JP2001517655A

JP2001517655A - コレステロールエステル輸送タンパク質のインヒビターとして利用される４−フェニルテトラヒドロキノリン

Info

Publication number: JP2001517655A
Application number: JP2000512813A
Authority: JP
Inventors: シユミツト，グンター; シユトルテフス，ユルゲン; レゲルス，ミヒヤエル; ブランデス，アルント; シユメク，カルステン; ブレム，クラウス−デイーター; ビシヨフ，ヒルマー; シユミツト，デルフ
Original assignee: バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1997-09-19
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 2001-10-09
Also published as: WO1999015504A1; AU9537098A; EP1017677A1; US20020042515A1; US20030232990A1; US20020165252A1; US6562976B2; DE19741399A1; US6291477B1; US6897317B2

Abstract

(57)【要約】本発明に従いテトラヒドロキノリンが製造され、ここで対応する置換テトラヒドロキノリン−アルデヒドが適当な物質と縮合され、そしてその後に存在する置換基を常法に従い変更する。テトラヒドロキノリンは薬剤、特に動脈硬化および異脂肪血症を処理する薬剤の添加剤として適する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は、テトラヒドロキノリン、それらの製造法および薬剤としてのそれら
の使用に関する。

【０００２】米国特許出願第5 169 857-A2号明細書は、動脈硬化症、リポタンパク血症およ
び高タンパク血症を処置するための7-(ポリ置換ピリジル)-6-ヘプテノエートを開示する。さらに7-(4-アリール-3-ピリジル)-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテノエートの製造は、欧州特許出願公開第325 130-A2号明細書に記載されている。さら
に化合物5(6H)-キノロン,3-ベンジル-7,8-ジヒドロ-2,7,7-トリメチル-4-フェニ
ルは、Khim.Geterotsikl.Soedin.(1967),(6),1118-1120の公表から知られている
。

【０００３】本発明は、一般式（I）

【０００４】

【化１７】

【０００５】式中、Ａは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび各々が最高３個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルコキシから成る群からの同一もしく
は異なる置換基により最高２回まで場合により置換されてもよいフェニルを表し
、Ｄは、式

【０００６】

【化１８】

【０００７】の基を表し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒にカルボニル基（＝Ｏ）を形成するか、あるいはＲ⁵は、水素を表し、そしてＲ⁶は、ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶は水素を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、そしてハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシから成る群からの同一もしくは異なる
置換基により、または式-SO₂-CH₃もしくは-NR⁹R¹⁰ 式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一もしくは異なり、そして水素または直鎖もしくは分枝鎖の最高３個の炭素原子を有するアルキルを表す、の基により最高４回まで場合により置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、ピリミジルまたはピリジルを表し、Ｅは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または最高８個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Ｒ¹は、ヒドロキシルを表し、そしてＲ²は、水素を表すか、またはメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そして直鎖もしくは分枝鎖の最高３個の
炭素原子を有するアルキルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴は一緒に２〜４個の炭素原子を有するスピロ結合したアルキル鎖
を形成する、のテトラヒドロキノリンならびにそれらの塩およびN-オキシドに関する。

【０００８】本発明のテトラヒドロキノンは、それらの塩の状態でも存在できる。一般に有
機または無機塩基または酸との塩がここで挙げられる。

【０００９】本発明の内容において、好適であるのは生理学的に許容できる塩である。本発
明の化合物の生理学的に許容できる塩は、本発明の物質と鉱酸、カルボン酸また
はスルホン酸との塩であることができる。特に好適であるのは、例えば塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または安息香酸との塩である。

【００１０】生理学的に許容できる塩はまた、遊離カルボキシル基を有する本発明の化合物
の金属またはアンモニウム塩であることができる。特に好適であるのは例えば、
ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、ならびにアンモニア
、有機アミン、例えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もし
くはトリエタノールアミン、シジクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノー
ル、アルギニン、リシン、エチレンジアミンまたは2-フェニルエチルアミンに由
来するアンモニウム塩である。

【００１１】本発明の化合物は、像と鏡像のような（鏡像異性体）、あるいは像と鏡像では
ない（ジアステレオマー）ようないずれの立体異性体で存在することができる。
本発明は鏡像異性体またはジアステレオマーおよびそれらの各混合物の両方に関
する。鏡像異性体およびジアステレオマーのこれらの混合物は、既知の様式で立
体異性的に均一な成分に分離することができる。

【００１２】好適であるのは、本発明の一般式（I）式中、Ａは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよび
エトキシから成る群からの同一もしくは異なる置換基により、最高２回まで場合
により置換されてもよいフェニルを表し、Ｄは、式

【００１３】

【化１９】

【００１４】の基を表し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒にカルボニル基（＝Ｏ）を形成するか、あるいはＲ⁵は、水素を表し、そしてＲ⁶は、フッ素またはヒドロキシルを表すか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶は、水素を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、そしてフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはジメチルア
ミノから成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高３回まで場合により
置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピリミジ
ルまたはピリジルを表し、Ｅは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表すか、または最高
６個の炭素原子を有す直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹は、ヒドロキシルを表し、そしてＲ²は、水素を表すか、またはメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そしてメチルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴は一緒に、スピロ結合したシクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロペンチル環を形成する、の化合物ならびにそれらの塩およびＮ−オキシドである。

【００１５】特に好適であるのは、本発明の一般式（I）、式中、Ａは、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、メトキシおよびエトキシ
から成る群からの同一もしくは異なる置換基により、最高２回まで場合により置
換されてもよいフェニルを表し、Ｄは、式

【００１６】

【化２０】

【００１７】の基を表し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒にカルボニル基（＝Ｏ）を形成するか、あるいはＲ⁵は、水素を表し、そしてＲ⁶は、フッ素またはヒドロキシルを表すか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶は、水素を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、そしてフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジメチルア
ミノから成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高３回まで場合により
置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピリミジ
ルまたはピリジルを表し、Ｅは、シクロプロピルまたはクロペンチルを表すか、または最高３個の炭素原
子を有す直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹は、ヒドロキシルを表し、そしてＲ²は、水素を表すか、またはメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そしてメチルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴は一緒に、スピロ結合したシクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロペンチル環を形成する、の化合物ならびにそれらの塩およびN-オキシドである。

【００１８】さらに本発明の一般式（I）の化合物の製造法が見いだされ、この方法は［Ａ］Ｄが基

【００１９】

【化２１】

【００２０】を表す場合、一般式（II）

【００２１】

【化２２】

【００２２】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義の通りであり、置換基Ｄは、グリニャール、ウィテティッヒまたは有機リチウム反応で有機金
属試薬を使用して不活性溶媒中で合成されるか、またはＤが式R⁸-CH₂-O-CH₂-の基を表す場合、式中Ｒ⁸は上記定義の通りであるの化合物中で、［Ｂ］一般式（III）

【００２３】

【化２３】

【００２４】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義の通りである、の化合物を式一般（IV）Ｒ⁸−ＣＨ₂−Ｚ（IV）式中、Ｒ⁸は、上記定義の通りであり、そしてＺは、ハロゲン好ましくは塩素または臭素を表す、の化合物と不活性溶媒中で適当ならば塩基および／または補助剤の存在中で反応
させるか、あるいは［Ｃ］一般式（III）の化合物を最初に一般式（V）

【００２５】

【化２４】

【００２６】式中、Ｒ¹¹は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖アルキルを表す、の化合物との反応により、一般式（VI）

【００２７】

【化２５】

【００２８】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ¹¹は上記定義の通りである、の化合物に転換し、そして続いて一般式（VII）Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＯＨ（VII）式中、Ｒ⁸は、上記定義の通りである、の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂するか、あるいは［Ｄ］一般式（Iａ）

【００２９】

【化２６】

【００３０】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記定義の通りである、の化合物の場合には、一般式（VIII）

【００３１】

【化２７】

【００３２】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は上記定義の通りである、の化合物を、最初に一般式（IX）

【００３３】

【化２８】

【００３４】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物に酸化し、これらを次の工程で一般式（X）

【００３５】

【化２９】

【００３６】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物に非対称的に還元することにより転換し、これらを次にヒドロキシル−
保護基の導入により、一般式（XI）

【００３７】

【化３０】

【００３８】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りであり、そしてＲ¹²は、ヒドロキシル−保護基、好ましくは式-SiR¹³R¹⁴R¹⁵の基を表し、式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なり、そしてＣ₁−Ｃ₄-アルキルを表す、の化合物に転換し、この化合物から、次の工程で一般式（XII）

【００３９】

【化３１】

【００４０】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ¹²、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物をジアステレオマー選択的な還元により製造し、そして続いて、例えばDASTおよびSF₄誘導体のようなフッ素化剤を用いてフッ素置換基を導入することにより一般式（XIII）

【００４１】

【化３２】

【００４２】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ¹²、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物を製造し、そしてヒドロキシル−保護基を続いて常法により開裂し、そして適当ならば、Ｄ、Ｅおよび／またはＲ¹およびＲ²で挙げた置換基を、常法
により変えるか、または導入することを特徴とする。

【００４３】本発明の方法は、以下のスキームにより例示的に説明することができる：

【００４４】

【化３３】

【００４５】

【化３４】

【００４６】

【化３５】

【００４７】

【化３６】

【００４８】すべての方法に適当な溶媒は、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、
キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは鉱物油留分のような炭化水素、ま
たはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリ
クロロエチレンもしくはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、または酢
酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンま
たはニトロメタンである。挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。好
適であるのは、ジクロロメタンである。

【００４９】個々の工程で適当な塩基は、通例の強塩基化合物である。これらは好ましくは
、例えばN-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tertブチルリチウムもしくは
フェニルリチウムのようなオルガノリチウム化合物、または例えばリチウムジイ
ソプロピルアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミド、またはリチウム
ヘキサメチルシリルアミドのようなアミド、あるいは水素化ナトリウムもしくは
水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物を含む。特に好適であるのは、N-
ブチルリチウム、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用
することである。

【００５０】工程［Ｂ］および［Ｃ］に適当であるのは、さらに通例の無機塩基である。こ
れらは好ましくは、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリ
ウムのようなアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、あるいは
炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩を含む。特に好適であるのは、水素化ナトリウムまたは水酸化カリウム
を使用することである。

【００５１】適当な有機金属試薬は、例えば適当なウィッティヒ試薬のような系、例えばMg
/ブロモベンゾトリフルオライド、および適当な有機リチウム化合物、例えばp- トリフルオロメチルフェニルリチウムである。

【００５２】還元は一般的に還元剤、好ましくはケトンをヒドロキシル化合物に還元するの
に適当なものを使用して行われる。ここで特に好適であるのは、適当な場合には
トリアルキルボランの存在下で、不活性溶媒中にて水素化金属または複合水素化
金属（complex metal hydride)を用いた還元である。還元は好ましくは、例えば
ホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリウム、ホウ水素化
亜鉛、トリアルキルホウ水素化リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化アルミニウムリチウムのような複合水素化金属を使用して行われる。還元は
大変好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムおよびホウ水素化ナトリウム
を使用して行われる。

【００５３】還元剤は、一般的に還元する化合物１モルに基づき１モル〜６モル、好ましく
は１モル〜４モルの量で使用される。

【００５４】還元は一般的に、DIBAHの場合は−78℃から＋50℃、好ましくは−78℃から０ ℃の温度範囲で、NaBH₄の場合は０℃〜室温で、特に好ましくは各々の場合で還元剤および溶媒の選択に依存して−78℃で進行する。

【００５５】還元は一般的に、大気圧下で進行し；しかし加圧または減圧下で操作すること
も可能である。

【００５６】水素化は、例えばPd/C、Pt/Cまたはラニーニッケルのような貴金属触媒の存在
下で水素を使用して、上記の1つの溶媒中、好ましくは例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールのようなアルコール中で、−20℃から＋100℃、好ましくは０℃から＋50℃の温度範囲で、大気圧または超大気圧下で通例の方法に
より行う。

【００５７】保護基は一般的に上記アルコールの１つおよびTHF、好ましくはメタノール／T
HF中、塩酸の存在下で０℃〜50℃の温度範囲好ましくは室温で、および大気圧で
除去される。特別な場合において、テトラブチルアンモニウムフルオリド（TBAF
)をTHF中で用いて保護基を開裂することが好ましい。

【００５８】上記定義の内容において、ヒドロキシル−保護基は一般的には：トリメチルシ
リル、トリイソプロピルシリル、tert ブチルジメチルシリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、tert ブチルオキシ-カルボニル、アリルオキシカルボニル、4-メトキシベンジル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、アセチル、トリ
クロロアセチル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、メトキシエトキシカル
ボニル、[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、べンゾイル、4-メチルベンゾ
イル、4-ニトロベンゾイル、4-フルオロベンゾイル、4-クロロベンゾイルまたは
4-メトキシベンゾイルから成る群からの保護基を表す。好ましいのはテトラヒド
ロピラニル、tert-ブチルジメチルシリルおよびトリイソプロピルシリルである。特に好ましいのはtert-ブチルジメチルシリルである。

【００５９】個々の工程に適する溶媒は、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、グリコールジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル
、またはベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物
油留分のような炭化水素、あるいはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化
炭素、ジクロロエチレン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハ
ロゲン化炭化水素である。挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。

【００６０】一般式（IX）の化合物を製造するために適当な酸化剤は、例えば硝酸、硝酸セ
リウム（IV）アンモニウム、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、塩基性アルミナ上のクロロクロム酸ピリジニウム、四酸化オスミウムおよび二酸化マンガンである。好ましいのは、二酸化マンガ
ンおよび硝酸である。

【００６１】酸化は上記の塩化炭化水素の１つおよび水の中で行われる。好適であるのはジ
クロロメタンおよび水である。

【００６２】酸化剤は、一般式（VIII）の化合物１モルに基づき１モル〜１０モル、好まし
くは２モル〜５モルの量で使用される。

【００６３】酸化は一般的に、−50℃から＋100℃、好ましくは０℃〜室温の温度で進行する。

【００６４】酸化は一般的に、大気圧で進行する。しかし酸化を加圧または減圧下で行うこ
ともできる。

【００６５】式（X）の化合物への非対称的還元は、一般的に上記エーテル１つのまたはトルエン、好ましくはテトラヒドロフランおよびトルエン中で行う。

【００６６】還元は一般的に、鏡像異性体的に純粋な1R,2S-アミノインダノールおよびボラ
ン錯体、例えばBH₃×THF、BH₃×DMSおよびBH₃×(C₂H₅)₂NC₆H₅を使用して行う。好ましいのはボランジエチルアニリン／1R,2S-アミノインダノールの系である。

【００６７】還元剤は一般的に、還元する化合物１モルに基づき１モル〜６モル、好ましく
は１モル〜４モルの量で使用される。

【００６８】還元は一般的に、−78℃から＋50℃、好ましくは０℃〜30℃の温度で進行する
。

【００６９】還元は一般的に大気圧で進行する；しかし加圧または減圧下で操作することも
可能である。

【００７０】ヒドロキシル保護基は、上記炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはTHFの１つの中で、好ましくはルチジンの存在下のトルエン中で、−20℃から＋50℃、好
ましくは−５℃〜室温の温度範囲および大気圧で導入される。

【００７１】シリル保護基を導入するための試薬は、一般的にtert-ブチルジメチルシリルクロライドまたはtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。好ましいのはtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートである。

【００７２】一般式（XII）への化合物への還元は、上記炭化水素の１つ、好ましくはトルエン中で進行する。

【００７３】一般式（XII）の化合物を生成するための還元は、一般的に通例の還元剤、好ましくはケトンをヒドロキシル化合物に還元するために適するものを使用して行
う。この目的に特に適するのは、不活性溶媒中で適当ならばトリアルキルボラン
の存在下にて金属水素化物または複合水素化金属を用いた還元である。還元は好
ましくは、例えばホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化カリ
ウム、ホウ水素化亜鉛、トリアルキルホウ水素化リチウム、水素化ジイソブチル
アルミニウム、水素化ナトリウムビス-(2-メトキシエトキシ)-アルミニウムまた
は水素化アルミニウムリチウムのような複合水素化金属を使用して行われる。特
に大変好ましくは、還元は水素化ナトリウムビス-(2-メトキシエトキシ)-アルミ
ニウムを使用して行われる。

【００７４】還元剤は、一般的に還元する化合物１モルに基づき１モル〜６モル、好ましく
は１モル〜３モルの量で使用される。

【００７５】還元は一般的に、−20℃から＋110℃、好ましくは０℃〜室温の温度で進行する。

【００７６】還元は一般的に、大気圧下で進行し；しかし加圧または減圧下で操作すること
も可能である。

【００７７】一般式（XII）の化合物への還元では、少量の誤ったジアステレオマーの残渣が母液に残る。これらの残渣は、（XI）を保護するための例えばクロロクロム酸
ピリジニウム(PCC)または活性化二酸化マンガン、特に活性化二酸化マンガンのような通例の酸化剤で再酸化することができ、そしてこのように収量に損失をも
たらすことなく合成サイクルで再使用することができる。

【００７８】フッ素置換基は、一般的に上記炭化水素または塩化メチレンの１つ、好ましく
はトルエン中で、そして大気圧の保護ガス中で導入される。

【００７９】 SF₄誘導体は一般的に、三弗化ジエチルアミノ硫黄(DAST)または2,2'-ビスフル
オロ-置換アミン、例えばジエチル-1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミンに
なると考えられる。

【００８０】反応は一般的に、−78℃から100℃、好ましく三弗化ジエチルアミノ硫黄の場合は−78℃〜ＲＴ、そしてジエチル-1,1,2,3,3,3-ヘキサフルオロプロピルアミンの場合は室温〜80℃の温度で進行する。

【００８１】保護基は一般的に上記アルコールの１つおよびTHF、好ましくはメタノール／T
HF中、塩酸の存在下で０℃〜50℃の温度範囲、好ましくは室温および大気圧で開
裂される。特別な場合において、弗化テトラブチルアンモニウム（TBAF)をTHF中
で用いて室温で保護基を開裂することが好ましい。

【００８２】例として挙げることができる誘導化は、以下の反応の種類である：酸化、還元、水素化、ハロゲン化、ウィッティッヒ／グリニャール反応およびア
ミド化／スルホアミド化。

【００８３】個々の工程で適当な塩基は、通例の強塩基化合物である。これらは好ましくは
、例えばn-ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tertブチルリチウムもしくは
フェニルリチウムのような有機リチウム化合物、または例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド、ナトリウムアミドもしくはカリウムアミド、またはリチウムヘキ
サメチルシリルアミドのようなアミド、あるいは水素化ナトリウムもしくは水素
化カリウムのようなアルカリ金属水素化物を含む。特に好適であるのは、N-ブチ
ルリチウム、水素化ナトリウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを使用する
ことである。

【００８４】適当な塩基はさらに通例の無機塩基である。これらは好ましくは、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムのようなアルカリ金属水酸
化物またはアルカリ土類金属水酸化物、あるいは炭酸ナトリウムまたは炭酸カリ
ウムまたは重炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を含む。特に好適であ
るのは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することである。

【００８５】個々の反応工程に適当な溶媒も、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノールまたはtertブタノールのようなアルコールである。好適であるのはtert
ブタノールである。

【００８６】必要ならば、保護ガスの大気圧下で、幾つかの反応工程を行うことも必要であ
る。

【００８７】ハロゲン化は、一般的に上記塩化炭化水素の１つ、そして好ましくは塩化メチ
レン中で行われる。

【００８８】適当なハロゲン化剤は、例えば三弗化ジエチルアミノ−硫黄（DAST）、三弗化
モルホリノ−硫黄またはSOCl₂である。

【００８９】ハロゲン化は一般的に、それぞれの場合でハロゲン化剤および溶媒の選択に依
存して、−78℃から＋50℃、好ましくは−78℃から０℃の温度範囲で進行する。

【００９０】ハロゲン化は一般的に大気圧で進行する；しかし加圧または減圧下で操作する
ことも可能である。

【００９１】一般式（II）および（III）の化合物は新規であり、そして一般式（XIV）

【００９２】

【化３７】

【００９３】式中、Ｅは上記定義の通りであり、そしてＲ¹⁶はＣ₁−Ｃ₄-アルコキシカルボニルまたはアリール(Ｄ＝アリール）を表し
、の化合物を、一般式（XV）Ａ−ＣＨＯ（XV）式中、Ａは上記定義の通りである、のアルデヒドおよび一般式（XVI）

【００９４】

【化３８】

【００９５】式中、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸はカルボニル基と一緒に、上記Ｒ¹およびＲ²の範囲を有する、
の化合物と反応させて、一般式（XVII）

【００９６】

【化３９】

【００９７】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷およびＲ¹⁸は上記定義の通りである、の化合物を製造し、そして一般式（III）の化合物の場合には、還元を上記のように行いヒドロキシメチル官能基を得、そして最終工程で、アルコキシカルボニル基（Ｒ¹⁶）を還元−酸化の順序により
アルデヒド基に転換することにより製造することができる。

【００９８】酸化に適する溶媒は、ジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
グリコールジメチルエーテルのようなエーテル、またはベンゼン、トルエン、キ
シレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留分のような炭化水素、あるい
はジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジクロロエチレン、トリク
ロロエチレンまたはクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素、あるいは酢酸
エチルあるいはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、アセトンまた
はニトロメタンである。挙げた溶媒の混合物を使用することも可能である。好適
であるのは塩化メチレンである。

【００９９】適当な酸化剤は、例えば硝酸セリウム（IV）アンモニウム、2,3-ジクロロ-5,6
-ジシアノベンゾキノン、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)、塩基性アルミナ上
のクロロクロム酸ピリジニウム、四酸化オスミウムおよび二酸化マンガンである
。好ましいのは、DMSO/塩化メチレン中の三酸化硫黄−ピリジン錯体および塩基性アルミナ上のクロロクロム酸ピリジニウムである。

【０１００】酸化剤は、一般式（XVII）の化合物１モルに基づき、１モル〜10モル、好まし
くは２モル〜５モルの量で使用される。

【０１０１】酸化は一般的に、−50℃から＋100℃、好ましくは０℃から室温の温度範囲で進行する。

【０１０２】酸化は一般に、大気圧で進行する。しかし加圧または減圧下で行うことも可能
である。

【０１０３】一般式（IV）、（V）、（VII）、（XIV）、（XV）および（XVI）の化合物はそ
れ自体既知であるか、または常法により製造することができる。

【０１０４】一般式（VI）および（XV）の化合物の幾つかは既知または新規であり、そのよ
うな場合はそれらを上記のように製造することができる。

【０１０５】一般式（IX）および（X）の化合物は新規種であり、そして上記のように製造できる。

【０１０６】一般式（VIII）の化合物は新規であり、そして一般式（XVａ）、（XVIII）および（XIX）

【０１０７】

【化４０】

【０１０８】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は上記定義の通りである、の化合物を酸と反応させることにより製造することができる。

【０１０９】一般式（VIII）の化合物を製造するために適当な溶媒は、上記エーテルまたは
アルコールである。好適であるのは、ジイソプロピルエーテルである。

【０１１０】一般式（VIII）の化合物を製造するために適当な酸は、一般的に有機カルボン
酸および無機酸、例えばシュウ酸、マレイン酸、リン酸、フマル酸およびトリフ
ルオロ酢酸である。好適であるのは、トリフルオロ酢酸およびシュウ酸である。

【０１１１】酸は一般的に、１モルの一般式（XIX）の化合物に基づき0.1モル〜５モル、好
ましくは１モルの量で使用される。

【０１１２】反応は一般的に大気圧で行われる。しかし反応を加圧または減圧下で行うこと
も可能である。

【０１１３】反応は一般的に、使用する溶媒の還流温度で行う。

【０１１４】一般式（XV）および（XIX）の化合物はそれら自体は既知であり、または常法により製造することができる。

【０１１５】一般式（XVIII）の化合物は新規であり、そして最初に一般式（XX）Ｅ−ＣＯ₂−Ｒ¹⁹ （XX）式中、Ｅは上記定義の通りであり、そしてＲ¹⁹は、Ｃ₁−Ｃ₄-アルキルを表す、の化合物を、一般式（XXI）

【０１１６】

【化４１】

【０１１７】式中、Ｒ⁷は、上記定義の通りである、の化合物と溶媒中18-クラウン-6エーテルの存在下で反応させ、一般式（XXII）

【０１１８】

【化４２】

【０１１９】式中、Ｒ⁷およびＥは、上記定義の通りである、の化合物を、続いて不活性溶媒中で酢酸アンモニウムと反応させることにより製
造することができる。

【０１２０】この方法の第１工程に適当な溶媒は、上記のエーテルおよび炭化水素であり、
そして好適であるのはテトラヒドロフランである。

【０１２１】一般式（XXII）の化合物を用いた反応に適する溶媒は、例えばメタノール、エ
タノール、プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコールである。好
適であるのは、エタノールである。

【０１２２】方法のすべての工程は、使用する溶媒の各還流温度および大気圧下で行う。

【０１２３】一般式（XX）および（XXI）の化合物の幾つかは既知であり、あるいはそれらは既知の方法により製造することができる。

【０１２４】一般式（XXII）の化合物の幾つかは新規種であり、そしてそれらは上記のよう
に製造することができる。

【０１２５】本発明の一般式（I）および（Iａ）の化合物は、これまでに見られなかった薬
理学的活性スペクトルを有する。

【０１２６】本発明の一般式（I）および（Iａ）の化合物は、従来技術と比べた時に優れた
有用な薬理特性を有する：特に、それらはコレステロールエステル輸送タンパク
質（CETP）の高度に効果的なインヒビターであり、そしてそれらは逆のコレステ
ロール輸送を刺激する。本発明の活性化合物は血中のLDLコレステロールレベルの減少に作用し、そして同時にHDLコレステロールレベルを増加する。したがってそれらは高リポタンパク症、異脂肪血症(dyslipidaemias)、高トリグリセリド
血症、高脂血症または動脈硬化症の処置および予防に使用できる。

【０１２７】本発明の物質の薬理活性は、以下の試験を使用して評価した：ＣＥＴＰ阻害試験ＣＥＴＰの調製 CETPは、部分精製した状態でヒト血漿から分別遠心およびカラムクロマトグラ
フィーにより得、そして試験に使用する。このために、ヒト血漿はNaBrを使用し
てmlあたり1.21gの密度に調整し、そして50,000rpmで４℃にて18時間遠心する。
底の画分（d＞1.21g/ml)をSephadex(商標)Phenyl-Sepharose4B(ファルマシア:Ph
armacia)カラムにのせ、0.15m NaCl/0.001M TrisHCl pH7.4で洗浄し、そして続いて蒸留水を使用して溶出する。CETP−活性画分をプールし、50mM 酢酸Na pH4.
5に透析し、そしてCM-Sepharose（商標）(ファルマシア）カラムにのせる。続いて溶出は直線状勾配（０〜１M NaCl）を使用して行う。プールしたCETP画分を
10mM TrisHCl pH7.4に透析し、そして続いてMonoQ(商標)カラム(ファルマシア）
でクロマトグラフィーを行うことによりさらに精製する。放射活性標識したHDLの調製 50mlの新しいヒトEDTA血漿を、1.12の密度にNaBrを使用して調整し、そして４
℃でTy65ローターを用いて50,000rpmにて18時間遠心する。上相を使用して冷LDL
を得る。下相を３＊４リットルのPDBバッファー(10mM Tris/HCl pH7.4、0.15mM
NaCl、1mM EDTA、0.02％ NaN₃)に対して透析する。保持された材料10ml容量あた
り、20mlの³H-コレステロール(デュポン:Dupont NET-725；１mC/ml、エタノール
の溶解)を続いて加え、そして混合物を37℃のＮ₂下で72時間インキューベーショ
ンする。

【０１２８】次に混合物を1.21の密度にNaBrを使用して調整し、そして20℃でTy65ローター
を用いて50,000rpmにて18時間遠心する。上相を集め、そしてリポタンパク質画分を勾配遠心により精製する。このために、単離された標識リポタンパク質画分
を1.26の密度にNaBrを使用して調整する。各々の場合で４mlのこの溶液は、４ml
の密度1.21の溶液および4.5mlの密度1.063の溶液(PDBバッファーの密度溶液およ
びNaBr)を含む遠心管内(SW40ローター)を覆い、そして管を続いてSW40ローター中で38,000rpmおよび20℃で24時間遠心する。密度1.63と密度1.21の間で、標識H
DLを含む中間層を、３＊100容量のPDBバッファーに対して4℃にて透析する。

【０１２９】保持された材料は放射活性で標識した³H-CE-HDLを含み、これをmlあたり約５ ×10⁶cpmに調整して試験に使用する。ＣＥＴＰ試験 CETP活性を評価するために、³H-コレステロールエステルのヒトHD-リポタンパ
ク質からビオチン化LD-リポタンパク質への輸送を測定する。

【０１３０】反応は、ストレプトアビジン-SPA(商標)ビーズ(アマーシャム:Amersham)を添加することにより停止し、そして輸送された放射活性を液体シンチレーションカ
ウンターで直接測定する。

【０１３１】アッセイ混合物中、10mlのHDL-³H-コレステロールエステル(〜50,000cpm）を1
0mlのビオチン-LDL(アマーシャム)と50mMのHepes/0.15m NaCl/0.1％ウシ血清アルブミン/0.05％ NaN₃ pH7.4中で、10mlのCETP(1mg/ml)および３mlの被験物(10 ％のDMSO／1％ BSAに溶解）の溶液と、37℃で18時間インキューベーションする。200mlのSPAストレプトアビジンビーズ溶液(TRKQ 7005）を続いて加え、混合物
を震盪しながらさらに１時間インキューベーションし、そして続いてシンチレー
ションカウンターで測定する。

【０１３２】使用した対照は、10mlのバッファー、４℃で10mlのCETP、および37℃で10mlの
CETPを用いたインキューベーションに相当する。

【０１３３】対照実験でCETPにより37℃で輸送される活性を、100％の輸送とする。この輸送が半分まで減少する物質濃度をIC₅₀値という。

【０１３４】以下の表Ａでは、CETPインヒビターに関するIC₅₀値（モル／リットル)を与える：

【０１３５】

【表１】

【０１３６】本発明の化合物のエクスビボ活性出願人の実験室で飼育したシリアンゴールドハムスターに、絶食24時間後に麻
酔をかける（0.8mg/kgのアトロピン、0.8mg/kgのKetavet(商標)s.c.、30秒後に5
0mg/kgのネンブタール i.p.）。続いて頸静脈を開き、そしてカニューレを入れる。試験物質を安定溶媒（通常はアダラート(adalate)プラセボ溶液：60gのグリ
セロール、100mlのH₂O、1000mlのPEG-400）に溶解し、そして頸静脈中に導入したPEカテーテルを介して動物に投与する。試験物質を含まない同容量の溶媒を対
照動物に投与する。続いて静脈を繋ぎ、そして傷を縫合する。

【０１３７】試験物質は、物質をDMSOに溶解し、そして0.5％チロースにそれらを懸濁し、そして咽頭管を使用して経口投与することにより、p.o.投与することもできる。
試験化合物を含まない同容量の溶媒を、対照動物に投与する。

【０１３８】異なる間隔で投与24時間後まで、血液サンプルを動物から後方−眼窩の静脈叢
の穿刺により採血する（約250ml)。凝固は４℃で一晩インキューベーションする
ことにより完了し、そして続いてサンプルを6000×gで10分間遠心する。CETP活性は得られたサンプルで変更CETP試験を使用して決定する。HD-リポタンパク質からビオチン化LD-リポタンパク質への³H-コレステロールエステルの輸送は、上
記のCETP試験のように測定する。

【０１３９】反応はストレプトアビジン-SPA(商標)ビーズ(アマーシャム)の添加により停止
し、そして輸送された放射活性を液体カンチレーションカウンターで直接決定す
る。

【０１４０】試験プロトコールは「CETP試験」に記載したように行う。しかし血清を試験す
るために、10mlのCETPを10mlの適当な血清サンプルに置き換える。未処理動物の
血清に相当するインキューベーションを対照とする。

【０１４１】対照血清を使用する対照実験で輸送される活性を100％の輸送と分類する。この輸送が半分に減少する濃度をED₅₀値と言う。本発明の化合物のインビボ活性リポタンパク質およびトリグリセリドの経口活性を評価するための実験では、
DMSOに溶解し、そして0.5％チロースに懸濁した試験物質を出願人の研究室で飼育したシリアンゴールドハムスターに咽頭管を使用して経口投与する。CETP活性
を決定するために、血液サンプル（約250ml）を実験の開始前に後方−眼窩の穿刺により採血する。試験物質は続いて咽頭管を使用して経口投与する。試験物質
を含まない等容量の溶媒を、対照動物に投与する。続いて動物を絶食させ、そし
て異なる間隔で物質投与後の最高24時間まで、血液サンプルを後方−眼窩の静脈
叢の穿刺により採血する。

【０１４２】凝固は４℃で一晩インキューベーションすることにより完了し、そして続いて
サンプルを6000×gで10分間遠心する。得られた血清中のコレステロールおよびトリグリセリドの含量を、変更された市販の酵素試験により評価する（コレステ
ロール酵素的14366 メルク:Merck、トリグリセリド 14364 メルク）。血清は生理塩溶液で適当な様式で希釈する。

【０１４３】 100mlの血清希釈物および100mlの試験物質を96ウェルのプレートに移し、そし
て室温で10分間、インキューベーションする。続いて光学密度は、自動化プレー
トリーダーを使用して492nmの波長で決定する。サンプルのトリグリセリドおよびコレステロール濃度を、平行で測定した標準曲線を用いて決定する。

【０１４４】 HDL-コレステロール含量の決定は、アポＢ-含有リポタンパク質の沈殿後に、製造元の指示に従い試薬混合物（シグマ：Sigma 352-4 HDL)を使用して行う。トランスジェニックhCETPマウスにおけるインビボ活性被験物は、出願人の研究室で飼育したトランスジェニックマウス（Dinchuck,H
art,Gonzxlez,Karmann,Schmidt,Wirak;BBA(1995),1295,301)に餌から投与した。
実験開始前に、血清中のコレステロールおよびトリグリセリドを決定するために
、血液サンプルをマウスの後方−眼窩から採った。上記のハムスターについて記
載したように、血清は４℃で一晩インキューベーションし、続いて6000×gで遠心することにより得た。１週間後、血液サンプルを再度マウスから採り、リポタ
ンパク質およびトリグリセリドを決定した。測定したパラメーターの変化は、初
期値に基づくパーセントの変化として表す。

【０１４５】本発明はさらに家族性高脂血症、肥満症（脂肪症）および真性糖尿病の処置の
ために、一般式（I）のテトラヒドロキノレンとグルコシダーゼおよび／またはアミラーゼインヒビターの組み合わせに関する。本発明の内容に於けるグルコシ
ダーゼおよび／またはアミラーゼインヒビターは、例えばアカルボース、アジポ
シン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリタート、MDL-25637、カミグリボース（MDL-73945）、テンダミステート、AI-3688，トレスタチン、プラジミシン
-Ｑおよびサルボスタチンである。

【０１４６】好適であるのは、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートまたはボグリ
ボースと、本発明の上記一般式（I）の化合物の１つとの組み合わせである。

【０１４７】さらに本発明の化合物は、高脂血症、高コレステロール血症または高トリグリ
セリド血症と合併した異脂肪血症を処置するために、コレステロールを下げるバ
スタチンまたはアポＢ-低下成分と組み合わせることができる。

【０１４８】上記の組み合わせは、冠状心疾患（例えば心筋梗塞）の１次または２次予防に
も使用することができる。

【０１４９】本発明の内容においてバスタチンは、例えばロバスタチン、シンバスタチン、
プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチンおよびセリバスタチンであ
る。アポ-Ｂ低下剤は、例えばMTPインヒビターである。

【０１５０】セリバスタチンまたはアポ-Ｂインヒビターと上記の本発明の一般式（I）の化
合物の１つとの組み合わせが好適である。

【０１５１】新規活性化合物は、例えば錠剤、コート錠剤、ピル、粒剤、エアゾール、シロ
ップ、乳剤、懸濁剤および溶剤のような通例の製剤に既知の様式で、不活性な非
毒性の医薬的に適当なキャリアーまたは溶剤を使用して転換することができる。
このような場合は、治療に活性な化合物が各々の場合で全混合物の約0.5〜90重量％、すなわち示す用量範囲を達成するために十分な量で存在するべきである。

【０１５２】製剤は、例えば活性化合物を溶媒および／またはキャリアーを使用して、適当
ならば乳化剤および／または分散剤を使用して延ばすことにより調製できるが、
例えば使用する希釈剤が水ならば補助剤として有機溶媒を使用することも可能で
ある。

【０１５３】投与は通例の様式で、静脈内、経口的、非経口的または舌下で、特に経口的に
行なわれる。

【０１５４】非経口的投与の場合は、活性化合物の溶剤は適当な液体キャリアー材料を使用
することにより使用することができる。

【０１５５】一般的に静脈内投与の場合は、効果的な結果を得るために約0.001〜１mg/kg、
好ましくは約0.01〜0.5mg/kg体重の量を投与し、そして経口投与の場合は、用量
は約0.01〜20mg/kg、好ましくは0.1〜10mg/kg体重であることが有利であると示された。

【０１５６】これにもかかわらず、体重または投与形式、薬剤に対する個体の反応、製剤の
様式および投与を行う時期または間隔に依存して、適当であれば述べた量からは
ずれることが必要かもしれない。すなわち、上記の最少量未満で維持するに十分
である場合もあり、一方、上記の上限を越えなければならない場合もあるかもし
れない。比較的大量の投与の場合は、これらを１日にわたり幾つかの個々の用量
に分けることを薦める。使用する略号：Ｃｙ＝シクロヘキサンＥＡ＝酢酸エチルＰＥ＝石油エーテルＴＨＦ＝テトラヒドロフランＤＡＳＴ＝三弗化ジメチルアミノ硫黄ＰＴＡ＝パラ−トルエンスルホン酸ＰＤＣ＝二クロム酸ピリジニウムＰＥ／ＥＡ＝石油エーテル／酢酸エチルＴｏｌ＝トルエン

【０１５７】

【実施例】出発材料実施例I メチル 2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-7,7-ジメチル-1
,4,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキシレート

【０１５８】

【化４３】

【０１５９】 400mlのエタノール中、25.07g(0.202モル)のp-フルオロベンズアルデヒド、28
.32g(0.202モル)の5,5-ジメチル-1,3-シクロヘキサンジオン(ジメドン)および34
.18g(0.202モル)のエチル 3-アミノ-3-シクロペンチルアクリレートを24時間、還流下で沸騰させる。混合物を室温に冷却し、そして濃縮乾固する。残渣を180m
lのトルエン中で加熱しながら懸濁し、そして冷却中に石油エーテルの層で覆い、ここで結晶化が始まる。晶出した生成物を吸引濾過する。収量：41.21g(理論値の51％） TLC:Rf＝0.07（トルエン／酢酸エチル＝９：１）実施例II メチル 2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-オキソ-7,7-ジメチル-5
,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキシレート

【０１６０】

【化４４】

【０１６１】 23.6g(0.104モル)の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンジオキノン(DDQ)を、4
1.2g(0.104モル)の実施例Iの化合物溶液（300gのジクロロメタンp.a.中）に加え
、そして混合物を室温で２時間撹拌する。次に混合物は500mlのシリカゲル60(0.
04〜0.063mm)を通して吸引濾過し、シリカゲルを300gのジクロロメタンで洗浄し
、そして合わせた濾液を濃縮乾固する。粗生成物は酢酸エチルを用いた勾配様式
でトルエンを使用してシリカゲルから溶出させる。収量：38.31g(理論値の94％） TLC:Rf＝0.6（トルエン／酢酸エチル＝９：１）実施例III メチル 2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチ
ル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキシレート

【０１６２】

【化４５】

【０１６３】アルゴン下、28g(70.8ミリモル)の実施例IIの化合物を700mlのトルエンp.a.に
溶解し、混合物を−78℃に冷却し、そして84.96ml(84.96ミリモル：1.2当量）の
水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)；トルエン中1.0モル)を20分間にわたり滴下する。−78℃で５分間撹拌した後に冷却浴を取り外し、そして混合物を
さらに15分間撹拌し、次に500mlの20％濃度の酒石酸カリウムナトリウム溶液を滴下し、そして混合物を600mlの酢酸エチルと混合する。１時間撹拌した後、水性相を分離し、そして酢酸エチルで２回再抽出し、そして合わせた有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。収量：27.66g(理論値の98.2％） TLC:Rf＝0.37（トルエン／酢酸エチル＝９：１）実施例IV メチル 5-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フル
オロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボキシレー
ト

【０１６４】

【化４６】

【０１６５】 25.5g(64.15ミリモル)の実施例IIIの化合物を300gの塩化メチレンに溶解し、そしてアルゴン下で28.83ml(0.2476モル:3.8当量)の2,6-ルチジンおよび32.56ml
(0.1418モル、2.12当量)のtert.ブチル-ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(TBS-トリフレート)を−10℃から０℃で連続して混合する。冷却せず
に１時間撹拌した後、バッチを500mlの塩化アンモニウム溶液および800mlの酢酸
エチルと撹拌し、そして６モルの塩酸を使用してpH５〜６に調整する。有機相を
分離し、水性相を酢酸エチルで２回以上抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮する。粗生成物をトルエンに溶解し
、そしてトルエンを使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行う。収量：31.5g(理論値の96％） TLC:Rf＝0.76（トルエン／酢酸エチル＝９：１）実施例V 5-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-3-ヒドロキシメチ
ル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン

【０１６６】

【化４７】

【０１６７】 41.6g(81.3ミリモル)の実施例IVの化合物を700gのトルエンp.a.に溶解し、そしてアルゴン下で−78℃に冷却する。30〜40分間にわたり、244ml(0.244モル:３
当量)のDIBAL-H（トルエン中1.0モル）を滴下し、そして混合物を引き続き冷却せずに15分間撹拌する。反応溶液を700mlの20％濃度の酒石酸カリウムナトリウムに溶液中で撹拌し、そして350mlの酢酸エチルの層で覆う。40分間撹拌した後、有機相を分離し、そして水性相を酢酸エチルで２回抽出する。そして合わせた
有機相をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして減圧下で濃縮乾固する。
収量：39.42g(理論値の100％） TLC:Rf＝0.54（トルエン／酢酸エチル＝９：１）実施例VI 5-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-カルボアルデヒド

【０１６８】

【化４８】

【０１６９】アルゴン下、および０〜５℃で87ml(1.23モル、1.5当量)のDMSOおよび56.7ml(
0.407モル、５当量）のトリエチルアミンを、39.4g（81.5ミリモル）の実施例V からの化合物溶液（400mlのジクロロメタン中）に加える。48.7g(0.326モル；3.
75当量)の三酸化硫黄−ピリジン錯体を次に加え、そして混合物を氷冷しながら２時間撹拌する。反応溶液を撹拌しながら250mgのNaHCO₃溶液と混合し、塩化メチレン相が分離し、そして水性相を塩化メチレンで２回洗浄する。合わせた有機
相をNa₂SO₄上で乾燥させ、そして濃縮する。残渣（トルエンに溶解）は、トルオ
、トルエン／酢酸エチルを使用してシリカゲルでクロマトグラフィーを行う。収
量：32.61g(理論値の83％） TLC:Rf＝0.92（トルエン／酢酸エチル＝９：１）実施例VII 5-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[ヒドロキシ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン

【０１７０】

【化４９】

【０１７１】 5.50g（0.2262モル、６当量)のマグネシウム屑を最初に230gのTHFp.a.に加え、混合物をアルゴン下で加熱還流し、そして7.92ml(0.05655モル；1.5当量）の4
-ブロモベンゾトリフルオライドをシリンジを用いて滴下する。混合物を還流下で60分間沸騰させ、そして室温に冷却する（グリニャール試薬）。18.17g（0.03
77モル）の実施例VIの化合物を115gのTHFに溶解し、そしてアルゴン下で約−78 ℃に冷却し、そしてグリニャール試薬を撹拌しながら加える。冷却浴を取り外し
、そして浴を１時間撹拌する。反応溶液は600mlの濃塩化アンモニウム溶液および500mlの酢酸エチル中で分配し、そして有機相が分離し、そして水性相を酢酸エチルでもう１回抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、濾過し、濃度し、そして高真空下で乾燥させる。２つのジアステレオマー（Da
iAおよびDiaB）は、シクロヘキサンでコンディショニングした１kgのシリカゲル
でクロマトグラフィーを行い、60mlのシクロヘキサン／THF（９：１）中に粗生成物を溶出することにより分離する。画分の濃縮により２つの部分のジアステレ
オマーを得る。収量： DiaA：18.5g（理論値の78.2％) TLC:Rf＝0.54（シクロヘキサン／THF、９：１） DiaB：6.3g（理論値の26.6％) TLC:Rf＝0.41（シクロヘキサン／THF、９：１）実施例VIII 5-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-
テトラヒドロキノリン（DiaA）

【０１７２】

【化５０】

【０１７３】 −78℃およびアルゴン下で、1.042ml（7.88ミリモル、1.5当量)の三弗化ジエチルアミノ硫黄(DAST)をシリンジで3.3g(5.26ミリモル)の実施例VIIからの化合物DiaA溶液(150mlのジクロロメタンp.a.中)に加え、そして冷却浴を取り外し、混合物を30分間撹拌する。反応溶液を続いて酢酸エチル／塩化アンモニウム溶液
中で撹拌し、有機相が分離し、そして水性相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせ
た有機相抽出物をNa₂SO₄上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥
させる。収量：3.1g(理論値の93.7％） TLC:Rf＝0.79（トルエン／THF、９：１）実施例IX 5-(tertブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-
テトラヒドロキノリン（DiaB）

【０１７４】

【化５１】

【０１７５】実施例VIIIに準じて、200gのジクロロメタンp.a.中、実施例VIからの化合物Di
aB 6.3g(10ミリモル)を、2.0ml（15ミリモル；1.5当量）のDASTと−78℃で反応させる。収量：5.9g(理論値の93.6％） TLC:Rf＝0.75（シクロヘキサン／THF、９：１）実施例X 2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン5-オール（DiaA）

【０１７６】

【化５２】

【０１７７】 60mlの６モルの塩酸を、3.1g（4.92ミリモル)の実施例VIIIからの化合物（200
mlのメタノールおよび46mlのTHFに溶解）に加え、そして混合物を60℃で1.5時間
撹拌する。反応溶液を酢酸エチルの層で覆った飽和重炭酸ナトリウム溶液中で撹
拌する。有機相が分離し、そして水性相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた
有機相を飽和塩化ナトリウム溶液中で１回洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥させ、濾過し
、そして濃縮する。残渣を150mlのシリカゲルでトルエンおよびトルエン／酢酸エチル（８：２）で互いにクロマトグラフィーにかける。収量：2.43g(理論値の95.7％） TLC:Rf＝0.61（トルエン／酢酸エチル、９：１）実施例XI 2-シクロペンチル-4-(4-フルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-メチル]-5-オキソ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリ
ン

【０１７８】

【化５３】

【０１７９】室温で、2-シクロペンチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフ
ルオロメチル-フェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-5-オールからの3.0g（5.819ミリモル)の化合物鏡像異性体I（270mlのジクロロメタンp.a.中)を、6.57g(17.452ミリモル；３当量）の二クロム酸ピリジニウムと反応させる。５時間後、反応溶液を予めジクロロメタンでコンディショニン
グした300mlのシリカゲルにのせ、そして溶液をジクロロメタンで溶出する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして濃縮する。収量：2.64g TLC:Rf＝0.66（トルエン／酢酸エチル、９：１）製造例実施例１および２ 2-シクロペンチル-4-(4-フルオロ-フェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメ
チル-フェニル)-メチル]-5-メチル-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリ
ン-5-オール

【０１８０】

【化５４】

【０１８１】実施例XIからのケト化合物514mg（１ミリモル）を50mlのエーテルp.a.(すでに
モレキュラーシーブで乾燥した)に溶解し、そして混合物をアルゴン下で−78℃ に冷却し、そして3.1ml(５ミリモル、５当量）のメチルリチウム（エーテル中の
1.6モル溶液）を滴下する。溶液を続いて−30℃（ディープフリーザー）で20時間保存する。次に溶液を−78℃に冷却し、そして20mlの塩化アンモニウム溶液お
よび40mlのトルエンp.a.と混合する。冷却浴を取り外し、そして溶液を室温に暖
める。有機相が分離し、水性相をトルエンで２回抽出し、そして合わせた有機相
をNa₂SO₄で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残渣（トルエンに溶解）を、500m
lのシリカゲル上で、溶出液として少量の酢酸エチルを含むシクロヘキサンを使用してクロマトグラフィーを行う。実施例１：異性体Ａ：収量：39mg TLC:Rf＝0.57（ジクロロメタン）実施例２：異性体Ｂ：収量：39mg TLC:Rf＝0.48（ジクロロメタン）実施例３ [2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5
,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタ
ノン

【０１８２】

【化５５】

【０１８３】ａ）2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7,7-ジメチル-3-(4-トリフ
ルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5-オン

【０１８４】

【化５６】

【０１８５】 0.9g（1.7ミリモル)の2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7,7-ジ
メチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-4,6,7,8-テトラヒドロ-1H-キノリ
ン-5-オンは、25mlの塩化メチレン中の4.5gの二酸化マンガン(活性化)を使用して室温で酸化し、１時間以内にピリジンを生じた。二酸化マンガンを分離し、そ
して塩化メチレンを留去し、そして次に混合物は石油エーテルを用いて吸引濾過
した。これにより融点が210〜212℃の0.8gの結晶を得た。ｂ）2.1g（４ミリモル）の2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7,7-
ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルベンゾイル)-7,8-ジヒドロ-6H-キノリン-5- オンを、20mlのテトラヒドロフランに溶解し、０℃で0.2g(1.2ミリモル）の1R,2
S-アミノインダノールおよび2.7ml(16ミリモル）のボラン-ジエチルアニリン錯体溶液（２mlのTHF中)を滴下した。混合物をRTで一晩撹拌する。約20時間後、反
応は2.4mlの1,2-エタンジオールを使用して停止した。テトラヒドロフランを留去し、生成した油を酢酸エチルに溶解し、そして有機相は２Nの塩酸および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した後に、乾燥させ、そして濃縮した。残渣はシクロヘ
キサンから再使用した。これにより融点が166〜168℃の無色の結晶を全部で1.4g
得た。実施例４ 2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オ
ール

【０１８６】

【化５７】

【０１８７】ａ）[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン

【０１８８】

【化５８】

【０１８９】 0.529g（１ミリモル）の[2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-5- ヒドロキシ-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-キノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノンを、６mlの無水トルエンに溶解し、そして0.46
5mlのルチジンと−５℃で混合する。−５℃から−10℃で、0.459ml（２ミリモル
）のtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートを加える。混合物を20℃で３時間撹拌する。混合物をトルエンで希釈し、反応を10％濃度の塩
化アンモニウム水溶液で停止し、そして有機相を0.1N 塩酸および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、そして残
渣をカラムを使用して精製する。これにより融点が128℃〜129℃の無色の結晶62
0mgを得る。ｂ）[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール

【０１９０】

【化５９】

【０１９１】０℃で、1.15ml（４ミリモル）のナトリウムビス-(2-メトキシエトキシ)-アル
ミニウムジヒドライド(トルエン中65％濃度）を、600m(0.93ミリモル）の[5-(te
rt-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノン（６mlのトルエンに溶解）に滴下した。3.5時間後、反応をメタノールで止め、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機相を酒石酸
カリウム−ナトリウム溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、そして
乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をシリカゲルカラム上でトルエ
ン／酢酸エチルを使用して精製する。これにより0.56gの無色の泡沫を得る。ｃ）5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフル
オロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン

【０１９２】

【化６０】

【０１９３】 −５℃で、0.06mlの三弗化ジエチルアミノ硫黄(10.15mlのトリフルオロに溶解
）を、200m(0.3ミリモル）の[5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-3-イル]-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メタノール（２mlのトルエ
ンに溶解）に滴下した。60分後、反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で止め、ト
ルエンを加え、そして有機相をもう１回飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、
そして乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をシリカゲルカラム上で
精製した。これにより全部で190mgの無色の油を得た。ｄ）190mgの5-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-シクロペンチル-4-(3,4
-ジフルオロフェニル)-3-[フルオロ-(4-トリフルオロメチルフェニル)-メチル]-
7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリンを、1.6mlの５N 塩酸、2.3mlのメタノールおよび1.5mlのテトラヒドロフランの混合物状態で、RTにて１時間、そして次に40℃〜45℃で２時間撹拌した。幾らかの化合物が副産物として沈殿した
。これは融点が206〜207℃で80mgであった。母液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
および酢酸エチルと混合する。有機相をもう一度、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
で洗浄し、そして次に乾燥させる。溶媒を減圧下で留去し、そして残渣をシリカ
ゲルカラム上で精製する。ヘプタンを用いた結晶化で40mgの融点が149〜150℃の
塩基を得る。実施例５ 2-シクロプロピル-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルベンジル)-7,7-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン-5-オール

【０１９４】

【化６１】

【０１９５】 280mg(0.52ミリモル）の実施例４からの化合物を、40mlの無水トルエンに−10
℃から−15℃で溶解し、3.5mlの25％水素化ジイソプブチルアルミニウム溶液に滴下する。混合物を１時間撹拌し、−70℃に冷却し、そして0.2mlのメタノールを滴下する。20℃で混合物を塩化ナトリウム溶液と混合し、相が分離し、そして
有機相を乾燥させる。蒸発残渣をシリカゲルカラムで精製する。ヘプタンからの
結晶化により、融点が126〜127℃の無色の結晶195mgを得る。以下の表１に掲げる化合物は、実施例１〜５の手順に順じて製造する：

【０１９６】

【表２】

【０１９７】

【表３】

【０１９８】

【表４】

【０１９９】

【表５】

【０２００】

【表６】

【０２０１】

【表７】

【０２０２】

【表８】

【０２０３】

【表９】

【０２０４】

【表１０】

【０２０５】

【表１１】

【０２０６】

【表１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 9/10 １０１Ａ６１Ｐ 9/10 １０１Ｃ０７Ｄ 221/20 Ｃ０７Ｄ 221/20 401/06 401/06 417/06 417/06 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者レゲルス，ミヒヤエルドイツ連邦共和国デー−42327ブツペルタール・ニーダーラデンベルク15 (72)発明者ブランデス，アルントドイツ連邦共和国デー−42115ブツペルタール・パールケシユトラーセ５ (72)発明者シユメク，カルステンドイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタール・ホスフエルツカテルンベルク２ (72)発明者ブレム，クラウス−デイータードイツ連邦共和国デー−45661レクリングハウゼン・エベルハルトシユトラーセ20 (72)発明者ビシヨフ，ヒルマードイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタール・アムローム78 (72)発明者シユミツト，デルフドイツ連邦共和国デー−42113ブツペルタール・アムエクブツシユ55ベーＦターム(参考） 4C031 DA01 DA10 NA02 NA03 4C034 CK06 4C063 AA01 BB03 CC14 CC17 CC29 CC62 DD12 DD17 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC27 BC28 BC29 BC42 BC84 DA45 GA07 GA08 GA10 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA45 ZA51 ZC33 ZC41 ZC75

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（I）【化１】式中、Ａは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび各々が最高３個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルコキシから成る群からの同一もしく
は異なる置換基により最高２回まで場合により置換されてもよいフェニルを表し
、Ｄは、式【化２】の基を表し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒にカルボニル基（＝Ｏ）を形成するか、あるいはＲ⁵は、水素を表し、そしてＲ⁶は、ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶は水素を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、そしてハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシから成る群からの同一もしくは異なる
置換基により、または式-SO₂-CH₃もしくは-NR⁹R¹⁰ 式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一もしくは異なり、そして水素または直鎖もしくは分枝鎖の最高３個の炭素原子を有するアルキルを表す、の基により最高４回まで場合により置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、ピリミジルまたはピリジルを表し、Ｅは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または最高８個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、Ｒ¹は、ヒドロキシルを表し、そしてＲ²は、水素を表すか、またはメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そして最高３個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖のアルキルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴は一緒に２〜４個の炭素原子を有するスピロ結合したアルキル鎖
を形成する、のテトラヒドロキノリンならびにそれらの塩およびN-オキシド。
【請求項２】Ａが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル
、メトキシおよびエトキシから成る群からの同一もしくは異なる置換基により、
最高２回まで場合により置換されてもよいフェニルを表し、Ｄが、式【化３】の基を表し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒にカルボニル基（＝Ｏ）を形成するか、あるいはＲ⁵が、水素を表し、そしてＲ⁶が、フッ素またはヒドロキシルを表すか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶が、水素を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、そしてフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノまたはジメチルア
ミノから成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高３回まで場合により
置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピリミジ
ルまたはピリジルを表し、Ｅが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルを表すか、または最高
６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹が、ヒドロキシルを表し、そしてＲ²が、水素を表すか、またはメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴が同一もしくは異なり、そしてメチルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴が一緒に、スピロ結合したシクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロペンチル環を形成する、請求項１に記載の式のテトラヒドロキノリンならびにそれらの塩およびＮ−オキ
シド。
【請求項３】Ａが、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、メトキ
シおよびエトキシから成る群からの同一もしくは異なる置換基により、最高２回
まで場合により置換されてもよいフェニルを表し、Ｄが、式【化４】の基を表し、式中、Ｒ⁵およびＲ⁶が一緒にカルボニル基（＝Ｏ）を形成するか、あるいはＲ⁵が、水素を表し、そしてＲ⁶が、フッ素またはヒドロキシルを表すか、あるいはＲ⁵およびＲ⁶は、水素を表し、Ｒ⁷およびＲ⁸が同一もしくは異なり、そしてフッ素、塩素、臭素、トリフル
オロメチル、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシ、アミノおよびジメチルア
ミノから成る群からの同一もしくは異なる置換基により最高３回まで場合により
置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、キノリル、ピリミジ
ルまたはピリジルを表し、Ｅが、シクロプロピルまたはクロペンチルを表すか、または最高３個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝アルキルを表し、Ｒ¹が、ヒドロキシルを表し、そしてＲ²が、水素を表すか、またはメチルを表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そしてメチルを表すか、あるいはＲ³およびＲ⁴が一緒に、スピロ結合したシクロプロピル、シクロブチルまたは
シクロペンチル環を形成する、請求項１に記載の式のテトラヒドロキノリンならびにそれらの塩およびN-オキシ
ド。
【請求項４】薬剤としての請求項１ないし３に記載のテトラヒドロキノリ
ン。
【請求項５】請求項１ないし３に記載のテトラヒドロキノリンの製造法で
あって、［Ａ］Ｄが基【化５】を表す場合、一般式（II）【化６】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義の通りであり、置換基Ｄは、グリニャール、ウィティッヒまたは有機リチウム反応で有機金属
試薬を使用して不活性溶媒中で合成されるか、またはＤが式R⁸-CH₂-O-CH₂-の基を表す場合、式中Ｒ⁸は上記定義の通りである
、の化合物中で、［Ｂ］一般式（III）【化７】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義の通りである、の化合物を一般式（IV）Ｒ⁸−ＣＨ₂−Ｚ（IV）式中、Ｒ⁸は、上記定義の通りであり、そしてＺは、ハロゲン好ましくは塩素または臭素を表す、の化合物と不活性溶媒中で適当ならば塩基および／または補助剤の存在中で反応
させるか、あるいは［Ｃ］一般式（III）の化合物を最初に一般式（V）【化８】式中、Ｒ¹¹は、最高４個の炭素原子を有する直鎖アルキルを表す、の化合物を用いた反応により、一般式（VI）【化９】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ¹¹は上記定義の通りである、の化合物に転換し、そして続いて一般式（VII）Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＯＨ（VII）式中、Ｒ⁸は、上記定義の通りである、の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂するか、あるいは［Ｄ］一般式（Iａ）【化１０】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記定義の通りである、の化合物の場合には、一般式（VIII）【化１１】式中、Ａ、Ｅ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は上記定義の通りである、の化合物を、最初に一般式（IX）【化１２】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物に酸化し、これらを次の工程で一般式（X）【化１３】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物に非対称的に還元することにより転換し、これらを次にヒドロキシル−
保護基の導入により、一般式（XI）【化１４】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りであり、そしてＲ¹²は、ヒドロキシル−保護基、好ましくは式-SiR¹³R¹⁴R¹⁵の基を表し、式中、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なり、そしてＣ₁−Ｃ₄-アルキルを表す、の化合物に転換し、この化合物から、次の工程で一般式（XII）【化１５】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ¹²、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物をジアステレオマー選択的な還元により製造し、そして続いて、例えばDASTおよびSF₄誘導体のようなフッ素化剤を用いてフッ素置換基を導入することにより一般式（XIII）【化１６】式中、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ¹²、ＡおよびＥは上記定義の通りである、の化合物を製造し、そして続いてヒドロキシル−保護基を常法により開裂し、そして適当ならば、Ｄ、Ｅおよび／またはＲ¹およびＲ²で挙げた置換基を、常法
により変えるか、または導入することを特徴とする上記方法。
【請求項６】請求項１に記載の少なくとも１つのテトラヒドロキノリンお
よび薬理学的に許容できる製剤助剤を含んで成る薬剤。
【請求項７】高リポタンパク血症を処置するための請求項６に記載の薬剤
。
【請求項８】動脈硬化症を処置するための請求項６または7に記載の薬剤。
【請求項９】薬剤を調製するための請求項１に記載のテトラヒドロキノリ
ンの使用。
【請求項１０】動脈硬化症、特に異脂肪血症を処置するための薬剤を調製
するための請求項９に記載の使用。