WO1998039299A1 - 5-oxysubstituierte chinoline und ihre verwendung als inhibitoren des cholesterin-ester-transfer-proteins (ctep) - Google Patents

5-oxysubstituierte chinoline und ihre verwendung als inhibitoren des cholesterin-ester-transfer-proteins (ctep) Download PDF

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WO1998039299A1
WO1998039299A1 PCT/EP1998/001046 EP9801046W WO9839299A1 WO 1998039299 A1 WO1998039299 A1 WO 1998039299A1 EP 9801046 W EP9801046 W EP 9801046W WO 9839299 A1 WO9839299 A1 WO 9839299A1
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WO
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carbon atoms
chain
straight
phenyl
branched alkyl
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PCT/EP1998/001046
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Matthias Müller-Gliemann
Rolf Angerbauer
Arndt Brandes
Michael Lögers
Carsten Schmeck
Gunter Schmidt
Klaus-Dieter Bremm
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
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Bayer Aktiengesellschaft
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to substituted quinolines, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • the present invention relates to substituted quinolines of the general formula (I),
  • aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally up to 5 times the same or different by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, ,itro or by straight-chain or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl or alkoxy each having up to 7 carbon atoms, or are substituted by a group of the formula - ⁇ R 4 R 5 ,
  • R and R are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • D represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, which may be by
  • Phenyl, nitro, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy is substituted, or for a rest of the formula
  • R 6 , R 7 and R 10 independently of one another are cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or
  • R 11 , R 12 and R 13 are independently aryl with 6 to 10
  • R 14 and R 15 are identical or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above, or
  • R and / or R is a radical of the formula
  • R 8 represents hydrogen or halogen
  • R 9 is hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 6 carbon atoms or a radical of the formula -NR 16 R 17 ,
  • R 16 and R 17 are identical or different and have the meaning of R 4 and R 5 given above,
  • R is hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 6 carbon atoms,
  • T and X are identical or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • T or X represent a bond
  • V represents an oxygen or sulfur atom or an -NR 19 group
  • R 19 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl
  • E represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or hydroxy, or represents phenyl which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl ,
  • R and R are the same or different and represent cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, hydrogen, nitro, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, hydroxyl, cyano, straight-chain or branched acyl, alkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 6 carbon atoms, or represent a group of the formula - R 20 R 21 ,
  • R 20 and R 21 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R and / or R represent straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethoxy, hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms,
  • aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally up to 5 times the same or different by halogen, cyano, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or by straight-chain or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl or alkoxy, each with up to 7 carbon atoms, or substituted by a group of the formula -NR 22 R 23 ,
  • R "and R are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms,
  • R 1 and R 2 together form a straight-chain or branched alkyl chain or alkenyl chain each having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, hydroxyl or by straight-chain or branched alkoxy having up to 5 carbon atoms,
  • R 3 represents hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 20 carbon atoms or benzoyl, which is optionally substituted by halogen, trifluoromethyl, nitro or trifluoromethoxy, or straight-chain or branched fluoroacyl having up to 8 carbon atoms and 7 fluorine atoms, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 6 carbon atoms or by phenyl, which in turn is substituted by halogen, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by phenyl or tetrazole substituted phenyl can be substituted, and / or alkyl is optionally substituted by a group of the formula -OR 24 ,
  • R 24 denotes straight-chain or branched acyl with up to 4 carbon atoms or benzyl
  • substituted quinolines according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid,
  • Acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid is a compound selected from the group consisting of: benzyl alcohol, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl-N-(2-aric acid)-2-aric acid
  • fumaric acid fumaric acid
  • maleic acid maleic acid
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • particular preference is given to Sodium, potassium, magnesium or
  • Calcium salts as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or. Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Heterocycle, optionally benzocondensed in the context of the invention generally represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered heterocycle which can contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series. Examples include: indolyl, isoquinolyl, quinolyl, benzo [b] thiophene, benzo [b] furanyl, pyridyl, thienyl, furyl, pyrrolyl,
  • A represents phenyl or naphthyl, which are optionally substituted up to 3 times, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or by straight-chain or branched alkyl, or alkoxy each having up to 6 carbon atoms ,
  • D represents phenyl which may be replaced by nitro, fluorine, chlorine, bromine,
  • Phenyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy is substituted, or for a radical of the formula
  • R 6 , R 7 and R 10 independently of one another cyclopropyl, cyclopentyl or
  • Benzothiazolyl, phenoxathiin-2-yl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or purin-8-yl mean, the cycles, optionally up to 3 times in the case of the nitrogen-containing rings, also via the N function, identically or differently by fluorine, chlorine , Bromine, trifluoromethyl, hydroxy, Cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 4 carbon atoms, triazolyl, tetrazolyl, benzoxathiazolyl or phenyl, and / or by a group of the formula -OR, ⁇ SR 12 or -SO 2 R 13 are substituted,
  • R 11 , R 12 and R 13 are the same or different and are phenyl, which in turn is substituted up to 2 times the same or different by phenyl, fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 6 and / or R 7 is a radical of the formula
  • R represents hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • R 9 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 5 carbon atoms or a radical of the formula -NR 16 R 17 ,
  • R 16 and R 17 are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, or
  • R is hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • L denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy
  • T and X are the same or different and straight or branched
  • T or X represent a bond
  • V represents an oxygen or sulfur atom or a group of the formula -NR 19 ,
  • R denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
  • E stands for cyclopropyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl, or for straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which may be cyclopropyl, butyl, hexyl, pentyl, heptyl or through Hydroxy is substituted, or represents phenyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl, 1 0
  • R and R are identical or different and for cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, hydrogen, nitro, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, hydroxyl, cyano, straight-chain or branched acyl, alkoxycarbonyl or alkoxy, each with up to stand for 4 carbon atoms, or stand for a group of the formula -NR R,
  • R and R are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R and / or R represent straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms,
  • phenyl which may be up to 3 times the same or different through fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or through straight-chain or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl or alkoxy, each with up to 5 Carbon atoms,
  • R and R are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 1 and R 2 together form a straight-chain or branched alkyl chain or alkenyl chain, each with up to 4 carbon atoms, which counteract is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy or by straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms,
  • R 3 represents hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 18 carbon atoms or benzoyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro or trifluoromethoxy, or straight-chain or branched fluoroacyl having up to 6 carbon atoms, cyclopropyl, Cyclopentyl, cyclohexyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 4 carbon atoms or by phenyl, which in turn is substituted by
  • R 24 denotes straight-chain or branched acyl with up to 3 carbon atoms or benzyl
  • A represents phenyl, which is optionally substituted up to 2 times by the same or different means by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms,
  • D represents phenyl, optionally by nitro, phenyl, fluorine, chlorine or
  • Bromine is substituted, or for a radical of the formula
  • R 6 , R 7 and R 10 independently of one another are cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl,
  • Pyrimidyl, pyrazinyl, phenoxathiin-2-yl, indolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or purin-8-yl means, the cycles, optionally up to 3 times, in the case of stick - Substance-containing rings via the N function, the same or different by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl, each with up to 3 carbon atoms, triazolyl, tetrazolyl , Benzothiazolyl or phenyl are substituted and / or are substituted by a group of the formula -OR, -SR or -SO 2 R,
  • R 11 , R 12 and R 13 are the same or different and are phenyl, which in turn is up to 2 times the same or different
  • Phenyl fluorine, chlorine or substituted by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • R represents hydrogen or fluorine
  • R 9 denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, or straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms or a radical of the formula -NR 16 R 17 ,
  • R 16 and R 17 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • L denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 4 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy
  • T and X are identical or different and denote straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • V is an oxygen or sulfur atom or a group of the formula
  • R 19 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • E represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by fluorine or trifluoromethyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
  • R and R are the same or different and are for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, hydrogen, nitro, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxyl, hydroxyl, cyano, straight-chain or branched acyl, alkoxycarbonyl or alkoxy each having up to 3 carbon atoms stand, or
  • R 20 and R 21 are the same or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 1 and / or R 2 represent straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy, fluorine, chlorine, bromine, methoxy or ethoxy,
  • phenyl which may be up to 3 times identical or different by fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or by straight-chain or branched alkyl, Acyl, hydroxyalkyl or alkoxy each having up to 4 carbon atoms, or are substituted by a group of the formula -NR 22 R 2j ,
  • R 22 and R 23 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 1 and R 2 together form a straight-chain or branched alkyl chain or alkenyl chain, each with up to 3 carbon atoms, which are optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, methoxy or ethoxy,
  • R 3 represents hydrogen, straight-chain or branched acyl having up to 15 carbon atoms or benzoyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, nitro or trifluoromethoxy, or straight-chain or branched fluoroacyl having up to 4 carbon atoms, cyclopropyl, cyclopentyl , Cyclohexyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxyl, straight-chain or branched alkoxy having up to 3 carbon atoms or by phenyl, which in turn is substituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or phenyl substituted by phenyl or tetrazole may be substituted,
  • alkyl is optionally substituted by a group of the formula -OR,
  • R 24 denotes straight-chain or branched acyl with up to 3 carbon atoms or benzyl
  • the bromination is generally carried out with elemental bromine or CuBr 2 , preferably with elemental bromine.
  • the compounds of the general formula (III) are generally reacted with bases.
  • bases The usual strongly basic compounds are suitable as bases. These preferably include 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo- [4.3.0] non-5-ene (DBN), 2,4,6-collidine or organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride. DBU is particularly preferred.
  • the usual inorganic bases are also suitable as bases.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides or bromides such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or lithium bromide, or alkali metal carbonates such as sodium, potassium carbonate or lithium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides or bromides such as, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or lithium bromide
  • alkali metal carbonates such as sodium, potassium carbonate or lithium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide, lithium bromide and lithium carbonate are particularly preferably used.
  • the base is used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably 0.5 mol to 2 mol, in each case based on 1 mol of the starting compound.
  • Suitable solvents here are generally acetic acid or ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dichloromethane, dich
  • Acetic acid is preferred.
  • R 25 , R 26 and R 27 are the same or different and stand for straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, first generates the substituent D in inert solvents using organometallic reagents in the sense of a Grignard reaction,
  • Z represents halogen, preferably chlorine or bromine
  • R ⁇ represents straight-chain alkyl having up to 4 carbon atoms
  • R 10 , T and V have the meaning given above,
  • Suitable solvents for all processes are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, or dichloroethylene, trichloro, trichloro or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric acid triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Dichloromethane is preferred.
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds.
  • These preferably include organic lithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali metal hydrides such as
  • the usual inorganic bases are also suitable for processes [B] and [C]. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or
  • Alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate.
  • Sodium hydride or potassium hydroxide are particularly preferably used.
  • Systems such as Mg / bromobenzotrif ⁇ uorid and p-trifluoromethylphenyllithium are, for example, suitable as organometallic reagents.
  • the reductions are generally carried out using reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds.
  • the reduction is preferably carried out using complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to
  • the reduction generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the hydrogenation is carried out by conventional methods with hydrogen in the presence of noble metal catalysts, such as Pd / C, Pt / C or Raney nickel in one of the solvents listed above, preferably in alcohols such as methanol, ethanol or propanol, in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 50 ° C, at normal pressure or gauge pressure.
  • noble metal catalysts such as Pd / C, Pt / C or Raney nickel in one of the solvents listed above, preferably in alcohols such as methanol, ethanol or propanol, in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 50 ° C, at normal pressure or gauge pressure.
  • the protecting group is generally cleaved in one of the alcohols and THF listed above, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid in a temperature range from 0 ° C. to 50 ° C., preferably at room temperature, and normal pressure.
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds.
  • These preferably include organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium
  • amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide
  • alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-Butyllithium, sodium hydride or lithium diisopropylamide are particularly preferably used.
  • the usual inorganic bases are also suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferably used.
  • Alcohols such as are also suitable as solvents for the individual reaction steps
  • Methanol, ethanol, propanol, butanol or tert-butanol is preferred.
  • halogenations are generally carried out in one of the chlorinated hydrocarbons listed above, methylene chloride being preferred.
  • Suitable halogenating agents are, for example, diethylamino sulfur trifluoride (DAST), morpholino sulfur fluoride or SOCl 2 .
  • the halogenation generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., in each case depending on the choice of the halogenating agent and solvent.
  • the halogenation generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the compounds of the general formulas (III) and (VII) are new and can be prepared as described above.
  • R 30 and R including a carbonyl group, include the scope of R 1 and R 2 given above,
  • silyl group reduces the alkoxycarbonyl function to the hydroxymethyl function and finally oxidizes it to the aldehyde function.
  • the reaction to the hexahydroquinoline derivatives is generally carried out in alcohols, preferably ethanol, under reflux and normal pressure.
  • the oxidation to the tetrahydroquinolines is preferably carried out in dichloromethane with 2,3-dichloro-5,6-dicyan-p-benzoquinone at room temperature.
  • the reduction of the carbonyl group to the hydroxy function is generally carried out in toluene using one of the reducing agents mentioned above, preferably diisobutylaluminum hydride, at -78 ° C. and under a protective gas atmosphere.
  • one of the reducing agents mentioned above preferably diisobutylaluminum hydride, at -78 ° C. and under a protective gas atmosphere.
  • the silyl protective group is preferably introduced in dimethylformamide in the presence of an auxiliary, preferably imidazole / N-dimethylaminopyridine, at room temperature.
  • an auxiliary preferably imidazole / N-dimethylaminopyridine
  • the oxidation to the aldehyde function is preferably carried out in dichloromethane with pyridinium chlorochromate in the presence of neutral aluminum oxide at room temperature.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention have an unforeseeable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have valuable pharmacological properties which are superior in comparison with the prior art, in particular they are highly effective inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate the reverse cholesterol transport.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the active compounds according to the invention bring about a reduction in the LDL cholesterol level in the blood with a simultaneous increase in the HDL cholesterol level. They can therefore be used to treat and prevent hyperlipoproteinemia, hypolipoproteinemia, dyslipidaemia, hypertriglyceridaemia, combined hyperlipidaemia or arteriosclerosis.
  • CETP is obtained from human plasma by differential centrifugation and column chromatography in a partially purified form and used for the test. For this purpose, human plasma is reduced to a density of NaBr
  • 50 ml of fresh human EDTA plasma is adjusted to a density of 1.12 with NaBr and centrifuged at 4 ° C. in a Ty 65 rotor for 18 h at 50,000 rpm.
  • the upper phase is used to obtain cold LDL.
  • the lower phase is against 3 * 4 1 PDB buffer (10 mM Tris / HCl pH 7.4,
  • the mixture is then adjusted to the density 1.21 with NaBr and in the Ty
  • the isolated, labeled lipoprotein fraction is adjusted to a density of 1.26 with NaBr.
  • 4 ml of this solution are overlaid in centrifuge tubes (SW 40 rotor) with 4 ml of a solution with a density of 1.21 and 4.5 ml with a solution of 1.063 (sealing solutions made of PDB buffer and NaBr) and then 24 hours at 38,000 rpm and 20 ° C centrifuged in the SW 40 rotor.
  • the intermediate layer containing the marked HDL, lying between the density 1.063 and 1.21, is dialyzed against 3 * 100 volumes of PDB buffer at 4 ° C.
  • the retentate contains radioactively labeled 3 H-CE-HDL, which is set to approx. 5xl0 6 cmp per ml and used for the test.
  • the reaction is carried out by adding streptavidin-SPA ® beads (Fa.
  • the activity transferred in the control batches with CETP at 37 ° C. is rated as 100% transfer.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the IC 50 value.
  • Table A shows the IC 50 values (mol / 1) for CETP inhibitors: Table A:
  • test substances can also p.o. are done by dissolving the substances in DMSO and suspending 0.5% tylose orally using a pharyngeal tube.
  • the control animals receive identical volumes of solvent without test substance.
  • the CETP activity is determined by the modified CETP test.
  • the transfer of 3 H-cholesterol esters from HD lipoproteins to biotinylated LD lipoproteins is measured as described for the CETP test above.
  • the reaction is terminated by adding streptavidin-SPA R beads (from Amersham) and the radioactivity transferred is determined directly in the liquid scintlation counter.
  • the test batch is carried out as described under "CETP test”. Only 10 ⁇ l CETP are replaced by 10 ⁇ l of the corresponding serum samples for testing the serum. Appropriate incubations with sera from untreated animals serve as controls.
  • the activity transferred in the control batches with control sera is rated as 100% transfer.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the ED 50 value.
  • the coagulation is terminated by incubation at 4 ° C. overnight, followed by centrifugation at 6000 ⁇ g for 10 minutes. So preserved
  • the serum content of cholesterol and triglycerides is determined with the aid of modified commercially available enzyme tests (cholesterol enzymatically 14366 Merck, triglycerides 14364 Merck). Serum is appropriately diluted with physiological saline.
  • mice from our own breeding were administered the substances to be tested in the feed.
  • blood was taken from the mice retroorbitally, to contain cholesterol and triglycerides in the serum To be determined
  • the serum was obtained as described above for hamsters by incubating at 4 ° C. overnight and then centrifuging at 6000 ⁇ g. After a week, blood was again taken from the mice in order to determine lipoproteins and triglycerides. The change in the measured parameters is shown as a percentage change expressed in relation to the initial value.
  • the invention also relates to the combination of substituted quinolines of the general formula (I) with a glucosidase and / or amylase inhibitor for the treatment of familial hyperlipidaemia, obesity (obesity) and diabetes mellitus.
  • Glucosidase and / or amylase inhibitor as part of the inven- tion Examples are acarbose, adiposins, Voglibose, Miglitol, Emiglitate,
  • the compounds according to the invention can be combined in combination with cholesterol-lowering vastatins or ApoB-lowering principles in order to treat dyslipidemics, combined hyperlipidemics, hypercholesterolemics or hypertriglyceridemics
  • the combinations mentioned can also be used for primary or secondary prevention of coronary heart diseases (e.g. myocardial infarction)
  • Vastatins in the context of the invention are, for example, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin.
  • ApoB-lowering agents are, for example, MTP inhibitors
  • cerivastatin or ApoB inhibitors with one of the above-mentioned compounds of the general formula according to the invention is preferred
  • the new active ingredients can be converted into the customary formulations, such as tablets, coated tablets, pills, granules, aerosols, syrups, in a known manner.
  • Emulsions, suspensions and solutions using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts that are sufficient - are appropriate to achieve the specified dosage range
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, if appropriate using emulsifiers and / or dispersants, where, for example, if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents
  • the application takes place in the usual way intravenously, parenterally, perlingually or orally, especially orally
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials
  • PE EE petroleum ether / ethyl acetate
  • reaction solution is concentrated in 200 ml.
  • Example XI
  • Example XI Analogously to Example XI, 223 mg (0.387 mmol) of the compound from Example IX in 9 ml of methanol and 9 ml of THF are stirred with 3 ml of 3 molar hydrochloric acid overnight at room temperature.
  • Example XI Analogously to Example XI, 236 mg (0.410 mmol) of the compound from Example X in 9 ml of methanol and 9 ml of THF with 3 ml of 3 molar hydrochloric acid are stirred overnight at room temperature.
  • suction is suctioned off over silica gel 60 (0.04-0.063 mm) and washed successively with dichloromethane, toluene and toluene / ethyl acetate mixture until the desired product is completely eluted organic eluates are concentrated in vacuo and the residue on silica gel 60 (0.04-0.063 mm) with a toluene-ethyl acetate

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Abstract

Substituierte Chinoline der allgemeinen Formel (I), sind hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CTEP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsmässen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hyperlipoproteinämie, Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, kombinierten Hyperlipidämien oder arteriosklerose eingesetzt werden.

Description

5-OXYSUBSTITUIERTE CHINOLINE UND IHRE VERWENDUNG ALS INHIBITOREN DES CHOLESTERIN-ESTER-TRANSFER-PROTEINS (CTEP )
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US-5 169 857-A2 sind 7-polysubstituierte Pyridyl-6-hepteno- ate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinaemia und Hyperlipoprotein- aemia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5- dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP-325 130-A2 beschrieben. Ferner ist die Nerbindung 5(6H)-Quinolone,3-benzyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimethyl-4-phenyl aus der Publikation Khim. Geterotsikl. Soedin. (1967), (6), 1118-1120 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Chinoline der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Νitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -ΝR4R5 substituiert sind,
worin
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato- men bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch
Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R6 — L— ,
Figure imgf000004_0001
oder R10-T--V— X—
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7- gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder
-NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben, oder
R und/oder R einen Rest der Formel
oder bedeuten,
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluor- methoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind, T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R und R gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy- carbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel - R20R21 stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato- men bedeuten,
und/oder R und/oder R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
00 0^
R" und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alke- nylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder druch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann, und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen substituierten Chinoline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be- sitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen. Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl, Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furanyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl,
Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom,
Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000009_0001
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder
Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl,
Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl,
Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benz- oxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR ,π SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
oder bedeuten.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
R Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alk- oxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes
Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
1 Q
R Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato- men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist, 1 0
R und R gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR R stehen,
worin
Of) 01
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeuten,
und/oder
1
R und/oder R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3 -fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen,
00 0"X oder durch eine Gruppe der Formel -NR R substituiert sind,
woπn
00 0^
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gege- benenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch
Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For- mel (I),
in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder
Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000014_0001
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl,
Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrroli- dinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stick- stoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phe- nyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR , -SR oder -SO2R substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch
Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
f, *7 R und/oder R einen Rest der Formel oder bedeuten,
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
R Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
-NR19 bedeutet
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- Stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
1 0
R und R" gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder
00 Oλ für eine Gruppe der Formel -NR R stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff- atomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R2j substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoff atomen bilden, die gegebe- nenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze. Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000018_0001
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000018_0002
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R1 und R2 genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden: Eisessig
Br / Ruckfluß
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
DBU THF, Ruckfluß
Figure imgf000019_0003
Die Bromierung wird im allgemeinen mit elementarem Brom oder CuBr2, vorzugsweise mit elementarem Brom durchgeführt.
Die Bromierung erfolgt in Eisessig bei Rückflußtemperatur und Normaldruck
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) erfolgt im allgemeinen mit Basen.
Als Basen kommen die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]non-5-en (DBN), 2,4,6-Collidin oder lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird DBU eingesetzt. Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide oder- bromide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid oder Lithium- bromid, oder Alkalicarbonate wie Natrium-, Kaliumcarbonat oder Lithiumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Lithiumbromid und Lithiumcarbonat eingesetzt.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis 2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich hier im allgemeinen Essigsäure oder Ether, wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethy lether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Tri- ethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphor- säuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich,
Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Essigsäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind größtenteils neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man
[A] im Fall D ≠ Aryl, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000020_0001
in welcher
A und E die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, zunächst mit metallorganischen Reagenzien im Sinne einer Grignard-Reaktion den Substituenten D in inerten Lösemitteln generiert,
in einem weiteren Schritt das gebildete Grignard-Addukt mit Diethylamino- Schwefelfluorid (DAST) zur Fluor- Verbindung der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000021_0001
in welcher
A, E, R , R , 25 , r R26 und R >27 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und nach Abspaltung der Hydroxyschutzgruppe anschließend die Oxida- tion zur Carbonylfunktion durchführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R10-T-V-X steht, in welcher V ein Sauerstoff atom bedeutet,
Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000021_0002
in welcher
A, E, X, R »25 , τ R> 26 „ u„ndJ τ R27 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
Figure imgf000021_0003
in welcher
R , 10 und T die oben angegebene Bedeutung haben
und
Z für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder
Hilfsstoffs umsetzt
und abschließend wie oben unter [A] beschrieben in die Carbonylgruppe überführt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
0
>28
R' S — Cl (VIII)
0 in welcher
R^ für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000022_0001
in welcher
A, E, X und R ,28 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
R10-T-V-H (X)
in welcher
R10, T und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls auch auf diesen Stufen, die unter A, D, E und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di- methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse- mittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithium organische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium- amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie
Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für die Verfahren [B] und [C] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder
Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbo- nat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt. Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg/Brombenzotrifϊuorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kalium- boranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die
Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis
+50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBH4.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetalkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktio- nen und Amidierungen/Sulfoamidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri- fluorid (DAST), Morpholino-Schwefelfluorid oder SOCl2.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldurck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) und (VII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind größtenteils neu und können hergestellt werden, indem man
durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000026_0001
in welcher
E die oben angegebene Bedeutung hat
und
R29 für CrC4-Alkoxycarbonyl oder Aryl (D = Aryl) steht,
mit Aldehyden der allgemeinen Formel (XII)
A-CHO (XII),
in welcher
A die oben angegebene Bedeutung hat,
und Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)
Figure imgf000026_0002
in welcher
R30 und R unter Einbezug einer Carbonylgruppe den oben angegebenen Bedeutungsumfang von R1 und R2 umfassen,
zunächst in die entsprechenden Hexahydrochinolinen überführt, anschließend durch Oxidation die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV)
Figure imgf000027_0001
in welcher
A, E, R29, R30 und R31 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt,
in weiteren Schritten die Carbonylfunktion zur Hydroxyfunktion reduziert, die
Silylgruppe einführt, die Alkoxycarbonylfunktion zur Hydroxymethylfunktion reduziert und abschließend zur Aldehydfunktion oxidiert.
Die Umsetzung zu den Hexahydrochinolinderivaten erfolgt im allgemeinen in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, unter Rückfluß und Normaldruck.
Die Oxidation zu den Tetrahydrochinolinen erfolgt vorzugsweise in Dichlormethan mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p-benzochinon bei Raumtemperatur.
Die Reduktion der Carbonylgruppe zur Hydroxyfunktion erfolgt im allgemeinen in Toluol mit einem der oben angegebenen Reduktionsmittel, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, bei -78°C und unter Schutzgasatmosphäre.
Die Einfühbrung der Silylschutzgruppe erfolgt vorzugsweise in Dimethylformamid in Anwesenheit eines Hilfsmittels, vorzugsweise Imidazol/N-Dimethylaminopyri- din, bei Raumtemperatur. Die Reduktion der Alkoxycarbonylgruppe erfolgt in Analogie zu der oben aufgeführten Verfahrensweise zur Reduktion der Carbonylgruppe.
Die Oxidation zur Aldehydfunktion erfolgt vorzugsweise in Dichlormethan mit Pyridiniumchlorochromat in Anwesenheit von neutralem Aluminiumoxid bei Raumtemperatur.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VII), (VIII), (X), (XI), (XII) und (XIII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V), (VI), (IX) und (XIV) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX) sind teilweise bekannt oder neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester- Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie- gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hyperlipoproteinämie, Hypolipo- proteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, kombinierten Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgen- dem Test bestimmt: CETP-Inhibitions-Testung
Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential -Zentrifugati on und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von
1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d>l,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl- Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP-Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®- Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 1 PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4,
0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl 3H-Cholesterin (Dupont NET- 725; 1 -μC/μl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty
65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri- fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3* 100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5xl06 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP -Aktivität wird die Übertragung von H-Cholesterol- ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa.
Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 μl HDL- H-Cholesterolester (-50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% Rinderserumalbumin / 0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und
3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO / 1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA- Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl
CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100%o Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50-Werte (mol/1) für CETP-Inhibitoren angegeben: Tabelle A:
Figure imgf000031_0001
Ex vivo Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stündigem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s.c, 30' später 50 mg/kg Nembutal i.p.). Anschließend wird die V.jugularis freipräpariert und kanüliert. Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Lösemittel (in der Regel Adalat-Placebolösung: 60 g Glycerin, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelöst und den Tieren über einen in die V.jugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Lösungsmittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen.
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p.o. erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelöst und 0,5 % Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz.
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca. 250 μl). Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivität durch den modifizierten CETP-Test bestimmt. Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von 3H-Cholesterolester von HD-Lipo- proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPARbeads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt. Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 μl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 μl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren.
Die in den Kontroll ansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100% Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP -Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund- sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen
Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma- tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
100 μl Serum-Verdünnung werden mit 100 μl Testsubstanz in 96-Loch- platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt. Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Chol esterin wird nach Prazipi- tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mausen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak, BBA (1995), 1295. 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht Vor Versuchsbeginn wurde den Mausen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 x g gewonnen Nach einer Woche wurde den Mausen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von substituierten Chinolinen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfin- düng sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate,
MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Weiterhin können die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder ApoB-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z B Myokardinfarkt) einsetzbar
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin ApoB senkende Mittel sind z B MTP-Inhibitoren
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder ApoB-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe,
Emulsionen, Suspensionen und Losungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Tragerstoffe oder Losemittel Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew -% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h in Mengen, die ausrei- chend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Losemitteln und/oder Tragerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Losemittel als Hilfs- losemittel verwendet werden können
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder oral, insbesondere oral
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Losungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flussiger Tragermaterialien eingesetzt werden
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Korpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation betragt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Korpergewicht Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen:
C Cyclohexan
EE Essigester
PE Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST - Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS - para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE EE = Petrolether / Essigsäureethylester
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure- methylester
Figure imgf000036_0001
50,14 g (0,404 mol) p-Fluorbenzaldehyd, 45,3 g (0,404 mol) 1,3-Cyclohexandion und 57,89 g (0,404 mol) 3-Amino-4-methyl-pent-2-en-säure-methylester werden in 1000 ml Ethanol 60 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Toluol heiß gelöst, unter Abkühlen mit 1 1 Petrolether versetzt und das auskristallisierende Produkt abgesaugt. Ausbeute: 100,8 g (72,6 % d. Th.) Rf = 0,15 (Toluol EE 8: l)
Beispiel II
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure- methylester
Figure imgf000037_0001
Zu einer Lösung von 46,04 g (0,1341 mol) der Verbindung aus Beispiel I in 645 g Dichlormethan p.a. gibt man 30,44 g (0,1341 mol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-p- benzochinon (DDQ) und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Danach wird über 500 ml Kieselgel 60 abgesaugt, mit 700 ml Dichlormethan nachgewaschen, die vereinigten Filtrate bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 24,2 g (52,87 % d. Th.) Rf = 0,54 (Toluol/EE 8:2)
Beispiel III
4-(4-Fluorphenyl)-2-isopropyl-5-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäure- methylester
Figure imgf000037_0002
70,64 g (0,207 mol) der Verbindung aus Beispiel II werden unter Argon in 706 g Toluol p.a. gelöst, auf -78°C gekühlt und 228 ml (0,228 mol; 1 , 1 eq.) Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H; 1,0 molar in Toluol) innerhalb von 20 min zugetropft. Nach 5 min Rühren bei -78°C werden nochmals 35 ml (0,15 eq.) DIBAL-H zugegeben und 10 min gerührt. Danach läßt man bei -78°C 500 ml 20 %ige Kaliumnatriumtartratlösung zutropfen, wobei die Temperatur langsam auf 20°C ansteigt. Nach 1 Stunde Nachrührzeit wird die wässrige Phase abgetrennt, noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an 1000 ml Kieselgel 60 mit Toluol, Toluol -EE- Gemischen (9: 1, 8:2) gereinigt. Die Fraktionen mit der gewünschten Verbindung werden gesammelt, bis auf 100 ml eingeengt und mit Petrolether versetzt. Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und im Hochvakuum über Nacht getrocknet.
Ausbeute: 1. Fraktion: 61,69 g (86,8 % d. Th.) Ausbeute: 2. Fraktion: 6,34 g (8,9 % d. Th.) Rf - 0,14 (Toluol/EE 9: 1)
Beispiel IV
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro- chinolin-3-carbonsäure-methylester
Figure imgf000038_0001
68,0 g (0,198 mol) der Verbindung aus Beispiel III werden in 340 g DMF p.a. gelöst und nacheinander mit 59,69 g (0,396 mol; 2 eq.) tert. Butyldimethyl- silylchlorid, 48,54 g (0,713 mol; 3,6 eq.) Imidazol und 0,484 g (0,00396 mol, 0,02 eq.) N-Dimethylaminopyridin versetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in 800 ml Ammoniumchloridlösung und 400 ml Essigsäureethylester verteilt und mit 6 molarer Salzsäure ein pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand - gelöst in Toluol - wird auf 1800 ml Kieselgel aufgetragen, anfangs mit Toluol und später mit Toluol EE (9: 1) eluiert. Nach Einengen der Eluate erhält man ein weißes, kristallines Produkt. Ausbeute: 87,5 g (96,7 % d. Th.) Rf = 0,68 (Toluol/EE 9: 1)
Beispiel V
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-2-isopropyl- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Figure imgf000039_0001
87,4 g (0,191 mol) der Verbindung aus Beispiel IV werden in 500 g Toluol p.a. gelöst und unter Argon auf -78°C gekühlt. 690 ml (0,690 mol; 3,61 eq.) DIBAL-H (1,0 molar in Toluol) werden in 1 Stunde zugetropft und danach noch 1,5 Stunden bei -78°C gerührt. Zu der auf -78°C gekühlten Lösung gibt man vorsichtig 30 ml Kaliunatriumtartratlösung hinzu und rührt 30 min bei -78°C. Danach läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur ansteigen, schüttet 400 ml Kaliumnatriumtartratlösung hinzu und verdünnt mit Essigsäureethylester. Zum Schluß werden noch 1,2 1 Kaliumnatriumtartratlösung zugegeben, wobei allmählich zwei nahezu klare Lösungen entstehen. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der halbfeste Rückstand wird in 400 ml Toluol gelöst, auf 1 100 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Toluol konditioniert wurde, aufgetragen und nacheinander mit Toluol, Toluol/EE (9: 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingeengt, das zurückgewonnene Öl mit Petrolether versetzt, wobei ein Kristallbrei ausfällt.
Ausbeute: 75,52 g (92,0 % d. Th.) Rf = 0,28 (Toluol/EE 9: 1)
Beispiel VI
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro- chinolin-3-carbaldehyd
Figure imgf000040_0001
Zu einer Lösung von 67,1 g (0,156 mol) der Verbindung aus Beispiel V in 671 g Dichlormethan gibt man 31,8 g (0,312 mol; 2 eq.) neutrales Aluminiumoxid und 67,3 g (0,312 mol; 2 eq.) Pyridiniumchlorochromat (PCC) und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird auf 1100 ml Kieselgel 60
(trocken) aufgetragen und danach zunächst mit Toluol und später mit Essigsäure- ethylester/Methanol (9: 1) eluiert. Die Fraktionen, die die gewünschte Verbindung enthalten, werden eingeengt, das ausgefallene Material abgesaugt und mit wenig Toluol gewaschen. Das gewonnene Material wird anschließend in 100 ml Toluol gelöst, auf 250 ml Kieselgel 60 aufgetragen und mit Toluol, Toluol/EE (9: 1) eluiert. Die Eluate werden eingeengt, das resultierende Öl mit Petrolether kristallisiert.
Ausbeute: 1. Fraktion: 28,8 g (43,1 % d.Th.) Ausbeute: 2. Fraktion: 10,05 g (15,1 % d. Th.) Rf = 0,72 (Toluol/EE 9: 1) Beispiel VΗ
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[hydroxy-(4-trifluormethyl- phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)
Figure imgf000041_0001
341 mg (14,03 mmol; 6 eq.) Magnesiumspäne werden in 30 ml THF p.a. vorgelegt, unter Argon zum Rückfluß erhitzt und 1,052 g (4,676 mmol; 2 eq.) 4- Brombenzotrifluorid mittels Spritze pur zugetropft. Es wird 45 min unter Rückfluß gekocht, danach läßt man auf Raumtemperatur abkühlen (Grignard-Reagenz). 1,0 g (2,338 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI werden in 20 ml THF p.a. gelöst, unter Argon auf ca -78°C gekühlt und dann das Grignard-Reagenz unter Rühren zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und der Ansatz 1 Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wird in 200 ml konz. Ammoniumchloridlösung und 250 ml Essigsäureethylester unter Rühren verteilt, die organische Phase abgetrennt, die wässrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten orga- nischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im
Hochvakuum über Nacht getrocknet. Ausbeute: 1,18 g (97,5 % d. Th.; Dia A Dia B-Gemisch) Die Trennung der beiden Diastereomerenpaare (Dia A und Dia B) erfolgt durch Chromatographie an 100 ml Kieselgel 60, konditioniert mit Cyclohexan. Das Diastereomerengemisch - gelöst in 4 ml Cyclohexan - wird an Kieselgel 60 zunächst mit Cyclohexan und anschließend mit Cyclohexan/THF (9: 1) eluiert. Man erhält nach Einengen der Fraktionen die 2 Diastereomerenpaare. Ausbeute: Dia A: 789 mg (65,2 % d. Th.) Rf = 0,42 (Cy/THF 9:1) Ausbeute: Dia B: 410 mg (33,9 % d. Th.)
Rf = 0,24 (Cy/THF 9:1) Beispiel VIII
5-(tert.Butyldimethylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)- methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A/Dia B-Gemisch)
Figure imgf000042_0001
Zu einer Lösung von 876 mg (1,521 mmol) des Diastereomerengemisches A/B aus Beispiel VII in 70 ml Dichlormethan p.a. werden bei -78°C unter Argon 0,302 ml Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) mittels Spritze zugegeben, danach das Kältebad weggenommen und 30 min nachgerührt. Danach wird die Reaktionslösung in Essigsäureethylester/Ammoniumchlorid-Lösung eingerührt, die organische Phase abgetrennt, die wässrige noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, das gesamte organische Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 690 mg (78,5 % d. Th.) Rf = 0,57 (Toluol/EE 9:1)
Beispiel IX
5-(tert.Butylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]- 2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia A)
Figure imgf000043_0001
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia A aus Beispiel VII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol; 1,5 eq.) DAST bei -78°C umgesetzt. Ausbeute: 233 mg (92,8 % d. Th.) Rf = 0,76 (Cy/THF 9: 1)
Beispiel X
5-(tert.Butylsilyloxy)-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]- 2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Dia B)
Figure imgf000043_0002
Analog Beispiel VIII werden 250 mg (0,436 mmol) der Verbindung Dia B aus Beispiel VIII in 10 ml Dichlormethan p.a. mit 0,086 ml (0,654 mmol; 1,5 eq.) DAST bei -78°C umgesetzt. Ausbeute: 246 mg (98,4 % d. Th.) Rf = 0,76 (Cy/THF 9: 1) Beispiel XI
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,- tetrahydrochinolin-5-ol (Dia A/Dia B-Gemisch)
Figure imgf000044_0001
Zu 680 mg (1,177 mmol) der Nerbindung aus Beispiel VIII, gelöst in 30 ml
Methanol und 15 ml THF, gibt man 10 ml 3 molare Salzsäure und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wird in 100 ml gesättigter Νatrium- hydrogencarbonatlösung eingerührt, die mit 100 ml Essigsäureethylester überschichtet ist. Die organische Phase wird abgetrennt, die wässrige noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird an 50 g Kieselgel 60 nacheinander mit Toluol und Toluol/EE (8:2) chromatographiert. Ausbeute: 240 mg (44,2 % d. Th.) Rf = 0,19 (Toluol/EE 9:1)
Beispiel XII
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5, 6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol (Dia A)
Figure imgf000045_0001
Analog Beispiel XI werden 223 mg (0,387 mmol) der Verbindung aus Beispiel IX in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsäure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert und danach mit Cyclohexan unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20 % eluiert wird. Ausbeute: 167 mg (93,3 % d. Th.) Rf = 0,43 (Cy/THF 8:2)
Beispiel Xffl
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,- tetrahydrochinolin-5-ol (Dia B)
Figure imgf000045_0002
Analog Beispiel XI werden 236 mg (0,410 mmol) der Verbindung aus Beispiel X in 9 ml Methanol und 9 ml THF mit 3 ml 3 molarer Salzsaure über Nacht bei Raumtemperatur gerührt Die Chromatographie des Rohproduktes erfolgt an 40 ml Kieselgel 60, das zuvor mit Cyclohexan equilibriert wurde, mit Cyclohexan unter Zusatz von THF mit einem Gradienten von 10 bis 20 % Ausbeute 182 mg (98,9 % d Th ) Rf = 0,41 (Cy/THF 8 1)
Beispiel XIV
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5-oxo- 5,6,7,8-tetrahydrochinolin (Isomer B)
Figure imgf000046_0001
Zu einer Losung von 2,48 g (5,4 mmol) 4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluorme- thyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydrochinohn-5-ol (Dia-Isomer B) aus Beispiel XIII, gelost in 150 ml Dichlormethan p.a gibt man 1,10 g (10,8 mmol, 2eq ) neutrales Aluminiumoxid und 2,33 g (10,8 mmol , 2 eq ) Pyri- diniumchlorochromat und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur Danach saugt man über Kieselgel 60 (0,04 - 0,063 mm) ab und wascht nacheinander mit Dichlormethan, Toluol und Toluol / Essigester-Gemisch nach, bis das gewünschte Produkt vollständig eluiert ist Die organischen Eluate werden im Vakuum eingeengt und der Ruckstand an Kieselgel 60 (0,04 - 0,063 mm) mit einem Toluol-Essigester-
Gemisch von 99 1, 95 5 und 90 10 chromatographiert Ausbeute 1,80 g (73% d Th ) Rf = 0,5 (Toluol/EE = 9 1) Beispiel XV
6-Brom-4-(4-fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5- oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin
Figure imgf000047_0001
Zu 250 mg (0,544 mmol) der Verbindung aus Beispiel XIV, die in 5 ml Eisessig gelöst und auf Rückfluß erwärmt werden, gibt man 0,028 ml (0,544 mmol) Brom vorsichtig hinzu. Anschließend wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 100 ml Eiswasser gegossen und mit 100 ml Essigsäureethylester unter Zusatz von Natriumhydrogen- carbonat versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase wird nochmals mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Ausbeute (Rohprodukt): 298 mg Das Rohprodukt wird an 150 ml Kieselgel 60 mit 500 ml Portionen Cyclohexan eluiert, zu denen man Tetrahydrofuran mit einem steigendem Anteil von 1 % bis
10 % hinzufügt.
Ausbeute: 155,8 mg (53,2% d. Th.) Rf = 0,69 (Toluol/EE = 9: 1).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
4-(4-Fluorphenyl)-3-[fluor-(4-trifluormethyl-phenyl)-methyl]-2-isopropyl-5- hydroxy-chinolin
Figure imgf000048_0001
Zu 0,150 g (0,278 mmol) der Verbindung aus Beispiel XV gelöst in 10 ml THF p.a. gibt man unter Argonatmosphäre 0,224 ml (1,501 mmol; 5,4 eq.) DBU (1,8- Diazabicyclo[5,4,0]-undec-7-en) hinzu und rührt 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 50 ml Kochsalzlösung und 100 ml Essigsäureethylester versetzt und die wässrige Phase nochmals mit 50 ml
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand - unter Erwärmen in 40 ml Cyclohexan gelöst - wird an 120 ml Kieselgel 60 anfangs mit Cyclohexan und später mit Cyclohexan unter Zusatz von 5% bis 25% Tetrahydrofuran chromatographiert.
Ausbeute: 36 mg (28,3% d. Th.) Rf = 0,35 (Cydohexan/THF = 8:2) Rf = 0,44 (Toluol / EE = 9: 1)
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden analog hergestellt: Tabelle 1
Figure imgf000049_0001

Claims

Patentansprüche
Substituierte Chinoline der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000050_0001
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
woπn
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000050_0002
steht,
worin R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesät- tigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen
Heterocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl,
Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff- atomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12, -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
R14 und R1 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
π R und/oder R einen Rest der Formel oder bedeuten.
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
R Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R , 16 und R , 17 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R und R gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR] bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlen- Stoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Wasserstoff, Nitro, Halogen, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR R stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6
Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethoxy, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen substituiert ist, und/oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen stehen, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine
Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
00 0^
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Koh- lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder druch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und 7 Fluoratomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, gerad- kettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist, worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl oder Naphthyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy,
Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlen- Stoffatomen substituiert sind,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor,
Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000055_0001
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl,
Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alk- oxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR1 SR12 oder -SO R13 substituiert sind,
worin
R 11 R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
f-, *7
R und/oder R einen Rest der Formel
oder bedeuten.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und
R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoff atomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder R8 und R9 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR18 bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoff atomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist, R und R gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor,
Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl,
Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, oder
• 00 01 für eine Gruppe der Formel -NR R" stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen substituiert ist,
und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel
-NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Koh- lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
R für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch
Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradketti- ges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl substituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol sub- stituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und/oder Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin
R24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlen- Stoff atomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Tri- fluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor,
Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R6 — L- ,
Figure imgf000060_0001
oder R10-T-V-X-
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen,
Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR11, -SR12 oder -SO2R13 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel oder bedeuten,
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
R Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R8 und R gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR bilden,
worin
R 18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoff atomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoff atomen bedeuten, oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR19 bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl, Wasserstoff, Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxyl, Hydroxyl, Cyano, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxycarbonyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen stehen, oder für eine Gruppe der Formel -NR R stehen,
worin
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und/oder R2 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh- lenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor,
Chlor, Brom, Methoxy oder Ethoxy substituiert ist, und/oder für Phenyl stehen, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR22R23 substituiert sind,
worin
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Koh- lenstoffatomen bedeuten,
und/oder
R1 und R2 gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette oder Alkenylkette mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen bilden, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sind,
R3 für Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen oder Benzoyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Nitro oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Fluoracyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das gegebenenfalls durch Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch Phenyl sub- stituiert ist, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch Phenyl oder Tetrazol substituiertes Phenyl substituiert sein kann,
und Alkyl gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR24 substituiert ist,
worin R ,24 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeutet,
und deren Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000064_0001
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
zunächst durch Bromierung in Lösemitteln,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000064_0002
in welcher
A, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
anschließend mit Basen in inerten Lösemitteln umsetzt und gegebenenfalls die oben unter R1 und R2 genannten Substituenten nach üblichen Methoden einführt und/oder variiert. Arzneimittel enthaltend mindestens ein substituiertes Chinolin nach Anspruch 1 bis 3 und pharmakologisch unbedenkliche Hilfsstoffe.
Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Arteriosklerose und Hyperlipoproteinemie.
Verwendung von substituierten Chinolinen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000065_0001
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoff atomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR4R5 substituiert sind,
worin
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoff atomen steht, das gegebenenfalls durch Phenyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000066_0001
steht,
worin
R6, R7 und R10 unabhängig voneinander Cycloalkyl mit 3 bis 6
Kohlenstoffatomen bedeuten, oder
Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Hete- rocyclus mit bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR , -SR , -SO2R13 oder -NR14R15 substituiert sind,
worin
R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeuten, das seinerseits bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R , 14 und R , 15 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R6 und/oder R7 einen Rest der Formel
oder bedeuten,
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
R8 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R9 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR16R17 bedeutet,
worin
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R4 und R5 haben,
oder
R und R gemeinsam einen Rest der Formel =O oder — = XNTRD I * bilden,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, L geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
T und X gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
T oder X eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR19-Gruppe bedeutet,
worin
R19 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist.
erbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000068_0001
in welcher
E und A die im Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben und R25, R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen.
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