JP2001517655A5

JP2001517655A5 -

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Publication number: JP2001517655A5
Application number: JP2000512813A
Authority: JP
Filing date: 1998-09-07
Publication date: 2006-01-05

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】一般式（I）
【化１】

式中、
Ａは、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび各々が最高３個の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分枝鎖アルキルもしくはアルコキシから成る群からの同一もしく
は異なる置換基により最高２回まで場合により置換されてもよいフェニルを表し
、
Ｄは、式
【化２】

の基を表し、
式中、
Ｒ⁵およびＲ⁶は一緒にカルボニル基（＝Ｏ）を形成するか、
あるいは
Ｒ⁵は、水素を表し、
そして
Ｒ⁶は、ハロゲンまたはヒドロキシルを表すか、
あるいは
Ｒ⁵およびＲ⁶は水素を表し、
Ｒ⁷およびＲ⁸は同一もしくは異なり、そしてハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメトキシから成る群からの同一もしくは異なる
置換基により、または式-SO₂-CH₃もしくは-NR⁹R¹⁰
式中、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一もしくは異なり、そして水素または直鎖もしくは分
枝鎖の最高３個の炭素原子を有するアルキルを表す、
の基により最高４回まで場合により置換されてもよいフェニル、ナフチル、ベン
ゾチアゾリル、キノリル、ピリミジルまたはピリジルを表し、
Ｅは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、または最高８個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキルを表し、
Ｒ¹は、ヒドロキシルを表し、
そして
Ｒ²は、水素を表すか、またはメチルを表し、
Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、そして最高３個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖のアルキルを表すか、
あるいは
Ｒ³およびＲ⁴は一緒に２〜４個の炭素原子を有するスピロ結合したアルキル鎖
を形成する、
のテトラヒドロキノリンまたはその塩もしくはN-オキシド。
【請求項２】請求項１に記載のテトラヒドロキノリンの製造法であって、
［Ａ］Ｄが基
【化５】

を表す場合、一般式（II）
【化６】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義の通りであり、
置換基Ｄは、グリニャール、ウィティッヒまたは有機リチウム反応で有機金属
試薬を使用して不活性溶媒中で合成されるか、
またはＤが式R⁸-CH₂-O-CH₂-の基を表す場合、式中Ｒ⁸は上記定義の通りである
、
の化合物中で、
［Ｂ］一般式（III）
【化７】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記定義の通りである、
の化合物を一般式（IV）
Ｒ⁸−ＣＨ₂−Ｚ（IV）
式中、
Ｒ⁸は、上記定義の通りであり、
そして
Ｚは、ハロゲン好ましくは塩素または臭素を表す、
の化合物と不活性溶媒中で適当ならば塩基および／または補助剤の存在中で反応
させるか、
あるいは
［Ｃ］一般式（III）の化合物を最初に一般式（V）
【化８】

式中、
Ｒ¹¹は、最高４個の炭素原子を有する直鎖アルキルを表す、
の化合物を用いた反応により、一般式（VI）
【化９】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ¹¹は上記定義の通りである、
の化合物に転換し、そして続いて一般式（VII）
Ｒ⁸−ＣＨ₂−ＯＨ（VII）
式中、
Ｒ⁸は、上記定義の通りである、
の化合物と反応させ、そして適当ならば保護基を開裂するか、
あるいは
［Ｄ］一般式（Iａ）
【化１０】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶は上記定義の通りである、
の化合物の場合には、一般式（VIII）
【化１１】

式中、
Ａ、Ｅ、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁷は上記定義の通りである、
の化合物を、最初に一般式（IX）
【化１２】

式中、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りである、
の化合物に酸化し、これらを次の工程で一般式（X）
【化１３】

式中、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りである、
の化合物に非対称的に還元することにより転換し、これらを次にヒドロキシル−
保護基の導入により、一般式（XI）
【化１４】

式中、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、ＡおよびＥは上記定義の通りであり、
そして
Ｒ¹²は、ヒドロキシル−保護基、好ましくは式-SiR¹³R¹⁴R¹⁵の基を表し、
式中、
Ｒ¹³、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一もしくは異なり、そしてＣ₁−Ｃ₄-アルキルを
表す、
の化合物に転換し、この化合物から、次の工程で一般式（XII）
【化１５】

式中、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ¹²、ＡおよびＥは上記定義の通りである、
の化合物をジアステレオマー選択的な還元により製造し、
そして続いて、例えばDASTおよびSF₄誘導体のようなフッ素化剤を用いてフッ素
置換基を導入することにより一般式（XIII）
【化１６】

式中、
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ¹²、ＡおよびＥは上記定義の通りである、
の化合物を製造し、
そして続いてヒドロキシル−保護基を常法により開裂し、
そして適当ならば、Ｄ、Ｅおよび／またはＲ¹およびＲ²で挙げた置換基を、常法
により変えるか、または導入することを特徴とする上記方法。
【請求項３】請求項１に記載の少なくとも１つのテトラヒドロキノリンお
よび薬理学的に許容できる製剤助剤を含んで成る薬剤。