WO1999015504A1 - 4-phenyltetrahydrochinoline als hemmer des cholesterolestertransferproteins - Google Patents

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WO1999015504A1
WO1999015504A1 PCT/EP1998/005658 EP9805658W WO9915504A1 WO 1999015504 A1 WO1999015504 A1 WO 1999015504A1 EP 9805658 W EP9805658 W EP 9805658W WO 9915504 A1 WO9915504 A1 WO 9915504A1
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WO
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compounds
general formula
given above
meaning given
different
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PCT/EP1998/005658
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English (en)
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Gunter Schmidt
Jürgen Stoltefuss
Michael Lögers
Arndt Brandes
Carsten Schmeck
Klaus-Dieter Bremm
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to tetrahydroquinolines, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • Publication US-5 169 857-A2 discloses 7- (polysubstituted pyridyl) -6-heptenoates for the treatment of arteriosclerosis, lipoprotein anemia and hyperprotein anemia.
  • 7- (4-aryl-3-pyridyl) -3,5-dihydroxy-6-heptenoate is described in the publication EP-325 130-A2.
  • the compound 5 (6H) - quinolones, 3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl, from the publication Khim. Heterotics Soedin. (1967), (6), 1118-1120.
  • the present invention relates to tetrahydroquinolines of the general formula (I),
  • A represents phenyl, which may be identical or different up to 2 times through halogen, trifluoromethyl or straight-chain or branched alkyl or
  • Alkoxy is each substituted with up to 3 carbon atoms
  • R means hydrogen
  • R represents halogen or hydroxy
  • R 5 and R 6 are hydrogen
  • R 7 and R 8 are the same or different and are phenyl, naphthyl,
  • Benzothiazolyl, quinolyl, pyrimidyl or pyridyl which may be up to 4 times the same or different
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • E represents cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents hydroxy
  • R represents hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 are identical or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R 3 and R 4 together form a spiro-linked alkyl chain with 2 to 4 carbon atoms
  • tetrahydroquinolines according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • Ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as for example ethylamine, di- or. Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • A represents phenyl, which is optionally substituted up to twice in the same or different way by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy,
  • R 5 means hydrogen
  • R is fluorine or hydroxy
  • R and R are hydrogen
  • R 7 and R 8 are the same or different and are phenyl, naphthyl, benzothiazolyl, quinolyl, pyrimidyl or pyridyl, which are optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro, cyano, trifluoro- methoxy, amino or dimethylamino are substituted,
  • E represents cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 1 represents hydroxy
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R and R are the same or different and represent methyl
  • R and R 4 together form a spiro-linked cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring,
  • A represents phenyl, which is optionally substituted up to 2 times by the same or different fluorine, chlorine, trifluoromethyl, methyl, methoxy or ethoxy.
  • R means hydrogen
  • R 6 represents fluorine or hydroxy
  • R 5 and R 6 are hydrogen
  • R 7 and R 8 are the same or different and are phenyl, naphthyl, benzothiazolyl, quinolyl, pyrimidyl or pyridyl, which optionally up to 3 times the same or different are substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro, cyano, trifluoromethoxy, amino or dimethylamino,
  • E represents cyclopropyl or cyclopentyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 1 represents hydroxy
  • R 2 represents hydrogen or methyl
  • R 3 and R 4 are the same or different and represent methyl
  • R 3 and R 4 together form a spiro-linked cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl ring,
  • organometallic reagents in the sense of a Grignard, Wittig or organolithium reaction to synthesize the substituent D in inert solvents,
  • D represents the radical of the formula R 8 -CH 2 -O-CH 2 , in which R 8 has the meaning given above,
  • Z represents halogen, preferably chlorine or bromine
  • R 1 ' represents straight-chain alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 8 has the meaning given above
  • R for a hydroxy protecting group, preferably for a radical of the formula
  • R, R and R are identical or different and are C C alkyl
  • R, R, R, R, A and E have the meaning given above, manufactures,
  • R> 3 R, R, R, 12, A and E have the meaning given above,
  • Suitable solvents for all processes are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum effects, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene, dichloroethylene
  • organolithium compounds such as, for example, N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides, such as, for example, lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilyl amide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydroxide or lithiumdusopropylamide used
  • the customary inorganic bases are also suitable for processes [B] and [C]. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Particular preference is given to using sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • Suitable organometallic reagents are, for example, systems such as the corresponding Wittig reagents, for example Mg / bromobenzene fluoride, and the corresponding organic lithium compounds, for example p-tnfluoromethylphenylhthium
  • the reductions are generally carried out with reducing agents, preferably with those which are suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds.
  • reducing agents preferably with those which are suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds.
  • Reduction with complex metal hydrides such as, for example, lithium boronate, sodium ⁇ umboranate, kahumboranate, zinc boranate, lithium t ⁇ alkylhyd ⁇ do- boranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out using diisobutylaluminum hydride and sodium borohydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C. in the case of the DIBAH, 0 ° C. to room temperature in the case of the NaBFLj, particularly preferably at -78 ° C, depending on the choice of
  • the reduction generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the hydrogenation is carried out by conventional methods with hydrogen in the presence of noble metal catalysts, such as Pd / C, Pt / C or Raney nickel in one of the solvents listed above, preferably in alcohols such as methanol, ethanol or propanol, in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 50 ° C, at normal pressure or gauge pressure.
  • noble metal catalysts such as Pd / C, Pt / C or Raney nickel in one of the solvents listed above, preferably in alcohols such as methanol, ethanol or propanol, in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 50 ° C, at normal pressure or gauge pressure.
  • the protecting group is generally split off in one of the alcohols and THF listed above, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature, and normal pressure. In special cases, the removal of the protective group with tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in THF is preferred.
  • THF tetrabutylammonium fluoride
  • Hydroxy protective group in the context of the definition given above generally represents a protective group from the series: trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, tert. Butyloxycarbonyl,
  • Suitable solvents for the individual steps are ethers such as diethyl ether, dioxane,
  • Tetrahydrofuran glycol dimethyl ether, diisopropyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene, trichlorethylene or chlorobenzene. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • Suitable oxidizing agents for the preparation of the compounds of the general formula (IX) are nitric acid, cerium (IV) ammonium nitrate, 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium chlorochromate on basic aluminum oxide, osmium tetroxide and Manganese dioxide. Manganese dioxide and nitric acid are preferred.
  • the oxidation takes place in one of the chlorinated hydrocarbons and water listed above. Dichloromethane and water are preferred.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 2 mol to 5 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (Vm).
  • the oxidation generally takes place at a temperature of from -50 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the oxidation generally takes place at normal pressure. However, it is also possible to carry out the oxidation at elevated or reduced pressure.
  • the asymmetric reduction to the compounds of the general formula (X) is generally carried out in one of the ethers or toluene listed above, preferably tetrahydrofuran and toluene.
  • the reduction is generally carried out using enantiomerically pure IR, 2S-aminoindanol and borane complexes such as BH 3 x THF, BH 3 x DMS and BH 3 x (C 2 H 5 ) 2 NC 6 H 5 .
  • the system is preferably borane diethylaniline / IR, 2S-aminoindanol.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place at a temperature of -78 ° C to + 50 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reduction generally proceeds at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the hydroxyl protective group is introduced in one of the hydrocarbons listed above, dimethylformamide or THF, preferably in toluene in the presence of lutidine in a temperature range from -20 ° C to + 50 ° C, preferably from -5 ° C to room temperature and normal pressure.
  • Reagents for introducing the silyl protective group are generally tert-butyldimethylsilyl chloride or tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate.
  • Tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate is preferred.
  • the reduction for the preparation of the compounds of the general formula (XII) is generally carried out using customary reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds.
  • Reduction with complex metal hydrides such as lithium boranate is preferred, Sodium borate, potassium borate, zinc borate, lithium trialkylhydridoborate, diisobutylaluminium hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) dihydroaluminate or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out with sodium bis (2-methoxyethoxy) dihydroaluminate.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place at a temperature of from -20 ° C. to + 110 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the reduction generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the fluorine substituent is generally introduced in one of the hydrocarbons or methylene chloride listed above, preferably in toluene and under a protective gas atmosphere.
  • SF derivatives generally include diethylaminosulfur trifluoride (DAST) or
  • the reaction generally takes place at a temperature of -78 ° C. to 100 ° C., preferably in the case of diethylaminosulfur trifluoride at -78 ° C. to RT and in the case of
  • the protective group is generally split off in one of the alcohols and THF listed above, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature, and normal pressure. In special cases, the protective group is split off preferred with Tetrabutylammomumfluo ⁇ d (TBAF) in THF at room temperature
  • Suitable bases for the individual sections are the customary strongly basic compounds. These preferably include organolithium compounds such as, for example, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides, such as, for example, lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali metal hydroxides like Nat ⁇ umhyd ⁇ d or Kakumhyd ⁇ d
  • N-Butylhthium, Nat ⁇ umhyd ⁇ d or Lithiumdusopropylamid is particularly preferably used
  • Suitable bases are also the customary inorganic bases. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as, for example, sodium hydroxide,
  • Potassium hydroxide or potassium hydroxide or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Particular preference is given to using sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or tert-butanol are also suitable as solvents for the individual reaction mixtures.
  • Tert-butanol is preferred
  • halogenations are generally carried out in one of the chlorinated hydrocarbons listed above, methylene chloride being preferred.
  • Suitable halogenating agents are diethylamino sulfur trifluoride (DAST), morpholino sulfur trifluoride or SOCl 2 .
  • the halogenation generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., in each case depending on the choice of the halogenating agent and solvent.
  • the halogenation generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • R 17 and R 18 including a carbonyl group, comprise the scope of R 1 and R 2 given above,
  • the alkoxycarbonyl group (R 16 ) is converted into an aldehyde group by a reduction-oxidation sequence.
  • Suitable solvents for the oxidation are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene or trichlorethylene
  • Suitable oxidizing agents are cerium (IV) ammonium nitrate, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone, pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium chlorochromate on basic aluminum oxide, osmium tetroxide and manganese dioxide. Sulfur trioxide-pyridine complex in DMSO / methylene chloride and pyridinium chlorochromate on basic aluminum oxide are preferred.
  • the oxidizing agent is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 2 mol to 5 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (XVII).
  • the oxidation generally takes place in a temperature range from -50 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to room temperature.
  • the oxidation generally takes place at normal pressure. However, it is also possible to carry out the oxidation at elevated or reduced pressure.
  • the compounds of the general formulas (IV), (V), (VII), (XIV), (XV) and (XVI) are known per se or can be prepared by customary methods. Some of the compounds of the general formulas (VI) and (XV) are known or new and can then be prepared as described above.
  • Suitable solvents for the preparation of the compounds of the general formula (VIII) are the ethers or alcohols listed above. Dusopropyl ether is preferred.
  • Suitable acids for the preparation of the compounds of the general formula (VIII) are generally organic carboxylic acids and inorganic acids, such as, for example, oxalic acid, maleic acid, phosphoric acid, fumaric acid and trifluoroacetic acid. Trifluoroacetic acid and oxalic acid are preferred
  • the acid is generally used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 1 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (XTX)
  • the reaction is generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the reaction at elevated or reduced pressure.
  • the reaction generally takes place at the reflux temperature of the particular solvent
  • the compounds of the general formula (XVIII) are new and can be prepared by first reacting the compounds of the general formula (XX)
  • R 19 represents Ci-CrAlkyl
  • R 7 has the meaning given above
  • Suitable solvents for the first step of the process are the ethers and hydrocarbons listed above, tetrahydrofuran being preferred.
  • Suitable solvents for the reaction with the compounds of the general formula (XXII) are alcohols, such as, for example, methanol, ethanol, propanol or isopropanol.
  • Ethanol is preferred.
  • the compounds of general formulas (I) and (Ia) according to the invention have an unforeseeable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the general formulas (I) and (Ia) according to the invention have valuable pharmacological properties which are superior compared to the prior art, in particular they are highly effective inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate reverse cholesterol transport.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the active substances according to the invention bring about a reduction in the LDL cholesterol level in the blood with a simultaneous increase in the HDL cholesterol level. You can therefore go to
  • hypolipoproteinemia Treatment and prevention of hypolipoproteinemia, dyslipidaemia, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia or arteriosclerosis can be used.
  • CETP is obtained from human plasma by differential centrifugation and
  • 50 ml of fresh human EDTA plasma is adjusted to a density of 1.12 with NaBr and centrifuged at 4 ° C. in a Ty 65 rotor for 18 h at 50,000 rpm.
  • the upper phase is used to obtain cold LDL.
  • the lower phase is against 3 * 4 1 PDB buffer (10 mM Tris HCl pH 7.4, 0, 15 mM NaCl, 1 mM EDTA,
  • the mixture is then adjusted to the density 1.21 with NaBr and in the Ty 65
  • Centrifuge rotor at 50,000 rpm at 20 ° C for 18 h.
  • the upper phase is obtained and the lipoprotein fractions are purified by gradient centrifugation.
  • the isolated, labeled lipoprotein fraction is adjusted to a density of 1.26 with NaBr.
  • 4 ml of this solution are overlaid in centrifuge tubes (SW 40 rotor) with 4 ml of a solution with a density of 1.21 and 4.5 ml with a solution of 1.063 (sealing solutions made of PDB buffer and NaBr) and then 24 hours at 38,000 rpm and 20 ° C centrifuged in the SW 40 rotor.
  • the retentate contains radioactively labeled 3 H-CE-HDL, which is set to approx. 5x10 6 cmp per ml and used for the test.
  • Sy ⁇ sche golden hamsters from in-house breeding are anesthetized after a 24-hour fast (0.8 mg / kg atropine, 0.8 mg kg Ketavet® sc, 30 'later 50 mg / kg Nembutal ip).
  • the vjugularis is then freely prepacked and cannulated.
  • the test substance is taken dissolved in a suitable solvent (generally Adalat placebo solution 60 g glycerol, 100 ml H 2 O, ad 1000 ml PEG-400) and administered to the animals via a PE catheter inserted into the Vjugula ⁇ s
  • Control animals receive the same volume of solvent without test substance.
  • the vein is then tied off and the wound is closed.
  • the test substances can also be administered po by dissolving the substances in DMSO and suspending 0.5% tylose by gavage.
  • the control animals receive identical volumes
  • the CETP activity is determined by the modified CETP test. As described for the CETP test above, the transfer of H-cholesterol esters of HD lipoproteins measured for biotinylated LD-lipoproteins. The reaction is ended by adding streptavidin-SPA R beads (from Amersham) and the radioactivity transferred is determined directly in the liquid scintlation counter
  • test batch is carried out as described under "CETP test". Only 10 ml of CETP are replaced by 10 ml of the corresponding serum samples for testing the serum. Corresponding incubations also serve as controls
  • the activity transferred in the control batches with control sera is rated as 100%> transfer.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the ED 50 value
  • the coagulation is terminated by incubation at 4 ° C. overnight, followed by centrifugation at 6000 ⁇ g for 10 minutes.
  • the content of cholesterol and triglycerides in the serum obtained in this way is determined using modified commercially available enzyme tests (cholesterol enzymatically 14366 Merck, triglycerides 14364 Merck). Serum is appropriately diluted with physiological saline.
  • Triglyceride or cholesterol concentration is determined using a standard curve measured in parallel.
  • the HDL cholesterol content is determined after precipitation of the ApoB-containing lipoproteins using a reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) according to the manufacturer's instructions.
  • the invention also relates to the combination of tetrahydroquinolines of the general formula (I) with a glucosidase and / or amylase inhibitor
  • Glucosidase and / or amylase inhibitors in the context of the invention are, for example, acarbose, adiposine, voghbose, Mightol, Emightate, MDL-25637, Camig bose (MDL-73945), tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q and Salbostatin
  • the compounds according to the invention can be combined in combination with cholesterol-lowering vastatins or ApoB-lowering principles in order to treat dyslipidemics, combined hyperl pidemics, hypercholesterolemics or hypertglycemia
  • the combinations mentioned can also be used for primary or secondary prevention of coronary heart diseases (e.g. myocardial infarction)
  • coronary heart diseases e.g. myocardial infarction
  • Vastatme in the context of the invention are, for example, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin and Ce ⁇ vastatin ApoB-lowering agents are, for example, MTP inhibitors
  • cenvastatin or ApoB inhibitors with one of the above-mentioned compounds of the general formula (I) according to the invention is preferred.
  • the new active compounds can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, Emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application takes place in the usual way intravenously, orally, parenterally or perlingually, in particular orally.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.
  • PE / EE petroleum ether / ethyl acetate
  • the reaction solution is concentrated in 600 ml.
  • the two diastereomers (Dia A and Dia B) are separated by chromatography on 1 kg of silica gel - conditioned with cyclohexane by eluting the crude product in 60 ml of cyclohexane / THF (9: 1). After concentration of the fractions, the 2 pairs of diastereomers are obtained: Yields: Dia A: 18.5 g (78.2% of theory)
  • Example VIII Analogously to Example VIII, 6.3 g (10 mmol) of the compound Dia B from Example VI in 200 g of dichloromethane p a are reacted with 2.0 ml (15 mmol, 1.5 eq) of DAST at -78 ° C.
  • reaction was quenched after about 20 hours with 2.4 ml of 1,2-ethanediol.
  • the tetrahydrofuran was distilled off, the resulting oil was taken up in ethyl acetate and the organic phase, after washing with 2N hydrochloric acid and saturated sodium bicarbonate solution, was dried and concentrated.
  • the residue was recrystallized hot from cyclohexane. A total of 1.4 g of colorless crystals with a melting point of 166-168 ° C. resulted.
  • the reaction is quenched with 10% aqueous ammonium chloride solution, the organic phase is washed with 0.1N hydrochloric acid and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and dried. After the solvent has been distilled off in vacuo, the residue is purified on a column. 620 mg of colorless crystals with a melting point of 128 ° C.-129 ° C. are obtained.

Abstract

Die Tetrahydrochinoline können hergestellt werden, indem man entsprechend substituierte Tetrahydrochinolin-Aldehyde mit geeigneten Substanzen kondensiert und anschließend die vorhandenen Substituenten nach üblichen Methoden variiert. Die Tetrahydrochinoline eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere in Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose sowie Dyslipidämien.

Description

-PHENYLTETRAHYDR0CHIN0LINE ALS HEMMER DES CHOLESTEROLESTERTRANSFERPROTEINS
Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl)-6-heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperproteinaemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5-dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben. Ferner ist die Verbindung 5(6H)- Chinolone,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl, aus der Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder
Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-0-CH2- steht,
Figure imgf000003_0002
worin R5 und R gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
R Halogen oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl,
Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch
Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2-CH3 oder -NR9R10 substituiert sind,
worin
R9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht, und
R für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam eine spiroverknüpfte Alkylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydrochinoline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Pro- pionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoe- säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.
Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie
Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-0-CH2- steht,
Figure imgf000006_0001
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R5 Wasserstoff bedeutet und
R Fluor oder Hydroxy bedeutet,
oder
R und R Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Ben- zothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluor- methoxy, Amino oder Dimethylamino substituiert sind,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R und R gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide. Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist.
D für einen Rest der Formel
oder R8-CH2-0-CH2- steht,
Figure imgf000008_0001
worin
R5 und R6 gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
R6 Fluor oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Amino oder Dimethylamino substituiert sind,
E für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] im Fall, daß D für den Rest
Figure imgf000009_0001
steht, in Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000010_0001
in welcher
A, E, R . l. 'Rr>2 , T R> 3„ un„d. R>4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Lithiumorganische-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln synthetisiert,
oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R8-CH2-O-CH2 steht, in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
[B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000010_0002
in welcher
A, E, R * R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R -CH2-Z (IV),
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (HI) zunächst durch Umsetzung mit
Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
R" Cl
(V) in welcher
R1 ' für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000011_0001
in welcher
A, E, R1, R2' R3, R4 und R11 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) R -CH2-OH (VII),
in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
oder
[D] im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000012_0001
in welcher
A, E, R3, R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel (VEU)
Figure imgf000012_0002
in welcher
A, E, R3 ' R4 und R die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000013_0001
in welcher
R , R , R , A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000013_0002
in welcher
R , R , R , A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
diese dann durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000014_0001
in welcher
R , R , R , A und E die oben angegebene Bedeutung haben
und
R für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel
-SiR13R14R15 steht,
worin
R , R und R gleich oder verschieden sind und C C -Alkyl bedeuten,
überführt,
aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
Figure imgf000014_0002
in welcher
R , R , R , R , A und E die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt,
und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit Fluorierungsrea- gentie , wie z.B. DAST und SF -Derivaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (XEI)
Figure imgf000015_0001
in welcher
R >3 , R , R , R , 12 , A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert oder einführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000016_0001
japo
Figure imgf000016_0002
jaßiΛi
Figure imgf000016_0003
[V]
H "
8S9S0/86d3/13d frOSSl/66 OΛV
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Ms = Mesylat [D]
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Reoxidation T + Rückführung
Figure imgf000019_0003
Als Losemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofüran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdolffaktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Tπchlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Tπchlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Tπethylamin, Pyπdin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsauretπamid, Acetonitπl, Aceton oder Nitromethan Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Losemittel zu verwenden Bevorzugt ist Dichlormethan
Als Basen kommen für die einzelnen Schπtte die üblichen stark basischen Verbindungen in
Frage Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N- Butyllithium, sec -Butyllithium, tert Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdusopropylamid, Natπumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexa- methylsilylamid, oder Alkahhydπde wie Natπumhydπd oder Kaliumhydπd Besonders bevorzugt wird N-Butylhthium, Natπumhydπd oder Lithiumdusopropylamid eingesetzt
Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalka hydroxide wie beispielsweise Natπumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Banumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natπum- oder Kahumcarbonat oder Natπumhydrogencarbonat Besonders bevorzugt wird Natπumhydπd oder Kaliumhydroxid eingesetzt
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie die entsprechenden Wittig-Reagenzien, z B Mg/Brombenzotπfluoπd, und die entsprechenden Lithium-organischen Verbindungen, z B p-Tnfluormethylphenylhthium
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydπden oder komplexen Metallhydπden in inerten Losemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Tπalkylborans
Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydπden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natπumboranat, Kahumboranat, Zinkboranat, Lithium-tπalkylhydπdo- boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBFLj, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des
Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetalkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normal- druck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutyl- ammoniumfluorid (TBAF) in THF bevorzugt.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl-dimethyl- silyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert. Butyloxycarbonyl,
Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2- (Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorben- zoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Tetrahydropyranyl, tert.- Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl. Besonders bevorzugt ist tert.Butyldimethylsilyl.
Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan,
Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether, Dusopropylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) eignen sich beispielsweise Salpetersäure, Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Mangandioxid und Salpetersäure.
Die Oxidation erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe und Wasser. Bevorzugt sind Dichlormethan und Wasser.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (Vm), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofüran und Toluol. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit enantiomerenreinen lR,2S-Aminoindanol und Borankomplexen wie BH3 x THF, BH3 x DMS und BH3 x (C2H5)2NC6H5. Bevorzugt ist das System Borandiethylanilin / lR,2S-Aminoindanol.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis +50°C, bevor- zugt von 0°C bis 30°C.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Einführung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid oder THF, vorzugsweise in Toluol in Anwesenheit von Lutidin in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Reagenzien zur Einführung der Silylschutzgruppe sind im allgemeinen tert.-Butyldimethyl- silylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugt ist tert.- Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat.
Die Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XTI) verläuft in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Toluol.
Die Reduktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) wird im allgemeinen mit üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natrium- bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -20°C bis +110°C, be- vorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Bei der Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XII) bleiben in der
Mutterlauge geringe Reste des falschen Diastereomeren. Diese Reste können mit gängigen Oxidationsmitteln wie z.B. Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder aktiviertem Braunstein, insbesondere mit aktiviertem Braunstein zu geschütztem (XI) reoxidiert werden und somit dem Synthesezyklus ohne Ausbeuteverlust zugeführt werden.
Die Einführung des Fluorsubstituenten erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Kohlenwasserstoffe oder Methylenchlorid, vorzugsweise in Toluol und unter Schutzgasatmosphäre.
Unter SF -Derivaten werden im allgemeinen Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) oder
2,2'-Bisfluorsubstituierte Amine wie beispielsweise Diethyl-l,2,3,3,3-hexafluorpropylamin verstanden.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis 100°C, bevor- zugt im Falle des Diethylaminoschwefeltrifluorid bei -78°C bis RT und im Falle des
Diethyl-l,l,2,3,3,3-hexafluorpropylamins bei Raumtemperatur bis 80°C. Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsaure m einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck In besonderen Fallen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammomumfluoπd (TBAF) in THF bei Raumtemperatur bevorzugt
Als Deπvatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt
Oxidationen, Reduktionen, Hydnerungen, Halogenierung, Wittig/Gπgnard-Reaktionen und Amidierungen/Sulfoamidierungen
Als Basen kommen für die einzelnen Schπtte die üblichen stark basischen Verbmdungen in Frage Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise n- Butyl thium, sec -Butyllithium, tert Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdusopropylamid, Natπumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydπde wie Natπumhydπd oder Kakumhydπd
Besonders bevorzugt wird N-Butylhthium, Natπumhydπd oder Lithiumdusopropylamid eingesetzt
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkahhydroxide wie beispielsweise Natπumhydroxid,
Kaliumhydroxid oder Baπumhydroxid, oder Alkahcarbonate wie Natπum- oder Kaliumcarbonat oder Natπumhydrogencarbonat Besonders bevorzugt wird Natπumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt
Als Losemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschπtte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert Butanol Bevorzugt ist tert Butanol
Gegebenenfalls ist es notig, einige Reaktionsschπtte unter Schutzgasatmosphare durchzuführen Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltrifluorid (DAST), Morpholino-Schwefeltrifluorid oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78 °C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldurck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (DI) sind neu und können hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000026_0001
in welcher
die oben angegebene Bedeutung hat
und
R16 für C C4-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XV) A-CHO (XV),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI)
Figure imgf000027_0001
in welcher
R17 und R18 unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R1 und R2 umfassen,
die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII)
Figure imgf000027_0002
in welcher
A, E, R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eine Reduktion, wie oben beschrieben, zur Hydroxymethylfünktion anschließt,
und in einem letzten Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (R16) durch eine Reduktions- Oxidations-Sequenz in eine Aldehydgruppe überführt.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder
Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidationsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Schwefeltrioxid-Pyridinkomplex in DMSO/Methylenchlorid und Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VII), (XIV), (XV) und (XVI) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VI) und (XV) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (X) sind als Species neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Vm) sind neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formeln (XVa), (XVHI) und (XTX)
(XVIII)
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
in welcher
A, E, R3, R4 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Säure umsetzt.
Als Lösemittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) eignen sich die oben aufgeführten Ether oder Alkohole. Bevorzugt ist Dusopropylether. Als Sauren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) eignen sich im allgemeinen organische Carbonsauren und anorganische Sauren, wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Phosphorsaure, Fumarsaure und Trifluoressigsaure Bevorzugt sind Trifluoressigsaure und Oxalsäure
Die Saure wird im allgemeinen in einer Menge von 0, 1 mol bis 5 mol, bevorzugt 1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (XTX) eingesetzt
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt Es ist aber auch mog- lieh die Reaktion bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Ruckflußtemperatur des jeweiligen Losemittels
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XV) und (XTX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) sind neu und können hergestellt werden, indem man zunächst durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XX)
Figure imgf000030_0001
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R19 für Ci-CrAlkyl steht,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXI) O
R7- -CH, (XXI)
in welcher
R7 die oben angegebene Bedeutung hat,
in einem Lösemittel in Anwesenheit von 18-Krone-6-ether die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII)
O
R7 - - CH, (XXII)
in welcher
R7 und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt
und anschließend mit Ammoniumacetat in inerten Lösemitteln umsetzt.
Als Lösemittel für den ersten Schritt des Verfahrens eignen sich die oben aufgeführten Ether und Kohlenwasserstoffe, wobei Tetrahydrofüran bevorzugt ist.
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) eignen sich Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol.
Bevorzugt ist Ethanol.
Alle Schritte des Verfahrens erfolgen bei der jeweiligen Rückflußtemperatur des entsprechenden Lösemittels und bei Normaldruck. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX) und (XXI) sind teilweise bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXII) sind als Species partiell neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (la) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer- Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur
Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurde in folgendem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung
Gewinnung von CETP CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifügation und
Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifügiert. Die Bodenfraktion (d>l,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifügiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 1 PDB-Puffer ( 10 mM Tris HCl pH 7,4, 0, 15 mM NaCl, 1 mM EDTA,
0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 ml 3H- Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -mC/ml gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-
Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifügiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifügation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifügenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifügiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert. Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5x106 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterolester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen. Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt
Im Testansatz werden 10 ml HDL-3H-Cholesterolester (- 50 000 cpm) mit 10 ml Biotin-LDL (Fa Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% Rinderserumalbumin / 0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 ml CETP (1 mg/ml) und 3 ml Losung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO / 1% RSA gelost), für 18 h bei 37°C inkubiert Anschließend werden 200 ml der SPA-Streptavidin-Bead-Losung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schuttein weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 ml Puffer, 10 ml CETP bei 4°C sowie 10 ml CETP bei 37°C Die in den Kontrollansatzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100%) Übertragung gewertet Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als ICso-Wert angegeben
In der folgenden Tabelle A sind die IC5o- Werte (mol/1) für CETP-Inhibitoren angegeben Tabelle A:
Figure imgf000034_0001
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syπsche Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stundιgem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg kg Ketavet® s c , 30' spater 50 mg/kg Nembutal i p ) Anschließend wird die Vjugularis freiprapaπert und kanuhert Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Losemittel (in der Regel Adalat- Placebolosung 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelost und den Tieren über einen in die Vjugulaπs eingeführten PE-Katheter verabreicht Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Losungsmittel ohne Testsubstanz Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p o erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelost und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden Die KontroUtiere erhalten identische Volumen
Losemittel ohne Testsubstanz
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca 250 ml). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 x g zentrifügiert Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivitat durch den modifizierten CETP-Test bestimmt Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von H- Cholesterolester von HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPARbeads (Fa Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt
Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt Lediglich 10 ml CETP werden für die Testung der Serum durch 10 ml der entsprechenden Serumproben ersetzt Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit
Seren von unbehandelten Tieren
Die in den Kontrollansatzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100%> Übertragung gewertet Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Tπ- glyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelost und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht Zur Bestimmung der CETP-Aktivitat wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca 250 ml) Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retro orbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 x g zentrifügiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzymatisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 ml Serum- Ver dünnung werden mit 100 ml Testsubstanz in 96-Loch- platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nm mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene
Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352- 4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann,
Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295. 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifügation bei 6000 x g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedruckt
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von Tetrahydrochinolinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur
Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voghbose, Mightol, Emightate, MDL-25637, Camig bose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Mightol, Emightate oder Voghbose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Weiterhin können die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperl pidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertπglyceπdemien zu behandeln
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z B Myokardinfarkt) einsetzbar
Vastatme im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Ceπvastatin ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren
Bevorzugt ist die Kombination von Cenvastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überf hrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90- Gew.-%> der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, oral, parenteral oder perlingual, insbesondere oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzuneen:
Cy = Cyclohexan
EE Essigester
PE Petrolether
THF = Tetrahydrofüran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether / Essigsäureethylester
Toi = Toluol
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-oxo-7,7-dimethyl-l,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3- carbonsäuremethylester
Figure imgf000040_0001
25,07 g (0,202 mol) p-Fluorbenzaldehyd, 28,32 g (0,202 mol) 5,5-Dimethyl-l,3- cyclohexandion (Dimedon) und 34, 18 g (0,202 mol) 3-Amino-3-cyclopentylacryl- säure-ethylester werden in 400 ml Ethanol 24 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zu Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 180 ml Toluol unter Erwärmen suspendiert, beim Abkühlen mit Petrolether überschichtet, wobei Kristallisation einsetzt. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt. Ausbute: 41,21 g (51% d.Th.) DC: Rf = 0,07 (Toluol / Essigester = 9: 1)
Beispiel II
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-oxo-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3- carbonsäure-methylester
Figure imgf000041_0001
Zu einer Lösung von 41,2 g (0,104 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 300 g Dichlormethan p.a. gibt man 23,6 g (0,104 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzio- chinon (DDQ) und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird über 500 ml Kieselgel 60 (0,04 bis 0,063 mm) abgesaugt, mit 300 g Dichlormethan nachgewaschen, die vereingiten Filtrate bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Toluol im Gradient-Modus mit Essigester eluiert. Ausbeute: 38,31 g (94% d.Th.) DC: Rf = 0,6 (Toluol / Essigester 9:1)
Beispiel m
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 3 -carbonsäuremethylester
Figure imgf000041_0002
28 g (70,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel II werden unter Argon in 700 ml Toluol p a gelost, auf -78°C gekühlt und 84,96 ml (84,96 mmol, 1,2 eq ) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H), 1,0 molar in Toluol) innerhalb von 20 min zugetropft Nach 5 min Ruhren bei -78°C wird das Kaltebad entfernt und 15 min nachgeruhrt Danach tropft man 500 ml 20%ige Kaliumnariumtartratlosung hinzu und versetzt die Losung mit 600 ml Essigester Nach 1 Stunde Ruhrzeit wird die wäßrige Phase abgetrennt, noch zweimal mit Essigester nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt Ausbeute 27,66 g (98,2% d.Th ) DC Rf = 0,37 (Toluol / Essigester, 9 1)
Beispiel IV
5-(tert Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl- 5,6,7,8 -tetrahydrochinolin-3 -carb onsauremethylester
Figure imgf000042_0001
25,5 g (64, 15 mmol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 300 g Methylen- chlorid gelost und unter Argon nacheinander mit 28,83 ml (0,2476 mol, 3,8 eq ) 2,6-
Lutidin und 32,56 ml (0,1418 mol, 2,12 eq ) Trifluormethansulfonsaure-tert butyl- dimethylsilylester (TBS-Triflat) bei -10°C bis 0°C versetzt Nach 1 Stunde Ruhren ohne Kühlung wird der Ansatz mti 500 ml Ammoniumchloridlosung und 800 ml Essigester verrührt und mit 6 molarer Salzsare ein pH- Wert von 5 bis 6 eingestellt Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengtt. Das Rohprodukt wird in Toluol gelöst und an Kieselgel mit Toluol chromatographiert.
Ausbeute: 31,5 g (96% d.Th.)
DC: Rf = 0,76 (Toluol / Essigester, 9: 1)
Beispiel V
5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-3-hydroxymethyl-4-(4-fluorphenyl)- 7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Figure imgf000043_0001
41,6 g (81,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 700 g Toluol p.a. geöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. 244 ml (0,244 mol; 3 eq.) DIBAL-H (1,0 molar in Toluol) werden innerhalb von 30-40 Minuten zugetropft und anschließend noch 15 min ohne Kühlung gerührt. Die Reaktionslösung wird in 700 ml 20%oiger Kaliumnatriumtartratlösung eingerührt und mit 350 ml Essigester überschichtet. Nach 40 Minuten Rühren wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Na2SO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 39,42 g (100% d.Th.) DC: Rf = 0,54 (Toluol / Essigester , 9: 1) Beispiel VI
5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl)-4-(4-fluorphenyl)-7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbaldehyd
Zu einer Lösung von 39,4 g (81,5 mmol) der Verbindung aus Beipsiel V in 400 ml Dichlormthan gibt man 87 ml (1,23 mol, 1,5 eq.) DMSO und 56,7 ml (0,407 mol, 5 eq.) Triethylamin unter Argon bei 0-5°C hinzu. Danach erfolgt die Zugabe von 48,7 g
(0,326 mol; 3,75 eq.) Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex und 2 Stunden Rühren bei Eiskühlung. Die Reaktionslösung wird mit 250 mg NaHCO3-Lösung unter Rühren versetzt, die Methylenchlorid-Phase abgetrennt und die wäßrige Schicht noch zweimal mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen über Na SO getrocknet und eingeengt. Der Rückstand - gelöst in Toluol - wird an Kieselgel mittel
Toluo, Toluol / Essigester chromatographiert. Ausbeute: 32,61 g (83% d.Th.) DC: Rf = 0,92 (Toluol / Essigester, 9:1)
Beispiel VII
5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[hydroxy-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Figure imgf000045_0001
5,50 g (0,2262 mol, 6 eq.) Magnesiumspäne werden in 230 g THF p.a. vorgelegt, unter Argon zum Rückflulß erhitzt und 7,92 ml (0,05655 mol; 1,5 eq.) 4-Brom- benzotrifluorid mit der Spritze zugetropft. Es wird 60 min unter Rückfluß gekocht, dann läßt man auf Raumtemperatur abkühlen (Grignard-Reagenz). 18, 17 g (0,0377 mol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 115 g THF p.a. gelöst, unter Argon af ca. -78°C gekühlt und das Grignard-Reagenz unter Rühren zugegeben. Das Kältebad wird entfertn und der Ansatz 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird in 600 ml konz. Ammoniumchloridlösung und 500 ml Essigester unter Rühren verteilt, die organischen Phasen abgetrennt, die wäßrige noch einmal mit Essigeste extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Die Trennung der beiden Diastereomeren (Dia A und Dia B) erfolgt durch Chromatographie an 1 kg Kieselgel - Konditioniert mit Cyclohexan, idem man das Rohprodukt in 60 ml Cyclohexan / THF (9: 1) eluiert. Man erhält nach Einengen der Fraktionen die 2 Diastereomerenpaare: Ausbeuten: Dia A: 18,5 g (78,2% d.Th.)
DC: Rf = 0,54 (Cyclohexan / THF, 9: 1)
Dia B: 6,3 g (26,6% d.Th.)
DC: Rf = 0,41 (Cyclohexan / THF, 9: 1) Beispiel VIII
5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A)
Figure imgf000046_0001
Zu einer Lösung von 3,3 g (5,26 mmol) der Verbindung Dia A aus Beispiel VII in 150 ml Dichlormethan p.a. werden bei -78°C unter Argon 1,042 ml (7,88 mmol, 1,5 eq.) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) mittels Spritze zugegeben, danach das Kältebad weggenommen und 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung in Essigester/ Ammoniumchloridlösung eingerührt, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige noch dreimal mit Essigester extrahiert, das gesamte organische Extrakt mit Na2SO getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 3,1 g (93,7% d.Th.)
DC: Rf = 0,79 (Toluol / Essigester = 9: 1)
Beispiel IX
5-(tert.Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia B)
Figure imgf000047_0001
Analog Beispiel VIII werden 6,3 g (10 mmol) der Verbindung Dia B aus Beispiel VI in 200 g Dichlormethan p a mit 2,0 ml (15 mmol, 1,5 eq ) DAST bei -78°C umgesetzt
Ausbeute 5,9 g (93,6% d Th )
DC Rf = 0,75 (Cyclohexan / THF 9 1)
Beispiel X
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-tπfluormethyl-phenyl)-methyl]-7,7- dιmethyl-5,6,7,8-tetrahydro-chιnolιn-5-ol (Dia A)
Figure imgf000047_0002
Zu 3, 1 g (4,92 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII - gelost in 200 ml Methanol und 46 ml THF - gibt man 60 ml 6 molare Salzsaure und rührt 1,5 Stunden bei 60°C Die Reaktionslosung wird in gesättigter Natπumhydrogencarbonatlosung eingerührt, die mit Essigester uberschichtet ist Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über NasSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an 150 ml Kieselgel 60 voneinander mit Toluol und Toluol Essigester (8:2) chromatographiert. Ausbeute: 2,43 g (95,7% d.Th.)
DC: Rf = 0,61 (Toluol / Essigester, 9: 1)
Beispiel XI
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3 -[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-5-oxo-
7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin
Figure imgf000048_0001
3,0 g (5,819 mmol) der Verbindung Enantiomer I aus 2-Cyclopentyl-4-(4-fluor- phenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro- chinolin-5-ol werden in 270 ml Dichlormethan p.a. mit 6,57 g (17,452 mmol; 3 eq.) Pyridiniumdichromat bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach 5 Stunden wird die Reaktionslösung auf 300 ml Kieselgel, das zuvor mit Dichlormethan konditio iert ist, aufgetragen und mit Dichlormethan eluiert. Die Fraktionen mit dem reinen Produkt werden vereinigt und eingeengt. Ausbeute. 2,64 g DC: Rf = 0,66 (Toluol / Essigester, 9: 1) Herstellungsbeispiele
Beispiel 1 und 2
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-5-methyl- 7,7-dιmethyl-5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-5-ol
Figure imgf000049_0001
514 mg (1 mmol) der Ketoverbindung aus Bespiel XI werden in 50 ml Ether p a (über Molekularsieb getrocknet) gelost, unter Argon auf -78°C gekühlt und mit 3, 1 ml (5 mmol, 5 eq ) Methyllithium (1,6 molare Losung in Ether) tropfenweise versetzt Anschließend wird die Losung 20 Stunden bei -30°C (Tiefkuhlschrank) gelagert Danach wird die Losung auf -78°C gekühlt, mit 20 ml Ammoniumchloridlosung und 40 ml Toluol p a versetzt Man entfertnt das Kaltebad und laßt die Losung auf Raumtemperatur kommen Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige noch zweimal mit Toluol extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO getrocknet, filtriert und eingeengt Der Ruckstand - gelost in Toluol - wird an 500 ml Kieselgel mittels Cyclohexan unter Zusatz von wenig Essigester als Elutionsmittel chromatographiert Beispiel 1: Isomer A Ausbeute 39 mg
DC R = 0,57 (Dichlormethan) Beispiel 2:Isomer B Ausbeute 39 mg
DC Rf = 0,48 (Dichlormethan) Beispiel 3
[2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluorphenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000050_0001
a) 2-Cycloρentyl-4-(3 ,4-difluorphenyl)-7, 7-dimethyl-3 -(4-trifluormethylbenzoyl)-7, i dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000050_0002
0,9 g (1,7 mmol) 2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluoιphenyl)-7,7-dimethyl-3-(4- trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on wurden mit 4,5 g
Braunstein (aktiviert) in 25 ml Methylenchlorid innerhalb einer Stunde bei Raumtemperatur zum Pyridin oxidiert. Nach dem Abtrennen des Braunsteins und Abdestillieren des Methylenchlorids wurde mit Petrolether abgesaugt. Es resultierten 0,8 g Kristalle vom Schmelzpunkt: 210-212°C.
b) 2,1 g (4 mmol) 2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluoφhenyl)-7,7-dimethyl-3-(4-trifluorme- thylbenzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on wurden in 20 ml Tetrahydrofüran gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 0,2 g (1,2 mmol) lR,2S-Aminoindanol und 2,7 ml (16 mmol) Borandiethylanilin-Komplex in 2 ml THF getropft. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Quenchen der Reaktion erfolgte nach etwa 20 Stunden mit 2,4 ml 1,2-Ethandiol. Das Tetrahydrofüran wurde abdestilliert, das resultierende Öl in Essigester aufgenommen und die organische Phase nach dem Waschen mit 2N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde heiß aus Cyclohexan umkristallisiert. Es resultierten insgesamt 1,4 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 166 - 168°C.
Beispiel 4
2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluorophenyl)-3-[fluor-(4-trifluoπnethylphenyl)-methyl]-7,7- dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin-5 -ol
Figure imgf000051_0001
a) [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluorophenyl)-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000051_0002
0,529 g (1 mmol) [2-Cyclopentyl-4-(3,4-difluoφhenyl)-5-hydroxy-7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-chinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon werden in 6 ml abs. Toluol gelöst, mit 0,465 ml Lutidin bei -5°C versetzt. Es werden bei -5°C bis -10°C 0,459 ml (2 mmol) tert-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat zugegeben. Es wird 3 Stunden bei 20°C gerührt. Es wird mit Toluol verdünnt, die
Reaktion wird mit 10 %oiger wäßriger Ammoniumchloridlösung gequencht, die organische Phase mit 0, 1 N Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über eine Säule gereinigt. Man erhält 620 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 128°C - 129°C.
[5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluoφhenyl)-7,7- dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanol
Figure imgf000052_0001
Zu 600 mg (0,93 mmol) [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4- difluorophenyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethyl- phenyl)-methanon gelöst in 6 ml Toluol wurden bei 0°C 1,15 ml (4 mmol) Na- triumbis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminatlösung (65 %>ig in Toluol) getropft.
Die Reaktion wurde nach 3,5 Stunden mit Methanol gequencht, mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Kalium-Natriumtartratlösung und gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über eine Kieselgelsäule mit Toluol/Essigester gereinigt. Man erhält insgesamt 0,56 g farblosen Schaum. c) 5-(tert-Butyldιmethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluoφhenyl)-3-[fluor-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinohn
Figure imgf000053_0001
Zu 200 mg (0,3 mmol) [5-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4- difluoφhenyl)-7,7-dιmethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4- trifluormethylphenyl)-methanol gelost in 2 ml Toluol wurden bei -5°C 0,06 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid gelost in 10,15 ml Toluol getropft Die Reaktion wurde nach 60 Minuten mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung gequencht, mit Toluol versetzt, und die organische Phase nochmals mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung gewaschen und getrocknet Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels im Vakuum wurde der Ruckstand über eine Kieselgelsaule gereinigt Es resultierten insgesamt 190 mg farbloses Ol
d) 190 mg 5-(tert-Butyldιmethylsιlanyloxy)-2-cyclopentyl-4-(3,4-difluoφhenyl)-3- [fluor-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin wurden in einer Mischung aus 1,6 ml 5 N Salzsaure, 2,3 ml Methanol und 1,5 ml Tetrahydrofüran 1 Stunde bei RT, dann 2 Stunden bei 40°C - 45°C gerührt Ein Teil der Verbindung fiel als Nebenprodukt aus Man erhalt 80 mg vom Schmp
206-207°C Die Mutterlauge wird mit gesättigter waßπger Natriumhydrogencarbonatlosung und mit Essigester versetzt Die organische Phase wird nach erneutem Waschen mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlosung getrocknet Nach dem Abdestillieren des Losungsmittels im Vakuum wird der Ruckstand über eine Kieselgeisaule gereinigt Man erhalt nach Kristallisation mit
Heptan 40 mg der Base vom Schmp 149- 150°C Beispiel 5
2-Cyclopropyl-4-(3,4-difluoφhenyl)-3-(4-trifluormethylbenzyl)-7,7-dimethyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol
Figure imgf000054_0001
280 mg (0,52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4 werden in 40 ml abs. Toluol gelöst und bei -10°C bis -15°C tropfenweise mit 3,5 ml 25%iger Diisobutyl- aluminiumhyrid-Lösung versetzt. Es wird 1 Stunde gerührt, auf -70°C abgekühlt, und tropfenweise mit 0,2 ml Methanol versetzt. Bei 20°C wird mit Kochsalzlösung versetzt, getrennt und getrocknet. Der Eindampfrückstand wird über eine Kieselgelsäule gereinigt. Man erhält nach Kristallisation aus Heptan 195 mg farblose Kristalle vom Schmp. 126-127°C.
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden in Analogie zur Vorschrift der Beispiel 1 bis 5 hergestellt:
Tabelle 1:
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001

Claims

Patentansprüche
1. Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000066_0001
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
Figure imgf000066_0002
oder R8.CH O-CH2 steht,
worin
R und R gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und R6 Halogen oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl,
Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 4-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy oder durch einen Rest der Formel -SO2-CH3 oder -NR9R10 substituiert sind,
worin
R9 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder
R3 und R4 gemeinsam eine spiroverknüpfte Alkylkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
Tetrahydrochinoline der Formel nach Anspruch 1,
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
Figure imgf000068_0001
oder R8-CH θ-CH steht,
worin
R und R gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
R6 Fluor oder Hydroxy bedeutet, oder
R und R Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzo- thiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Amino oder Dimethylamino substituiert sind,
E für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R für Hydroxy steht,
und
R2 für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R3 und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
3. Tetrahydrochinoline der Formel nach Anspruch 1 ,
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
D für einen Rest der Formel
Figure imgf000070_0001
oder R8-CH2O-CH2 steht,
worin
R und R gemeinsam eine Carbonylgruppe (=O) bilden,
oder
R Wasserstoff bedeutet
und
R Fluor oder Hydroxy bedeutet,
oder
R5 und R6 Wasserstoff bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Phenyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Chinolyl, Pyrimidyl oder Pyridyl bedeu- ten, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Trifluormethoxy, Amino oder Dimethyl- amino substituiert sind,
E für Cyclopropyl oder Cyclopentyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R1 für Hydroxy steht,
und
R für Wasserstoff oder für Methyl steht,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und für Methyl stehen,
oder
R und R4 gemeinsam einen spiroverknüpften Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder
Cyclopentylring bilden,
und deren Salze und N-Oxide.
4. Tetrahydrochinoline nach Anspruch 1 bis 3 als Arzneimittel.
5. Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolinen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man [A] im Fall D für den Rest
Figure imgf000072_0001
steht, in Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000072_0002
in welcher
A, E, R^R2, R3und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-, Wittig- oder Lithium-organischen-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln synthetisiert,
oder im Fall, daß D für den Rest der Formel R8-CH2-O-CH2 steht, in welcher R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
[B] entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (HI)
Figure imgf000072_0003
in welcher
A, E, R ' R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R8-CH2-Z (IV),
in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
O
R' • Cl
(V)
in welcher
R11 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000074_0001
in welcher
A, E,R , R ' R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(vπ)
R -CH2-OH (vπ),
in welcher
R8 die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
oder
[D] im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (la)
Figure imgf000074_0002
in welcher A, E, R , R4, R und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der allgemeinen Formel (VDI)
Figure imgf000075_0001
in welcher
A, E, R > 3 >'RD 4 . u,nr,dA D R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000075_0002
in welcher
R , R , R , A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
oxidiert,
diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
Figure imgf000076_0001
in welcher
R3, R4, R', Aund E die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
diese dann durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000076_0002
in welcher
R3, R4, R', A und E die oben angegebene Bedeutung haben
und
R12 für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR13R14R15 steht,
woπn R13, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und C C4- Alkyl bedeuten,
überführt,
aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (XU)
Figure imgf000077_0001
in welcher
R >3 , R , R , R , 12 , A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
und anschließend durch Einführung des Fluorsubstituenten mit Fluorierungsreagentie , wie z.B. DAST und SF4-Derivaten die Verbindungen der allgemeinen Formel (XHI)
Figure imgf000077_0002
in welcher
R , R , R , R , A und E die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt,
und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden variiert oder einführt
Arzneimittel enthaltend mindestens ein Tetrahydrochinolin gemäß Anspruch 1 sowie pharmakologisch vertragliche Formulierungshilfsmittel
Arzneimittel gemäß Anspruch 6 zur Behandlung von Hyperlipoproteinamie
Arzneimittel gemäß Anspruch 6 oder 7 zur Behandlung von Arteriosklerose
Verwendung von Tetrahydrochinolinen gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von
Arzneimitteln
Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose, insbesondere Dyslipidämien
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