JPH06501952A

JPH06501952A - 中枢神経系剤としての置換されたテトラヒドロピリジンおよびヒドロキシピペリジン

Info

Publication number: JPH06501952A
Application number: JP4502236A
Authority: JP
Inventors: グラーゼ，シエリー; ハエン，フアン・カーロス; スミス，セアラ・ジエイン; ワイズ，ロレンス・デイビツド
Original assignee: ワーナー−ランバート・コンパニー
Priority date: 1990-11-05
Filing date: 1991-10-29
Publication date: 1994-03-03
Anticipated expiration: 2015-05-29
Also published as: ES2084339T3; AU670532B2; CA2094702A1; US5273977A; DK0556332T3; US5466698A; EP0556332A1; GR3019782T3; US5620988A; ATE135690T1; AU9123191A; DE69118198T2; CA2094702C; JP3047470B2; EP0556332B1; DE69118198D1; WO1992007831A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】中枢神経系剤としての置換されたテトラヒドロピリジンおよびヒドロキシピペリジン発明の背景本発明は、医薬として有用な新規な置換されたテトラヒドロピリジンおよびヒドロキシピペリジンおよびその誘導体、これらの製法、これらの化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物、および医薬的な治療方法に関するものである。本発明の新規な化合物は、中枢神経系剤である。さらにくわしくは、本発明の新規な化合物は、ドパミン作用剤である。

ＧＢ１０５５５４８は、抗腫瘍活性を有する式〔式中、Ｒは置換されていないフェニルまたはメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（低級アルカイル）アミノまたは低級アルコキノルにより置換されたフェニルを示し、モしてＡは１〜４個の炭素原子のアルキルでありそしてＡ′は１〜４個の炭素原子のアルキル、ベンジル、クロロベンシルまたはジメトキンベンジルであるか、またはＡおよびＡ′は隣接する窒素原子と一緒になって、次の複素環式環、すなわちピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、４−フェニルピペリジノ、４−フェニル−４−ヒドロキノピペリジノ、Ｎ′−メチルピペラジノ、Ｎ’−ベンジルピペラジノ、Ｎ′− フェニルピペラジノ、Ｎ′−クロロフェニルピペラジノ、Ｎ′−トリルピペラジノ、Ｎ′−メトキシフェニルピペラジノ、Ｎ′−（β−ヒドロキシエチル）ピペラジノ、Ｎ′−（β−アセトキシエチル）ピペラジノ、Ｎ’−（β−プロピオニルオキシ）ピペラジノ、Ｎ′−力ルブエトキシピペラジノ、ヘキサメチレンイミノおよびヘプタメチレンイミノの１種を形成するが、但しＲがフェニル、ｐ−メトキシフェニル、０−もしくはｐ−ニトロフェニルまたは０−アミノフェニルである場合ノを示さない〕の化合物およびその酸付加塩、特に抗腫瘍活性を有する、生理学的に無害な陰イオンを含有する酸付加塩を開示している。

上述した文献は、本発明の化合物の構造的変化の組み合わせも、そしてまた後述するドパミン作用剤としてのこれらの化合物の使用も教示していないしまた示唆もしていない。

発明の要約したがって、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を提供するものである。

上記式において、ｎは、２．３または４の整数であり、Ａｒ１およびＡｒ”は、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキン、低級チオアルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のへテロ芳香族環である）　、−Ｎｌ’１−３ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または −Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（式中Ｒは上述した通りである）からなる群から選択された１〜４個の置換針により置換されたアリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のへテロ芳香族環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−５Ｈ−ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＩＩ−３ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （Ｓ（ｈＲ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６ −員のヘテロ芳香族環、ＮＳＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する８−員、９−員または１〇−員のへテロ芳香族の二環式環、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、−ＮＨ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されているＮ、Ｓおよび０から選択された１個または２個以上の異種原子を有する８−員、９−員または１０−員のへテロ芳香族二環式環である。

ドパミン作用剤として、式Ｉの化合物は、精神分裂病のような精神病を治療するための抗精神病剤として有用である。式Ｉの化合物は、また、抗高血圧剤として、そしてまた、ドパミン作用活性化に応答する疾病の治療に有用である。すなわち、本発明の他の実施化には、式Ｉの化合物を用いての過プロラクチン血症関連疾徹、例えば乳汁漏出症、無月経、月経性疾病および性機能不全、およびいくつかの中枢神経系疾病、例えばパーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびうつ病の治療が包含される。

さらに、本発明の他の実施化は、上述した治療方法において、単位投与形態の式Ｉの化合物の有効量を投与するための医薬組成物である。

最後に、本発明は、式Ｉの化合物を製造する方法に関するものである。

発明の詳細な説明式Ｉの化合物において、「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を意味しそして例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第２ブチル、イソブチル、第３ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを包含する。

「アリール」なる用語は、芳香族基を意味し、数基は、フェニル基または低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アジルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−Ｎ［Ｉ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、または後述するような５−員または６ −員のへテロ芳香族環である）、−ＮＯ−３ｏ□Ｒ（式中、Ｒは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは後述するような５−員または６−員のへテロ芳香族環である）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒｈ　（式中、Ｒは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは後述するような５−員または６−員のへテロ芳香族環である）から選択された１〜４個の置換分により置換されたフェニル基である。

「５−員または６−員のへテロ芳香族環」なる用語は、限定するものではないが、置換されていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキン、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−Ｎｌ（−Ｃ −Ｒ（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたは「５−員または６−員のへテロ芳香族環」に対して定義したような５−員または６−員のへテロ芳香族環である）、−Ｎ［ｌ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは、低級アルキル、トリフルオロメチルまたは「５−員または６−員のへテロ芳香族環」に対して定義したような５−員または６−員のへテロ芳香族環である）または−Ｎ−（Ｓｏ□ Ｒ）２（式中、Ｒは、低級アルキル、トリフルオロメチルまたは「５−員または６−員のへテロ芳香族環」に対して定義したような５−員または６−員のへテロ芳香族環である）によって置換されている２−１３−または４−ピリジニル、２ −１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリル、２−１４−または５−チアゾリルを包含する。

「８−員、９−員または１〇−員のへテロ芳香族の二環式環」なる用語は、限定するものではないが、置換されていないかまたはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、低級アルコキン、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＩＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたは［５−員または６−員のへテロ芳香族環」に対して定義したような５ −員または６−員のへテロ芳香族環である）、−ＮＨ−３Ｏ２ＲＣ式中、Ｒは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは「５−員または６−員のへテロ芳香族環」に対して定義したような５−員または６−員のへテロ芳香族環である）または〜Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２　（式中、Ｒは低級アルキル、トリフルオロメチルまたは「５−員または６−員のへテロ芳香族環Ｊに対して定義したような５−員または６−員のヘテロ芳香族環である）によって置換されている２−１３−１４−１５ −１６−または７−インドリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ（ｂ）チェニル、２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、■−１３−１，４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、２−１３ −１４−１５−１６−または７−（］、、８）ナフチリジニルを包含する。

「低級アルコキン」および「チオアルコキン」は、「低級アルキル」について上述したような１〜６個の炭素原子のＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。

「低級アフルオキシ」は、「低級アルキル」について上述したような１〜６個の炭素原子の−ｏ−ｃ−アルキルである。

「ハロゲン」は、弗素、塩素、臭素または沃素である。

「アルカリ金属」は、周期表のＩＡ族の金属でありそして例えばリチウム、ナトリウム、カリウムなどを包含する。

「アルカリ土類金属」は、周期表のＩＡ族の金属でありそして例えばカルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウムなどを包含する。

「貴金属」は、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムなどである。

式Ｉ、ＶＩおよびＸの化合物における点線は単一結合または二重結合を意味する。

式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩は、非毒性の無機酸、例えば塩酸、硝酸、燐酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜燐酸から誘導された塩、ならびに非毒性の有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオイック酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導された塩を包含する。すなわち、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸酸、酸性硫酸塩、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、−水素燐酸塩、二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安慝香酸塩、メチル安艷香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また、アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩などおよびグルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩も企図される〔例えば、Ｂｅｒｇｅ、Ｓ、Ｍ、等、”Ｐｈａｒｍａｅｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ−１Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ、　Ｖｏｌ、　６６、　１〜１９頁（１９７７）参照〕。

この塩基性化合物の酸付加塩は、通常のやり方で、遊離塩基形態を、塩を生成するのに十分な量の所望の酸と接触させることにより製造される。遊離塩基形態は、通常のやり方で塩形態を塩基と接触させそして遊離塩基を単離することにより製造される。遊離塩基形態は、そのそれぞれの塩形態とは極性溶剤中の溶解度のようなある物理的性質において若干相違しているけれども、他の点においては、本発明の目的に対して塩は塩基と同等である。

本発明の化合物のあるものは、非溶媒和形態ならびに水和形態を包含する溶媒和形態で存在することができる。

一般に、水和形態を包含する溶媒和形態は非溶媒和形態と同等でありそして本発明の範囲に包含するように企図される。

」二連した式■の好ましい化合物は、Ｚが）ｃ　−Ａ　ｒ　２である化合物である。

上述した式Ｉの他の好ましい化合物は、Ｚが式Ｉのより好ましい化合物は、ＮＺが／ＣＡｒ’であり、そしてＡｒ’およびＡｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキル級アルキル、トリフルオロメチル、２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２ −または３−フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリルまたは２−１４−または５−チアゾリルである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、２−１３−または４−ピリジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＦＩ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （ＳＯ２Ｒｈ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３− または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、１にトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−５Ｈ−ｓｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４−または５−ビリミノニル、２− ピラジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＦＩ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ −（ＳＯ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−ピラジニル、２−または３−フラニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＲ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−５ｏ、Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキ／、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−Ｎｆｌ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−Ｎｌｌ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ −（ＳＯ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、１にトロ、−ＮＵ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−Ｎｉｌ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４−または５−イミダゾリル、２− １４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＩＴ−３ｏ、Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４− または５−チアゾリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−Ｎｉｌ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３ＯｚＲ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （ＳＯ２Ｆ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３ −１４−１５−１６−または７−インドリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ（ｂ］チェニル、２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−！ＩＲ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ −（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３ −１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキノ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、１にトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＵ−３ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、２−１３−１４−１５−１６−または７−（１，８）ナフチリジニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキソ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−Ｎ［Ｉ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−５Ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （Ｓ（ｈＲ）ｚ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３ −１４−１５−１６−または７−　（１，８）ナフチリジニルである化合物である。

式■のより好ましいもう一つの化合物は、Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキノ、低級チオアルコキノ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキル］１アミノ、ニトロまたは−ＮＴＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−１３−または４−ピリ／ニル、２−１４−または５− ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリルまたは２−１４−または５−チアゾリルである）からなる群から選択された１〜４個の置換針により置換されたアリール、２−１３−または４−ビリノニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒト０キン、低級ア／ルオキ／、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−’ｌ　Ｈ−Ｓ　Ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または− Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２− １３−または、４−ピリジニル、２−１，１−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ・、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミ、ノ、’１ニトロ、−Ｎｌ（−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−Ｎ　ｌｌ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯＪ）ｚ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアごノ、］１ニトロ、−Ｎｌ’１−Ｃ−４（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＲ−３Ｏ □Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−ピラジニル、２−または３−フラニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−Ｎｌ（−３ｏ、Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ −（ＳＯ２Ｆ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−フラニル、２−または３−チェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、（にトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（、式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３ｏ２１？　（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯｚＲ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ１？　（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （ＳＯ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４− または５−イミダゾリル、２−１４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−１１（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （ＳＯ２Ｒ’ｈ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４ −または５−チアゾリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、１にトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＩＴ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−１４−１５−１６−または７ −インドリル、２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ［ｂ）チェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、−ＮＨ−５Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯｚＲ）ｚ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−１４−１５−１６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チェニル２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、−Ｎｌ（−Ｓｏ２１？　（式中、Ｒは上述した通りである）または−１１−（ＳＯ２Ｒ）ｚ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−１４−１５−１６−１７−または８−キノリニル、１−１３−１４−１５−１６−１７−または８−イソキノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アノルオキ／、アミノ、低級アルキルアミノ、１］ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＦＩＲ−３ＯｚＲ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−１３−１４−１５−１６−１７− または８−イソキノリニル、２−５３−１４−１５−１６−または７−（１，８）ナフチリシニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−Ｎ　Ｈ−３０２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３− １４−１５−１６−または７−　（１，８）ナフチリジニルである化合物である。

式Ｉのもっとも好ましい化合物は、ｎが２または３であり、そして＾ｒｌおよび＾ｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキル級アルキル、トリフルオロメチル、２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２ −または３−フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリルまたは２−１４−または５−チアゾリルである）からなる群から選択され１〜４個の置換針により置換されたアリール、２−１３−または４−ピリジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルギルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−１？　（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＦＩ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または− Ｎ−（ＳＯ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−または４−ピリジニル、２−１．４−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アノルすギン、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−Ｎ）ｌ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−Ｎｕ−５ｏ２−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ□ Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４−または５ −ピリミジニル、２−または３−チェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−５ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されｔ：２−または３−チェニル１．４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキノ、ヒドロキ、／、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−’１８−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−５Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは卜述した通りである）、または− Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された４−または５−チアゾリル、２−または３−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、＋にトロ、−Ｎｌｌ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３ＯｚＲ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒｈ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−インドリル、２−１３−または４−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−Ｎｉｌ−Ｃ−＋１　（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または− Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−または４−キノリニル、１−１３−または４−イソキノリニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、１にトロ、−ＮＵ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−Ｎｌ’ｌ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−１３−または４−イソキノリニルである化合物である。

式Ｉのもっとも好ましいもう一つの化合物は、ｎが２または３であり、そしてＡｒ’およびＡｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロまたは−Ｎｔ！−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３− フラニル、２−または３−チェニル、２−１４−または５−イミダゾリルまたは２−１４−または５−チアゾリルである）からなる群がら選択された１〜４個の置換置により置換されたアリール、２−１３−または４−ビリンニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、−Ｎｉｌ−８Ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒｈ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−または４−ピリジニル、２−１４−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ／、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、〇ニトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１４−または５−ピリミジニル、２ −または３−チェニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、−ＮＨ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯＪ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−チェニル、４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、−Ｎｌ’ｌづ０２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（Ｓｏ２１？）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された４−または５−チアゾリル、２−または３−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＦＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＩＩＨ−３Ｏ，Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ −（Ｓｏ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−インドリル、２−１３−または４−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＦＩ−３ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （ＳＯＪ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３−または４−キノリニル、１−１３−または４−イソキノリニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、 −）ＤＩ−３Ｏ□Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ□Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−１３−または４− イソキノリニルであろう特に好ましい化合物は、次の通りである。

３−　（４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ビリジニル）− １−ブチニル〕キノリン、４−　Ｃ４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｆ（）−ピリジニル）−１−ブチニル〕イソキノリン、３−［４−（３，６ −シヒドロー４−（２−チェニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニルコピリジン、３−（４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニルコピリジン、３＜５−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリンニル）−１−ペンチニル〕キノリン、３−（５−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ビリジニル）−１−ペンチニルコピリジン、３−　（５−［３，６−シヒドロー４−（２−チェニル）−１（２Ｈ） −ピリジニル）−１−ペンチニルコピリジン、１、２．３．６−チトラヒドロー１−［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチニル〕−４−フェニルピリジン、１、２．３．６−チトラヒドロー１−　［４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニルピリジン、１、２．３．６−チトラヒドロー１−　Ｃ４ −（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチニル〕−４−フェニルピリジン、４−［４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル］ピリジン、６−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕　−３−ピリジンアミン、４−〔４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリノニル）−１ −ブチニル〕ベンゼンアミン、５−　Ｃ４−（３，６−７ヒドロー４−フェニル −１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−２−ピリジンアミン、Ｎ−（６−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリンニル〕アセトアミド、Ｎ−（６−Ｃ，４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリノニル］−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ −Ｃ４−［４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリンニル） −１−ブチニル〕フェニル〕アセトアミド、Ｎ−［５−Ｃ４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２＋（）−ピリノニル）−１−ブチニル〕−２−ピリノニル］アセトアミド、６−（４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル）−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン、４−　（４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ビリジニル）− １−ブチニル）−Ｎ−メチルベンセンアミン、５−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル）−Ｎ−メチル−２−ピリノンアミン、６−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル］−Ｎ−プロピルー３−ピリジンアミン、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−［６−（４−（３，６−７ヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル］　−３−ピリジニルコメタンスルホンアミド、Ｎ−［６−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリンニル）−１−ブチニル〕−３−ピリノニル〕メタンスルホンアミド、３−　［５−Ｃ３，６−ンヒドロー４−（２−チェニル）＝１（２Ｈ）−ピリジニル〕−１−ペンチニル〕キノリン、５−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕　−２−チアゾールアミン、３−（４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−ＩＨ−インドール、および４−　［４−［３，６−シヒドロー４−（２−チェニル）−１、（２Ｈ）−ピリノニル〕−１−ブチニル〕ビリノン、またはこれらの化合物の医薬的に許容し得る酸付加塩。

式■の化合物は、価値あるドパミン作用剤である。使用した試験は、式■の化合物がドパミン作用活性を有することを示す。すなわち、式■の化合物について、Ｊ、ＲＭｃＬｅａｎ等（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｅｈａｖｉｏｒ。

Ｖｏｌｕｍｅ　８．９７−９９頁（１９７８））により記載されている検査によって、マウスにおける運動活性を阻害する能カニおよびり、　ＧｒｉｇｏｒｉａｄｉｓおよびＰ、　Ｓｅｅ＋ｓａｎ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕ−ｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌｕｍｅ　４４．１９２５−１９３５　（１９８５））により記載されている受容体検査における〔３■〕　−スピロベリドール結合を阻害する能カニおよびＪ、Ｒ，Ｗａｉｔｅｒｓおよびれているプロトコールによって、ラットにおけるドパミン合成を阻害する能力を試験した。上記試験方法を、参照のために本明細書中に引用する。表中のデータは、式Ｉの代表的な化合物のドパミン作用活性を示す。

また、本発明は、式Ｉ〔式中、ｎは、２．３または４の整数てあり、Ａｒ’および＾ｒ２は、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキン、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、−ＮＨ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはＮＳＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のへテロ芳香族環である）　、−ＮＨ−３ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （ＳＯ２Ｆ）。

（式中Ｒは上述した通りである）からなる群から選択された１〜４個の置換針により置換されたアリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２＠以上の異種原子を有する５−員または６−員のへテロ芳香族環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキン、ヒドロキシ、低級ア／ルオキ／、アミノ、低級アルキルアミノ、！ｊニトロ、−ＮＩＩ−Ｃ−Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＵ−ＳＣｈＲ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）ｚ　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されたＮＳＳおよび０から選択された１−個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のへテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種呼子を有する８−員、９−員または１〇−員のへテロ芳香族の二環式環、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、−ＮＨ−３ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｆ）２　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されたＮ、Ｓおよび０から選択された１個または２個以上の異種原子を有する８ −員、９−員または１〇−員のヘテロ芳香族二環式環である〕の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を製造する方法を提供するものであり、そして該製造方法は、次の工程からなる。

（ａ）　例えばトリエチルアミンなどのような酸掃去剤の存在下に、そして触媒的に有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（〔（八ｒ３）ｉＰ）２Ｐｄｃ１２）　、ビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ｎ）アセテート（〔（＾ｒ３）３Ｐ）２Ｐｄ（Ｏ□ＣＣＨ３）ｚ）またはトリアリールホスフィンパラジウム（ｎ）アセテート（（＾ｒｓ）３Ｐ／Ｐｄ（０２ＣＣＨ３）ｚ）　（式中、Ａｒ３はフェニルまたは低級アルキルにより置換されたフェニルである）および沃化第一銅（ＣｕＩ）の存在下に、例えばジクロロメタンなどのような溶剤中で、式■ ＾ｒ’−Ｘ　Ｕ（式中、ＸはＣＩ、　ＯｒまたはＩでありモして＾ｒｌは上述した通りである）の化合物を弐■ ＦＩＣ＝Ｃ−（ＣＪ）。−〇Ｈ■ （式中、ｎは２．３または４の整数である）の化合物と反応させて式■ Ａｒ’−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）＋＋−ＯＨｒｖ（式中、Ａｒ１およびｎは上述した通りである）の化合物を得る。好ましくは、反応は、トリエチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｎ）タロライドおよび沃化第一銅の存在下に、ジクロロメタン中で実施される。

（ｂ）　例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのような酸掃去剤の存在下に、例えばジクロロメタンなどのような溶剤中で、式■のアルコールをアルキル−またはアリール−スルホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロライドなどと反応させて式％式％（式中、Ｌａは、アルキル−またはアリールースルホニルオキシでありそしてＡｒ’およびｎは上述した通りである）の化合物を得る。好ましくは、反応は、トリエチルアミンの存在下に、ジクロロメタン中でメタンスルホニルクロライドを使用して実施される。または、このようにする代りに、式■のアルコールを、例えばテトラブロモメタンなどのようなテトラハロメタンと組み合わせた例えばトリフェニルホスフィンなどのようなトリアリールホスフィンと反応させて式ｖｂＡｒ’−Ｃ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌｂ　Ｖ　ｂ（式中、Ｌｂはハロゲン原子でありそしてＡｒ’およびｎは上述した通りである）の化合物を得ることができる。

好ましくは、反応は、トリフェニルホスフィンおよびテトラブロモメタンを使用して実施される。

（Ｃ）　例えば重炭酸ナトリウムなどのような塩基の存在下に、例えばジメチルホルムアミドなどのような溶剤中で、式Ｖａまたはｖｂの化合物を式■（式中、Ｚは上述した通りである）の化合物と反応させて上記式Ｉの化合物を得る。好ましくは、反応は、重炭酸ナトリウムの存在下ジメチルホルムアミド中で実施される。

本発明は、また、上記式Ｉの化合物を製造するもう一つの方法を提供する。該製造方法は、次の工程からなる。

（ａ）　例えばトリエチルアミンなどのような酸掃去剤の存在下に、そして触媒的に有効な量のビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（（（Ａｒ３）３Ｐ）ｚＰｄｃ１２）　、ビス（トリアリールホスフィン）パラジウム（ｎ）アセテート（〔（Ａｒ３）３Ｐ）　２Ｐｄ（０２ＣＣＨ３）２）またはトリアリールホスフィンパラジウム（ｎ）アセテート（（Ａｒ３）３Ｐ／Ｐｄ（０２ＣＣＨ３）ｚ）　（式中、Ａｒ３はフェニルまたは低級アルキルにより置換されたフェニルである）および沃化第一銅（ＣｕＩ）の存在下に、例えばジクロロメタンなどのような溶剤中で、式■ Ａｒ’−Ｘ　ＩＩ（式中、Ｘ　ｔｉｃｌ、　Ｂｒまたは夏でありモして＾ｒｌは上述した通りである）の化合物を式■ ｔｌｃ＝ｃ−３ｉＭｅ３　■ の化合物と反応させて式■ ＾ｒ’　−Ｃ＝Ｃ−３ｉＭｅ３　■ （式中、Ａｒ’は上述した通りである）の化合物を得る。好ましくは、反応は、トリエチルアミンおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび沃化第一銅の存在下に例えばジクロロメタンなどのような溶剤中で実施される。

（ｂ）　例えば水酸化カリウムなどのような塩基および例えばエタノールなどのようなアルコールを使用してトリメチルシリル基を除去して、式■ ＾ｒ’−Ｃ＝Ｃ）ｌ　ＩＸ（式中、Ａｒ’は上述した通りである）の化合物を得る。

好ましくは、反応は、水酸化カリウムの存在下にエタノール中で実施される。

（ｃ）　式■の化合物を、約Ｏ℃の温度で例えばｎ−ブチルリチウムなどのような有機リチウム化合物とおよび例えばテトラヒドロフラン：ヘキサメチル燐酸トリアミドの混合物などのような溶剤中で式Ｘ（式中、ｘｌは、Ｃｌ５Ｂｒまたは■でありモしてｎおよびＺは上述した通りである）の化合物と反応させて、式Ｉの化合物を得る。好ましくは、反応は、テトラヒドロフランおよびヘキサメチル燐酸トリアミドの混合物中でｎ−ブチルリチウムを使用して実施される。

好ましくは、式１ａ（式中、ｎｉ？２．３または４の整数でありモして＾ｒ　ｌ　８は、ニトロにより置換されたアリールまたはニトロにより置換された２−１３−または４−ピリジニルである）の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩は、式Ｈの化合物および式■の化合物から式■の化合物を製造するために使用した方法を使用して、式１１ａＡｒ”−Ｘ　Ｕ　ａ（式中、＾ｒＩａおよびＸは上述した通りである）の化合物を式■ （式中、ｎは上述した通りである）の化合物と反応させて式Ｉａの化合物を得ることにより製造される。

好ましくは、式Ｉｂ（式中、ｎは２．３または４の整数でありそしてＡｒＩ＋）は、アミノにより置換されたアリールまたはアミノにより置換された２−１３−または４−ピリジニルである）の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩は、式１ａの化合物を、約り℃〜溶剤の還流温度で、例えばエタノールなどのような溶剤中で、例えば白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムなどのような触媒の存在下に水素とまたは例えば塩酸などのような酸の存在下に鉄と反応させて式Ｉｂの化合物を得ることにより製造される。好ましくは、反応は、約８０℃の温度でエタノール中で鉄および塩酸を使用して実施される。

好ましくは、式Ｉｃ〔式中、ｎは２．３または４の整数でありモしてＡｒ　ｌ　Ｃは、−ＮＦＩ−Ｃ −Ｒ（式中、Ｒは、アリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６ −員のへテロ芳香族環である）　、−ＮＨ−３Ｏ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）、　（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されたアリール、または（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ− （ＳＯ２Ｒ）　！（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−１３ −または４−ピリジニルである〕の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩は、約り℃〜溶剤の還流温度でそして例えばジクロロメタンなどのような溶剤中で、例えばトリエチルアミンなどのような塩基および場合によっては触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンの存在下に、式Ｉｂの化合物を式Ｘ■ Ｒ’−Ｘ　Ｘｍ述した通りである）の化合物と反応させて式Ｉｃの化合物を得ることにより製造される。好ましくは、反応は、約室温で、触媒量のＮ、Ｎ−ツメチルアミノピリジンを含有するジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下に実施される。式Ｉｃの化合物のＡｒＩｃにおける置換基がＲ−３ｏ２ＮＨ−である場合は、それは、約−７８℃で例えばジクロロメタンなどのような溶剤中で例えばトリエチルアミンなどのような塩基の存在下に、式Ｉｂの化合物を式ＩＶ（Ｒ−３Ｏ２）２０　Ｘ　ＩＶの化合物と反応させて式Ｉｃの化合物を得ることによって製造される。好ましくは、反応は、約−７８℃でジクロロメタン中でトリエチルアミンの存在下で実施される。

好ましくは、式Ｉｄ（式中、ｎは２．３または４の整数でありそしてＡｒ　ｌ　ｄは、低級アルキルアミノにより置換されたアリールまたは低級アルキルアミノにより置換された２ −１３−または４−ピリジニルである）の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩は、約り℃〜約室温で例えばジクロロエタン、ジクロロメタンなどのような溶剤中で、金属水素化物、例えばノアノ硼水素化ナトリウム、トリアセトキノ硼水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの存在下にそして場合によっては例えば酢酸などのような酸の存在下に、式１ｂの化合物を式ＸＶ（式中Ｒ２は低級アルキルである）の化合物と反応させることにより製造される。好ましくは、反応は、はぼ室温でジクロロエタン中で酢酸の存在下にトリアセトキン硼水素ナトリウムを使用して実施される。このようにする代りに、式Ｉｄの化合物の、４ｒｌｄにおける置換基がメチルアミノである場合においては、それは、例えばテトラヒドロフランなどのような溶剤中で式Ｉｂの化合物を酢酸無水物およびギ酸の混合物と反応させそして次に例えば水素化アルミニウムリチウムなどのような金属水素化物試薬と反応させて式Ｉｄの化合物を得ることによっても製造される。

式Ｘの化合物は、例えばトリエチルアミンなどのような酸掃去剤の存在下に例えばジクロロメタンなどのような溶剤中で式■の化合物および式■ Ｘ’−（ＣＬ）ｎ−Ｘ’　Ｘ［（式中、ｘＩおよびｎは上述した通りである）の化合物から製造される。好ましくは、反応は、トリエチルアミンの存在下にジクロロメタン中で実施される。

式店の化合物は、式Ｖａまたはｖｂおよび■の化合物から式■の化合物を製造するために使用した方法を使用して、式Ｘ■ の化合物と式ＸＶＩＨＣ＝Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌ　Ｘ　ＶＩ（式中、Ｌはハロゲン原子またはアルキル−またはアリールスルホニルオキシでありモしてｎは上述した通りである）の化合物とから製造される。

式ＸＶＩの化合物は、式■の化合物から式Ｖａおよびｖｂの化合物を製造するために使用した方法を使用して、式■の化合物から製造される。

式■、ＩＩａ、Ｉｆｆ、■、■、■、ｘｍ、ＸＩＶ、ＸＶおよびＸ■の化合物は、既知であるかまたは当該技術において知られている方法によって製造することができる。

本発明の化合物は、広範囲の種々な経口および非経口投与形態で製剤しそして投与することができる。当業者に明らかであるように、次の投与形態は、活性成分として、式１の化合物または式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩を含有することができる。

本発明の化合物から医薬組成物を製造するに際して、医薬的に許容し得る担体は固体または液体であることができる。固体の形態の製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カンニー、四則および分散性顆粒を包含する。固体の担体は、稀釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠崩壊剤または封入物質としても作用し得る１種または２種以上の物質であることができる。

粉末の場合は、担体は、微細な固体であって、微細な活性成分と混合される。

錠剤の場合は、活性成分を適当な割合で必要な結合性を有する担体と混合しそして所望の形状および大きさに圧縮する。

粉末および錠剤は、好ましくは、活性化合物的５％または１０％〜約７０％を含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココアバターなどである。「製剤」なる用語は、活性成分が、他の担体なしにまたは他の担体とともに、一つの担体によって囲まれ、該担体が活性成分と一緒になっているカプセルを与える担体としての封入物質と活性化合物の処方物を包含するよう企図するものである。同様に、カシェ−およびロゼンジが包含される。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェ−およびロゼンジは、経口投与に適した固体の投与形態として使用することができる。

四則の製造に際しては、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセライドの混合物またはココアバターをはじめにとかしそして活性成分を、例えば撹拌によってその中に均質に分散する。次に溶解した均質の混合物を普通の太きさの型に注入し、冷却することにより固化させる。

液体の形態の製剤は、溶液、讐濁液および乳濁液、例えば水溶液または水−プロピレングリコール溶液を包含する。非経口的注射に際しては、液状製剤を水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として処方することがてきる。

経口的使用に適した水溶液は、活性成分を水に溶解しそして必要に応じて適当な着色剤、風味剤、安定剤および濃化剤を加えることにより製造することができる。

経口的使用に適した水性墾濁液は、粘稠物質、例えば天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキノメチルセルロースおよび他の公知の懸濁剤と一緒に、微細な活性成分を水中に分散することによって製造することができる。

また、使用直前に経口投与用の液状形態の製剤に変換すべく企図された固体形態の製剤もまた本発明に包含される。このような液体の形態は、溶液、懸濁液および乳濁液を包含する。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色剤、風味料、安定剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤などを含有することができる。

医薬製剤は、単位投与形態にあることが好ましい。このような形態においては、製剤は、適当な量の活性成分を含有する単位投与形帖に細分される。これらの態位投与形管は、包装された錠剤、カプセルおよびバイアルまたはアンプル中の粉末のような不連続の量の製剤を含有する包装された製剤になし得る。また、単位投与形態は、カプセル、錠剤またはロゼンジそれ自体であってもよく、また、それは包装された形態のこれらの何れかの適当な数であってもよい。

単位投与製剤中の活性成分の量は、特定の適用および活性成分の力価によって、１１９〜１０００ｍｇ、好ましくはＩＬ９〜１００ｍ９に変化または調節することができる。所望により組成物は、また他の相容性の治療剤を含有することができる。

抗精神病剤として治療上使用する場合、本発明の医薬治療方法において使用される化合物は、１日につきＩＪｌｇ当り約１〜５０１ｇの初期投与量で投与される。１＆ｇ当り約５〜２５すの１日の投与量範囲が好ましい。しかしながら、この投与量は、患者の必要条件、治療する病気の程度および使用される化合物によって変わり得る。特定の状況に対する適当な投与量の決定は、当業者の熟練の範囲内にある。一般に、治療は、化合物の最適の投与量以下の少量の投与量で開始される。その後、投与量は、その情況での最適の効果を達するまで少量ずつ増加される。便宜上、１日当りの全投与量は、必要に応じて、１日中少量ずつ細分しそして投与することができる。

以下の実施例は、さらに、本発明の好ましい化合物およびその製法を説明するものであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例　１３−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕キノリン工程（ａ）：　４−　（３−キノリニル）−３−ブチン− １−オールの製造トリエチルアミン４０肩！およびジクロロメタン７５厘Ｉ中の３−ブロモキノリン（１３，５７寵１．０．１０モル）および３−ブチン−１−オール（９，０＊１．０．１２モル）の溶液を、１５分間乾燥窒素を泡立導入することにより脱ガスしそしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド０、７９　（０，００１モル）および沃化第一銅０．０１３ｇを加える。

フラスコを窒素でフラッシュしそして混合物を５時間加熱還流する。冷却した混合物をジクロロメタンでうすめそして水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し次に濃縮して油状物２７９を得る。この油状物を、ジエチルエーテルと一緒にすりつぶして黄褐色の固体として標記化合物１８２ｇを得た。融点９５７〜９６．７ ℃。

工程（ｂ）：　３−　（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）− ピリジニル）−１−ブチニル〕キノリンの製造工程（ａ）で製造したアルコール（１，９８ｇ、０．０１モル）、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３，５ｇ＋／、　０．０２モル）および触媒量の４− ジメチルアミノピリジンの溶液を、０℃に冷却しそしてメタンスルホニルクロライド（０，８ｍｌ。

０、Ｏｌ、０５モル）を滴加する。溶液を０℃で１８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。残留物を、ジメチルホルムアミド（２０ｉ＋ｊ’）にとりそしてこの溶液に、４−フェニル＝１、２．３．６−チトラヒドロピリジン（２，４１９，０，０１５モル）および重炭酸ナトリウム（３，４９，０，０４モル）を加える。

混合物を、４０℃で５時間加熱しそして溶剤を減圧下で除去する。残留物を、酢酸エチル５０ｍ／と水５０１１７！との間に分配する。水性層を酢酸エチル５（ｂｊ’で抽出しそして合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し次に溶剤を真空下で除去する。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、２％のメタノール／９８％のジクロロメタン）して、水０．４モルを含有する標記化合物を得た。融点９４．３〜９５８℃。

実施例１の操作に従って、次の化合物を製造した。

実施例　２水０．４モルを含有する４　−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕イソキノリン。融点５８〜５９℃。

実施例　３水０．４モルを含有する３−［４−［３，６−シヒドロー４−（２−チェニル） −１（２Ｈ）−ピリジニル〕−１−ブチニル〕ピリジン。融点７７〜７８℃。

実施例　４水０６モルを含有する３−（４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕ピリジン。融点７２〜７３℃。

実施例　５水０３５モルを含有する３−〔４−（３，６−ジヒドロ−４＝フエニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニルコピリジンモノ塩酸塩。融点１６７〜１６８ °ｃ。

実施例５に記載された実施例４の化合物のモノ塩酸塩は、実施例４の化合物から出発して慣用の方法により製造される。

実施例　６水０５モルを含有する３　−（５−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ペンチニル〕キノリン１６モル塩酸塩。融点１９１〜１９２℃。

実施例　７水０２５モルを含有する３−［５−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）〜ピリジニル）−１−ペンチニルコピリジン。融点６３０〜６３５℃。

実施例　８３−　（５−Ｃ３，６−ノヒドロー４−（２−チェニル）−１（２Ｈ）−ビリノニル）−１−ペンチニルコピリジンモノ塩酸塩。融犠ｌ９００〜１９０５°Ｃ０実施例　９１、２．３．６−チトラヒドロー１−［４−（５−ニトロ−２−ピリノニル）− ３−ブチニル〕−４−フェニルピリジ工程（ａ）　：　４−　（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピペリ／ニル）−１−ブチンの製造ジメチルホルムアミド３００ｍ＋’中の３−プチニルトル−ト（２５，０９，０，１１モル）、４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロピリジン（２１，８ｇ、０１１モル）および重炭酸ナトリウム（１０，３ｇ、０．１２モル）の溶液を、８０ ℃で１８時間加熱する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物をジクロロメタン２００ｍｆと水２００ｉ＋１との間に分配する。水性層をジクロロメタン１００ｓｌ！で抽出しそして合した有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）しそして溶剤を真空除去する。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、２５％酢酸エチル／７５％ヘキサン）して、黄色の固体として標記化合物を得た。融点３６．５〜３７５℃。

工程（ｂ　）　：　１．２．３．６−チトラヒドロー１−（４−（５−ニトロ− ２−ピリジニル）−３−ブチニル〕−４−フェニルピリジンの製造トリエチルアミン７９肩ｌおよびアセトニトリル１００ｍ／中の２−ブロモ−５ −二トロピリジン（４，２３９，０，０２モル）および工程（ａ）で製造したアルキンＣ４，Ｏｙ、０．０１９モル）の溶液を、１５分間の乾燥窒素の泡立導入により脱ガスしそしてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロライド０．２７９　（０，０００４モル）および沃化第一銅００７ｇ＜　ｏ、　ｏｏｏ４モル）を加える。フラスコを窒素でフラッシュしそして混合物を室温で６時間撹拌する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物をジクロロメタン１００ｍ＋／と飽和水性重炭酸ナトリウム１００ｍ／との間に分配する。水性層をジクロロメタン５０Ｉ／で抽出しそして合した有機層を水５０ｍｌで洗浄しそして乾燥（硫酸ナトリウム）し次に溶剤を真空下で除去する。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、１％メタノール／９９％ジクロロメタン）して、水０３モルを含有する標記化合物を得た。融点１３３〜１３４℃。

実施例９の操作に従って、次の化合物を製造した。

実施例　１０１、２．３．６−チトラヒドロー１−　（４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニルツー４−フェニルピリジン。融点１４８〜１４９℃。

実施例　１１］、、２．３．６−チトラヒドロー１−　［４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチニル］−４−フェニルピリジン実施例１２水０７モルを含有する４　−（４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニルコピリジン。融点１１２〜１１３℃。

実施例　１３６−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕　−３−ピリジンアミン９５％エタノール３０ｍ１および水ＩＱ＋＋４中の１．２．３．６−チトラヒドロー１−　Ｃ４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−３−ブチニルツー４−フェニルピリジン（実施例９）（２，０９，０，００６モル）、還元鉄（３，１９）および濃塩酸０１０ｍ１の溶液を、はげしい撹拌下で８０℃で３０分間加熱する。

熱溶液を、珪藻土（セライト）を通して濾過しそして濾過ケーキを熱エタノール３００ｍ／で洗浄する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物を、ジクロロメタン５ＱｍＡ’と飽和水性重炭酸ナトリウム５０麿１との間に分配する。水性層をジクロロメタンで抽出しそして合した有機層を水で洗浄しそして乾燥（硫酸ナトリウム）し次に溶剤を真空下で除去する。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、２％メタノール／９８％ジクロロメタン）して水０．３モルを含有する標記化合物を得た。融点１３５．５〜１３７℃。

実施例１３の操作に従って、次の化合物を製造した。

実施例　１４水０２モルを含有する４−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕ベンゼンアミン。融点８８〜８９℃。

実施例　１５５−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−２−ピリジンアミン。融点１８０〜１８１℃。

実施例　１６Ｎ−［６−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル］−３−ピリジニル］アセトアミトジクロロメタン５０Ｋｌ中の６−（４−（３，６−シヒドロー１１−フェニル− １（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ビリノンアミン（実施例１３）（１，５９，０，００５モル）、トリエチルアミン（０７６窟ｌ、０．００５４モル）およびＮ、Ｎ−ツメチルアミノピリジン（触媒量）の溶液を、０℃に冷却しそして塩化アセチル（０，４２ｍ１．０．００６モル）を滴加する。冷却浴を除きそして溶液を室温で１時間撹拌する。

反応を飽和水性重炭酸ナトリウムで停止し、有機層を水で洗浄しそして乾燥（硫酸ナトリウム）し次に溶剤を減圧下で除去する。残留物をクロマトグラフィー処理（シリカゲル、２％メタノール／９８％ジクロロメタン）して、水０３５モルを含有する標記化合物を得た。融点１５８．５〜１５９５℃。

実施例１６の操作に従って、次の化合物を製造した。

実施例　１７Ｎ−（６−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル−３−ピリジニル〕−２−チオフェンカルボキサミド標記化合物は、６−（４−（３，６−シヒドロー４−〕工ニルー１　（２Ｈ）− ピリジニル）−１−ブチニルツー３−ピリジンアミン（実施例１３）および２− チオフェンカルボニルクロライドから製造された。水０．３モルを含有する。融点１８７〜１８８℃。

実施例　ｌ８Ｎ−［４−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２＋−１）−ピリジニル）−１−ブチニル］フェニル］アセトアミド標記化合物は、４−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕ベンゼンアミン（実施例１４）および塩化アセチルから製造された。水０１モルを含有する。融点１７２〜１７３．４℃。

実施例　１９Ｎ−（５−（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−２−ピリジニル〕アセトアミド標記化合物は、５−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−２−ピリジンアミン（実施例１５）および塩化アセチルから製造された。融点１６９〜１７０℃。

実施例　２０６−〔４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル）−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン酢酸無水物０．５０ｍ１（６，８ミリモル）に、窒素下で８８％ギ酸０．３２ｍ１　（８，４ミリモル）を滴加する。無水のテトラヒドロフラン（ＩＴｏ／）を加えそして溶液を５０℃で２時間加熱する。これを冷却した溶液に、テトラヒドロフラン１０■ｌ中の６−　（４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニルツー３−ピリジンアミン（実施例１３）（０，８ｇ、２．６ミリモル）の懸濁液を加えそして溶液を室温で１８時間撹拌する。混合物を真空濃縮しそして残留物を、ジクロロメタンと５％水酸化アンモニウムとの間に分配する。有機層を乾燥しそして真空濃縮する。テトラヒドロフラン１０ｍ１中の残留物を、窒素下で、０℃の乾燥テトラヒドロフラン２０ｍ１中の水素化リチウムアルミニウム０．１４９　（３，９ミリモル）の懸濁液に滴加する。反応混合物を０℃で５時間撹拌する。反応を、１０％塩酸溶液０．５２ｍ１．３０％水酸化ナトリウム溶液０．５２ｍ１および水０．５２＋＋１の連続添加により停止する。得られた混合物を、珪藻±（セライト）を通して濾過し、真空蒸発し次にクロマトグラフィー処理（シリカゲル、１％メタノール／９９％ンクロロメタン）して、水０，５モルを含有する標記化合物を得た。融点１６４．５〜１６５．５℃。

実施例２０の操作に従って、次の化合物を製造した。

実施例　２１水０．３モルを含有する４−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−Ｎ−メチルベンゼンアミン。融点１０６〜１０７℃。

実施例　２２水０，３６モルを含有する５−（４−（３，６−ジヒドロ−４＝フエニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−Ｎ−メチルー２−ピリジンアミン。融点１６９〜１７０°ｃ０実施例　２３６−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル）−Ｎ−プロピル−３−ピリジンアミンジクロロエタン２０ｍ１中のプロピオンアルデヒド（Ｏ１８翼１１２５ミリモル）、６−　［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン（実施例１３）（０，８３９，２，７ミリモル）および氷酢酸（０，１４ｍＡ’、　２．５　ミリモル）の溶液を、窒素下で、トリアセトキシ硼水素化ナトリウム（０，７９９，３，７ミリモル）で処理しそして室温で１８時間撹拌する。反応を、飽和水性重炭酸ナトリウムで停止し、ジクロロメタンでうすめそして有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、次に減圧下で濃縮する。残留物を、クロマトグラフィー処理（シリカゲル、１％メタノール／９９％ジクロロメタン）して、水０．２０モルを含有する標記化合物を得た。融点１３８〜１３９℃。

実施例　２４Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−（６−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニルゴー３−ピリジニル〕メタンスルホンアミドジクロロメタン２０ｍ／中の６−［４−（３，６−シヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン（実施ｆｌｉｌＩ　１３）（０，８９９，２，９ミリモル）、トリエチルアミン（０，６１ｍ／、　４．４ミリモル）およびＮ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン（触媒量）の溶液を、０℃に冷却しそしてメタンスルホニルクロライド（０３０ｍｌ、３５ミリモル）を窒素下で滴加する。冷却浴を除きそして溶液を室温で１８時間撹拌する。

この溶液をジクロロメタンでうすめそして飽和重炭酸ナトリウム水溶液３０ｍ１および水３（ｈｌで洗浄し、そして有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）する。溶剤を減圧下で除去しそして残留物をクロマトグラフィー処理（ノリ力ゲル、１％メタノール／９９％ジクロロメタン）して、白色の固体として標記化合物を得た。

融点１６８〜１６９５°Ｃ０実施例　２５Ｎ−（６−Ｃ４−Ｃ３，６−７ヒドロー４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリンニル）−１−ブチニルツー３−ピリジニル〕メタンスルホンアミド一７８°Ｃのジクロロメタン２０Ｍ１中の６−（４−（３，６−シヒドロー４− フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン（実施例１３）（０，５０ｇ、１６ミリモル）およびトリエチルアミン（０，２５厘１１１８ミリモル）の溶液に、ジクロロメタン１０ｗｌ中のメタンスルホン酸無水物（０，６０ｇ、２．８ミリモル）の溶液を窒素下で滴加する。この溶液を一７８°Ｃで２時間撹拌し、次いて２時間かけて室温に加温する。反応を、水で停止し、有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）しそして溶剤を減圧下で除去する。残留物を、クロマトグラフィー処理（シリカケル、１％メタノール／９９％ンクロロメタン）して、水０３モルを含有する標記化合物を得た。融点１３８〜１３９ ℃。

国際調査報告国際調査報告宇″”″：１′”　（７”°”ｌ　’：：Ｑ’：？””””°”フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　ＡＥＤ　９３６０−４ＣＡＥＦ　９３６０−４Ｃ３１／４７　ＡＡＢ　９３６０−４ＣＣＯ７Ｄ　２１１／７４　９１６５−４Ｃ２７７／２２　９０５１−４Ｃ４０１１０６２１１８８２９−４Ｃ４０９／１４　２１１　８８２９−４Ｃ４１７１０６２１１９０５１−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、ＪＰＩ（７２）発明者　スミス、セアラ・ジエインアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０３．アンアーバー、ベミツジドライブ１４６８（７２）発明者　ワイズ、ロレンス・ディピッドアメリカ合衆国ミシガン州　４８１０５．アンアーバー、バリスター１２４１

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉの化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩。上記式において、ｎは、２、３または４の整数であり、Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６− 員のヘテロ芳香族環である）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中Ｒは上述した通りである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のヘテロ芳香族環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する８−員、９−員または１０−員のヘテロ芳香族の二環式環、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯＲ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する８−員、９−員または１０−員のヘテロ芳香族二環式環である。
２．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
３．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１記載の化合物。
４．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＡｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−、３ −または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾリルである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、２−、３−または４−ピリジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−ピラジニル、２−または３−フラニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−チアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−インキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−（１．８）ナフチリジニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−または７−（１，８）ナフチリジニルである、請求項２記載の化合物。
５．▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてＡｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−、３ −または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾリルである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、２−、３−または４−ピリジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｈ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−ピラジニル、２−または３−フラニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−イミダゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−チアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ〔ｂ〕チエニル２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−インキノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−または７−（１，８）ナフチリジニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−、４−、５−、６−または７−（１．８）−ナフチリジニルである、請求項３記載の化合物。
６．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であり、ｎが２または３であり、そしてＡｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−、３ −または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾリルである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、２−、３−または４−ピリジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−チエニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−ル（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−チエニル、４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された４−または５−チアゾリル、２−または３−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−インドリル、２−、３−または４−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−または４−キノリニル、１−、３−または４−インキノリニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−、３−または４−イキソノリニルである請求項４記載の化合物。
７．Ｚが▲数式、化学式、表等があります▼であり、そしてｎが２または３であり、そしてＡｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロまたは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチル、２−、３ −または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−または３−フラニル、２−または３−チエニル、２−、４−または５−イミダゾリルまたは２−、４−または５−チアゾリルである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、２−、３−または４−ピリジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−チエニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−チエニル、４−または５−チアゾリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された４−または５−チアゾリル、２−または３−インドリル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−または３−インドリル、２−、３−または４−キノリニル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された２−、３−または４−キノリニル、１−、３−または４−イソキノリニル、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります ▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換された１−、３−または４−インキノリニルである請求項５記載の化合物。
８．３−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル） −１−ブチニル〕キノリン、４−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕イソキノリン、３−〔４−（３，６− ジヒドロ−４−（２−チエニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕ピリジン、３−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕ピリジン、３−〔５−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ペンチニル〕キノリン、３−〔５−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ペンチニル〕ピリジン、３ −〔５−〔３，６−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ペンチニル〕ピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）− ３−ブチニル〕−４−フェニルピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔４−（４−ニトロフェニル）−３−ブチニル〕−４−フェニルピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−〔４−（５−ニトロ−２−ピリジニル）− ３−ブチニル〕−４−フェニルピリジン、４−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕ピリジン、６−〔４−（３．６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジンアミン、４−〔４−（３．６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕ベンゼンアミン、５−〔４−（３．６−ジヒドロ−４−フェニル− １（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−２−ピリジンアミン、Ｎ−〔６−〔４−（３．６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジニル〕アセトアミド、Ｎ−〔６−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジニル〕−２−チオフェンカルボキサミド、Ｎ− 〔４−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）− １−ブチニル〕フェニル〕アセトアミド、Ｎ−〔５−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−２−ピリジニル〕アセトアミド、６−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−Ｎ−メチル−３−ピリジンアミン、４−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−Ｎ−メチルベンゼンアミン、５−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−Ｎ−メチル−２−ピリジンアミン、６−〔４−（３．６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−Ｎ−プロピル−３−ピリジンアミン、Ｎ−（メチルスルホニル）−Ｎ−〔６−〔４−（３．６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジニル〕メタンスルホンアミド、Ｎ−〔６−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１−ブチニル〕−３−ピリジニル〕メタンスルホンアミド、３−〔５−〔３，６−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕−１−ペンチニル〕キノリン、５−〔４−（３，６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−２−チアゾールアミン、３−〔４−（３．６−ジヒドロ−４−フェニル−１（２Ｈ）−ピリジニル）−１ −ブチニル〕−１Ｈ−インドール、および４−〔４−〔３．６−ジヒドロ−４−（２−チエニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕−１−ブチニル〕ピリジン、からなる群から選択された、請求項１記載の化合物。
９．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる精神病、うつ病、高血圧、乳汁漏出症、無月経、月経性疾病、性機能不全、パーキンソン病またはハンティングトン舞踏病の治療法。
１０．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなる精神分裂病の治療法。
１１．単位投与形態の請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を宿主に投与することからなるうつ病の治療法。
１２．医薬的に許容し得る賦形剤、稀釈剤または担体と混合された請求項１記載の化合物の治療的に有効な量を含有するドパミン作用剤、抗精神病剤、抗高血圧剤または抗うつ病剤として投与するのに適した医薬組成物。
１３．（ａ）酸掃去剤および触媒の存在下に溶剤中で式ＩＩＡｒ１−Ｘ　ＩＩ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＡｒ１は後述する通りである）の化合物を式ＩＩＩＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ　ＩＩＩ（式中、ｎは２、３または４の整数である）の化合物と反応させて式ＩＶＡｒ１−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ　ＩＶ（式中、Ａｒ１およびｎは上述した通りである）の化合物を得、（ｂ）溶剤中でそして酸掃去剤の存在下で、式ＩＶのアルコールをアルキル−またはアリール−スルホニルハライドと反応させて式ＶａＡｒ１−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌａ　Ｖａ（式中、Ｌａは、アルキル−またはアリール−スルホニルオキシでありそしてＡｒ１およびｎは上述した通りである）の化合物を得、またはこのようにする代りに、式ＩＶのアルコールを、テトラハロメタンと組み合わされたトリアリールホスフィンと反応させて式ＶｂＡｒ１−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−Ｌｂ　Ｖｂ（式中、Ｌｂはハロゲン原子でありそしてＡｒ１は上述した通りである）の化合物を得、（ｃ）塩基の存在下に溶剤中で式ＶａまたはＶｂの化合物を式ＶＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ＶＩ〔式中、Ｚは後述する通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、そして必要に応じて式Ｉの化合物を慣用の手段により相当する医薬的に許容し得る酸付加塩に変換し、そして必要な場合は、相当する医薬的に許容し得る酸付加塩を慣用の手段により式Ｉの化合物に変換することからなる、式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ｎは、２、３または４の整数であり、Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６− 員のヘテロ芳香族環である）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中Ｒは上述した通りである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のヘテロ芳香族環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されたＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５ −員または６−員のヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する８−員、９−員または１０−員のヘテロ芳香族の二環式環、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されたＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する８ −員、９−員または１０−員のヘテロ芳香族二環式環である〕の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。
１４．（ａ）酸掃去剤および触媒の存在下に溶剤中で、式ＩＩＡｒ１−Ｘ　ＩＩ（式中、ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩでありそしてＡｒ１は後述する通りである）の化合物を式ＶＩＩＨＣ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３　ＶＩＩの化合物と反応させて式ＶＩＩＩＡｒ１−Ｃ≡Ｃ−ＳｉＭｅ３　ＶＩＩＩ（式中、Ａｒ１は上述した通りである）の化合物を得、（ｂ）塩基およびアルコールを使用してトリメチルシリル基を除去して式ＩＸＡｒ１−Ｃ≡ＣＨ　ＩＸ（式中、Ａｒ１は上述した通りである）の化合物を得、（ｃ）溶剤中で、式ＩＸの化合物を、有機リチウム化合物とそして式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩでありそしてｎおよびＺは後述する通りである）の化合物と反応させて式Ｉの化合物を得、そして必要に応じて式Ｉの化合物を慣用の手段により相当する医薬的に許容し得る酸付加塩に変換し、そして必要な場合は、相当する医薬的に許容し得る酸付加塩を慣用の手段により式Ｉの化合物に変換することからなる、式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ〔式中、ｎは、２、３または４の整数であり、Ｚは、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、アリール、低級アルキル、低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒはアリール、低級アルキル、トリフルオロメチルまたはＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６− 員のヘテロ芳香族環である）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中Ｒは上述した通りである）からなる群から選択された１〜４個の置換分により置換されたアリール、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５−員または６−員のヘテロ芳香族環、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されたＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する５ −員または６−員のヘテロ芳香族環、Ｎ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する８−員、９−員または１０−員のヘテロ芳香族の二環式環、またはハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アシルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ニトロ、▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）、−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ（式中、Ｒは上述した通りである）または−Ｎ−（ＳＯ２Ｒ）２（式中、Ｒは上述した通りである）により置換されているＮ、ＳおよびＯから選択された１個または２個以上の異種原子を有する８−員、９−員または１０−員のヘテロ芳香族二環式環である〕の化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩を製造する方法。