KR960005541B1 - 리폭시게나제 억제 활성을 갖는 아세틸렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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더블유. 브룩스 디
오. 스튜어트 앤드류
제이. 커크만 다니엘
에이. 바티아 프라밀라
바샤 앤숴
지. 마틴 조나단
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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
리폭시게나제 억제 활성을 갖는 아세틸렌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본원과 관련된 참조 특허원
본 출원은 1990년 7월 25일자로 출원된 미합중국 특허원 제558,050호의 부분 계속 출원인 계류중인 미합중국 특허원 제684,614호(1991.4.12)의 부분 계속 출원이다.
[기술분야]
본 발명은 리폭시게나제 효소(lipoxygenase enzyme) 억제활성을 갖는 화합물, 당해 화합물의 신규한 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 의학적 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 루코트리엔(leukotriene) 생합성을 억제하는 특정한 치환된 알키닐 우레아 및 하이드록삼산, 당해 화합물들의 신규한 화학적 합성 방법, 당해 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물 및 리폭시게나제 활성 및 루코트리엔 생합성의 억제방법에 관한 것이다.
[발명의 배경]
5-리폭시게나제는 루코트리엔을 생합성시키는 경로에서 첫번째로 공개된 효소이다. 당해 중요한 효소는 대부분의 포유동물의 백혈구 및 유선 세포에서 주로 발견되는 좀 더 제한된 분포를 갖는다. 일반적으로, 5-리폭시게나제는 비활성 형태로 세포 중에 존재하지만, 백혈구가 외부 자극에 감응하는 경우, 세포내 5-리폭시게나제는 재빨리 활성화된다. 당해 효소는 산소 분자의 시스, 시스-1,4-펜타디엔 구조를 갖는 지방산으로의 부가 반응을 촉진시켜 이들을 1-하이드로퍼옥시-트랜스, 시스-2,4-펜타디엔으로 전환시킨다. 루코트리엔 생성물을 생성시키는 5-리폭시게나제 기질인 아라키돈산은 포유동물 세포에서 매우 낮은 농도로 발견되고, 세포의 자극에 감응하여 포스포리파제의 작용을 통해 막 인지질로부터 먼저 가수분해된다. 아라키돈산염에 대한 5-리폭시게나제 작용의 초기 생성물은 5-HETE로 환원되거나 LTA4로 전환될 수 있는 5-HPETE이다. 당해 반응성 루코트린엔 중간체는 효소적으로 LTB4로 수화되거나 트리펩티드 글루타티온에 접합되어 LTC4를 생성시킨다. LTA4는 또한 비효적으로 가수분해되어 LTB4의 2개의 이성체를 형성한다. 연속적인 단백질 분해 절단 단계는 LTC4를 LTD4및 LTE4로 전환시킨다. 추가의 산소화 단계로부터 생성된 기타의 생성물도 문헌에 기술되어 있다. 5-리폭시게나제 캐스케이드(cascade)의 생성물은 종종 10-9몰 내지 10-12몰 농도 범위에서 광범위한 생물학적 효과를 생성시키는 매우 효능있는 물질이다.
5-리폭시게나제 경로의 생성물의 우수한 효능 및 작용의 다양성은 이들이 각종 질병에서 중요한 역할을 담당하는 것을 제안하도록 하였다. 변형된 루코트리엔 대사는 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염 및 통풍, 건선, 성인 순환성 심통증, 염증성 장 질환, 엔도톡신 충격증, 아테롬성 동맥경화증, 허혈 유도된 심근 손상, 및 발작 또는 지망막하 출혈 후의 루코트리엔 형성으로부터 생성된 중추 신경계 병리학을 포함하는 다수의 질병 분야에서 실시되어 왔다.
효소 5-리폭시게나제는 모든 루코트리엔을 생합성시키는 제1단계를 촉진시켜서 당해 효소를 억제시킴으로써 당해 경로의 모든 생성물의 효과의 제한에 근접하도록 한다. 따라사서, 5-리폭시게나제를 억제시키는 화합물들은 루코트리엔이 중요한 역할을 담당하는 상기한 질병의 치료에 유용하다.
니인(Kneen) 등에게 허여된 미합중국 특허 제4,738,986호에는 리폭시게나제 및 사이클로옥시게나제 효소를 억제하는데 유용성을 갖는 N-(3-페녹시신나밀) 아세토하이드록삼산, 이의 염 및 관련된 화합물이 기술되고 청구되어 있다.
살몬(Salmon) 등에게 허여된 유럽 특허원 제0,299,761호에는 리폭시게나제 및 사이클로옥시게나제 활성을 억제시키기 위한 제제로서 유용한 특정한 (치환된 페녹시) 페닐알케닐 하이드록삼산 및 이의 염이 기술되고 청구되어 있다.
[발명의 요약]
중요한 양태에서, 본 발명은 리폭시게나제 효소 활성을 억제시키고, 천식, 알레르기성 비염, 류머티스성 관절염 및 통풍, 건선, 성인 순환성 심통증, 염증성 장 질환, 엔도톡신 충격증, 허혈 유도된 심근 손상, 아테롬성 동맥 경화증, 및 발작 또는 지망막하 출혈 후의 루코트리엔 형성으로부터 생성된 중추 신경계 병리학을 포함하는, 루코트리엔이 역할을 담당하는 알레르기성 및 염증성 질병의 치료에 유용한 특정의 치환된 알키닐렌 화합물을 제공하다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(Ｉ)을 갖는다.
상기식에서, B는 원자가 결합이거나 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬렌 그룹이고, M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 대사에 의한 분리가능한 그룹이며, 첨자 p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단 p 및 q는 둘 다 동일할 수 없다.
p가 1이고 q가 0인 경우, 본 발명의 화합물은 R이 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하이드록삼산의 종류를 포함한다.
p가 0이고 q가 1인 경우, 본 발명의 화합물은 R이 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 및 -NR1R2[여기서 R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 및 알콕시알킬(여기서, 알콕시 부분 및 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시 알킬, 알콕시알킬(여기서, 알콕시 부분 및 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소를 포함한다), 탄소수 2 내지 8의 알카노일, 알킬(카보사이클릭 아릴)(여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소를 포함한다) 및 임의 치환된(카보사이클릭아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 N-하이드록시 아미드 및 우레아 화합물의 종류를 포함한다.
그룹 A는 하기한 치환체(a) 및 (q)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다 :
(a) 탄소수 5 내지 20의 알킬 ; (b) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 ; (c) 임의 치환된 카보사이클릭아릴 ; (d) 임의 치환된 카보사이클릭 아릴옥시 ; (e) 임의 치환된 (카보사이클릭 아릴)사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 8개의 탄소 원자를 포함할 수 있다] ; (f) 임의 치환된 (카보사이클릭 아릴) 알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다] ; (g) 임의 치환된 카보사이클릭 아릴옥시알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다] ; (h) 임의 치환된 (카보사이클릭 아릴)알콕시알킬[여기서, 알콕시 및 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다] ; (i) 임의 치환된 카보사이클릭 아릴티오알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다] ; (j) 임의 치환된 카보사이클릭 아릴아미노알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다] ; (k) 임의 치환된 [N-(카보사이클릭아릴)-N-알킬아미노]알킬[여기서, 2개의 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다] ; (l) 임의 치환된 [N-(카보사이클릭아릴알킬)아미노)알킬[여기서, 2개의 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함할 수 있다] ; (m) 임의 치환된 [N-(카보사이클릭 아릴알킬)-N-알킬아미노]알킬[여기서, 3개의 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
상기한 A 모두에서, "카보사이클릭 아릴"이라는 용어는 페닐 또는 1- 또는 2-나프틸을 뜻하고, 임의의 치환체들은 (1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (3) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, (4) 탄소수 1 내지 12의 알콕시, (5) 알콕시알콕실[여기서, 2개의 알콕시 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다], (6) 탄소수 1 내지 6의 알킬티오, (7) 하이드록시, (8) 할로겐, (9) 시아노, (10) 아미노, (11) 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노, (12) 디알킬아미노[여기서, 2개의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다], (13) 탄소수 2 내지 8의 알카노일아미노, (14) N-알카노일-N-알킬아미노[여기서, 알카노일은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함하고 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소를 포함할 수 있다], (15) 탄소수 2 내지 8의 알킬아미노카보닐, (16) 디알킬아미노카보닐[여기서, 2개의 알킬 그룹은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다], (17) 카복실, (18) 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐, (19)(19a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (19b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (19c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (19d) 하이드록시 또는 (19e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐 ; (20)(20a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (20b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (20c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (20d) 하이드록시 또는 (20e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페녹시, (21)(21a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (21b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (21c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (21d) 하이드록시 또는 (21e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐티오 ; (22)(22a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (22b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (22c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (22d) 하이드록시 또는 (22e) 할로겐에 의해 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜 ; (23)(23a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (23b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (23c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (23d) 하이드록시 또는 (23c) 할로겐에 의해 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐 옥시 ; (24)(24a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (24b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (24c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (24d) 하이드록시 또는 (24e) 할로겐에 의해 임의 치환된 2- 또는 3-푸릴 ; (25)(25a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (25b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (25c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (25d) 하이드록시 또는 (25e) 할로겐에 의해 임의 치환된 티에닐옥시 ; (26)(26a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (26b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (26c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (26d) 하이드록시 또는 (26e) 할로겐에 의해 임의 치환된 티아졸릴옥시 ; (27)(27a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (27b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (27c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (27d) 하이드록시 또는 (27e) 할로겐에 의해 임의 치환된 벤즈옥사졸릴옥시 ; (28)(28a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (28b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (28a) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (28d) 하이드록시 또는 (28e) 할로겐에 의해 임의 치환된 퀴놀리닐옥시 ; (29)(29a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (28b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (29c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (29d) 하이드록시 또는 (29e) 할로겐에 의해 임의 치환된 이소퀴놀리닐옥시 ; (30)(30a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (30b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (30c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (30d) 하이드록시 또는 (30e) 할로겐에 의해 임의 치환된 피라지닐옥시 ; (31)(31a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (31b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (31c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (31d) 하이드록시 또는 (31e) 할로겐에 의해 임의 치환된 피리미디닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
A의 정의에 계속하여, 당해 그룹은 (n)(n1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (n2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (n3) 할로겐, (n4)(n4a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (n4b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (n4c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (n4d) 하이드록시 또는 (n4e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐, (n5)(n5a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (n5b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (n5c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (n5d) 하이드록시 또는 (n5e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페녹시, (n6)(n6a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (n6b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (n6c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (n6d) 하이드록시 또는 (n6e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐티오, (n7)(n7a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (n7b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (n7c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (n7d) 하이드록시 또는 (n7e) 할로겐에 의해 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, (n8)(n8a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (n8b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (n8c) 할로겐에 의해 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜옥시에 의해 임의 치환된 2- 또는 3-푸릴 ; (o)(o1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (o2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (o3) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (o4) 하이드록시 또는 (o5) 할로겐에 의해 임의 치환된 벤조[b]푸릴 ; (p)(p1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (p2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (p3) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (p4) 할로겐, (p5)(p5a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (p5b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (p5c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (p5d) 하이드록시 또는 (p5e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐, (p6)(p6a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (p6b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (p6c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (p6d) 메틸렌디옥시, (p6e) 페닐, (p6f) 페녹시, (p6g) 하이드록시, (p6h) 할로겐, (p6i) 시아노 또는 (p6j) 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페녹시, (p7)(p7a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (p7b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (p7c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (p7d) 하이드록시 또는 (p7e) 할로겐에 의해 임의 치환된 티오페녹시, (p8)(p8a) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (p8d) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (p8c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (p8d) 하이드록시 또는 (p8e) 할로겐에 의해 임의 치환된 1- 또는 2-나프틸옥시, (p9)(p9a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (9b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (p9c) 1 내지 6의 알콕시, (p9d) 하이드록시, (p9e) 머캅토 또는 (p9f) 할로겐에 의해 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜, (p10)(p10a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (p10b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (p10c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (p10d) 하이드록시, (p10e) 머캅토 또는 (p10f) 할로겐에 의해 임의 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜옥시, (p11) 2- 또는 3-푸릴, 또는 (p12) 2- 또는 3-티에닐에 의해 임의 치환된 2- 또는 3-티에닐 ; (q)(q1) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (q2) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (q3) 탄소수 1 내지 6의 알콕시, (q4) 하이드록시, (q5) 할로겐 ; 또는 (q6)(q6a) 탄소수 1 내지 6의 알킬, (q6b) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, (q6c) 탄소수 1 내지 6의 알콕실, (q6d) 하이드록실 또는 (q6e) 할로겐에 의해 임의 치환된 페녹시에 의해 임의 치환된 벤조[b]티에닐로부터 추가로 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 상기한 치료학적 유효량의 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 포유류에 상기한 치료학적 유효량의 화합물을 투여함을 포함하여 치료를 필요로 하는 대상 포유류에서의 루코트리엔 생합성을 억제시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 본 발명은 하기 일반식의 본 발명의 리폭시게나제 억제 화합물의 신규한 합성 중간체 및 제조방법을 제공한다.
특히, 중간체는 하기 일반식(Ⅶ)의 비스-카복시하이드록실 아민 시약을 포함한다.
상기식에서, G1및 G2는 황 또는 산소이고, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐 ; 페닐알킬[여기서, 알킬 부분은 탄소수가 1 내지 6이고 페닐환은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의 치환된다] ; C1-C8알킬, 2,2,2-트리 클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고, R6은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐이다.
또는 할로겐에 의해 임의 치환된 페닐이다. 바람직한 반응물은 CPHA로서 언급되는 N,0-(비스(카보페녹시)하이드록실아민(여기서, R5및 R6은 페닐이고, G1및 G2는 O이다) 및 PTBHA로서 언급되는 N-(카보페녹시)-O-(카보-3급-부톡시)하이드록실아민이다.
당해 공정은 (a) 일반식(Ⅲ)의 출발 알콜을 트리페닐 포스핀, 아조디카복실레이트 디에스테르 및 상기한 신규한 비스-카복시하이드록실아민 시약의 혼합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 중간체 아세틸렌성 비스-부가물을 제공한 다음, (b) 단계(a)의 생성물을 일반식 R2NH2의 암모니아, 수산화암모늄 또는 아민과 반응시킴으로써 하기 일반식의 N-하이드록시우레아로 전환시키는 단계들을 포함한다.
상기식에서, A, B, R2, R5, R6및 M은 상기한 바와 같다.
[발명의 상세한 설명]
[용어 정의]
본 명세서 전반 및 첨부한 특허청구의 범위에 사용된 "알킬"이라는 용어는 단일 수소원자를 제거시킴으로써 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 1가 그룹을 뜻한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-및 이소-프로필, n-, 2급-, 이소- 및 3급-부틸 등으로 예시된다.
"하이드록시알킬"이라는 용어는 1 내지 3개의 하이드록실 그룹에 의해 치환된 상기한 바와 같은 알킬 그룹[단, 하나 이상의 하이드록시 그룹은 알킬 그룹의 단일 탄소원자에 부착될 수 없다]을 나타낸다.
"할로알킬"이라는 용어는 탄소수가 1 내지 3인 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 뜻하고, 예를 들면, 클로로 메틸, 브로모 에틸, 트리플루오로메틸 등으로 예시된다.
"알킬이미노" 및 "디알킬아미노"는 각각 질소원자를 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 1 또는 2개의 알킬 그룹을 뜻하고, 메틸 아미노, 디메틸아미노, 에틸- 및 디에틸아미노, 메틸에틸아미노 등으로 나타내어진다.
"사이클로알킬"이라는 용어는 단일 수소원자를 제거시킴으로써 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 카복사이클릭 환화합물로부터 유도된 1가 그룹을 나타낸다. 예를 들면, 사이클로 프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1]헵타닐 및 비사이클로[2.2.2]옥타닐을 포함한다.
"사이클로알킬렌"이라는 용어는 2개의 수소원자를 제거시킴으로써 포화 카보사이클릭 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 뜻하고, 예를 들면, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌 등을 포함한다.
"알콕시" 및 "알콕실"이라는 용어는 산소원자를 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 대표적인 알콕시 그룹은 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 부톡실 등을 포함한다.
"알콕시알킬"이라는 용어는 알킬렌 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 뜻하다.
"알킬티오"라는 용어는 황 원자를 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 뜻하고, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, n-, 2급- 및 3급 부틸티오 등을 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는 단일 수소원자를 제거시킴으로써 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 탄화수소로부터 유도된 1가 그룹을 나타낸다. 알케닐 그룹은 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함한다.
"알킬렌"이라는 용어는 2개의 수소원자를 제거시킴으로써 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 뜻하고, 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등을 포함한다.
"알케닐렌"이라는 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹을 나타낸다. 알케닐렌의 예는 -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2등을 포함한다.
"알키닐"이라는 용어는 2개의 수소원자를 제거시킴으로써 탄소-탄소 3종 결합을 포함하는 직쇄 또는 측쇄 아사이클릭 탄화수소 그룹으로부터 유도된 2가 그룹을 뜻한다.
"알카노일"이라는 용어는 카보닐 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 알카노일 그룹은 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 등으로 예시된다.
"알카노일아미노"는 아미노 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 알카노일 그룹을 나타내고, 예를 들면, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 등으로 나타내어진다.
"N-알카노일-N-알킬아미노"라는 용어는 질소원자가 알카노일 그룹 및 알킬 그룹[여기서, 당해 그룹들은 상기한 의미와 동일하다]을 지니는 모 분자잔기에 부착된 질소원자를 뜻한다. N-알카노일-N-알킬아미노 그룹은, 예를 들면, N-아세틸-N-메틸아미노, N-프로피오닐-N-에틸아미노 등이다.
"알킬아미노카보닐" 및 "디알킬아미노카보닐"은 각각 카보닐 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹을 나타낸다. 이러한 그룹은, 예를 들면, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노카보닐 등을 포함한다.
"알콕시카보닐"이라는 용어는 카보닐 그룹[예 : 메톡시 카보닐, 에톡시카보닐 등]을 통해 모 분자잔기에 부착된 에스테르 그룹[예 : 알콕시 그룹]을 나타낸다.
"카보사이클릭 아릴"이라는 용어는 "4n＋2π 전자" 또는 훅켈 방향성 법칙(Huckel aromaticity rule)을 따르는 모노 사이클릭 또는 비사이클릭 융합 도는 비융합 환 시스템으로부터 단일 수소원자를 제거시킴으로써 유도된 1가의 카보사이클릭 환 그룹을 나타낸다. 카보사이클릭 아릴 그룹의 예는 페닐, 및 1- 및 2-나프틸 등을 포함한다.
"(카보사이클릭 아릴)알킬"이라는 용어는 알킬렌 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 카보사이클릭 환 그룹을 뜻한다. 대표적인(카보사이클릭 아릴)알킬 그룹은 페닐 메틸 도는 벤질 페닐에틸, 페닐프로필, 1-나프틸메틸 등을 포함한다.
"카보사이클릭 아릴옥시알킬"이라는 용어는 산소원자를 경유함으로써 알킬렌 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 카보사이클릭 아릴 그룹을 뜻한다. 이러한 그룹은, 예를 들면, 페녹시메틸, 1- 및 2-나프틸옥시메틸, 페녹시에틸 등이다.
"(카보사이클릭 아릴)알콕시알킬"아리는 용어는 알콕시 알킬 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 카보사이클릭 아릴 그룹을 뜻한다. 대표적인(카보사이클릭아릴) 알콕시알킬 그룹은 페닐메톡시메틸, 페닐에톡시메틸, 1- 및 2-나프틸메톡시에틸 등을 포함한다.
"카보사이클릭 아릴티오알킬"은 황 원자를 경유함으로써 알킬렌 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 카보사이클릭 아릴 그룹을 나타내고, 페닐티오메틸, 1- 및 2-나프틸티오에틸 등으로 예시된다.
"카보사이클릭 아릴아미노알킬"이라는 용어는 -NH-알킬렌-그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 카보사이클릭 아릴 그룹을 뜻하고, 페닐아미노메틸, 페닐아미노에틸, 1- 및 2-나프틸아미노메틸 등으로 예시된다.
"[N-(카보사이클릭 아릴)-N-알킬아미노]알킬"이라는 용오는 상기한 바와 같은 카보사이클릭 아릴 그룹 및 알킬 그룹이 질소원자에 부착된 아미노알킬 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 그룹을 뜻하고, 대표적인 예는 (N-페닐-N-메틸아미노)메틸, (N-페닐-N-에틸아미노)메틸, (N-(1-나프틸)-N-프로필아미노)에틸 등을 포함한다.
"[N-(카보사이클릭 아릴알킬)아미노]알킬"이라는 용어는 아미노알킬 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착된 상기한 바와 같은 카보사이클릭 아릴알킬 그룹을 나타내고, [N-(페닐메틸)아미노]메틸, [N-(페닐에틸)아미노]메틸, (1- 및 (2-나프틸에틸아미노)메틸 등을 예시된다.
"[N-(카보사이클릭 아릴알킬)-N-알킬아미노]알킬"이라는 용어는 아미노알킬 그룹을 통해 모 분자잔기에 부착되고, 이의 질소원자, 상기한 바와 같은 카보사이클릭 아릴알킬 그룹 및 알킬 그룹에 부착된 그룹을 뜻한다. [N-(카보사이클릭 아릴알킬)-N-알킬아미노]알킬 그룹은 [N-페닐메틸-N-메틸아미노]메틸, [N-페닐에틸-N-메틸아미노]프로필, [N-(1-나프틸메틸)-N에틸아미노]메틸 등으로 나타내어진다.
"대사에 의해 분리가능한 그룹"이라는 용어는 생체 내에서 절단되어 M이 수소인 상기한 일반식의 모 분자를 생성시키는 그룹을 뜻한다. 대사에 의해 분리가능한 그룹들의 예는 -COR, -COOR, -CONRR 및 -CH2OR 라디킬[여기서, R은 각각 독립적으로 하나 이상의 C1-C4알킬, 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시에 의해 치환된 알킬, 트리알킬실릴, 페닐디알킬실릴, 디페닐알킬실릴, 카보사이클릭 아릴 또는 카보사이클릭 아릴로부터 선택된다. 대표적인 대사에 의해 분리가능한 그룹의 특정한 예는 아세틸, 메톡시카보닐, 벤조일, 메톡시메틸 및 트리메틸실릴 그룹을 포함한다.
[바람직한 양태]
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 일반식의 N-하이드록시 우레아 및 의 염이다.
상기식에서, A, B, M, R1및 R2는 상기한 바와 같다.
본 발명의 영역 내에 포함되는 특별한 화합물은 이에 제한되지는 않지만 하기 화합물을 포함한다 :
N-하이드록시-N-(4-사이클로프로필-3-부탄-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-(4--트랜스-(2-사이클로프로필)사이클로프로필-3-부탄-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-4-(1-트랜스-(4-메틸페녹시)페닐)사이클로프로프-2-일-부탄-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-3-(1-트랜스-(4-메틸페녹시)페닐)사이클로프로프-2-일-2-프로피닐)우레아 ;
N-하이드록시-N-(4-사이클로부틸-3-부틴-2-일)우레인 ;
N-하이드록시-N-(4-사이클로펜틸-3-부틴-2-일)우레인 ;
N-하이드록시-N-(4-(3-{2-페닐에티닐}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-{4-플루오로페녹시}-6-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-{4-플루오로페녹시}-4-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-4-(3-(1-페닐에톡시)페닐-3-부틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-4-(2-(4-클로로티오페녹시)페닐-3-부틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-(4-사이클로헥실-3-부틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-(4-사이클로헥센-1-일-3-부틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-(3-페닐-2-프로피닐)우레아 ;
N-하이드록시-N-(4-페닐-3-부틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-(5-페닐-3-펜틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-(6-페닐-3-헥신-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-(7-페닐-3-헵틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-메틸페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-에틸페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-플루오로페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-클로로페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-브로모페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(3-페녹시페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-페녹시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-페녹시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-(3-페녹시페닐)-3-펜틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(3-(4-메틸페녹시)페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(4-메틸티오페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
[＋]-N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
[－]-N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-벤질옥시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-벤질옥시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-페녹시-2-부티닐)우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-페녹시-3-펜틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-페녹시페녹시)-2-부티닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(6-메톡시나프트-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-페닐티오-3-펜틴-2-일)우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-((N-메틸-N-벤질)아미노)-3-펜틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-2-프로핀-1-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(3-(3-피리디닐옥시)페닐)-2-프로핀-1-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(2-피리디닐옥시)페녹시)-2-부티닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(3-피리디닐옥시)페녹시)-2-부티닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(3-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(4-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-4-펜틴-3-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-(3-(4-피리디닐옥시)페녹시)-3-펜틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-(3-(3-피리디닐옥시)페녹시)-3-펜틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[5-(3-(2-피리디닐옥시)페녹시)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[6-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-3-헥신-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(6-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-{2-티아졸릴옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-{2-티엔일옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-{3-티엔일옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(3-피리딜옥시)-6-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(2-(2-피리딜옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(1-트랜스-(2-(3-피리딜옥시페닐)사이클로프로프-2-일-2-프로피닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-{2-푸릴}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-{1-벤즈옥사졸리옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(4-이소퀴노닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(2-퀴노닐메톡시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-피라지닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-(피리미드-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-메톡시푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-n-부톡시푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-브로모-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-페닐-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2-나프톡시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-메톡시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4n-부틸페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-t-부틸페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2-메틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-{4-(5-(3-메틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일}우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-메톡시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-n-부톡시페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-페닐페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-페녹시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(3-페녹시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[3-(5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-2-프로피닐]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(3-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(2-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-메틸]-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-((4-플루오로페녹시)푸르-2-일)-2-푸릴]-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-(4-플루오로페닐메틸)페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-{4-(5-(4-클로로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일}우레아 ;
N-하이드록시-N-{4-(5-(2,4-디클로로페녹시)-2-푸릴]-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아 ;
N-하이드록시-N-{4-[5-(2-클로로-3-하이드록시에틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일}우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-브로모페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-시아노페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(2-티오페녹시-2-푸릴]-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(3-티오페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-티오페녹시-2-푸릴]-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2-메틸티오페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-{푸르-2-일}-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(티엔-2-일)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(2-머캅토피리딜)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(5-클로로-3-피리딜옥시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(3-피리딜옥시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(6-메틸-3-피리딜옥시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(7-(4-플루오로페녹시)벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-메틸티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-메틸티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-메톡시티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-브로모티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-메톡시페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-티오페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(4-(4-플루오로페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(4-플루오로티인페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(5-브로모티엔-2-일)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
N-하이드록시-N-[4-(5-(티엔-2-일)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ; 및
N-하이드록시-N-[4-(2-벤조[b]티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아.
부가로, 본 발명은 N-하이드록시 수소원자가 위에서 정의한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 대사에 의해 분리가능한 그룹으로 대체되는 상기 명칭을 갖는 화합물에 관한 것이다.
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아란 명칭의 화합물, 이의 에난티오머 및 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
본 발명의 특정 화합물은 하나 이상의 키랄 중심이 존재함으로 인해 입체이성체 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은 본 발명의 범위내에 속하는 R 및 S 에난티오머, 부분입체 이성체 및 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체이성체를 포괄한다. 특정한 에난티오머를 목적하는 경우에는, 생성된 부분입체이성체성 혼합물을 분리시킨 다음 보조 그룹을 절단하여 목적하는 순수한 에난티오머를 제공하는 키랄 보조제를 사용하여 키랄 합성시키거나 유도시켜 제조할 수 있다. 또 다른 방법으로는, 분자가 염기성 작용 그룹(예 : 아미노) 또는 산성 작용 그룹(예 : 카복실)을 함유하는 경우에는, 적합한 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성체성 염을 생성시킨 다음, 이렇게 생성된 부분입체이성체를 당해 분야에 널리 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래피하여 용해시키고, 이어서 순수한 에난티오머를 회수한다.
본 발명의 특징 화합물은 염기성 작용 그룹(예 : 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노)을 함유할 수 있으므로 약제학적으로 허용되는 산과 염을 형성할 수 있다. 이와 관련하여 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 따르는 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 당해 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 동일 반응계 내에서 제조할 수 있거나 유리 염기 형태의 정제 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조할 수 잇다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세트산염, 옥살산염, 빌레르산염, 울레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우루산염, 붕산염, 벤조산염, 락트산염, 인산염, 토실산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 석신산염, 타르트르산염, 나프틸산염, 메실산염, 글루코헵토산염, 락티오비오산염, 라우릴 설폰산염 등이 있다[참조 : 본 명세서 내에 참조문헌으로 삽입된 문헌(참조 : S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66 : 1-19(1977)].
기타 경우에는, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용 그룹(예 : 카복실 등)을 함유할 수 있어서 약제학적으로 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에서의 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명에 따르는 화합물의 비교적 무독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 또한 당해 화합물을 최종 분리 및 정제하는 동안 동일 반응계 내에서 제조하거나 유리산 형태의 정제 화합물을 적합한 염기((예 : 약제학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염), 암모니아, 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 별도로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알미늄 염 등이 있다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 있다[참조 : 본 명세서 내에 참조문헌으로 삽입된 문헌(S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salt", J. Pharm. Sci. 66 : 1-19(1977)].
[리폭시게나제 억제 측정]
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 5-리폭시게나제 억제활성을 측정하는 분석방법은 150만개의 균질화 RBL-1 세포로부터의 20,000xg 상등액과 각종 농도의 시험 화합물을 함유하는 200ml 배양물에서 수행한다. 방사능 표지된 이라키돈산을 첨가함으로써 반응을 개시하고 산성화한 다음 에테르 추출함으로써 반응을 종결짓는다. 반응 생성물을 박층 크로마토그래피하여 전환되지 않은 기질로부터 분리시키고 액체 시틸레이션 분광광도계로 측정한다. 모든 배양물을 대상으로 3회 수행한다.
5-리폭시게나제 활성의 억제는 억제제의 존재하 및 부재하에서 형성된 생성물 양의 비로서 산정한다. IC50값(50% 효소 억제시키는 화합물의 농도)은 억제율(%) 대 log 억제제 농도 플롯의 선형 회귀분석으로 산정한다[참조 : Dyer, R.D. ; Haviv, F. ; Hanel. A.M. ; Bornemier, D.A. ; Carter, G.W. Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1984, 43, 1462A]. 기술되는 실시예의 호합물에 대한 결과가 다음 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
RBL-1 20,000xg 상등액으로부터의 5-리폭시게나제에 대한 본 발명의 화합물의 시험관내 억제 효능
[루코트리엔 생합성의 억제]
당해 화합물을 경구 투여한 후의 생체내 루코트리엔 생합성의 억제는 문헌[참조 : Young and coworkers, Young, P.R. ; Dyer, R.D ; Carter, G.W Fed. Proc., Fed. Am. Soc. Exp. Biol. 1985, 44,1185]에 기재된 바와 유사한 방법으로 랫트 복막 아나필락스 모델을 사용하여 측정한다. 이러한 랫트 모델에서 소혈청 알부민(BSA)에 대한 래빗트 항체를 보강내 주사하면 BSA로 복강내 주사한지 3시간 후에는 항원-항체 반응이 유발된다. 이와 같이 공격한지 15분 후에 랫트를 참수시키고 복막액을 수집한 다음 루코트리엔 농도를 알아보기 위해 분석한다. 항원 공격하기 전에 1시간 동안 시험 화합물을 섭식시킴으로써 투여한다.
억제율(%)은 대조 그룹의 평균에 대해 처리 그룹을 비교함으로써 측정한다. 이러한 분석 결과로부터, 본 발명의 화합물이 생체내 루코트리엔 생합성을 억제하는데 경구적으로 유효하다는 것을 명백히 알 수 있다. 당해 결과를 다음 표 2에 나타내었다.
[표 2]
루코트리엔의 억제율(%)
[본 발명에 따르는 화합물의 제조]
본 발명의 화합물은 반응도식 1에 예시된 바와 같이 적합한 출발물질인 일치환된 아세틸렌으로부터 제조할 수 있다. 출발물질인 일치환된 아세틸렌은 당해 분야의 전문가에게 이해되는 바와 같은 상이한 수많은 접근 방식으로 제조할 수 있다. 출발 아세틸렌의 음이온은 적합한 염기를 사용하여 제조하고, 아세트알데히드와 5-하이드록시펜탄알 옥심으로부터 제조된 니트론으로 처리한다. 생성된 보호 부가물은 동일 반응계 내에서 탈보호시킨 다음, 트리메틸실릴 이소시안이트로 아세틸화하여 목적하는 하이드록시우레아 생성물을 수득한다.
[반응도식 1]
또 다른 방법으로는, 본 발명의 화합물은 반응도식 2에 나타낸 일반적인 방법으로 제조할 수 있다. 적합한 일치환된 아세틸렌으로부터 출발하여, 금속화한 다음 알데히드와 반응시켜 프로파길성 알콜을 제조할 수 있다. 알콜을 보호된 하이드록실 아민 작용기로 연속적으로 치환시키는 공정은 변형된 미쓰노부 공정[참조 : Lee, B. H., Miller, M. J., J. Org. Chem., 48, 24-31(1983) 및 본 명세서 내의 참조문헌]으로 수행할 수 있다. 탈보호시키면 하이드록실아민 중간체가 생성되며 이를 목적하는 N-하이드록시우레아로 전환시킨다.
[반응도식 2]
본 발명의 N-하이드록시우레아 화합물을 제조하는 신규하고도 바람직한 방법은 반응도식 3에 나타나 있다. 본 방법에서는, 출발물질인 알콜 A-C≡C-B-OH를 트리페닐포스핀, 아조디카복실레이트 디에스테르 및 신규한 비스-카복시하이드록실아민 시약 R5OCG1ONHCG2OR6[여기서, R5는 아릴, C1-C8알킬, 아르알킬(여기서, 알킬 부분은 1개 내지 6개의 탄소원자를 함유한다) 및 2,2,2-트리클로로- 또는 2,2,2-트리플루오로에틸 중에서 선택되고 R6은 아릴이며 G1및 G2는 황 또는 산소이다]의 혼합물로 처리하여 중간체인 아세틸렌성 비스-부가물을 수득하고 이를 연속적으로 하이드록시우레아로 전환시킨다. 바람직한 반응물은 CPHA로서 지칭된 N, O-비스(카보페녹시)-하이드록실아민(R5=R6=페닐 및 G1=G2=O)과 PTBHA로서 지칭된 N-(카보펜옥시)-O-(카보-3급-부톡시)하이드록실아민이다. 본 발명에 유용한 기타 바람직한 비스-카복시하이드록실아민 시약으로는 다음 실시예 81 내지 86에서 상세히 기술된 방법으로 합성된 화합물, 즉 N-카보(4-니트로페녹시)-O-카보메톡시하이드록실아민 ; N, O-비스[페녹시(티오카보닐)]하이드록실아민 ; N, O-비스[카보(4-클로로페녹시)]하이드록실아민 ; N, O-비스[카보(4-메틸페녹시)]하이드록실아민 ; N-카보-[페녹시(티오카보닐)]-O-카보메톡시하이드록실아민 ; 및 (N-카보페녹시-O-카보-3급-부톡시)하이드록실아민이 있다.
이와 같이 신규한 시약의 잇점은 원칙적으로 아릴인 R6으로부터 유도된다는 것이다. 생성된 아릴 우레탄을 암모니아, 수산화암모늄 또는 아민으로 처리하여 N-하이드록시우레아로 직접 전환시킴으로써 온화한 조건하에서 보다 효율적인 방법으로 목적하는 생성물을 고수율로 수득할 수 있다.
[반응도식 3]
출발물질인 아세틸렌성 알코올(Ⅲ)을 약 -20℃ 내지 실온에서 아조디카복실레이트 존재하의 비양자성 유기 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 벤젠 또는 메틸렌 클로라이드) 중에서 출발물질(Ⅳ)로 실질적으로 전환시키기에 충분한 기간 동안 비스카복시하이드록실 아민과 반응시킨다. 중간체(Ⅳ)를 표준 조건하에 처리하여 카보네이트(OR5)를 분리시킴으로써 N-하이드록시우레탄(Ⅴ)을 수득한 다음, 이를 목적하는 아민 RNH2[또는 암모니아(여기서, R은 H이다)]의 작용으로 목적하는 생성물(Ⅵ)로 전환시킨다. 또 다른 방법으로는, 출발물질을 아세틸렌성 알콜(Ⅲ)일 수 있으며, 이들 산 스캐빈저(예 : 트리에틸아민)의 존재하에 비스카복시하이드록실 아민과 반응시킨다.
[약제학적 조성물]
본 발명은 또한 하나 이상의 무독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공해 준다. 당해 약제학적 조성물은 고형 또는 액체 형태의 경구투여용, 비경구 투여용 또는 직장 투여용으로 특정하게 제형화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 동물에게 경구, 직장, 비경구, 저장기내, 질내, 복강내, 국부(산제, 연고 또는 비말로서), 볼, 또는 경우 또는 비내 분무로서 투여할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "비경구" 투여는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 형태를 지칭한다.
본 발명의 비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유액 뿐만 아니라 사용하기 직전에 멸균 주사용 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예 : 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예 : 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르(예 : 에틸 올리에이트)가 있다. 적절한 유동성은, 예를 들면, 제피물질(예 : 레시틴)을 사용하고, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기를 유지하여 계면활성제를 사용함으로써 유지시킬 수 있다.
당해 조성물은 도한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제 등의 보조제를 함유할 수 있다. 각종 항세균제 및 항진균제(예 : 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등)를 혼입시킴으로써 미생물의 작용을 억제시킬 수 있다. 당, 염화나트륨 등의 등장제를 혼입시키는 것이 바람직할 수도 있다. 주사용 약제 형태의 장시간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제(예 : 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)를 혼입시킴으로써 이루어질 수 있다.
몇몇의 경우, 약제 효과를 연장시키기 위해서는, 피하 또는 근육내 주입후로부터 약제가 서서히 흡수되게 하는 것이 바람직하다. 이는 수용성이 불량한 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성할 수 있다. 이때 약제의 흡수율은 이의 분해율에 좌우되며, 이는 결국 결정 크기와 결정 형태에 좌우될 수 있다. 또 다른 방법으로는, 비경구 투여된 약제 형태의 지연된 흡수는 약제를 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성시킨다.
주사용 데포 형태는 약제의 미세 캡슐 매트릭스를 생분해성 가능한 중합체(예 : 폴리락타이드-폴리글리콜라이드)속에 형성시킴으로써 제조한다. 중합체에 대한 약제의 비율과 사용된 특정 중합체의 특성에 따라서, 약제 방출속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예로는 폴리(오르토 에스테르)와 폴리(무수물)이 있다. 데포 주사용 제제는 또한 약제를 체액과 상용성인 리포좀 또는 미세유탁액에 삽입시켜 제조한다.
주사용 제제는, 예를 들며, 세균 보유 필터를 통하여 여과시켜 멸균시키거나, 사용 직전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 복용량 형태로는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 있다. 이러한 고체 복용량 형태에서는, 활성 화합물을 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체(예 : 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘) 및/또는 a) 충전제 또는 중량제(예 : 전분, 락토즈, 슈크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 실릭산), b) 결합제(예 : 카복시메틸셀룰로오즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아), c) 보습제(humectant)(예 : 글리세롤), d) 붕해제(예 : 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타파오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨), e) 용해 지연제(예 : 파라핀), f) 흡수 촉진제(예 : 4급 암모늄 화합물), g) 습윤제(예 : 세틸 알콜 및 글리세롤 모노 스테아레이트), h) 흡수제(예 : 카올린 및 벤토나이트 점토) 및 i) 윤활제(예 : 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물)중의 하나 이상과 혼합한다. 캅슐제, 정제 및 환제의 경우, 복용량 형태는 완충제를 함유할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토즈 또는 유당과 같은 부형제 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충진 젤라틴 캅셀제에서 충진제로서 사용할 수도 있다.
정제, 당의정, 캅셀제, 환제 및 과립제의 고체 복용량 형태는 장용 제피 및 약제학적 제형 기술분야에서 널리 공지된 기타 제피 등의 제피 및 쉘(shell)을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 유백제를 임의로 함유할 수 있고 임의로, 지연 방식으로 장관의 특정부에서 활성 성분만을 방출시키거나, 활성 성분을 우선적으로 방출시키는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예로는 중합체성 물질과 왁스가 있다.
당해 활성 성분은 또한, 필요한 경우 위에 언급된 부형제를 하나 이상 함유하는 미세캡슐 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 복용량 형태로는 약제학적으로 허용되는 유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭서가 있다. 활성 화합물 이외에 액체 복용량 형태는 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제[예 : 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1, 3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일(특히 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 베아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물]을 함유할 수도 있다.
불활성 희석제 이외에도, 경구용 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료 등의 보조제를 함유할 수도 있다.
현탁제는 활성 화합물 이외에 현탁제(예 : 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트리가칸트, 및 이들의 혼합물)를 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이어서 직장 또는 초강(vaginal cavity)에서 응용되고 활성 화합물을 방출시키는 적합한 무자극성 부형제 또는 담체(예 : 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스)와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여할 수도 있다. 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 기타 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단층 또는 다층 수화 액체 결정으로 형성된다. 리포좀을 형성할 수 있는 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사에 의해 전환 가능한 액체를 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 모두의 인지질과 포스파티딜 콜린(레시틴)이다.
리포좀을 생성시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다[참조 : Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volume XIV. Academic Press, New York, N.Y. (1976), p. 33 et seq.].
본 발명에 따르는 화합물의 국부 투여용 복용량 형태로는 산제, 분무제, 연고 및 흡입제가 있다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수도 있는 모든 방부제, 완충제 또는 추진제와 혼합시킨다. 안과 조성물, 눈 연고, 산제 및 용제 또는 본 발명의 범위내에 있는 것으로 고려된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물중의 활성 성분의 실제 복용량 범위는 특정 환자, 조성물 및 투여형태에 대한 목적하는 치료반응을 달성하기에 유효한 활성 화합물(들)의 양을 수득하도록 다양할 수 있다. 선택된 복용량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 치료하고자 하는 환자의 질환 및 이전의 병력에 좌우될 것이다. 그러나, 목적하는 치료효과를 달성하고 이러한 효과가 달성될 때까지 복용량을 점차적으로 증가시키는데 필요한 것보다 낮은 수준의 화합물 용량부터 시작하는 것이 당해 분야의 통상 기술이다.
일반적으로, 포유동물 환자에게 1일 활성 화합물 약 1 내지 약 50mg/체중 kg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 20mg/체중 kg의 복용량을 경구 투여한다. 필요할 경우, 1일 유효량은 투여 목적상 수회 용량으로 나눌 수 있는데, 예를 들면, 1일 2회 내지 4회 용량으로 나누어 투여할 수 있다.
[실시예 1]
N-하이드록시-N-(4-페닐-3-부틴-2-일)우레아의 제조
-70℃하 무수 THF(20ml)중의 페닐아세틸렌(2.2ml, 20mmol)의 용액을 질소하에서 n-BuLi(8ml, 헥산중의 2.5M, 20mmol)로 처리하고 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 0℃로 예비냉각시킨 THF(50ml)중의 II[문헌{참조 : Acta. Chim. Acad. Sci. Hung, 1958, 14, 333}에 보고된 방법을 변형시켜, 5-하이드록시펜탄알 옥심(3.5g, 30mmol)을 CaCl2(17.4g, 130mmol)의 존재하에 티클로로메탄 속에서 0℃에서 6시간 동안 아세트알데히드(3.4ml, 60mmol)로 처리하고, 여과한 다음, 0℃의 진공에서 디클로로메탄을 증발시켜 제조함]의 용액을 찬 음이온(-78℃)에 가하고 냉욕을 제거한 후 30분 동안 교반시킨다. 에탄올(50ml)과 6N HCl(5ml)을 가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 다음 물 250ml에 따라 붓고, 에테르 3×100ml로 세척하며, 수산화암모늄 50ml로 염기성화하고, 염으로 포화시키며, 에테르 3×100ml로 추출하고, 탄산칼륨 상에서 건조시키며, 여과하고 증발시켜 조악한 하이드록실아민 중간체를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2약 50g, 1 : 1 에테르 : 헥산을 사용함)하여 정제시켜 융점이 62 내지 64℃인 순수한 하이드록실아민(0.7g, 4.8mmol, 24%)을 수득한다. 무수 THF 25ml중의 하이드록실아민을 트리메틸실릴 이소시아네이트(0.8ml, 5mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시킨다. 용액을 포화 염화암모늄 수용액 10ml에 따라 붓고, 1.5시간 동안 교반시키며, 물 10ml로 희석시키고, 에틸 아세테이트 3×25ml로 추출하며, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하며, 증발시킨 다음 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화 하여 융점이 141 내지 142℃(분해)인 표제 화합물(전체 수율 16%) 0.67g을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.36(3H,d,J=7Hz), 5.13(1H,q,J=7Hz), 6.55(2H,br,s), 7.37(5H,m), 9.33(1H,s).
C11H12N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.69, H ; 5.92, N ; 13.72
실측치 : C ; 64.43, H ; 6.00, N ; 13.57
[실시예 2]
N-하이드록시-N-[4-(6-메톡시나프트-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 6-메톡시나프틸아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 181 내지 183℃인 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.39(3H,d,J=7Hz), 3.88(3H,s), 5.16(1H,m), 6.56(2H,br S), 7.19(1H,dd,J=9Hz,J=2Hz), 7.33(1H,d,J=2Hz), 7.4(1H,dd,J=9Hz,J=2Hz), 7.81(2H,dd,J=14Hz,J=9Hz), 7.95(1H,s), 9.35(1H,s).
MS : 285(M+H)
C16H16N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.59, H ; 5.67, N ; 9.85
실측치 : C ; 67.67, H ; 5.72, N ; 9.82
[실시예 3]
N-하이드록시-N-[4-3-페녹시페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 3-페녹시페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하고 조 하이드록실 아민을 추가의 정제없이 사용한다.
융점 : 110 내지 115℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.33(d,3H,J=7Hz), 5.10(q,1H,J=7Hz), 6.52(br s,2H), 6.91(m,1H), 7.05(m,3H), 7.18(m,2H), 7.41(m,3H), 9.32(s,1H).
1R(KBr) : 3300, 3200, 1665, 1590, 1580, 1485, 1220cm-1.
질량 스펙트럼 m/e(상대 농도) : 314(40,M++NH4), 297(60,M++H), 271(55), 254(100).
C17H16N2O3·1/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.87, H ; 5.53, N ; 9.31
실측치 : C ; 68.02, H ; 5.46, N ; 9.19
[실시예 4]
N-하이드록시-N-(5-페닐티오-3-펜틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 페닐 프로파길 설파이드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.21(3H,d,J=7Hz), 4.03(1H,q,J=7Hz), 4.86(2H,m), 6.48(2H,bs), 7.33(5H,m), 9.21(1H,s).
MS : 251(M+1)+.
C12H16N2O2S1에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.57, H ; 5.63, N ; 11.19
실측치 : C ; 57.00, H ; 5.77, N ; 10.45
[실시예 5]
N-하이드록시-N-[5-[(N-메틸-N-벤질)아미노]-3-펜틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 N-메틸-N-프로파길 벤질 아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 99 내지 101℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.31(3H,d,J=7Hz), 2.18(3H,s), 3.20(2H,d,J=1.5Hz), 3.48(2H,s), 4.94(1H,q,J=7Hz), 6.53(2H,s), 7.30(5H,m), 9.22(1H,s).
MS : 262(M+1)+
C14H19N3O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.34, H ; 7.32, N ; 16.08
실측치 : C ; 63.99, H ; 7.25, N ; 15.91
[실시예 6]
N-하이드록시-N-[4-(3-벤질옥시페닐)-3-부틴-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 3-벤질옥시페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하고 조 하이드록실 아민을 추가의 정제없이 사용한다.
융점 : 151 내지 153℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.38(d,3H,J=7Hz), 5.12(s,2H), 5.13(q,1H,J=7Hz), 6.54(br s,2H), 7.00(m,3H), 7.25-7.48(m,6H), 9.33(s,1H).
IR(KBr) : 3435, 1680, 1650cm-1.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 328(45,M++NH4), 311(100,M++H), 295(13), 285(34), 268(87), 252(98), 235(18).
C18H18N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.66, H ; 5.85, N ; 9.03
실측치 : C ; 70.28, H ; 6.13, N ; 9.02
[실시예 7]
N-하이드록시-N-[4-(4-벤질옥시페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 4-벤질옥시페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 표제 화합물을 제조하고 조 하이드록실 아민을 추가의 정제없이 사용한다.
융점 : 154 내지 156℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.34(d,3H,J=7Hz), 5.12(m,3H), 6.50(s,2H), 6.98(m,2H), 7.3-7.5(m,7H), 9.78(s,1H).
IR(KBr) : 3360, 2930, 1610cm-1
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 311(100,M++H), 295(12), 268(14), 252(22), 235(43).
C18H18N2O3·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.70, H ; 6.00, N ; 8.77
실측치 : C ; 67.61, H ; 5.81, N ; 8.86
[실시예 8]
N-하이드록시-N-[4-사이클로헥실-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 사이클로헥실아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 112 내지 113℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.22(d,3H,J=7Hz), 1.20-1.45(m,5H), 1.65(m,5H), 2.35(m,1H), 4.85(dq,1H,J=2.7Hz), 6.42(br s,2H), 9.10(s,1H).
IR(CHCl3) : 3540, 2930, 2235, 1680, 1560cm-1.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 228(60,M++NH4), 211(100,M++H), 195(10).
C11H18N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.83, H ; 8.63, N ; 13.32
실측치 : C ; 62.92, H ; 8.73, N ; 13.18
[실시예 9]
N-하이드록시-N-(4-사이클로헥센-1-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 1-사이클로헥세닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 157 내지 158℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.27(d,3H,J=7Hz), 1.53(m,4H), 1.02(m,4H), 4.98(q,1H,J=7Hz), 5.98(m,1H), 6.48(s,2H), 9.20(s,1H).
IR(KBr) : 3400, 3160, 2920, 2215, 1640cm-1.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 226(25,M++NH4), 209(100,M++H), 193(15), 150(15), 94(20).
C11H16N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.44, H ; 7.74, N ; 13.45
실측치 : C ; 63.35, H ; 7.70, N ; 13.43
[실시예 10]
N-하이드록시-N-(5-페녹시-3-펜틴-2-일)우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 페닐 프로파길 에테르를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 75 내지 77℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.26(3H,d,J=7Hz), 4.79(2H,s), 4.95(1H,q,J=7Hz), 6.51(2H,s), 6.97(3H,m), 7.3(2H,m), 9.28(1H,s).
MS : (M+NH4)+252.
C12H14N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.62, H ; 6.023, N ; 11.96
실측치 : C ; 61.03, H ; 6.04, N ; 11.81
[실시예 11]
N-하이드록시-N-(7-페닐-3-헵틴-2-일)우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 5-페닐-1-펜틴을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 78 내지 81℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.25(3H,d,J=7Hz), 1.69(2H,m), 2.13(2H,d,t,J=7Hz,J=1.5Hz), 2.65(2H,t,J=7Hz), 4.87(1H,q,J=7Hz), 6.48(2H,s), 7.19(3H,m), 7.29(2H,m), 9.14(1H,s).
MS : (M+1)+247, (M+NH4)+264.
C14H18N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 68.26, H ; 7.36, N ; 11.38
실측치 : C ; 67.79, H ; 7.39, N ; 11.48
[실시예 12]
N-하이드록시-N-[4-(4-페녹시페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 4-페녹시페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 141 내지 142℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(3H,d,J=7Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 6.55(2H,s), 6.95(2H,d,J=8Hz), 7.06(2H,d,J=8Hz), 7.19(1H,t,J=8Hz), 7.43(4H,m), 9.33(1H,s).
MS : (M+H)+297.
[실시예 13]
N-하이드록시-N-[4-(5-부틸티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 5-부틸-2-티에닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 104 내지 106℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 0.89(3H,t,J=7Hz), 1.34(3H,d,J=7Hz), 1.31(2H,m), 1.57(2H,m), 2.75(2H,t,J=7Hz), 5.12(1H,q,J=7Hz), 6.55(2H,s), 6.78(1H,d,J=7Hz), 7.05(1H,d,J=3Hz).
MS : (M+H)+267, (M+NH4)+284.
C13H18N2O2S1·1/2·H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.62, H ; 6.81, N ; 10.52
실측치 : C ; 56.59, H ; 6.49, N ; 10.11
[실시예 14]
N-하이드록시-N-[4-(5-메틸티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
페닐아세틸렌 대신 5-메틸-2-티에닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라서 융점이 132 내지 134℃인 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(3H,d,J=7Hz), 2.41(3H,s), 5.12(1H,q,J=7Hz), 6.55(2H,s), 6.73(1H,dd,J=3Hz,J=1Hz), 7.04(1H,d,J=3Hz), 9.33(1H,s).
MS : (M+H)+225, (M+NH4)+242.
[실시예 15]
N-하이드록시-N-(4-페닐-3-부틴-2-일)-N'-메틸우레아의 제조
(a) -78℃하 무수 THF(20ml)중의 페닐아세틸렌(1.02g, 10.0mmol)의 용액을 1당량의 n-BuLi(4.0ml, 헥산중의 2.5M, 10.0mmol)로 처리하고 혼합물을 N2하에서 30분 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 아세트알데히드(0.6ml, 11mmol)로 급냉시킨다. 이에 에테르 50ml를 가하고, 유기 물질을 물(50ml)과 식염수로 세척하며, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 상응하는 알콜 1.1g을 황색오일로서 수득한다.
(b) 100ml 환저 플라스크 속에서 질소 대기하에 상기 (a)로부터의 조 알콜(1.1g, 7.5mmol), 트리페닐포스핀(2.67g, 10mmol) 및 N-O-비스-t-부틸옥시카보닐하이드록실아민(2.23g, 10mmol)을 새로운 무수 THF(30ml)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시키고 디에틸아조디카복실레이트(1.6ml, 11mmol)를 10분에 걸쳐 새로운 무수 THF(10ml)에 가하다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 휘발물질을 진공하에서 제거하고 생성된 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10% 에틸 아세테이트 : 헥산)하여 디-Boc-보호된 하이드록실아민 2.38g을 담황색 시럽으로서 수득한다.
(c) 상기 (b)로부터의 디-Boc-보호된 하이드로실아민 유도체(2.38g)를 디클로로메탄 15ml에 용해시키고 등 용적의 트리플루오로 아세트산(15ml)으로 처리한다. 반응은 10분 후 종결되는 것으로 판단된다. 반응 혼합물을 냉 포화된 NaHCO3(150ml)에 붓고, 메틸렌 클로라이드 100ml로 추출한 다음, 포화 NaHCO3로 역세척하고 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 농축시켜 표제 화합물인 하이드록실아민(1.2g)을 담갈색 오일로서 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다.
(d) 상기 (c)로부터의 조악한 하이드록실아민(1.1g, 7.0mmol)을 무수 THF(20ml)에 용해시킨다. N2하에서 반응 혼합물에 메틸 이소시아네이트(0.7ml, 8.0mmol)를 가하고, 생성된 용액을 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 진환 황색 시럽을 수득하고, 냉각시킨 다음 Et2O(10ml)에 용해시키고 긁어서 결정화한다. 생성된 고체를 분리하고, 여과한 다음 진공건조시킨다(820mg). EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 표제 생성물(550mg)을 백색 결정물로서 수득한다.
융점 : 136 내지 137℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.36(3H,d,J=7Hz), 2.61(3H,d,J=4Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 7.12(1H,q,J=4Hz), 7.38(5H,m), 9.28(1H,s).
MS : (M+H)+219, (M+NH4)+236.
C12H14N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.03, H ; 6.46, N ; 12.84
실측치 : C ; 66.0, H ; 6.36, N ; 12.83
[실시예 16]
N-하이드록시-N-[4-(2-벤조[b]티에닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 2-에티닐벤조[b]티오펜을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 168 내지 169℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.4(3H,d,J=7Hz), 5.20(1H,q,J=7Hz), 6.61(2H,s), 7.42(2H,m), 7.61(1H,s), 7.85(1H,m), 7.95(1H,m), 9.42(1H,s).
MS : (M+1)+261.
C13H12N2O2S1에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.97, H ; 4.64, N ; 10.76
실측치 : C ; 59.49, H ; 4.56, N ; 10.57
[실시예 17]
N-하이드록시-N-[4-(4-브로모페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계 (a)에서 페닐아세틸렌 대신 p-브로모페닐아세틸렌을 사용하고 n-BuLi 대신 LDA를 사용하며, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 155 내지 157℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(3H,d,J=7Hz), 5.12(1H,q,J=7Hz), 6.57(2H,s), 7.34(2H,d,J=9Hz), 7.57(2H,d,J=9Hz), 9.35(1H,s).
MS : (M+1)+283, (M+NH4)+300.
C11H11Br1N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 46.66, H ; 3.92, N ; 9.89
실측치 : C ; 46.5, H ; 3.93, N ; 9.79
[실시예 18]
N-하이드록시-N-[4-(4-브로모페닐)-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아의 제조
단계 (a)에서 페닐아세틸렌 대신 p-브로모페닐아세틸렌을 사용하고 n-BuLi 대신 LDA를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 145 내지 146℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(3H,d,J=7Hz), 2.62(3H,d,J=5Hz), 5.10(1H,q,J=7Hz), 7.11(1H,q,J=5Hz), 7.33(2H,d,J=9Hz), 7.57(2H,d,J=9Hz), 9.30(1H,s).
MS : (M+1)+297.
C12H13Br1N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 48.50, H ; 4.40, N ; 9.43
실측치 : C ; 47.99, H ; 4.29, N ; 9.27
[실시예 19]
N-하이드록시-N-[4-(4-클로로페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
p-브로모페닐아세틸렌 대신 p-클로로페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 17의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 159 내지 161℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(3H,d,J=7Hz), 5.22(1H,q,J=7Hz), 6.56(2H,s), 7.42(4H,m), 9.34(1H,s).
MS : (M+1)+239, (M+NH4)+256.
C11H11Cl1N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ;55.25 , H ; 4.64, N ; 11.74
실측치 : C ; 55.09, H ; 4.39, N ; 11.42
[실시예 20]
N-하이드록시-N-[4-(4-클로로페닐)-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아의 제조
p-브로모페닐아세틸렌 대신 p-클로로페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 18의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 151 내지 153℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.33(3H,d,J=7Hz), 2.62(3H,d,J=5Hz), 5.11(1H,q,J=7Hz), 7.12(1H,q,J=5Hz), 7.42(4H,m), 9.30(1H,s).
MS : (M+H)+253, (M+NH4)+270.
C12H13Cl1N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.03, H ; 5.81, N ; 11.08
실측치 : C ; 56.91, H ; 5.08, N ; 11.01
[실시예 21]
N-하이드록시-N-[4-(4-플루오로페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 p-브로모페닐아세틸렌 대신 p-플루오로페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 17의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 156 내지 158℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(3H,d,J=7Hz), 5.13(1H,q,J=7Hz), 6.55(2H,s), 7.2(2H,t,J=7Hz), 7.45(2H,m), 9.34(1H,s).
MS : (M+1)+223, (M+NH4)+240.
C11H11F1N2O2·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.13, H ; 4.80, N ; 12.11
실측치 : C ; 57.36, H ; 4.89, N ; 12.0
[실시예 22]
N-하이드록시-N-[4-[4-(1-메틸에틸)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 p-브로모페닐아세틸렌 대신 p-이소프로필페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 154 내지 156℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.18(6H,d,J=7Hz), 1.35(3H,d,J=7Hz), 2.89(1H,m), 5.12(1H,q,J=7Hz), 6.55(2H,s), 7.22(2H,d,J=7Hz), 7.31(2H,d,J=7Hz), 9.31(1H,s).
MS : (M+1)+247, (M+NH4)+264.
C14H18N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 68.26, H ; 7.36, N ; 11.37
실측치 : C ; 67.80, H ; 7.27, N ; 11.17
[실시예 23]
N-하이드록시-N-[4-[4-(1-메틸에틸)페닐]-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아의 제조
단계(d)에서 트리메틸실릴 이소시아네이트 대신 메틸 이소시아네이트를 사용하여 실시예 22의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 146 내지 147℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.18(6H,d,J=7Hz), 1.35(3H,d,J=7Hz), 2.61(3H,d,J=5Hz), 2.89(1H,m), 5.09(1H,q,J=7Hz), 7.09(1H,q,J=5Hz), 7.22(2H,d,J=9Hz), 7.30(2H,d,J=9Hz), 9.25(1H,s).
MS : (M+1)+261, (M+NH4)+278.
[실시예 24]
N-하이드록시-N-[N-[4-(4-에틸페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 p-이소프로필페닐아세틸렌 대신 p-에틸페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 22의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 142 내지 144℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.15(3H,t,J=7Hz), 1.35(3H,d,J=7Hz), 2.6(1H,q,J=7Hz), 5.1(1H,q,J=7Hz), 6.55(2H,s), 7.20(2H,d,J=9Hz), 7.30(2H,d,J=9Hz), 9.31(1H,s).
MS : (M+1)+233, (M+NH4)M+250.
원소분석 :
계산치 : C ; 67.21, H ; 6.94, N ; 12.06
실측치 : C ; 66.92, H ; 6.93, N ; 12.04
[실시예 25]
N-하이드록시-N-[4-(4-에틸페닐)-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아의 제조
단계(a)에서 p-이소프로필페닐아세틸렌 대신 p-에틸페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 23의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 126 내지 128℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.15(3H,t,J=7Hz), 1.35(3H,d,J=7Hz), 2.61(5H,m), 5.08(1H,q,J=7Hz), 7.1(1H,q,J=5Hz), 7.18(2H,d,J=9Hz), 7.29(2H,d,J=9Hz), 9.25(1H,s).
MS : (M+1)+247, (M+NH4)+264.
C14H18N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 68.26, H ; 7.36, N ; 11.37
실측치 : C ; 67.85, H ; 7.33, N ; 11.31
[실시예 26]
N-하이드록시-N-(6-페닐-3-헥신-2-일)우레아의 제조
단계(a)에서 p-에틸페닐아세틸렌 대신 4-페닐-1-부틴을 사용하여 실시예 24의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 113 내지 114℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.21(3H,d,J=7Hz), 2.38(dt,2H,J=7Hz,J=15Hz), 2.71(t,2H,J=7Hz), 4.85(1H,q,J=7Hz), 6.45(1H,s), 7.25(5H,m), 9.15(1H,s).
MS : (M+NH4)+250.
C13H16N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.21, H ; 6.94, N ; 12.06
실측치 : C ; 66.84, H ; 6.98, N ; 11.75
[실시예 27]
N-하이드록시-N-(6-페닐-3-헥신-2-일)-N'-메틸우레아의 제조
단계(a)에서 p-에틸페닐아세틸렌 대신 4-페닐-1-부틴을 사용하여 실시예 25의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 121 내지 123℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.22(3H,d,J=7Hz), 2.39(dt,2H,J=7Hz,J=15Hz), 2.6(3H,d,J=5Hz), 2.70(2H,t,J=7Hz), 4.82(1H,q,J=7Hz), 6.99(1H,q,J=5Hz), 7.25(5H,m), 9.08(1H,s).
MS : (M+NH4)+264.
원소분석 :
계산치 : C ; 68.26, H ; 7.36, N ; 11.37
실측치 : C ; 68.19, H ; 7.33, N ; 11.211
[실시예 28]
N-하이드록시-N-[4-(4-메틸페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 p-에틸페닐아세틸렌 대신 p-메틸페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 24의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 144℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.33(3H,d,J=7Hz), 2.30(3H,s), 5.11(1H,q,J=7Hz), 6.54(1H,s), 7.17(2H,d,J=7Hz), 7.28(2H,d,J=7Hz), 9.32(1H,s).
MS : (M+1)+219, (M+NH4)+236.
C12H14N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.03, H ; 6.47, N ; 12.84
실측치 : C ; 65.52, H ; 6.46, N ; 12.61
[실시예 29]
N-하이드록시-N-[4-(4-메틸페닐)-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아의 제조
단계(a)에서 p-에틸페닐아세틸렌 대신 p-메틸페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 25의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 137 내지 138℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(3H,d,J=7Hz), 2.31(3H,s), 2.61(3H,d,J=5Hz), 5.09(1H,q,J=7Hz), 7.09(1H,q,J=5Hz), 7.15(2H,d,J=7Hz), 7.28(2H,d,J=7Hz), 9.25(1H,s).
MS : (M+1)+233, (M+NH4)+250.
C13H16N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.21, H ; 6.94, N ; 12.06
실측치 : C ; 66.81, H ; 6.81, N ; 11.97
[실시예 30]
N-하이드록시-N-(5-페닐-3-펜틴-2-일)우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 1-페닐-2-프로핀을 사용하고, 단계(b)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 106 내지 107℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.28(d,3,J=7Hz), 3.61(s,2), 4.94(q,1,J=7Hz), 6.51(s,2), 7.22(m,1), 7.33(m,4), 9.22(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e : 236(M++NH4).
C12H14N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.03, H ; 6.46, N ; 12.83
실측치 : C ; 65.41, H ; 6.33, N ; 12.56
[실시예 31]
N-하이드록시-N-[4-(2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 2-에티닐푸란을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 141 내지 142℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.35(d,3,J=7Hz), 5.15(q,1,J=7Hz), 6.52(dd,1,J=1.5,3Hz), 6.58(s,2), 6.72(d,1,J=4.5Hz), 7.68(m,1), 9.38(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e : 195(M++H).
C9H10N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.66, H ; 5.16, N ; 14.42
실측치 : C ; 55.24, H ; 4.86, N ; 14.08
[실시예 32]
N-하이드록시-N-(3-페닐-2-프로피닐)우레아의 제조
단계(a)에서 아세트알데히드 대신 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 127 내지 128℃
1H NMR(d6Me2SO) : 4.33(s,2), 6.55(s,2), 7.39(m,5), 9.60(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 208(100,M++NH4), 191(M++H).
C10H10N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.14, H ; 5.30, N ; 14.73
실측치 : C ; 62.56, H ; 5.25, N ; 14.43
[실시예 33]
N-하이드록시-N-[3-(3-페녹시페닐)-2-프로피닐]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 m-페녹시페닐아세틸렌 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 139 내지 141℃
1H NMR(d6Me2SO) : 4.30(s,2), 6.57(s,2), 6.93(m,1), 7.05(m,3), 7.19(m,2), 7.41(m,3), 9.59(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 300(80,M++NH4), 283(40,M++H), 257(100), 240(80), 222(60).
C16H14N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 68.07, H ; 4.99, N ; 9.92
실측치 : C ; 67.97, H ; 5.02, N ; 9.83
[실시예 34]
N-하이드록시-N-[4-(3-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-에티닐푸란을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시안이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 152 내지 154℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.33(d,3,J=7Hz), 5.09(q,1,J=7Hz), 6.51(s,2), 6.55(m,1), 7.7(m,1), 7.95(m,1), 9.31(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 212(60,M++NH4), 195(100,M++H).
C9H10N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.66, H ; 5.19, N ; 14.42
실측치 : C ; 55.07, H ; 5.32, N ; 13.83
[실시예 35]
N-하이드록시-N-[4-[3-(4-메틸페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(4-메틸페녹시)페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 154 내지 155℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.32(d,3,J=7Hz), 2.31(s,3), 5.09(q,1,J=7Hz), 6.55(s,2), 6.85(m,1), 6.97(m,3), 7.13(d,1,J=7Hz), 7.23(d,2,J=7Hz), 7.35(t,1,J=7Hz), 9.33(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 311(70,M++H), 295(40), 268(80), 252(40), 235(100), 145(45).
C18H18N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.55, H ; 5.84, N ; 9.02
실측치 : C ; 69.48, H ; 5.94, N ; 8.95
[실시예 36]
N-하이드록시-N-[3-[3-(4-메틸페녹시)페닐]-2-프로피닐]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-(4-메틸페녹시)페닐아세틸렌 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 133 내지 134℃
1H NMR(d6Me2SO) : 2.31(s,3), 4.29(s,2), 6.54(s,2), 6.87(m,1), 6.97(m,3), 7.14(d,1,J=7Hz), 7.23(d,2,J=7Hz), 7.35(t,1,J=7Hz), 9.58(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 2닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-(4-메틸페녹시)페닐아세틸렌 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 133 내지 134℃
1H NMR(d6MeSO) : 2.31(s,3), 4.29(s,2), 6.54(s,2), 6.87(m,1), 6.97(m,3), 7.14(d,1,J=7Hz), 7.23(d,2,J=7Hz), 7.35(t,1,J=7Hz), 9.58(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) 2a 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 144 내지 146℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.33(d,3,J=7Hz), 3.77(s,3), 5.10(q,1,J=7Hz), 6.53(s,2), 6.90(d,2,J=9Hz), 7.32(d,2,J=9Hz), 9.30(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 252(5,M++NH4), 235(100,M++H).
[실시예 38]
N-하이드록시-N-[4-(3-페녹시페녹시)-2-부티닐]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-페녹시페녹시프로파길에테르 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시안이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 105 내지 107℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 4.13(s,2), 4.78(s,2), 6.51(s,2), 6.57(dd,1,J=1.5,9Hz), 6.63(t,1,J=1.5Hz), 6.75(dd,1,J=1.5,9Hz), 7.05(d,2,J=7Hz), 7.15(t,1,J=7Hz), 7.30(t,1,J=7Hz), 7.40(t,2,J=7Hz), 9.54(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 330(30,M++NH4), 313(35,M++H), 287(40), 270(100), 254(40).
C17H16N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.37, H ; 5.16, N ; 8.97
실측치 : C ; 64.87, H ; 5.19, N ; 8.88
[실시예 39]
N-하이드록시-N-[3-[3-(4-메톡시페녹시)페닐]-2-프로피닐]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-(4-메톡시페녹시)페닐아세틸렌 및 파라포름 알데히드를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 144 내지 146℃
1H NMR(d6Me2SO) : 3.78(s,3), 4.29(s,2), 6.55(s,2), 6.83(s,1), 6.97(m,5), 7.09(d,1,J=7Hz), 7.35(t,1,J=7Hz), 9.58(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 330(50,M++NH4), 313(80,M++H), 287(50), 270(100).
C17H16N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.37, H ; 5.16, N ; 8.97
실측치 : C ; 64.84, H ; 5.16, N ; 8.74
[실시예 40]
N-하이드록시-N-[4-[3-(4-메톡시페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(4-메톡시페녹시)페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 157 내지 158℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.33(d,3,J=7Hz), 3.75(s,3), 5.09(q,1,J=7Hz), 6.54(s,2), 6.79(m,1), 7.03(m,6), 7.33(t,1,J=7Hz), 9.31(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 344(50,M++NH4), 237(100,M++H), 301(40), 284(95), 268(85), 251(50).
C18H18N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.24, H ; 5.56, N ; 8.59
실측치 : C ; 65.91, H ; 5.74, N ; 8.23
[실시예 41
N-하이드록시-N-(4-페녹시-2-부티닐)우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 페닐프로파길에테르 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 97 내지 99℃
1H NMR(d6Me2SO) : 4.13(s,2), 4.78(s,2), 6.52(s,2), 6.96(m,3), 7.31(m,2), 9.52(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 238(100,M++NH4), 225(25), 179(50).
C11H12N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.98, H ; 5.49, N ; 12.72
실측치 : C ; 59.07, H ; 5.33, N ; 12.58
[실시예 42]
N-하이드록시-N-[4-[3-(4-클로로페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(4-클로로페녹시)페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 148 내지 149℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.34(d,3,J=7Hz), 5.11(q,1,J=7Hz), 6.55(s,2), 6.95(m,1), 7.05(m,3), 7.18(d,1,J=7Hz), 7.38(t,1,J=7Hz), 7.45(m,2), 9.33(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 348 및 350(20 및 7, M++NH4), 331 및 333(45 및 15, M++H), 305 및 307(54 및 17), 288 및 290(100 및 33).
C17H15ClN2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 61.72, H ; 4.57, N ; 8.47
실측치 : C ; 61.23, H ; 4.57, N ; 8.35
[실시예 43]
N-하이드록시-N-[4-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(4-플루오로페녹시)페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시안이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 139 내지 140℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.33(d,3,J=7Hz), 5.10(q,1,J=7Hz), 6.55(s,2), 6.87(m,1), 7.03(m,1), 7.13(m,3), 7.25(t,2,J=8Hz), 7.37(t,1,J=8Hz), 9.33(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 332(80,M++NH4), 315(M++H), 289(80), 272(100).
C17H15FN2O3·1/2H2O에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.95, H ; 4.81, N ; 8.91
실측치 : C ; 64.67, H ; 4.76, N ; 8.81
[실시예 44]
N-하이드록시-N-[3-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]2-프로피닐]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-(4-플루오로페녹시)페닐아세틸렌 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 142 내지 144℃
1H NMR(d6Me2SO) : 4.31(s,2), 6.55(s,2), 6.91(m,1), 7.03(m,1), 7.15(m,3), 7.27(t,1,J=8Hz), 7.37(t,1,J=8Hz), 9.60(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 318(100,M++NH4), 301(60,M++H), 275(60), 258(65), 242(40).
C16H13FN2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 63.99, H ; 4.36, N ; 9.33
실측치 : C ; 63.63, H ; 4.38, N ; 9.19
[실시예 45]
N-하이드록시-N-[5-(3-페녹시페녹시)-3-펜틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-페녹시페녹시프로파길에테르를 사용하고 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 98 내지 100℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.25(d,3,J=7Hz), 4.75(s,2), 4.95(q,1,J=7Hz), 6.52(s,2), 6.55(m,1), 6.62(t,1,J=3Hz), 6.75(m,1), 7.03(d,2,J=8Hz), 7.15(t,1,J=8Hz), 7.29(t,1,J=8Hz), 7.40(t,1,J=8Hz)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 344(70,M++NH4), 301(30), 284(30), 268(100).
C18H18N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 65.24, H ; 5.54, N ; 8.58
실측치 : C ; 65.54, H ; 5.34, N ; 8.11
[실시예 46]
N-하이드록시-N-[4-[3-(4-피리디닐옥시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(4-피리딜옥시)페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 123 내지 125℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.35(d,3,J=7Hz), 5.11(q,1,J=7Hz), 6.55(s,2), 6.93(dd,2,J=1.7Hz), 7.15(d,1,J=0.5Hz), 7.20(dd,1,J=2.5,8Hz), 7.30(d,1,J=8Hz), 7.47(t,1,J=8Hz), 8.48(dd,2,J=1,7Hz), 9.33(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 298(15,M++H), 255(100).
C16H15N3·0.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.53, H ; 5.25, N ; 13.68
실측치(%) : C ; 62.83, H ; 6.32, N ; 12.90
[실시예 47]
N-하이드록시-N-[4-[3-(2-피리디닐옥시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(2-피리딜옥시)페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 132 내지 134℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.35(d,3,J=7Hz), 5.13(q,1,J=7Hz), 6.55(s,2), 7.05(d,1,J=7Hz), 7.18(m,4), 7.40(t,1,J=8Hz), 7.87(dt,1,J=1.5,7Hz), 8.17(dd,1,J=1.5,6Hz), 9.33(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 315(M++NH4), 298(100, M++H).
C16H15N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.63, H ; 5.08, N ; 14.13
실측치(%) : C ; 64.49, H ; 5.24, N ; 13.72
[실시예 48]
N-하이드록시-N-[5-[3-(3-피리디닐옥시)페녹시]-3-펜틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(3-피리딜옥시)페녹시 프로피길 에테르를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이틀 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 131 내지 132℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(d,3,J=7Hz), 4.77(d,2,J=1.5Hz), 4.95(q,1,J=7Hz), 6.52(s,2), 6.63(m,1), 6.72(t,q,J=1.5Hz), 6.81(m,1), 7.33(t,1,J=8Hz), 7.45(m,1), 8.38(m,2), 9.28(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 328(20,M++H), 285(100).
C17H17N3O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.37, H ; 5.23, N ; 12.83
실측치(%) : C ; 61.82, H ; 5.19, N ; 12.67
[실시예 49]
N-하이드록시-N-[4-3-(3-피리디닐옥시)페녹시]-2-부티닐]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-(3-피리딜옥시)페녹시프로파길 에테르 및 파라포름 알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 126 내지 128℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 4.13(s,2), 4.79(s,2), 6.53(s,2), 6.63(dd,1,J=1.58Hz), 6.73(t,1,J=1.5Hz), 6.82(m,1), 7.34(t,1,J=8Hz), 7.45(m,2), 8.39(m,2), 9.55(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 314(12,M++H), 271(100), 188(50).
C16H15N3O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.33, H ; 4.83, N ; 13.41
실측치(%) : C ; 60.67, H ; 4.76, N ; 13.20
[실시예 50]
N-하이드록시-N-[5-[3-(2-피리디닐옥시)페녹시]-3-펜틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(2-피리딜옥시)페녹시프로파길 에테르를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 117 내지 119℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(d,3,J=7Hz), 4.85(d,2,J=1.5Hz), 4.95(q,1,J=7Hz), 6.52(s,2), 6.73(m,2), 6.84(m,1), 7.03(d,1,J=8Hz), 7.14(m,1), 7.33(t,1,J=8Hz), 7.85(m,1), 8.17(m,1), 9.29(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 328(100,M++H), 285(40), 269(30), 188(30).
C17H17N3O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.37, H ; 5.23, N ; 12.83
실측치(%) : C ; 62.35, H ; 5.33, N ; 12.75
[실시예 51]
N-하이드록시-N-[4-[3-(2-피리디닐옥시)페녹시]-2-부티닐]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-(2-피리딜옥시)페녹시프로파길 에테르 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 124 내지 127℃
NMR(300MHz, DMSO-d6)4.14(s,2), 4.80(s,2), 6.52(s,2), 6.73(m,2), 6.84(m,1), 7.03(d,1,J=8Hz), 7.15(m,1), 7.33(t,1,J=8H), 7.85(m,1), 8.17(m,1), 9.53(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 314(30,M++H), 271(100), 188(25).
C16H15N3O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.33, H ; 4.83, N ; 13.41
실측치(%) : C ; 61.11, H ; 4.98, N ; 13.13
[실시예 52]
N-하이드록시-N-[5-[3-(4-피리디닐옥시)페녹시]-3-펜틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(4-피리딜옥시)페녹시프로파길 에테르를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(d,3,J=7Hz), 4.79(d,2,J=1.5Hz), 4.95(q,1,J=7Hz), 6.51(s,2), 6.77(m,1), 6.83(t,1,J=1.5Hz), 6.95(m,3), 7.39(t,1,J=8Hz), 8.45(dd,1,J=1.8Hz), 9.30(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 328(30,M++H), 285(100), 188(40).
C17H17N3O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.37, H ; 5.23, N ; 12.83
실측치(%) : C ; 62.18, H ; 5.38, N ; 12.73
[실시예 53]
N-하이드록시-N-[4-[3-(3-피리디닐옥시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(3-피리딜옥시)페닐아세틸렌을 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 75 내지 78℃
1H NMR(d6Me3SO) : 1.35(d,3,J=7Hz), 5.12(q,1,J=7Hz), 6.57(s,2), 7.02(m,1), 7.10(m,1), 7.21(d,1,J=8Hz), 7.40(d,1,J=8Hz), 7.45(m,2), 8.42(m,2), 9.33(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 298(100,M++H), 282(15), 255(35).
C16H15N3O3·0.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.79, H ; 5.72, N ; 13.73
실측치(%) : C ; 63.01, H ; 6.38, N ; 12.90
[실시예 54]
N-하이드록시-N-[3-[3-(3-피리디닐옥시)페닐]-2-프로핀-1-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 및 아세트알데히드 대신 각각 3-(3-피리딜옥시)페닐아세틸렌 및 파라포름알데히드를 사용하고, 단계(d)에서 메틸 이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 107 내지 110℃
1H NMR(d6Me2SO) : 4.30(s,2), 6.57(bs,2), 7.02(m,1), 7.10(dm,1,J=8Hz), 7.23(dm,1,J=8Hz), 7.45(m,3), 8.40(m,2), 9.60(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 284(M++H, 25), 241(100), 194(100).
C15H13N3O3·0.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.63, H ; 4.83, N ; 14.38
실측치(%) : C ; 60.82, H ; 4.65, N ; 13.93
[실시예 55]
N-하이드록시-N-[6-[3-(2-피리디닐옥시)페닐-3-헥신-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 4-[3-(2-피리딜옥시)페닐]-1-부틴을 사용하고, 단계(d)에서 메틸이소시아네이트 대신 트리메틸실릴 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다. 1H NMR(d6Me2SO) : 1.20(d,3,J=7Hz), 2.42(dt,2,J=3.7Hz), 2.73(t,2,J=7Hz), 4.83(tq,1,J=3.7Hz), 6.44(bs,2), 6.94(dm,1,J=8Hz), 7.00(dm,1,J=9Hz), 7.02(m,1), 7.11(m,2), 7.32(t,1,J=8Hz), 7.83(ddd,1,J=3,7,8Hz), 8.15(dm,1,J=4Hz), 9.13(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 326(M++H,30), 283(100).
C18H19N3O3·0.5H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.55, H ; 6.03, N ; 12.57
실측치(%) : C ; 64.77, H ; 5.65, N ; 12.37
[실시예 56]
N-하이드록시-N-[4-[3-(2-피리디닐옥시)페닐]-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아의 제조
단계(a)에서 페닐아세틸렌 대신 3-(2-피리딜옥시)페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 147 내지 149℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.33(d,3,J=7Hz), 2.60(d,3,J=5Hz), 5.08(q,1,J=7Hz), 6.88(m,1), 7.00(ddd,1,J=1,3,9Hz), 7.10(m,4), 7.24(m,2), 7.36(t,1,J=8Hz), 9.28(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 329(M++H, 100).
C18H16FN2O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.04, H ; 4.93, N ; 8.56
실측치(%) : C ; 66.30, H ; 5.44, N ; 8.46
[실시예 57]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
(a) 5-(4-플루오로페녹시)-2-푸르푸르알데히드 ; 아르곤하 THF(200ml) 중의 펜탄 세척된 80% 수소화나트륨(5.3g, 177mmol)의 교반 현탁액에 p-플루오로페놀(19.9g, 177mmol)을 고체로서 소량 가한다. 기체를 모두 방출시킨 후, THF를 회전 증발기로 증발시킨다.
조 페녹사이드를 DMF(200ml)에 재용해시키고 0℃ 이하로 냉각시킨다 ; 당해 교반 혼합물에 적하 깔때기를 통해 DMF(50ml) 용액으로서 5-니트로 푸르푸르알데히드(25g, 177mmol)를 가한다. 가하는 동안, 반응 혼합물은 매우 열어지고 추가로 DMF(150ml)를 가할 필요가 있으며 빙욕으로부터 제거하여 교반한다. 이어서, 빙욕 속에서 교반된 반응 혼합물에 계속 가한다. 가한 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고 빙수에 붓는다. 혼합물을 에테르로 추출(200mL×8)하고, 합한 에테르층을 10% NaOH(3×100ml), 물(3×100ml)로 세척한 다음 건조(MgSo4)시킨다. 혼합물을 농축시키고 생성된 고체를 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 탈색 탄소로 처리하고, 여과한 다음 농축시킨다. 수득된 고체를 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 목적한 알데히드 25g(68%)을 약간 황색인 고체로서 수득한다.
(b) 2-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-1,1-디브로에탄 : 사브롬화탄소(100.73g, 303mmol), 아연분진(19.84g, 303mmol) 및 트리페닐포스핀(79.56g, 303mmol)을 CH2Cl2(700ml)에서 합하고 아르곤 대기하에서 밤새 교반한다. 알데히드(25g, 121mmol)의 CH2Cl2(100ml) 용액을 생성된 현탁액에 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 2배 용적의 펜탄(1600ml)을 교반된 혼합물에 가하고, 추가로 교반한 다음 펜탄/CH2Cl2를 따른다. 셀라이트로 덮힌 실리카 겔의 짧은 컬럼을 통해 펜탄/CH2Cl2를 여과한다. 여액을 농축시켜 디브로모 올레핀 43g(98%)을 황색 오일로서 수득한다.
(c) 2-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-에틴 : 아르곤하 디브로모 올레핀(23.1g, 63.81mmol)의 -78℃ THF(200ml) 교반용액에 n-부틸 리튬(51.0ml, 127.62mmol, 헥산 중의 2.5M)을 가한다. 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한다. 수성 염화암모늄을 찬 반응물에 가하고, 빙욕을 제거한 다음 반응물을 실온으로 상승시킨다. 다량의 THF를 회전 증발기로 제거한다.
생성된 혼합물을 물과 에테르 사이에 분배한다. 합한 에테르 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 잔사는 100% 헥산으로 용출시켜 섬광 컬럼(SiO2)으로 정제하여 순수한 아세틸렌 6.5g(50%)을 수득한다.
(d) 4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틸-2-올 : n-부틸 리튬(14.2ml, 35.4mmol, 헥산 중의 2.5M)을 디이소프로필 아민(3.58g, 35.4mmol)의 -78℃ THF(100ml) 교반 용액에 가하여 LDA를 생성시킨다. 용액을 -5℃(얼음/메탄올)로 가온하고 0.5시간 동안 교반한다. 당해 교반 요액에 THF 용액으로서 위에서 수득된 아세틸렌(6.5g, 32.2mmol)을 주사기를 통해 가한다.
반응물을 0.5시간 동안 교반하고 주사기를 통해 아세트알데히드(3.11g, 70.8mmol)를 가한 다음, 빙욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온한다. 물을 가하고 대부분의 THF는 회전 증발기로 제거한다. 생성된 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 잔사는 30% 에테르/헥산으로 용출시켜 섬광 컬럼(SiO2)으로 정제하여 목적한 알콜 6.39g(81%)을 연황색 고체로서 수득한다. 또한, 출발물질인 아세틸렌 0.45g(10%)이 회수된다.
융점(에테르/헥산) : 56 내지 57.5℃
1H NMR(300MHz, CDCI3)
TMS : 1.54(d,J=7Hz,3H), 1.88(d,J=6Hz,1H), 4.75(m,1H), 5.47(d,J=4Hz,1H), 6.53(d,J=4Hz,1H), 7.04(m,4H).
MS(DCI-NH3m/e, 247(M+1), 229.
(e) N, O-비스(카보페녹시)-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}하이드록실아민 : 위에서 수득된 알콜(6.39g, 25.98mmol), 1.10당량), 비스 N, O-카보페녹시하이드록실아민(7.80g, 28.57mmol, 1.1당량) 및 트리페닐포스핀(8.17g, 31.17mmol, 1.2당량)의 0℃ THF(100ml) 교반 용액에 디이소프로필 아조 디카복실레이트(6.30g, 31.17mmol, 1.2당량)의 THF 용액(25ml)을 적가 깔대기를 통해 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 농축시킨다. 조 반응 혼합물을 최소량의 CH2Cl2에 용해시키고, 섬광 컬럼(SiO2) 위에 적하한 다음 CH2Cl2로 용출시킨다. 생성물을 함유하는 분획물을 합하고 농축시킨다. 생성된 잔사는 50% CH2Cl2/헥산으로 용출시켜 제2컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 생성물 7.7g(59%)을 진한 황색 오일로서 수득한다.
(f) 테플론 O-링이 있는 스크루 톱 용기 속에 위에서 수득된 비스 카보페녹시 하이드록실아민 유도체(7.50g, 14.97mmol)를 넣는다. 액체 암모니아(10 내지 15ml)를 콜드핑거(드라이 아이스/아세톤)를 사용하여 냉각된(또한 -78℃) 반응용기 속으로 응축시킨다. 용기를 밀봉하고 빙욕을 제거한 다음 반응물을 실온에서 밤새 교반/정치시킨다. 이어서, 용기를 -78℃로 재냉각시키고 개방한 다음, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 한 다음 암모니아를 증발시킨다. 조 잔사를 ~15% MeOH/CH2Cl2에 용해시키고 짧은 실리카 컬럼을 통과시킨다.
생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 농축시킨 다음 1 : 1 에테르 : 헥산으로 분쇄(2회, 페놀을 제거하기 위함)하여 N-하이드록시우레아 2.6g을 황색 고체로서 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 2.3g을 회백색 고체로서 수득한다. 페놀 분쇄물로부터의 모액 및 에테르/헥산 세척물을 합하고, 농축시킨 다음, 5% MeOH/CH2Cl2로 크로마토그래피하고, 생성된 고체를 재결정화하여 표제 화합물을 0.3g을 추가로 수득한다. 총 수율 2.6g(57%).
융점 : 148 내지 150℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) TMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.76(d,J=3Hz,1H), 6.56(bs,2H), 6.74(d,J=3Hz,1H), 7.13-7.30(m,4H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 305(M+1), 289, 229.
C15H13FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.21, H ; 4.31, N ; 9.21
실측치(%) : C ; 59.09, H ; 4.32, N ; 9.15
[실시예 58]
N-하이드록시-N-[4-(5-페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신 페놀을 사용하여 실시예 57의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 150℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.32(d,J=3Hz,1H), 6.56(bs,2H), 6.75(d,J=3Hz,1H), 7.10(m,2H), 7.21(m,1H), 7.43(m,2H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 309(M+NH4)+, 287(M+1)+, 269,211.
[실시예 59]
N-하이드록시-N-[4-(5-티오페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
(a) 5-(티오페녹시)-2-푸르푸르알데히드 : 아세톤(100ml) 중의 티오페놀(12.1g, 109mmol)과 5-니트로푸르푸르알데히드(14.0g, 99.3mmol)의 0℃ 교반 용액에 분말 탄산카륨(15.1g, 109mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반한다. 탄산칼륨을 추가로 0.5g 가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 에테르로 세척하고 여과하고 합한 여액을 농축시킨다. 생성된 잔사를 에테르(250ml)에 용해시키고 물(1×100ml) 및 염수(1×100ml)로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고 농축시킨다. 컬럼 크로마토 그래피(SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시킴)로 정제하여 목적한 알데히드 17.7g(88%)을 당황색 액체로서 수득한다.
(b) 실시예 57의 공정에 따라 단계(b)에서 5-(4-플루오로페녹시)-2-푸루푸르알데히드 대신 5-(티오페녹시)-2-푸르푸르알데히드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 165℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.35(d,J=7Hz,3H), 5.15(q,J=7Hz,1H), 6.59(bs,2H), 6.88(d,J=3Hz,1H), 7.02(d,J=3Hz,1H), 7.16-7.41(m,4H), 9.41(s,1H).
MS(DCI-NH5) m/e, 320(M+NH4)+, 303(M+1)+, 227.
[실시예 60]
N-하이드록시-N-{3-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-2-프로피닐}우레아의 제조
단계(d)에서 아세트알데히드 대신 포름알데히드를 사용하여 실시예 57의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 149 내지 151℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 4.34(s,2H), 5.26(d,J=3Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.78(d,J=3Hz,1H), , 7.14-7.32(m,4H), 9.62(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 291(M+1), 248.
[실시예 61]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-메톡시페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대샌 4-메톡시페놀을 사용하여 실시예 57의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 151 내지 153℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 3.75(s,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.61(d,J=3Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.70(d,J=3Hz,1H), 6.96(m,2H), 7.09(m,2H), 9.47(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 334(M+NH4)+, 317(M+1)+, 274,241.
[실시예 62]
n-하이드록시-N-{4-[5-(4-메틸페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신 4-메틸페놀을 사용하여 실시예 57의 공정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 147 내지 148℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 3.34(s,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.72(d,J=3Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.73(d,J=3Hz,1H), 7.01(m,2H), 7.22(m,2H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 301(M+1)+, 283, 225.
[실시예 63]
N-하이드록시-N-[3-[3-(2-피리디닐옥시)페닐]-2-프로핀-1-일]우레아의 제조
CPHA 방법(실시예 57, (e)을 사용하여 3-[3-(2-피리디닐옥시)페닐]-2-프로핀-1-올]로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 158 내지 160℃
1H NMR(d6Me2SO) 4.31(s,2), 6.55(bs,2), 7.08(d,1,J=8Hz), 7.15(m,3), 7.26(td,1,J=1.8Hz), 7.40(dt,1,J=1.8Hz), 7.88(ddd,1,J=3,8,9Hz), 8.18(dm,1,J=5Hz), 9.10(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 301(M++NH4,5), 284(M++H,10). 241(60), 239(60), 225(100). 223(100).
C15H13FN2O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.59, H ; 4.62, N ; 14.83
실측치(%) : C ; 63.36, H ; 4.68, N ; 14.61
[실시예 64]
N-하이드록시-N-[5-[3-(2-피리딜옥시)페닐]-4-펜틴-3-일]우레아의 제조
CPHA방법(실시예 57, 부분(e))을 사용하여 3-[3-(2-피리디닐옥시)페닐]-2-프로핀-1-올]로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 96 내지 98℃
1H NMR(d6Me2SO) : 0.91(t,3,J=7Hz), 1.70(p,2,J=7Hz), 4.84(t,1,J=7Hz), 6.49(bs,2), 7.12(d,1,J=8Hz), 7.10(m,3), 7.19(td,1,J=1.8Hz), 7.36(t,1,J=8Hz), 7.82(ddd,1,J=2,6,8Hz), 8.12(dm,1,J=4Hz), 9.23(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 329(M++NH4,5), 312(M++H,100), 269(80), 253(70).
C17H17N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.57, H ; 5.50, N ; 13.49
실측치(%) : C ; 65.58, H ; 5.49, N ; 13.52
[실시예 65]
하이드록시-N-[4-[3-(6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
CPHA방법(실시예 57, 부분(e))을 사용하여 3-[3-(6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐]-2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 90 내지 91℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.35(d,3,J=7Hz), 3.68(s,3), 5.12(q,1,J=7Hz), 6.54(m,3), 7.16(bd,1,J=10H), 7.23(bd,1,J=8Hz), 7.41(t,1J=9Hz), 7.76(t,1,J=9Hz), 9.32(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) 345(M++NH4,5), 328(M++H,90)), 312(15), 285(100), 269(75), 267(40).
C17H17N3O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.37, H ; 5.23, N ; 12.83
실측치(%) : C ; 62.05, H ; 5.10, N ; 12.68
[실시예 66]
N-하이드록시-N-[4-[3-(2-티아졸릴옥시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
CPHA방법(실시예 57, 부분 e)을 사용하여, 3-[3-(2-티아졸릴옥시)페닐]-2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 118 내지 119℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.37(d,3,J=7Hz), 5.13(q,1,J=7Hz), 6.56(bs,2), 7.27(d,1,J=4Hz), 7.31(d,1,J=4Hz), 7.34(m,3), 7.46(m,1), 9.35(s,1), ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 304(M++H,100).
C14H13N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 55.43, H ; 4.32, N ; 13.85
실측치(%) : C ; 55.28, H ; 4.38, N ; 13.67
[실시예 67]
N-하이드록시-N-[4-[3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
CPHA 방법(실시예 57, 부분(e))을 사용하여, 3-[3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐]-2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 133 내지 135℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.36(d,3,J=7Hz), 2.32(s,3), 5.11(q,1,J=7Hz), 6.54(bs,2), 6.80(d,1,J=8Hz), 7.01(d,11,J=8Hz), 7.06(m,1), 7.10(m,1), 7.20(bd,1,J=8Hz), 7.39(t,1,J=8Hz), 7.74(t,1,J=8Hz), 9.32(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) 312(M++H,100).
C17H17N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.58, H ; 5.51, N ; 13.49
실측치(%) : C ; 65.02, H ; 5.52, N ; 13.21
[실시예 68]
N-하이드록시-N-[4-[3-(6-클로로피리딘-2-일옥시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
CPHA방법(실시예 57, 부분 e)을 사용하여, 3-[3-(6-클로로피리딘-2-일옥시)-페닐]-2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6Me2SO) : 1.36(d,3,J=7Hz), 5.13(q,1,J=7Hz), 6.55(bs,2), 7.03(d,1,J=8Hz), 7.18(m,2), 7.28(m,2), 7.43(bt,1,J=8Hz), 7.91(t,1,J=8Hz), 9.33(s,1)ppm
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 332(M++H,50), 256(100).
C16H14ClN3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 57.92, H ; 4.25, N ; 12.66
실측치(%) : C ; 57.82, H ; 4.25, N ; 12.58
[실시예 69]
N-하이드록시-N-[4-[3-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
CPHA방법(실시예 57, 부분 e)을 사용하여, 3-[3-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐]-2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 141 내지 142℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.33(d,3,J=7Hz), 2.23(d,3,J=2Hz), 5.10(q,1,J=7Hz), 6.53(bs,2), 6.90(m,2), 7.00(m,2), 7.13(dm,1,J=8Hz), 7.18(t,1,J=8Hz), 7.36(t,1,J=8Hz), 9.32(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) : 346(M++NH4,100), 329(M++H.30), 303(80).
C18H17FN3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.83, H ; 5.22, N ; 8.53
실측치(%) : C ; 65.53, H ; 5.22, N ; 8.50
[실시예 70]
N-하이드록시-N-[4-[3-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
CPHA방법(실시예 57, 부분 e)을 사용하여, 3-[3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐]-2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 128 내지 130℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.33(d,3,J=7Hz), 2.21(d,3,J=2Hz), 5.10(q,1,J=7Hz), 6.63(bd,2), 6.28(dd,1,J=3.8Hz), 6.90(m,2), 7.03(dm,1,J=8Hz), 7.16(td,1,J=1,8Hz), 7.30(bt,1,J=8Hz), 7.37(t,1,J=8Hz), 9.31(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) 346(M++NH4,65), 329(M++H,65), 303(65), 286(100).
C18H17FN2O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 65.83, H ; 5.22, N ; 8.53
실측치(%) : C ; 66.01, H ; 5.24, N ; 8.50
[실시예 71]
N-하이드록시-N-[4-[3-(4-메틸티오페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
CPHA방법(실시예 57, 부분 e)을 사용하여, 3-[3-(4-메틸티오페녹시)페닐]-2-프로핀-1-올로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 150 내지 151℃
1H NMR(d6Me2SO) : 1.32(d,3,J=7Hz), 2.46(s,3), 5.08(q,1,J=7Hz), 6.53(bs,2), 6.87(bs,1), 7.00(m,3), 7.12(bd,1,J=8Hz), 7.30(m,3), 9.30(s,1)ppm.
질량 스펙트럼 m/e(상대강도) 343(M++H,25), 300(25), 284(70), 267(100).
C18H18N2O3S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.13, H ; 5.30, N ; 8.18
실측치(%) : C ; 62.87, H ; 5.28, N ; 8.10
[실시예 72]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)의 p-플루오로페놀 대신에 4-트리플루오로 메틸페놀을 사용하여 실시예 57의 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 149 내지 151℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.35(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7Hz,1H), 6.03(d,J=3Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.82(d,J=3Hz,1H), 7.28(d,J=9Hz,2H), 7.81(d,J=9Hz,2H), 9.39(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 372(M+NH4)+, 355(M+1)+, 279.
[실시예 73]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)의 p-플루오로페놀 대신에 2,4-디플루오로페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 126 내지 128℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7.5Hz,1H), 5.87(d,J=4Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.76(d,J=4Hz,1H), 6.99(m,1H), 7.40(m,1H), 7.50(m,1H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 340(M+NH4)+, 323(M+1)+, 280, 247.
[실시예 74]
N-하이드록시-N-{4-[5-(3-메틸,4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)의 p-플루오로페놀 대신에 3-메틸, 4-플루오로 페놀을 사용하여, 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 131 내지 132℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7.5Hz,3H), 2.23(d,J=2Hz,3H), 5.12(q,J=7.5Hz,1H), 5.75(d,J=4Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.74(d,J=4Hz,1H), 6.98(m,1H), 7.10(m,1H), 7.19(t,J=9Hz,1H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 336(M+NH4)+, 319(M+1)+, 243.
[실시예 75]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-메틸-2-일}우레아의 제조
단계(d)의 아세트알데히드 대신에 아세톤을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 106 내지 108℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.59(s,6H), 5.76(d,J=4Hz,1H), 6.45(bs,2H), 6.68(d,J=3Hz,1H), 7.13-7.31(m,4Hz), 9.43(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 319(M+1), 243.
[실시예 76]
[+]-N-하이드록시-N-[4-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
(a) CH2Cl2(5ml) 중의 실시예 43의 생성물(500mg, 1.59mmol), 1, 3-디사이클로헥실카보디이미드(394mg, 1.91mmol) 및 N-α-FMOC-L-페닐알라닌(616mg, 1.59mmol)의 용액에 4-N,N-디메틸아미노피리딘의 결정을 가한 다음 반응물을 18시간 동안 교반한다. 이어서, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시킨 다음 부분입체이성체의 혼합물을 함유하는 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 95 : 5 CH2Cl2: Et2O)한다. 부분입체이성체의 혼합물을 함유하는 잔류 분획을 합하여 다시 크로마토그래피(실리카겔, 97.5 : 2.5 CH3Cl2: Et2O)하면, 백색 포움으로서 극성이 보다 낮은 부분입체 이성체 총 199mg 및 백색 포움으로서 극성이 보다 높은 부분입체이성체 119mg이 수득된다.
(b) 실시예 43 [+]에난티오머.메탄올(2ml) 중의 극성이 보다 낮은 부분입체이성체 195mg(0.286mmol)의 용액에 K2CO3(39mg, 0.286mmol)을 가한 다음 반응물을 30분 동안 교반한다. 이어서, 이를 셀라이트를 통해 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 97 : 3 Et2O : 메탄올)한 다음, 에틸 아세테이트/헥산중에서 결정화하면, 백색 고체가 수득된다 :
융점 : 138.0 내지 139.5℃
=+39.00°
MS(M+H)+, 315.
[실시예 77]
[-]-N-하이드록시-N-[4-[3-(4-플루오로페녹시)페닐]-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(a)로부터의 보다 극성이 높은 부분입체이성체를 사용하여 실시예 76의 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체인 실시예 43의 [-]에난티오머를 제공한다 :
융점 : 137 내지 138℃
=-39.88°
MS(M+H)+=315.
[실시예 78]
[+]-N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 실시예 43의 생성물 대신에 실시예 57의 생성물과 단계(a)에서 수득한 극성이 보다 낮은 부분입체이성체를 사용하여 실시예 76의 공정에 따라 표제 화합물을 제조하여 단계(b)에서 백색 고체를 수득한다 :
=+51.1°(C=0.36, CH3OH).
[실시예 79]
[-]-N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조방법
단계(a)로부터 보다 극성이 높은 부분입체이성체를 사용하여 실시예 78의 과정에 따라 표제 화합물을 제조하여 단계(b)에서 백색 고체를 수득한다 :
=-48.5°(C=0.24, CH3OH).
[실시예 80]
N,O-비스(카보페녹시)하이드록실아민(CPHA)의 제조
4ℓ엘렌메이어 플라스크 속의 교반된 0℃ (빙욕)의 증탄산 나트륨(143g, 1.70Mol)용액 (1L H2O)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(58.76g, 0.85mol)를 가한다. 다소 발포시킨 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 병에 들어 있던 페닐클로로포르메이트(400g, 2.55mol, 4×100g 병 ; Aldrich Chemical Company)를 격렬하게 교반되는 냉각 반응 혼합물에 직접 붓고, 신속하게 물(1.8L) 속의 중탄산나트륨(214.5g, 2.55mol)을 추가로 가하며 ; 잔류 중탄산염 잔류물을 헹구기 위한 추기의 물 200ml를 반응 혼합물에 가한다. 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 빙욕을 제거한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 여과시키고 수거한 백색 고체를 물로 세척한다. 생성된 습윤 백색 고체를 수거하고 헥산(800ml) 중에서 현탁시키며 다시 여과하여 수거하고 ; 헥산(800ml) 중에 현탁시키고 2회 이상 반복해서 여과시킨다. 생성된 고체를 에테르(800ml)에 용해시키고 염수로 세척하며 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 목적하는 하이드록실아민 유도체 200g을 백색 고체로서 수득한다. 당해 물질을 가열시키면서 에테르 450ml에 용해시키고 헥산(500ml)을 혼탁해지지 않을 때까지 계속 가열시키면서 가한다. 시드 결정을 가하면 생성물이 결정화되기 시작(침전)하며 ; 고체 형태의 헥산을 더 많이 가하고(총 용적 1.8L까지) 플라스크를 실온에서 밤새 방치한다. 이어서, 혼합물을 5°로 냉각시키며 백색 고체를 수거하고 헥산으로 세척하며 건조시켜 N,O-비스(카보페녹시) 하이드록실아민 175g을 백색 결정으로서 수득한다(75%).
융점 : 80 내지 82℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 7.16-7.14(m,10H), 12.35(1H,bs).
C14H11NO5에 대한 원소분석
계산치(%) : C ; 61.54, H ; 4.06, N ; 5.13
실측치(%) : C ; 61.50, H ; 4.14, N ; 5.13
[실시예 81]
N-카보-(4-니트로페녹시)-O-카보메톡시하이드록실아민의 제조
물 10ml 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 0.70g(10mmol) 및 중탄산나트륨 1.7g(20mmol)의 용액에 에테르 25ml 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트 2.0g(10mmol)의 용액을 빠르게 교반하면서 10분에 걸쳐서 적가한다. 추가로 10분 동안 메틸 클로로포르메이트 1ml(13mmol)에 이어 고체 중탄산나트륨 0.85g(10mmol)을 가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 염수 40ml로 희석하고 에테르 50ml씩으로 3번 추출하며, 합해진 유기 상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 여과시킨 다음, 증발시켜 조 생성물 2.51g을 수득한다. 조 생성물을 에테르 100ml, 헥산 25ml 및 균질 용액을 유지시키기에 충분한 양의 THF(약 10ml)의 비등 혼합물 중에서 용해시킴으로써 재결정화 한다. 상기 용액을 증기욕에서 비등시키고, 이때 용적은 피펫으로 헥산을 첨가하여 유지시킨다. 결정화가 시작되면, 플라스크에 대한 가열을 중지하여 실온으로 냉각시킨다. 생성된 결정을 여과시키고 헥산으로 세척한 다음 공기 건조시켜 표제 화합물 1.7g을 수득한다(66%).
융점 : 130 내지 131℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 3.92(s,3), 7.41(d,2,J=8Hz), 8.29(d,2,J=8Hz), 12.2(bs,1)ppm.
IR(KBr) : 3290, 1815, 1745, 1545, 1355, 1250, and 1215cm-1.
[실시예 82]
N,O-비스[페녹시(티오카보닐)]하이드록실아민의 제조
페닐 클로로포르메이트 대신에 페닐 클로로티오노포르메이트를 사용하여 76의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 83]
N,O-비스[카보-(4-클로로페녹시)]하이드록실아민의 제조
페닐 클로로포르메이트 대신에 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 76의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 84]
N,O-비스[카보-(4-메틸페녹시)]하이드록실아민의 제조
페닐 클로로포르메이트 대신에 p-톨릴 클로로포르메이트를 사용하여 실시예 76의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 85]
N-카보-[페녹시(티오카보닐)]-O-카보메톡시하이드록실아민의 제조
4-니트로페닐 클로로포르메이트 대신에 페닐클로로티오노포르메이트를 사용하여 실시예 77의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
[실시예 86]
(N-카보페녹시-O-카보-3급-부톡시)하이드록실아민(PTBHA)의 제조
수성 수산화나트륨 용액(1N, 80ml)을 테트라하이드로푸란 75ml 중의 N-카보페녹시하이드록실아민(17.44g, 0.0799mol) 및 디-3급-부틸디카보네이트(17.44g, 0.079ml)의 교반 혼합물에 실온에서 적가한다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르 200ml 및 염수 용액 100ml로 희석한다. 유기 층을 분리하고 추가의 염수로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조하고 농축시킨다. 용매를 높은 진공하에서 완전히 제거하여 백색 고체인 조악한 생성물 18.74g(93%)을 수득한다. 에테르/헥산으로부터 재결정화시켜 융점이 62 내지 64℃인 큰 판상물 13g을 첫번째로 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.48(s,9H), 7.11-7.18(m,2H), 7.24-7.31(m,1H), 7.39-7.47(m,2H), 11.83(1H,bs).
C12H15NO5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 56.91, H ; 5.97, N ; 5.53
실측치(%) : C ; 56.80, H ; 5.94, N ; 5.52
[실시예 87]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 2-플루오로페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 143 내지 144℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.75(d,J=4Hz,1H), 6.55(bs,2H), 6.73(d,J=4Hz,1H), 7.25(m,3H), 7.42(m,1H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 322(M+NH4)+, 305(M+1), 262,229.
C15H13FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.21, H ; 4.31, N ; 9.21
실측치(%) : C ; 59.13, H ; 4.38, N ; 9.36
[실시예 88]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 2,6-디플루오로페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 161℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.61(d,J=4Hz,1H), 6.70(bs,2H), 6.71(d,J=4Hz,1H), 7.35(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 323(M+1)+, 247, 154.
C15H12F2N2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 55.90, H ; 3.75, N ; 8.69
실측치(%) : C ; 56.25, H ; 3.87, N ; 8.50
[실시예 89]
N-하이드록시-N-{4-[5-(3-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-메톡시페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 140℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.92(d,J=4Hz,1H), 6.56(bs,2H), 6.77(d,J=4Hz,1H), 6.93(dd,J=2Hz,8Hz,1H), 7.05(m,2H), 7.45(m,1H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 340(M+NH4)+, 305(M+1)+, 229.
C15H13FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.20, H ; 4.30, N ; 9.20
실측치(%) : C ; 58.85, H ; 4.22, N ; 9.07
[실시예 90]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2-메틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 2-메틸-4-플루오로페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 146℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 2.30(s,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.55(d,J=4Hz,1H), 6.55(bs,2H), 6.70(d,J=4Hz,1H), 7.07(m,2H), 7.21(m,1H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 336(M+NH4)+, 319(M+1)+, 274, 243.
C16H15FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 60.37, H ; 4.75, N ; 8.80
실측치(%) : C ; 60.12, H ; 4.88, N ; 8.91
[실시예 91]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 2,4-디플루오로페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 145 내지 150℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.70(d,J=4Hz,1H), 6.58(bs,1H), 6.74(d,J=4Hz,1H), 7.15(m,1H), 7.37-7.58(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 340(M+NH4)+, 323(M+1)+, 280, 247.
[실시예 92]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2,4-디클로로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
실시예 57의 방법에 따라 단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 2,4-디클로로페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 162℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.81(d,J=4Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.76(d,J=4Hz,1H), 7.26(d,J=9Hz,1H), 7.48(dd,J=3Hz,9Hz,1H), 7.82(d,J=3Hz,1Hz), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 372(M+NH4)+, 355(M+1)+, 312, 281.
C15H12Cl2N2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 50.73, H ; 3.41, N ; 7.89
실측치(%) : C ; 51.06, H ; 3.55, N ; 7.78
[실시예 93]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-클로로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-클로로페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 170℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.87(d,J=3Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.77(d,J=3Hz,1H), 7.15(m,2H), 7.48(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 338(M+NH4)+, 321(M+1)+, 278,245.
[실시예 94]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-브로모페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-브로모페놀을 사용하고 단계(c)에서 비닐 디브로마이드를 아세틸렌으로 전환시키기 위해 n-부틸 리튬 대신에 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 163℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.38(d,J=4Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.77(d,4Hz,1H), 7.09(m,2H), 7.61(m,2H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 382(M+NH4)+, 365(M+1)+, 322, 291.
C15H13BrN2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 49.34, H ; 3.59, N ; 7.67
실측치(%) : C ; 48.95, H ; 3.66, N ; 7.58
[실시예 95]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-페녹시페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-페녹시페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 130 내지 133℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.35(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.78(d,J=3Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.75(d,J=3Hz,1H), 6.98-7.19(m,7H), 7.39(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 396(M+NH4)+, 379(M+1)+, 336, 303.
C21H18N2O5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.66, H ; 4.79, N ; 7.40
실측치(%) : C ; 66.27, H ; 5.44, N ; 6.92
[실시예 96]
N-하이드록시-N-{4-[5-(3-페녹시페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 3-페녹시페놀을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 126 내지 127℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.88(d,J=3Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.72(m,1H), 6.75(d,J=3Hz,1H), 6.81(m,2H), 7.08(m,2H), 7.20(m,1H), 7.42(m,3H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 396(M+NH4)+, 379(M+1)+, 303.
C21H18N2O5에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.66, H ; 4.79, N ; 7.40
실측치(%) : C ; 66.46, H ; 4.74, N ; 7.36
[실시예 97]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-n-부톡시페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-n-부톡시페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 128 내지 129℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 0.93(t,J=7.5Hz,3H), 1.34(d,J=7Hz,3H), 1.43(m,2H), 1.86(m,2H), 3.94(t,J=7Hz,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.61(d,J=3Hz,1H), 6.56(bs,2H), 6.70(d,J=3Hz,1H), 6.95(m,2H), 7.07(m,2H), 9.36(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 376(M+NH4)+, 359(M+1)+, 316, 283.
[실시예 98]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-페닐페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-페닐페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 165℃(분해).
NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7Hz,1H), 5.89(d,J=4Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.78(d,J=3Hz,1H), 7.19(m,2H), 7.37(m,2H), 7.47(m,2H), 7.65(m,2H), 7.72(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 380(M+NH4)+, 363(M+1)+, 287.
C21H18N2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.60, H ; 5.01, N ; 7.73
실측치(%) : C ; 69.58, H ; 5.08, N ; 7.75
[실시예 99]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-n-부틸페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-n-부틸페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 0.89(t,J=7.5Hz,3H), 1.29(m,2H), 1.34(d,J=7Hz,3H), 1.53(m,2H), 2.56(t,J=7.5Hz,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.76(d,J=4Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.74(d,J=4Hz,1H), 7.01(m,2H), 7.23(m,2H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 360(M+NH4)+, 343(M+1)+, 30, 267.
C19H22N2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.65, H ; 6.48, N ; 8.18
실측치(%) : C ; 66.70, H ; 6.49, N ; 8.23
[실시예 100]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-t-부틸페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-3급-부틸페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 144 내지 145℃.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.28(s,9H), 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.78(d,J=4Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.74(d,J=4Hz,1H), 7.02(m,2H), 7.43(m,2H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 360(M+NH4)+, 343(M+1)+, 300, 267.
[실시예 101]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-시아노페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
p-브로모페놀 대신에 4-시아노페놀을 사용하여 실시예 94의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 164℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7.5Hz,1H), 6.06(d,J=3Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.82(d,J=3Hz,1H), 7.26(m,2H), 7.92(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3) m/e, 329(M+NH4)+, 312(M+1)+, 236.
C16H13N3O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.73, H ; 4.21, N ; 13.50
실측치(%) : C ; 61.48, H ; 4.26, N ; 13.39
[실시예 102]
N-하이드록시-N-{4-[5-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 3,4-메틸렌디옥시페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 128 내지 130℃(분해).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.66(d,J=4Hz,1H), 6.05(s,2H), 6.57(bs,2H), 6.58(dd,1H), 6.71(d,J=4Hz,1H), 6.86(d,J=3Hz,1H), 6.92(d,J=9Hz,1H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 348(M+NH4)+, 331(M+1)+, 288, 255.
[실시예 103]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2-나프톡시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 2-나프톨을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 159℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7Hz,1H), 5.90(d,J=4Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.70(d,J=4Hz,1H), 7.36(dd,J=9Hz,3Hz,1H), 7.46-7.58(m,3H), 7.94(m,2H), 8.02(d,J=9Hz,1H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 340(M+1)+, 294, 261.
C19H16N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.85, H ; 4.79, N ; 8.33
실측치 : C ; 67.87, H ; 4.91, N ; 8.30
[실시예 104]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2-클로로-3-하이드록시에틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에 p-플루오로페놀 대신에 2-클로로-4-플루오로페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 이러한 방법으로 단계(b) 후에 수득된 디브로모올레핀을 n-부틸 리튬에 이어 아세트알데히드로 처리하여 주생성물로서 디올을 제공한다. 상기 물질은 표준 방법으로 전환시켜 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 148 내지 150℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 1.47(d,J=7Hz,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.27(m,1H), 5.49(d,J=5Hz,1H), 5.67(d,J=4Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.73(d,J=4Hz,1H), 7.24(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 400(M+NH4)+, 383(M+1)+, 357, 307.
C17H16ClFN2O5에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 53.34, H ; 4.21, N ; 7.32
실측치 : C ; 53.15, H ; 4.20, N ; 7.38
[실시예 105]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-{4-플루오로페닐메틸}페녹시)-2-푸릴-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 2-플루오로페닐메틸페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 145 내지 147℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 3.93(s,2H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.27(d,J=4Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.74(d,J=3Hz,1H), 7.03(m,2H), 7.12(m,2H), 7.26(m,4H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 412(M+NH4)+, 395(M+1)+, 334, 319.
C22H19FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 67.00, H ; 4.86, N ; 7.10
실측치 : C ; 66.81, H ; 4.90, N ; 7.04
[실시예 106]
N-하이드록시-N-[4-(5-페닐-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
단계(b)에서 5-(4-플루오로페녹시)푸르푸랄 대신에 5-페닐푸르푸랄을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 13 내지 164℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.39(d,J=7Hz,3H), 5.29(q,J=7Hz,1H), 6.60(s,2H), 6.86(d,J=4Hz,1H), 7.02(d,J=4Hz,1H), 7.33(m,1H), 7.44(m,2H), 7.73(m,2H), 9.43(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 288(M+NH4)+, 271(M+1)+, 228, 195.
C15H14N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.66, H ; 5.22, N ; 10.36
실측치 : C ; 66.22, H ; 5.27, N ; 10.28
[실시예 107]
N-하이드록시-N-[4-(5-{푸르-2-일}-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(푸르-2-일)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 154.5 내지 156℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.38(d,J=7Hz,3H), 5.18(q,J=7Hz,1H), 6.59(bs,2H), 6.62(m,1H), 6.72(d,J=4Hz,1H), 6.80(d,J=4Hz,1H), 6.85(d,J=3Hz,1H), 7.77(m,1H), 9.42(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 278(M+NH4)+, 261(M+1)+, 185.
C13H12N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 60.00, H ; 4.65, N ; 10.76
실측치 : C ; 59.86, H ; 4.50, N ; 10.59
[실시예 108]
N-하이드록시-N-[4-(5-{티엔-2-일}-2-티에닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(티엔-2-일)티오펜-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 146.5 내지 148℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.36(d,J=7.5Hz,m,3H), 5.16(q,J=7.5Hz,1H), 6.59(bs,2H), 7.10(m,1H), 7.21(m,2H), 7.36(m,1H), 7.56(m,1H), 9.39(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 310(M+NH4)+, 293(M+1)+, 250, 217.
C13H12N2O2S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 53.41, H ; 4.14, N ; 9.58
실측치 : C ; 52.96, H ; 4.13, N ; 9.31
[실시예 109]
N-하이드록시-N-[4-(5-{(4-플루오로페녹시)푸르-2-일}-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-([4-플루오로페녹시]푸르-2-일)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 169 내지 169.5℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.39(d,J=7Hz,3H), 5.20(q,J=7Hz,1H), 6.60(bs,2H), 6.90(m,3H), 7.09(m,1H), 7.30(m,2H), 7.84(m,2H), 9.43(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 372(M+NH4)+, 355(M+1)+, 294, 279.
C19H15FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.40, H ; 4.27, N ; 7.91
실측치 : C ; 60.21, H ; 3.90, N ; 7.39
[실시예 110]
N-하이드록시-N-[4-(4-브로모-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
실시예(b)에서 5-(4-플루오로페녹시)푸르푸랄 대신에 4-브로모푸르푸랄을 사용하고 실시예 94에서 기술한 바와 같이 단계(c)에서 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 100 내지 102℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.36(d,J=7Hz,3H), 5.26(q,J=7Hz,1H), 6.58(bs,2H), 6.96(s,1H), 7.93(d,J=1Hz,1H), 9.41(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 290(M+NH4)+, 273(M+1)+.
C9H9BrN2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 39.58, H ; 3.32, N ; 10.26
실측치 : C ; 38.08, H ; 2.97, N ; 9.82
[실시예 111]
N-하이드록시-N-[4-(3-티오페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 3-(티오페녹시)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 128 내지 129℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.36(d,J=7Hz,3H), 5.16(q,J=7Hz,1H), 6.59(bs,2H), 6.87(d,J=1Hz,1H), 7.21(m,3H), 7.33(m,2H), 8.04(d,J=1Hz,1H), 9.41(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 320(M+NH4)+, 303(M+1)+, 260, 229.
[실시예 112]
N-하이드록시-N-[4-(2-티오페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 2-(티오페녹시)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
(오일).
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.32(d,J=7Hz,3H), 5.15(q,J=7Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.59(d,J=3Hz,1H), 7.21-7.38(m,5H), 7.80(d,J=3Hz,1H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 320(M+NH4)+, 303(M+1)+, 227.
C15H14N2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.59, H ; 4.67, N ; 9.26
실측치 : C ; 59.3, H ; 4.88, N ; 9.07
[실시예 113]
N-하이드록시-N-{4-[2-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 2-(4-플루오로페녹시)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 115 내지 116℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.27(d,J=7Hz,3H), 5.10(q,J=7Hz,1H), 6.49(d,J=3Hz,1H), 6.55(bs,2H), 7.09-7.25(m,4H), 7.64(d,J=3Hz,1H), 9.34(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 322(M+NH4)+, 305(M+1)+, 262, 229.
C15H13FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.21, H ; 4.31, N ; 9.21
실측치 : C ; 58.38, H ; 4.32, N ; 9.08
[실시예 114]
N-하이드록시-N-[4-(5-{2-페닐에티닐}푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(2-페닐에티닐)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.35(d,J=7.5Hz,3H), 5.17(q,J=7.5Hz,1H), 6.61(bs,2H), .86(d,J=4Hz,1H), 6.96(d,J=4Hz,1H), 7.46(m,3H), 7.58(m,2H), 9.43(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 312(M+NH4)+, 295(M+1)+, 219.
C17H14N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 69.38, H ; 4.76, N ; 9.52
실측치 : C ; 67.48, H ; 4.58, N ; 9.27
[실시예 115]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2-메틸티오페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일)우레아의 제조
단계(a)에서 p-플루오로페놀 대신에 4-(메틸머캅도)페놀을 사용하여 실시예 57의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 140℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 2.47(s,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.73(d,J=4Hz,1H), 6.56(bs,2H), 6.74(d,J=4Hz,1H), 7.08(m,2H), 7.32(m,2H), 9.38(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 350(M+NH4)+, 333(M+1)+, 290, 257.
C16H16N2O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.81, H ; 4.85, N ; 8.43
실측치 : C ; 57.53, H ; 4.88, N ; 8.34
[실시예 116]
N-하이드록시-N-{4-[5-(3-피리딜옥시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 4-브로모페놀 대신에 3-하이드록시피리딘을 사용하여 실시예 94의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 128℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 5.89(d,J=4Hz,1H), 6.55(bs,2H), 6.77(d,J=4Hz,1H), 7.47(m,1H), 7.61(m,1H), 8.45(dd,J=1.5Hz,6Hz,1H), 8.49(d,J=3Hz,1H), 9.39(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 288(M+1)+, 201, 185.
C14H13N3O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 58.53, H ; 4.56, N ; 14.62
실측치 : C ; 58.29, H ; 4.49, N ; 14.57
[실시예 117]
N-하이드록시-N-{4-[5-(5-클로로-3-피리딜옥시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 4-브로모페놀 대신에 5-클로로-3-하이드록시피리딘을 사용하여 실시예 94의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 150℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7Hz,1H), 5.96(d,J=5Hz,1H), 6.54(bs,2H), 6.77(d,J=5Hz,1H), 7.88(t,J=2Hz,1H), 8.47(d,J=2Hz,1H), 8.53(d,J=2Hz,1H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 322(M+1)+, 248, 114.
C14H12ClN3O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 52.26, H ; 3.76, N ; 13.06
실측치 : C ; 51.71, H ; 3.69, N ; 12.83
[실시예 118]
N-하이드록시-N-[4-[5-(6-메틸-3-피리딜옥시-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 4-브로모페놀 대신에 6-메틸-3-하이드록시피리딘을 사용하여 실시예 94의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 149℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 2.46(s,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 5.80(d,J=4Hz,1H), 6.55(bs,2H), 6.75(d,J=4Hz,1H), 7.32(d,J=8Hz,1H), 7.50(dd,J=3Hz,8Hz,1H), 8.33(d,J=3Hz,1H), 9.36(s,H).
MS(DCI-NH3)m/e, 302(M+1)+, 259, 226.
C15H15N3O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.79, H ; 5.02, N ; 13.94
실측치 : C ; 57.56, H ; 4.58, N ; 13.37
[실시예 119]
N-하이드록시-N-{4-[5-(2-머캅토피리딘)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
단계(a)에서 4-브로모페놀 대신에 2-머캅토피리딘을 사용하여 실시예 94의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 145℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.36(d,J=7Hz,3H), 5.17(q,J=7Hz,1H), 6.60(bs,2H), 6.91(d,J=4Hz,1H), 6.96(m,1H), 7.09(d,J=4Hz,1H), 7.22(m,1H), 7.73(m,1H), 8.42(m,1H), 9.41(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 321(M+NH4)+, 304(M+1)+, 261.
C14H13N3O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 55.43, H ; 4.31, N ; 13.85
실측치 : C ; 55.44, H ; 4.36, N ; 14.55
[실시예 120]
N-하이드록시-N-[4-(5-n-부톡시푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-n-부톡시푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 132℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 0.91(t,J=7.5Hz,3H), 1.33(d,J=7Hz,3H), 1.37(m,2H), 1.67(m,2H), 4.06(t,J=7Hz,2H), 5.11(q,J=7Hz,1H), 5.38(d,J=3Hz,1H), 6.54(bs,2H), 6.62(d,J=3Hz,1H), 9.34(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 267(M+1)+, 191, 150.
[실시예 121]
N-하이드록시-N-[4-(5-메톡시푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(메톡시)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 131℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 3.83(s,3H), 5.11(q,J=7Hz,1H), 5.39(d,J=4Hz,1H), 6.55(bs,2H), 6.63(d,J=4Hz,1H), 9.34(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 242(M+NH4)+, 225(M+1)+, 149.
C10H12N2O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 53.55, H ; 5.39, N ; 12.49
실측치 : C ; 53.31, H ; 5.45, N ; 12.48
[실시예 122]
N-하이드록시-N-[4-(5-메톡시티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(메톡시)티오펜-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 132 내지 133℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 3.86(s,3H), 5.10(q,J=7Hz,1H), 6.23(d,J=5Hz,1H), 6.53(bs,2H), 6.92(d,J=5Hz,1H), 9.32(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 258(M+NH4)+, 241(M+1)+, 198, 165.
C10H12N2O2S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 49.98, H ; 5.04, N ; 11.66
실측치 : C ; 50.14, H ; 5.08, N ; 11.71
[실시예 123]
N-하이드록시-N-[4-(5-티오페녹시티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(티오페녹시)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 144 내지 145℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7Hz,1H), 6.58(bs,2H), 7.30(m,7H), 9.40(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 319(M+1)+, 258, 243.
C15H14N2O2S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.57, H ; 4.42, N ; 8.80
실측치 : C ; 56.51, H ; 4.39, N ; 8.77
[실시예 124]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로티오페녹시)-2-티에닐]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(4-플루오로티오페녹시)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 149 내지 150℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7Hz,1H), 6.58(bs,2H), 7.28(m,6H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 354(M+NH4)+, 337(M+1)+, 276, 261.
C15H13FN2O2S2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 53.55, H ; 3.89, N ; 8.33
실측치 : C ; 53.45, H ; 3.87, N ; 8.23
[실시예 125]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-티에닐]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(4-플루오로페녹실)티오펜-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 149 내지 150℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 5.10(q,J=7Hz,1H), 6.54(bs,2H), 6.57(d,J=5Hz,1H), 7.04(d,J=5Hz,1H), 7.25(m,4H), 9.33(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 338(M+NH4)+, 321(M+1)+, 245.
C15H13FN2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 56.23, H ; 4.09, N ; 8.75
실측치 : C ; 56.22, H ; 4.14, N ; 8.67
[실시예 126]
N-하이드록시-N-{4-[5-(4-메톡시페녹시)-2-티에닐]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(4-메톡시페녹실)티오펜-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 137 내지 138℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 3.77(s,3H), 5.10(q,J=7Hz,1H), 6.46(d,J=5Hz,1H), 6.54(bs,2H), 6.96(m,2H), 7.00(d,J=5Hz,1H), 7.13(m,2H), 9.32(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 333(M+1)+, 290, 257.
C16H16N2O4S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 57.81, H ; 4.85, N ; 8.43
실측치 : C ; 57.67, H ; 4.90, N ; 8.15
[실시예 127]
N-하이드록시-N-{4-[4-(4-플루오로페녹시)티엔-2-일]-3-부틴-2-일}우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 4-(4-플루오로페녹실)티오펜-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 145℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 6.58(bs,2H), 7.04(m,3H), 7.22(m,3H), 9.39(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 338(M+NH4)+, 321(M+1)+.
[실시예 128]
N-하이드록시-N-{4-[5-브로모-2-티에닐]-부틴-2-일}우레아의 제조
4-브로모푸르푸랄 대신에 5-브로모티오펜-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 110의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 142 내지 145℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.35(d,J=7Hz,3H), 5.14(q,J=7Hz,1H), 6.58(bs,2H), 7.11(d,J=4Hz,1H), 7.19(d,J=4Hz,1H), 9.39(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 306(M+NH4)+, 389(M+1)+, 273, 230.
[실시예 129]
N-하이드록시-N-[4-(3-{2-페닐에티닐}페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
실시예 106의 방법에 따라서 5-페닐푸르푸랄 대신에 3-(2-페닐에티닐)벤즈알데히드를 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.37(d,J=7Hz,3H), 5.15(q,J=7Hz,1H), 6.57(bs,2H), 7.44(m,5H), 7.57(m,4H), 9.35(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 322(M+NH4)+, 305(M+1)+, 246.
C19H16N2O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 75.00, H ; 5.26, N ; 9.21
실측치 : C ; 74.16, H ; 5.38, N ; 9.14
[실시예 130]
N-하이드록시-N-[4-(3-{2-티에닐옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신 3-(2-티에닐옥시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 110 내지 112℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 6.55(bs,2H), 6.73(m,1H), 6.91(m,1H), 7.02(m,1H), 7.10-7.19(m,3H), 7.38(m,1H), 9.34(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 320(M+NH4)+, 303(M+1)+, 242.
C15H14N2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.59, H ; 4.67, N ; 9.26
실측치 : C ; 59.30, H ; 4.67, N ; 9.20
[실시예 131]
N-하이드록시-N-[4-(3-{티에닐옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신 3-(3-티에닐옥시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 93 내지 95℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 5.11(q,J=7Hz,1H), 6.56(bs,2H), 6.94(m,2H), 7.05(m,2H), 7.13(m,1H), 7.36(t,J=8Hz,1H), 7.60(m,1H), 9.33(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 320(M+NH4)+, 303(M+1)+, 242.
C15H14N2O3S에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 59.59, H ; 4.67, N ; 9.26
실측치 : C ; 59.58, H ; 4.63, N ; 9.15
[실시예 132]
N-하이드록시-N-[4-(3-{2-(2-피리딜)에테닐}페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신 3-(2-[2-피리딜]에테닐)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 122 내지 126℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.39(d,J=7Hz,3H), 5.16(q,J=7Hz,1H), 6.57(bs,2H), 7.24-7.44(m,4H), 7.53-7.72(m,4H), 7.80(m,1H), 8.58(m,1H), 9.36(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 308(M+1)+, 249.
C18H17N3O2에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 70.34, H ; 5.57, N ; 13.67
실측치 : C ; 69.90, H ; 5.60, N ; 13.60
[실시예 133]
N-하이드록시-N-[4-(3-{2-푸릴}페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 3-(2-푸릴)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 157.5 내지 159℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.38(d,J=7Hz,3H), 5.15(q,J=7Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.61(m,1H), 7.05(m,1H), 7.30(m,1H), 7.42(m,1H), 7.70(m,2H), 7.77(m,1H), 9.47(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 288(M+NH4)+, 271(M+1)+, 212.
C15H14N2O3에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 66.66, H ; 5.22, N ; 10.36
실측치 : C ; 63.87, H ; 5.13, N ; 10.07
[실시예 134]
N-하이드록시-N-[4-(3-{1-벤즈옥사졸릴옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 3-(1-벤즈옥사졸릴)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 136 내지 143℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.37(d,J=7Hz,3H), 5.16(q,J=7Hz,1H), 6.57(bs,2H), 7.26-7.43(m,3H), 7.49-7.69(m,5H), 9.37(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 355(M+NH4)+, 338(M+1)+, 295.
C18H15N3O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 64.09, H ; 4.48, N ; 12.46
실측치 : C ; 64.10, H ; 4.66, N ; 12.30
[실시예 135]
N-하이드록시-N-[4-(3-{3-피리딜옥시}-6-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
4-브로모푸르푸랄 대신에 3-(3-{3-피리딜옥시}-6-메톡시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 110의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 153 내지 154℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.33(d,J=7Hz,3H), 3.80(s,3H), 5.13(q,J=7Hz,1H), 6.52(bs,2H), 7.08(m,3H), 7.38(m,2H), 8.32(m,2H), 9.28(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 328(M+1)+, 285, 269.
C17H17N3O4에 대한 원소분석 :
계산치 : C ; 62.37, H ; 5.23, N ; 12.84
실측치 : C ; 62.04, H ; 5.30, N ; 12.59
[실시예 136]
N-하이드록시-N-[4-(3-{4-플루오로페녹시}-6-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 3-(4-플루오로페녹시)-6-메톡시벤즈알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 141 내지 142℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.34(d,J=7Hz,3H), 3.80(s,3H), 5.12(q,J=7Hz,1H), 6.54(bs,2H), 6.95(m,1H), 7.02(m,4H), 7.21(m,2H), 9.28(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 362(M+NH4)+, 345(M+1)+, 303, 284.
C18H17FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.77, H ; 4.97, N ; 8.13
실측치(%) : C ; 61.82, H ; 4.92, N ; 8.11
[실시예 137]
N-하이드록시-N-[4-(3-{4-플루오로페녹시}-4-메녹시페닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 3-(4-플루오로페녹시)-4-메톡시베즈알데히드를 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 139 내지 140℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.32(d,J=7Hz,3H), 3.78)s,3H), 5.08(q,J=7Hz,1H), 6.52(bs,2H), 6.93(m,3H), 7.18(m,4H), 9.28(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 362(M+NH4)+, 345(M+1)+, 269.
C18H17FN2O4에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 62.77, H ; 4.97, N ; 8.13
실측치(%) : C ; 62.42, H ; 4.62, N ; 7.96
[실시예 138]
N-하이드록시-N-[4-(5-{5-브로모티엔-2-일}-2-티에닐)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
4-브로모푸르푸랄 대신에 5-(5-브로모티엔-2-일)티오펜-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 110의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 152 내지 154℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.36(d,J=7Hz,3H), 5.16(q,J=7Hz,1H), 6.57(bs,2H), 7.18-7.25(m,4H), 9.39(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 388(M+NH4)+, 371(M+1)+, 295.
C13H11BrN2O2S2에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 42.06, H ; 2.99, N ; 7.55
실측치(%) : C ; 42.83, H ; 3.08, N ; 7.59
[실시예 139]
N-하이드록시-N-[4-(5-{티엔-2-일}-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아의 제조
5-페닐푸르푸랄 대신에 5-(티엔-2-일)푸르푸랄을 사용하여 실시예 106의 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점 : 124 내지125℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)δTMS : 1.36(d,J=7Hz,3H), 5.16(q,J=7Hz,1H), 6.57(bs,2H), 6.61(m,1H), 6.85(d,J=3Hz,1H), 7.23(d,J=3Hz,1H), 7.28(d,J=3Hz,1H), 7.73(m,1H), 9.39(s,1H).
MS(DCI-NH3)m/e, 294(M+NH4)+, 277(M+1)+, 232, 216, 201.
[실시예 140]
N-하이드록시-N-4-(2-(2-피리딜옥시)페닐-3-부틴-2-일)우레아의 제조
피리딘(80ml) 중의 2-하이드록시벤즈알데히드(10.00g, 81.9mmol), 2-브로모피리딘(26.91g, 170.3mmol), 탄산칼륨(17.54g, 126.9mmol) 및 구리(2.60g, 40.95mmol)의 용액을 3일 동안 환류시킨다. 이후에, 반응을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(500ml)로 희석하고 물(3×300ml)로 세척한다. 이어서, 유기물을 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 9 : 1 헥산 : 에테르)하여 2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 16.21g(99%)을 황색오일로서 수득한다.
CH2Cl2(800ml)중의 사브롬화탄소(54.09g, 162.9mmol) 및 아연(10.97g, 162.9mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(42.68g, 162.9mmol)을 가하고 이 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 이후에 CH2Cl2(50ml) 중의 용액으로서 2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드(16.21g, 81.5mmol)을 가하고 반응물을 2시간 동안 교반한다. 이어서, 잘 교반시키면서 펜탄(1.6ℓ)을 붓고, 1시간 동안 정치시킨다. 당해 용액을 가만히 따라서 농축시킨다. 따른 후 남은 잔사를 1N NaOH(500ml)에 가하고 셀라이트를 통해 여과한다. 이후에, 이것을 CH2Cl2(500ml)로 세척한다.
당해 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜서 따른 용액으로 부터 수득된 물질과 합해서 1,1-디브로모-2-(2-(2-피리딜옥시)페닐)에텐 29.01g을 회백색 고체로서 수득한다.
-78℃의 THF(350ml) 중의 상기로부터의 1,1-디브로모-1-2-(2-피리딜옥시)페닐)에텐 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 65.2ml, 163mmol)을 적가한다. 적가를 종결시키고, 반응을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이후에, 이것을 수성 포화 NH4Cl(500ml)로 급냉시키고 실온까지 가온한다. 이어서, THF를 진공중에서 제거하고 생성된 수용액을 에틸 아세테이트(3×500ml)로 추출한다. 유기물을 합하여, MgSO4로 건조시키고 농축하여 그대로 이용되는 2-(2-피리딜옥시)페닐아세틸렌을 수득한다.
-78℃의 THF(200ml)중의 2-(2-피리딜옥시)페닐아세틸렌(상기로부터의 8.58g, 44.3mmol)의 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M용액 18.6ml, 46.5mmol)을 적가한다. 적가가 완결된 후, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 아세트알데히드(2.34g, 53.16mmol)를 가하고, 냉각욕을 회수하고 반응을 실온까지 가온한다. 이후에, 수성 포화 NH4Cl(200ml)로 급냉시키고 THF를 진공중에서 제거한다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트(3×200ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조시키고 농축 시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 : 헥산, 1 : 1)하여 1-(2-(2-피리딜옥시)페닐)부틴-3-올, 6.43g(3단계에 걸쳐 61% 이상)을 황색 오일로서 수득한다.
0℃의 THF(100ml)중의 1-(2-(2-피리딜옥시)페닐)부틴-3-올(6.42g, 26.9mmol), 트리페닐포스핀(9.16g, 34.9mmol) 및 N, O-디페닐카보네이트 하이드록실아민(8.08g, 29.59mmol)의 용액에 디에틸 아조디카복실레이트(5.62g, 32.28mmol)를 적가한다.
적가를 완결시킨 후, 반응을 30분 동안 교반한다. 이후에, 이것을 진공중에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 : 헥산, 2 : 3)하여 1-(2-(2-피리딜옥시)페닐)-3-(N-페녹시카복시-N-페녹시카보네이트)-1-부틴을 수득한다.
3 : 2 MeOH : NH4OH(125mmol)중의 상기로부터의 1-(2-(2-피리딜옥시)페닐)-3-(N-페녹시카복시-N-페녹시카보네이트)-1-부틴 용액을 3일 동안 교반한다. 이후에, 이것을 진공 중에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 : 메탄올, 98 : 2)한 다음, 뜨거운 에틸 아세테이트에서 결정화시켜 표제 화합물을 수득한다.
융점 : 165 내지 166℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.03(d,3H,J=6.5Hz), 4.91(q,1H,J=6.5Hz), 6.47(bs,2H), 7.07(m,2H), 7.21(m,2H), 7.42(m,2H), 7.84(m,1H), 8.08(m,1H), 9.19(s,1H).
MS(M+H)+=298.
C16H15N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 64.64, H ; 5.09, N ; 14.13
실측치(%) : C ; 64.57, H ; 5.05, N ; 14.16
[실시예 141]
N-하이드록시-N-4-(3-(1-페닐에톡시)페닐)-3-부틴-2-일)우레아의 제조
DMSO(80ml)중의 3-하이드록시 벤즈알데히드(5.28g, 43.2mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(5.58g, 49.7mmol)를 가하고, 당해 화합물을 20분동안 교바한다. 이후에, (1-브로모에틸)벤젠(10.00g, 54mmol)을 적가하고 반응을 18시간 동안 교반한다. 이어서, 염수(250ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×250ml)로 추출한다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조하여 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 : 에테르, 92.5 : 7.5)하여 3-(1-페닐 에톡시)벤즈알데히드 5.88g(60%)을 담황색 오일로서 수득한다.
목적물질을 2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 3-(1-페닐에톡시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 제조한다.
융점 : 97 내지 100℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.33(d,3H,J=6.5Hz), 1.53(d,3H,J=6.5Hz), 5.10(q,1H,J=6.5Hz), 5.54(q,1H,J=6.5Hz), 6.55(bs,2H), 6.91(m,3H), 7.19(t,1H,J=8Hz), 7.24(m,1H), 7.31-7.42(m,4H), 9.31(s,1H)
MS(M+H)+=325.
C19H20N2O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 70.35, H ; 6.22, N ; 8.64
실측치(%) : C ; 70.33, H ; 6.22, N ; 8.61
[실시예 142]
N-하이드록시-N-4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일)우레아 제조
DMSO(500ml) 중의 4-브로모페닐(43.25g, 250mmol)의 용액에 카륨 t-부톡사이드(32.26g, 287.5mmol)를 가하고, 당해 혼합물을 20분동안 교반한다. 이후에, 알릴 브로마이드(36.29g, 300mmol)를 적가하고 반응물을 1시간 동안 교반한다. 이어서, 염수(2ℓ)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×2ℓ)로 추출한다.
유기물을 합하여 MgSO4로 건조하고 농축시킨다. 조 잔사를 증류(비점 : 157℃, 30mmHg)시켜서 4-알릴옥시브로모벤젠 42.25g(79%)를 무색 오일로서 수득한다.
피리딘(200ml)중의 4-알릴옥시브로모벤젠(42.24g, 198.3mmol), 4-플루오로페놀(14.82g, 132.2mmol), 탄산칼륨(27.41g, 198.3mmol) 및 구리(4.20g, 66.1mmol)의 용액을 2일 동안 환류시킨다. 이후에, 이것을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(500ml)로 희석한다. 이어서, 유기물을 물(3×200ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 : 에테르, 99.75 : 0.25)하여 4-(4-플루오로페녹시)알릴옥시벤젠 15.85g(49%)을 레몬 황색 오일로서 수득한다.
4-(4-플루오로페녹시)알릴옥시벤젠(15.84g, 64.9mmol)을 230℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 이후에, 실온까지 냉각시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 : 에테르, 85 : 15)하여 그대로 사용되는 2-알릴-4-(4-플루오로페녹시)페놀 16.72g을 연황색오일로서 수득한다.
포화 KOH/엔탄올(65ml) 중의 상기로부터의 2-알릴-4-(4-플루오로페녹시)페놀의 용액을 18시간 동안 환류시킨다. 이후에, 실온까지 냉각시키고 10% HCl을 가함으로써 pH 2의 산성으로 만든다. 이어서, 당해 수용액을 에틸 아세테이트(3×200ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조시키고 농축하여 그대로 사용되는 2-(1-프로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)페놀 17.52g을 갈색 오일로서 수득한다.
-78℃에서 1 : 1 CH2Cl2: MeOH(250ml)중의 상기로부터의 2-(1-프로페닐)-4-(4-플루오로페녹시)페놀의 용액이 연청색으로 변할 때가지 당해 용액을 통해 오존을 버블링(bubbling)시킨다. 이후에, 당해 용액을 통해 질소를 버블링시켜 과량의 오존을 제거한다. 디메틸설파이드(40.32g, 649mmol)를 적가하고, 냉각욕을 제거하고 반응을 실온까지 가온하여 18시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이것을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 : 에테르, 9 : 1)하여 2-하이드록시-5-(4-플루오로페녹시)벤조알데히드 7.62g(2단계에 걸쳐 51% 이상)을 레몬 황색 고체로서 수득한다.
아세톤(150ml) 중의 2-하이드록시-5-(4-플루오로페녹시)벤즈알데히드(7.41g, 31.9mmol), 메틸 브로모아세테이트(4.89g, 31.9mmol) 및 탄산칼륨(4.41g, 31.9mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시킨다. 이후에, 실온까지 냉각시키고 진공 중에서 농축한다.
잔사를 염수(100ml)에 가하여 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 생성된 잔사를 메탄올(100ml)에 용해시키고 나트륨 메톡사이드(1.72g, 31.9mmol)를 가한다. 반응물을 48시간 동안 환류시킨다. 이후에, 실온까지 냉각하여, 메탄올을 진공중에 농축시키고 생성된 잔사를 염수(100ml)로 희석시킨다. 당해 수용액을 에틸 아세티으(3×100ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 : 에테르, 85 : 15)하여 메틸 5-(4-플루오로페녹시)벤조푸릴-2-카복실레이트 3.32g(36%)을 백색 고체로서 수득한다.
1N LiOH : THF 1 : 1(60ml)중의 메틸 5-(4-플루오로페녹시)벤조푸릴-2-카복실레이트의 용액(3.32g, 11.6mmol)을 18시간 동안 환류한다. 이후에, 실온까지 냉각시키고, 물(40ml)로 희석시키고, 에테르(2×100ml)로 세척한다. 이어서, 수성 상을 진한 HCl을 가하여 pH2로 산성화한다. 생성된 백색 침전물을 수집하여, 물로 세척하고, 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고, MgSO4로 건조시키고 농축하여 5-(4-플루오로페녹시)벤조푸릴-2-카복실산 2.98g(94%)을 백색 고체로서 수득한다.
CH2Cl2(50ml)중의 5-(4-플루오로페녹시)벤조푸릴-2-카복실산(2.98g, 11.0mmol)의 용액에 옥살릴클로라이드(1.67g, 13.1mmol)를 가한 다음, N,N-디메틸포름아미드 1적을 가하여 반응을 1시간 동안 교반한다. 이후에, 당해 용액을 진공 중에서 농축한다. 생성된 잔사를 CH2Cl2(50ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.28g, 13.12mmol)를 가한 다음, 피리딘(2.09g, 26.4mmol)를 적가한다.
냉각욕을 회수하여 반응물을 실온까지 가온한다. 이후에, 염수(50ml)로 희석하고 층을 분리한다. 수성상을 CH2Cl2(2×50ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2: 에테르, 97.5 : 2.5)하여 N,O-디메틸-5-(4-플루오로페녹시)벤조푸릴-2-카복스아미드 3.22g(93%)을 백색 고체로서 수득한다.
-78℃의 THF(40ml)중의 N,O-디메틸-5-(4-플루오로페녹시)벤조푸릴-2-카복스아미드의 용액(3.22g, 10.2mmol)에 디이소부틸 알루미늄 히이드리드(헥산 중의 1.0M 용액 10.2ml, 10.2ml)를 적가한다. 적가를 완결한 후, 반응을 0℃까지 가온하고 30분 동안 교반한다. 이후에, 당해 용액을 10% HCl(70ml)로 급냉기시키고, 냉각욕을 제거하고 반응을 실온까지 가온한다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(3×70ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조하고 농축시킨다.
조악한 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 : 에테르, 85 : 15)하여 5-(4-플루오로페녹시)벤조푸란-2-카복스알데히드 2.23g(85%)을 담황색 고체로서 수득한다.
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 5-(4-플루오로페녹시)벤조푸란을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
융점 : 140℃(분해)
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.40(d,3H,J=7Hz), 5.21(q,1H,J=7Hz), 6.62(bs,2H), 7.03-7.25(m,7H), 7.58(d,1H,J=0Hz), 9.47(s,1H).
MS(M+H)+=355.
C19H15FN2O41/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.59, H ; 4.35, N ; 7.81
실측치(%) : C ; 63.53, H ; 4.16, N ; 7.79
[실시예 143]
N-하이드록시-N-4-(7-(4-플루오로페녹시)벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일)우레아의 제조
4-브로모페놀 대신 2-브로로모페놀을 사용하여 실시예 142의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
융점 : 154 내지 155℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.38(d,3H,J=7Hz), 5.21(q,1H,J=7Hz), 6.62(bs,2H), 6.95(m,1H), 7.08(m,2H), 7.25(m,4H), 7.44(m,1H), 9.47(s,1H).
MS(M+H)+=355.
C19H15FN2O41/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.59, H ; 4.35, N ; 7.81
실측치(%) : C ; 63.39, H ; 4.12, N ; 7.80
[실시예 144]
N-하이드록시-N-4-((벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일)우레아의 제조
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 2-벤조푸란카복스 알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 목적 화합물을 제조한다.
융점 : 150 내지 151℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.41(d,3H,J=7Hz), 5.22(q,1H,J=7Hz), 6.63(bs,2H), 7.21(d,1H,J=0.5Hz), 7.28(m,2H), 7.38(m,1H), 7.55(m,1H), 7.64(m,1H), 9.47(s,1H).
MS(M+H)+=245.
C13H12N2O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.92, H ; 4.95, N ; 11.47
실측치(%) : C ; 64.07, H ; 5.09, N ; 11.43
[실시예 145]
N-하이드록시-N-4-(3-(4-이소퀴노닐옥시)페닐-3-부틴-2-일)우레아의 제조
목적 화합물을 실시예 140의 방법에 따라서 2-하이드록시 벤즈알데히드 대신 3-하이드록시벤즈알데히드를 사용하고 2-브로모피리딘 대신 4-브로모이소퀴놀린을 사용하며 n-부틸리튬 대신 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 제조한다.
융점 : 157 내지 158℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.32(d,3H,J=6.5Hz), 5.09(q,1H,J=6.5Hz), 6.53(bs,2H), 6.99(m,1H), 7.11(m,1H), 7.18(m,1H), 7.40(t,1H,J=8Hz), 7.82(m,2H), 7.99(m,1H), 8.24(m,2H), 9.23(s,1H), 9.31(s,1H).
MS(M+H)+=348.
C20H17N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.15, H ; 4.93, N ; 12.10
실측치(%) : C ; 68.97, H ; 4.98, N ; 12.03
[실시예 146]
N-하이드록시-N-4-(3-(2-퀴노닐메톡시)페닐)-3-부탄-2-일)우레아의 제조
아세톤(90ml) 중의 3-요오드페놀(3.96g, 18mmol) 및 2-(클로로메틸)퀴놀린 하이드로클로라이드(3.85g, 18mmol)의 용액에 탄산칼륨 분말(7.46g, 54mmol)을 가하고 반응물을 72분 동안 환류시킨다. 이어서, 이것을 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축한다. 조 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로에탄 : 에테르 99 : 1)하여 3-(2-퀴노닐메톡시)요오도벤젠 3.92g을 백색 고체로서 수득한다.
N,N-디메틸포름아미드(20ml) 중의 3-(2-퀴노닐메톡시)요오드벤젠(4.70g, 13.0mmol), 3-부틴-2-올(1.37g, 19.5mmol), 트리에틸아민(13.13g, 130mmol) 및 페노티아진(1주걱)의 용액을 30분동안 당해 용액을 통해 질소를 버블링시켜 탈기시킨다.
이후에, 구리(Ｉ) 요오다이드(25mg, 0.13mmol)를 가하고 당해 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(182mg, 0.26mmol)를 가하고 반응물을 18시간 동안 교반한다. 이어서, 염수(100ml)로 희석하고 에틸아세테이트(3×100ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조하고 농축시킨다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 에테르 : 헥산 3 : 2)하여 1-(3-(2-퀴노닐메톡시)페닐)부틴-3-올 5.65g을 오렌지색 오일로서 수득한다.
1-(2-(2-피리딜옥시)페닐)부탄-3-올 대신 1-(3-(2-퀴노닐메톡시)페닐)부틴)-3-올을 사용하여 실시예 140을 방법에 따라 목적 물질을 제조한다.
융점 : 176 내지 177℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(d,3H,J=7Hz), 5.12(q,1H,J=7Hz), 5.39(s,2H), 6.55(bs,2H), 6.99(m,1H), 7.08(m,2H), 7.29(t,1H,8Hz), 7.64(m,2H), 7.80(m,1H), 8.01(m,2H), 8.42(m,1H), 9.33(s,1H).
MS(M+H)+=362.
C21H19N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.79, H ; 5.30, N ; 11.63
실측치(%) : C ; 69.52, H ; 5.34, N ; 11.49
[실시예 147]
N-하이드록시-N-4-(3-(2-퀴노닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일)우레아의 제조
피리딘(20ml)중의 3-요오도페놀(4.40g, 20mmol), 2-클로로퀴놀린(6.54g, 40mmol), 탄산칼륨(4.82g, 31mmol) 및 구리(635mg, 10mmol)의 용액을 3일 동안 환류시킨다. 이어서, 당해 용액을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸 아세테이트(100ml)로 희석한다. 이어서, 유기물을 물(3×75ml)로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축한다. 조 잔사를 크로마토그래프(실리카겔, 헥산 : 에테르 98 : 2)하여 3-(2-퀴노닐옥시)요오도 벤젠 5.07g(73%)을 담황색 고체로서 수득한다.
3-(2-퀴노닐메톡시)요오도벤젠 대신 3-(2-퀴노닐옥시)요오도벤젠을 사용하여 실시예 146의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 130 내지 131℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(d,3H,J=7Hz), 5.13(q,1H,J=7Hz), 6.55(bs,2H), 7.28(m,4H), 7.49(m,2H), 7.66(m,2H), 7.96(d,1H,J=8Hz), 8.43(d,1H,J=8.5Hz), 9.34(s,1H).
MS(M+H)+=348.
C20H17N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 69.15, H ; 4.93, N ; 12.10
실측치(%) : C ; 69.03, H ; 4.90, N ; 12.01
[실시예 148]
N-하이드록시-N-4-(3-파라지닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일)우레아의 제조
2-클로로퀴놀린 대신 클로로피라진을 사용하여 실시예 147의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융정 : 110 내지 112℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.35(d,3H,J=7Hz), 5.13(q,1H,J=7Hz), 6.55(bs,2H), 7.26(m,3H), 7.44(m,1H), 8.22(dd,1H,J=3Hz), 8.39(d,1H,J=3Hz), 8.56(d,1H,J=1.5Hz), 9.34(s,1H).
MS(M+H)+=299.
C15H14NtO31/4H2O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.50, H ; 4.83, N ; 18.50
실측치(%) : C ; 59.83, H ; 4.63, N ; 18.34
[실시예 149]
N-하이드록시-N-4-(3-피리미드-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일)우레아의 제조
2-클로로퀴놀린 대신 2-브로모피리미딘을 사용하여 실시예 147의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 154 내지 156℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.36(d,3H,J=7Hz), 5.13(q,1H,J=7Hz), 6.56(bs,2H), 7.22(m,2H), 7.28(m,2H), 7.43(m,1H), 8.66(d,2H,J=5.5Hz), 9.34(s,1H).
MS(M+H)+=299.
C15H14N4O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 60.39, H ; 4.73, N ; 18.78
실측치(%) : C ; 60.08, H ; 4.71, N ; 18.53
[실시예 150]
N-하이드록시-N-4-(2-(4-클로로티오페녹시)페닐-3-부틴-2-일)우레아의 제조
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 2-(4-클로로티오페녹시)벤즈알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 151.5 내지 153.5℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.32(d,3H,J=7Hz), 5.13(q,1H,J=7Hz), 6.55(bs,2H), 7.01(m,1H), 7.28(m,2H), 7.46(m,5H), 9.32(s,1H).
MS(M+H)+=347.
C17H15ClN2O2S에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 58.87, H ; 4.36, N ; 8.08
실측치(%) : C ; 58.77, H ; 4.52, N ; 7.87
[실시예 151]
N-하이드록시-N-3-(1-트랜스-(2-(3-피리딜옥시페닐)사이클로프로프-2-일-2-프로피닐)우레아의 제조
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 트랜스-1-(3-피리딜옥시)펜-3-일)사이클로로프로판-2-카복스알데히드를 사용하고, 아세트알데히드 대신 포름알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 목적물을 제조한다.
융점 : 145 내지 147℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.24(m,2H), 1.65(m,1H), 2.23(m,1H), 4.05(d,2H,J=2Hz), 646(bs,2H), 6.84(m,1H), 6.89(m,1H), 6.95(m,1H), 7.30(t,1H,J=8.5HZ), 7.41(m,2H), 8.36(m,2H), 9.45(s,1H).
MS(M+H)+=324.
C18H17N3O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 66.86, H ; 5.30, N ; 13.00
실측치(%) : C ; 66.52, H ; 5.30, N ; 12.76
[실시예 152]
N-하이드록시-N-4-(1-트랜스-(4-메틸페녹시)페닐)사이클로프로프-2-일-3-부틴-2-일)우레아의 제조
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 트랜스-1-(4-메틸페녹시)펜-3-일)사이클로프로판-2-카복스알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 95 내지 100℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.19(m,2H), 1.23(d,3H,J=7Hz), 1.59(m,1H), 2.16(m,1H), 29(S,3H), 4.87(m,1H), 6.46(bs,2H), 6.72(m,1H), 6.77(m,1H), 6.87(m,3H), 7.18(m,2H), 7.23(1H,J=7.5Hz), 9.17 and 9.18(s,1H).
MS(M+H)+=351.
C21H22N2O3에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 71.98, H ; 6.33, N ; 8.00
실측치(%) : C ; 71.63, H ; 6.07, N ; 7.94
[실시예 153]
N-하이드록시-N-3-(1-트랜스-(4-메틸페녹시)페닐)사이클로프로프-2-일-2-프로피닐)우레아의 제조
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 트랜스-1-(4-메틸페녹시)펜-3-일)사이클로프로판-2-카복스알데히드를 사용하고 아세트알데히드 대신 포름알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 145 내지 146℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.22(m,2H), 1.61(m,1H), 2.19(m,1H), 2.29(s,3H), 4.05(d,2H,J=2.5Hz), 6.47(bs,2H), 6.72(m,1H), 6.78(m,1H), 6.82-6.92(m,3H), 7.18(d,2H,J=8.5Hz), 7.23(t,1H,J=7.5Hz), 9.45(s,1H).
MS(M+H)+=337.
C20H20N2O3·1/4H O에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 70.46, H ; 6.06, N ; 8.22
실측치(%) : C ; 70.77, H ; 6.15, N ; 8.26
[실시예 154]
N-하이드록시-N-(4-사이클로프로필-3-부틴-2-일)우레아의 제조
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 사이클로프로판 카복스알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 141.5 내지 143.0℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 0.52(m,2H), 0.72(m,2H), 1.20(d,3H,J=6.5Hz), 1.25(m,1H), 6.42(bs,2H), 9.12(s,1H).
MS(M+H)+=169.
C8H12N2O2에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 57.12, H ; 7.19, N ; 16.66
실측치(%) : C ; 56.89, H ; 7.45, N ; 16.53
[실시예 155]
N-하이드록시-N-(4-사이클로부틸-3-부틴-2-일)우레아의 제조
-78℃의 CH2Cl2(350ml)중의 옥살릴 클로라이드(11.86g, 93.5mmol)의 용액에 디메틸설폭사이드(15.24g, 195.12mmol)를 적가하고 당해 혼합물을 5분 동안 교반한다. CH2Cl2(50ml)중의 사이클로부탄메탄올(7.00g, 81.3mmol)의 용액을 적가한다. 적가가 완결된 후, 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반한다. 트리에틸아민(41.06g, 406.5mmol)을 적가한 다음, 냉각욕을 제거하고 반응물을 실온까지 가온하여 18시간 동안 교반한다. 이후에, 물(350ml)로 희석하고 층을 분리한다. 수성 상을 CH2CL2(2×350ml)로 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조하고 농축한다. 생성된 잔사를 에테르(250ml)에 용해시키고 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과시킨다. 여액을 농축시켜서 그대로 사용되는 사이클로부탄카복스알데히드를 수득한다.
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신 사이클로부탄카복스 알데히드를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 144 내지 145℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.23(d,3H,J=7Hz), 1.70-2.04(m,4H), 2.17(m,2H), 2.99(m,1H), 4.87(m,1H), 6.43(bs,2H), 9.14(s,1H).
MS(M+H)+=183.
C8H12N2O2에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 59.13, H ; 7.74, N ; 15.38
실측치(%) : C ; 59.31, H ; 7.76, N ; 15.38
[실시예 156]
N-하이드록시-N-(4-사이클로펜틸-3-부틴-2-일)우레아의 제조
사이클로부탄메탄을 대신 사이클로펜탄메탄올을 사용하여 실시예 155의 방법에 따라 목적물질을 제조한다.
융점 : 140 내지 141℃
NMR(300MHz, DMSO-d6) : 1.21(d,3H,J=6.5Hz), 1.47(m,4H), 1.63(m,2H), 1.84(m,2H), 2.57(m,1H), 4.85(m,1H), 6.42(bs,2H), 9.11(s,1H).
MS(M+H)+=197.
C10H16N2O2에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 61.20, H ; 8.22, N ; 14.28
실측치(%) : C ; 61.30, H ; 8.32, N ; 14.27
[실시예 157]
N-하이드록시-N-(4-트랜스-(2-사이클로프로필)사이클로프로필-3-부탄-2-일)우레아의 제조
-78℃의 THF(200ml)중의 N-메톡시-N-메틸 디에틸 포스포노아세트아미드의 용액(34.56g, 144.5mmol)에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 57.8ml, 144.5mmol)을 적가한다. 첨가 완료후에, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, THF(50ml) 중의 사이클로프로판카복스알데히드의 용액(6.75g, 96.3mmol)을 적가한다. 적가 완료후에, 냉각욕을 제거하고 반응물을 실온으로 가온한다. 이어서, 수성포화 NH4Cl(200ml)로 희석시키고 진공 중에서 THF를 제거한다. 수성 잔사를 에틸 아세테이트 200ml로 3회 추출한다. 유기물을 합하여 MgSO4로 건조시킨 다음 농축한다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 : 헥산=3 : 2)하여 트랜스 N-메틸-N-메톡시-3-사이클로프로필프로펜아미드 14.09g(94%)을 무색 오일로서 수득한다.
디메틸설폭사이드(300ml) 중의 트리메틸설폭소늄 요오다이드의 현탁액(21.99g, 99.0mmol)에 수소화나트륨(3.00g, 80% 오일 현탁액, 99.9mmol)을 가하고 혼합물을 20분 동안 교반한다. 이어서, 디메틸설폭사이드(50ml) 중의 트랜스-N-메톡시-N-메틸-3-사이클로프로필프로펜아미드의 용액(14.08g, 90.8mmol)을 가하고 반응을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 50℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서, 염수(600ml)로 희석하고 에틸 아세테이트 600ml로 3회 추출한다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축한다. 생성된 잔사를 크로마토그래피(실리카 겔, 에테르 : 헥산=3 : 2)하여 트랜스-2-사이클로프로필-1-N-메톡시-N-메틸사이클로프로필카복스아미드를 수득한다.
0℃의 THF(150ml) 중의 트랜스-2-사이클로프로필-1-N-메톡시-N-메틸사이클로프로필카복스아미드의 용액(6.06g, 39.1mmol)에 디이소부틸알루미늄 하이드리드(헥산 중의 1.0M 용액 39.1ml, 39.1mmol)를 적가한다. 첨가 완료후에 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 10% HCl(150ml)을 가하여 급냉시킨 다음 실온으로 가온한다. 이어서, 에테르 200ml로 3회 추출한다. 유기물을 합하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜, 그 자체로서 사용되는 트랜스-2-사이클로프로필-1-사이클로프로판 카복스알데히드를 수득한다.
2-(2-피리딜옥시)벤즈알데히드 대신에 트랜스-2-사이클로프로필-1-사이클로프로판카복스알데히드를 사용하여 실시예 140의 방법에 따라 목적하는 물질을 제조한다.
융점 : 127 내지 129℃
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) : 0.00(m,2), 0.27(m,2H), 0.50(m,1H), 0.75(m,1H), 0.96(m,2H), 1.13(d,3H,J=6.5Hz), 4.75(m,1H), 6.37(bs,2H), 9.05(s,1H).
MS(M+H)+=209.
C11H16N2O2에 대한 원소분석 :
계산치(%) : C ; 63.44, H ; 7.75, N ; 13.45
실측치(%) : C ; 63.25, H ; 7.73, N ; 13.40
표 3에 나타낸 리폭시게나제 억제제의 하기 실시예들은 실시예 57 부분(d) 및 (e)에 기술된 방법에 따라서 아세틸렌 중합체 A를 전환시켜서 제조하여 목적하는 아세틸렌성 N-하이드록시우레아 생성물을 제공한다.
[표 3]
표 4에 나타낸 리폭시게나제 억제제의 하기 실시예들은 실시예 57에 기술된 방법에 따라서 p-플루오로페놀을 필수 중간체 B로 대체시켜서 목적하는 아세틸렌성 N-하이드록시우레아 생성물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
[표 4]
상기 실시예들은 본 발명을 설명하며, 첨부된 특허청구의 범위에 의해 규정된 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식(Ｉ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, B는 원자가 결합이거나 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄의 2강 알킬렌 그룹이고 ; M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 대사에 의한 분리가능한 그룹이며 ; p 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1이고, 단 p 및 q는 둘 다 동일할 수 없고 ; p가 1이고 q가 0인 경우, 본 발명의 화합물은 R이 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; p가 0이고 q가 1인 화합물에 대해서, R은 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 및 -NR1R2[여기서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 및 알콕시알킬(여기서, 알콕시 부분 및 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 수소, 하이드록시, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬, 알콕시알킬(여기서, 알콕시 부분 및 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다), 탄소수 2 내지 8의 알카노일, 알킬(카보사이클릭 아릴)(여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다) 및 치환되거나 치환되지 않은(카보사이클릭 아릴)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고 ; A는
    (a) 탄소수 5 내지 20의 알킬 ;
    (b) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 ;
    (c) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴 ;
    (d) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴옥시 ;
    (e) 치환되거나 치환되지 않은(카보사이클릭 아릴) 사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 8개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ;
    (f) 치환되거나 치환되지 않은(카보사이쿨릭 아릴)알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ;
    (g) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴옥시알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다] ;
    (h) 치환되거나 치환되지 않은(카보사이클릭 아릴)알콕시 알킬[여기서, 알콕시 및 알킬 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다] ;
    (i) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴티오알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ;
    (j) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴아미노 알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ;
    (k) 치환되거나 치환되지 않은 [N-(카보사이클릭 아릴)-N-알킬아미노]알킬[여기서, 2개의 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ;
    (l) 치환되거나 치환되지 않은 [N-(카보사이클릭 아릴알킬)아미노]알킬[여기서, 2개의 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ;
    (m) 치환되거나 치환되지 않은 [N-(카보사이클릭 아릴알킬)-N-알킬아미노]알킬(여기서, 3개의 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다) ; {(c) 내지 (m)에서, 카보사이클릭 아릴은 페닐, 및 1-나프틸 및 2-나프틸로부터 선택되고, 카보사이클릭 아릴에 존재할 수 있는 치환체들은 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 ; 탄소수 1 내지 12의 알콕시 ; 알콕시알콕실[여기서, 2개의 알콕시 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다] ; 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 아미노 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 ; 디알킬아미노)여기서, 2개의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다) ; 탄소수 2 내지 8의 알카노일아미노 ; N-알카노일-N-알킬아미노(여기서, 알카노일은 2 내지 8개의 탄소원자를 포함하고 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다) ; 탄소수 2 내지 8의 알킬아미노카보닐 ; 디알킬아미노 카보닐(여기서, 2개의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다) ; 카복실 ; 탄소수 2 내지 8의 알콕시 카보닐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 으해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리디닐옥시, 3-피리디닐옥시 또는 4-피리디닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-푸릴 또는 3-푸릴 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티에닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸릴옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피라지닐옥시 및 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다},
    (n) 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 할로겐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 ; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜옥시, 3-피리딜옥시 또는 4-피리딜옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-푸릴 또는 3-푸릴 ;
    (o) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조[b]푸릴 ;
    (p) 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 ; 할로겐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 메틸렌디옥시, 페닐, 페녹시, 하이드록시 할로게, 시아노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티오페녹시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-나프틸옥시 또는 2-나프틸옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 머캅토 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 머캅토 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜옥시, 3-피리딜옥시 또는 4-피리딜옥시 ; 2-푸릴 또는 3-푸릴 ; 또는 2-티에닐 또는 3-티에닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-티에닐 또는 3-티에닐 및
    (q) 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조[b]티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, p가 1이고, q가 0이며, R이 수소, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, p가 0이고, q가 1이며, R이 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬, 탄소수 3 내지 8의 사이클로 알킬 및 -NR1R2[여기서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 및 알콕시알킬(여기서, 알콕시 부분 및 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시 알킬, 알콕시알킬(여기서, 알콕시 부분 및 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다). 탄소수 2 내지 8의 알카노일 및 알킬(카보사이클릭 아릴)(여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, p가 0이고, q가 1 이며, R이 -NHR2인 하기 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에, B는 원자가 결합이거나 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬렌 그룹이고 ; M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 대사에 의해 분리가능한 그룹이고 ; R2는 제 3 항에서 정의한 바와 같고, A는 (a) 탄소수 5 내지 20의 알킬 ; (b) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 ; (c) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴 ; (d) 치환되거나 치환되지 않은(카보사이클릭 아릴) 사이클로알킬[여기서, 사이클로알킬 부분은 3 내지 8개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ; (e) 치환되거나 치환되지 않은(카보사이클릭 아릴)알킬 [여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ; (f) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴옥시알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다] ; (g) 치환되거나 치환되지 않은(카보사이클릭 아릴)알콕시 알킬[여기서, 사이클로알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 잇다] ; (h) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴티오알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ; (i) 치환되거나 치환되지 않은 카보사이클릭 아릴아미노 알킬[여기서, 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ; (j) 치환되거나 치환되지 않은[N-(카보사이클릭 아릴)-N-알킬아미노]알킬[여기서, 2개의 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] ; (k) 치환되거나 치환되지 않은 [N-(카보사이클릭 아릴알킬)아미노]알킬[여기서, 2개의 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다] 및 (l) 치환되거나 치환되지 않은 [N-(카보사이클릭 아릴알킬)-N-알킬아미노]알킬(여기서, 3개의 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, (c) 내지 (l)에서 카보사이클릭 아릴은 페닐, 및 1-나프틸 및 2-나프틸로부터 선택되고, 카보사이클릭 알리에 존재할 수 있는 치환체들은 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬 ; 탄소수 1 내지 12의 알콕시 ; 알콕시알콕실(여기서, 2개의 알콕시 부분은 각각 독립적으로 1 내지 6의 탄소 원자를 포함한다) ; 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 시아노 ; 아미노 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노 ; 디알킬아미노(여기서, 2개의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다) ; 탄소수 2 내지 8의 알카노일아미노 ; N-알카노일-N-알킬아미노(여기서, 알카노일은 2 내지 8개의 탄소원자를 포함하고 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소원자를 포함할 수 있다) ; 탄소수 2 내지 8의 알킬아미노카보닐 ; 디알킬아미노카보닐(여기서, 2개의 알킬 그룹은 독립적으로 1 내지 6개의 탄소원자를 포함한다) ; 카복실, 탄소수 2 내지 8의 알콕시카보닐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 ; 및 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐티오로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  5. 제 4 항에 있어서, N-하이드록시-N-(4-사이클로프로필-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(4-트랜스-(2-사이클로프로필)사이클로프로필-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-4-(1-트랜스-(4-메틸페녹시)페닐)사이클로프로프-2-일-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-3-(1-트랜스-(4-메틸페녹시)페닐)사이클로프로프-2-일-2-프로피닐)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(4-사이클로부틸-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(4-사이클로펜틸-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-{2-페닐에티닐}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-{4-플루오로페녹시}-6-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-{4-플루오로페녹시}-4-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-4-(3-(1-페닐에톡시)페닐)-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-4-(2-(4-클로로티오페녹시)페닐)-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(4-사이클로헥실-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(4-사이클로헥센-1-일-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(3-페닐-2-프로피닐)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(4-페닐-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(5-페닐-3-펜틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(6-페닐-3-헥신-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(7-페닐-3-헵틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-메틸페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-에틸페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-[4-(1-메틸에틸)페닐]-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-메톡시페닐-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-플루오로페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-클로로페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-브로모페닐-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[3-(3-페녹시페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-페녹시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-페녹시페닐-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[5-(3-페녹시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[3-(3-(4-메틸페녹시)페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-메틸페녹시)페닐)-2-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[3-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-메톡시페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-메틸티오페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[3-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-2-프로피닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    [+]-N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    [-]-N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-클로로페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-플루오로-3-메틸페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(3-플루오로-4-메틸페녹시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-벤질옥시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-벤질옥시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-페녹시-2-부틴일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-(5-페녹시-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-페녹시페녹시)-2-부틴일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(6-메톡시나프트-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[5-페닐티오-3-펜틴-2-일]우레아 및
    N-하이드록시-N-[5-((N-메틸-N-벤질)아미노)-3-펜트-2-일]
    우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제 3 항에 있어서 p가 0이고, q가 1이며, R이 -NHR2인 하기 일바식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, B는 원자가 결합하거나 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬렌 그룹이고 ; M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 대사에 의해 분리가능한 그룹이고 ; R2는 제 3 항에서 정의한 바와같고, A는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리디닐옥시, 3-피리디닐옥시 또는 4-피리디닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-푸릴 또는 3-푸릴 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티에닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티아졸릴옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤즈옥사졸릴옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀리닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 이소퀴놀리닐옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 파라지닐옥시 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 피리미디닐옥시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 페녹시, 1-나프틸 및 2-나프틸, 1-나프틸옥시 및 2-나프틸옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  7. 제 3 항에 있어서, N-하이드록시-N-[3-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-2-프로핀-1-일]우레아;
    N-하이드록시-N-[3-(3-(3-피리디닐옥시)페닐-2-프로핀-1-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(2-피리디닐옥시)페녹시-2-부티닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(3-피리디닐옥시)페녹시-2-부티닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]-N'-메틸우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(3-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-피리디닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[5-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-4-펜틴-3-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[5-(3-(4-피리디닐옥시)페녹시)-3-펜틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[5-(3-(3-피리디닐옥시)페녹시)-3-펜틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[5-(3-(2-피리디닐옥시)페녹시)-3-펜틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[6-(3-(2-피리디닐옥시)페닐)-3-헥신-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(6-메톡시피리딘-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(6-메틸피리딘-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(6-클로로피리딘-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(2-티아졸릴옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(2-티에닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(3-티에닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-{3-피리딜옥시}-6-메톡시페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(2-(2-피리딜옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[3-(1-트랜스-(2-(3-피리딜옥시페닐)사이클로프로프-2-일-2-프로피닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-{2-푸릴}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-{1-벤즈옥사졸리옥시}페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(4-이소퀴노닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(2-퀴노닐메톡시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-(2-퀴노닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-피라지닐옥시)페닐)-3-부틴-2-일]우레아 및
    N-하이드록시-N-[4-(3-(피리미드-2-일옥시)페닐)-3-부틴-2-일]
    우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제 3 항에 있어서, p가 0이고 q가 1이며, R이 -NHR2인 하기 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, B는 원자가 결합이거나 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬렌 그룹이고 ; M은 소수, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 대사에 의해 분리가능한 그룹이고 ; R2는 제 3 항에서 정의한 바와 같고, A는 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 ; 할로겐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 메틸렌디옥시, 페닐, 페녹시, 하이드록시, 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티오페녹시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1-나프틸옥시 또는 2-나프틸옥시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 머캅토 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시, 머캅토 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-피리딜옥시, 3-피리딜옥시 또는 4-피리딜옥시 ; 2-푸릴 또는 3-푸릴 ; 또는 2-티에닐 또는 3-티에틸에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-푸릴 또는 3-푸릴 및 (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시에 의해 치환되거나 치환되지 않은 벤조[b]푸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    N-하이드록시-N-[4-(2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-메톡시푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-n-부톡시푸르)-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-브로모-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-페닐-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2-나프톡시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-메톡시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-(5-(4n-부틸페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-t-부틸페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2-메틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-{4-[5-(3-메틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일}우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-메토시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-n-부톡시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-페닐페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-페녹시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(3-페녹시페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[3-(5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-2-프로피닐]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(3-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(2-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-메틸]-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-((4-플루오로페녹시)푸르-2-일)-2-푸릴-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2,6-디플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2,4-디플루오로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-트리플루오로메틸페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-(4-플루오로페닐메틸)페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-{4-[5-(4-클로로페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일}우레아 ;
    N-하이드록시-N-{4-[5-(2,4-디클로로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아 ;
    N-하이드록시-N-{4-[5-(2-클로로-3-하이드록시에틸-4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-브로모페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-시아노페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(2-티오페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(3-티오페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-티오페녹시-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2-메틸티오페녹시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-{푸르-2-일}-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-{티엔-2-일}-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(2-머캅토피리딜)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(5-클로로-3-피리딜옥시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(3-피리딜옥시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(6-메틸-3-피리딜옥시)-2-푸릴)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일)우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-플루오로페녹시)벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 및
    N-하이드록시-N-[4-(7-(4-플루오로페녹시)벤조[b]푸르-2-일)-3-부틴-2-일]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제 3 항에 있어서, p가 0이고, q가 1이며, R이 -NHR2인 하기 일반식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, B는 원자가 결합이거나 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬렌 그룹이고 ; M은 수소, 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 약제학적으로 허용되는 대사에 의해 분리가능한 그룹이고 ; R2는 제 3 항에 정의한 바와 같고, A는 (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 할로알킬 ; 탄소수 1 내지 6의 알콕시 ; 하이드록시 ; 할로겐 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페녹시 ; 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 티오페녹시 ; 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-티에닐 또는 3-티에닐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-티에닐 또는 3-티에닐 및 (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 할로알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 2-벤조[b]티에닐 또는 3-벤조[b]티에닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  11. 제10항에 있어서,
    N-하이드록시-N-[4-(5-메틸티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-메틸티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-메톡시티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-브로모티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-메톡시페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-티오페녹시)티엔-2-일]-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(4-(4-플루오로페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(4-플루오로티오페녹시)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(5-브로모티엔-2-일)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 ;
    N-하이드록시-N-[4-(5-(티엔-2-일)티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아 및
    N-하이드록시-N-[4-(2-벤조[b]티엔-2-일)-3-부틴-2-일]우레아로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. [+]-N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. [-]-N-하이드록시-N-{4-[5-(4-플루오로페녹시)-2-푸릴]-3-부틴-2-일}우레아인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제 1 항에 따른 화합물과 치료학적 유효량과 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 루코트리엔 생합성억제용 약제학적 조성물.
  16. (a) 일반식(Ⅲ)의 출발 알콜을 트리페닐 포스핀, 아조디카복실레이트 디에스테르 및 일반식(Ⅶ)의 비스-카복시하이드록실아민 시약의 혼합물과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 중간체인 아세틸렌성 부가물을 제공하는 단계 및 (b) 단계(a)의 생성물을 일반식 R2NH2의 암모니아,수산화암모늄 또는 아민과 반응시키는 단계를 포함하여, 하기 일반식의 N-하이드록시 우레아의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, A, B, M 및 R2는 제 1 항에서 정의한 바와 같고, G1및 G2는 독립적으로 황 또는 산소이고, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 ; 페닐알킬[여기서, 알킬 부분은 탄소수가 1 내지 6이고 페닐 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수, 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환되지 않는다] ; C1-C8알킬 ; 2,2,2-트리클로로에틸 ; 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되고 ; R6은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  17. 하기 일반식(Ⅶ)의 비스-카복시하이드록실아민 화합물.
    상기에서, G1및 G2는 독립적으로 황 또는 산소이고, R5는 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 ; 페닐알킬[여기서, 알킬 부분은 탄소수가 1 내지 6이고 페닐 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않는다] ; C1-C8알킬 ; 2,2,2-트리클로로에틸 ; 및 2,2,2-트리플루오로에틸로부터 선택되며 ; R6은 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 1 내지 6의 알콕시, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
  18. 제17항에 있어서,
    N-카보-(4-니트로페녹시)-O-카보메톡시하이드록실민 ;
    N,O-비스[페녹시(티오카보닐)]하이드록실민 ;
    N,O-비스[카보-(4-클로로페녹시)]하이드록실아민 ;
    N,O-비스[카보-(4-메틸페녹시)]하이드록실아민 ;
    N-카보-[페녹시(티오카보닐)]-O-카보메톡시하이드록실아민 및 (N-카보페녹시-O-카보-3급-부톡시)하이드록실아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2737584B2 (ja) * 1991-12-27 1998-04-08 三菱電機株式会社 スクロール型圧縮機
US5169854A (en) * 1992-02-26 1992-12-08 Abbott Laboratories N-substituted-furylalkenyl hydroxamic acid and N-hydroxyurea compounds having lipoxygenase inhibitory activity
JPH05294921A (ja) * 1992-04-17 1993-11-09 Pfizer Pharmaceut Co Ltd 新規なフェニル置換シクロアルキル尿素誘導体および組成物
GB9215921D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
US5288751A (en) * 1992-11-06 1994-02-22 Abbott Laboratories [(Substituted) phenyalkyl]furylalkynyl-and [substituted) phenyalkyl] thienylalkynyl-N-hydroxyurea inhibitors or leukotriene biosynthesis
WO1994022814A1 (en) * 1993-04-07 1994-10-13 Pfizer Inc. Cycloalkylhydroxyureas and their use as lipoxygenase inhibitors
CA2174548A1 (en) * 1993-11-05 1995-05-11 James D. Ratajczyk Process for the preparation of n-4-¬(substituted phenyl)alkylthienyl|-, and n-4-¬(substituted phenyl)alkylfuryl|but-3-yn-2-yl|-n-hydroxyurea compounds
JP3179286B2 (ja) * 1994-05-19 2001-06-25 ファイザー製薬株式会社 Ｎ−ヒドロキシ尿素系抗炎症剤
US5516789A (en) * 1995-04-12 1996-05-14 Abbott Laboratories Lipoxygenase and cyclooxygenase inhibiting compounds
DE69635048T2 (de) * 1995-06-12 2006-02-16 G.D. Searle & Co. Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US5714633A (en) * 1995-09-12 1998-02-03 Abbott Laboratories Process for the preparation of arylalkynyl-N-hydroxyurea derivatives having lipoxygenase inhibitory activity
ATE210461T1 (de) 1996-02-13 2001-12-15 Searle & Co Zusammensetzungen mit immunosuppressiven wirkungen, welche 5-lipoxygenase-inhibitoren und cyclooxygenase-2-inhibitoren enthalten
PT880363E (pt) 1996-02-13 2002-12-31 Searle & Co Combinacoes com efeitos imunossupressores cntendo um inibidor da ciclooxigenase-2 e um inibidor da hidrolase do leucotrieno a4
CA2276042C (en) 1996-12-26 2002-10-08 Michika Takano N-hydroxyurea derivatives and medicinal compositions containing the same
US6172106B1 (en) 1998-02-09 2001-01-09 R. Armour Forse Sesamol inhibition of Δ-5-desaturase activity and uses therefor
JP2005531498A (ja) * 2002-02-08 2005-10-20 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 骨減少を治療および予防する方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4604407A (en) * 1985-04-04 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxamates
US4608390A (en) * 1985-04-26 1986-08-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US4861798A (en) * 1986-12-29 1989-08-29 Bristol-Myers Company Lipoxygenase inhibitory compounds
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
EP0292699B1 (en) * 1987-04-24 1994-03-23 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
PL154186B1 (en) * 1987-07-15 1991-07-31 Wellcome Found Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
CA1334975C (en) * 1987-11-13 1995-03-28 James H. Holms Furan and pyrrole containing lipoxygenase inhibiting compounds
US4822809A (en) * 1987-11-13 1989-04-18 Abbott Laboratories Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds
ES2013834A6 (es) * 1989-01-30 1990-06-01 Uriach & Cia Sa J Procedimiento para la obtencion de derivados 4-sustituidos de 2-alcoxitetrahidrofurano.
EP0588785A1 (en) * 1989-03-30 1994-03-30 Abbott Laboratories Urea based lipoxygenase inhibiting compounds
JPH06256285A (ja) * 1990-12-11 1994-09-13 Pfizer Pharmaceut Co Ltd ヒドロキサム酸誘導体およびその用途

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