CZ284181B6 - 1,3-Substituované cykloalkeny a cykloalkany, farmaceutický přípravek, který je obsahuje a způsob přípravy těchto sloučenin. - Google Patents

1,3-Substituované cykloalkeny a cykloalkany, farmaceutický přípravek, který je obsahuje a způsob přípravy těchto sloučenin. Download PDF

Info

Publication number
CZ284181B6
CZ284181B6 CZ941161A CZ116194A CZ284181B6 CZ 284181 B6 CZ284181 B6 CZ 284181B6 CZ 941161 A CZ941161 A CZ 941161A CZ 116194 A CZ116194 A CZ 116194A CZ 284181 B6 CZ284181 B6 CZ 284181B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
phenyl
methyl
cyclohexen
halogen
Prior art date
Application number
CZ941161A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ116194A3 (en
Inventor
Bradley William Caprathe
Dennis Michael Downing
Juan Carlos Jaen
Stephen Joseph Johnson
William John Smith Iii
Lawrence David Wise
Jonathan Wright
David Juergen Wustrow
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ116194A3 publication Critical patent/CZ116194A3/cs
Publication of CZ284181B6 publication Critical patent/CZ284181B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
  • Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1,3-Sustituované cykloalkeny a cykloalkeny a cykloalkany, způsoby jejich přípravy a farmaceutické přípravky, které je obsahují, které jsou vhodné jako činidla centrálního nervového systému a jsou zvláště vhodné jako dopaminergní. antipsychotická a antihypertenzivní činidla jakož i pro léčbu stavů vyvolených hyperprolaktinaemií a poruch centrálního nervového systému.ŕ

Description

Vynález se týká určitých 1,3-substituovaných cykloalkanů a cykloalkenů, způsobů jejich přípravy a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny působí na centrální nervový systém, a jsou zejména dopaminergními činidly.
Dosavadní stav techniky
Série substituovaných cyklohexenů vzorce I
(I), kde R1 je aryl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2- nebo 3thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2-, nebo 3furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2-, 4- nebo 5thiazolyl nebo 2, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, m je nula nebo celé číslo od jedné do dvou, R2je
kde R1 má výše definovaný význam, n je nula nebo celé číslo od jedné do čtyř a jejich odpovídající optické isomery, nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, vhodné jako dopaminergní činidla, jsou popsány v US patentu č. 4975445.
Série 1-indoly laiky 1^1-substituovaný pyridiny l-piperazinů vzorce I
- 1 CZ 284181 B6
(I), kdeR1, R2 je H nebo Cj^alkyl,
R3, R4, R8, R9 jsou H, nižší alkyl, nižší alkoxyl, karmadidová skupina, halogen, CF3 nebo thionižší alkyl s tou podmínkou, že R8 a R9 nejsou oba H,
A je 5-7členný cykloalkyl nebo cykloalkenyl, nebo -(CH2)n-CHR5n je 1,2 nebo 3,
R5je R1,
R6, R' je H nebo Me, nebo
R4 + R7 je methylenový můstek nebo farmaceuticky přijatelné soli vhodné při léčení deprese, úzkosti a panických stavů je popsána v evropské patentové přihlášce EP-345808A.
Nicméně sloučeniny popsané ve výše uvedených odkazech nepopisují ani nenaznačují kombinaci strukturních variací sloučenin podle předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 1,3-substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3substituované cyklohexany obecného vzorce I
(I), kde Z je kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino. nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl;
-2CZ 284181 B6
2- , 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3thienyl nebo 2- nebo
3- thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2— nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4— nebo 5-thiazolyl; 2-, 4- nebo 5thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
kde R a m mají výše uvedený význam, kde R a m mají výše definovaný význam, nebo
Yje
kde R má výše definovaný význam;
kde R má výše definovaný význam nebo \_V kde R má výše definovaný význam:
a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídající isomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Jako dopaminergní činidla jsou sloučeniny vzorce I vhodné jako antipsychotická činidla pro léčbu psychóz jako je schizofrenie. Jsou také vhodné jako antihypertenziva a pro léčbu poruch, které odpovídají dopaminergní aktivaci. Jiná provedení předloženého vynálezu zahrnují léčbu, sloučeninou vzorce I, hyperprolaktinemie a s ní spojených stavů jako je galaktorhea, amenorhea,
- J CZ 284181 B6 menstruální poruchy a sexuální dysfunkce a některých poruch centrálního nervového systému, jako je Parkinsonova a Huntingtonova choroba.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický přípravek upravený pro podání jako dopaminergní, antipsychotické nebo antihypertenzní činidlo, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množství některé ze sloučenin podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
Jako příklady alkylskupin s 1 až 6 atomy uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, n-hexyl apod.
Pod označením alkoxy a thioalkoxy se rozumí O- nebo S-vázaná alkylskupina.
Halogenem se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Alkalický kov je kov skupiny IA periodické tabulky a zahrnuje například lithium, sodík, draslík apod.
Kov alkalických zemin je kov ze skupiny IIA periodické tabulky a zahrnuje například vápník, baryum, stroncium, hořčík apod.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce I zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fosforitá a podobně, jakož i soli odvozené od organických kyselin jako jsou alifatické mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny atd. Takové soli zahrnuji sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapryláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty a podobné. Přijatelné jsou také soli aminokyselin jako jsou argináty a podobně a glukonáty, galakturonáty (viz např. Berge S.M. a spol., Pharmaceutical Salts, Joumal of Pharmaceutical Science, vol. 66, str. 1-19 (1977)).
Adiční soli uvedených bázických sloučenin se připraví kontaktem volné báze s dostačujícím množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Forma volné báze může být regenerována kontaktem solné formy s bází a izolací volné báze obvyklým způsobem. Volné formy báze se liší od jejich solných forem poněkud v určitých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak jsou soli ekvivalentní jejich odpovídajícím volným bázím pro účely předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesol vatovaných formách jakož i v solvatovaných formách, zahrnujících hydratované formy. Obecně jsou solvatované formy včetně hydratovaných forem ekvivalentní nesolvatovaným formám a jsou hodnoceny jako vyhovující a spadající do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu vykazují asymetrické uhlíkové atomy (optická centra), racemáty jakož i individuální enantiomery jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vy nálezu. V souladu s tím mohou některé sloučeniny existovat jako směs cis a trans isomerů nebo jako individuální cis a trans isomery. Směs isomerů jakož i individuální isomery jsou zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
-4CZ 284181 B6
Preferované sloučeniny vzorce I jsou ty, kde
R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, nižším dialkoxylem, halogenem, hydroxylem, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino, 2- nebo 3pyridyl, 2- nebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2- nebo 3-thienyl., 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2-, 3- nebo 5-pyrimidinyl,. 2-, 3- nebo 4-chinoIinyl, 3indolyl nebo
O--\
m je celé číslo 1 nebo 2 a Y je
kde R je definován výše.
Jiným preferovaným provedením jsou sloučeniny vzorce I, kde
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogenem, para-methoxy, ortho nebo para nižším alkylem, para mono- nebo di—nižší alkylamino, 2- nebo 3-pyridyl, 2- nebo 3-thienyl, 5-pyrimidinyl, 3-chinolinyl, 3-indolyl nebo
O—\
m je celé číslo 2 a Y je
kde R má výše definovaný význam.
Dalším výhodným provedením jsou sloučeniny vzorce I, kde
R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, nižším dialkoxylem, halogenem, hydroxylem, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino, 2- nebo 3— pyridylem, 2- nebo 3-pyridylem substituovaným nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2- nebo 3-thienyl, 2-nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2-, 3- nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl, 3indolyl nebo
m je celé číslo 1 nebo 2 a Y je
kde R má výše definovaný význam.
Dalším výhodným provedením jsou sloučeniny vzorce I, kde
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogenem, para-methoxy nebo para nižším alkylem, para mono- nebo di nižší alkyl amino, 2- nebo 3-pyridylem, 2- nebo 3-thienylem, 5pyrimidinylem, 3-chinolinylem, 3-indolylem nebo
m je celé číslo 2 a X je
--N N—R, kde R má výše definovaný význam.
Zvláště výhodné jsou: (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/pyridin, (±)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenv 1-1 -/(3-feny 1-2-cyklohexen-1 -y l)methyl/pyridin, (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridin, (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridin, (±)-l-//3-(4-fluorofenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin, (±)-l -//3-(4-fluorfenyl)-2-cyklohexen-1 -y 1/methyl-1,2,3,6-tetrahydro-4—fenylpyridin, (±)-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin, (±)-l-/(3-fenyl-2-cyklohexen-l-yl)methyl/-4—(2-pyridinyl)piperazin, (±)-l-//3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin, (±)-l-//3-(4-fluorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin, (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/pyridin a (-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny 1-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -y l)methy 1/pyridin, (R)-1 -//3-(4-chlorfeny l)-3-cyklohexen-1 -y 1/methyl/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridinmonohydrochlorid, (R)-l-//3-(4-chlorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin, (R)-l-//3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-/3-(4-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyLM—fenylpyridin,
-6CZ 284181 B6 (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny I-1 -//3-(2-thieny l)-3-cyklohexen-l-y 1/methyl/pyridinmonohydrochlorid, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridinmonohydrochlorid, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-//3-(4-methoxyfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-4-fenylpyridinmonohydrochlorid, (R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyridinmonohydroch lorid, (R)-3-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyridindihydroch lorid, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-//3-(2-methylfenyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/—4-fenylpyridin, (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-//3-(2-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyLM-fenylpyridin, (R)-5-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyrimidinmonohydroch lorid, (R)-5-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl— l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyrimidindihydrochlorid, (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 —//3—(3—th ieny l)-2-cyklohexen- 1-y 1/methy 1/pyridin, (R)-4-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/-N,Ndimethylbenzenamin, (R)-4-/3-/(3,6-dihydro-^l—fenyl-1 (2H)-pyridinyl)methy I/-1-cyklohexen-1-y 1/-N,Ndimethylbenzenamin, (R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/chinolin, (R)-3-/3-/(3,6-dihydro—4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/chinolin, (R)-l-//3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4fenylpyridin-monohydrochlorid, (1 S-cis)-N-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l (2H)-pyridinyl)methyl/cyklohexyl/benzamid, (1 R-cis)-l ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyl)methyl/pyridin-monohydrochlorid, (1 R-trans)-l ,2,3.6-tetrahydro—4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyl)methyl/pyridinmonohydrochlorid, (R)-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin, (±)-1 -feny l-4-/(3-feny 1-3-cyklohexen-1 -y l)methy 1/piperazin-dihydrochlorid, (±)-2-/4-//3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/-l-piperazinyl/pyrimidin, (±)-l,2,3,6-tetrahydro-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyI/—4—(2—thienyl)pyridin— monohydrochlorid, (±)-1 -/(3-feny 1-3-cyklopenten-1 -yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin a (±)-3-/5-/(3,6-dihydro-4—fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/-lH-indol nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Nejhodnotnější je: (4-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/pyridin.
Sloučeniny vzorce I jsou cennými dopaminergními činidly. Použité testy dokládají, že sloučeniny vzorce I vykazují dopaminergní aktivitu. Sloučeniny vzorce I byly testovány na jejich schopnost inhibovat lokomotorickou aktivitu myší a krys, byla měřena jejich antipsychotická aktivita podle studie popsané J.R. McLean-em a spol., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, vol. 8. str.97-99 (1978), na jejich schopnost vázat se k dopaminovým receptorům měřením jejich inhibice vazby /3H/spiroperidolu v receptorové studii popsané D. Grigoriadisem a P. Seemanem, Joumal ofNeurochemistry, vol. 44. str. 1925-1935 (1985) a na jejich schopnost ovlivňovat dopaminovou syntézu u krys podle protokolu popsaného J.R. Waltersem a R.H. Rothem, Naunyn.Schmiedeberg's Archives of Pharmacology, vol. 296, str. 5—14 (1976). Výše uvedené zkušební metody jsou zde zahrnuty jako odkazy. Údaje v tabulkách představují dopaminergní aktivitu reprezentativních sloučenin vzorce I.
-7CZ 284181 B6
cú c c >> Q0 č? 3
5 =3 3
«o O C
o Cfl o Ξ
O. s? N O E E o. o 73
1 1 © Q
O w
jO '<U >cn ~ >> 0-
ω Q
u *£Z —» 0£
25 O 3
LE Φ
s Ξ > Ξ
«3
C
4> »Q _O c/ϊ —
>C Q. ><j rio vncm —Tf ©'o ©
I cm o CM
O
Tř © rn ‘
— CM o© o©
TT© cT©' c
£
I
u.
X -C o
Ύ so
C7 CM
I
CM
T cn
Ύ
rc r** ©
ίΰ λ
CM m ec
©
Γ*Ί θ' uc l
CM c
N «3 u.
O
O. ’Ξ.
c
A -H
«s
-8CZ 284181 B6 (±)-l-//3-(4-fluorfenyl)-2-cyklohexen-l- 2,2 -48 0,279 yl/methyl/-A-(2-pyridinyl)piperazin
Γ- © tF —< x© rr ©X o o
CM CM cn CM r- OO Γ- o
CM tf \© cc © o
O o* rf CM o O © © o
x© tF
X© tf rCM
I tf ©o rV*) IZ7 TF t i i vy o oo r^ o
Γχ© m —* —' ©
cn -o CM “O m ^3
Λ O -c X O -c A
>> S c +2 £ 2 C *2
<2 ΰ ,ω υ ,<u «
ΐ γ O >ό § a .Έ ’ΰ O o 5 9 -t·* *F i 1 O X© ϊΞ -
T <N t ™ l <“1
Λ o r03 ΓΟΟ
9CZ 284181 B6 (R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)- 0,01 -85 0,082 pyridinyl)methy I/-1 -cyklohexen-1 -y l/pyridinmonohydrochlorid r-* oe o o oo m
O —m
C4o θ'θ' tCN
I
ΓO θ' cT
Γ-* o o (R)-4-/3-7(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)~ 0,7 0,660 pyridiny l)methy 1/—1 -cyklohexen-1 —yl/—
N,N-dimethylbenzenamin (N
<υ
X
Q
x: 1 -C
4 -2
i ·*
>> 2
-10CZ 284181 B6
00 CM — sO *fr O o
r- o C*Y cy c- Γ- Γ- CM VY r- Q\
-o »— o o ΟΟ' o Tf- ΓΎ
o* —* o* θ' o* o o* o θ' ©* o*
CM i
VY O <3\ O i
rCM vy cn cm r- oo
O — O
VY
O
VY ©V θ' O O*
CM*
VY oo*
VY
CM*
r· ÓJ X Q c 1) X u 1 VY J. T
— | o
JJ -Z X r*Y
ea r- oo
03
ΟΥ o O
CM CM
CM
CM CM
C*Y CM vy
CM CM
CM cT
CM
O C-T (±)_3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)pyridinyl)methyl/— 1-cyklohexen— 1 —yl/— 1H—indol
XO CM
Údaje v tabulce 2 představují porovnání mezi aktivitami 1,3-substituovaných cyklohexenových sloučenin jak jsou popsány v předloženém vynálezu a aktivitami 1,4—cyklohexenových sloučenin jak jsou popsány v US patentu 4975445. Sloučeniny A, B a C jsou 1,4-cyklohexeny vzorce kde p = 0,l nebo 2 a údaje v tabulce 2 představují jejich vazbu a lokomotorickou aktivitu. Sloučeniny D, 1 a E jsou 1,3-substituované cyklohexenové sloučeniny vzorce
kde p má výše definovaný význam. Hodnoty pro tyto sloučeniny představují neočekávaný trend. 1,3-Sloučeniny D a E, které odpovídají 1,4-sloučeninám A a C, kde p = 0 nebo 2 ukazují podobnou aktivitu jako 1,4-sloučeniny. 1,3-cyklohexenová sloučenina s jediným methylenovým spojovníkem, odpovídající m = 1 je překvapivě mnohem aktivnější ve své vazebné a lokomotorické aktivitě. Nejdůležitější test je lokomotorická aktivita orálně u krys, protože nejvíce odpovídá orálnímu podání u člověka pro antipsychotickou sloučeninu. V tomto testu je sloučenina 1 jasně nejpotentnější, je 4,8krát aktivnější než 1,4-sloučenina C.
Také sloučeniny F, G a H jsou 1,4-substituované cyklohexeny vzorce
kde p = 0,l nebo 2. Údaje zřetelně ukazují, že sloučeniny F a H jsou mnohem aktivnější než sloučenina G.
Tato série ukazuje, že aktivita je optimalizována je-li počet methylenů ve spojovníku 0 nebo 2 (tj. p = 0 nebo 2). Sloučeniny J a 4 jsou 1,3-substituované cyklohexeny vzorce
kde q = 0 nebo 1. S překvapením a neočekávaně ukazují hodnoty pro tyto sloučeniny, že sloučenina J, nemající žádný methylenový spojovník (q = 0) je v podstatě neaktivní, zatímco sloučenina 4, mající methylenový spojovník (q = 1) je velmi potentní. Tento objev je v rozporu s dříve uváděnými poznatky pro 1,4—sérii.
-13 CZ 284181 B6
Existují zde tedy 2 neočekávané rysy v sérii 1,3-cykIohexenů podle předloženého vynálezu ve srovnání s 1,4-cyklohexenovými sériemi z US patentu 4975445. Nejprve - aktivita je vynikající u 1,3-substituovaných sloučenin. Za druhé, aktivita je nejlepší v 1,4-sériích, jestliže počet methylenových jednotek ve spojovníku je 0 nebo 2. V 1,3—sériích je aktivita nejlepší ve sloučeninách, majících 1 methylenový spojovník.
- 14CZ 284181 B6
Příklad sloučenina inhibice loko- inhibice loko- inhibice /3H/ spiro-
o 4—» o
C/5 o o
O o
o r*'. Λ cm
CM
C*Ý < CQ
O r- CM Os
ΓΜ O r- cn o
©^ CM^ © 'O
oo qT © © o*
C>
o CM O ©
m
A A A
O
ΙΖΊ O m
(±}-l-/(4-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)- 25,9 30 11,240 methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin (±)-l-(3-fenyl)-3-cyklohexen-l-y 1)-4- 28,2 30 (2-pyridinyl)piperazin
QO θ'
o X o
.Ξ
-X n
>>
o <D
1 γ*Ί
Sloučenina vzorce Ia
Z-CH2-Y (Ia), kdeZaje
kde R je aryl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4—pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem, 2-, 4— nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4— nebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem, 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem, 2- nebo 3-thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo, 3-furanyI substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2-, 4-, nebo 5-thiazolyl, nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo ,3 a
kde R a m mají výše definovaný význam, Yje
kde R má výše definovaný význam nebo
kde R má výše definovaný význam a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce II
(Π ), kde m a Y mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce III
R-M (III),
- 17CZ 284181 B6 kde M je mgHal, kde Hal je halogen nebo Li v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran a podobně při asi 0 °C po asi 30 minut až asi 2 hodiny s následující reakcí s kyselinou jako je například kyselina trifluoroctová v rozpouštědle jako je, například, chloroform a podobně při teplotě asi odpovídající teplotě místnosti po asi 2 hodiny až asi 24 hodin za získání sloučeniny vzorce Ia. Výhodně se reakce provádí v tetrahydrofuranu při asi 0 °C až asi 1 hodině s následuj ící reakcí s kyselinou trifluoroctovou v chloroformu při asi teplotě místnosti po asi 18 hodin.
Sloučenina obecného vzorce Ib
Zb-CH2 -Ya (Ib) kde Zb je kde R a m mají výše definovaný význam, Yaje \ N—R, /
kde R má výše definovaný význam a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce Ic
Za-CH2 -Ya (Ic ) kde Za a Ya mají výše definovaný význam s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je. například, palladium na uhlí a podobně, v rozpouštědle jako je, například, methanol a podobně, za získání sloučeniny vzorce Ib. Výhodně se reakce provádí s palladiem na uhlí v methanolu.
Sloučenina vzorce Id
Zb-CH2 -Y (Id ) kde Zb a Y mají výše definovaný význam, může být připravena reakcí sloučeniny vzorce IV
(IV), kde R, m a Y mají výše definovaný význam, s redukčním činidlem jako je, například, triethylsilan v kyselině trifluoroctové a podobně, a získá se sloučenina vzorce Id. Výhodně se reakce provádí triethylsilanem v kyselině trifluoroctové.
Sloučenina vzorce IV může být připravena reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III v rozpouštědle jako je například, tetrahydrofuran a podobně při asi 0 °C po asi 10 minut až asi 2 hodiny a získá se sloučenina vzorce IV. Výhodně se reakce provádí v tetrahydrofuranu při asi 0 °C po asi 1 hodinu.
-18CZ 284181 B6
Sloučenina vzorce II
(Π), kde m a Y mají výše definovaný význam může být připravena ze sloučeniny vzorce V
(V), kde m a Y mají výše definovaný význam, reakcí s kyselinou, jako je například, kyselina chlorovodíková a podobně, v rozpouštědle jako je například, aceton a podobně, za získání sloučeniny vzorce II. Výhodně se reakce provádí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou v acetonu.
Sloučenina vzorce V může být připravena ze sloučeniny vzorce VI
(VI), kde m a Y mají výše definovaný význam, reakcí s hydridovým činidlem jako je, například, hydrid hliníku a podobně v rozpouštědle jako je například, tetrahydrofuran a podobně a získá se sloučenina vzorce V. Výhodně se reakce provádí s aluminiumhydridem v tetrahydrofuranu.
Alternativně může být sloučenina vzorce V připravena ze sloučeniny vzorce VII
( VII), kde m má výše definovaný význam, reakcí s para-toluensulfonylchloridem za přítomnosti báze jako je například, pyridin a podobně a následující reakcí se sloučeninou vzorce VIII
HY (VIII), kde Y má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny vzorce V.
- 19CZ 284181 B6
Sloučenina vzorce VI může být připravena ze sloučeniny vzorce IX
(IX), reakcí s thionylchloridem nebo ethylchlorformiátem nebo isobutylchlorformiátem a sloučeninou vzorce VIII za přítomnosti báze jako je například, triethylamin a podobně za přítomnosti rozpouštědla jako je například, dichlormethan a podobně, při asi 0 °C až asi 30 °C po asi 30 minut až asi 8 hodin za vzniku sloučeniny vzorce VI. Výhodně se reakce provádí s isobutylchlorformiátem v přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu při asi 25 °C po asi 4 hodiny.
Sloučenina vzorce VII může být připravena ze sloučeniny vzorce IX a hydridového činidla jako je například, lithiumaluminiumhydrid a podobně v rozpouštědle jako je, například, tetrahydrofuran a podobně, za vzniku sloučeniny vzorce VII. Výhodně se reakce provádí s lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu.
Sloučenina vzorce IX může být připravena ze sloučeniny vzorce X·
(X), kde m má výše definovaný význam reakcí s kyselinou jako je například, vodná kyselina chlorovodíková a podobně a následující reakcí s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny, jako je například, kyselina para—toluensulfonová a podobně v rozpouštědle jako je například, benzen a podobně za vzniku sloučeniny vzorce IX. Výhodně se reakce provádí s 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a potom se provede reakce s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny paratoluensulfonové v benzenu. Alternativně může být sloučenina vzorce IV připravena ze sloučeniny vzorce XI
(XI), kde R1 je alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku a m má výše definovaný význam a bází jako je například, hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný nebo draselný s následující reakcí s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny para-toluensulfonové v rozpouštědle jako je například, benzen a podobně za vzniku sloučeniny vzorce IX. Výhodně se reakce provádí s hydroxidem sodným a následující reakce s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny paratoluensulfonové v benzenu.
-20CZ 284181 B6
Sloučenina vzorce X může být připravena ze sloučeniny vzorce XII O
(CH^m (XII), kde m má výše definovaný význam, reakcí s kyanidem draselným za přítomnosti kyseliny jako je například, kyselina sírová a podobně ve vodě nebo reakcí s trimethylsilylkyanidem za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je například, chlorid zinečnatý a podobně za vzniku sloučeniny vzorce X. Výhodně se reakce provádí s trimethylsilylkyanidem za přítomnosti chloridu zinečnatého.
Sloučenina vzorce le
O
II
NHC-R
kde A a Y mají výše definovaný význam může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XIII
O
II
R-C-CI (XIII).
kde R má výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce XIV
(xiv).
kde Y má výše definovaný význam, za přítomnosti báze jako je triethylamin a podobně, v rozpouštědle jako je dichlormethan a podobně při 0 °C až 50 °C po 1 až 72 hodin. Výhodně se reakce provádí s triethylaminem v dichlormethanu při asi 25 °C po asi 24 hodin.
Sloučenina vzorce XIV může být připravena reakcí sloučeniny vzorce II s redukčním činidlem za přítomnosti octanu amonného a podobně v rozpouštědle jako je alkohol a podobně při 0 °C až 50 °C po 1 až 72 hodin. Výhodně se reakce provádí s kyanoborohydridem sodným v methanolu s octanem amonným při asi 25 °C po asi 4 hodiny.
Sloučeniny vzorce III, vzorce VIII, vzorce XI, vzorce XII a vzorce XIII jsou buď známé nebo je možno je připravit metodami v oboru známými.
-21 CZ 284181 B6
Sloučenina vzorce I, kterou je racemická směs, může být dále rozštěpena na své enantiomery. V souladu s tím, jako další aspekt vynálezu, může být sloučenina vzorce (±)I rozštěpena na své enantiomery použitím obvyklého postupu jako je, například použitím opticky aktivních kyselin. Výsledné diastereomemí soli mohou být separovány krystalizací a potom převedeny konvenčním postupem na opticky aktivní enantiomer (+)I nebo (-)I. Například se sloučenina vzorce (±)I zpracuje s (R)-(-)-l,T-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfátem v rozpouštědle jako je například, acetonitril a podobně za vzniku diastereomemí soli, která potom reaguje s bází jako je, například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, za vzniku sloučeniny vzorce (+)I. Sloučenina vzorce (-)I se získá ze sloučeniny vzorce (±)I náhradou (S)—(+-)—1,1’—binaftyl—2,2'— diyl-hydrogenfosfátu za (R)-(-)-l,r-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfát a použitím dříve uvedené metody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny a podávány v mnoha různých orálních a parenterálních dávkových formách. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že takové dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní složku bud’ sloučeninu vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle předloženého vynálezu, mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buď pevné nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnují prášky, tablety, pilulky, kapsle, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může tvořit jedna nebo více substancí, které mohou také působit jako ředidla, ochucovadla, solubilizátory, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, ochranné látky, činidla dezintegrující tablety, vzorec XV, nebo enkapsulující materiál.
V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka:, která je ve směsi s jemně rozdělenou aktivní složkou.
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a je slisována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do asi sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktoza, pektin, dextrin, škrob, želatina, traganth, methylceluloza, sodná karboxymethylceluloza, nízko tající vosk, kakaové máslo a podobně. Výraz příprava je míněn tak, že zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s enkapsulujícím materiálem jako je nosič za získání kapsle, ve které aktivní složka s nebo bez nosiče, je obklopena nosičem, který tak je s ní ve spojení. Podobně jsou tvořeny prášky v oplatkách a lozengy. Tablety, prášky, kapsle pilulky, prášky v oplatkách a lozengy mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Pro přípravu čípků se nízko tající vosk, jako je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla nejprve roztaví a aktivní sloučenina se v něm homogenně disperguje, například mícháním. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem vhodné velikosti, nechá se vychladnout a tím ztuhne.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro parenterální injekce mohou být kapalné přípravky formulovány v roztoku ve vodném polyethylenovém roztoku.
Vhodné vodné roztoky pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizujících a zahušťujících činidel jak je to žádoucí.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití mohou být vyrobeny dispergací jemně rozdělené aktivní složky ve vodě s viskozním materiálem, jako jsou přírodní nebo syntetické gumy,
-22CZ 284181 B6 pryskyřice, methylceluloza, sodná karboxymethylceluloza a jiná dobře známá suspendační činidla.
Zahrnuty jsou také pevné formy přípravků, které jsou zamýšleny pro převedení, krátce před použitím, na kapalné formy přípravků pro orální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou dále obsahovat aktivní složku, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufiy, umělá a přírodní sladidla, disperganty, zahušťovadla, solubilizační činidla a podobně.
Farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství aktivní složky. Jednotková dávková forma může být balený preparát, balení, obsahující oddělená množství preparátu jako jsou balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Také může být jednotková dávková forma kapsle, tableta, prášek v oplatce nebo lozeng samotný, nebo může být ve vhodném počtu jakékoliv této balené formy.
Množství aktivní složky v jednotkovém dávkovém přípravku se může měnit nebo být upraveno od 1 mg do 1000 mg, výhodně 10 mg až 100 mg podle jednotlivé aplikace a potence aktivní složky.. Přípravek může, je-li to žádoucí, také obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.
V terapeutickém použití jako antipsychotická činidla, jsou sloučeniny používané ve farmaceutické metodě podle tohoto vynálezu podávány v počáteční dávce od asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram denně. Preferován je rozsah denní dávky od asi 5 mg do asi 25 mg na kilogram. Dávka se však může měnit v závislosti na potřebě pacienta, obtížnosti ošetřovaných podmínek a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro jednotlivou situaci je v rukou odborníka. Obecně se léčení začíná s malými dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje po malých přídavcích až do dosažení optimálního efektu za daných podmínek. Obvykle může byt celková denní dávka rozdělena během dne na části, je-li to žádoucí.
Následující příklady ilustrují preferované metody přípravy sloučenin podle vynálezu, aniž by jakkoliv byly omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/pyridin a
Příklad la (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-feny 1-2-cyklohexen-1 -y l)methy 1/pyridin
K roztoku 3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)pyridinyl)methyl/cyklohexanonu (příklad A) (5,9 g) ve 400 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku fenylmagnesiumbromidu (9,13 ml, 3,0 M v diethyletheru), po kapkách pod dusíkem při 0 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po 1 hodinu, potom se ochladí na ledové lázní a reakce se přeruší 250 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chloroform/5% vodný roztok hydroxidu amonného. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a filtruje. Filtrát se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (4,2 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát/5% vodný roztok hydroxidu amonného. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Surový produkt se čistí střednětlakovou chromatografií a získá se 3,9 g (±)-1,2,3,6-tetrahydro
-23 CZ 284181 B6
4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/pyridinu, t.t. 90 až 95 °C jako špinavě bílá pevná látka (příklad 1) a 2,7 g (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-2-cyklohexen-lyl)methyl/pyridinu, t.t. 124—125 °C jako hnědavá pevná látka (příklad la).
Způsobem analogickým příkladu 1 a la za použití vhodných výchozích materiálů se připraví následující odpovídající sloučeniny vzorce I:
Příklad 2 (±)-l ,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridin, t.t. 97 až 99 °C jako rezavě hnědá pevná látka a
Příklad 2a (±)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-thienyl )-2-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridin, t.t.. 123 až 127 °C jako špinavě bílá pevná látka.
Příklad 3 (±)-l-//3-(4-Fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin, t.t. 116 až 120 °C jako špinavě bílá pevná látka a
Příklad 3a (±)-l-//3-(4-Fluorofenyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin, t.t. 159 až 162 °C jako slabě žlutá pevná látka.
Příklad 4 (±)-l-/(3-Fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methy 1/-4-(2-pyridinyl)piperazin a
Příklad 4a
K roztoku 5,14 g 3-//4-(2-pyridinyl)piperazinyl/methyl/cyklohexanonu (příklad B) ve 250 ml tetrahydrofuranu při 0 °C pod dusíkem se přidá po kapkách roztok fenyllithia (23,5 ml, 2,0 M v cyklohexanu/diethy letheru. 70/30). Roztok se míchá při 0 °C 1 hodinu, přeruší se přikapáním 250 ml nasyceného roztoku hydrogenfosforečnanu draselného. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem amonným na pH 9 a extrahuje se do chloroformu. Chloroformový' extrakt se suší nad síranem hořečnatým a filtruje. Roztok filtrátu ve 250 ml chloroformu, obsahující 14,5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml) a promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a solankou (vždy 250 ml). Ethylacetátový extrakt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí. Surový produkt se čistí střednětlakou chromatografií (silikagel, 90 % hexany - 10 % ethylacetát) a získá se (±)-1-/(3fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin (příklad 4) jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 96 až 98 °C a (=)-l-/(3-fenyl-2-cyklohexen-l-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin (příklad 4a) jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 78 až 82 °C.
V procesu analogickém příkladu 4 a 4a se za použití vhodných výchozích materiálů připraví odpovídající sloučeniny vzorce I:
-24CZ 284181 B6
Příklad 5 (±)-l-//3-(4-Fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/—4-(2-pyridinyl)piperazin, t.t. 116 až 118 °C jako špinavě bílá pevná látka a
Příklad 5 a (±)-l-//3-(4-Fluorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin, t.t. 129 až 133 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 6 (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridin
Roztok (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridinu (5,31 g, příklad 1) v 50 ml acetonitrilu se zpracuje s roztokem (R)-(-)-l,r-binaftyl-2,2'-diylhydrogenfosfátu (4,21 g, Aldrich) v 50 ml ethanolu:methylenchloridu (1:1). Objem roztoku se redukuje na asi 50 ml varem na parní lázni. Po ochlazení se vytvoří špinavě bílá pevná látka. Sůl se rekrystaluje dvakrát z 95% ethanolu a získá se 5,11 g špinavě bílé pevné látky, t.t.. 227 až 234 °C. Sůl se rozdělí mezi chloroform a 10% vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se filtruje přes sloupeček diatomické hlinky (Celite) a vrstvy se oddělí. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením ve vakuu se získá (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridin jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 94 až 96 °C, /a/D = +60,4° (c=l, 12, chloroform).
Příklad 6a (-)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/pyridin
Postupem analogickým postupu v příkladu 6 se náhradou (S)—(+)—1,1’—binaftyl—2.2'—diyl— hydrogenfosfátu za (R)-(-)-l,r-binaftyl-2,2'-diyl-hydrogenfosfát může být získána titulní sloučenina jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 94 až 100 °C, /a/D = -63,7° (c = 1,095, chloroform).
Příklad 7 (R)-l-//3-(4-Chlorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin a
Příklad 7a (R)-l-//3-(4-Chlorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-oxocyklohexan)methyl/pyridin (příklad C) (1,50 g) v tetrahydrofuranu se přikape ke 4-chlorfenylmagnesiumbromidu (11,1 ml l,0M v etheru (30 ml) při 0 °C pod dusíkem a míchá se 1 hodinu. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný (100 ml), organická vrstva se promyje solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutá pěna (2,41 g). Tato pěna se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (100 ml) a kyselině trifluoroctové (2,14 ml) a míchá se pod refluxem 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje s 2N uhličitanem sodným (100 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (2x75 ml), extrakty se promyjí solankou (75 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpařením se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za eluce 5%, potom 7% ethylacetátem/hexanem a získá se (R)-l-//3-(4-chlorfenyl)
-25 CZ 284181 B6
2-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (0,875 g) jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 157 až 161 °C a (R)-l-//3-(4—chlorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6tetrahydro-4-fenylpyridin (0,875 g) jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 138 až 141 °C.
Způsobem analogickým příkladu 7 za použití vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny odpovídající příkladu 1.
Příklad 8 (R)-l-//3-(4—Fluorofenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin, t.t. 130 až 132 °C jako špinavě bílá pevná látka.
Příklad 9 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-l-//3-(4-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-4-fenylpyridin, t.t. 101,5 až 103,5 °C jako špinavě bílá pevná látka.
Příklad 10 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridinmonohydrochlorid, t.t. 223 až 225 °C jako bílá pevná látka a
Příklad 10a (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(2-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridinmonohydrochlorid, 1.1. 227 až 230 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 11 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-l-//3-(4-methoxyfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyL/M-fenylpyridinmonohydrochlorid, t.t. 201 až 205 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 12 (R)-3-/5-/(3,6-Dihydro-4—fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyridinmonohydrochlorid, t.t. 135 až 140 °C jako bílá pevná látka a
Příklad 12a (R)-3-/3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-I(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyridindihydrochlorid, t.t. 249 až 253 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 13 (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-l-//3-(2-methylfenyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/-4-fenylpyridin a (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-//3-(2-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-4-fenylpyridin, směs 2 :1 monohydrochlorid, t.t. 213 až 215 °C jako bílá pevná látka..
-26CZ 284181 B6
Příklad 14 (R)-5-/5-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(3H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyrimidinmonohydrochlorid, t.t. 192 až 194 °C jako bílá pevná látka a
Příklad 14a (R)-5-/3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/pyrimidindihydrochlorid, t.t. > 220 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 15 (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-//3-(3-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl/methyl/pyridin, t.t. 126 až 128 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 16 (R)-4-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)-methyl/l-cyklohexen-l-yl/-N,Ndimethylbenzenamin, t.t. 126 až 127 °C jako bílá pevná látka a
Příklad 16a (R)-4-/3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/-N,Ndimethylbenzenamin, t.t. 158 až 160 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 17 (R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/-chinolin, t.t. 120 až 123 °C jako bílá pevná látka a
Příklad 17a (R)-3-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)-methyl/-l-cyklohexen-l-yl/-chinolin, t.t. 134 až 136 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 18 (R)-l-//3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-l-yl/methyl/-l,2,3,6-tetrahydro-4fenylpyridin-monohydrochlorid, t.t.. 210 až 212 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 19 (1 S-cis)-N”/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l (2H)pyridinyl)methyl/-cyklohexyl/benzamid
Směs (R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-oxocyklohexan)methyl/pyridinu (příklad C) (2,00 g), octanu amonného (5,72 g) a kyanoborohydridu sodného (0,311 g) v methanolu (40 ml) se míchá při 25 °C 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje se 2N uhličitanem sodným (100 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 100 ml). Extrakty se promyjí solankou (200 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se
-27CZ 284181 B6 čistí středně tlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu za eluce 40:8:1 dichlormethan:ethanol:hydroxid amonný a získá se žlutý olej. Směs oleje, triethylaminu (0,753 ml), benzylchloridu (0,684 ml) a 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu (50 mg) v dichlormethanu (100 ml) se míchá při 25 °C po 3 hodiny. Přidá se 2N uhličitan sodný (100 ml) a organická vrstva se oddělí, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu za eluce 3% methanolem v dichlormethanu a získá se 0,62 g (lS-cis)-N--N-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyll(2H)-pyridinyl)methyl/cyklohexyl/benzamid jako bílá pevná látka, t.t. 200 až 204 °C.
Příklad 20 (1 R-Cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyI-l-/(3-fenylcyklohexyl)methyl/pyridin-monohydrochlorid a
Příklad 20a (lR-Trans)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyi)methyl/pyridin-monohydrochlorid
Kyselina (R)-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová (0,75 g, příklad D) se hydrogenuje v isopropanolu (75 ml) s 10% palladiem na uhlí (0,1 g) při 350 kPa po 24 hodin. Směs se odfiltruje a odpařením se získá bezbarvý olej. Ke směsi tohoto oleje, hydrochloridu l,2,3,6-tetrahydro-4fenylpyridinu (0,796 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,549 g) a triethylaminu (1,13 ml) v dichlormethanu (20 ml) se přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,839 g) v dichlormethanu (10 ml) a míchá se přes noc. Směs se odfiltruje, promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), 2N uhličitanem sodným (100 ml), solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (TLC kvalita) za eluce 60% až 100% ethylacetátem v hexanu, získá se 0,325 g bezbarvého oleje a 0,692 g dalšího isomeru jako voskovité pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu (75 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml), předem zpracovanému s chloridem hlinitým (87 mg) v etheru (2 ml) při 0 °C a míchá se 1 hodinu. Přidá se voda (90 μΐ) a 25% hydroxid sodný (0,38 ml) a směs se filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu za eluce 10% ethylacetátem v hexanu a získá se žlutý olej. Tento olej se rozpustí v etheru (10 ml) a ethanolu (2 ml) a přidá se 1M chlorovodík v etheru (1,46 ml). Sůl se oddělí, promyje se etherem a suší při 50 °C za vysokého vakua a získá se 0,498 g (lR-cis)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyl)methyl/pyridin-monohydrochloridu jako špinavě bílé pevné látky, t.t. 200 až 202 °C. Podobným způsobem se redukuje druhý isomer a vytvoří se sůl, 0,152 g (lR-trans)-l,2,3,6tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-fenylcyklohexyl)methyl/pyridin-monohydrochloridu jako bílé pevné látky, t.t. 231 až235 °C.
Příklad 21 (R)-l-(3-Fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/—4—(2—pyridinyl) piperazin
Dicyklohexylkarbodiimid (0,506 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá k (R)-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyselině (0,414 g, příklad D), 2-pyridylpiperazinu (0,410 g) a hydroxybenzotriazolu-hydrátu (0,332 g) v dichlormethanu (40 ml) a míchá se přes noc. Směs se odfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, filtruje, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, 5% kyselinou citrónovou, 2N uhličitanem sodným, solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a zahuštěním se získá žlutá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí
-28CZ 284181 B6 v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu (78 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) předem zpracovanému s chloridem hlinitým (90 mg) v etheru (5 ml) při 0 °C a míchá se 2 hodiny. Přidá se voda (0,1 ml) a 25% hydroxid sodný (0,4 ml) a směs se filtruje, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu za eluce 50% ethylacetátem v hexanu a získá se 0,22 g (R)-l-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazinu jako špinavě bílé pevné látky, t.t. 106 až 108 °C.
Příklad 22 (±)-1-Feny 1-4—/(3-feny 1-3-cyklohexen-l-yl)methyl/piperazin-dihydrochlorid
Roztok kyseliny 3-fenyl-3-cyklohexenyl-karboxylové (0,75 g, příklad D), 1-fenylpiperazinu (0,66 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,55 g) a triethylaminu (0,57 ml) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na 0 °C, zpracuje s dicyklohexylkarbodiimidem (0,84 g) a míchá se 1 hodinu při 0 °C a potom při 25 °C přes noc. Směs se filtruje, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh) za eluce 1:4 ethylacetát:chloroform a získá se 1,0 g amidu jako bílé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu (0,33 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) předem zpracovanému s chloridem hlinitým (0,33 g) v etheru (20 ml) při 0 °C a reakční směs se během 3 hodin nechá ohřát na 25 °C. Reakční směs se ochladí na ledové lázni a opatrně se přidá voda (2 ml) a potom 10% hydroxid sodný (4 ml) a směs se míchá při 25 °C po 2 hodiny. Směs se filtruje přes celit a odpaří na bílou pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustí v etheru (30 ml), filtruje a přidá se 1M chlorovodík v etheru (3 ml). Sůl se oddělí, promyje se etherem a suší při 50 °C za vysokého vakua, získá se 0,88 g (±)-l-fenyl-4-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/piperazin-dihydrochloridu jako špinavě bílé pevné látky, t.t. 212 až 214 °C.
Postupem analogickým postupu z příkladu 22 za použití vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny odpovídající vzorci I:
Příklad 23 (±)-2-/4-//3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl/-l-piperazinyl/pyrimidin, t.t. 68 až 70 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 24
Použitím l,2,3,6-tetrahydro-4-(2-thienyl)pyridinu (EP 0175541 Al), (±)-l,2,3,6-tetrahydro-l/(3-feny 1-3-cyklohexen-l-yl)methy 1X1—(2-thienyl)pyridin-monohydrochlorid, t.t. 238 až 240 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 25 (±)-l-/(3-fenyl-3-cyklopenten-l-yl)methyl/-4-(2-pyridyl)piperazin
Tato sloučenina se připraví použitím 3-fenyl-3-cyklopentenkarboxylové kyseliny, připravené v příkladu E; získá se (±)-l-/(3-fenyl-3-cyklopenten-l-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin jako bílá pevná látka, t.t. 100 až 101 °C.
-29CZ 284181 B6
Příklad 26 (±)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/-lH-indol
Směs kyseliny 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové (1,00 g, příklad D), indolu (0,48 g), a methoxidu sodného (1,20 g) v methanolu (10 ml) se zahřívá pod refluxem 60 hodin pod dusíkem. Reakční směs se zahustí na polovinu svého původního objemu. Výsledná kaše se filtruje, pevná látka se oddělí a rozpustí v chloroformu a čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití 95:5:0,1 chloroformu:methanolu:hydroxidu amonného a získá se 0,21 g (±)3-/5-/(3,6-dihydro-4—fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/-l-cyklohexen-l-yl/-lH-indolu jako špinavě bílé pevné látky, t.t. 174 °C.
Příprava výchozích materiálů
Příklad A
3-/(3,6-D ihydro-4-feny 1-1 (2 H)-pyridiny l)methy 1/cy klohexanon
Stupeň A: Příprava kyseliny 1,4—dioxaspiro/4,5/dekan-7-karboxylové
Směs ethyl-3-oxocyklohexankarboxylátu (Nallet, J.-P. a spol., Bull.Soc.Chem.Fr., část II, č. 3— 4, str. 153-156 (1979)) (101,7 g), ethylenglykolu (38,9 g) a kyseliny para-toluensulfonové (5,5 g) v 1000 ml benzenu se refluxuje s Dean-Starkovým nástavcem 4 hodiny. Roztok se ochladí, promyje IN hydroxidem sodným a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, získá se 113.1 g světlého oleje, který se rozpustí v 1000 ml ethanolu, zpracuje s hydroxidem sodným (25,3 g) ve 250 ml vody a refluxuje 2 hodiny. Směs se zahustí ve vakuu, ochladí na ledové lázni a okyselí ledově studenou IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Titulní sloučenina se extrahuje chloroformem (2 x 500 ml), suší se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu. Získá se titulní sloučenina (99,3 g) jako nažloutlý olej, který je podle plynové chromatografie 98% čistoty a zpracuje se bez dalšího čištění.
Stupeň B: Příprava l-(l,4-dioxaspiro/4,5/dec-7-ylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin
Roztok l,4-dioxaspiro/4.5/dekan-7-karboxylové kyseliny (stupeň A) (99,3 g) a triethylaminu (80,8 g) v 1000 ml dichlormethanu se ochladí na ledové lázní a zpracuje se po kapkách s isobutylchlorformiátem (80,1 g) pod dusíkem. Po 30 minutách se během 2 hodin přikape roztok 4.fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (84,7 g) v 500 ml dichlormethanu. Směs se míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se suspenduje v 1000 ml ethylacetátu, ochladí se na 0 °C a postupně se promyje ledovým IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Surový’ produkt se čistí rychlou chromatografií (silikagel, hexan-ethylacetát 3:1) a získá se 107,1 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje (silikagel, Rf = 0,4, 1 % methanol, 99 % chloroform), hmotové spektrum (elektronová ionizace) (MS(EI)) 327 (M, 26,1%), 141 (100%).
Stupeň C: Příprava l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4—fenylpyridinu
Roztok chloridu hlinitého (14,54 g) v 500 ml bezvodého diethyletheru se přidá po kapkách k suspenzi lithiumaluminium hydridu (12,41 g) v 500 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po kapkách se přidá roztok l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridinu (stupeň B) v 500 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a opatrně se reakce přeruší přídavkem 13 ml vody, potom 59 ml 25% vodného hydroxidu sodného. Výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny.
-30CZ 284181 B6 zfiltruje se přes celit a zahustí ve vakuu. Získá se titulní sloučenina (90,40 g) jako světle žlutý olej (silikagel, Rf = 0,2, 1 % methanol, 99 % chloroform).
Stupeň D: Příprava 3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl/cyklohexanonu
Roztok l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridinu (stupeň C) (90,4 g) v 500 ml acetonu a 500 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se refluxuje, pod dusíkem, 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát/zředěný hydroxid amonný. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Získá se titulní sloučenina (68,9 g) jako světle růžová pevná látka, t.t. 56 až 59 °C, hmotové spektrum (MS) elektronová ionizace (El) 269 (m, 41 %), 172 (100 %).
Příklad B
3-//4-(2-Pyridinyl)piperazinyl/methyl/cyklohexanon
Stupeň A: Příprava l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylkarbonyl)-4-(2-pyridinyl)piperazinu
Z kyseliny l,4-dioxaspiro/4.5/dekan-7-karboxylové (příklad A, stupeň A) (10 g), triethylaminu (8 g), isobutylchlorformiátu (7,9) a l-(2-pyridyl)piperazinu (8,3 g) se použitím postupu z příkladu A, stupeň B získá 9,8 g titulní sloučeniny jako oleje.
Stupeň B: Příprava l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmethyl)-4-(2-pyridinyl)piperazinu
Z chloridu hlinitého (5,39 g), lithiumaluminiumhydridu (4,61 g) a l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7ylkarbonyl)-4-(2-pyridinyl)piperazinu (40,22 g) (stupeň A) se použitím postupu z příkladu A, stupeň C získá 35,66 g titulní sloučeniny jako oleje.
Stupeň C: Příprava 3-//4-(2-pyridinyl)piperazinyl/methyl/cyklohexanonu
Z l-(l,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmethyl}-4-(2-pyridinyl)piperazinu (stupeň B) (8,4 g) a 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se použitím postupu z příkladu A, stupeň D získá 6,4 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, t.t. 86 až 90 °C.
Příklad C (R)-l,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-l-/(3-oxocyklohexan)methyl/pyridin
Dicyklohexylkarbodiimid (41,53 g) v dichlormethanu (400 ml) se přidá k brucinové soli (R)—3— oxocyklohexankarboxylové kyseliny (Numata A. a spol., Yakugaku Zasshi, část 2(1):1298-1305 (1968)) (98,22 g), l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-hydro-4-fenylpyridin-hydrochloridu (39,39 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (27,20 g) a triethylaminu (28,07 g) v dichlormethanu (1000 ml) a míchá se přes noc. Směs se zfiltruje a odpaří na tmavěhnědou pevnou látku. Tato pevná látka se rozmíchá v ethylacetátu (1000 ml), filtruje, promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 500 ml), 2N uhličitanem sodným (500 ml), solankou (500 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá 55,87 g oleje. Tento olej se míchá v dichlormethanu (150 ml) se 2-methoxy-l,3-dioxolanem (40 ml) a kyselinou methansulfonovou (1 ml) při teplotě místnosti po 3 dny. Směs se promyje 2N uhličitanem sodným (150 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu (7,48 g) v tetrahydrofuranu (200 ml), předem zpracovanému s chloridem hlinitým (8,76 g) v etheru (100 ml) při 0 °C a míchá se při 0 °C 2 hodiny. Přidá se voda (2 ml) a 25% hydroxid sodný (10 ml) a směs se filtruje
-31 CZ 284181 B6 a odpaří. Zbytek se zahřívá pod refluxem v acetonu (300 ml) a 2N kyselině chlorovodíkové (300 ml) 6 hodin. Rozpouštědlo se z větší části odpaří a zbytek se zpracuje se 2N uhličitanem sodným (500 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml), extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu (250 g kvality pro TLC) za eluce 50 % ethylacetátu/hexanu. Získá se žlutý vosk (39,40 g). Otáčivost + 15,2° (c = 1,00, methanol).
Příklad D
Kyselina (R)-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová
Stupeň A: Příprava ethyl-tetrahydro-2-oxo-2H-pyran-3-karboxylátu
Kovový sodík (3,0 g) se rozpustí v absolutním ethanolu (60 ml) pod dusíkem a roztok se zahustí ve vakuu. Přidá se diethylkarbonát (50 ml) a δ-valerolakton (11,5 g) k pevnému ethoxidu sodnému a roztok se zahřívá na olejové lázni na 130 °C. Ethanol se oddestiluje přes 2-palcovou vigreux-kolonu při 80 až 95 °C během 30 minut (15 ml odděleno). Teplota olejové lázně se pak zvýší na 150 °C a destilát (11 ml) se odděluje až do 120 °C. Pevné látky se vytvoří během destilace. Reakční směs se ochladí a zředí diethyletherem (100 ml). Směs se zfiltruje a pevný zbytek se promyje etherem. Pevný zbytek se míchá s vodou (80 ml) a kyselinou octovou (8 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (100 ml). Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá olej (13,1 g). Krátká kolona pro vakuovou destilaci poskytne ethyl-tetrahydro-2-oxo2H-pyran-3-karboxylát (9,1 g), t.v. 115 až 118 °C (0,5 mmHg).
Stupeň B: Příprava 3-(benzoylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-onu
Ethyl-tetrahydro-2-oxo-2H-pyran-3-karboxylát (4,32 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách k hydridu sodnému (1,0 g 60% disperze v oleji, promytý hexanem) suspendovanému v tetrahydrofuranu (10 ml) za míchání pod dusíkem. Směs se míchá až ustane vývoj plynu (většina), potom se přidá 2-bromacetofenon (4,98 g, destilace v přístroji s kuličkou před použitím) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se zahřívá na olejové lázni na 65 °C 2,5 hodiny. (Pozn.: exothermní reakcí přešel nějaký materiál do chladiče. Je lépe počkat na počátku reakce se zahříváním). Ochlazená směs se rozdělí mezi diethylether (150 ml) a zředěný vodný uhličitan draselný (100 ml, ~ 3%). Etherová vrstva se promyje 10% vodným uhličitanem draselným, vodou, nasyceným vodným chloridem sodným a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a získá se oranžově červený olej (6,58 g). Olej (6,17 g) se míchá s tetrahydrofuranem (50 ml) a 1M kyselinou chlorovodíkovou (50 ml) a zahřívá pod refluxem na olejové lázní na 79 °C 49 hodin. Tetrahydrofuran se odstraní za vakua a zbytek se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním za vakua se získá olej (5,70 g), který krystalizuje z hexanu:ethylacetátu 1:1 (30 ml). Krystaly se odfiltrují, promyjí 1:1 hexanem:ethylacetátem a hexanem a suší se ve vakuu. Získá se 2,59 g 3(benzoylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-onu jako špinavě bílé pevné látky, t.t. 93 až 94 °C.
Stupeň C: Příprava 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny
3-(Benzoylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on (4,05 g) a trifenylfosfoniumhydrobromid (6,38 g) se pečlivě smísí a zahřívají pod dusíkem za míchání na olejové lázni na 170 °C po 2 hodiny. Po ochlazení se skelná pevná látka upráškuje a rozpustí v suchém dimethylsulfoxidu (50 ml) a přidá se suchý tetrahydrofuran (30 ml). Roztok se ochladí na 10 °C a míchá se pod dusíkem zatím co se přidává dimsyl sodný v dimethylsulfoxidu (18,6 ml 2M, připravený rozpuštěním hydridu sodného v dimethylsulfoxidu při 80 °C během 1 až 2 hodin) po kapkách při <18 °C. Roztok se míchá při 25 °C 2 hodiny, potom se dimethylsulfoxid oddestiluje za vakua až do 80 °C. Zbytek
-32CZ 284181 B6 se rozdělí mezi dichlormethan (100 ml) a vodu (100 ml), obsahující uhličitan draselný (2 g). Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (50 ml), potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje dichlormethanem (2 x 70 ml). Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu, získá se olej (3,76 g). Tento olej se promyje přes silikagel (25 g) 1:1 chloroformem:ethylacetátem a zahuštěním se získá pevná látka (2,56 g). Triturací tohoto materiálu s minimálním množstvím tetrahydrofuranu s přídavkem hexanu (30 ml) se získá 2,02 g kyseliny 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové jako bílé pevné látky, t.t. 111 až U2°C. Další materiál (0,45 g, t.t. 107 až 111 °C) se získá po zahuštění roztoku supematantu na 5 ml.
Stupeň D: Rozštěpení 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny
Kyselina 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová (8,1 g, stupeň C) se rozpustí ve 2-butanonu (20 ml) a přidá se (S)-methylbenzylamin (4,85 g) ve 2-butanonu (10 ml). Vysrážená sůl a další 2butanon (200 ml) se přidá a směs se zahřívá pro rozpuštění soli. Sůl rekrystaluje ochlazením na 25 °C a oddělí se a sušením se získá 10,02 g soli. Sůl se pětkrát rekrystaluje ze 2-butanonu a získá se 3,14 g bílého prášku. Tento prášek se rozmíchá v ethylacetátu a promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Ethylacetátová vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá kyselina (R)-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová jako bílý prášek, t.t. 77 až 80 °C.
Příklad E
Kyselina 3-fenyl-3-cyklopentenkarboxylová
Stupeň A: Příprava 3-(benzoylmethyl)-4,5-dihydro-2(3H)furanonu
Mandelonitril (66,5 g) se míchá s 1M kyselinou chlorovodíkovou (0,20 ml) při 50 °C a přitom se během 2 hodin přidává ethylvinylether (55 ml). Směs se potom zahřívá 2 hodiny na 80 °C. Směs se frakčně destiluje (kuličková destilace) a frakce, destilující při 100 až 120 °C/0,8 mmHg se spojí a získá se 74,8 g bezbarvého oleje. Část (10, 5 g) se míchá v tetrahydrofuranu (125 ml ) a ochladí se na lázni suchý led/aceton pod dusíkem. Přikape se n-butyllithium (33 ml, 1,6M v hexanech), vnitřní teplota se udržuje pod -65 °C. Směs se míchá 15 minut a přidá se amethylen-y-butyrolakton (5,08 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) při udržování vnitřní teploty pod -64 °C. Směs se míchá 30 minut a ohřeje na -50 °C. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný (100 ml) a v míchání se pokračuje 5 minut. Směs se extrahuje etherem (2 x 200 ml), extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se míchá v ethanolu (45 ml) s 5% kyselinou sírovou (12 ml) po 20 minut. Voda (250 ml) se přidá a směs se extrahuje chloroformem (3x100 ml), extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se zahřeje na 140 °C na 40 minut a destiluje v přístroji s kuličkou při 120 až 180 °C/1 mmHg a získá se 8,61 g oleje, který solidifíkuje stáním. Pevná látka se rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu a získá se 6,27 g 3-(benzoylmethyl)-4,5-dihydro-2(3H)furanonu, t.t. 77 až 79 °C.
Stupeň: B: Příprava kyseliny 3-fenyl-3-cyklopentenkarboxylové
3-(Benzoylmethyl)-4,5-dihydro-2(3H)-furanon (5,00 g, stupeň A) a hydrobromid trifenylfosfinu (8,41 g) se smísí a zahřívá na 170 °C na olejové lázní pod dusíkem 1 hodinu. Směs se ochladí a upráškuje. Prášek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (50 ml) a zředí se tetrahydrofuranem (30 ml). Roztok se míchá pod dusíkem a ochladí se na ledové lázni. Během 20 minut se přikape dimsyl sodný (25 ml 2M, viz příklad D, stupeň C), při udržování vnitřní teploty pod 14 °C. Směs se míchá při 25 °C po 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje s vodou (80 ml), obsahující nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3 x 50 ml). Extrakty se promyjí zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Vodné vrstvy
- CZ 284181 B6 se promyjí dichlormethanem (30 ml) a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy se extrahují dichlormethanem (3 x 50 ml), extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá hnědý olej. Tento olej se promyje přes silikagel (30 g) za eluce chloroformermethylacetátem, získá se 3,1 g kyseliny 3-fenyl-3-cyklopentenkarboxylové ve formě hnědého oleje.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (34)

1. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklo- hexany obecného vzorce I
Z-CHt-Y (I), kde Z znamená kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl;
2- , 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4— nebo 5-pyrimidinyl, substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3thienyl nebo 2- nebo
3- thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-thiazolyl; 2-, 4- nebo 5thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
R kde R a m mají výše uvedený význam, kde R a m mají výše definovaný význam, nebo
-34CZ 284181 B6
NHCOR kde R má výše definovaný význam;
Yje kde R má výše definovaný význam nebo
--N N—R,
V_/ kde R má výše definovaný význam:
a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídající isomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
2. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 1, kde
R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, nižším dialkoxy, halogenem, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino, 2- nebo 3-pyridyl, 2- nebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem, 2- nebo 3-thienyl., 2nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem, 2-, 3- nebo 5pyrimidinyl,. 2-, 3- nebo 4-chinolinyl, 3-indolyl nebo m je celé číslo 1 nebo 2 a Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší zahrnuje 1 až 6 atomů uhlíku.
3. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 2,
-35 CZ 284181 B6 kde
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogenem, para-methoxy, ortho- nebo para- nižším alkylem, para- mono- nebo di-nižším alkylamino; 2- nebo 3-pyridyl; 2- nebo 3-thienyl,
5-pyrimidinyl; 3-ehinolinyl; 3-indolyl nebo m je celé číslo 2; a Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená 1 až 6 atomů uhlíku.
4. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 3 vybrané ze skupiny, zahrnující (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin; (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-2-cyklohexen-l-yl)methyI]pyridin;
(± )-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridin; (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridin; (±)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin;
(±)-1 -[ [3-(4-fluorfeny l)-2-cyklohexen-1 -y 1] methy 1-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin;
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin;
(-)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin;
(R)-l-[[3-(4-chlorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin;
(R)-l -[[3-(4-chlorfenyl)-2-cyklohexen-1 -y ljmethy 1]-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin;
(R)—1—[[3—(4—fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]^l-fenylpyridin;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridinmonohydrochlorid;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridinmonohydrochlorid;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-methoxyfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-4—fenylpyridinmonohydrochlorid;
(R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyridinmonohydrochlorid;
(R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyridindihydrochlorid;
(R)-1,2,3,6-tetrahydro- l-[[3-(2-methy Ifeny l)-2-cyklohexen-1 -y 1] methy 1]—4-feny lpyridin; (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]^4—fenylpyridin; (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyrimidinmonohydrochlorid;
-36CZ 284181 B6 (R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl—l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyrimidindihydrochlorid;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(3-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridin; (R)-4-[5-[(3,6-dihydro—4—fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]-N,Ndimethylbenzenamin;
(R)-4-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]-N,Ndimethylbenzenamin;
(R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]chinolin; (Rý-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl— l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]chinolin;
(R)-1 - [[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l ,2,3,6-tetrahydro-4fenylpyridin-monohydrochlorid;
(1 S-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l (2H)-pyridinyl)methyl]cyklohexyl]benzamid;
(1 R-cis)-l ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenylcyklohexyl)methyl]pyridinmonohydrochlorid;
(1 R-trans)-1,2,3,6-tetrahydro-4—feny l-1 -[(3-feny Icyklohexy l)methy IJpyridinmonohydrochlorid;
(±)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]-4-(2-thienyl)pyridinmonohydrochlorid a (±)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-€yklohexen-I-yl]-lH-indol.
5. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklo- hexany podle nároku 1, kde
R je fenyl; fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, nižším dialkoxy, halogenem, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino; 2- nebo 3-pyridyl, 2- nebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem; 2- nebo 3—thienyl; 2nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2-, 3- nebo 5pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl; 3—indoly 1 nebo m je celé číslo 1 nebo 2 a Y je
--N N—R, kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
6. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 6, kde
-37CZ 284181 B6
R je fenyl; fenyl substituovaný para-halogenem, para-methoxy, ortho- nebo para-nižší alkyl, para mono- nebo di-nižším alkylamino; 2- nebo 3-pyridyl; 2- nebo 3-thienyl; 5-pyrimidinyl; 3—chinolinyl; 3-indolyl nebo m je celé číslo 2 a Y je
--N N—R, kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená 1 až 6 atomů uhlíku.
7. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 6 vybrané ze skupiny, zahrnující (±)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]-4—(2-pyridinyl)piperazin;
(±)-l-[(3-fenyl-2-cyklohexen-l-yl)methyl]^l—(2-pyridinyl)piperazin; (±)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]—4-(2-pyridinyl)piperazin;
(±)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin; (R)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin;
(R)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]piperazin-dihydrochlorid; (±)-2-[4-[[3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]-l-piperazinyl]pyrimidin a (±)-l-l[(3-fenyl-3-cyklopenten-l-yl)methyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin.
8. Farmaceutický přípravek upravený pro podání jako dopaminergní, antipsychotické nebo antihypertenzní činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la podle nároku 1
Za-CH2-Y (la), kde Zaje kde
-38CZ 284181 B6
R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl;
2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2—, 3— nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3-thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-thiazolyl nebo 2-, 4— nebo 5— thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4~chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3, a kde R a m mají výše uvedený význam,
Yje kde R má výše definovaný význam nebo \
N—R, /
kde R má výše definovaný význam;
a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adiční solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II (Π), kde m a Y mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce III
R-M ( III ), kde M je MgHal, kde R má výše definovaný význam a kde Hal je halogen; nebo Li, v rozpouštědle s následující reakcí s kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia a, je-li to žádoucí převedení sloučeniny obecného vzorce Ia na odpovídající
-39CZ 284181 B6 farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, převedení odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lb
Zb-CH2-Ya kdeZbje (lb) kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl;
2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem; 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
Yaje kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Ic
Za-CH2 -Ya (Ic ) kde Za a Ya maj í výše definovaný význam s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce lb a, je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce lb na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, převede se odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou na sloučeninu vzorce lb.
11. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Id
Zb-CH2 -Y (Id) kde Zbje
-40CZ 284181 B6 kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl;
2- , 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4—pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-, 4— nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3thienyl nebo 2- nebo
3- thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-thiazolyl; 2-, 4- nebo 5thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 3-indolyl; 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
Yje kde R má výše definovaný význam; nebo
--N N—R, \__/ kde R má výše definovaný význam, a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV (IV), kde R, m a Y mají výše definovaný význam s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce Id a je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce Id na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a je-li to žádoucí, převede se odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I.
-41 CZ 284181 B6
12. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Z znamená
R (CH2)m kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5—yl;
2- , 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3thienyl nebo 2- nebo
3— thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3furanyi substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-thiazolyl; 2-, 4- nebo 5— thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, a
m je celé číslo 1, 2 nebo 3, kde R má výše definovaný význam;
Y má v nároku 1 definovaný význam, a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, ajejich odpovídající isomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
13. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 12, kde
R je fenyl; fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, halogenem; 2- nebo 3-pyridy 1;
2- nebo
3- pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem; 2-nebo 3-thienyl;
2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem; nebo m je celé číslo 1 nebo 2; a Y je
-42CZ 284181 B6 kde Ram mají výše uvedený význam, kde Ram mají výše definovaný význam.
Yje
--N N—R, a výraz nižší zahrnuje 1 až 6 atomů uhlíku, kde R má výše definovaný význam a jejich odpovídajících isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou.
14. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 13, kde
R je fenyl; fenyl substituovaný halogenem; 2-pyridyl, 2- nebo 3-thienyl, m je celé číslo 2; a Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená 1 až 6 atomů uhlíku.
15. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 12, vybrané ze skupiny, zahrnující (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin;
(±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-2-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin;
(±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridin;
(±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-2-cykIohexen-l-yl]methyl]pyridin;
(±)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin;
(±)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin; (±)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yI)methyl]pyridin;
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin;
(-)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen— l-yl)methyl]pyridin;
-43 CZ 284181 B6
16. 1-Substituovaný cykloalken, kterým je (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]pyridin.
17. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 12, kde
Rje fenyl; fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, halogenem; 2-nebo
3-pyridyl; 2- nebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem, 2nebo 3—thienyl; 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, m je celé číslo 1 nebo 2; a Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
18. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 1.
kde
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogenem, para-methoxy, ortho-nebo para-nižší alkyl, para-mono- nebo di-nižším alkylamino; 2- nebo 3-pyridyl; 2- nebo 3-thienyl; 5-pyrimidinyl; 3-chinolinyl, 3-indolyl nebo m je celé číslo 2 a Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
19. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 18 vybrané ze skupiny, zahrnující (±)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]^l-(2-pyridinyl)piperazin; (±)-l-[(3-fenyl-2-cyklohexen-l-yl)methyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin;
(±}-l-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin;
(±)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]-4-(2-pyridinyl)piperazin;
-44 CZ 284181 B6
20. Farmaceutický přípravek upravený pro podání jako dopaminergní, antipsychotické nebo antihypertenzní činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 12 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
21. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany obecného vzorce I podle nároku 1, kde Z znamená
NHCOR kde R je 3-indolyl, 2-, 3—, nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3, kde R a m maj í výše uvedený význam,
Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídající isomery nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
22. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany vzorce I podle nároku 21, kde
R je fenyl substituovaný nižším dialkoxy, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino; 2-, 3nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl, 3-indolyl nebo
-45CZ 284181 B6 m je celé číslo 1 nebo 2; a Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší zahrnuje 1 až 6 atomů uhlíku.
23. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 22, kde
R je fenyl substituovaný para-halogenem, para-methoxy, ortho- nebo para-nižším alkylem, para-mono- nebo di-nižším alkylamino; 3—pyridyl;
5-pyrimidinyl; 3-chinolinyl, 3-indolyl nebo m je celé číslo 2; a Y je kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená 1 až 6 atomů uhlíku.
24. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 23 vybrané ze skupiny, zahrnující (R)-l-[[3-(4-chlorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l,2,3,6-tetrahydro—4-fenylpyridin; (R)-l-[[3-(4—chlorfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]-l,2,3,6-tetrahydro—4-fenylpyridin; (R)-l-[[3-(4-fluorfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(4-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-4-fenylpyridin;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridinmonohydrochlorid;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(2-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridinmonohydrochlorid;
(R)— 1,2,3,6-tetrahydro-1-[ [3-(4-methoxyfeny l)-3-cyklohexen-1 -y l]methyl]-4-fenylpyridinmonohydrochlorid;
-46CZ 284181 B6 (R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyridinmonohydrochlorid;
(R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyridindihydrochlorid;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-methylfenyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]-4~fenylpyridin; (R)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[[3-(2-methylfenyl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-4—fenylpyridin;
(R)-5-[5-[(3,6—dihydro-4—fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyrimidinmonohydrochlorid;
(R)-5-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]pyrimidindihydrochlorid;
(R)-l,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[[3-(3-thienyl)-2-cyklohexen-l-yl]methyl]pyridin;
(R)-4-[5-[(3,6-dihydro-4~feny 1-1 (2H)-pyridiny l)methy 1]—1 -cyklohexen-1 -yl]-N,Ndimethylbenzenamin;
(R)-4-[3-[(3,6-d ihydro-4—feny l-1 (2H)-pyridiny l)methy 1]-1 -cyklohexen-1 -y 1]-N,Ndimethylbenzenamin;
(R)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]chinolin; (R)-3-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H}-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]chinolin;
(R)—1—[[3—(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-l-yl]methyl]-l ,2,3,6-tetrahydro-4— fenylpyridin-monohydrochlorid;
(lS-cis)-N-[3-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]cyklohexyl]benzamid;
(1 R-cis)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl- l-[(3-fenylcyklohexyl)methy ljpyridin— monohydrochlorid;
(1 R-trans)-l ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-[(3-fenylcyklohexyl)methyl]pyridinmonohydrochlorid;
(±)-l,2,3,6-tetrahydro-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]-4-(2-thienyl)pyridinmonohydrochlorid a (±)-3-[5-[(3,6-dihydro-4-fenyl-l(2H)-pyridinyl)methyl]-l-cyklohexen-l-yl]-lH-indol
25. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 21, kde
R je fenyl substituovaný nižším dialkoxy, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino; 2-, 3- nebo 5-pyrimidinyl; 2-, 3- nebo 4—chinolinyl; 3-indolyl nebo m je celé číslo 1 nebo 2; a Y je
--N N—R, \__/ kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
-47CZ 284181 B6
26. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 25, kde
R je fenyl substituovaný para-halogenem, para-methoxy, ortho- nebo para-nižší alkyl, paramono- nebo di-nižším alkylamino; 3-pyridyl;
5-pyrimidinyl; 3-chinolinyl, 3-indolyl nebo m je celé číslo 2 a Y je /
\
N—R, /
kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
27. 1,3-Substituované cykloalkany, 1,3-substituované cykloalkeny a 1,3-substituované cyklohexany podle nároku 26, vybrané ze skupiny, zahrnující (R)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]—4-(2-pyridinyl)piperazin, (R)-l-[(3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]piperazin-dihydrochlorid, (±)-2-[4-[[3-fenyl-3-cyklohexen-l-yl)methyl]-l-piperazinyl]pyrimidin a (±)— 1—1 [(3-fenyl-3-cyklopenten-1 -y 1 )methy 1 ]—4—(2—py r i d iny ljpiperazin.
28. Farmaceutický přípravek upravený pro podání jako dopaminergní, antipsychotické nebo antihypertenzní činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 21 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem nebo nosičem.
29. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku 1
Za-CH2-Y (Ia) kde Za je kde
-48CZ 284181 B6
R je fenyl, fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl;
2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2- nebo 3-thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-thiazolyl nebo 2-, 4- nebo 5thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, a
m je celé číslo 1, 2 nebo 3, a
NHCOR kde R a m mají výše uvedený význam.
Yje kde R má výše definovaný význam nebo
--N N—R, v_y kde R má výše definovaný význam;
a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adiční solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II kde m a Y mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce III
R-M (III) kde R má výše definovaný význam, Mje MgHal, kde Hal je halogen; nebo Li, v rozpouštědle s následující reakcí s kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce la a, je-li to žádoucí převedení sloučeniny obecného vzorce la na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, převedení odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou na odpovídající sloučeninu obecného vzorce la.
-49CZ 284181 B6
30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ib podle nároku 1, kde Zbje (Ib) kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; l,3-benzodioxol-5-yl;
2-, 3- nebo 4—pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2- nebo 3furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
Yaje
--N N—R,
W kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Ic
Za-CH2 -Ya (Ic ) kde Za a Ya maj í výše definovaný význam s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce Ib a, je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce Ib na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, převede se odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou na sloučeninu vzorce Ib.
31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Id kde Zbje
Zb-CH2 -Y
R (Id) (CH2)m
-50 CZ 284181 B6 kde R je fenyl; fenyl substituovaný jedním až čtyřmi substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino; 1,3-benzodioxol-5-yl;
2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo 4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl, substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-pyrazinyl nebo 2pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem; 2-nebo 3thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2- nebo 3furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem; 2-, 4- nebo 5thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
Yje kde R má výše definovaný význam; nebo
--N N—R, v_/ kde R má výše definovaný význam, a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV (IV), kde R, m a Y mají výše definovaný význam s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce Id a je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce Id na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a je-li to žádoucí, převede se odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I.
32. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ia podle nároku
Za-CH, -Y (Ia), kde Zaje
-51 CZ 284181 B6 kde
R je 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3, a kde R a m mají výše uvedený význam,
Yje kde R má výše definovaný význam nebo
--N N—R, kde R má výše definovaný význam;
a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II (Π), kde m a Y mají výše definovaný význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R-M ( III ), kde R má výše definovaný význam, M je MgHal, kde Hal je halogen; nebo Li, v rozpouštědle s následující reakcí s kyselinou v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia a, je-li to žádoucí převedení sloučeniny obecného vzorce Ia na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, převedení odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia.
-52 CZ 284181 B6
33. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ib (Ib ), kde Zb je kde R je 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
Yaje
--N N—R,
W kde R má výše definovaný význam a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce lc (lc ), kde Za a Ya mají výše definovaný význam s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce Ib a, je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce Ib na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou a je-li to žádoucí, převede se odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou na sloučeninu vzorce Ib.
34. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Id podle nároku 1:
Zb-CH2 -Y (Id), kde Zbje kde R je 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1, 2 nebo 3,
Yje
-53 CZ 284181 B6 kde R má výše definovaný význam;
nebo \
N—R, /
kde R má výše definovaný význam; a výraz nižší znamená zahrnující 1 až 6 atomů uhlíku, a jejich odpovídajících isomerů nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnují reakci sloučeniny obecného vzorce IV (IV), kde R, ma Y mají výše definovaný význam s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce Id a je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce Id na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, a je-li to žádoucí, převede se odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou na sloučeninu obecného vzorce I.
CZ941161A 1991-11-20 1992-11-05 1,3-Substituované cykloalkeny a cykloalkany, farmaceutický přípravek, který je obsahuje a způsob přípravy těchto sloučenin. CZ284181B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79520791A 1991-11-20 1991-11-20
US07/957,277 US5314896A (en) 1991-11-20 1992-10-15 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ116194A3 CZ116194A3 (en) 1994-11-16
CZ284181B6 true CZ284181B6 (cs) 1998-09-16

Family

ID=27121601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941161A CZ284181B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-05 1,3-Substituované cykloalkeny a cykloalkany, farmaceutický přípravek, který je obsahuje a způsob přípravy těchto sloučenin.

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5314896A (cs)
EP (2) EP0613465B1 (cs)
JP (1) JP3193718B2 (cs)
KR (1) KR100234600B1 (cs)
AT (1) ATE206398T1 (cs)
AU (1) AU664872B2 (cs)
CA (1) CA2122911C (cs)
CZ (1) CZ284181B6 (cs)
DE (1) DE69232099T2 (cs)
DK (1) DK0613465T3 (cs)
ES (1) ES2165360T3 (cs)
FI (2) FI106259B (cs)
HU (1) HU218935B (cs)
NO (1) NO180632C (cs)
NZ (1) NZ245174A (cs)
PT (1) PT613465E (cs)
RU (1) RU2116297C1 (cs)
SG (1) SG46641A1 (cs)
SK (1) SK280812B6 (cs)
WO (1) WO1993010092A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5401692A (en) * 1993-06-15 1995-03-28 Texas Instruments Incorporated Method for minimizing particle generation on a wafer surface during high pressure oxidation of silicon
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US5468767A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives
US5710277A (en) * 1994-09-12 1998-01-20 Warner-Lambert Company Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent
WO1996025411A1 (en) * 1995-02-15 1996-08-22 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5773616A (en) * 1995-02-15 1998-06-30 Neurogen Corporation Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
WO1996029330A1 (fr) * 1995-03-22 1996-09-26 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de la thiazole
US5602168A (en) * 1995-07-10 1997-02-11 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US5656632A (en) * 1995-06-05 1997-08-12 Neurogen Corporation 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands
US6245768B1 (en) 1995-06-05 2001-06-12 Neurogen Corporation 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
US5633724A (en) * 1995-08-29 1997-05-27 Hewlett-Packard Company Evanescent scanning of biochemical array
GB9523462D0 (en) * 1995-11-16 1996-01-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999051576A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 American Home Products Corporation N-aryloxyethylamine derivatives for the treatment of depression
ATE223406T1 (de) * 1999-01-07 2002-09-15 Wyeth Corp 1,4-disubstitutierte cyclohexanderivate zur behandlung von depression
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
US6313126B1 (en) 1999-01-07 2001-11-06 American Home Products Corp Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US6245780B1 (en) * 1999-04-22 2001-06-12 American Home Products Corp Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression
AU772189B2 (en) 1999-08-23 2004-04-08 Solvay Pharmaceuticals B.V. New phenylpiperazines
US6780305B2 (en) * 2001-02-20 2004-08-24 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for producing support for planographic printing plate, support for planographic printing plate, and planographic printing plate precursor
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
US20040197284A1 (en) 2003-04-04 2004-10-07 Frederic Auguste Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase
AR047759A1 (es) * 2003-09-26 2006-02-22 Vertex Pharma Derivados de fenil - piperazina como moduladores de receptores muscarnicos
MX2009006751A (es) * 2006-12-21 2009-06-30 Abbott Lab Compuestos agonistas y antagonistas del receptor de esfingosina-1-fosfato.
RU2009128063A (ru) 2006-12-21 2011-01-27 Эбботт Лэборетриз (Us) Способ получения и выделения отдельных стереоизомеров 1-амино, 3-замещенных фенилциклопентанекарбоксилатов
US8217027B2 (en) 2006-12-21 2012-07-10 Abbott Laboratories Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4597921A (en) * 1984-07-26 1986-07-01 Northern Telecom Limited Provision of plastic insulation upon an electrical conductor
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US4957921A (en) * 1989-12-06 1990-09-18 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
US5124332A (en) * 1991-01-28 1992-06-23 Warner-Lambert Company Substituted indoles as central nervous system agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE69232099D1 (de) 2001-11-08
HU9401468D0 (en) 1994-08-29
FI942310L (fi) 1994-07-15
EP0613465B1 (en) 2001-10-04
EP0545095A1 (en) 1993-06-09
SG46641A1 (en) 1998-02-20
DK0613465T3 (da) 2002-02-04
FI980471A0 (fi) 1998-03-02
RU2116297C1 (ru) 1998-07-27
FI106259B (fi) 2000-12-29
ATE206398T1 (de) 2001-10-15
US5314896A (en) 1994-05-24
PT613465E (pt) 2002-03-28
SK56994A3 (en) 1995-02-08
CZ116194A3 (en) 1994-11-16
HU218935B (hu) 2001-01-29
CA2122911C (en) 2003-10-14
ES2165360T3 (es) 2002-03-16
JPH07501075A (ja) 1995-02-02
HUT70520A (en) 1995-10-30
US5409931A (en) 1995-04-25
NO180632C (no) 1997-05-21
FI942310A0 (fi) 1994-05-18
NO941884D0 (no) 1994-05-19
FI980471L (fi) 1998-03-02
NZ245174A (en) 1995-09-26
SK280812B6 (sk) 2000-08-14
CA2122911A1 (en) 1993-05-27
RU94028888A (ru) 1997-02-20
NO941884L (no) 1994-05-19
KR100234600B1 (ko) 1999-12-15
FI107383B (fi) 2001-07-31
AU3129193A (en) 1993-06-15
AU664872B2 (en) 1995-12-07
NO180632B (no) 1997-02-10
JP3193718B2 (ja) 2001-07-30
WO1993010092A1 (en) 1993-05-27
EP0613465A1 (en) 1994-09-07
DE69232099T2 (de) 2002-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284181B6 (cs) 1,3-Substituované cykloalkeny a cykloalkany, farmaceutický přípravek, který je obsahuje a způsob přípravy těchto sloučenin.
JP3531169B2 (ja) 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
DE60024986T2 (de) Pyrazinyl-piperazin-verbindungen, ihre anwendung und herstellung
JP2786480B2 (ja) １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
IL109234A (en) Indole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS59219260A (ja) 新規なナフタレン−およびアザナフタレン−カルボキサミド誘導体、それを含有する製薬学的組成物、並びにそれらの製造法
CZ20021038A3 (cs) Piperazinové deriváty jako antagonisté 5-HT1B
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
US5286735A (en) Derivatives of 4-aminomethylpiperidine, their preparation and their use as therapeutics
JP3044790B2 (ja) 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン
RU2165420C2 (ru) 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
US5118691A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US5045550A (en) Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents
US6187769B1 (en) Benzoxazepine derivatives and their salts and medicaments containing the same
TW200404067A (en) New compounds
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
FR2643373A1 (fr) Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5187280A (en) Substituted tetrahydropyridines and their use as central nervous system agents
JP2002504125A (ja) ドーパミンｄ▲下４▼リガンドとしての２−アミノアルキルアミノキノリン
EA006315B1 (ru) Производные индола, пригодные для лечения расстройств цнс
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20051105