WO2003028727A9 - 3-`hydroxy- (-4-trifluoromethylphenyl) -methyl!-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol-derivate und ihre verwendung als cholesterin-ester-transfer-protein (cetp) - inhibitoren - Google Patents

3-`hydroxy- (-4-trifluoromethylphenyl) -methyl!-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-5-ol-derivate und ihre verwendung als cholesterin-ester-transfer-protein (cetp) - inhibitoren

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Heike Gielen
Siegfried Goldmann
Joerg Keldenich
Holger Paulsen
Carsten Schmeck
Stephan Siegel
Hilmar Bischoff
Martin Raabe
Delf Schmidt
Christiane Faeste
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Heike Gielen
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to substituted tetrahydroquinolines, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • Tetrahydroquinolines with pharmacological activity are known from EP-A-818 448, WO 99/15504 and WO 99/1421.
  • Substituted tetrahydronaphthalenes with pharmacological activity are known from WO 99/14174.
  • the present invention relates to novel tetrahydroquinolines of the general formula (I)
  • tetrahydroquinolines according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • physiologically acceptable salts are preferred.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention may be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are e.g. Salts with hydrochloric acid,
  • Hydrobromic acid sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts may also be metal or ammonium salts of the compounds of the invention which have a free carboxyl group. Particularly preferred are e.g. Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts derived from ammonia, or organic amines such as ethylamine, di- or. Triethylamine, di- or
  • Triethanolamine dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can be prepared in stereoisomeric forms which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behavior, exist.
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated in a known manner in the stereoisomerically uniform components.
  • R is a hydroxy-protecting group, preferably a radical of the formula -SiR 2 R 3 R 4 ,
  • R 2 and R 4 are identical or different and denote C 1 -C 4 -alkyl
  • R 1, A and B have the meanings given above,
  • Suitable solvents for all processes are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene , or ethyl acetate, or triethylamine, pyridine, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane. It is also possible to use mixtures of said solvents. Preference is given to dichloromethane.
  • Suitable bases for the individual steps are the usual strongly basic compounds. These preferably include organolithium compounds such as, for example, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride. Particular preference is given to n-butyllithium, sodium hydride or
  • Lithium diisopropylamide used.
  • the reductions are generally carried out with reducing agents, preferably those suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds. Particularly suitable here is the reduction with metal hydrides or complex metal hydrides in inert solvents, if appropriate in the presence of a trialkylborane.
  • the reduction is preferably carried out with complex metal hydrides such as, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride, lithium trialkylhydridoboranate, diisobutylaluminum hydride or lithium aluminum hydride. Most preferably, the reduction is carried out with diisobutylaluminum hydride and sodium borohydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of from 1 mol to 6 mol, preferably from 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally proceeds in a temperature range from -78 ° C to + 50 ° C, preferably from -78 ° C to 0 ° C in the case of DIBAH, 0 ° C to room temperature in the case of NaBFLj, more preferably at -78 ° C, in each case depending on the choice of the reducing agent and solvents.
  • the reduction generally proceeds at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • the hydrogenation is carried out by conventional methods with hydrogen in the presence of noble metal catalysts, such as Pd / C, Pt / C or Raney nickel in one of the solvents listed above, preferably in alcohols such as methanol, ethanol or propanol, in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 50 ° C, at atmospheric pressure or overpressure.
  • noble metal catalysts such as Pd / C, Pt / C or Raney nickel in one of the solvents listed above, preferably in alcohols such as methanol, ethanol or propanol, in a temperature range of -20 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to + 50 ° C, at atmospheric pressure or overpressure.
  • the deprotection is generally carried out in one of the abovementioned alcohols and THF, preferably methanol / THF in the presence of hydrochloric acid in a temperature range from 0 ° C to 50 ° C, preferably at room temperature, and atmospheric pressure.
  • the deprotection with tetrabutylammonium fluoride (TBAF) in THF is preferred.
  • Hydroxy-protecting group within the scope of the definition given above generally represents a protective group from the series: trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, benzyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, tert-butyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyl , 4-methoxybenzyloxycarbonyl, tetrahydropyranyl, formyl, acetyl, trichloroacetyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, methoxyethoxymethyl, [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl, benzoyl, 4-methylbenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 4 Fluorobenzoyl, 4-chlorobenzoyl or 4-methoxybenzoyl.
  • Suitable solvents for the individual steps are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, diisopropyl ether or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene. It is also possible mixtures of the above
  • Suitable oxidizing agents for the preparation of the compounds of the general formula (III) are, for example, nitric acid, cerium (IV) ammonium nitrate, 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone, pyridinium chlorochromate (PCC), pyridinium chlorochromate on basic aluminum oxide, osmium tetroxide and manganese dioxide. Preference is given to manganese dioxide and nitric acid.
  • the oxidation takes place in one of the abovementioned chlorinated hydrocarbons and water.
  • Preferred are dichloromethane and water.
  • the oxidizing agent is used in an amount of from 1 mol to 10 mol, preferably from 2 mol to 5 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
  • the oxidation generally proceeds at a temperature of -50 ° C to + 100 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the oxidation generally proceeds at atmospheric pressure. But it is also possible to carry out the oxidation at elevated or reduced pressure.
  • the asymmetric reduction to the compounds of general formula (IN) is generally carried out in one of the abovementioned ethers or toluene, preferably tetrahydrofuran and toluene.
  • the reduction is generally carried out with enantiomerically pure lR, 2S-aminoindanol and borane complexes such as BH 3 x THF, BH 3 x DMS and BH 3 x (C 2 H 5) 2 NC 6 H. 5
  • the system is borandiethylaniline / IR, 2S-aminoindanol.
  • the reducing agent is generally used in an amount of from 1 mol to 6 mol, preferably from 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally proceeds at a temperature of from -78 ° C to + 50 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reduction generally proceeds at atmospheric pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • Hydrocarbons preferably in toluene in the presence of lutidine in a temperature range from -20 ° C to + 50 ° C, preferably from -5 ° C to room temperature and atmospheric pressure.
  • Reagents for introducing the silyl protective group are generally tert-butyldimethylsilyl chloride or tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate. Preference is given to tert-butyldimethylsilyltrifluoromethanesulfonate.
  • the reduction for the preparation of the compounds of the general formula (VI) is generally carried out using customary reducing agents, preferably those suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds. Particularly suitable here is the reduction with metal hydrides or complex metal hydrides in inert solvents, if appropriate in the presence of a trialkyl borane.
  • the reduction is preferably carried out with complex metal hydrides such as, for example, lithium borohydride, sodium borohydride, potassium borohydride, zinc borohydride, lithium trialkyl hydridoboranate, diisobutylaluminum hydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) dihy- droaluminat or lithium aluminum hydride performed. Most preferably, the reduction is carried out with sodium bis (2-methoxyethoxy) dihydroaluminate.
  • the reducing agent is generally used in an amount of from 1 mol to 6 mol, preferably from 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally proceeds at a temperature of -20 ° C to + 110 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reduction generally proceeds at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • Suitable solvents for the preparation of the compounds of general formula (II) are the ethers or alcohols listed above. Preference is given to diisopropyl ether.
  • Suitable acids for the preparation of the compounds of general formula (II) are generally organic carboxylic acids and inorganic acids, such as oxalic acid, maleic acid, phosphoric acid, fumaric acid and trifluoroacetic acid. Preference is given to trifluoroacetic acid.
  • the acid is generally preferred in an amount of 0.1 mol to 5 mol
  • the reaction is generally carried out at atmospheric pressure. But it is also possible to carry out the reaction at elevated or reduced pressure.
  • the reaction generally occurs at the reflux temperature of the particular solvent.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases.
  • the compounds according to the invention are highly effective inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate reverse cholesterol transport.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the active compounds according to the invention reduce LDL (low density lipoprotein) in the blood while increasing HDL cholesterol (high density lipoprotein). They can therefore be used for the treatment and prevention of hypolipoproteinemia, dyslipidaemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias or arteriosclerosis.
  • the active compounds according to the invention can also be used for
  • the active compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and prevention of strokes (Stroke) and Alzheimer's disease.
  • the active compounds according to the invention open up a further treatment alternative and represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds according to the invention show an improved spectrum of activity. They are preferably characterized by high specificity, good tolerability and fewer side effects, especially in the cardiovascular area.
  • An advantage of the compounds according to the invention, in addition to their high activity, is in particular a reduced deposition behavior in adipose tissue.
  • the pharmacological effect can be determined by means of known CETP inhibition tests.
  • the new active compounds may be used alone and, if required, also in combination with other active substances preferably from the group CETP inhibitors, antidiabetics, antioxidants, cytostatics, calcium antagonists, antihypertensive agents, thyromimetics, inhibitors of HMG-CoA reductase, inhibitors of HMG-CoA
  • Reductase gene expression, squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, bleed-promoting agents, antiplatelet agents, anticoagulants, angiotensin II receptor antagonists, cholesterol absorption inhibitors, MTP inhibitors, aldose reductase inhibitors, fibrates, niacin, anorectics, lipase - Inhibitors and PPAR agonists are administered.
  • Glucosidase and / or amylase inhibitors in the context of the invention are, for example, acarbose, adiposine, voglibose, miglitol, emiglitate,
  • MDL-25637 camiglibose (MDL-73945)
  • tendamistate tendamistate
  • AI-3688 trestatin
  • pradimicin-Q salbostatin
  • compositions of the present invention with cholesterol lowering statins, HDL elevating principles, bile acid absorption relaxants, cholesterol absorption blockers, vasoactive principles or ApoB lowering principles to treat dyslipidemias, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemias or hypertriglyceridemias.
  • the said combinations are also useful for the primary or secondary prevention of coronary heart disease (e.g., myocardial infarction).
  • coronary heart disease e.g., myocardial infarction
  • Statins in the context of the invention are, for example, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and cerivastatin.
  • ApoB lowering agents are, for example, MTP inhibitors
  • vascular principles may include, but are not limited to, adhesion inhibitors, chemokine receptor
  • Antagonists include cell proliferation inhibitors or dilated active substances.
  • statins or ApoB inhibitors with one of the abovementioned compounds of the general formula (I) according to the invention is preferred.
  • the active substances can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant.
  • the active ingredient can be administered in suitable administration forms.
  • Tablets non-coated and coated tablets, for example enteric-coated tablets or film-coated tablets
  • capsules dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions and solutions.
  • Parenteral administration can be carried out bypassing a resorption step (intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or using absorption (intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates and sterile powders.
  • Inhalant medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops / solutions, sprays lingual, sublingual or buccal tablets or capsules to be applied, suppositories, ear and eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, milk, pastes, powdered powders or implants.
  • the new active ingredients are used in the manufacture of medicines, in particular for the manufacture of medicaments for the prevention and treatment of the abovementioned diseases.
  • Medicaments are prepared in a known manner by converting the compounds according to the invention into the customary formulations, such as tablets, dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions. This is done using inert nontoxic, pharmaceutically acceptable
  • Excipients include u.a. Carriers (eg microcrystalline cellulose), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers (eg sodium dodecyl sulfate), dispersants (eg polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural biopolymers (eg albumin), stabilizers (eg antioxidants like ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments
  • Carriers eg microcrystalline cellulose
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers eg sodium dodecyl sulfate
  • dispersants eg polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural biopolymers eg albumin
  • stabilizers eg antioxidants like ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments
  • the therapeutically active compound should be present in each case in a concentration of about 0.5 to 90 wt .-% of the total mixture, ie in amounts sufficient to equal the
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of using water as a diluent, organic solvents may optionally be used as auxiliary solvents.
  • Intravenous, parenteral, perlingual and in particular oral administration are preferred.
  • solutions of the active ingredient may be added
  • Quantities may be recommended to distribute them in several single doses throughout the day.
  • Example 4 678 mg (5.46 mmol) reacted 4-fluorobenzaldehyde and 834 mg (5.46 mmol) spiro [3.5] nonane-6,8-dione.
  • Example 9 190 mg (0.38 mmol) from Example 9 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 12 596 mg (1.23 mmol) from Example 12 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 11 220 mg (0.43 mmol) from Example 11 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 10 450 mg (0.93 mmol) from Example 10 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 13 500 mg (0.98 mmol) from Example 13 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 14 417 mg (0.86 mmol) from Example 14 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 15 320 mg (0.63 mmol) from Example 15 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 16 295 mg (0.63 mmol) from Example 16 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 17 300 mg (0.60 mmol) from Example 17 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 18 1.1 g (2.27 mmol) from Example 18 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 19 198 mg (0.42 mmol) from Example 19 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 20 187 mg (0.40 mmol) from Example 20 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 21.
  • Example 23 254 mg (0.53 mmol) from Example 23 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 24 66 mg (0.13 mmol) from Example 24 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 25 550 mg (1.14 mmol) from Example 25 are prepared analogously to the instructions of the Bond implemented from Example 36.
  • Example 26 230 mg (0.45 mmol) from Example 26 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 27 400 mg (0.83 mmol) from Example 27 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 28 100 mg (0.20 mmol) from Example 28 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 29 590 mg (1.22 mmol) from Example 29 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 30 300 mg (0.59 mmol) from Example 30 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 31 285 mg (0.61 mmol) from Example 31 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 32 200 mg (0.4 mmol) from Example 32 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 33 372 mg (0.77 mmol) from Example 33 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 34 127 g (0.27 mmol) from Example 34 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 35 116 mg (0.25 mmol) from Example 35 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 36.
  • Example 36 571 mg (1.15 mmol, 1 eq) from Example 36 are initially charged in 50 ml of THF at 0 ° C, then 1.26 ml (1.26 mmol, 1.1 eq.) Of a one molar solution of Lithium aluminum hydride in THF and the solution is stirred for one hour at 0 ° C and for 18 hours overnight. Then 1 ml of methanol is added, the solution is concentrated by evaporation and chromatographed (silica gel, mobile phase cyclohexane / ethyl acetate mixtures).
  • Example 38 233 mg (0.49 mmol) from Example 38 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 39 58 mg (0.11 mmol) from Example 39 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 40 546 mg (1.12 mmol) from Example 40 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 41 180 mg (0.35 mmol) from Example 41 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • IH, rotamer 2 3.2 (m, IH), 3.3 (d, IH rotamer 1), 3.3 (d, IH rotamer 2), 4.6 (t / d, IH rotamer 1) , 4.7 (t / d, IH rotamer 2), 5.8 (d, IH rotamer 1), 5.8 (d, IH rotamer i 2), 6.9 (m, IH rotamer 1), 7, 0 (m, IH rotamer 2), 7, 1 (m, IH rotamer 1), 7.2 (m,
  • Example 42 380 mg (0.78 mmol) from Example 42 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 43 80 mg (0.16 mmol) from Example 43 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 44 345 mg (0.71 mmol) from Example 44 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 45 774 mg (0.51 mmol) from Example 45 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 46 237 mg (0.50 mmol) from Example 46 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 47 154 mg (0.31 mmol) from Example 47 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 48 346 mg (0.72 mmol) from Example 48 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 49 83 mg (0.18 mmol) from Example 49 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • Example 50 109 mg (0.23 mmol) from Example 50 are reacted analogously to the instructions of the compound from Example 51/52.
  • keto-alcohol from Example 37 735 mg (1.40 mmol) of keto-alcohol from Example 37 are initially charged under argon in toluene (5 ml, pa, dried over molecular sieve), 600 mg (5.60 mmol) of 2,6-lutidine are added at RT and the mixture is chromatographed. Cooled to 16 ° C. 740 mg (2.81 mmol) of tert-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in
  • Toluene (1.5 ml) was added dropwise and rinsed twice with 0.25 ml of toluene. After 15 min, the mixture is warmed to 0 ° C. and the reaction mixture is stirred at this temperature for 80 min.
  • 0.1N hydrochloric acid (20 ml) is added and, after warming to RT, shaken out with ethyl acetate. The aqueous phase is extracted three more times with ethyl acetate, the combined organic phases washed with a 1: 1 mixture of sodium bicarbonate solution and saturated brine and this aq. Phase extracted again with ethyl acetate.
  • Reaction mixture is stirred for 1.5 h with ice cooling, 45 min with slow heating to 13 ° C and 50 min without cooling.
  • To stop the reaction is cooled again to 0 ° C and methanol (1 ml) was added.
  • methanol (1 ml) was added.
  • the aq. Phase is extracted three more times with ethyl acetate, the combined org. Phases dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue (878 mg) is purified by chromatography on silica gel with ethyl acetate / petroleum ether 1:20.
  • Example 79 30 mg (0.05 mmol) from Example 79 are initially charged under argon and added to the TBAF
  • CETP is recovered from human plasma by differential centrifugation and column chromatography in partially purified form and used for testing.
  • human plasma is adjusted with NaBr to a density of 1.21 g per ml and centrifuged for 18 h at 50,000 rpm at 4 ° C.
  • the bottom fraction (d> 1.21 g / ml) is applied to a Sephadex ® Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) column, washed with 0.15 m NaCl / 0.001 m TrisHCl pH 7.4 and then with distilled water. Water elutes.
  • the CETP-active fractions are pooled, dialyzed against 50 mM Na acetate pH 4.5 and applied to a CM-Sepharose ® (Fa. Pharmacia) column. With a linear gradient (0-1 M NaCl) is then eluted.
  • the pooled CETP fractions are dialysed against 10 mM Tris-HCl pH 7.4, then further purified by chromatography on a Mono Q ® column (Fa. Pharmacia).
  • the suspension is then sonicated under N 2 atmosphere for 30 minutes in Braukson ultrasound bath at about 50 watts, the temperature was kept at about 20 ° C.
  • the acceptor liposomes are obtained analogously from 86 mg cholesteryl oleate, 20 mg triolein and 100 mg phosphatidylcholine dissolved in 1.2 ml dioxane and 114 ml of the above buffer by sonicating for 30 minutes at 50 watts (20 ° C.).
  • test mix consisting of 1 part of the above buffer, 1 part of donor liposomes and 2 parts of acceptor liposomes are used.
  • test mixture 80 .mu.l of test mixture are obtained with 1 - 3 .mu.g enriched CETP fraction, obtained by hydrophobic chromatography from human plasma, and 2 .mu.l of the investigated
  • the change in fluorescence at 485/535 nm is a measure of the CE transfer, the inhibition of the transfer compared to the control batch without substance is determined.
  • the following table gives the results for the examples:
  • the batch is then adjusted to density 1.21 with NaBr and centrifuged in the Ty 65 rotor at 50,000 rpm for 18 h at 20 ° C.
  • the isolated, labeled lipoprotein fraction is adjusted to a density of 1.26 with NaBr.
  • 4 ml of this solution are covered in centrifuge tubes (SW 40 rotor) with 4 ml of a solution of density 1.21 and 4.5 ml of a solution of 1.063 (density solutions of PDB buffer and NaBr) and then 24 h at 38,000 rpm and 20 ° C in the SW
  • the intermediate layer containing the labeled HDL between density 1.063 and 1.21 is dialysed against 3 * 100 volume of PDB buffer at 4 ° C.
  • the retentate contains radioactively labeled H-CE-HDL, which is used for testing at approximately 5x10 cmp per ml.
  • the reaction is stopped by addition of streptavidin-SPA®beads (Amersham) and the radioactivity transferred determined directly in the liquid scintillation counter.
  • SPA-streptavidin bead solution (TRKQ 7005) are added, 1 h while shaking further incubated and then measured in scintillation counter.
  • the controls are incubations with 10 ⁇ l buffer, 10 ⁇ l CETP at 4 ° C and 10 ⁇ l CETP at 37 ° C.
  • the activity transferred in the control mixtures with CETP at 37 ° C is rated as 100% transmission.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced by half is given as the IC 50 value.
  • T2 second time
  • an appropriate control group is used for each time point, ie 1, 3 or 6 h, whose animals only receive the formulating agent without substance.
  • the two blood withdrawals per animal are the same as for the substance-treated animals in order to determine the change in CETP activity without inhibitor over the corresponding experimental period (1, 3 or 6 h).
  • the blood samples are centrifuged at the end of the coagulation and the serum is pipetted off.
  • CETP fluoride test To determine the CETP activity, the cholesteryl ester transport over 4 h is determined. For this purpose, 2 ⁇ l of serum are generally used in the test batch, and the test is carried out as described under "CETP fluoride test".
  • cholesteryl ester transport (pM CE * / h (T2) - pM CE * / h (Tl)) are calculated for each animal and averaged in the groups. A substance that reduces> 30% cholesteryl ester transport at any one time is considered to be effective.
  • DMSO dissolved and 0.5% Tylose suspended orally administered by gavage are administered perorally by means of a gavage.
  • the control animals receive identical volumes of solvent without test substance. Subsequently, the animals are deprived of food and taken at different times - up to 24 hours after substance application - by puncture of the retroorbital venous plexus blood.
  • the determination of the content of HDL cholesterol is carried out after precipitation of the ApoB-containing lipoproteins by means of a reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) according to the manufacturer.
  • transgenic mice In experiments to determine the oral effect on lipoproteins and triglycerides, transgenic mice (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) test substance are administered by gavage. Before the start of the experiment, the mice are bled retro-orbitally to determine serum cholesterol and triglycerides. The serum is recovered as described above for hamsters by incubation at 4 ° C overnight and subsequent centrifugation at 6000 x g. After one week, the mice are bled again to determine lipoproteins and triglycerides. The changes in the measured parameters are expressed as a percentage change from baseline.
  • PE / EE petroleum ether / ethyl acetate
  • the measured LC-MS values were determined by the following methods:

Abstract

Die Ameldung betrifft substituierte Tetrahydrochinolin-Derivate, (I), in welcher A für einen Rest oder -(CH2)2CH3 steht und B für einen Rest und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Tetrahydrochinoline
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Tetrahydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Tetrahydrochinoline mit pharmakologischer Aktivität sind aus der EP-A-818 448, WO 99/15504 sowie WO 99/1421 bekannt. Substituierte Tetrahydronaphtaline mit pharmakologischer Aktivität sind aus der WO 99/14174 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Tetrahydrochinoline der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000003_0001
in welcher
für einen Rest
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
-(CH )2CH3 steht und
B für einen Rest oder steht.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen A für para-Fluorphenyl steht.
Bevorzugt sind ebenfalls Verbindungen der Formel (I), in denen B für Isopropyl steht.
Die erfindungsgemäßen Tetrahydro-chinoline können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw.
Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren sowie deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind die Verbindungen, in denen die Hydroxygruppe das anti-Isomer (Ib) bilden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erhalten, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000005_0001
in welcher
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000005_0002
in welcher
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert, diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000006_0001
in welcher
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
diese dann
[A] durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000006_0002
in welcher
R für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR2R3R4 steht,
wonn R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Cι-C4-Alkyl bedeuten,
überführt,
aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000007_0001
in welcher
Rl, A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben,
herstellt
und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
oder
[B] die Verbindungen der Formel (IV) direkt reduziert. [A]
Figure imgf000008_0001
[B]
Figure imgf000008_0002
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofüran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlor- ethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethyl- sulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec.-Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kalium- amid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt wird N-Butyllithium, Natriumhydrid oder
Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminium- hydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt. Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH, 0°C bis Raumtemperatur im Falle des NaBFLj, besonders bevorzugt bei -78°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Reduktionsmittels sowie Lösemittel.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Hydrierung erfolgt nach üblichen Methoden mit Wasserstoff in Anwesenheit von Edelmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Pd/C, Pt/C oder Raney-Nickel in einem der oben aufgeführten Lösemittel, vorzugsweise in Alkoholen wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +50°C, bei Normaldruck oder Überdruck.
Die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Alkohole und THF, vorzugsweise Methanol / THF in Anwesenheit von Salzsäure in einem Temperaturbereich von 0°C bis 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und Normaldruck. In besonderen Fällen wird die Abspaltung der Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid (TBAF) in THF bevorzugt.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.- Butyl-dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.- Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy- carbonyl, Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxy- carbonyl, Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4-Me- thylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Tetrahydropyranyl, tert.Butyldimethylsilyl und Triisopropylsilyl. Besonders bevorzugt ist tert.Butyldimethylsilyl. Als Lösemittel für die einzelnen Schritte eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, Diisopropylether oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten
Lösemittel zu verwenden.
Als Oxidationsmittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) eignen sich beispielsweise Salpetersäure, Cer(IV)-ammoniumnitrat, 2,3-Dichlor-5,6- dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC), Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Mangandioxid und Salpetersäure.
Die Oxidation erfolgt in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffe und Wasser. Bevorzugt sind Dichlormethan und Wasser.
Das Oxidationsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -50°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IN) erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Ether oder Toluol, vorzugsweise Tetrahydrofuran und Toluol. Die Reduktion erfolgt im allgemeinen mit enantiomerenreinen lR,2S-Aminoindanol und Borankomplexen wie BH3 x THF, BH3 x DMS und BH3 x (C2H5)2NC6H5. Bevorzugt ist das System Borandiethylanilin / lR,2S-Aminoindanol.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -78°C bis +50°C, be- vorzugt von 0°C bis 30°C.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglich bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Einführung der Hydroxyschutzgruppe erfolgt in einem der oben aufgeführten
Kohlenwasserstoffe, Dimethylformamid oder THF, vorzugsweise in Toluol in Anwesenheit von Lutidin in einem Temperaturbereich von -20°C bis +50°C, vorzugsweise von -5°C bis Raumtemperatur und Normaldruck.
Reagenzien zur Einführung der Silylschutzgruppe sind im allgemeinen tert.-Butyldi- methylsilylchlorid oder tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat. Bevorzugt ist tert.-Butyldimethylsilyltrifluormethansulfonat.
Die Reduktion zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) wird im allgemeinen mit üblichen Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkyl- borans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispiels- weise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkyl- hydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihy- droaluminat oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-dihydroaluminat durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevor- zugt von 1 mol bis 3 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -20°C bis +110°C, bevorzugt von 0°C bis Raumtemperatur.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Bei der Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) bleiben in der Mutterlauge geringe Reste des falschen Diastereomeren. Diese Reste können mit gängigen Oxidationsmitteln wie z.B. Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder aktiviertem Braunstein, insbesondere mit aktiviertem Braunstein zu geschütztem (V) reoxidiert werden und somit dem Synthesezyklus ohne Ausbeuteverlust zugeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formeln (XVa), (XVIII) und (XIX)
Figure imgf000013_0001
in welcher
A und B die oben angegebene Bedeutung haben,
mit einer Säure umsetzt.
Als Lösemittel zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich die oben aufgeführten Ether oder Alkohole. Bevorzugt ist Diisopropylether.
Als Säuren für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eignen sich im allgemeinen organische Carbonsäuren und anorganische Säuren, wie beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure und Trifluoressigsäure. Bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
Die Säure wird im allgemeinen in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt
1 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) eingesetzt.
Die Reaktion wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich die Reaktion bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen bei der Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösemittels.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (VE), (VIII) und (IX) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen verwendet werden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Ver- bindungen hochwirksame Inhibitoren des Cholesterin-Ester-Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels (Low Density Lipoprotein) im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels (High Density Lipoprotein). Sie können deshalb zur Behandlung und Prävention von Hypolipoprotein- ä ie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien oder Arteriosklerose eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können darüber hinaus auch zur
Behandlung und Prävention von Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity) eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich weiterhin zur Behandlung und Prävention von Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer' sehen Krankheit.
Die erfϊndungsgemäßen Wirkstoffe eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen eine Bereicherung der Pharmazie dar. Im Vergleich zu den bekannten und bisher eingesetzten Präparaten zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen ein verbessertes Wirkungsspektrum. Sie zeichnen sich vorzugsweise durch große Spezifität, gute Verträglichkeit und geringere Nebenwirkungen insbesondere im Herz-Kreislauf-Bereich aus. Ein Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen ist neben ihrer hohen Aktivität insbesondere ein verringertes Ablagerungsverhalten im Fettgewebe.
Die pharmakologische Wirkung kann mittels bekannter CETP-Inhibitions-Tests er- mittelt werden.
Die neuen Wirkstoffe können alleine und bei Bedarf auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen vorzugsweise aus der Gruppe CETP-Inhibitoren, Antidiabetika, Antioxidantien, Cytostatika, Calciumantagonisten, Blutdrucksenkende Mittel, Thyromimetika, Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase, Inhibitoren der HMG-CoA-
Reduktase-Genexpression, Squalensynthese-Inhibitoren, ACAT-Inhibitoren, durch- blutungsfördernde Mittel, Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, MTP-Inhi- bitoren, Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Fibrate, Niacin, Anorektika, Lipase- Inhibitoren und PPAR-Agonisten verabreicht werden. Bevorzugt sind die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaemien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate,
MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist auch die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Weiterhin bevorzugt sind Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Cholesterin senkenden Statinen, HDL erhöhenden Prinzipien, Gallensäure- Absorptionsb lockern, Cholesterin- Absorptionsblockern, gefäßwirksamen Prinzipien oder ApoB-senkenden Prinzipien , um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Statine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin und Cerivastatin. ApoB senkende Mittel sind zum Beispiel MTP-Inhibitoren, gefäßwirksame Prinzipien können beispielsweise - aber nicht exklusiv - Adhäsionsinhibitoren, Chemokin-Rezeptor-
Antagonisten, Zell-Proliferations-Inhibitoren oder dilatative wirksame Substanzen sein.
Bevorzugt ist die Kombination von Statinen oder ApoB -Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die Wirkstoffe können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene sowie überzogene Tabletten, z.B. mit magensaftresistenten Überzüge versehene Tabletten oder Filmtabletten), Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan, oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen / -lösungen, Sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Implantate.
Die neuen Wirkstoffe werden zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, insbe- sondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Vorbeugung und Behandlung der oben genannten Erkrankungen. Arzneimittel werden in bekannter Weise durch Überführen der erfindungsgemäßen Verbindungen in die üblichen Formulierungen, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, hergestellt. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter
Hilfsstoffe. Hierzu zählen u.a. Trägerstoffe (z.B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren (z.B. Natrium- dodecylsulfat), Dispergiermittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z.B. Albumin), Stabilisatoren (z.B.Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu eπeichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfs- lösemittel verwendet werden können.
Die intravenöse, parenterale, perlinguale und insbesondere oral Applikation sind bevorzugt.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter
Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation
Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körper- gewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Appli- kation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0,01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des
Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer
Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Erfindung wird dadurch nicht auf die Beispiele beschränkt.
Beispiele
1. l-Isopropyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-propan-l,3-dion
Figure imgf000020_0001
627,6 g (5,59 mol, l,7Äq.) Kalium-tert-butylat werden in 3 1 THF vorgelegt und
13,9 g (0,05 mol, 0,016Äq.) 18-Krone-6-ether zugegeben. Dann werden bei RT eine Lösung von 619 g (3,29 mol, lÄq.) Trifluormethylacetophenon in 1,5 1 THF und eine Lösung von 672 g (6,58 mol, 2 Äq.) Isobuttersäuremethylester in 1,5 1 THF gleichzeitig aus 2 Tropftrichtern innerhalb von 15 min zugetropft. Anschließend wird für 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen werden bei 0°C 4 1 10 %
Salzsäure zugetropft, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 1 Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit viermal mit je 2 1 NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert.
Ausbeute: 618g (69,8%)
Η-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,2 (d, 6H), 2,6 (sept, 1H), 6,2 (s, 1H), 7,7 (m, 2H),
8,0 (m, 2H), 16,1 (s, lH) ppm.
2. 3-Amino-3-isopropyl-l-(4-trifluormethylphenyl)-propenon
Figure imgf000020_0002
617 g (2,39 mol, lÄq.) der Verbindung aus Beispiel 1 und 305,7 g (3,97 mol, 1 ,66Äq.) Ammoniumacetat werden in Ethanol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Lösung wird anschließend eingeengt, mit gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird aus Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute: 502 g (80,3 %)
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,2 (d, 3H), 2,5 (sept, 1H), 5,4 (br.s, 1H), 5,7 (s,
1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 10,5 (br.s, 1H) ppm.
3. 1 -Cyclopentyl-3-(4-trifluormethylphenyl)-propan- 1 ,3-dion
Figure imgf000021_0001
226,8 g (2,02 mol) Kalium-tert-butylat, 5,05 g (0,019 mol) 18-Krone-6-ether, 225 g
(1,20 mol) Trifluormethylacetophenon und 305,7 g (2,39 mol) Cyclopentylcarbon- säuremethylester werden analog der Vorschrift des Beispiels 1 umgesetzt.
Ausbeute: 256 g (75,3 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 1,5-2,0 (kompl. Ber, 8H), 2,9 (m, 1H), 6,2 (s, 1H),
7,7 (m, 2H), 8,0 8m, 2H), 16,1 (s, 1H) ppm.
3-Amino-3-cyclopentyl- 1 -(4-trifluormethylphenyl)-propenon
Figure imgf000021_0002
1622,6 g (5,7 mol) der Verbindung aus Beispiel 3 und 730 g (9,48 mmol)
Ammoniumacetat werden analog der Vorschrift aus Beispiel 2 umgesetzt.
Ausbeute: 1028 g (63 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 1,7 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 2,7 (m, 1H), 5,4 (br.s, 1H), 5,8 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 10,5 (br.s, 1H) ppm.
5. Cyclobutyl-dimedon (Spiro[3,5]nonan-6,8-dion)
Figure imgf000022_0001
500 ml 30 %iges NaOMe in Methanol werden vorgelegt und mit 640 ml Methanol verdünnt. Bei ca. 60°C werden hierzu 359 g Malonsäuredimethylester gegeben und 10 min auf Rückfluss erhitzt. Anschließend werden 300 g Cyclobutyliden-2-propa- non zugesetzt und 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Zur Verseifung werden 336 g KOH gelöst in 1600 ml Wasser zugesetzt und 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wird mit 20 %iger Salzsäure angesäuert und bei pH 3 bis 5 bis zum Ende der Cθ2-Entwicklung gerührt. Nach Destillation des Methanols wird auf Raumtemperatur kaltgerührt und der ausgefallene Feststoff isoliert und neutralgewaschen und bei 55°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 412 g entsprechend 99,4 % d. Th. (NMR, DMSO, 1,7-1,95 ppm m (6H);
2,4 ppm s (4H), 5,2 ppm s (1H); 11,1 ppm br.s (-OH).
6. 2-Isopropyl-4-(4-fluo henyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7, 8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000022_0002
507 mg (1,97 mmol, 1,2 Äq.) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 20 ml Diisopropylether vorgelegt und 0,253 ml (3,29 mmol, 2 Äq.) Trifluoressigsäure und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 min werden 0,264 ml (2,46 mmol, 1,5 Äq.) 4-Fluorbenz- aldeyd zugegeben und die Mischung wird für 18 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird für 15 min im Eisbad gerührt, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit kaltem Diisopropylether gewaschen.
Ausbeute: 640 mg (78,3 %)
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,7 (m, 2H), 1,9 (m, 4H), 2,4 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 3,1 (sept, 1H), 4,9 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 7,6 (m, 4H) ppm.
7. 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethyl- benzoyl)-4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000023_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,03 g (3,64 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 4, 678 mg (5,46 mmol) 4-Fluorbenzaldehyd und 834 mg (5,46 mmol) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 1,41 g (68 %)
Η-NMR (CDCI3, 300 MΗz) δ = 1,38 - 2,03 (m, 14 Η); 2,43 (d, 1Η); 2,56 (d, 1Η); 2,59 (m, 2Η); 3,06 (m., 1H); 4,96 (s, 1H); 5,75 (s, 1H); 6,77-6,86 (m, 2H); 6,97-7,05
(m, 2H); 7,59-7,69 (m, 4 H) ppm.
8. 2-Isopropyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluoπnethylbenzoyl)-4,6,7,8- tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000024_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 507 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,25 ml (2,46 mmol) Benzaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 272 mg (34,6 %)
LC/MS (B) rt 4,82 min, MS (ES+): 480 [M+H]
9. 2-cyclopentyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000024_0002
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 558 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,25 ml (2,46 mmol) Benzaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Rohausbeute: 193 mg (23 %)
LC/MS (A) rt 3,5 min, MS (ESI): 506 [M+Η]
10. 2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000025_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 507 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,23 ml (2,46 mmol) 2-Thiophencarbaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Rohausbeute: 450 mg (56,4 %)
11. 2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000025_0002
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 558 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,22ml (2,46 mmol) 3-Thiophencarbaldehyd und 250 mg (1,64 mmol,
1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Rohausbeute: 261 mg (31 %)
LC/MS (A) rt 3,5 min, MS (ESI): 512 [M+Η]
12. 2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000026_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 568 mg (2,21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,24 ml (2,76 mmol) 3-Thiophencarbaldehyd und 280 mg (1,84 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 599 mg (67 %)
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 3,2 (sept, 1H), 5,1 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,7 (m, 4H) ppm.
13. 2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3 -(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7, 8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000026_0002
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 558 mg (1,97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 276 mg (2,46 mmol) 2-Thiophencarbaldehyd und 250 mg (1,64 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Rohausbeute: 500 mg (60 %)
14. 2-Isopropyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-
4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000027_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,038 g (4,04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,611ml (5,05 mmol) Cyclohexancarbaldehyd und 571 mg (3,36 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 726 mg (44,4 %)
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 0,9 (m, 6H), 1,1 (d, 3H), 1,3 (d, 3H), 1,5 (m, 4H), 2,0 (m, 7H9, 2,5 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, 1H), 3,5 (sept, 1H), 3,7 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) ppm.
15. 2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7, 8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000027_0002
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 893m g (3,15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,48 ml (3,94 mmol) Cyclohexancarbaldehyd und 398 mg (2,62 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 350 mg (26 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MΗz) δ = 1,0 (m, 6Η), 1,3 (m, 1H), 1,6 (m, 6H), 1,7 (m, 6H), 1,9 (m, 6H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (d, 1H), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 5,9 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) ppm. 16. 2-Isopropyl-4-cyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000028_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,014 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2, 0,689 ml (6,57 mmol) Cyclopentancarbaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 299 mg (19 %) 1H-NMR (CDC13, 200 MΗz) δ = 0,9 (m, 2Η), 1,1 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 1,3-1,6 (m,
6H), 2,0 (m, 6H), 2,4 (d, IH), 2,6 (s, 2H), 2,7 (d, IH), 3,5 (sept, IH), 3,8 (d, IH), 7,6 (m, 2H), 7,8 (m, 2H) ppm.
17. 2,4-Dicyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-4,6,7,8- tetrahydro- 1 H-chinolin-5-on
Figure imgf000028_0002
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,116 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,689 ml (6,57 mmol) Cyclopentancarbaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Rohausbeute: 300 mg (18,3 %) 18. 2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7,8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000029_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,116g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 0,591 ml (6,57 mmol) Cyclobutancarbaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Rohausbeute: 1,11 g (70 %)
LC/MS (A) rt 3,6 min, MS (ESI): 484 [M+Η]
19. 2-Cyclopentyl-4-isopropyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7, 8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000029_0002
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,116 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 2,369 g (32,85 mmol, lOÄq.) 2-Methylpropionaldehyd und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 202,5 mg (13,1 %)
LC/MS (A) rt 3,69 min, MS (ESI): 472 [M+H] 20. 2-Cyclopentyl-4-(l-propyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 4,6,7, 8-tetrahydro-lH-chinolin-5-on
Figure imgf000030_0001
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 6 werden 1,116 g (3,94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4, 2,96 ml (32,85 mmol, 10 Äq.) Butanal und 499 mg (3,28 mmol, 1 Äq.) spiro[3.5]nonane-6,8-dion umgesetzt.
Ausbeute: 192 mg (12,4 %)
LC/MS (A) rt 3,71 min, MS (ESI): 472 [M+Η]
21. 2-Isopropyl-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-3 -(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000030_0002
635 mg (1,28 mmol, lÄq.) der Verbindung aus Beispiel 6 werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und mit 318,7 mg (1,40 mmol, 1,1 Äq.) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4- benzochinon (DDQ) für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das Produkt wird durch Chromatographie isoliert (Kieselgel, Elution mit Cyclohexan /Essigsäureethylester 20:1-10:1).
Ausbeute: 573mg (90,6 %) 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 1,2 (tr, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept, IH), 3,4 (s, 2H), 6,5-7,0 (br. m, 4H), 7,6 (m, 4H) ppm.
22. 2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4- trifluoπnethyl- benzoyl)-7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000031_0001
Zu einer Lösung von 1,375 g (2,43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7 in Dichlormethan (30 ml) werden bei Raumtemperatur 10 g (104 mmol) Mangandioxid (Merck Nr. 805958 - aktiv, gefällt, ca. 90 %) gegeben. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wird durch Kieselgur und eine Schicht Seesand abfiltriert und intensiv mit Dichlormethan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von EE/PE 1 :7 unter Zusatz von Dichlormethan aufgenommen und mit EE/PE 1:7 an Kieselgel flash-chromatographisch gereinigt. Nach dem Entfernen der Lösungsmittel wird ein gelblich weißer, kristalliner Feststoff isoliert.
Ausbeute: 1,05 g (83 %)
MS (ESI): 522 (M+Η)
1Η-NMR (CDCI3, 400 MΗz) δ = 1,5 - 2,1 (m, 14 Η); 2,72 (s, 2Η); 2,85 (m., IH);
3,37 (s, 2H); 6,55-7,13 (br. m, 4H); 7,55-7,62 (m, 4H) ppm.
23. 2-Isopropyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5 -on
Figure imgf000032_0001
272 mg (0,57 mmol) aus Beispiel 8 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 262 mg (96,8 %)
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,2 (tr, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept., IH), 3,4 (s, 2H), 6,8-7,2 (br. m, 4H), 7,6 (m, 4H) ppm.
24. 2-Cyclopentyl-4-phenyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000032_0002
190 mg (0,38 mmol) aus Beispiel 9 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 20 mg (10,6 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MΗz) δ = 1,8-2,1 (m, 12Η), 2,7 (s, 2H), 2,9 (m, IH), 3,4 (s, 2H), 6,7-7,1 (br. m, 4H), 7,6 (m, 4H) ppm.
25. 2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000033_0001
596 mg (1,23 mmol) aus Beispiel 12 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 553 mg (93,2 %)
'H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept,
IH), 3,4 (s, 2H), 6,6 (m, IH), 6,8 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,6 (m, 4H) ppm.
26. 2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000033_0002
220 mg (0,43 mmol) aus Beispiel 11 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 180 mg (82, 1 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MΗz) δ = 1,8-2,1 (br. m, 12Η), 2,7 (s, 2H), 2,9 (m, IH), 3,3 (s, 2H), 6,6 (m, IH), 6,8 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,6 (m, 4H) ppm.
27. 2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000034_0001
450 mg (0,93 mmol) aus Beispiel 10 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 400 mg (89,3 %)
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,7 (s, 2H), 2,8 (sept, IH), 3,4 (s, 2H), 6,6 (m, IH), 6,7 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
28. 2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000034_0002
500 mg (0,98 mmol) aus Beispiel 13 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute 100 mg (20, 1 %)
Η-NMR (CDCI3, 200 MΗz) δ =1,9-2,1 (m, 12Η), 2,8 (s, 2H), 2,9 (m, IH), 3,4 (s, 2H), 6,6 (m, IH), 6,7 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
29. 2-Isopropyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000035_0001
417 mg (0,86 mmol) aus Beispiel 14 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 399 mg (96 %)
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ =1,0 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,4 (m, IH), 1,5-1,7 (m, 8H), 1,8 (m, IH), 2,0 (m, 6H), 2,6 (sept, IH), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, IH), 3,3 (s, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm.
30. 2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-
7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000035_0002
320 mg (0,63 mmol) aus Beispiel 15 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 300 mg (94 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MΗz) δ = 1,1 (m, 2Η), 1,4-1,6 (m, 10H), 1,8 (m, 6H), 2,0 (m,
6H), 2,6 (m, IH), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, IH), 3,3 (s, 2H), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm.
31. 2-Isopropyl-4-cyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000036_0001
295 mg (0,63 mmol) aus Beispiel 16 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 290 mg (98,6 %)
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,1 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,4 (m, 3H), 1,7 (m, IH), 1,8-2,1 (m, 10H), 2,6 (sept, IH), 2,8 (s, 2H), 3,0 (m, IH), 3,3 (s, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm.
32. 2,4-Dicyclopentyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)-7,8- dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000036_0002
300 mg (0,60 mmol) aus Beispiel 17 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 200 mg (97,2 %)
LC/MS (A) rt 5,27 min, MS (ESI): 496 [M+Η]
33. 2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000037_0001
1,1 g (2,27 mmol) aus Beispiel 18 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 379 mg (35,6 %)
Η-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,5 (m, 4H), 1,7-2,0 (m, 15H), 2,2 (m, IH), 2,8 (m, 3H), 3,2 (s, 2H), 4,0 (pent, IH), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm.
34. 2-Cyclopentyl-4-isopropyl-7-spirocyclobutyl-3-(4-trifluormethylbenzoyl)- 7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000037_0002
198 mg (0,42 mmol) aus Beispiel 19 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 132 mg (66,9 %)
Η-NMR (CDC13, 300 MΗz) δ = 1,1 (t, 3Η), 1,2 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 8H), 2,6 (m, IH), 2,8 (s, 2H), 3,2 (s, 2H), 3,4 (m, IH), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm.
35. 2-Cyclopentyl-4-( 1 -propyl)-7-spirocyclobutyl-3 -(4-trifluormethylbenzoyl)-
7,8-dihydro-6H-chinolin-5-on
Figure imgf000038_0001
187 mg (0,40 mmol) aus Beispiel 20 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 21 umgesetzt.
Ausbeute: 121 mg (65 %)
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 0,8 (t, 3H), 1,3-1,6 (m, 4H), 1,8-2,1 (m, 12H), 2,3
(m, IH), 2,7 (m, IH), 2,8 (s, 2H), 3,2 (m, IH), 3,3 (s, 2H), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm.
36. [(5S)-2-Isopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000038_0002
25,5 mg (0,17 mmol, 0,15Äq.) (lR,2S)-l-Aminoindan-2-ol werden in 10 ml THF vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 743,5 mg (4,56 mmol, 4 Äq.) Boran-N,N-di- ethylanilin-Komplex versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wird auf 0°C gekühlt und 564,8 mg (1,14 mmol, 1 Äq.) aus Beispiel 21, gelöst in 50 ml Tetrahydrofuran, werden zugegeben. Man lässt über mehrere Stunden auf Raumtemperatur kommen. Nach erfolgter Umsetzung wird die Reaktionsmischung mit 1 ml Methanol versetzt, eingeengt und das Produkt durch Chromatographie isoliert (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Mischungen). Ausbeute: quantitativ
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 1,2 (t, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,3 (m, IH), 2,8 (sept, IH), 3,0 (d, IH), 3,4 (d, IH), 4,8 (br.s, IH), 6,8 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
37. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(4-fluoφhenyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8 tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000039_0001
830 mg (1,59 mmol) aus Beispiel 22 werden analog zu der Vorschrift der
Ver-bindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 783 mg (94 %)
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ =1,33-1,45 (br. s, IH); 1,46-1,6 (m, 2H); 1,7-2,15 (m, 13H); 2,20-2,30 (m, IH); 2,82 (m, IH); 2,97 (d, IH); 3,41 (d, IH); 4,75 (br. s; IH); 6,75-7,20 (br. m, 4H); 7,55-7,62 (m, 2H); 7,62-7,70 (m, 2H) ppm.
38. [(5S)-2-Isopropyl-4-phenyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydro- chinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000039_0002
254 mg (0,53 mmol) aus Beispiel 23 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: quantitativ
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ =1,2 (t, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,8 (sept, IH), 3,0 (d, IH), 3,4 (d, IH), 4,9 (br.s, IH), 7,1 (m, 4H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
39. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-phenyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000040_0001
66 mg (0,13 mmol) aus Beispiel 24 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 62 mg (93,6 %)
LC/MS (A) rt 3,68 min, MS (ESI): 506 [M+H]
40. [(5S)-2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000040_0002
550 mg (1,14 mmol) aus Beispiel 25 werden analog zu der Vorschrift der Ver- bindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: quantitativ
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,8 (sept, IH), 3,0 (d, IH), 3,4 (d, IH), 4,9 (br.s, IH), 6,8 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,2 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
41. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000041_0001
230 mg (0,45 mmol) aus Beispiel 26 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 200 mg (86,6 %) 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 1,8-2,0 (m, 14H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (m,
IH), 3,0 (d, IH), 3,4 (d, 1H9, 4,9 (br.s, IH), 6,8 (m, IH), 7,0 (m, IH), 7,1 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
42. [(5S)-2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000041_0002
400 mg (0,83 mmol) aus Beispiel 27 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: quantitativ
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 1,7 (br.s, IH), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,8 (sept, IH), 3,0 (d, IH), 3,4 (d, IH), 5,0 (br.s, IH), 6,9 (m, 2H), 7,2 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
43. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000042_0001
100 mg (0,20 mmol) aus Beispiel 28 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 87 mg (87 %)
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 1,8-2,0 (m, 14H), 2,1 8m, IH), 2,3 (m, IH), 2,8 (m, IH), 3,0 (d, IH), 3,4 (d, IH), 5,0 (br.s, IH), 6,8 (m, 2H), 7,2 (m, IH), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 2H) ppm.
44. [(5S)-2-Isopropyl-4-cyclohexyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000043_0001
590 mg (1,22 mmol) aus Beispiel 29 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 526 mg (88,8 %)
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,1 (m, 8H), 1,4 (m, IH), 1,5-1,7 (m, 6H), 1,9 (m, 6H), 2,2 (m, 3H), 2,5 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,2 (br.m, IH), 3,4 (d/d, IH), 5,2 (br.s, IH), 7,7 (m, 2H), 7,9 (br.s, 2H) ppm.
45. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000043_0002
300 mg (0,59 mmol) aus Beispiel 30 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute 280 mg (93 %)
Η-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) δ = 1,0-2,0 (kompl. Ber, 25H), 2,1 (m, IH), 2,3 (m,
IH), 2,8 (d d, IH), 3,2 (d, IH), 5,0 (m, IH), 7,9 (br.m, 4H) ppm.
46. [(5S)-2-Isopropyl-4-cyclopentyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000044_0001
285 mg (0,61 mmol) aus Beispiel 31 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 263 mg (92 %)
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,2 (m, 6H), 1,5 (m, 4H), 1,7 (m, 2H), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2, 3 (m,2H), 2,5 (sept, IH), 2,9 (d, IH), 3,3 (m, IH), 3,5 (d/d, IH), 5,1 (m, IH), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm.
47. [(5S)-2,4-Dicyclopentyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydro- chinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000044_0002
200 mg (0,4 mmol) aus Beispiel 32 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 175 mg (87,2 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 1,4-2,1 (kompl. Ber, 22H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m,
IH), 2,9 (d, IH), 3,3 (m, IH), 3,4 (m, IH), 5,1 (m, IH), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm. 48. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000045_0001
372 mg (0,77 mmol) aus Beispiel 33 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: quantitativ
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,4 (m, 4H), 1,8 (m, 6H), 2,0 (m, 8H), 2,2 (m, 3H), 2,2 (m, IH), 2,4 (m, IH), 2,7 (m, IH), 2,9 (d d, IH), 3,2 (d, IH), 5,1 (d/tr, IH), 7,7 (m, 2H), 8,0 (m, 2H) ppm.
49. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-isopropyl-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000045_0002
127 g (0,27 mmol) aus Beispiel 34 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: 90 mg (70,7 %)
1H-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 1,0 (t, 3H), 1,2 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 8m, 6H), 2,0 (m, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,6 (m, IH), 2, 9 (d, IH), 3,4 (d/d, IH), 3,4 (m, IH), 5,1 (m, IH), 7,7 (m, 2H), 8,0 (br.s, 2H) ppm. 50. [(5S)-2-Cyclopentyl-4-(l-propyl)-5-hydroxy-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetra- hydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)-methanon
Figure imgf000046_0001
116 mg (0,25 mmol) aus Beispiel 35 werden analog zu der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 36 umgesetzt.
Ausbeute: quantitativ
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 7H), 1,9 (m, 11H), 2,3 (m, IH), 2,6 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,4 (d/d, IH), 5,0 (m, IH), 7,7 (m, 2H), 7,9 (m, 2H) ppm.
51. (5S)-2-Isopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
52. (5 S)-2-Isopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-3 - [(R)-hydroxy-(4-trifluormethy lphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000046_0002
571 mg (1,15 mmol, 1 Äq.) aus Beispiel 36 werden in 50 ml THF bei 0°C vorgelegt, anschliessend werden 1,26 ml (1,26 mmol, 1,1 Äq.) einer einmolaren Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF zugegeben und und die Lösung wird für eine Stunde bei 0°C und für 18 Stunden über Nacht gerührt. Anschließend wird mit 1 ml Methanol versetzt, die Lösung eingeengt und chromatographiert (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester-Mischungen).
Ausbeute: 225mg (39 %) anti-Isomer 294mg (51 %) syn-Isomer anti-Isomer: Η-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 0,8 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,4 (d, IH), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (d, IH), 2,3 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,0 (sept, IH), 3,4 (d, IH), 4,6
(t/d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,3 (d, IH), 1,9 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (d, IH), 2,3 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,0 (sept, IH), 3,4 (d, IH), 4,6 (t/d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1 (m, 3H), 7,3 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm.
53. (5S)-2-Isopropyl-4-phenyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]- 7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
54. (5S)-2-Isopropyl-4-phenyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-
7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000047_0001
233 mg (0,49 mmol) aus Beispiel 38 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 61 mg (26 %) anti-Isomer 127 mg (54 %) ) syn-Isomer anti-Isomer:
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 0,8 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,5 (d, IH), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (d, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,0 (sept, IH), 3,4 (d, IH), 4,7 i (t/d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1 (m, IH), 7,3 (m, 6H), 7,5 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,4 (d, IH), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (d, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,0 (sept, IH), 3,4 (d/d, IH), 4,7 (t/d, IH), 5,7 (d, IH), 7,2 (m, IH), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm.
55. (5S)-2-Cyclopentyl-4-phenyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
56. (5S)-2-Cyclopentyl-4-phenyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000048_0001
58 mg (0,11 mmol) aus Beispiel 39 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 20 mg (33,5 %) anti-Isomer
33 mg (56,7 %) syn-Isomer anti-Isomer:
Η-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 1,0 (m, IH), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, IH), 1,7 (m, 2H),
1,8 (m, IH), 1,9 (m, 7H), 2,0 (m, IH), 2,1 (d, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,1 (m, IH), 3,3 (d, IH), 4,7 (t/d, IH), 5,7 (d, IH), 7,1 (m, IH), 7,3 (m, 6H), 7,5 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,9 (m, IH), 1,3 (m, 2H), 1,4 (d, IH), 1,6 (m, 2H), 1,7 (m, IH), 1,9 (m, 7H), 2,0 (m, IH), 2,2(d, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (d, IH), 3,2(m, IH), 3,3 (d, IH), 4,7 (t/d, IH), 5,7 (d, IH), 7,2(m, IH), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, 3H), 7,5 (m, 2H) ppm.
57. (5S)-2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
58. (5S)-2-Isopropyl-4-(3-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000049_0001
546 mg (1,12 mmol) aus Beispiel 40 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 186 mg (33,9 %) anti-Isomer (2 Rotamere) 309 mg (56,3 %) syn-Isomer (2 Rotamere) anti-Isomer
Η-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 0,8 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,7 (d, IH), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (d, IH Rotamer 1), 2,9 (d, IH
Rotamer 2), 3,0 (sept, IH Rotamer 1), 3,1 (d, IH Rotamer 2), 3,3 (d, IH Rotamer 1),
3,4 (d, IH Rotamer 2), 4,7 (t/d, IH Rotamer 1), 4,8 (t/d, IH Rotamer 2), 5,7 (d, IH
Rotamer 1), 5,8 (d, IH Rotamer 2), 6,8 (m, IH, Rotamer 1), 7,1 (m, IH), 7,3 (m, 3H, m, IH Rotamer 2), 7,5 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
Η-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,4 (d, IH), 1,6 (d, IH), 2,0 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (d, IH Rotamer 1), 2,9 (d, IH Rotamer 2), 3,l(sept, IH Rotamer 1), 3,1 (d, IH Rotamer 2), 3,3 (d, IH Rotamer 1), 3,4 (d, IH Rotamer 2), 4,6 (t/d, IH Rotamer 1), 4,7 (t/d, IH Rotamer 2), 5,8 (d, IH Rotamer 1), 5,8 (d, IH Rotamer 2), 6,8 (m, IH, Rotamer 1), 7,0 (m, IH Rotamer 1), 7,0 (m, IH Rotamer 2), 7,1 (m, IH Rotamer 1), 7,2 (m, 2H, m, IH
Rotamer 2), 7,4 (m, IH), 7,5 (m, 2H) ppm.
59. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylρhenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
60. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(3-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000050_0001
180 mg (0,35 mmol) aus Beispiel 41 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 47 mg (26,0 %) anti-Isomer (2 Rotamere) 120 mg (66,4 %) syn-Isomer (2 Rotamere) anti-Isomer 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 0,9 (m, IH), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, IH), 1,7 (d, IH),
1,7 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 6H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 3,3 (d, IH Rotamer 1), 2,9 (d, IH, Rotamer 2), 3,1 (m, IH), 3,3 (d, IH Rotamer 1), 3,3 (d, IH Rotamer 2), 4,6 (t/d, IH Rotamer 1), 4,8 (t/d, IH Rotamer 2), 5,8 (d, IH Rotamer 1), 5,9 (d, IH Rotamer 2), 6,8 (m, IH Rotamer 1), 7,0 (m, IH Rotamer 2), 7, 1 (m, IH Rotamer 1), 7,3 (m, 3H), 7,4 (m, IH Rotamer 2), 7,5 (m, 2H) ppm. syn-Isomer: 1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 1,0 (m, IH), 1,3 (m, 2H), 1,4 (d, IH), 1,6 (d, IH), 1,6 (m, 3H), 1,9 (m, 8H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, IH), 2,9 (d, IH Rotamer 1), 2,9 (d, IH, Rotamer 2), 3,2 (m, IH), 3,3 (d, IH Rotamer 1), 3,3 (d, IH Rotamer 2), 4,6 (t/d, IH Rotamer 1), 4,7 (t/d, IH Rotamer 2), 5,8 (d, IH Rotamer 1), 5,8 (d, IH Rotamer i 2), 6,9 (m, IH Rotamer 1), 7,0 (m, IH Rotamer 2), 7, 1 (m, IH Rotamer 1), 7,2 (m,
IH Rotamer 2), 7,3 (m, 2H), 7,4 (m, IH), 7,5 (m, 2H) ppm.
61. (5S)-2-Isoρropyl-4-(2-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
62. (5S)-2-Isopropyl-4-(2-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000051_0001
380 mg (0,78 mmol) aus Beispiel 42 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 80 mg (21,0 %) anti-Isomer 250 mg (65,5 %) syn-Isomer anti-Isomer: 1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,0 (m, 6H), 2,2 (m, 2H),
2,9 (d, IH), 3,1 (m, IH), 3,4 (d, IH), 4,9 (br.s, IH), 5,8 (br. s, IH), 7,1 (m, 2H), 7,4
(m, 3H), 7,6 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,2 (d, 3H), 2,0 (m, 6H), 2,3 (m, 2H), 2,9 (d, IH), 3,1 (sept, IH), 3,4 (d, IH), 4,8 (br.s, IH), 5,8 (d, IH), 7,1 (m, 2H), 7,3
(m, 2H), 7,4 (m, IH), 7,6 (m, 2H) ppm. 63. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
64. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(2-thienyl)-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol
Figure imgf000052_0001
80 mg (0,16 mmol) aus Beispiel 43 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 21 mg (26 %) anti-Isomer 48 mg (59 %) syn-Isomer anti-Isomer:
LC/MS (A) rt 2,72 min, MS (ESI): 514 [M+H] syn-Isomer:
LC/MS (A) rt 2,82 min, MS (ESI): 514 [M+H]
65. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclohexyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
66. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclohexyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-isomer)
Figure imgf000053_0001
345 mg (0,71 mmol) aus Beispiel 44 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 94 mg (27 %) anti-Isomer 204 mg (59 %) syn-Isomer anti-Isomer:
1H-NMR (CDC13, 300 MHz) δ = 0,6 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,4 (m, 3H); 1,5 (d, IH), 1,9 (m, 13H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, 1H), 2,9 (sept, IH), 3,3 (d, IH), 3,5 (br.m, 1H), 5,1 (t/d, IH), 6,6 (br.s, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
1H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,6 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,2 (m, 2H); 1,5 (m, 2H), 1,9 (m, 13H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, IH), 2,9 (sept, IH), 3,3 (d, IH), 3,5 (br.m, IH), 5,1 (t/d, IH), 6,7 (br.s, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
67. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-isomer)
68. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclohexyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000053_0002
774 mg (0,51 mmol) aus Beispiel 45 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 72 mg (27,6 %) anti-Isomer 180 mg (69,0 %) syn-Isomer anti-Isomer:
1H-NMR (CDC1 , 200 MHz) δ = 0,7 (m, IH), 1,2 (m, 5H), 1,5 (d, IH), 1,9 (m, 18H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, IH), 3,0 (m, IH), 3,3 (d, IH), 3,5 (m, IH), 5,1 (m, IH), 6,7 (br.d, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,6 (m, IH), 1,2 (m, 5H), 1,4 (d, IH), 1,7-2,1 (kompl. Ber, 18H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, IH), 3,0 (m, IH), 3,3 (d d, IH), 3,5 (m, IH), 5,1 (m, IH), 6,7 (br.d, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
69. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclopentyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
70. (5S)-2-Isopropyl-4-cyclopentyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000054_0001
237 mg (0,50 mmol) aus Beispiel 46 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 116 mg (49,0 %) anti-Isomer 102 mg (42,7 %) syn-Isomer anti-Isomer: Η-NMR (CDCI3, 200 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (d, IH), 1,7 (m, 3H), 1,9 (m, 10H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (d, IH), 2,3 (m, IH), 2,9 (d, IH), 2,9 (sept, IH), 3,3 (d/d, IH), 3,8 (m, IH), 5,1 (t/d, IH), 6,2 (d, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. syn-Isomer: 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,7 (d, 3H), 1,1 (d, 3H), 1,5 (d, IH), 1,7 (m, 3H),
1,9 (m, 10H), 2,1 (m, IH), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, IH), 2,9 (m, IH), 3,3 (d/d, IH), 3,8 (m, IH), 5,1 (t/d, IH), 6,2 (d, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
71. (5S)-2,4-Dicyclopentyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-7- spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
72. (5S)-2,4-Dicyclopentyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)-methyl]-7- spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000055_0001
154 mg (0,31 mmol) aus Beispiel 47 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 65 mg (41,8 %) anti-Isomer 46 mg (29,6 %) syn-Isomer anti-Isomer:
'H-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,9 (m, IH), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, IH), 1,7 (m, 9H), 1,9 (m, 9H), 2,1 (m, 2H), 2,2 (d, IH), 2,3 (m, IH), 2,8 (d, IH), 3,0 (m, IH), 3,3 (d d, IH), 3,8 (m, IH), 5,1 (t/d, IH), 6,2 (d, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. syn-Isomer: Η-NMR (CDCI3, 300 MHz) δ = 0,9 (m, IH), 1,3 (m, 2H), 1,5 (d, IH), 1,7-2,0
(kompl. Ber, 18H) 2,1 (m, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,8 (d, IH), 3,0 (m, IH), 3,3 (d/d, IH), 3,8 (m, IH), 5,1 (t/d, IH), 6,2 (d, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm.
73. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
74. (5S)-2-Cyclopentyl-4-cyclobutyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000056_0001
346 mg (0,72 mmol) aus Beispiel 48 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 166 mg (47,9 %) anti-Isomer 57 mg (16,5 %) syn-Isomer anti-Isomer: Η-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 0,7 (m, IH), 1,2 (m, 2H), 1,5 (d, IH), 1,7 8m, 2H),
1-7-2,1 (kompl. Ber, 14H), 2,3 (d, IH), 2,5 (m, 3H), 2,9 (d, IH), 3,1 (m, IH), 3,1 (d,
IH), 4,3 (m, IH), 5,2 (t/d, IH), 6,6 (d, IH), 7,3 8m, 2H), 7,5 (m, 2H) ppm. syn-Isomer:
LC/MS (A) rt 2,32 min, MS (ESI): 486 [M+H]
75. (5S)-2-Cyclopentyl-4-isopropyl-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
76. (5S)-2-Cyclopentyl-4-isopropyl-3-[(R)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (syn-Isomer)
Figure imgf000057_0001
83 mg (0,18 mmol) aus Beispiel 49 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 26 mg (30,7 %) anti-Isomer 16 mg (18,8 %) syn-Isomer anti-Isomer:
LC/MS (A) rt 2,17 min, MS (ESI): 474 [M+H] syn-Isomer: LC/MS (A) rt 2,24 min, MS (ESI): 474 [M+H]
77. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(l-propyl)-3-[(S)-hydroxy-(4-trifluormethylphenyl)- methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-5-ol (anti-Isomer)
Figure imgf000057_0002
109 mg (0,23 mmol) aus Beispiel 50 werden analog der Vorschrift der Verbindung aus Beispiel 51/52 umgesetzt.
Ausbeute: 56 mg (51,4 %) anti-Isomer
1H-NMR (CDC13, 200 MHz) δ = 1,0 (m, 4H), 1,2 (m, 4H), 1,5 (m, 4H), 1,9 (m, 10H), 2,2 (m, 3H), 2,8 (d, IH), 3,1 (m, IH), 3,4 (m, IH), 5,1 (t d, IH), 6,3 (d, IH), 7,4 (m, 2H), 7,6 (m, 2H) ppm. 78. [(5S)-5-tert-Butyldimethylsilanyloxy-2-isopropyl-4-(4-fluoφhenyl)-7- spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-yl]-(4-trifluormethylphenyl)- methanon
Figure imgf000058_0001
735 mg (1,40 mmol) Ketoalkohol aus Beispiel 37 werden unter Argon in Toluol (5 ml, p.a., über Molsieb getrocknet) vorgelegt, 600 mg (5,60 mmol) 2,6-Lutidin bei RT hinzugegeben und das Gemisch auf -16°C gekühlt. Zu dieser Lösung werden 740 mg (2,81 mmol) Trifluormethansulfonsäure-tert-butyldimethylsilylester in
Toluol (1,5 ml) tropfenweise hinzugegeben und zweimal mit je 0,25 ml Toluol nachgespült. Nach 15 min wird auf 0°C erwärmt und das Reaktionsgemisch 80 min bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird 0.1N Salzsäure (20 ml) hinzugegeben und nach Erwärmung auf RT mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten organischen Phasen mit einer 1:1 Mischung aus Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und diese wäßr. Phase wiederum mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und i.Vak. eingeengt. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester/Petroläther sowie etwas Dichlormethan gelöst und an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Petroläther 1:20 chromatographisch gereinigt. Man erhält 889 mg (99 % d. Th.) eines farblosen Hartschaums.
Rf (EE/PE 1:9) = 0.56 MS (FAB): 638 (M+H)
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: -0.65 (br. s, 3H), -0.07 (s, 3H), 0.71 (s, 9H), 1.41-2.11 (m, 14H), 2.17 (dd, IH, Jl= 14.1 Hz, J2= 3.2 Hz), 2.20-2.31 (m, IH), 2.82 (br. m, IH), 3.04 (d, IH, J= 16.4 Hz), 3.45 (d, IH, J= 16.4 Hz), 4.96 (br. s, IH), 6.60-
7.20 (br. m, 4H), 7.55 (br. m, 4H).
79. [(5S)-5-tert-Butyldimethylsilanyloxy-2-isopropyl-3[(S)-hydroxy-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-4-(4-fluθφhenyl)-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8- tetrahydrochinolin
Figure imgf000059_0001
828 mg (1,30 mmol) Silyloxy-Keton aus Beispiel 78 werden unter Argon in Toluol (5 ml, p.a., getrocknet über Molsieb) bei Kühlung im Eisbad vorgelegt und tropfen- weise 1,50 g (5,19 mmol) RedAl*-Lösung 70 % in Toluol hinzugegeben. Das
Reaktionsgemisch wird 1,5 h bei Eiskühlung, 45 min unter langsamer Erwärmung auf 13°C und 50 min ohne Kühlung gerührt. Zum Abbruch der Reaktion wird wieder auf 0°C abgekühlt und Methanol (1 ml) hinzugegeben. Nach beendeter Gasentwicklung wird mit Essigsäureethylester und einer Mischung von wäßr. Natrium- hydrogencarbonatlösung und ges. Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Die wäßr. Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (878 mg) wird an Kieselgel mit Essigsäureethylester/Petroläther 1 :20 chromatographisch gereinigt. Man erhält 173 mg (21 % d. Th.) des epimeren Alkohols (syn- Konfiguration) als Hartschaum sowie nach erneuter Chromatographie 607 mg (73 % d.Th.) des gewünschten Alkohols als kristallinen Feststoff. * Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid
anti-Isomer: Rf (EE/PE 1:9) = 0.22
MS (ESI pos): 640 (M+H)
1H-NMR (300 MHz, CDC13) δ [ppm]: -0.53 (s, 3H), -0.05 (s, 3H), 0.77 (s, 9H), 1.09-2.28 (m, 17H), 2.97 (d, IH, J= 16.2 Hz), 3.09 (quint, IH), 3.39 (d, IH, J= 16.2 Hz), 4.77 (t, IH), 5.67 (br. d, IH), 6.88-7.08 (m, 3H), 7.09-7.19 (m, IH), 7.29 (d, 2H), 7.53 (d, 2H).
syn-Isomer:
Rf (EE/PE 1:9) = 0.31
MS (ESI pos): 640 (M+H).
80. (5S)-2-Cyclopentyl-4-(4-fluoφhenyl)-3-[(S)-hydroxy-(4- trifluormethylphenyl)-methyl]-7-spirocyclobutyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin- 5-ol
Figure imgf000060_0001
30 mg (0,05 mmol) aus Beispiel 79 werden unter Argon vorgelegt und IM TBAF-
Lösung in THF (0,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von ges. Natriumhydrogencarbonat-Lsg wird dreimal mit EE extrahiert, die vereinten org. Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens im Vakuum entfernt. Der Rückstand (51 mg) wird flash-chromatographisch an Kieselgel mit EE/CH 1 :4 gereinigt. Es wird ein farbloser Hartschaum isoliert (23 mg; 94 % der Theorie).
Rf (EE/CH 1:4) = 0,26
MS (ESI): 526 (M+H)
Η-NMR (300 MHz, CDC13) δ = 1,0 - 2,3 (m, 17 H); 2,14 (m, IH); 2,88 (d, IH); 3,13
(m, IH); 3,35 (d, IH); 4,60 (m, IH); 5,74 (d, IH); 6,97-7,11 (m, 3H); 7,20-7,35 (m, 3H); 7,48-7,56 (m, 2H) ppm.
A. CETP-Inhibitions-Testung
AI. Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulen- chromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von 1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d> 1,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl-Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP- Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®-Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
A2. CETP- Fluor.-Test
Messung der CETP -katalysierten Übertragung eines fluoreszierenden Cholesterin- esters zwischen Liposomen - modifiziert nach der Vorschrift von Bisgaier et al, J.Lipid Res. 34, 1625 (1993). Zur Herstellung der Donorliposomen wird 1 mg Cholesteryl 4,4-difluoro-5,7-dime- thyl-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene-3-dodecanoate (cholesteryl BODIPY® FL Cι2, Fa. Molecular Probes) mit 5,35 mg Triolein und 6,67 mg Phosphatidylcholin am Ultraschallbad unter leichtem Erwärmen in 600 μl Dioxan gelöst und diese Lösung sehr langsam unter Ultrabeschallung zu 63 ml 50mM Tris/HCl, 150 mM NaCl,
2 mM EDTA Puffer pH 7,3 bei RT gegeben.
Die Suspension wird anschließend unter N2-Atmosphäre 30 Minuten im Braukson- ultraschallbad bei ca. 50 Watt beschallt, wobei die Temperatur auf ca. 20°C gehalten wurde.
Die Akzeptorliposomen werden analog aus 86 mg Cholesteryloleat, 20 mg Triolein und 100 mg Phosphatidylcholin gelöst in 1,2 ml Dioxan und 114 ml obigen Puffers durch 30 Minuten ultrabeschallen bei 50 Watt (20°C) gewonnen.
Zur Testung werden ein Testmix bestehend aus 1 Teil obigen Puffers, 1 Teil Donorliposomen und 2 Teilen Akzeptorliposomen verwendet.
80 μl Testmix werden mit 1 - 3 μg angereicherter CETP -Fraktion, gewonnen über hydrophobe Chromatografie aus Humanplasma, sowie 2 μl der zu untersuchenden
Substanz in DMSO versetzt und 4 Stunden bei 37°C inkubiert.
Die Veränderung der Fluoreszenz bei 485/535 nm ist ein Maß für den CE-Transfer, die Hemmung des Transfers im Vergleich zum Kontrollansatz ohne Substanz wird ermittelt. chfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse für die Beispiele:
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
A3. Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Obeφhase wird zur Gewinnung von kaltem LDL verwendet. Die Unteφhase wird gegen 3*4 1 PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02 % NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl 3H-Cholesterin (Dupont NET-725; 1 -μC/μl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Obeφhase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentrifügation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW
40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes H-CE-HDL, das auf ca. 5x10 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
A4. CETP-SPA-Test
Zur Testung der CETP-Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterolestervon humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen.
Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintillation Counter be- stimmt.
Im Testansatz werden 10 μl HDL-3H-Cholesterolester (~ 50.000 cpm) mit 10 μl Biotin- LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1 % Rinderserumalbumin / 0,05 % NaN3 pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10 % DMSO / 1 % RSA gelöst), für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA-Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100 % Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
Die nachfolgende Tabelle gibt die Ergebnisse für die Beispiele:
Figure imgf000067_0001
Bl. Messung der Ex vivo Aktivitätan an transgenen hCETP - Mäusen
Zur Prüfung auf CETP-inhibitorische Aktivität werden die Substanzen transgenen hCETP-Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuk et al. BBA (1995) 1295-301) oral mit der
Schlundsonde verabreicht. Dazu werden männliche Tiere einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n=3, zugeordnet. Vor der Substanzapplikation wird jeder Maus zur Bestimmung ihrer basalen CETP- Aktivität im Serum Blut durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen (Tl). Anschließend wird den Tieren die Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Zu bestimmten Zeiten nach Applikation der Testsubstanz wird den Tieren ein zweites Mal Blut durch Punktion entnommen (T2), in der Regel 1, bzw. 3 und 6 h nach Substanzapplikation, gegebenenfalls kann dies aber auch zu einem anderen Zeitpunkt erfolgen.
Um die Hemmaktivität einer Substanz bewerten zu können wird für jeden Zeitpunkt, also 1 bzw 3 oder 6 h, eine entsprechende Kontrollgruppe eingesetzt, deren Tiere nur das Formulierungsmittel ohne Substanz erhalten. Bei den KontroUtieren erfolgen die zwei Blutentnahmen pro Tier wie bei den substanzbehandelten Tieren, um die Veränderung der CETP-Aktivität ohne Inhibitor über den entsprechenden Versuchszeitraum (1, 3 oder 6 h) bestimmen zu können.
Die Blutproben werden nach Abschluß der Gerinnung zentrifugiert und das Serum wird abpipettiert.
Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird der Cholesterylester-Transport über 4 h be- stimmt. Dazu werden in den Testansatz in der Regel 2μl Serum eingesetzt und der Test wird wie unter „CETP-Fluor.-Test" beschrieben durchgeführt.
Die Differenzen im Cholesterylester-Transport (pM CE*/h (T2) - pM CE*/h (Tl)) werden für jedes Tier gerechnet und in den Gruppen gemittelt. Eine Substanz, die zu einem der Zeitpunkte den Cholesterylester-Transport um >30 % herabsetzt wird als wirksam angesehen.
Figure imgf000068_0001
B2. Messung der in vivo Wirksamkeit an Syrischen Goldhamstern
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Tri- glyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in
DMSO gelöst und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP-Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro- orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlundsonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen.
Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, an- schließend wird 10 Minunten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher enzymatischer Tests bestimmt (Ecolin 25 Cholesterin 1.14830.0001 Merck Diagnostica, Ecoline 25 Triglyceride 1.14856.0001 Merck Diagnostica). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt.
10 μl Serum- Verdünnung werden mit 200 μl Ecoline 25 Reagenz in 96-Lochplatten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 490 nm mit einem automatischen Platten- Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterin- konzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipitation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterin Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt.
Figure imgf000070_0001
B3. Messung der in vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Tri- glyceride wird transgenen Mäusen (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295, 301) Testsubstanz mit der Schlundsonde verabreicht. Vor Versuchsbeginn wird den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wird wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 x g gewonnen. Nach einer Woche wird den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Figure imgf000070_0002
Verwendete Abkürzungen:
Cy Cyclohexan
EE Essigester PE Petrolether THF = Tetrahydrofuran
DAST = Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC = Pyridiniumdichromat
PE/EE = Petrolether / Essigsäureethylester
Toi = Toluol
Die gemessenen LC-MS-Werte wurden nach folgenden Methoden bestimmt:
LC-MS Methode A LC-Parameter Lösung A Acetonitril Lösung B 0,3g 30%HC1/1 Wasser Säulen-Temperatur 50°C; Säulen-Symmetrie C18 2,1 x 150 mm
Gradient Zeit [min] %A %B Fluß [ml/min] 0 10 90 0,9
3 90 10 1,2
6 90 10 1,2
LC-MS Methode B LC-Parameter Lösung A Acetonitril/0,1% Ameisensäure Lösung. B Wasser/0,1% Ameisensäure Säulen-Temperatur 40°C; Säulen-Symmetrie C18 2,1 x 50 mm
Gradient Zeit [min] %A %B Fluß [ml/min] 0 10 90 0,5
4 90 10 0,5
6 90 10 0,5
6,1 10 90 1,0

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000072_0001
in welcher
für einen Rest
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000072_0003
-(CH2)2CH3 steht und
B für einen Rest
oder steht.
Figure imgf000072_0004
Figure imgf000072_0005
und deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, in welcher A für para-Fluoφhenyl steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, in welcher B für Isopropyl steht.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3 in der anti-Isomeren-Form.
5. Verbindungen der Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
6. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert und inerte, nicht-toxische, pharmazeutisch geeignete Trägerstoffe, Lösemittel und/oder Hilfsstoffe.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimitteln wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimitteln wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Inhibierung des Cholesterin-Ester-Transfer- Proteins (CETP) und zur Stimulierung des Reversen Cholesterintransportes.
10. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimitteln wie in den
Ansprüchen 1 bis 6 definiert, zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels.
11. Verwendung nach den Ansprüchen 7 und 8 zur Behandlung und Prävention von Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyper- lipidämien, Arteriosklerose, Fettsucht und Fettleibigkeit (Obesity), Schlaganfällen (Stroke) und der Alzheimer' sehen Krankheit.
12. Verfahren zur Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) bzw. Arzneimittel, wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, verabreicht und auf Lebewesen einwirken läßt.
13. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen
Formel (II)
Figure imgf000074_0001
in welcher
A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
zunächst zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000074_0002
in welcher
A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
oxidiert,
diese in einem nächsten Schritt durch eine asymmetrische Reduktion zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Figure imgf000075_0001
in welcher
A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
diese dann
[A] durch die Einführung einer Hydroxyschutzgruppe in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
Figure imgf000075_0002
in welcher
R für eine Hydroxyschutzgruppe, vorzugsweise für einen Rest der Formel -SiR R3R4 steht,
wonn
R^, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Cj-C^Alkyl bedeuten,
überführt, aus diesem in einem Folgeschritt durch diastereoselektive Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000076_0001
in welcher
Rl, A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
herstellt
und anschließend die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden abspaltet,
oder
[B] die Verbindungen der Formel (IV) direkt reduziert.
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