DE19709125A1 - Substituierte Chinoline - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinoline, Verfahren zu ihrer Her­ stellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-polysubstituierte Pyridyl-6-hepteno­ ate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperlipoprotein­ aemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-di­ hydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben. Ferner ist die Verbindung 5(6H)-Quinolone,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl aus der Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinoline der allgemeinen Formel (I),

in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sind,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel

steht,
worin
R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlen­ stoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7glie­ drigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder ver­ schieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Koh­ lenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensier­ ten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹¹, -SR¹², -SO₂R¹³ oder -NR¹⁴R¹⁵ substituiert sind,
worin
R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben,
oder
R⁶ und/oder R⁷ einen Rest der Formel

bedeuten,
R⁸ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁹ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor­ methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁸ bilden,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR¹⁹-Gruppe bedeutet,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff­ atomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh­ lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlen­ stoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy­ carbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ stehen,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
und/oder
R¹ und/oder R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff­ atomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebe­ nenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR²²R²³ substituiert sind,
worin
R²² und R²³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
und/oder
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alke­ nylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R³ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlen­ stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Tri­ fluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²⁴ substituiert ist,
worin
R²⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.

Die erfindungsgemäßen substituierten Chinoline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindun­ gen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoff­ säure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be­ sitzen. Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi­ schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7gliedrigen, vorzugs­ weise 5- bis 6gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.

Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluor­ methyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel

steht,
worin
R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stick­ stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz­ oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹¹, -SR¹² oder -SO₂R¹³ substituiert sind,
worin
R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁶ und/oder R⁷ einen Rest der Formel

bedeuten,
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁵ bilden,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk­ oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁹ bedeutet,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ stehen,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
und/oder
R¹ und/oder R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR²²R²³ substituiert sind,
worin
R²² und R²³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
und/oder
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gege­ benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R³ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlen­ stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato­ men, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²⁴ substituiert ist,
worin
R²⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For­ mel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel

steht,
worin
R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrro­ lidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stick­ stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschie­ den durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phe­ nyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹¹, -SR¹² oder -SO₂R¹³ substituiert sind,
worin
R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁶ und/oder R⁷ einen Rest der Formel

bedeuten,
R⁸ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen bedeuten,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁸ bilden,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁹ bedeutet,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ stehen,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff­ atomen bedeuten,
und/oder
R¹ und/oder R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluor­ methyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR²²R²³ substituiert sind,
worin
R²² und R²³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffato­ men bedeuten,
und/oder
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebe­ nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R³ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlen­ stoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebe­ nenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²⁴ substituiert ist,
worin
R²⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.

Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)

in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)

in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R¹ und R² genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:

Die Bromierung wird im allgemeinen mit elementarem Brom oder CuBr₂, vorzugsweise mit elementarem Brom durchgeführt.

Die Bromierung erfolgt in Eisessig bei Rückflußtemperatur und Normaldruck.

Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfolgt im allgemeinen mit Basen.

Als Basen kommen die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBN), 2,4,6-Collidin oder lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl­ lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird DBU eingesetzt.

Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide oder- bromide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithium­ bromid, oder Alkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Lithiumbromid und Lithiumcarbonat eingesetzt.

Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich hier im allgemeinen Essigsäure oder Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasser­ stoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Tri­ ethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor­ säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Essigsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
[A] im Fall D ≠ Aryl, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)

in welcher
A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R²⁵, R²⁶ und R²⁷ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen,
zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln generiert,
in einem weiteren Schritt das gebildete Grignard-Addukt mit Diethylamino- Schwefelfluorid (DAST) zur Fluor-Verbindung der allgemeinen Formel (V)

in welcher
A, E, R⁶, R²⁵, R²⁶ und R²⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und nach Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe anschließend die Oxida­ tion zur Carbonylfunktion durchführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R¹⁰-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoffatom bedeutet,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

in welcher
A, E, X, R²⁵, R²⁶ und R²⁷ die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)

R¹⁰-T-O-Z (VII)

in welcher
R¹⁰ und T die oben angegebene Bedeutung haben
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt
und abschließend wie oben unter [A] beschrieben in die Carbonylgruppe überführt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher
R²⁸ für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)

in welcher
A, E, X und R²⁸ die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)

R¹⁰-T-V-H (X)

in welcher
R¹⁰, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls auch auf diesen Stufen, die unter A, D, E und/oder R¹ und R² aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.

Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas­ serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di­ methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse­ mittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.

Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Ver­ bindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl­ lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.

Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbo­ nat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.

Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metall­ hydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kalium­ boranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.

Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin­ dungen, eingesetzt.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtempera­ tur im Falle des NaBH₄.

Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie bei­ spielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.

Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol/THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck.

Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt:
Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktio­ nen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.

Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbin­ dungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl­ lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.

Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu ge­ hören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevor­ zugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.

Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.

Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.

Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.

Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri­ fluorid (DAST), Morpholino-Schwefelfluorid oder SOCl₂.

Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.

Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (VII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind größtenteils neu und können hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R²⁹ für C₁-C₄-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XII)

A-CHO (XII),

in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

in welcher
R³⁰ und R³¹ unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeu­ tungsumfang von R¹ und R² umfassen,
zunächst in die entsprechenden Hexahydrochinolinen überführt, anschließend durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)

in welcher
A, E, R²⁹, R³⁰ und R³¹ die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
in weiteren Schritten die Carbonylfunktion zur Hydroxyfunktion reduziert, die Silylgruppe einführt, die Alkoxycarbonylfunktion zur Hydroxymethylfunktion re­ duziert und abschließend zur Aldehydfunktion oxidiert.

Die Umsetzung zu den Hexahydrochinolinderivaten erfolgt im allgemeinen in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, unter Rückfluß und Normaldruck.

Die Oxidation zu den Tetrahydrochinolinen erfolgt vorzugsweise in Dichlormethan mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon bei Raumtemperatur.

Die Reduktion der Carbonylgruppe zur Hydroxyfunktion erfolgt im allgemeinen in Toluol mit einem der oben angegebenen Reduktionsmittel, vorzugsweise Diisobu­ tylaluminiumhydrid, bei -78°C und unter Schutzgasatmosphäre.

Die Einführung der Silylschutzgruppe erfolgt vorzugsweise in Dimethylformamid in Anwesenheit eines Hilfsmittels, vorzugsweise Imidazol/N-Dimethylaminopyri­ din, bei Raumtemperatur.

Die Reduktion der Alkoxycarbonylgruppe erfolgt in Analogie zu der oben aufge­ führten Verfahrensweise zur Reduktion der Carbonylgruppe.

Die Oxidation zur Aldehydfunktion erfolgt vorzugsweise in Dichlormethan mit Pyridiniumchlorochromat in Anwesenheit von neutralem Aluminiumoxid bei Raumtemperatur.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (VIII), (X), (XI), (XII) und (XIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (IX) und (XIV) sind teil­ weise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind teilweise bekannt oder neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wert­ volle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigen­ schaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester- Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie­ gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung von Hyperlipoproteinämie, Hypolipoproteinämie, Dys­ lipidämien, Hypertriglyceridämien, kombinierten Hyperlipidämien oder Arterio­ sklerose eingesetzt werden.

Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgen­ dem Test bestimmt:

CETP-Inhibitions-Testung Gewinnung von CETP

CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50 000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d < 1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl- Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50 mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.

Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL

50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm zentri­ fugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3.4 l PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN₃) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 µl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -µC/µl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N₂ inkubiert.

Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50 000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri­ fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38 000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3.100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.

Das Retentat enthält radioaktiv markiertes ³H-CE-HDL, das auf ca. 5 × 10⁶ cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.

CETP-Test

Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von ³H-Cholesterol­ ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.

Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.

Im Testansatz werden 10 µl HDL-³H-Cholesterolester (∼50 000 cpm) mit 10 µl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes/0,15 m NaCl/0,1% Rinderserumalbumin/0,05% NaN₃ pH 7,4 mit 10 µl CETP (1 mg/ml) und 3 µl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO/1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 µl der SPA-Strep­ tavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 µl Puffer, 10 µl CETP bei 4°C sowie 10 µl CETP bei 37°C.

Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC₅₀-Wert angegeben.

In der folgenden Tabelle A sind die IC₅₀-Werte (mol/l) für CETP-Inhibitoren angegeben:

Beispiel-Nr.	IC50-Wert (mol/l)
3	180 nm

Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen

Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c., 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H₂O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das bleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.

Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlund­ sonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.

Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 µl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von ³H-Cholesterolester von HD-Lipo­ proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.

Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt.

Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 µl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 µl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.

Die in den Kontrollansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED₅₀-Wert angegeben.

In vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen

Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsub­ stanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Ver­ suchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 µl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund­ sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemit­ tel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzappli­ kation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.

Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 × g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifi­ zierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma­ tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.

100 µl Serum-Verdünnung werden mit 100 µl Testsubstanz in 96-Loch­ platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. An­ schließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthal­ tene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.

Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi­ tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchge­ führt.

In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen

Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) wurden die zu prü­ fenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 × g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Verän­ derung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.

Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von substituierten Chinolinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfin­ dung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.

Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.

Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z. B. Myokardinfarkt) einsetzbar.

Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind z. B. MTP-Inhibitoren.

Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxi­ scher, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausrei­ chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirk­ stoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs­ lösemittel verwendet werden können.

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder oral, insbesondere oral.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.

Verwendete Abkürzungen

C = Cyclohexan
EE = Essigester
PE = Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether/Essigsäureethylester.

4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure­ methylester

4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure­ methylester

4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure­ methylester

50,14 g (0,404 mol) p-Fluorbenzaldehyd, 45,3 g (0,404 mol) 1,3-Cyclohexandion und 57,89 g (0,404 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-methylester werden in 1000 ml Ethanol 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Toluol heiß gelöst, unter Abkühlen mit 1 l Petrolether versetzt und das auskristallisierende Produkt abgesaugt.
Ausbeute: 100,8 g (72,6% d. Th.)
R_f = 0,15 (Toluol/EE 8 : 1).

Beispiel II

4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure­ methylester

Zu einer Lösung von 46,04 g (0,1341 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 645 g Dichlormethan p.a. gibt man 30,44 g (0,1341 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzo­ chinon (DDQ) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird über 500 ml Kieselgel 60 abgesaugt, mit 700 ml Dichlormethan nachgewaschen, die vereinigten Filtrate bis zur Trockene eingeengt.
Ausbeute: 24,2 g (52,87% d. Th.)
R_f = 0,54 (Toluol/EE 8 : 2).

Beispiel III

4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure­ methylester

70,64 g (0,207 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden unter Argon in 706 g Toluol p.a. gelöst, auf -78°C gekühlt und 228 ml (0,228 mol; 1,1 eq.) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H; 1,0 molar in Toluol) innerhalb von 20 min zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -78°C werden nochmals 35 ml (0,15 eq.) DIBAL-H zugegeben und 10 min gerührt. Danach läßt man bei -78°C 500 ml 20%ige Kaliumnatriumtartratlösung zutropfen, wobei die Temperatur langsam auf 20°C ansteigt. Nach 1 Stunde Nachrührzeit wird die wäßrige Phase abgetrennt, noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 1000 ml Kieselgel 60 mit Toluol, Toluol-EE-Ge­ mischen (9 : 1, 8 : 2) gereinigt. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung werden gesammelt, bis auf 100 ml eingeengt und mit Petrolether versetzt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1. Fraktion: 61,69 g (86,8% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 6,34 g (8,9% d. Th.)
R_f = 0,14 (Toluol/EE 9 : 1).

Beispiel IV

5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro­ chinolin-3-carbonsäure-methylester

68,0 g (0,198 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 340 g DMF p.a. gelöst und nacheinander mit 59,69 g (0,396 mol; 2 eq.) tert.Butyldimethyl­ silylchlorid, 48,54 g (0,713 mol; 3,6 eq.) Imidazol und 0,484 g (0,00396 mol, 0,02 eq.) N-Dimethylaminopyridin versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtempe­ ratur gerührt, in 800 ml Ammoniumchloridlösung und 400 ml Essigsäureethylester verteilt und mit 6 molarer Salzsäure ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die orga­ nische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäure­ ethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand - gelöst in Toluol - wird auf 1800 ml Kieselgel aufgetragen, anfangs mit Toluol und später mit Toluol/EE (9 : 1) eluiert. Nach Einengen der Eluate erhält man ein weißes, kristallines Produkt.
Ausbeute: 87,5 g (96,7% d. Th.)
R_f = 0,68 (Toluol/EE 9 : 1).

Beispiel V

5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin

87,4 g (0,191 mol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 500 g Toluol p.a. gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. 690 ml (0,690 mol; 3,61 eq.) DIBAL-H (1,0 molar in Toluol) werden in 1 Stunde zugetropft und danach noch 1,5 Stunden bei -78°C gerührt. Zu der auf -78°C gekühlten Lösung gibt man vorsichtig 30 ml Kaliumnatriumtartratlösung hinzu und rührt 30 min bei -78°C. Danach läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur ansteigen, schüttet 400 ml Kaliumnatriumtartratlösung hinzu und verdünnt mit Essigsäureethylester. Zum Schluß werden noch 1,2 l Kali­ umnatriumtartratlösung zugegeben, wobei allmählich zwei nahezu klare Lösungen entstehen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der halbfeste Rückstand wird in 400 ml Toluol gelöst, auf 1100 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Toluol konditioniert wurde, aufgetragen und nacheinander mit Toluol, Toluol/EE (9 : 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden einge­ engt, das zurückgewonnene Öl mit Petrolether versetzt, wobei ein Kristallbrei ausfällt.
Ausbeute: 75,52 g (92,0% d. Th.)
R_f = 0,28 (Toluol/EE 9 : 1).

Beispiel VI

5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro­ chinolin-3-carbaldehyd

Zu einer Lösung von 67,1 g (0,156 mol) der Verbindung aus Beispiel V in 671 g Dichlormethan gibt man 31,8 g (0,312 mol; 2 eq.) neutrales Aluminiumoxid und 67,3 g (0,312 mol; 2 eq.) Pyridiniumchlorochromat (PCC) und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird auf 1100 ml Kieselgel 60 (trocken) aufgetragen und danach zunächst mit Toluol und später mit Essigsäure­ ethylester/Methanol (9 : 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingeengt, das ausgefallene Material abgesaugt und mit wenig Toluol gewaschen. Das gewonnene Material wird anschließend in 100 ml Toluol gelöst, auf 250 ml Kieselgel 60 aufgetragen und mit Toluol, Toluol/EE (9 : 1) eluiert. Die Eluate werden eingeengt, das resultierende Öl mit Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 1. Fraktion: 28,8 g (43,1% d. Th.)
Ausbeute: 2. Fraktion: 10,05 g (15,1% d. Th.)
R_f = 0,72 (Toluol/EE 9 : 1).

Beispiel VII

5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[hydroxy-(4-trifluormethyl­ phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)

341 mg (14,03 mmol; 6 eq.) Magnesiumspäne werden in 30 ml THF p.a. vorgelegt, unter Argon zum Rückfluß erhitzt und 1,052 g (4,676 mmol: 2 eq.) 4-Brom­ benzotrifluorid mittels Spritze pur zugetropft. Es wird 45 min unter Rückfluß gekocht, danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen (Grignard-Reagenz). 1,0 g (2,338 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 20 ml THF p.a. gelöst, unter Argon auf ca. -78°C gekühlt und dann das Grignard-Reagenz unter Rühren zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird in 200 ml konz. Ammoniumchloridlösung und 250 ml Essigsäureethylester unter Rühren verteilt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten orga­ nischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1,18 g (97,5% d. Th.; Dia A/Dia B-Gemisch).

Die Trennung der beiden Diastereomerenpaare (Dia A und Dia B) erfolgt durch Chromatographie an 100 ml Kieselgel 60, konditioniert mit Cyclohexan. Das Diastereomerengemisch - gelöst in 4 ml Cyclohexan - wird an Kieselgel 60 zunächst mit Cyclohexan und anschließend mit Cyclohexan/THF (9 : 1) eluiert. Man erhält nach Einengen der Fraktionen die 2 Diastereomerenpaare.
Ausbeute: Dia A: 789 mg (65,2% d. Th.)
R_f = 0,42 (Cy/THF 9 : 1)
Ausbeute: Dia B: 410 mg (33,9% d. Th.)
R_f = 0,24 (Cy/THF 9 : 1).

Beispiel VIII

5-tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)- methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)

Zu einer Lösung von 876 mg (1,521 mmol) des Diastereomerengemisches A/B aus Beispiel VII in 70 ml Dichlormethan p.a. werden bei -78°C unter Argon 0,302 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) mittels Spritze zugegeben, danach das Kältebad weggenommen und 30 min nachgerührt. Danach wird die Reaktions­ lösung in Essigsäureethylester/Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, die organi­ sche Phase abgetrennt, die wäßrige noch dreimal mit Essigsäureethylester extra­ hiert, das gesamte organische Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Ausbeute: 690 mg (78,5% d. Th.)
R_f = 0,57 (Toluol/EE 9 : 1).

Beispiel IX

5-(tert.Butylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]- 2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A)

Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia A aus Beispiel VII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol; 1,5 eq.) DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 233 mg (92,8% d. Th.)
R_f = 0,76 (Cy/THF 9 : 1).

Beispiel X

5-(tert.Butylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]- 2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia B)

Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia B aus Beispiel VIII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol; 1,5 eq.) DAST bei -78°C umgesetzt.
Ausbeute: 246 mg (98,4% d. Th.)
R_f = 0,76 (Cy/THF 9 : 1).

Beispiel XI

4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra­ hydrochinolin-5-ol (Dia A/Dia B-Gemisch)

Zu 680 mg (1,177 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII, gelöst in 30 ml Methanol und 15 ml THF, gibt man 10 ml 3 molare Salzsäure und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 100 ml gesättigter Natrium­ hydrogencarbonatlösung eingerührt, die mit 100 ml Essigsäureethylester über­ schichtet ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel 60 nacheinander mit Toluol und Toluol/EE (8 : 2) chromatographiert.
Ausbeute: 240 mg (44,2% d. Th.)
R_f = 0,19 (Toluol/EE 9 : 1).

Beispiel XII

4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra­ hydrochinolin-5-ol (Dia A)

Analog Beispiel XI werden 223 mg (0,387 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert und danach mit Cyclohexan unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20% eluiert wird.
Ausbeute: 167 mg (93,3% d. Th.)
R_f = 0,43 (Cy/THF 8 : 2).

Beispiel XIII

4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetra­ hydrochinolin-5-ol (Dia B)

Analog Beispiel XI werden 236 mg (0,410 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert wurde, mit Cyclohexan unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20%.
Ausbeute: 182 mg (98,9% d. Th.)
R_f = 0,41 (Cy/THF 8 : 1).

Beispiel XIV

4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Isomer B)

Zu einer Lösung von 2,48 g (5,4 mmol) 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluorme­ thyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (Dia-Isomer B) aus Beispiel XIII, gelöst in 150 ml Dichlormethan p.a. gibt man 1,10 g (10,8 mmol; 2 eq.) neutrales Aluminiumoxid und 2,33 g (10,8 mmol; 2 eq.) Pyri­ diniumchlorochromat und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach saugt man über Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) ab und wäscht nacheinander mit Dichlor­ methan, Toluol und Toluol/Essigester-Gemisch nach, bis das gewünschte Produkt vollständig eluiert ist. Die organischen Eluate werden im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) mit einem Toluol-Essigester- Gemisch von 99 : 1; 95 : 5 und 90 : 10 chromatographiert.
Ausbeute: 1,80 g (73% d. Th.)
R_f = 0,5 (Toluol/EE = 9 : 1).

Beispiel XV

6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin

Zu 250 mg (0,544 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV, die in 5 ml Eisessig gelöst und auf Rückfluß erwärmt werden, gibt man 0,028 ml (0,544 mmol) Brom vorsichtig hinzu. Anschließend wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 100 ml Eiswasser ge­ gossen und mit 100 ml Essigsäureethylester unter Zusatz von Natriumhydrogen­ carbonat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt.
Ausbeute (Rohprodukt): 298 mg.

Das Rohprodukt wird an 150 ml Kieselgel 60 mit 500 ml Portionen Cyclohexan eluiert, zu denen man Tetrahydrofuran mit einem steigendem Anteil von 1% bis 10% hinzufügt.
Ausbeute: 155,8 mg (53,2% d. Th.)
R_f = 0,69 (Toluol/EE = 9 : 1).

Herstellungsbeispiele

Beispiel 1

4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5-hydroxy­ chinolin

Zu 0,150 g (0,278 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV gelöst in 10 ml THF p.a. gibt man unter Argonatmosphäre 0,224 ml (1,501 mmol; 5,4 eq.) DBU (1,8-Di­ azabicydo[5,4,0]-undec-7-en) hinzu und rührt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 50 ml Kochsalzlösung und 100 ml Essigsäureethylester versetzt und die wäßrige Phase nochmals mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand - unter Erwärmen in 40 ml Cyclohexan gelöst - wird an 120 ml Kieselgel 60 anfangs mit Cyclohexan und später mit Cyclohexan unter Zusatz von 5% bis 25% Tetrahydrofuran chromatographiert.
Ausbeute: 36 mg (28,3% d. Th.)
R_f = 0,35 (Cydohexan/THF = 8 : 2)
R_f = 0,44 (Toluol/EE = 9 : 1).

Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden analog hergestellt:

Tabelle 1

Claims (9)

1. Substituierte Chinoline der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit je­ weils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der For­ mel -NR⁴R⁵ substituiert sind,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät­ tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoff­ haltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkyl­ alkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff­ atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensier­ ten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹¹, -SR¹², -SO₂R¹³ oder -NR¹⁴R¹⁵ substituiert sind,
worin
R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und die oben ange­ gebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben,
oder
R⁶ und/oder R⁷ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁸ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁹ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri­ fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁸ bilden,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je­ weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen­ falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR¹⁹-Gruppe bedeutet,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ stehen,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R¹ und/oder R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Tri­ fluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gege­ benenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR²²R²³ substituiert sind,
worin
R²² und R²³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoff­ atomen substituiert ist,
R³ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlen­ stoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, gerad­ kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²⁴ substituiert ist,
worin
R²⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alk­ oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff­ atomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹¹, -SR¹² oder -SO₂R¹³ substituiert sind,
worin
R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder ver­ schieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁶ und/oder R⁷ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁸ Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R⁹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁸ bilden,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen­ falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁹ bedeutet,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclo­ propyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ stehen,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R¹ und/oder R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR²²R²³ substituiert sind,
worin
R²² und R²³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen substituiert ist,
R³ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub­ stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub­ stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²⁴ substituiert ist,
worin
R²⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2fach gleich oder ver­ schieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri­ fluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benz­ oxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hy­ droxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹¹, -SR¹² oder -SO₂R¹³ substituiert sind,
worin
R¹¹, R¹² und R¹³ gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R⁶ und/oder R⁷ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁸ Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R⁹ Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hy­ droxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁸ bilden,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk­ oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen be­ deutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je­ weils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen­ falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR¹⁹ bedeutet,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR²⁰R²¹ stehen,
worin
R²⁰ und R²¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R¹ und/oder R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR²²R²³ substituiert sind,
worin
R²² und R²³ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R¹ und R² gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R³ für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlen­ stoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti­ ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeu­ tet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweig­ tes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub­ stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Tri­ fluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub­ stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR²⁴ substituiert ist,
worin
R²⁴ geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen­ stoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R¹ und R² genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.

5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen For­ mel (I) gemäß Anspruch 1.

6. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt.

7. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß An­ spruch 1 bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR⁴R⁵ substituiert sind,
worin
R⁴ und R⁵ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh­ lenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder
für einen Rest der Formel
steht,
worin
R⁶, R⁷ und R¹⁰ unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät­ tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Hete­ rocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten,
wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhal­ tigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder ver­ zweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind,
und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR¹¹, -SR¹², -SO₂R¹³ oder -NR¹⁴R¹⁵ substituiert sind,
worin
R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R¹⁴ und R¹⁵ gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben,
oder
R⁶ und/oder R⁷ einen Rest der Formel
bedeuten,
R⁸ Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R⁹ Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Tri­ fluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR¹⁶R¹⁷ bedeutet,
worin
R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden sind und die oben ange­ gebene Bedeutung von R⁴ und R⁵ haben,
oder
R⁸ und R⁹ gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR¹⁸ bilden,
worin
R¹⁸ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen­ stoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit je­ weils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenen­ falls bis zu 2fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver­ zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR¹⁹-Gruppe bedeutet,
worin
R¹⁹ Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Al­ kyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl be­ deutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen­ stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
in welcher
E und A die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und
R²⁵, R²⁶ und R²⁷ gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.