MXPA04005864A - Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades. - Google Patents

Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.

Info

Publication number
MXPA04005864A
MXPA04005864A MXPA04005864A MXPA04005864A MXPA04005864A MX PA04005864 A MXPA04005864 A MX PA04005864A MX PA04005864 A MXPA04005864 A MX PA04005864A MX PA04005864 A MXPA04005864 A MX PA04005864A MX PA04005864 A MXPA04005864 A MX PA04005864A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
nr7r8
lower alkyl
nhc
group
Prior art date
Application number
MXPA04005864A
Other languages
English (en)
Inventor
David Weingarten M
Original Assignee
Atherogenics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atherogenics Inc filed Critical Atherogenics Inc
Publication of MXPA04005864A publication Critical patent/MXPA04005864A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/28—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

La invencion se refiere a compuestos, composiciones farmaceuticas y al uso de compuestos de la formula general (I), o su sal o ester farmaceuticamente aceptable, en la cual los sustituyentes se definen en la solicitud.

Description

DERIVADOS DE CHALCONA Y SU USO PARA TRATAR ENFERMEDADES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de derivados de chalcona, composiciones farmacéuticas y métodos novedosos para tratar una variedad de enfermedades y trastornos, incluyendo inflamación y enfermedad cardiovascular .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La adhesión de leucocitos al endotelio representa un evento temprano, fundamental en una amplia variedad de condiciones inflamatorias, trastornos autoinmunes e infecciones bacterianas y virales. El reclutamiento de leucocito hacia el endotelio es mediado en parte por la expresión inducible de moléculas de adhesión sobre la superficie de las células del endotelio que interactúan con contra- receptores en las células inmunes. Las células del endotelio determinan qué tipos de leucocitos se reclutan expresando en forma selectiva moléculas de adhesión específicas, tales como la molécula 1 de adhesión de célula vascular (VCAM-1 por sus siglas en inglés), molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1 por sus siglas en inglés), y E-selectina. La VCA -1 se une a la integrina VLA-4 expresada en linfocitos, monocitos, macrófagos, eosinófilos, y basófilos pero no en neutrófilos. Esta interacción facilita la adhesión firme de estos leucocitos al endotelio. VCAM-1 es un gen inducible que no es expresado, o que se expresa a niveles muy bajos, en tejidos normales. VCAM-1 es regulada en forma positiva en un número de enfermedades inflamatorias, que incluyen artritis (incluyendo artritis reumatoide), asma, dermatitis, psoriasis, fibrosis quística, rechazo de órgano sólido tardío y crónico post - transplante , esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes autoinmune, retinopatía diabética, rinitis, daño por isquemia-reperf sión, restenosis post -angioplásica , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , glomerulonefritis , enfermedad de Graves, alergias gastrointestinales, conjuntivitis, aterosclerosis , enfermedad de la arteria coronaria, angina y enfermedad de arteria pequeña. La cardiopatía de la coronaria (CHD) , principalmente como resultado de la aterosclerosis, sigue siendo la causa principal de muerte en los países industrializados. La aterosclerosis es una enfermedad caracterizada por inflamación vascular, deposición de lípidos en la pared del vaso arterial y proliferación de célula de músculo liso que da como resultado un estrechamiento de los vasos sanguíneos. En etapas avanzadas de la enfermedad, las lesiones ateroscleróticas se pueden volver inestables dando como resultado la ruptura de placa, trombosis, infarto al miocardio y enfermedad cardiaca isquémica. Actualmente es bien aceptado que los eventos de inicio en la aterosclerosis son daño local al endotelio arterial que da como resultado la inducción de VCAM-1 y el reclutamiento de leucocitos mononucleados que expresan al contra-receptor de integrina, VLA-4, (O'Brien, et al., J Clin. Invest . , 92: 945-951, 1993) . La conversión subsiguiente de los leucocitos en macrófagos espumosos da como resultado la síntesis de una amplia variedad de citocinas inflamatorias, factores de crecimiento, y quimio-atrayentes que ayudan a propagar la formación de la placa ateromatosa madura induciendo adicionalmente la activación del endotelio, reclutamiento de leucocito, proliferación de célula de músculo liso, y deposición de matriz extracelular . Se ha demostrado que la inhibición farmacológica de la expresión de VCAM-1 inhibe la aterosclerosis en varios modelos animales (Sundell et al., Circulation, 100: 42, 1999) . También se ha demostrado que un anticuerpo monoclonal contra VCAM-1 inhibe la formación neo-íntima en un modelo de ratón de daño a la pared arterial (Oguchi, S., et al., Arterioscler . Thromb. Vasc . Biol . , 20: 1729-1736, 2000) . El asma, cuya grado de difusión y morbilidad a nivel mundial es cada vez mayor, es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por eosinofilia pulmonar e hiper-reactividad bronquial . Se piensa que la interacción entre VCAM-1 en las células del endotelio pulmonar y VLA-4, la cual es el contra - receptor de integrina expresado en los eosinófilos, es importante para el reclutamiento selectivo de eosinófilos. Los eosinófilos han sido considerados como una célula efectora importante en la patogénesis del asma y de otras enfermedades alérgicas. Los eosinófilos activados liberan proteínas tales como la proteína básica principal (MBP por sus siglas en inglés) que han demostrado inducir hiper-reactividad bronquial, uno de los criterios que definen el asma (Bousquot, et al., N. Engl. J. Med., 323: 1033-1039, 1990) . Se ha demostrado que VCAM-1 es regulada en forma marcadamente positiva en el endotelio vascular bronquial de humano de individuos con asma los cuales tienen limitación del flujo de aire, cuando se compara con individuos sin asma (Pilewski, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol . , 12, 1-3, 1995; Ohkawara , Y., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 12, 4-12, 1995; Gosset, P., et al., Int. Arch. Allergy Immunol . 106: 69-77, 1995; Hacken, N. H., et al., Clin. Exp . Allergy, 28 (12): 1518-1525, 1998). También se ha demostrado una elevación en los niveles de VCAM-1 soluble sérico en pacientes sometidos a un ataque de asma bronquial en comparación con niveles bajo condiciones estables (Montefort, S., Koizumi, A., Clin. Exp. Immunol., 101: 468-73, 1995) . Varios estudios en animales también demuestran una asociación espacial y temporal entre VCAM-1 y asma. En un modelo de asma alérgica en ratón, se demuestra que la expresión de VCAM-1 es inducida por la exposición a alérgeno, y que la administración de un anticuerpo anti-VCAM-1 es efectiva para inhibir la infiltración de eosinófilo que se presenta en éste modelo (Metzger, W. J., et al., J. Allergy Clin. Immunol., 93: 183, 1994). La evidencia adicional respecto a la importancia de VCAM-1 en asma alérgico proviene del trabajo en ratones con expresión suprimida de IL-12. Los ratones con expresión suprimida de IL-12 tienen un número menor de eosinófilos y una expresión de VCAM-1 menor que la de los ratones de tipo silvestre; sin embargo, la administración de IL-12 recombinante al momento dé la sensibilización y exposición a "ova" restablece la expresión VCAM-1 pulmonar y la eosinofilia (Wang, S., et al., J. Immunol., 166:2741-2749, 2001) . Existen varios ejemplos en los cuales el bloqueo de los receptores de integrina para VCAM-1 ha tenido efectos positivos en modelos de asma en animales (Rabb et al., Am. J. Respir. Care Med. 149: 1186-1191, 1994; Abraham, W, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156: 696-703. 1997) que demuestran también la importancia de las interacciones VCAM-l/VLA-4 en la inflamación alérgica. Los eosinófilos también son células efectoras importantes en la rinitis alérgica. Se ha demostrado que VCAM-1 es regulada en forma positiva 24 horas después de la provocación nasal con alérgeno en pacientes con rinitis alérgica de temporada pero no en individuos normales (Braunstahl, G. J., et al., J. Allergy Clin. Immunol., 107: 469-476, 2001) . La artritis reumatoide (RA por sus siglas en inglés) es un síndrome clínico de causa desconocida caracterizado por inflamación simétrica, poli -articular de las articulaciones forradas con sinovia. Se ha documentado adecuadamente el papel de las moléculas de adhesión en la patogénesis de RA, y la expresión de VCAM-1 en los fibroblastos sinoviales es una característica clínica de RA (Li, P., et al., J. Immunol . 164: 5990-7, 2000). Las interacciones de VLA-4/VCAM-l pueden ser el mecanismo predominante para el reclutamiento de leucocitos hacia la sinovia (Dinther-Janssen, et al., J. Immunol. 147: 4207-4210, 1991; Issekeutz e Issekeutz, Clin. Immunol. Immunopathol . 61: 436-447, 1991; Morales -Ducret et al., J. Immunol. 149: 1424-1431, 1992; Postigo et al., J. Clin. Invest . 89: 1445-1452, 1992; Matsuyama, T., et al, Hum. Cell, 9: 187-192, 1996). En apoyo a esto, se ha descubierto la expresión incrementada de VCA -1 en tejido sinovial de RA en comparación con osteoartritis y tejido de control (Wilkinson et al., Lab. Invest. 69:82-88, 1993; Furazawa-Carballeda, J., et al., Scand. J. Immunol. 50: 215-222; 1999) . La VCAM-1 soluble es más alta en pacientes con RA que en individuos de control (Kolopp-Sarda, M. N . , et al., Clin. Ex . Rheumatol . 19: 165-70, 2001) . Se ha demostrado que la VCAM-1 soluble presenta quimiotaxis hacia células T (Kitani, A., et al., J. Immun. 161: 4931-8, 1998), y además de ser un posible marcador de diagnóstico para RA, puede contribuir a su patogénesis induciendo migración y reclutamiento de células T. La VCAM-1 expresada en sinoviocitos tipo fibroblastos también se ha implicado en la supervivencia incrementada de células B de fluido sinovial activadas (Marinova, Mutafcheia, L., Arthritis Rheum. 43: 638-644, 2000) que también podrían contribuir a la patogénesis de RA. La inflamación crónica y las complicaciones vasculares acompañantes y el daño a los órganos caracterizan al lupus eritematoso sistémico (SLE por sus siglas en inglés) . Estudios recientes sugieren que VCAM-1 desempeña un papel en SLE. La expresión de VCAM-1 está incrementada en las células del endotelio de vaso sanguíneo dérmico en pacientes con lupus eritematoso sistémico (Jones, S. M., British J. Dermatol . 135: 678-686, 1996) y se correlaciona con una gravedad incrementada de la enfermedad (Belmont et al., Arthritis Rheum. 37:376-383, 1994) . Las muestras de músculo de SLE con infiltrado perivascular tienen una expresión mayor de VCAM-1 de célula endotelial en comparación con pacientes de SLE sin un infiltrado perivascular o con muestras de control (Pallis et al., Ann. Rheum. Dis. 52:667-671, 1993) . También se ha demostrado expresión incrementada de VCAM-1 en ríñones de ratones MRL/lpr propensos al lupus en comparación con cepas no autoinmunes y su expresión se incrementa con la gravedad de la enfermedad (McHale, J. F., et al., J. Immunol . 163: 3993-4000, 1999) . Se puede estimular la expresión de VCAM-1 en células mesangiales in vi tro mediante exposición a IL-1, TNF-a, e INFy así como mediante la fracción anti-IgG de célula endotelial y autoant icuerpos anti-ADN provenientes de pacientes con SLE (Wuthrich, Kidney Int. 42: 903-914, 1992; Papa, N. D., et al., Lupus, 8: 423-429, 1999; Lai, K. N . , et al., Clin Immunol Immunopathol , 81: 229-238, 1996) . Asimismo, la VCAM-1 soluble es más alta en pacientes con SLE que en individuos normales (Mrowka, C, et al., Clin. Nephrol . 43: 288-296, 1995; Baraczka, K., et al., Acta. Neurol . Scand. 99: 95-99, 1999; Kaplanski, G. , et al., Arthritis Rheumol. 43: 55-64, 2000; Ikeda, Y., Lupus, 7: 347-354, 1998) y se correlaciona con la actividad de la enfermedad (Scudla, V., Vnitr. Lek, 43 : 307-311 , 1997) . También se ha demostrado la expresión incrementada de VCAM-1 en el rechazo de transplante de órgano sólido. El rechazo agudo de transplante se presenta cuando el receptor del transplante reconoce al órgano injertado como "no propio" y se origina una respuesta inmune caracterizada por infiltración masiva de células inmunes, edema, y hemorragia que dan como resultado la muerte del órgano transplantado. El rechazo agudo se presenta en cuestión de horas o días y se ha correlacionado con niveles incrementados de VCAM-1 en tejidos y en plasma (Tanio et al., Circulation, 89:1760-1768, 1994; Cosimi et al., J. Immunol . 144: 4604-4612, 1990; Pelletier, R . , et al . , Transplantation, 55: 315, 1992) . Se ha demostrado que un anticuerpo monoclonal contra VCAM-1 inhibe el rechazo de alo-injerto cardiaco en ratones (Pelletier, R., J. Immunol . , 149: 2473-2481, 1992 ; Pelletier, R., et al., Transplantation Proceedings, 25: 839-841, 1993; Orosz, C. G., et al., J. Heart y Lung Transplantation, 16: 889-904, 1997) y cuando se administra durante 20 días puede ocasionar la inhibición completa del rechazo y la aceptación del injerto a largo plazo (Orosz C. G., et al., Transplantation, 56: 453-460, 1993) . El rechazo crónico de injerto, también conocido como vasculopatía de alo-injerto, es distinto al rechazo agudo de transplante y es una causa principal de pérdida tardía de injerto después del transplante renal y cardiaco. Desde el punto de vista histológico éste se caracteriza por el crecimiento neo-íntimo concéntrico dentro de los vasos sanguíneos que es debido principalmente a la migración y proliferación de músculo liso. Se cree que es el resultado del daño endotelial producido por varios factores incluyendo: daño por isquemia-reperfusión, complejos inmunes, hipertensión, hiperlipidemia y virus. Todos estos factores han sido asociados con la inducción de VCAM-1 en células endoteliales . Existe también una fuerte correlación de niveles de VCAM-1 solubles y tisulares con el rechazo crónico (Boratynska, M. , Pol. Arch. Med. Wewn, 100: 410-410, 1998; Zembala, M . , et al., Ann . Transplant. 2: 16-9, 1998; Solez K., et al., Kidney International., 51: 1476-1480, 1997; Koskinen P. K., et al., Circulation, 95: 191-6, 1997) . La esclerosis múltiple es un trastorno desmiel inizante común del sistema nervioso central, que ocasiona parches de esclerosis (placas) en el cerebro y médula espinal . Esta se presenta en adultos jóvenes y tiene manifestaciones clínicas de proteano. Está bien documentado que la VCAM-1 se expresa en células del endotelio microvascular cerebral en lesiones activas de esclerosis múltiple (Lee S. J., et al . , J. Neuroiiw nunol . , 98: 77-88, 1998). La terapia experimental de encefalomielitis autoinmune experimental, la cual es un modelo de esclerosis múltiple en animales, utilizando anticuerpos contra varias moléculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, demuestra claramente que las moléculas de adhesión son críticas para la patogénesis de la enfermedad (Benveniste et al., J. Neuroimmunol . 98: 77-88, 1999). Se detecta una expresión de VCAM-1 y la liberación de VCAM-1 soluble dependientes del tiempo y la dosis en cultivos de células del endotelio cerebral de humano inducida por TNFa, pero no en células mononucleadas de sangre periférica (Kallmann et al., Brain, 123: 687-697, 2000) . Los datos clínicos también muestran que las moléculas de adhesión en fluido cerebral y cerebroespinal son reguladas en forma positiva a través del espectro clínico de la esclerosis múltiple (Baraczka, K. , et al . , Acta Neurol . Scand. 99: 95-99, 1999; Reickmann, P., et al. , ult. Scler., 4: 178-182, 1998; Frigerio, S., et al. , J Neuroimmunol . , 87: 88-93, 1998) lo que apoya la noción que las terapias que interfieren con las moléculas de adhesión celular, tales como VCA -1, podrían ser benéficas para modificar esta enfermedad (Elovaara et al., Arch. Neurol. 57: 546-551, 2000) . La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica en la cual se reduce la utilización de carbohidratos y se incrementa la de lipidos y proteínas. Se ha acumulado evidencia respecto a que los niveles incrementados de moléculas de adhesión podrían desempeñar un papel fisiopatologico funcional en diabetes (Wagner y Jilma, Hor one and Metabolic Research, 29: 627-630, 1997; ado, S., Diabetes Res. Clin. Pract. , 46: 143-8, 1999) . Esta es ocasionada por una deficiencia absoluta o relativa de insulina y se caracteriza por hiperglicemia crónica, glucosuria, agua y pérdida de electrolitos, cetoacidosis , y coma. Se han detectado moléculas de adhesión en circulación a niveles elevados, incluyendo VCAM-1, en pacientes con diabetes y en modelos experimentales de diabetes en animales (Lorini et al., Hor one Research, 48: 153, 1997; Otsuki et al., Diabetologia , 40: A440, 1997; Hart et al., FASEB J. 11: A340, 1997; Albertini et al., Diabetologia, 39: A240, 1996; Wagner et al., Diabetologia, 39: A205, 1996; Enghofer et al., Diabetologia, 39: A97, 1996; Koga M . , Diabet. Med. , 15: 661-667, 1998). Además, las complicaciones de diabetes con frecuencia incluyen vasculopatías periféricas tales como retinopatía diabética y nefropatía diabética. Se cree que la adhesión de leucocitos a la vasculatura periférica desempeña un papel principal en las vasculopat ías asociadas con frecuencia a la diabetes. La enfermedad de Crohn, también conocida como enteritis regional, es una condición inflamatoria crónica sub-aguda de causa desconocida, que implica al íleo interno y con menos frecuencia otras partes del tracto gastrointestinal. Esta se caracteriza por parches de úlceras profundas que pueden causar fístulas, y estrechamiento y engrosamiento del intestino por fibrosis e infiltración linfocítica. La colitis ulcerante es una enfermedad crónica de causa desconocida caracterizada por ulceración del colon y el recto, con sangrado rectal, abscesos en cripta de las mucosas, pseudopól ipos inflamatorios, dolor abdominal y diarrea. Se ha reportado que los niveles de VCAM-1 séricos reflejan el grado de inflamación intestinal en pacientes con enfermedad de Crohn o colitis ulcerante (Jones, et al., Gut, 36: 724-30, 1995; Goggins et al., Gastroenterology, 108: A825, 1995; Goeke y Manns, Gastroenterology, 106: A689, 1994; Goeke et al., J. Gasterokenterol . 32: 480-486, 1997; Loftus et al., Gastroenterology, 108: A684, 1995; Tahami et al., Gastroenterology, 118: A344, 2000) . Se ha demostrado que anticuerpos contra VCAM-1 alivian la colitis inducida experimentalmente en ratones (Soriano, A., Lab. Invest. 80 : 1541-1551 , 2000) . La psoriasis es una enfermedad de la piel crónica caracterizada por placas escamosas eritematosas como resultado de hiperplasia de queratinocito, influjo de células inmunes y activación endotelial (Nickoloff, B. J., et al., J. Invest. Dermatol., 127: 871-884, 1991). VCAM-1 es regulado en forma positiva en piel psoriática en comparación con piel normal (Groves, R. W., J. A . Acad. Dermatol., 29: 67 -72, 1993; Uyemura, K. , et al., J. Invest. Dermatol. 101: 701-705, 1993) y los niveles de VCAM-1 en circulación se correlacionan con la actividad de la enfermedad (Schopf, R. E., Br. J. Dermatol., 128: 34-7, 1993) . Las Patentes E.U.A. Nos. 5,750,351; 5,807,884; 5,811,449; 5,846,959; 5,773,231, y 5,773,209 para Medford, et al., así como la solicitud correspondiente WO 95/30415 para la Universidad de Emory indican que los ácidos grasos pol i - insaturados ("PUFAs" por sus siglas en inglés) y sus hidroperóxidos ("ox-PUFAs" por sus siglas en inglés) , los cuales son componentes importantes de la lipoproteína de baja densidad (LDL) modificada en forma oxidativa, inducen la expresión de VCAM-1 pero no de la molécula de adhesión intracelular 1 (ICAM-1) o E-selectina en células del endotelio de aorta de humano, a través de un mecanismo que no es mediado por citocinas u otras señales de tipo no citocina. Este es un descubrimiento fundamental de una ruta biológica importante y previamente desconocida en las respuestas inmunes mediadas por VCAM-1 como ejemplos no limitativos, el ácido linoléico, ácido linolénico, ácido araquidónico , perhidróxido de linoleilo (13-HPODE) y perhidróxido araquidónico (15-HPETE) inducen la expresión del gen de superficie celular de VCAM-1 pero no de ICAM-1 o de E-selectina. Los ácidos grasos saturados (tales como el ácido esteárico) y los ácidos grasos mono-insaturados (tales como ácido oleico) no inducen la expresión VCAM-1, ICAM-l o E-selectina. El documento WO 98/51662, presentado por AtheroGenics , Inc. y que lista como inventores a Russell M. Medford, Patricia K. Somers, Lee K. Hoong, y Charles Q. Meng, reclama prioridad a la solicitud provisional U.S.S.N. 60/047,020, presentada el 14 de mayo de 1997. Esta solicitud describe el uso de un amplio grupo de compuestos como protectores cardio-vasculares que presentan por lo menos uno, y algunas veces un perfil mixto, de reducción de colesterol, disminución de LDL, e inhibición de la expresión de VCAM-1. La Patente E.U.A. No. 5,155,250 para Parker, et al. describe que los 2 , 6 - dialquil - 4 - s i 1 i 1 fenol es son agentes anti-ateroesclerosis . Los mismos compuestos se describen como agentes para reducción de colesterol sérico en la Publicación del PCT No. WO 95/15760, publicada el 15 de Junio, de 1995. La Patente E.U.A. No. 5,608,095 para Parker, et al. describe que los 4-silil - fenoles alquilados inhiben la peroxidación de LDL, reducen el colesterol plasmático, e inhiben la expresión de VCAM-1, y por lo tanto son útiles en el tratamiento de aterosclerosis . El documento WO 98/51289, el cual reclama prioridad para la solicitud provisional U.S.S.N. 60/047,020, presentada el 14 de mayo de 1997 por la Universidad Emory que lista a Patty Somers como el único inventor, describe el uso de un grupo de compuestos como protectores cardiovasculares y agentes antiinflamatorios que presentan por lo menos uno, y algunas veces un perfil mixto, de reducción de colesterol, disminución de LDL, e inhibición de la expresión de VCAM-1 y por lo tanto se pueden utilizar como agentes ant i - inflamatorios y para el tratamiento cardiovascul ar . Las Patentes E.U.A. NOS. 5,380,747; 5,792,787; 5,783,596; 5,750,351; 5,821,260; 5,807,884; 5,811,449; 5,846,959; 5,877,203; y 5,773,209 para Medford, et al., enseñan el uso de ditiocarbamatos de la fórmula general A-SC(S)-B para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades inflamatorias. Los ejemplos incluyen pirrolidin-N-carboditioato de sodio, N, N-di (carboximetil ) -N-carboditioato trisódico, y N,N-diet i 1 -N- carbodit ioato de sodio. Las patentes enseñan que los compuestos inhiben la expresión de VCAM-1. El documento WO 98/23581 describe el uso de benzamidoaldehídos y su uso como inhibidores de cisteína proteasa . El documento WO 97/12613 para Cornicelli et al., describe compuestos para la inhibición de 15-lipogenasa para tratar y evitar la inflamación o ateroesclerosis . Los compuestos descritos incluyen benzopiranoindol , bencimidazol , catecoles, benzoxadiazinas , benzo [a] -fenotiazina, o compuestos relacionados de los mismos. La Patente Japonesa No. 06092950 para Masahiko et al. describe la preparación de compuestos tipo epóxido en los cuales las olefinas deficientes en electrones tales como los derivados de acilestireno, derivados de estireno, y derivados de ciclohexenona se oxidan en forma eficiente mediante un derivado de peróxido de hidrógeno en presencia de una amina primaria o secundaria en un solvente orgánico para producir dichos epóxidos los cuales son intermediarios útiles para materiales farmacéuticos y sabori zantes . La Patente E.U.A. No. 5,217,999 para Levitzki et al., describe compuestos de estireno sustituido como un método para inhibir la proliferación celular. Los compuestos de chalcona (1 , 3 -bis-aromático-prop-2-en-l-onas) son productos naturales relacionados con los flavonoides. El documento WO 99/00114 (PCT/DK98/00283) describe el uso de algunas chalconas, 1 , 3 -bis-aromático-propan-l-onas (dihidrochalconas) , y 1 , 3 -bis-aromático-prop- 2 - in- 1 - onas para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de un número de enfermedades graves incluyendo i) condiciones relacionadas con los efectos perjudiciales de citocinas inflamatorias, ii) condiciones que implican la infección por especies de elicobacter, iii) condiciones que implican infecciones por virus, iv) trastornos neoplásicos, y v) condiciones ocasionadas por microorganismos o parásitos. El documento WO 00/47554 presentado por Cor Therapeutics describe una amplia clase de compuestos sustituidos insaturados para ser utilizados como agentes ant i - trombót icos . El documento WO 96/20936 ( PCT/KR95 / 00183) describe derivados de tiazolidin-4 -ona de la fórmula: los cuales actúan como antagonistas de PAF o inhibidores de 5-lipoxigenasa . Los compuestos se utilizan en la prevención y tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos mediados por el factor de activación de plaquetas y/o leucotrienos. La Patente E.U.A No. 4,085,135 describe 2'- (carboximetoxi) -chalconas con actividades antigástricas y anti-úlcera duodenal. 2 O La patente E.U.A. No. 5,744,614 para Merkle et al., describe un procedimiento para preparar 3,5-diarilpirazoles y diversos derivados de los mismos haciendo reaccionar hidrato de hidrazina con 1,3-di ari lpropenona en presencia de ácido sulfúrico y de un compuesto de yodo. La patente E.U.A No. 5,951,541 para Wehlage et al. , describe el uso de sales de compuestos hidroxi-aromáticos, tales como las sales de (hidroxiari 1 ) -alquenona, como abrillantadores en baños para electro-plateado ácidos acuosos. Además, la invención describe que dichos compuestos tienen una presión de vapor menor que la de los abrillantadores conocidos, como una sustancia individual y en los baños de electro-plateado, con el fin de evitar pérdidas de sustancia. Estos también tienen propiedades de solubilidad elevada en agua . La patente Japonesa No. 07330814 para Shigeki et al., describe compuestos de bencilacetofenona como compuestos fotoiniciadores . La patente japonesa No. 04217621 para Tomomi describe derivados de siloxano-chalcona en bloqueadores solares . La patente E.U.A. No.4,085,135 para Kyogoku et al . , describe un procedimiento para la preparación de 2 ' - ( carboximetoxi ) -chalconas que tienen actividadés antigástricas y anti -duodenales con toxicidad baja y una relación alta de absorción en el cuerpo. Esta patente sugiere que la relación de absorción elevada en el cuerpo es debido al grupo 2 '-( carboximetoxi ) unido al derivado chalcona. La patente E.U.A. No. 4,855,438 describe el procedimiento para la preparación de derivados de 2-hidroxiet ilazol ópticamente activos los cuales tienen acción fungicida y de regulación del crecimiento vegetal haciendo reaccionar una cetona a- ß - insaturada la cual podría incluir una chalcona o un derivado de chalcona con un oxatiolano enant ioméricamente puro en presencia de un compuesto organomet lico fuertemente básico y a temperaturas que varían de -80 a 120°C. La Patente Europea No. 307762 cedida a Hofmann-La Roche describe fenil chalconas sustituidas. E. Bakhite et al. en J. Chem. Tech. Biotech. 1992, 55, 157-161, han descrito un procedimiento para la preparación de algunos derivados tipo feniloxazol de chalcona condensando 5- (p-acetilfenil) -2-feniloxazol con aldehidos aromáticos. Herencia, et al., en "Synthesis and Anti-inflammatory Activity of Chalcone Derivatives" , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8 (1998) 1169-1174, describe algunos derivados de chalcona con actividad anti - inflamatoria . Hsieh, et al., "Synthesis and Anti -inflammatory Effect of Chalcones", J. Pharm. Pharmacol . 2000, 52; 163-171 describe que algunas chalconas tienen actividad anti-inf lamatoria potente. Z aagstra, et al., "Synthesis and Structure-Activity Relationships of Carboxylated Chalcones: A Novel Series of CysLTi (LT ) Receptor Antagonists" ; J". Med. Chem., 1997, 40, 1075-1089 describe que en una serie de chalconas carboxiladas en las posiciones 2', 3', 4', o 5' y sustituidas con 2-, 3- y 4- (2-quinolinil-metoxi) - y con 3- y 4 - [2 - (2 -quinolinil ) etenil] - , algunos compuestos son antagonistas del receptor CysLTi . El documento JP 63100720 para Nippon Kayaku Co . , LTD describe que los derivados de chalcona de la siguiente fórmula (en la cual R1 y R2 son hidrógeno o alquilo, y m y n son 0-3) son inhibidores de 5-lipoxigenasa y que se pueden utilizar para tratar alergias. documento JP 06116206 para Morinaga Milk Industry Co . Ltd, Japón, describe chalconas de la siguiente estructura como inhibidores de 5-lipoxigenasa, en la cual R es acilo y R1-Rs son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno, y en específico que en la cual R es acilo y R1-R5 son hidrógeno.
La Patente E.U.A. No. 6,046,212 para Kowa Co . Ltd. describe chalconas que contienen anillo heterocíclico de la siguiente fórmula como agentes antialérgicos, en la cual A representa un grupo fenilo sustituido o no sustituido, o un grupo naftilo sustituido o no sustituido o un grupo: en la cual X representa un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo hidroxilo, alquilo inferior o alcoxilo inferior y B representa -CH=CH-, -N(R6)-, Rs es un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxialquilo inferior -O- ó -S-; W representa -CH=CH- o -CH20- , y R1-5 son iguales o diferentes y cada uno de manera independiente representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, grupo alcoxilo inferior, carboxilo, ciano, alquiloxicarbonilo o tetrazolilo, un grupo -CONHR7 en el cual R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior o un grupo -0(CH2)n Re en el cual R8 representa un grupo carboxilo, alquiloxicarbonilo o tetrazolilo y n es de 1 a 4 , con la condición que por lo menos uno de los grupos Ri-5 represente un grupo carboxilo, ciano, alquiloxicarbonilo o tetrazolilo, el grupo -C0NHR7 o el grupo -0(CH2)nR8; o una sal o solvato del mismo.
Las bioactividades reportadas de las chalconas han sido revisadas por Dimmock, et al., en "Bioactivities of Chalcones" , Current Medicinal Che istry 1999, 6, 1125-1149; Liu et al., "Antimalarial Alkoxylated and Hydroxylated Chalcones: Structure-Activity Relationship Analysis" , J. Med. Chem. 2001, 44, 4443-4452; Herencia et al, "Novel Anti - inflammatory Chalcone Derivatives Inhibit the Induction of Nitric Oxide Synthase and Cyclooxygenase - 2 in Mouse Peritoneal Macrophages" , FEBS Letters, 1999, 453, 129-134; y Hsieh et al . , "Synthesis and Anti-inf lammatory Effect of Chalcones and Related Compounds" , Pharmaceutical Research, 1998, Vol. 15, No. 1, 39-46. Dado que VCAM-1 es un mediador de trastornos inflamatorios crónicos, es un objetivo de la presente invención identificar compuestos, composiciones y métodos novedosos que puedan inhibir la expresión de VCAM-1. Un objetivo más general es identificar compuestos y métodos selectivos para suprimir la expresión de genes sensibles a redox o para activar genes sensibles a redox que estén suprimidos. Un objetivo incluso más general es identificar compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos selectivos para utilizar los compuestos para tratar enfermedades inflamatorias . Por lo tanto es un objetivo de la presente invención proveer compuestos novedosos para el tratamiento de trastornos mediados por VCAM-1. También es un objetivo proveer composiciones farmacéuticas novedosas para el tratamiento de trastornos y enfermedades mediadas por la expresión de VCAM-1. Un objetivo adicional de la invención es proveer compuestos, composiciones y métodos para tratar trastornos y enfermedades mediadas por VCAM-1, incluyendo enfermedades cardiovasculares e inflamatorias. Otro objetivo de la invención es proveer compuestos, composiciones y método para tratar enfermedades cardiovasculares e inflamatorias. Otro objetivo de la invención es proveer compuestos, composiciones y métodos para tratar artritis . Otro objetivo de la invención es proveer compuestos, composiciones y métodos para tratar artritis reumatoide. Los compuestos, composiciones y métodos de la invención también son apropiados como fármacos anti-artritis reumatoide modificadores de la enfermedad (DMARDs por sus siglas en inglés) . Incluso otro objetivo de la invención es proveer compuestos, composiciones y métodos para tratar asma . Otro objetivo de la invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para inhibir el avance de aterosclerosi s . Otro objetivo de la invención es proveer compuestos, composiciones y métodos para tratar y evitar el rechazo de transplantes. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de lupus. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de diabetes autoinmune. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de esclerosis múltiple. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de retinopatía diabética. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de nefropatía diabética. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de vasculopatía diabética. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de rinitis. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de daño por isquemia-reperfusión.
Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de restenosis post - angioplast ía . Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés) . Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de glomerulonefrit is . Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedad de Graves. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de alergias gastrointestinales. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de conjuntivitis. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de dermatitis. Un objetivo adicional de la presente invención es proveer compuestos, métodos y composiciones para el tratamiento de psoriasis.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto que derivados de chalcona particulares inhiben la expresión de VCAM-1, y que por lo tanto se pueden utilizar para tratar a un paciente que padece de un trastorno mediado por VCAM-1. Los ejemplos de trastornos inflamatorios que son mediados por VCAM-1 incluyen, pero no se limitan a, artritis, asma, dermatitis, fibrosis quística, rechazo de órgano sólido tardío y crónico post - transplante , esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes autoinmune, retinopatía diabética, nefropatía diabética, vasculopatía diabética, rinitis, daño por isquemia-reperfusión, restenosis post -angioplast í a , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD por sus siglas en inglés) , glomerulonef itis, enfermedad de Graves, alergias gastrointestinales, conjuntivitis, aterosclerosis , enfermedad de arteria coronaria, angina de pecho y enfermedad de arteria pequeña. Los compuestos descritos en la presente invención también se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que son mediadas por VCAM-1, así como trastornos del endotelio de humano que son mediadas por VCAM-1, las cuales incluyen, pero no se limitan a psoriasis, dermatitis, incluyendo dermatitis con eczema, sarcoma de aposi, esclerosis múltiple, así como trastornos prol i fera ivos de células de músculo liso. Incluso en otra modalidad, se pueden seleccionar los compuestos descritos en la presente invención para tratar condiciones ant i - inflamatorias que son mediadas por leucocitos mononucleados . En una modalidad, se seleccionan los compuestos de la presente invención para el tratamiento o prevención del rechazo de trasplante de tejido u órgano. El tratamiento y prevención de rechazo de trasplante de órgano o tejido incluye, pero no se limita a, tratamiento de receptores de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, pancreático, piel, bazo, intestino delgado, o transplantes de córnea. Los compuestos también se pueden utilizar para la prevención o tratamiento de la enfermedad injerto contra hospedero, tal como sucede algunas veces después del trasplante de médula ósea. En una modalidad alternativa, los compuestos descritos en la presente invención son útiles tanto en el tratamiento primario como adjunto de enfermedad cardiovascular. Los compuestos se utilizan, por ejemplo, en el tratamiento primario de estados patológicos coronarios incluyendo ateroesclerosis , restenosis post - angioplast í a , enfermedades de arteria coronaria y angina de pecho. Los compuestos se pueden administrar para tratar enfermedad de vaso sanguíneo pequeño que no se pueda tratar mediante cirugía o angioplast ía , u otra enfermedad de vaso sanguíneo en el cual la cirugía no sea una opción. Los compuestos también se pueden utilizar para estabilizar a los pacientes antes de la terapia de revascularización. Los compuestos de la presente invención son de la fórmula o sus sales o ásteres f rmacéuticamente aceptables, en el cual los sustituyentes se definen en la presente invención .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Se ha descubierto que los compuestos de la invención inhiben la expresión de VCAM-1, y que por lo tanto se pueden utilizar para tratar a un paciente que padece un trastorno mediado por VCAM-1. Estos compuestos se pueden administrar a un hospedero como mono erapia , o si se desea, en combinación con otro compuesto de la invención u otro agente biológicamente activo, como se describe con mayor detalle más adelante . En una Ia modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I (I) o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual : R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4" , RsP y R60 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogeno-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil - tioalqui lo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterocicl ilalquil - t ioalquilo inferior, alquilo inferior- S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0) 2, R2C (O) alquilo, aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclil-amino - alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (0) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, -OC (R1 ) 2C ( O) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (O) NR7Ra , amino, alquilamino, acilamino, dialquil-amino, cicloalquilamino, arilamino, aralquilamino, hetero-arilamino, heteroaralquilamino, heterociclilamino, hetero-ciclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2, -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2 , -NR S02R2, -NHC (0) NHR2 , -NH-C (O) NR R8 , -NHC (0) N (R2 ) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC(R1)2C(0)OH, -SCÍR^zCÍOÍOR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2/ -S02NHR2, -S02N(R2)2í -S02NR7R8, - S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC (0) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2, - C ( O) NHC (O) NHR2 , - C {0) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC ( 0) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (0) HS02NHR2 , - C (O ) NHS02N ( R2 ) , -C (0) NHS02NR7R8 , - C (CH3 ) 2C (O) OH , - ( CH2 ) yC ( O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R2P, R3p, R4fJ, RsP o o uno de R2°, R3flt, R4a, R5a o R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono; y/o en la cual cuando uno de R3f3, R4P, R5p o R6p es un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R2a, R3ct, Rct, R5a o R6 puede ser -OCH3; y/o en la cual cuando uno de R2a, R3 , R a, R5ct o R6a es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R2p, R3P, R4p, R5p o R6P puede ser -OCH3; y/o R2a y R3a tomados juntos o R3a y R4a tomados juntos o R4ct y R50t tomados juntos, o R2P y R3p tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4p y R5P tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi-carbonilalquilo, carboxialquilo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarboni lo , acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; y/o Ra y R3ct tomados juntos o R3a y R4ct tomados juntos o Ra y R5a tomados juntos o R2P y R3 tomados juntos o R3p y R tomados juntos o RP y RsP tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, acilo, hidroxi , hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C (0) NR R8, y -C (O) N (R2) 2 ; con la condición que R2 a , R3a, R a, R5a, R6a, R2p, R3P, R P, R5(3 y R6fJ no puedan ser -0C (R1) 2C (0) OH; y/o por lo menos uno de R2a, R3ct, R4a, R5ct, R6a o uno de R2P, R3P, R p, R5p, R60 se deba seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) NHR2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) N ( R2 ) 2 , - C ( 0 ) NHC ( O ) NR7R8 , - C (0) NHS02NHR2 , - C ( 0 ) NHS02N ( R2 ) , - C ( 0 ) NHS02NR7R8 , -C(0)NHC(0)R2, -C(0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (0) OH, -SCÍR^zCtOOR , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (O)N(R2) 2, - S02NHC ( 0 ) NR7R8 , - 0C ( R1 ) 2C ( 0 ) OH , -0C (R1) 2C (0) 0R2 , -0C (R1) 2C (O) NH2 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2/ -OCÍR^CÍONR7!?8, amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1 ) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2 , -NHC (0) NHR2, -NHC (O) R7R8 , y NHC (O) (R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocí clico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo , alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2- En una 2a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4P, RsP y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil -tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterociclilt io-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior- S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo, ari lamino - alqui lo inferior, heteroari lamino - alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -0C(RL) 2C (0)NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, -OC (R1)2C(0)N(R2)2, -OC (R1) 2C (O) R7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquil-amino, cicloalquilamino , arilamino, aralquilamino , heteroarilamino, heteroaralquilamino , heterociclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, - HCCR^aCCOjOH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (0) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio , ciclo-alquilalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio , alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (0) OH, -SC (R1) 2C (O) 0R2, 4 O -SCH2C(0)OH, -SCF2C (O) OH, -S02NH2í -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC(0)NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0}NR7R8, -C (O ) NHC (0 ) R2 , -C (0)NHC(0)NHR2, - C (0) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , - C (0 ) NHS02NR7R8 , -C (CH3 ) 2C (0) OH , - (CH2) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterociclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzo fusionado ; en la cual uno de R2P, R3p, R4p, RsP o R6p, o uno de R2 , R3a, R40t, R5a o Rs<x debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono ; y/o en la cual cuando uno de R2p, R3p, R4P, R5P o R6p es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono , sólo uno de R2<x, R30t, R4a, R5a o R6<x puede ser -OCH3; y/o en la cual cuando uno de R0t, R3a, Ra, R5a o R6a es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R2P, Rp, R4P, R5P o Rsp puede ser -OCH3; y/o R2a y R3a tomados juntos o R3a y R4ct tomados juntos o R4ct y R5a tomados juntos, o R2P y R3P tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R40 y R5P tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; y/o R2a y R3a tomados juntos o R3<x y R4tx tomados juntos o R4a y R5a tomados juntos o RP y R3P tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4p y R5 tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocí el ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; con la condición que R2 , R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3P, R4p, Rsp y R6P no pueden ser -0C (R1) 2C (0) OH; y/o por lo menos uno de R2<x, R3a, R , o uno de R2p, R3P, R4P, se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O)NHR2, - C (0) NHC ( 0) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2, - C ( 0 ) NHS02N ( R2 ) , - C ( 0 ) NHS02NR7R8 , -C(0)NHC (0)R2, -C (0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (0) OH, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC (0) R2 , -SR2, - S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7Ra , - OC ( R1 ) 2 C ( O ) OH , -0C (R1) 2C (0) 0R2, -0C (R1) 2C (0)NH2, -OC (R1) 2C (0) NHR2 , -0C(R1)2C(0)N(R2)2, -OC (R1) 2C (0)NR7R8, amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC ( R1 ) 2C ( O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N(C (O)NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2, -NHC (0)NR7R8, y -NHC (0) (R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 3a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3p, R4p, R5p y R6|} se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil-alquilo inferior, alquilt ioalquilo , cicloalquiltio-alquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil - tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsul foni 1 -alqui lo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , c i c loalqui 1 oxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -OC (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OCÍR1) 2C (0)NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2 , -OC (R1 ) 2C (O) N (R2 ) 2 , -OC (R1 ) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aralquilamino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHCÍ^JaCtOOH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, - HS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N ( C ( 0) NHR2 ) 2 -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2 tiol, alquiltio, cicloalquilt io , ciclo-alquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquilt io , heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R )2, S02N 7R6, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC ( O ) HR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, -SO2NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( O ) NHC ( O ) 2 , -C (0) NHC (O) NHR2, - C (O ) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7 8 , -C (0) NHS02R2, -C (0) NHSO2NHR2, -C (O) NHS02N (R2) , -C (0) NHS02NR7R8, - C ( CH3 ) 2C ( O) OH , - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2/ -P03H2, -P(R )02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocí el ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi -alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C (O) (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociel ilalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C (0)N (R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí el ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, al coxi , oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R p, R3p, R4p, R5p o R6p debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2 , R3a, R4a, R a o R6ct puede ser -OCH3; y/o R2 y R3a tomados juntos o R3a y Rct tomados juntos o R4a y Rsa tomados juntos, o R2P y R3P tomados juntos o R3P y R4p tomados juntos o R4p y R5P tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; y/o R2a y R3a tomados juntos o R3a y R4t tomados juntos o R4a y R5a tomados juntos o R2P y R3P tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4P y Rsp tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; con la condición que R2a, R3a, Rsa, R6a, R2P, R3P, R P, R5p y R6p no puedan ser -OC (R1) 2C (O) OH; y/o por lo menos uno de R2a, R30t, R4a, R5tx o R6ct, se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C (O ) NHC ( O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N (R2) 2, -C (O)NHC (0)NR7R8, - C (O) NHS02NHR2 , -C (0) NHS02N (R2) , - C ( O) NHS02NR7RB , - C ( O ) HC ( O) R2 , -C (0)NHS02R2, -C(CH3)2C(0)OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, - SC ( R1 ) 2C (O) OH , -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, - S02NHC (O) NR7R8 , - OC (R1 ) 2C (O ) OH , -0C (R1) 2C (0) OR2 , -OCÍR1) 2C (0)NH2, -OC ( R1 ) 2C (O) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -OC (R1) 2C (0)NRR8, amino, -NHR2, N(R)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N < C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2, -NHC (O) NR7R8, y -NHC (O) N (R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NRR8, y -C(0)N(R2)2. En una 4a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalqui lalquilo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril - alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil - tioalquilo inferior, heteroarilt io-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior- S ( 0) - alqui lo inferior, alquilo inf erior-S (0) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalquilo, cicloalquila inoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterocicl ilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, -OC ( R1 ) 2C (O) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, alquilamino , acilatnino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R )2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2 , -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC(R1) 2C(0)OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2( -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O)N (R2) 2, -S02NHC (O) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, te azol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) NHC (O) NHR2, -C (O) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C(0)NHS02R2, -C (0)NHS02NHR2, - C ( O ) NHS02N (R2 ) , -C(0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2< -P(R )02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi alqui lo , heteroc íel ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíel ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzof sionado ; en la cual uno de R4P, Rsp ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2 , R3t, R a, R5a ó R6a puede ser -OCH3; y/o R2a y R3a tomacjos juntos o R3ct y Ra tomados juntos o R ct y R5a tomados juntos, o R2^ y R3(i tomados juntos o R3P y R4'3 tomados juntos o R4|í y R5p tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalqui lo , carboxialquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxi-alquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; y/o R2 y R3 tomados juntos o R3ct y Rtx tomados juntos o R4a y R5a tomados juntos o R2fí y R3P tomados juntos o 3|} y R4P tomados juntos o R4P y R5P tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclíco, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N (R2 ) 2 ; con la condición que R2a , R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3p, R4p, R5f3 y R6p no pueden ser -OC (R1) 2C (0) OH; y/o por lo menos uno de R2ct, R3a, ó R a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C (O)N(R2) 2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) HR2 , -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02NHR2 , - C ( O) HS02N ( R2 ) , -C(0) HS02NR7R8, -C (O) NHC (O) R2, -C (O) NHS02R2 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC(R1)2C(0)0H, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2/ -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC (0) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC (O ) N (R2 ) 2 , - S02NHC (O) NR7R8 , -OC (R1) 2 (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2, - OC (R1) 2C (O) H2 , -OC (R1) 2C (O) NHR2, -OC (R1)2C (O)N(R2) 2, -OC (R1 ) 2C (O) NR7R8 , amino, -NHR2 , N(R2)2, NR7R8 , -NHC (R1 ) 2C (O) OH , -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2 ) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , NHC(0)NR7R8, y -NHC (O) N (R2) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C (O) NR7R8 , , y - C (O ) (R ) 2. En una 5a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4P, R5p y R6f3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil - ioalqui lo inferior, hetero-arilt io-alquilo inferior, heteroaralquil - tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclil-alquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior- S ( 0 ) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil-alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo , ari lamino - alqui lo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol oxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi,. heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -OC (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OCÍR sC (0)NH2, -OC (R1) 2C (O)NHR2, -OC (R1 ) 2C ( O ) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialqui lamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino, heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2) C (O) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR S02R2, -NHC ( 0 ) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicl iltio , heterociclilalquiltio , alquilsulfonilo, arilsulfonilo , halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (0) OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( O ) R2 , -SR2, -S02NHC (O)NHR2, -S02NHC (O) N (R2) 2 , - S02NHC ( 0) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol -5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C (O) N (R2) 2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (0) NHR2, -C (0) HC (O) (R2 ) 2 , - C (O ) HC ( O) NR7R8 , -C (0) NHS02R2, -C (0) NHS02NHR2, -C (0) NHSO2N (R2) , -C (0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R )02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi -alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíel ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxialquilo , heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil-alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R P, R5P ó R6P debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R a, R5 ó R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a , R3ct, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) NHR2 , - C (O) NHC (O ) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2, - C ( 0 ) NHS02N (R2 ) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C(0)NHC(0)R2, -C (0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH , - (CH2 ) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3,4, 5, ó 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SCÍR^zCfOjOR2, -SCH2C{0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC (0)NR7R8, -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2, -0C (R1) 2C (0)NH2, -0C (R1) 2C (O) NHR2 , -0C (R1) 2C (0) N (R2) 2, -0C (R1) 2C (0) NR7R8, amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHCtR^CÍOJOH, -NHC (R1) 2C (O) OR , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2, -NR S02R2, -NHC ( O ) NHR2 , -NHC (0) NR7R8 , y - NHC (O) N (R2 ) 2 ) en los cuales todos los sust ituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo,, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí el ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 6a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3<x, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril - alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo, c ic 1 oalqui 1 ioalqui 1 o , ariltio-alquilo inferior, aralquil - t ioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterociclilt io-alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (0) 2-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R C (0) alquilo , aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterocicl i 1 amino- alqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui leno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -00 (R1) 2C (0) OR , -0C (R1) 2C (0) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, -00 (R1 ) 2C ( 0 ) N ( R2 ) 2 , -00 (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alqui lamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralquilamino, hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC ( R1 ) 2C (0 ) OH , -NHC (R1 ) 2C (O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (0) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0)NHR2) 2, -NR S0 R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (0) (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquil -tio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquil-sulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC(R1)2C(0)0H, -SCÍR^aCÍOjOR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -SO2NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8, - S02NHC (0) R2 , -SR2, -S02NHC (O)NHR2, - S02NHC (0) N (R2 ) 2 , - S02NHC (O ) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tet razol - 5 - i lo , carboxi , -C(0)0R2, -C(0)NH2< -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2> -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O)NHC (O)NHR2, - C ( O ) NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0) NHS02R2, -C (O) NHS02NHR2, - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , -C (0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroc íel ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4^, R5^ ó R6^ debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2ct, R3a, R4Ct, R5 ó R6ct puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3ct, o R CC se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)0R2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , o 6 ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 7a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, Rsa, R2p, R3p, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo, ci cloalqui 11 ioalqui lo , ariltio-alquilo inferior, aralquil -tioalquilo inferior, heteroaril tio-alquilo inferior, heteroaralquil - tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclil -alquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (0) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, ari 1 sul finil - alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, het eroar i loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2 , -OC(R1)2C(0)NH2, -0C (R1) 2C (O)NHR2, -0C (R1) 2C (0) N (R2) 2 , -0C (R1) 2C (O) R7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquil-amino, cicloalquilamino, arilamino, aralqui lamino , heteroari lamino , heteroaralquilamino , heterociclil -amino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC(R1)2C(0)0H, -NHC(R1)2C(0)OR2, -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC ( 0 ) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio , ciclo-alquilalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (0) OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2/ -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC ( O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC(0)NR7R8, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2/ -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2, -C (O) HC (O) NHR2, - C ( 0 ) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (0) NHC (0) NR7R8, - C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, -C (O) NHS02N (R2) , -C ( O) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (O) OH, y - (CH2 ) yC (0 ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-cíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8 , ??? , ciano, carboxi , carboxi -alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo , heterocíel ico , arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi , hidroxialquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R*p, R5p ó R6p debe ser un heteroc íel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3 , Rct, R50t ó RS(X puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3ct, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , ó 6 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí el ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( O) N (R2 ) 2 · En una 8a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster armacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R5a, R2p, R3fl, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocíel ico , hetero-ciclil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino- alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , pol iol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior., pol ioxialqui 1 eno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari 1 alcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, hetero-cicliloxi, heterocicl ilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -0C (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino , arilamino, aralquilamino , heteroarilamino , heteroaralquilamino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -N (R2) C (O) R2 , -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NHC(0)NR7R8, NHC (O)N(R2) 2/ -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC (0 ) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O)N(R2) 2, -S02NHC (0)NR7R8, ciano, tetrazol -5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2( -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2, - C ( O) NHC (O) NHR2 , -C (0) NHC (O) N (R2) 2, -C (0) NHC (O) NR7R8 , - C ( O ) NHS02R2 , - C ( 0 ) NHS02NHR2 , - C (0) NHS02N (R2 ) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (O) OH, y - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3,4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocicl ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo , arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí el ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C ( 0) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4p, RsP ó R6P debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R4a, R5a ó R6ct puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3 , o R4ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)0R2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, 6 6; en los cuales todos los sust i tuyentes R1, R2 , R7 y Ra pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, ci cloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí el ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2. En una 9a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5Q, R6a, R2P, R3p, R4p, RsP y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalqui lo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui 1 eno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, hetero-cicliloxi, heterocicl ilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, dialquilamino , N(R2)2, -NR7R8, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, y - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalraente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8 , alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 8 eslabones monocíclico o benzofus ionado ; en la cual uno de R40, R50 ó R6P debe ser un heterocí el ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R a, R3<x, R4ct, R5a ó R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3ct, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tet ra zol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, 6 6; en la cual todos los sust i tuyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo , hetero-cíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8 , -C(0)NR7R8, y - C ( 0) N ( R2 ) 2 · En una 10a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3P, R4P, RsP y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocí clico , heterociclil -alquilo inferior, alcoxi, alcoxi inferior, - ( O ( CH2 ) 2 ) 1-3 -O - alqui lo inferior, pol ioxialquileno , heteroaril -alcoxi inferior, hetero-ciclilalcoxi , heterocicl il -alcoxi inferior, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)N(R2)2, y -C(0)NR7R8, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , hidroxi, hidroxialquilo, heterocí clico , -NR7RB, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, y alquilo inferior, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 5 a 7 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4^, R5'3 o R6^ debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2™ , R3a, R4a, R5° o R6a puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2<x, R3a, o R4<x se debe seleccionar a partir de carboxi o -C(0)0R2; en la cual todos los sustituyentes R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8 , -C(0)NR R8, y -C (O)N(R2) 2. En una 11a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, Rp, R5p y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hetero-arilo, heterocíclico , alcoxi inferior, - (O (CH2) 2 ) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, hetero-c i c 1 i 1 - al coxi inferior, y carboxi , de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4P, RsP ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R a, R3ct, R4CI, R50t o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4 debe ser carboxi . En una 12a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2p, R3P, R4P, R5p y Rsp se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíel ico , alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, y heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofus ionado ; en la cual uno de R*p, R5p ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono ; con la condición que por lo menos uno de R , R , o R a debe ser carboxi . En una 13a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2p, R3P, R4P, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, alcoxi inferior, - ( O ( CH2 ) 2 ) i-3 -O - alqui lo inferior, heteroari 1 - al coxi inferior, y heterocicl il -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi , hidroxialquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4P, Rs o RsP debe ser un heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono ; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4a debe ser carboxi. En una 14a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2(X, R3 , R4<x, R5 y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2P, R3p, R4p, R5p y RsP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, metoxi, etoxi, propoxi, 3 - ( 1 -morfol ino ) propoxi , 2 - ( 1 - morfol ino ) -etoxi, CH30 (CH2) 20 (CH2) en la cual uno de R4P, R5p o R6P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiofen-s-ilo, tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] iofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, pirrol -2 -ilo, pirrol-3-ilo, l-metil-indol-2-ilo, 1 -metil - indol - 3 - i lo , N-Boc-indol-2-ilo, N-Boc - indol - 3 - i lo , N- Boc -pirrol - 2 - ilo , y N-Boc-pirrol-3-ilo; con la condición que por lo menos uno de Rct, R3a, o Rct debe ser carboxi. En una 15a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3ar R4 , R5a y R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2p, R3P, R4p, R5P y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, 3 -( 1 -morfol ino ) propoxi , 2-(l-morfolino) -etoxi , y CH30 (CH2) 20 (CH2) 2 ; en la cual uno de R4p, R5p o R6p se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de t iofen- s - ilo , benzo [b] tiofen- 2 - ilo , indol-2-ilo, 1-metil - indol - 2 - ilo , N- Boc - indol - 2 - i lo , N-Boc-pirrol -2 -ilo, y N-Boc -pirrol - 3 - ilo ; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3ct, o Ra debe ser carboxi. En una 16a modalidad, la invención se selecciona a partir de un compuesto A compuesto que se selecciona a partir del grupo que consiste de Acido 4- [3E- (5 -benzo [b] tien-2-il-2 , 4-dimetoxi- fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (4-pirimidin-5-il-fenil) -acriloil] -benzoico ; Acido 4- [3E- (4-tiazol-2-il-fenil) -acriloil] -benzoi co ,- Acido 4- [3E- (2 , 4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) - acriloil] -benzoico; Acido 2- [3E- (5-benzo [b] tiofen-2 - il -2 , 4-dimetoxi fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (3 , 4-dimetoxi-5-tiofen-2 -il-fenil) acriloil] -benzoico; Acido 2- [3E- (5-benzo [b] tiofen-2 -il -2 , 4-dimetoxi fenil ) -acriloil] -benzoico, sal sódica; Acido 4- [3E- (4-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] benzoico ; Acido 4-[3-{4-(tien-2-il)-fenil}- 3 -oxo-E propenil] -benzoico, sal sódica; Acido 4 - [3-{4- (tien-2-il) -fenil}- 3 -oxo-E propenil] -benzoico; Acido 4- [3- (2-metoxi-4-tiofen-2-il-fenil) -3 oxo-E-propenil ] -benzoico; Acido 4- [3E- (4 -pirrol idin- 1 - il - 3 - 1 iofen- 2 - il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E-{4-fluoro-3- (tiofen-2-il) -fenil} acriloil] -benzoico; Acido 4- ( 3E- { 4 -metoxi - 2 - [2- ( 2 -metoxietoxi ) etoxi] - 5 - 1iofen- 2 - il - fenil } - acri loi 1 ) -benzoico; Acido 4- [3E- (2-fluoro-4-tiofen-2-il-fenil) acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2 , 4 -dimetoxi - 5 -pirimidin- 5 - il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4 - [3E- ( 2 - ciclopropilmetoxi - 4 -metoxi - 5 tiofen-2 - il - fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- {3E- [5- (3 , 5-dimetil - isoxazol -4 - i 1 ) -2,4 dimetoxi - feni 1 ] -acriloil} -benzoico; Acido 4- [3E- (4 -metoxi - 2 - 1 iofen- 2 - il - fenil ) acriloil] -benzoico; Acido 2- [3E- (2 , 4 -dimetoxi - 5 - tiofen-2 - il - feni 1 ) acriloil] -benzoico; Ester ter-butílico del ácido 2- {5- [3- (4-carboxi fenil ) - 3 -oxo -E-propeni 1 ] -2,4 -dimetoxi - f eni 1 } - indo1 - 1 carboxí lico ; Acido 4- [3E- (2 , 6 -dimetoxi -4 - tiofen-2 - il - fenil ) acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E-[5-(2, 4 -dimetoxi -pirimidin- 5 - il ) 2 , 4 - dimetoxi - fenil ] -acriloil} -benzoico ; Acido 4- [3E- (2,4-dimetoxi-6-tiofen-2-il-fenil) acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E-[2,4 -dimetoxi -5- (5-metil-tiofen 2-il) -fenil] - acri loi 1 }- benzoico ; Acido 4- [3E- ( 4 -metoxi - 3 - 1 iofen- 2 - il - feni 1 ) acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (3-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] benzoico ; Acido 3- [3E- (2,4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (3 -benzo [b] tiofen-2 -il -2 , 4 -dimetoxi fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2-metox -5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2,4-dimetoxi-5-pirazin-2-il-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E- [4- (1-carboxi-l-metil-etoxi) -2-me oxi - 5 -tiofen-2 -il-fenil] -acriloil} -benzoico ; Acido 2 - [3E- (4-metoxi-3-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4 - (3E- { 2 -metoxi -4 - [2 - (2 -metoxi -etoxi ) -etoxi] - 5 - 1iofen- 2 - il - feni 1 } - acriloil ) -benzoico; Acido 4-{3E- [4- ( 3 - hidroxi - 2 - hi droximet i 1 -propoxi) -2-metoxi-5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil } -benzoico; Ester metílico del ácido 5 - { 5 - [ 3 - ( 4 - carboxi -fenil)-3- oxo-E-propenil ] -2, -dimeto i -fenil } -tiofen-2 -carboxi 1 ico ; Acido 5-{5-[3-( - carboxi -fenil) -3- oxo-E-propenil ] -2,4- dimetoxi -fenil} -tiofen-2-carboxílico; Acido 4- [3E- ( 4 -etoxi - 2 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - i 1 -fenil )- acriloil ] -benzoico ; Acido 4- [3E- (4 -hidroxi - 2 -metoxi - 5 - tiofen-2 - il -fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2 , 4-dimetoxi-5-thiazol-2 -il-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (5-benzo [b] tiofen-2 -il-2 , 4-dimetoxi-fenil )- acriloil ] -benzoico , sal sódica; Ester ter-butílico del ácido 2 - { 5- [3 - (4 -carboxi fenil) -3 -oxo-E-propenil] -2 , 4-dimetoxi-fenil } -pirrol-1-carboxí 1 ico ; Acido 4- [3E- (2 -hidroxi -4 -metoxi - 5 - 1iofen-2 - il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E-[2- ( 1 - carboxi - 1 -met i 1 - etoxi ) -4 metoxi - 5 - 1iofen- 2 -il-fenil] -acriloil } -benzoico; Clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [4 -metoxi - 2 - ( 2 morfolin-4-il-etoxi) - 5 - 1 iofen- 2 - il - fenil ] -acriloil}-benzoico ; Acido 2 4- {3E- [5- ( lH-indol -2 - il ) -2 , 4-dimetoxi fenil] -acriloil } -benzoico ; Acido 4-{3E-[2-(3, 5 - dimet i 1 - i soxazol - 4 - i 1 metoxi) -4-metoxi-5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil } -benzoico; Acido 4- [3E- (2-pirrolidin-l-il-5-tiofen-2-il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E- [2- ( 3 - hidroxi - 2 -hidroximet i 1 propoxi ) -4-metoxi-5-tiofen-2-il-fenil] - acriloil} -benzoico; Clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [ 2 - ( 3 -morfol in 4-il-propoxi) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil } -benzoico; Clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [4 -metoxi -2 - (3 morfolin-4-il-propoxi) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil}-benzoico; Acido 4- [3E- (2-dimetilcarbamoilmetoxi-4-metoxi 5 - tiofen-2 - il - fenil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (4-metoxi-2- {2- [2- (2 -metoxi -etoxi ) etoxi] -etoxi } -5-tiofen-2 -il -fenil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4 - { 3E - [2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( 2 -met il - 1 iazol 4-il) -fenil] -acriloil } -benzoico; Acido 4-{3E-[5- ( lH-benzoimidazol - 2 - il ) - 2,4 dimetoxi -fenil] -acriloil} -benzoico; Acido 4- [3E- (2 - carbamoilmetoxi - 4 -metoxi - 5 t iofen- 2 - il - fenil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E- [4 -metoxi -2- (2 -morfolin-4 - il -2 -oxo etoxi) - 5 - 1 iofen- 2 - il - fenil ] -acriloil } -benzoico ; Clorhidrato del ácido 4- (3E- {4-metoxi-2- [2- (1 metil-pirrolidin-2-il) -etoxi ] -5-tiofen-2-il-fenil}-acriloil ) -benzoico ; Acido 4- {3E- [2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( lH-pirazol -4 - il ) fenil] -acriloil } -benzoico ; Acido 4-{3E- [2 , -dimetoxi - 5 - ( 2H-tetrazol - 5 - il ) fenil] -acriloil } -benzoico ; Acido 4-{3E- [5- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) 2 , 4 -dimetoxi - fenil ] -acriloil} -benzoico ; Acido 2-{4- [3E- ( 2 , 4 - dimetoxi - 5 - t iofen- 2 - i 1 fenil) -acriloil] - fenil } - 2 -met il -propiónico ; Clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [5 - ( 2 -ciclopropil lH-imidazol-4-il) -2 , -dimetoxi-fenil] -acriloil } -benzoico; Acido 4- {3E- [5- (4 - isobu il -4H- [1,2,4] triazol- 3- il) -2 , 4-dimetoxi-fenil] -acriloil } -benzoico ; Acido 4-{3E- [2 , -dimetoxi - 5 - ( 1 -metil - 1H- indol -2-il) -fenil] -acriloil } -benzoico; y Ester etílico del ácido 4 - [3E- (5-benzo [b] tiofen- 2 - i 1 - 2 , 4 -dimetoxi - fenil )- acri loil ] -benzoico , o sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables. En una 17a modalidad, la invención es un compuesto que se selecciona a partir del grupo que consiste de Acido 4- [3E- (5-benzo [b]tien-2-il-2, 4-dimetoxi-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2 , 4 -dimetoxi- 5- tiofen- 2-il -fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4 - ( 3E- { 4 -metoxi -2 - [2 - (2 -metoxietoxi ) -etoxi ] -5-tiofen-2-il-fenil} -acriloil) -benzoico; y Clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [ -metoxi -2 - (2 -morfolin-4-il-etoxi) - 5 - 1 iofen- 2 - il - feni 1 ] -acriloil}-benzoico, o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables. En una 18a modalidad, la invención es ácido 4- [3E- (5-benzo [b] tien-2-il-2 , 4 -dimetoxifenil ) -acriloil] -benzoico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. En una 19a modalidad, la invención es ácido 4 - [3E- (2 , -dimetoxi -5 - 1 iofen-2 - il - fenil ) acriloil] -benzoico, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. En una 20a modalidad, la invención es ácido 4 - ( 3E- { 4 -metoxi - 2 - [2 - (2 -metoxietoxi )etoxi] -5-tiofen-2-il-fenil} -acriloil) -benzoico, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. En una 21a modalidad, la invención es clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [4 -metoxi - 2 - ( 2 -morfol in-4-il-etoxi) - 5 - 1 iofen- 2 - il - fenil ] - acri 1 oi 1 }- benzoico , o su sal o éster farmacéuticamente aceptable. En una 22 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: 2a, R3a, R a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2p, R3p, R4P, R5P y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril-alcoxi inferior, y heterocicli 1 -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalment e con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R2 es alquilo inferior; R7 y RB son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de RP, R5P o R6p debe ser un heterocíclico ligado mediante enlace carbono-carbono; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3 , o R40t debe ser carboxi . En una 23a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, Ra, R5 o R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2p, R3P, Rp, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril-alcoxi inferior, y heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi , hidroxi-alquilo, - NR7R8 , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ,· en la cual uno de R4p, RsP o R6P debe ser un tetrahidrofuran- 2 - i lo o dihidrofuran- 2 - ilo ligados mediante un enlace carbono- carbono ; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R a debe ser carboxi . En una 24a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4p, RsP y ReP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil - t ioalqui lo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterocicl ilalquil -t ioalqui lo inferior, alquilo inferior-S (0) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo, aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclil -amino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , ciclo-alquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (O) NH2 , -OC(R1)2C(0)NHR2, -OC (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -OC (R1 ) 2C (O) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquil -amino, cicloalquilamino, arilamino, aralquil -amino, heteroarilamino, hetero-aralquilamino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , - HC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHSO2R2, -NHS02NR7R8, -N(C(0)NHR2)2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2, -NHC(0)NR7R8 , -NHC (O)N(R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, SCÍR^sCÍOjOR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O)N(R2) 2, -S02NHC(0)NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0) H2, -C(0) HR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C(0)NHC(0)NHR2, -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8, -C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (O) NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui 1o , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (0) N (R2 ) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterocíel ico , arilalquilo, heteroari 1alquilo , y heterociel i 1 -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R p, R5p Ó R6p debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2 , R3 , R4a, R5a, o R6ct puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R20t, R3a, o R4 se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) HC (O) HR2, - C (O) HC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR R8 , -C (O) NHS02NHR2 , - C (O) NHS02N (R2 ) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C (O)NHC (O) R2, -C (O) NHS02R2 ; en los cuales todos los sus ituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocícl ico , amino, aminoalquilo , -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 25a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3P, R4P, R5p y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halógeno-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocícl ico , heterocicl il - alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil -tioalquilo inferior, heteroarilt io-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0) 2, R2C (O) alqui lo , amino-alquilo, cicloalquilaminoalquilo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclil-amino- alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , ciclóalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -OCÍR1) 2C (0)NH2, -0C (R1) 2C (0) NHR2 , -0C (R1)2C(0)N(R )2, -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alqui lamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, heterociclil-amino, heteroc icl i 1 - alqui lamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1 ) 2C (0 ) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2, -NHC (0)NR7R8, -NHC (0)N(R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalqui lt io , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroari 1 t io , heteroaralqui 1 -tio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquil-sulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo , -SCÍR^aCfOjOH, - SC (R1) 2C (0) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , - S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2, -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , ciano, tet razol - 5 - i lo , carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (0) HR2 , - C (O) NHC ( O) N ( R2 ) 2 , -C (O) HC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N (R2 ) , -C (0) NHS02NR7R8 , y - C ( CH3 ) 2C ( 0 ) OH , - ( CH2 ) yC ( O ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxialquilo , heterocíclico , amino, arainoalqui lo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi alqui lo , alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroari lo , heterocíclico, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4^, R5^ ó R6^ debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3ct, R4ct, R5ct, o R 0t puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R , R30t, o R a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) NHR2 , - C ( 0 ) NHC (O ) ( R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (0) NHS02N (R2 ) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C (O) HC (O) R2 , y -C (O) NHS02R2 ; en las cuales todos los sus i tuyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 26a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4P, R5P y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalqui lo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, hetero-ciclil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo, aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociel i1amino- alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialqui lo , pol iol - alqui lo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH ) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociel il -alcoxi inferior, -0C (R1 ) 2C (0) N (R2 ) 2 , -0C (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, alqui lamino , dialquilamino , cicloalqui lamino , arilamino, aralqui lamino , heteroarilamino , hetero-aralquilamino , heterociclilamino , heterociclilalquil -amino, -NHR2 , N(R2)2, -NR7R8 , -N (R2 ) C (0) R2 , -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2l -NHC (0) NR7R8 , -NHC (0) N (R2 ) 2 , -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02 HC (O) R2 , -S02NHC (O) NHR2, -S02NHC (O)N(R2) 2 , -S02NHC (0)NR7R8, ciano, tetrazol - 5-ilo, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R )2, -C(0)NR7R8, -C (O)NHC (0)R2, -C (0) NHC (O) NHR2 , -C (0) NHC (0) N (R2) 2 , -C(0)NHC(0)NR7R8, -C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , - (0) NHS02N (R2 ) , -C (0) NHS02NR7R8 , y -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo , arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4p, R5^ ó Rs|3 debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2ct, R3<x, R4 , R5a, o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C (O) N (R2) 2 , -C(0)NR7RB, -C (0) NHC (O) NHR2, -C (0) NHC (O) N (R2) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , - C ( 0 ) NHS02NR7R8 , -C (0) NHC (O) R2 , y -C (0) HS02R2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 27a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, Rsa, R2p, R3P, R4p, RsP y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, c icloalquilalqui lo , halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocícl ico , heterociclil -alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-0-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi, heteroarilalcoxi , heteroaril-alcoxi inferior, heterociclilox , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, dialquilamino, N(R2)2, -NRR8, -N (R2) C (O) R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, - C (O) N (R2 ) 2 , -C(0)NR7R8, y -C (CH3) 2C (O) OH, - ( CH2 ) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterocicl i lalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialqui 1o , hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 8 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4^, R5(J ó Re|3 debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R4a, R5 , o R6ct puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R , R3a, o R4 se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C (O) NHR2 , -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) R2 , y -C (O) NHS02R2; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 28a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4 , R5ct, R6a, R2^, R3^ , R4(3, R5(5 y Rs(í se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril - alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alcoxi, alcoxi inferior; - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, heteroaril-alcoxi inferior, hetero-ciclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -N (R2) C (O) R2 , -C(0)NH2, y -C(0)NHR2, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de. halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui 1o , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo inferior el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, y heterocíclico, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones; en la cual uno de R4P, R5p ó R6(J debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2ct, R30c, R4a, R5a, o R6a puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R30t, o R4ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, - C ( O ) NHC ( O ) R2 , y -C (0) NHS02R2 ; en la cual todos los sust ituyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , y -NR7R8. En una 29a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, Ra, R5a, R6a, RP, R3P, R4P, R5P y RsP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hetero-arilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, - (R2) C (O) R2 , -C(0)NH2, y -C(0)NHR2, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR R8, y - C ( O) N ( R2 ) 2 ; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones ; en la cual uno de R4*3, Rsp ó R6p debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R4a, Rsa o Rsct puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R30t, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C (O) NHC (O) R2 , y -C (0) NHS02R2 ; en la cual todos los sustituyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de heterocíclico , amino, aminoalqui lo , y -NR7R8. En una 30a modalidad, la invención se representa mediante los siguientes compuestos: 4 - [3E - (5-benzo[b]tiofen-2-il-2,4 - dimetoxi -fenil) -acriloil] -N- (2-morfolin-4 -il-etil) -benzamida; 4- [3E- (5 -benzo [b] tiofen-2-il-2, 4 -dimetoxi -fenil) -acriloil] -N- (2 , 2 , 2 - trifluoro-etil ) -benzamida; 4- (3E- [4-metoxi-2- ( 2 -morfol in- 4 - i 1 - etoxi ) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil) -benzatnida; 4- [3E- (5-benzo [b]tiofen-2-il-2, 4-dimetoxi-fenil) -acriloil] -benzamida; 4- {3E- [4-metoxi-2- ( 3 -morfol in- 4 - i 1 - propoxi ) -5 - 1 iofen- 2 - il - fenil ] -acriloil) -benzamida; N-acetil-4 - [3E- (5-benzo [b] t iofen-2 - il -2 , 4 -dimetoxi - feni 1 ) -acriloil] -benzamida; y 4 - [3E- (5-benzo [b]tiofen-2-il-2, 4 -dime oxi -fenil) -acriloil] -N- isobut iri 1 -benzamida . En una 31a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2<x, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4p, R5p y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, hetero-ciclil -alquilo inferior, alquilt ioalquilo, ciclo-alquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -t ioalquilo inferior, heterocicl ilt ioalquilo inferior, heterociclilalquil - tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulf inil-alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo, aminoalquilo , cicloalquilamino-alquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -OC (R1) 2C (O) OH, -OC ( 1 ) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2 , -OC (R1) 2C (O) NHR2 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amano, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino, hetero-ciclilamino, heterociclilalquilaraino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR , -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2 , -NHC ( 0 ) NHR2 , -NHC ( O ) R7R8 , -NHC (O)N(R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio , alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C (O) OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , - S02NHC ( O ) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , - S02NHC (O ) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NRR8, -C (0) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (O) NHR2, - C ( O ) NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2, -C (O) NHS02N (R2) , -C(0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocícl ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocícl ico , arilalquilo, heteroarilalqui lo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterociclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo , heterocí el ico , arilalquilo, heteroari lalquilo , y heterociel il -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterociel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4P, RsP ó R6P debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R , R3ct, R4 , R5ct o R60t puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3a, o R4tx se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, - SC (R1 ) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC ( O ) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, -S02NHC (O) NR7RB ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heteroc íc 1 ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 32a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R5°, R2p, R3P, R4fJ, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíel ico , hetero-ciclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalquiltio-alquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroaril t io-alquilo inferior, heteroaralqui 1 - t ioalqui lo inferior, heterocicl i 1 t io -alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior- S (O) - alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo, aminoalquilo, cicloalquilamino-alquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, het eroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, - OC (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2 , -0C (R1) 2C (0)NH2, -OC (R1) 2C (O)NHR2, OC ( R1 ) 2C (0) N (R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino, hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH , -NHC ( R1 ) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, - HS02 R7R8, - (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2, -NHC(0)NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalqui 1tio , halogenoalqui1t io , ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2< -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (O)N(R2) 2, -S02NHC (0) NR7RB , ciano, tetrazol - 5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, - C (0) NHR2 , -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) NHC (0) NHR2 , - C (0) NHC (O) N ( R2 ) 2 , -C (0) NHC (0) NR7R8 , - C ( O) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, -C (0) NHSO2N (R2) , -C (0) NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (0) OH, y - (CH2 ) yC (0) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarboni lo , -C(0)NRR8, y - C (0) N (R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxial qui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí el ico , arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclil-alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 R7 Y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R P, RsP ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3tx, R4a, R5a o Rsa puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, - SC (R1 ) 2C ( O) OR2 , -SCH2C(0)OH, SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N (R2) 2 , S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2( - S02NHC (O) NR7R8 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2 , R7 y RB pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8 y -C(0)N(R2)2. En una 33a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a R3a R40t R5a R6Ct R2 R3p R4p RSP R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cic loalqui lo , cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, hetero-cíclico, heterocicl il -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxial qui lo , poliol -alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterocicl ilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) N (R2 ) 2 , -0C (R1) 2C (O) NR R8 , amino, alquilamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquilamino , hetero-arilamino, heteroaralquilamino , heteroc i el i 1 amino , heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8 , -N (R2) C (O) R2, -NHS02NR7R8, -N ( C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC(0)NRR8, -NHC (0) N (R2) 2 , -SC (R1) 2C (O) OH, -SCKR^CÍC OR2, -SCH2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2/ S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, - S02NHC ( 0 ) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, -S02NHC (0)NR7R8, ciano, tetrazol - 5 - ilo , -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) NHC (O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , -C (O)NHC (0)NR7R8, - C ( O ) NHS02R2 , - C ( O ) NHS02NHR2 , -C (0) NHS02N (R2) , -C (0) NHS02NR7R8 , - C ( CH3 ) 2C ( O ) OH , y - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilarilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C ( 0) N ( R2 ) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxial qui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4P, R ^ ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R4ct, R5a o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3ct, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8, - S02NHC ( O) R2 , -S02NHC (O) NHR2, - S02NHC ( 0) N ( R2 ) 2 , - S02NHC ( 0 ) NR7R8 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 34a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2ct, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3P, R4P, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalqui lo , cicloalquilalquilo , halogenoalqui lo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, hetero-cíclico, heterociclil -alquilo inferior, heterocicl il -amino-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-0-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi, hetero-ciclilalcoxi inferior, dialquilamino , N(R )2, -NR7R8, N(R2)C(0)R2, -SCH2C(0)0H -S02NH2 -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( 0 ) R2 , -SR2, - S02NHC ( O ) NHR2 , -S02NHC(0)N(R2) 2, -SO2NHC (0)NR7R8, -C(0)N(R )2, -C(0)NR7R8, y -C (0) NHS02R2 , de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo , arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialqui lo , hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo , hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 8 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4f3, RsP ó R P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2 , R3a, R40t, R5a o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de - SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -S02NH2, - SO2NHR2 , -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02 HC (O) R2 , -S02NHC (O) HR2 , - SO2NHC (O)N(R2) 2í -S02NHC (0)NR R8; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2- En una 35a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R5a, R6a, R2p, R3p, R4p, R5(J y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, hetero-arilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) i_3-0-alquilo inferior, polioxialquileno, heteroaril-alcoxi inferior, heterociclilalcoxi , heterociclil-alcoxi inferior, -N (R2) C (O) R2, -SCH2C(0)OH -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2í S02NR7Re, - SOjNHC (O) R2 , -SR2, -S02 HC (O) HR2 , -S02NHC (O)N(R2) 2, -S02NHC(0)NR7RB, y -C (O) NHS02R2 , de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R3, y -C (O) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo inferior, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y Ra son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones; en la cual uno de R4P, RsB ó RsP debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R , R , R , R o R puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3 , o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de - SC (R1 ) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , y - S02NHC (O) R2 ; en los cuales todos los sust i tuyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 36a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4f3 , R5(5 y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alquinilo, carbociclo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) i_3-0-alquilo inferior, heteroaril - alcoxi inferior, heterocicl il -alcoxi inferior, -N (R2) C (O) R2 , -S02NH2, -S02NHR2, S02NHC(0)R2, -SR2, S02NHC (O) NHR2, -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC (0)NR7R8, y -C (0) NHS02R2 , de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquenilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 es hidrógeno; R2 es inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones ; en la cual uno de R4'5, R5^ ó R6'3 debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R4 , R5ct o RSct puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3ct, o R4ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -SC (R1) 2C (O) OR2 , -S02NH2, - S02NR7R8, y -S02NHC (O) R2. En una 37a modalidad, la invención se representa mediante el siguiente compuesto: 4- [3E- (4-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -bencensulfonamida ; 4- [3E - (5-benzo [b] tiofen-2-il-2, 4-dimetoxi- fenil) -acriloil] -bencensul fonamida ,- 4- {3E - [4-metoxi-2- ( 2 -morfol in-4 - il - etoxi ) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil} -bencensul fonamida ; Acido 2- {5-metoxi-2- [3-oxo-3- (4-sulfamoil-fenil) -E-propenil] - 4 - 1iofen- 2 - i1 - fenoxi ) - 2 -met i 1 -propiónico ; Ester ter-butílico del ácido 2 - { 2 , 4 -dimetoxi -5- [3-OXO-3- ( -sulfamoil-fenil) -E-propenil] -fenil} -indol-1-carboxí 1 ico ; 4- {3E- [5- (lH-indol-2-il) -2 , 4 -dimetoxi - fenil ] -acriloil} -bencensulfonamida; 4- {3E- [4-metoxi-2 - ( 3 -morfol in- 4 - i 1 -propoxi ) -5-tiofen-2-il-fenil]-acriloil}-bencensul fonamida ; 4-{3E - [2- (3 -hidroxi - 2 -hidroximet i 1 -propoxi ) -4-metoxi-5-tiofen-2- il-fenil] -acriloil } -bencensulfonamida; 4-[3E-(5-benzo[b]tiofen-2-il-2, 4 -dimetoxi -fenil) -acriloil] -N- isobut iril -bencensul fonamida ; Clorhidrato de 4- {3E- [4-metoxi-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -5-tiofen-2 -il-fenil] -acriloil } -bencensulfonamida; 4 - {3E- [4-metoxi-2- ( 1H - 1etrazol - 5 - i lmetoxi ) -5 - 1 iofen- 2 - i 1 - feni 1 ] -acriloil) -bencensulfonamida; 4 - [3E - (2,4-dimetoxi-5-piridin-3-il-fenil) -acriloil] -bencensulfonamida; 4-{3E- [4- (3 -hidroxi- 2 -hidroximetil -propoxi) -2-metoxi-5-tiofen-2 -il-fenil] -acriloil } -bencensulfonamida; 4-{3E-[5- (4-isobutil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) - 2,4-dimetoxi-fenil]-acriloil}-bencensul fonamida ; 4- {3E- [5- (2-ciclopropil-lH-imidazol-4-il) -2,4-dimetoxi -fenil] -acriloil} -bencensul fonamida ; 4- {3E- [5- (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin- 2 - i 1 ) -2,4-dimetoxi - fenil] -acriloil} -bencensulfonamida; 4-{3E- [2- (lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi) -4-metoxi-5-tiofen-2-il-fenil]-acriloil}-bencensul fonamida ; 4-{3E- [4-metoxi-2- (pi ridin- 2 - i lmetoxi ) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil} -bencensul fonamida ; 4-{3E- [2- (benzotriazol-1- i 1metoxi ) - 4 -metoxi -5 - 1 iofen- 2 - i 1 - fenil ] - acri loi 1 } -bencensul fonamida ; y 4-{3E - [2,4-dimetoxi-5- (1- metil- lH-indol -2 -il) -fenil] -acriloil} -bencensul fonamida . En una 38a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4p, R5p y Rsp se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, halógeno-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocíel ico , heterociel il - alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo , ariltio-alquilo inferior, aralquil -tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior- S ( O) - alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, het erocicl ilamino-alqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol - alqui lo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH , -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2, OC (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -OC(R1)2C(0)NR7R8, amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, cicloalquilamino , arilamino, aralquilamino , hetero-arilamino, heteroaralquilamino , heterocicl ilamino , heterociclilalquilamino, NHR2, N(R )2, -NR7R8 , -NHC (R1) 2C (0) OH , - HCÍR^zCíOOR2, -NHC(0)R2, N(R )C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N(C(0)NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , NHC(0)N(R2)2, tiol, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquil-alquiltio, halogenoalquiltio , ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio , heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 -S02NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NRR8, - C (O ) NHC (O) R2 , -C(0)NHC(0)NHR2, -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , - C (0) NHC ( O) NR7R8 , -C (O) NHS02R2, -C (O) NHS02NHR2 , - C (O) NHS02N (R2 ) , -C (0)NHS02NR7R8, -C(CH3)2C(0)OH, - (CH2)yC(0)OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero- arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterocicl ilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heteroci el i lalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4P, RsP ó RsP debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R , R , R , Ra o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3 , o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de amino, -NHR2 , N(R2)2/ NR7R8 , -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2 ) C (O) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2, -NR S02R2, -NHC (O) NHR2 , NHC(0)NR7R8 , y -NHC (0) N (R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 39a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6\ R2p, R3p, R*P, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) !-3-0-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , het erocíel i co , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2; R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente con alcoxicarbonilo. R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 es 1abones ; en la cual uno de R4(3, R5^ ó R6^ debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2ct, R3ct, R4 , R5a o R6ct puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3ct, o R4 se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de amino, -N (C (O) NHR2) 2 , NR2S02R2 y -NR2S02R2; en la cual todos los sust ituyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2- En una 40a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o áster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4<x, R5a, R6a, R2p, R3P, R4p, R5p y R6|J se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril - alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , c icloalqui 1 t ioalqui lo , ariltio-alquilo inferior, aralquil - tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterociclilt io-alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior- S (0) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo , aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino- alquil o inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, pol iol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterocicl il -alcoxi inferior, -0C (R1 ) 2C (0 ) 0H , -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2 , -0C (R1) 2C (0) NHR2 , OC (R1) 2C (0)N (R2) 2, -OC ( R1 ) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralqui 1 amino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) 0H , -NHC (R1) 2C (O) 0R2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, - NHS02NHR2, -NHS02R2, NHS02NR7RB, -N(C(0)NHR2)2í -NR2S02R2, -NHC ( O ) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquil tio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicliltio , heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, - SC ( R1 ) 2C (0) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , - S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (0) NHR2, - S02NHC ( O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (0) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) R2, -C(0)NHC(0)NHR2, -C (O) NHC (O) N (R2) 2 / -C ( O) NHC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02R2 / -C (O) NHSO2NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heteroc íel ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR R8, y -C(0)N(R )2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( 0) N (R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíel ico , bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4(3, R5P ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2ct, R3ct, R4a, R5<x o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3a, o R4C1 se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (0) 0R2 , -0C (R1) 2C (O) NH2 , OC(R1)2C(0)NHR2, -0C (R1) 2C(0)N(R2) 2, -0C (R1 ) 2C (0) NR R8 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 41a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4\ R5\ R6a, R2p, R3p, R4p , R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -OC (R1) 2C (O) NR7R8 , de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R1 es hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(O) NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones; en la cual uno de R*p, R5P ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3ct, R4 , R5a o R6ct puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R30t, o R4a se debe seleccionar a partir de -OC (R1) 2C (O) OH; en los cuales todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterociclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxial qui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 42a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4P, R50 y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril - alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, c icloalqui 1t ioalqui 1 o , ariltio-alquilo inferior, aralquil -tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulf inil-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo , aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 - al coxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, - 0C (R1)2C(0)N(R2)2, -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alqui lamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralqui 1 amino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2/ -NR R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC ( R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR R8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2 , -NHC (0) NR7R8 , -NHC (0) N (R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroarilt io , hetero-aralquiltio, heteroc icl i 1t io , heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SC (R1) 2C (0) 0H, -SC (R1) 2C (O) 0R2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O)NHR2, - S02NHC ( 0) N ( R2 ) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O)NHC (O) R2, - C (O ) NHC (O ) NHR2 , -C(0)NHC(0)N(R2)2, -C(0)NHC(0)NR7R8, - C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , - C (O) NHS02N (R2 ) , - C (O) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, - P02H2, -P03H2> -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7RB, y -C (0) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil -alquilo, de los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8; y -C (O) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4^, R5'5 ó R6^ debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3ct, R4a, R5 o R60t puede ser -OCH3 y/o R2a y R30t tomados juntos o R30t y R4 tomados juntos o R4ct y R5a tomados juntos, o R2^ y R3^ tomados juntos o R3^ y R4^ tomados juntos o R4P y RsP tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo , acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; y/o Por lo menos uno de R2ct, R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N (R2) 2, -C (O) NHC (O) R7R8, - C ( 0 ) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N (R2 ) , -C (0)NHS02NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) NHS02R2 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , - S02NHC ( O ) NR7R8 , -OC (R1) 2C (O) OH, OC (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2 , -OC(R1)2C(0)NHR2, -OC(R1)2C(0)N(R2)2, OC (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, -NHR2, N(R )2, -NRR8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2, -NHC (O) NR R8 , y NHC (O) N (R2) 2 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1 , R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 43a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3f3, R4P, R5f} y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico , alcoxi inferior, (O (CH2) 2) 1-3 -O- alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterociclico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es de manera independiente alquilo o alquilo inferior; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones; en la cual uno de R4p, R5p ó R6P debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R4<x, R5a o R6ct puede ser -OCH3; y/o R3a y R4a toma(¿os juntos o R40t y R50t tomados juntos, o R3p y Rp tomados juntos o R P y Rsp tomados juntos forman un anillo heteroc íel ico sustituido opcionalmente con uno o más grupos al coxicarboni1 -alquilo, carboxialquilo , o hidroxialqui lo . En una 44a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril - alqui lo inferior, heterocíclico, heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterocicl ilalquil - tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2 -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, arilsulfonil-alqüilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo, aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterocicl i lamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OCMR1) 2C (0)NH2, -OC (R1) 2C (O)NHR2, -OC ( R1 ) 2C (0 ) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, cicloalqui lamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino, heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1 ) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8, NHC (O) N (R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalqui 1t io , ariltio, aralquiltio, heteroariltio, hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsul fonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SC( 1)2C(0)OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , - SOzNHC (O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (O) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (O) NHR2, -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , -C (0) NHC (0)NRR8, -C (O) NHS02R2 , - C (0) NHS02NHR2 , -C (0) NHS02N (R2) , -C (0)NHS02NR7R8, - C ( CH3 ) 2C (0 ) OH , - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -PO2H2, -PO3H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclil-alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NRR8', alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4P, Rsp ó RsP debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2a, R3a, R4 , R5 o R6a puede ser -OCH3 y/o R2 y R3a tomados juntos o R3a y R4a tomados juntos o R4ct y R5 tomados juntos o R P y R3p tomados juntos o R3P y R4p tomados juntos o R4P y RsP tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; con la condición que R2a, R30t, R4a , R5ct o R6a, , R2P, R3P, R4P, R5p y R6p no pueden ser -0C (R1) 2C (0) OH; y/o por lo menos uno de R2a, R3a, o Ra se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) HC (O) HR2, -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , -C (O) NHC (0) NRR8, - C (0) NHS02NHR2 , - C (O) NHS02N (R2 ) , -C(0)NHS02NR7R8, -C (0) NHC (0) R2, -C (0) NHS02R2 , -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2)yC (0)0H, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, tiol, -SC(R1)2C(0)0H, , -SC (R1) 2C (0) 0R2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NH 2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2, - S02NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - S02NHC ( O ) NR7R8 , -OC (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2, -OC (R1) 2C (O) NH2 , -OC (R1) 2C (O) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R )2, -OC (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHCtR'lsClOOR2, -NHC(0)R2, -N ( R2 ) C (O) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02Rz, -NHC ( O) NHR2 , -NHC ( O) NR7R8 , y -NHC ( O) N (R2 ) 2 , en los cuales todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocícl ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 45a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4P, R5p y Rsp se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hetero-arilo, heterocíclico , alcoxi inferior, (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c.icloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8 y -C(0)N(R2)2; R2 es de manera independiente alquilo o alquilo inferior; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones; en la cual uno de R4fJ, R5P ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2 , R3a, R4 , R5a o R6a puede ser -0CH3; y/o y R4<x tomados juntos o R y R5ct tomados juntos o R3P y R P tomados juntos o R P y RBp tomados juntos forman un anillo de 5 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , hidroxialquilo , aminoalquilo , carboxialqui lo , alcoxicarbonilo; con la condición que R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P , R3fJ, R4P, RsP y R6P no pueden ser -OC (R1) 2COOH . En una 46a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R3p, R4P, R5P, R6P, R2a, R3<x, R4a, R5<x y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo , ariltio-alquilo inferior, aralquil - t oal qui lo inferior, heteroarilt io-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterociclilt io-alquilo inferior, heterociclilalquil - tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo, aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heteroci el i lamino- alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (0) NH2, -0C (R1) 2C (O) NHR2 , -0C (R1 ) 2C (O) N (R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2 , -NHC (0) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo , halogenoalqui 1 -sulfonilo, -SC (R1) 2C (0) 0H, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2/ S02NR7R8, - S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (O) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol -5 - lo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) NHC (O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N ( 2 ) 2 , -C (O) NHC (0) NRR8 , - C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, -C (O) NHS O2N (R2) , -C (O) NHS02NRR8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, - PO2H2 , - PO3 H2 , -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalqui lo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterocicl il -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R2a, R3ct, R4a, R5a 6 R6a, o uno de R2P, R3P, R4P, R5P ó R6p debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono; y/o en la cual cuando uno de Ra, R3ct, R4a, R5a ó R6 es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R P, R3P, R4P, Rsp ó R6P puede ser -0CH3; y/o en la cual cuando uno de R2P, R3P, R4P, R5P ó R6p es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, sólo uno de R , R , R , ó R6 puede ser -OCH3; y/o R2p y R3P tomados juntos o R3p y R4P tomados juntos o R4P y R5p tomados juntos, o R2ct y R3a tomados juntos o R3a y R4a tomados juntos o R4ct y R5a tomados juntos forman un heterocíel ico o heteroarilo sustituido opc ionalmente con uno o más de alcoxi-carbonilalquilo, carboxialqui lo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxi-alquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarboni lo , acilo, oxo, -NRR8, y halógeno; y/o R2P y R3p tomados juntos o R3P y R4p tomados juntos o R4P y R5P tomados juntos o R2a y R3 tomados juntos o R3a y R tomados juntos o R4a y R5ct tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7Ra, y -C (0) N (R2 ) 2 ; con la condición que R2p, R3P, R4p, R5p, R6p, R20t, R3a, R4a, R5<x y R6a no pueden ser -0C (R1) 2C (O) OH; y/o por lo menos uno de R2f}, R3P, RP, o uno de R2 , R3a, R4Ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) NHR2, - C (0 ) NHC (O) N ( R2 ) 2 , -C (0) NHC (0) NR R8 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2 ) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C (O)NHC (0)R2, -C(0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SCtR^zCÍOjOR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2í S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, -S02NHC (0)NR7R8, -OC (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2, -OC (R1 ) 2C (O) NH2 , -OC (R1 ) 2C (O) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -OC(R1)2C(0)NR7R8, amino, -NHR2, N(R)2 NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC ( R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2) C (0) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2, -NHC (O) NR7R8 , y -NHC (O) N (R2) 2 ; en la cual todos los sustituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2- En una 47a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3p, R4P, R5P, R6P, R2a, R3a, R4\ R5ct y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalqui 1 t ioal qui lo , ariltio-alquilo inferior, aralquil - t ioalquilo inferior, heteroarilt io-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil - tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (0) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R C (0) alquilo, aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterocicl i lamino -alquilo inferior , hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterocicl ilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OC(R1)2C(0)NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2, -OC (R1 ) 2C (O) N (R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (O) R7R8 , amino, alqui lamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC(R1)2C(0)OH, -NHC(R1)2C(0)OR2, -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NRR8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio, ciclo-alquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio , hetero-cicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo , arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC (0) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, -S02NHC (0) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi , -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N ( R2 ) 2 , -C (O) NHC (O ) NR7R8 , -C (O) HS02R2 , -C (O) HS02NHR2 , -C (O) HS02N (R2) , -C (0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N{R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroari 1 alqui lo , y heterociclil -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ,- R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monoc íel ico , bicíclico, tricíclico o benzofusionado; en la cual uno de R2ct, R3a, R4a, R50t o R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R20, R30, R4p, R50 ó R60 puede ser -OCH3; con la condición que R20 y R30 tomados juntos o R30 y R40 tomados juntos o R40 y R50 tomados juntos o R2a y R3ct tomados juntos o R3Ct y R4Ct tomados juntos o R4a y R5a tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialqui lo , carboxialquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxi-carbonilo, acilo, oxo , -NR7R8 , y halógeno; o R2P y R3P tomados juntos o R3P y R P tomados juntos o R4P y R5p tomados juntos o R2a y R3a tomados juntos o R3a y R4a tomados juntos o R4tx y R5CC tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2 ) 2 ; con la condición que R2P, R3p, R f5, R5p, R6P, R2<x, R3a, R4a, R5a y R6a no pueden ser -0C (R1) 2C (O) OH; y con la condición que por lo menos uno de R2 , R3p, RP, R5P ó RsP se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) NHR2, -C (0) NHC (O) (R2 ) 2 , -C (0) NHC (O) NR7R8 , -C (0)NHS02NHR2, -C (0) NHS02N (R2) , -C (O) NHS02NR7R8 , -C(0)NHC(0)R2, -C (0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , -OC (R1) 2C (O ) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2, -OC(R1)2C(0)NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -OC(R1)2C(0)NR7R3, amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR R8, -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O ) NHR2 , -NHC(0)NR7R8, y NHC(0)N(R2) 2; en los cuales todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 48a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R50, R6P, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico , hetero-ciclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalquil-tioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil-tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior - S (0 ) - alqui lo inferior, alquilo inf erior-S (0) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2 , -0C (R1) 2C (O) NH2, -0C (R1) 2C (O) NHR2, -0C ( R1 ) 2C (O) N (R2 ) 2 , -0C (R1 ) 2C (O) R7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH , -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R)C(0)R2, - HC(0)OR2, NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N ( C (O) NHR ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) R7RB , -NHC (O) (R2) 2 / tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsul fonilo , halogenoalqui 1 -sulfonilo, -SC (R1) 2C (0) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -SO2NHC (0) NHR2 , - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (O) R7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R )2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , - C (0) NHC (0) NR7R8 , - C ( 0) NHS02R2 , -C (0 ) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (0) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0.)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi , hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8 , alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4ct, R5tx ó R6 debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3p , R4p, Rsp ó Rsp puede ser -0CH3; con la condición que R2P y R3p tomados juntos o R3P y R4p tomados juntos o R4p y Rsp tomados juntos o R2 y R3a tomados juntos o R3tx y R a tomados juntos o R y R5a tomados juntos forman un heterocí clico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalquilo , carboxialquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; o R2P y R3p tomados juntos o R3p y R p tomados juntos o R4p y R5p tomados juntos o R2ct y R3 tomados juntos o R30T y R A tomados juntos o R y R tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heteroc íel ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ; con la condición que R (}, RSP, R6P , R2CT, R3A, R4A, R5<X y R6A no pueden ser -0C (R1) 2C (O) OH; y con la condición que por lo menos uno de R2^ , R315, o R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C(0)NHC(0)NHR2, - C (0) HC (0 ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (0) NHS02N (R2) , -C (0) NHS02NR7R8 , -C(0)NHC(0)R2, -C(0)NHS02R2, -C (C¾) 2C (O) OH, - (CH2 ) YC (0) OH, en el cual ny" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (0) OH, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -SO2N(R2)2, SO2NRV, -SO2 HC (O) R2, -SR2, -SO2 HC (0)NHR2, -SO2NHC (0)N(R2) 2, -S02NHC (0) NR7R8, -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2, -OC (R1) 2C (0) NH2, -OC (R1) 2C (O)NHR2, -0C(R1)2C(0)N(R2)2< -OC (R1) 2C (0)NR7R8, amino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8 , -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2 , -NHC (0)NRR8, y -NHC (O) N (R2) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c icloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NRRa, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 49a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R20, R3p, R4p, R5P, R6P, R2a, R3a, Ra, R5<x y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocícl ico , hetero-ciclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquil-tioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil-tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulf inil-alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -0C(R1)2C (0)NH2, -OC (R1) 2C (O)NHR2, - OC (R1 ) 2C (O ) N (R2 ) 2 , -OC (R1 ) 2C (O) R7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heterocicl il -alquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1 ) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHSOzNHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R3, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (0) NR7R8, -NHC (O)N(R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquilt io , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroaril tio , hetero-aralquiltio, heterocicl i1t io , heterociclilalquiltio , alquilsulfonilo, arilsulfonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, -S02NHC (O) NH 2 , - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (0) R7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tet razol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O)NHC (O) R2, -C (O) NHC (O) NHR2 , -C(0)NHC(0)N(R )2, - C (O) NHC (O ) NR7R8 , - C ( O) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, -C (0) NHS02N (R2) , - C (O) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2 ) yC (0) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -PO3H2, -P{R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c icloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí el ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil-alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR R8, y -C (0) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5<x ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R4|J, R5P ó R6P puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R 2ß , R3 , o R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2f -C(0)NR7R8, -C(0)NHC(0)NHR2, - C (O) NHC ( O) N ( 2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (0)NHS02NHR2, - C ( 0) NHS02N ( R2 ) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C(0)NHC(O)R2, -C (0)NHS02R2, -C (CH3 ) 2C (O) OH , - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, tiol, -SC (R1) 2C (0) OH, -SCÍR^zCíOOR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7RB, - S02NHC (0) R , -SR2, -S02NHC (0) NHR2, -S02NHC(0)N(R2)2, -S02NHC(0)NR7R8, -OC (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2 , -OC (R1) 2C (O) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -OC(R1)2C(0)NRR8, amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC ( 0 ) NHR2 , -NHC (0 ) NR7R8 , y -NHC (0) N (R2) 2 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 50a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3p, R4p, R5P, R6P, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicl iltio-alquilo inferior, heterociclilalquil -t ioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo , aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, he eroc ic 1 i 1 amino- alqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (0) OH , -00 (R1) 2C (O) 0R2 , -0C (R1) 2C (0) NH2, -0C (R1) 2C (0)NHR2, -0C (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -0C (R1) 2C (0) R7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialqui lamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino, heteroaralquilamino , heterociclil-amino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC (0) SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2 , -NHC (0) NR7R8 , -NHC (0) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, cicloalqui 11io , ciclo-alquilalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio , heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR R8, - S02NHC (0) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC (0 ) N (R2 ) 2 , -S02NHC (0) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) R2 , -C(0)NHC(0)NHR2, -C (O) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (0) NR7R8 , -C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (0)NHS02NRR8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2 ) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, O 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heteroc ic 1 i lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterocicl 1 -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, Rs ó R6ct debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R4p, R5p ó R6P puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R 2ß , R3p, o R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , ó 6 ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2. En una 51a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4p, R5p, R6p, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocí el ico , hetero-ciclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalquil-tioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroarilt io-alquilo inferior, heteroaralquil-tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, het eroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2, -0C (R1) 2C (O)NHR2, -0C (R1 ) 2C (O ) N (R2 ) 2 , -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , het eroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC ( 1 ) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2) C (O) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC ( O ) NHR2 , -NHC ( 0 ) R7R8 , -NHC (0) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio , halogenoalquilt io , ariltio, aralquiltio, heteroariltio, hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquilt io, alquil sul fonilo , arilsulfonilo, halogenoalquil -sulfonilo, -SC(R1)2C(0)0H, -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2( -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2, - S02NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , -S02NHC (O) R7R8, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0) H2> -C(0) HR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) HC (O) R2 , -C (0) NHC (0) NHR2, - C ( O ) NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2, - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , -C (0)NHSO2NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, y - (CH2) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocí clico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-cíclico, arilalquilo, heteroari lalquilo , y het erociclilalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, c icl oalqui lo , arilo, heteroarilo, heterocíel ico , arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíc 1 ico , amino, aminoalquilo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5<x, ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3P, R4P, R5p ó R6p puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3 , o R4p se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)0R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , ó 6 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NRR8, y -C(0)N(R2)2. En una 52a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3p, R4p, R5p, R6P, R2a, R3\ Ra , R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, hetero-ciclil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo, aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heteroeiel ilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , pol iol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterociclilalcoxi, heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) (R2 ) 2 , -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino , dialquilaraino , cicloalquilamino, arilamino, aralqui lamino , heteroarilamino , hetero-aralquilamino , heterocicl ilamino , heterociclilalquil-amino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8 , -N (R2) C (O) R2 , -NHS02NR7R8 , -N(C(0)NHR2) 2, -NHC(0)NR7R8, -NHC (0) N (R2) 2, -S02 H2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, -S02NHC (0) NR7R8 , ciano, tetrazol -5 - ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C(0)NHC(0)R2, -C (O) NHC (O) NHR2 , -C (O)NHC (O)N(R2) 2, -C (O) NHC (0) NR7R8 , - C ( 0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, -C (0) NHS02N (R2) , -C {O) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (0) OH, y - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofus ionado ; en la cual uno de R4a, R5ct ó R6a debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3f3, R4P, R5P ó RsP puede ser -OCH3 con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, o R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , ó 6 ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 53 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R5P, R6P, R2a, R3a, R4ct, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril - alqui lo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2 ) 2 ) 1-3 -O-alqu lo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, heteroarilalcoxi, heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi, heterocicl ilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, dialquilamino , N(R2)2, -NR7R8, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (CH3) 2C (0) OH, y - (CH2) YC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heteroc í el ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo, hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2) 2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 8 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5a ó Rsa debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3p, RsP ó R6P puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3P, o R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2)yC(0)OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; en los cuales todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 54a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3P, R4p, R5P, R6P, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alcoxi, alcoxi inferior, - (O ( CH2) 2 ) 1-3 -O- alq i lo inferior, pol ioxialquileno , heteroaril -alcoxi inferior, heterociclilalcoxi, heterociclil-alcoxi inferior, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)N(R2)2, Y -C(0)NR7R8, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , hidroxi, hidroxialquilo, heterocí clico, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, y alquilo inferior, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NRRB, alcoxi, -C(0)NR7R8, y - C (O ) N (R2 ) 2 ; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 5 a 7 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R , R5ct, ó R6a debe ser un heterocícl ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R P, R4P, R5P ó R6p puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3p, o R4P se debe seleccionar a partir de carboxi o -C(0)OR2; en la cual todos los sus ituyentes R1 , R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 55a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: Rp, R3p, R4P, R5p, Rsp, R2a, R3a, Ra, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterocicl il -alcoxi inferior, y carboxi, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5ct, ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2ct, R3a, RCt, R5a ó R6a puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, ó R4P debe ser carboxi . En una 56a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéu icamente aceptable, en la cual: R2P, R3p, R4P, RsP, y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2a, R3a, R4ct, R5X y R6ct se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, het eroc í el ico , alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) ?-3-O-alquilo inferior, heteroaril-alcoxi inferior, y heterociel il - alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalment e con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7RB, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R a, R5a, ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono ; con la condición que por lo menos uno de R2p, R3P, o R4P debe ser carboxi. En una 57a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3p, R4P, RsP y RsP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2a, R3ct, R4a, R5<x y Rsa se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, alcoxi inferior, - ( O ( CH2 ) 2 ) i-3 -O - al qui lo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, y heterociclil-alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R a , R5a, ó R6a debe ser un heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, o R4P debe ser carboxi. En una 58 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, RP, Rsp y ReP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2a, R3a, R4a, R5a y R6ct se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, metoxi, etoxi, propoxi , 3 - ( 1 -morfolino) propoxi , 2 - (1-morfolino) -etoxi, CH30 (CH2) 20 (CH2) 2- , en la cual uno de R4 , R5a, ó R6a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiofen- s - i lo , tiofen-3 -ilo, benzo [b] tiofen-2-ilo, benzo [b] tiofen-3-ilo, indol-2-ilo, indol-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol - 3 - ilo , 1 -met i 1 - indol -2 - i lo , 1-metil-indol-3-ilo, N-Boc - indol - 2 - ilo , N-Boc- indol -3 - ilo , N-Boc-pirrol -2 ' ilo , y N-Boc -pirrol - 3 - i lo ; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, o R4P debe ser carboxi. En una 59a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R53 y ReP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2 , R3a, R4a, R5 y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, 3 -( 1-morfolino) propoxi , 2-(l-morfolino) -etoxi , y CH30 (CH2) 20 (CH2) 2 ; en la cual uno de R , R5ct, ó R6a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de t iofen- s - ilo , benzo [b] tiofen-2 - ilo , indol-2-ilo, 1-met il - indol - 2 - ilo , N-Boc - indol - 2 - i lo , N-Boc -pirrol -2'ilo, y N-Boc-pirrol-3 -ilo; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, o R4P debe ser carboxi. En una 60a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3p, R4P, R5P y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíel ico , alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) i-3 -O -alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, y heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ,· en la cual uno de R a, R5ct, ó R6a debe ser un heterocíclico ligado mediante enlace carbono-carbono; con la condición que por lo menos uno de R P, R3p, o R P debe ser carboxi. En una 23a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R p, R3p, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2a, R3a, R4 , R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril-alcoxi inferior, y heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7RB , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5a, ó R6a debe ser un tetrahidrofuran- 2 - ilo o dihidrofuran- 2 - i lo ligado mediante enlace carbono-carbono; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3p, o R p debe ser carboxi .
Modalidad 6c. Ramificación amida En una 61a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R5P, RsP, Ra, R3a, R4a, R50t y R6ct se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocícl ico , heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo, c icloalqui 11 ioalqui lo , ariltio-alquilo inferior, aralquil - tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inf er ior- S (O ) - alqui lo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, he teroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -OC (R1) 2C (O) OH , -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0)NH2, -OC (R1) 2C (O)NHR2, -OC (R1) 2C (0)N(R2)2, -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino, cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R )2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2) C (O) R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -N-HC(0)N(R2) 2 tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroari 1 t io , hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, ar 1 sul fonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1 ) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2( -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( 0) Rz , -SR2, -S02NHC (O)NHR2, - S02NHC ( O) N ( ) 2 , - S02NHC ( O ) NR R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (O) NHR2 , -C (0) NHC (O) N (R2) 2 , -C (0) NHC (O) NR7R8, - C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R )02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocíclico, araino, aminoalquilo, -NR7Ra, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2 R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíel ico , bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5Ct, ó R6ct debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R4(5, R5p ó Rsp puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3P, o R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) HC (O) NHR2 , - C (O) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) HC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02NHR2, -C (O) NHS02N (R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8 , -C (0) HC (0) R2, -C (0) HS02R2 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 62a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R5P, R6P, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalqui lo , cicloalquilalquilo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril - alquilo inferior, heterocíel ico , heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, c icloalqui 11 ioalqui 1 o , ariltio-alquilo inferior, aralquil -t ioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqu l -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociel ilalqui 1 - t ioalqui lo inferior, alquilo inferior- S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfonil - alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, hete oe ic 1 i lamino- lqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociel il -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, - OC ( R1 ) 2C (O) N (R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, alqui lamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heteroc icl i lalqui 1 amino -NHR2 , N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, NHC ( R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, NHC(0)SR2, -NHSOzNHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (0)NR7R8, -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio , heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2i -S02NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (0) N(R2) 2, -S02NHC (0)NR7R8, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , - C ( O ) NHC ( O ) NHR2 , -C (0) HC (O) (R2) 2 , -C (0) NHC (0) NR7R8 , - C (0) HS02R2 ( -C (0) NHS02NHR2, -C (O) NHS02N (R2) , -C (O) NHS02NR7R8 , y -C(CH3)2C(0)OH, - (CH2)yC(0)0H, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, 6 6, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocícl ico , amino, aminoal quilo , -NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, c icloalqui lo , arilo, heteroarilo, hetero-cíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil-alquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi -alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5a, ó R6ct debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P , R4P, R5P ó R6p puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2(5, R3P, ó R se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) NHR2, - C (O) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (0) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2, - C (0) NHS02N (R2 ) , - C ( O) NHS02NR7R8 , -C (0) NHC (O) R2, y -C (0) HS02R2 ; en la cual todos los sustituyentes R1 , R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c icloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 63 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3p, R4P, R5p, R6p, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíel ico , heterociclil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo, aminoalquilo , c icloalquilaminoalqui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , poliol -alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -0C (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, alquilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquilamino , heteroarilamino , hetero-aralquilamino, heterociclilamino, heterociclil-alquilamino, - HR2, N(R2)2, -NRR8, -N (R2) C (O) R2 , -NHS02NR7R8, -N(C(0)NHR)2 - HC(0) R7R8, - HC (0) N (R2) 2 , -S02NH2# -S02 HR2, -S02N(R2)2) S02NR7R8, - S02NHC ( 0) R2 , - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N(R2) 2, -S02NHC(0)NR7R8, ciano, tetrazol - 5 - ilo , -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C(0)NHC(0)NHR2, - C ( O) NHC (O ) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8, -C (O) NHS02R2 , - C ( O) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (O) NHS02NR7R8, y - C ( CH3 ) 2C (O ) OH , - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heteroc íc 1 ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7Ra, y - C ( 0) N { R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C ( 0) N ( R2 ) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofus ionado ; en la cual uno de R4 , R5a , ó R6 debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3P, RsP ó R6P puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3 , ó R*p se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) NHR2, - C (0) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (0) NHS02N (R2 ) , - C (O) NHS02NR7R8 , -C (O)NHC (0) R2, y - C (0) NHS02R2 ; en la cual todos los sust ituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 64a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3P, RP, R P, R6P, R2a, R3a, R a, R5<x y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalqui lo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíel ico , heterociclil -alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-0-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , c i cloalqui loxi , cicloalquilalcoxi , heteroarilalcoxi , heteroaril-alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, dialquilamino , N(R2)2, -NR7R8, -N (R2) C (O) R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NRR8, y -C(CH3)2C(0)OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo , arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo , en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, -C(0)NRRa, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 8 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, RSa, ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P , R4P, RsP ó R6P puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3P, ó R4p se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , y -C (0) NHS02R2 ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 65a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4p, R5p, R6P, R2\ R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíel ico , heterociclil -alquilo inferior, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3 -O- lquilo inferior, polioxialquileno , heteroaril -alcoxi inferior, hetero-ciclilalcoxi , heterociclil-alcoxi inferior, -N (R2) C (O) R2 , -C(0)NH2, y -C(0)NHR2, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7RS, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, y alquilo inferior el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, y heterocíclico, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones ; en la cual uno de R4a, R5tx, ó R6t debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3P, R4P, RsP ó R6P puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de RzP, R3P, ó RP se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C (O) NHC (O) R2 , y -C (0) NHS02R2 ; en la cual todos los sustituyentes R2 , R7 y R8' pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hetero-cíclico, amino, aminoalquilo , y -NR7R8. En una 66a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéu icamente aceptable, en la cual: R2p, R3P, R4P, R5P, R6P, R2ct, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíel ico , alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril - alcoxi inferior, heterociclil-alcoxi inferior, -N (R2) C (O) R2 , -C(0)NH2< y -C(0)NHR2, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c icloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocícl ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O)N(R2) 2; R1 es hidrógeno; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones ; en la cual uno de R4 , R5ct, ó Rs debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R4p, RsP ó R6P puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C (O) NHC (O) R2 , y -C (0)NHS02R2; en la cual todos los sustituyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de heterocí el ico , amino, aminoalquilo, y -NR7R8. En una 67a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3[5, R4P, R5B, R6p, R2a, R3ct, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroari 1 - alqui lo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil - tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (0) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (0) 2-alquilo inferior, arilsulfinil-alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo, aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1 ) 2C (O) OH , -0C (R1 ) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (O) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, -0C (R1 ) 2C (O) N (R2 ) 2 , -0C (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, alqui lamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N(C (0)NHR2)2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (0) NR7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio , ariltio, aralquiltio, heteroariltio , hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, ari 1 sul fonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SC (R1) 2C (0) 0H, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (0) R2 , -SR2, - S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC (0) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfónico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R )2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2, -C (O) NHC (O) NHR2 , -C(0)NHC(0)N(R )2, -C (0) NHC (0) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (O) NHS02NR7R8 , -C(CH3)2C(0)OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -PO2H2, -PO3H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C (0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo , heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterocicl il -alquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, amino-alquilo, -NRRS, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R40t, R5 , ó R60t debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3P, R P, R5f5 ó RsP puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3p, ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, - SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2, -S02NHC (0) NR7R8 ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoal qui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 68a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4p, R5p, R6P, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil -tioalquilo inferior, heteroarilt io-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociel ilalquil - t ioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferiores) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoalqui lo , cic loalqui 1 aminoal qui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialqui lo , alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2, -0C (R1) 2C (0)NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2 , OC ( R1 ) 2C (O ) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (O) NR RB , amino, alquilamino , acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC ( R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (0) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalqui 1 t io , ariltio, aralquiltio, heteroaril tio , hetero-aralquiltio, heterocicl ilt io , heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsul fonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) 0R2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2> S02NR7R8, - S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (0)NR7R8, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R)2j -C(0)NRR8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) NHC (O) NHR2 , - C (O) NHC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (0)NHS02R2, -C (O) NHS02NHR2, - C (O) NHS02N (R2 ) , -C (0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, y - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-cíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y hetero-ciclilalquilo , en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí el ico , arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterocicl ilalquilo , en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalment e con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocí el ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o be zofusionado ; en la cual uno de R 0t, R5 , ó Rsct debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3p, R4|}, R5p ó R6P puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiol, - SC (R1 ) 2C (0) OH , - SC (R1 ) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)OH, -S02NH2í -S02NHR2, -S02N(R2)2( S02NR7R8, - S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, -S02NHC (0)NR7R8; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocícl ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2. En una 69a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3P, R4p, R5P, R6P, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo, aminoalquilo, cicloalquilaminoalqui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, pol iol - alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1 ) 2C (O) N (R2 ) 2 , -0C (R1) 2C (O) NR7R8, amino, alquilamino , acilamino, dialquilamino, ciclo-alquilamino, arilamino, aralquilamino , hetero-arilamino, heteroaralquilamino , heterociclilamino, heterociclilalquilamino, - HR2, N(R2)2, -NR7R8, - (R2) C (O) R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2 , -NHC (0)NR7R8, -NHC(0)N(R2)2, -SC (R1) 2C (0) OH, -SC (R1) 2C (0) 0R2, -SCH2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8, -SO2NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC ( O) NHR2 , - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -S02 HC (0)NR7R8, ciano, tetrazol-5-ilo, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0}N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) R2 , -C (0) NHC (0) NHR2, - C (0) NHC (0) N (R2 ) 2 , - C (0) NHC (0) NR7R8 , -C (0)NHS02R2, -C (0)NHS02NHR2, - C (0) NHS02N (R2 ) , -C(0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (0) OH, y - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxialquilo, hetero-cíclico, araino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo , arilarilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocí clico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado; en la cual uno de R4a, R5ct, ó R60t debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R4P, Rsp ó R6p puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P , ó R4p se debe seleccionar del grupo que consiste de -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (0) OR2 , -SCH2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -S02NHC (O) NHR2, -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 ; en la cual todos los sustituyentes R1 , R , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 70a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: RP, R3P, R4P, R5P, RsP, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, hetero-cíclico, heterociclil -alquilo inferior, heterociclil-amino-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3- O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , heteroarilalcoxi , heteroaril-alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, dialquilamino, N(R2)2, -NR7R8, -N (R2) C (O) R2, -SCH2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC(0)N(R2)2, -S02NHC(0)NR7R8, -C(0)N(R2)2, -C(0)NRR3, y -C (O) HS02R2 , de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NRR8 , alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialqui lo , hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo , hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 8 eslabones monocíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R5 , ó R6a debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R4p, R5p ó R6p puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3p, ó R4p se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -SC (R1) 2C (0) OR2 , -SCH2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( 0) R2 , - S02NHC ( 0 ) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2, - S02NHC (O) NR7R8 ; en la cual todos los sus ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, -C(0)NRR8, y -C(0)N(R2)2. En una 71a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R30, R4P, R5P, R6P, R2a, R3a, R4a, R5ct y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, hetero-arilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíel ico , heterociclil -alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-0-alquilo inferior, pol ioxialquileno , heteroaril-alcoxi inferior, heterociclilalcoxi, heterociclilalcoxi inferior, -N (R2) C (0) R2 , -SCH2C(0)0H, -S02NH2, -SO2NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2, - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , y -C (O) HS02R , de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo inferior, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo inferior, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y - C ( 0) N ( R2 ) 2 R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 5 a 7 eslabones; en la cual uno de R4 , R5ct, ó R6CC debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3P, R4P, RsP ó R6p puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3P, ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, y - S02NHC (O ) R2 ; en la cual todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalment e con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 72 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2fJ, R3p, R4P, R5p, R6p, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquenilo, alquinilo, carbociclo, heteroarilo, heterocíclico , hidroxilo, alcoxi inferior, - (O ( CH2 ) 2 ) 1-3 -O - alquilo inferior, heteroari 1 -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, -N (R2 ) C (0) R2 , -S02NH2, -S02NHR2, S02NHC(0)R2, -SR2, - SO2NHC (0) NHR2 , - S02NHC (0 ) N ( R2 ) 2 , - S O2NHC (O) NR7Ra , y -C (0)NHS02R2, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquenilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, amino, aminoalquilo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7Ra, y -C(0)N(R2)2; R1 es hidrógeno; R2 es inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones ; en la cual uno de R4ct, R5a, ó Rsa debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R P, R3P, R P, R5p ó Rsp puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3 , ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -SC (R1) 2C (O) OR2 , -S02NH2, -S02NR7R8, y -S02NHC (O) R2. En una 73 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3p, R4P, R5p, RSP, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalqui 1 ioal qui lo , ariltio-alquilo inferior, aralquil - t ioalqui lo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalqui 1 - tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2 -alquilo inferior, arilsulf inil-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo, aminoalqui lo , cicloalquil aminoalqui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterocicli lamino- alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, pol iol - alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , het erocicl il -alcoxi inferior, -0C (R1 ) 2C (0) OH , -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (O) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, OC (R1) 2C (0)N(R2)2, -0C (R1) 2C (0) NR7RB, amino, alquilamino, acilamino, dialquil-amino, cicloalquilamino , arilamino, aralqui lamino , heteroarilamino , heteroaralquilamino , heterocicl il -amino, heterociclilalquilamino, NHR2 , N(R2)2, -NR7R8, -NHC(R1)2C(0)0H, -NHC(R1)2C(0)OR2, -NHC(0)R2, N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, - HS02 HR2 , -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N ( C (0 ) NHR2 ) 2 # -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquil-alquiltio, halogenoalqui 1tio , ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquilt io , heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, - SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2/ -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (0) HR2, - C (0) HC (O) N (R2 ) 2 , -C (O) HC (0 ) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, - C (O) NHS02N (R2 ) , -C (0)NHS02NR7R8, -C (CH3 ) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (O) (R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterocicl ilalquilo , en la cual todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocicl ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heteroc íel ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil -alquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclíco , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4a, R , ó R debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3fJ, R p, R5P ó R6p puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2p, R3P, ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC ( O ) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , y -NHC ( O) N ( R2 ) 2 ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 74 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R5P, ReP, R2a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-0-alquilo inferior, heteroaril-alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2; R2 es alquilo inferior opcionalmente sustituido con alcoxicarbonilo. R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones ; en la cual uno de R0t, R5 , ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2(J, R3P, R4p, R5p ó RsP puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2(5, R3p, ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de amino, -N (C (O) NHR2 ) 2 , NR2S02R2 y -NR2S02R2; en la cual todos los sust ituyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 75a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R5P, R6P, R2a, R3a, R4a, R5<x y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril - alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalqui 1 t ioalqui 1 o , ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfinil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo, aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, pol iol - alqui lo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , ciclo-alquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0)NH2, OC ( R1 ) 2C ( O ) N ( R2 ) , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino , acilamino, dialquilamino, cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC ( O ) NHR2 , -NHC (O) R R8, -NHC (0) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquilt io , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, hetero-aralquiltio, heteroc icl i 11 io , heteroc icl i 1 alqui 11 io , alquilsulfonilo, arilsulfonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SCÍR1) 2C(0)0H, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C (0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -SO2NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -S02NHC (O) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol -5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2, - C ( O ) NHC ( O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N (R2) 2, -C (O) NHC (O) NR7R8 , - C ( O ) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, - C (O) NHS02N (R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2)yC(0)0H, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2í -PO3H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalqui lo , y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíc 1 ico , arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterocicl il -alquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocicl ico , amino, amino-alquilo, -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocícl ico , bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4ct, R5t, ó Rsot debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R P, Rs o R6P puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2P, R3 , ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (O) 0R2 , -0C (R1) 2C (O) NH2 , OC (R1) 2C (O)NHR2, -OC(R1)2C(0)N(R2)2í - OC ( R1 ) 2C (O ) NR7R8 ; en la cual todos los sus ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí el ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 76a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2p, R3P, R4P, R5p, R6P, R2a, R3a, R4a, R5a y R60t se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico , alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) i-3-0-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, -OC (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (0) N (R2) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R3, y -C(0)N(R2)2; R1 es hidrógeno o alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocí el ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R2 es alquilo inferior sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones ; en la cual uno de R4 , R5a, ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3p, R*p, R5P ó RsP puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3P, ó R4p se debe seleccionar a partir de -OC (R1) 2C (O) OH ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c icloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, he eroc íel ico , amino, aminoalqui 1 o , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2- En una 77a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3p, R4p, R5p, Rsp, R2a, R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo , ariltio-alquilo inferior, aralquil - tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil -tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R C (0) alquilo, aminoalqui lo , cicloalqui laminoalquilo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterocicl ilamino- alqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialquileño , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroari lalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) O 2, -OC (R1) 2C (O) NH2, -OC(R1)2C(0)NHR2, -OC (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -OC (R1) 2C (0) NRR8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralquilamino, hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8 , -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2) C (O) R2, -NHC(0)OR2, NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol , alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquil - sulfonilo, -SC(Rx)2C(0)0H, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, -SOzNHC (O) NHR2, - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , -SO2NHC (O) R7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol -5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O)NHC (O) R2, -C (O) NHC (O) NHR2 , -C (O)NHC (O)N(R2) 2, -C (O) NHC (0) NR7R8, -C (O) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2, - C (0) NHS02N (R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -PO3H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar opcionaltnente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíel ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heteroc icl ilalqui lo , en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxíalquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíel ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil -alquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (O) N (R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; en la cual uno de R4t, R5a, ó Rsa debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3P, R4P, R5p ó R6P puede ser -OCH3; y/o R2P y R30 tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4p y RsP tomados juntos o R2a y R3a tomados juntos o R3tx y R tomados juntos o R4a y R5 tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxi-carbonilalquilo, carboxialqui lo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi , hidroxialquilo, carboxi-alquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo , acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; y/o por lo menos uno de R2P, R3(3, ó R4p se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NRR8, -C (O) NHC (0) NHR2, -C (O) NHC (O) N (R2) 2, -C (0) NHC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02NHR2 , - C (O) NHS02N (R2 ) , -C(0)NHS02NR7R8, -C (0) NHC (0) R2, -C (0) NHS02R2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2)yC(0)0H, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, tiol, -SC(R1)2C(0)0H, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , -S02NHC (0) R , -SR2, - S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (O) 0R2 , -0C (R1) 2C (O) NH2 , -0C (R1) 2C (0) NHR2, -0C (R1) 2C (0) N (R2) 2f -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8 , -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2, -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR R8 , y -NHC (O) N (R2) 2 ; en la cual todos los sustituyentes R1 , R , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2. En una 78a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4p, R5P, R6p, R2a, R3a, R4ct, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, (0 (CH2) 2) 13-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o. más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (0) (R ) 2 ; R2 es de manera independiente alquilo o alquilo inferior; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones; en la cual uno de R ct, Rsa, ó R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2p, R3P, R p, R5P, ó R6p puede ser -OCH3; y/o R2p y R3p tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4P y RsP tomados juntos o R2a y R3a tomados juntos o R3 y R4a tomados juntos o R a y R5ct tomados juntos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxicarbonil -alquilo, carboxialquilo, o hidroxialqui lo . En una 79a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3P, R4P, R5p, R6P, R20t, R3a, R4ct, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterocicl il - alqui lo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, het eroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil - ioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo , aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterocicl i lamino -alqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi, cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -OC(R1)2C(0)NH2, -OC (R1 ) 2C (O) NHR2 , -OC (R1 } 2C (O) N (R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, - HC(0)OR2, - HC(0)SR2, -NHS02NHR2, - HS02R2, -NHS02NR7R8, -N(C(0)NHR2)2< -NR2S02R2, -NHC (O) NHR , -NHC (O) NR7R8, -NHC (O) N (R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalqui1 tio , halogenoalqui1t io , ariltio, aralquiltio, heteroariltio, hetero-aralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquil sul fonilo , arilsulfonilo , halogenoalqui 1 -sulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC (0) N (R2 ) 2 , - S02NHC (O) NR R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2, -C (O) NHC (O) NHR2 , -C (O)NHC (O)N(R2) 2, -C (O) NHC (0) NR7R8 , - C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2 ) , - C ( O) NHS02NRR8 , -C (CH3 ) 2C (0) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NRR8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, hetero-arilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7Ra, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2 ) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíel ico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en la cual todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NRR8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi- alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofus ionado ; en la cual uno de R a, Rsa, ó R6 debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2fJ, R3P, R4p, RsP ó R6f5 puede ser -0CH3; y/o R2p y R3p tomac:os juntos o R3p y R p tomados juntos o R p y RsP tomados juntos o R2a y R3 tomados juntos o R3a y R4 tomados juntos o R a y R5a tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi , carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 con la condición que R2p, R3p, R p, R5P, R6p, R2a, R3a, R , R5a y R6 no pueden ser -0C (R1) 2C (0) OH ; y/o por lo menos uno de R2p, R3P, ó R4P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2í -C(0)NRR8, -C (O) NHC (O) NHR2 , -C (O) NHC (O) N (R2) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C(0)NHS02NR7R8, -C (O) NHC (O) R2, -C (O) NHS02R2 , -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2, - S02NHC (O) N (R2 ) 2 , - S02NHC (O) NR7R8 , -OC (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2, -OC (R1) 2C (O) NH2 , -OC (R1) 2C (O) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -OC (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, -NHR2, N(R2)2, NR7Ra, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2, -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , y -NHC (O) N (R2 ) 2 , en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2. En una 80 a modalidad, la invención se representa mediante la fórmula I o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2P, R3p, R4p, R5p, Rsp, R2", R3ot, R4ct, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico , alcoxi inferior, (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroaril -alcoxi inferior, heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíel ico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2 ) 2 ; R2 es de manera independiente alquilo o alquilo inferior; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, ligados juntos forman un anillo monocíclico de 6 eslabones; en la cual uno de R4a, R5ct, ó R6a debe ser un heteroc íel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2P, R3P, R4(¾, R5P ó R6P puede ser -OCH3; y/o R2P y R33 tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4p y R5P tomados juntos o R2ct y R3ct tomados juntos o R3a y Ra tomados juntos o R4a y R5a tomados juntos forman un anillo de 5 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar opcionalmente sustituido con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, hidroxialquilo , aminoalquilo , carboxialqui lo , alcoxicarbonilo ; con la condición que R3P, RP, R5P, R6P, R2a, R3a, R4ct, R5a y R6a no pueden ser -0C (R1) 2COOH . Como una 81a modalidad, la invención es una composición farmacéutica que comprende cualquiera de las 80 modalidades anteriores o cualquiera de los ejemplos específicos siguientes junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Una 82a modalidad incluye las modalidades 1-80 anteriores o cualquiera de los ejemplos como medios para tratar o tratar de manera profiláctica un trastorno inflamatorio incluyendo artritis, artritis reumatoide, asma, retinopatía diabética, nefropatía diabética, vasculopatía diabética, esclerosis múltiple, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lupus eritematoso sistémico, aterosclerosis , y restinosis . Una modalidad adicional incluye los intermediarios utilizados para elaborar los compuestos finales de la invención. Dichos intermediarios son útiles como materiales de partida para elaborar los compuestos de la invención así como por tener actividad farmacéutica por sí mismos. Otra modalidad de la invención incluye el procedimiento para elaborar tanto a los intermediarios así como a los compuestos finales.
Def iniciones Una línea ondulada utilizada como un enlace " » # indica un enlace que puede ser ya sea el isómero geométrico E- o Z-. Cuando no se utiliza como un enlace, la línea ondulada indica el punto de unión del sustituyente particular. Los términos "alquilo" o "alq" , sólo o en combinación, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un hidrocarburo primario, secundario, o terciario, saturado, de cadena recta o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, y sec-butilo,. El término "alquilo inferior" sólo o en combinación se refiere a un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El grupo alquilo puede estar sustituido opcionalmente con cualquier porción que no interfiera contrariamente con la reacción o que provea una mejora en el procedimiento, incluyendo pero sin limitarse a, pero limitado a halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, arilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino , arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogenuro de acilo, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato, ya sea sin proteger, o protegido según sea necesario, como es sabido por lo expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthesis , John iley & Sons, 2a edición, 1991, incorporado en la presente invención para referencia. Se incluyen específicamente CF3 y CH2CF3. El término "alquenilo", sólo o en combinación, significa un alquilo no cíclico de 2 a 10 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces carbono- carbono insaturados . El grupo alquenilo puede estar sustituido opcionalmente con cualquier porción que no interfiera contrariamente con la reacción o que provea una mejora en el procedimiento, incluyendo pero sin limitarse a, pero limitado a halógeno, halogenoalquilo , hidroxilo, carboxilo, acilo, arilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino , arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster , ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogenuro de acilo, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato, ya sea sin proteger, o protegido según sea necesario, como es sabido por lo expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley & Sons, 2a edición, 1991, incorporado en la presente invención para referencia. Se incluyen específicamente CF3 y CH2CF3. El término "alquinilo", sólo o en combinación, significa un alquilo no cíclico de 2 a 10 átomos de carbono que tiene uno o más enlaces carbono- carbono triples, incluyendo pero sin limitarse a etinilo y propinilo. El grupo alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con cualquier porción que no interfiera contrariamente con la reacción o que provea una mejora en el procedimiento, incluyendo pero sin limitarse a, pero limitado a halógeno, halogenoalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, arilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino , arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sul famoni 1 o , éster , ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, fosfina, tioéster, tioéter, halogenuro de acilo, anhídrido, oxima, hidrozina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato, ya sea sin proteger, o protegido según sea necesario, como es sabido por lo expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene et al . , Protective Groups in Organic Synthes i s , John iley & Sons, 2a edición, 1991, incorporado en la presente invención para referencia. Se incluyen específicamente CF3 y CH2CF3. Los términos "carboxi", "COOH". y "C(0)OH" se utilizan de manera intercambiable. Los términos "alcoxicarbonilo" y " carboalcoxi " se utilizan de manera intercambiable. Utilizados solos o en combinación, los términos se refieren al radical -C(0)OR, en el cual R es alquilo como se definió en la presente invención. El término "tio", sólo o en combinación, significa el radical -S-. El término "tiol", sólo o en combinación, significa el radical -SH.
El término "hidroxi", sólo o en combinación significa el radical -OH. El término "sulfonilo", sólo o en combinación significa el radical -S(0)2-. El término "oxo" se refiere a un oxígeno unido mediante una doble ligadura (=0) . El término "carbociclo" , sólo o en combinación, significa cualquier anillo de carbono, estable, monocíclico o bicíclico de 3 a 7 eslabones o un anillo bicíclico o tricíclico de 7 a 14 eslabones o un anillo de carbono policíclico de hasta 26 eslabones, de los cuales cualquiera puede ser saturado, parcialmente insaturado, o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo , ciclopent ilo , ciclohexilo, fenilo, bifenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, o tetrahidronaftilo (tetralina) . El término " cicloalquilo" , sólo o en combinación, significa un alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, incluyendo pero sin limitarse a sistemas anulares monocíclicos o bicíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopent ilo , ciclohexenilo, y ciclohexilo. El término "arilo", sólo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contienen uno, dos o tres anillos en el cual dichos anillos pueden estar unidos juntos en una forma colgante o pueden estar fusionados. El grupo "arilo" puede estar sustituido opcionalmente con una o más de las porciones que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroarilo, heterocíclico, carbociclo, alcoxi, oxo , ariloxi, arilalcoxi, cicloalquilo, tetrazolilo, heteroariloxi ; heteroarilalcoxi , carbohidrato, aminoácido, ásteres de aminoácido amidas de aminoácido, alditol, halógeno, halogenoalquiltio, halogenoalcoxi , halogenoalquilo, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, aminoalquilo , aminoacilo, amido, alquilamino, dialquilamino , arilamino, nitro, ciano, tiol, imida, ácido sulfónico, sulfato, sulfonato, sulfonilo, alquilsulfonilo , aminosulfonilo, alquilsulfonilamino , halogenoalquilsulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamoilo, éster carboxílico, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, tioéster, tioéter, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfato, fosfonato, fosfinato, sulfonamido, carboxamido, ácido hidroxámico, sul foni 1 imida o cualquier otro grupo funcional deseado que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto, ya sea sin proteger, o protegido según sea necesario, como es sabido por lo expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., "Protective Groups in Organic Synthesis," John Wiley y Sons, 2a edición, 1999. Además, los grupos adyacentes en un anillo "arilo" se pueden combinar para formar un anillo carbocíclico, arilo, heteroarilo o heterocí clico de 5 a 7 eslabones saturado o parcialmente insaturado, el cual a su vez puede estar sustituido como se indicó anteriormente . El término "heterocíclico" , sólo o en combinación, se refiere a un grupo cíclico no aromático que puede estar parcialmente insaturado (que contiene por lo menos una doble ligadura) o completamente saturado y en el cual el anillo contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona a partir de oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo. Los términos "heteroarilo" o "heteroaromático" , solos o en combinación, se refieren a un anillo aromático que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona a partir de azufre, oxígeno, nitrógeno o fósforo. El anillo heteroarilo o heterocíclico puede estar sustituido opcionalmente con uno o más de los sust ituyentes listados como sust ituyentes opcionales para arilo. Además, los grupos adyacentes en el anillo heteroarilo o heterocíclico se pueden combinar para formar un anillo carboc íel ico , arilo, heteroarilo o heterocíclico de 5 a 7 eslabones, el cual a su vez puede estar sustituido como se indicó anteriormente. Los ejemplos no limitativos de anillos heterocíclicos y heteroaromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tet rahidrofurani lo , piranilo, purinilo, tetrahidro-piranilo, piperazinilo, piperidinilo , morfolino, tio-morfolino, tetrahidropiranilo , imidazolilo, pirolinilo, pirazolinilo, indolinilo, dioxolanilo, o 1,4-dioxanilo, aziridinilo, furilo, furanilo, piridilo, piridinilo, piridazinilo , pirimidinilo, benzoxazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazol i lo , 1,3,4-tiadiazol, indazolilo, triazinailo, 1 , 3 , 5 - triazinilo , tienilo, i sot ia zol i lo , imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, benzofuranilo , quinolilo, i soquinol i lo , benzotienilo , isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo , purinilo, carbazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, 1 , 2 , - tiadiazolilo, i sooxazol i lo , 1 , 2 , 4 - oxadi azol i 1 o , 1 , 3 , 4 -oxadiazol ilo , pirrolilo, quinazol ini lo , quinoxalinilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, xantinilo, hipoxant inilo , pirazol, imidazol, 1 , 2 , 3 - triazol , 1 , 2 , 4 - triazol , 1 , 2 , 3 -oxadiazol , tiazina, piridazina, triazolo-piridinilo o pteridinilo en los cuales dicho grupo heteroarilo o heterocíel ico puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sust ituyentes que se seleccionan a partir de los mismos sust ituyentes indicados anteriormente para los grupos arilo. Los grupos funcionales oxígeno y nitrógeno en el grupo heteroarilo se pueden proteger según se necesite o se desee. Los grupo protectores apropiados pueden incluir trimetilsililo , dimet ilhexilsililo , t-butildimetilsililo, y t -but ildi feni 1 s il i lo , tritilo o tritilo sustituido, grupos alquilo, grupos acilo tales como acetilo y propionilo, metansul foni lo , y p-toluensulfonilo. El término "tienilo", sólo o en combinación, se refiere a un grupo cíclico de cinco eslabones en el cual el anillo contiene un átomo de azufre y dos dobles ligaduras. El término "benzotienilo" , sólo o en combinación, se refiere a un grupo cíclico de cinco eslabones en el cual el anillo contiene un átomo de azufre y dos dobles ligaduras fusionado a un anillo fenilo . El término "ariloxi", sólo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno.
El término "heteroariloxi " , sólo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno. El término "aralcoxi", sólo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a un grupo alquilo el cual está unido a la molécula a través de un átomo de oxígeno. El término "heterociclilaralcoxi " se refiere a un grupo heterocíclico unido a un grupo arilo unido a un grupo alquil-O-. Los grupos heterocíclico, arilo y alquilo puede estar sustituidos opcionalmente como se describió anteriormente. Los términos "halo" y "halógeno", solos o en combinación, se refieren a cloro, bromo, yodo y fluoro . Los términos "alcoxi" o "alquiltio", solos o en combinación, se refieren a un grupo alquilo como el definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-0-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente. Los términos "alcoxi inferior" o " alquiltio inferior", solos o en combinación, se refieren a un grupo alquilo inferior como el definido anteriormente unido a través de un enlace de oxígeno (-0-) o un enlace de azufre (-S-) , respectivamente. El término "acilo", sólo o en combinación, se refiere a un grupo de la fórmula C(0)R'# en el cual R' es un grupo alquilo, arilo, alcarilo o aralquilo, o alquilo, arilo, aralquilo o alcarilo sustituidos, en los cuales estos grupos son como se definieron anteriormente. El término "acetilo", sólo o en combinación, se refiere al radical -0(0) CH3. El término "amino", sólo o en combinación, indica al radical -NH2 o -NH- . El término "nitro", sólo o en combinación, indica al radical N02. El término "sustituido", significa que uno o más hidrógenos en el átomo o sustituyentes designados está reemplazado con una selección proveniente del grupo indicado, con la condición que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es "oxo" (ceto) (es decir, =0) , entonces están remplazados dos hidrógenos en el átomo . El término "alditol", tal como al que se hace referencia en la presente invención, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un carbohidrato en el cual se ha reducido el grupo aldehido o cetona hasta una porción alcohol. Los alditoles de la presente invención también puede estar sustituido o desoxigenado opcionalmente en una o más posiciones. Los ejemplos de sustituyentes incluyen hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo , carboxilo, acilo, aciloxi, amino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino , arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sulfamonilo, éster, ácido carboxílico, amida, aminoácido, ésteres de aminoácido y amidas, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, tioéster, tioéter, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, y fosfonato. Los sustituyente es de ejemplo particulares incluyen amina y halógeno, particularmente flúor. El sustituyente o alditol puede estar no protegido, o protegido según sea necesario, como es sabido por lo expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis , John Wiley y Sons, 2a edición, 1999, incorporado en la presente invención para referencia. El alditol puede tener 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono. Los ejemplos de alditoles útiles son aquellos derivados de la reducción de monosacáridos , incluyendo específicamente aquellos derivados de la reducción de azucares de piranosa y furanosa.
El término "carbohidrato", tal como al que se hace referencia en la presente invención, y a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un compuesto de carbono hidrógeno y oxígeno que contiene un grupo aldehido o cetona en combinación por lo menos con dos grupos hidroxilo. Los carbohidratos de la presente invención también pueden estar sustituidos o desoxigenados opcionalmente en una o más posiciones. Por lo tanto, los carbohidratos incluyen monosacáridos , disacáridos, ol igosacáridos y pol isacáridos sustituidos y no sustituidos. El sacárido puede ser una aldosa o una cetosa, y puede comprender 3, 4, 5, 6, o 7 átomos de carbono. En una modalidad, los carbohidratos son monosacáridos. En otra modalidad los carbohidratos son azúcares de piranosa y furanosa. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "paciente" se refiere a animales o mamíferos de sangre caliente, y en particular a humanos, los cuales están en necesidad de la terapia descrita en la presente invención. El término "hospedero", tal como se utilizan la presente invención, se refiere a un organismo unicelular o multicelular, incluyendo líneas celulares y animales, y de preferencia un humano.
Síntesis de los compuestos activos Los expertos en la técnica de síntesis orgánica pueden preparar fácilmente los compuestos de la presente invención utilizando métodos comúnmente conocidos, muchos de los cuales son descritos por J. March, en Advanced Organic Chemistry, 4a edición (Wiley Interscience , New York, 1992) y por D. N. Dnar en The Chemistry of Chalcones y Related Compounds (Wi ley- Interscience , New York, 1981), incorporados en la presente invención para referencia. Los compuestos de la presente invención se preparan ya sea haciendo reaccionar un arilcetona o heteroarilcetona sustituidos con heteroarilo o heterocíclico con un arilaldehído sustituido en forma apropiada o haciendo reaccionar una arilcetona sustituida en forma apropiada con un arilaldehído o heteroarilaldehído sustituidos con éter arilo o heterocíclico . Esta reacción, la cual es una reacción de condensación, se efectúa de manera apropiada bajo condiciones catalizadas con base o ácido. La reacción se puede efectuar de manera apropiada en agua o en solventes orgánicos próticos tales como alcoholes inferiores (por ejemplo, metanol , etanol , ter-butanol), ácido carboxílico inferior (por ejemplo ácido fórmico, ácido acético glacial, ácido propiónico) , o en solventes orgánicos apróticos tales como éteres (por ejemplo tetrahidrofurano , dioxano, éter dietílico) , amidas líquidas (por ejemplo dimetilformamida, hexametilefosfordiamida) , sulfóxido de dimetilo, o hidrocarburos (por ejemplo tolueno, benceno) , o mezclas de dicho solventes. Cuando la reacción se efectúa bajo condiciones básicas, la base se puede seleccionar a partir de hidróxidos de sodio, litio, potasio, bario, calcio, magnesio, aluminio, amonio, o hidróxidos de amonio cuaternario, alcóxidos inferiores (por ejemplo metoxidos, etoxidos, ter-butoxidos), carbonatos, boratos, óxidos, hidruros, o amidas de aminas secundarias inferiores (por ejemplo, di - isopropilamidas , metilfenilamidas) . También se pueden utilizar aminas aromáticas primarias tales como anilina, aminas secundarias libres tales como dimet i lamina , dietilamina, piperidina, o pirrolidina, aminas terciarias tales como piridina, así como resinas de intercambio iónico de carácter básico. De manera alternativa, también se puede utilizar un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de cetiltrimet ilamonio para facilitar la reacción, en particular cuando el solvente es agua. De manera alternativa, la reacción de condensación aldólica también se puede efectuar en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano (THF) con una base orgánica. El solvente preferido es THF y la base preferida es di - isopropilamida de litio (LDA) . De esta manera primero se presenta una reacción aldólica y la reacción de deshidratación subsiguiente se puede presentar durante un tratamiento acuoso. Los catalizadores ácidos se puede seleccionar a partir de cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos (tales como ácido para-toluen-sulfónico o metansulfónico) , ácido carboxílico inferior (tal como ácido fórmico, acético, o propiónico) , ácido carboxílico inferior halogenado (tal como ácido trif luoroacetico) , ácidos de Lewis (tales como BF3, POCl3, PC15, FeCl3) , o resinas ácidas de intercambio iónico. La reacción se puede efectuar a temperaturas en el intervalo de -80°C a +150°C, de preferencia en el intervalo de 0°C a +100°C, y de manera más preferida a temperatura ambiente. El tiempo de reacción puede variar de 30 minutos hasta 24 horas aproximadamente . Los compuestos de la invención se pueden aislar ya sea como mezclas de isómeros geométricos de cis (Z) y trans (E) o como los isómeros trans (£) puros. Si se desea, se pueden isomerizar ya sea las mezclas o los isómeros trans puros hasta los isómeros predominantemente cis (Z) correspondientes utilizando métodos bien conocidos en la literatura. En las reacciones anteriores, podría ser preferido o necesario proteger varios grupos sensibles o reactivos presentes en los materiales de partida para evitar que dichos grupos interfieran con las reacciones. Dicha protección se puede efectuar en una manera bien conocida tal como la enseñada por Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, en Protective Groups in Organic Chemistry 3a edición (Wiley, 1999) o utilizando métodos provenientes de las referencias citadas en el mismo o similares. El grupo protector se puede eliminar después de la reacción en una manera conocida per se. Los siguientes esquemas de reacción demostrarán ser útiles para los expertos en la técnica en la fabricación de los compuestos de la invención : Leyenda para todos los esquemas de reacción 1. R, R' , R' ' , R'", y R" " pueden ser cualquier sustitución incluyendo H 2. R, R' , R", R'", y R" " se pueden funcional i zar de manera apropiada; 3. R, R' , R' ' , R" ' , y R' " ' pueden representar sustituciones múltiples; 4. Dos R, R' , R' ' , R'", o R" " adyacentes pueden formar un anillo; 5. La doble ligadura punteada puede estar en cualquier ubicación de un anillo; 6. Y, Y', Y'', y Y''' representan de manera independiente N(H) , O, ó S, 7. X y X' representan de manera independiente C1 , Br , o I ; 8. Cada R, R' , R' ' , R'", y R""; Y, Y', Y'', Y''', X o X' es independiente en cada esquema de reacción ; 9. HetAr representa he erocicl i 1 -arilo sustituido de manera apropiada; 10. Cy representa ciclohexilo.
ESQUEMA DE REACCION 1 ESQUEMA DE REACCION 3 15 20 ESQUEMA DE REACCION 4 25 ESQUEMA DE REACCION 7 25 ESQUEMA DE REACCION 8 ESQUEMA DE REACCION 9 ?76 ESQUEMA DE REACCION 13 ESQUEMA DE REACCION 15 ESQUEMA DE REACCION 16 5 ESQUEMA DE REACCION 18 ESQUEMA DE REACCION 19 EJEMPLOS Se entiende que los siguientes ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden limitar el campo de la presente invención en ninguna manera. Todos los intermediarios y productos finales se caracterizan completamente mediante RMN de protón convencional, análisis de espectro de masas y métodos analíticos estándar conocidos por los expertos en la técnica .
EJEMPLO 1 1- (2,2-bis-hidroximetil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -3E- (3,4- dimetoxi - 5 - tiofen- 2 - il - fenil) -propenona Ejemplo 1A Se disuelve catecol (2.2 g, 20 mmoles) en acetona. Se agregan dibromomalonato de dietilo (7.0 g, 22 mmoles) y carbonato de potasio (2.76 g) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se elimina a presión reducida, y se agrega agua al residuo. El residuo se extrae con diclorometano , y la fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía ( hexanos / acetato de etilo, 4:1) produce 3.9 g del éster dietílico del ácido benzo [ , 3 ] dioxol -2, 2-dicarboxílico. XH-RMN (CDC13) d 6.90-6.97 (m, 4H) , 4.37(q, J = 7 Hz, 4H) , 1.32(t, J = 7 Hz, 6H) .
Ejemplo IB Se disuelve el compuesto [bis (etoxi-carboni 1 ) -met i 1 idendioxi ] benceno obtenido a partir del ejemplo 1A (3.9 g, 14.7 mmoles) en THF (100 mi) y se enfría con hielo-agua. Se agrega, mediante goteo, hidruro de litio y aluminio (solución 1 M en THF, 44 mi) , y la mezcla se agita durante la noche. La reacción se extingue cuidadosamente con sulfato de sodio saturado hasta que cesa el burbujeo. La mezcla se agita durante la noche, después se filtra, y el material filtrado se seca con sulfato de magnesio. La cromatografía ( diclorometano/metano , 10:1) produce 0.5 g del compuesto deseado (2 -hidroximet il -benzo [ 1 , 3 ] dioxol -2 - il ) -metanol . Hl-RMN (CDC13) d 6.82 (s, 4H) , 3.94 (d, J = 7 Hz, 4H) , 1.98 (t, J = 7 Hz, 2H) .
Ejemplo 1C Se agrega cloruro de aluminio (1.3 g) a nitrometano seguido por la adición de cloruro de acetilo (1.86 g) . Después se agrega, mediante goteo el compuesto ( 2 -hidroximet i 1 -benzo [ 1 , 3 ] dioxol - 2 - i 1 ) -metanol obtenido a partir del ejemplo IB (0.5 g) . La mezcla se agita durante la noche. Se agrega agua a la mezcla de reacción, y ésta se extrae con diclorometano . La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía produce 0.28 g del éster dietílico del ácido 5-acetil-benzo [1, 3] dioxol -2,2 -dicarboxí lico . ^-RM (CDCI3) d 7.56 (d, J = Hz, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 6.85 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4.42 (s, 4H) , 2.53 (s, 3H, 2.05 (s, 6H) .
Ejemplo ID Se purga una solución de 5 -bromo- 3 , 4 -dimetoxi -benzaldehído (10.23 g, 41.7 mmoles) en 359 mi de éter dimetílico de etilenglicol con gas nitrógeno durante 30 minutos. La solución se trata con tetrakis ( tri fenil - fosfin) paladio ( 0 ) (5.0 g, 4.3 mmoles), ácido tiofen-2 -borónico (8.01 g, 62.6 mmoles), y una solución de carbonato de sodio 2 N, 72 mi, 3.45 mmoles) . La reacción se somete a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con una solución acuosa de bicarbonato de sodio saturada (75 mi), y se extrae con diclorometano (2 x 100 mi) . La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta un sólido de color café. El material crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (1:1 acetato de etilo/hexanos) para producir 9.42 g (90%) del compuesto deseado 3,4-dimetoxi-5- (tien-2-il) benzaldehído . 1H-RMN (300, MHz, CDCl3) d 9.94 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) . Se disuelven el éster dietílico del ácido 5-acet il -benzo [ 1 , 3 ] dioxol -2 , 2 -dicarboxí1 ico obtenido a partir del ejemplo 1C (0.28 g, 1.11 mmoles) y 3,4-dimetoxi - 5 -( t ien-2 - il ) benzaldehído obtenido a partir del ejemplo ID (0.275 g, 1.11 mmoles) en etanol, y se agrega solución de hidróxido dé sodio al 50% (0.4 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se elimina la mayoría del solvente a presión reducida, y se agrega agua al remanente. El producto resultante se extrae con diclorometano . La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se evapora. La cromatografía produce 0.19 g (38%) del compuesto del título como un sólido de color amaril lo . P. f . : 74-80°C. 1H-RM (300 MHz , CDC13) d 7.74 (d, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.49-7.55 (m, 3H) , 7.38 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) , 7.12 (dd, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.88 (d, 1H) , 3.99 (s, 4H) , 3.98 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) . Análisis calculado para C24H22O7S : C, 63.42 ; H, 4.88; S, 7.06; encontrado: C, 63.46; H, 5.11; S, 6.55. 1- (2,2-bis-hidroximetil-benzo[l,3]dioxol-5-il) -3E- (4- tiofen-2-il-fenil) -propenona Ejemplo 2A Se obtiene 4 - ( t ien- 2 - i 1 ) benzal dehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo ID a partir de 4 - bromobenzaldehí do . H-RMN (CDC13) d 10.00 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.77 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.46 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.39-7.41 (m, 1H) , 7.12-7.15 (m, 1H) . El compuesto del título se obtiene cuando se condensa el éster dietílico del ácido 5-acetil-benzo [ 1 , 3 ] - dioxol - 2 , 2 -dicarboxí 1 i co proveniente del ejemplo 1C con 4 - ( t i en - 2 - i 1 ) benzal dehí do proveniente del ejemplo 2A en una manera similar a la descrita en el ejemplo 1. Sólido de color amarillo. P.f.: 166-168°C, 23.6% de rendimiento. XH - RMN (CDCI3) d 7.77 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 5H), 7.51 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H) , 3.96 (d, J = 7 H, 4H) . MS m/z= 394 ([M]+, 50%), 363 (100%) . HRMS (El) Calculado para C22Hi805S : 394.0875. Encontrado: 394.0869.
Acido 4- [3S- (5-benzo [J ] tien-2-il-2 , 4-dimetoxifenil) - acriloil] -benzoico Ejemplo 3A Se disuelve una muestra de 5-bromo-2,4-dimetoxi -benzaldehído (4.9 g, 20.0 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (50ml) . Se agregan tetrakis-(trif enilfosf in) paladio (0) (2.32 g, 2 mmoles) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 minutos. Se agregan ácido benzo [b] t iof en- 2 -borónico (4.27 g, 24 mmoles) y solución de carbonato de sodio (2 M, 20 mi) . La mezcla se agita a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora. La cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2:1 después 1:1) produce 4.75 g (83%) del compuesto deseado 5-(benzo [b] tien-2-il) -2, 4 -dime oxibenzaldehido . ¾ RMN (CDC13) d 10.36 (s, 1H) , 8.20 (s, 1H) , 7.83-7.78 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.36-7.27 (ra, 2H) , 6.54 (s, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) .
Un procedimiento alternativo Se cargan en forma secuencial 5-bromo-2,4-dimetoxi -benzaldehído (20 g) , ácido benzo [b] tiofen-2-borónico (16 g) y THF (200 mi) en un recipiente de reacción limpio equipado con un condensador de reflujo, agitador mecánico y adaptador para entrada de nitrógeno. Se burbujea nitrógeno en la solución resultante durante 20 minutos seguido por la adición secuencial de KF (10 g) , y Pd(tBu3P)2 (0.417 g) . La solución se calienta inmediatamente a 60°C y se envejece durante 1.5 horas (Nota: el análisis HPLC en este punto indica en forma rutinaria el consumo completo de 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído , < 0.5% de área de ácido benzo [b] tiofen- 2 -borónico junto con 0.5% de área de un compuesto desconocido (0.55 RRT) . Estas impurezas se eliminan durante la cristalización) . Después que se completa la reacción, según se determina durante HPLC, la reacción se diluye con H20 (200 mi) y se transfiere a un embudo de separación que contiene EtOAc (200 mi) y H20 (200 mi) . Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mi) . Las capas orgánicas separadas combinadas se filtran a través de una almohadilla prelavada de celulosa finamente pulverizada (solka floc) (5 g) . La almohadilla de solka floc y el catalizador gastado se lavan con EtOAc (200 mi) fresco y este lavado se combina con el lote. El material filtrado resultante se concentra por lotes y el solvente se cambia a 33% en peso de 5- (benzo [b] tien-2-il) -2 , 4 -dimetoxibenzaldehído en THF como preparación para la cristalización. (Nota: la temperatura interna durante la concentración por lotes se debe mantener por encima de 45°C para evitar la cristalización prematura) . La solución en THF de 5 - (benzo [b] tien- 2 - il )- 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído resultante se carga después con heptano (20 mi) y se enfría lentamente hasta temperatura ambiente. La cristalización se completa después con la adición lenta de heptano (175 mi) y enfriamiento hasta 4°C. Después de envejecer durante 1 hora, el lote se filtra y después se seca en el embudo de filtración bajo una corriente de N2. La torta semi-húmeda se transfiere después a charolas limpias y se secan hasta peso constante en el horno de vacío (40°C, 508 mm de Hg) para obtener 23.74 g (97% de rendimiento) del producto 5 - (benzo [b] t ien- 2 - i 1 ) - 2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído deseado como un sólido cristalino de color naranja claro, p.f.: 134-136°C. El análisis de HPLC de este sólido indica >99.9 de LCAP . 1H-R N idéntico que el anterior. A una solución de ácido 4 -acetilbenzoico (1.50 g, 9.1 mmoles) y 5 - (benzo [jb] t ien- 2 - i 1 ) - 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído proveniente del ejemplo 3A (3.27 g, 11.0 mmoles) en N, iV-dimetilformamida (76 mi) se agrega una solución de hidróxido de sodio (5 M, 7.3 mi, 36.5 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluye con agua hasta un volumen de 150 mi. La solución se lava con diclorometano y se acidula con ácido sulfúrico concentrado hasta pH = 3. La solución resultante se extrae después con diclorometano. El extracto de diclorometano se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto oleoso resultante solidifica en etanol . El sólido se agita adicionalmente en etanol durante un día y se recolecta mediante filtración. El sólido se lava con etanol, después se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (2.2 g, 54%) . ?? RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (s, 1H), 8.21 (d, 2H) , 8.07 (m, 3H) , 7.93 (m, 3H) , 7.82 (d, 1H) , 7.32 (m, 2H) , 6.86 (s, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) . Análisis calculado para C26H2oOsS*l/6H20; C, 69.78; H, 4.58; S, 7.17; encontrado: C, 69.95; H, 4.69; S, 7.15. Pureza HPLC: 97.9% (porcentaje de área) .
Un procedimiento alternativo Se cargan en forma secuencial 5- (benzo-[jb] t ien- 2 - il ) - 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído proveniente del ejemplo 3A (42.3 g) , ácido 4 - acetilbenzoico (22.1 g) , MeOH (250 mi) y DMF (600 mi) en un recipiente de reacción limpio equipado con un agitador mecánico y adaptador para entrada de nitrógeno. Después de la disolución completa, se agrega LiOMe (10.5 g) en una porción y la solución resultante se deja envejecer a 40°C durante 2 horas. Después que termina la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla de reacción se transfiere a un embudo de separación que contiene H20 (800 mi, previamente fría a 10°C) . Se utilizan 400 mi adicionales de H20 fría para enjuagar el recipiente de reacción y este enjuague también se agrega al embudo de separación. La capa acuosa combinada se lava con iPrOAc (500 mi) y después se acidula hasta un pH de 3 con HCl 6 N (aprox. 60 mi) . La solución heterogénea resultante se deja envejecer durante 30 minutos y después se filtra el precipitado, se lava con EtOH al 70% (100 mi) y se seca en el embudo de filtración bajo una corriente de nitrógeno para obtener el ácido 5 deseado como un sólido de color amarillo crudo. Se cargan el producto seco crudo y THF (260 mi) en un recipiente de reacción limpio equipado con un agitador mecánico y adaptador para entrada de nitrógeno. Se agrega lentamente heptano (30 mi) a la solución resultante en un lapso de 30 minutos y después se envejece dando como resultado la cristalización. Se agrega heptano adicional (270 mi) en un lapso de una hora, se deja envejecer durante 1 hora adicional y después se filtra. El recipiente de reacción se enjuaga después con EtOH al 70% (100 mi) y este enjuague se agrega a la torta de filtro. La torta húmeda se transfiere después a un recipiente de reacción limpio que contiene EtOH al 70% (750 mi) y la mezcla heterogénea resultante se agita durante la noche. El producto se filtra después, se enjuaga con EtOH al 70% (100 mi) nuevo y después se seca en el embudo para filtración bajo una corriente de nitrógeno. La torta semihúmeda se transfiere después a charolas limpias y se secan hasta un peso constante en el horno de vacío (40°C, 508 mm de Hg) para obtener 52.05 g (87% de rendimiento) del ácido 5 deseado 4 - [3 - ( 5 - (benzo [b] t iofen- 2 - il - 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -B-acriloil] -benzoico como un sólido cristalino de color amarillo, P.f . : 231-232°C (descompone) . El análisis de HPLC de este sólido indica >99.9 de LCAP . 1H-RMN idéntico al anterior .
EJEMPLO 4 Acido 4-3E- (4-pirimidin-5-il-fenil) -acriloil] -benzoico Ejemplo 4A Se obtiene pirimidín- 5 - i 1 -benzaldehído a partir de ácido pirimidín- 5 -borónico y 4-bromo- benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A, 88.6% de rendimiento. ^- N (CDC13) d 10.11 (s, 1H), 9.28 (s, 1H) , 9.01 (s, 2H) , 8.05 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.77(d, J = 8 Hz, 2H) . El compuesto del título se obtiene en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, a partir de 4 -pirimidin- 5 - il -benzaldehído (ejemplo 4A) y ácido 4 - acet i lbenzoico . Sólido de color amarillo. P.f. : >260°C, 45% de rendimiento. 1H-RMN (D SO-d6) d 9.21 (s, 2H) , 9.19 (s, 1H) , 8.24 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.01-8.09 (m, 5H) , 7.9 (d, J = 6 Hz, 2H) , 7.81 (d, J = 15 Hz, H) . MS m/z = 330 ([ ]+, 100%). H MS (El) Calculado para C2oHi4 203 : 330.1004. Encontrado: 330.1000.
EJEMPLO 5 Acido 4- [3S- ( 4 - tlazol - 2 - il - fenil ) -acriloil] -benzoico Ejemplo 5A Se prepara 4 - 1 iazol - 2 - il -benzaldehído a partir de - bromobenzaldehído y ácido tiazol-2-borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A, 82% de rendimiento. ^-RM (CDC13) d 10.07 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.95-7.98 (m, 3H) , 7.45 (d, J = 3 Hz, 1H) . HRMS (El) calculado para C10H7NOS : 189.0248; encontrado: 189.0242. El compuesto del título se obtiene en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 a partir de 4 - 1 iazol - 2 - il -benzaldehído (ejemplo 5A) y ácido 4-acetilbenzoico. Sólido de color amarillo. P.f.: 232-235°C, 20% de rendimiento. 1H-RMN (CDC13) d 8.24 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.11 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.93 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.86 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.57 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 3 Hz , 1H) . S m/z = 335 ([M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para Ci9H13N03S : 335.0616. Encontrado: 335.0618.
EJEMPLO 6 Acido 4- [3E- (2 , 4-dimetoxi-5- tiofen-2 -il-fenil) -acriloil] - benzoico Ejemplo 6A Se cargan en forma secuencial 5-bromo-2,4-dimetoxibenzaldehído (20.3 g) , ácido tiofen-2 -borónico (11.6 g) y THF (200 mi) en un recipiente de reacción limpio equipado con un condensador para reflujo, agitador mecánico y adaptador para entrada de nitrógeno. Se burbujea nitrógeno en la solución resultante durante 20 minutos seguido por la adición secuencial de KF (10.1 g) , y Pd(tBu3P)2 (0.424 g) . La solución se calienta inmediatamente a 60°C y se envejece durante 1.5 horas. La reacción se diluye con H20 (200 mi) y se transfiere a un embudo de separación que contiene EtOAc (200 mi) y H20 (200 mi) . Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con EtOAc (100 mi) . Las fases orgánicas combinadas separadas se filtran a través de una almohadilla prelavada de solka floc (5 g) . La almohadilla de solka floc y el catalizador gastado se lavan con EtOAc (200 mi) nuevo y este lavado se combina con el lote . El material filtrado resultante se concentra hasta sequedad. El producto crudo se disuelve en THF (38 mi) y cristaliza después de la adición de heptano (152 mi) . El producto se filtra y después se seca hasta peso constante en el horno al vacío (38°C, 508 mm de Hg) para obtener 19.32 g (94% de rendimiento) del 2 , 4-dimetoxi-5-tiofen-2 - il -benzaldehído deseado como un sólido de color blanquecino claro.
P.f . : 125-126°C. ^-RM (300 Hz, CDC13) : 10.34 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.44 (dd, 1H, J = 3.5 y 1.5 Hz) , 7.31 (dd# 1H, J = 5.2 y 1.5 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.2 y 3.5 Hz) , 6.51 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.39 (s, 3H) . Se cargan en forma secuencial 2 , 4 -dimetoxi -5 - 1iofen- 2 - il -benzaldehído proveniente del ejemplo 6A (7.81 g) , ácido 4 -acetilbenzoico (4.9 g) , MeOH (60 mi) y DMF (150 mi) en un recipiente de reacción limpio equipado con una barra de agitación y adaptador para entrada de nitrógeno. Después de la disolución completa, se agrega LiOMe (4.60 g) y la solución resultante se envejece durante 5 horas. La reacción se diluye con H20 (200 mi) y se transfiere a un embudo de separación que contiene iPrOAc (100 mi) . Se separan las capas y la capa acuosa se acidula hasta pH 1 con HCl 3 N. El material precipitado resultante se filtra y después se seca en el embudo de filtración bajo una corriente de nitrógeno. El producto crudo se disuelve después en THF (60 mi) y cristaliza con la adición de heptano (60 mi) . El producto se filtra y después se seca hasta peso constante en el horno al vacío para obtener 8.9 g (75% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido de color amarillo.
P.f.: 213-216°C. 1H-RMN (300 Hz, CDCl3) : 8.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 8.09 (d, 2H, J = 16.1 Hz) , 8.06 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 7.85 (s, 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 16.1 Hz) , 7.40 (m, 1H) , 7.30 (dd, 1H, J = 5.2 y 1.7 Hz) , 7.08 (dd, 1H, J = 5.2 y 3.6 Hz), 6.53 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) . EIMS m/z = 394 ( +) . Análisis calculado para C22H18O5S: C, 66.99; H, 4.60; S, 8.13; encontrado: C, 66.71; H, 4.59; S, 8.10.
EJEMPLO 7 Acido 2- [3E- (5-benzo [J ] tiofen-2-il-2 4-dimetoxi-fenil) - acriloil] -benzoico El compuesto del título se obtiene partiendo de 5- (benzo [b] tien-2-il) -2 , 4 -dimetoxibenzaldehído proveniente del ejemplo 3A y ácido 2 - acet ilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo.
P.f.: 220-223°C (descompone) . XH-RMN (DMSO-d6) d 8.01 (s, 1H) , 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.80-7.75 (m, 2H) , 7.80-7.75 (m, 2H) , 7.45-7.24 (m, 7H) , 7.11 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) . MS m/z = 445 (M+, 100%) .
EJEMPLO 8 Acido 4- [3E- (3,4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico El compuesto del título se obtiene en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3 a partir de 3 , 4 -dimetoxi - 5- ( t ien- 2 - il ) benzaldehído (ejemplo ID) y ácido 4 - acet ilbenzoico . Sólido de color amarillo. P.f . : 231°C. ^-RMN (DMS0-d6) d 8.23 (d, 2H) , 8.08 (d, 2H) , 7.96 (d, 1H) , 7.90 (m, 1H) , 7.77 (m, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.54 (m, 1H) , 7.13 (dd, J = 4 , 4 Hz, 1H) . MS m/z = 395 ([M+H]+, 100%) .
EJEMPLO 9 Sal sódica del ácido 2- [3S- (5-benzo [Jb] tiofen- 2 -il-2 , 4- dimetoxi-fenil) -acriloil] -benzoico A una solución de ácido 2 - acet i lbenzo i co (0.75 g, 4.6 mmoles) y 5 -benzo [b] tiofen-2 - il -2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído (ejemplo 3A, 1.64 g, 5.5 mmoles) en íí-dimet i 1 formamida (38 mi) se agrega hidróxido de sodio (5M, 3.7 mi, 18.5 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente y se diluye con agua (50 mi) y carbonato de sodio (2M, 20 mi) . La solución acuosa se extrae con diclorometano . Se forma un precipitado de color amarillo en diclorometano y se recolecta mediante filtración, se lava con diclorometano, se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (1.53 g, 67%) . P.f.: 214-217°C (descompone). ^-RMN (DMSO-d6) d 7.93-7.87 (m, 3H) , 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.33-7.26 (ra, 4H) , 7.09-7.06 (m, 2H) , 7.01 (d, J = 17.0 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) . MS m/z = 467 ( [M + Na]+, 75%), 445 ( [M + H] +, 100%) . Análisis (C26Hi905S a'l .3H20) Calculado C 63.55, H 4.35, S 6.52, encontrado: C 63.74, H, 4.44, S 6.55.
EJEMPLO 10 Acido 4- [3E- ( 4 - 1iofen- 2 - il - f eni 1 ) -acriloil] -benzoico El compuesto del título se obtiene condensando 4 - ( t ien- 2 - il ) benzaldehído proveniente del ejemplo 2A y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 56% de rendimiento. P.f . : >260°C. ^-RM (DMSO-d6) d 8.01-8.08 (m, 4H) , 7.72 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.68 (s, 2H) , 7.61 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.41 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.04 ( (dd, J = 4 , 8 Hz, 1H) . MS m/z = 334 ( [M + Na]+, 100%) .
Análisis (C22H14O3S) Calculado C 71.84, H 4.22, S 9.59, encontrado C 71.44, H 4.32, S 9.43.
EJEMPLO 11 propenona Se trata una suspensión de 3 , 4 -dimetoxi - 5 - (tien-2 - il ) benzaldehído (1.8 g, 7.4 rimóles) proveniente del ejemplo ID en una solución acuosa de hidróxido de potasio 5 N (37 mi) con cloruro de cet iltrimetil - amonio (39 mi, 29.6 mmoles) y 4 - aminoacetofenona (1.0 g, 7.4 mmoles) . La reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se titula con H2S04 6 M hasta un pH de 7. La mezcla se extrae con diclorometano (2 x 75 mi) . La capa orgánica se lava con NaHC03 (2 x 25 mi), acuoso, salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra hasta una espuma de color amarillo. El material crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (1:1 acetato de etilo y hexanos) para obtener 720.0 mg (27%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P.f.: 67-71°C. 1H-RM (300 Hz, CDC13) d 7.94 (d, 2H) , 7.75 (d, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.53 (s, 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.13 (d, 1H) , 7.11 (m, 1H) 6.72 (d, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) . Análisis calculado para 02???9 038·?/5 H20: C, 68.60, H, 5.28, S, 8.72; encontrado C: 68.51, H: 5.40, S: 8.69. ?? (ElectroAspersión de Ión Pos.) : calculado para C21H20 O3S: m/z = 366 [M+H]+, encontrado: m/z = 366 [M+H]+.
El compuesto del título se prepara a partir de 4 - (tien-2 - il ) benzaldehído (ejemplo 2A) y 4-amino- acetofenona en una manera similar a la descrita en el ejemplo 11. Sólido de color amarillo, 45% de rendimiento.
P.f.: 185-187°C. ^-RMN (CDCI3) d 7.95 (d, 2H) , 7.79 (d, 1H) , 7.65 (m, 4 H) , 7.55 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.33 (dd, J = 5, 5 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 5, 5 Hz, 1H) , 6.71 (d, 2H) , 4.16 (s, 2H) . MS m/z = 305 {[M]+, 100%) . Análisis calculado para C19H15NOS : C, 74.72, H, 4.95, S, 10.50; encontrado C: 74.60, H: 5.05, S: 10.42.
EJEMPLO 13 1- (4-ajitino-fenil) - 3E- (5-benzo [Jb] tiofen-2-il-2,4-dimetoxi- fenil) -propenona El compuesto del título se prepara a partir de 5- (benzo [Jo] tien-2-il) -2 , 4-dimetoxibenzaldehído (ejemplo 3A) y 4 - aminoacetofenona en una manera similar a la descrita en el ejemplo 11. Sólido de color amarillo, 24% de rendimiento. P.f . : 98-104°C.
^-RMN (CDCI3) d 8.10 (d, 1H) , 7.95 (m, (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.32 (dd, J 2H), 6.71 (d, 2H) , 6.57 (s, 1H) , 4.11 (br s, 2H) 3H) , 3.99 (s, 3H) . MS m/z = 415 ([M]+, 39%), 384 (100%). Análisis calculado para C25H2iN03S'l/3 71.24, H, 5.18, S, 7.61; encontrado C: 71.63, H 7.55.
EJEMPLO 14 N- (4-35- (3 4-dimeboxi-5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] fenil}-metansulfonamida Ejemplo 14A Se agita una solución de 1 - ( 4 - amino- fenil ) - 3E- (3 , 4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -propenona (ejemplo 11, 472.2 mg, 1.3 mmoles) y trietilamina (398.63 µ?, 2.86 mmoles) en 20 mi de diclorometano anhidro. La mezcla se trata con cloruro de mesilo (100 µ?, 1.3 mmoles) . La mezcla de reacción se agita durante 16 horas y se calienta suavemente durante otras 4 horas. El material crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (1:3 acetato de etilo/hexano) para obtener 337.0 mg (cuantitativo) de 1 - [4 -bis - (metan-sul fonil ) aminofenil ] - 3 E- ( 3 , 4 -dimetoxi -5- (tien-2-il) -fenil] -propenona. hl-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.06 (d, 2H) , 7.76 (d, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.49 (d, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 7.36 (d, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.42 (s, 6H) . Se trata una solución de 1 - [4 -bis - (metan-sulfonil) aminofenil] -3B- [3 , 4 -dimetoxi-5- (tien-2-il) fenil] -propenona (378.86 mg , 0.73 mmoles) proveniente del ejemplo 14A en tetrahidrofurano (6.6 mi) con NaOH 1N acuoso (1.4 mi, 1.4 mmoles) . La reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se titula con HCl 1N hasta un pH de 6. El material crudo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH/CH2Cl2 con 1% de ácido acético) para obtener 269.2 mg (83%) del compuesto del título como un sólido, 83% de rendimiento. P.f . : 71 - 75°C. 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 8.04 (d, 2H) , 7.76 (d, 1H) , 7.52 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.37 (m, 1H) , 7.29 (d, 2H), 7.10 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.12 (s, 1?) , 3.09 (s, 3H) . MS (ElectroAspersión de Ion Pos.) : calculado para C22H22 05S2: m/z = 444 [M+H] +, encontrado: m/z = 444 [M+H]+. HRMS m/z: calculado 444.0939, encontrado 444.0953.
EJEMPLO 15 Ester etílico del ácido (3-{4- [3E- (4- tiofen-2-il-fenil) - acriloil] - fenil} -ureido) -acético Una solución de 1 - ( 4 - amino- f enil ) - 3 - (4 -t iofen- 2 - i 1 - fenil ) -propenona (ejemplo 12, 250 mg, 0.80 mmoles) y éster etílico del ácido isocianato-acético (105.7 mg, 0.80 mmoles) en tolueno (15 mi) se somete a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y el producto crudo precipita de la solución. El material se filtra por succión y se seca al alto vacío para obtener 280.2 mg (79%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P.f . : 209-212°C.
^-RMN (DMSO-ds) d 9.29 (br s, 1H) , 8.08 (d, 2H) , .90 (m, 3H) , 7.71 (d, 3H) , 7.60 (m, 4H) , 7.14 (t, 1H) , .61 (t, 1H) , 4.09 (q, 2H) , 3.86 (dd, J = 2,6 Hz, 2H) , 1.17 (t, 3H) . MS m/z = 435 ( [M+H] +, 100%) . HR S m/z: calculado 435.1378, encontrado 35.1375.
EJEMPLO 16 Ester etílico del ácido (3- [etoxicarbonilmetilamino- carbonil] -3-{4- [3E- (3, 4-dimetoxi-5-tiofeii-2-il-fenil) acriloil] -fenil}-ureido) -acético Se agita una solución de 1 - ( 4 - aminofenil ) - 3E- [ (3 , 4-dimetoxi-5- (tien-2-il) fenil] -propenona (ejemplo 11, 500 mg, 1.37 mmoles) e isocianatoacetato de etilo (177 mg , 1.37 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (20 mi) a temperatura ambiente durante 5 horas. Debido a la ausencia de reacción, la mezcla de reacción se concentra, se diluye con tolueno (20 mi), se trata con isocianatoacetato de etilo (177 mg, 1.37 mmoles), y se somete a reflujo durante 14 horas. La reacción se concentra, se diluye con cloruro de metileno (50 mi) , y se lava con agua (3 x 50 mi) . La porción orgánica se recolecta, se seca con sulfato de sodio, y se concentra con gel de sílice. El material crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (50-75% acetato de et ilo/hexanos ) para obtener 1.78.0 mg (21%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P.f . : 83-86°C. Hl-RMN (CDC13) d 8.09 (d, 2H) , 7.76 (d, 1H) , 7.55 (m, 2H) , 7.65 (d, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.30 (m, 2H) , 7.11 (m 2H) , 4.17 (q, 4H) , 4.01 (d, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 3.88 (s 3H) . MS m/z = 646 ([M+Na]+, 100%). Análisis calculado para C31H33N3O 9S : C, 59.70, H, 5.33, S, 5.14; encontrado C: 60.18, H: 5.38, S: 5.17.
EJEMPLO 17 Sal sódica del ácido 4- [3-{4- (tien-2-il) - fenil} -3 -oxo-JS- propenil] -benzoico Ejemplo 17A Se disuelve 4 ' -bromoacetofenona (3.98 g, 20 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol y después la solución se desgasifica con nitrógeno durante 15 minutos. Se agrega tetrakis- (trifenilfosfin) -paladio(O) (2.31 g, 2 mmoles), y la solución se desgasifica adicionalmente durante 10 minutos. Se agrega ácido tiofen- 2 -borónico (3.07 g, 24 mmoles) seguido por la adición de solución de carbonato de sodio (2 M, 45 mi) . La mezcla se agita a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. La mayoría del solvente se elimina, y se agrega agua al remanente. El sólido se filtra y se recristaliza con etanol y agua para obtener 3.85 g de la 4 ' - (tien- 2 - il ) acetofenona deseada como un sólido, 95% de rendimiento. í-RMN (CDC13) d 7.97 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.70 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.11-7.14 (m, 1H) , 2.62 (s, 3H) . HMRS (El) calculado para Ci2H10OS : 202.0452; encontrado: 202.0454. Se disuelve 4 '-(tien-2-il ) acetofenona obtenida a partir del ejemplo 17A (0.81 g, 4 mmoles) y 4-carboxi-benzaldehído (0.6 g, 4 mmoles) en dimet ilformamida (20 mi) . Se agrega solución de hidróxido de sodio (5 M, 3.2 mi) en un lapso de 30 minutos a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante otros 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se recristaliza con agua caliente para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo, 29% de rendimiento. P.f.: >260°C. ^-H-RMN (300 MHz , DMS0-ds) d 8.17 (d, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.87 (d, 2H) , 7.81 (d, 2H) , 7.76 (d, 2H) , 7.72 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.17 (dd, 1H) . Análisis calculado para C2oH1303NaS«l/2H20 : C, 65.74; H, 3.86; S, 8.78, encontrado: C, 65.66; H, 4.04; S, 9.04.
EJEMPLO 18 Acido 4- [3-{4- (tien-2-il) -fenil}-3-oxo-g-propenil] -benzoico El compuesto del título se prepara acidulando su sal sódica proveniente del ejemplo 17.
Sólido de color amarillo. P.f.: 260-265°C, 67% de rendimiento. ^¦H-R N (DMSO-ds) d 8.18 (d, J = 8Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.91-7.94 (m, 4H) , 7.82 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.77-7.79 (m, 1H) , 7.71(d, J = 3Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.16-7.19 (m, 1H) . MS /z = 334 ([M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C20H14O3 S : 334.0664. Encontrado: 334.0669.
EJEMPLO 19 Acido 4- [3- (2-metoxi-4-tiofen-2-il-fenil) -3-oxo-.E- propenil] -benzoico Ejemplo 19A Se prepara 1 - ( 2 -metoxi -4 - 1 iofen- 2 - il - fenil ) -etanona a partir de 4 -yodo-2 -metoxiacetofenona en una manera similar a la descrita en el ejemplo 17A. 1H-RMN ( CDCI 3 ) d 7.53 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 7.06 (dd, J = 4, 6 Hz, 1H) , 6.98-7.00 (m, 1H) , 6.88-6.95 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando 1- ( 2 -metoxi -4 - 1 iofen-2 - i 1 - feni 1 ) -etanona (ejemplo 19A) y 4 - carboxibenzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 17 excepto por un tratamiento ácido. Sólido de color amarillo. P. f . : 193-195°C. ^-RMN (CDC13) d 7.70 (d, J = 8Hz, 2H) , 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.07-7.16 (m, 4H) , 6.75-6.80 (m, 4H) , 6.42 (d, J = 16 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) . MS /z = 364 ([M]+, 100%) . Análisis calculado para C2iHiS0 S: C, 69.21; H, 4.43; S, 8.80; encontrado: C, 69.02; H, 4.56; S, 8.75.
Ejemplo 20A Se agita una solución de 3 -bromo-4 - f luoro-benzaldehído (5.0 g, 24.6 mmoles) y ácido tiofen72-borónico (4.7 g, 37.0 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (100 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 minutos. .Después se agrega tetrakis (trifenilfosfin) -paladio (0) (2.8 g, 2.42 mmoles) y una solución de carbonato de sodio (2 M, 33 mi) , y la mezcla resultante se somete a reflujo bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la reacción se vierte en agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, y el solvente se retira a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice ( hexano/acetato de etilo, 1:1) produce 4.8 g (95%) del producto deseado 4 - fluoro- 3 - (t iofen- 2 -il ) -benzaldehído como un aceite de color amarillo. 1H-RMN (300 Hz, CDC13) d 10.0 (s, 1H) , 8.18 (dd, 1H, J = 7.3 y 2.4 Hz) , 7.80 (m, 1H) , 7.56 (dd, 1H, J = 3.7 y 1.7 Hz) , 7.44 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.36 (m, 1H) , 7.16 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.7 Hz) .
Ejemplo 20B Se trata una solución de 4 - fluoro- 3 - ( t iofen-2 - il ) -benzaldehído (1.11 g, 5.38 mmoles) proveniente del ejemplo 20A y pirrolidina (13.0 g, 183.0 mmoles) en dimet i 1 formamida (30 mi) con K2C03 sólido (1.7 g, 12.3 mmoles) , y la mezcla resultante se agita a reflujo durante 1 semana. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se vierte en agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, y el solvente se elimina a presión reducida. La cromatografía con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 2:1) produce 400 mg (29%) del producto deseado 4 -pirrol idín- 1 - i 1 - 3 - ( tiofen- 2 - il ) -benzaldehído como un aceite de color amarillo. ^-RM (300 MHz, CDC13) d 9.75 (s, 1H) , 7.71-7.74 (m, 2H) , 7.30 (dd, 1H, J = 5.1 y 1.6 Hz) , 7.02 (dd, 1H, J = 5.1 y 3.7 Hz) , 6.96 (m, 1H) , 6.81 (d, 1H, J = 10.1 Hz) , 3.15 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) . Se disuelven 4 -pirrol idín- 1 - il - 3 - (t iofen- 2 -il ) -benzaldehído (400 mg, 1.55 mmoles) proveniente del ejemplo 20B y ácido 4 -acetilbenzoico (255 mg, 1.55 mmoles) en dimetilformamida (30 mi) . Se agrega solución de hidróxido de sodio (5 N, 1.25 mi) en una porción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluye con agua (100 mi) y se lava con acetato de etilo (100 mi) . La fase acuosa se acidula con HCl concentrado y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida.
La cromatografía con gel de sílice (100% de acetato de etilo) seguido por recristalización con etanol provee 80 mg (13%) del compuesto del título como un sól ido . P.f.: 212-214°C con descomposición. 1H-R (300 MHz , CDCl3) d 8.21 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.80 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.58 (d, 1H, J = 1.9 Hz) , 7.52 (dd, 1H, J = 8.5 y 1.9 Hz) , 7.33 (m, 1H) , 7.32 (d, 1H, 15.3 Hz) , 7.01-7.06 (ra, 2H) , 6.82 (d, 1H, 7.9 Hz) , 3.12 (m, 4H) , 1.84 (m, 4H) . MS m/z = 403 ([M]+( 100%) . HRMS (El) Calculado para C24H21 O3S : 403.1242. Encontrado: 403.1251.
EJEMPLO 21 Acido 4- [3g-{4-fluoro-3- (tiofen-2-il) -fenil}-acriloil] - benzoico Se disuelven -cloro-3 -tiofen-2 - il -benzaldehído (1.0 g, 4.85 minóles, proveniente del ejemplo 20A) y ácido 4-acetilbenzoico (0.80 g, 4.87 mmoles) en dimetil-formamida (55 mi) . Se agrega solución de hidróxido de sodio (5 N, 3.88 mi) en una porción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluye con agua (100 mi) y se lava con acetato de etilo (100 mi) . La fase acuosa se acidula con HC1 concentrado y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. La recristalización con etanol provee 0.90 g (53%) del compuesto del título como un sólido. P . f . : 242-244°C. 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) d 13.31 (bs, 1H) , 8.32 (dd, 1H, J = 8.2 y 2.0 Hz) , 8.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz) , 8.07 (d, 2H, J = 7.9 Hz) , 7.98 (d, 1H, J = 16.1 Hz) , 7.92 (m, 1H) , 7.80 (d, 1H, J = 16.1 Hz) , 7.69-7.73 (m, 2H) , 7.41 (dd, 1H, 10.8 y 9.2 Hz) , 7.20 (m, 1H) . MS m/z = 352 ( [M]+, 50%) , 343 (100%) . HRMS (El) Calculado para C20H13FO3S : 352.0569.
Encontrado: 352.0571.
EJEMPLO 22 1- (4-Mercapto-fenil) -3E- (4-tiofen-2-il-fenil) -propenona A una solución de 4 -mercapt oacetofenona (que se prepara de conformidad con la solicitud de Patente Europea 0271307) (0.57 g, 3.74 inmoles) y 4- (tien-2-il ) -benzaldehído (0.70 g, 3.74 mmoles) , Ejemplo 2A) en JV, iV-dimetilformaMida (20 mi) se agrega una solución de hidróxido de sodio (5 M, 3 mi) . Se deja que la solución se agite a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidula después con ácido clorhídrico (0.5 M) hasta pH 3. El precipitado se recolecta mediante filtración, se lava con agua, y se agita en etanol durante la noche. El sólido amarillo resultante se recolecta mediante filtración, se lava con etanol, y se seca al vacío para obtener 0.68 g (56%) del compuesto del título como un sólido. P.f.: >110°C (descompone) . MS (sonda directa) m/z = 322 (M+) . !H-R N (CDC13) d 7.98-8.01 (d, 1H) , 7.90-7.93 (d, 1H) , 7.79-7.84 (d, 2H) , 7.61-7.66 (m, 3H) , 7.33-7.53 (m, 4H) , 7.10-7.25 (m, 2?) .
EJEMPLO 23 acriloil] - feniltio} -acético Ejemplo 23A A una solución de bromoacet ato de metilo (1.01 mi, 10.7 mmoles) en hidróxido de potasio (5 M, 20 mi) se agrega bencenotiol (1.0 mi, 9.7 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución turbia se acidula después hasta pH 3. El sólido resultante se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para obtener ácido feniltioacético (0.55 g) . El filtrado acuoso se extrae con diclorometano . La solución de diclorometano se lava con salmuera, se seca con sulfato de magnesio y se concentra para obtener ácido feniltioacetico adicional (1.49 g) .
XH RMN (CDCI3) d 743-7.40 (m, 2H) , 7.34-7.23 (m, 3H) , 3.67 (s, 2H) .
Ejemplo 23B A una mezcla de cloruro de alúmina (5.5 g, 41.0 minóles) en disulfuro de carbono (100 mi) se agrega cloruro de acetilo (1.17 mi, 16.5 minóles) seguido por la adición de ácido feniltioacético (ejemplo 23A, 1.38 g, 8.2 mmoles) y nitrometano (15 mi) . La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente y después se vierte en ácido sulfúrico que contiene hielo (6 ) . El sólido insoluble se filtra, se lava con agua. Después de secar al vacío, el sólido se lava con tolueno (2 x 60 mi), se filtra y se seca a presión reducida para obtener ácido (4 -acetilfeniltio) acético (1.28 g, 74%) . P.f.: 151-153°C (Literatura 156-158°C) . lH RMN (DMS0-d6) d 12.80 (bs, 1H) , 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.36 (d, J = 9 Hz, 2H) , 3.92 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando (4 -acetilfeniltio) acético (ejemplo 23B) y 5-(benzo- [b] ien- 2 - il ) - 2 , -dimetoxibenzaldehído (ejemplo 3A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22.
Sólido de color amarillo. P.f. : 136-138°C (descompone) . XH-RMN (D SO-d6) d 8.35 ( s , 1H ) , 8.08 (d, J = 7.4 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 16.3 Hz, 1H) , 7.93-7.87 (m, 3H) , 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 7.9 Hz , 2H) , 7.37-7.27 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.93 (s, 2H) . MS m/z = 491 ([M+H]+, 100%) .
EJEMPLO 24 1- (4-metiltiofenil) -3E- (4-tiofen-2-il-fenil) -propenona A una mezcla de 1 - ( 4 -mercapto- fenil ) - 3 E- (4 -tien-2-il-fenil) -propenona (ejemplo 22, 0.33 g, 1.02 mmoles) y carbonato de potasio (0.54 g, 3.9 mmoles) en N, N-dimetilformamida (15 mi) se agrega yodometano (0.32 mi, 5.1 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra el material insoluble. La solución se diluye con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico (0.5 M) , carbonato de sodio (2 M) y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con acetato de etilo (33%, v/v, en hexano) produce el compuesto del título (20 mg , 6%) como un sólido de color amarillo. P. f . : 138-140°C. ^"H-RMN (CCD13) d 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.89- 7.86 (m, 1H) , 7.83 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.76 (s, 3H) , 7.53 (d, J = 15.1 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 3.7 Hz, 1H) , 7.35-7.31 (m, 3H) , 7.13-7.10 (s, 1H) , 2.54 (m, 3H) . MS m/z = 336 (M+, 100%) .
EJEMPLO 25 Sal sódica del ácido difluoro- { 4 - [ 3g- ( 4 - tiofen- 2 - i 1 - fenil) -acriloil] - feniltio} -acético Ejemplo 25A A una solución de 4 -mercaptoacetof enona (que se prepara de conformidad con el procedimiento publicado, solicitud de Patente Europea 0271307) (1.16 g, 7.6 mmoles) y bromodifluoroacetato de etilo (1.2 mi, 9.15 mmoles) en N, -dimetilformamida (20 mi) se agrega carbonato de potasio (3.2 g, 22.9 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente y después se diluye con acetato de etilo. La solución combinada de acetato de etilo se lava posteriormente con agua, ácido clorhídrico (0.5 M) , salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de evaporización instantánea. La elución con acetato de etilo (33%, v/v, en hexano) produce el éster etílico del ácido (4 -acetil - feniltio) -difluoro-acético (1.38 g, 66%). XH R N (CDC13) d 7.97 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4.29 (q, J = 7 Hz , 2H) , 2.62 (s, 3H) , 1.29 (t, J = 7 Hz, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando el éster etílico del ácido (4-acetil-feniltio) -difluoroacético (ejemplo 25A) y 4-(tien-2-il ) benzaldehído (ejemplo 2A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo, 3% de rendimiento. P.f.: 118-220°C. ¦"^H- MN (CCDI3) d 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 7.95-7.90 (m, 3H) , 7.75-7.70 (m, 3H) , 7.66 (m, 3H) , 7.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.16-7.13 (m, 1H) . MS m/z = 415 ( [M - Na]+, 50%), 321 (100%) .
EJEMPLO 26 4- [3E- (4-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -bencensulfonamida Ejemplo 26A A una solución de cloruro de 4 -acetil -bencen- sulfonilo (Hoffman, R.V. Org. Syn. VII. 508; 4.18 g, 19.1 mraoles) en acetona (30 mi) se agrega amoniaco (28% en agua, 8.2 mi, 57.3 mmoles) mediante goteo a 0°C. La mezcla de reacción se deja agitar a 0°C durante 30 minutos. El precipitado se filtra y el residuo se lava con agua y se seca al vacío para obtener 4 -acetil -bencensulfonamida como un sólido de color blanco (3.54 g, 93%) . 1H RMN (DMS0-d6) d 8.10 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 9 Hz, 2H) , 4.86 (bs, 2H) , 2.65 (s, 3H) . A una solución de 4-acetil-bencensulfonamida (ejemplo 26A, 0.44 g, 2.2 mmoles) y 4 -t iofen-2 - il - benzaldehído (ejemplo 2A, 0.50 g, 2.7 mmoles) en DMF (18 mi) se agrega una solución de NaOH (5 M, 1.77 mi, 8.8 mmoles) mediante goteo. La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente. La reacción se extingue después de 2 horas con agua. El precipitado se filtra, se lava con agua, se seca al vacío y se purifica agitando en etanol acuoso durante la noche. El compuesto del título se recolecta como un sólido de color amarillo (0.45g, 55%) . P.f.: >245°C. Hí-RMN (DMSO-d6) d 8.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 7.96-7.89 (m, 6H) , 7.77-7.72 (m, 5H) , 7.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 7.60 (d, J = 4.6, 1H) , 7.15 (ra, 1H) , 6.65 (bs, 1H) . MS m/z = 369 ( [M + H]+, 100%) .
EJEMPLO 27 3E- (3,4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -1- (lH-indol-5-il) - propenona A una solución de 1 - ( 1H- indol - 5 - i 1 ) - etanona (Yang, Y., et al., Heterocycles, 1992, 34(6) , 1169-1175) (0.26 g, 1.63 mmoles) y 3 , 4 -dimetoxi - 5 - ( t ien-2 - i 1 ) -benzaldehído (0.45 g, 1.80 mmol, ejemplo ID) en etanol (30 mi) se agrega una solución de hidróxido de sodio (50%, 0.65 mi, 16 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentra. El residuo se trata con ácido sulfúrico (1 M) , y la solución turbia se extrae con diclorometano . Los extractos de dicloromet ano combinados se lavan con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secan con sulfato de sodio, y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano : 1 / 3 después 1/1) para obtener 0.17 g (26%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P.f.: 184.5-186°C. S (sonda directa) : m/z = 389 (M+) . XH-RM (300 MHz, CDC13) d 8.43 (s, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 7.12-7.83 (m, 10H) , 6.73 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) .
EJEMPLO 28 3E- (3 , 4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-f enil) -1- (1-metil-lH- indol - 5 - il ) -propenona Ejemplo 28A A una solución de 1 - ( 1H- indol - 5 - i 1 ) - et anona (Yang, Y. et al, Heterocycles , 1992, 34(6) , 1169-1175) ; 0.45 g, 2.8 mmoles) se agrega yodometano (3 mi) y carbonato de cesio (2.3 g, 7.1 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar a 55°C durante 1.5 días durante el cual se agrega yodometano adicional (11 mi) . La reacción se extingue con agua. La solución acuosa se extrae con éter. La solución de éter se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con acetato de etilo (33%, v/v, en hexano) produce 1- (l-metil-lH-indol-5-il) -etanona (0.25g, 51%) . XH RM (CDC13) d 8.30 (s, 1H) , 7.91 (dd, J = 1.2, 8.1 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 3.0, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 2.66 (s, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando 1- (l-metil-lfí-indol-5-il) -etanona (ejemplo 28A) y 3,4-dimetoxi - 5 - ( t ien- 2 - i 1 ) benzaldehído (ejemplo ID) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 27.
Sólido de color amarillo, 43% de rendimiento. P.f.: 70-71°C. ^-RMN (CDCI3) d 8.41(s, 1H) , 8.00 (dd, J = 1 Hz, 7 Hz, 1H) , 7.80 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 7.43-7.40 (m, 2H) , 7.15-7.12 (m, 3H) , 6.66 (d, J = 3 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) . Análisis (C24H2iNOS«0.25¾0) Calculado C 70.65, H 5.31, N 3.43, S 7.86, encontrado C 70.64, H 5.35, N 3.43, S 7.90.
EJEMPLO 29 Acido 4 - (3g- {4 -metoxi -2 - [2 - (2 -metoxietoxi ) etoxi] - 5 - tiofen -2 -il- fen.il} - acriloil) -benzoico Ejemplo 29A Se disuelve 2 -hidroxi -4 -metoxibenzaldehído (6.0 g, 39 mmoles) en dicloromet ano (50 mi) y se enfría hasta 0°C utilizando un baño de hielo-agua. Se agrega, mediante goteo, bromo (6.8 g, 43 mmoles) en diclorometano (2 mi) a la solución fría y se agita durante 2 horas a 0°C. La mezcla se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora adicional y el precipitado de color amarillo resultante se recolecta. La recristalización (acetato de etilo/hexanos ) produce 7.1 g (80%) de 5-bromo-2-hidroxi-4 -metoxibenzaldehído como agujas de color blanco . P.f.: 63-64°C. ¦"¦H-RMN (300 MHz, CDCl3) d 11.43 (s, 1H) , 9.69 (s, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 6.48 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) . Análisis calculado para C8H7Br03 : C, 41.59; H, 3.05. Encontrado: C, 41.86; H, 3.05.
Ejemplo 29B Se disuelven 5 -bromo- 2 -hidroxi -4 -metoxi -benzaldehído obtenido a partir del ejemplo 29A (1.5 g, 6.5 mmoles) y ácido tiofen-2 -borónico (0.91 g, 7.1 mmoles) en tetrahidrofurano (15 mi) . Se burbujea nitrógeno en la solución durante 10 minutos, seguido por la adición en secuencia de fluoruro de potasio (0.80 g, 14 mmoles, secado por aspersión) y bis(tri-ter-butilfosf in) paladio (0) (0.33 g, 0.065 mmoles) . La solución se calienta inmediatamente a 60°C y se deja envejecer durante 1.5 horas. Después que se completa la reacción, según se determina mediante HPLC, la reacción se diluye con agua (25 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se concentran hasta un sólido de color café. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos, 1:3) produce 1.46 g (97%) de 2-hidroxi - 4 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído como un sólido de color amarillo. P.f.: 118-119°C. ""•H-RMN (300 MHz, CDC13) d 11.48 (s, 1H) , 9.79 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.37 (dd, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.08 (dd, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) . Análisis calculado para C8H703S : C, 61.52; H, 4.30; S, 13.69. Encontrado: C, 61.12; H, 4.34; S, 13.56.
Ejemplo 29C A una solución de 2 -hidroxi - 4 -metoxi - 5 -t iofen- 2 - il -benzaldehído proveniente del ejemplo 29B (0.10 g, 0.43 mmoles) en N, N- dimet i 1 formamida (3 mi) se agrega carbonato de potasio (0.18 g, 1.3 mmoles) y la suspensión de color amarilla resultante se calienta a 80°C. Una vez a 80°C, se agrega mediante goteo 1-bromo-2 - (2 -metoxietoxi) etano (0.24 g, 1.3 mmoles) en tres porciones iguales con agitación a intervalos de 1 hora. Después de la última adición, la reacción se agita durante 1 hora adicional a 80°C y se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua (15 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan en forma secuencial con una solución saturada de cloruro de amonio (1 x 15 mi) , agua (1 x 15 mi) , y salmuera (1 x 15 mi) , se seca con sulfato de sodio, y se concentra hasta un aceite de color café. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 4:1) permite obtener 0.13 g (87%) de 4 -metoxi - 2 - [2 - (2 -metoxi -etoxi ) etoxi] - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído como un aceite de color amarillo pálido. ¦"¦H-RMN (300 MHz , CDCl3) d 10.38 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.44 (dd, 1H) , 7.30 (dd, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.33 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.94 (t, 2H) , 3.74 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.40 (s, 3H) . HRMS (El) Calculado para Ci7H2o05S : 336.1031. Encontrado: 336.1027. Se disuelven 4 -metoxi - 2 - [2 - (2 -metoxietoxi ) -etoxi ]- 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído obtenido a partir del ejemplo 29C (0.13 g, 0.37 mmoles) y ácido 4-acetilbenzoico (0.061 g, 0.37 mmoles) en una solución de tetrahidrofurano-metanol (2 mi, 7:3) . Después de disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.057 g, 1.5 mmoles) y la suspensión de color naranja brillante resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 4 horas. Después que se completa la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (10 mi) , se acidula con una solución de ácido clorhídrico 1 N, y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a alcohol etílico (3 mi) y se calienta hasta 60°C para obtener la disolución completa y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta y se seca al vacío para producir 0.14 g (85%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P. f . : 145-146°C. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (m, 3H) , 8.09 (d, 2H) , 8.01 (d, 2H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.52 (d, 1H) , 7.13 (dd, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.36 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.88 (t, 2H) , 3.65 (m, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 3.22 (s, 3H) . Análisis calculado para C26H26N07S : C, 64.71; H, 5.43; S, 6.64. Encontrado: C, 64.64; H, 5.44; S, 6.61.
EJEMPLO 30 Acido 4- [3g- ( 2 - f luoro -4 - tiofen- 2 - il - fenil ) -acriloil] - benzoico Ejemplo 30A Se prepara 2 - fluoro-4 -1iofen- 2 - il -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A a partir de ácido tiofen-2 -borónico y 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (93% de rendimiento) . ^-RMN (300 MHz, d6-DMS0) : 10.13 (s, 1H) , 7.81 (d, 1H, J = 8.0 Hz) , 7.76 (m, 1H) , 7.67 (m, 2H) , 7.59 (dd, 1H J = 8.0 y 2.1 Hz) , 7.17 (dd, 1H J = 5.2 y 3.7 Hz) . El compuesto del título se prepara condensando 2 - fluoro- 4 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 30A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 71% de rendimiento. P.f.: >260°C. 1H-RMN (300 MHz, ds-DMS0) : 8.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 8.12 (d, 1H, J = 8 Hz) , 8.06 (d, 2H, J = 8 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 16 Hz) , 7.80 (d, 1H, J = 16 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 3.5 Hz) , 7.62 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H, J = 8 Hz) , 7.15 (m, 1H) . MS m/z = 352 ( [M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C2oHi3N03S : 352.0569. Encontrado: 352.0560.
EJEMPLO 31 Acido 4- [3E- ( 2 , 4 -dimetoxi - 5 -pirimidin- 5 - il - fenil ) - acriloil] -benzoico Ejemplo 31A Se prepara 2 , 4 -dimetoxi - 5 -pirimidin- 5 - il - benzaldehído a partir de 5 -bromo-2 , 4 -dimetoxi - benzaldehído y ácido pirimidin- 5 -borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A, 98% de rendimiento . XH-R N (CDC13) d 10.37 (s, 1H) , 9.15 (s, 1H) , 8.87 (s, 2H) , 7.86(s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.96 (s, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando 2 , 4 -dimetoxi - 5 -pirimidin- 5 - il -benzaldehído (ej emplo 31A) y ácido - acet i lbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo . P.f. : >260°C, 26% de rendimiento. !H-RMN (DMSO-ds) d 9.11 (s, 1H) , 8.96 (s, 2H) , 8.13-8.16 (m, 3H) , 8.01-8.09 (m, 3H) , 7.90 (d, J = 15 Hz, 1H) , 6.85(s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.91(s, 3H) . MS m/z = 391 ([M+H]+, 100%) . HRMS (ES+ ) Calculado para C22Hi8N205 : 391.1294.
Encontrado: 391.1295.
Ejemplo 32A Se prepara 2-ciclopropilmetoxi-4-metoxi t iof en - 2 - il -benzaldehído en una manera similar a descrita en el ejemplo 29C a partir de 2-hidroxi metoxi - 5 - iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 29B) y clorometil - c i clopropano , 18% de rendimiento. ¦"?-RMN (CDC13) d 10.41 (s, 1H) , 8.24 (s, 1H), 7.43 (d, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.06 (t, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 3.95 (m, 5H) , 1.31 (m, 1H) , 0.68 (m, 2H) , 0.40 (q, 2H) . El compuesto del título se prepara condensando 2 - c ic lopropi 1meto i - 4 -metoxi -5-tiofen-2-il -benzaldehído (ejemplo 32B) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P. f . : 187-191°C. 1H-RMN (DMS0-d6) d 8.22 (d, 2H) , 8.19 (s, 1H), 7.01 (m, 4H), 7.62 (d, 1H) , I 7.47 (d( 1H), 7.09 (t, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 4.06 (d, 2H) , 3.94(s, 3H) , 1.34 (m, 1H) , 0.62 (q, 2H) , 0.38 (q, 2H) . MS m/z = 434 ([M]+, 82%), 363 (100%). 10 %. Análisis para C2sH2205S . HRMS m/z: calculado 435.1266, encontrado 435.1266.
Acido 4-{3S- [5- (3, 5-dimetil-isoxazol-4-il) -2,4- dimetoxi- fenil] -acriloil} -benzoico Ejemplo 33A Se prepara 5 - ( 3 , 5 -dimeti 1 - isoxazol - 4 - i1 ) - 2 , 4 -dimetoxi - benzaldehído a partir de 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído y ácido 3 , 5 -dimet i 1 - i soxazol -4 -borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A, 75% de rendimiento. 1H-RMN (CDC13) d 10.34 (s, 1H) , 7.63 (s, 1H), 6.52 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 2.12 (s, 6H) . El compuesto del título se prepara condensando 5 - ( 3 , 5 -dimetil - isoxazol -4 - il ) -2,4 -dimetoxi -benzaldehído (ejemplo 33A) y ácido 4 - acet ilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f.: >260°C, 7% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-de) d 8.15 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.04 (d, J = 16 Hz, 1H) , 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.89 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6.79 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 2.23 (s, 3H) 2.05 (s, 3H) . MS m/z = 407 ([M]+, 60%), 376 (100%). HMRS (El) calculado para C23H21 O6 : 407.1369; encontrado: 407.1375.
EJEMPLO 34 Acido 4- [3E- ( 4 -metoxi -2 - tiofen-2 - il - fenil ) -acriloil] - benzoico Ejemplo 34A Se enfría una solución de 2 -hidroxi -4 -metoxi -benzaldehído (5.0 g, 32.86 mmoles) en diclorometano (65 mi) hasta 0°C y después se agrega piridina (13.3 mi, 164.4 mmoles) en una porción. Después se agrega anhídrido tríflico (14.8 mi, 87.97 mmoles) en un lapso de 2 horas mientras se mantiene una temperatura interna por debajo de 5°C. La solución resultante se deja calentar hasta temperatura ambiente durante la noche y después se vierte lentamente en hielo con agua (100 mi) . Después de diluir adicionalmente con HC1 1 N (100 mi) , la solución se extrae con diclorometano (2 x 100 mi) . La fase orgánica se lava con soluc ión saturada de NaHCÜ3 (100 mi) y se seca con sulfato de magnesio. El solvente se elimina después a presión reducida. La cromatografía con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1:1) produce 1.65 g (18%) del éster 2 - formil - 5 -metoxi - fení1 ico del ácido tri fluorometansulfónico deseado. ^¦H-RMN (300 MHz , CDC13) : 10.12 (s, 1H) , 7.94 (dd, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.03 (dd, 1H, J = 8.7 y 2.4 Hz) , 6.87 (d, 1H, J = 2.4 Hz) , 3.92 (s, 3H) .
Ejemplo 34B Se agita una solución del éster 2-formil-5-metoxi - fení 1 ico del ácido trif luoro-metansulfónico (ejemplo 34A, 1.6 g, 5.63 mmoles) en 1,4-dioxano (15 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 5 minutos. Después se agregan ácido t iofen-2 -borónico (1.08 g, 8.44 mmoles), tetrakis ( trifenil fosfin) -paladio(O) (0.65 g, 0.56 mmoles) y un fosfato de potasio (2.2 g, 10.36 mmoles) y la mezcla resultante se calienta a 95°C bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluye con EtOAc (25 mi) y agua (25 mi) y se separan las capas. La fase orgánica se concentra a presión reducida. La cromatografía con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 4:1) produce 1.1 g (90%) del producto deseado 4-metoxi-2-tiofen-2-il-benzaldehído. 1H-R N (300 MHz , CDCl3) : 10.06 (s, 1H) , 8.03 (m, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.14 (m, 1H) , 7.09 (m, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando -metoxi - 2 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehí do (ejemplo 34A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 61% de rendimiento. P. f . : 209-211°C. 1H-R N (300 MHz, d6-DMS0) : 8.14 (m, 3H) , 8.04 (d, 2H, J = 9.2 Hz) , 7.89 (d, 1H, J = 15.5 Hz) , 7.76 (d, 1H, J = 15.5 Hz) , 7.70 (d, 1H, J = 5.0 Hz) , 7.18 (dd, 1H, J = 5.6 y 3.6 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 2.1 Hz) , 7.05 (dd, 1H, J = 8.8 y 1.8 Hz) , 6.98 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.83 (s, 3H) . MS m/z = 364 ( [M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C2iHi604S: 364.0769.
Encontrado: 364.0761.
EJEMPLO 35 Acido 2- [3E- (2,4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico El compuesto del título se prepara condensando 2 , 4 -dimetoxi -5- (tiofen-2-il) -benzaldehído (ejemplo 6A) y ácido 2 -acet ilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 47% de rendimiento. P.f. : 196-198°C. 1H-RMN (DMS0-d6) d 8.00 (s, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.61 (m, 3H) , 7.45 (m, 3H) , 7.21 (d, 1H) , 7.08 (t, 1H) , 6.75 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) . MS m/z = 394 ([M]+, 100%) . Análisis calculado para C22Hi805S: C, 66.99, H, 4.60, S, 8.13; encontrado C: 67.08, H: 4.17, S : 7.97.
Ejemplo 36A Se prepara el éster ter-butílico del ácido 2 - ( 5 - formi 1-2,4 -dimetoxi - fenil ) - indol - 1 - carboxílico a partir de 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído y ácido N-Boc - indol - 2 -borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A. Aceite de color amarillo, 79% de rendimiento. 1H-R N (CDC13) d 10.36 (s, 1H) , 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8 Hz, 3H) , 7.27-7.35 (m, 1H) , 7.19-7.27 (m, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 6.47 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) . El compuesto del título se prepara condensando el éster ter-butílico del ácido 2 - (5 - formil -2 , 4 -dimetoxi - feni 1 )- indol - 1 -carboxí1 ico (ejemplo 36A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 8% de rendimiento. P. f . : 182-183°C. 1H-RMN (CDCI3) d 8.21 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.19 (d, J = 13 Hz, 1H) , 8.16 (d, J = 7 Hz, 1H) , 8.07 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.69 (s, 1H) , 7.54 (d, J = 7 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 13 Hz, 1H) , 7.29-7.35 (m, 1H) , 7.23 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 3.81 (s, 3H) . S m/z = 528 ([M+H]+, 100%). Análisis calculado para C31H29N07H20 : C, 68.25; H, 5.73; N, 2.56; encontrado: C, 68.63; H, 5.62; N, 2.45.
EJEMPLO 37 Acido 4- [3E- (2, 6-dimetoxi-4-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico Ejemplo 37A Se prepara 2 , 6 - dime toxi - 4 - 1 io fen- 2 - i 1 -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 34A y ejemplo 34B. Rendimiento 75%. P. f . : 168-170°C. 1H-R N (300 MHz , CDCl3) : 10.48 (s, 1H) , 7.43 (dd, 1H, J= 3.6 y 1.3 Hz) , 7.41 (d, 1H, J= 5.3 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.3 y 3.6 Hz) , 6.79 (s, 2H) , 3.96 (s, 6 H) . El compuesto del título se prepara condensando 2.6 -dimetoxi - 4 - 1 iof en- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 37A) y ácido 4-acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 79% de rendimiento. P. f . : 256-258°C. 1H-RMN (300 MHz, d6-DMSO) : 8.11 (d, 1H, J = 15.9 Hz) , 8.10 (m, 4 H) , 8.05 (d, 1H, J = 15.9 Hz) , 7.73 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.61 (d, 1H, J = 5.3 Hz) , 7.16 (dd, 1H, J = 5.3 y 3.6 Hz) , 6.95 (s, 2H) , 3.98 (s, 6 H) . MS m/z = 394 ( [M] +, 100%). HRMS (El) Calculado para C22H1805S : 394.0875. Encontrado: 394.0877.
EJEMPLO 38 Acido 4 - { 35- [5- (2, 4 -dimetoxi -pirimidin- 5 - il ) -2,4- dimetoxi- fen.il] -acriloil} -benzoico Ejemplo 38A Se prepara 5 - (2 , 4 -dimetoxi -pirimidin- 5 - il ) -2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído a partir de 5-bromo-2,4-dimetoxibenzaldehído y ácido 2 , 4 -dimetoxi -pirimidin-5-borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A, rendimiento 75%. 1H-RMN (CDC13) d 10.34 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H), 7.74(s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando 5- (2, 4-dimetoxi-pirimidin-5-il) -2 , 4-dimetoxi-benzaldehído (ejemplo 38A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 203-205°C, 22% de rendimiento. 1H-R N (DMSO-d6) d 8.11-9.15 (m, ' 3H) , 7.99-8.06 (m, 3H) , 7.88 (s, 1H) , 7.76 (d, J = 17 Hz, 1H) , 6.76 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) 3.81 (s, 3H) . S m/z = 451 ( [M+H] +) . HRMS (ES+) Calculado para 02^22^0-7 : 451.1505. Encontrado: 451.1524.
EJEMPLO 39 Acido 4- [3g- (2,4-dimetoxi-6-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico Ejemplo 39A Se prepara 2 , 4 -dimetoxi - 6 - t iof en- 2 - i 1 -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 34A, 40% de rendimiento. 1H-R N (CDCI3) d 10.02 (s, 1H), 7.40 (d, 1H) , 7.07 (m, 2H) , 6.58 (d, 1H) , 6.50 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) . Se prepara el compuesto del título condensando 2 , 4 -dimetoxi - 6 -t iofen-2 -il -benzaldehído (ejemplo 39A) y ácido 4 - acet i lbenzo co en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 61% de rendimiento. P.f. : 231°C (descompone) . XH-RMN (DMS0-d6) d 8.02 (d, 2H) , 7.93 (d, 2H), 7.73 (m, 3H) , 7.15 (t, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 6.62 (d, 1H) . MS m/z = 394 ( [M]+, 6%) , 245 (100%) . HR S m/z: calculado 395.0953, encontrado 395.0949.
EJEMPLO 40 Acido 4-{3g- [2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( 5 -met il - tiofen- 2 - il ) - fenil] - acriloil } -benzoico Ejemplo 40A Se prepara 2 , -dimet oxi - 5 - ( 5 -met i 1 - 1 iofen-2 -il ) -benzaldehído a partir de 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído y ácido 5 -met il - t iofen- 2 -borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A, 100% de rendimiento. 1H-RMN (CDC13) d 10.33 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.22 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) . HMRS (El) calculado para Ci4H1403S : 262.0664; encontrado: 262.0665. Se prepara el compuesto del título condensando 2 , 4 - dimetoxi - 5 - (5-metil-tiofen-2-il) -benzaldehído (ejemplo 40A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 213-215°C, 27% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-dg) d 8.18 (d, J = 7 Hz, 2H), 8.17(s, 1H) , 8.00-8.06 (m, 3H) , 7.85 (d, J = 15Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.78 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) . MS /z = 408 ([M]+, 100%) . HMRS (El) calculado para C23H2oOsS: 408.1031; encontrado: 408.1023.
EJEMPLO 41 Acido 4- [3g- ( 4 -metoxi - 3 - tiofen- 2 - il - fenil ) -acriloil] - benzoico Ejemplo 41A Se prepara 4-metoxi-3- (tiofen-2-il) -benzaldehído a partir de 3 -bromo- 4 -metoxibenzaldehído y ácido tiofen-2 -borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A. Aceite de color naranja, 96% de rendimiento. 1H-RMN (CDC13) d 9.94 (s, 1H) , 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 7.80 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H) , 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) . HRMS m/z: calculado 218.0402, encontrado 218.0406. Se prepara el compuesto del título condensando 4 -metoxi - 3 - ( t iofen- 2 - il ) -benzaldehído (ejemplo 41A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 219-220°C, 71% de rendimiento. 1H-R N (DMSO-Dg) d 13.36 (br s, 1H), 8.25-8.31 (m, 3H) , 8.11 1 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.85-7.98 (m, 3H) , 7.78-7.80 (m, 1H) , 7.61 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J = 4, 6 Hz, 1H) , 3.99 (s, 3H) . HRMS /z = calculado 365.0848, encontrado 365.0833.
EJEMPLO 42 Acido 4- [3E- ( 3 - tiofen-2 - il- fenil ) -acriloil] -benzoico Ejemplo 42A Se prepara 3 - ( t iofen-2 - il ) -benzaldehído a partir de 3 -bromobenzaldehído y ácido tiofen-2-borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A. Aceite de color naranja, 93% de rendimiento . 1H-R N (CDC13) d 10.06 (s, 1H) , 8.10 (s, 1H) , 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.55 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H) , 7.40 (dd, J = 1.5, 3.6 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J = 1.5, 5.3 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 3.6, 5.3 Hz, 1H) . HRMS m/z: calculado 188.0296, encontrado 188.0293. Se prepara el compuesto del título condensando 3- (tiofen-2-il) -benzaldehí do (ejemplo 42A) y ácido 4-acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 238°C (descompone) , 71 % de rendimiento. 1H-RMN (DMS0-D6) d 13.40 (bs, 1H) , 8.29 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.22 (s, 1H) , 8.13 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.04 (s, 1H) , 7.87 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.69 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.52 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H) . HRMS m/z = calculado 335.0742, encontrado 335.0749.
EJEMPLO 43 Acido 3- [3g- (2,4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico Se prepara el compuesto del título condensando 2 , 4 -dimetoxi- 5 - ( t iofen-2 -il ) -benzaldehído (ejemplo 6A) y ácido 3 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 65% de rendimiento. P. f . : 179-182°C. 1H - RMN (DMS0-d6) d 8.54 (s, 1H) , 8.39 (d, 1H), 8.25 (s, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.67 (ra, 2H) , 7.48 (d, 1H) , 7.09(t, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) . MS m/z = 394 ( [M]+, 72%) , 363 (100%) . Análisis calculado para C22Hi805S : C, 66.99, H, 4.60, S, 8.13; encontrado C: 66.80, H: 4.60, S: 8.07. acriloil] -benzoico Ejemplo 44A Se prepara 3 -benzo [b] t iofen- 2 - i 1 - 2 -hidroxi -4 -metoxi -benzaldehído mediante copulación de Suzuki como se describe en el ejemplo 3A utilizando 3-bromo-2 -hidroxi -4 -metoxibenzaldehí do (obtenido como un producto menor a partir del ejemplo 29A) . XH-RMN (CDC13) d 12.08 (s, 1H) , 9.80 (s, 1H) , 7.80-7.87 (m, 2H) , 7.70 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.31-7.35 (m, 2H) , 6.71 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) . HRMS m/z: calculado 284.0507, encontrado 284.0502.
Ejemplo 44B Se disuelve 3 -benzo [b] t iofen- 2 - i 1 - 2 -hidroxi -4 -metoxi -benzaldehído (ejemplo 44A, 57.4 mg , 0.202 mmoles) en acetona (5 mi) y se agrega carbonato de potasio (35 mg, 0.22 mmoles) . Se agrega yoduro de metilo (25 µ? , 0.40 mmoles) y la solución se calienta a reflujo durante 3.5 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción cruda se concentra en el evaporador giratorio. El residuo resultante se lleva a 10 mi de una mezcla 1:9 de NH C1 acuoso, saturado a agua y se extrae con EtOAc (2 x 15 mi) . La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para suministrar 58.5 mg de 3-benzo- [b] tiofen-2-il-2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído como un residuo oleoso, de color naranja el cual se utiliza sin purificación adicional, rendimiento 97%. 1H-R N (CDC13) d 10.31 (sf 1H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.81-7.88 (m, 2H) , 7.56 (d, 1H) , 7.33-7.39 (m, 2H) , 6.88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 3.64 (s, 3H) . Se prepara el compuesto del título condensando 3-benzo [b] tiofen-2-il-2, -dimetoxi -benzaldehído (ej emplo 44B) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f.: 237°C (descompone), 64% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-dg) d 13.37 (bs, 1H), 8.20-8.25 (m, 3H) , 8.11 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.02 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.96 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.88-7.91 (m, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.35-7.43 (m, 2H) , 7.14 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.90 (S, 3H) , 3.53 (s, 3H) . HRMS /z = calculado 445.1110, encontrado 445.1112.
Acido 4- [3E- (2-metoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico Ejemplo 45A Se prepara 2 -metoxi - 5 - ( t iofen- 2 - i 1 ) -benzaldehído a partir de 5-bromo-2 -metoxibenzaldehído y ácido t iofen-2 -borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A . XH RMN (CDC13) d 10.49 (s, 1H), 8.07 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7.79 (dd, J = 3, 9.0 Hz , 1H) , 7.28-7.26 (m, 2H) , 7.09-7.06 (m, 1H) , 7.02 (d, J = 91Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) . Se prepara el compuesto del título condensando 2 metoxi - 5 -( t iofen- 2 - il ) -benzaldehído (ejemplo 45A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P. f . : 195-196°C. 1H-RMN (DMSO-dg) d 8.23-8.20 (m, 3H) , 8,08-7.96 (m, 4H) , 7.67 (dd, J = 2.1, 6.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H) , 7.16-7.11 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) . MS m/z = 364 (M+, 100%) .
EJEMPLO 46 Acido 4- [3E- (2 , 4-dimetoxi-5-pirazin-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico Ejemplo 46A Se disuelve 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído (4.92 g, 20.1 mmoles) en benceno (41 mi) . Se agregan etilenglicol (3 mi, 54 mmoles) y ácido p-toluensul fónico (25 mg, 0.13 mmoles) y la solución se somete a reflujo con una trampa de Dean-Stark unida. Después de 6 horas, la reacción se enfría y se lava con agua (1 x 20 mi) , NaHC03 acuoso, saturado (1 x 20 mi) y agua (1 x 20 mi) . La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra, se concentra, y se seca para proveer 5.32 g de 2 - { 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxi -fenil ) - [ 1 , 3 ] dioxolano como un aceite de color amarillo tenue el cual solidifica después de reposar. (92% de rendimiento). 1H- MN (CDC13) d 7.67 (s, 1H), 6.47 (s, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 4.11-4.13 (m, 2H) , 3.98-4.03 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) . HRMS (ES+) Calculado para CnHi3Br04 : 289.0075. Encontrado: 289.0077.
Ejemplo 46B Se disuelve 2 - ( 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) - [1 , 3 ] dioxolano (ejemplo 46A, 4.78 g, 10.5 mmoles) en dioxano (75 mi) y la solución se purga con nitrógeno durante 15 minutos. Se agregan Pd(OAc)2 (188 mg, 0.84 mmoles), Et3N (6.91 mi, 49.6 mmoles), y 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (1.16 g, 3.31 mmoles) . Se agrega lentamente 4 , 4 , 5 , 5 - tetrameti 1 - [ 1 , 3 , 2 ] dioxa-borolano (3.6 mi, 24.8 mmoles), acompañado por desprendimiento de gas y oscurecimiento de la solución de reacción. La solución se calienta a reflujo durante 2.5 horas y después se enfría. Se agregan solución acuosa saturada de NH4C1 (60 mi) y agua (20 mi) y la solución se extrae con EtOAc (1 x 100 mi) . La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta obtener un aceite de color oscuro. El aceite se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (1:1 EtOAc/hexanos después de un prelavado de columna de 5% de Et3N en 1:1 EtOAc/hexanos) para obtener 3.27 g de 2- (5- [1 , 3 ] dioxolan-2 -il -2 , 4 -dimetoxi -fenil) -4 , 4 , 5 , 5 -tetra-met il -[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolano como un sólido de color amarillo (con cierta cantidad presente de borolano de partida), 59% de rendimiento. 1H-RMN (CDC13) d 7.85 (s, 1H), 6.39 (s, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 4.13-4.18 (m, 2H) , 3.98-4.02 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) , 1.33 (s, 9H) .
Ejemplo 46C Se disuelve 2 - ( 5 - [ 1 , 3 ] dioxol an- 2 - i 1 - 2 , 4 -dimetoxi -fenil) -4,4,5, 5-tetrametil - [1,3,2] dioxaborolano, (ejemplo 46B, 2.22 g, 6.60 mmol, que contiene impureza de borolano) en DME (60 mi) y se agregan 2-yodo-pirazina (0.59 mi, 6.0 mmoles) . Se agrega una solución acuosa 2 de Na2C03 (17.8 mi, 35.6 mmoles) y la mezcla se purga con nitrógeno durante 20 minutos. Se agrega tetrakis ( trifenilfosfin) paladio ( 0 ) (0.69 g, 0.60 mmoles) y la mezcla se calienta a reflujo durante 2.5 horas. Después de enfriar, se agrega agua (50 mi) y la mezcla se extrae con CH2C12 (2 x 30 mi) . La fase orgánica se lava con salmuera (1 x 20 mi) , se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra. La purificación de los sólidos de color amarillo- naranja resultantes mediante cromatografía con gel de sílice (50-80% EtOAc /hexanos ) produce 1.02 g de 2- (5- [ 1 , 3 ] dioxolan-2 - il - 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -pirazina como un sólido de color amarillo (59% de rendimiento) . 1H-RMN (CDCI3) d 9.10 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.61 (m, 1H) , 8.39 (d, J = 3 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 6.57 (s, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 4.13-4.18 (m, 2H) , 4.01-4.05 (m, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 3.93 (s, 3H) .
Ejemplo 46D Se disuelve 2 - ( 5 - [ 1 , 3 ] dioxolan-2 - il - 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -pirazina (1.02 g, 3.54 mmoles) en acetona y se agregan ácido p- toluensul fónico (100 mg, 0.53 mmoles) y agua (5 mi) . La solución se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, después se concentra en el evaporador giratorio. La mezcla resultante se diluye con agua (50 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 100 mi) . La fase orgánica se lava con solución acuosa saturada al 25% de NaHC03 , se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El secado produce 0.30 g de 2 , 4-dimetoxi-5-pirazin-2-il-benzaldehído como un sólido de color amarillo (18% de rendimiento) . 1H-RMN (CDCI3) d 10.35 (s, 1H) , 9.06 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.63-8.65 (m, 1H) , 8.45 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.39 (s, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) . HRMS m/z: calculado 244.0848, encontrado 244.0853.
Se prepara el compuesto del título condensando 2 , 4 -dimetoxi - 5 -pirazin- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 46D) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 238°C (descompone) , 4% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-D6) d 9.04 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.75-8.76 (m, 1H) , 8.56 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.05-8.11 (ra, 3H) , 7.83 (d, J = 16 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) . HRMS m/z = calculado 391.1294, encontrado 391.1313.
EJEMPLO 47 Acido 4 - { 3E- [4- ( 1 - carboxi - 1 -metil - etoxi ) - 2 -metoxi - 5 - tiofen -2 - il - fenil] -acriloil) -benzoico Ejemplo 47A Se prepara 5 -bromo-4 -hidroxi -2 -metoxi benzaldehído en un modo análogo al descrito en e ejemplo 29A utilizando 4 -hidroxi -2 -metoxibenzaldehído . El sólido crudo se suspende en agua para eliminar el HBr residual y se seca al vacío para proveer el bromuro como un sólido blanquecino (98%) . P . f . : 199-201°C. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 11.58 (s, 1H) , 10.07 (s, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 6.69 (s, 1H) , 3.87 (s, 3H) . MS (El) m/z = 230 ( [M]+, 100%) . Análisis calculado para C8H7Br03-l/4 H20: C, 40.79; H, 3.21. Encontrado: C, 40.66; H, 3.01.
Ejemplo 47B Se prepara 4 -hidroxi - 2 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 -il -benzaldehí do en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29B. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos 2:1) produce el producto esperado como un sólido (85%) . P.f. : 200°C (descompone) . 1H-RMN (300 MHz , CDCl3) d 10.31 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.42 (dd, 1H, J = 4.8, 1.2 Hz) , 7.14-7.19 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H) , 6.14 (brs, 1H) , 3.94 (s, 3H) . MS (El) m/z: 234 ( [M]+, 100%) . Análisis calculado para Ci2Hi0O3S · H20 : C, 57.13; H, 4.79; S, 12.71. Encontrado: C, 57.16; H, 4.47; S , 12.48.
Ejemplo 47C Se prepara el éster etílico del ácido 2- (4-formil - 5 -metoxi - 2 - il - fenoxi ) - 2 -met i 1 -propiónico en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando 2 -bromoisobutirato de etilo. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 1:1) produce el producto esperado como un sólido (82%) . P. f . : 111-113°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d 10.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H) , 7.45 (dd, 1H, J = 3.7, 1.3 Hz) , 7.30 (dd, 1H, J = 5.2, 1.3 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.2, 3.7 Hz) , 6.35 (s, 1H) , 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.85 (s, 3H) , 1.76 (s, 6H) , 1.23 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . MS (El) /z = 348 ([M]+, 100%) . Análisis calculado para Ci8H2o05S : C, 62.05; H, 5.79; S, 9.20. Encontrado: C, 61.81; H, 5.81; S, 9.12.
Ejemplo 47D A una solución del éster etílico del ácido 2- (4-formil-5-metoxi-2-tiof en- 2 - il - fenoxi ) -2-metil-propiónico (0.29 g, 0.83 mmoles) en una mezcla de tetrahidro - furano , agua y metanol (9 mi, 4:1:1) se agrega hidróxido de litio (0.10 g, 2.49 mmoles) y la suspensión de color amarillo resultante se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla se diluye con agua (5 mi) y se extrae con acetato de etilo (1 x 5 mi) . La capa acuosa se acidula con HCl 1 N y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se concentran para obtener 0.13 g (87%) de 2-ácido ( 4 - formil - 5 -metoxi - 2 - iofen- 2 - i 1 - f enoxi ) -2 -met i 1 -propionico como un sólido de color verde pál ido . P. f . : 183-184°C. ""¦H-RMN (300 MHz , CDC13) d 10.32 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.40 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.32 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.08 (dd, 1H, J = 4.8, 3.6 Hz) , 6.47 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 1.78 (S, 6H) . MS (El) m/z = 320 ( [M] + , 100 % ) . Análisis calculado para Ci6Hi605S : C, 59.99; H, 5.03; S, 10.01. Encontrado: C, 60.04; H, 5.26; S, 9.70. Se disuelve el ácido 2 - ( 4 - formi 1 - 5 -metoxi - 2 -tiofen-2-il-fenoxi) -2 -metil -propionico (ejemplo 47D, 0.23 g, 0.72 mmoles) y ácido 4-acetilbenzoico (0.12 g, 0.72 mmoles) en una solución de dimetilformamida-metanol (5 mi, 7:3) . Después que se completa la disolución, se agrega metóxido de litio (0.11 g, 2.9 mmoles) y la suspensión de color naranja resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 4 horas . Después que se completa la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (15 mi) , se acidula con una solución de HCl 1 N, y se extrae con acetato de etilo (4 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a una solución de tetrahidrofurano-heptano (5 mi, 10:1) y se calienta hasta 60°C para obtener la disolución completa y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para obtener 0.30 g (90%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro. P . f . : 135-137°C . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 8.10 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.99 (d, 2H, J = 15.6 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 7.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.14 (dd, 1H, J = 5.1, 3.0 Hz) , 6.49 (s, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 1.69 (s, 6H) . MS (ESI) m/z = 467 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C25H280eS'EtOH : C, 63.27; H, 5.51; S, 6.26. Encontrado: C, 63.40; H, 5.19; S, 6.38.
EJEMPLO 48 Acido 2- [3£- (4 -metoxi - 3 - tiofen- 2 - il - fenil ) -acriloil] - benzoico El compuesto del título se prepara condensando 4-metoxi-3- ( t iofen- 2 - i 1 ) -benzaldehído (ejemplo 41A) y ácido 2 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color beige con una tonalidad verde. P.f. : 79-81°C, 44% de rendimiento. ^¦H-RMN (DMSO-D6) d 8.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.73 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H) , 7.67-7.70 (m, 2H) , 7.63 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.22 (d, J = 2 Hz, 2H) , 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H) , 3.96 (s, 3H) . HR-MS m/z = calculado 365.0848, encontrado 365.0853.
EJEMPLO 49 Acido 4- ( 3E- {2 -metoxi -4 - [2- ( 2 -metoxi - etoxi ) -etoxi] -5- tiofen-2 -il- fenil} -acriloil) -benzoico Ejemplo 49A A una solución de 4-hidroxi-2-metoxi-5-tiofen-2 - il -benzaldehído (ejemplo 47B, 0.50 g, 2.14 mmoles) y éter monometílico de tri (etilenglicol ) (0.38 g, 3.2 mmoles) en tetrahidrof rano (20 mi) se agrega trifenil-fosfina (0.84 g, 3.2 mmoles) y la mezcla resultante se enfría a 0°C. Después se agrega mediante goteo azodicarboxilato de dietilo (0.55 g, 3.2 mmoles) , se agita a 0°C durante 30 minutos, y se deja calentar hasta temperatura ambiente. La solución se agita durante 24 horas adicionales y se concentra a presión reducida hasta obtener un aceite de color café. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 8:1) permite obtener 0.31 g (45%) del producto esperado 2 -metoxi -4 - [2 - (2 -metoxi -etoxi ) -etoxi ] - 5 - tiofen- 2 - il -benzaldehído como un aceite transparente viscoso. 1H-RM (300 MHz, CDCl3) d 10.34 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.30 (t, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.06 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.56 (s, 1H) , 4.34 (t, 2H, J = 5.1 Hz) , 3.94 (t, 2H, J = 5.1 Hz) , 3.96 (s, 3H) , 3.72-3.75 (m, 2H) , 3.56-3.59 (m, 2H) , 3.39 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 337 ( [M+H]+, 100%) . HR S (El) Calculado para Ci7H2o05S : 336.1031. Encontrado: 336.1028. El compuesto del título se prepara condensando 2-metoxi-4- [2- ( 2 -metoxi - etoxi ) -etoxi] - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 49A) y ácido 4 -acet ilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 174-175°C, 61% de rendimiento. ^¦H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.28 (s, 1H), 8.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 8.05-8.11 (m, 3H) , 7.91 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.72 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 4.2 Hz) , 7.11-7.15 (m, 1H) , 6.86 (s, 1H) , 4.39 (t, 2H, J = 3.9 Hz) , 3.99 (s, 3H) , 3.89 (t, 2H, J = 3.9 Hz) , 3.64 (t, 2H, J = 3.9 Hz) , 3.48 (t, 2H, J = 3.9 Hz) , 3.25 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 483 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C26H26O7S : C, 64.71; H, 5.43; S, 6.64. Encontrado: C, 64.43; H, 5.34; S, 6.54.
EJEMPLO 50 Acido 4 - { 35- [4- ( 3 -hidroxi - 2 -hidroximeti 1 -propoxi ) -2- metoxi - 5 - tiofen-2 - il - fenil] acriloil jbenzoico Ejemplo 50A A una solución de 3- (ter-butil-dimetil-silanil-oxi) -2- ( ter-but il -dimet il - silaniloximet i 1 ) -propan-1-ol (25.0 g, 74.3 mmoles) y trietilamina (22.6 g, 223 mmoles) en diclorometano (150 mi) a 0°C, se agrega cloruro de mesilo (12.8 g, 111 mmoles) y la suspensión resultante se agita a 0°C durante 15 minutos y se deja calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se agita durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente y se diluye con agua (130 mi) y acetato de etilo (350 mi) . Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (1 x 150 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución saturada de bicarbonato de sodio (1 x 200 mi) , una solución de cloruro de sodio al 50% (2 x 200 mi) , se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener 29.5 g (97%) del éster 3 - ( ter-buti1 -dimet il -silaniloxi) -2- ( ter-butil -dimet il - silani loximetil ) -propílico del ácido metansul fónico como un aceite de color amarillo, 97% de rendimiento. 1H-R N (300 MHz, CDC13) d 4.29 (d, 2H, J= 5.7 Hz) , 3.61-3.68 (m, 4H) , 2.99 (s, 3H) , 2.04-2.11 (m, 1H) , 0.88 (s, 18H) , 0.049 (s, 12H) . HRMS (ESI) Calculado para C17H40O5 SS Í 2 : 413.2213. Encontrado: 413.2226.
Ejemplo 50B Se prepara 4 - [3 - ( ter-but il -dimet i 1 - si lani 1 -oxi) -2- ( ter-buti 1 -dimet il - silaniloximetil ) -propoxi] -2 -metoxi - 5 -1iofen- 2 - il -benzaldehído en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando el éster 3- ( ter-but i 1 -dimetil - silaniloxi ) -2- (ter-butil -dimetil-silaniloximetil ) -propílico del ácido metan- sul fónico (ejemplo 50A) . La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 1:6) permite obtener el producto esperado como un sólido de color verde pálido, 90% de rendimiento. lH-RMN (300 MHz , CDC13) d 10.34 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.41 (dd, 1H, J = 3.6, 1.2 Hz), 7.28 (dd, 1H, J = 5.1, 1.2 Hz) , 7.05 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.54 (s, 1H) , 4.22 (d, 2H, J = 5.7 Hz) , 3.96 (s, 3H) , 3.80 (d, 4H, J = 5.7 Hz) , 2.33 (quintuplete , 1H, J = 5.7 Hz) , 0.88 (s, 18H) , 0.012 (s, 12H) . MS (ESI) m/z = 551 ([ +H]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C28H46O5S S Í2 : 550.2604. Encontrado: 550.2593.
Ejemplo 50C A una solución de 4 - [3 - ( ter-but il -dimetil -silaniloxi) -2- ( ter-but i 1 -dimet i 1 - si laniloximet i 1 ) -propoxi ] - 2 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 50B, 0.78 g, 1.41 mmoles) en tetrahidrofurano (5 mi) se agrega fluoruro de tetrabutilamonio (1 en tetra-hidrofurano, 3.0 mi, 2.9 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se diluye con acetato de etilo (50 mi) y se lava con una solución de cloruro de amonio al 50% (1 x 30 mi) , agua (2 x 30 mi) , salmuera (1 x 30 mi) , se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta obtener un sólido de color amarillo curdo. La cromatografía con gel de sílice permite obtener 0.37 g (99%) de 4- (3-hidroxi - 2 -hidroximet i 1 -propoxi ) - 2 -metoxi -5-tiofen-2-il -benzaldehído esperado como un sólido de color amarillo pálido, 90% de rendimiento. P. f . : 144-145°C. ^"H-RMN (300 MHz , CDC13 ) d 10.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H) , 7.38 (dd, 1H, J = 3.6, 1.5 Hz) , 7.30 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.59 (S, 1H) , 4.35 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.02 (t, 4H, J = 4.8 Hz) , 3.96 (s, 3H) , 2.33 (quintuplete , 1H, J = 6.0 Hz) , 1.89 (t, 2H, J = 4.8 Hz). MS (ESI) m/z = 323 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para CieHi805S : C, 59.61; H, 5.63; S, 9.95. Encontrado: C, 59.34; H, 5.75; S, 9.82. El compuesto del título se prepara condensando 4- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -2-metoxi-5-tiofen-2-il -benzaldehído (ejemplo 50C) y ácido 4-acetil-benzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f.: 199-201°C, 60% de rendimiento. XH-RMN (300 Hz, DMSO-ds) d 8.31 (s, 1H) , 8.23 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 8.06-8.11 (m, 3H) , 7.93 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 7.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13-7.16 (m, 1H) , 6.87 (s, 1H) , 4.62 (brs, 2H) , 4.27 (d, 2H, J = 5.1 Hz) , 4.00 (s, 3H) , 3.62 (brs, 4H) , 2.11-2.15 (m, 1H) . MS (ESI) m/z = 469 ([M+H]+, 100%). Análisis calculado para 025?2405·¾ H20: C, 63.48; H, 5.22; S, 6.78. Encontrado: C, 63.45; H, 5.29; S, 6.61.
EJEMPLO 51 Ester metílico del ácido 5-{5- [3- (4-carboxi-fenil) -3-oxo-JS- propenil] -2 , 4-dimetoxi-fenil}- tiofen-2 -carboxílico Ejemplo 51A Se prepara el éster metílico del ácido 5-( 5 - formi 1-2,4- dimetoxi -fenil) -tiofen-2 - carboxí 1 ico partiendo del éster metílico del ácido 5-bromo-tiof en-2 -carboxí lico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 46A hasta el ejemplo 46D. Sólido de color amarillo, 18% de rendimiento. ??. - RMN (CDC13) d 10.32 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) . HRMS (ES+ ) Calculado para Ci5H1405S : 307.0640. Encontrado: 307.0630. Se disuelven ácido -acet ilbenzoico (24 mg , 0.15 mmoles) y éster metílico del ácido 5- (5-formil-2,4 -dime oxi -fenil) -tiofen-2 - carboxí 1 ico (ejemplo 51A, 46 mg , 0.15 mmoles) en DMF (4 mi) . Se agrega metóxido de litio, 1 M en metanol (0.29 mi) y la solución se agita a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vierte en HCl 1N frío (3 mi) y se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) ; la fase orgánica se lava con salmuera (1 x 10 mi) , se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra. El residuo de color naranja resultante se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (0-10% MeOH/CH2Cl2) para proveer 89 mg de sólido color amarillo el cual contiene aún DMF. El sólido se suspende en EtOH durante varias horas, se filtra y se seca para proveer 31 mg del producto final como un sólido de color amarillo (47% de rendimiento) . ^-H-RMN (DMS0-d6) d 8.47 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.01-8.11 (m, 4H) , 7.89 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) , 3.84 (s, 3H) . HRMS (ES+) Calculado para C24H20O7S: 453.1008. Encontrado: 453.1020.
EJEMPLO 52 Acido 5 - { 5 - [3- (4 - carboxi - fenil) -3 -oxo-g-propenil] 2 , 4 -dimetoxi - fenil} - tiofen- 2 - carboxí lico El compuesto del título se prepara mediante hidrólisis rutinaria del éster metílico del ácido 5-{5-[3 - (4 -carboxi-fenil) -3-oxo-propenil] -2,4 -dimetoxi-fenil } -tiofen-2 -carboxílico (ejemplo 51) . Sólido de color naranja. P.f.: >260°C, 43% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.43 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.01-8.12 (m, 4H) , 7.82 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) .
EJEMPLO 53 Acido 4- [3E- ( 4 -etoxi - 2 -metoxi- 5 - tiofen- 2 - il - fenil ) - acriloil] -benzoico Ejemplo 53A La reacción de 4 -hidroxi - 2 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 -il -benzaldehído (ejemplo 47B) y (2 -etoximetil - 5-hidroxi-met il - [ 1 , 3 ] dioxolan- 4 - il ) metanol se efectúa bajo la condición de Mitsunobu utilizando trifenilfosf ina y azodicarboxilato de dietilo en THF. Sin embargo, no se obtiene el producto esperado, 4 -( 2 - etoximetil -5 -hidroximetil - [1,3] dioxolan- 4 -ilmetoxi) -2 -metoxi -5- tiofen-2 - i 1 -benzaldehído . En cambio, se forma 4-etoxi-2-metoxi-5-tiofen-2-il-benzaldeh£do mediante disociación del grupo ortoformiato de etilo cíclico bajo las condiciones de reacción. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 1:2) produce 0.16 g (90%) de 4 - etoxi -2 -metoxi - 5 - tiofen- 2 - il -benzaldehído . P. f . : 101-103°C. Hl-RM (300 MHz , CDCl3) d 10.33 (s, 1H) , 8.15 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 5.2 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.2, 3.6 Hz) , 6.50 (s, 1H) , 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.97 (s, 3H) , 1.59 (t, 3H, J = 7.2 Hz) . MS (El) m/z = 262 ([M]+, 100%) . HMRS (El) Calculado para C14H1403S : 262.0664. Encontrado: 262.0667.
El compuesto del título se prepara condensando 4 -etoxi - 2 -metoxi -5-tiofen-2 - il -benzaldehido ( e j emplo 53A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 210-212°C, 76% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 8.31 (s, 1H) , 8.23 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 8.06-8.11 (m, 3H) , 7.92 (d, 1H, J = 16.2 Hz) , 7.71 (d, 1H, J = 3.9 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 3.9 Hz) , 6.82 (s, 1H) , 4.33 (q, 2H, J = 6.1 Hz) , 3.99 (s, 3H) , 1.48 (t , 3H, J = 6.1 Hz) . MS (ESI) m/z = 409 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C23H20O5S · 1/2 H20 : C, 66.17; H, 5.07; S, 7.68. Encontrado: C, 65.88; H, 5.24; S, 7.36.
EJEMPLO 54 Acido 4- [3E- (4-hidroxi-2-metoxi-5-tiofen-2-il-fenil) - acriloil] -benzoico Se disuelven 4-hidroxi -2 -metoxi - 5 - 1 iofen-2 -il -benzaldehído (ejemplo 47B, 0.30 g, 0.86 mmoles) y ácido 4 -acetilbenzoico (0.13 g, 0.86 mmoles) en una solución de dimetilformamida-metanol (6 mi, 7:3) . Después de la disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.12 g, 3.3 mmoles) y la suspensión de color rojo resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluye con agua (15 mi), se acidula con una solución de ácido clorhídrico 1 N, y se extrae con acetato de etilo (4 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se somete a cromatografía con gel de sílice (CH2C12 : MeOH , 20:1) para producir un sólido de color naranja que contiene cantidades residuales del ácido de partida. El sólido se lleva a alcohol etílico (5 mi) para eliminar la impureza de ácido y el precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para producir 0.010 g (5%) del compuesto del título como un sólido de color naranj a . P.f.: 243°C (descompone). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.18-8.23 (m, 3H) , 8.06-8.09 (m, 2H) , 8.02 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H, J = 15.6 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.47 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.11 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.67 (s, 1H) , 4.13 (s, 1H) , 3.89 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 381 ([M+H]+, 100%) . HR S (ESI) Calculado para C2iH1605S : 381.0796. Encontrado: 381.0800.
EJEMPLO 55 Acido 4- [3E- (2,4-dimetoxi-5-tiazol-2-il-fenil) -acriloil] - benzoico Ejemplo 55A Se prepara 2 , 4 -dimetoxi - 5 - tiazol -2 - il -benzaldehído a partir de 2 -bromot iazol en una manera similar a la descrita en el ejemplo 46A a 46D. Sólido blanquecino, 83% de rendimiento. 1H-RMN (CDC13) d 10.34 (s, 1H) , 8.86 (s, 1H) , 7.89 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) , 4.12 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) . HRMS m/z: calculado 249.0460, encontrado 249.0461.
El compuesto del título se prepara condensando 2 , 4 - dimetoxi - 5 - 1 iazol -2 - i 1 -benzaldehído (ejemplo 55A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : >260°C, 65% de rendimiento. ¦"¦H-RMN (DMSO-dg) d 13.33 (bs, 1H) , 8.74 (s, 1H) , 8.22 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.04-8.12 (m, 3H) , 7.95 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.82 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 3 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 4.14 (s, 3H) , 4.05 (s, 1H) . HRMS /z = calculado 396.0906, encontrado 396.0903.
EJEMPLO 56 Sal sódica del ácido 4- [3E- ( 5-benzo [b] tiofen- 2 - il - 2 , 4 -dimetoxi - fenil) -acriloil] -benzoico A una solución del ácido 4 - [3 E- ( 5 -benzo [b] -t iofen- 2 - il - 2 , , -dimetoxi - fenil ) -acriloil] -benzoico (5.77g, 13.0 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mi) se agrega metóxido de sodio (0.70g, 12.3 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. Después se filtra el precipitado, se lava con tetrahidrofurano y se seca al vacío para obtener el compuesto del título (5.13g, 85%) como un sólido de color amarillo. P. f . : >235°C. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.35 (s, 1H) , 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.00-7.89 (m, 4H) , 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.35-7.29 (m, 4H) , 6.85 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) . MS m/z = 443 (M+, 100%) .
EJEMPLO 57 Ester ter-butílico del ácido 2-{5- [3- (4-carboxi-fenil) -3- oxo-g-propenil] -2, 4-dimetoxi-fenil}-pirrol-l-carboxílico Ejemplo 57A Se prepara el éster ter-butílico del ácido 2- ( 5 - formi 1 - 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -pirrol - 1 -carboxi lico a partir del éster ter-butílico del ácido pirrol-1-carboxílico de ácido-2 -borónico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A, 81% de rendimiento. ^-RMN (CDC13) d 10.32 (s, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.31-7.33 (m, 1H) , 6.43 (s, 1H) , 6.22-6.24 (ra, 1H) , 6.14-6.16 (ra, 1H) , 3.98(s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 1.40 (s, 9H) . HRMS (El) Calculado para C18H2iN05 : 331.1420. Encontrado: 331.1421. El compuesto del título se prepara condensando el éster ter-butílico del ácido 2 - ( 5 - formil - 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -pirrol - 1 - carboxí 1 ico (ejemplo 57A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f.: 205-207°C, 6% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.19 (d, J = 5 Hz, 2H) , 8.00-8.10 (m, 3H) , 7.87 (s, 1H) , 7.80 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.27-7.28 (m, 1H) , 6.71 (s, 1H) , 6.22-6.23 (m, 1H) , 6.14-6.16 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.79(s, 3H) , 1.29 (s, 9H) . MS m/z = 476 ([ +H]+) . HMRS (El) calculado para C27H27 O7 : 477.1788; encontrado: 477.1793.
EJEMPLO 58 Acido 4- [3E- ( 2 -hidroxi - -metoxi - 5 - tiofen-2 - il - fenil) - acriloil] -benzoico Se disuelven 2 -Hidroxi - 4 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 -il -benzaldehído (ejemplo 29B, 0.10 g; 0.43 mmoles) y ácido 4 -acet ilbenzoico (0.070 g, 0.43 mmoles) en una solución de dimetilformamida-metanol (2.8 mi, 7:3) . Después de la disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.065 g, 1.7 mmoles) y la suspensión de color rojo resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluye con agua (10 mi) , se acidula con una solución de ácido clorhídrico 1 N, y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a alcohol etílico (5 mi) y se calienta hasta 60°C para obtener la disolución completa y se deja enfriar a temperatura ambiente. Nota: parece que el compuesto se descompone con calentamiento. El precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para producir 0.025 g (15%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro. P.f.: 125°C (descompone) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 10.73 (s, 1H) , 8.18-8.22 (m, 3H) , 8.09 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 8.05 (s, 1H) , 7.87 (d, 1H, J = 14.7 Hz) , 7.60 (d, 1H , J = 3.0 Hz) , 7.49 (d, 1H, J = 4.2 Hz) , 7.11 (dd, 1H, J = 4.2, 3.0 Hz) , 6.67 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 381 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C2iH1605S*E OH : C, 64.77; H, 5.20; S, 7.52. Encontrado: C, 64.68; H, 5.00; S, 7.77.
EJEMPLO 59 Acido 4 - { 3.E- [2- (1-carboxi-l-metil-etoxi) -4 -metoxi - 5 - tiofen-2 -il- fenil] -acriloil) -benzoico Ejemplo 59A Se prepara el éster etílico del ácido 2- (2-formil -5 -metoxi-4 - tiofen-2 -il - fenoxi ) -2 -metil -propanóico en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando 2 -bromoisobutirato de etilo. La cromatografía con gel de sílice (acetato de et i lo/hexanos , 1:2) produce el producto esperado como un sólido de color amarillo oscuro (97%) . P. f . : 87-88°C. ^-H-RMN (300 MHz, CDC13) d 10.37 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.45 (dd, 1H, J = 3.6, 1.2 Hz) , 7.30 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.42 (s, 1H) , 4.25 (q, 2H, J = 6.9 Hz) , 3.90 (s, 3H) , 1.72 (s, 6H) , 1.26 (t, 3H, J = 6.9 Hz) . MS (ESI) m/z = 349 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para Ci8H2o05S : C, 62.05; H, 5.79; S, 9.20. Encontrado: C, 62.15; H, 5.82; S, 9.06.
Ejemplo 59B Se prepara el ácido 2 - ( 2 - formil - 5 -metoxi -4 -t iofen- 2 - il - fenoxi ) - 2 -met il -propiónico en un modo análogo al descrito en el ejemplo 47D. El sólido crudo se seca al vacío para obtener el producto como un sólido de color amarillo pálido (98%) . P. f . : 187-188°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d 9.33 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H, J = 3.6, 1.5 Hz) , 7.37 (d, 1H, J = 4.8 Hz) , 7.11 (dd, 1H, J = 4.8, 3.6 Hz) , 6.67 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 1.75 (s, 6H) . MS (ESI) m/z = 321 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para Ci6H1605S : C, 59.99; H, 5.03; S, 10.01. Encontrado: C, 59.80; H, 5.12; S, 9.87. Se disuelven del ácido 2 - ( 2 - formil - 5 -metoxi -4 -tiofen-2 - il - fenoxi ) -2 -metil -propionico (ejemplo 59B, 0.12 g, 0.39 mmoles) y ácido 4 -acetilbenzoico (0.064 g, 0.39 mmoles) en una solución de dimetilformamida-metanol (2.7 ml , 7:3) . Después de la disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.060 g, 1.6 mmoles) y la suspensión de color naranja brillante resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que termina la reacción, según se det er ina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (15 ml) , se acidula con una solución de ácido clorhídrico 1 N, y se extrae con acetato de etilo (3 x 15 ml ) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a alcohol etílico (5 ml ) y se calienta a 60°C para obtener la disolución completa y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para producir 0.15 g (85%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro. P. f . : 223-225°C. ^"H-RMN (300 MHz, DMSO-dg) d 8.31 (s, 1H) , 8.23 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 8.10 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 8.06 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H, J = 16.2 Hz) , 7.69 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 7.55 ( d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.14 (dd, 1H, J = 5.1, 3.0 Hz) , 6.58 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 1.66 (s, 6H) . MS (ESI) m/z = 467 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C25H22O7S ¦ 1/2H20 : C, 63.55; H, 4.84; S, 6.79. Encontrado: C, 63.39; H, 5.02; S, 6.53.
EJEMPLO 60 Clorhidrato del ácido 4 - {3E- [4 -metoxi - 2 - (2 -morfolin- 4-il-etoxi) -5-tiofen-2-il-fenil] - acriloil } -benzoico Ejemplo 60A Se prepara - met oxi - 2 - ( 2 -morfol in - 4 - i 1 -etoxi) -5-tiof en- 2 - il -benzaldehído en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando 4- (2-cloroetil ) -morfolina . La cromatografía con gel de sílice (80 a 100% de acetato de et i lo/hexanos después 5% metanol/ cloruro de metileno) permiten obtener el producto esperado como un sólido blanquecino (81%) . 1H - RMN (300 MHz, CDC13) d 10.36 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.44 (dd, 1H, J = 3.6, 1.5 Hz) , 7.30 (dd, 1H, J = 5.1, 1.5 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.53 (s, 1H) , 4.27 (t, 2H, J = 6.3 Hz) , 4.00 (s, 3H) , 3.72-3.76 (m, 4H) , 2.89 (t, 2H, J = 6.3 Hz) , 2.60-2.63 (m, 4H) . MS (ESI) m/z = 348 ([M+H]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C18H2iN04S : 347.1191. Encontrado: 347.1188. Se disuelven 4 - metoxi - 2 - ( 2 - morfol in- 4 - i 1 -et oxi ) - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 60A, 0.15 g, 0.43 mmoles) y ácido 4 -acetilbenzoico (0.071 g, 0.43 mmoles) en una solución de dimet i 1 formamida -metanol (3.0 mi, 7:3) . Después de la disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.065 g, 1.7 mmoles) y la solución de color naranja brillante resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 horas. Después que termina la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (10 mi) , se acidula con una solución de ácido clorhídrico 1N, y se extrae con una mezcla de acetato de etilo : tetrahidrofurano (1:1, 6 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El sólido crudo se suspende en alcohol etílico (5 mi) para eliminar las impurezas residuales y el sólido resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para producir 0.21 g (98%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo oscuro. P.f.: 255°C (descompone) . ""¦H-RMN (300 MHz, D S0-d6) d 8.34 (s, 1H) , 8.26 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 8.11 (d, 2H, J = 8.7 Hz) , 8.08 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 7.55 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.15 (dd, 1H, J = 4.5, 3.3 Hz) , 6.94 (s, 1H) , 4.68 (brs, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 3.98 (brs, 2H) , 3.81-3.88 (brm, 2H) , 3.70 (brs, 2H) , 3.54-3.58 (brm, 2H) , 3.29 (brs, 2H) . MS (ESI) m/z = 494 ( [M+H] +, 100%) . Análisis calculado para C27H28C1N0SS : C, 61.18; H, 5.32; Cl, 6.69; N, 2.64; S, 6.05. Encontrado: C, 61.18; H, 5.41; Cl, 6.16; N, 2.73; S, 5.87.
EJEMPLO 61 Acido 2 4-{3E- [5- ( 1H- indol - 2 - il ) -2, 4 -dimetoxi- fenil] - acriloil] -benzoico Ejemplo 61A Se disuelve el éster ter-but£lico del ácido 2-(5-formil-2 , -dimetoxi-fenil) -indol- 1-carboxílico (ejemplo 36A, 2.0 g, 5.2 mmoles) en 100 mi de THF, y se agregan Bu4NF (6.86 g, 26 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. No se presenta reacción bajo estas condiciones. Después se agrega Bu4NF (6.86 g, 26 mmoles) a la mezcla, y la mezcla se agita a reflujo durante 4 días. La reacción tiene un 50% aproximadamente de terminación (HPLC) . La mezcla de reacción se vierte en CH2C12, y se lava con agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgS04, y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna (EtOAc : Hex, 2:1) para obtener 0.45 g (30%) de 5- (lJÍ-indol-2-il) -2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído . 1H-RM (CDCI3) d 10.37 (s, 1H) , 9.25 (br, 1H) , 8.28 (s, 1H) , 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.08-7.20 (m, 2H) , 6.92 (d, J = 2 Hz, 1H) , 6.56 (s, 1H) 4.11 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) . HMRS (El) calculado para Ci7H15N03 : 281.1052; encontrado: 281.1049. El compuesto del título se prepara condensando 5- (lH-indol-2-il) -2 , 4 -dimetoxi-benzaldehído (ejemplo 61A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color rojo. P.f.: 210-212°C, 66% de rendimiento. ¦"li-RMN (acetona-de) d 10.53 (br, s, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.14-8.21 (m, 5H) , 7.89 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6.97-7.07 (m, 3H) , 6.87(s, 1H) , 4.07 (s, 3H) , 4.02(s, 3H) . MS m/z = 427 ( [M] +) . HMRS (El) calculado para C26H2xN05: 427.1420; encontrado: 427.1435.
Acido 4-{3g-[2-(3, 5 -dimeti 1 - isoxazol - 4 - ilmeboxi ) - 4 - metoxi - 5 - tiofen- 2 - il - fenil] - acriloi 1 } -benzoico Ejemplo 62A Se prepara 2 - (3 , 5 -dimetil - isoxazol -4 - ilmetoxi ) - 4 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 29C utilizando 4-cloromet il -3,5-dimetil- isoxazol . """H-RMN (CDC13) d 10.26 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.07-7.10 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 4.04 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.32 (s, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando 2 - (3 , 5 -dimetil - isoxazol -4 - ilmetoxi ) -4 -metoxi -5 - tiofen- 2 -il -benzaldehído (ejemplo 62A) y ácido 4-acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P. f . : 213-215°C. XH-RMN (CDCI3) d 8.20 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.88-8.03 (m, 4H) , 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 4 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J = 4, 5 Hz, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 4.97 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) . MS m/z = 490 ([M+H]+). HRMS ( ES + ) Calculado para C27H22 06S : 490.1324. Encontrado: 490.1321.
EJEMPLO 63 Acido 4- [3E- (2-pirrolidin-l-il-5-tiofen-2-il-fenil) - acriloil] -benzoico Ejemplo 63A Se somete a reflujo una solución de 2-f luoro- 5 - 1 iofen- 2 - i 1 -benzaldehído (1, .42 g, 6.89 mmoles) en pirrolidina (10 mi) . Después de 4.5 días la mezcla de reacción se enfría y se diluye con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico (0.5 M) carbonato de sodio (2M) y solución saturada de bicarbonato de sodio, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con acetato de etilo (20%, v/v, en hexano) permite obtener 2-pirrolidin-l-il-5-tiofen-2-il-benzaldehído (0.5g, 32%) . XH RMN (CDC13) d 10.14 (s, 1H) , 7.94 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.62 (dd, J = 2.7, 9 Hz , 1H) , 7.22-7.20 (m, 2H) , 7.07-7.04 (m, 1H) , 6.86 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3.41 (m, 4H) , 2.01 (m, 4H) . El compuesto del título se prepara condensando 2-pirrolidin-l-il-5-tiofen-2- il -benzaldehído ( ej emplo 63A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color rojo. P.f . : 208-209°C. ^•H- MN (D SO-dg) d 12.50 (bs, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 8.09-7.99 (m, 4H) , 7.73 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 7.52-7.41 (m, 3H) , 7.10-7.07 ( m, 1H) , 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 3.28 (m, 4H) , 1.87 (m, 4H) .
EJEMPLO 64 Acido 4-{3g- [2- ( 3 -hidroxi - 2 - hidroximeti 1 -propoxi ) -4- metoxi - 5 - 1iofen- 2 - il - fenil] -acriloil } -benzoico Ejemplo 64A A una solución de 2 -hidroxi - 4 -metoxi - 5 -tiofen-2 - il -benzaldehído (10.0 g, 42.7 mmoles) en N, N-dimetilformamida (100 mi) se agrega carbonato de potasio (11.8 g, 85.4 mmoles) y la suspensión de color amarillo resultante se calienta a 80°C. Una vez a 80°C, se agrega mediante goteo el éster 3- (ter-butil-dimetil-silaniloxi) -2- (tert-butil- (ter-butil-dimetil-silaniloximetil)— ropílico del ácido metan-sulfónico (ejemplo 50A, 19.5 g, 46.9 mmoles) y la reacción se agita durante 24 horas adicionales a 80°C y se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con agua (500 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 150 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan en forma secuencial con una solución saturada de bicarbonato de sodio (1 x 150 mi) , agua (1 x 150 mi) , y salmuera (1 x 150 mi) , se seca con sulfato de sodio, y se concentra hasta un aceite de color café. La cromatografía con gel de sílice (100% de acetato de etilo hasta 10% de acetato de etilo/hexanos) produce 19.0 g (81%) de 2 - [ 3 - ( ter- but i 1 - dimet i 1 -silaniloxi) -2- ( ter-but il -dimet il - si laniloximet i 1 ) -propoxi ] - 4 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído como un sólido de color blanquecino. P. f . : 91-92°C. XH-RMN (300 MHz , CDC13) d 10.37 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.44 (dd, 1H, J = 3.6, 1.2 Hz) , 7.29 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.54 (s, 1H) , 4.19 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 3.99 (s, 3H) , 3.72-3.82 (m, 4H) , 2.28 (quintuplete , 1H, J = 6.0 Hz) , 0.88 (s, 18H) , 0.048 (s, 12H) . MS (El) m/z = 550 ( [M] +, 100%) . Análisis calculado para C28H46O5S SÍ2 : C, 61.05; H, 8.42; S, 5.82. Encontrado: C, 61.20; H, 8.74; S, 5.69.
Ejemplo 64B Se prepara 2- (3-hidroxi-2-hidroximetil-propoxi) -4 -metoxi - 5 - tiofen-2 - il -benzaldehído en un modo análogo al descrito en el ejemplo 50C. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 1:9) permite obtener el producto esperado como un sólido blanquecino. 1H-R N (300 MHz, CDCl3) d 10.17 (s, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.43 (dd, 1H, J = 3.6, 1.2 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.58 (s, 1H) , 4.32 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.95-3.99 (m, 4H) , 2.51 (t, 2H, J = 5.1 Hz) , 2.33 (quintuplete , 1H, J = 5.4 Hz) . MS (El) m/z = 322 ([M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C16Hi805S : 322.0875. Encontrado: 322.0873. El compuesto del título se prepara condensando 2- ( 3 -hidroxi -2 -hidroximetil -propoxi ) -4 -metoxi -5 -tiofen-2 - il -benzaldehído (ejemplo 64B) y ácido 4-acetil-benzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color naranja claro.
P.f. : 219-220°C, 61% de rendimiento. 1H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.36 (s, 1H), 8.20 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 8.05-8.11 (m, 3H) , 7.93 (d, 1H, J = 16.2 Hz) , 7.67 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 ( dd , 1H, J = 5.1, 3.0 Hz) , 6.88 (s, 1H) , 4.66 (brs, 2H) , 4.23 (d, 2H, J = 6.3 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.55-3.66 (m, 4H) , 2.09-2.14 (m, 1H) . MS (ESI) /z = 469 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C25H24O7S · H20 : C, 61.72; H, 5.39; S, 6.59. Encontrado: C, 61.93; H, 5.30; S, 7.06.
EJEMPLO 65 Clorhidrato del ácido 4 - {3E- [2 - ( 3 -morfolin- 4 - il - propoxi) - 5 - tiofen- 2 - il - fenil] -acriloil) -benzoico Ejemplo 65A Se prepara 2 - ( 3 -morfol in- 4 - il -propoxi ) - 5 -tiofen-2 - il -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 60A, 80% de rendimiento. 1H-RMN (DMSO-DJ d 10.36 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 3, 5 Hz, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) , 4.18 (t, 2H) , 3.53 (m, 4H) , 3.28 (br s, 2H) , 2.43 (m, 4H) , 1.89 (q, 2H) . El compuesto del título se prepara condensando 2- ( 3 -morfol in- 4 - i 1 -propoxi ) -5-tiofen-2 -il -benzaldehído (ejemplo 65A) y 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 67% de rendimiento. P. f . : 234-236°C. ^•H-RMN (DMS0-d6) d 13.32 (br s, 1H) , 11.10 (br s, 1H) , 8.21 (m, 3H) , 8.02 (m, 3H) , 7.67 (dd, J = 2,2 Hz, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 4.21 (t, 2H) , 3.86 (m, 4H) , 3.23 (m, 6H) , 2.29 (q, 2H) . MS m/z = 478 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C27H28CINO5S · 3/2 H20 : C, 59.94, H , 5.78, S, 5.93; encontrado C: 60.20, H: 5.65, S : 5.94.
EJEMPLO 66 Clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [4 -metoxi - 2 - ( 3 -morfolin-4-il-propoxi) - 5 - tiofen- 2 - il - feni 1 ] - acriloi 1 ) -benzoico Ejemplo 66A Se prepara 4 - me toxi - 2 - ( 3 -morfol in- 4 - il -propoxi ) - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehí do en una manera similar a la descrita en el ejemplo 60A, 78% de rendimiento . 1H-R N (DMSO-D6) d 10.21 (s, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 7.06 (t, 1H) , 6.82 (s, 1H) , 4.24 (t, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.53 (m, 4H) , 3.28 (m, 2H) , 2.34 (m, 4H) , 1.93 (q, 2H) . El compuesto del título se prepara condensando 4-metoxi-2- ( 3 -morfol in-4 - il -propoxi ) -5-tiofen-2 - il -benzaldehído (ejemplo 66A) y ácido 4-acet i lbenzoi co en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 72% de rendimiento . P.f. : 188-191°C (descompone) . 1H-RMN (DMS0-d6) d 12.63 (br s, 1H) , 11.08 (br s, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.22 (d, 2H) , 8.05 (m, 3H) , 7.89 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.10 (t, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.30 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.84 (m, 4H) , 3.21 (m, 6H) , 2.28 (q, 2H) . MS m/z = 508 ( [M+H]+, 100%) .
Análisis calculado para C28H32CINO7S - H20 : C, 59.83, H, 5.74, S, 5.70; encontrado C: 59.69, H: 5.80, S : 5.55.
EJEMPLO 67 Acido 4- [3-5- (2-dimetilcarbamoilmetoxi-4-metoxi-5-tiofen- 2-il-fenil) -acriloil] -benzoico Ejemplo 67A Se prepara 2 - (2 - formil - 5 -metoxi - 4 - 1 iofen- 2 -i 1 - fenoxi ) -N , N-dimet i 1 - acetamida en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando 2 -cloro-N, -dimet i lacetamida . Se utiliza cloruro de metileno en lugar de acetato de etilo para el procedimiento de tratamiento. El sólido crudo se suspende en acetato de etilo (25 mi) para eliminar impurezas residuales. El sólido resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para obtener el producto esperado como un sólido de color amarillo pálido (85%) . P. f . : 197-198°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d 10.38 (s, 1H) , 8.13 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H, J = 3 .6 Hz) , 7.30 (dd, 1H, J = 5.1, 1.8 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.73 (s, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.15 (s, 3H) , 2.99 (s, 3H) . MS (EI) m/z = 319 ( [M] +, 100%) . Análisis calculado para Ci6H17N04S · l/5H20 : C, 59.50; H, 5.43; N, 4.34; S, 9.93. Encontrado: C, 59.65; H, 5.42; N, 4.40; S, 9.69. El compuesto del título se prepara condensando 2- ( 2 - formil - 5 -metoxi -4 - tiofen-2 - il - fenoxi ) -N, N-dimet il - acetamida (ejemplo 67A) y ácido 4-acetil-benzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 228-229°C, 75% de rendimiento. ^-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, 2H, J = 9.3 Hz) , 8.22 (d, 2H, J = 13.3 Hz) , 8.08 (d, 2H, J = 9.3 Hz) , 7.95 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 2.7 Hz) , 6.85 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) , 3.06 (s, 3H) , 2.93 (s, 3H) . MS (El) m/z = 465 ([M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C25H23NO6S: 465.1246. Encontrado: 465.1246.
EJEMPLO 68 Acido 4- [3E- (4 -metoxi -2 - (2 - [2- (2-metoxi-etoxi) -etoxi] - etoxi}-5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -benzoico Ejemplo 68A Se prepara el éster 2 - [2 - (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etílico del ácido metansulfónico en un modo análogo al descrito en el ejemplo 50A utilizando éter metílico de di (etilenglicol) . El aceite de color naranja crudo se seca al vacío para obtener el producto esperado (aceite) y se utiliza sin ninguna purificación adicional (99%) . 1H - RMN (300 MHz , CDCl3) d 4.37-4.40 (m, 2H) , 3.76-3.78 (ra, 2H) , 3.61-3.70 (m, 6H) , 3.53-3.57 (d, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 243 ( [M+H]+f 100%) . HRMS (ESI) Calculado para C8Hi806S : 243.0902. Encontrado: 243.0914.
Ejemplo 68B Se prepara 4 -metoxi -2 - { 2 - [2 - (2 -metoxi -etoxi ) -etoxi ] -etoxi } - 5 - iofen- 2 - il -benzaldehído en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando el éster 2 - [2 - (2-metoxi-etoxi) -etoxi] -etílico del ácido metansulfónico (ejemplo 68A) . La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 8:1) permite obtener el producto esperado como un aceite de color amarillo pálido (70% de rendimiento) . 1H-RMN (300 MHz, CDC13) d 10.38 (s, 1H), 8.12 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.30 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz), 6.57 (s, 1H) , 4.31 (t, 2H, J = 4.8 Hz), 3.99 (s, 3H) , 3.94 (t, 2H, J = 4.8 Hz) , 3.74-3.78 (m, 2H) , 3.62-3.69 (m, 4H) , 3.53-3.56 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) . ?? (El) m/z = 380 ([M]+, 100%) . HRMS (ESI) Calculado para C8H1806S : 243.0902. Encontrado: 243.0914. El compuesto del título se prepara condensando 4 -metoxi - 2 - { 2 - [2 - ( 2 -metoxi - etoxi ) - etoxi ] -etoxi }- 5 - tiofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 68B) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f.: 137-138°C, 82% de rendimiento. 1H-R (300 MHz, DMSO-d6) d 8.20-8.23 (m, 3H) , 8.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 8.01 (m, 2H) , 7.66 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.88 (s, 1H) , 4.37 (t, 2H, J = 3.6 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.89 (t, 2H, J = 3.6 Hz) , 3.64-3.67 (m, 2H) , 3.53-3.56 (m, 2H) , 3.47-3.50 (m, 2H) , 3.36-3.95 (m, 2H) , 3.19 (s, 3H) . MS (ESI) /z = 527 ( [M+H] +, 100%) . Análisis calculado para C28H3o08S : C, 63.86; H, 5.74; S, 6.09. Encontrado: C, 64.08; H, 5.77; S, 6.09.
EJEMPLO 69 Acido 4 - { 3E- [2 , 4 - dimetoxi - 5 - (2 -me til - tiazol -4 - il ) - fenil] -acriloil] -benzoico Ejemplo 69A Se somete a reflujo una solución de 2-bromo-1 - ( 3 , 4 -dimetoxi - fenil )- etanona (0.62g, 2.39 mmoles) y tioacetamida (0.188, 2.39 mmoles) en etanol (30 mi) durante 2 horas y el solvente se elimina a presión reducida. El producto, 4 - ( 3 , 4 -dimetoxi - fenil ) - 2 -me il - t iazol (0.56 g, 100%) se obtiene como un sólido de color blanco y se utiliza sin purificación adicional. A una suspensión de 4 - (3 , 4 -dimetoxi-fenil ) - 2 -met i 1 - 1 iazol obtenido anteriormente (0.70g, 2.97 mmoles) en diclorometano (60 mi) a 0°C se agrega éter metílico de diclorometilo (0.40 mi, 4.46 15 mmoles) seguido por la adición de tetracloruro de titanio (solución 1.0 M en diclorometano, 8.9 mi, 8.9 mmoles) mediante goteo. La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente y después se vierte en hielo. La solución acuosa se extrae con diclorometano. La solución de diclorometano se lava con ácido clorhídrico (0.5 M) , solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto, 2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( 2 -met i 1 - 1 ia zol - 4 - i 1 ) -benzaldehído , se obtiene como un sólido de color bl anco . ?? RMN (CDC13) d 10.33 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.99 (s , 3H) , 2.75 (s , 3H) . El compuesto del título se prepara condensando 2 , 4 -dimetoxi -5- (2-metil-thiazol-4-il) -benzaldehído (ejemplo 69A) y ácido -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3.
Sólido de color amarillo. P.f. : 201-202°C (descompone) . 1H-RMN (DMSO-d6) d 8.47 (s, 1H) , 8.14-7.97 (m, 5H) , 7.76 (s, 1H) , 7.65 (d, J = 15.8 Hz , 1H) , 6.81 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 2.69 (s, 3H) . MS m/z = 409 (M+, 70%) , 378 ( [M-OCH3] +, 100%) .
EJEMPLO 70 Acido 4-{3E-[5- ( lH-benzoimidazol - 2 - il ) -2 , 4-dimetoxi fenil] -acriloil} -benzoico Ejemplo 70A Se somete a reflujo durante la noche una solución de bencen- 1 , 2 -diamina (2.60 g, 24.1 mmoles) y 2 , 4 -dimetoxi-benzaldehído (4.0 g, 24.1 mmoles) en etanol (60 mi) que contiene cantidad catalítica de ácido acético. El solvente se evapora después a presión reducida. El aceite residual se tritura en acetato de etilo para obtener 2 - ( 2 , -dimetoxi - feni 1 ) -1H -benzoimidazol (0.76 g, 12%) . El producto crudo se utiliza sin purificación adicional. A una solución de 2 - (2 , 4 -dimetoxi - fenil ) - lH-benzoimidazol antes obtenido (0.76 g, 2.99 mmoles) en diclorometano (20 mi) se agrega éter metílico de dicloromet ilo (0.41 mi, 4.48 mmoles) seguido por adición de tetracloruro de titanio (1.0 M en diclorometano, 9.0 mi, 9.0 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente y después se vierte en hielo. Se agrega mediante goteo una solución de hidróxido de sodio (5 M) hasta que el pH de la solución es de 12 aproximadamente. La solución básica se extrae con diclorometano. La solución combinada de diclorometano se lava posteriormente con salmuera, se seca con carbonato de sodio y se concentra. El producto 5- ( lH-benzoimidazol - 2 - il ) - 2 , -dimetoxi -benzaldehído (0.40 g, 47%) , se obtiene y utiliza sin purificación adicional. 1H RMN (CDC13) d 10.32 (s, 1H), 10.27 (bs, 1H) , 9.03 (s, 1H) , 7.83 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7.48-7.45 (m, 1H) , 7.31-7.22 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 4.18 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) . MS m/z = 282 (M+, 100%) . El compuesto del título se prepara condensando 5 - ( lH-bencimidazol - 2 - il ) - 2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído (ejemplo 70A) y ácido 4 - acet ilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P . f . : >240°C (descompone) . 1H-R N (DMSO-dg) d 8.72 ( S, 1H), 12.10 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.08-8.02 (m, 3H) , 7.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H) , 7.59 (s, 2H) , 7.17-7.13 (tn, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 4.10 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) . MS m/z = 429 ([M+H]+, 100%) .
EJEMPLO 71 Acido 4- [3g- ( 2 -carbamoilmetoxi- 4 -metoxi - 5 - tiofen-2 - il-fenil) -acriloil] -benzoico Ejemplo 71A Se prepara 2 - (2 - formil - 5 -metoxi -4 -t iofen-2 -il - fenoxi ) -acetamida en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando 2 -bromoacetamida . La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos, 8:1) permite obtener el producto esperado como un sólido de color amarillo pálido (75%) . P. f . : 178-179°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d 10.05 (s, 1H) , 7.99 (s, 1H) , 7.67 (brs, 1H) , 7.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.34 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 7.10 (dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz) , 6.48 (s, 1H) , 5.67 (brs, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 4.02 (s, 3H) . MS (El) m/z = 291 ( [M]+, 100%) . Análisis calculado para Ci4Hi3N04S : C, 57.72; H, 4.50; N, 4.81; S, 11.01. Encontrado: C, 57.63; H, 4.50; N, 4.87; S, 11.03. El compuesto del título se prepara condensando 2- (2-formil-5-metoxi-4-tiofen-2 -il-fenoxi) -acetamida (ejemplo 71A) y ácido 4 -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color Amarillo, 70% de rendimiento. P.f. : 235°C (descompone) . ^¦H-RMN (300 MHz, DMSO-ds) d 8.26-8.30 (m, 3H) , 8.08-8.11 (m, 4H) , 7.67 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 7.65 (brs, 1H) , 7.53 (d, 1H, J = 4.0 Hz) ; 7.49 (brs, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.77 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 3.97 (s, 3H) . MS (El) m/z = 437 ([M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C23Hi9 06S: 437.0933. Encontrado: 437.0924.
EJEMPLO 72 Acido 4 - { 3E- [4 -metoxi - 2 - ( 2 -morfol in- 4 - il - 2 - oxo - etoxi) - 5 - tiofen- 2 - il - fenil] -acriloil} -benzoico Ejemplo 72A Se prepara 4-metoxi-2- ( 2 -morfol in-4 - il -2 -oxo-etoxi ) - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando 4-(2 - cloroacetil ) morfolina . La cromatografía con gel de sílice (80% acetato de etilo/hexanos hasta 100% de acetato de etilo) permite obtener el producto esperado como un sólido de color amarillo pálido. P. f . : 200-201°C. 1H-RMN (300 MHz , CDC13) d 10.33 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.44 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.31 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.08 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz), 6.74 (s, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.67 (brs, 8H) . MS (ESI) m/z = 362 ([ +H]+, 100%) . Análisis calculado para Ci8Hi9NOsS : C, 59.82; H, 5.30; , 3.88; S, 8.87. Encontrado: C, 59.88; H , 5.36; N, 3.90; S, 8.75. El compuesto del título se prepara condensando 4-metoxi-2- ( 2 -morfol in- 4 - i 1 - 2 - oxo- etoxi ) -5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 72A) y ácido 4-acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color naranja. P.f. : 231-233°C, 70% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 8.28-8.35 (m, 3H) , 8.21 (s, 1H) , 8.07-8.11 (m, 3H) , 7.66 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 3.3 Hz) , 6.87 (s, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3:65 (brm, 4H) , 3.54-3.55 (m, 4H) . S (El) m/z = 507 ([M]+, 100%) . Análisis calculado para C27H25NO7S · l/2EtOH : C, 63.55; H, 5.61; N, 2.60; S, 5.95. Encontrado: C, 63.13; H, 5.55; N, 2.53; S, 5.84.
Clorhidrato del ácido 4- (3g-{4-metoxi-2- [2- (1-metil- pirrolidin-2 -il) -etoxi] -5-tiofen-2-il-fenil}-acriloil) - benzoico Ejemplo 73A Se prepara el éster 2 - ( 1 -raet il -pirrol idin-2 -il) -etílico del ácido metansul fónico en un modo análogo al descrito en el ejemplo 50A utilizando (S)-(-) -l-metil-2-pirrolidinmetanol . El aceite crudo de color naranja se seca al vacío para obtener el producto esperado y se utiliza sin ninguna purificación adicional (40%) . 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 6 4.99-5.04 (m, 1H) , 4.41-4.51 (m, 1H) , 4.19-4.29 (m, 1H) , 3.88-3.94 (m, 1H) , 3.49 (s, 3H) , 3.17-3.29 (m, 1H) , 2.95-3.05 (m, 1H) , 2.74 (s, 3H) , 2.41-2.58 (m, 3H) , 1.98-2.08 (m, 2H) . MS (El) m/z = 207 ( [M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para Ci8Hi9N05S : 207.0929. Encontrado: 207.0922.
Ejemplo 73B Se prepara 4 -metoxi -2 - [2 - ( 1 -met il -pirrol idin-2 - il ) - etoxi] - 5 - 1 iofen-2 - il -benzaldehído en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando el éster 2 - ( 1 -met i 1 -pirrolidin-2 - il ) - et í 1 ico del ácido metansulfónico (ejemplo 73A) . La cromatografía con gel de sílice (10% de metanol /cloruro de metileno hasta 15% de metanol/cloruro de metileno) permite obtener 0.50 g (70 %) del producto esperado como un aceite de color amarillo pálido. 1H-RMN (300 MHz, CDC13, isómero principal) d 10.35 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.42-7.44 (m, 1H) , 7.30 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.06-7.09 (m, 1H) , .6.49 (s, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.20-4.26 (m, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 2.64-2.84 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 1.80-2.33 (m, 7H) . MS (El) m/z = 345 ( [ ] +, 100%) . HRMS (El) Calculado para C18H19N05S : 345.1399. Encontrado: 345.1401. El compuesto del título se prepara condensando 4-metoxi-2- [2- ( 1 -metil -pirrol idin- 2 - il ) -etoxi] -5-tiofen-2 - i 1 - benzaldehído (ejemplo 73B) y ácido 4-acetil-benzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo oscuro, 52%. P. f . : 206-208°C. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6, isómero principal) d 8.30 (s, 1H) , 8.25 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 8.07-8.12 (m, 3H) , 7.94 (d, 1H, J = 15.6 Hz) , 7.68 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.14 (dd, 1H, J = 5.1, 3.3 Hz) , 6.86 (s, 1H) , 5.05 (m, 1H) , 4.34 (m, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.40-3.46 (m, 2H) , 2.81 (s, 3H) , 2.40-2.44 (m, 1H) , 2.16-2.27 (m, 2H) , 1.81-2.00 (m, 4H) . MS (ESI) /z = 492 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C28H3oCl 05S · 1/2H20 : C, 60.59; H, 5.99; N, 2.52; S, 5.78. Encontrado: C, 60.70; H, 5.85; N, 2.64; S, 6.15.
EJEMPLO 74 Acido 4 - {3E- [2 , 4 -dimetoxi -5- (lH-pirazol-4-il) - fenil] - acriloil} -benzoico Ejemplo 74A Se deja agitar una solución de 4- (4,4,5,5- tetramet il - [1,3,2] dioxaborolan- 2 -il) -lH-pirazol (0.33 g, 1.70 mmoles) y dicarbonato de di - ter-butilo (0.51 g, 2.34 mmoles) en diclorometano (10 mi) durante la noche a temperatura ambiente. La solución se lava después con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra. El producto crudo del éster ter-butílico del ácido 4 - ( 4 , 4 , 5 , 5 - tet ramet i 1 - [ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il) -pirazol -1-carboxílico (0.61 g) se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
Ejemplo 74B A una mezcla de 2 , -dimetoxi - 5 -bromo-benzaldehído (0.28 g, 1.13 mmoles) , éster ter-butílico del ácido 4 - (4 , , 5 , 5 -tetrametil - [1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2 - i 1 ) -pirazol - 1 - carboxí 1 ico (ejemplo 76A, 0.61 g, 1.70 mmoles), bis (tri-ter-butilfosf in) paladio (43 mg, 0.085 mmoles) y fluoruro de potasio (0.24 g, 4.08 mmoles) se agrega tetrahidrofurano libre de gas (15 mi) . La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante un día. Se agregan fluoruro de potasio (0.24 g, 4.08 mmoles) y agua (20 µ?) adicionales. La mezcla de reacción se continua agitando a 60°C durante otras 8 horas. La reacción se extingue después con agua. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con acetato de etilo (50%, v/v, en hexano) permite obtener el éster ter-butílico del ácido 4 -( 5 - formil - 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -pirazol - 1 -carboxílico (0.15 g, 40%) como un sólido de color blanco . XH RMN (CDCI3) d 10.35 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 1.68 (s, 9H) . MS m/z = 333 ( [M + H] +, 100%) . El compuesto del título se prepara condensando 2 , 4-dimetoxi-5- ( lH-pirazol -4 - il ) -benzaldehído (ejemplo 74B) y ácido 4 - acet i lbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, incluyendo un tratamiento con ácido. Sólido de color amarillo. P. f . : >250°C. ¦"?-RMN (DMS0-d6) d 12.42 (bs, 1H) , 8.20-8.03 (m, 8H) , 7.85 (d, J = 16.1 Hz) , 6.74 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) . MS m/z = 379 ( [M + H] +, 100%) .
EJEMPLO 75 Acido 4- [3E- [2,4-dimetoxi-5- (2H-betrazol-5-il) -fenil] - acriloil) -benzoico Ejemplo 75A Se mezcla una solución de 2 - ( 5 -bromo-2 , 4 -dimetoxi - fenil )- [1 , 3 ] dioxolano (ejemplo 46A, 1.16 g, 4.9 inmoles) , azida de sodio (641.3 mg, 9.86), y bromuro de zinc (552.2 mg, 2.46 mmoles) en agua (14 mi) e isopropanol (17 mi) y se somete a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se extingue con HCl 3N (60 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 75 mi) . La fase orgánica se concentra hasta un sólido de color blanco. El sólido se agita en NaOH 0.25N (100 mi) durante una hora. La suspensión se filtra y el material filtrado se recolecta y acidula con HCl 1N hasta un pH de 2. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo:THF (40%) . Los materiales orgánicos se recolectan y concentran hasta un sólido de color café crudo de 2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( 2H- 1etrazol - 5 -il ) -benzaldehído (77.8 mg, 7%) . 1H-RMN (DMSO-dg) d 10.09 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) . MS m/z = 234 ([M]+, 94%), 191 (100%) . El compuesto del título se prepara condensando 2 , 4 -dimetoxi - 5 - (2H-tetrazol-5-il) -benzaldehído (ejemplo 75A) y ácido -acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 19% de rendimiento.
P.f. : 218°C (descompone) . ^-RMN (DMSO-d6) d 8.58 (s, 1H) , 8.20 (d, 2H), 8.03 (m, 3H) , 7.85 (d, 1H) , 6.90 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H) . MS m/z = 422 ( [M+CH3CN+H] + , 100%) . HRMS m/z: calculado 381.1199, encontrado 381.1184.
EJEMPLO 76 Acido 4- {3g- [5- (3H- imidazo [4 , 5-J ] piridin- 2 - il ) - 2,4 dimetoxi -fenil] -acriloil} -benzoico Ejemplo 76A A una suspensión de ácido 2 , 4 -dimetoxi -benzoico (0.36 g, 2 inmoles) y 8 mi de P0C13 en un matraz de fondo redondo de 50 mi, se agrega 2,3-diaminopiridina (0.22 g, 2 mmoles) . La mezcla se calienta a reflujo durante 4 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra después para eliminar la mayoría del P0C13. El residuo se trata cuidadosamente con HC1 1N a 0°C utilizando un baño de agua con hielo, después se neutraliza con NaOH (50%) .El sólido blanquecino se filtra para obtener 2 - ( 2 , 4 -dimetoxi -fenil) -3H-imidazo [4 , 5-b] piridina (0.44 g, 88%) . ^¦H-RMN (DMS0-ds) d 8.28-8.36 (m, 2H) , 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.21-7.25 (m, 1H) , 6.80 (s, 1H) , 6.78 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4.05(s, 3H) , 3.91 (s, 3H) . HRMS (ES+ ) Calculado para C24H19N3O5: 430.1403.
Encontrado: 430.1414.
Ejemplo 76B A una suspensión de 2 -( 2 , 4 - dimetoxi - fenil ) -3H- imidazo [4 , 5 -b] piridina (0.44 g, 1.7 mmoles) en 20 mi de CH2CI2, se agrega éter 1 , 1 -diclorodimet ílico (0.55 g, 4.8 mmoles) . La mezcla se enfría a 0°C con un baño de hielo-agua, y se agregan mediante goteo 7 mi (7 mmoles) de TiCl4 (1.0 M en CH2C12) . La mezcla se agita a 0°C durante 2 horas, después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo-agua y el precipitado se filtra para obtener 0.31 g (63%) de 5 - (3H- imidazo [4 , 5 -b] piridin- 2 - il ) - 2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído como un sólido de color blanco. 1H-R N (DMSO-ds) 8 10.22 (s, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 8.56 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8.44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.57-7.61 (m, 1H) , 6.97 (s, 1H) , 4.19(s, 3H) , 4.06 (s, 3H) . HMRS (El) calculado para C15H13N3O3 : 283.0957; encontrado: 283.0952. El compuesto del título se prepara condensando 5 - (3íí-imidazol [4, 5-b]piridin-2-il) -2,4-dimetoxi -benzaldehído (ejemplo 76B y ácido 4-acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 222-224°C, 60% de rendimiento. """H-RMN (DMSO-dg) d 8.75 (s, 1H) , 8.38-8.40 (m, 1H) , 8.18 (d, J = 9Hz, 2H) , 7.99-8.08 (m, 4H) , 7.83 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.28-7.33(m, 1H) , 6.91 (s, 1H) , 4.11 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) . MS m/z = 430 ( [M+H] +) .
EJEMPLO 77 Acido 2 - {4 - [3g- (2 , 4 - dimetoxi - 5 - tiofen- 2 - il- fenil ) - acriloil] - fenil} -2 -metil -propiónico Ejemplo 77A A una mezcla de cloruro de aluminio (2.8 g, 20.8 mmoles) en disulfuro de carbono (50 mi) se agrega cloruro de acetilo (0.74 mi, 10.4 mmoles) seguido por la adición de éster etílico del ácido 2-metil -2 - fenil -propiónico (1.0 g, 5.2 mmoles) . La mezcla de reacción se somete a relujo durante 2 horas y después se vierte en ácido sulfúrico (6M) que contiene hielo. La mezcla se separa. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava con ácido clorhídrico (0.5 M) , solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con acetato de etilo (33%, v/v, en hexano) produce el éster etílico del ácido 2 - (4 - acet i 1 - fenil ) - 2 -met il -propiónico (0.57g, 47%) . XH RMN (CDC13) d 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.59 (s, 3H) , 1.61 (s, 3H) , 1.59 (s, 3H) , 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) . El compuesto del título se prepara condensando ácido 2 -( 4 -acet il - fenil ) -2 -metil -propiónico (ejemplo 77A) y 2 , 4 -dimetoxi - 5 - 1 iofen-2 - il -benzaldehído (ejemplo 6A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo . Espuma de color blanco. 1H-R N (CCDI3) d 8.11-7.86 (m, 5H) , 7.62-7.46 (m, 3H) , 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.31 (d, J = 5.3, 1H) , 7.10-7.08 (m, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.97 (S, 3H) , 1.67 (s, 3H) , 1.65 (s, 3H) . MS m/z = 436 (M+, 55%) , 405 ( [M-OCH3] +, 100%) .
EJEMPLO 78 3E- (2, 4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -1- [4- (2ff- tetrazol-5- il) -fenil] -propenona Ejemplo 78A Se somete a reflujo durante 1 día una suspensión de 4 -acetilbenzonitrilo (2.9 g, 20.0 mmoles) , azida de sodio (1.438, 22.0 mmoles) y bromuro de zinc (4.5g, 20.0 mmoles) en agua (59 mi) . Posteriormente se agregan agua (40 mi) / HCl (3M, 30 mi) y EtOAc (200 mi) adicionales. La mezcla se agita hasta que desaparecen los sólidos en la capa acuosa. La mezcla después se separa. La solución acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (3 x 60 ml) . Se concentran las capas combinadas de EtOAc. El residuo se trata con NaOH (0.25 M, 200 ml ) . Después de agitar durante 50 minutos, se filtra el material insoluole, se lava con NaOH (1 M) . El filtrado se acidula después con HC1 (concentrado) hasta pH 3. El precipitado blanco resultante se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para obtener 1 - [4 - ( 2H- tetrazol - 5 - i 1 ) - fenil ] -etanona como un sólido de color blanco. ^-H-RMN (DMS0-d6) d 8.17-8.10 (m, 4H) , 2.61 (s, 3H) . MS m/z = 188 (M+) . El compuesto del título se prepara condensando 1- [4 - (2H- tetrazol - 5 - il ) -fenil] -etanona (ejemplo 78A) y 2 , 4 - dimetoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 6A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P.f. : 235°C (descompone) . 1H-RMN (DMS0-d6) d 8.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 8.25 (s, 1H) , 8.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 15.0 Hz, 1H) , 7.66-7.64 (m, 1H) , 7.50-7.48 (m, 1H) , 7.12-7.09 (m, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 3.983 (s, 3H) , 3.976 (s, 3H) . MS m/z = 418 (M+, 100%) .
Se agita una solución de ácido 4-[3E-(5-benzo[Jb]tien-2-il-2, 4 -dimetoxifenil ) -acriloil] -benzoico (ejemplo 3, 101.4 mg, 0.23 mmoles) en acetato de etilo (889 mi) en un área bien iluminada a temperatura ambiente durante 36 horas. Las solución se concentra hasta un sólido de color amarillo. El material crudo se purifica en placas preparativas de fase invertida (20 x 20 cm, RP-18 F2S4 , 1 rara) que se eluyen con MEOH/ACN/H20 (45:45:10) para obtener 22.2 mg del compuesto del título, el cual es el 86% del isómero cis conforme al análisis de R N . 1H-RMN (DMS0-D6, isómero principal) d 7.98 (s, 4H) , 7.86 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 9 Hz 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 12 Hz, 1H) , 6.78 (d, J = 12 Hz, 2H) , 6.71 (s, 1H) , 3.94 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) .
EJEMPLO 80 4 - [3g- (5-benzo [b] tiofen-2-il-2,4 -dimetoxi - fenil ) acriloil] -bencensulfonamida A una solución de 4 -acet il -benzosul fonamida (ejemplo 26A, 0.20 g, 1.0 inmoles) y 5 -benzo [b] t iofen-2 - il -2 , 4 -dimetoxifenilbenzaldehído (ejemplo 3A, 0.31 g, 1.05 mmoles) en DMF (5 mi) y metanol (2 mi) se agrega metóxido de litio (0.15 g, 4.0 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente. La reacción se extingue con agua (30 mi) después de 2 horas. La solución acuosa se acidula hasta pH 4 con HC1 (3 M) y se extrae con acetato de etilo. La solución combinada de acetato de etilo se lava posteriormente con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo sólido se agita en etanol (10 mi) durante 1.5 horas, se filtra, se lava con etanol acuoso (50%) y se seca al vacío. El compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo (0.3 g, 63%) .
P.f.: 204-205°C (descompone) . 1H-RM (DMSO-d6) d 8.35 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 16.0 Hz, 1H) , 7.97-7.92 (m, 4H) , 7.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H) , 7.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.53 (s, 2H) , 7.37-7.27 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) .
EJEMPLO 81 4 - { 35- [4 -metoxi - 2 - ( 2 -morfolin- - il - etoxi ) -5-tiofen-2- il- fenil) -acriloil) -bencensul fonamida Se disuelven 4 - acet il -bencensul fonamida (ejemplo 26A) (0.10 g, 0.29 mmoles) y 4-acetilbencensulfonamida (0.057 g, 0.29 mmoles) en una solución de dimet il - formamida-metanol (2.0 mi, 7:3) . Después de la disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.044 g, 1.2 mmoles) y la suspensión de color naranja resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 4 horas. Después que termina la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (15 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a etanol (2 mi) y se calienta a 60°C para obtener la disolución completa y se deja enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para obtener 0.13 g (82%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P. f . : 186-188°C. """H-R N (300 MHz, DMSO-d6) d 8.23-8.28 (m, 3H) , 7.93-8.09 (m, 4H) , 7.66 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 7.56 (brs, 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 3.0 Hz) , 6.89 (s, 1H) , 4.34 (t, 2H, J = 6 Hz) , 4.01 (s, 3H) , 3.54-3.58 (m, 4H) , 2.83 (t, 2H, J = 6 Hz) , 2.51-2.53 (m, 4H) . MS (ESI) m/z = 529 ([ +H]+, 100%) . Análisis calculado para C2eH28N206S2 : C, 59.07; H, 5.34; N, 5.30; S, 12.13. Encontrado: C, 58.90; H, 5.38; N, 5.37; S, 12.01.
EJEMPLO 82 Acido 2 - ( 5 -meto i - 2 - [ 3 - oxo - 3 - (4 -aminosulfonil- f enil) -E-propeni 1 ] -4 - tiofen- 2 - il - fenoxi } - 2 -me t il -pro iónico Se prepara el compuesto del título condensando 4 -acetil -bencensulf onamida (ejemplo 26A) y ácido 2 - ( 2 - formil - 5 -metoxi -4 - 1 iof en- 2 - i 1 - f enoxi ) -2 -met i 1 -propiónico (ejemplo 59B) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo. P.f. : 164-165°C, 85% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 8.21-8.28 (m, 3H) , 7.96-8.12 (m, 4H) , 7.67 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 7.56 (brs, 3. OH), 7.14 (dd, 1H, J = 5.7, 3.0 Hz) , 6.57 (s, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 1.66 (s, 6H) . MS (ESI) m/z = 502 ( [ +H]+, 100%) . Análisis calculado para C2 H23 O7S2 : C, 57.47; H, 4.62; N, 2.79; S, 12.79. Encontrado: C, 57.70; H, 4.74; N, 2.85; S, 12.51.
EJEMPLO 83 Ester ter-butílico del ácido 2-{2,4-dimetoxi-5- [3-oxo-3- (4-aminosulfonil-fenil) -E-propenil] -fenil}-indol-l-carboxílico El compuesto del título se prepara condensando 4 - acet il -bencensul fonamida (ejemplo 26A) y éster ter-butílico del ácido 2 - ( 5 - formil - 2 , 4 -dime toxi - f eni 1 ) -indol - 1 - carboxí 1 ico (ejemplo 36A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo, 40% de rendimiento. P. f . : 120 -122°C. """H-RMN (CDC13) d 8.01-8.19 (m, 6H) , 7.68 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.46 (d, J = 16 Hz , 1H) , 7.21-7.35 (m, 2H) , 6.53 (d, J = 14 Hz, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 4.00 (s, 3H) , 3.85 (s, 3H) , 1.42 (s, 9H) . MS m/z = 563 ( [M+H] +) . HR S (ES+ ) Calculado para C30H30N2O7S : 563.1852. Encontrado: 563.1862.
EJEMPLO 84 El compuesto del título se prepara condensando 4-acetil-bencensulfonamida (ejemplo 26A) y 5-(lH- indol - 2 - il ) - 2 , 4 - dimetoxi -benzaldehído (ejemplo 61A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color rojo, 70% de rendimiento. P. f . : 185-187°C. 1H-RMN (DMS0-d6) d 11.15 (br, s, 1H), 8.33(s, 1H) , 8.24 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.07 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.98 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.41- 7.55 (m, 4H) , 7.03-7.08 (m, 1H) , 6.93-6.99 (m, 2H) , 6.83 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 3.99(8, 3H) . MS m/z = 463 ( [M+H] +) . HRMS (ES+) calculado para C25H22 2O5 S : 463.1327. Encontrado: 463.1316.
EJEMPLO 85 4 - { 35- [4 -metoxi - 2 - ( 3 -morfolin- 4 - i 1 -propoxi ) -5-tiofen- 2 - il - fenil] -acriloil) -bencensulfonamida El compuesto del título se prepara condensando 4 -acetil -bencensul fonamida (ejemplo 26A) y 4-metoxi-2- ( 3 - orfolin- 4 - i 1 -propoxi ) - 5 - 1 iofen- 2 - i 1 -benzaldehído (ejemplo 66A) , en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo, 48% de rendimiento. P. f . : 193-196°C. """H-RMN (DMS0-d6) d 8.24 (m, 3H) , 8.06 (s, 1H) , 7.96 (d, 2H) , 7.89 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.51 (m, 1H) , 7.10 (dd, J = 3, 4 Hz, 1H) , 6.81 (s, 1H) , 4.23 (t, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.55 (t, 4H) , 2.47 (m, 2H) , 2.35 (t, 4H) , 1.98 (q, 2H) . MS m/z = 542 ([M]+, 38%) , 100 (100%) . Análisis calculado para C27H30 2O6S2 · 3/5H20 : C, 58.59, H, 5.68, S, 11.59; encontrado C: 58.59, H: 5.55, S: 11.40.
EJEMPLO 86 4 - { 3g- (2- ( 3 -hidroxi - 2 -hidroximet il -propoxi ) -4-metoxi- 5-tiofen-2-il- fenil] -acriloil} -bencensulfonamida Se disuelven 2 -( 3 -hidroxi - 2 -hidroximetil -propoxi) - -metoxi - 5 - 1iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 64B) (8.0 g, 24.8 mmoles) y 4 - acet i lbencensul fonamida (4.9 g, 24.8 mmoles) en una solución de dimetil-formamida-metanol (170 mi, 7:3) . Después de la disolución completa se agrega metóxido de litio (3.8 g, 99.2 mmoles) y la suspensión de color naranja-rojo resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 3 horas. Después que se completa la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (500 mi) y se extrae con acetato de etilo (6 x 200 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a etanol (150 mi) y se calienta a 60°C para obtener disolución completa y se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para obtener 7.0 g (60%) del compuesto del título como un sólido de color naranja claro. P. f . : 123-124°C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.25-8.29 (m, 3H) , 7.90-8.11 (m( 4H) , 7.66 (d, 1H, J = 3.0 Hz) , 7.56 (brs, 1H) , 7.52 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.1, 3.0 Hz) , 6.88 (S, 1H) , 4.67 (t, 2H, J = 10.8 Hz) , 4.24 (d, 2H, J = 6.0 Hz) , 4.00 (s, 3H) , 3.54-3.65 (m, 4H) , 2.09-2.13 (m, 1H) . MS (ESI) m/z = 504 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado C24H25N07S2H20 : C, 57.24; H, 5.00; N, 2.78; S, 12.73. Encontrado: C, 56.72; H, 5.27; N, 2.71; S, 12.11.
EJEMPLO 87 4- [3E- (5 -benzo [Jb] tiofen-2-11-2, 4 -dimetoxi - fenil ) - acriloil] -N- i sobutiri 1 -bencensul fonamida Se enfría una solución de 4 - [ 3E- ( 5 -benzo -[b] tiofen-2-il-2,4 -dimetoxi -fenil) -acriloil] -bencen-sulfonamida (ejemplo 80, 0.15 g, 0.31 mmoles) , en tet rahidrofurano (3 mi) a -78°C y se agrega mediante goteo una solución de bis (trimetilsilil ) amida de litio (1.0 M en tetrahidrofurano , 0.63 mi, 0.63 mmoles) . La solución se deja agitar a esta temperatura durante 1 hora y se calienta hasta 0°C. Se agrega anhídrido de ácido isobutírico (0.31 mi, 1.88 mmoles) a esta temperatura. La solución de deja agitar a 0°C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se extingue después con agua. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo. La solución combinada de acetato de etilo se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra. El material residual se agita en etanol durante 3 horas, se filtra y seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.15 g, 87%) . P.f. : > 240°C (descompone) . 1H- MN (CDC13) d 8.21 ( d, J = 8.6 Hz, 2H) , 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 8.09 (s, 1H) , 20 8.02 (bs, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.85-7.78 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 16.9 Hz, 1H) , 7.38-7.30 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 2.47-2.38 (m, 1H) , 1.14 (d, J = 7.1 Hz, 6H) . MS m/z = 549 (M+, 100%) .
EJEMPLO 88 Clorhidrato de 4-{3E- [4-metoxi-2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -5- tiofen-2 -il-fenil] -acriloil} -bencensulfonamida Se disuelve 4 - { 3 - [ -metoxi - 2 - ( 2 -raorfol in-4 -il-etoxi) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil } -bencensulfonamida (ejemplo 81, 0.065 g, 0.12 mmoles) en tetra-hidrofurano (5 mi) y a la solución se agrega mediante goteo HCl 3N (1 mi) . La suspensión de color amarillo resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se recolecta y seca al vacío para producir 0.054 g (78%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P.f. : 235°C (descompone) . 1H-RMN (300 MHz, DMS0-dfi) : d 8.31-8.34 (ra, 3H) , 8.13 (d, 1H, J = 15.0 Hz) , 7.92-8.01 (m, 3H) , 7.70 (d, 1H, J = 4.0 Hz) , 7.54 (m, 3H) , 7.15-7.17 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.64 (brs, 2H) , 4.03 (s, SH) , 3.72-3.79 (m, 4H) , 3.56-3.60 (m, 4H) . MS (ESI) m/z = 529 ( [ +H]+, 100%) . Análisis calculado para C26H29CIN2O6S2 : C, 55.26; H , 5.17; Cl, 6.27; N, 4.96; S, 11.35. Encontrado: C, 55.31; H, 5.17; Cl,15 6.32; N, 4.98; S, 11.20.
EJEMPLO 89 4-{3E- [4-metoxi-2- (lH-tetrazol-5-ilmetoxi) -5-tiofen- 2-il-fenil] - acriloil } - 20 bencensul fonamida Ejemplo 89A Se prepara ( 2 - acet il - 5 -metoxi - - 1 iofen- 2 - i 1 - fenoxi ) -acetonitrilo en un modo análogo al descrito en el ejemplo 29C utilizando yodoace tonitri lo . El sólido crudo se suspende en acetato de etilo (50 mi) para eliminar las impurezas residuales. El sólido resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para obtener el producto esperado como un sólido de color naranja (70%) .
P . f . : 175-176°C. LH-RMN (300 MHz, CDCl3) d 10.29 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.10 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.64 (s, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 4.06 (s, 3H) . MS (EI) /z = 273 ( [M]+, 99%) , 233 (100%) . Análisis calculado para Ci4HnN03S : C, 61.52; H, 4.06; N, 5.12; S, 11.73. Encontrado: C, 61.65; H , 4.20; N, 5.16; S, 11.59.
Ejemplo 89B Se suspende ( 2 -acet il - 5 -metoxi - 4 - 1 iofen- 2 -il-fenoxi) -acetonitrilo (ejemplo 89A, 0.30 g, 1.1 mmoles) en una mezcla de agua : isopropanol (3 mi, 2:1) para obtener una solución bien dispersa. Se agregan azida de sodio (0.079 g, 1.2 mmoles) seguido por bromuro de zinc (0.25 g, 1.1 mmoles) y la reacción se calienta a reflujo y se agita vigorosamente durante 24 horas. Se agrega solvente adicional (1 mi, 1:1 agua: isopropanol) después de 10 horas a reflujo debido a la evaporación. La reacción se diluye con una mezcla de acetato de etilo : tetrahidrofurano (25 mi, 2:1) y una solución de HC1 3N (10 mi) y se agita vigorosamente hasta que se obtiene una solución homogénea (1 h) . Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se concentran hasta un sólido de color verde oscuro. La cromatografía con gel de sílice (15% metanol /cloruro de metileno que contiene 1% de ácido acético) produce 0.22 g (65%) de 4-metoxi-2- ( 1H- 1et ra zol - 5 - i 1 -metoxi ) - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído como un sólido de color verde pálido. 1H-RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 10.33 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.52-7.56 (m, 2H) , 7.10-7.12 (m, 2H) , 5.81 (s, 2H) , 4.05 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 317 ([M+H]+, 100%) . HRMS (ESI) Calculado para C27H25 O7S : 317.0708. Encontrado: 317.0712. El compuesto del título se prepara condensando 4 -acetil-bencensulfonamida (ejemplo 26A) y 4-metoxi-2- ( 1H- 1et azol - 5 - i lmetoxi ) - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído (ejemplo 89A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo. P.f.: 163-164°C (descompone), 60% de rendimiento. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8.31-8.34 (m, 3H) , 7.92-8.15 (m, 4H) , 7.70 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.54 (m, 3H) , 7.15-7.17 (m, 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4.64 (brs, 2H) , 4.03 (s, 5H) . MS (ESI) m/z =498 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C22H19N5O5S2 · 1¾ H20 : C, 50.37; H, 4.23; N, 13.35; S, 12.23. Encontrado: C, 50.48; H, 4.24; N, 12.95; S, 12.35.
A una solución de ácido 4 - ( 3E- ( 5 -benzo - [b] tien-2-il-2,4-diraetoxifenil) - acriloil] -benzoico (ejemplo 3, 0.44 mg, 1 mmmol) y 2-morfolin-4-il-etilamina (0.18 mi) en diclorometano (20 mi) se agrega clorhidrato de 1 - ( 3 -dimet i laminopropil ) - 3 -et i lcarbodi - imida (0.38 g, 2 mmoles) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. Esta se vierte en salmuera (100 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 50 mi) . La fase orgánica se seca y se evapora. La cromatografía (diclorometano/metanol 50:1) produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.43 g, 77%) . 1H-RMN (300 MHz , CDC13) d 8.12 (d, J = 16 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 8 Hz, 2H) , .95 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.77-7.85 (m, 2H) , 7.68 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.29-7.40 (m, 2H) , 6.80-6.85 (br s, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.75 (t, J =5 Hz, 4H) , 3.59 (cuadruplete, J = 5 Hz, 2H) , 2.64 (t, J = 5 Hz, 2H) , 2.53 (t, J = 5 Hz, 4H) . Análisis calculado para C32H32N2O5SH2O : C, 67.94; H, 5.88; N, 4.95; encontrado: C, 68.12; H, 5.92; N, 4.96.
EJEMPLO 91 4 - [3E- (5 -benzo [b] tiofen-2-il-2, 4 -dimetoxi - feni 1 ) acriloil] -N- (2,2,2 - trif luoro-etil) -benz amida El compuesto del título se prepara en una manera similar a la descrita en el ejemplo 90. Sólido de color amarillo, 53% de rendimiento. P. f . : 215-217°C. 1H-RMN (acetona-dg) d 8.46 (br, s, H) , 8.12-8.24 (m, 4H) , 8.06 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.78-7.91 (m, 4H) , 7.28-7.36 (m, 2H) , 6.92(s, 1H) , 4.08 (s, 3H) , 4.06(s, 3H) , 2.79 (s, 2H) . MS m/z = 526 ( [M+H] +) . HR S (ES+) Calculado para : 526.1300.
Encontrado: 526.1324.
EJEMPLO 92 4 - { 3E- [ 4 -metoxi - 2 - ( 2 -morfolin- 4 - i 1 - etoxi ) - 5 - tiofen-2 - il-fenil] - acri loi 1 } -benz amida Ejemplo 92A A una solución de ácido 4 -acetil -benzoico (0.5 g, 3.05 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mi) se agrega carbonildi - imidazol (0.74g, 4.75 mmoles) . La solución se deja agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfría a 0°C seguido por la adición de amoniaco (28% en agua, 3 mi, 21 mmoles) . La solución se continúa agitando a 0°C durante otra hora. El solvente se elimina a presión reducida. El residuo se trata con agua, se filtra, se lava con agua, se seca al vacío para producir 4 -acetil -benzamida (0.25 g, 50%) como un sólido de color blanco. H MN (DMSO-d6) d 8.11 (bs, 1H) , 8.00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.95 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7.53 (bs, 1H) , 2.59 (s, 3H) . A una solución de -acetil -benzamida (ejemplo 92A, 0.25g, 1.53 mmoles) y 2 - ( 2 -morfol in-4 - il -etoxi ) -4-metoxi-5-tiofen-2-il-benzaldehído (ejemplo 60A, 0.53 g, 1.53 mmoles) en DMF (7 mi) y metanol (3 mi) se agrega metóxido de litio. La solución se deja agitar a temperatura ambiente. La reacción se extingue con agua después de 2 horas. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con NaHC03, NHC1, salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se agita en etanol durante la noche para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.43g, 57%) . P. f . : 183-184°C. ^-RMN (CDCI3) d 8.09-8.04 (m, 3H) , 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H) , 7.87 (s, 1H) , 7.57 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 3.9 Hz, 1H) , 7.32 (d, 4.4 Hz, 1H) , 7.11-7.08 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.25 (bs, 1H) , 5.75 (bs, 1H) , 5 4.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.71 (t, J = 4.2 Hz, 4H) , 2.92 (t, J = 5.7 Hz , 2H) , 2.59 (t, J = 4.6 Hz, 4H) . S m/z = 493 ( [M + H] + , 100%).
EJEMPLO 93 4 - [3E- ( 5 -benzo [b] tiofen- 2 - il - 2 , 4 - dimetoxi - f enil ) - acriloil] -benzamida A una solución de 4 -acetil -benzamida (0.3g, 1.84 mmoles) y 5 - (benzo [b] ien- 2 - i 1 ) - 2 , 4 - dimetoxi -benzaldehído (0.55 g, 1.84 mmoles) en una mezcla de N, N-dimetilformamida (7 mi) y metanol (3 mi) se agrega metóxido de litio (0.14g, 3.68 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante 9 horas. El precipitado resultante se recolecta mediante filtración, se lava con metanol, se seca la vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (5.56g, 68%) . De manera alternativa, a la mezcla de ácido 4- [3E- (5-benzo[jb]tiofen-2-il-2,4-dimetoxi-fenil) -acriloil] -benzoico (ejemplo 3, 3.0 g, 6.75 mmoles) , clorhidrato de 1 - ( 3 - dimet ilaminopropil ) 3 - et il -carbodi - imida (1.81 g, 9.45 mmoles) , 1-hidroxi-benzotriazol hidratado (1.09 g, 8.10 mmoles) y cloruro de amonio (1.81 g, 33.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (60 mi) se agrega trietilamina (2.4 mi, 16.9 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar durante la noche a temperatura ambiente. Cualquier material insoluble se elimina mediante filtración. El material filtrado se diluye con acetato de etilo hasta 180 mi. La solución de acetato de etilo se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (2.82g, 94%) . P. f . : 240-241°C. ^-RMN (DMSO-de) d 8.37 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 8.12 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 8.04- 7.91 (m, 6H) , 7.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.55 (s, 1H) , 7.36-7.30 (m, 2H) , 6.87 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) . MS m/z = 444 ( [M+H]+, 100%) .
EJEMPLO 94 4 - { 3E- [ -metoxi - 2 - ( 3 -morfolin- - i 1 -propoxi ) -5-tiofen- 2-il-fenil] -acriloil} -benzamida El compuesto del título se prepara condensando 4 -acetil -benzamida (ejemplo 92A) y -metoxi - 2 - ( 3 -morfol in- 4 - i 1 -propoxi ) - 5 - t iofen- 2 - i 1 -benzaldehído (ejemplo 66A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 92. Sólido de color naranja. P. f . : 81-83°C. ^¦H-RMN (CDC13) d 8.08 (m, 3H) , 7.94 (d, 2H) , 7.86 (s, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.41 (d, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 4.19 (t, 2H) , 3.99(s, 3H) , 3.72 (t, 4H) , 2.59 (t, 2H) , 2.12 (t, 4H) , 1.98 (quintuplete, 2H) . MS m/z = 506 ([M]+, 34%), 100 (100%) . 28 %. Análisis calculado para C28H3oN205S«2 5H20 : C, 65.45, H, 6.04, S, 6.24; encontrado C: 65.30, H: 6.16, S : 6.17.
EJEMPLO 95 ¦W-acetil-4 - [3E- ( 5 -benzo [Jb] tiofen- 2 - il - 2 , 4 - dimetoxi- fenil) -acriloil] -benzamida Se enfría una suspensión de 4 - [3J3- ( 5 -benzo-[b] tiofen-2-il-2, 4-dimetoxi-fenil ) -acriloil] -benzamida (ejemplo 93, 0.5 g, 1.13 mmoles) en THF (15 mi) a -78°C seguido por la adición de bis (trimet i 1 si 1 il ) amida de litio (1.0 M en THF, 2.3 mi, 2.3 mmoles) . La mezcla se agita a esta temperatura durante 1 hora y se calienta a 0°C. Después se agrega mediante goteo anhídrido acético (0.48 mi, 6.8 mmoles) . Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. La reacción se extingue con agua. La solución acuosa se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con NH4C1 , salmuera, se seca y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con 50% de EtOAc/hexano produce el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.16g, 29%) . P . f . : 228-229°C. 1H-RMN (CCD13) d 8.52 (s, 1H) , 8.15-8.10 (m, 3H) , 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 2H) , 7.85-7.77 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 16.7 Hz, 1H) , 7.34-7.29 (m, 3H) , 6.58 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 2.65 (s, 3H) . MS m/z = 485 (M+, 100%) .
EJEMPLO 96 4 - [3E- ( 5 -benzo [ib] tiofen-2-il-2,4 -dimetoxi - fenil ) - acriloil] -N- isobutiril -benzamida El compuesto del título se prepara en una manera similar a la descrita en el ejemplo 95 a partir de - [ 3 E- ( 5 -benzo [b] t iofen- 2 - i 1 - 2 , 4 - dimetoxi -fenil ) -acriloil] -benzamida (ejemplo 93) y anhídrido isobutírico. Sólido de color amarillo.
P. f . : 208-209°C. !H-RMN (CCDI3) d 8.14 (s, 1H) , 8.15-8.10 (m, 3H) , 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.85-7.77 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H) , 7.38-7.29 (m, 3H) , 6.59 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 3.68-3.59 (m, 1H) , 1.28 (d, J = 6.2 Hz, 6H) . MS m/z = 513 (M+, 93%) , 425 (100%) .
EJEMPLO 97 Acido 4(3E-{4- [3- ( 4 - tiofen- 2 - il - feni 1 ) -acriloil] - fenil } -ureido ) -acético Se trata una solución del éster etílico del ácido (3-{4- [3- (4-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -fenil}- ureido) -acético (ejemplo 15, 151.3 mg , 0.35 mmoles) en THF : eOH : H20 (2:1:1, 6 mi) con monohidrato de litio (73.2 mg, 1.74 mmoles) y se agita durante 4 horas. La mezcla de reacción se trata con HC1 5N hasta un pH de 2. La mezcla se extrae con acetato de etilo (30 mi) . La fase orgánica se recolecta, se seca con Na2S04, y se concentra hasta un sólido puro de color amarillo (131.7 mg, 93%) . P. f . : 222-225°C. XH-R N (DMSO-d6) d 9.27 (br s , 1H) , 8.14 ( d , 2H) , 7.87 (m, 3H) , 7.71 (d, 3H) , 7.56 (m, 4H) , 7.14 (t, 1H) , 6.54 (t, 1H) , 3.78 (d, 2H) . MS m/z = 407 ([M+H]+, 88%) , 306 (100%) . Análisis calculado para C22H19 2O4 S · l/2H20 : C, 63.60, H, 4.61, S, 7.72; encontrado C: 63.23, H: 4.70, S : 7.66.
EJEMPLO 98 N- (4 - [3E- (3,4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] - fenil}-N-metil-metansulfonamida Se trata una solución de N- {4- [3E- (3,4-dimetoxi - 5 - 1 iofen- 2 - i 1 - feni 1 ) -acriloil] - fenil } -metan-sulfonamida (ejemplo 14, 90 mg , 0.20 mmoles) en DMF anhidro con carbonato de potasio (56.1 mg, 0.41 mmoles) . Se agrega yoduro de metilo (126.32 µ? , 2.03 mmoles) a la mezcla de reacción la cual se somete después a reflujo durante 1.5 horas bajo condiciones inertes. La reacción se diluye con agua (25 mi) y se extrae con éter dietílico (2 x 50 mi) . La porción orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra, y se concentra hasta un aceite de color amarillo. El material crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (30-50% de acetato de etilo/hexanos) para obtener 42 mg (45%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. 1H-RMN (CDC13) d 8.06 (d, 2H) , 7.59 (d, 1H) , 7.54 (m, 4H) , 7.42 (m, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 3.97 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.40 (s, 3H) , 2.89 (s,3H). S /z = 457 ([M]+, 100%) .
(D-glucopiranosilamino) -fenil] -propenona Ejemplo 99A Se mezclan D-glucosa (1.8 g, 10 mmoles) y 4-aminoacetofenona (1.35 g, 10 mmoles) en etanol (50 mi) , se agrega ácido acético (5 gotas) , y la mezcla se agita a reflujo durante 2 horas. Se agrega agua (2 mi) y la mezcla se torna una solución homogénea y después se agita a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado se filtra, se enjuaga con etanol y se seca para obtener 4 - (D-glucopiranosilamino) acetofenona como un sólido de color blanco (1.21 g, 41 %) . P.f.: 209-210°C (descompone) . 1H-RMN (DMSO-Ds) d 7.71 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.06 (d, J = (8 Hz, 1H) , 6.69 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4.98 (d, J = 4 Hz, 1H) , 4.89 (d, J = 7 Hz, 2H) , 4.38.45 (m, 2H) , 3.55-3.64 (m, 1H) , 3.30-3.46 (m, 1H) , 3.00-3.30 (m, 4H) , 2.38 (s, 3H) . MS /z = 297 ([M]+, 15%), 148 (100%) . Se mezclan 4 - (D-glucopiranosilamino) aceto-fenona (ejemplo 99A, 326 mg, 0.6 mmoles) y (benzo- [b] t ien- 2 - il ) -2 , 4 -dimetoxibenzaldehído (ejemplo 3A, 150 mg, 0.5 mmoles) en DMF (10 mi) y metanol (5 mi) . Se agrega metóxido de litio (120 mg) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega de nuevo metóxido de litio (120 mg) y la mezcla se agita durante la noche. Se agrega solución saturada de cloruro de sodio (50 mi) y la mezcla se extrae con diclorometano . La cromatografía (diclorometano/metanol 10:1) produce un residuo oleoso de color amarillo como el compuesto del título (20 mg, 6%) . 1H-RMN (DMSO-D6) d 8.29 (s, 1H) , 7.78-8.02 (m, 7H) , 7.25-7.38 (m, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 6.77 (d, 2H) , 4.99 (d, 1H) , 4.86-4.95 (m, 2H) , 4.41-4.49 (m, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 3.00-3.45 (m 6H) . MS m/z = 578 ( [M+H] +, 100%) .
EJEMPLO 100 Acido 2 -{4- [3- (4-metansulfonilamino- fenil) -3 -oxo-E-propenil] -5-metoxi-2-tiofen-2-il-fenoxi} -2 -metil-propiónico Ejemplo 100A Se trata una solución de 4 -aminoacetofenona (5.0 g, 37.0 mmoles) y piridina (3.0 mi) en diclorometano anhidro (300 mi) con cloruro de mesilo (2.86 mi, 37.0 mmoles) . La reacción se agita durante 84 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno, y después se extingue con solución saturada de NH4C1 (100 mi) . La fase orgánica se recolecta, se lava con agua (100 mi) y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra con gel de sílice. El material se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (50% de acetato de etilo/hexanos) para producir 4.72 g (60%) de N-(4-acetil - feni 1 ) -metansul fonamida como un aceite de color amarillento. 1H-RMN (DMS0-d6) d 10.28 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.24 (d, 1H) , 3.06 (s, 3H) , 2.48 (s,3H). Se trata una solución de N- ( 4 - acet i 1 - fenil ) -metansul fonamida (ejemplo 100A, 279.6 mg, 1.31 mmoles.) y ácido 2 - (4 - formil - 5 -metoxi - 2 - 1 iofen- 2 - il - fenoxi ) - 2 -metil propiónico) (ejemplo 47D, 400 mg, 1.20 mmoles) en DMF (5.25 mi) y MeOH (2.25 mi) con metóxido de litio (182.2 mg , 4.8 mmoles) y se agita durante 5 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluye con agua (25 mi) la cual se extrae después con acetato de isopropilo (2 x 50 mi) . La porción acuosa se recolecta y acidula a un pH de 3 con HC1 3N. la solución acuosa se extrae después con acetato de isopropilo (2 x 50 mi) . Se recolecta la fase orgánica, se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta un sólido de color verde. Se intenta recristalizar el material crudo con etanol /hexanos ,-sin embargo, esta mezcla se concentra y agita con acetato de etilo (3 mi) para obtener 95.6 mg (14%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo . P. f . : 181-183°C. 1H-RMN (DMSO-d6) d 10.31 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H) , 8.12 (d, 2H) , 7.95 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.67 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 7.30 (d, 2H) , 7.09 (t, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 3.81 (s, 3H) , 3.08 (s, 3H) , 1.65 (s, 6H) . S /z = 516 ( [M+H]+, 100%) . HRMS m/z: calculado 516.1150, encontrado 516.1165.
EJEMPLO 101 Acido 2- (4-{3- [4- (metansulfonil-metil-amino) -fenil] -3-oxo- g-propenil) -5-metoxi-2-tiofen-2-il-fenoxi) -2-metil- propiónico Ejemplo 101A Se trata una solución de N- ( 4 -acet il - feni 1 ) -metansulfonamida (ejemplo 100A, 2.0 g, 9.4 mmoles) en DMF anhidro (300 mi) con carbonato de potasio (2.59 g, 18.8 mmoles) , seguido por la adición de yoduro de metilo (5.85 mi, 94 mmoles) . La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 2 horas y después se trata con más yoduro de metilo (5.85 mi, 94 mmoles) . La reacción sigue bajo reflujo durante otras 2 horas, y la conclusión de la reacción se confirma mediante análisis HPLC . La reacción se extingue con agua (100 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mi) . La fase orgánica se recolecta, se seca con sulfato de sodio, y se concentra hasta un aceite claro con DMF residual. Se agrega agua (25 mi) para precipitar un sólido de color blanco. El sólido de color blanco se filtra después y se seca al horno de vacío a 20°C (-20 mm de Hg) para obtener 1.37 g (64%) de N- (4-acetil-fenil ) -N-met i 1 -me ansulfonamida . 1H - RMN (CDC13) d 7.88 (d, 2H) , 7.48 (d, 2H), 3.38 (s, 3H) , 2.86 (s, 3H) , 2.60 (s, 3H) . HRMS m/z: calculado 530.1307, encontrado 530.1313. Se trata una solución N- ( 4 - ace t i 1 - fenil ) -N-metil-metansulfonamida (ejemplo 101A, 298 mg, 1.31 mmoles) y ácido 2 - ( 4 - formil - 5 -metoxi - 2 - 1 iofen- 2 - i 1 - fenoxi ) - 2 -metil -propiónico (ejemplo 47D, 400 mg , 1.20 mmoles) en DMF (5.25 mi) y MeOH (2.25 mi) con metóxido de litio (182 mg, 4.8 mmoles) y se agita durante 6 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluye con agua (25 mi) la cual se extrae después con acetato de isopropilo (2 x 50 mi) . La porción acuosa se recolecta y acidula hasta un pH de 3 con HCl 3N. La solución acuosa se extrae después con acetato de isopropilo (2 x 50 mi) . La fase orgánica se recolecta, se seca con sulfato de sodio, y se concentra hasta una espuma de color amarillo. El material crudo se purifica mediante cromatografía con gel de sílice (50% de acetato de etilo/hexanos; 10% de MeOH/CH2Cl2) para obtener 293 mg (42%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P. f . : 197-200°C. ^¦H-RMN (DMSO-d6) d 8.20 (s, 1H) , 8.12 (d, 2H), 8.00 (d, 1H) , 7.83 (d, 1H) , 7.66 (dd, J = 2,2 Hz, 1H) , 7.53 (d, 2H) , 7.44 (d, 1H) , 7.06 (dd, J = 2, 4 Hz, 1H) , 6.78 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.28 (s, 3H) , 2.98 (s, 3H) , 1.56 (s, 3H) . MS /z = 530 ([M+H]+, 100%) .
EJEMPLO 102 3 - amino-4 -{4- [3E- ( 5 -benzo [b] tiofen- 2 - il - 2 , 4 -dimetoxi - fenil) -acriloil] - feni lamino} -ciclobut- 3 -en- 1 , 2 -diona Ejemplo 102A A una solución de 2.7g (20 mmoles) de 4'-aminoacetofenona en 90 mi de etanol, se agregan 4.5 g (20 mmoles) de 3 , 4 -dibutoxi - 3 - ciclobuten- 1 , 2 -diona (Aldrich) . La mezcla se calienta después a reflujo durante la noche. Se forma un precipitado de color amarillo claro. A la mezcla de reacción se agregan 20 mi (40 mmoles) de amoniaco (2.0 en etanol) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido de color amarillo claro se filtra y se lava con etanol para obtener 2.4 g (52%) de 3 - (4-acetil-fenilamino) -4- amino- ciclobut -3-en-l,2-diona . 1H-R N (DMSO-d6) d 9.99 (br, 1H) , 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.50 (d, J = 8 Hz, 2H) , 4.31 (br, 2H) , 2.48 (s, 3H) . HMRS (El) calculado para C12H10 2O3 : 230.0691; encontrado: 230.0691. Se disuelven 3 - (4 -acetil - fenilamino) -4 -amino-ciclobut - 3 -en- 1 , 2 -diona (ejemplo 102A, 0.46 g, 2 minóles) , y 5- (benzo [b] tien-2 -il ) -2 , 4 -dimetoxibenzaldehído (ejemplo 3A, 0.596 g, 2 inmoles) en DMF (10 mi) bajo nitrógeno, y se agregan .0 mi (4 mmoles) de LiOMe (1.0 M en MeOH) . La mezcla se agita bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo-agua, se acidula hasta pH 1 con HC1 3N, se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera y agua, se secan con gS04, la cromatografía en columna (5% de MeOH en CH2C12) producen 57 mg (5.4%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P. f . : >260°C. 1H-RMN (DMSO-ds) d 10.08 (s, 1H) , 8.36 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.03 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.82-7.95 (m, 4H) , 7.57 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7.27-7.37 (m, 2H) , 6.85 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.99 (s, 3H) , 3.26 (s, 2H) . MS m/z = 511 [M+H]+, (20%), 416 (100%) . HRMS (ES+) Calculado para C29H22N2O5 S : 511.1327. Encontrado: 511.1326.
EJEMPLO 103 Ester dietílico del ácido 5- [ 3E- (3,4-dimetoxi-5-tiofen-2- il-fenil) -acriloil] -benzo [1 3] dioxol-2 , 2 -dicarboxílico Ejemplo 103A A una solución de KOH (1.25 M, 200 mi) se agrega 3 , 4 -dihidroxi -acetofenona (2.0g, 13.1 mmoles) y cloruro de cet il trimetilamonio (25% en agua, 17 ral, 13.1 mmoles) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos seguido por la adición de una suspensión de 3 , 4 -dimetoxi - 5 -tiofen-2 - il -benzaldehído (ejemplo 6A, 3.9g, 15.8 mmoles) en etanol (10 mi) . La mezcla de reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche y se acidula con HC1 concentrado hasta pH 3 , se satura con NaCl, se extrae con CH2C12-La solución combinada de CH2C12 se lava con salmuera, se seca (Na2S04) y se concentra a presión reducida. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con 50% de EtOAc/hexano produce 1 - ( 3 , 4 -dihidroxi - feni 1 ) - 3 E- ( 3 , 4 -dimetoxi - 5 -tiofen-2 - il - fenil ) -propenona como un aceite de color amarillo. XH RMN (D SO-d6) d 7.88 (s, 1H) , 7.83-7.81 (m, 2H) , 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.68-7.74 (m, 2H) , 7.61-7.57 (m, 1H) , 7.51 (s, 1H) , 7.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H) , 7.13 (t, J = 4.5 Hz, 1H) , 6.85 (d( J = 8.7 Hz, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) . MS m/z = 382 (M+, 100%) . Se mezclan 1 - (3 , 4 -dihidroxi - fenil ) - 3£- ( 3 , 4 -dimetoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il - feni 1 ) -propenona (106 mg) , dibromomalonato de dietilo (380 mg) y carbonato de potasio (500 mg) en acetona (15 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante un fin de semana. Esta se vierte en acetato de etilo (100 mi) y se lava con agua (100 mi) . La capa orgánica se seca y evapora. La cromatografía (hexanos/acetato de etilo 4:1) produce un residuo oleoso. La cristalización con hexanos y diclorometano produce el compuesto del título como un sólido de color ligeramente amarillo (70 mg) . P. f . : 125-126°C. 1H-RMN (D S0-d6) d 7.76 (d, J = 15 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2, 7 Hz, 1H) , 7.64 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.53 (d, J = 2 Hz , 1H) , 7.39 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 15 Hz , 1H) , 7.11 (dd, J = 2, 5 Hz, 1H) , 7.08 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.05 (d, J = 7 Hz, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 4.41 (cuadruplete , 4H) , 1.30 (t, J = 7 ??, 6H) .
EJEMPLO 104 4- [3Jg- ( 2 , 4 -dimetoxi - 5 -piridin- 3 - il - f enil ) -acriloil] - bencensulfonamida Ejemplo 104A Se prepara 2 , 4 -dimetoxi - 5 -piridin- 3 - il -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3A a partir de ácido piridin-3 -borónico y 5 -bromo- 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído , 68% de rendimiento. ¦"¦H-R N (CDC13) d 10.33 (s, 1H) , 8.71 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8.51-8.53(m, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.74-7.78 (m, 1H) , 7.27-7.31 (m, 1H) , 6.52 (s, 1H) , 3.99 (s, 3H) , 3.91 (s, 3H) . HMRS (El) calculado para C14H13NO3 : 243.0895; encontrado: 243.0888. El compuesto del título se prepara condensando 2 , 4-dimetoxi-5-piridin-3-il-benzaldehído (ejemplo 104A) y 4 -acetil -bencensulfonamida (ejemplo 26A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo, 51 % de rendimiento. P . f . : 253 -255°C . 1H-RMN (DMSO-dg) d 8.69 (d, J = 1 Hz, 1H) , 25 8.50 (d, J = 4 Hz, 1H) , 8.25 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 15Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.84-7.94(m, 4H) , 7.51 (s, 2H) , 7.40-7.44 (m, 1H) , 6.82(s, 1H) , 3.98 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) . MS m/z = 424([M]+, 45%) , 393 (100 %) . HMRS (El) calculado para C22H20 2O5 S : 424.1093; encontrado: 424.1100.
EJEMPLO 105 Clorhidrato del ácido - {3E- [5 - ( 2 -ciclopropil - 1H-imidazol - 4 - il ) -2 , 4 -dimetoxi - fenil] - acriloil } -benzoico Ejemplo 105A Se somete a reflujo una solución de 2-bromo-1 -( 3 , -dimetoxi - fenil ) -etanona (0.3g, 1.16 mmoles) , ciclopropancarboxamidina (0.14g, 1.16 mmoles) e hidróxido de sodio (0.18g, 4.5 mmoles) en etanol durante la noche. El solvente se elimina a presión reducida, el residuo se lleva a agua. La solución acuosa se extrae después con diclorometano , el cual se lava posteriormente con salmuera, se seca con bicarbonato de sodio y se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con acetato de etilo (50%, v/v, en hexano) después metanol (10%, v/v en diclorometano) permite obtener 2 -ciclopropil -4 - (2 , -dimetoxi - fenil ) - 1H- imidazol como un sólido de color blanco (0.15g, 53%) . ^RMN (CDC13) d 9.50 (bs, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.20 (s, 1H) , 6.57-6.53 (m, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.03 (s, 3H) , 1.97-1.93 (m, 1H) , 1.00-0.94 (m, 4H) . MS m/z = 245 ( [M + H]+, 100%) .
Ejemplo 105B A una solución de 2 -ciclopropil -4 - (2 , 4 -dimetoxi - fenil )- 1H- imidazol (0.51g, 2.09 mmoles) se agrega éter metílico de dicloromet ilo (0.28 mi, 3.13 mmoles) seguido por la adición de tetracloruro de titanio (1.0 M en diclorometano, 8.4 mi, 8.4 mmoles) mediante goteo a 0°C. La solución se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se vierte después en hielo. La capa acuosa se ajusta a pH 12 y se extrae con diclorometano. La solución combinada de diclorometano se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio, salmuera, se seca con sulfato de sodio y se concentra para obtener 5 - (2 -ciclopropil - 1H- imidazol - 4 - i 1 ) - 2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído el cual se utiliza sin purificación adicional. ?? RMN (DMSO-d6) d 13.95 (bs( 1H) , 10.22 (s, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 6.88 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 2.25 (m, 1H) , 1.20 (m, 4H) . MS m/z = 245 ( [M + H]+, 100%) . El compuesto del título se prepara condensando 5 - (2 -ciclopropil - 1H- imidazol - 4 - i 1 ) -2 , 4 -dimetoxi - benzaldehído (ejemplo 105B) y ácido 4-acetilbenzoico en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo. P. f . : >240°C. XH RMN (DMS0-d6) d 13.31 (bs, 1H) , 8.29 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 8.06-8.01 (m, 3H) , 7.91 (s, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 6.83 (s, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) , 1.29-1.22 (m, 4H) . MS m/z = 419 ( [M + H]+, 100%) .
EJEMPLO 106 4 - { 3E- [4- ( 3 -hidroxi - 2 -hidroximetil -propoxi ) - 2 -metoxi - 5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil} -bencensulfonamida El compuesto del título se prepara condensando 4- ( 3 -hidroxi - 2 -hidroximet i 11 -propoxi ) -2-metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - i 1 -benzaldehído (ejemplo 50C) y 4-acetil -bencensul fonamida (ejemplo 26A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo, 72% de rendimiento. P. f . : 191-192°C. 1H-RMN (300 MHz, DMS0-d6) d 8.29-8.32 (m, 3H) , 8.09 (d, 1H, J = 16.0 Hz) , 7.99 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.92 (d, 1H, J = 16.0 Hz) , 7.70 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 7.53-7.56 (ra, 3H) , 7.14 (dd, 1H, J = 5.4, 3.3 Hz) , 6.87 (s, 1H) , 4.61 (t, 2H, J = 5.1 Hz) , 4.28 (d, 2H, J = 5.1 Hz) , 4.00 (s, 3H) , 3.60-3.67 (m, 4H) , 2.11-2.15 (m, 1H) . MS (ESI) m/z = 504 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C24H25 O7S2 · 1/2 H2O : C, 56.23; H, 5.11; N, 2.73; S, 12.51. Encontrado: C, 56.32; H, 5.06; N, 2.83; S, 12.55.
EJEMPLO 107 1- ( 4 -bencensulfonil - fenil) -3E- ( 5 -benzo [Jb] iofen- 2 - il - 2 , 4 -dimetoxi- fenil) -propenona El compuesto del título se prepara condensando 1- (4-bencensulfonil-fenil) -etanona con 5 - (benzo [±>] tien-2-il) -2 , 4-dimetoxibenzaldehído (ejemplo 3A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3, 5% de rendimiento. El producto se purifica utilizando cromatografía en columna. Sólido de color amarillo. P. f . : 127-128°C. hi-RMN (CDC13) d 8.05-8.11 (m, 5H) , 7.97 (d, J = 7 Hz, 2H),7.91 (s, 1H) , 7.76-7.84 (m, 2H) , 7.66 (s, 1H) , 7.46-7.60(m, 4H) , 7.26-7.37(m, 2H) , 6.56(s, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 3.99(s, 3H) . MS m/z = 540 ([M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para C13H240sS2: 540.1605.
Encontrado: 540.1074.
EJEMPLO 108 1- (4-acetil-fenil) -3E- (5-benzo [b] tiofen-2-il-2 , 4-dimetoxi- fenil) -propenona El compuesto del título se prepara condensando 1 - ( 4 - acet il - fenil ) -etanona con 5 - (benzo [£>] t ien- 2 - i 1 ) -2 , 4 -dimetoxibenzaldehído (ejemplo 3A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. El producto se purifica utilizando cromatografía en columna. Sólido de color amarillo, 2% de rendimiento. P. f . : 165-167°C. ^-H-RMN (CDC13) d 8.06-8.12 (m, 5H) , 7.92 (s, 1H) , 7.75-7.82 (ra, 2H) , 7.65 (s, 1H) , 7.55 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.28-7.33 (m, 2H) , 6.56(s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.98 (s, 3H) . MS m/z = 442 ( [M]+, 100%) . HMRS (El) calculado para C27H2204S: 442.1239; encontrado: 442.1229.
EJEMPLO 109 4 - (3S- [5- (4-isobutil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -2,4- dimetoxi - fenil] - acriloil -bencensulfonamida Ejemplo 109A Se somete a reflujo durante la noche una solución del éster metílico del ácido 2 , 4 -dimetoxi -benzoico (4.24g, 21.6 mmoles) e hidrazina (3.4 mi, 108.1 mmoles) en metanol (50 mi) . El solvente se elimina a presión reducida. El residuo se vuelve a disolver en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava con solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca con carbonato de sodio y se concentra para obtener la hidrazida del ácido 2,4-dimetoxi -benzoico (3.31 g, 78%) como un sólido de color blanco. H RM (CDC13) d 8.77 (bs, 1H) , 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.58 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H) , 6.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.10 (bs, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 3.83 (s, 3H) .
Ejemplo 109B Se somete a reflujo durante 8 horas una solución de la hidrazida del ácido 2 , 4 -dimetoxi-benzoico (ejemplo 109A, l.Og, 5.1 inmoles) e isot iocianato de isobutilo (0.70g, 6.1 mmoles) en etanol (30 mi) . El precipitado se filtra, se lava con etanol, se seca al vacío para obtener 1 - (2 , 4 -dimetoxi - benzoil ) amino- 3 -isobutil -tiourea (1.43g). Se obtiene producto adicional (0.1 g, 96% total) concentrando la solución madre. XH RMN (CDC13) d 10.71 (bs, 1H) , 9.23 (bs, 1H) , 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.98 (bs, 1H) , 6.59 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) , 3.41 (dd, J = 6.4, 6.6 Hz, 2H) , 1.96-1.87 (m, 1H) , 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H) .
Ejemplo 109C Se somete a reflujo durante un día una solución de 1 - (2 , 4 -dimetoxi -benzoil ) amino- 3 -isobutil -tiourea (ejemplo 109B, 0.5g, 1.61 mmoles) e hidróxido de sodio (0.999M, 4.8 mi, 4.8 mmoles) en etanol (30 mi) . El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se vuelve a disolver en acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio, y se concentra para obtener 5 -( 2 , 4 - dimetoxi - feni 1 ) -4 - isobu il -4H- [1 , 2 , 4] triazol - 3 - 1 iol (O.lg) . Se obtiene producto adicional (0.36g, 98% total) extrayendo el agua de lavado con diclorometano y una mezcla de alcohol isopropílico (33%, v/v, en diclorometano) . H RMN (CDC13) d 10.82 (bs, 1H) , 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.56 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.77 (s, 3H) , 3.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H) , 2.17-2.08 (m, 1H) , 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 6H) .
Ejemplo 109D A una solución de 5 - ( 2 , 4 -dimetoxi - feni 1 ) - 4 -isobutil-4H- [1, 2, 4] triazol - 3 - 1 iol (ejemplo 109C, 0.1 g, 0.34 mmoles) en etanol, (10 mi)) se agrega Ni Raney húmedo (0.27g, 4.6 mmoles) . La suspensión etanólica se somete a reflujo durante la noche y después se hace pasar a través de un lecho de Hyflo Super Gel y tierra de diatomáceas. El material filtrado se concentra para obtener 3 - ( 2 , 4 -dimetoxi - f enil ) - 4 - isobut i 1 -4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol (0.09g, 100%) como un sólido de color blanco. *H RMN (CDCI3) d 8.15 (s, 1H) , 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.57 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H) , 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.75 (s, 3H) , 3.62 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 1.89-1.80 (m, 1H) , 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 6H) .
Ejemplo 109E A una solución de 3 - ( 2 , 4 -dimetoxi - fenil ) -4 -isobutil-4H- [1 , 2 , 4] triazol (ejemplo 109D, 0.78g, 2.98 mmoles) se agrega éter metílico de diclorometilo (0.4 mi, 4.48 mmoles) seguido por la adición de tetracloruro de titanio (1.0M en diclorometano , 9.0 mi, 9.0 mmoles) en un lapso de 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se deja agitar a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo. La solución acuosa se extrae con diclorometano y alcohol isopropílico (33%, v/v, en diclorometano) . Las capas combinadas de diclorometano y alcohol isopropílico se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran. La solución acuosa se trata con hidróxido de sodio hasta pH 12 y se extrae nuevamente con alcohol isopropílico (33%, v/v, en diclorometano) para obtener producto adicional. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La eluciónn con metanol (10%, v/v, en diclorometano) permite obtener 5- (4 - isobutil -4H- [1 , 2 , 4 ] -triazol-3-il) -2 , 4 -dimetoxi-benzaldehído (0.24g, 28%) . XH RMN (CDC13) d 10.30 (s, 1H) , 8.17 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 6.51 (s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.91-1.80 (m, 1H) , 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 6H) . A una solución de 4 -acetil -bencensulfonamida (ejemplo 26A, 0.12g, 0.62 mmoles) y 5 - ( 4 - i sobut i 1 - 4H-[1,2,4] triazol-3-il) -2, 4 -dimetoxi -benzaldehido (ej emplo 109E, 0.18g, 0.62 mmoles) in N, -dimetilformamida (9 mi) se agrega metóxido de litio (1.0M en metanol, 2.4 mi, 2.4 mmoles) . La solución se deja agitar durante la noche. La reacción se extingue con agua. La solución acuosa se lava con acetato de etilo, se acidula hasta pH 5 , se extrae con diclorometano, alcohol isopropílico (33%, v/v, en diclorometano) . Las capas combinadas de diclorometano y alcohol isopropílico se lavan con salmuera, se secan con sulfato de sodio y se concentran. El producto crudo se agita después en etanol (50%, v/v, en acetona) para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. P.f. >240°C. 1H RMN (DMS0-d6) d 8.60 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 8.06 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.84 (d, J = 15.3 Hz, 1H) , 7.50 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.87 (s, 3H) , 3.61 (d, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.81-1.74 (m, 1H) , 0.67 (d, J = 16.7 Hz, 6H) . MS m/z = 471 ( [M + H]+, 100%) .
EJEMPLO 110 Acido 4-{3E- [5- (4 - isobutil - 4H- [l,2,4]triazol-3-il)- 2 , 4 - dimetoxi -fenil] -acriloil} -benzoico A una solución de ácido 4 -acetil -benzoico (0.12g, 0.75 mmoles) y 5 - (4 - isobut il -4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol -3-il) -2 , 4-dimetoxi-benzaldehído (ejemplo 109E, 0.248, 0.83 mmoles) en N, N-dimetilformamida (6 mi) se agrega metóxido de litio (1.0M en metanol, 3.0 mi, 3.0 mmoles) . La solución se deja agitar durante la noche y se agrega metóxido de litio adicional (O.llg, 2.8 mmoles) . La reacción se extingue con agua después de 20 horas. La solución acuosa se lava con acetato de etilo, se acidula hasta pH 4. El precipitado se filtra, se lava con etanol y se seca al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. P.f. >240°C (descompone). LH RMN (DMSO-d6) d 8.59 (s, 1H) , 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 8.07 (s, 1H) , 8.04-8.01 (m, 3H) , 7.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 6.84 (s, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.92 3H) , 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 1.87-1.74 (m, 1H) , (d, J = 6.7 Hz, 6H) . MS m/z = 436 ( [M + H]+, 100%) .
EJEMPLO 111 4-{3E- [5- (2-ciclopropil-lH-imida2ol-4-il) -2 , 4-dimetoxi- fenil] -acriloil) -bencensulfonamida A una solución de 4 - acet il -bencensul fonamida (ejemplo 26A, 0.12g, 0.59 mmoles) y 5 - ( 2 -ciclopropil -lfí-imidazol-4-il) -2, -dimetoxi -benzaldehído ( ej em lo 105B, 0.l6g, 0.59 mmoles) en N, N-dimetilformamida (16 mi) se agrega metóxido de litio (1.0 M en metanol, 2.4 mi, 2.4 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitar durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se extingue con agua. La solución acuosa se extrae con diclorometano . El diclorometaño combinado se concentra. El producto crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea. La elución con metanol (10%, v/v, en diclorometano) produce el compuesto del título como un sólido de color rojo. P . f . : 156-160°C. 1H RMN (DMS0-d6) d 11.65 (bs, 1H) , 8.32 (s, 1H) , 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 8.00 (d, J = 15.7 Hz, 1H) , 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.62-7.52 (m, 2H) , 7.24 (bs, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.94 (s, 3H) , 1.98-1.94 (m, 1H) , 0.88-0.85 (m, 4H) . MS m/z = 454 ( [M + H]+, 100%) .
EJEMPLO 112 4-{3E- [5- (3H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-il) -2 , 4-dimetoxi- fenil] -acriloil) -bencensulfonamida El compuesto del título se prepara condensando 5- (3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il) - 2,4-dimetoxi -benzaldehído (ejemplo 76A) con 4-acetil-bencensul fonamida (ejemplo 26A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo, 26% de rendimiento. P . f . : >260°C . 1H-RMN (DMS0-d6) d 8.73 (s, 1H) , 8.31 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H) , 8.26 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.05 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.89-7.97 (m, 3H) , 7.82 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.17-7.21 (m, 1H) , 6.89 (s, 1H) , 4.09 (s, 3H) , 4.03 (s, 3H) . MS m/z = 465([ +H]+, 65%), 256 (100 %) . HRMS (ES+ ) Calculado para C23H20 4 O 5 S : 465.1232. Encontrado: 465.1240.
EJEMPLO 113 4 - { 3E- [2- ( llf-benzoimidazol - 2 - ilmetoxi ) - 4 -metoxi - 5 - tiofen-2-il- fenil] -acriloil) -bencensul fonamida Ejemplo 113A Se prepara 2- (lH-benzoimidazol-2-ilmetoxi) -4 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído , en una manera similar a la descrita en el ejemplo 29C. Sólido blanquecino, 67% de rendimiento.
P.f.: 230°C (descompone) . 1H-RMN (300 Hz, DMSO-d6) d 10.44 (s, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.79-7.84 (m, 2H) , 7.49-7.57 (m, 4H) , 7.16 (s, 1H) , 7.12 (dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz) , 5.91 (s, 2H) , 4.07 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 365 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C2oHi7Cl 203S ¦ 1/3H20 : C, 59.04; H, 4.38; N, 6.88; S, 7.88. Encontrado: C, 59.07; H, 4.25; N, 6.85; S, 7.77. El compuesto del título se prepara condensando 2- ( lH-benzoimidazol - 2 - ilmetoxi ) -4-metoxi-5 - 1 iofen- 2 - i 1 -benzaldehído (ejemplo 113A) y 4-acetil-bencensul fonamida (ejemplo 26A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color naranja claro, 56% de rendimiento. P.f.: 235-237°C (descompone) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.27 (s, 1H) , 8.19 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 8.11 (d, 1H, J" = 15.4 Hz) , 7.98 (d, 1H, J = 15.4 Hz) , 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 7.66-7.70 (m, 3H) , 7.53-7.55 (m, 3H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.12-7.15 (m, 2H) , 5.59 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 546 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C28H23N3O5S2 : C, 61.64; H, 4.25; N, 7.70; S, 11.75. Encontrado: C, 61.49; H, 4.47; N, 7.74; S, 11.58.
EJEMPLO 114 4 - ( 3E- [4 -metoxi - 2 - (piridin- 2 - ilmetoxi ) - 5 - tiofen- 2 - il fenil] -acriloil) -bencensulfonamida Ejemplo 114A Se prepara 4 -metoxi - 2 - (piridin- 2 - ilmetoxi ) -5 - tiofen- 2 - il -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 29C. Sólido de color amarillo, 93% de rendimiento. P. f . : 93-94°C. XH-RMN (300 MHz, CDCl3) d 10.49 (s, 1H) , 8.62 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 8.13 (s, 1H) , 7.77 (dt, 1H, J = 7.5, 1.5 Hz) , 7.58 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 7.44 (dd, 1H, J = 3.6, 1.5 Hz) , 7.28-7.31 (m, 2H) , 7.07 (dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz) , 6.64 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 326 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para Ci8Hi5N03S : C, 66.44; H, 4.65; N, 4.30; S, 9.85. Encontrado: C, 66.43; H, 4.72; N, 4.37; S, 9.81. El compuesto del título se prepara condensando 4-metoxi-2- (pir idin- 2 - i lmetoxi ) -5-tiofen-2-il-benzaldehído (ejemplo 114A) y 4 -acet ilbencen-sulfonamida (ejemplo 26A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo, 90% de rendimiento. P . f . : 188-189°C. 1H-RMN (300 Hz, DMS0-d6) d 8.66 (d, 1H, J = 3.6 Hz) , 8.28 (s, 1H) , 8.21 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 8.11 (d, 1H, J = 15.4 Hz) , 7.89-7.99 (m, 4H) , 7.57-7.68 (m, 4H) , 7.53 (dd, 1H, J = 5.4, 1.5 Hz) , 7.41-7.45 (m, 1H) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz) , 7.02 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 3.99 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 507 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para C26H22N2O5S2 · l/2H20 : C, 60.57; H, 4.50; N, 5.43; S, 12.44. Encontrado: C, 60.92; H, 4.54; N, 5.48; S, 12.32.
EJEMPLO 115 4 - ( 3E- [2- (benzotriazol - 1- ilmetoxi) - 4 -metoxi - 5 - tiofen- 2-il-fenil] -acriloil} -bencensul fonamida Ejemplo 115A Se prepara 2 - (benzotriazol - 1 - i 1 -metoxi ) -4 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - il -benzaldehído en una manera similar a la descrita en el ejemplo 29C. Sólido blanquecino, 92% de rendimiento. P. f . : 137-138°C. XH-RMN (300 MHz, CDCl3) d 10.30 (s, 1H) , 8.10 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 8.06 (s, 1H) , 7.75 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.57-7.62 (m, 1H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.30 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.08 (s, 1H) , 7.05 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 6.74 (s, 2H) , 4.01 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 366 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado para Ci9H15N303S : C, 62.45; H, 4.14; N, 11.50; S, 8.78. Encontrado: C, 62.69; H, 4.30; N, 11.52; S, 8.62. El compuesto del título se prepara condensando 2- (benzot riazol - 1-ilmetoxi) - 4 -metoxi - 5 - 1 iofen- 2 - i 1 -benzaldehído (ejemplo 115A) y 4 -acetilbencensulfonamida (ejemplo 26A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 22. Sólido de color amarillo claro, 56% de rendimiento . P.f.: 255°C (descompone) . 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 3H, J = 9.4 Hz) , 8.01 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.93 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 7.75 (d, 2H, J = 9.4 Hz), 7.56-7.69 (m, 4H) , 7.42-7.47 (m, 1H) , 7.38 (s, 1H) , 7.13 (dd, 1H, J = 5.4, 3.6 Hz) , 7.05 (s, 2H) , 4.05 (s, 3H) . S (ESI) m/z = 547 ( [M+H]+, 20 100%) . Análisis calculado C27H22 4O5S2 : C, 59.33; H, 4.06; N, 10.25; S, 11.73. Encontrado: C, 59.45; H, 4.27; N, 9.92; S, 11.27.
EJEMPLO 116 Acido 4-(3JS- [2 , 4 - dimetoxi - 5 - ( 1 -metil - 1H- indol - 2 - il ) - fenil] -acriloil } -benzoico Ejemplo 116A A una solución de N-metil - indol (1.3 g, 10 mmoles) en 50 mi de THF, se agrega lentamente t-BuLi (1.7m en THF, 7.1 mi, 12 mmoles) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, se agrega BEt3 (1.0 M en THF, 12 mi, 12 mmoles) , y la mezcla se agita durante otra hora adicional a temperatura ambiente. Después se agregan PdCl2(PPh3)2 (0.35 g, 0.5 mmoles) y 5 -bromo-2 , 4 -dimetoxi -benzaldehido (3.7g, 15 mraoles) , y la mezcla se calienta a 60°C aproximadamente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte en 50 mi de NaOH al 10% y se trata con H202 al 30% y después se agita durante 10 minutos. La mezcla se extrae con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava con H20 y salmuera, se seca con MgS04, y se absorbe en una cantidad pequeña de gel de sílice. La cromatografía en columna (EtOAc : Hexano , 1:2) produce 0.72 g (25%) 2 , 4 -dimetoxi -5- ( 1 -met il - 1H- indol - 2 - il ) -benzaldehído . ^"H-RMN (CDC13) d 10.33 (s, 1H) , 7.84 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.18-7.24 (m, 1H) , 7.07-7.12(m, 1H) , 6.53 (s, 1H) , 6.46(s, 1H) , 4.00 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.53 (s, 3H) . HR S (El) Calculado para Ci8Hi7N03 : 295.1208. Encontrado: 295.1202. El compuesto del título se prepara condensando ácido 4 - acetilbenzoico y 2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( 1 -met il - 1H-indol-2-il) -benzaldehído (ejemplo 116A) , en una manera similar va la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 87% de rendimiento. P. f . : 157-160°C. ^•H-RMN (DMSO-d6) d 8.17 (d, J = 8 Hz, 2H) , 8.08 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.99-9.02 (m 3H) , 7.83 (d, J = 15 Hz, 1H) , 7.52 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.10-7.15 (m, 1H) , 6.99-7.04(m, 1H) , 6.85 (s, 1H) , 6.42(s, 1H) , 4.01 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.50 (s, 3H) . MS m/z = 442 ([M+H]+, 100%) . H MS (ES+) Calculado para C27H23NO.; : 442.1654.
Encontrado: 442.1633.
EJEMPLO 117 4-{3K- [2 , 4-dimetoxi- 5- ( 1 -metil - 1H- indol - 2 - i 1 ) -fenil] - acriloil} -bencensu1 fonamida El compuesto del título se prepara condensando 4 -acetil -bencensulfonamida (ejemplo 26A) y 2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( 1 -met il - 1H- indol - 2 - i 1 ) -benzaldehído (ejemplo 116A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color amarillo, 90% de rendimiento. P. f . : 148-150°C. 1H-RMN (CDCI3) d 8.17 (d, J = 16 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8.01 (d, J = 9 Hz, 2H),7.68 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.47 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7.22-7.26 (m, 1H) , 7.11-7.16 (m, 1H) , 6.58 (s, 1H) , 6.50(s, 1H) , 4.92 (br, 2H) , 4.02 (s, 3H) , 3.90 (S( 3H) , 3.58 (s, 3H) . MS /z = 477 ([M+H]+, 100%). HRMS (ES+) Calculado para C26H24N05S : 477.1484. Encontrado: 477.1487.
El compuesto del título se prepara mediante esterificación de ácido 4 - [3 E- ( 5 -benzo [Jb] tiofen- 2 - i 1 - 2 , 4 - dimetoxi - fenil ) -acriloil ] -benzoico (ejemplo 3) con metanol en presencia de EDCI y DMAP . Sólido de color amarillo, 34% de rendimiento. P . f . : 149-151°C . ^-RM (300 MHz, CDCl3) : 8.17 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 8.10 (d, 1H, J = 15.8 Hz) , 8.05 (d, 2H, J = 6.7 Hz) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.57 (d, 1H, J = 15.8 Hz) , 7.33 (m, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 4.04 (s, 3H) , 4.00 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) . MS m/z = 458 ( [M] +, 100%) . HRMS (El) Calculado para C27H22O5S : 458.1188. Encontrado: 458.1196.
EJEMPLO 119 4-{3- [3?-(2, 3-dihidrofuran-2-il) -fenil] -acriloil}- bencensul fonamida Ejemplo 119A Se disuelven 5 -bromobenzaldehído (0.5 g, 2.7 mmoles) y 2 , 3 -dihidrofurano (0.56 g, 8.1 mmoles) en dioxano (5.0 mi) . Se burbujea nitrógeno a la solución durante 15 minutos seguido por la adición en secuencia de carbonato de cesio (0.96 g, 2.9 mmoles) y bis (tri-t-butilfosf in) aladio (0) (0.014 g, 0.027 mmoles) . La solución se calienta inmediatamente a 45°C y se deja envejecer durante 24 horas. Después que se completa la reacción, según se determina mediante HPLC, la reacción se diluye con agua (20 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se concentran hasta un aceite de color café. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 1:9) produce 0.18 g (40%) de 3- (2,3-dihidro- furan-2 - il ) -benzaldehído como un aceite incoloro, transparente. XH-RM (300 MHz, CDCl3) d 10.03 (s, 1H) , 7.88 (S, 1H) , 7.82 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 7.62-7.64 (m, 1H) , 7.53 (t, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.48 (q, 1H, J = Hz) , 5.60 (dd, 1H, J = 8.1, 10.8 Hz) , 4.98 (q, 1H, J = 3.3 Hz) , 3.15 (ddt, 1H, J = 15.0, 8.1, 2.5 Hz) , 2.59 (ddt, 1H, J = 15.0, 8.1, 2.5 Hz) . MS (El) m/z = 174 ( [M]+, 100%) . HRMS (El) Calculado para CnHi0O2: 174.0681. Encontrado: 174.0677. El compuesto del título se prepara condensando 4 - acet il -bencensul fonamida (ejemplo 26A) y 3- (2,3-dihidrofuran- 2 - il ) -benzaldehído (ejemplo 119A) en una manera similar a la descrita en el ejemplo 3. Sólido de color canela, 40% de rendimiento. P. f . : 152-153°C.
XH-RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8.31 (d, 2H, J" = 7.5Hz) , 7.99 (d, 2H, J = 7.5 Hz) , 7.95 (d, 1H, J = 15.8 Hz) , 7.85 (brs, 3H) , 7.78 (d, 1H, J = 15.8 Hz) , 7.57 (brs, 1H) , 7.44-7.52 (m, 2H) , 6.62 (q, 1H, J = 2.4 Hz) , 5.58 (dd, 1H, J = 8.7, 10.8 Hz) , 5.59 (q, 1H, J = 2.4 Hz) , 3.10 (ddt, 1H, J = 15.0, 8.1, 2.5 Hz) , 2.54 (ddt, 1H, J = 15.0, 8.1, 2.5 Hz) . S (ESI) m/z = 356 ( [M+H]+, 100%) . Análisis calculado para Ci9Hi7N04S · l/5H20 : C, 63.56; H, 4.89; N, 3.90; S, 8.93. Encontrado: C, 63.64; H, 4.88; N, 4.00; S, 8.71.
EJEMPLO 120 Sal -V-metil-D-glucamina del ácido 4- [3E- (5-benzo [Jb] tien- 2 - il-2 , 4 -dimetoxifenil) -acriloil] -benzoico El ácido 4- [3E- (5-benzo [b] tien-2-il-2 , 4-dimetoxi feni 1 ) - acri loi 1 ] -benzoi co del ejemplo 3 se convierte después en la sal meglumina suspendiendo el ácido 4 - [3£- (5-benzo [J ] tien-2-il-2,4-dimetoxifenil) -acriloil ] -benzoico (4.45 g, 10 mmoles) y 2V-metil-D-glucamina (1.95 g, 10 mmoles) en THF (100 mi) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después se agrega etanol (100 mi) . Esta mezcla se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregan THF (20 mi) y etanol (20 mi) y la mezcla se calienta ligeramente hasta que ésta se convierte en una solución. Esta solución se agita durante 30 minutos y se evapora hasta obtener una espuma de color amarillo. La cristalización con metanol produce la sal N-met il -D-glucamina del ácido 4 - [3E- ( 5 -benzo- [b]tien-2-il-2,4-dimetoxifenil) - acriloil] -benzoico como un sólido de color amarillo (4 g, 63%) . P.f.: 75-80°C (formas cambiantes) . 1H RMN (300 MHz , DMSO-d6) d 8.39 (s, 1H) , 8.14 (d, 2H) , 8.02-8.10 (m, 3H) , 7.94-7.98 (m, 3H) , 7.86 (d, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 6.89 (s, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 4.04 (s, 3H) , 3.94 (m, 1H) , 3.71 (d, 1H) , 3.61 (m, 1H) , 3.39-3.55 (m, 3H) , 3.04 (m, 1H) , 2.95 (m, 1H) , 2.54 (s, 3H) . Análisis calculado para C33H37NO10S · 1.3H20 : C, 59.77; H, 6.02; N, 2.11; S, 4.84; encontrado: C, 59.84; H, 5.75; N, 2.05; S, 4.70. EIMS del pico padre m/z = 443 (M+) . Utilizando el procedimiento anterior para producir la sal de meglumina o procedimientos bien conocidos en la técnica, se puede de igual manera preparar cualquiera de los compuestos de la invención y convertir en una sal de hidroxilamina y en particular la sal meglumina.
EJEMPLO 121 4-{3£- [5- (2, 5 -dihidrofuran-2 - il) -2 , -dimetoxi- fenil] - acriloil) -bencensulfonamida Ejemplo 121A Se disuelven 5-bromo-2 , 4-dimetoxibenzaldehído (1.0 g, 4.0 mmoles) y 2 , 3 - dihidrofurano (0.85g, 12.2 mmoles) en dioxano (10.0 mi) . Se burbujea nitrógeno en la solución durante 15 minutos seguido por la adición secuencial de carbonato de cesio (1.4 g, 4.5 mmoles) y bis (tri-t-butilfosfin) paladio (0) (0.021 g, 0.041 mmoles). La solución se calienta inmediatamente a 45°C y se deja envejecer durante 72 horas. Se agregan equivalentes adicionales de carbonato de cesio (0.70 g, 2.1 mmoles), 2 , 3 -dihidrofurano (0.85 g, 12.2 mmoles) , y catalizador de paladio (0.0021 g, 0.0041 mmoles) después de 24 horas y 48 horas para impulsar la reacción hasta su terminación. Después que la reacción se completa, según se determina mediante HPLC, la reacción se diluye con agua (30 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 30 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se concentran hasta un sólido de color naranja. La cromatografía con gel de sílice (acetato de etilo/hexanos , 1:2) permite obtener 0.32g (50%) de 5 - ( 2 , 5dihidro- furan- 2 - il ) - 2 , 4 -dimetoxibenzaldehído como un sólido de color amarillo pál ido . P. f . : 84-85°C. 1H-RMN (300 MHz, CDCl3) d 10.29 (s, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 6.42 (s, 1H) , 5.99-6.06 (m, 2H) , 5.89-5.92 (m, 1H) , 4.80-4.87 (m, 1H) , 4.71-4.77 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) . MS (El) m/z = 234 ([M]+, 100%) . Análisis calculado Ci3H1404 : C, 66.66; H, 6.02.
Encontrado: C, 66.49; H, 6.08. Se disuelven 5 - ( 2 , 5 - dihidrofuran- 2 - il ) - 2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído (ejemplo 121A, 0.10g, 0.43 mmoles) y 4 -acetilbencensulfonamida (ejemplo 26A, 0.085g, 0.43 mmoles) en una solución de dimetilformamida-metanol (2.9 mi, 7:3) . Después de la disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.065 g, 1.7 mmoles) y la suspensión de color naranja resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 4 horas. Después que termina la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (15 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a etanol (2 mi) y se calienta a 60-°C para obtener la disolución completa y se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacío para obtener 0.13 g (70%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P.f.: 194-195°C. ¦"¦H-R N (300 MHz , DMS0-d6) d 8.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.97 (d, 2H, J" = 8.2 Hz) , 7.69 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.55 (brs, 2H) , 6.73 (s, 1H) , 6.06-6.09 (m, 1H) , 5.90-5.98 (m, 2H) , 4.86-4.92 (m, 1H) , 4.63-4.68 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.92 (s, 3H) . MS (ESI) m/z = 416 ([M+H]+, 100%) . Análisis calculado C2iH2iN06S : C, 60.71; H, 5.09; N, 3.37; S, 7.72. Encontrado: C, 60.95; H, 5.24; N, 3.46; S, 7.72. - { 3g- [4 -metoxi - 2 - ( 6 -metil -piridin- 2 - iloxi ) -5-tiofen- 2-il-fenil] -acriloil) -bencensul fonamida Ejemplo 122A A una solución de 2 -hidroxi - 4 -metoxi - 5 -tiofen-2 - il -benzaldehído (0.68 g, 2.9 mmoles) y 2-bromo- 6 -met ilpiridina (0.25 g, 1.4 mmoles) in tolueno (1.0 mi) se agrega acetato de etilo (0.0063 g, 0.072 milimoles, ácido 1-naftóico (0.50 g, 2.9 mmoles) , tamices moleculares de 5Á (0.36 g) , carbonato de cesio (0.94 g, 2.9 mmoles) , y complejo de triflato de cobre ( I ) -benceno (0.020 g, 0.036 mmoles) . El fenóxido precipita de la solución después de la adición de carbonato de cesio y se agrega tolueno adicional (1 mi) para facilitar la agitación. La solución heterogénea se calienta inmediatamente a 110°C y se deja reaccionar durante 24 horas. Después que termina la reacción, según se determina mediante HPLC, la reacción se diluye con una solución al 5% de hidróxido de sodio (10 mi) y acetato de etilo (10 mi) y se agita durante 30 minutos. Se separan las capas y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (5 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se lavan con una solución de salmuera al 50% (1 x 25 mi), salmuera (1 x 25 mi) , se secan con sulfato de sodio y se concentran hasta un semisólido de color café oscuro. La cromatografía con gel de sílice (acetato de et i lo/hexanos , 1:4) permite obtener 0.30 g (65%) de 4 -metoxi - 2 - ( 6 -meti 1 -piridin-2 - iloxi ) -5-tiofen-2-il-benzaldehído como un sólido de color naranja claro. P. f . : 140-141°C. ^¦H-R N (300 Hz, CDCl3) d 10.21 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.64 (dd, 1H, J = 7.8, 7.2 Hz) , 7.52 (d, 1H, J = 3.3 Hz) , 7.35 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7. 10 (dd, 1H, J = 5.1, 3.3 Hz) , 6.94 (d, 1H, J = 7.2 Hz) , 6.78 (d, 1H, J = 7.8 Hz) , 6.75 (s, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 2.44 (s, 3H) . HRMS (El) Calculado para C18H15N03S : 325.0773. Encontrado: 325.0775. Análisis calculado Ci8Hi5N03S : C, 66.44 ; H, 4.65; M, 4.30; S, 9.85. Encontrado: C, 60.00; H, 4.58; N, 4.05; S, 9.84.
Se disuelven 4 -metoxi - 2 - ( 6 -met i 1 -piridin-2 -iloxi) -5-tiofen-2-il-benzaldehído (ejemplo 122A, 0.20 g, 0.62 mmoles) y 4 -acetilbencensulfonamida (ejemplo 26A, 0.12 g, 0.62 mmoles) en una solución de dimetilformamida -metanol (4.2 mi, 7:3) . Después de la disolución completa, se agrega metóxido de litio (0.093 g, 2.5 mmoles) y la suspensión de color naranja resultante se agita en la oscuridad a temperatura ambiente durante 3 horas . Después que se completa la reacción, según se determina mediante HPLC, la mezcla se diluye con agua (10 mi) y se extrae con acetato de etilo (3 x 20 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secan con sulfato de sodio y se evaporan hasta sequedad. El aceite crudo se lleva a etanol (2 mi) y se calienta a 60°C para obtener la disolución completa y se deja enfriar a temperatura ambiente. El precipitado resultante se recolecta en papel filtro y se seca al vacio para obtener 0.25 g (82%) del compuesto del título como un sólido de color amarillo. P. f . : 164-165°C. ^-H-RMN (300 MHz , DMS0-d6) d 8.47 (s, 1H) , 8.24 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.98 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.96 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.78-7.85 (m, 2H) , 7.77 (d, 1H, J = 15.3 Hz) , 7.62 (d, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.57 (s, 2H) , 7.19 (dd, 1H, J = 5.1, 3.6 Hz) , 7.04 (d, 1H, J = 7.5 Hz) , 6.99 (s, 1H) , 6.91 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 3.90 (s, 3H) , 2.33 (S, 3H) . Análisis calculado C26H22 2O5S2 : C, 61.64; H, 4.38; N, 5.53; S, 12.66. Encontrado: C, 61.88; H , 4.47; N( 5.59; S, 12.62.
EJEMPLO 123 5 -yodo- 2 , 4 -dimetoxi -benz aldehido A una solución de 2 , 4 -dimetoxi -benzaldehído (20. Og, 120.4 mmoles) en metanol (550 mi) se agrega una solución de monocloruro de yodo (23.52g, 144.9 mmoles) en metanol (60 mi) mediante goteo en un lapso de 20 minutos. La solución se deja agitar a temperatura ambiente durante 3 horas y después se vierte en una solución de ácido clorhídrico (0.5 M, 600 mi) . El precipitado resultante se recolecta mediante filtración, se lava con agua y se seca al vacío. El producto crudo se recristaliza adicionalmente con una mezcla de tetrahidrofurano y heptano (1:1, v/v) para obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (30.62g, 87.5%) . P. f . : 170-172°C. 1H RMN (CDC13) d 10.19 (s, 1H) , 8.22 (s, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 3.97 (s, 3H) , 3.95 (s, 3H) .
EJEMPLO 124 5 -benzo [b] tiofen- 2 - il - 2 , 4 -dimetoxi -benz aldehido Ejemplo 123A Se cargan en forma secuencial fluoruro de potasio (0.42g, 7.2 mmoles) , 5 -yodo- 2 , 4 -dimetoxi - benzaldehído (ejemplo 123, 1.0 g, 3.42 mmoles), ácido 2 -benzo [b] iofen-borónico (0.67 g, 3.77 mmoles), tetra- hidrofurano desgasificado (10 mi), tris (dibenciliden- acetona) dipaladio (19mg, 0.02 mmoles), y tri - er-buti 1 - fosfina (lOOmg, 0.05 mmoles) en un matraz equipado con un condensador y adaptador para entrada de nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 60°C durante una hora bajo nitrógeno. El análisis HPLC indica el 100% de conversión de 5-yodo-2,4-dimetoxibenzaldehído (ejemplo 123) en el compuesto del título preparado mediante otra ruta (ejemplo 3A) . Utilizando uno o más de los métodos precedentes, el experto en la técnica puede preparar 1- [2,2-bis (hidroximetil ) -benzo [1,3] dioxol -5-il] -3 -[ (heteroaril o heterocíel ico) fenil ]- 2 -propen- 1 -onas sustituidas, ácidos 4 - [3 -{ (heteroaril o heterocíclico) -fenil} -acriloil] -benzoicos, 1- [ (amino) fenil] -3- [ (heteroaril o heterocí el ico ) feni 1 ]- 2 -propen- 1 - onas , ácidos 4- [3-{ (heteroaril o heterocíel ico )- fenil }- 3 - oxo -propeni 1 ] -benzoicos, 1 - ( 1H- indol - 5 - il ) - 3 - { (heteroari 1 o hetero-cíclico) -fenil} -propen-2 -onas , 1- [ (heteroaril o heterocíclico) fenil] -3-fenil - 2 -propen- 1 -onas , y 3 -[ (heteroaril o heterocíclico) -fenil] - 1- fenil -2 -propen- 1 -onas sustituidas, adicionales utilizando métodos similares, como se muestra en los cuadros de ejemplos 1 a 33.
CUADRO DE EJEMPLOS 1 Acidos 4 - [ 3 - ( 2 - isopropoxi - 4 -me toxi - ( 5 - he teroar ilo o 5 -heterocí clico) fenil}acriloil] -benzoicos sus ituidos CUADRO 1 (cont . ) CUADRO 1 (cont.) CUADRO 12 Acidos 4 [3-{2-ciclopropilmetoxi-4-metoxi- (5 -heteroarilo o 5-heterocíclico) fenil} -acriloil] -benzoicos sustituidos CUADRO 12 (cont.) CUADRO 12 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 3 Acidos 4- [3-{2,4-dimetoxi- (6-heteroarilo o 6- heterocíclico) fenil)-acriloil] -benzoicos sustituidos CUADRO 3 (con .) CUADRO 3 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 4 1- [2 , 2-bis-hidroximetil-benzo [1,3] dioxol-5-il-3 - [2,4-dimetoxi- (5-heteroarilo o 5 -heterocíclico) fenil] -2-propen- 1-onas sustituidas A CUADRO 4 (cont.) CUADRO 4 (cont.) CUADRO 4 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 5 1- (3-aminofenil) -3- [2 , 4 -dimetoxi- (5 -heteroarilo o 5- heterocíclico) fenil] -2-propen-l-onas sustituidas CUADRO 5 (cont.) CUADRO 5 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 6 1- (4-aminof enil) -3- [2 , 4 -dimetoxi - ( 5 - he t eroar i lo o -heterocíclico) fenil] - 2 -propen - 1 - onas sustituidas CUADRO 6 (cont.
CUADRO 6 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 7 l-{4- (pirrolidin-1-il) fenil}-3- [2,4-dimetoxi- (5-heteroarilo o 5-heterocíclico) fenil] -2-propen-l-onas sustituidas CUADRO 7 (cont.) CUADRO 7 (cont . ) CUADRO DE EJEMPLOS 8 l-{4- (metansul fonilamino) fenil}-3- [2 , 4 - dimetoxi - (5-heteroarilo o 5 - heterocí clico) f enil ] - 2 -propen- 1 -onas sustituidas CUADRO 8 (cont.) CUADRO 8 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 9 1- {4 - (me ansulfoni lamino) fenil}-3- [3, -dimetoxi - ( 5 - heteroarilo o 5 -heterocíclico) fenil] -2 -propen- 1-onas sustituidas CUADRO 9 (cont . ) CUADRO 9 (cont . ) CUADRO DE EJEMPLOS 10 - {4 - ( amino) fenil}-3 - [3,4 - dimetoxi - (5-heteroarilo o -heterocíclico) f enil] - 2 - propen - 1 - onas sustituidas CUADRO 10 (cont.) CUADRO 10 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 11 1- (4 - (amino) fenil}-3- [2,6 -dimetoxi - (4 -heteroarilo o 5 -heterocíclico) fenil] - 2 -propen- 1 - onas sustituidas A B CUADRO 11 (cont . ) CUADRO 11 (cont . ) CUADRO DE EJEMPLOS 12 1 - { 4 - (metansu1 fonilamino ) fenil } - 3 - [2,6 -dimeto i - ( 4 -heteroarilo o 4 -heterocí clico) fenil ] - 2 -propen- 1 - onas sustituidas CUADRO 12 (cont.) CUADRO 12 (cont . ) CUADRO 12 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 13 - ( 1H - indol - 5 - i 1 ) - 3 - {2 , 4 - dimeto i -5- (heteroarilo o heterocíclico) fenil}-propen-2-onas sustituidas CUADRO 13 (cont.) CUADRO 13 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 14 - (lH-indol-5-il) -3-{3,4-dimetoxi-5- (heteroarilo o heterocíclico) f enil } -propen- 2 - onas sustituidas CUADRO 14 (cont.l CUADRO 14 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 15 - (lH-l-metil-indol-5-il) - 3 - {2 , 4 -dimetoxi- 5 - (heteroarilo o heterocíclico) fenil} -propen-2 -onas sustituidas B CUADRO 15 (cont.) CUADRO 15 ( cont . ) CUADRO DE EJEMPLOS 17 - (lH-l-metil-indol-5-il) -3 - (3 , 4 -dimetoxi - 5 - (heteroarilo o heterocíclico) fenil}-propen-2 -onas sustituidas CUADRO 17 (cont.) CUADRO 17 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 17 Acidos 4 - [ 3 - { 2 - (pirrolidin - 1 - i 1 ) - ( 4 - he teroar i lo o 4 -heterocíclico) - f eni 1 } - acri lo i 1 ] -benzoicos sustituidos B CUADRO 17 (cont . ) CUADRO 17 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 18 Acidos 4 - [ 3 - { ( 5 - heteroar i lo o 5 - he t eroc í c 1 i co ) - 2 , 4 dimetoxif enil) -acriloil] -benzoicos sustituidos CUADRO 18 (cont . ) CUADRO 18 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 19 Acidos 3 - [ 3 - { ( 5 -heteroari lo o 5-heterocíclico) -2,4- dime toxi f eni 1 ) - acri lo i 1 ] -benzoicos sustituidos CUADRO 19 (cont.) CUADRO 19 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 20 Acidos 2 - [3-{ (5-heteroarilo o 5 -heterocí clico) - 2 , 4 dimetoxif enil} -acriloil] -benzoicos sustituidos B CUADRO 20 (cont . ) CUADRO 20 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 21 Acidos 2 - [3 -{ (5 -heteroarilo o 5 -heterocíclico) -2 , 4 - dimetoxifenil) -acriloil] -5 -metansulfonilamino-benzoicos sustituidos CUADRO 21 (cont . ) CUADRO 21 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 22 Acidos 5-amino-2- [3-{ (5-heteroarilo o 5 -heterocíclico) -2 , - dimetoxi - fenil} -acriloil] -benzoicos sustituidos C02H O OCH3 C02H O H OCH3 CUADRO 22 (cont . ) CUADRO DE EJEMPLOS 23 Acidos 4 - [ 3 - { ( 5 - heteroar ilo o 5 -heterocí clico) - 2 , 4 dimetoxi feni 1 }- acri loi 13 -benzoicos sustituidos CUADRO 23 (cont . ) CUADRO 23 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 24 Acidos 3 - [ 3 -{ ( 5 -heteroarilo o 5 -heterocí clico) - 3 , 4 - dimetoxif enil} -acriloil] -benzoicos sustituidos B CUADRO 24 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 25 Acidos 2 - [ 3 - { ( 5 - heteroar i lo o 5-heterocíclico) -3,4 dimeto ifenil) -acriloil] -benzoicos sustituidos á CUADRO 25 (cont.) CUADRO 25 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 26 Acidos 4 - [ 3 - { ( 5 - heteroarilo o 5 -heterocí clico) -4 fluorofenil} -acriloil] -benzoicos sustituidos CUADRO 26 (cont . ) CUADRO DE EJEMPLOS 27 Acidos - [3 -{ (3 -heteroarilo o 3 -heterocíclico) -4- (pirrolidin- 1-il) fenil} -acriloil] -benzoicos sustituidos CUADRO 27 (cont . ) CUADRO 27 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 28 4 - [ 3 - { ( 5 - he teroari lo o 5 -heterocí clico) - 2 , 4 - dimetoxi feni 1 }- acri loil ] -benzonitrilos sustituidos CUADRO 28 (cont . ) CUADRO DE EJEMPLOS 29 - [2 , -dimetoxi- (5 -heteroarilo o 5-heterocíclico) -fenil] -1- [4- (2H- tetrazol-5-il) fenil] -2 -propen- 1-onas sustituidas CUADRO 29 (cont.) CUADRO 29 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 30 Acidos 4 - [3 - { ( -heteroarilo o 4 -heterocíclico) f eni 1 } - acri loi 11 -benzoicos sustituidos A B CUADRO 30 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 31 Acidos 4 - [3 - { (4 -heteroarilo o 4 -heterocí clico) - f eni 1 }- 3 - oxo - propeni 1 ] -benzoicos sustituidos CUADRO 31 (cont . ) CUADRO 31 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 32 Acidos 4 - [ 3 - { ( -heteroarilo o 4-heterocíclico) -2,6- dimetoxif enil} -acriloil] -benzoicos sustituidos CUADRO 32 (cont.) CUADRO DE EJEMPLOS 33 Acidos 4 - [ 3 - { ( 5 - he teroar ilo o 5 -heterocí clico) - 2 , dime t oxi f eni 1 } - acri lo i 1 ] -benzoicos sustituidos Estereoisomerismo y polimorfismo Se aprecia que pueden existir y se pueden aislar compuestos de la presente invención que tengan un centro quiral en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Se debe entender que la presente invención abarca cualquier forma racémica, ópticamente activa, diastereomérica , polimórfica, o estereoisomérica , o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles descritas en la presente invención, siendo bien conocido en la técnica la manera en que se preparan formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante resolución de la forma racémica utilizando técnicas de recristalización, mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral, o mediante separación cromatográf ica utilizando una fase estacionaria quiral ) . Los ejemplos de métodos para obtener materiales ópticamente activos son conocidos en la técnica, e incluyen por lo menos los siguientes. i ) separación física de cristales Una técnica en la cual se separan manualmente cristales de los enantiómeros individuales. Esta técnica se puede utilizar si existen cristales de los enantiómeros separados, es decir, el material es un conglomerado, y los cristales son visualmente distintos . i i ) cristalización simultánea Una técnica en la cual los enantiómeros individuales se cristalizan por separado a partir de una solución del racemato, solamente posible si éste último es un conglomerado en estado sólido. i i i ) resoluciones enzimáticas Una técnica en la cual se logra la separación parcial o completa de un racemato en virtud de las velocidades diferentes de reacción para los enantiómeros con una enzima. iv) síntesis asimétrica enzimática Una técnica de síntesis en la cual por lo menos un paso de la síntesis utiliza una reacción enzimática para obtener un precursor sintético enant ioméri camente puro o enriquecido del enantiómero deseado. v) síntesis asimétrica química Una técnica de síntesis en la cual el enantiómero deseado se sintetiza a partir de un precursor no quiral bajo condiciones que producen asimetría (es decir, quiralidad) en el producto, lo cual se puede lograr utilizando catalizadores quirales o auxiliares quirales. vi ) separaciones diastereoméricas Una técnica en la cual se hace reaccionar un compuesto racémico con un reactivo enantioméricamente puro (el auxiliar quiral) que convierte los enantiómeros individuales en diastereómeros . Los diastereómeros resultantes se separan después mediante cromatografía o cristalización debido a sus diferencias estructurales ahora más pronunciadas y el auxiliar quiral se elimina posteriormente para obtener el enantiómero de seado . vi i ) transformaciones asimétricas de primer y segundo orden Una técnica en la cual los diastereómeros provenientes del racemato se equilibran para producir una preponderancia en solución del diastereómero a partir del enantiómero deseado o en el cual la cristalización preferente del diastereómero a partir del enantiómero deseado perturba el equilibrio de modo tal que eventualmente , en principio, todo el material se convierte al diastereómero cristalino a partir del enantiómero deseado. El enantiómero deseado se libera después del diastereómero. viii) resoluciones cinéticas Esta técnica se refiere a la obtención de resolución parcial o completa de un racemato (o de una resolución adicional de un compuesto parcialmente resuelto) debido a velocidades de reacción desiguales de los enantiómeros con un reactivo quiral no racémico o catalizador bajo condiciones cinéticas. ix) síntesis enantioespecí f ica a partir de precursores no racémicos Una técnica de síntesis en la cual el enantiómero deseado se obtiene a partir de materiales de partida no quirales y en la cual la integridad estereoquímica no se ve afectada o sólo se ve afectada en grado mínimo en el transcurso de la síntesis . x) cromatografía líquida quiral Una técnica en la cual los enantiómeros de un racemato se separan en una fase móvil líquida debido a sus interacciones diferentes con una fase estacionaria. La fase estacionaria puede estar elaborada a partir de un material quiral o la fase móvil puede contener un material quiral adicional para provocar las interacciones diferentes. xi ) cromatografía de gases quiral Una técnica en la cual el racemato se volatiliza y los enant iómeros se separan en virtud de sus interacciones diferentes en la fase móvil gaseosa con una columna que contiene una fase adsorbente quiral no racémica fija. xi i ) extracción con solventes quirales Una técnica en la cual los enantiómeros se separan debido a la disolución preferente de un enantiómero en un solvente quiral particular. xiii) transporte a través de membranas quirales Una técnica en la cual se coloca un racemato en contacto con una barrera de membrana delgada. La barrera típicamente separa dos fluidos miscibles, uno que contiene al racemato, y una fuerza impulsora tal como una diferencial de concentración o de presión ocasiona el transporte preferencial a través de la barrera de membrana. La separación se presenta como resultado de la naturaleza quiral no racémica de la membrana la cual permite que únicamente pase a través de ésta un solo enantiómero del racemato.
Formulaciones de sal farmacéuticamente aceptable En casos en los cuales los compuestos son lo suficientemente básicos o ácidos para formar sales acidas o básicas no tóxicas, puede ser apropiada la administración del compuesto como una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "complejos" se refiere a sales o complejos que conservan la actividad biológica deseada de los compuestos de la presente invención y presentan efectos toxicológicos no deseados mínimos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales ácidas de adición orgánicas formadas con ácidos, las cuales forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metansul fonato , acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y o¡-glicerof osfato . También se pueden formar sales inorgánicas apropiadas, incluyendo las sales sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato. De manera alternativa, se pueden elaborar sales farmacéuticamente aceptables con compuestos lo suficientemente básicos tales como una amina con un ácido apropiado que permita obtener un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden elaborar sales de metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio) de ácidos carboxí lieos . Los ejemplos no limitativos de dichas sales son (a) sales ácidas de adición formadas con ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, y similares), y las sales formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido tánico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutámico , ácido naf talensulf ónico , ácido naftalendisulfónico , y ácido poligalacturónico ; (b) sales básicas de adición formadas con cationes metálicos tales como zinc, calcio, bismuto, bario, magnesio, aluminio, cobre, cobalto, níquel, cadmio, sodio, potasio, y similares, o con un catión formado a partir de amoniaco, NN- dibenc i 1 et i len -diamina, D-glucosamina , tet raet i lamonio , o etilen-diamina; o (c) combinaciones de (a) y (b) ; por ejemplo, una sal tanato de zinc o similares. También se incluyen en esta definición las sales cuaternarias farmacéuticamente aceptables conocidas por los expertos en la técnica, las cuales incluyen específicamente la sal de amonio cuaternario de la fórmula -NR+A", en la cual R es como se definió anteriormente y A es un contra-i n, incluyendo cloruro, bromuro, yoduro, -O-alquilo, toluensul fonato , metilsulf onato , sulfonato, fosfato, o carboxilato (tales como benzoato, succinato, acetato, glicolato, maleato, malato, citrato, tartrato, ascorbato, benzoato, cinamoato, mandeloato, benciloato, y di f en i lace tato ) . Las sales particulares aprobadas por la FDA se pueden dividir convenientemente entre aniones y cationes ( "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (1994) Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE.UU., Servicio de Salud pública, FDA, Centro para la Evaluación e Investigación sobre Fármacos, Rockville, Md; L.D. Bighley, S.M. Berge y D.C. Monkhouse, "Salt Forms of Drugs and Absorption" , Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Vol . 13, J. Swarbridk and J. Boylan, eds . , Marcel Dekker, NY (1996) ) . Entre los aniones aprobados se incluyen aceglumato, acefilinato, acetamidobenzoato, acetato, acetilasparaginato , acetil-aspartato, adipato, aminosal ici lato , anhidrometilen-citrato, ascorbato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, alcanforato, camsilato, carbonato, cloruro, cloro-f enoxiacetato , citrato, closilato, cromesilato, ciclamato, deshidrocolato , diclorhidrato, dimalonato, edentato, edisilato, estolato, esilato, et i lbromuro , etilsulfato, fendizoato, fosfatex, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, glutamato, glicero-fosfato, glisinato, glicolilarsinilato, g 1 i c i r i z ato , hipurato, hemi sul fato , hexilresorcinato , hibenzato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, hidroxibencen-sulfonato, hidroxibenzoato , hidroxinaf toato , hiclato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato , lisina, malato, maleato, mesilato, met i lbromuro , metilyoduro, meti lnitrato , met i 1 sul fato , monofosadenina , mucato, napadi s i lato , napsilato, nicotinato, nitrato, oleato, orotato, oxalato, oxoglurato, pamoato, pantotenato, pectinato, f eniletilbarbiturato , fosfato, pacrato, plicrilix, polistirex, poligalacturonato , propionato, piridoxilfosf ato , sacarinato, salicilato, estearato, succinato, estearilsulfato , subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato , tanato, tartrato, teprosilato, tereftalato, teoclato, tiocianto, tidiacicato, t imonac icato , tpsilato, triet -yoduro , triet -yoduro , undecanoato, y xinafoato. Los cationes aprobados incluyen amonio, benetamina, benzatina, betaína, calcio, carnitina, clemizol, c lorc i el i z ina , colina, dibeni lamina , dietanolamina , dietilamina, dietil-amonio diolamina, eglumina, erbumina, et i lendiamina , heptaminol, hidrabamina , hidroxie t i lpí rro 1 idona , imadazol, meglumina, olamina, piperazina, 4-fenil-ciclohexi lamina , procaína, piridoxina, trietanol-amina, y trometamina . Los cationes metálicos incluyen, aluminio, bismuto, calcio, litio, magnesio, neodimio, potasio, rubidio, sodio, estroncio y zinc. Una clase particular de sales se puede clasificar como sales de amina orgánica. Las aminas orgánicas utilizadas para formar estas sales pueden ser aminas primarias, aminas secundarias o aminas terciarias, y los sustituyentes en la amina pueden ser grupos rectos, ramificados o cíclicos, incluyendo estructuras en anillo formadas por la unión de dos o más de los sustituyentes de la amina. De interés particular son las aminas orgánicas que están sustituidas con una o más grupos hidroxi a lqui lo , incluyendo porciones de alditol o carbohidrato. Estas aminas orgánicas sustituidas con hidroxi pueden ser cíclicas o no cíclicas, de las cuales ambas clases pueden ser aminas primarias, aminas secundarias o aminas terciarias. Una clase común de aminas sustituidas con hidroxi cíclicas son los aminoazúcares . Las porciones carbohidrato que pueden constituir uno o más sustituyentes en la sal amina incluyen aquellas elaboradas a partir de mono-sacáridos, disacáridos, ol igosacáridos y poli-sacáridos sustituidos y no sustituidos. El sacárido puede ser una aldosa o cetosa, y puede comprender 3, 4, 5, 6, ó 7 átomos de carbono. En una modalidad los carbohidratos son monosacáridos . En otra modalidad los carbohidratos son azúcares de piranosa y furanosa . Los ejemplos no limitativos de porciones piranosa y furanosa que pueden ser parte de la sal de amina orgánica incluyen treosa, ribulosa, cetosa, gentiobiosa, aldosa, aldotetrosa, aldopentosa, aldohexosa, cetohexosa, cetotetrosa, cetopentosa, eritrosa, treosa, ribosa, desoxirribosa , arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, glucosa, mañosa, gulosa, idosa, galactosa, talosa, eritrulosa, ribulosa, xilulosa, psicosa, fructosa, sorbosa, tagatosa, dextrosa, maltosa, lactosa, sacarosa, celulosa, aldosa, amilosa, palatinosa, trehalosa, turanosa, celobiosa, ami lopect ina , glucosamina, manosamina, fucosa, famnosa, glucuronato, gluconato, glucono-lactona, ácido murámico, abecuosa, ramnosa, ácido glucónico, ácido glucurónico y galac tosamina . La porción carbohidrato puede estar opcionalmente desoxigenada en cualquiera posición C correspondiente, y/o sustituida con una o más porciones tales como hidrógeno, halógeno, halogenoalquilo, carboxilo, acilo, aciloxi, atnino, amido, derivados carboxilo, alquilamino, dialquilamino , arilamino, alcoxi, ariloxi, nitro, ciano, ácido sulfónico, tiol, imina, sulfonilo, sulfanilo, sulfinilo, sul famoni lo , éster, ácido carboxílico, amida, fosfonilo, fosfinilo, fosforilo, tioéster, tioéter, oxima, hidrazina, carbamato, ácido fosfónico, fosfonato o cualquier otro grupo funcional viable que no inhiba la actividad farmacológica de este compuesto. Los ejemplos de sust i tuyentes incluyen amina y halógeno, en particular flúor. El sustituyente o carbohidrato puede estar sin proteger, o bien se puede proteger según sea necesario, como es sabido por los expertos en la técnica, por ejemplo, como se enseña en Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda edición, 1991, incorporado en la presente invención para referencia. En una modalidad, el monosacárido es una furanosa tal como ( L o D ) - ribosa . De interés particular entre las aminas orgánicas no cíclicas son una clase representada por la fórmula en la cual Y y Z son de manera independiente hidrógeno o alquilo inferior o, se pueden tomar juntos para formar un anillo, R es hidrógeno, alquilo o hi droxi - alqui lo inferior, y n es 1, 2, 3, 4 o 5. Entre estas hidroxilaminas está una clase particular caracterizada cuando n es 4. Un representante de este grupo es meglumina, representada cuando Y es hidrógeno, Z es metilo y R es metoxi . La meglumina también se conoce en la técnica como N-metil-glucamina, N-MG y 1 - desoxi - 1 - (met i lamino ) -D - gluc i tol . La invención también incluye profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Los profármacos farmacéuticamente aceptables se refieren a un compuesto que se metaboliza, por ejemplo se hidroliza u oxida, en el hospedero para formar el compuesto de la presente invención. Los ejemplos de profármacos típicos incluyen compuestos que tienen grupos protectores biológicamente lábiles en una porción funcional del compuesto activo. Los pro-fármacos incluyen compuestos que se pueden oxidar, reducir, aminar, desaminar, hidroxilar, deshidroxi lar , hidrolizar, deshidrol i zar , alquilar, desalquilar, acilar, desacilar, fosforilar, desf osf orilar , para producir el compuesto activo. Se puede administrar cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención como un profármaco para incrementar la actividad, bio-disponibilidad, estabilidad o de alguna otra manera afectar las propiedades del compuesto. Se conoce un número de ligandos de profármaco. En general la alquilación, acilación u otra modificación lipofílica del compuesto incrementará la estabilidad de la chalcona. Los ejemplos de grupos sust i tuyentes que pueden reemplazar uno o más hidrógenos en el compuesto son alquilo, arilo, esteroides, carbohidratos, incluyendo azúcares, 1,2-diacil-glicerol y alcoholes. Muchos se describen en R. Jones y N. Bischof erger , Antiviral Research, 27 (1995) 1-17. Cualquiera de éstos se puede utilizar en combinación con los compuestos descritos para obtener un efecto deseado. Los compuestos se pueden utilizar para tratar trastornos inflamatorios que son mediados por VCAM-1 incluyendo, pero sin limitarse a artritis, asma, dermatitis, psoriasis, fibrosis quística, rechazo de órgano sólido tardío y crónico pos-transplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes autoinmune, retinopatía diabética, nefropatía diabética, vasculopatía diabética, rinitis, daño por isquemia-reperfusión, restenosis post -angioplast ía , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), glomerulone fri t i s , enfermedad de Graves, alergias gastrointestinales, conjuntivitis, aterosclerosis , enfermedad de arteria coronaria, angina de pecho y enfermedad de arteria pequeña. Los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel que son mediadas por VCAM-1, y en particular, trastornos del endotelio humano que son mediados por VCAM-1, los cuales incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, dermatitis, incluyendo dermatitis con eczema, y sarcoma de Kaposi, así como trastornos pro 1 i fe rat ivos de células de músculo liso. Incluso en otra modalidad, se pueden seleccionar los compuestos descritos en la presente invención para tratar condiciones ant i - inf lamatorias que son mediadas por leucocitos mononucleados . Incluso en otra modalidad, se pueden seleccionar los compuestos de la presente invención para la prevención o tratamiento de rechazo de transplante de tejido o de órgano. El tratamiento y prevención de rechazo de transplante de órgano o tejido incluye, pero no se limita al tratamiento de los receptores de transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, pancreático, piel, bazo, intestino delgado, o de córnea. Estos también se indican para la prevención o tratamiento de la enfermedad injerto contra hospedero, la cual se presenta algunas veces después del transplante de médula ósea . En una modalidad alternativa, los compuestos descritos en la presente invención son útiles en el tratamiento médico tanto primario como adjunto de enfermedad cardiovascular. Los compuestos se utilizan en el tratamiento primario de, por ejemplo, estados patológicos coronarios incluyendo aterosclerosis, restenosis post -angioplast í a , enfermedades de la arteria coronaria y angina de pecho. Los compuestos se pueden administrar para tratar la enfermedad de vaso sanguíneo pequeño que no se pueda tratar mediante cirugía o angioplastía , u otra enfermedad de vaso sanguíneo en el cual la cirugía no sea una opción. Los compuestos también se pueden utilizar para estabilizar a los pacientes antes de la terapia de revascularización. En otro aspecto, la invención provee composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por VCAM-1, en el cual dichas composiciones comprenden una cantidad inhibidora de VCAM-1 de un derivado de chalcona de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por VCAM-1 que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva inhibidora de VCAM-1 de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método para tratar trastornos cardiovasculares e inflamatorios en un paciente en necesidad de lo mismo que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva inhibidora de VCAM-1 de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención provee un método y composición para tratar asma o artritis en un paciente en necesidad de lo mismo, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar cualquier desorden que sea mediado por VCAM-1. La VCAM-1 es regulada en forma positiva en una amplia variedad de estados patológicos, incluyendo pero sin limitarse a, artritis, asma, dermatitis, psoriasis, fibrosis quística, rechazo de órgano sólido tardío y crónico post-transplante, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sístémico, enfermedades inflamatorias del intestino, diabetes autoinmune, retinopatía diabética, nefropatía diabética, vasculopatía diabética, rinitis, daño por i squemi a - repe rfus ión , restenosis post -angioplastía , enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , glomerulonef ritis , enfermedad de Graves, alergias gastrointestinales, aterosclerosis , enfermedad de arteria coronaria, angina de pecho, enfermedad de arteria pequeña, y conjuntivitis. Los ejemplos no limitativos de artritis incluyen artritis reumatoide (tal como el reumatismo de tejido blando y reumatismo no articular, f ibromialgia , fibrositis, reumatismo muscular, dolor miofacial, epicondi 1 i t i s del húmero, hombro congelado, síndrome de Tietze, fascitis, tendinitis, tenosinovitis , bursitis), espondiloartropatías juveniles crónicas, (espondilitis anquilosante) , osteoartritis , hiperuricemia y artritis asociada con gota aguda, gota crónica y lupus eritematoso sistémico.
Los trastornos del endotelio humano mediados por VCAM-1 incluyen psoriasis, dermatitis con eczema, sarcoma de Kaposi, así como trastornos prol i fe rat ivos de células de músculo liso. Incluso en otra modalidad, se pueden seleccionar los compuestos descritos en la presente invención para tratar condiciones ant i - inf lamatorias que son mediadas por leucocitos mononucleados . En una modalidad, los compuestos de la presente invención se seleccionan para la prevención o tratamiento de rechazo de trasplante de tejido u órgano. El tratamiento y prevención del rechazo de trasplante de órgano o tejido incluye, pero no se limita al tratamiento de los receptores de transplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñón, pancreático, piel, bazo, intestino delgado, o córnea. Los compuestos también se pueden utilizar en la prevención o tratamiento de la enfermedad de injerto contra hospedero, tal como la que se presenta algunas veces después del trasplante de médula ósea. En una modalidad alternativa, los compuestos descritos en la presente invención son útiles en el tratamiento médico tanto primario como adjunto de enfermedad cardiovascular. Los compuestos se utilizan en el tratamiento primario de, por ejemplo, estados patológicos de la coronaria incluyendo aterosclerosis, restenosis pos - angioplast í a , enfermedades de la arteria coronaria y angina de pecho. Los compuestos se pueden administrar para tratar la enfermedad de vaso sanguíneo pequeño que no se pueda tratar mediante cirugía o angioplastí a , u otra enfermedad de vaso sanguíneo en la cual la cirugía no sea una opción. Los compuestos también se pueden utilizar para estabilizar a los pacientes antes de la terapia de revascularización. Además de inhibir la expresión de VCAM-1, algunos de los compuestos de la invención tienen las propiedades adicionales de inhibir la proteína quimio-atrayente de monocito 1 (MCP-1) y/o la proliferación de músculo liso. La MCP-1 es una proteína quimio-atrayente producida por células del endotelio, células de músculo liso así como por macrófagos . La MCP-1 promueve la activación de integrina en células endoteliales con lo cual se facilita la adhesión de leucocitos a VCAM-1, y MCP-1 es un quimioat rayente para los monocitos. Se ha demostrado que MCP-1 desempeña un papel en el reclutamiento de leucocitos en un número de enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo aterosclerosis, artritis reumatoide y asma. Su expresión es regulada positivamente en estas enfermedades y como tal la inhibición de la expresión de CP-1 representa una propiedad deseable de los agentes terapéuticos anti - inflamatorios . Asimismo, la hiperplasia de célula de músculo liso y la remodelación de tejido resultante y la función de órgano reducida es incluso otra característica de muchas enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo aterosclerosis , rechazo de transplante crónico y asma. La inhibición de la hiperprol i f erac ión de células de músculo liso es otra propiedad deseable para los compuestos terapéuticos.
Terapia de combinación y terapia alternada Se puede administrar cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención en combinación o en forma alternada con un segundo agente biológicamente activo para incrementar su efectividad contra el trastorno al cual está dirigido. En la terapia de combinación, se administran juntas dosis efectivas de dos o más agentes, mientras que durante la terapia alternada se administra en serie una dosis efectiva de cada agente. Las dosificaciones dependerán de las velocidades de absorción, desactivación y excreción del fármaco así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Cabe mencionar que los valores de dosificación también varían con la gravedad de la condición que será aliviada. Se debe también entender que para cualquier individuo particular, los regímenes y programas de dosificación específicos se deben ajustar con respecto al tiempo de conformidad con la necesidad del individuo y el juicio profesional de la persona que administra o que supervisa la administración de las composiciones. La eficacia de un fármaco puede prolongarse, aumentarse, o restablecerse administrando el compuesto en combinación o en forma alternada con un segundo, y quizás un tercer agente que induzca una ruta biológica diferente de aquella ocasionada por el fármaco del principio activo. De manera alternativa, se pueden alterar la f armacocinética , biodistribución u otro parámetro del fármaco mediante dicha terapia de combinación o alternada. En general, típicamente se prefiere más la terapia de combinación con respecto a la terapia alternada debido a que ésta induce tensiones simultáneas múltiples sobre la condición. Se puede utilizar cualquier método de alternación que provea tratamiento al paciente. Los ejemplos no limitativos de patrones de alternación incluyen 1-6 semanas de administración de una cantidad efectiva de un agente seguido por 1-6 semanas de administración de una cantidad efectiva de un segundo agente. El programa de alternación puede incluir periodos sin tratamiento. La terapia de combinación por lo general incluye la administración simultánea de una relación efectiva de dosis de dos o más agentes activos. Los ejemplos ilustrativos de agentes específicos que se pueden utilizar en combinación o en forma alternada con los compuestos de la presente invención se describen más adelante con respecto a asma y artritis. Los agentes indicados más adelante u otros agentes, se pueden utilizar en forma alternada para tratar a un hospedero que padece de cualquiera de los otros trastornos listados anteriormente o que sean mediados por VCA -l o MCP-1. También se provee más adelante los ejemplos de segundos agentes biológicamente activos para el tratamiento de enfermedades cardio-vasculares .
Asma En una modalidad, los compuestos de la presente invención se administran en combinación o en forma alternada con heparina, frusemida, ranitidina, un agente que afecte la función respiratoria, tal como ADNasa, o agentes inmunosupre sores , gamma-globulina IV, troleandomicina , ciclosporina (Neoral) , metotrexato, FK-506, compuestos de oro tales como miocrisina (tiomalato de oro sódico) , antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) tales como los inhibidores de tromboxano, antagonistas del receptor leucotrieno-D4 tales como acolato ( zafirlukast ) , Ziflo (zileuton) , antagonistas de Ci o C2 de leúcotrieno e inhibidores de la síntesis de leúcotrieno tales como zileuton para el tratamiento de asma, o un inhibidor inducible de óxido nítrico sintetasa. En otra modalidad, el compuesto activo se administra en combinación o en alternación con uno o más de otros agentes profilácticos. Los ejemplos de agentes profil cticos que se pueden utilizar en terapia de combinación o de alternación incluyen pero no se limitan a, cromoglicato de sodio, Intal (cromolín sódico, Nasalcrom, Opticrom, Crolom, Crolom oftálmico) , Tilade (nedocromil, nedocromil sódico) y cetotifen. En otra modalidad, el compuesto activo se administra en combinación o en alternación con uno o más de otros agonistas (agonistas ß) .
Los ejemplos de agonistas p2-adrenérgicos (agonistas ß) que se pueden utilizar en terapia de combinación o de alternación incluyen pero no se limitan a, albuterol (salbutamol, Proventil, Ventolín), terbutalina, Maxair (pirbuterol ) , Serevent ( salmeterol ) , epinefrina, metaproterenol (Alupent, Metaprel), Brethine (Bricanil, Brethaire, sulfato de terbutalina) , Tornalato (bitolterol) , isoprenalina , bromuro de ipratropio, clorhidrato de bambuterol, mesilato de bitolterol, broxaterol, clorhidrato de carbuterol, clorhidrato de clenbuterol, clorhidrato de clorprenal ina , fumarato de ef irmoterol, ephedra (fuente de alcaloides) , efedrina (clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina), clorhidrato de etafedrina, clorhidrato de etilnoradrenalina , clorhidrato de fenoterol, clorhidrato de hexoprenal ina , clorhidrato de isoetarina, iso-prenalina, mabuterol, clorhidrato de metoxifenamina , clorhidrato de met i lefedrina , sulfato de orci-prenalina, tartrato ácido de fenilefrina, fenil-propanolamina ( feni lpropanolamina - pol i s t i ex , sulfato de feni lpropanolamina ) , acetato de pirbuterol, clorhidrato de procaterol, clorhidrato de protoquilol, pseudoefedrina (pseudoefedrina-polistirex, tanato de pseudoefedrina , clorhidrato de pseudoefedrina , sulfato de pseudoef edrina) , clorhidrato de reproterol, bromhidrato de rimiterol, clorhidrato de ritodrina, xinafoato de salmeterol, sulfato de terbutalina, hidrato de tretoquinol y clorhidrato de tulobuterol . En otra modalidad, el compuesto activo se administra en combinación o en alternación con uno o más de otros corticosteroides. Los ejemplos de corticosteroides que se pueden utilizar en terapia de combinación o de alternación incluyen pero no se limitan a, glucocorticoides (GC) , Aerobid (Aerobid-M, f lunisolida) , Azmacort (acetónido de triamcinolona ) , Beclovet (Vanceril, dipropionato de beclometasona) , Flovent ( f lut i casona ) , Pulmicort (budesonida) , prednisolona , hidrocortisona , adrenalina, dipropionato de alclometasona , aldosterona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, Bendacort, betametasona (acetato de betametasona , benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato de betametason sódica, valerato de betametasona), Budesonida, ciclometasona , ciprocinonida , propionato de clobetasol, butirato de clobetasona, pivalato de clocortolona , Cloprednol, acetato de cortisona, Cortivazol, Deflazacort, acetato de desoxicortona (pivalato de desoxicortona) , Deprodona, Desonida, desoximetasona dexametasona (acetato de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, fosfato de dexametasona, metasulfo-benzoato de dexametasona sódica, fosfato de dexametasona sódica), diclorisona, acetato, diacetato de diflorasona, valerato de di f lucortolona , dif luprednato, domoprednato , endrisona, Fluazacort, acetónido de f luc lorolona , acetato de fludro-cortisona, flumetasona (pivalato de flumetasona) , flunisolida, acetónido de f luocinolona , f luocinonida , f luocortin butílica, f luocortolona (hexanoato de f luocortolona , pivalato de f luocortolona) , fluoro-metolona (acetato de f luorometolona ) , acetato de f luprednidena , f luprednisolona , f lurandrenolona , propionato de f lut i casona , formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona , clorhidrato de hidrocortamato , hidrocort i sona (acetato de hidro-cortisona, butirato de hidrocort i sona , cipionato de hidrocortisona , hemisuccinato de hidrocortisona , fosfato de hidroport isona sódica, succinato de hidrocortisona sódica, valerato de hidrocortisona) , medrisona, mepredni sona , met i lpredni solona (acetato de met i lpredni solona , hemisuccinato de metil-prednisolona , succinato de met i lpredni so 1 ona sódica) , furoato de mometasona, acetato de parametasona , prednicarbato , clorhidrato de prednisolamato , prednisolona (acetato de predni solona , hemisuccinato de prednisolona, hexanoato de prednisolona, pivalato de prednisolona, metasul fobenzoato de prednisolona sódica, fosfato de prednisolona sódica, succinato de prednisolona sódica, esteaglato de predni solona , tebutato de prednisolona) , prednisona (acetato de prednisona) , predni 1 ideno , procinonida, Rimexolona, corteza suprarrenal, pivalato de tixocortol, triamcinolona (acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona) . En otra modalidad, el compuesto activo se administra en combinación o en alternación con uno o más de otros anti -histamínicos (antagonistas del receptor Hi) . Los ejemplos de ant i - hi s t amí ni eos (antagonistas del receptor Hi) que se pueden utilizar en terapia de combinación o de alternación incluyen alqui laminas , etanolaminas , et ilendiaminas , piperazinas, piperidinas o f enotiazinas . Algunos ejemplos no limitativos de ant i hi s t amí ni co s son Clortrimeton (Teldrin, c lor f eni ramina ) , Atrohist (bromf eniramina , Bromarest, Bromfed, Dimetane) , Actidil ( triprol idina ) , Dexclor (Poladex, Polaramina, dexclorf eniramina) , Benadryl ( diphenhidramina ) , Tavist (clemastina) , Dimetabs ( dimenhidrinata , dramamina, marmina) , PBZ ( tripelenamina ) , pirilamina, Marezina (ciclizina) , Zyrtec ( cet i r i z ina ) , hidroxizina, Antivert (meclizina, Bonina) , Allegra ( f exof enadina ) , Hismanal (astemizol) , Claritin (loratadina) , Seldane ( terf enadina) , Periactin (ciproheptadina), Nolamina ( fenindamina , Nolahist), Fenamet (prometazina , Fenergan) , Tacaril (metdilazina) y Temaril ( rimeprazina) . De manera alternativa, el compuesto de la presente invención se administra en combinación o alternación con (a) xantinas y met i lxant inas , tales como Teo-24 (teofilina, Slo-filina, Unifilina, Slobid, Teo-Dur) , Coledil ( oxit ri f i 1 ina ) , aminofilina; (b) agentes anticolinérgicos (agentes anti-muscarínicos) tales como alcaloides de belladona, Atrovent (bromuro de ipratropio) , atropina, bromuro de oxitropio (c) inhibidores de fosfodiesterasa tales como zardaverina; (d) inhibidores de calcio tales como nifedipina; o (e) activadores de potasio tales como cromakalim para el tratamiento de asma.
Trastornos artríticos En una modalidad, el compuesto de la presente invención también se puede administrar en combinación o alternación con apazona, amitriptilina , quimopapaína , colagenasa, ciclobenzaprina , diazepam, fluoxetina, piridoxina, ademet ionina , diacereina, glucosamina, hylan ( hialuronato ) , misoprostol, paracetamol , imitadores de la superóxido dismutasa, antagonistas del receptor de TNFa, anticuerpos contra TNF , inhibidores de la cinasa P38, antidepresivos tricíclicos, inhibidores o agentes inmunosupresores de la cinasa cJun, gamma - globul ina IV, troleando-micina, ciclosporina (Neoral) , metotrexato, FK-506, compuestos de oro tales como Miocrisina (tiomalato sódico de oro) , antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) tales como inhibidores de tromboxano, e inhibidores inducibles de óxido nítrico sintetasa. En otra modalidad, el compuesto activo se administra en combinación o en alternación con uno o más de otros corticosteroides. Los ejemplos de corticosteroides que se pueden utilizar en terapia de combinación o de alternación incluyen pero no se limitan a, glucocorticoides (GC), Aerobid (Aerobid-M, f lunisolida) , Azmacort (acetónido de triamcinolona) , Beclovet (Vanceril, dipropionato de beclometasona) , Flovent ( f lut i ca sona ) , Pulmicort (budesonida) , prednisolona , hidrocortisona , adrenalina, dipropionato de alclometasona , aldosterona, amcinonida, dipropionato de beclometasona, Bendacort, betametasona (acetato de betametasona, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona , fosfato de betametasona sódica, valerato de betametasona) , Budesonida, ciclometasona , c iproc inonida , propionato de clobetasol , butirato de clobetasona, pivalato de clocortolona , Cloprednol, acetato de cortisona, Cortivazol, Deflazacort, acetato de desoxicortona (pivalato de desoxicortona) , Deprodona, Desonida, desoximetasona dexametasona (acetato de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, fosfato de dexametasona, metasul fobenzoato de dexametasona sódica, fosfato de dexametasona sódica) , diclorisona, acetato, diacetato de diflorasona, valerato de dif lucortolona, dif luprednato , domoprednato , endrisona, Fluazacort , acetónido de f luclorolona , acetato de f ludrocort i sona , flumetasona (pivalato de flumetasona) , flunisolida, acetónido de f luocinolona , f luocinonida , fluocortin butílico, f luocortolona (hexanoato de fluocortolona , pivalato de fluocortolona) , f luorometolona (acetato de f luorometo lona ) , acetato de f luprednideno , f lupredni solona , f lurandrenolona , propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona , clorhidrato de hidrocortamato , hidrocort i sona (acetato de hidrocortisona , butirato de hidrocor i sona , cipionato de hidrocortisona, hemi succ inato de hidrocortisona, fosfato de hidrocortisona sódica, succinato de hidrocort i sona sódica, valerato de hidrocor i sona ) , medrisona, mepredni sona , metilprednisolona (acetato de metilprednisolona, hemisuccinato de metilprednisolona, succinato de metilprednisolona sódica) , furoato de mometasona, acetato de parametasona , predni carbato , clorhidrato de prednisolamato , prednisolona (acetato de prednisolona, hemisuccinato de prednisolona, hexanoato de prednisolona, pivalato de prednisolona, metasulfobenzoato de prednisolona sódica, fosfato de prednisolona sódica, succinato de prednisolona sódica, esteaglato de prednisolona, tebutato de prednisolona), prednisona (acetato de prednisona), prednilideno , procinonida, Rimexolona, corteza suprarrenal, pivalato de tixocortol, triamcinolona (acetónido de triamcinolona, diacetato de triamcinolona y hexacetónido de triamcinolona) . En otra modalidad, el compuesto activo se administra en combinación o en alternación con uno o más de otros fármacos anti - inflamatorios no esteroidales (NSAIDS) . Los ejemplos de NSAIDS que se pueden utilizar en terapia de combinación o de alternación are ácidos carboxí lieos , ácidos propiónicos, fenamatos, ácidos acéticos, pirazolonas, oxicanos, alcanonas, compuestos de oro y otros que inhiban la síntesis de prostaglandina, de preferencia inhibiendo selectivamente la ciclooxigenasa-2 (COX-2) . Algunos ejemplos no limitativos de inhibidores de COX-2 son Celebrex (celecoxib) , Bextra ( valdecoxib) , Dynastat (parecoxib sódico) y Vioxx (rofacoxib) . Algunos ejemplos no limitativos de NSAIDS son aspirina (ácido acet i 1 sa 1 i c í 1 i co ) , Dolobid (diflunisal) , Disalcid (salsalato, salicilsalicilato) , Trisilato (trisalicilato magnésico de colina), salicilato de sodio, Cuprimina (penicilamina) , Tolectin (tolmetina), ibuprofen ( otrin, Advil, Nuprin Rufen) , Naprosyn (naproxen, Anaprox, naproxen sódico) , Nalfon (fenoprofen) , Orudis (ketoprof en) , Ansaid ( f lurbiprofen ) , Daypro ( oxaproz ina ) , meclofenamato (ácido meclofenámico , Meelornen ) , ácido mefenámido, Indocin ( indometac ina ) , Clinoril (sulindac), tolmetina, Voltaren (diclofenac) , Lodine (etodolac) , ketorolac, Butazolidina ( fenilbutazona) , Tandearil ( oxifenbutazona ) , piroxicam (Feldene) , Relafen (nabumetona) , iocrisina (tiomalato de sodio) , Ridaura (auranof in) , Solganal ( aurot ioglucosa ) , acetaminofen , colcicina, Zyloprim (alopurinol) , Benemid (probenecid) , Anturane ( suf inpirizona ) , Plaquenil ( hidroxi c loroquina ) , Aceclofenac, Acemetacin, Acetanilida, Actarit, Alclofenac, Alminoprofen , Aloxiprin, alumino-aspirina, Amfenac sódico, amidopirina, aminopropi lona , salicilato de amonio, Ampiroxicam, salicilato de amilo, anirolac, aspirina, Auranofin, aurot ioglucosa , Aurotioprol, Azapropazona , Bendazac (Bendazac-Lisina), Benorilato, Benoxaprofen , Benzpiperi lona , clorhidrato de bencidamina, salicilato de bornilo, bromfenac sódico, bufexamac, Bumadizona de calcio, Butibufen sódico; capsaicina, carbaspirina de calcio, carprofen, Clortenoxaz in , tri sal i c i lato magnésico de colina, salicilato de colina, cinmetacin, clofexamida, clofezona, Clometacin, Clonixin, Cloracetadol , Cimeno, Diacereína, Diclofenac (sal di et i 1 amóni ca de diclofenac, Diclofenac potásico, Diclofenac sódico), salicilato de dietilamina, dietilsalicilamida , Difenpiramida , Diflunisal, Dipirona, Droxicam, Epirizol, Etenzamida, Etersalato, salicilato de etilo, etodolac, etofenamato, felbinac, fenbufen, fenclofenac, fenoprofen cálcico, fentiazac, fepradinol, feprazona, f loctafenina , flufenamic, f lunoxaprof en , flurbiprofen ( f lurbiprofen sódico), fosfosal, furprofen, glafenina, glucametac ina , salicilato de glicol, queratinato áurico, Harpagophytum procumbens, Ibufenac, Ibuprofen, Ibuproxam, salicilato de imidazol, Indometacina ( Indometacina sódica), Indoprofen, I sami fazona , Isonixin, Isoxicam, Kebuzona, Ketoprofen, Ketorolac Trometamol, salicilato de litio, Lonazolac cálcico, Lomoxicam, Loxoprofen sódico, Lisina-aspirina, salicilato de magnesio, Meclof enamae sódico, ácido mefenámico, Meloxicam, but et i sal i c i 1 ato de metilo, gentisiato de metilo, salicilato de metilo, ácido metiziánico, Met i fenazona , Mofebutazona , Mofezolac, clorhidrato de Morazona, Momif lumato, salicilato de morfolina, Nabumetona, Naproxen (Naproxen sódico), Nifenazona, ácido niflúmico, Nimesulida, Oxametacina, Oxaprozin, Oxindanac, Oxi fenbutazona , Parsalmida, f enibutazona , clorhidrato de feniramidol, clorhidrato de picenadol, salicilato de picolamina, Piketoprof en , Pirazolac, Piroxicam, Pirprofen, Pranoprofen, Pranosal, maleato de proglumetacina , Proquazona, ácido protizínico, Rami f enazona , Salacetamida, ácido salamidacético , sa 1 i c i lamida , Salix, Salol , Salsalato, Aurotiomalato sódico, gentisiato sódico, salicilato sódico, tiosalicilato sódico, Sulindac, Superóxido dismutasa (Orgoteína, Pegorgoteína , Sudismase), Suprofen, Suxibuzona, Tenidap sódico, Tenoxicam, Tetridamina, salicilato de turfilo, Tiaprofénico , clorhidrato de tiaramida, clorhidrato de tinoridina, ácido tolfenámico, Tometin sódico, salicilato de trietanolamina , Ufenamato, Zaltoprofen, Zidometacina y Zomepirac sódico.
Enfermedad cardiovascular Los compuestos útiles para combinar con los compuestos de la presente invención para el tratamiento de enfermedad cardiovascular abarcan una amplia gama de compuestos terapéuticos. Por ejemplo, los inhibidores del transportador de ácido biliar del íleo (???? por sus siglas en inglés) son útiles en la presente invención, y se describen en la solicitud de patente no. PCT/US 95 / 10863 , incorporado en la presente invención para referencia. En la solicitud PCT/US97 / 04076 , incorporada para referencia en la presente invención, se describen más inhibidores de IBAT. Incluso otros inhibidores de IBAT adicionales útiles en la presente invención se describen en la solicitud E.U.A. No. de serie 08/816,065, incorporada en la presente invención para referencia. Se describen más compuestos inhibidores de IBAT útiles en la presente invención en las solicitudes WO 98/40375 y O 00/38725, incorporados para referencia en la presente invención. Se describen compuestos inhibidores de IBAT adicionales útiles en la presente invención en la solicitud E.U.A. No. de Serie 08/816,065, incorporada en la presente invención para referencia. En otro aspecto, el segundo agente biológicamente activo es una estatina. Las estatinas reducen los niveles de colesterol mediante inhibición de 3 -hidroxi - 3 -met ilglutaril coenzima A (HMG CoA) reductasa, una enzima clave en la ruta biosintética del colesterol. Las estatinas reducen la biosíntesis de colesterol hepático, lo cual incrementa la producción de los receptores de LDL con lo cual se reduce los niveles plasmáticos de colesterol total y de LDL (Grundy, S. . New Engl . J. Med . 319, 24 (1988); Endo, A. J. Lipid Res. 33, 1569 (1992)) . Dependiendo del agente y de la dosis utilizada, las estatinas pueden reducir los niveles plasmáticos de triglicérido y pueden incrementar HDLc . Actualmente las estatinas en el mercado son lovastatin (Merck) , simvastatin (Merck), parvastatin (Sankyo y Squibb) y fluvastatin (Sandoz) . Una quinta estatina, atrovasatin (Parke-Davi s / Pf i zer ) , es el ingreso más reciente al mercado de estatinas. Se puede utilizar cualquiera de estas u otras estatinas en combinación con las chalconas de la presente invención. Los compuestos inhibidores de MTP útiles en las combinaciones y métodos de la presente invención comprenden una amplia variedad de estructuras y grupos funcionales. Algunos de los compuestos de inhibidor de MTP de interés particular para ser utilizados en la presente invención se describen en el documento WO 00/38725, cuya descripción se incorpora para referencia en la presente invención. Las descripciones de estos compuestos terapéuticos se pueden encontrar en Science, 282, 23 de octubre de 1998, pp . 751-754, incorporado en la presente invención para referencia. Los compuestos antagonistas de la absorción de colesterol' útiles en las combinaciones y métodos de la presente invención comprenden una amplia variedad de estructuras y grupos funcionales. Algunos de los compuestos antagonistas de la absorción de colesterol de interés particular para ser utilizados en la presente invención se describen en la Patente E.U.A. No. 5,767,115, incorporado en la presente invención para referencia. Los compuestos antagonistas de absorción de colesterol adicionales de interés particular para ser utilizados en la presente invención, y los métodos para elaborar dichos compuestos antagonistas de absorción de colesterol se describen en la Patente E.U.A. No. 5,631,365, incorporada en la presente invención para referencia. Un número de f itoesteroles apropiados para las terapias de combinación de la presente invención son descritos por Ling y Jones "Dietary Phytosterols : A Review of Metabolism, Benefits and Side Effects," Life Sciences 57 (3), 195-206 (1995) . Sin limitación, algunos f itoesteroles de uso particular en la combinación de la presente invención son Clofibrato, Fenofibrato, Ciprof ibrato , Bezafibrato, Gemf ibrozil . Las estructuras de los compuestos anteriores se pueden encontrar en el documento O 00/38725. También se hace referencia en términos generales a los f itoesteroles en Nes (Physiology and Biochemistry of Sterols, American Oil Chemists' Society, Champaign, 111., 1991, Cuadro 7-2. Especialmente preferidos entre los f itoesteroles que se utilizan en las combinaciones de la presente invención son los f i toe stero 1 e s saturados o estañóles. Nes (Id.) describe estañóles adicionales y son útiles en la combinación de la presente invención. En la combinación de la presente invención, el f itoesterol de preferencia comprende un estanol . En una modalidad preferida el estanol es campestanol . En otra modalidad preferida el estanol es colestanol . En otra modalidad preferida el estanol es clionastanol . En otra modalidad preferida el estanol es coprostanol . En otra modalidad preferida el estanol es 22 , 23 - dihidrobras i castanol . En otra modalidad el estanol es epicolestanol . En otra modalidad preferida el estanol es fucostanol . En otra modalidad preferida el estanol es estigmastanol . Otra modalidad de la presente invención abarca una combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención y un agente elevador de HDLc . En un aspecto, el segundo agente elevador de HDLc puede ser un inhibidor de CETP . Los compuestos inhibidores del CETP individuales útiles en la presente invención se describen por separado en el documento O 00/38725, cuya descripción se incorpora en la presente invención para referencia. Otros compuestos inhibidores de CETP individuales útiles en la presente invención se describen por separado en los documentos WO 99/14174, EP818448, WO 99/15504, WO 99/14215, WO 98/04528, y WO 00/17166, cuyas descripciones se incorporan en la presente invención para referencia. Otros compuestos inhibidores de CETP individuales útiles en la presente invención se describen por separado en los documentos WO 00/18724, WO 00/18723, y WO 00/18721, cuyas descripciones se incorporan en la presente invención para referencia. Otros compuestos inhibidores de CETP individuales útiles en la presente invención se describen por separado en el documento WO 98/35937 así como en las Patentes E.U.A. Nos. 6,313,142, 6,310,075, 6,197,786, 6,147,090, 6,147,090, 6,147,089, 6,140,343 y 6,140,343, cuyas descripciones se incorporan para referencia en la presente invención. En otro aspecto, el segundo agente biológicamente activo puede ser un derivado de ácido fíbrico. Los derivados de ácido fíbrico útiles en las combinaciones y métodos de la presente invención comprenden una amplia variedad de estructuras y grupos funcionales que han sido reportados y publicados en la técnica. En otra modalidad, la presente invención abarca una combinación terapéutica de un compuesto de la presente invención y un agente hipertens ivo . La hipertensión se define como presión sanguínea persistentemente alta. En otra modalidad, la chalcona sea administra en combinación con un inhibidor de ACE, un bloqueador beta - adrenérgi co , un bloqueador al fa - adrenérgico , un antagonista de receptor de angiotensina II, vasodilatador y diurético.
Composiciones farmacéuticas Se puede tratar cualesquiera organismo hospedero, incluyendo un paciente, mamífero, y en específico un humano, que padezca de cualquiera de las condiciones antes mencionadas mediante la administración de una composición que comprenda una cantidad efectiva del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición se puede administrar en cualquier forma deseada, incluyendo administración por vía oral, tópica, parenteral, intravenosa, intradérmica , in a - art i cula r , intra- sinovial , intratecal, intra-arterial , intracardiaca , intramuscular, subcutánea, intraorbital , intracapsular , intra-espinal, intraesternal , tópica, con parche transdérmico , por vía rectal, mediante supositorio vaginal o ureteral, peritoneal, percutánea, mediante aspersión nasal, mediante implante quirúrgico, mediante pintura quirúrgica interna, mediante bomba de infusión, o mediante catéter. En una modalidad, el agente y vehículo se administran en una formulación de liberación lenta tal como un implante, bolo, micropartícula , microesfera, nanopart ícula o nanoesfera. Para información normal acerca de formulaciones farmacéuticas, véase Ansel, et al., Pharmaceutícal Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6a edición; Williams & Wilkins (1995) . Se puede determinar fácilmente una dosis efectiva para cualquiera de las condiciones descritas en la presente invención mediante el uso de técnicas convencionales y mediante observación de los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para determinar la dosis efectiva, se consideran un número de factores que incluyen, pero no se limitan a: la especie del paciente; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de implicación o la gravedad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administ ación; las características de biodi sponibi 1 idad de la preparación administrada; el régimen de dosificación seleccionado; y el uso de medicamentos concomitantes. Las dosis sistémicas típicas para todas las condiciones descritas en la presente invención son aquellas que varían de 0.1 mg/kg hasta 500 mg/kg de peso corporal por día como una dosis diaria individual o dosis diarias divididas. Las dosis preferidas para las condiciones descritas varían de 5 a 1500 mg por día. Una dosis preferida de manera más particular para las condiciones deseadas varía de 25 a 750 mg por día. Las dosis típicas para aplicación tópica son aquellas que varían de 0.001 a 100% en peso del compuesto activo . El compuesto se administra durante un intervalo de tiempo suficiente para mejorar los síntomas no deseados y los signos clínicos asociados con la condición que está siendo tratada. El compuesto activo se incluye en el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una cantidad suficiente para suministrar a un paciente una cantidad terapéutica del compuesto in vivo en ausencia de efectos tóxicos serios. La concentración del compuesto activo en la composición de fármaco dependerá de las velocidades de absorción, desactivación y excreción del fármaco así como de otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Cabe mencionar que los valores de dosis también variarán con la gravedad de la condición que será aliviada. También se debe entender que para cualquier individuo particular, se deben ajustar los regímenes de dosificación con respecto al tiempo de conformidad con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosis indicados en la presente invención son solamente ejemplos y no pretenden limitar el campo o práctica de la composición reclamada. El ingrediente activo se puede administrar en una sola vez, o se puede dividir en un número de dosis más pequeñas que serán administradas a intervalos variables de tiempo. Un modo preferido de administración del compuesto activo para el suministro sistémico es la vía oral. Las composiciones orales por lo general incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. Estos pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina o compactados como tabletas. Para los propósitos de la administración terapéutica por vía oral, el compuesto activo se puede incorporar con excipientes y utilizar en forma de tabletas, trociscos o cápsulas. Se pueden incluir agentes aglutinantes, y/o materiales coadyuvantes farmacéuticamente compatibles como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microc i s tal ina , goma tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante tal como esencia de menta, salicilato de metilo, o sabor naranj a . Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, ésta puede contener, además del material del tipo anterior, un vehículo líquido tal como un aceite de ácido graso. Además, las formas de dosificación unitaria pueden contener algunos otros materiales que modifiquen la forma física de la dosis unitaria, por ejemplo, revestimientos de azúcar, goma laca, u otros agentes entéricos. El compuesto o sus sales se puede administrar como un componente de un elíxir, suspensión, jarabe, oblea, goma de mascar o similares. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y algunos conservadores, pigmentos y colorantes y saborizantes . El compuesto también se puede mezclar con otros materiales activos que no impidan la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada. Los compuestos también se pueden administrar en combinación con agentes anti - inflamatorios no esteroidales tales como ibuprofen, indometac ina , fenoprofen, ácido mefenámico, ácido flufenámico, sulindac. El compuesto también se puede administrar con corticosteroides. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación por vía parenteral, int radérmica , subcutánea o tópica pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites no volátiles, pol i et i lengl i col es , glicerina, propi 1 engl i col u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o met i lparabenos ; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilen-diamintet ra - acético ; reguladores de pH tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH se puede ajustar con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede estar encerrada en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples elaborados de vidrio o material de plástico. Si se administra por vía intravenosa, los vehículos preferidos son solución salina fisiológica, agua bacteriostática , Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina regulada con fosfatos (PBS) . En una modalidad preferida, los compuestos activos se preparan con vehículos que protejan al compuesto contra la eliminación rápida desde el cuerpo, tales como una formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de suministro microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables , biocompat ibles , tales como vinilacetato de etileno, polianhídridos , ácido poliglicólico , colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones serán evidentes para los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente de Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals , Inc. También se prefieren las suspensiones liposómicas (incluyendo liposomas dirigidos a células infectadas con anticuerpos monoclonales contra antígenos virales) como vehículos farmacéuticamente aceptables. Estas se pueden preparar de conformidad con los métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, como los descritos en la Patente E.U.A. No. 4,522,811 (la cual se incorpora en la presente invención para referencia en su totalidad) . Por ejemplo, se pueden preparar formulaciones de liposomas disolviendo un lípido o lípidos apropiados (tales como es tearoi 1 - fosfat idi 1 -etanolamina, estearoi 1 fosfat idi 1 - col ina , aracadoil-fosf at idi 1 - col ina y colesterol) en un solvente inorgánico que después se evapora, dejando tras de sí una película delgada de lípido seco sobre la superficie del contenedor. Después se introduce una solución acuosa del compuesto en el contenedor. El contenedor se agita después manualmente para liberar el material lípido de los lados del contendor y para dispersar los agregados lípidos, con lo cual se forma la suspensión liposómica. Se pueden preparar vehículos o excipientes apropiados para aplicación tópica utilizando técnicas convencionales, tales como lociones, suspensiones, ungüentos, cremas, geles, tinturas, aspersiones, polvos, pastas, parches transdérmicos de liberación lenta, supositorios para aplicación a las mucosas rectal, vaginal, nasal u oral. Además de los otros materiales listados anteriormente para la administración sistémica, se pueden utilizar agentes espesantes, emolientes y estabilizadores para preparar composiciones tópicas. Los ejemplos de agentes espesantes incluyen petrolato, cera de abejas, goma xantano, o polietileno, humectantes tales como sorbitol, emolientes tales como aceite .mineral, lanolina y sus derivados o escualeno. Cualquiera de los compuestos descritos en la presente invención para terapia de combinación o alternada se puede administrar como cualquier derivado que después de la adminis ración al receptor, pueda proveer de manera directa o indirecta, el compuesto precursor, o que exhiba actividad por sí mismo. Los ejemplos no limitativos son las sales farmacéuticamente aceptables (conocidas de manera alternativa como "sales fisiológicamente aceptables") , y un compuesto que ha sido alquilado o acilado en una posición apropiada. Las modificaciones pueden afectar la actividad biológica del compuesto, en algunos casos incrementando la actividad con respecto al compuesto precursor. Esto se puede evaluar fácilmente preparando el derivado y evaluando su actividad antiinflamatoria de conformidad con métodos conocidos.
Actividad biológica de los compuestos activos Se puede evaluar la capacidad de un compuesto descrito en la presente invención para inhibir la expresión de VCAM-1 o en el tratamiento de enfermedades en un hospedero utilizando cualquier método conocido, incluyendo aquellos descritos con detalle más adelante.
Prueba de actividad de MCP-1 in vitro Se siembran en placas de 96 cavidades células de endotelio de humano cultivadas. Al día siguiente las células se estimulan con TNF-a (1 ng/ml) en presencia o ausencia de los compuestos disueltos en D SO. Para establecer una curva de dosis y CI 50 se utilizan concentraciones múltiples en incrementos de 2 a 5 veces. Las células se exponen a TNF-a y a los compuestos durante 16 horas aproximadamente. Al día siguiente, las células se examinan visualmente mediante microscopía de luz para detectar signos visuales de toxicidad. Se analizan los medios de cultivo celular, diluidos 1:10, utilizando un estuche de pruebas inmunológica para MCP-1 (R & D Systems) . Esta prueba es una prueba inmunológica con técnica de emparedado (sandwich immunoassay) que utiliza anticuerpo anti-MCP-1 inmovilizado en placa de 96 cavidades para capturar la MCP-1 secretada en los medios de cultivo celular. La MCP-1 capturada se detecta posteriormente con un anticuerpo anti-MCP-1 conjugado con peroxidasa de rábano para el desarrollo de color. El compuesto 3 expresa valores de CI50 de >10 (la cantidad de compuesto (µ?) requerida para lograr un 50% de reducción en comparación con el control (células estimuladas solamente con TNF-a)) .
Prueba de VCAM-1 in vitro Cultivo celular y dosificación del compuesto: Se obtienen células cultivadas de aorta de humano primarias (HAEC) o células del endotelio pulmonar (HPAEC) de humano a partir de Clonetics, Inc., y se utilizan más adelante del pasaje 9. Las células se siembran en placas de 96 cavidades de modo tal que éstas lleguen al 90-95% de confluencia al día siguiente. Al día siguiente, las células se estimulan con TNF-a (1 ng/ml) en presencia o ausencia de los compuestos disueltos de manera tal que la concent ación final de DMSO sea de 0.25% o menor. Para establecer una curva de dosis para cada compuesto, se utilizan cuatro concentraciones en incrementos de 2 a 5 veces. Las células se exponen a TNF-a y a los compuestos durante 16 horas aproximadamente. Al siguiente día, las células se examinan bajo el microscopio para detectar signos visuales de toxicidad o tensión celular . Después de la exposición de 16 horas a TNF-a y a los compuestos, se desechan los medios y las células se lavan una vez con Solución Salina Balanceada de Hanks (HBSS ) /Solución Salina Regulada con Fosfatos (PBS) (1:1) . Se agregan anticuerpos primarios contra VCAM-1 (0.25 µ9/p?1 en HBSS/PBS + 5% de FBS) y se incuban durante 30-60 minutos a 37°C. Las células se lavan tres veces con HBSS/PBS, y se agrega anticuerpo secundario de cabra anti-IgG de ratón conjugado con peroxidasa de rábano (HRP) (1:500 en HBSS/PBS + 5% de FBS) y se incuban durante 30 minutos a 37°C. Las células se lavan cuatro veces con HBSS/PBS y se agrega el substrato T B y se incuban a temperatura ambiente en la oscuridad hasta que existe un desarrollo adecuado de color azul. La longitud del tiempo de incubación típicamente es de 5-15 minutos. Se agrega ácido sulfúrico 2N para detener el desarrollo de color y los datos se recolectan leyendo la absorbancia en una lectora de placas de ELISA de Bio ad a una DO de 450nm. Los resultados se expresan como valores de CI50 (la concentración (micromolar) de compuesto requerida para inhibir el 50% de la respuesta máxima de la muestra de control estimulada únicamente con TNF-a) . Los compuestos que presentan valores de CI50 menores de 5 micromolar se tabulan en el Cuadro Biológico 1.
CUADRO BIOLÓGICO 1 CUADRO BIOLÓGICO 1 (cont.) Protocolo para artritis reumatoide Se anestesian ratas Lewis macho (150-175 g) provenientes de Charles iver Laboratories en el día 0 con 3-5% de anestesia de isoflurano mientras que se afeita la base de la cola y se inyecta mezcla de coadyuvante. Se inyectan por vía subcutánea 50 µ? de coadyuvante (10 mg/ml de M. butyricum en aceite mineral) en dos sitios en la base de la cola. Se monitorea la inflamación de la pata utilizando un pletismómetro (UGO Basile), después de afeitar cada pierna hasta el nivel del talón de Aquiles para marcar el nivel de inmersión. Se toma una medición de línea basal de la pata para ambas patas posteriores entre los días 2 y 5 y se toma una segunda medición en los días 7-8. El inicio de la inflamación de la pata se presenta rápidamente entre los días 9 y 11 y se efectúan mediciones diariamente todos los días de la semana entre los días 9 y 15. Los compuestos de la invención y los vehículos se dosifican ya sea en forma profiláctica (días 1-14) , o en forma terapéutica (días 9-14) después que se confirma la inflamación. Las soluciones se inyectan por vía subcutánea o se administran por vía oral mediante alimentación con sonda 1-2 veces por día. A partir del día 0, las ratas se pesan cada 2-3 días y se monitorea el estado de salud general. Si se desea, se miden los niveles de fármaco en plasma en muestras de sangre obtenidas a partir de la vena de la cola tomadas el día 14. En el día 15, las muestras de sangre se obtienen mediante perforación cardiaca, se sacrifican las ratas con C02 , se extirpan los órganos seleccionados y se amputan ambas patas posteriores y se colocan en formalina regulada al 10% para análisis hi stopatológico . Véase Cuadro Biológico 2.
CUADRO BIOLÓGICO 2 * 75 mg/kg/día, diariamente, dos veces por día, días 1-14 Protocolo para asma Se sensibilizan ratones Balb/C (6-8 semanas de edad) hacia ovalbúmina (ova) (8 ug ova absorbidos en 3.3 mg de inyección con alumbre) en los días 0 y 5. En el día 12, los ratones se exponen a aerosol con 0.5% de ovalbúmina disuelta en solución salina estéril durante 1 hora en la mañana, y después nuevamente en la tarde (por lo menos 4 horas aparte) . En el día 14, los ratones se anestesian con un coctel de cet ami na /xi laz ina/ acepromaz i na , se desangran, y después se sacrifican. Después de la recolección de sangre, se efectúa un lavado bronquio - a 1veolar en cada animal . Se efectúan conteos de células totales en el fluido de lavado, el cual se diluye después con medios celulares 1:1. Se preparan portaobjetos del fluido de lavado centrifugando las muestras con una centrífuga cytospin. Los portaobjetos se secan al aire y se tiñen con x. Las diferenciales celulares del fluido de lavado se completan al concluir el estudio. Todos los compuestos excepto el del ejemplo 2 son bien tolerados sin que se presente pérdida de peso corporal a loa largo del curso del estudio. Los análisis estadísticos implican ANOVA y pruebas de Tukey- Kramer después de esto (post hoc) . Los compuestos se administran excepto en donde se indique mediante inyección subcutánea una vez por día desde el día 0 al día 13. Las formulaciones utilizadas contienen diversas mezclas de los siguientes excipientes (pharmasolve , cremophor RH 40, tween 80, PEG 300) . Véase Cuadro Biológico 3.
CUADRO BIOLÓGICO 3 Efecto de niveles séricos de IgE en ratones Balb/c sensibilizados con ovalbúmina Se recolectan muestras de sangre periférica provenientes de ratones Balb/c (Charles River) tratados con ovalbúmina (Calbiochem) o con vehículo (carbonato de Cremophor al 2%) con o sin administración del compuesto de prueba (100 mg/kg/día, desde el día 0 hasta el día 14) . Se obtiene suero mediante centrifugación y se transfiere a tubos para suero Microtainer y se congela a -80°C. Se aplica el Estuche para Cuant i f icac ión de IgE de ratón mediante ELISA (Bethyl Laboratories, Inc. Montgomery, TX o PharMingen, San Diego, CA) para medir los niveles de IgE de las muestras de suero. Se efectúan inmuno-reacciones de conformidad con el protocolo del Estuche con patrón de referencia de IgE y muestras de suero por duplicado. Los resultados se leen en una lectora de microplacas (modelo 550 de Bio-Rad) a 450 nm y se calculan las cantidades de IgE de conformidad con la curva patrón. El límite de detección en los experimentos es de 7 ng/ml. El compuesto 3, administrado a 100 mg/kg/día desde el día 0 hasta el día 14, reduce los niveles séricos de IgE en un 38% en ratones Balb/c sensibilizados a ovalbúmina en comparación con ratones tratados con vehículo.
Efecto de los niveles de ARNm de IL-13, IL-5, IL-4, IFN-gamma e IL-2 en pulmón de ratón de ratones Balb/c con sensibilización y exposición a ovalbúmina Se recolectan tejidos de pulmón a partir de ratones Balb/c (Charles River) sensibilizados a ovalbúmina (Calbiochem) o vehículo (bicarbonato de Cremophor al 2%) con o sin tratamiento de compuesto de prueba (100 mg/kg/día, a partir del día 0 hasta el día 14) . Se aislan muestras de ARN total utilizando el método de Trizol (Life Technologies, Grand Island, NY) y se miden cuantitativamente mediante espectrofotómetro de UV , y también se examinan cuantitativamente mediante e 1 ectrofores i s en gel teñida con bromuro de etidinio. Las plantillas de ADNc de la primera cadena se generan con oligo(dT) utilizando el Estuche de Transcripción Inversa (Invitrogen, Carlsbad, CA) . Las cantidades iniciales de ARNm de cada una de las muestras se determinan cuantitativamente efectuando una PCR en tiempo real basada en SYBR Green (Qiagen, Valencia, CA) (programada como: desnaturalización inicial a 95°C durante 15 minutos, desnaturalización a 95°C durante 15 segundos, templado y alargamiento a 51 ± 1°C durante 1 minuto por un total de 40 ciclos) con un par específico de iniciadores (IDT Corporation, Coralville, IA) e iniciadores de control para GAPDH en el aparato iCycler IQ Optical System (Hercules, CA) . Los datos se analizan estadísticamente mediante ANOVA y pruebas t con comparaciones múltiples de la media (se consideran significativos n = 5 y P < 0.05) . El compuesto 3 administrado a 100 mg/kg/día, inhibe en forma significativa los niveles de ARNm de 1L-13, IL-5 e IL-4 inducidos por ovalbúmina en el pulmón de ratones Balb/c en un 82%, 98% y 68% respectivamente; sin afectar significativamente a IFN-gamma e IL-2 en comparación con los ratones tratados con vehículo.
Lista de iniciadores utilizados en los experimentos anteriores Protocolo para proliferación de célula de músculo liso Se obtienen células de músculo liso aórtico de humano (HAoSMC por sus siglas en inglés) a partir de Clonetics, Inc. y se utilizan debajo del pasaje 10. Las células se siembran en placas de 24 cavidades. Cuando las células tienen un 80% de confluencia, éstas se hacen inactivas agregan do medio que contiene 0.2% de suero (en comparación con el 5% de suero en los medios de cultivo normales) durante 48 horas. Después, las células se estimulan con 5% de suero en presencia o ausencia de compuestos disueltos en DMSO. Para establecer una curva de dosis y una CI50 para cada compuesto, se utilizan concentraciones múltiples en el intervalo de 20 a 0.05 µ?. Se utiliza rapamicina (a 1 y 0.1 µ?) como un control positivo para la prueba. Después de 20 horas de incubación con o sin los compuestos de prueba, se agrega 3H- timidina (0.5 µ??/?????ß?) a las células durante 4 horas de marcado. Las células lavadas se lisan después en NaOH y se determina la cantidad de incorporación de 3H- timidina. Se mide la citotoxicidad del fármaco utilizando el estuche de prueba CytolTox 96 (Promega, Madison, WI) . El compuesto 3 tiene una CI50 de 0.5 µ .
Efecto de los compuestos de prueba sobre IL-?ß estimulada por LPS Se tratan células mononucleadas de sangre periférica de humano con o sin el compuesto 3 durante 1 hora, después se estimulan con LPS (1-2 µ9/a?1) durante 3 horas. Se recolecta el medio de condición y se mide IL- ?ß utilizando un estuche ELISA. El compuesto 3 demuestra una inhibición dependiente de la dosis de la secreción de IL-?ß estimulada por LPS. Véase Cuadro Biológico 4 CUADRO BIOLÓGICO 4 Cantidad de compuesto 3 Por ciento de IL-?ß (µ?) secretada 1.25 >40 2.5 >10 5 >5 10 >1 Reducción de los niveles de TNF-g en plasma y de los niveles de ARNm de VCAM-1 en pulmón en ratones expuestos a LP5 Se inyecta a ratones Balb/C (6-8 semanas) con LPS (1 mg/kg; 5 mls/kg) y se sacrifican 2 horas más tarde. Se recolecta la sangre para medir los niveles TNF-a en plasma y los pulmones para medir los niveles de ARNm de VCAM-1 mediante RT-PCR cuantitativa. El compuesto 3 administrado por vía subcutánea a una dosis de 100 mg/kg/día, 2 horas antes de la inyección de LPS, inhibe la producción de TNF-a en un 80% y la expresión de VCAM-1 en un 60% en comparación con los controles de vehículo .
Actividad de fármaco anti-reumático modificador de enfermedad (DMARD por sus siglas en inglés) en artritis coadyuvante de rata Se descubrió que el compuesto 3 a dosis de 60, 40 y 20 mg/kg/día por vía subcutánea, dos veces por día, inhibe la erosión ósea en la articulación del tobillo mediante análisis hi stopatológico cuando se administra de manera profiláctica en el modelo de artritis coadyuvante de rata. La evaluación la efectúa un patólogo veterinario certificado utilizando secciones transversales del tobillo teñidas con hematoxilina y eosina. Cuando se dosifica en forma profiláctica a dosis de 100, 50 y 25 mg/kg/día, dos veces por día, por vía subcutánea, se descubrió también que el compuesto 3 inhibe la esplenomegalia . La esplenomegalia se asocia (tracks) con erosión ósea en el modelo de artritis coadyuvante y se cree que puede ser un factor que pronostique actividad de D ARDs . Las modificaciones y variaciones de la presente invención referentes a los compuestos y métodos para tratar enfermedades serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada anterior de la invención. Se pretende que dichas modificaciones y variaciones queden dentro del campo de las reivindicaciones anexas.

Claims (50)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I (I) o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual : R2ct, R3a, R4 , R5 , R5<x, R2P, R3P, R4p, R5p y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalqui lalqui lo , halogeno-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocí clico , heteroc icl i 1 - alquilo inferior, alqui 1 t ioalqui lo , c i c loal qui 1 t ioalqui lo , ariltio-alquilo inferior, aralqui 1 - t ioalqui lo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alqui lo inferior, het eroc icl i lalquil - t ioalqui lo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2 -alquilo inferior, ari lsulf ini 1 - alqui lo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo, aminoalquilo , cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclil-amino - al qui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1- 3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui 1 eno , c i c Ioalqui 1 oxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lalcoxi , heteroari 1 - al coxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1 ) 2C (O) OR2 , -0C(R1)2C(0)NH2, -0C (R1) 2C (O).NHR2, -0C (R1) 2C (0) N (R2) 2, -0C (R1 ) 2C (O) RR8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquil-amino, cicloalquilamino , arilamino, aralqui lamino , hetero-arilamino, heteroaralquilamino , heterociclilamino, hetero-ciclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NRR8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N ( R2 ) C ( 0 ) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC (O) SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, - NHC ( O ) NHR2 , -NH - C ( O ) NR7R8 , -NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalqui lalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio ( heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo , arilsulfonilo , halogenoalquilsulfonilo, -SC(R1) 2C (O) OH, -SCÍR^zCÍOOR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, -S02NR7R8, - S02NHC ( O ) R2 , -SR2, -S02NHC(0)NHR2, -S02NHC (O) N (R2) 2 , - S02NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) R2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) NHR2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) N ( R2 ) 2 , - C ( 0 ) HC ( O ) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8 , - C ( CH3 ) 2C ( O ) OH , - ( CH2 ) yC ( O ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2( -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , het eroc í c 1 i co , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heteroc icl i lalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i c loalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heteroc í c 1 i co , amino, aminoalqui lo , -NR7R8 , alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)N 7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroc íc 1 ico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y het erocic 1 i 1 alqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones tnonocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado; caracterizado porque uno de R2|}, R3*3, R (3, Rs|5 o R6P, o uno de R2a, R3a, Ra, R5a o R6a debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono ; en el cual cuando uno de R2P, R3P, R4P, R5p o R6P es un heterocí el ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R2a, R3a, R4U, R5U o R6a puede ser -OCH3; en el cual cuando uno de R2a, R3a, R a, R5a o R6a es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R2p, R3P, R4P, RsP o R60 puede ser -0CH3; con la condición que R2a y R3<x tomados juntos o R3<x y R4a tomados juntos o R4a y R5 tomados juntos, o R2P y R3p tomados juntos o R3P y R40 tomados juntos o R4*5 y RsP tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarboni lalqui lo , carboxialqui lo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi , hidroxialquilo, carboxialquilo , amino, ciano, alcoxi, a 1 coxi carboni lo , acilo, oxo, -NR R8, y halógeno; o R2a y R3a tomados juntos o R3a y R4a tomados juntos o R ct y R5ct tomados juntos o R2P y R3(3 tomados juntos o R3(3 y R4P tomados juntos o R4(í y RsP tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; con la condición que R2Q, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3P, R4p, R5p y RsP no puedan ser -0C (R1) 2C (0) OH ; o por lo menos uno de Rct, R3ct, R4 , R5ct, R6a o uno de R2P, R3P, R4P, RsP, R6P se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R )2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (0) NHR2 , - C ( O ) NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8, -C(0)NHC(0)R2, -C(0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2 ) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (0) (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) OH , -0C (R1) 2C (O) OR2, - 0C ( R1 ) 2C ( 0 ) NH2 , -0C (R1) 2C (0) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -0C (R1) 2C (0) NR7Ra, amino, -NHR2, N(R )2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC ( R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2 , -NHC ( O ) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , y NHC ( O ) N { R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 -
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3p, R4p, R5P y RsP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, c i c loalqui la 1 qui lo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroari 1 - alqui lo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, het eroaral qui 1 - t ioa lqui lo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, ari 1 sul f ini 1 - alqui lo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alquilo , aminoa lqui lo , cicloalquilaminoalquilo, ari lamino - a lqui 1 o inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (0 ( CH2 ) 2 ) 1-3 - 0 -alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lalcoxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi, hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -OCiR1) 2C (0)NH2/ - OC (R1) 2C (0) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -0C (R1 ) 2C (O) R7R8 , amino, alquilamino , acilamino, dialquil-amino, cicloalquilamino , arilamino, aralqui lamino , heteroarilamino , heteroaralquilamino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC(R1)2C(0)OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, - N ( C ( 0 ) NHR2 ) 2 -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2 , - NHC ( O ) NR7R8 , -NHC (O) ( R2 ) 2 # tiol, alquiltio, cicloalquiltio , ciclo-alquilalquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroari l io , heteroaralqui l io , heterocicliltio , heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo , arilsulfonilo , halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (0) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxí, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0}N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( 0 ) NHC ( 0 ) R2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) NHR2 , - C ( 0 ) NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , - C ( 0 ) NHS02NR7R8 , - C ( CH3 ) 2C ( O ) OH , - ( CH2 ) yC ( O ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i c loa 1 qui lo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocí clico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi , carboxialquilo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclóalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R7 y RB se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; caracterizado porque uno de R2(5, R3(3, R4(3, R5'5 o Rsp, o uno de R2a, R3a, R4a, R5a o Rsa debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono ; en el cual cuando uno de R2p, R3P, R p, R5p o R6(5 es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R2a, R3ct, R <x, RSCÍ o R601 puede ser -OCH3; en el cual cuando uno de R2a, R3a, R4a, R5a o R6a es un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , sólo uno de R2P, R3p, R4P, R5P o R6P puede ser -0CH3; con la condición que R2a y R3ct tomados juntos o R3ct y R4Ct tomados juntos o R4a y R5 tomados juntos, o R2p y R3(3 tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4p y RsP tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalquilo, carboxialqui lo , hidroxia lqui lo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialqui lo , carboxialquilo , amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; o R2a y R3ct tomados juntos o R3a y R4 tomados juntos o R4a y R5ct tomados juntos o R2p y R3 tomados juntos o R3p y R P tomados juntos o R4P y RsP tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, ci c loalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , he eroc í c 1 i co , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; con la condición que R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3p, R4p, RsP y RsP no pueden ser -OC (R1) 2C (O) OH; y por lo menos uno de R2ct, R3ct, Ra, o uno de R2P, R3p, R4p, se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( 0 ) NHC ( 0 ) NHR2 , - C ( O ) NHC (O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (0) HS02NHR2 , -C (O) HS02N (R2) , -C (O) NHS02NR R8 , -C (0) NHC (0) R2, -C (0)NHS02R2, -C ( CH3 ) 2C (O) OH , - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (0)N (R2) 2, -S02NHC (O) NR7R8 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) OH , -0C (R1) 2C (0) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2 , -OC (R1) 2C (0) NHR2 , -OC (R1) 2C (0) N (R2) 2 / -OC (R1) 2C (O) NR7R8, amino, -NHR2, N(R2)2í NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC ( R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2) C (O) R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , y - NHC ( O ) ( R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4tx, R5G, R6a, R2p, R3p, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, c i c loalqui lalqui lo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, a lqui 1 t ioalqui 1 o , c i c loalqui 1 t io -alquilo, ari 1 t io - alqui lo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroari 1 t io - a lqui lo inferior, he eroara lqui 1 - t ioalqui lo inferior, het eroci c 1 i 11 io -alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, ari 1 sul fon i 1 - a lqui lo inferior, ari 1 sul foni 1 - alqui lo inferior, -C(0)R2, R2C ( 0) alqui lo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalquilo , arilamino-alquilo inferior, heteroari lamino - alqui lo inferior, het eroci c 1 i lamino - a lqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol -alquilo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , c i c loalqui loxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2, -0C (R1) 2C (O) NHR2 , - 0C (R1) 2C (0) N (R2) 2 , -0C (R1 ) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino, arilamino, aralquilamino , heteroari lamino , heteroaralqui lamino , heterocicl i lamino , heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC(R1)2C(0)0H, -NHC (R1) 2C (0) 0R2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (0) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, - NHC ( 0 ) NHR2 , - NHC ( O ) NR7R8 , -NHC (0) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio, ciclo-alquilalquiltio , halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio , heteroc i c 1 i 11 io , heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( O ) R2 , -SR2, - S02NHC ( O ) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi , -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( O ) NHC ( O ) R2 , - C ( 0 ) HC ( 0 ) NHR2 , - C ( O ) HC ( O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) HC ( O ) R7RB , -C (0) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , - C ( 0 ) NHS02 R7R8 , - C ( CH3 ) 2C ( O ) OH , - ( CH2 ) yC ( 0 ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc iona lmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i c 1 oa lqui 1 o , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heteroc í c 1 i co , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxi carboni lo , -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heterocic li lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R3, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y het eroci c 1 i lalqui 1 o , en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benz ofusionado ; caracterizado porque uno de R2P, R313, R P, R5(3 o R6p debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2 , R2a , R4a, R5a o R6a puede ser -OCH3; con la condición que R2ct y R3a tomados juntos o R3a y R4« toma(jos juntos o R a y R5a tomados juntos, o R2p y R3P tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4P y R5p tomados juntos forman un heterocí clico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de al coxi carboni lalqui lo , carboxialquilo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxialquilo, amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo , acilo, oxo, -NR7R8, y halógeno; o R2a y R3a tomacjos juntos o R3a y R0t tomados juntos o R4CI y R5a tomados juntos o R2P y R3 tomados juntos o R3P y R4'3 tomados juntos o R4'3 y R5*3 tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocí clico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; con la condición que R2ct, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4P, R5p y R5p no puedan ser -OC (R1) 2C (O) OH; y Con la condición que por lo menos uno de R2 , R3a, R4ct( R501 o R6a, se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tet ra 201 - 5 - i lo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2< -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) NHR2 , - C ( O ) NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (0) NH S O 2 NHR 2 , - C ( 0 ) HS02N ( R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8, -C(0)NHC(0)R2, -C (0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R )2, S02NR7R8 , - S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) HR2 , -S02NHC (O) (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 , -OC (R1) 2C (0) OH, -OC (R1 ) 2C (0) OR2 , - OC ( 1 ) 2 C ( O ) H2 , -OC (R1) 2C (0) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, -OC (R1 ) 2C (O) NR7R8 , amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8 , - NHC ( R1 ) 2C ( O ) OH , -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHSO2R2 , -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC ( O ) NR R8 , y - NHC ( O ) N ( R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, S60 alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3(3, R4P, RsP y R6(3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , c i c loalqui la 1 qui lo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, het eroari 1 - alqui lo inferior, heterocíclico , heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 - t ioalqui lo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, het eroc i c 1 i 1 alqui 1 -tioalquilo inferior, alquilo inf erio - S ( O) - alqui lo inferior, alquilo inf erior-S (O) 2-alquilo inferior, ari 1 sul f ini 1 - alqui lo inferior, ari 1 sul foni 1 - alqui 1 o inferior, -C(0)R2, R2C ( O ) alqui lo , aminoalquilo , c icloalquilaminoalqui lo , ari lamino - a lqu i lo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - ( O ( CH2 ) 2 ) 1-3 -0-alquilo inferior, po 1 ioxia lqui 1 eno , c i c loalqui loxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2 , -0C (R1) 2C (O) NHR2 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) N ( R2 } 2 , -0C (R1) 2C (0) R7R8, amino, alquilamino , acilamino, dialquilamino , c ic loalqui 1 amino , arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, - NHC (R1) 2C (0)0R2, -NHC(0)R2, -N(R2) C (0) R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, - NHC ( 0 ) NHR2 , -NHC (0) NR7R8 , -NHC (O) (R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, c i c loalqui lalqui lt io , halogenoalqui 1 t io , ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (0) OH, -SC(R1)2C(0)0R2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (0) R2 , -SR2, - S02NHC ( 0) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2, - S02NHC ( 0 ) NR R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( 0 ) NHC ( 0 ) R2 , -C (0) HC (O) HR2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) ( R2 ) 2 , - C ( O ) HC ( O ) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , - C ( O ) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , -C(0)NHS02NR7R8, -C ( CH3 ) 2C (O) OH , - ( CH2 ) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, O 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heteroc í c 1 ico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, het eroari 1 alqui lo , y heteroc ic 1 i lalquilo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i c loa lqui lo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R3, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado; caracterizado porque uno de R4(3, R5f3 ó R6(3 debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2Ct, R3a, R a, R5ct ó R6a puede ser -OCH3; con la condición que R y R3a tomados juntos o R3a y R4tx tomados juntos o R4a y R5Ct tomados juntos, o R2P y R3P tomados juntos o R3(3 y R |} tomados juntos o R4P y R5p tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opc ionalmente con uno o más de alcoxicarboni lalqu lo , carboxialqui lo , hidroxialqui lo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se selecciona a partir del grupo que consiste de hidroxi , alquilo, carboxi, hidroxialqui lo , carboxialqui lo , amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, oxo, -NR7R8( y halógeno; o R2 y R3 tomados juntos o R3tx y R tomados juntos o R4ct y R5ct tomados juntos o R2P y R3p tomados juntos o R3P y R4(5 tomados juntos o R4*3 y R5(5 tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7RB, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi alqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; con la condición que R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4P, R5P y RsP no pueden ser -0C(Rx) 2C (0) OH; y con la condición que por lo menos uno de R2 , R3a, ó R4Ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5- ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C(0)NHC(0)NHR2, -C (O) HC (0) N (R2) 2 , -C (O) NHC (0) NR7R8, -C(0)NHS02NHR2, -C (O) NHS02N (R ) , - C (O) NHS02NRR8 , -C(0)NHC(0)R2, -C(0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O)OR2, -SCH2C (O) OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2, -SR2, - S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC(0)N(R2)2, -S02NHC(0)NR7R8, -OC (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O)OR2, -OC (R1) 2C (O) NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2 , -OC (R1) 2C (O)N(R2) 2, -OC(R1)2C(0)NR7R8, amino, -NHR2, N(R2j2, NR7R8, -NHC(R1)2C(0)OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7Rs, -N(C(0)NHR2)2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2, NHC(0)NR7R8, y -NHC (O) N (R2 ) 2 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1, R2, R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , - NR7R8 , alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C (O) NR7R8 , , y -C(0)N(R )2.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4p, R5(3 y R6(3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo , ha logenoa lqui lo , arilo, arilalquilo, heteroari lo , heteroari 1 - alqui lo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alqui lt ioa lqui lo , c i c loalqui 1 t ioa lqui 1 o , ariltio-alquilo inferior, aralqui 1 - t ioalqui lo inferior, heteroari 1 t io - a lqui lo inferior, heteroaralqui 1 - t ioalqui lo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclil -a 1 qui 1 - 1 i oa 1 qu i lo inferior, alquilo inf erior- S (0) -alquilo inferior, alquilo inf erior - S ( 0 ) 2 - alqui lo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo , aminoalqui lo , c ic loalqui laminoalqui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroari lamino - alqui lo inferior, heterociclilamino-a lqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2 ) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxia lqui leño , cicloalqui loxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (0) OH, -OC (R1 ) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2 , -0C (R1) 2C (O) NHR2, - OC ( R1 ) 2C ( O ) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialqui lamino , c icloalqui lamino , arilamino, aralquil-amino, het eroari 1 amino , hete oaralqui lamino , hetero-ciclilamino , heterociclilalquilamino , - NHR2 , N(R2)2, - NR7R8 , -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC ( R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2) C (O) R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, - NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2 , - NHC ( O ) NHR2 , -NHC (O) R7R8 , -NHC ( O ) ( R2 ) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, c ic loa lqui lalqui 1 t io , halogenoalqui 1 t io , ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo , arilsulfonilo, halogenoalqui lsul foni lo , - SC (R1 ) 2C (O) OH , -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( O ) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC (O) N ( R2 ) 2 , - SO2NHC ( O ) NR7 8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R )2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) HC (O) HR2 , - C ( O ) HC ( O ) N ( R2 ) 2 , -C (O) HC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , -C (0)NHS02NR7R3, -C (CH3) 2C (O) OH, - ( CH2 ) yC (O ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, - P02H2 , -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxial qui lo , het eroc í c 1 i co , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y - C ( O ) ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y het eroc ic 1 i lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi , oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, he t eroc í c 1 i co , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heteroc ic 1 i 1 -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) (R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocí clico , bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; caracterizado porque uno de R4(3, R5P ó R6(3 debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R , R3 , R4ct, R5a ó R6 puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4 se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( 0 ) NHC ( 0 ) NHR2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (0) HS02NHR2 , - C ( 0 ) HS02 ( R2 ) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C(0)NHC(0)R2, -C(0)NHS02R2, -C ( CH3 ) 2C (O) OH , - (CH2 ) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3,4, 5, ó 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2( -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (0) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR , -S02NHC (O) N (R2) 2 , - S02NHC ( 0 ) NR7R8 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) OH , -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) NHR2 , -OC (R1) 2C (0) N (R2) 2, -OC (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC(R1)2C(0)0H, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2( -NHS02NR7R8, -N ( C ( 0 ) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , y - NHC ( O ) N ( R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4p, RsP y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalqui lalqui lo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil -alquilo inferior, alqui 11 ioalqui lo , c icloalqui lt ioalqui lo , ariltio-alquilo inferior, aralquil - ioalquilo inferior, heteroari lt io- alqui lo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heteroci cli lalqui 1 - t ioalqui lo inferior, alquilo inferior-S (0) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2 -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alqui lo , aminoalquilo , ci c loalqui laminoalqui 1 o , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalqui lalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lal coxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -OC (R1) 2C (O) OH, -OC (R1 ) 2C (O) OR2 , -OC(R1)2C(0)NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2, - OC ( R1 ) 2C ( O ) N ( R2 ) 2 , -OC ( R1 ) 2C ( O ) NR7R8 , amino, alqui lamino , acilamino, dialquilamino , cicloalqui lamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, het erocic li lalqui lamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1)2C(0)OR2, -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N ( C ( O ) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) R7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquilt io , halogenoalquiltio , ariltio, aralquiltio, heteroari lt io , heteroaralqui 1 -tio, heteroc ic 1 i 11 io , heteroc ic 1 i la 1 qui 1 i o , alquil-sulfonilo, ari 1 sul foni lo , halogenoalqui 1 sul foni lo , -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2( -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2, -S02NHC (O) N (R2) 2, -SO2NHC (O) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi , -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (0) NHC (O) NHR2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) NR7R8 , -C (0) NHS02R2 , -C (0) NHSO2NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (0) NHS02NR7R8, -C (CH3 ) 2C (O) OH, - ( CH2 ) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i c loalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heteroc í c 1 i co , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi , oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo , -C(0)NR R8, y - C ( O ) ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo , arilo, hetero-arilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroari la lqu i lo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heterociclil -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , - NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; caracterizado porque uno de R4p, R5p ó R6P debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2ct, R3ct, R4 , R5C ó R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2 , R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , o 6 ; en la cual todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opc ionalment e con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i c loa lqui lo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxi alqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R )2.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4P, RsP y Rsp se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , c ic loa lqu i lalqui lo , halogenoalquilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroari 1 - alqui lo inferior, heterocíclico, heterociclil-alquilo inferior, alqui lt ioalqui lo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralqui 1 - t ioalqui lo inferior, hetero-ariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 - ioalqui lo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclil -alqui 1 - t ioalqui lo inferior, alquilo inf eríor-S (0) -alquilo inferior, alquilo inf er ior - S ( O ) 2 - al qui lo inferior, ari 1 sul fini 1 - alqui lo inferior, ari lsul foni 1 -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C ( 0) alqui lo , aminoalqui lo , c i c Ioalqui laminoalqui lo , ari lamino - alqui lo inferior, heteroari lamino - alqui lo inferior, het eroc i c 1 i lamino -alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui 1 eno , c i c Ioalqui loxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lal coxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, heterocicl i loxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -OC(R1)2C(0)NH2, -0C (R1) 2C (O) NHR2 , - OC ( R1 ) 2 C ( O ) N ( R2 ) 2 , -0C (R1) 2C (0) R7R8, amino, alquilamino, acilamino, dialquil-amino, c ic 1 oa lqui lamino , arilamino, ara 1 qu i lamino , heteroari lamino , heteroaralqui lamino , heterociclil-amino, he t eroc ic 1 i 1 alqui 1 amino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2, -NHC(0)R2, -N (R2 ) C (0) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , - NHC ( O ) NR7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquilt io , ciclo-alquilalquiltio , halogenoalqui ltio , ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halógenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2, ' -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -SOzNHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( O ) R2 , -SR2, - S02NHC ( O ) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC(0)NR7R8, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, - C ( O ) N ( R2 ) 2 , -C(0)NR7R8, - C ( 0 ) NHC ( 0 ) R2 , - C ( 0 ) NHC ( O ) NHR2 , -C (0) NHC (0) N (R2 ) 2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) NR7R8 , - C ( O ) NHS02R2 , -C (0) HS02MHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , - C ( O ) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (0) OH, y - ( CH2 ) yC ( O ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , a 1 coxi carboni lo , -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hetero-cíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclil-alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heteroc í c 1 i co , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, oxo , ciano, carboxi , carboxi-alquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, hetero-arilalquilo, y het erocicl i lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o m s que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo, heterocíclico, amino, aminoa lqui lo , -NR7R8, alcoxi , oxo, ciano, carboxi, carboxi alqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; caracterizado porque uno de R4'5, R5*5 ó R6'3 debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2 , R3a, R4<\ R5a ó R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a , R3Q, o R Ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tet razol - 5 - i lo , carboxi , -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , Ó 6 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, Rsa, R p, R3P, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo , heteroarilo, heteroari 1 - a lqui lo inferior, heterocíclico, hetero-ciclil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C ( O ) a lqui lo , aminoalquilo , cicloalqui laminoalqui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclilamino- alqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , pol io 1 - a lqui lo , alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3 -O-alqui lo inferior, pol ioxialqui 1 eno , c i c loalqui loxi , c i c loa lqui 1 alcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, hetero-cicliloxi, heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, - OC ( 1 ) 2C ( 0 ) N ( 2 ) 2 , -0C (R1 ) 2C (O) NR7R8 , amino, alquilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralqui lamino , eteroarilamino, et eroaralqui lamino , heterociclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NRR3, -N (R2) C (0) R2, -NHS02NR7R8, -N ( C (0) NHR2 ) 2 , -NHC (O) NR7R8, NHC (0) N ( R2 ) 2 , -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, - S02NHC ( O ) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC (0) NR7R8, ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) NHR2 , -C (O) NHC (0) N (R2) 2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) NR7R8 , - C ( 0 ) NHS02R2 , - C ( 0 ) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , - C ( 0 ) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (0) OH, y - ( CH2 ) yC (0 ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3,4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heteroci c 1 i lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, hetero-arilalquilo, y heterocicl i lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos por uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heteroc í el ico , amino, aminoalqui lo , - NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzo fus ionado ; caracterizado porque uno de R4P, RsP ó Rs debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2a, R3a, R4a, R5a ó R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2Q, R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , ó 6 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heteroc í c 1 i co , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3P, R4p, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo inferior, c i c loalqui lo , cicloalquilalquilo , halogenoalqui lo , heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil-alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , c i c loalqui loxi , cicloalquilalcoxi , heteroari lalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, hetero-cicliloxi, heterociclilalcoxi , het eroc i c 1 i 1 - a 1 coxi inferior, di alqui lamino , N( 2)2, -NR7R8, tetra zol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, y - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalqui lo , hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , - NR7R8 , -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2 ; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterocic 1 i lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo , heterocí c 1 ico , amino, aminoalquilo, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 8 eslabones monocíclico o benzofus ionado ; caracterizado porque uno de R4p, R5(B ó R6(3 debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2a, R3Ct, R 0t, R5ct ó R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3ct, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de t et razo 1 - 5 - i lo , carboxi, -C(0)OR2, -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3 , 4 , 5 , Ó 6 ; en la cual todos los sustituyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, hidroxialquilo, hetero-cíclico, amino, aminoalquilo, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4P, RsP y Re se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, heteroarilo, heteroari 1 - alqui lo inferior, heterocí clico , het eroc i c 1 i 1 - alqui lo inferior, alcoxi, alcoxi inferior, - ( O ( CH2 ) 2 ) i -3 -O - alqui lo inferior, polioxialquileno, het eroari 1 - alcoxi inferior, hetero- ciclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)N(R2)2, y -C(0)NR7R8, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, - c i c loalqui lo , hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí el ico , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, y alquilo inferior, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, alcoxi, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 5 a 7 eslabones monocíclico o benzofusionado; caracterizado porque uno de R4P, Rsp o RsP debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2 , R3a, R4a, R5a o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a , o R CÍ se debe seleccionar a partir de carboxi o -C(0)OR2; en la cual todos los sustituyentes R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo inferior, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3p, R4p, Rsp y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hetero-arilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, heteroar i 1 - alcoxi inferior, hetero-ci el i 1 - alcoxi inferior, y carboxi, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialqui lo , -NR7RS, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior,- R7 y R8 son de manera independiente alquilo. y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofus ionado ; caracterizado porque uno de R4p, Rs|3 ó R6P debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2a, R3a, R4a, R5a o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4a debe ser carboxi .
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5 , y R5t se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi ; R20, R3p, R4p, R5Í? y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocíclico, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alqui 1 o inferior, heteroaril-alcoxi inferior, y heterociclil -alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 es alquilo inferior; R7 y RB son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; caracterizado porque uno de R40, R50 ó R6(3 debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono ; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R C1 debe ser carboxi.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, o su sal o áster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4ct, R5 , y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi ; R2p, R30, R4(5, R50 y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, alcoxi inferior, - (0 ( CH2 ) 2 ) i-3 -O- alquilo inferior, he t e roar i 1 - al coxi inferior, y heterocicl i 1 - alcoxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi , hidroxialquilo, -NR7R8, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monocíclico o benzofusionado ; caracterizado porque uno de R4P, R5p o R6p debe ser un heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono ; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3C\ o R4a debe ser carboxi .
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3 , R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2P, R3p, R4p, R5P y RsP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, metoxi , etoxi, propoxi, 3 - ( 1 -morf olino) propoxi , 2 - ( 1 -morf olino) -etoxi, CH30 (CH2) 20 (CH2) 2- , caracterizado porque uno de R , R5p o R6^ se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiofen- 2 - ilo , tiofen-3-ilo, benzo [b] tiofen-2 -ilo, benzo [b] tiofen- 3 - ilo , indol-2-ilo, indol-3-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol - 3 - ilo , 1 -met i 1 - indol - 2 - i lo , 1-metil-indol-3-ilo, N-Boc-indol-2-ilo, N- Boc - indo 1 - 3 - i lo , N -Boc -pirrol - 2 - i lo , y N-Boc -pirrol - 3 - i lo ; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3ct, o R4t debe ser carboxi .
15. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2\ R3a, R4a, R5a y R6a se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R2P, R3P, R4P, R5P y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, metoxi, 3 -( 1 -morfol ino ) propoxi , 2- (l-morf olino) -etoxi , y CH30 ( CH2 ) 20 ( CH2 ) 2 ; caracterizado porque uno de R4(5, R5(3 o R6(3 se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de t iof en- 2 - i lo , benzo [b] t iof en - 2 - i lo , indol-2-ilo, 1-metil - indol -2 - ilo , N-Boc - indol - 2 - ilo , N-Boc -pirrol -2'ilo, y N-Boc-pirrol-3-ilo; con la condición que por lo menos uno de R2a , R3a, o R4a debe ser carboxi.
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, que se selecciona a partir del grupo que consiste de Acido 4- [3E- (5-benzo [b]tien-2-il-2, 4-dimetoxi fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (4-pirimidin-5-il-fenil) -acriloil] benzoico ; Acido 4 - [3E - (4-tiazol-2-il-fenil) -acriloil] benzoico; Acido 4- [3E- (2 , 4-dimetoxi-5-tiofen-2-il-fenil) acriloil] -benzoico; Acido 2- [3E- (5-benzo [b] iofen-2-il-2 , 4-dimetoxi fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4 - [3E - ( 3 , 4-dimetoxi -5-tiofen-2-il-fenil) acriloil] -benzoico; Acido 2- [3E- (5-benzo [b] tiofen-2- il -2 , 4-dimetoxi fenil ) -acriloil] -benzoico , sal sódica; Acido 4- [3E- (4-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] benzoico; Acido 4-[3-{4-(tien-2-il)-fenil}-3 -oxo-E propenil] -benzoico , sal sódica; Acido 4 - [3-{4-(tien-2-il)-fenil}-3 -oxo-E propenil] -benzoico; Acido 4- [3- ( 2 -metoxi - 4 - 1 iofen- 2 - i 1 - feni 1 ) -3 oxo-E-propenil] -benzoico; Acido 4- [3E- (4-pirrolidin-l-il-3-tiofen-2-il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- {4-fluoro-3- (tiofen-2-il) -fenil} acriloil] -benzoico; Acido 4- (3E-{ -metoxi ~ 2 - [ 2 - (2- metoxietoxi) etoxi] - 5 - 1 iof en- 2 - i 1 - f eni 1 } - acri loi 1 ) -benzoico; Acido 4- [3E- (2-f luoro-4-tiof en - 2 - i 1 - feni 1 ) acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- ( 2 , 4 -dimetoxi - 5 -pirimidin- 5 - il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- ( 2 - cic lopropi lmetoxi - 4 -metoxi - 5 tiof en- 2 - il - f enil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4- {3E- [5- (3 , 5 -dimetil - isoxazol -4 - il ) -2 , 4 dimetoxi- fenil] -acriloil} -benzoico; Acido 4- [3E- ( 4 -metoxi - 2 - t iof en- 2 - il - f eni 1 ) acriloil] -benzoico; Acido 2- [3E- (2, 4 -dimetoxi - 5 -tiof en- 2 - i 1 - feni 1 ) acriloil] -benzoico; Ester ter-butílico del ácido 2 - { 5 - [3 - ( -carboxi fenil) -3- oxo- E -propeni 1 ] - 2 , 4 - dimetoxi -fenil}- indol - 1 carbo i lico; Acido 4- [3E- (2 , 6 -dimetoxi -4 - 1 iofen- 2 - i 1 - fenil ) acri loi 1 ] -benzoico ; Acido 4-{3E-[5-(2, 4 -dimetoxi -pirimidin- 5 - il ) 2,4-dimetoxi-fenil] -acriloil} -benzoico; Acido 4- [3E- ( 2 , 4 -dimetoxi - 6 -t iofen-2 - il - fenil ) acriloil] -benzoico; Acido 4 - { 3E- [2 , 4 -dimetoxi - 5 - ( 5 -met il - 1 iof en 2 - i 1 ) -fenil] -acriloil } -benzoico; Acido 4- [3E- ( 4 - metoxi - 3 - t iofen - 2 - i 1 - feni 1 ) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- ( 3 - t iofen- 2 - i 1 - feni 1 ) -acriloil] -benzoico; Acido 3 - [3E- (2 , 4 -dimetoxi - 5 - 1iofen- 2 - i 1 - fenil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (3-benzo [b] tiofen-2-il-2, 4-dimetoxi -fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4 - [3E- ( 2 -metoxi - 5 - t iofen- 2 - il - feni 1 ) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2 , 4-dimetoxi-5-pirazin-2-il-fenil) -acriloil] -benzoico ; Acido 4-{3E-[4-(l - carboxi -1-metil-etoxi) - 2 -metoxi - 5 - t i ofen - 2 - i 1 - feni 1 ] -acriloil } -benzoico; Acido 2 - [3E- (4-metoxi-3-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- (3E- { 2 -metoxi -4 - [2- ( 2 -metoxi - etoxi ) -etoxi] - 5 - 1 iof en- 2 - i 1 - feni 1 } - acri loi 1 ) -benzoico Acido 4 - { 3E- [4 - ( 3 -hidroxi - 2 -hidroximet il -propoxi ) -2 -metoxi -5 -tiofen-2 - il- fenil] -acriloil } -benzoico; Ester metílico del ácido 5 - { 5 - [ 3 - ( 4 - carboxi -fenil) - 3 - oxo - E -propeni 1 ] - 2 , 4 - dimetoxi - feni 1 } - 1 iof en -2 - carboxi 1 ico ; Acido 5 - { 5 - [ 3 - ( 4 - carboxi - f eni 1 ) - 3 - oxo - E -propenil] -2,4-dimetoxi-fenil} - 1 iofen- 2 - carboxi 1 ico ; Acido 4 - [3E - (4-etoxi-2-metoxi-5-tiofen-2-il fenil) - acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (4 -hidroxi - 2 -metoxi - 5 - t iofen- 2 - il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2,4-dimetoxi-5-thiazol-2-il-fenil) acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (5-benzo [b] iofen-2 -il -2 , 4-dimetoxi fenil) -acriloil] -benzoico, sal sódica; Ester ter-butílico del ácido 2 - { 5 - [3 - (4 -carboxi fenil ) - 3 -oxo-E -propenil] -2,4-dimetoxi-feni 1 } -pirrol-learboxí 1 ico ; Acido 4- [3E- ( 2 -hidroxi -4 -metoxi - 5 - tiofen- 2 - il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E-[2-(l - carboxi -1-metil-etoxi) -4 metoxi-5-tiofen-2-il-fenil] - acriloil} -benzoico ,- Clorhidrato del ácido 4 - { 3 E - [ 4 - metoxi - 2 - ( 2 morfolin- 4-il-etoxi) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil}-benzoico; Acido 2 4- {3E- [5- (lH-indol-2-il) -2 , 4-dimetoxi fenil] -acriloil } -benzoico ; Acido 4-{3E- [2- (3,5-dimetil-isoxazol-4-il metoxi) -4-metoxi-5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil } -benzoico; Acido 4- [3E- (2 -pirrolidin-l-il-5- tiofen-2-il fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E- [2- ( 3 -hidroxi - 2 -hidroximetil propoxi ) - 4 -metoxi -5-tiofen-2-il-fenil] - acriloil}-benzoico ; Clorhidrato del ácido 4-{3E - [2 - (3 -morfolin 4 - i 1 -propoxi ) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil} -benzoico ; Clorhidrato del ácido 4 - { 3 E - [ 4 -metoxi - 2 - ( 3 morfolin-4 - il -propoxi ) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil}-benzoico ; Acido 4- [3E- ( 2 -dimeti lcarbamoilmetoxi -4 -metoxi 5-tiofen-2-il-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (4-metoxi-2- {2- [2- ( 2 -metoxi - etoxi ) etoxi] -etoxi } - 5- tiofen-2 -il-fenil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E - [2,4-dimetoxi-5- (2-metil-tiazol 4-il) -fenil] -acriloil } -benzoico; Acido 4-{3E - [5- (lH-benzoimidazol-2-il) -2,4 dimetoxi -fenil] -acriloil} -benzoico; Acido 4- [3E- ( 2 - carbamoi lme oxi - 4 -metoxi - 5 tiofen- 2 - il - f enil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4-{3E- [4-metoxi-2- ( 2 -morfolin-4 - il - 2 -oxo eto i ) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil} -benzoico; Clorhidrato del ácido 4 - ( 3E- { 4 -metoxi - 2 - [2 - ( 1 met i 1 - pirrol idin- 2 - i 1 ) -etoxi] -5-tiofen-2-il-fenil}-acriloil) -benzoico; Acido 4- { 3E- [2 , 4 -dimetoxi -5- (lH-pirazol-4-il) fenil] -acriloil} -benzoico; Acido 4- {3E- [2, 4 -dime oxi - 5 - (2H-tetrazol-5-il) -fenil] -acriloil } -benzoico; Acido 4 - {3E- [5 - (3H-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-il) -2,4- dimeto i -fenil] -acriloil} -benzoico; Acido 2 - { 4 - [3E- (2 , 4-dimetoxi - 5 - tiofen-2 - il -fenil) -acriloil] - feni 1 } - 2 - met i 1 -propiónico ; Clorhidrato del ácido 4- {3E- [5- (2-ciclopropil-lH-imidazol-4-il) -2, 4-dimetoxi -fenil] -acriloil} -benzoico ,· Acido 4- {3E- [5- ( 4 - i sobut i 1 - 4H- [1,2,4] triazol-3 - i 1 ) - 2 , 4 -dimetoxi - feni 1 ] -acriloil) -benzoico; Acido 4-{3E- [2 , 4-dimetoxi-5- ( 1 -metil - 1H- indol -2-il) -fenil] -acriloil} -benzoico; y Ester etílico del ácido 4- [3E- (5-benzo [b] tiofen-2 - il - 2 , 4 - dimetoxi - fenil ) - acri loi 1 ] -benzo ico , o sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, que se selecciona a partir del grupo que consiste de Acido 4 - [3E - ( 5-benzo [b] tien-2-il-2,4-dimetoxi-fenil) -acriloil] -benzoico; Acido 4- [3E- (2 , 4 -dimetoxi - 5 -tiofen- 2 - il - fenil ) -acriloil] -benzoico; Acido 4-(3E-{4 -metoxi - 2 - [ 2 - (2 -metoxiet oxi ) -etoxi] - 5 - 1 iofen- 2 - i 1 - f eni 1 } - ac i loi 1 ) -benzoico; y Clorhidrato del ácido 4 - { 3E- [4 -metoxi - 2 - ( 2 -morfol in- 4 - i 1 - etoxi ) - 5 - 1 iofen- 2 - i 1 - feni 1 ] -acriloil}-benzoico, o sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables .
18. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto es ácido 4 - [3E- ( 5 -benzo [b] tien-2 - il -2 , 4 -dimetoxifenil ) -acriloil] -benzoico o su sal o éster farmacéuticamente aceptable .
19. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto es ácido 4 - [ 3E - ( 2 , 4 - dimetoxi - 5 - t iof en - 2 - il - f eni 1 ) -acriloil] -benzoico, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable .
20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto es ácido 4 - ( 3 E - { 4 - raetoxi - 2 - [ 2 - ( 2 -metoxi etoxi ) etoxi ] -5 - 1 iofen- 2 - i 1 - feni 1 } - acri loi 1 ) -benzoico , o su sal o éster farmacéuticamente aceptable.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto es clorhidrato del ácido 4 - { 3 E- [4 - me toxi - 2 - ( 2 -morfol in - 4 - i 1 - etoxi ) -5-tiofen-2-il-fenil] -acriloil} -benzoico, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable .
22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a y Rsa se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi; R20, R3P, R4p, R5P y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, heteroarilo, heterocí clico , alcoxi inferior, - ( O ( CH2 ) 2 ) 1-3 - O - alqui lo inferior, heteroaril-alcoxi inferior, y het eroc i c 1 i 1 - a 1 coxi inferior, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, hidroxialquilo , -NR7R8, -C(0)NR7R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R2 es alquilo inferior; R7 y R8 son de manera independiente alquilo, y ligados juntos forman un anillo de 6 eslabones monoc í c 1 ico o benzofus ionado caracterizado porque uno de R4p, R50 o R60 debe ser un heterocíclico ligado mediante enlace carbono - ca bono ; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3a, o R4ct debe ser carboxi.
23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en la cual: R2a, R3a, R4a, R50t y R60t se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y carboxi ; R2P, R3p, R4p, R5P y R6Pse seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro, metoxi , etoxi, propoxi , 3 - ( 1 -morfol ino ) propoxi , 2 - ( 1 - morfo 1 i no ) -etoxi, CH30 (CH2) 20 (CH2) 2- , caracterizado porque uno de R4P, R , ó R6p debe ser un tetrahidrofuran- 2 - i lo o dihidrofuran- 2 - i lo ligado mediante enlace carbono - carbono con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3a, o R4a debe ser carboxi.
24. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4<x, R5a, R6°, R2P, R3p, R4P, R5p y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalqui lo , cicloalquilalquilo, halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo , heteroari 1 - alqui lo inferior, heterocíclico , heterociclil-alquilo inferior, alqui lt ioalqui lo , cicloalquil ioalquilo, ariltio-alquilo inferior, ara lqui 1 - t ioalqu i lo inferior, heteroari 11 io - a lqui lo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, hete roe i c 1 i lalqui 1 - t i oa lqui lo inferior, alquilo inferior - S ( 0 ) - a lqui lo inferior, alquilo inferior-S (0) 2-alquilo inferior, ari 1 sulf ini 1 - alqui lo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alqui lo , aminoalquilo, cicloalquilaminoalquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclil -amino - alqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , ciclo-alquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterociclil -alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2 , -OC(R1)2C(0)NHR2, -OC (R1) 2C (0)N(R2) 2, -OC (R1) 2C (O) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquil-amino, cicloalquilamino, arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , hetero-aralquilamino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N(R2)C(0)R2, -NHC(0)0R2, NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHSO2R2, -NHS02NR7R8, -N(C(0)NHR )2, -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC(0)NR7R8 , -NHC(0)N(R2)2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio, halogenoalquiltio , ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo , -SC (R1) 2C (O) OH, -SCÍR^zCtOOR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (0) R2 , -SR2, -S02MHC (O) NHR2 , -S02NHC(0)N(R2)2, -S02NHC (O) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi , -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (0) R2 , -C(0)NHC(0)NHR2, -C (0) NHC (O) N (R2) 2 , -C (0) NHC (O) NR7R8 , -C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02N ( R2 ) , -C(0)NHS02NR7R8, -C (CH3) 2C (O) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi-alquilo, al coxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cic loalqui lo , arilo, hetero-arilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , a lcoxi carboni 1 o , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado; caracterizado porque uno de R4(5( R5|} ó R6P debe ser un heterocíel ico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono - carbono , y sólo uno de R2a, R3a, R4a, R5a, o R6a puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C (O) N (R2 ) 2 , -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) HR2 , -C (O)NHC (0) N (R2) 2 , - C ( 0 ) NHC ( 0 ) NR7R8 , -C (0) NHS02NHR2 , - C ( 0 ) NHS02N ( R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8, -C (0) H (O) R2 , -C (0) NHS02R2 ; en los cuales todos los sust tuyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i cloa lqu lo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR R8, y -C(0)N(R2)2.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, Rsa, R2p, R3p, R4P, R53 y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , cicloalquilalquilo, halógeno-alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, het eroc í c 1 i co , heteroc i c 1 i 1 - alqui lo inferior, alqui lt ioalqui lo , cicloalquiltioalquilo , ariltio-alquilo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heteroc icl i 1tio - alqui lo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inf erior - S ( O ) 2 - alqui lo inferior, arilsulfinil-alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (O) alqui lo , amino-alquilo, c i c loa lqu i laminoalqui lo , ar i lamino - a lqui lo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, heterociclil -amino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo, alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - ( O ( CH2 ) 2 ) 1-3 -0-alquilo inferior, polioxialquileno , cicloalquiloxi , cicloalqui lalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (O) OH, -OC (R1 ) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2, -OC (R1) 2C (O) NHR2 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialqui lamino ( cic loalqui lamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino, heteroaralquilamino, heterociclil-amino, he eroc ic 1 i 1 - a lqui 1 amino , - NHR2 , ( R2 ) 2 , -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, - NHC ( 1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (0) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC(0)NHR ( -NHC ( 0 ) NR7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclóalquiltio, c i c loa lqui lal qui 1t io , halogenoalquilt io , ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquil -tio, heteroc ic 1 i 11 io , heterocicl i la lqui 11 io , alquil-sulfonilo, ari 1 sul foni lo , halogenoalqui 1 sul foni lo , -SC (R1) 2C (0) OH, -SC (R1) 2C (0) OR2 , -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , - S02NHC ( 0 ) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2, -S02NHC (O) N (R2) 2 , - S02NHC (O) NR7R8 , ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2( -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( O ) NHC ( O ) R2 , -C (O) HC (0) HR2 , - C ( 0 ) NHC ( O ) N ( R2 } 2 , - C ( 0 ) NHC ( O ) R7R8 , -C (0) NHS02R2 , - C ( 0 ) NHS02NHR2 , - C ( O ) NHS02 ( R2 ) , -C (O) NHS02NR7R8, y - C ( CH3 ) 2C ( O ) OH , - ( CH2 ) yC ( O ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalquilo , -NR7 8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalquilo, -NR R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi alqui lo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialquilo , heterocíclico , amino, aminoalqui lo , - NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , al coxi carboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocí clico , bicíclico, tricíclico o benzofus ionado ; caracterizado porque uno de R4|S, RsP ó R613 debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2CC, R3 , R4a, R5(X, o R6ct puede ser -0CH3; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3a, o R4Ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de tiol, - SC ( R1 ) 2C ( 0 ) OH , -SC (R1) 2C (0) OR2, -SCH2C(0)0H, SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( 0 ) R2 , -SR2, - S02NHC ( O ) NHR , -S02NHC (0) N (R2) 2 , -S02NHC (O) NR7R8 ; en los cuales todos los sustituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2ct, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3p, R4P, R5p y Rsp se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halogenoalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, heterocí el ico , hetero-ciclil -alquilo inferior, alquiltioalquilo , cicloalquiltio-alquilo, ari 1 t io - alqui lo inferior, aralquil-tioalquilo inferior, het eroar i 11 io - a lqu i lo inferior, he t eroara lqu i 1 - t ioa lqui lo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heteroc ic 1 i la lqui 1 - 1 ioalquilo inferior, alquilo infer ior- S (O) - alqui lo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, ari 1 sul foni 1 - alqui lo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo, aminoalquilo , cicloalqui lamino-alquilo, arilamino-alquilo inferior, heteroari lamino -alquilo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui 1 eno , c i c loalqui loxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, - OC (R1 ) 2C (O) OH , -OC (R1) 2C (O) OR2 , -OC (R1) 2C (O) NH2 , -OC (R1) 2C (O) NHR2 , OC ( R1 ) 2C ( O ) N ( R2 ) 2 , -OC (R1) 2C (0) R7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialquilamino , cicloalquilamino , arilamino, aralqui lamino , heteroaril-amino, heteroaralqui lamino , heterociclilamino, hetero-Ciclilalquilamino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, - N ( R2 ) C ( O ) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, -NHC (0) NHR2 , -NHC(0)NR7R8 , - NHC ( 0 ) N ( R2 ) 2 , tiol, alquiltio, cicloalquiltio, cicloalquil-alquiltio, halogenoalquiltio, ariltio, aralquiltio, heteroariltio , heteroaralquiltio , heterocicliltio, heterocicl ilalqui ltio , alquilsul foni lo , arilsulfonilo, halogenoalquilsulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(O)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( 0 ) R2 , -SR2, - S02NHC ( 0 ) NHR2 , -S02NHC(0)N(R2)2, -S02NHC(0)NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, - C ( O ) NHC ( O ) R2 , -C (O) NHC (O) NHR2, - C ( O ) NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (O) NHS02R2 , -C (O) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C(0)NHS02NR7R8, - C ( CH3 ) 2C ( O ) OH , y - ( CH2 ) yC ( O ) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2, - P03H2 , -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , het eroc í c 1 i co , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocí el ico , arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heteroc í clico , amino, aminoalquilo, - NR7R8 , alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R3, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, hete roe í c 1 i co , arilalquilo, hetero-arilalquilo , y heterociclil-alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7RB, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R7 Y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado; caracterizado porque uno de R4P, R5(5 ó R6p debe ser un heterocí clico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2ct, R3a, R4a, R5a o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2ct, R3CC, o R CI se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8 , -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, - N ( R2 ) C ( O ) R2 , -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2, -NHC ( O ) NHR2 , NHC(0)NR7R8 , y - NHC ( O) N ( R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2p, R3"3, R4P, R5p y R6p se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, cic loalqui lalqui lo , halogenoa lqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico , heterociclil-alquilo inferior, alqui 1t ioalqui lo , cicloalquiltioalquilo, ariltio-alquilo inferior, aralqui 1 - 1 ioalqui lo inferior, heteroari lt io - alqui lo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heteroc i c 1 i lalqui 1 - 1 ioalqui lo inferior, alquilo inferior-S (O) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfinil -alquilo inferior, arilsulfonil-alquilo inferior, -C(0)R2, R2C ( 0) alqui lo , aminoalquilo , cicloalqui laminoalqui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroari lamino - a lqui lo inferior, heterociclilamino-alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialqui lo , alditol, carbohidrato, poliol - alqui lo , alcoxi, alcoxi inferior, - (0 (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, polioxialquileno, cicloalquiloxi , cicloalquil-alcoxi, halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, hetero-ariloxi, heteroarilalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , heterocicl il -alcoxi inferior, - 0C ( R1 ) 2C (0) OH , - 0C ( R1 ) 2C ( 0 ) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2 , -0C (R1) 2C (0) NHR2 , 0C (R1) 2C (O)N(R2) 2, -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialqui lamino , cicloalquilamino , arilamino, aralquil-amino, heteroarilamino , heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (0) R2, -NHC(0)0R2, -NHC(0)SR2, - NHS02NHR2, -NHS02R2, NHS02NR7R8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR S02R2, -NHC ( 0 ) NHR2 , -NHC (0) NR7R8, -NHC (0) N (R2) 2, tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, cicloalquilalquiltio , halogenoalquiltio , ariltio, aralquiltio, heteroariltio, heteroaralquiltio, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, halogenoalqui lsulfoni lo , -SC (R1) 2C (0) OH, -SC (R1) 2C (0) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC ( O ) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , - S02NHC ( O ) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol - 5 - i lo , carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R )2, -C(0)NR7R8, -C(0)NHC(0)R2, -C (0) NHC (O) NHR2 , -C (O)NHC (O)N(R2) 2, -C (0) HC (O) R7R8 , - C ( O ) NHS02R2 , - C ( O ) NHS02NHR2 , - C ( 0 ) NHS02N ( R2 ) , -C (0) NHS02NR7Rs , - C ( CH3 ) 2C (O) OH , - (CH2)yC(0)0H, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, -P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opc iona lment e con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi , hidroxia 1 qu i lo , heterocíclico , atnino, amino-alquilo, -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxi -alqui lo , alcoxicarbonilo , -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ,- R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroaril-alquilo, y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi , oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo , alcoxicarbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (0) N (R2) 2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclóalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heterociclilalquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c icloalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, -C(0)NR R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusi onado ; caracterizado porque uno de R4P, RsP ó RsP debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2C1, R3 , R4a, R5a o R6a puede ser -OCH3; con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de -0C (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (0) NH2, OC (R1) 2C (O) NHR2 , -0C (R1) 2C (0) N (R2) 2 , -0C (R1) 2C (O) NR7R8 ; en los cuales todos los sust ituyentes R1 , R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoa lqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, Rsa, R2P, R3P, R4p, R5p y ReP se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, ci cloalqui lalqui lo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterociclil-alquilo inferior, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalqui lo , ariltio-alquilo inferior, aralquil -tioalquilo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, heteroaralquil -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, heterociclilalquil-tioalquilo inferior, alquilo inferior-S(0) -alquilo inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, ari 1 sul f ini 1 - alqui lo inferior, ari 1 sul foni 1 -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo , aminoalqui lo , cicloalquilaminoalqui lo , ari lamino - alqui lo inferior, heteroarilamino-alquilo inferior, he eroc i el i lamino -alquilo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , c i c loalqui loxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroari lalcoxi , heteroaril -alcoxi inferior, heterocicliloxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2 , -OCÍR1) 2C (0)NH2, -0C (R1) 2C (0) NHR2 , -OC (R1) 2C (0) N (R2) 2 , -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialqui lamino , c icloalqui lamino , arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralquilamino, hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, - NR7R8 , - NHC ( R1 ) 2C ( 0 ) OH , -NHC (R1 ) 2C ( O ) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2, -NHC(0)0R2, -MHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, - NHS02NR7R8 , -N (C (O) NHR2 ) 2 , -NR2S02R2 , -NHC (O) NHR2 , -NHC (O) NR7R8 , -NHC (O) N (R2) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, c ic loa 1 qui lalqui 11 io , ha logenoalqui 11 io , ariltio, aralqui 1 t io , heteroariltio , hetero-aralquiltio, heterocicliltio , heterociclilalquiltio, alqui 1 sul foni lo , arilsulfonilo, halogenoalquil -sulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1 ) 2C (O) OR2 , - SCH2C (O) OH , -SCF2C(0)OH, -S02NH2 -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (0) NHR2 , - S02NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , -S02NHC (0) NR7R8, ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)0R2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (0) NHC (O) R2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) NHR2 , -C (0) NHC (0) N (R2) 2, -C (0) NHC (0) NR7R8 , - C ( 0 ) NHS02R2 , -C (0) NHS02NHR2 , - C ( 0 ) NHS02N ( R2 ) , - C ( 0 ) NHS02NR7R8 , -C (CH3) 2C (0) OH, - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, - P02H2, -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxi-alquilo, heterocíclico , amino, aminoalqui lo , - R7R8 , alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y - C ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalqui lo , arilo, hetero-arilo, heterocí clico , arilalquilo, heteroarilalqui lo , y heterociclilalquilo, en los cuales; todos pueden estar sustituidos opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroc í el ico , arilalquilo, heteroari lalqui lo , y heterociclilalquilo, de los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíel ico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8; y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, bicíclico, tricíclico o benzofusionado ; caracterizado porque uno de R (3, Rsp ó R6p debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono-carbono, y sólo uno de R2Q, R3a, R4ct( R5ct o R6ct puede ser -OCH3; con la condición que R2<x y R3a tomados juntos o R3 y R4< tomados juntos o R4CI y R5a tomados juntos, o R2|J y R3P tomados juntos o R3P y R4P tomados juntos o R4(i y RsP tomados juntos forman un heterocíclico o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más de alcoxicarbonilalquilo, carboxialqui lo , hidroxialquilo o aminoalquilo y sustituido opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxi, alquilo, carboxi, hidroxialquilo, carboxialqui lo , amino, ciano, alcoxi, alcoxicarbonilo, acilo, oxo , -NR7R8, y halógeno; y con la condición que por lo menos uno de R2a, R3a, o R4ct se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C(0)NHC(0)NHR2, -C (O) NHC (0) N (R2 ) 2 , - C ( O ) NHC ( 0 ) NR7R8 , -C (O) NHS02NHR2 , -C (0) NHSO2N [R2) , -C(0)NHS02NR7R8, -C(0)NHC(0)R2, -C(0)NHS02R2, -C (CH3) 2C (O) OH, - ( CH2 ) yC (O) OH , en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, tiol, -SC(R1)2C(0)0H, -SC (R1) 2C (0) OR2, -SCH2C(0)0H, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8 , - S02NHC ( O) R2 , -SR2, -S02NHC (0) NHR2 , -S02NHC (O) N (R2) 2 -S02NHC (0) NR7R8, -OC (R1) 2C (O) OH, OC (R1) 2C (O) OR2 , - OC ( R1 ) 2C ( O ) NH2 , -OC (R1) 2C (0) NHR2 , -OC(R1)2C(0)N(R2)2, OC (R1 ) 2C (O) NR7R8 , amino, -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2, -NHC(0)R2, -N (R2 ) C (O) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHSO2NHR2, -NHSO2R2, -NHS02NRR8, -N (C (O) NHR ) 2 , -NR2S02R2, -NHC (O) NHR2 , -NHC ( 0 ) NR7R8 , y NHC ( 0 ) N ( R2 ) 2 ; en los cuales todos los sustituyentes R1, R , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalqui lo , acilo, hidroxi , hidroxi -alquilo, het eroc í c 1 i co , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o su sal o éster farmacéuticamente aceptable, en el cual: R2a, R3a, R4a, R5a, R6a, R2P, R3P, R4P, RsP y R6P se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, cic loalqui lo , c icloalqui lalqui lo , halogenoalqui lo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril -alquilo inferior, heterocíclico, heterocicl i 1 -alqui lo inferior, alqui 1 t ioalqui lo , c ic loalqui 1 t i oalqui lo , ariltio-alquilo inferior, aralqui 1 - t ioa lqu i lo inferior, heteroariltio-alquilo inferior, het eroaralqui 1 -tioalquilo inferior, heterocicliltio-alquilo inferior, het eroc ic 1 i lalquil - 1 ioalqui lo inferior, alquilo inf erior - S ( O ) - alqui 1 o inferior, alquilo inferior-S (O) 2-alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, arilsulfonil -alquilo inferior, -C(0)R2, R2C (0) alquilo , aminoalqui lo , cicloalqui laminoalqui lo , arilamino-alquilo inferior, heteroari lamino - alqui lo inferior, heteroe i c 1 i lamino- a lqui lo inferior, hidroxilo, hidroxialquilo , alditol, carbohidrato, poliol-alquilo, alcoxi, alcoxi inferior, - (O (CH2) 2) 1-3-O-alquilo inferior, pol ioxialqui leño , cicloalquiloxi , cicloalquilalcoxi , halogenoalcoxi , ariloxi, arilalcoxi, heteroari loxi , heteroarilalcoxi , heteroari 1 - alcoxi inferior, heterocicl i loxi , heterociclilalcoxi , hetero-ciclil-alcoxi inferior, -0C (R1) 2C (0) OH, -0C (R1) 2C (O) OR2 , -0C (R1) 2C (O) NH2 , -0C (R1) 2C (O) NHR2 , -OC (R1) 2C (O) N (R2) 2 , -0C (R1) 2C (0) NR7R8 , amino, alquilamino, acilamino, dialqui lamino , c i c loalqui lamino , arilamino, aralquil-amino, heteroari lamino , heteroaralqui lamino , hetero-ciclilamino, heterociclilalquilamino , -NHR2, N(R2)2, -NR7R8, -NHC (R1) 2C (O) OH, -NHC (R1) 2C (0) OR2 , -NHC(0)R2, -N (R2) C (O) R2, -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2, -NHS02NR7R8, -N (C (O) NHR2) 2 , -NR2S02R2, - NHC ( O ) NHR2 , -NHC ( O ) NR7R8 , NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , tiol, alquiltio, ciclo-alquiltio, c i c 1 oalqui lalqui 1 t io , halogenoalqui 1 t io , ariltio, aralquiltio, hete roari 1 io , hetero-aralquiltio, heterocicliltio , heterociclilalquiltio, alqui 1 sul f oni lo , arilsulfonilo , halogenoalquil -sulfonilo, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC (R1) 2C (O) OR2 , -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)OH, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, - S02NR R8 , -S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , - S02NHC ( O ) N ( R2 ) , -S02NHC (O) NR7R8 , ácido sulfónico, sulfonato, sulfato, ácido sulfínico, ácido sulfénico, ciano, tetrazol-5-ilo, carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C (O) NHC (O) R2 , -C (O) NHC (O) HR2 , - C ( O ) HC ( O ) N ( R ) 2 , -C (O) NHC (O) NR7R8 , - C ( O ) NHS02R2 , - C ( O ) NHS02NHR2 , -C (O) NHS02N (R2) , -C (O) NHS02NR7R8 , - C ( CH3 ) 2C ( O ) OH , - (CH2) yC (O) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, o 6, -P02H2 -P03H2, -P(R2)02H, y fosfato, de los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, c i c loalqui lo , acilo, hidroxi, hidroxi -alquilo, heterocí clico , amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo , ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR R8, y - C ( O ) N ( R2 ) 2 ; R1 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior, carbociclo, cicloalquilo, arilo, hetero-arilo, heterocíclico , arilalquilo, heteroarilalquilo , y heterocicl i lalqui lo , en los cuales todos pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo , alcoxicarboni lo , -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2; R2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo inferior, alquenilo, alquinilo, carbociclo, ciclo-alquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, arilalquilo, heteroarilalquilo, y heterociclil -alquilo, en los cuales todos pueden estar sustituidos con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocíclico, amino, aminoa lqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialquilo, alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y - C (O ) N (R2 ) 2 ; R7 y R8 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de alquilo, alquenilo y arilo y ligados juntos forman un anillo de 4 a 12 eslabones monocíclico, biciclico, tricíclico o benzofusionado; caracterizado porque uno de R4P, R5p ó Rsp debe ser un heterocíclico o heteroarilo ligado mediante enlace carbono- carbono , y sólo uno de R2a, R3ct, R4ct, R5A o R6Gt puede ser -OCH3; con la condición que R2 y R3CC tomados juntos o R3a y R4CT tomados juntos o R4ct y R5A tomados juntos o R2P y R3P tomados juntos o R3(3 y R P tomados juntos o Rp y R5P tomados juntos forman un anillo de 5 o 6 eslabones que contiene un nitrógeno, el cual puede estar sustituido opc ionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, cicloalquilo, acilo, hidroxi, hidroxialqui lo , heterocíclico , amino, aminoalquilo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi , carboxialquilo, alcoxi -carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C (O) N (R2) 2 ; con la condición que R2a, R3a, R4a, R5a o R6a, R2P, R3p, R4(J, R5P y R6P no pueden ser -OC ( R1 ) 2C ( O) OH ; y con la condición que por lo menos uno de R2 , R3a, o R4a se debe seleccionar a partir del grupo que consiste de ciano, tetrazol - 5 - ilo , carboxi, -C(0)OR2, -C(0)NH2, -C(0)NHR2, -C(0)N(R2)2, -C(0)NR7R8, -C(0)NHC(0)NHR2, -C (0) NHC (0) N (R2) 2 , - C ( O ) NHC ( O ) NR7R8 , -C (O) NHS02NHR2 , -C (O) HS02N (R2) , -C (O) NHS02NR7R8, -C(0)NHC(0)R2, -C (0)NHS02R2, -C (CH3 ) 2C (O) OH, - ( CH2 ) yC (0) OH, en el cual "y" es 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, tiol, -SC (R1) 2C (O) OH, -SC(R1)2C(0)OR2, -SCH2C(0)OH, -SCF2C(0)0H, -S02NH2, -S02NHR2, -S02N(R2)2, S02NR7R8, - S02NHC (O) R2 , -SR2, -S02NHC (O) NHR2 , -S02NHC (0) N (R2) 2 , - S02NHC ( 0 ) NR7R8 , - OC (R1) 2C (O) OH, -0C (R1) 2C (0) OR2, -OC (R1) 2C (0) NH2 , - OC ( R1 ) 2 C ( 0 ) NHR2 , -OC (R1) 2C (0)N (R2) 2, -OC (R1) 2C (0)NR7R8, amino, -NHR2, N(R2)2, NR7R8, -NHC (R1) 2C (0) OH, -NHC (R1) 2C (O) OR2, -NHC(0)R2, -N ( R2 ) C ( 0) R2 , -NHC(0)OR2, -NHC(0)SR2, -NHS02NHR2, -NHS02R2 , -NHS02NRR8, -N (C (0) NHR2) 2 , -NR2S02R2, - NHC ( O ) NHR2 , -NHC ( 0 ) NR7R8 , y - NHC ( O ) N ( R2 ) 2 , en los cuales todos los sust ituyentes R1, R2 , R7 y R8 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más que se seleccionan a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo, alquilo inferior, alquenilo, cicloalquilo , acilo, hidroxi, hidroxi-alquilo, heterocí clico, amino, aminoalqui lo , -NR7R8, alcoxi, oxo, ciano, carboxi, carboxialqui lo , alcoxi-carbonilo, -C(0)NR7R8, y -C(0)N(R2)2.
30.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 O 29, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables .
31. - Un método para el tratamiento profiláctico de un trastorno inflamatorio, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 O 29.
32. - El método de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es artritis.
33.- El método de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es artritis reumatoide.
34. - El método de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es asma.
35. - El método de la reivindicación 31, en el cual el tratamiento es modificar la enfermedad para el tratamiento de artritis reumatoide.
36. - El método de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es rinitis alérgica.
37. - El método de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
38. - El método de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es aterosclerosis .
39. - El método de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es restenosis.
40. - Un método para inhibir la expresión de VCAM-1, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o 29.
41. - El uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o 29, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un trastorno inflamatorio.
42. - El uso de la reivindicación 41, en el cual el trastorno es artritis.
43.- El uso de la reivindicación 41, en el cual el trastorno es artritis reumatoide.
44. - El uso de la reivindicación 41, en el cual el trastorno es asma.
45. - El uso de la reivindicación 41, en el cual el tratamiento es modificar la enfermedad para el tratamiento de artritis reumatoide .
46. - El uso de la reivindicación 41, en el cual el trastorno es rinitis alérgica.
47. - El uso de la reivindicación 41, en el cual el trastorno es enfermedad pulmonar obstructiva crónica .
48. - El uso de la reivindicación 31, en el cual el trastorno es aterosclerosis .
49. - El uso de la reivindicación 41, en el cual el trastorno es restenosis.
50. - Un uso del compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o 29, en la fabricación de un medicamento para inhibir la expresión de VCAM-1.
MXPA04005864A 2001-12-19 2002-12-19 Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades. MXPA04005864A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34203401P 2001-12-19 2001-12-19
US38648202P 2002-06-05 2002-06-05
PCT/US2002/041336 WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2002-12-19 Chalcone derivatives and their use to treat diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04005864A true MXPA04005864A (es) 2004-10-29

Family

ID=26992787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04005864A MXPA04005864A (es) 2001-12-19 2002-12-19 Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7094801B2 (es)
EP (1) EP1465854A4 (es)
JP (1) JP2005516941A (es)
CN (1) CN1596240A (es)
AU (1) AU2002360763A1 (es)
BR (1) BR0215240A (es)
CA (1) CA2470931A1 (es)
HU (1) HUP0500165A2 (es)
IL (1) IL162533A0 (es)
MX (1) MXPA04005864A (es)
RU (1) RU2004121898A (es)
TW (1) TW200303302A (es)
WO (1) WO2003053368A2 (es)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0500165A2 (en) 2001-12-19 2006-09-28 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
AU2003303239A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives
ATE405840T1 (de) 2002-12-19 2008-09-15 Scripps Research Inst Zusammensetzungen und verfahren zur stabilisierung von transthyretin und zur hemmung von transthyretin-fehlfaltung
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
WO2004108094A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-16 Atherogenics, Inc. Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
EP1768968A1 (en) * 2004-05-20 2007-04-04 Foldrx Pharmaceuticals, Inc. 2-((hetero) aryl)-benzoxazole compounds and derivatives, compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding
US20060063828A1 (en) * 2004-06-28 2006-03-23 Weingarten M D 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0511834A (pt) 2004-07-14 2008-01-08 Ptc Therapeutics Inc métodos por tratar hepatite c
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
NZ553329A (en) 2004-07-22 2010-09-30 Ptc Therapeutics Inc Thienopyridines for treating hepatitis C
US8802721B2 (en) 2005-01-25 2014-08-12 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
JP2006316027A (ja) * 2005-05-16 2006-11-24 Mitsui Chemicals Inc １，３−ジアルキル−２−イミダゾリジノン及びその精製方法
CN100336797C (zh) * 2005-08-19 2007-09-12 浙江大学 四取代查耳酮衍生物及制备方法和用途
US20080280891A1 (en) * 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
AU2007271734B2 (en) 2006-07-05 2012-03-29 Certa Therapeutics Pty. Ltd. Therapeutic compounds
EP2074223A4 (en) * 2006-09-15 2010-03-10 Foldrx Pharmaceuticals Inc TEST PROCEDURE FOR THE DETECTION OF PROTEINS IN THE NATIVE CONDITION AND FOR THE IDENTIFICATION OF THE STABILITY OF PROTEINS IN THE NATIVE CONDITION MODULATING COMPOUNDS
BRPI0718310A2 (pt) 2006-10-17 2013-11-19 Stiefel Laboratories Metabólitos de talarozol
WO2008055945A1 (en) 2006-11-09 2008-05-15 Probiodrug Ag 3-hydr0xy-1,5-dihydr0-pyrr0l-2-one derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase for the treatment of ulcer, cancer and other diseases
US9126987B2 (en) 2006-11-30 2015-09-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase
KR20090114427A (ko) * 2007-01-31 2009-11-03 바이오액티브스, 인코포레이티드 포유류에서 １５-Ｆ２ｔ-ＩｓｏＰ의 수준을 감소시키는 방법
CN101668525A (zh) 2007-03-01 2010-03-10 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰环化酶抑制剂的新用途
EP2142514B1 (en) 2007-04-18 2014-12-24 Probiodrug AG Thiourea derivatives as glutaminyl cyclase inhibitors
KR101593708B1 (ko) * 2007-12-21 2016-02-12 피브로테크 세라퓨틱 피티와이 엘티디 항섬유증 제제의 할로겐화 유사체
CN102438988B (zh) * 2009-04-21 2015-06-24 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为hsp90抑制剂的间苯二酚衍生物
WO2011009826A2 (en) 2009-07-21 2011-01-27 ADAMED Sp.z o.o. Novel chalcone derivatives with cytotoxic activity
SG178953A1 (en) 2009-09-11 2012-04-27 Probiodrug Ag Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
US9062076B2 (en) 2009-10-22 2015-06-23 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
WO2011086412A2 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 Council Of Scientific & Industrial Research Imidazolone-chalcone derivatives as potential anticancer agent and process for the preparation thereof
ES2586231T3 (es) 2010-03-03 2016-10-13 Probiodrug Ag Inhibidores de glutaminil ciclasa
DK2545047T3 (da) 2010-03-10 2014-07-28 Probiodrug Ag Heterocycliske inhibitorer af glutaminylcyclase (QC, EC 2.3.2.5)
WO2011131748A2 (en) 2010-04-21 2011-10-27 Probiodrug Ag Novel inhibitors
ES2570167T3 (es) 2011-03-16 2016-05-17 Probiodrug Ag Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa
WO2013019978A1 (en) * 2011-08-03 2013-02-07 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Portland State University Fluorescence detection of cysteine and homocysteine
CA2847293C (en) 2011-09-16 2017-03-28 Richard Frederic Labaudiniere Solid forms of a transthyretin dissociation inhibitor
EP2797597B1 (en) 2011-12-28 2020-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
PE20221914A1 (es) 2011-12-28 2022-12-23 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos de benzaldehido sustituidos y metodos para su uso en incrementar la oxigenacion del tejido
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2014086697A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted thiazole compounds
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
AU2014237330A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
KR101971385B1 (ko) 2013-03-15 2019-04-22 글로벌 블러드 테라퓨틱스, 인크. 헤모글로빈 조정을 위한 화합물 및 이의 용도
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
AU2015214182B2 (en) 2014-02-07 2020-04-30 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorphs of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1H-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
CN103755541B (zh) * 2014-02-19 2015-09-02 厦门大学 一类查尔酮衍生物及其制备方法和用途
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
MA43373A (fr) 2015-12-04 2018-10-10 Global Blood Therapeutics Inc Régimes posologiques pour 2-hydroxy-6-((2- (1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)méthoxy)benzaldéhyde
TWI663160B (zh) 2016-05-12 2019-06-21 全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
CN106279082B (zh) * 2016-08-02 2019-02-01 浙江大学 取代的呋喃查耳酮类衍生物及其制备方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
CN110546133A (zh) 2017-02-03 2019-12-06 塞尔塔治疗有限公司 抗纤维化化合物
PL232668B1 (pl) * 2017-07-31 2019-07-31 Univ Przyrodniczy We Wroclawiu 2’-Amino-4-karboksychalkon i sposób otrzymywania 2’-amino- -4-karboksychalkonu.
PL232667B1 (pl) * 2017-07-31 2019-07-31 Univ Przyrodniczy We Wroclawiu 3’-Amino-4-karboksychalkon i sposób otrzymywania 3’-amino- -4-karboksychalkonu
PL3461819T3 (pl) 2017-09-29 2020-11-30 Probiodrug Ag Inhibitory cyklazy glutaminylowej
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
CN108440278B (zh) * 2018-03-07 2021-01-12 中国计量大学 一种二羧基查尔酮类化合物及其在制备抗炎药物中的应用
WO2020072377A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Global Blood Therapeutics, Inc. Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease
CN109651226B (zh) * 2019-01-22 2022-06-07 中美（河南）荷美尔肿瘤研究院 一种查尔酮吲哚衍生物、其制备方法及应用
CN109705017B (zh) * 2019-01-22 2022-09-20 中美（河南）荷美尔肿瘤研究院 一种查尔酮吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用
KR20220045189A (ko) 2019-08-12 2022-04-12 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 위장관 기질 종양을 치료하는 방법
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
EP4327827A3 (en) 2019-12-30 2024-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Amorphous kinase inhibitor formulations and methods of use thereof
JP2023509628A (ja) 2019-12-30 2023-03-09 デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー １－（４－ブロモ－５－（１－エチル－７－（メチルアミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，６－ナフチリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル）－３－フェニル尿素の組成物
CN114105753B (zh) * 2021-09-17 2024-02-20 温州医科大学 漆黄素衍生物及其在制备抗炎药物中的应用
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787838R (fr) * 1971-08-25 1973-02-22 Delalande Sa Nouveaux derives du cinnamoyl-5 benzofuranne, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2175634A1 (en) 1972-03-16 1973-10-26 Delalande Sa Carboxymethoxybenzofurans derivs - analgesic antiinflammatory hypotensive activity etc
FR2217001B2 (es) 1973-02-12 1976-03-12 Delalande Sa
JPS5297950A (en) * 1976-02-13 1977-08-17 Taisho Pharmaceut Co Ltd Chalconeether derivatives
US4522811A (en) * 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE3415033C2 (de) * 1983-04-20 1986-04-03 Hitachi Chemical Co., Ltd. 4'-Azidobenzal-2-methoxyacetophenon, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende photoempfindliche Masse
JPS6310720A (ja) 1986-07-01 1988-01-18 Nippon Kayaku Co Ltd ５−リポキシゲナ−ゼ阻害剤および抗アレルギ−剤
DE3627673A1 (de) * 1986-08-14 1988-02-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxyethyl-azol-derivate
US4794205A (en) 1986-12-10 1988-12-27 Hoechst Celanese Corporation Method for producing alkenylthiophenols and their esters
US4904697A (en) * 1987-04-09 1990-02-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Controlling the growth of certain tumor tissue with chalcone derivatives
EP0307762A1 (de) 1987-09-16 1989-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Acrylsäureamide und ihre Verwendung als Fungizide
US5217999A (en) * 1987-12-24 1993-06-08 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Styryl compounds which inhibit EGF receptor protein tyrosine kinase
KR0139296B1 (ko) * 1988-11-21 1998-05-15 가와무라 시게꾸니 칼콘 유도체 및 그 제조 방법
FR2663633B1 (fr) * 1990-06-22 1994-06-17 Adir Nouvelles chalcones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5155250A (en) * 1990-07-05 1992-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols as antiatheroscerotic agents
CA2051501C (en) 1990-09-20 2004-02-17 Robert J. Dinerstein 1-phenyl-3-phenyl-2-propyne-1-ones as calcium uptake inhibitors
JPH04217621A (ja) 1990-10-01 1992-08-07 Shiseido Co Ltd 化粧料
US6159988A (en) * 1992-01-16 2000-12-12 Hoeschst Aktiengesellschaft Arylcycloalkyl derivatives, their production and their use
JPH0692950A (ja) 1992-09-16 1994-04-05 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd エポキシ化合物の製造方法
JPH06116206A (ja) 1992-10-02 1994-04-26 Morinaga Milk Ind Co Ltd カルコン誘導体及びその用途
US5380747A (en) 1992-10-30 1995-01-10 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5783596A (en) * 1992-10-30 1998-07-21 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5807884A (en) * 1992-10-30 1998-09-15 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
WO1995015760A1 (en) 1993-12-10 1995-06-15 Merrell Pharmaceuticals Inc. Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols
FR2713635B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
JPH07330814A (ja) 1994-06-06 1995-12-19 Hitachi Chem Co Ltd 光開始剤、感光性組成物、感光材料及びレリーフパターンの製造法
ES2155136T3 (es) 1994-09-13 2001-05-01 Monsanto Co Nuevas benzotiepinas que tienen actividad como inhibidores del transporte de acido biliar iliaco y la captacion de taurocolato.
IT1271301B (it) * 1994-12-20 1997-05-27 Indena Spa Calconi naturali e sintetici e loro esteri ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno e formulazioni che li contengono
DE4446329A1 (de) 1994-12-23 1996-06-27 Basf Ag Salze aromatischer Hydroxylverbindungen und deren Verwendung als Glanzbildner
KR960022486A (ko) 1994-12-29 1996-07-18 김준웅 신규 티아졸리딘-4-온 유도체
DE19500838A1 (de) * 1995-01-13 1996-07-18 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,5-Diarylpyrazolen
US5786355A (en) * 1995-04-13 1998-07-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
US5792787A (en) 1995-06-07 1998-08-11 Emory University Treatment for atherosclerosis and other cardiovascular and inflammatory diseases
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
WO1997033882A1 (en) 1996-03-11 1997-09-18 G.D. Searle And Co. Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5608095A (en) * 1996-04-30 1997-03-04 Hoechst Marion Roussel, Inc. Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
HRP970330B1 (en) * 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19648793A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Basf Ag Neue Benzamide und deren Anwendung
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
CN1255864A (zh) 1997-03-11 2000-06-07 G·D·瑟尔公司 使用回肠胆汁酸传输抑制苯并硫杂环庚三烯和HMGCo-A还原酶抑制剂的组合疗法
NZ528906A (en) 1997-05-14 2005-06-24 Atherogenics Inc Compounds and methods for the inhibition of the expression of VCAM-1
US6423740B1 (en) * 1997-06-19 2002-07-23 Indena S.P.A. Chalcones having antiproliferative activity
EP0996432A2 (en) 1997-06-26 2000-05-03 Statens Seruminstitut Biologically active 1,3-bis-aromatic-prop-2-en-1-ones, 1,3-bis-aromatic-propan-1-ones, and 1,3-bis-aromatic-prop-2-yn-1-ones
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
GT199900147A (es) * 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) * 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) * 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
JP3955180B2 (ja) 1998-09-25 2007-08-08 ファルマシア・コーポレーション コレステリルエステル伝達タンパク質活性を阻害するのに有用な（Ｒ）−キラルなハロゲン化された１−置換アミノ−（ｎ＋１）−アルカノール
CA2345108A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP2002533411A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するための組み合わせ
JP2003522733A (ja) 1999-02-11 2003-07-29 コア セラピューティクス，インコーポレイティド Ｘａ因子の阻害剤としてのアルケニルおよびアルキニル化合物
US6677350B1 (en) * 1999-09-22 2004-01-13 Advanced Life Sciences, Inc. Beta-fluoroethyl thiourea compounds and use
HN2000000203A (es) * 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
CA2395191A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-28 Tedman Ehlers Chalcone and its analogs as agents for the inhibition of angiogenesis and related disease states
GB0007401D0 (en) * 2000-03-27 2000-05-17 Cancer Res Campaign Tech Substituted chalcones as therapeeutic compounds
JP2004501147A (ja) * 2000-06-20 2004-01-15 アセロジエニクス・インコーポレイテツド １，３−ビス−（置換フェニル）−２−プロペン−１−オン類およびｖｃａｍ−１媒介障害を治療するためのそれらの使用
CA2428753C (en) * 2000-11-17 2013-05-21 Idenix (Cayman) Limited Methods for inhibiting the transmission of hiv using topically applied substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines
PT1443966E (pt) * 2001-11-15 2007-06-21 Pantarhei Bioscience Bv Método para a prevenção ou tratamento das doenças ginecológicas benignas
HUP0500165A2 (en) 2001-12-19 2006-09-28 Atherogenics Inc Chalcone derivatives and their use to treat diseases
WO2003053359A2 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
AU2003303239A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Atherogenics, Inc. Process of making chalcone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US7094801B2 (en) 2006-08-22
WO2003053368A3 (en) 2003-09-18
CA2470931A1 (en) 2003-07-03
IL162533A0 (en) 2005-11-20
EP1465854A2 (en) 2004-10-13
AU2002360763A1 (en) 2003-07-09
US20040048858A1 (en) 2004-03-11
JP2005516941A (ja) 2005-06-09
WO2003053368A2 (en) 2003-07-03
HUP0500165A2 (en) 2006-09-28
EP1465854A4 (en) 2005-06-08
BR0215240A (pt) 2004-10-26
CN1596240A (zh) 2005-03-16
RU2004121898A (ru) 2006-01-20
TW200303302A (en) 2003-09-01
US20060189549A1 (en) 2006-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04005864A (es) Derivados de charcona y su uso para tratar enfermedades.
US6608101B1 (en) 1, 3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
US7078431B2 (en) 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders
US20040181075A1 (en) Process of making chalcone derivatives
US7202247B2 (en) 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
EP0934307B1 (en) Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
US20110052527A1 (en) Imidazopyridinyl thiazolyl histone deacetylase inhibitors
US6034089A (en) Aryl thiophene derivatives as PDE IV inhibitors
JPH06500557A (ja) ロイコトリエン生合成を阻害するインドール誘導体
US6762176B1 (en) 2-aminopyridine derivatives, their use as medicines and pharmaceutical compositions containing them
JP6175138B2 (ja) 糖尿病の治療に有用なチオフェン誘導体
JPH04504261A (ja) 尿素系リポキシゲナーゼ阻害化合物
JP3465825B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼阻害剤としてのトリアリールエタン誘導体
JPS63183576A (ja) 新規なイミド誘導体
KR960005541B1 (ko) 리폭시게나제 억제 활성을 갖는 아세틸렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
US20060063828A1 (en) 1,2-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US5185363A (en) Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
US20070093453A1 (en) Sulfonamide-substituted chalcone derivatives and their use to treat diseases
JP4505329B2 (ja) カテプシンシステインプロテアーゼ阻害薬
JPS62240639A (ja) ジフエニルメタン化合物類
KR0155556B1 (ko) 치환된 디벤조푸란 및 이것의 사용방법
AU2001268610B2 (en) 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat vcam-1 mediated disorders
WO2017040450A1 (en) Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase
ZA200503708B (en) 1,3-Bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and their use to treat VCAM-1 mediated disorders

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal