JP3044790B2 - 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン - Google Patents

中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン

Info

Publication number
JP3044790B2
JP3044790B2 JP2407444A JP40744490A JP3044790B2 JP 3044790 B2 JP3044790 B2 JP 3044790B2 JP 2407444 A JP2407444 A JP 2407444A JP 40744490 A JP40744490 A JP 40744490A JP 3044790 B2 JP3044790 B2 JP 3044790B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridinyl
substituted
halogen
lower alkyl
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2407444A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH03251576A (ja
Inventor
ブラツドレー・ウイリアム・カプレイズ
フアン・カルロス・ハエン
セアラ・ジエイン・スミス
ロレンス・デイビツド・ワイズ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Warner Lambert Co LLC
Original Assignee
Warner Lambert Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co LLC filed Critical Warner Lambert Co LLC
Publication of JPH03251576A publication Critical patent/JPH03251576A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3044790B2 publication Critical patent/JP3044790B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は薬剤として有用な新しい置換シク
ロヘキセンおよびその誘導体、その調整方法、これらの
化合物および薬学的に許容される担体を含有する薬学的
組成物および薬学的治療方法に関する。本発明の新しい
化合物は中枢神経系薬剤である。特に本発明の化合物は
ドーパミン作用性薬剤である。
【０００２】下記式：
【化８】 〔式中Ａｒ１はアリールおよび１，３−ベンゾオキソリ
ルよりなる群から選択されるものであり；Ｒは水素およ
び低級アルキルよりなる群から選択されるものであり；
Ｒ１は、水素、シアノ、カルボキシル、低級アルキルオ
キシカルボニル、アリール低級アルキルオキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、モノーおよびジ（低級アルキ
ル）アミノカルボニル、モノーおよびジー（アリール低
級アルキル）アミノカルボニル、（アリール低級アルキ
ル）低級アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、低級
アルコキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、ホルミ
ル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ア
リール低級アルキルカルボニル、低級アルキル低級アル
ケニル、低級アルキニルおよびシクロヘキシルよりなる
群から選択されるものであり；そして、Ａは下記式：
【化９】 （式中Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、ハロゲン、
トリフルオロメチル、低級アルキル、および低級アルキ
ルオキシよりなる群から選択される）を有する二価の基
であるか；または、Ａは下記式：
【化１０】 （式中Ａｒ２はアリールであり、そしてＲ４は水素、低
級アルキル、アリール低級アルキル、シアノ低級アルキ
ル、アミノ低級アルキル、モノーおよびジ（低級アルキ
ル）アミノ低級アルキル、モノーおよびジ（アリール低
級アルキル）アミノ低級アルキル、〔〔アリール低級ア
ルキル）低級アルキルアミノ〕低級アルキル、ヒドロキ
シ低級アルキル、メルカプト低級アルキル、低級アルキ
ルオキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキ
ル、アリールオキシ低級アルキル、アリールチオ低級ア
ルキル、アリール低級アルキルオキシ低級アルキル、ア
リール低級アルキルチオ低級アルキルおよび式：−Ｃｎ
Ｈ２ｎ−（Ｑ）ｐ−ＣＸ−（Ｙ）ｎ−Ｒ５｛式中ｎは０
または１〜６の整数であり、ＱはＯ、ＳまたはＮＲ６で
あり、ｐは０または１であり、Ｘは０またはＳであり、
Ｒ５は水素、低級アルキル、アリールまたはアリール低
級アルキルであり、ｍは０または１であり、そして、Ｙ
はＯ、ＳまたはＮＲ６であり、ここでＱおよびＹの定義
に用いられるＲ６は水素、低級アルキル、アリールまた
は、アリール低級アルキルであるが；ただし、ＹがＯで
ありｍおよびｐが各々１である場合は、Ｒ５は水素では
なく、そして、ｐが１である場合はｎは０ではない｝の
基よりなる群から選択されるものである）を有する二価
の基であり；アリールはフェニル、チエニル、ピリジニ
ル、ナフタレニルおよび置換フェニルから選択される
が、置換フェニルはハロゲン、低級アルキル、低級アル
キルオキシ、フェニル低級アルキルオキシ、トリフルオ
ロメチル、ニトロ、アミノおよびヒドロキシよりなる群
から各々独立して選択される１〜３置換基を有するもの
である〕で示される構造を有する一連の１−（４−アリ
ールシクロヘキシル）ピペラジン類および薬学的に許容
される酸付加塩およびステレオ化学異性体型が向精神作
用および抗嘔吐作用を有するものとして米国特許４，３
２９，３５３号に開示されている。
【０００３】下記式：
【化１１】
【化１２】 〔式中Ｒは水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、臭
素、トリフルオロメチルまたは炭素原子１〜４個のアル
コキシであり；Ｒ１は水素または炭素原子１〜４個のア
ルキルであり；Ｒ２は水素、炭素原子１〜４個のアルキ
ル、炭素原子１〜３個のアルカノイル、炭素原子１〜３
個のアルキルスルホニル、炭素原子６〜１０個のアリー
ルスルホニル、アルキルが炭素原子１〜４個であるよう
なアルキルカルバモイル、アルキルが炭素原子１〜４個
であるようなアルコキシカルボニル、置換基が上記Ｒと
同様のものであり、アリールは炭素原子６〜１０個であ
り、そしてアルキルが炭素原子１〜６個であるような環
モノ置換アロイルアルキル、または置換基が上記Ｒと同
様のものであり、アリールは炭素原子６〜１０個であ
り、そしてアルキルは炭素原子１〜６個であるようなビ
ス（環モノ置換）アリールアルキルであるか、または、
Ｒ１とＲ２は＞Ｎ−と一緒になって未置換およびモノ置
換（ハロゲンを除く）のピロリジノ、ピペリジノおよび
ヘキサメチレンイミノから選択される飽和ヘテロ環アミ
ノ基であり、式Ｂの化合物においてはＲ１およびＲ３は
炭素原子１〜４個のアルキルであり；式Ｃの化合物では
Ｒ４は炭素原子１〜４個のアルキルであり、シクロヘキ
サン環の３（４）−および４（５）−炭素原子の結合は
単結合または二重結合であるが、ただし、上記２つの結
合のうち一方が二重結合であり他方が単結合であり、そ
して〜はシスおよびトランスの立体構造およびその混合
物を指す包括的な表現である〕の一連の４−フェニルシ
クロヘキセニルアミン類が中枢神経抑制剤および血圧降
下剤として英国特許１，３２７，６９１号に開示されて
いる。
【０００４】下記式：
【化１３】 〔式中〜はシスおよびトランスの立体構造およびそれら
の混合物を指す包括的な表現であり；Ｒは炭素原子１〜
４個のアルキル、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チルまたは炭素原子１〜４個のアルコキシであり；Ｒ１
は水素またはメチルであり；Ｒ２は水素、メチル、アル
キルが炭素原子１〜２個であるようなアルコキシカルボ
ニル、炭素原子１〜３個のアルカノイル、炭素原子１〜
３個のアルキルスルホニル、炭素原子６〜１０個のアリ
ールスルホニル、アルキルが炭素原子１〜４個であるよ
うなアルキルカルバモイル、アルキルが炭素原子１〜４
個であるようなアルコキシカルボニル、置換基が上記Ｒ
と同様のものであり、アリールは炭素原子６〜１０個の
ものであり、そしてアルキルは炭素原子１〜６個のもの
であるような環モノ置換アロイルアルキルまたは置換基
が上記Ｒと同様のものであり、アリールは炭素原子６〜
１０個のものであり、そしてアルキルは炭素原子１〜６
個のものであるようなビス（環モノ置換フェニル）アル
キルであるか、またはＲ１とＲ２は−Ｎ−と一緒になっ
て未置換またはモノ置換（ハロゲンを除く）のピロリジ
ノ、ピペリジノまたはヘキサメチレンイミノである〕の
一連の４−（置換フェニル）シクロヘキシルアミン類お
よびその酸付加塩が、中枢神経系薬剤として英国特許
１，３１１，５８０号に開示されている。
【０００５】しかしながら英国特許４，３２９，３５３
号に開示されている１−（４−アリールシクロヘキシ
ル）ピペリジン類、英国特許１，３２７，６９１号に開
示されている４−フェニルシクロヘキシルアミン類、ま
たは英国特許１，３１１，５８０号に開示されている４
−（置換フェニル）シクロヘキシルアミン類のいずれ
も、後記する本発明の化合物の構造上の変形物の組み合
わせを開示したり示唆してはいない。
【０００６】従って本発明は、下記式Ｉ：
【化１４】 〔式中、Ｒ１はアリール、２−、３−または４−ピリジ
ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２
−、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−
または５−ピリミジニル、２−ピリジニルまたは低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
−ピリジニル、２−または３−チエニルまたは低級アル
キルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニ
ル、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたは
ハロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、
４−または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルで
あり；ｍは０または１〜２の整数であり；Ｒ２は
【化１５】 ただしＲ１は前述したものであり；ｎは０または１〜４
の整数である〕の化合物または相当するその光学異性
体；または薬学的に許容されるその酸付加塩である。
【０００７】ドーパミン作用性薬剤としては、式Ｉの化
合物の分裂症のような精神病の治療のために抗精神病剤
として有用である。それらはまた抗高血圧剤として、そ
してドーパミン作用性の活性化に応答した疾患の治療の
ためにも有用である。即ち、本発明の別の実施態様は乳
汁漏出症、無月経、月経障害、性機能不全、のような高
プロラクチン血症関連症状、およびパーキンソン病、ハ
ンティングトン舞踏病およびうつ病のようないくつかの
中枢神経系疾患の式Ｉの化合物による治療を包含する。
さらに多くの知られた抗精神病剤と同様、これらの化合
物は中枢神経系シグマ結合部位に対する高親和性リガン
ドである。
【０００８】本発明の更に別の実施態様は上記した治療
方法において単位投与形態で式Ｉの化合物の有効量を投
与するための薬学的組成物である。
【０００９】また、本発明は式Ｉの化合物の調製方法に
も関する。
【００１０】式Ｉの化合物において、「低級アルキル」
という用語は、炭素原子１〜６個を有する直鎖または分
枝鎖の炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等
を包含する。
【００１１】「アリール」という用語はフェニル基また
は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される
置換基１〜４個で置換されたフェニル基である。
【００１２】「低級アルコキシ」および「チオアルコキ
シ」は「低級アルキル」に対して前に定義したように１
〜６炭素原子を有するＯ−アルキルまたはＳ−アルキル
である。
【００１３】「ハロゲン」はフツ素、塩素、臭素または
ヨウ素である。
【００１４】「アルカリ金属」は周期律表のＩＡ属に属
する金属であり、例えばリチウム、ナトリウム、カリウ
ム等を包含する。
【００１５】「アルカリ土類金属」は周期律表のＩＩＡ
族に属する金属であり、例えばカルシウム、バリウム、
ストロンチウム、マグネシウム等を包含する。
【００１６】式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加
塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、ホスホラン酸等のような非毒性の無機酸から誘
導した塩、並びに、脂肪酸モノ−およびジカルボン酸、
フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アル
カンジ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族のスルホン酸
等のような非毒性の有機酸から誘導した塩を包含する。
このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫
酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸１水素
塩、リン酸２水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピンオン酸塩、
カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、
コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルンエンスルホ
ン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、等を包含す
る。また、アルギン酸塩等のようなアミノ酸塩およびグ
ルコン酸塩、ガラクツロン酸塩も包含される（例えばＢ
ｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，等の「薬学的な塩（Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ，Ｖｏｌ．６６，１〜１９ページ（１９７７）参
照」。
【００１７】塩基性化合物の酸付加塩は従来の方法で遊
離の塩基性を所望の酸の十分量と接触させて塩を形成す
ることにより調製する。遊離の塩基型は、従来の方法で
塩型を塩基と接触させて遊離の塩基を単離することによ
り再生させてよい。遊離の塩基型は、極性溶媒中の溶解
度のような特定の物理的特定において、それらの対応す
る塩型とはいく分異なるが、その他の点では、本発明の
目的の為には、塩はそれらの対応する遊離塩基と同等で
ある。
【００１８】本発明の化合物のあるものは未溶媒和型な
らびに水和型を含む溶媒和型として存在し得る。一般的
に、水和型を含む溶媒和型は未溶媒和型と同等であり、
本発明の範囲内に包含される。
【００１９】本発明の化合物のあるものは不斉炭素原子
（光学中心）を有し、ラセメートならびに個々のエナン
チオマーが本発明の範囲内に包含される。
【００２０】好ましい、式Ｉの化合物はＲ１がフェニル
であるか、またはパラ低級アルキル、パラ低級アルコキ
シ、パラ低級チオアルコキシまたはパラハロゲンで置換
されたフェニルであるか、２−、３−または４−ピリジ
ニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニ
ル、または２−、４−または５−チアゾリルであり；ｍ
が０であり；Ｒ２が
【化１６】 ただしＲ１は前述したものであり；そしてｎは０または
１〜３の整数であるような、化合物である。
【００２１】別の好ましい実施態様は、Ｒ１がフェニル
であるか、またはパラ低級アルコキシまたはパラハロゲ
ンで置換されたフェニルであるか、２−、３−または４
−ピリジニル、２−または３−チエニルまたは２−、４
−または５−チアゾリルであり；ｍは０であり；Ｒ２は
【化１７】 ただしＲ１は前述したものであり；そして、ｎが０また
は１〜２の整数であるような式Ｉの化合物である。
【００２２】特に価値ある化合物を以下に示す。
【００２３】（±）−（２−ピリジニル）−４−〔４−
（２−ピリジニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕
ピペラジン；（±）−１−（２−ピリジニル）−４−
〔４−（３−ピリジニル）−３−シクロヘキセン−１−
イル〕ピペラジン；（±）−１−（２−ピリジニル）−
４−〔４−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１
−イル〕ピペラジン；（±）−１−（２−ピリジニル）
−４−〔４−（３−チエニル）−３−シクロヘキセン−
１−イル〕ピペラジン；（±）−１−（４−フェニル−
３−シクロヘキセン−１−イル）−４−（２−ピリジニ
ル）ピペラジン；（±）−１−（２−ピリジニル）−４
−〔〔４−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１
−イル〕メチル〕ピペラジン；（±）−１−（２−ピリ
ジニル）−４−〔〔４−（２−ピリジニル）−３−シク
ロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピペラジン；（±）−
１−（２−ピリジニル）−４−〔〔４−フェニル−３−
シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピペラジン；
（±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔２−〔４−
（２−チエニル）−３−シク ロヘキセン−１−イル〕
メチル〕ピペラジン；（±）−１−〔２−（４−フェニ
ル−３−シクロヘキセン−１−イル）エチル−４−（２
−ピリジニル）ピペラジン；（±）−１−（２−ピリジ
ニル）−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−３−シ
クロヘキセン−１−イル〕エチル〕ピペラジン；（±）
−１−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）−３−シ
クロヘキセン−１−イル〕−エチル〕−４−（２−ピリ
ジニル）ピペラジン；（±）−１−（２−ピリジニル）
−４−〔２−〔４−（２−チアゾリル）−３−シクロヘ
キセン−１−イル〕エチル〕ピペラジン；（±）−１，
２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−〔２−
〔４−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕−メチル〕ピペラジン；および（±）−２−〔４−
（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリ
ジニル）−１−シクロヘキセン−１−イル〕ピリジンお
よび薬学的に許容されるその酸付加塩。
【００２４】式Ｉの化合物は価値あるドーパミン作用性
薬剤である。用いた試験によれば、式Ｉの化合物はドー
パミン作用活性を有することが示された。即ち、式Ｉの
化合物のマウスにおける運動活性抑制能をＪ．Ｒ．Ｍｃ
Ｌｅａｎ等の「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ」、８巻、
ｐｐ９７〜９９（１９７８）記載の検定方法に従って、
また、受容体における〔３Ｈ〕−スピロペリドール結合
抑制能をＤ．Ｇｒｉｇｏｒｉａｄｉｓ．とＰ．Ｓｅｅｍ
ａｎの「Ｊｏｕｒａｎｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ」、４４巻、ｐ１９２５〜１９３５（１９８
５）記載の検定方法に従って、そして、ラットにおける
ドーパミン合成抑制能をＪ．Ｒ．ＷａｌｔｅｒｓとＲ．
Ｈ．Ｒｏｔｈの「Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｄｅ
ｒｇ′ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ」、２９６巻、ｐ５〜１４（１９７６）に記載
の方法に従って、それぞれ調べた。上記した試験方法は
参考のため本明細書に組み込まれる。表中のデータは式
Ｉの代表的な化合物のドーパミン作用活性を示す。ま
た、式Ｉの化合物はシグマアヘン誘導体結合部位に対す
るリガンドである。表中のデータは、Ｅ．Ｗｅｂｅｒ等
の「Ｐｒｅｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
ＵＳＡ」、８３巻、ｐ８７８４〜８７８８（１９８６）
の方法に従って測定した式Ｉの代表的な化合物による〔
３Ｈ〕ＤＴＧ（ジトルオイルグアニジン；シグマリガン
ド）結合の抑制を示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【表２】
【００２７】
【表３】
【００２８】下記式Ｉ：
【化１８】 〔式中、Ｒ１はアリール、２−、３−または４−ピリジ
ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２
−、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−
または５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
−ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アル
キルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニ
ル、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたは
ハロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、
４−または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルで
あり；ｍは０または１〜２の整数であり；Ｒ２は
【化１９】 ただしＲ１は前述したものであり；ｎは０または１〜４
の整数である〕の化合物または相当するその光学異性
体；または薬学的に許容されるその酸付加塩は、下記式
ＩＩ
【化２０】 〔式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２およびｎは前述したもの〕の化
合物を、例えばチオニルクロリド、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、硫酸等のような脱水剤を用い
て、場合によりベンゼン、トルエン等の溶媒の存在下、
約０℃〜約１００℃、または溶媒使用時はその還流温度
までの温度で、約０．５〜約２４時間脱水して式Ｉの化
合物を得ることにより調製してよい。
【００２９】式ＩＩの化合物は、下記式ＩＩＩ：
【化２１】 〔式中Ｒ２およびｎは前述のもの〕の化合物を、下記式
ＩＶ： Ｒ１（ＣＨＲ２）Ｒｍ−Ｍ ＩＶ 〔式中Ｍはマグネシウム−Ｈａｌ（ただしＨａｌはハロ
ゲン）であるが、またはＭはリチウムであり、そしてＲ
１およびｍは前述のもの〕の化合物で、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒の存在下、約−
７８℃〜ほぼ溶媒還流温度で、約０．５〜約２４時間処
理して式ＩＩの化合物を得ることにより調製してよい。
【００３０】式ＩＩＩの化合物は、下記式Ｖ：
【化２２】 〔式中Ｒ３およびＲ４は炭素原子１〜６個のアルキルで
あるかまたはＲ３とＲ４は一緒になって−ＣＨ２−Ｃ
（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ
２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−
を形成し、そしてＲ２およびｎは前述のもの〕の化合物
を、例えば１０％塩酸水溶液のような酸で、例えばアセ
トンのような溶媒中で処理して式ＩＩＩの化合物とする
ことにより調製する。
【００３１】下記式Ｖａ：
【化２３】 〔式中ｎは０であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述のも
の〕の化合物は、下記式ＶＩ：
【化２４】 〔式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述のもの〕の化合物
から、例えばナトリウムシアノボロハイドライドのよう
な還元剤を用いて例えばメタノールのような溶媒中例え
ば塩酸のような酸の存在下で処理するか、または例えば
Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下、例えばエタノールのよ
うな溶媒の存在下で水素を用いて還元を行って式Ｖａの
化合物を得ることにより調製する。
【００３２】式ＶＩの化合物は下記式ＶＩＩ：
【化２５】 〔式中Ｒ３およびＲ４は前述のものである〕の化合物か
ら、下記式ＶＩＩＩ： Ｒ２Ｈ ＶＩＩＩ 〔式中Ｒ２は前述のもの〕の化合物との反応により、例
えばｐ−トルエンスルホン酸のような酸の触媒量の存在
下、例えばトルエンのような水の共沸除去に適する溶媒
の存在下、式ＶＩの化合物を得ることにより調製する。
【００３３】ｎが１〜４の整数であり、Ｒ２、Ｒ３およ
びＲ４が前述のものであるような式Ｖの化合物は、下記
式ＩＸ：
【化２６】 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４
は前述のもの〕の化合物から、例えばジボラン、水素化
アルミニウムのような還元剤で例えばテトラヒドロフラ
ンのような溶媒中、処理して式Ｖの化合物を得ることに
より調製する。
【００３４】式ＩＶの化合物は、下記式Χ：
【化２７】 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｒ３およびＲ４は前述
のもの〕の化合物および式ＶＩＩＩの化合物から調製す
る。これら２化合物を反応させるために、式Ｘの化合物
を例えばイソブチルクロロホルメートのようなクロロホ
ルメートおよび例えばトリメチルアミンのような塩基の
存在下、あるいは例えばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、カルボニルジイミダゾールのようなカップリング剤
の存在下、例えばジクロロメタンのような溶媒の存在下
に活性化させて式ＩＸの化合物を形成する必要がある。
【００３５】式Ｘの化合物は下記式ΧＩ：
【化２８】 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は低級アルキルで
あり、Ｒ３およびＲ４は前述のもの〕の化合物から、例
えばエタノールなどのアルコール中、例えば水酸化カリ
ウム等のような塩基で加水分解して式Ｘの化合物とする
ことにより調製する。
【００３６】式ΧＩの化合物は下記式ＸＩＩ：
【化２９】 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は前述のもの〕の
化合物から、従来の方法を用いて調製してよい。
【００３７】式Ｖの化合物は、下記式ＸＩＩＩ：
【化３０】 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｘはハロゲン、ＣＨ３
ＳＯ２Ｏ−、ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ２Ｏ−、等であ
り、Ｒ３およびＲ４は前述のもの〕の化合物および式Ｖ
ＩＩＩの化合物から、例えば重炭酸ナトリウムのような
塩基およびジメチルホルムアミドのような溶媒の存在
下、式Ｖの化合物を形成することにより調製する。
【００３８】式ＩＩＩの化合物は、下記式ＸＩＶ：
【化３１】 〔式中ｎは１〜４の整数であり、Ｒ３およびＲ４は前述
のもの〕の化合物から、チオニルクロリド、チオニルブ
ロミド等を用いて、例えばクロロホルム等の溶媒の存在
下に処理するか、またはメタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド等を用いて例えばピリジ
ン等の塩基の存在下に処理するかして式ＸＩＩＩの化合
物を形成することにより調製する。
【００３９】式ＸＩＶの化合物は例えばテトラヒドロフ
ラン等の溶媒存在下、例えばジボラン、リチウムアルミ
ナムハイドライドのような複合体金属水素化物で処理し
て式ＸＩＶの化合物とすることにより、ｎが１〜４の整
数でありＲ３、Ｒ４およびＲ５が前述のものであるよう
な式ＸＩの化合物から調製する。
【００４０】式ＩＶ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＸＩＩの
化合物は知られたものであるか、または知られた方法で
調製できるものである。
【００４１】ラセミ混合物である式Ｉの化合物はさらに
エナンチオマーに分割してよい。従って本発明の別の特
徴として、式（±）Ｉの化合物を、例えば光学活性酸を
用いるような従来の方法によりそのエナンチオマーに分
割してよい。即ち形成するジアステレオマー塩を結晶化
により分離し、次いで従来の方法により光学活性のエナ
ンチオマー（＋）Ｉまたは（−）Ｉに変換してよい。
【００４２】さらに、式Ｉの化合物の調製に用いる式Ｉ
Ｉの化合物は価値あるドーパミン作用性薬剤であると同
時にシグマアヘン誘導体結合部位に対する強力なリガン
ドである。即ち、式ＩＩの化合物は式Ｉの化合物につい
て前に記載した治療方法において有用である。
【００４３】本発明の化合物は広範囲の種類の経口用お
よび非経腸用の投与形態に調製し、投与することができ
る。後述する投与形態が、活性成分として、式Ｉの化合
物か、または、相当する薬学的に許容される式Ｉの化合
物の塩のいずれをも含有してよいことは、当業者の当然
知るところである。
【００４４】本発明の化合物から薬剤組成物を調製する
ためには、薬学的に許容される担体は固体または液体の
いずれかであることができる。固体製剤は、粉末、錠
剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、座剤および分散性顆粒
を包含する。固体担体は、希釈剤、フレーバー剤、可溶
化剤、潤滑剤、懸濁剤、バインダー、保存料、錠剤崩壊
剤またはカプセル化剤としても作用してよい１つ以上の
物質であることができる。
【００４５】粉末においては、担体は細密に分割された
活性化合物と混合する細密に分割された固体である。
【００４６】錠剤においては、活性化合物は必要な結合
特性を有する担体と適当な比率で混合され、所望の形状
および寸法に成型される。
【００４７】粉末および錠剤は、好ましくは５または１
０〜約７０％の活性成分を含有する。適当な担体は、炭
酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチ
ン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバタ
ー等である。『製剤』という用語は、活性化合物が、別
の担体とともに、または単独で、ある担体に包囲される
ことによりこれらが組み合わせて使用されるような、カ
プセルを与える担体としてのカプセル化剤を用いた活性
化合物の処方を包含することを意図している。同様に、
カシェ剤およびロゼンジ剤も包含される。錠剤、粉末、
カプセル、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は経口投
与に適用する固体投与形態として使用される。
【００４８】座剤を調製するためには、脂肪酸グリセリ
ドまたはココアバターの混合物のような低融点ワックス
を最初に溶かし、活性成分を攪拌によりその中に均質に
分散する。次に、融点した均質混合物を適切な寸法の鋳
型に注入し、放冷し、それによって凝固させる。
【００４９】液体製剤は、溶液、懸濁液、および乳濁
液、例えば水または水／プロピレングリコール溶液を包
含する。非経腸注射のためには、液体製剤はポリエチレ
ングリコール水溶液の溶液として処方することもでき
る。
【００５０】経口用に適する水溶液は活性成分を水に溶
解し、適当な着色料、フレーバー、安定剤および濃厚化
剤を所望により添加することにより調製できる。
【００５１】経口用に適する水性懸濁液は、粘性物質、
例えば天然または合成ガム、レジン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他
の既知の懸濁剤を用いて、細密に分割された活性化合物
を水中に分散させることにより調製できる。
【００５２】使用の直前に液体製剤に変換することを意
図した固体製剤も含まれる。このような液体形態は溶
液、懸濁液、および乳濁液を包含する。これらの製剤は
活性成分のほかに、着色料、フレーバー、安定剤、緩衝
剤、人工および天然の甘味料、分散剤、濃厚化剤、可溶
化剤等を含有してよい。
【００５３】好ましくは、薬剤製剤は単位投与形態であ
る。このような形態では、製剤は適量の活性物質を含有
する単位投与料に細分割される。単位投与形態は包装さ
れた製剤であり、包装には種々の用量の製剤が入ってお
り、その例は、包装された錠剤、カプセル、および、バ
イアルまたはアンプル中の粉末である。単位投与形態
は、カプセル、カシェ剤、またはロゼンジそのものであ
ることもでき、また包装形態の上記いずれかの適当な数
であることもできる。
【００５４】単位投与量製剤中の活性化合物量は、特定
の適用および活性成分の力価に従って１ｍｇ〜１０００
ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇの範囲であってよ
い。所望により、組成物は適合性を有する他の治療薬も
含有できる。
【００５５】抗精神病剤として治療に用いる際には、本
発明の薬学的方法で使用される化合物は、一日当り約１
ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与する。約５
〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲の一日当り投与量が好まし
い。しかしながら、投与量は患者の必要度、治療する症
状の重症度、および使用する化合物により変化してよ
い。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、当業者
の知るところである。一般に、治療は化合物の最適投与
量より少ない少量投与で始められる。その後、その状況
における最適の効果が得られるまで、少量ずつ増加され
る。好都合には１日当りの総投与量を所望により１日内
で少量ずつ分割して投与してもよい。
【００５６】以下の実施例は、本発明の化合物を調製す
るための、発明者が好ましい考える方法を説明するもの
であり、本発明はこれに限定されない。
【００５７】
【実施例１】（±）−１−（２−ピリジニル）−４−
〔４−（３−ピリジニル）−３−シクロヘキセン−１−
イル〕ピペラジン シスおよびトランス−１−（３−ピリジニル）−４−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロ
ヘキサノールの混合物（１．５ｇ）（実施例Ａ）を８０
％硫酸２５ｍｌに溶解した。混合物を６０℃で６時間加
熱した。溶液を氷浴中で冷却し、水で希釈し、５０％水
酸化ナトリウムで慎重に中和した。生成物をジクロロメ
タンで抽出して単離し、クロマトグラフィー（シリカゲ
ル；ジクロロメタン中２％メタノール）で精製し、標題
化合物、水０．２５モル含有を得た。融点１４６〜１４
８℃。
【００５８】適当な出発物質を使用した実施例１の類似
の方法により、以下の式Ｉの相当する化合物を調製し
た。
【００５９】
【実施例１ａ】（±）−１−（２−ピリジニル）−４−
〔４−（２−ピリジニル）−３−シクロヘキセン−１−
イル〕ピペラジン、水０．２モル含有；融点１８６〜１
９１℃。
【００６０】
【実施例１ｂ】（±）−１−（２−ピリジニル）−４−
〔２−〔４−（２−ピリジニル）−３−シクロヘキセン
−１−イル〕エチル〕ピペラジン、水０．２モル含有；
融点１０８〜１０９℃。
【００６１】
【実施例２】（±）−１−（２−ピリジニル）−４−
〔４−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１−イ
ル〕ピペラジン シスおよびトランスー４−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕−１−（２−チエニル）−シクロヘ
キサノールの混合物（実施例Ａｂ）２．０ｇの溶液をベ
ンゼン１００ｍｌに溶解した。メタンスルホン酸約１ｍ
ｌを加え、フラスコに水分を除去するためのＤｅａｎ−
Ｓｔａｒｋトラップを取り付けた。反応混合物を約４時
間還流した。室温に冷却後、重炭酸ナトリウム水溶液５
０ｍｌを加えた。さらに有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。残存物を
クロマトグラフィー（シリカゲル；ジクロロメタン中２
％メタノール）で精製し、標題化合物、水０．２５モル
含有を得た。融点１５６〜１５８℃。
【００６２】適当な出発物質を使用した実施例２に類似
の方法により、以下の式Ｉの相当する化合物を調製し
た。
【００６３】
【実施例２ａ】（±）−１−〔（４−フェニル）−３−
シクロヘキセン−１−イル〕−４−（２−ピリジニル）
−ピペラジン、水０．１モル含有；融点１６９〜１７２
℃。
【００６４】
【実施例２ｂ】（±）−１−（２−ピリジニル）−４−
〔〔４−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１−
イル〕メチル〕ピペラジン、２塩酸塩、半水和物；融点
２６５℃。
【００６５】
【実施例２ｃ】（±）−１−（２−ピリジニル）−４−
〔２−〔４−（２−チエニル）−３−シクロヘキセン−
１−イル〕エチル〕ピペラジン；融点１１７〜１２０
℃。
【００６６】
【実施例２ｄ】（±）−１−〔２−（４−フェニル−３
−シクロヘキセン−１−イル）エチル〕−４−（２−ピ
リジニル）ピペラジン、水０．２モル含有；融点１１５
〜１１６℃。
【００６７】
【実施例２ｅ】（±）−１−〔２−〔４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕エチ
ル〕−４−（２−ピリジニル）ピペラジン；融点１３３
〜１３７℃。
【００６８】
【実施例２ｆ】（±）−１−（２−ピラジニル）−４−
〔２−〔４−（２−チアゾリル）−３−シクロヘキセン
−１−イル〕エチル〕ピペラジン；融点１０９〜１１１
℃。
【００６９】
【実施例２ｇ】（±）−１，２，３，６−テトラヒドロ
−４−フェニル−１−〔２−〔４−（２−チエニル）−
３−シクロヘキセン−１−イル〕エチル〕ピペラジン、
水０．２５モル含有；融点１１４〜１１７℃。
【００７０】
【実施例３】（±）−２−〔４−（３，６−ジヒドロ−
４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−シクロ
ヘキセン−１−イル〕ピペラジン 塩化チオニル１４４ｍｌ中シスおよびトランス−４−
（３，６−ジヒドロ−４−フェニルー１（２Ｈ）−ピリ
ジニル）−１−（２−ピペラジニル）シクロヘキサノー
ルの混合物（実施例Ａｋ）２．８８ｇの溶液を４時間還
流した。混合物を氷浴中で冷却し、水で慎重に希釈し
た。溶液を水酸化アンモニウムで塩基性とし、ジクロロ
メタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸
発させた。残存物をクロマトグラフィ−（シリカゲル；
ジクロロメタン中２．５％メタノール）により精製し、
標題化合物、水１．５モル含有を得た。融点１４２．８
〜１４３．７℃。
【００７１】出発物質の調製
【実施例Ａ】１−（３−ピリジニル）−４−〔４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノー
ル−（シス／トランスの混合物） 段階Ａ：４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕シクロヘキサノンの調製 トルエン５００ｍｌ中の１，４−シクロヘキサンジオン
モノエチレンケタール（５０．０ｇ）、１−（２−ピリ
ジル）ピペラジン（５２．１６ｇ）およびｐ−トルエン
スルホン酸（０．５ｇ）の溶液を、理論値の量の水が回
収されるまで（約４時間）Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラッ
プを用いて還流した。溶媒を真空下に蒸発させ残存物を
メタノール７５０ｍｌ中に溶解した。この溶液を氷浴中
で冷却し、ナトリウムシアノボロハイドライド（３０．
１ｇ）を少量づつ２分間かけて添加した。得られた懸濁
液を機械攪拌し、次いで３０分かけて充分な量の濃塩酸
溶液を反応混合物に滴下して添加し、その間のｐＨを約
４に保った。溶媒を真空下に除去し、得られた半固体の
残存物を、換気ベンチフード内で１０％塩酸３００ｍｌ
中に溶解した。この溶液を等量のアセトンで希釈し、２
時間還流した。混合物の揮発性成分を真空下に除去し、
残存物を氷浴中に冷却し、濃水酸化アンモニウムで塩基
性とした。形成した白色固体を酢酸エチル／ヘプタンか
ら再結晶させて標題化合物５２．４ｇを得た。融点１４
２〜１４４℃。 段階Ｂ：１−（３−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール
（シス／トランスの混合物）の調製 ジエチルエーテル１００ｍｌ中の３−ブロモピリジン
４．７４ｇ（３０ｍモル）の溶液を窒素雰囲気下で−７
８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１８．７５ｍ
ｌ、３０ｍモル）を滴下して添加した。得られた懸濁液
を３０分間攪拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン
１７５ｍｌ中の４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕シクロヘキサノン５．１９ｇの溶液を滴下
して添加した。冷浴を取り除き、混合物を室温まで加熱
し、飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌで反応を停止さ
せた。テトラヒドロフランを真空下に蒸発させ、残存物
を水／ジクロロメタン中に分配した。有機層を分離し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に蒸発させ、標題化
合物をシスおよびトランス異性体の混合物として得た。
【００７２】異性体を３％メタノール：９７％ジクロロ
メタンを溶媒として使用したシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーで分離した。 トランス−１−（３−ピリジニル）４−〔４−（２−ピ
リジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール；
融点１５３〜１５８℃ シス−１−（３−ピリジニル）−４−〔２−（ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール；融点１
７５〜１７９℃。
【００７３】適当な出発物質を使用した実施例Ａに類似
の方法により、以下の化合物を調製した。
【００７４】
【実施例Ａａ】シス−１−（２−ピリジニル）−４−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロ
ヘキサノール；融点１３０〜１３４℃。 トランス−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノー
ル；融点８６〜９３℃。
【００７５】
【実施例Ａｂ】４−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピ
ペラジニル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノー
ル（シス／トランスの混合物）；融点１３０〜１３５
℃。
【００７６】
【実施例Ａｃ】１−フェニル−４−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕シクロヘキサノール（シス
／トランスの混合物）；融点１６４〜１７２℃。
【００７７】
【実施例Ａｄ】トランス−４−〔〔４−（２−ピリジニ
ル）−１−ピペラジニル〕メチル〕−１−（２−チエニ
ル）シクロヘキサノール；融点５０〜５２℃。 シス−４−〔〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジ
ニル〕メチル〕−１−（２−チエニル）シクロヘキサノ
ール；融点１１４〜１１７℃。
【００７８】
【実施例Ａｅ】４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１ーピペラジニル〕エチル〕−１−（２−チエニル）シ
クロヘキサノール（シス／トランスの混合物）；融点１
２４〜１４０℃。シス−４−〔２−〔４−（２−ピリジ
ニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕−１−（２−チエ
ニル）シクロヘキサノール；融点１５１〜１５４℃。 トランス−４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−
ピペラジニル〕エチル〕−１−（２−チエニル）シクロ
ヘキサノール；融点１０８〜１０９℃。
【００７９】
【実施例Ａｆ】１−フェニル−４−〔２−〔４−（２−
ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチル〕シクロヘキ
サノール（シス／トランスの混合物）；融点１５８〜１
６３℃。
【００８０】
【実施例Ａｇ】１−（２−ピリジニル）−４−〔２−
〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕エチ
ル〕シクロヘキサノール（シス／トランスの混合物）；
融点１００〜１０５℃。
【００８１】
【実施例Ａｈ】１−（２−フルオロフェニル）−４−
〔２−〔４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕
エチル〕シクロヘキサノール（シス／トランスの混合
物）；融点１７２〜１７７℃。
【００８２】
【実施例Ａｉ】４−〔２−〔４−（２−ピリジニル）−
１−ピペラジニル〕エチル〕−１−（２−チアゾリル）
シクロヘキサノール（シス／トランスの混合物）；融点
６５〜８０℃。
【００８３】
【実施例Ａｊ】シス−４−〔２−（３，６−ジヒドロ−
４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）エチル〕−１
−（２−チエニル）シクロヘキサノール；融点１６４〜
１７０℃。
【００８４】
【実施例Ａｋ】４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル
−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−（２−ピリジニル）
シクロヘキサノール（シス／トランスの混合物）；融点
１５７〜１５９℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/18 25/18 25/24 25/24 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 277/42 277/42 307/33 307/56 307/56 307/66 307/66 401/08 401/08 409/08 409/08 417/08 417/08 307/32 Ｎ (72)発明者 セアラ・ジエイン・スミス アメリカ合衆国ミシガン州（48103）ア ンアーバー・ベミジー1468 (72)発明者 ロレンス・デイビツド・ワイズ アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．バリスター1241 (56)参考文献 特開 昭47−5825（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/12 A61K 31/44 A61K 31/495 C07D 213/74 C07D 277/42 C07D 307/33 C07D 307/56 C07D 307/66 C07D 401/08 C07D 409/08 C07D 417/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ１はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２
    −、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、
    低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−
    または５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級ア
    ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
    −ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アル
    キルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニ
    ル、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたは
    ハロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、
    ４−または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルで
    あり； ｍは０または１〜２の整数であり； Ｒ２は 【化２】 （ただしＲ１は前述したものである）であり； ｎは０または１〜４の整数である〕の化合物または相当
    するその光学異性体または薬学的に許容されるその酸付
    加塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がフェニルであるか、またはパラ低
    級アルキル、パラ低級アルコキシ、パラ低級チオアルコ
    キシまたはパラハロゲンで置換されたフェニルである
    か、２−、３−または４−ピリジニル、２−または３−
    フラニル、２−または３−チエニル、または２−、４−
    または５−チアゾリルであり；ｍが０であり；Ｒ２が 【化３】 （ただしＲ１は前述したものである）であり；そして、
    ｎは０または１〜３の整数である、請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ１がフェニルであるか、またはパラ低
    級アルコキシまたはパラハロゲンで置換されたフェニル
    であるか、２−、３−または４−ピリジニル、２−また
    は３−チエニルまたは２−、４−または５−チアゾリル
    であり；ｍは０であり；Ｒ２は 【化４】 （ただしＲ１は前述したものである）であり；そして、
    ｎは０または１〜２の整数である、請求項２記載の化合
    物。
  4. 【請求項４】 下記化合物： （±）−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−ピリジ
    ニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕ピペラジン； （±）−（２−ピリジニル）−４−〔４−（３−ピリジ
    ニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕ピペラジン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（２−チ
    エニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕ピペラジ
    ン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔４−（３−チ
    エニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕ピペラジ
    ン； （±）−１−（４−フェニル−３−シクロヘキセン−１
    −イル）−４−（２−ピリジニル）ピペラジン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔〔４−（２−
    チエニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕
    ピペラジン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔〔４−（２−
    ピリジニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチ
    ル〕ピペラジン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔〔４−フェニ
    ル−３−シクロヘキセン−１−イル〕メチル〕ピペラジ
    ン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔２−〔４−
    （２−チエニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕エ
    チル〕ピペラジン； （±）−１−〔２−（４−フェニル−３−シクロヘキセ
    ン−１−イル〕エチル〕−４−（２−ピリジニル）ピペ
    ラジン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔２−〔４−
    （２−ピリジニル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕
    エチル〕ピペラジン； （±）−１−〔２−〔４−（４−フルオロフェニル）−
    ３−シクロヘキセン−１−イル〕一エチル〕−４−（２
    −ピリジニル）ピペラジン； （±）−１−（２−ピリジニル）−４−〔２−〔４−
    （２−チアゾリル）−３−シクロヘキセン−１−イル〕
    ピペラジン； （±）−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル
    −１−〔２−〔４−（２−チエニル）−３−シクロヘキ
    セン−１−イル〕−エチル〕ピリジン；および （±）−２−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル
    −１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−シクロヘキセン−１
    −イル〕ピリジン、 よりなる群から選択される請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の化合物の治療有効量を含
    有する乳汁漏出症、無月経、月経障害、性機能不全、パ
    ーキンソン病またはハンティングトン舞踏病の治療剤。
  6. 【請求項６】 薬学的に許容される賦形剤、希釈剤また
    は担体との混合物として請求項１記載の化合物の治療有
    効量を含有する、ドーパミン作用剤、抗精神病剤、抗高
    血圧剤または抗うつ剤として用いる薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 下記式Ｉ： 【化５】 〔式中、Ｒ１はアリール、２−、３−または４−ピリジ
    ニルまたは低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲ
    ンで置換された２−、３−または４−ピリジニル、２
    −、４−または５−ピリミジニルまたは低級アルキル、
    低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−、４−
    または５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは低級ア
    ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
    −ピラジニル、２−または３−チエニルまたは低級アル
    キルまたはハロゲンで置換された２−または３−チエニ
    ル、２−または３−フラニルまたは低級アルキルまたは
    ハロゲンで置換された２−または３−フラニル、２−、
    ４−または５−チアゾリルまたは低級アルキルまたはハ
    ロゲンで置換された２−、４−または５−チアゾリルで
    あり； ｍは０または１〜２の整数であり； Ｒ２は 【化６】 （ただしＲ１は前述したものである）であり； ｎは０または１〜４の整数である〕の化合物または相当
    するその光学異性体；または薬学的に許容されるその酸
    付加塩の製造方法であって、下記式ＩＩ： 【化７】 〔式中、Ｒ１、ｍ、Ｒ２およびｎは前述したものであ
    る〕の化合物を脱水剤を用いて脱水して式Ｉの化合物を
    得ること、そして所望により式Ｉの化合物を従来の方法
    で相当する薬学的に許容される酸付加塩に変換するこ
    と、そして、所望により相当する薬学的に許容される酸
    付加塩を慣用の方法で式Ｉの化合物に変換することを包
    含する前記製造方法。
JP2407444A 1989-12-06 1990-12-05 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン Expired - Fee Related JP3044790B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/446,950 US4975445A (en) 1989-12-06 1989-12-06 Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
US446,950 1989-12-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH03251576A JPH03251576A (ja) 1991-11-11
JP3044790B2 true JP3044790B2 (ja) 2000-05-22

Family

ID=23774425

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2407444A Expired - Fee Related JP3044790B2 (ja) 1989-12-06 1990-12-05 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4975445A (ja)
EP (1) EP0431579B1 (ja)
JP (1) JP3044790B2 (ja)
KR (1) KR0166359B1 (ja)
AT (1) ATE109136T1 (ja)
AU (1) AU630770B2 (ja)
CA (1) CA2031570C (ja)
DE (1) DE69011054T2 (ja)
DK (1) DK0431579T3 (ja)
ES (1) ES2057341T3 (ja)
FI (1) FI100240B (ja)
IE (1) IE66117B1 (ja)
MY (1) MY107354A (ja)
NO (1) NO176097C (ja)
NZ (1) NZ236336A (ja)
PH (1) PH27326A (ja)
PT (1) PT96084B (ja)
ZA (1) ZA909774B (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5314896A (en) * 1991-11-20 1994-05-24 Warner-Lambert Company 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
ZA929008B (en) * 1991-12-13 1993-05-21 Bristol Myers Squibb Co Piperazinyl- and piperidinyl-cyclohexanols.
CA2091204C (en) * 1992-03-11 1997-04-08 Ronald J. Mattson Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
CN1047594C (zh) * 1993-01-02 1999-12-22 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 哌嗪基或哌啶基环己醇、其制法和用途
GB9300194D0 (en) * 1993-01-06 1993-03-03 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5391570A (en) * 1993-10-14 1995-02-21 Bristol-Myers Squibb Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents
US6200994B1 (en) 1999-01-07 2001-03-13 American Home Products Corp 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression
ATE223406T1 (de) * 1999-01-07 2002-09-15 Wyeth Corp 1,4-disubstitutierte cyclohexanderivate zur behandlung von depression
BR9916618A (pt) 1999-01-28 2001-10-23 Bristol Myers Squibb Co Compostos heterocìclicos antidepressivos
US7985752B2 (en) * 2008-05-29 2011-07-26 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition including the same and use thereof
US7964605B2 (en) * 2008-05-29 2011-06-21 Sk Holdings Co., Ltd. Phenyl piperazine compounds, pharmaceutical composition comprising the same, and use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1327691A (en) * 1970-08-31 1973-08-22 Upjohn Co Phenyl cyclohexenylamines and the preparation thereof
GB1311580A (en) * 1970-08-31 1973-03-28 Upjohn Co 4-substituted phenyl cyclohexylamines and the preparation thereof
GR73633B (ja) * 1980-03-10 1984-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv
US4329353A (en) * 1980-10-22 1982-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. 1-(4-Aryl-cyclohexyl)piperidine derivatives, method of use thereof and pharmaceutical compositions thereof
US4954502A (en) * 1988-06-10 1990-09-04 Bristol-Myers Squibb Company 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
US5102889B1 (en) * 1990-09-27 1993-05-11 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0431579A3 (en) 1991-12-11
AU6770190A (en) 1991-06-13
AU630770B2 (en) 1992-11-05
EP0431579B1 (en) 1994-07-27
CA2031570C (en) 2001-09-11
ATE109136T1 (de) 1994-08-15
DE69011054T2 (de) 1994-12-08
NO905254D0 (no) 1990-12-05
JPH03251576A (ja) 1991-11-11
CA2031570A1 (en) 1991-06-07
IE904385A1 (en) 1991-06-19
NO905254L (no) 1991-06-07
FI100240B (fi) 1997-10-31
FI905957A0 (fi) 1990-12-03
EP0431579A2 (en) 1991-06-12
DE69011054D1 (de) 1994-09-01
KR910011817A (ko) 1991-08-07
ES2057341T3 (es) 1994-10-16
ZA909774B (en) 1992-08-26
KR0166359B1 (ko) 1999-01-15
PT96084B (pt) 1998-02-27
NZ236336A (en) 1992-04-28
MY107354A (en) 1995-11-30
FI905957A (fi) 1991-06-07
NO176097C (no) 1995-02-01
IE66117B1 (en) 1995-12-13
PH27326A (en) 1993-06-08
DK0431579T3 (da) 1994-10-31
US4975445A (en) 1990-12-04
PT96084A (pt) 1991-09-30
NO176097B (no) 1994-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2967943B2 (ja) 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキサノール
US5409931A (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
US4957921A (en) Substituted cyclohexanols as central nervous system agents
JPH05502682A (ja) ピペラジン誘導体
EP0345808A1 (en) 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines
JP3044790B2 (ja) 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン
CA2094703C (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
JPH06501952A (ja) 中枢神経系剤としての置換されたテトラヒドロピリジンおよびヒドロキシピペリジン
US4988699A (en) Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents
WO1992012977A1 (en) Substituted indoles as central nervous system agents
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
JPS61100579A (ja) ピリジン誘導体
US6288230B1 (en) 2-(2, 3-dihydrobenzofuran-5-yl)-4-aminomethylimidazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
JP3253096B2 (ja) インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物
JPH04288073A (ja) ピペラジン誘導体
WO2006106432A2 (en) 4-arylpiperidine derivatives and use thereof for preparing a medicament for the treatment of cns disorders
US5120748A (en) Substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridines as central nervous system agents

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees