチン(「POMC」)誘導ペプチドの基礎およびストレス放出の主要な生理学的調節因子であると考えられている(Valeら、Science 213:1394-1397，1981)。簡潔には、CRFは、以下の全体に分布されていることが見出されている、原形質膜レセプターに結合することによって、その生物学的効果を開始すると考えられている：脳(DeSouzaら、Science 224:1449-1451，1984)、下垂体(DeSouzaら、Methods Enzymol．124:560,1986；W ynnら、Biochem．Biophys．Res．Comm．110:602-608，1983)、副腎(Udelsmanら、Nature 319:147-150，1986)、および脾臓(Webster，E.L.およびE.B．DeSouza 、Endocrinology 122:609-617，1988)。CRFレセプターは、GTP結合タンパク質に結合され(Perrinら、Endocrinology 118:1171-1179，1986)、このGTP結合タンパク質は、cAMPの細胞内産生のCRF刺激性増加を媒介する(Bilezikjian，L.M.およびW.W. Vale、Endocrinology 113:657-662，1983)。CRFのレセプターは、現在、ラット( Perrinら、Endo 133(6):3058-3061，1993)、およびヒト脳(Chenら、PNAS 90(19) :8967-8971，1993；Vitaら、FEBS 335(1):1-5，1993)からクローニングされている。このレセプターは、７回膜貫通ドメイン(membrane spanning domain)を含む 415アミノ酸のタンパク質である。ラット配列とヒト配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レベルで高程度の相同性(97％)を示す。 ACTHおよびPOMCの産生を刺激するその役割に加えて、CRFはまた、多くのストレスに対する内分泌応答、自律神経応答、および行動応答を調整し、そして情動障害の病態生理学に関与し得る。さらに、CRFは、免疫系、中枢神経系、内分泌系、および心血管系間の情報伝達の重要な媒介物であると考えられている(Croff ordら、J．Clin．Invest．90:2555-2564，1992；Sapolskyら、Science 238:522- 524，1987；Tildersら、Regul．Peptides 5:77-84，1982)。概して、CRFは、中枢の中枢神経系神経伝達物質の１つであり、ストレスに対する身体全体の応答を統合する重大な役割を果たすようである。 CRFの脳への直接投与は、ストレスの多い環境に曝された動物について観察されるものと同一の、行動応答、生理学的応答、および内分泌応答を誘発する。例えば、CRFの脳室内注入は、以下を結果として生じる：行動活性化(Suttonら、Na ture 297:331，1982)、脳波の持続的活性化(Ehlersら、Brain Res．278:332，19 83)、交感神経副腎髄質経路の刺激(Brownら、Endocrinology 110:928，1982)、心拍数および血圧の上昇(Fisherら、Endocrinology 110:2222，1982)、酸素消費量の増加(Brownら、Llfe Sciences 30:207，1982)、消化管活動の変化(Williams ら、Am．J．Physiol．253:G582，1987)、食物消費量の抑制(Levineら、Neuropha rmacology 22:337，1983)、性行動の変更(Sirinathsinghjiら、Nature 305:232, 1983)、および免疫機能妥協(compromise)(Irwinら、Am．J．Physiol．255:R744 ，1988)。さらに、臨床データは、CRFが、抑うつ、不安関連障害、および神経性食欲不振において、脳で過剰分泌され得ることを示唆している。(DeSouza、Ann ．Reports in Med．Chem．25:215-223，1990)。従って、臨床データは、CRFレセプターアンタゴニストがCRFの神経精神障害顕在性分泌過多の処置に有用であり得る、新規の抗うつ薬および/または抗不安薬を代表し得ることを示唆している。最初のCRFレセプターアンタゴニストはペプチドであった(例えば、Rivierら、米国特許第4,605,642号；Rivierら、Science 224:889，1984を参照のこと)。これらのペプチドは、CRFレセプターアンタゴニストがCRFに対する薬理学的応答を減弱し得ることを証明したが、ペプチドCRFレセプターアンタゴニストは、安定性の欠損および制限された経口活性を含むペプチド治療法の通常の弱点を被る。より最近では、小分子CRFレセプターアンタゴニストが報告されている。例えば、置換4-チオ-5-オキソ-3-ピラゾリン(pyyrazoline)誘導体(Abreuら、米国特許第5,063,245号)および置換2-アミノチアゾール誘導体(Courtemancheら、豪州特許第AU-A-41399/93)は、CRFレセプターアンタゴニストとして報告されている。これら特定の誘導体は、それぞれ、１〜10μMの範囲および0.1〜10μMの範囲で、CRFのそのレセプターに対する結合を阻害することに有効であることが見出された。 CRFの生理学的重要性により、有意なCRFレセプター結合活性を有しかつCRFレセプターを拮抗し得る生物学的活性小分子の開発が、所望の目標のままである。このようなCRFレセプターアンタゴニストは、一般に、ストレス関連障害を含む、内分泌的、精神医学的、および精神性の状態または疾病の処置に有用である。有意な発展が、CRFレセプターアンタゴニストの投与によって、CRF調節を達成することに向けて為されたが、この当該分野において、有効な小分子CRFレセプターアンタゴニストが依然として必要とされている。また、このようなCRFレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物、および例えばストレス関連障害を処置するためのそれらの使用に関する方法の必要性が存在する。本発明はこれらの必要性を満たし、そして他の関連した利点を提供する。発明の要旨簡潔には、本発明は、一般的に、CRFレセプターアンタゴニストに関し、より具体的には、以下の一般構造(I)から(VI)を有するCRFレセプターアンタゴニストに関する：ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ，Ａｒ、Ｒ₁およびＲ₂は、以下の詳細な説明において同定されるとおりである。本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、広範な治療用適用にわたる有用性を有し、そして、ストレス関連障害を含む様々な障害または疾病を治療するのに用いられ得る。このような方法は、有効量の本発明のCRFレセプターアンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、それらを必要とする動物に投与する工程を包含する。従って、別の実施態様では、１種以上の本発明のCRFレセプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアおよび/または希釈剤と組み合わせて含む薬学的組成物が開示される。本発明のこれらのおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照した場合に明らかである。この目的のために、様々な参考文献が本明細書中に記載され、これらはより詳細な特定の手順、化合物および/または組成物を記載し、そしてこれらは本明細書中で参考としてその全体が援用される。発明の詳細な説明本発明は、一般にコルチコトルピン放出因子(CRF)レセプターアンタゴニストとして有用な化合物に関する。第一の実施態様において、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは以下の構造(I)を有する：これは、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： AおよびBは、CRおよびNから選択され； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、 C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。従って、この実施態様のCRFレセプターアンタゴニストは以下の構造(Ia)、(Ib )、(Ic)および(Id)の１つを有する：第二の実施態様において、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは以下の構造(II)を有する：これは、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： A、BおよびCは、CRおよびNから選択され、ただしBがNの場合AおよびCの両方は CRであり； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄およびR₅から選択され； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄およびR₅は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹ CH₂、C_3-6アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル) アミノ、C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6 アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から独立して選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。従って、この実施態様のCRFレセプターアンタゴニストは、以下の構造(IIa)、 (IIb)、(IIc)、(IId)および(IIe)の１つを有する：第三の実施態様において、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは以下の構造(III)を有する：これは、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： A、BおよびCは、CRおよびNから選択され、ただしBおよびCのうち１つおよび１つのみがNであり； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、 C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。従って、この実施態様のCRFレセプターアンタゴニストは、以下の構造(IIIa) および(IIIb)の１つを有する：第四の実施態様において、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは以下の構造(IV)を有する：これは、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： Aは、CRおよびNから選択され； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、 C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。従って、この実施態様のCRFレセプターアンタゴニストは、以下の構造(IVa)および(IVb)の１つを有する：第五の実施態様において、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは以下の構造(V)を有する：これは、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： A、BおよびCはCRおよびNから選択され、ただしA、BおよびCのうち１つおよび１つのみがNであり； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、 C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-( C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。従って、この実施態様のCRFレセプターアンタゴニストは、以下の構造(Va)、( Vb)および(Vc)の１つを有する：第六の実施態様において、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは以下の構造(VI)を有する：これは、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： R₁は、NR₃R₄およびR₅から選択され； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄およびR₅は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹ CH₂、C_3-6アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル) アミノ、C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6 アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から独立して選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される。本発明の化合物は、実施例でより詳細に記載される方法を含む、公知の有機合成技術によって調製され得る。本発明の化合物は、一般的に、遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の化合物は、酸付加塩の形態で用いられ得る。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸付加塩は、当該分野で周知の方法により調製され得、そして有機酸および無機酸から形成され得る。適切な有機酸には以下が挙げられる：マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸、およびベンゼンスルホン酸。適切な無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および硝酸が挙げられる。化合物のCRFレセプターアンタゴニストとしての効果は、様々なアッセイ法によって決定され得る。本発明の適切なCRFアンタゴニストは、CRFのそのレセプターへの特異的結合を阻害し、CRFと関連する活性を拮抗し得る。構造(I)から(VI) の化合物は、CRFアンタゴニストとしての活性を、１種以上の本目的に一般的に認められたアッセイにより評価され得、これには、DeSouzaら(J．Neuroscience 7:88，1987)およびBattagliaら(Synapse 1:572,1987)により開示されたアッセイが挙げられる(しかし、これらに限定されない)。上記のように、適切なCRFアンタゴニストには、CRFレセプター親和性を示す化合物が挙げられる。CRFレセプター親和性は、放射標識化CRF(例えば、[¹²⁵I]チロシン-CFR)のそのレセプター(例えば、ラット大脳皮質膜から調製されるレセプター)との結合を阻害する化合物の能力を測定する、結合研究によって決定され得る。DeSouzaら(前出、1987)により記載された放射性リガンド結合アッセイは、CRFレセプターに対する化合物の親和性を決定するためのアッセイを提供する。このような活性は、典型的には、レセプター由来の放射性標識化リガンドの50％を置換するのに必要な化合物の濃度であるIC₅₀から計算され、そして以下の等式から計算される「K_i」値として報告される：ここで、Ｌ＝放射性リガンドおよびK_D＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である(ChengおよびPrusoff、Biochem．Pharmacol．22:3099，1973)。 CRFレセプター結合の阻害に加えて、化合物のCRFレセプターアンタゴニスト活性が、CRFに関連する活性を拮抗する化合物の能力により確立され得る。例えば、CRFはアデニル酸シクラーゼ活性を含む、様々な生化学プロセスを刺激することが公知である。それゆえ、化合物は、CRFアンタゴニストとして、例えば、cAM Pレベルを測定することにより、CRF刺激アデニル酸シクラーゼ活性を拮抗するその能力によって、評価され得る。Battagliaら(前出、1987)により記載されたCRF 刺激アデニル酸シクラーゼ活性アッセイは、CRF活性を拮抗する化合物の能力を決定するためのアッセイを提供する。従って、CRFレセプターアンタゴニスト活性は、一般的に、初期結合アッセイ(例えば、DeSouza(前出、1987)により開示される)、続いて、cAMPスクリーニングプロトコル(例えば、Battaglia(前出、1987 )により開示される)を含むアッセイ技術によって決定され得る。 CRFレセプター結合親和性を参照すると、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、10μM未満のK_iを有する。本発明の好ましい実施態様では、CRFレセプターアンタゴニストは１μM未満のK_i、より好ましくは0.25μM未満(すなわち、250nM )のK_iを有する。本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、CRFレセプター部位で活性を示し、そして、内分泌的、精神医学的、および神経性障害および疾病を含む、広範な障害または疾病の処置のための治療薬として使用され得る。より具体的には、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、CRFの分泌過多から生じる生理学的状態または障害を処置することに有用であり得る。CRFは、ストレスに対する内分泌応答、行動応答および自動応答を活性化および統合する中枢の神経伝達物質として考えられているので、本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、神経精神医学的障害の処置に用いられ得る。本発明のCRFレセプターアンタゴニストにより処置可能であり得る神経精神医学的障害には、以下が挙げられる：情動障害(例えば、抑うつ)；不安関連障害(例えば、全般性不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、異常攻撃性、心血管異常(例えば、不安定狭心症)および反応性高血圧)；ならびに摂食障害(例えば、神経性食欲不振、過食症、および過敏性腸症候群)。CRF アンタゴニストはまた、様々な疾患状態に関連したストレス誘導免疫抑制および発作の処置に有用であり得る。本発明のCRFアンタゴニストの他の使用には、以下の処置が挙げられる：炎症性状態(例えば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、喘息、炎症性腸疾患およびG.I.運動(G.I．motility))、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、ならびに乳児および成人の両方での他の発作(seizures)、ならびに様々な物質乱用および禁断症状(アルコール症を含む)。本発明の別の実施態様では、１つ以上のCRFレセプターアンタゴニストを含有する薬学的組成物が開示される。投与のために、本発明の化合物は薬学的組成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のCRFレセプターアンタゴニスト(すなわち、構造(I)から(VI)の化合物)ならびに薬学的に受容可能なキャリアおよび/または希釈物を含有する。CRFレセプターアンタゴニストは、特定の疾患を処置するのに効果的な量で、つまり、CRFレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量で組成物中に存在し、そして好ましくは患者に対して受容可能な毒性である。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経路に依存して、１投薬量当たり0.1mg〜250mgの量の、より好ましくは１mg〜60mgのCRFレセプターアンタゴニストを含有する。適切な濃度および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび/または希釈物は、当業者によく知られている。液体溶液として処方された組成物の場合、受容可能なキャリアおよび/または希釈物は生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の通常の添加物を含む。組成物は、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤として処方され得、これらはCRFレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、ならびに滑沢剤を含む。当業者はさらに、適切な様式で、および容認されたやり方(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences，Gennaro編、Mack Publishing Co.，Easton，PA 1990 に開示されたやり方)に従って、CRFレセプターアンタゴニストを処方し得る。別の実施態様では、本発明は、内分泌的、精神医学的、および神経性障害または疾患を含む、多様な障害または疾患を処置する方法を提供する。これらの方法は、本発明の化合物を温血動物に、障害または疾患を処置するのに十分な量で投与する工程を包含する。このような方法には、本発明のCRFレセプターアンタゴニストの、好ましくは薬学的組成物の形態での、全身投与が含まれる。本明細書で用いられるように、全身投与は、経口および非経口の投与方法を包含する。経口投与の場合、CRFレセプターアンタゴニストの適切な薬学的組成物には、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、およびカプセル剤、ならびに液剤、シロップ剤、懸濁剤、およびエマルジョンが挙げられる。これらの組成物はまた、香料、保存料、懸濁化剤、濃厚化剤、および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添加物を含有し得る。非経口(parental)投与の場合、本発明の化合物は水性注入溶液に調製され得、これは、CRFレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝剤、抗酸化剤、静菌剤、およびこのような溶液で一般的に用いられる添加物を含み得る。上記のように、本発明の化合物の投与は、広範な障害または疾病を処置するために用いられ得る。特に、本発明の化合物は、以下の処置のために温血動物に投与され得る：抑うつ、不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、異常攻撃性、不安定狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス誘導免疫抑制、発作、炎症、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、および物質乱用または禁断症状。以下の実施例は、例示の目的で提供され、制限の目的で提供されない。実施例本発明のCRFレセプターアンタゴニストは、実施例１〜19に開示した方法によって調製され得る。実施例20は、レセプター結合活性(K_i)を決定するための方法を提示し、そして実施例21は、本発明の化合物を、CRF刺激アデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングするためのアッセイを開示する。実施例１構造(Ｉ)の代表的化合物の合成Ａ部、ピロロ[1,2-a]ピリミジン 1,1- ジブロモ-2-(2,4-ジクロロフェニル)エタン(2) 2,4-ジクロロベンズアルデヒド(8.7ｇ、50mmol)および四臭化炭素(18.3ｇ、55 mmol)のジクロロメタン(200ml)溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン(28.8 ｇ、110mmol)を少しずつ添加した。この僅かに黄色の混合物を室温で１時間攪拌し、そしてヘキサン(800ml)で希釈した。この混合物を、次いで、１：10の酢酸エチル-ヘキサンを用いて、短シリカゲルカラムで濾過し、その濾液を真空中で濃縮して、白色の固形物(16.5ｇ、100％)を得た。エーテル-ヘキサンからの再結晶から、白色結晶生成物(14.2ｇ、収率86％)を得た；¹H NMR(TMS/CDCl₃)：2,4- ジクロロフェニルアセチレン(3) 1,1-ジブロモ-2-(2,4-ジクロロフェニル)エタン(14ｇ、42.4mmol)のTHF(100ml )溶液を、−78℃で、窒素下にて、ブチルリチウム(ヘキサン中の1.6M溶液、28ml 、44.8mmol)で処理し、−78℃で１時間攪拌した後、その反応混合物を室温まで暖め、さらに１時間攪拌した。この反応を水でクエンチし、その生成物をヘキサンで抽出した。この抽出物をMgSO₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、この生成物を得た。（Corey，E.J.；Fuchs，P.L．Tetrahedron Lett．1972、3 769）2- ジ(トリメチルシリル)アミノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-シアノピロール(4 ) 200ml反応フラスコに、NiCl₂(0.2ｇ、1.5mmol)を入れ、次いで、ヘキサン中の 1N DIBAL-H(３ml、３mmol)を添加した。この触媒の色が黒色に変わった後、この反応フラスコに、Me₃SiCN(30ml、0.225mol.)および2,4-ジクロロフェニルアセチレン(6.4ｇ、37.5mmol)を添加した。この混合物を還流下にて20時間攪拌した。その生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/EtOAc、５/１) により単離して、純粋な４(収率60％)を得た。（Chatani，N.；Takeyasu，T.；H oriuchi，N.；Hanafusa，J．Org．Chem．53：3539、1988）2- アミノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-シアノピロール(5) 2-(ジ(トリメチルシリル)アミノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-シアノピロール(４、11.8ｇ、30mmol)のメタノール(50ml)溶液を、２N塩酸水溶液(30ml)で処理する。この混合物を、１時間加熱し還流し、そして真空中で濃縮する。その水相を、次いで、固体炭酸ナトリウムで塩基化し、その生成物を酢酸エチルで抽出する。この抽出物をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空中で濃縮して、この生成物を得る。1- シアノ-3-(ジクロロフェニル)-5-メチル-7-ヒドロキシピロロ[1,2-a]ピリミジン(6) 2-アミノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-シアノピロール(５、5ｇ、20mmol)およびアセト酢酸エチル(5.2ｇ、40mmol)のジオキサン(50ml)溶液を、一晩、加熱還流する。この冷溶液をエーテルおよびヘキサンで処理し、その固体生成物を真空濾過により集める。1- シアノ-3-(ジクロロフェニル)-5-メチル-7-クロロピロロ[1,2a]ピリミジン(7) 1-シアノ-3-(ジクロロフェニル)-5-メチル-7-ヒドロキシピロロ[1,2-a]ピリミジン(６、0.64ｇ、２mmol)およびPOCl₃(３ml)の混合物を、２時間加熱し還流する。この反応混合物を氷水で加水分解し、その生成物を酢酸エチルで抽出する。この抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、この生成物を得た。1- シアノ-3-(ジクロロフェニル)-5-メチル-7-ジプロピルアミノピロロ[1,2-a]ピリミジン(8) 1-シアノ-3-(ジクロロフェニル)-5-メチル-7-クロロピロロ[1,2-a]ピリミジン (７、335mg、１mmol)およびジプロピルアミン(１ml)の混合物を、100℃で、反応バイアル(reacti-vial)中にて、２時間加熱した。その生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。3-( ジクロロフェニル)-5-メチル-7-ジプロピルアミノピロロ[1,2-a]ピリミジン( 9) 1-シアノ-3-(ジクロロフェニル)-5-メチル-7-ジプロピルアミノピロロ[1,2-a] ピリミジン(８、200mg、0.5mmol)のTHF(５ml)溶液を、２N H₂SO₂水溶液(２ml)で処理し、そしてこの混合物を６時間加熱し還流する。この混合物をトリエチルアミンで中和し、その生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する。Ｂ部、ピロロ[1,2-a]-s-トリアジン N- アセチル-N'-プロピル-N'-シクロプロパンメチル-S-メチル尿素(10) イソチオシアン酸ナトリウム(8.9ｇ、0.11mol.)をアセトン(200ml)に溶解し、そして室温でアセチルクロライド(7.8ｇ、0.1mol.)で処理した。この懸濁液を室温で10分間攪拌し、それから、N-プロピル-N-シクロプロパンメチルアミン(11.3 ｇ、0.1mol.)を添加した。この混合物を室温で15分間攪拌し、そしてMeI(18.5ｇ、0.13mol.)およびNa₂CO₃(13.8ｇ、0.11mol.)を導入した。この混合物を、次いで、室温で一晩攪拌し、そして真空中で濃縮した。その残留物を酢酸エチル-水中で分配した。その有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空中で濃縮して、黄色がかったオイルとして、生成物を得た。 1- シアノ-3-(ジクロロフェニル)-5-メチル-7-ジプロピルアミノピロロ[1,2-a]-s -トリアジン(11) 2-アミノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-シアノピロール(５、0.5ｇ、２mmol) およびN,N-ジプロピル-N'-アセチル-S-メチルチオ尿素(10、1.08ｇ、５mmol)を、180℃で、密封反応バイアル中にて、16時間加熱する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより、指定生成物を得る。 1- シアノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-5-メチル-7-(1-エチルペンチル)ピロロ[1, 2-a]-s-トリアジン(12) 2-アミノ-1-シアノ-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-ピロール(90mg)およびN-ジメチル-N'-(2-エチルヘキサノイル)-アセトアミジン(180mg)のジオキサン(５ml) 溶液を、一晩加熱し還流した。１：５酢酸エチル-ヘキサンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにより、表題化合物を得た。実施例２構造(Ｉ)の代表的化合物の合成 2- メチル-4-ジプロピルアミノ-8-フェニル-イミダゾ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン( 2)の調製 (1)(225mg、１mmol)およびプロピオンアルデヒド(580mg、10mmol)のアセトニトリル(５mL)攪拌溶液に、０℃で、シアノホウ水素化ナトリウムを添加し、次いで、氷酢酸(0.1mL)を添加する。この反応混合物を室温で２時間攪拌する。この反応混合物を、EtOAcと飽和NaHCO₃水溶液との間で分配する。そのEtOAc層をブラインで洗浄し、NaSO₄下にて乾燥し、濾過し、濃縮して、暗い残留物を得、これを、シリンゲル上のフラッシュカラムにより精製して、所望生成物(2)を得る。（R．Balicki，R.S．HosmaneおよびN.J．Leonard、J．Org．Chem．48：３、1983 ；R．BorchおよびA．Hassid、J．Org．Chem．37：1673、1972）実施例３構造(II)の代表的化合物の合成化合物１の合成 5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(1.3gms、7.92mmol)、2,4-ジクロロベンゼンボラン酸(boranic acid)(1.8gms、9.5mmol)、テトラキストリフェニルホスフィン(phospine)パラジウム(0.95mmol)および炭酸カリウム(2.12gms)の混合物を、トルエン、エタノールおよび水の混合物(それぞれ、35ml、10ml、10ml)中にて分配した。この混合物を、窒素雰囲気下にて、18時間還流した。還流後、この溶液を飽和塩化アンモニウム50mlでクエンチし、そして酢酸エチル(２×300ml)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、オイルを得た。この粗製オイルを、ヘキサン：酢酸エチル(５：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物を得た。収率 40％。化合物２の合成化合物１(250mgs，1.0mmol)および3-アミノヘプタン(0.3ml)の混合物を１ml反応バイアルに入れ、そして一晩で130℃まで加熱した。一晩後、この反応系を冷却し、そしてシリカの調製用プレート(ヘキサン：エーテル(５：１)で溶出する) に直接装填した。固形物として、化合物を単離した。 6-(2,4- ジクロロフェニル)-8-メチル-9-(3-ヘプタニル）プリン(3) 化合物２(50mgs、0.14mmol)およびオルト酢酸トリエチル(0.5ml)を反応バイアルに入れ、そして110℃で10時間加熱した。還流後、この反応系を、酢酸エチル( 10ml)と水(10ml)との間で分配した。その有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして全ての溶媒を除去した。化合物を、ヘキサン：エーテル(５：１)を用いて、シリカの調製用プレート上で精製した。７mgsを単離した。実施例４構造(II)の代表的化合物の合成 2- アミノ-6,8-ジクロロビフェニル(1) 2-ブロモアニリン(1.0ｇ、5.8mmol)の30mLトルエン撹拌溶液を、テトラキス( トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(672mg、0.58mmol、10％ mol)および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液(8.8mL、17.4mmol)で処理した。この混合物をジクロロベンゼンボロン酸(2.28g、11.0mmol)およびエチルアルコール(8.8mL)で処理した。得られた褐色の混合物を一晩加熱し還流した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で１回洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(1)(1.0ｇ、4.2 0mmol、72％）を得、これを、GC/MSおよび¹H NMRにより確認した。GC/ MS:m/z=237，239;300MHz 2- アセトアミド-3-ニトロ-6,8-ジクロロビフェニル(2) 0.5mL AcOHおよび１mL Ac₂O中の2-アミノ-6,8-ジクロロビフェニル(1)(0.5ｇ、2.1mmol)の溶液を、15分間にわたって、100℃まで加熱し、次いで、室温にした。この溶液を90％発煙硝酸(0.5mL)で処理し、そして５℃で攪拌し、次いで、室温まで暖めた。この出発物質が殆ど消費された後、この溶液を水に注ぎ、その粗生成物を、酢酸エチルを用いた抽出により、単離する。シリカゲルおよび酢酸エチル/ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、所望の表題化合物を得る。1- メチル-4-(2',4'-ジクロロフェニル)ベンズイミダゾール(3) 2-アセトアミド-3-ニトロ-6,8-ジクロロビフェニル(2)(2.1mmol)の10mL AcOH 溶液を10％ Pd/C(100mg)で処理し、そして水素雰囲気下にて、この出発物質が約 95％消費されるまで、振とうする。この混合物を濾過し、次いで、環化が約90％完結するまで、100℃まで加熱し、次いで、室温にする。この溶液を水に注ぎ、濾過により、表題化合物を単離する。この生成物を、次いで、酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製する。1- メチル-4−(2',4'-ジクロロフェニル)-N-ヘキシルベンズイミダゾール(4) 1-メチル-4-(2',4'-ジクロロフェニル)ベンズイミダゾール(3)(１mmol)の１mL DMF溶液をヘキシルクロライド300mgおよびセシウムクロライド(２mmole)で処理し、次いで、窒素下にて攪拌する。16時間後、この溶液を水に注ぎ、その生成物を、酢酸エチルを用いた抽出により単離する。この表題化合物を、次いで、酢酸エチル/ヘキサンを用いて、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、精製する。実施例５構造(II)の代表的化合物の合成 3- ブロモ-5-(3,4-ジクロロフェニル)-4-アミノ-ピリジン(2)： 3,5-ジブロモ-4-アミノ-ピリジン１(4.0ｇ、15.87mmole)、Pd(PPh₃)₄(0.91ｇ、0.78mmol)およびNa₂CO₃水溶液(23.8ml、２M)のトルエン(80ml)溶液を、ジクロロベンゼンボロン酸(6.23ｇ、46.4mmole)のエタノール(24ml)溶液に添加する。この混合物を14時間還流し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH₄Cl溶液で洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２を得る。5-(3,4- ジクロロフェニル)-3-アミノヘプタン-4-アミノ-ピリジン(3)：２(１mmol)、3-アミノヘプタン(1.2mmol)、Pd₂(DBA)₃(0.02mmol、４mol％ Pd 、18mg)、BINP(0.04mmol，25mg)、NaOtBu(1.4mmol、134mg)およびトルエン(3-ブロモピリジンと共に0.11M、９ml)の混合物を、窒素下にて、２が消費されるまで、70℃まで加熱する。この反応系を、次いで、室温まで冷却し、そしてジエチルエーテル10mlに取り出し、飽和ブライン10mlで３回洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空中で濃縮する。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３を得る。7-(3,4- ジクロロフェニル)-2-メチル-3-(3-アミノヘプタン)-(4,6-c)-イミダゾーピリジン(4)：３(0.14mmol)およびオルト酢酸トリエチル(0.5ml)の混合物を、110℃で、反応バイアル中にて、一晩加熱する。この混合物を酢酸エチル(10ml)に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４を得る。実施例６構造(II)の代表的化合物の合成 4-(2,4- ジクロロフェニル)-1-(4-ヒドロキシル-ブチル)-イミダゾ-(4,5-c)-ピリジン(2)： (1)¹(1.0ｇ、4.43mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.23ｇ、0.22mmol)およびNa₂CO₃水溶液(6 .6mM、２M)のトルエン(25ml)溶液を、ジクロロベンゼンボロン酸(1.74ｇ、8.86m mol)のエタノール(７ml)溶液に添加する。この混合物を14時間還流し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH₄Cl溶液で洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、２を得る。（Ronald T．Borchardtら、J．Med．Chem．28：467〜471、1985）実施例７構造(II)の代表的化合物の合成 2- ヨード-7-メチル-6-エタノール-(4,5-b)-イミダゾ-ピリジン(2)： (1)¹(1.12mmol)の２N HCl(８ml)溶液に、氷浴温度で、水(４ml)中の亜硝酸ナトリウム(84mg、1.2mmol)を添加する。この混合物を氷浴温度で15分間攪拌し、そしてヨウ化カリウム(340mg、2.08mmol)の水(４ml)溶液に滴下する。この反応系を60℃まで１時間加熱する。この溶液を２M NaOHで塩基化し、そして酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮する。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、生成物２を得る。2-(2,4 −ジクロロフェニル)-7-メチル-6-エタノール-(4,5-b)-イミダゾ-ピリジン(3)： (2)(4.43mmol)、Pd(PPh₃)₄(0.22mmol)およびNa₂CO₃水溶液(6.6mM、２M)のトルエン(25ml)溶液を、ジクロロベンゼンボロン酸(8.86mmol)のエタノール(７ml)溶液に添加する。この混合物を14時間還流し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH₄ Cl溶液で洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮する。その残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、３を得る。（Ramsden，Christopher A.J.、Chem．Soc．Perkin Trans．21：2789〜2812、19 92）実施例８構造(III)の代表的化合物の合成 4- アミノ-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリジン(2) 4-アミノ-5-クロロピリジジン(4-amino-5-choloropyridizine)(1)(3.25ｇ、25 mmol)のトルエン(100mL)溶液に、アルゴン下にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.9ｇ、2.5mmol)、２M炭酸ナトリウム水溶液(35m L)(脱気した)、およびジクロロベンゼンボロン酸(5.3ｇ、27mmol)のエタノール( 35ml)溶液(脱気した)を添加する。得られた二相混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、16時間加熱する。この反応系を酢酸エチル(50mL)で希釈し、その有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして真空中にて乾燥状態までエバボレートする。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を合わせ、乾燥状態までエバポレートすることにより、所望生成物２を単離する。2- メチル-4-ヒドロキシ-8-(3,4-ジクロロフェニル)ピリド[2.3-c]ピリダジン(3) 4-アミノ-5-(3,4-ジクロロフェニル)ピリダジン(2)(4.8ｇ、20mmol)、アセト酢酸エチル(2.7ｇ、20mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(20mg)のベンゼン(100mL)溶液を、30分間還流する。この反応混合物を室温まで冷却し、その中間生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。この中間体(3.5ｇ、 10mmol)のジフェニルエーテル５mL溶液を、240℃で、ジフェニルエーテル10mLに添加し、そして５分間還流する。この反応系を冷却し、得られた固形物を濾過により集める。この生成物３をエーテルで洗浄し、そして乾燥する。2- メチル-4-クロロ-8-(3,4-ジクロロフェニル)ピリド[2.3-c]ピリダジン(4) オキシ塩化リン(phosphorous oxychloride)(10mL)中の2-メチル-4-ヒドロキシ -8-(3,4-ジクロロフェニル)ピリド[2.3-c]ピリダジン(3)(3.0ｇ、10mmol)の混合物を２時間還流する。この反応混合物を冷却し、砕いた氷に注ぎ、この溶液を１ N NaOHで中和する。この溶液を酢酸エチル(２×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄する。この溶液を乾燥し(Na₂SO₄)、そして真空中でエバポレートして、４を得る。2- メチル-4-ジプロピルアミノ-8-(3,4-ジクロロフェニル)ピリド[2.3-c]ピリダジン(5) ジ-n-プロピルアミン５mL中の2-メチル-4-クロロ-8-(3,4-ジクロロフェニル) ピリド[2.3-c]ピリダジン(4)(1.0ｇ、3.1mmol)およびp-トルエンスルホン酸(1. 6ｇ)の混合物を、密封管にて、180℃で、48時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配する。その有機層を水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。乾燥した溶液をエバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、所望生成物５を精製する。（T．Kuraishi，R.N．Castle、J．Heterocyclic Chem．１：42、1964）実施例９構造(III)の代表的化合物の合成 3-(3,4- ジクロロフェニル)-4-アミノピリジジン(2) 4-アミノ-3-クロロピリジジン(1)(6.5ｇ、50mmol)のトルエン(200mL)溶液に、アルゴン下にて、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5.8ｇ、５mmol)、２M炭酸ナトリウム水溶液(75mL)(脱気した)、およびジクロロベンゼンボロン酸(10.6g、54mmol)の脱気エタノール(75ml)溶液を添加する。その二相混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、16時間加熱する。この反応系を酢酸エチル(100mL)で希釈し、その有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥し (Na₂SO₄)、そして真空中にて乾燥状態までエバポレートする。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、適切な画分を合わせ、それらを乾燥状態までエバポレートすることにより、所望生成物２を単離する。2- メチル-4-ヒドロキシ-8-(3,4-ジクロロフェニル)ピリド[2,3-d]ピリダジン(3) 3-(3,4-ジクロロフェニル)-4-アミノピリジジン(aminopyridizine)(2)(7.2ｇ、30mmol)、アセト酢酸エチル(4.0ｇ、30mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(30mg)のベンゼン(150mL)溶液を、30分間還流する。この反応混合物を室温まで冷却し、その中間生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。この中間体(5.25g、15mmol)のジフェニルエーテル10mL溶液を、240℃で、ジフェニルエーテル15mLに添加し、そして５分間還流する。この反応系を冷却し、得られた固形物(3)を濾過により集める。この生成物３をエーテルで洗浄し、そして乾燥する。2- メチル-4-クロロ-8-(3,4-ジクロロフェニル)ピリド[2,3-d]ピリダジン(4) オキシ塩化リン(15mL)中の2-メチル-4-ヒドロキシ-8-(3,4-ジクロロフェニル) ピリド[2.3-d]ピリダジン(3)(4.5g、15mmol)の混合物を２時間還流する。この反応混合物を冷却し、砕いた氷に注ぎ、この溶液を１N NaOHで中和する。この溶液を酢酸エチル(２×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄する。この溶液を乾燥し(Na₂SO₄)、そして真空中でエバポレートして、４を得る。2- メチル-4-ジプロピルアミノ-8-(3,4-ジクロロフェニル)ピリド[2,3-d]ピリダジン(5) ジ-n-プロピルアミン10mL中の2-メチル-4-クロロ-8-(3,4-ジクロロフェニル) ピリド[2.3-d]ピリダジン(4)(2.0ｇ、6.2mmol)およびp-トルエンスルホン酸(3.2 ｇ)の混合物を、密封管にて、180℃で、48時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてこの反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配する。その有機層を水で洗浄し、そしてMgSO₄で乾燥する。乾燥した溶液をエバポレートし、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物５を精製する。（D.E．Kiinge，H.C．van der Plas，G．Geurtsen，A．Koudijs、Recl．Trav．C him.（Pays-Bas）93：236、1974）実施例10 構造(III)の代表的化合物の合成化合物２：化合物２を、窒素下雰囲気にて、トルエン(100ml)中の化合物１(X＝Cl、Br)(1 0.0mmol)、シアン化ナトリウム(3.0gms)、酸化アルミニウム(2.8gms)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.0mmol)の混合物を還流することにより、合成する。一晩還流した後、この混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下にて除去する。この化合物を、例えば、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、精製する。化合物３：化合物３は、パールボンベ(Parr bomb)にて、150℃で、アンモニア溶液中にて、2(9.0mmol)を加熱することにより、合成する。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、その粗固形物を、例えば、再結晶またはヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物３を得る。化合物４の合成：３(８mmol)、および適切なボロン酸(例えば、2,4-ジクロロベンゼンボロン酸( 1.8gms、9.5mmol))、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.95mmol )および炭酸カリウム(2.12gms)の混合物を、トルエン、エタノールおよび水の混合物(それぞれ、35ml、10ml、10ml)中にて分配した。この混合物を、窒素雰囲気下にて、18時間還流した。還流後、この溶液を飽和塩化アンモニウム50mlでクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、オイルを得た。この粗製オイルを、例えば、ヘキサン：酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４を得た。化合物６：化合物５は、無水酢酸(10mmole)および酢酸(20mL)中にて、２時間にわたって、４(2.38gms、9.0mmol)を加熱することにより、合成する。還流後、得られた５溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、その粗固形物をリン酸(85％、10ml) に溶解する。この溶液を0.5時間還流し、そして氷に注ぐ。固形物が沈殿し、濾過により集めると、化合物６が残る。化合物７：化合物６(10mmole)およびPOCl₃(３mL)を混合し、そして出発物質の殆どが消費されるまで、100℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、５％ NaHCO₃に注ぐ。これをEtOAcで抽出し、その有機層をブラインで洗浄(ished)し、乾燥し、そして濃縮する。この生成物を、例えば、酢酸エチル/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)により精製して、表題化合物を得る。2- メチル-4-(ジプロピルアミノ)-8-(2,4-ジクロロフェニル)ピリダジノ[4,5-d] ピリミジン(8)：化合物７(10mmole)および第二級アミン(例えば、ジプロピルアミン(100mmole) )およびアセトニトリル75mLを、このクロロ誘導体の殆どが消費されるまで、数時間還流する。この反応系を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。その有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO₄)、そして濃縮する。得られた残留物を、例えば、酢酸エチル/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)により精製して、表題化合物を得る。実施例11 構造(IV)の代表的化合物の合成化合物１の合成 5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(1.3gms、7.92mmol)、2,4-ジクロロベンゼンボラン酸(boranic acid)(1.8gms、9.5mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.95mmol)および炭酸カリウム(2.12gms)の混合物を、トルエン、エタノールおよび水の混合物(それぞれ、35ml、10ml、10ml)中にて分配した。この混合物を、窒素雰囲気下にて、-18時間還流した。還流後、この溶液を飽和塩化アンモニウム50mlでクエンチし、そして酢酸エチル(２×300ml)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、オイルを得た。この粗製オイルを、ヘキサン：酢酸エチル(５：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物を得た。収率40％。化合物２化合物２を、窒素雰囲気下にて、トルエン(100ml)中の化合物１(2.73gms、1 0.0mmol)、シアン化ナトリウム(3.0gms)、酸化アルミニウム(2.8gms)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.0mmol)の混合物を還流することにより、合成する。一晩還流した後、この混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、全ての溶媒を除去する。この化合物を、ヘキサン：酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、精製する。化合物３化合物３を、無水酢酸(20ml)中にて、２時間、２(2.38gms、9.0mmol)を還流することにより、合成する。還流後、この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、その粗固形物をリン酸(85％、10ml)に溶解する。この溶液を0.5時間還流し、そして氷200mlに注ぐ。この溶液から、白色固形物が出てきて(crash out)、濾過により集めると、純粋な化合物３が残る。2- メチル-4-(ジプロピルアミノ)-8-(2,4-ジクロロフェニル)ピリミジノ[5,4-d] ピリミジン(4) 化合物３(2.44gms、8.0mmol)のオキシ塩化リン(５ml)懸濁液を１時間還流する。還流後、この暗色溶液を高真空ポンプで濃縮して、粗暗色固形物を得る。この粗固形物を、次いで、アセトニトリル20mlに溶解し、そして過剰のジプロピルアミンの存在下にて、還流する。２時間後、この反応を停止し、そしてこの溶液を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液との間で分配する。その有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。全ての溶媒を除去し、そしてこの化合物を、ヘキサン：エーテルで溶出することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。実施例12 構造(IV)の代表的化合物の合成化合物１の合成 5-アミノ-4,6-ジクロロピリミジン(1.3gms、7.92mmol)、2,4-ジクロロベンゼンボラン酸(boranic acid)(1.8gms、9.5mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.95mmol)および炭酸カリウム(2.12gms)の混合物を、トルエン、エタノールおよび水の混合物(それぞれ、35ml、10ml、10ml)中にて分配した。この混合物を、窒素雰囲気下にて、18時間還流した。還流後、この溶液を飽和塩化アンモニウム50mlでクエンチし、そして酢酸エチル(２×300ml)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、オイルを得た。この粗製オイルを、ヘキサン：酢酸エチル(５：１)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色の固形物を得た。収率40％。化合物２化合物２を、化合物１(2.73gms、10.0mmol)、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.0mmol)の混合物を、メタノールおよびDMF混合物中にて、一酸化炭素雰囲気(50psi)下で、パールボンベ(Parr bomb)にて、100℃で12時間加熱することにより、合成する。この混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、全ての溶媒を除去する。この化合物を、ヘキサン：酢酸エチル混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、精製する。化合物３２(１gm、3.36mmol)およびエトキシクロトネート(1.5ｇ、5.2mmole)およびp- トルエンスルホン酸一水和物75mgの50mLキシレン溶液を攪拌し、そしてN₂下にて加熱し還流する。１時間にわたる緩慢な蒸留により、溶媒(25mL)を除去する。この溶液を室温まで冷却し、そしてこの混合物に、カリウムt-ブトキシド(570mg、 5.1mmole)の12mL無水エタノール溶液を添加する。この混合物を、２時間、80℃ まで加熱する。これを室温まで冷却し、そして0.6mL AcOHで処理し、次いで濃縮乾固する。その残渣をEtOAcに懸濁し、攪拌し、濾過し、そして洗浄して、全ての生成物をKOAcから除去する。その濾液を小容量まで濃縮し、そして粗製状態で使用する。この粗製混合物、エチルエーテル(1.7ｇ、4.8mmole)および１M LiOH( 17.5mL)の10mLエタノール溶液を攪拌し、そしてN₂下にて、16時間加熱し還流する。この溶液を、次いで、室温まで冷却し、そして水100mL中の１M塩酸15mLの混合物に注ぐ。この溶液をEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物３を得る。化合物４３(400mg、1.2mmole)の0.4mLジフェニルエーテル溶液を攪拌し、そして1.5時間、230℃まで加熱する。この溶液を、次いで、室温まで冷却し、そしてPOCl₃(0 .8mL)を添加する。この混合物を、２時間、100℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして５％NaHCO₃に注ぐ。これをEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この生成物を、０〜10％エーテル/ヘキサンを用いて、フラッシュクロマトグラフィー(SiO₂)により精製して、化合物４を得る。2- メチル-4-(ジプロピルアミノ)-8-(2,4−ジクロロフェニル)ピリド[3,2-d]ピリミジン(５、R1＝R2＝nPr) ４(10mg)、p-トルエンスルホン酸(20mg)およびジプロピルアミン(50ml)の混合物を攪拌し、そして密封管中にて、1.5時間、195℃まで加熱する。この溶液を、次いで、室温まで冷却し、そして水およびEtOAcの混合物に溶解する。これをEtO Acで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いた調製用TLC(SiO₂)により、精製する。実施例13 構造(Ｖ)の代表的化合物の合成 2,7- ジメチル-3,6-ジカルボキシ-4-ヒドロキシ-8-(2'-ブロモフェニル)-1,5-ナフチリジン、エチルエステル(A1)： 2,6-カルボキシ-3-アミノ-4-(2'-ブロモフェニル)-5-メチルピリジン、エチルエステル¹(2.11ｇ、5.2mmole)、エトキシクロトネート(1.0当量)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(75mg)のキシレン(50ml)溶液を攪拌し、そしてN₂下にて、加熱し還流する。１時間にわたる緩慢な蒸留により、溶媒(25mL)を除去する。この溶液を室温まで冷却し、そしてカリウムt-ブトキシド(570mg、5.1mmole)の無水エタノール(12mL)溶液を添加する。この混合物を、２時間、80℃まで加熱する。これを室温まで冷却し、AcOH(0.6ml)で処理し、次いで、濃縮乾固する。その残渣をEtOAcに懸濁し、攪拌し、濾過し、そして洗浄して、全ての生成物をKOAc から除去する。その濾液を小容量まで濃縮し、そしてエチルエーテルで処理して、生成物A1を沈殿させる。2,7- ジメチル-3,6-ジカルボキシ-6-ヒドロキシ-8-(2'-ブロモフェニル)-1,5-ナフチリジン(A2)： 2,7-ジメチル-3,6-ジカルボキシ-4-ヒドロキシ-8-(2'-ブロモフェニル)-1,5- ナフチリジン、エチルエステル(2.21ｇ、4.8mmole)およびLiOH(17.5ml，1M)のエタノール(10ml)溶液を攪拌し、そしてN₂下にて、16時間加熱し還流する。この溶液を室温まで冷却し、次いで、水(100ml)中の塩酸(15ml、１M)の混合物に注ぐ。これをEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を得る。これを、次の工程で直接使用する。2,7- ジメチル-4-クロロ-8-(2'-ブロモフェニル)-1,5-ナフチリジン(A3)： 2,7-ジメチル-3,6-カルボキシ-6-ヒドロキシ-8-(2'-ブロモフェニル)-1,5-ナフチリジン(0.5ｇ、1.2mmole)のジフェニルエーテル(0.4ml)溶液を攪拌し、そして1.5時間、230℃まで加熱する。この溶液を室温まで冷却し、そしてPOCl₃(0.8m l)を添加する。この混合物を、２時間、100℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして５％ NaHCO₃に注ぐ。これをEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る。2,7- ジメチル-4-ジプロピルアミノ-8-(2'-ブロモフェニル)-1,5-ナフチリジン(A 4)： 2,7-メチル-4-クロロ-8-(2'-ブロモフェニル)-1,5-ナフチリジン(10mg、0.02m mole)、p-トルエンスルホン酸(20mg)およびジプロピルアミン(50μl)の混合物を攪拌し、そして1.5時間、195℃まで加熱する。この溶液を室温まで冷却し、次いで、水およびEtOAcの混合物に溶解する。これをEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いた調製用TLC(SiO₂)により精製して、この生成物を得る。（Dale L．Boger，Steven R．Duff，James S．Panek，Masami Yasuda、J．Org． C hem．50：5782〜5789、1985）実施例14 構造(Ｖ)の代表的化合物の合成 4- アミノ-3-(2',4'-ジクロロフェニル)-ピリジン(B1)： 3-ヨード4-アミノ-ピリジン¹(2.55ｇ、11.6mmole)、Pd(PPh₃)₄(0.67ｇ、0.58m mole)およびNa₂CO₃水溶液(17.4ml、２M)のトルエン(60ml)溶液を、ジクロロベンゼンボロン酸(4.56ｇ、23.2mmole)のエタノール(17.6ml)溶液に添加する。この混合物を、還流状態で14時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH₄Cl溶液で洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮する。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、B1を得る。2- メチル4-ヒドロキシ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)1,6-ナフチリジン(B2)： B1(2.41ｇ、10.1mmole)、酢酸エチル(1.31ｇ，10.1mmole)およびp-トルエンスルホン酸(70mg)のベンゼン(50ml)溶液を、還流状態で２時間加熱し、この間、蒸留により、溶媒10mlを除去する。エバポレート後、その残渣を沸騰ジフェニルエーテル(10ml)に添加し、そして加熱を１時間継続する；次いで、この溶液を冷却し、そして激しく攪拌しながら、高沸点石油エーテルに注ぐ。得られる形成された固形物を濾過して除き、そしてジエチルエーテルで洗浄して、生成物B2を得る。2- メチル4-ジプロピルアミノ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,6-ナフチリジン(B 3)： B2(0.10mg、0.32mmole)およびオキシ塩化リン(0.5ml)の混合物を、還流状態で６時間加熱する。過剰の試薬を減圧除去し、その残留化合物を、キシレン(２ml) 中のジプロピルアミン(100mg)およびトリエチルアミン(100mg)で処理し、そしてこの混合物を14時間還流する。この溶液を酢酸エチルに注ぎ、そして希重炭酸塩溶液で洗浄し、その有機層を乾燥し、そして、溶媒を減圧除去する。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、B3を得る。（L．Estel，F．Marsais，G．Queguiner、J．Org．Chem．53：2740〜2744、1988 ）実施例15 構造(Ｖ)の代表的化合物の合成 2-(2',4'- ジクロロフェニル)-3-ニトロ-4-メチルピリジン(D1)： 2-クロロ-3-ニトロ-4-メチルピリジン(4.0g、23.2mmole)、Pd(PPh₃)₄(1.34ｇ、1.16mmole)およびNa₂CO₃水溶液(34.8ml、２M)のトルエン(120ml)溶液を、ジクロロベンゼンボロン酸(9.12g、46.4mmole)のエタノール(34ml)溶液に添加する。この混合物を、14時間還流し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和NH₄Cl溶液で洗浄する。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧濃縮する。その残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、D1を得る。2-(2',4'- ジクロロフェニル)-3-ニトロ-4-カルボキシピリジン(D2)：ピリジン中の2-(2',4'-ジクロロフェニル)-3-ニトロ-4-メチルピリジン(2.5ｇ、8.82mmole)およびSeO₂(0.97、8.82mmole)の混合物を、117℃で６時間加熱する。この反応系を室温まで冷却し、濾過し、そして高減圧下で溶媒をエバポレートする。化合物D2を、次の工程で直接使用する。2-(2',4'- ジクロロフェニル)-3-ニトロ-4-カルボキシピリジン、エチルエステル (D3)： 2-(2',4'-ジクロロフェニル)-3-ニトロ-4-カルボキシピリジン(2.0ｇ、6.38mm ole)および(COCl)₂(0.75ｇ、7.65mmole)のCH₂Cl₂(10ml)懸濁液に、DMF一滴を添加し、この混合物を室温で１時間攪拌する。溶媒および過剰の試薬のエバポレート後、その固形物をCH₂Cl₂(10ml)に溶解し、そしてEtOH(５ml)およびNaHCO₃(1.0 g)で処理する。この混合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、そして減圧濃縮して、化合物D3を得る。2-(2',4'- ジクロロフェニル)-3-アミノ-4-カルボキシピリジン、エチルエステル (D4)： EtOH中の2-(2',4'-ジクロロフェニル)-3-ニトロ-4-カルボキシピリジン、エチルエステル(1.8ｇ、5.27mmole)および10％ Pd/Cの混合物を、40psiの水素下にて、室温で３時間振とうする。触媒を、セライトに通す濾過によって除去し、この溶液を減圧濃縮して、化合物D4を得る。2- メチル-3-カルボキシ-4-ヒドロキシ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,7-ナフチリジン、エチルエステル(D5)： 2-(2',4'-ジクロロフェニル)-3-アミノ-4-カルボキシピリジン、エチルエステル(1.61ｇ、5.2mmole)、エトキシクロトネート(ｇ、5.2mmole)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(75mg)のキシレン(50ml)溶液を攪拌し、そしてN₂下にて、加熱し還流する。１時間にわたる緩慢な蒸留により、溶媒(25ml)を除去する。この溶液を室温まで冷却し、そして、カリウムt-ブトキシド(570mg、5.1mmo le)の無水エタノール(12ml)溶液を添加する。この混合物を、２時間、80℃まで加熱する。これを室温まで冷却し、AcOH(0.6ml)で処理し、次いで、濃縮乾固する。その残渣をEtOAcに懸濁し、攪拌し、濾過し、そして洗浄して、全ての生成物をKOAcから除去する。この濾液を小容量まで濃縮し、そしてエチルエーテルで処理して、生成物D5を沈殿させる。2- メチル-3-カルボキシ-4-ヒドロキシ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,7-ナフチリジン(D6)：エタノール(10ml)中、2-メチル-3-カルボキシ-4-ヒドロキシ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,7-ナフチリジン、エチルエステル(1.80ｇ、4.8mmole)およびLiOH (17.5ml、１M)を攪拌し、そしてN₂下にて、16時間加熱し還流する。この溶液を室温まで冷却し、次いで、水(100ml)中の塩酸(15ml、１M)の混合物に注ぐ。これをEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、表題化合物を得る。これを、次の工程で直接使用する。2- メチル-4-クロロ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,7-ナフチリジン(D7)： 2-メチル-3-カルボキシ-4-ヒドロキシ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,7-ナフチリジン(0.41ｇ、1.2mmole)のジフェニルエーテル(0.4ml)溶液を攪拌し、そして1.5時間、230℃まで加熱する。この溶液を室温まで冷却し、そしてPOCl₃(0.8m l)を添加する。この混合物を、２時間、100℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして５％ NaHCO₃に注ぐ。これをEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物D7を得る。2- ジメチル-4-ジプロピルアミノ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,7-ナフチリジン(D8)： 2-メチル-4-クロロ-8-(2',4'-ジクロロフェニル)-1,7-ナフチリジン(6.47mg、 0.02mmole)、p-トルエンスルホン酸(20mg)およびジプロピルアミン(50μl)の混合物を攪拌し、そして1.5時間、195℃まで加熱する。この溶液を室温まで冷却し、次いで、水およびEtOAcの混合物に溶解する。これをEtOAcで抽出し、その有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。この生成物を、酢酸エチル /ヘキサンを用いた調製用TLC(SiO₂)により精製して、生成物D8を得る。実施例16 構造(VI)の代表的化合物の合成 2,3- ジメチル-8-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3) シクロプロピル2,4-ジクロロフェニルケトン(1)(54ｇ、0.25mol)および4,5-ジメチルイミダゾール(2)(90ｇ、１mol)を合わせ、そして窒素下にて、200〜210℃ で、20時間加熱する。この反応系を冷却し、そして酢酸エチル(700ml)で希釈する。この酢酸エチル溶液を飽和炭酸カリウム水溶液(300ml）および水(４×200ml )で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。この乾燥剤を濾過により除去し、溶媒を減圧除去して、３を得る。2,3- ジメチル-8-(2,4-ジクロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(4) 2,3-ジメチル-8-(2,4-ジクロロフェニル)-5,6-ジヒドロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(3)(29.3ｇ、0.1mol)を塩化メチレン(１L)に溶解し、活性化二酸化マンガン (120ｇ)を添加する。この混合物を、攪拌しながら、還流状態で、16時間加熱する。触媒を、セライトパッドに通す反応系の濾過により除去し、この濾液をエバポレートして、固形物(4)を得る。実施例17 CRF レセプター結合活性を有する代表的化合物本発明の化合物を、DeSouzaら(J．Neurosci．７：88〜100、1987)により一般的に記述されているような標準的な放射性リガンド結合アッセイにより、CRFレセプターに対する結合活性について、評価し得る。種々の放射性標識化CRFリガンドを利用することにより、このアッセイを、本発明の化合物の任意のCRFレセプターサブタイプとの結合活性を評価するために使用し得る。簡潔には、この結合アッセイは、放射性標識化CRFリガンドのCRFレセプターからの置換を包含する。より具体的には、この結合アッセイは、1.5ml Eppendorf管にて、ヒトCRFレセプターで安定に形質転換したおよそ１×10⁶個の細胞(管１個あたり)を用いて、行われる。各管は、非特異的結合を決定するための未標識ソーバジン(sauvagine )、ウロテンシンＩ(urotensin I)またはCRF(最終濃度、１μM)と共にまたはそれなしで、約0.1mlのアッセイ緩衝液(例えば、Dulbeccoリン酸緩衝化生理食塩水、 10mM塩化マグネシウム、20μMバシトラシン)、0.1mlの[¹²⁵I]チロシン-ヒツジCR F(最終濃度、約200pMまたはScatchard分析により測定したものとほぼ同じK_D)および0.1mlのCRFレセプター含有細胞の膜懸濁液を受容する。この混合物を22℃で２時間インキュベートし、続いて、遠心分離により、結合した放射性リガンドと遊離の放射性リガンドとを分離する。これらのペレットの２回の洗浄に続いて、これらの管をペレットのすぐ上で切断し、そしてガンマカウンターにて、およそ 80％の効率で、放射活性についてモニターする。全ての放射性リガンド結合データを、非線形最小二乗曲線適合プログラムLIGAND OF Munson and Rodbard(Anal ．Biochem．107：220、1990)を用いて、分析し得る。実施例18 CRF 刺激アデニル酸シクラーゼ活性また、本発明の化合物を種々の機能試験により評価し得る。例えば、本発明の化合物を、CRF刺激アデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングし得る。C RF刺激アデニル酸シクラーゼ活性の測定のためのアッセイを、Battagliaら(Syna pse１：572、1987)により一般的に記述されているようにして、全細胞調製物にアッセイを適合するように改良して、実施し得る。より具体的には、標準的なアッセイ混合物は、0.5mlの最終容量で、以下を含有し得る：２mMのL−グルタミン、20mMのHEPES、および１mMのIMBX(DMEM緩衝液中)。刺激研究では、形質転換したCRFレセプターを有する全細胞を、24ウェルプレートに置き、そして特定のレセプターサブタイプの薬理学的な序列プロフィールを確立するために、種々の濃度のCRF関連および無関連ペプチドを用いて、37 ℃で１時間、インキュベートする。このインキュベーションに続いて、培地を吸引し、ウェルを新鮮な培地で穏やかに１回リンスし、そして培地を吸引する。細胞内cAMPの量を決定するために、各ウェルに、95％エタノールおよび20mM塩酸水溶液の溶液300μlを添加し、そして得られた懸濁液を、−20℃で16〜18時間インキュベートする。この溶液を1.5ml Eppendorf管内に取り出し、そしてウェルをさらなるエタノール/塩酸水溶液200μlで洗浄し、そして第一画分にプールする。これらの試料を凍結乾燥し、次いで、酢酸ナトリウム緩衝液500μlで再懸濁する。これらの試料中のcAMPの測定は、Biomedical Technologies Inc.(Stoughton ，MA)の単一抗体キットを用いて、行う。これらの化合物の機能評価のためには、cAMP産生の80％刺激を引き起こす単一濃度のCRFまたは関連ペプチドを、種々の濃度の競合化合物(10^-12〜10^-6M)と共に、インキュベートする。本発明の特定の実施態様は、例示の目的上、本明細書中で記述されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、種々の改変を行われ得ることが理解され得る。従って、本発明は、添付の請求の範囲による以外は、限定されない。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/14 1/14 3/04 3/04 9/08 9/08 9/12 9/12 25/22 25/22 25/24 25/24 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１１０１Ｃ０７Ｄ 235/08 Ｃ０７Ｄ 235/08 471/04 １０７ 471/04 １０７Ｚ１０８１０８Ａ１１３１１３１１７１１７Ｚ 487/04 １４０ 487/04 １４０１４４１４４１４７１４７ (31)優先権主張番号６０／０３６，４１６ (32)優先日平成９年２月18日(1997．2．18) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０３６，４２１ (32)優先日平成９年２月18日(1997．2．18) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０３６，４２２ (32)優先日平成９年２月18日(1997．2．18) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号６０／０３６，４２３ (32)優先日平成９年２月18日(1997．2．18) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．以下の構造を有する化合物であって：その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： AおよびBは、CRおよびNから選択され； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、 C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換された、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される、化合物。２．温血動物においてCRFの分泌過多が現れる障害を処置するための方法であって、請求項１に記載の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む、方法。３．前記障害が発作である、請求項２に記載の方法。４．以下の構造を有する化合物であって：その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： A、BおよびCは、CRおよびNから選択され、ただしBがNの場合AおよびCの両方は CRであり； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄およびR₅から選択され； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄およびR₅は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹ CH₂、 C_3-6アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から独立して選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される、化合物。５．温血動物においてCRFの分泌過多が現れる障害を処置するための方法であって、請求項４に記載の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む、方法。６．前記障害が発作である、請求項１４に記載の方法。７．以下の構造を有する化合物であって：その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： A、BおよびCは、CRおよびNから選択され、ただしBおよびCのうち１つおよび１つのみがNであり； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシ(hrodroxy)C_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6 アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される、化合物。８．温血動物においてCRFの分泌過多が現れる障害を処置するための方法であって、請求項７に記載の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む、方法。９．前記障害が発作である、請求項８に記載の方法。１０．以下の構造を有する化合物であって：その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： Aは、CRおよびNから選択され； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される、化合物。１１．温血動物においてCRFの分泌過多が現れる障害を処置するための方法であって、請求項１０に記載の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む、方法。１２．前記障害が発作である、請求項１１に記載の方法。１３．以下の構造を有する化合物であって：その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： A、BおよびCはCRおよびNから選択され、ただしB、CおよびDのうち１つおよび１つのみがNであり； Rは、水素およびC_1-6アルキルから選択され； R₁は、NR₃R₄であり； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹CH₂、C₃ _-6 アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、 C_1-6アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される、化合物。１４．温血動物においてCRFの分泌過多が現れる障害を処置するための方法であって、請求項１３に記載の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む、方法。１５．前記障害が発作である、請求項１４に記載の方法。１６．以下の構造を有する化合物であって：その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで： R₁は、NR₃R₄およびR₅から選択され； R₂は、C_1-6アルキルであり； R₃は、水素、C_1-6アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、C_3-6 シクロアルキル；C_3-6アルケニル；ヒドロキシC_1-6アルキル、C_1-6アルキルカルボニルオキシC_1-6アルキルおよびC_1-6アルキルオキシC_1-6アルキルから選択され； R₄およびR₅は、C_1-8アルキル、モノまたはジ(C_3-6シクロアルキル)メチル、Ar¹ CH₂、C_3-6アルケニル、C_1-6アルキルオキシC_1-6アルキル、ヒドロキシC_1-6アルキル、チエニルメチル、フラニルメチル、C_1-6アルキルチオC_1-6アルキル、モルホリニル、モノまたはジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、ジ(C_1-6アルキル)アミノ、C_1-6 アルキルカルボニルC_1-6アルキル、イミダゾリルで置換されたC_1-6アルキル；または式-(C_1-6アルカンジイル)-O-CO-Ar¹基から独立して選択され；あるいはR₃およびR₄はそれらが結合される窒素原子と一緒になって、必要に応じてC_1-6アルキルまたはC_1-6アルキルオキシで置換されたピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニルまたはモルホリニル基を形成し； Arは、ハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノならびにモノおよびジ (C_1-6アルキル)アミノから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニル；およびハロ、C_1-6アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、シアノ、C_1-6アルキルオキシ、ベンジルオキシ、C_1-6アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノおよびジ(C_1-6アルキル)アミノならびにピペリジニルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたピリジニル、から選択され；そして Ar¹は、フェニル、ピリジニル、ならびにハロ、C_1-6アルキル、C_1-6アルキルオキシ、ジ(C_1-6アルキル)アミノC_1-6アルキル、トリフルオロメチルおよびモルホリニルで置換されたC_1-6アルキルから独立して選択される、1、2または3個の置換基で置換されたフェニルから選択される、化合物。１７．温血動物においてCRFの分泌過多が現れる障害を処置するための方法であって、請求項１６に記載の化合物の有効量を該動物に投与する工程を含む、方法。１８．前記障害が発作である、請求項１７に記載の方法。