KR100234600B1 - 중추신경계 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸 - Google Patents

중추신경계 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸 Download PDF

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브래들리 윌리암 카프라쓰
데니스 마이클 다우닝
쥬안 칼로스 잔
스티븐 조지프 존슨
윌리암 존 3세 스미쓰
로렌스 데이비드 와이즈
조나단 라이트
데이비드 쥬르겐 위스트로우
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 과프로락틴혈증 관련 증상 및 중추 신경계 질환의 치료에 유용할 뿐만 아니라 중추 신경제 약제, 특히 도파민 작동제, 항정신병제, 및 항고혈압제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸, 그의 제조 방법, 및 그의 제약 조성물에 관한 것이다.
식 중,
(여기서, R 및 M은 발명의 상세한 설명 및 특허 청구의 범위에 정의한 바와 같음)이고
Y는
(여기서, R은 발명의 상세한 설명 및 특허 청구의 범위에 정의한 바와 같음)이다.

Description

[발명의 명칭]
중추 신경제 약제로서의 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸
[발명의 배경]
본 발명은 제약상 약제로서 유용한 신규한 1,3-치환된 시클로알켄 및 시클로알칸, 그의 제조 방법, 사익 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한 제약상 조성물, 및 제약상 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 신규한 화합물은 중추 신경계 약제이다. 더욱 구체적으로, 본 발명에 의한 신규한 화합물은 도파민 작동제이다.
도파민 작동제로서 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 치환된 시클로헥센의 일련물 및 그의 상응하는 광학 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 미합중국 특허 제4,975,445호에 개시되어 있다.
상기 식에서, R1은 아릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치횐된 2-피라지닐, 2- 또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴이고, m은 0 또는 1 내지 2의 정수이고, R2는 일반식
(여기서, R1은 상기 정의한 바와 같음)의 기이고, n은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
우울증, 불안증 및 공포증 질환 치료에 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 1-인돌릴알킬-4-치환된 피리디닐 피페라진의 일련물 또는 제약상 허용되는 산 부가염이 유럽 특허 출원 공개 제345,808호에 개시되어 있다.
상기 식에서, R1, R2는 H 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고, R3, R4, R8, R9는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르브아미드, 할로, CF3또는 티오-저급 알킬이며, 단 R8및 R9둘다가 H는 아니고, A는 탄소 원자수 5 내지 7의 시클로알킬 또는 시클로알케닐, 또는 -(CH2)n-CHR5(여기서, n은 1, 2 또는 3이고, R5는 R1임)이고, R6, R7은 H 또는 Me이거나, 또는 R4+ R7이 메틸렌 다리이다.
그러나, 상기 참고 문헌에 개시된 화합물에는 하기 본 발명에 의한 화합물의 구조 변형물의 조합이 개시되거나 제안되어 있지 않다.
[발명의 요약]
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 상응하는 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염에 관한 것이다.
Z-CH2-Y (Ⅰ)
상기 식에서, Z는
(여기서, R은 아릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 3 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-피라지닐, 2-또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-인돌릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐이고, m은 1, 2 또는 3의 정수임),(여기서, R 및 m은 상기 정의한 바와 같음),(여기서, R 및 m은 상기 정의한 바와 같음), 또는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고, Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음) 또는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이다.
도파민 작동제로서, 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 정신분열병과 같은 정신병 치료용 항정신병 약제로서 유용하다. 또한 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 항고혈압제로서 및 도파민 작동 활성에 반응하는 질환의 치료용으로 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 실시태양은 일반식(Ⅰ)의 화합물에 의한 과프로락틴현증 관련 증상, 예를 들어 유루증, 무월경, 월경 질환 및 성기능장해, 및 몇몇 중추 신경계 질환, 예를 들어 파킨슨병 및 헌팅톤무도병의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 단일 투여 형태로 상기 치료 방법으로 투여하기 위한 제약상 조성물에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명에 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[발명의 상세한 설명]
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서, 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 방향족기를 의미하고, 페닐기, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 티오알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 저급 알킬아미노 또는 저급 디알킬아미노로부터 선택된 치환체 1 내지 4개에 의해 치환된 페닐기, 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일이 포함된다.
"저급 알콕시" 및 "티오알콕시"는 탄소 원자수 1 내지 6의 O-알킬 또는 S-알킬 (여기서, 알킬은 "저급 알킬"에 대해 상기한 바와 같음)이다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"알칼리 금속"에는 주기율표의 IA족 중의 금속이며, 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등이 포함한다.
"알칼리 토금속"에는 주기율표의 IIA족 중의 금속이며, 예를 들면, 칼슘, 바륨, 스트론튬, 마그네슘 등이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에는 비독성 무기산, 예를 들어 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등으로부터 유도된 염, 및 비독성 유기산, 예를 들어 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알카노산, 알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서 이러한 염에는 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 질산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메탄인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바스산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 페닐아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 등이 포함된다. 또한 아르긴산 등의 아미노산의 염, 글루콘산염 및 갈락투론산염 등이 있다 [참고, 예를 들면, 버지(Berge, S.M.) 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceurical Science, Vol 66, 제1-19면, (1977)].
상기 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기형을 충분한 양의 소정 산으로 처리하여 염을 제조하는 통상적인 방식으로 제조한다. 유리 염기형은 염형을 염기로 처리하고 유리 염기를 단리하는 통상적인 방식으로 재생할 수 있다. 유리 염기형은 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어서는 그의 각각의 염형과 다소 상이하나, 이 염은 본 발명의 목적상으로는 그의 각각의 유리 염기와 동일하다.
본 발명에 의한 특정 화합물은 수화물형을 포함하여 비용매화물형 및 용매화물형으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화물형을 포함하여 용매화물형은 비용매화물형과 동일하며 본 발명의 영역에 포함된다.
본 발명에 의한 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심)를 가지며, 각각의 부분입체이성질체 뿐 아니라 라세미체도 본 발명의 영역에 포함된다. 또한, 본 발명에 의한 특정 화합물은 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물로서 또는 개별적인 시스 및 트란스 이성질체로서 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체 뿐 아니라 이성질체의 혼합물은 본 발명의 영역에 포함한다.
바람직한 일반식(Ⅰ)의 화합물은, R이 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 디알콕시, 할로겐, 히드록시, 디히드록시, 아미노, 저급 알킬 아미노 또는 저급 디알킬아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치횐된 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 5- 피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 3-인돌릴, 또는
이고, m이 1 또는 2의 정수이고, Y가(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양은, R이 페닐, 파라-할로겐, 파라-메톡시, 오르소 또는 파라 저급 알킬, 파라 모노-또는디-저급 알킬 아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 5-피리미디닐, 3-퀴놀리닐, 3-인돌릴 또는이고, m이 2의 정수이며,(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양은, R이 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 디알콕시, 할로겐, 히드록시, 디히드록시, 아미노, 저급 알킬 아미노 또는 저급 디알킬아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치횐된 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 5- 피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 3-인돌릴, 또는이고, m이 1 또는 2의 정수이고, Y가(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
다른 바람직한 실시태양은, R이 페닐, 파라-할로겐, 파라-메톡시, 오르소 또는 파라 저급 알킬, 파라 모노-또는 디-저급 알킬 아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 5-피리미디닐, 3-퀴놀리닐, 3-인돌릴 또는이고, m이 2의 정수이고, Y가(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 일반식 (Ⅰ)의 화합물이다.
하기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염이 특히 유용하다:
(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-2-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (±)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-[(3-페닐-2-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (+)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; 및 (-)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; (R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 일염산염; (R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (R)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(4-메틸페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘 일염산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘 일염산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(4-메톡시페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘 일염산염; (R)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리딘 일염산염; (R)-3-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리딘 일염산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(2-메틸페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(2-메틸페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘; (R)-5-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리미딘 일염산염; (R)-5-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리미딘 이염산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(3-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘; (R)-4-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-N,N-디메틸벤젠아민; (R)-4-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-N,N-디메틸벤젠아민; (R)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-퀴놀린; (R)-3-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-퀴놀린; (R)-1-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페틸피리딘 일염산염; (IS-시스)-N-[30[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]시클로헥실]벤즈아미드; (IR-시스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염; (IR-트란스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염; (R)-1-[(3-페닐-3-시클로헥산-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-페닐-4-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피페라진 이염산염;(±)-2[4-[[3-페닐-3-시클로헥산-1-일)메틸]-1-피페라지닐]피리미딘; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-티에닐)피리딘 일염산염; (±)-1-[(3-페닐-3-시클로펜텐-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; 및 (±)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-1H-인돌.
(+)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘이 가장 특별히 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 유용한 도파민 작동제이다. 사용한 시험은 일반식(Ⅰ)의 화합물이 도파민 작동 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 따라서, 문헌 (맥린 (J.R. McLean) 등, Pharmacology, Biochemistry and Behavior, Vol. 8, 제97-99면(1978)에 기재된 평가 분석법에 따라 항정신병 활성을 측정하여 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 생쥐 및 쥐의 운동 활성 억제능에 대해, 문헌[그리고리아디스(D. Grigoriadis 및 P. Seeman), Journal of Neurochemistry, Vol. 44, 제1925-1935면(1985)]에 기재된 평가 분석법에 따라 수용체 중의 [3H]스피로페리돌 결합 억제에 의해 측정한 경우 도파민 수용체에 대한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 결합능에 대해, 및 문헌 (왈터스 및 로스 (J.R. Walters 및 R.H. Roth), Nauyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, Vol. 296, 제5-14면(1976))에 기재된 공정성적표에 따라 일반식(Ⅰ)의 화합물의 쥐 중의 도파민 합성 수행능에 대해 시험하였다. 상기 시험 방법이 본 명세서 참고로 기재되어 있다. 하기 표의 데이타로부터 일반식(Ⅰ)의 대표적인 화합물의 도파민 작동 활성을 알 수 있다.
하기 표 2의 데이타는 본 발명에 의해 개시된 1,3 치환된 시클로헥센 화합물의 활성 및 미합중국 특허 제4,975,445호에 개시된 1,4 시클로헥센 화합물의 활성간의 비교를 나타낸다. 화합물 A, B 및 C는 일반식
(여기서, P=0, 1 또는 2)의 1,4-시클로헥센이고, 표 2의 데이타는 그의 결합 및 운동 활성을 나타낸다. 화합물 D, 1 및 E는 일반식
(여기서, P는 상기 정의한 바와 같음)의 1,3 치환된 시클로헥센 화합물이다. 상기 화합물에 대한 데이타는 예상 밖의 경향을 나타낸다. P=0 또는 2인 1,4 화합물 A 및 C에 상응하는 1,3 화합물 D 및 E는 1,4 호합물과 유사한 활성을 나타낸다. 놀랍게도, m=1에 상응하는 단일 메틸렌 스페이서(spacer)를 갖는 1,3 시클로헥센 화합물 1 이 그의 결합 및 운동 활성에 있어서 더욱더 활성이 있다. 인간에게 항정신병 화합물을 경구 투여하는 것에 가장 근접하게 상응하므로, 가장 중요한 시험은 쥐의 경구 투여에 의한 운동 활성이다. 이 시험에서, 화합물 1이 1,4 화합물 C 보다 4.8배 더 활성이 있는 것으로 보아 명백하게 가장 효력이 있다.
또한 화합물 F, G 및 H는 일반식
(여기서, P=0, 1 또는 2)의 1,4-치환된 시클로헥센이다. 하기 데이타는 화합물 F 및 H가 화합물 G보다 더욱더 활성이 있음을 명백하게 나타낸다. 따라서, 이 일련물은 스페이서 중의 메틸렌의 수가 0 또는 2(즉, P=0 또는 2)인 경우에 활성이 최적화됨을 입증한다. 화합물 J 및 4는 일반식
(여기서 q=0 또는 1)의 1,3-치환된 시클로헥센이다. 놀랍게도 예상 밖으로, 이들 화합물에 대한 데이타가 메틸렌 스페이서를 갖지 않은 화합물 J (q=0)은 거의 활성이 없고, 반면에 메틸렌 스페이서 1개를 갖는 화합물 4(q=1)은 매우 효력이 있음을 나타낸다. 이러한 발견은 선행 개시된 1,4 일련물이 나타내는 바에 상반된다.
따라서, 미합중국 특허 제4,975,445호에 의한 1,4 시클로헥센 일련물과 비교할 경우, 본 발명에 의한 1,3 시클로헥센 일련물에는 2가지 예상 밖의 특성이 있다. 첫째로, 1,3 치환된 화합물인 경우에 활성이 우세하다. 두번째로 1,4 일련물 중에 스페이서 중의 메틸렌 단위가 수가 0 또는 2인 경우 활성이 가장 양호하다. 1,3 일련물 중에서는, 활성이 대부분 메틸렌 스페이서 1개를 갖는 화합물에만 있다.
하기 일반식(Ia)의 화합물 및 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 약 0℃에서 약 30분 내지 약 2 시간동안, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 이어서 약 실온에서 약 2시간 내지 약 24시간 동안, 예를 들어 클로로포름 등의 용매 중에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산 등의 산과 반응시켜 하기 일반식(Ia) 등의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 테트라히드로푸란 중에서 약 0℃에서 약 1시간 동안, 이어서 클로로포름 중의 트리플루오로아세트산과 약 실온에서 약 18시간 동안 반응시킴으로써 수행한다.
상기 식에서, Za는
(여기서, R은 아릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐의 의해 치횐된 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-피라지닐, 2-또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3- 푸라닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 4-또는 5-티아졸릴, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3- 인돌릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐이고,
m은 1, 2 또는 3의 정수임), 및(여기서, R 및 m은 상기 정의한 바와 같음)이고, Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음) 또는(여기서, R 은 상기 정의한 바와 같음)이고, M은 Hal이 할로겐인 Mg Hal 또는 Li이다.
하기 일반식(Ib)의 화합물 및 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염은 하기 일반식(Ic)의 화합물을, 예를 들어 탄소 상의 팔라듐 등의 촉매의 존재하에, 예를 들어 메탄올 등의 용매 중에서 수소와 반응시켜 하기 일반식(Ib)의 화합물을 얻어므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 메탄올 중에서 탄소 상의 팔라듐을 사용하여 수행한다.
Zb-CH2-Ya(Ib)
Za-CH2-Ya(Ic)
상기 식에서, Zb는(여기서, R 및 m은 상기 정의한 바와 같음)이고, Ya는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고, Za는 상기한 바와 같다.
하기 일반식(Id)의 화합물은 하기 일반식(IV)의 화합물을, 예를 들어 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란 등의 환원제와 반응시켜 하기 일반식(Id)의 화합물을 얻음으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란을 사용하여 수행한다.
상기 식에서,
Zb, R, m 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(IV)의 화합물은 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을, 예를 들어 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서, 약 0℃에서 약 30분 내지 약 2시간 동안 상기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(IV)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 테트라히드로푸란 중에서 약 0 ℃에서 약 1시간 동안 수행한다.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(V)의 화합물로부터, 예를 들어 아세톤등과 같은 용매 중에서, 예를 들어 염산 등과 같은 산과 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 아세톤 중의 묽은 염산을 사용하여 수행한다.
상기 식에서, m 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(V)의 화합물은 하기 일반식(VI)의 화합물로 부터, 예를 들어 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중에서, 예를 들어 수소화알루미늄 등과 같은 수소화물 시약과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 테트라히드로푸란 중에서 수소화알루미늄을 사용하여 수행한다.
식 중, m 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
별법으로는, 상기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VII)의 화합물로부터, 예를 들어 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에 파라-톨루엔술포닐 클로라이드와 반응 시키고, 이어서 하기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 일반식(V)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다.
상기 각 식에서, m 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(VI)의 화합물은 하기 일반식(IX)의 화합물로부터, 예를 들어 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 약 0 ℃ 내지 약 30 ℃에서 약 30분 내지 약 8 시간 동안 염화티오닐 또는 에틸 클로로프르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 상기 일반식(VIII)의 화합물과 반응시켜 일반식(VI)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다.
상기 식에서, m은 상기 정의한 바와 같다.
바람직하게는, 이 반응을 트리에틸아민의 존재 하에 디클로로메탄 중에서 약 25 ℃에서 약 4시간 동안 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 수행한다.
상기 일반식(VII)의 화합물은 상기 일반식(IX)의 화합물로부터, 예를 들어 테트라히드로푸란 등과 같은 용매 중에서, 예를 들어 수소화알루미늄리튬 등과 같은 수소화물 시약과 반응시켜 일반식(VII)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 테트라히드로푸란 중에서 수소화알루미늄리튬을 사용하여 수행한다.
하기 일반식(IX)의 화합물은 하기 일반식(X)의 화합물로부터, 예를 들어 염산 수용액등과 같은 산과 반응시키고, 이어서, 예를 들어 파라-톨루엔술폰산 등과 같은 산의 존재하에, 예를 들어 벤젠 등과 같은 용매 중에서 에틸렌 글리콜과 반응시켜 일반식(IX)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 10% 염산 수용액을 사용하고, 이어서 파라-톨루엔술폰산의 존재하에 벤젠 중에서 에틸렌 글리콜과 반응시켜 수행한다.
상기 식에서, m은 상기 정의한 바와 같다.
별법으로, 상기 일반식(IV)의 화합물은 하기 일반식(XI)의 화합물로부터, 염기, 예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물과 반응시키고, 이어서, 파라-톨루엔술폰산의 존재하에, 예를 들어 벤젠 등과 같은 용매 중에서 에틸렌 글리콜과 반응시켜 일반식(IX)이 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 수산화나트륨을 사용하고, 이어서 파라-톨루엔술폰산의 존재하에 벤젠 중에서 에틸렌 글리콜과 반응시켜 수행한다.
상기 식에서,
R1은 탄소 원자수 1 내지 6의 알킬이고,
m은 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(X)의 화합물을 하기 일반식(XII)의 화합물로부터, 예를 들어 황산 등과 같은 산의 존재 하에 물 중에서 시안화칼륨과 반응시키거나 또는, 예를 들어 염화아연 등과 같은 루이스산의 존재하에 트리메틸실릴 시아나이드와 반응시켜 일반식(X)의 화합물을 얻으므로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 염화아연의 존재 하에 트리메틸실릴 시아나이드를 사용하여 수행한다.
상기 식에서, m은 상기 정의한 바와 같다.
하기 일반식(le)의 화합물은 하기 일반식(XIII)의 화합물을 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄 등과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃에서 1 내지 72시간 동안 하기 일반식(XIV)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 디클로로메탄 중에서 약 25 ℃에서 약 24 시간 동안 트리에틸아민을 사용하여 수행한다.
상기 식에서, R 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
상기 일반식(XIV)의 화합물은 상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 암모늄 아세테이트 등의 존재하에 알콜 등의 용매 중에서 0 ℃ 내지 50 ℃에서 1 내지 72 시간 동안 환원제와 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응을 메탄올 중에서 암모늄아세테이트의 존재 하에 약 25 ℃에서 약 4시간 동안 수소화붕소시안화나트륨을 사용하여 수행하였다.
상기 일반식(Ⅲ), (VIII), (XI), (XII) 및 (XIII)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
라세미 혼합물인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 그의 거울상이성질체로 더 분리될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 면으로는, 일반식 (±)(Ⅰ)의 화합물은 통상적인 방법, 예를 들어 광학 활성산에 의해 그의 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 따라서, 얻은 부분입체이성질체 염을 결정화에 의해 분리하고 통상적인 방법에 의해 광학 활성 거울상이성질체 (+)(Ⅰ) 또는 (-)(Ⅰ)로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 일반식 (±)(Ⅰ)의 화합물을, 예를 들어 아세토니트릴 등과 같은 용매 중에서 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트로 처리하여 부분입체이성질체 염을 얻고, 이어서, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 일반식(+)(Ⅰ)의 화합물을 얻는다. 일반식(-)(Ⅰ)의 화합물은 일반식 (±)(Ⅰ)의 화합물로부터 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트 대신에 (S)-(+)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트를 사용하고 상술한 방법을 이용하여 얻는다.
본 발명에 의한 화합물은 매우 다양한 경구 및 비경구 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 하기 투여 제형이 활성 성분으로서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 상응하는 제약상 허용되는 염으로 이루어질 수 있음이 당 업자에게는 자명할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위한 제약상 허용되는 담체는 고형 또는 액형일 수 있다. 고형 제형은 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제, 및 분산 과립제를 포함한다. 고형 담체는, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부재, 정제 붕해제, 일반식(XV)의 화합물, 또는 캡슐화제로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말제 내에서, 담체는 미분 활성 성분과 혼합된 미분 고체이다.
정제 내에서, 활성 성분은 필수적인 결합 특성을 지닌 담체와 적당 비율로 혼합되어 목적한 모양 및 치수로 타정된다.
분말제 및 정제는 바람직하게는 5 또는 10 내지 약 70 %의 활성 성분을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 수가, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀롤로오스, 소듐 카르복시메틸셀롤로오스, 저 융해 왁스, 코코아버터 등이다. 용어 "제형"은 활성 성분을 캡슐제 내에서 담체에 의해 활성 성분(다른 담체와 함게 또는 다른 담체 없이)이 둘러 쌓여 그와 회합되는 캡슐제를 제공하는 담체로서의 캡슐화제 재료와의 제제를 포함하려는 것이다. 마찬가지로, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지제가 경구 투여용에 적합한 고형 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌제 제형 제조용으로, 지방산 글리세리드 또는 코코아버터의 혼합물과 같은 저 융해 왁스를 먼저 융해시키고 활성 성분을, 교반하여 그 안에 균일하게 분산시킨다. 이어서 융해된 균일 혼합물을 유용한 치수의 주형에 붓고 냉각시켜 고형화한다.
액형 제형은 용액제, 현탁제 및 에멀젼제, 예를 드면 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액제를 포함한다. 비경구 주사제를 위한, 액형 제형은 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액제 형태로 제제화될 수 있다.
경구 용도에 적합한 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다.
경구용 수성 현탁액제는 미분 활성 성분을 점성 재료, 예를 들면 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀롤로오스, 소듐 카르복시메틸셀롤로오스, 및 잘 공지된 다른 현탁액제와 함께 물 중에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액형 제형으로 전환될 수 있는 고형 제형도 포함된다. 이러한 액형 제형에는 용액제, 현탁액제 및 에멀젼제가 포함된다. 이들 제형은 활성 성분외에 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 합성 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 제약 제형은 단위 투여 형태이다. 이런 형태 내에서, 제형은 활성 성분을 적당량 함유하는 단위 투여 용량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 팩키지된 제형, 분리된 양의 제형을 함유하는 팩키지, 예를 들면, 바이얼 또는 앰플에 넣은 팩키지된 정제, 캡슐제 및 분말제일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제, 또는 로젠지제 자체이거나, 또는 이들을 적당한 갯수로 팩키지한 형태일수 있다.
단위 투여 제형 중의 활성 성분의 양은 구체적인 사용 및 활성 성분의 효능에 따라 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 10 mg 내지 100 mg에서 변화되거나 또는 조정될 수 있다. 또한 조성물은 필요에 따라 다른 상용성 치료 약제를 함유할 수도 있다.
항정신병제로서의 치료 용도에 있어서, 본 발명의 제약학적 방법에 이용되는 화합물은 1일 약 1 mg 내지 약 50 mg/kg의 초기 투여량으로 투여된다. 1일 투여량은 약 5 내지 약 25 mg/kg이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 필요량, 치료할 증상의 심각성, 및 사용한 화합물에 따라 변할 수 있다. 구체적인 상황에 대한 적당한 투여량은 결정은 당업계의 기술에 속한다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량 미만인 적은 투여량으로 시작한다. 그 후에, 각 상황하의 최적 효과에 도달할 때까지 투여량을 조금씩 증가시킨다. 용이하게는 전 1일 투여량을 분할하여 필요에 따라 1일 동안 분할하여 투여할 수 있다.
하기 비제한적인 실시예에서는 본 발명에 의한 화합물의 바람직한 제조 방법에 대해 설명한다.
[실시예 1]
(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘 및
[실시예 1a]
(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘
테트라히드로푸란 400ml 중의 3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]
시클로헥사논(실시예 A)5.9g의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드 용액(디에틸 에테르 중의 3.0 M)9.13ml를 질소하에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 빙조에서 냉각시키고 10% 염산 수용액 250ml로 반응을 종료시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 클로로포름/5% 수산화 암모늄 수용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 트릴플루오로아세트산 4,2ml로 처리하고 실온에서 철야로 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/5% 수산화암모늄 수용액에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 중간압(medium pressure) 크로마토그라피로 정제하여 회백색 고상물로(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘 (융점 : 90-95℃)(실시예 1) 3.9g 및 갈색 고상물로(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-2-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘 (융점 : 124-126℃)(실시예 1a) 2.7g을 얻었다.
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 1 및 1a와 유사한 방법으로, 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
[실시예 2]
(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-(2-티에닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘(융점 : 97-99℃ ; 갈색 고상물) 및
[실시예 2a]
(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-(2-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘(융점 : 123-127℃ ; 회백색 고상물).
[실시예 3]
(±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 (융점 : 116-120℃ ; 희백색 고상물) 및
[실시예 3a]
(±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 (융점 : 159-162℃ ; 담황색 고상물)
[실시예 4]
(±)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진 및
[실시예 4a]
(±)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진
테트라히드로푸란 250ml중의 3-[[4-(2-피리디닐)-피페라지닐]메틸]시클로 헥사논(실시예 B) 5.14g의 용액에 0℃에서 질소하에 페닐리튬(시클로헥산/디에틸에테르=70/30 중의 2.0M)23.5ml를 적가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 포화 인산칼륨 1가 염기성 용액 250ml를 적가하여 반응을 종료시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 농축 수산화암모늄으로 pH 9까지 염기성화하고 클로로포름 내로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 트리플루오로아세트산 14.5ml를 함유한 클로로포름 250ml중의 여액의 용액을 실온에서 질소하에 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 250ml에 용해시키고 1N 수산화나트륨 용액 및 염수 250ml 씩으로 세척하였다. 에틸아세테이트 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 중간압 크로마토그라피 (실리카 겔, 헥산/에틸아세테이트=90/10)로 정제하여 회백색 고상물로(±)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진 (실시예 4)(융점 : 96-98℃)및 회백색 고상물로(±)-1-[(3-페닐-2-시클로헥센-1-일)메틸]-4(2-피리디닐)피페라진(실시예 4a)(융점 : 78-82℃)를 얻었다.
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 4 및 4a와 유사한 방법으로, 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
[실시예 5]
(±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진(융점 : 116-118℃ ; 회백색 고상물) 및
[실시예 5a]
(±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진(융점 : 129-133℃ ; 백색 고상물)
[실시예 6]
(±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘
아세토니트릴 50ml중의 (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘(실시예 1)5.31g의 용액을 에탄올 : 메틸렌 클로라이드(1 : 1)50ml 중의 (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트[알트리치(Aldrich)사제] 4.21g의 용액으로 처리하였다. 용액의 용적을 증기조에서 비등시켜 약 50ml 까지 감소시켰다. 냉각시키자, 회백색 고상물이 형성되었다. 염을 95% 에탄올로 2회 재결정하여 백색 고상물(융점 : 227-234℃)5.11g을 얻었다. 염을 클로로포름 및 10% 수산화나트륨 수용액에 분배시켰다. 혼합물을 규조토(셀라이트(Celite)) 패드를 통해 여과하고 층을 분리하였다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공하에 증발시켜 회백색 고상물로(+)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘(융점 : 94-96℃,[α]D+ 60.4ⅰ°(c=1.12, 클로로포름))을 얻었다.
[실시예 6a]
(-)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘
실시예 6과 유사한 방법으로, (R)-(-)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 히드로겐 포스 페이트 대신에 (S)-(+)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 히드로겐 포스페이트를 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 얻었다 (융점 : 94-100℃, [α]D=-63.7°(c=1.095, 클로로포름)).
[실시예 7]
(R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 및
[실시예 7a]
(R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘
테트라히드로푸란 40 ml 중의 (R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-옥소시클로헥산)메틸]피리딘 (실시예 C) 150 g을 에테르 30 ml 중의 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 1.0 M 용액) 11.1 ml에 0 ℃에서 질소하에 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액 100 ml를 첨가하고, 유기층을 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 발포체 2.41 g을 얻었다. 이 발포체를 ,2-디클로로에탄 100 ml 및 트리플루오로아세트산 2.14 ml에 용해시키고 환류 하에 1시간 동아 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 2N 탄산나트륨 100 ml로 처리하였다. 혼합물을 디클로로메탄 75 ml×2회로 추출하고, 추출물을 염수 75 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 실리카 겔 상에서 5%, 이어서 7% 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켜 칼럼 크로마토그라피하여 회백색 고상물로 (R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 (융점 : 157-161 ℃) 0.875 g 및 회백색 고상물로 (R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 (융점 : 138-141 ℃) 0.875 g을 얻었다.
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로, 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
[실시예 8]
(R)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐 피리딘 (융점 : 130-132 ℃; 백색 고상물)
[실시예 9]
(R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(4-메틸페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘 (융점 : 101.5-103.5 ℃; 백색 고상물)
[실시예 10]
(R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘 일염산염(융점 : 223-225 ℃; 백색 고상물) 및
[실시예 10a]
(R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘 일염산염(융점 : 227-230 ℃; 백색 고상물)
[실시예 11]
(R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(4-메톡시페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘 일염산염 (융점 : 201-205 ℃; 백색 고상물)
[실시예 12]
(R)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리딘 일염산염 (융점 : 135-140 ℃; 백색 고상물) 및
[실시예 12a]
(R)-3-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리딘 이염산염 (융점 : 249-253 ℃; 백색 고상물)
[실시예 13]
(R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(2-메틸페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘 및 (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(2-메틸페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘, 2:1 혼합물 일염산염 (융점 : 213-215 ℃; 백색 고상물)
[실시예 14]
(R)-5-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)-메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리미딘 일염산염 (융점 : 192-194 ℃; 백색 고상물) 및
[실시예 14a]
(R)-5-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)-메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리미딘 이염산염 (융점 〉 220 ℃; 백색 고상물)
[실시예 15]
(R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(3-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘 (융점 : 126-128 ℃; 백색 고상물)
[실시예 16]
(R)-4-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)-메틸]-1-시클로헥센-1-일]-N,N-디메틸벤젠아민 (융점 : 126-127 ℃; 백색 고상물) 및
[실시예 16a]
(R)-4-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)-메틸]-1-시클로헥센-1-일]-N,N-디메틸벤젠아민 (융점 : 158-160 ℃; 백색 고상물)
[실시예 17]
(R)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)-메틸]-1-시클로헥센-1-일]-퀴놀린 (융점 : 120-123 ℃; 백색 고상물) 및
[실시예 17a]
(R)-3-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)-메틸]-1-시클로헥센-1-일]-퀴놀린 (융점 : 134-136 ℃; 백색 고상물)
[실시예 18]
(R)-1-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 일염산염 (융점 : 210-212 ℃; 백색 고상물)
[실시예 19]
(1S-시스)-N-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]시클로헥실]벤즈아미드
메탄올 40 ml중의 (R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-옥소시클로헥산) 메틸]피리딘 (실시예 c) 2.00 g, 아세트산암모늄 5.72 g 및 소듐 시아노보로히드라이드 0.311 g의 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 2N 탄산나트륨 100 ml로 처리하고 디클로로메탄 100 ml×3회로 추출하였다. 추출물을 염수 200 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 : 에탄올 : 수산화암모늄 = 40:8:1로 용리시키는 중간압 액체 크로마토그라피로 정제하에 황색 오일을 얻었다. 디클로로메탄 100 ml 중의 오일, 트리에틸아민 0.753 ml, 벤질 클로라이드 0.684 ml 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 50 mg의 혼합물을 25 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 2N 탄산나트륨 100 ml를 첨가하고 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올로 용리시키는 중간압 액체 크로마토그라피로 정제하여 백색 고상물로 (1S-시스)-N-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-시클로헥실] 벤즈아미드 (융점 : 200- 204 ℃) 0.62 g을 얻었다.
[실시예 20]
(1R-시스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염 및
[실시예 20a]
(1R-트란스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염
(R)-3-페닐-3-시클로헥센카르복실산 (실시예 D) 0.75 g을 이소프로판올 75 ml 중에서 3.4 bar (50 psi)하에 탄소 상의 10% 팔라듐 0.1 g으로 24 시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 디클로로메탄 10 ml 중의 디시클로헥실카르보디이미드 0.839 g을 디클로로메탄 20 ml 중의 상기 오일, 1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 염산염 0.796 g, 히드록시벤조트리아졸 수화물 0.549 g 및 트리에틸아민 1.13 ml의 혼합물에 첨가하고, 철야로 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 2N 염산 100 ml×2회, 2N 탄산나트륨 100 ml, 염수 100 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 (TLC 급) 상에서 헥산 중의 60% 내지 100% 에틸아세테이트로 용리시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 무색 오일 0.325 g 및 왁스상 고상물로서 다른 이성질체 0.692 g을 얻었다. 이 고상물을 테트라히드로푸란 5 ml 중에 용해시키고 0 ℃의 에테르 2 ml 중의 염화알루미늄 87 mg으로 예비 처리한 테트라히드로푸란 2 ml 중의 수소화알루미늄리튬 75 mg에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 물 90μl 및 25% 수산화나트륨 0.38 ml를 첨가하고 혼합물을 여과하고 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 상에서 헥산 중의 10% 에틸아세테이트로 용리시키는 중간압 액체 크로마토그라피로 정제하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 에테르 10 ml 및 에탄올 2 ml에 용해시키고 에테르 중의 1M 염화수소 1.46 ml를 첨가하였다. 염을 모으고, 에테르로 세척하고, 50 ℃에서 고진공하에 건조하여(IR-시스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염 (회백색 고상물; 융점 : 200-202 ℃) 0.498 g을 얻었다. 유사한 방식으로, 다른 이성질체를 감소시키고 염을 형성하여 백색 고상물로 (IR-트란스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염 (융점 : 231-235 ℃)0.152 g을 얻었다.
[실시예 21]
(R)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진
디클로로메탄 10 ml 중의 디시클로헥실카르보디이미드 0.506 g을 디클로로메탄 40 ml 중의 (R)-3-페닐-3-시클로헥센카르복실산 (실시예 D) 0.414 g, 2-피리딜피페라진 0.410 g 및 히드록시벤조트리아졸 수화물 0.332 g에 첨가하고 철야로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 여과하고, 포화 중탄산나트륨, 5% 시트르산, 2N 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 테트라히드로푸란 5 ml에 용해시키고 0 ℃에서 에테르 5 ml 중의 염화알루미늄 90 mg으로 예비 처리한 테트라히드로푸란 5 ml 중의 수소화알루미늄리튬 78 mg에 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 물 0.1 ml 및 25% 수산화나트륨 0.4ml를 첨가하고 혼합물을 여과하고 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일은 실리카 겔 상에서 헥산 중의 50% 에틸아세테이트로 용리시키는 중간압 액체 크로마토그라피로 정제하여 회백색 고상물로 (R)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]4-(2-피리디닐)피페라진 (융점 106-108 ℃) 0.22 g을 얻었다.
[실시예 22]
(±)-1-페닐-4-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸-피페라진 이염산염
디클로로메탄 10 ml 중의 3-페닐-3-시크로헥세닐 카르복실산 (실시예 D) 0.75 g, 1-페닐피페라진 0.66 g, 히드록시벤조트리아졸 수화물 0.55 g 및 트리에틸아민 0.57 ml의 용액을 0 ℃ 까지 냉각시키고, 디시클로헥실카르보디이미드 0.84 g으로 처리하고, 0 ℃에서 1시간 동안, 이어서 25 ℃에서 철야로 교반하였다. 혼합물을 여과하고, IN 염산 100 ml×2회, 포화 중탄산나트륨 용액 100 ml로 세척하고,황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 황생 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔(230-400 메시) 상에서 에틸아세테이트 : 클로로포름 = 1:4로 용리시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 백색 고상물로서 아미드 1.0 g을 얻었다. 이 고상물을 테트라히드로푸란 5 ml에 용해시키고 0 ℃에서 에테르 20 ml 중의 염화알루미늄 0.33g으로 예비 처리한 테트라히드로푸란 20ml중의 수소화알루미늄리튬 0.33g에 첨가하고 반응 혼합물이 3시간에 걸쳐 25 ℃가 되도록 방치하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고 물 2 ml를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 10% 수소화나트륨 4 ml를 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 백색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 에테르 30 ml에 용해시키고, 여과하고, 에테르 중의 1M 염화수소 3ml를 첨가하였다. 염을 모으고, 에테르로 세척하고, 50 ℃에서 고진공하에 건조하여 회백색 고상물로 (±)-1-페닐-4-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-피페라진 이염산염 (융점 : 212-214 ℃) 0.88 g을 얻었다.
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 22와 유사한 방법으로, 일반식(Ⅰ)의 상응 화합물을 하기와 같이 제조하였다.
[실시예 23]
(±)-2-[4-[[3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-1-피페라지닐]피리미딘 (융점 : 68-70 ℃; 백색 고상물)
[실시예 24]
1,2,3,6-테트라히드로-4-(2-티에닐)피리딘 (유럽 특허 공게 제0175 541호)를 사용한, (±)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-티에닐)피리딘 일염산염 (융점 : 238-240 ℃; 백색 고상물)
[실시예 25]
(±)-1-[(3-페닐-3-시클로펜텐-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진
상기 표제 화합물은 실시예 E에서 제조한 3-페닐-3-시클로펜텐카르복실산을 사용하여 백색 고상물로 (±)-1-[(3-페닐-3-시클로펜텐-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피레라진 (융점 : 100-101℃)을 얻으므로써 제조하였다.
[실시예 26]
[(±)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-1H-인돌
메탄올 10ml 중의 3-페닐-3시클로헥센카르복실산 (실시예 D) 1.00 g, 인돌 0.48 g, 및 소듐 메톡시드 1.20 g의 혼합물을 질소하에 60시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 원래 용적의 반까지 농축시켰다. 생성된 슬러리(slurry)를 여과하고, 모은 고상물을 클로로포름에 용해시키고, 실리카 겔 상에서 클로로포름:메탄올: 수산화암모늄 = 95:5:0.1로 용리시키는 중간압 액체 크로마토그라피로 정제하여 회백색 고상물로 (±)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-1H-인돌(융점 : 174 ℃) 0.21 g을 얻었다.
[출발 물질의 제조법]
[실시예 A]
[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-시클로헥사논]
[단계 A : 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실산의 제조]
벤젠 1000 ml 중의 에틸 3-옥소시클로헥산카르복실레이트 [날렛 (Nallet. J-P.) 등, Bull. Soc. Chem. Fr., Part II, No. 3-4 제153-156면 (1979)] 101.7 g, 에틸렌글리콜 38.9 g 및 파라-톨루엔술폰산 5.5 g의 혼합물을 딘-스탁(Dean-Stark) 트랩을 사용하여 4시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜 맑은 오일 113.1 g을 얻고, 이를 에탄올 1000 ml에 용해시키고, 물 250 ml 중의 수산화나트륨 25.3 g으로 처리하고 2.5 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 빙조에서 냉각시키고, 빙냉 1N 염산 수용액으로 pH 2까지 산성화하였다. 표제 화합물을 클로로포름 500 ml×2회로 추출하고, 황상마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물 99.3 g을 황색 오일로서 얻었으며, 기체 크로마토그라피로 측정한 순도는 98 %이며, 더 이상 정제하지 않았다.
[단계 B : 1(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘의 제조]
디클로로메칸 1000 ml 중의 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-카르복실산 (단계 A) 99.3 g 및 트리에틸아민 80.8 g의 용액을 빙조에서 냉각시키고, 이소부틸클로로포르메이트 80.1 g으로 질소하에 적가 처리하였다. 30분 후에, 디클로로메탄 500 ml 중의 4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 84.7 g의 용액을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 1000 ml 중에 현탁시키고, 0 ℃까지 냉각시키고, 이어서 IN 염산 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그라피 (실리카 겔; 헥산 : 에틸아세테이트 = 3:1)로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 107.1 g을 얻었다. (실리카; Rf= 0.4; 1% 메탄올, 99% 클로로포름); 질량 스펙트럼 (전자 이온화) (MS(EI)) 327 (M, 26.1%), 141 (100%).
[단계 C : 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘의 제조]
무수 디에틸 에테르 500 ml 중의 염화알루미늄 14.54 g의 용액을 테트라히드로푸란 500 ml 중의 수소화알루미늄리튬 12.41 g의 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 500 ml 중의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일 카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 (단계 B)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 철야로 교반하고, 물 13 ml를 조심히 첨가하고, 25% 수산화나트륨 수용액 59 ml를 첨가하여 반응을 종료시켰다. 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물 90.40 g을 담황색 오일로서 얻었다 (실시카; Rf= 0.2; 1% 메탄올, 99% 클로로포름).
[단계 D : 3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]시클로헥사논의 제조]
아세톤 500 ml 및 10% 염산 수용액 500 ml 중의 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일메틸)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 (단계 C) 90.4 g의 용액을 질소 하에, 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 에틸아세테이트/수산화암모늄 희석액에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 농축시켜 담분홍색 고상물로서 표제 화합물 68.9 g을 얻었다 (융점 : 56-59 ℃)
질량 스텍트럼(MS) 전자 이온화 (EI) 269 (m, 41%), 172 (100%).
[실시예 B]
[3-[[4(2-피리디닐)피페라지닐]메틸]시클로헥사논]
[단계 A : 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-7-일카르보닐)-4-(2-피리디닐)피페라진의 제조
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-카르복실산 (실시예 A, 단계 A) 10 g, 트리에틸아민 8 g, 이소부틸 클로로포르메이트 7.9 g 및 1-(2-피리딜)피페라진 8.3 g으로부터 실시예 A, 단계 B의 방법을 이용하여 오일로서의 표제 화합물 9.8 g을 얻었다.
[단계 B : 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일메틸)-4-(2-피리디닐)]피페라진의 제조]
염화알루미늄 5.39 g, 수소화알루미늄리튬 4.61 g 및 1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일카르보닐)-4-(2-피리디닐)피페라진(단계 A) 40.22 g으로부터 실시예 A, 단계 C의 방법을 이용하여 오일로서의 표제 화합물 35.66 g을 얻었다.
[단계 C : 3-[[4(2-피리디닐)피페라지닐]-메틸]시클로헥산논의 제조]
1-(1,4-디옥사스피로[4.5]데스-7-일메틸)-4-(2-피리디닐)피페라진 (단계 B) 8.4 g 및 10% 염산 수용액 50 ml로부터 실시예 A, 단계 D의 방법을 이용하여 백색 고상물로서의 표제 화합물 (융점 : 86-90 ℃) 6.4 g을 얻었다.
[실시예 C]
[(R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-옥소시클로헥산)메틸]피리딘]
디클로로메탄 400 ml 중의 디시클로헥실카르보디이미드 41.53 g을 디클로로메탄 1000 ml 중의 (R)-3-옥소시클로헥산카르복실산, 부루신염 (누마따(Numata. A)등, Yakugaku Zasshi, Part 2(1); 1298-1305 (1968) 98.22 g, 1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘 염산염 39.39 g, 히드록시벤조트리아졸 수화물 27.20 g 및 트리에틸아민 28.07 g에 첨가하고 철야로 교반하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜 갈색 고상물을 얻었다. 이 고상물을 에틸아세테이트 1000 ml 중에 슬러리화하고, 여과하고, 2N 염산 500 ml×2회, 2N 탄산나트륨 500 ml, 염수 500 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 오일 55.87 g을 얻었다. 이 오일을 디클로로메탄 150 ml 중에서 2-메톡시-1,3-디옥솔란 40 ml 및 메탄술폰산 1 ml와 함께 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 2N 탄산나트륨 150 ml로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 테트라히드로푸란 200 ml에 용해시키고 0 ℃에서 에테르 100 ml 중의 삼염화알루미늄 8.76 g으로 예비처리한 테트라히드로푸란 200 ml 중의 수소화알루미늄리튬 7.48 g에 첨가하고 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물 2 ml 및 25% 수산화나트륨 10 ml를 첨가하고 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류뮬을 아세톤 300 ml 및 2N 염산 300 ml 중에서 6시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 대부분 증발시키고 잔류물을 2N 탄산나트륨 500 ml로 처리하였다. 혼합물을 디클로메탄 300 ml×3회로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 (250 g, TLC 급)상에서 50 % 에틸아세테이트/헥산으로 용리시켜 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 왁스 39.40 g을 얻었다 (편광도 = +15.2。 (c=1.00, 메탄올)).
[실시예 D]
[(R)-3-페닐-3-시클로헥센카르복실산]
[단계 A : 에틸 테트라히드로-2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트의 제조]
나트륨 금속 3.0 g을 질소하에 무수 에탄올 60 ml에 용해시키고 용액을 진공하에 농축시켰다. 디에틸 카르보네이트 50 ml 및 δ-발레로락톤 11.5 g을 고상 소듐 에톡시드에 첨가하고 용액을 오일조에서 130 ℃에서 가열하였다. 에탄올을 2-2 인치 비그레우스(Vigreux) 칼럼을 통해 80 내지 95 ℃에서 30분 동안 증류시켜 15 ml를 모았다. 이어서, 오일조 온도를 150 ℃까지 승온시키고 증류물 11 ml를 120 ℃까지 모았다. 고상물이 증류시키는 동안 형성되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고 디에틸 에테르 100 ml로 희석하였다. 혼합물을 여과하고 고상 잔류물을 에테르로 세척하였다. 고상 잔류물을 물 80 ml 및 아세트산 8 ml와 함께 교반하고 혼합물을 디에틸 에테르 100 ml로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 농축시켜 오일 13.1 g을 얻었다. 쇼트 패스 (Short path) 진공 증류하여 에틸 테트라히드로-2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 (비점 : 115-118 ℃, 0.5 mm/Hg) 9.1 g을 얻었다.
[단계 B : 3-(벤조일메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온의 제조]
테트라히드로푸란 10 ml 중의 에틸 테트라히드로-2-옥소-2H-피란-3-카르복실레이트 4.32 g을 테트라히드로푸란 100 ml 중에 현탁시킨 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 헥산으로 세척함) 1.0 g에 질소하에 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 가스 방출이 (거의) 멈출 때까지 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란 10 ml 중의 2-브로모아세토페논 (사용전에 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류함) 4.98 g을 첨가하고, 혼합물을 오일조에서 65 ℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. (주 : 발열되어 일부 물질이 냉각기 내로 비등함. 가열하기 전에 초기 반응이 안정화될 때까지 기다려야함) 냉각시킨 혼합물을 디에틸 에테르 150 ml 및 탄산칼륨 묽은 수용액 (~3%) 100 ml에 분배시켰다. 에테르 층을 10% 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 진공하에 제거하여 주홍색 오일 6.58 g을 얻었다. 오일 6.17 g을 테트라하드로푸란 50 ml 및 IM 염산 50 ml와 함께 교반하고 오일조에서 79 ℃에서 49시간 동안 가열 환류시켰다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 50 ml×2회로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축시켜 오일 5.70 g을 얻고 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1 30 ml로 결정화하였다. 결정을 여과하고, 헥산 : 에틸아세테이트 = 1:1 및 헥산으로 세척하고, 진공 건조하여 백색 고상물로 3-(벤조일메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 (융점 : 93-94℃) 2.59 g을 얻었다.
[단계 C : 3-페닐-3시클로헥센카르보실산의 제조]
3-(벤조일메틸)테트라히드로-2H-피란-2-온 4.05 g 및 트리페닐포스포늄 브롬화 수소염 6.38 g을 완전히 혼합하고 질소하에 오일조에서 170 ℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 냉각시켜, 유리질 고상무을 제분하여 무수 디메틸술폭시드 50 ml에 용해시키고 무수 테트라히드로푸란 30 ml를 첨가하였다. 용액을 10 ℃까지 냉각시키고 디메틸술폭시드 중의 딤실(dimsyl) 소듐 (2M, 수소화나트륨을 80 ℃에서 1 내지 2시간에 걸쳐 디메틸술폭시드에 용해시켜 제조함) 18.6ml를 18 ℃ 미만에서 적가하면서 질소하에 교반하였다. 용액을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 디메틸술폭시드를 80 ℃ 이하에서 진공하에 증류시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ml 및 탄산칼륨 2 g을 함유한 물 100 ml에 분배시켰다. 수용액층을 디클로로메탄 50 ml로 세척하고, 이어서 진한 염산으로 산성화하고 디클로로메탄 70ml×2회로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축시켜 오일 3.76 g을 얻었다. 오일을 실리카 겔 (25 g)을 통해 클로로포름 : 에틸아세테이트 = 1:1로 세척하고 농축시켜 고상물 2.56 g을 얻었다. 이 물질을 최소량의 테트라히드로푸란으로부터 헥산 30 ml를 첨가하여 연마시켜 백색 고상물로 3-페닐3-시클로헥센카르복실산 (융점 : 111-112 ℃) 2.02 g을 얻었다. 상청액을 5 ml 까지 농축시켜 물질 (융점 : 107-111℃) 0.45 g을 추가로 얻었다.
[단계 D : 3-페닐-3시클로헥센카르복실산의 분리]
3-페닐-3시클로헥센카르복실산 (단계 C) 8.1 g을 2-부타논 20 ml에 용해시키고 2-부타논 10 ml 중의 (S)-α-메틸벤질아민 4.85 g을 첨가하였다. 염이 침전되고 2-부탄올 200 ml를 더 첨가하고 혼합물을 가열하여 염을 용해시켰다. 염을 25 ℃까지 냉각시켜 재결정하고 모아서 건조하여 염 10.02 g을 얻었다. 염을 2-부타논으로 5회 재결정하여 백색 분말 3.14 g을 얻었다. 분말을 에틸아세테이트 중에 슬러리화 하고 2N 염산으로 세척하였다. 에틸아세테이트층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 백색 분말로 (R)-3-페닐-3-시클로헥센카르복실산 (융점 : 77-80 ℃)를 얻었다.
[실시예 E]
[3-페닐-3-시클로펜텐카르복실산]
[단계 A : 3-(벤조일메틸)-4,5-디히드로-2(3H)-푸라논의 제조]
에틸 비닐 에테르 55 ml를 2시간에 걸쳐 첨가하면서 만델로니트릴 66.5 g을 IM 염산 0.2ml와 함께 교반하였다. 이어서, 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 분별 증류 (쿠겔로르)하여 100-120 ℃/0.8 mmHg에서의 분별 증류물을 모아 무색 오일 74.8 g을 얻었다. 이 오일 10.5 g을 테트라히드로푸란 125 ml 중에서 교반하고 드라이아이스/아세톤 조에서 질소하에 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M) 33 ml를 내부 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고 테트라히드로푸란 20 ml 중의 α-메틸렌-γ-부티로락톤5.08 g을 내부 온도를 -64 ℃ 이하로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고 -50 ℃까지 가온하였다. 포화 염화암모늄 수용액 100 ml를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르 200 ml×2회로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 45ml 중에서 5% 황산 12 ml와 함께 20분 동안 교반하였다. 물 250 ml를 첨가하고 혼합물을 클로로포름 100ml×3회로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 40분동안 140 ℃까기 가열하고 120-180 ℃/l mmHg에서 쿠겔로르 증류하여 오일 8.61 g을 얻어서 방치하여 고형화하였다. 이 고상물을 에틸아세테이트/헥산으로 재결정하여 3-(벤조일메틸)-4,5-디히드로-2(3H)-푸라논 (융점 : 77-79 ℃)6.27 g을 얻었다.
[단계 B : 3-페닐-3-시클로펜텐카르복실산의 제조]
3-(벤조일메틸)-4,5-디히드로-2(3H)-푸라논 (단계 A) 5.00 g 및 트리페닐포스핀 브롬화수소염 8.41g을 혼합하고 오일조에서 질소하에 1시간 동안 170 ℃까지 가열하였다. 혼합물을 냉각시켜 제분하였다. 분말을 디메틸술폭시드 50 ml 중에 용해시키고 테트라히드로푸란 30 ml로 희석시켰다. 용액을 질소하에 교반하고 빙조에서 냉각시켰다. 딤실 소듐 (2M, 실시예 D, 단계 C 참고) 25 ml를 내부 온도를 14 ℃ 이하로 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 10 ml를 함유한 물 80 ml로 처리하고 디클로로메탄 50ml×3회로 추출하였다. 추출물을 묽은 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 수용액층을 디클로로메탄 30ml로 세척하고 진한 염산으로 산성화 하였다. 수용액층을 디클로로메탄 50ml×3회로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 오일을 실리카 겔 (30 g)을 통해 클로로포름 : 에틸아세테이트 = 2:1로 세척하여 갈색 고상물로 3-페닐-3-시클로펜텐카르복실산 3.1 g을 얻었다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 상응하는 이성질체, 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염.
    Z-CH2-Y (Ⅰ)
    상기 식에서, Z는(여기서, R은 아릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐의 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-피라지닐, 2-또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3- 푸라닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 4-또는 5-티아졸릴, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3- 인돌릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐이고, m은 1, 2 또는 3의 정수임),(여기서, R 및 m은 상기 정의한 바와 같음).
    (여기서, R 및 m은 상기 정의한 바와 같음), 또는(여기서, R 은 상기 정의한 바와 같음)이고, Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음) 또는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이다.
  2. 제1항에 있어서, R이 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 디알콕시, 할로겐, 히드록시, 디히드록시, 아미노, 저급 알킬 아미노 또는 저급 디알킬아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 5- 피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 3-인돌릴, 또는이고, m이 1 또는 2의 정수이고, Y가(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R이 페닐, 또는 파라-할로겐, 파라-메톡시, 오르토 또는 파라 저급 알킬, 파라모노-또는 디-저급 알킬 아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 5-피리미디닐, 3-퀴놀리닐, 3-인돌릴 또는이고, m이 2의 정수이고, Y가(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-2-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (+)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; (-)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘; (R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (R)-1-[[3-(4-클로로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (R)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐피리딘; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(4-메틸페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘 일연산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘 일염산염; (R) 1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(2-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘 일염산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(4-메톡시페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘 일염산염; (R)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리딘 일염산염; (R)-3-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리딘 이염산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(2-메틸페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[[3-(2-메틸페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-페닐피리딘; (R)-5-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리딘 일염산염; (R)-5-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]피리미딘 염산염; (R)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[[3-(3-티에닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]피리딘; (R)-4-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-N,N-디메틸벤젠아민; (R)-4-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-N,N-디메틸벤젠아민; (R)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-퀴놀린; (R)-3-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-퀴놀린; (R)-1-[[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-1,2,3,6-테트라히드로-4-페틸피리딘 일염산염; (IS-시스)-N-[3-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]시클로헥실]벤즈아미드; (IR-시스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염; (IR-트란스)-1,2,3,6-테트라히드로-4-페닐-1-[(3-페닐시클로헥실)메틸]피리딘 일염산염; (±)-1,2,3,6-테트라히드로-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-티에닐)피리딘 일염산염; 및 (±)-3-[5-[(3,6-디히드로-4-페닐-1(2H)-피리디닐)메틸]-1-시클로헥센-1-일]-1H-인돌로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
  5. 명칭이 (+)-1,2,3,6-테트라하드로-4-페닐-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피리딘인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 디알콕시, 할로겐, 히드록시, 디히드록시, 아미노, 저급 알킬 아미노 또는 저급 디알킬 아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 5- 피리미디닐, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐, 3-인돌릴, 또는이고, m이 1 또는 2의 정수이고, Y가(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R이 페닐, 또는 파라-할로겐, 파라-메톡시, 오르토- 또는 파라 저급 알킬, 파라모노-또는 디-저급 알킬 아미노에 의해 치환된 페닐, 2- 또는 3-피리딜, 2- 또는 3-티에닐, 5-피리미디닐, 3-퀴놀리닐, 3-인돌릴 또는이고, m이 2의 정수이고, Y가(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, (±)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-[(3-페닐-2-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-3-시클로헥센-1-일]메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-[[3-(4-플루오로페닐)-2-시클로헥센-1-일]메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (R)-1-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진; (±)-1-페닐-4-[(3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]피페라진 이염산염; (±)-2-[4-[[3-페닐-3-시클로헥센-1-일)메틸]-1-피페라지닐]피리미딘; 및 (±)-1-[(3-페닐-3-시클로펜텐-1-일)메틸]-4-(2-피리디닐)피페라진으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물.
  9. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체로 이루어지는 도파민 작동제로서의 제약 조성물.
  10. 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 용매 중에서 하기 일반식 (Ⅲ)의 화합물과 반응시킨 후, 용매 중에서 산과 반응시켜 하기 일반식 (Ia)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 일반식 (Ia)의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 제조 방법.
    상기 식에서, Za는(여기서, R은 아릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 3 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-피라지닐, 2-또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-인돌릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐이고, m은 1, 2 또는 3의정수임), 및(여기서, R 및 m은 상기 정의한 바와 같음) 이고, Y는( 역기서, R은 상기 정의한 바와 같음) 또는( 역기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고, M은 Mg Hal (식 중, Hal은 할로겐임) 또는 Li이다.
  11. 하기 일반식 (Ic)의 화합물을 용매 중에서 촉매의 존재 하에 수소와 반응시켜 하기 일반식 (Ib)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 일반식 (Ib)의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 제조 방법.
    Zb- CH2- Ya(Ib)
    Za- CH2- Ya(Ic)
    상기 식에서, Zb는(여기서, R은 아릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 3 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-피라지닐, 2-또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-인돌릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐이고, m은 1, 2 또는 3의정수임)이고, Ya는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이고, Za는 상기 정의한 바와 같다.
  12. 하기 일반식 (IV)의 화합물을 환원재와 반응시켜 하기 일반식 (Id)의 화합물을 얻는 것을 포함하는, 하기 일반식 (Id)의 화합물, 그의 상응하는 이성질체 또는 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 제조 방법.
    상기 식에서, Zb는(여기서, R은 아릴, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 3 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환된 2-피라지닐, 2-또는 3-티에닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸라닐, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 또는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-인돌릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐이고, m은 1, 2 또는 3의정수임)이고, Y는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음) 또는(여기서, R은 상기 정의한 바와 같음)이다.
  13. 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체로 이루어지는 정신병을 치료하기 위한 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 정신병이 정신 분열증인 제약 조성물.
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