JP3033076B2 - カンナビノイド受容体への親和性を有するインドール誘導体 - Google Patents

カンナビノイド受容体への親和性を有するインドール誘導体

Info

Publication number
JP3033076B2
JP3033076B2 JP8524540A JP52454096A JP3033076B2 JP 3033076 B2 JP3033076 B2 JP 3033076B2 JP 8524540 A JP8524540 A JP 8524540A JP 52454096 A JP52454096 A JP 52454096A JP 3033076 B2 JP3033076 B2 JP 3033076B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
methyl
indole
acid
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP8524540A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH10508870A (ja
Inventor
ガラン，ミシエル
ガロー，イブ
ゲ，ダニエル
ラベル，マルク
プラシツト，プテイブーン
Original Assignee
メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メルク フロスト カナダ アンド カンパニー filed Critical メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
Publication of JPH10508870A publication Critical patent/JPH10508870A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3033076B2 publication Critical patent/JP3033076B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 「カンナビノイド」もしくは「大麻様（cannabimimet
ic）化合物」という語は、植物のCannabis Sativaのも
のに類似の生理作用を有する化合物、またはカンナビノ
イド受容体CB1またはCB2への親和性を有する化合物を意
味する。L.Matsuda,S.J.Lolait,M.J.Brownstein,A.C.Yo
ung及びT.I.Bonner,“Structure of ａ cannabinoid
receptor and functional expression of the
cloned DNA,"Natrue 346,pp.561−564,1990;S.Munro,
K.L.Thomas及びM.Abu−Shaar,“Molecular characteri
zation of the peripheral receptor of cannabi
noids,"Nature 1993,pp.61−65,1993を参照されたい。
上記のような化合物の例に、Δ９−THCとその類似体
（R.K.Razdan,“Structure activity relationship
in the cannabinoids,"Pharmacol.Rev.38,pp.75−14
9,1986）、WIN−55212−２とその類似体（T.E.D'Ambra,
K.G.Estep,M.R.Bell,M.A.Eissenstat,K.A.Josef,S.J.Wa
rd,D.A.Haycock,E.R.Baizman,F.M.Casiano,N.C.Beglin,
S.M.Chippari,J.D.Grego,R.K.Kullnig及びG.T.Daley,
“Conformationally restrained analogues of Pra
vadoline:Nanomolar potent,enantioselective,aminoa
lkylindole agonist of the cannabinoid recepto
r,"J.Med.Chem.35,pp.124−135,1992;M.R.Bell,T.E.D'A
mbra,V.Kumar,M.A.Eissenstat,J.L.Hermann,J.R.Wetze
l,D.Rosi,R.E.Philion,S.J.Daum,D.J.Hlasta,R.K.Kulln
ig,J.H.Ackerman,D.R.Haubrich,D.A.Luttinger,E.R.Bai
zman,M.S.Miller及びS.J.Ward,“Antinociceptiveamino
alkylindoles,"J.Med.Chem.34,pp.1099−1100,1991）、
CP−55940とその類似体（M.R.Johnson及びL.S.Melvin,
“Thediscovery of non−classical cannabinoid a
nalgetics,"R.Mechoulam編“Cannabinoids astherapeu
tic agents,"pp.121−145,CRC Press,Boca Raton,F
L,1986）、SR141716Aとその類似体（F.Barth,P.Casella
s,C.Congy,S.Martinez及びM.Rinaldiのフランス特許出
願公開第2692575号（1992）“Nouveaux derives du
pyrazole,procede pour leur preparation et com
position pharmaceutiques les contenant";F.Bart
h,M.Heaulme,D.Shire,B.Calandra,C.Congy,S.Martinez,
J.Maruani,G.Neliat,D.Caput,P.Ferrara,P.Soubrie,J.
−C.Breliere,G.LeFur及びM.Rinaldi−Carmona,“SR141
716A,a potent and selective antagonist of th
e brain cannabinoid receptor,"International Ca
nnabis Research Society Conference Abstract,Ju
ly 1994,p.33,L'Estrel,Canada）、及びアナンダミ
ド（anandamide）（W.A.Devane,L.Hanus,A.Breuer,R.G.
Pertwee,L.A.Stevenson,G.Griffin,D.Gibson,A.Mandelb
aum,A.Etinger及びR.Mechoulam,“Isolation and str
ucture of ａ brain constituent that binds t
o the cannabinoid receptor,"Science 258,pp.194
6−1949,1992）とその類似体が有る。アナンダミドは、
その作用部位近傍で合成され、かつCB1受容体に対して
有効かつ選択的であるので、CB1受容体の内在リガンド
と呼称されている。
カンナビノイドの生物活性は精査されている。L.E.Ho
llister,“Health aspects of Cannabis,"Pharmaco
l.Rev.38,pp.1−20,1986を参照されたい。様々な症状に
おけるカンナビノイドの有用性も検討されている。S.Co
hen及びR.C.Stillman編，“The therapeutic potenti
al of marihuana,"Plenum,New York,1976を参照され
たい。
加えて、米国特許第4,973,587号及び同第5,013,837号
（Ward等）には、抗緑内障組成を有する式１ 〔式中 R2は水素、低級アルキル、クロロまたはフルオロであ
り、 R3はフェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、低級
アルコキシメチル、ヒドロキシ、低級アルキル、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ及び
低級アルキルメルカプトの中から選択された１〜３個の
置換基で置換されたフェニル）、メチレンジオキシフェ
ニル、ベンジル、スチリル、低級アルコキシスチリル、
１−もしくは２−ナフチル（または低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロ及びシアノの中から選択された１個ま
たは２個の置換基で置換された１−もしくは２−ナフチ
ル）、（1H−イミダゾル−１−イル）ナフチル、２−
（１−ナフチル）エテニル、１−（1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフチル）、アントリル、フェナントリル、ピレニ
ル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ
［ｂ］フリル、２−もしくは３−ベンゾ［ｂ］チエニ
ル、５−（1H−ベンズイミダゾリル）、または２−、３
−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリルであ
り、 R4は４位、５位、６位もしくは７位で水素、または低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロで
あり、 ＸはＯまたはＳであり、 Alkは、式（CH2）ｎを有し、その際ｎは整数２または３
である低級アルキレンであるか、または低級アルキル基
で置換された前記低級アルキレンであり、 Ｎ＝ＢはN,N−ジ−低級アルキルアミノ、４−モルホリ
ニル、２−低級アルキル−４−モルホリニル、３−低級
アルキルモルホリル、１−ピロリジニル、１−ピペリジ
ニルまたは３−ヒドロキシ−１−ピペリジニルである〕
の化合物が開示されている。
米国特許第5,081,122号（Ward）には、抗緑内障組成
を有する式２ 〔式中 Arは低級アルコキシフェニルまたは１−もしくは２−ナ
フチルであり、 R3は水素または低級アルキルであり、 Alkは２〜４個の炭素原子を有する低級アルキレンであ
る〕の化合物が開示されている。
本発明の化合物はWardの化合物（式１及び２）と、主
にカルボニルをインドールの窒素上に有する点で相違
し、米国特許第5,081,122号の場合はカルボニルは４位
に位置する。
ヨーロッパ特許第０ 444 451号には、鎮痛薬、抗リ
ウマチ薬、抗炎症薬または抗緑内障薬として有用な式３ 〔式中 R2は水素、低級アルキルであり、 R3はフェニル（またはハロゲン、低級アルコキシ、ヒド
ロキシ、低級アルキル、ニトロ、アミノ、低級アルキル
アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、低級アルキルメルカ
プト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホ
ニル及びメチレンジオキシの中から選択された１〜３個
の置換基で置換されたフェニル）、２−もしくは４−ビ
フェニル、または１−もしくは２−ナフチル（または低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル
メルカプト、低級アルキルスルフィニル、低級アルキル
スルホニル及びトリフルオロメチルの中から選択された
１個または２個の置換基で置換された１−もしくは２−
ナフチル）であり、 R4は４位、５位、６位もしくは７位で水素、または低級
アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びハロゲンの
中から選択された１個もしくは２個の置換基であり、 Alkは低級アルキル基を有し得る、２〜４個の炭素原子
を有する低級アルキレンであり、 ｎは０または１であり、 Hetは脂肪族複素環、２−ピペラジニル及び２−インド
リニルである〕の化合物が全般的に開示されている。
本発明の化合物は式３の化合物と、主にカルボニルを
インドールの窒素上に有する点で相違する。
米国特許第3,489,770号には、次の式４ を有する化合物が全般的に開示されている。
この化合物は抗炎症、血圧降下、血糖低下及びCNS活
性を有するとされている。このように定義された属には
属さないが、上記特許にはR2がアリールカルボニル基で
ある様々な種も開示されている。
英国特許第1,374,414号及び米国特許第4,021,431号に
は、次の構造式５ を有する化合物が全般的に開示されている。
この化合物は抗炎症薬として有用である。先の規定の
範囲には入らないが、上記特許にはＡがアリールカルボ
ニル基である様々な種も開示されている。
様々なバツクグラウンド種を開示している参考文献に
は、ヨーロッパ特許出願第105,996号、米国特許第3,50
1,465号、同第3,336,194号及び同第3,161,654号、Beils
tein BRN−448371、447300、493436及び477362、並び
にE.W.Glamkowski,J.Med.Chem.,Vol.16,no.2,pp.176−1
77,1973も有る。
発明の概要 本発明は、カンナビノイド受容体CB2に対して活性を
有するインドールとその製造方法に係わる。
カンナビノイド受容体に対する上記活性ゆえに、本発
明の化合物はIOP（眼圧）を低下させるのに有用であ
る。
発明の詳細な説明 本発明の化合物は、式Ｉ 〔式中 R1はＨ、低級アルキル、アリール、ベンジルまたは低級
フッ素化アルキルであり、 Ｒ２〜４は独立にＨ、低級アルキル、低級フッ素化アル
キル、ハロゲン、NO2、CN、−（CR7 2）ｍ−OR1、−（CR
7 2）ｍ−Ｓ（Ｏ）nR6 2または−（CR7 2）ｍ−R6であり、 R5はＨ、低級アルキル、アリールまたはベンジルであ
り、 R6は低級アルキル、アリール、ベンジルまたはＮ（R5）
２であり、 R7はＨまたは低級アルキルであり、 R8はR7、低級フッ素化アルキル、ハロゲン、OR7または
低級アルキルチオであり、 R9はR7、低級フッ素化アルキル、ハロゲン、OR7または
低級アルキルチオであり、 Q1はＨ、OR7、CHO、CN、CO2R7、Ｃ（Ｏ）SR7、Ｓ（Ｏ）
nR6、HET、または２個のR7基が結合してピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホ
リン環とその第四メチルアンモニウム塩を形成し得るＮ
（R7）２であり、 Q2はR8で一、二または三置換されたフェニル、ナフチ
ル、キノリニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ア
ントラシル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニルもしくは
チエノ［3,2−ｂ］ピリジニルであり、 HETは１個または２個のR9基で置換されたベンゼン、チ
アゾール、チオフェンもしくはフランのジラジカルであ
り、 ＺはCOまたは結合であり、 ｍは０〜６であり、 ｎは、０、１または２である〕によって表わし得る。
定義 次の略号は表記のような意味を有する。
DCC ＝1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド DIBAL＝水素化ジイソブチルアルミニウム DMAP ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン DMF ＝N,N−ジメチルホルムアミド DMSO ＝ジメチルスルホキシド HMPA ＝ヘキサメチルホスホルアミド KHMDS＝カリウムヘキサメチルジシラザン LDA ＝リチウムジイソプロピルアミド MCPBA＝メタクロロ過安息香酸 Ms ＝メタンスルホニル＝メシル MsO ＝メタンスルホネート＝メシレート NBS ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド PCC ＝クロロクロム酸ピリジニウム PDC ＝二クロム酸ピリジニウム Ph ＝フェニル PPTS ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム pTSA ＝ｐ−トルエンスルホン酸 Pye ＝ピリジンジイル r.t. ＝室温 rac. ＝ラセミ体 Tf ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル TfO ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレー
ト THF ＝テトラヒドロフラン THP ＝テトラヒドロピラン−２−イル TLC ＝薄層クロマトグラフィー Ts ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル TsO ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Tz ＝1H（または2H）−テトラゾル−５−イル SO2 ＝＝Ｏ＝Ｓ＝Ｏ アルキル基略号： Me ＝メチル Et ＝エチル ｎ−Pr＝ノルマルプロピル ｉ−Pr＝イソプロピル ｎ−Bu＝ノルマルブチル ｉ−Bu＝イソブチル ｓ−Bu＝第二級ブチル ｔ−Bu＝第三級ブチル 「アルキル」という語は直鎖状、分枝鎖状及び環状構
造並びにこれらの組み合わせを意味する。
「低級アルキル」という語は、１〜７個の炭素原子を
有するアルキル基を意味する。低級アルキル基の例に
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓ−及
びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロ
プロピル、シクロヘキシルメチル等が含まれる。
「低級アルコキシ」という語は、直鎖状、分枝鎖状ま
たは環状配置の１〜７個の炭素原子を有するアルコキシ
基を意味する。低級アルコキシ基の例には、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。
「低級アルキルチオ」という語は、直鎖状、分枝鎖状
または環状配置の１〜７個の炭素原子を有するアルキル
チオ基を意味する。低級アルキルチオ基の例には、メチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、シクロヘプ
チルチオ等が含まれる。一例として、プロピルチオ基と
は−SCH2CH2CH3のことである。
「アリール」という語はフェニル、及びハロゲン、低
級アルコキシまたは低級アルキルチオ基で一置換された
フェニルを包含する。
「低級フッ素化アルキル」という語は、炭素原子１〜
７個のアルキル基でその１個以上の水素原子をフッ素で
置換されたものを意味する。
「ベンジル」という語は、ハロゲン、低級アルコキシ
または低級アルキルチオ基で一または二置換された芳香
環を包含する。メチレン部分の水素が低級アルキルで置
換されていてもよい。
「ハロゲン」という語はＦ、Cl、Br及びＩを包含す
る。
特定分子中の任意の置換基（例えばR5）の規定は、同
一分子のいずれか他の部位に位置する当該置換基の規定
から独立であるものとする。即ち、−Ｎ（R5）２は−NH
H、−NHCH3、−NHC6H5等である。
光学異性体−ジアステレオマー ここに開示する化合物のうちの幾つかは１個以上の不
斉中心を有し、従ってジアステレオマー及び光学異性体
を生じさせ得る。本発明は、生成し得るジアステレオマ
ー並びにそのラセミ形態、及びエナンチオマーとして純
粋な分割形態とこれらの医薬に許容可能な塩を包含する
ものとする。
塩 本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物ま
たはその医薬に許容可能な塩を含有し、かつ医薬に許容
可能なキャリヤ、及び場合によっては他の治療成分も含
有し得る。「医薬に許容可能な塩」という語は、無機塩
基及び有機塩基を含めた、医薬に許容可能な無毒塩基か
ら製造した塩を意味する。無機塩基から得られる塩に
は、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、
銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム
塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナ
トリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、
アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩及びナトリウム塩である。医薬に許容可能な有機
無毒塩基から得られる塩には、第一級、第二級及び第三
級アミン、天然置換アミンを含めた置換アミン、環状
（cyclic）アミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば
アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−
ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジ
エチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー
ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル
モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グル
コサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルア
ミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラ
ジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリ
ン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれ
る。
本発明の化合物が塩基性である場合は、塩は無機酸及
び有機酸を含めた。医薬に許容可能な無毒酸から製造し
得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、
安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素
酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パ
モ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいの
は、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン
酸、硫酸及び酒石酸である。
後段で治療方法を検討する際、式Ｉの化合物に言及す
る時はその医薬に許容可能な塩も含めるものと理解され
たい。
本発明の新規な化合物の例を、次の表１に示す。
表１に掲げた化合物のうちの幾つかについて元素分析
を行なった。結果を次表に示す。
好ましい化合物では、 R1はＨ、低級アルキルまたは低級フッ素化アルキルであ
り、 Ｒ２〜４は独立にＨ、低級アルキル、OR1、ハロゲンま
たは低級フッ素化アルキルであり、 R7はＨまたは低級アルキルであり、 Q1はモルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリ
ジンである。
最も好ましい化合物では、 R1は低級アルキルであり、 Ｒ２〜４は独立にＨまたはOR1であり、 R7はＨであり、 Q1はモルホリンであり、 ｍは２であり、 Ｚは結合である。
特定の化合物として、 ２−［１−（２−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−1H−インドル−３−イル］−１−（モルホ
リン−４−イル）エタノン、 ２−メチル−３−（モルホリン−４−イル）メチル−１
−（１−ナフトイル）−1H−インドール、 ２−メチル−１−（１−ナフトイル）−1H−インドル−
３−イル酢酸メチルエステル、 １−（２−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−1H−イン
ドール、 １−（2,3−ジクロロベンゾイル）−２−メチル−３−
（モルホリン−４−イルメチル）−1H−インドール、 １−（2,3−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−1H−
インドール、 １−（１−ナフトイル）−５−メトキシ−２−メチル−
３−（モルホリン−４−イルメチル）−1H−インドー
ル、 １−（2,3−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−（２−（モルホリン−４−イル）エチ
ル）−1H−インドール、 １−（２−クロロベンゾイル）−２−メチル−３−（モ
ルホリン−４−イルメチル）−1H−インドール、 １−（１−ナフトイル）−５−メトキシ−２−メチル−
３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−1H−イ
ンドール、 １−（２−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−
1H−インドール、及び １−（２−クロロベンゾイル）−２−メチル−３−（２
−（モルホリン−４−イル）エチル）−1H−インドール
が挙げられる。
用途 式Ｉの化合物は、カンナビノイドの作用を模倣する能
力を有するので、大麻、幾つかの大麻誘導体、及び合成
カンナビノイドで治療可能なヒトの症状を予防したり退
行（reverse）させたりするのに有用である。即ち、式
Ｉの化合物は哺乳動物、特にヒトの １−緑内障などの様々な眼障害、 ２−喘息、慢性気管支炎及び関連する気道疾患などの疾
患を含めた肺障害、 ３−アレルギー、及びアレルギー性鼻炎、接触皮膚炎、
アレルギー性結膜炎等のアレルギー性反応、 ４−関節炎や炎症性腸疾患といった炎症、 ５−痛み、 ６−狼瘡、AIDS等の免疫系障害、 ７−同種移植片拒絶、 ８−トゥレット症候群、パーキンソン病、ハンチントン
病、癲癇、及び抑鬱症、躁鬱病等の様々な精神病性の苦
痛といった中枢神経系疾患、 ９−特に化学療法を受けている患者が催す嘔吐並びに悪
心及び眩暈 を治療し、予防し、または軽減するのに有用である。
投与量 式Ｉの化合物の治療用量は当然ながら、治療するべき
状態の性質及び重篤度、並びにいずれの式Ｉの化合物を
どのような経路で投与するかによって様々となり、また
臨床医の判断に従って変更される。上記用量は、個々の
患者の年齢、体重及び応答次第でも様々となる。即ち、
活性成分の有効な投与量は、あらゆる判定基準を考慮
し、かつ患者のために最良の判断を用いて臨床医が決定
し得る。
眼内投与（ocular administration）の場合、許容可
能な眼科用製剤に0.001〜１重量％の式Ｉの化合物を加
えて製造した溶液または懸濁液から成る眼用組成物を用
い得る。
医薬組成物 投与経路は、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物を
有効量で投与するのに適した任意のものを用い得る。例
えば、経口、非経口及び局所投与が可能である。投与形
態には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、溶液
剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾル剤等が
含まれる。
本発明の医薬組成物は活性成分として式Ｉの化合物ま
たはその医薬に許容可能な塩を含有し、かつ医薬に許容
可能なキャリヤ、及び場合によっては他の治療成分も含
有し得る。「医薬に許容可能な塩」という語は、無機塩
基または無機酸、及び有機塩基または有機酸を含めた医
薬に許容可能な無毒の塩基または酸から製造した塩を意
味する。
本発明の組成物は、経口、非経口及び眼内投与に適し
た組成物を包含する。前記組成物は便利な単位投与形態
で提供することができ、また薬学の分野で良く知られて
いる任意の方法で調製可能である。
実用に際しては、通常の医薬配合技術に従い、式Ｉの
化合物を活性成分として医薬用キャリヤと配合し、かつ
十分に混合し得る。キャリヤは、投与のために望ましい
剤形に応じてきわめて様々な形態を取り得る。経口投与
形態の組成物の調製では普通の医薬用媒質のうちの任意
のものを用い得、例えば懸濁液剤、エリキシル剤及び溶
液剤などの経口液剤であれば水、グリコール、油、アル
コール、香味付与剤、防腐剤、着色剤等を用い、散剤、
カプセル剤及び錠剤などの経口固型製剤であれば澱粉、
糖、微晶質セルロース、稀釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結
合剤、崩壊剤等のキャリヤを用いることができ、その際
固体の経口製剤の方が液剤よりも好ましい。投与の容易
さから、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口投与単位
形態であり、これらの製剤には当然ながら固体の医薬用
キャリヤを用いる。所望であれば、錠剤は標準的な水性
または非水性技術で被覆し得る。
経口投与に適する本発明の医薬組成物はカプセル剤、
カシェ剤または錠剤といった個別単位として提供可能で
あり、前記個別単位はそれぞれ所定量の活性成分を粉末
もしくは顆粒として、または水性液体、非水性液体、水
中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液を媒質とする溶液
もしくは懸濁液として含有する。このような組成物は任
意の調剤方法で調製し得るが、それらの方法はいずれも
活性成分と、１種以上の必要な成分から成るキャリヤと
を結合するステップを含む。通常、上記組成物は、活性
成分を液体キャリヤもしくは微粉状固体キャリヤ、また
はこれらのキャリヤの両方と均一かつ十分に混合し、そ
の後必要であれば得られた混合物を所望形状に成形する
ことによって調製する。例えば、場合によっては１種以
上の付加的成分と共に圧縮または擦り込み成形（moldin
g）することによって錠剤を製造することができる。圧
縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性稀釈
剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末状または
顆粒状といった自由流動形態の活性成分を適当な機械で
圧縮して製造し得る。擦り込み錠剤は、不活性液体稀釈
剤で湿らせた粉末コンパウンドの混合物を適当な機械で
擦り込み成型して製造し得る。望ましくは、錠剤は１錠
当たり約１〜約500mgの活性成分を含有し、カシェ剤ま
たはカプセル剤も１錠当たり約１〜約500mgの活性成分
を含有する。
他の薬物との組み合わせ 式Ｉの化合物に加えて、本発明の医薬組成物は他の活
性成分またはそのプロドラッグも含有し得る。そのよう
な他の活性種は、チモロールなどのβ遮断薬、Dorzolam
ideなどの局所性炭酸脱水酵素疎外剤、アセトールアミ
ドなどの全身性炭酸脱水酵素阻害剤、ピロカルピンとそ
の誘導体などのコリン作動薬、Latanoprostなどのプロ
スタグランジンＦ受容体作動薬、アジマリンとその誘導
体、エピネフリンなどのβ２−アドレナリン作動薬、グ
ルタメート拮抗薬、アミノステロイド、利尿薬、及び緑
内障の治療に単独で、または組み合わせて用いられる他
の任意の化合物であり得る。式Ｉの化合物対第二の活性
成分の重量比は様々となり得、この比は各成分の有効量
に依存する。通常、いずれの活性成分も有効量で用い
る。即ち、例えば式Ｉの化合物をβ遮断薬、炭酸脱水酵
素阻害剤、ピロカルピン誘導体またはプロスタグランジ
ン作動薬と組み合わせる場合、式Ｉの化合物対他の薬物
の重量比は通常約1000:1から約1:1000、好ましくは約20
0:1から約1:200となる。式Ｉの化合物と他の活性成分と
を通常は上記範囲内の重量比で組み合わせるにしても、
いずれにせよ各活性成分は有効量で用いるべきである。
合成方法 本発明の化合物は、次の非限定的な方法に従って製造
し得る。温度の単位は摂氏である。
方法Ａ 出発物質として用いるインドールは市販のものを入手
するか、または（本明細書に含まれる）米国特許第3,16
1,654号に開示されているように適当なヒドラジンII及
び適宜置換されたアルデヒドまたはケトンIIIから製造
する。得られたインドールIVを適宜置換されたQ2の塩化
または臭化アシル及び塩基で処理して所望のインドール
Ｉを得る。Ｚ−Q1がエステルである場合はこれを、MeOH
−H2Oなどのプロトン性溶媒中で1N NaOHなどの塩基で
加水分解して所望の酸I aとし得る。
方法Ｂ 酸I aは、10％ H2SO4などの強酸を加えた適当な低級
アルキルアルコールに溶解させて60〜90℃で３〜12時間
加熱する（Fischer条件）ことにより様々なエステルI b
に変換し得る。
方法Ｃ 酸I aを不活性溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタン
等）中で塩化オキサリルなどの塩素化剤で処理する。得
られたアシルハロゲン化物を塩基（過剰量のアミン、Et
3N等）の存在下にアミンまたはチオールで処理して、対
応するアミドI cまたはチオールエステルI dを得る。
方法Ｄ THF、Et2O等の不活性溶媒及びピリジンなどの塩基中
の第一級アミドI cを０℃においてトリフルオロ酢酸無
水物などの脱水剤で処理してニトリルI eを得る。
方法Ｅ 酸I aを参考文献（J.Org.Chem.38,p2786,1973）に従
いボランで処理してアルコールI fを得る。
方法Ｆ I f型の化合物はEt3Nなどの塩基の存在下にCH2Cl2な
どの不活性溶媒中でそのメシレートまたはトシレートに
変換し得、それをアルコール、チオール及びアミンなど
の様々な求核剤と反応させると化合物I g、I h及びI i
が生成し得る。
方法Ｇ I f型の化合物をPCC（Tetrahedron Lett.,2647,197
5）または他の酸化剤でSwern酸化（J.Org.Chem.43,p.24
80,1978）するとアルデヒドI jが得られる。
方法Ｈ I h型の化合物をエタノールなどのプロトン性溶媒中
でラネーニッケルと反応させることによりアルキル鎖に
還元するとI kが得られ、このI kはまた、酸性条件下に
適当なヒドラジンII及びケトンまたはアルデヒドIII a
から出発するFischerインドール合成によっても製造可
能である。化合物I hを、例えばH2O2やMCPBAを用いて酸
化すると、スルホキシドまたはスルホンであるI lが得
られる。
方法Ｉ Ｖ型のインドールをMeMgBrなどの強塩基で脱プロトン
化し、必要であればZnCl2で処理して金属を交換し、か
つ混合物にアルキル化剤（または他の求電子剤）を添加
してIV a型の化合物を得る。この化合物は方法Ａによっ
てＩ型の化合物に変換可能である。
方法Ｊ VI型のインドールを方法Ａに従って処理するとVIIが
得られ、このVIIはNaBH3CNなどの還元剤の存在下にアミ
ンでI mに変換し得る。
方法Ｋ VIII型のカルボン酸は、DCC等を用いてCH2Cl2などの
不活性溶媒中で様々なアミンとカップリングさせ得、そ
れによって得られるIXは方法ＡによってI nに変換可能
である。
本発明を、以下の非限定的実施例によって詳述する
（記：先に掲げた表１の例については詳述しないが、こ
れらも後段で検討するのと実質的に同様の操作で製造可
能である）。実施例では、特に断わらないかぎり、 （ｉ） 総ての操作を室温または周囲温度、即ち18〜25
℃の温度で実施する。
（ii） 溶媒は、浴温度を60℃以下として減圧（600〜4
000Pa;4.5〜30mmHg）下にロータリーエバポレーターを
用いて蒸発させる。
（iii） 反応の過程は薄層クロマトグラフィー（TLC）
によって追跡し、反応時間は単なる例として示す。
（iv） 融点は補正せず、また記号ｄによって分解を示
す。示した融点は、説明どおりに製造した物質について
得られたものである。多形の結果、数回の製造において
異なる融点を有する物質を単離する場合が有る。
（ｖ） 全最終生成物の構造及び純度は次の技術、即ち
TLC、質量分析法、核磁気共鳴（NMR）分光測定法（spec
trometry）及び微量分析データのうちの少なくとも一つ
によって確認する。
（vi） 収量は単なる例として示す。
（vii） NMRデータは、示してある場合、主要診断プロ
トンに関するδ値の形態であり、前記値は示した溶媒を
用いて300MHzまたは400MHzで測定し、内部標準としての
テトラメチルシラン（TMS）に対するppmを単位として示
してある。信号形状に関しては通常の略号、即ち一重項
のｓ、二重項のｄ、三重項のｔ、多重項のｍ、広幅のbr
等と、芳香族信号を意味する「Ar」とを用いる。
（viii） 化学記号はその普通の意味を有する。次の略
号、即ちｖ（体積）、ｗ（重量）、b.p.（沸点）、m.p.
（融点）、１（リットル）、ml（ミリリットル）、ｇ
（グラム）、mg（ミリグラム）、mol（モル）、mmol
（ミリモル）、eq.（当量）も用いてある。
実施例 以下の実施例は、本発明のより良い理解を助けるもの
として示す。用いた特定の物質、種及び条件は本発明を
詳述するための例であり、本発明の合理的範囲を限定し
ない。
実施例１ ２−［１−（２−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−
２−メチル−1H−インドル−３−イル］−１−（モルホ
リン−４−イル）エタノン ステップ1:2−（５−メトキシ−２−メチル−1H−イン
ドル−３−イル）−１−（モルホリン−４−イル）エタ
ノン 6mlのTHF中の５−メトキシ−２−メチル−３−インド
ール酢酸（0.665g;3.03mmol）にDCC（0.661g;3.2mmol）
を添加した。２時間攪拌後、モルホリン（1ml;11.4mmo
l）を添加し、更に１時間攪拌した。反応混合物を濾過
し、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグラフ
ィー（EtOAcで溶離）によって0.585g（64％）の標記化
合物を得た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.30（s,3H）、3.38（m,4
H）、3.60（m,4H）、3.70（s,2H）、3.82（s,3H）、6.7
（m,1H）、6.93（s,1H）、7.09（d,1H）、7.97（s,1
H）。
ステップ2:2−［１−（２−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−1H−インドル−３−イル］−１
−（モルホリン−４−イル）エタノン ステップ１で得られたアミド（0.506g;1.75mmol）を1
0mlのTHF及び0.9mlのHMPAに加えて−78℃に冷却し、こ
れに0.5M KHMDS（3.5ml;1.75mmol）を滴下し加えた。
温度を30分間−22℃に高め、次いで−78℃に戻した。次
に、２−クロロベンゾイルクロリド（0.33ml;2.61mmo
l）を添加し、16時間攪拌下に放置した。その後、反応
混合物を冷水−EtOAc（50ml）中へ注いだ。有機相をH2O
（２×15ml）及びブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4
で脱水し、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマト
グラフィー（EtOAcで溶離）と、続くCH2Cl2（高温）−
ヘキサンでの濯ぎとによって0.462g（78％）の標記化合
物を得た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.22（s,3H）、3.44（m,4
H）、3.61（s,4H）、3.66（s,2H）、3.80（s,3H）、6.6
7〜6.70（dd,1H）、6.96（d,1H）、7.10（d,1H）、7.39
〜7.50（m,4H）。
実施例２ ２−メチル−３−（モルホリン−４−イル）メチル−１
−（１−ナフトイル）−1H−インドール ステップ1:3−ホルミル−２−メチル−１−（１−ナフ
トイル）−1H−インドール r.t.において70mlのDMF中の３−ホルミル−２−メチ
ルインドール（4.30g;27.0mmol）に80％NaH（0.861mg）
を添加した。30分間攪拌後、溶液を０℃に冷却し、１−
ナフトイルクロリド（5.04g;29.3mmol）を10mlのDMFに
溶解させた溶液を滴下し加えた。混合物をr.t.で16時間
攪拌下に放置し、その後冷水−EtOAc（100ml）中へ注い
だ。有機相をH2O（２×25ml）及びブラインで洗浄し
た。有機相をNa2SO4で脱水し、溶媒を除去した。シリカ
ゲル上でのクロマトグラフィー（トルエン中の10％ Et
OAcで溶離）によって1.70g（20％）の標記化合物を得
た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.64（s,3H）、6.95（d,1
H）、7.04（t,1H）、7.10〜7.30（m,1H）、7.51（m,1
H）、7.59（m,3H）、7.96（m,1H）、8.11（d,1H）、10.
34（s,1H）。
ステップ2:2−メチル−３−（モルホリン−４−イル）
メチル−１−（１−ナフトイル）−1H−インドール ステップ１で得られたアルデヒド（0.118g;0.38mmo
l）及び塩酸モルホリン（0.99g;3.8mmol）を10mlのMeOH
に加え、これにNaBH3CN（0.057g;0.91mmol）を添加し、
混合物をr.t.で16時間攪拌下に放置した。更に60mgのNa
BH3CNを添加して８時間攪拌下に放置した。次に、反応
混合物をH2O−EtOAc（20ml−50ml）中へ注ぎ、NaClに飽
和させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱
水した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル上でのク
ロマトグラフィー（トルエン中の10→30％ EtOAcで溶
離）により精製して0.99g（68％）の標記化合物を得
た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.18（s,3H）、2.46（m,4
H）、3.59（s,2H）、3.67（m,4H）、7.02（t,1H）、7.2
0（m,3H）、7.40〜7.55（m,2H）、8.04（d,1H）。
実施例３ ２−メチル−１−（１−ナフトイル）−1H−インドル−
３−イル酢酸メチルエステル ステップ1:2−メチル−1H−インドル−３−イル酢酸メ
チルエステル ０℃において10mlのTHF中の２−メチルインドール
（1.69g;12.9mmol）に1.4M MeMgBr（12.9mmol）を添加
した。０℃で30分経過後、ZnCl2の1M THF溶液（12.9m
l;12.9mmol）を添加し、反応混合物をr.t.で更に30分間
攪拌した。ブロモ酢酸メチル（1.4ml;14.7mmol）を滴下
し加え、48時間攪拌下に放置した。混合物をNaHCO3の水
溶液中へ注ぎ、EtOAc（３×25ml）で抽出し、一つに合
わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。溶液をNa2SO4
で脱水し、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマト
グラフィー（ヘキサン中の５％ EtOAcで溶離）によっ
て1.13g（43％）の標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.39（s,3H）、3.64（s,3
H）、3.68（s,2H）、7.05〜7.13（m,2H）、7.22〜7.26
（m,1H）、7.49〜7.52（m,1H）、7.82（s,1H）。
ステップ2:2−メチル−１−（１−ナフトイル）−1H−
インドル−３−イル酢酸メチルエステル 25℃において、6mlのDMFに加えたステップ１の化合物
（1.13g;5.56mmol）を80％ NaH（0.18g;5.99mmol）で
処理した。30分後、１−ナフトイルクロリドを5mlのDMF
に溶解させた溶液を滴下し加えた。反応混合物を16時間
攪拌下に放置し、その後冷水−EtOAc中へ注いだ。有機
相をH2O（２×15ml）及びブラインで洗浄し、Na2SO4で
脱水し、溶媒を除去した。シリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー（トルエン中の２％ EtOAcで溶離）によって
0.86g（43％）の標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.20（s,3H）、3.67（s,3
H）、7.0（m,1H）、7.10〜7.26（m,3H）、7.45〜7.60
（m,5H）、7.95（m,1H）、8.07（m,3H）。
高分解質量分析結果： 式 C23H19NO3＋H+ 計算値 358.14415 実測値 358.14432 実施例４ １−（2,3−ジクロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
−メチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチ
ル］−1H−インドール ステップ1:5−メトキシ−２−メチル−３−［２−（モ
ルホリン−４−イル）エチル］−1H−インドール ０℃において30mlの乾燥THF中の５−メトキシ−２−
メチル−1H−インドール（5.00g;31.0mmol）にMeMgBr
（3.0M Et2O溶液;11.4ml;34.2mmol）を滴下し加えた。
溶液をr.t.で30分間攪拌し、その後ZnCl2（0.5M THF溶
液;64ml;32mmol）を添加した。混合物をr.t.で攪拌し、
１時間後Ｎ−（２−インドエチル）モルホリン（14.41
g;51.5mmol）を添加した。最終混合物をr.t.で一晩攪拌
した。混合物をNaHCO3の飽和溶液（100ml）中へ注ぎ、E
tOAc（２×100ml）で抽出した。有機相をブライン（100
ml）で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、かつ
フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；アセトン
（Ace）中の０→10％ EtOAc）に掛けて587mg（７％）
の標記化合物を得た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.36（s,3H）、2.64（bs,6
H）、2.92（bs,2H）、3.83（bd,4H）、3.85（s,3H）、
6.76（dd,1H）、6.97（d,1H）、7.15（d,2H）、7.68（b
s,NH）。
ステップ2:1−（2,3−ジクロロベンゾイル）−５−メト
キシ−２−メチル−３−［２−（モルホリン−４−イ
ル）エチル］−1H−インドール −78℃において10mlの乾燥THF中の５−メトキシ−２
−メチル−３−［２−（モルホリン−４−イル）エチ
ル］−1H−インドール（311mg;1.13mmol）にHMPA（590
μl;3.39mmol）を添加し、次いでKHMDS（0.5トルエン
（Tol）溶液;2.5ml;1.25mmol）を滴下し加えた。溶液を
−22℃で30分間攪拌した後−78℃に冷却し、これに2,3
−ジクロロベンゾイルクロリド（361mg;1.72mmol）を添
加した。最終混合物を、その温度をゆっくりr.t.まで上
昇させてから１時間攪拌した。混合物をNaHCO3の飽和溶
液（25ml）中へ注ぎ、EtOAc（２×50ml）で抽出した。
有機相をブライン（50ml）で洗浄し、Na2SO4で脱水し、
濾過し、濃縮し、かつフラッシュクロマトグラフィー
（シリカゲル;EtOAc）に掛けて503mg（99％）の標記化
合物を得た。1 H NMR（CDCl3;400MHz）δ:2.12（s,3H）、2.52（m,6
H）、2.79（t,2H）、3.74（t,4H）、3.82（s,3H）、6.7
1（dd,1H）、6.91（d,1H）、7.34（m,3H）、7.61（dd,1
H）。
C23H24Cl2N2O3・HClの元素分析： 計算値 C57.1 ;H 5.21;N 5.79 実測値 C57.18;H 5.26;N 5.70
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガロー，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゲ，ダニエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス・カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ラベル，マルク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 プラシツト，プテイブーン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラ ンス−カナダ・ハイウエイ・16711 (56)参考文献 米国特許3770752（ＵＳ，Ａ) 米国特許3822275（ＵＳ，Ａ) 米国特許3810906（ＵＳ，Ａ) 米国特許3629284（ＵＳ，Ａ) 米国特許3669987（ＵＳ，Ａ) 米国特許3336194（ＵＳ，Ａ) Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ, （1986），24（９），ｐ．2557−62 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/12 C07D 209/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】構造式Ｉ 〔式中 R1はＨ、低級アルキル、アリール、ベンジルまたは低級
    フッ素化アルキルであり、 Ｒ２〜４は独立にＨ、低級アルキル、低級フッ素化アル
    キル、ハロゲン、NO2、CN、−（CR7 2）ｍ−OR1、−（CR
    7 2）ｍ−Ｓ（Ｏ）nR6または−（CR7 2）ｍ−R6であり、 R5はＨ、低級アルキル、アリールまたはベンジルであ
    り、 R6は低級アルキル、アリール、ベンジルまたはＮ（R5）
    ２であり、 R7はＨまたは低級アルキルであり、 R8はR7、低級フッ素化アルキル、ハロゲン、OR7または
    低級アルキルチオであり、 R9はR7、低級フッ素化アルキル、ハロゲン、OR7または
    低級アルキルチオであり、 Q1はCHO、CN、Ｃ（Ｏ）SR7、Ｓ（Ｏ）nR6、HET、または
    Ｎ（R7）２｛ここで、２個のR7は同時にＨとなることは
    なく、および２個のR7基は結合してピロリジン、ピペリ
    ジン、ピペラジン、モルホリンもしくはチオモルホリン
    環とその第四メチルアンモニウム塩を形成し得る｝であ
    り、 Q2はナフチルであり、 HETは１個または２個のR9基で置換されたフェニル、チ
    アゾリル、チエニルまたはフラニルであり、 ＺはCOまたは結合であり、 ｍは０〜６であり、 ｎは、０、１または２である〕の化合物、その医薬に許
    容可能な塩、またはそのジアステレオマー、エナンチオ
    マー、またはこれらの混合物。
  2. 【請求項２】R1がＨ、低級アルキルまたは低級フッ素化
    アルキルであり、 Ｒ２〜４は独立にＨ、低級アルキル、OR1、ハロゲンま
    たは低級フッ素化アルキルであり、 R7はＨまたは低級アルキルであり、 Q1はモルホリン、ピペラジン、ピペリジンまたはピロリ
    ジンである ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が低級アルキルであり、 Ｒ２〜４は独立にＨまたはOR1であり、 R7はＨであり、 Q1はモルホリンであり、 ｍは２であり、 Ｚは結合である ことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】２−メチル−３−（モルホリン−４−イ
    ル）メチル−１−（１−ナフトイル）−1H−インドー
    ル、 １−（１−ナフトイル）−５−メトキシ−２−メチル−
    ３−（モルホリン−４−イルメチル）−1H−インドー
    ル、及び １−（１−ナフトイル）−５−メトキシ−２−メチル−
    ３−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）−1H−イ
    ンドール の中から選択されることを特徴とする請求項１に記載の
    化合物。
JP8524540A 1995-02-15 1996-02-08 カンナビノイド受容体への親和性を有するインドール誘導体 Expired - Lifetime JP3033076B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/388,929 US5532237A (en) 1995-02-15 1995-02-15 Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US388,929 1995-02-15
PCT/CA1996/000080 WO1996025397A1 (en) 1995-02-15 1996-02-08 Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH10508870A JPH10508870A (ja) 1998-09-02
JP3033076B2 true JP3033076B2 (ja) 2000-04-17

Family

ID=23536122

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP8524540A Expired - Lifetime JP3033076B2 (ja) 1995-02-15 1996-02-08 カンナビノイド受容体への親和性を有するインドール誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5532237A (ja)
EP (1) EP0809630A1 (ja)
JP (1) JP3033076B2 (ja)
AU (1) AU703913B2 (ja)
CA (1) CA2211836A1 (ja)
WO (1) WO1996025397A1 (ja)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID24476A (id) 1997-02-21 2000-07-20 Bayer Ag Arilsulfonamida dan analognya
US5939429A (en) * 1997-09-30 1999-08-17 Virginia Commonwealth University Cardiovascular uses of cannabinoid compounds
US6100291A (en) * 1998-03-16 2000-08-08 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Pyrrolidine-indole compounds having 5-HT6 affinity
WO1999057106A1 (en) * 1998-05-04 1999-11-11 The University Of Connecticut Novel analgesic and immunomodulatory cannabinoids
US7897598B2 (en) * 1998-06-09 2011-03-01 Alexandros Makriyannis Inhibitors of the anandamide transporter
US7589220B2 (en) * 1998-06-09 2009-09-15 University Of Connecticut Inhibitors of the anandamide transporter
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
US7276613B1 (en) 1998-11-24 2007-10-02 University Of Connecticut Retro-anandamides, high affinity and stability cannabinoid receptor ligands
US7161016B1 (en) 1998-11-24 2007-01-09 University Of Connecticut Cannabimimetic lipid amides as useful medications
US6566560B2 (en) 1999-03-22 2003-05-20 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Resorcinolic compounds
JP2002539246A (ja) 1999-03-22 2002-11-19 イミュジェン ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 免疫疾患の治療
DE60042004D1 (de) 1999-04-28 2009-05-28 Toray Industries Stoffe zur enternung von cannabinoiden und säulen mit diesen stoffen zur entfernung von cannabinoiden
US8084467B2 (en) * 1999-10-18 2011-12-27 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
CA2387764A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (cb2) selective ligands
US7119108B1 (en) * 1999-10-18 2006-10-10 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
US6943266B1 (en) 1999-10-18 2005-09-13 University Of Connecticut Bicyclic cannabinoid agonists for the cannabinoid receptor
US7393842B2 (en) * 2001-08-31 2008-07-01 University Of Connecticut Pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
US7741365B2 (en) * 1999-10-18 2010-06-22 University Of Connecticut Peripheral cannabinoid receptor (CB2) selective ligands
US6900236B1 (en) * 1999-10-18 2005-05-31 University Of Connecticut Cannabimimetic indole derivatives
AU771130B2 (en) * 2000-01-18 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
US6333352B1 (en) * 2000-04-05 2001-12-25 Mimicking Man Manually, Inc. Method of treating benign positional vertigo
JP2004513076A (ja) 2000-07-25 2004-04-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病治療で有用なｎ−置換インドール類
ES2172415B2 (es) 2000-07-28 2003-11-16 Univ Madrid Complutense Tratamiento del glaucoma y la hipertension ocular por medio de un analogo de la melatonina.
WO2002010135A1 (fr) * 2000-08-01 2002-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives de 3,4-dihydroisoquinoline et medicaments contenant ces composes comme principe actif
AU2002213429A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Antiviral methods and compounds
AU2001296402A1 (en) * 2000-09-28 2002-04-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation
AUPR118000A0 (en) 2000-11-02 2000-11-23 Amrad Operations Pty. Limited Therapeutic molecules and methods
FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
JP2004532185A (ja) * 2001-01-26 2004-10-21 ユニバーシティ オブ コネチカット 新規なカンナビミメティックリガンド
CA2436133A1 (en) 2001-01-29 2002-08-08 University Of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7057076B2 (en) * 2001-07-13 2006-06-06 University Of Connecticut Bicyclic and tricyclic cannabinoids
AU2002319627A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
EP1448557A4 (en) * 2001-10-26 2005-02-02 Univ Connecticut HETEROINDANE: A NEW CLASS OF HIGH-ACTIVITY CANNABIMIMETIC LIGANDS
NZ532291A (en) 2001-11-14 2005-11-25 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
WO2003061699A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Japan Tobacco, Inc. Remedes pour affections allergiques
WO2003063781A2 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
EP1477186B1 (en) * 2002-02-19 2009-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Antipruritics
US7351729B2 (en) 2002-03-08 2008-04-01 Signal Pharmaceuticals, Llc JNK inhibitors for use in combination therapy for treating or managing proliferative disorders and cancers
NZ534757A (en) * 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
AU2003214226A1 (en) * 2002-03-18 2003-10-08 Immugen Pharmaceuticals, Inc. Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use
CA2479618A1 (en) * 2002-03-26 2003-10-09 William K. Hagmann Spirocyclic amides as cannabinoid receptor modulators
AU2003243637A1 (en) 2002-06-19 2004-01-06 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
CA2496097A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
AR042120A1 (es) 2002-11-25 2005-06-08 Schering Corp Ligandos receptores cannabinoides
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
TW200505902A (en) * 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
EP1610776A4 (en) * 2003-03-27 2007-03-28 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
WO2005016351A1 (ja) * 2003-08-18 2005-02-24 Shionogi & Co., Ltd. カンナビノイド受容体アゴニストの新規用途
CA2551037A1 (en) 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivative
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
ES2378071T3 (es) * 2004-03-24 2012-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de cannabinoides de tetrahidro-indazol
CN1938286A (zh) 2004-03-29 2007-03-28 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的二芳基三唑
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
AU2005247480A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Qlt Inc. Oculoselective drugs and prodrugs
US7750158B2 (en) * 2004-06-22 2010-07-06 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
ATE472531T1 (de) 2004-08-06 2010-07-15 Merck Sharp & Dohme Sulfonylverbindungen als hemmer von 11-beta- hydroxysteroiddehydrogenase-1
EP1784390A2 (en) * 2004-08-13 2007-05-16 Amgen Inc. Substituted benzofused heterocycles
DE602005024838D1 (en) 2004-09-30 2010-12-30 Merck Sharp & Dohme Cyclopropylpiperidinglycin-transporter-inhibitor
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
ES2325773T5 (es) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals, Llc. Tratamiento de la obesidad y de los trastornos relacionados
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
RU2417985C2 (ru) 2005-05-30 2011-05-10 Баниу Фармасьютикал Ко., Лтд. Новые производные пиперидина
US7923465B2 (en) * 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP1902034B1 (en) 2005-06-02 2011-03-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US20100216758A1 (en) 2005-08-10 2010-08-26 Makoto Ando Pyridone Compounds
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
JPWO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2009-03-05 萬有製薬株式会社 フェニルピリドン誘導体
EP1939194A4 (en) 2005-09-07 2010-12-08 Banyu Pharma Co Ltd AROMATIC SUBSTITUTED BICYLIC PYRIDONE DERIVATIVE
EP1940842B1 (en) 2005-09-29 2012-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CA2627139A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzoxathiin derivative
EP1953165B1 (en) 2005-11-10 2012-02-01 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
FR2893615B1 (fr) * 2005-11-18 2008-03-07 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
CA2636007A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-26 Wyeth Sulfonyl substituted 1h-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
CA2664358A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylketimine derivative
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2145884B1 (en) 2007-04-02 2014-08-06 Msd K.K. Indoledione derivative
EA020466B1 (ru) 2007-06-04 2014-11-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EA201070609A1 (ru) * 2007-11-14 2010-12-30 Амилин Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения ожирения и ассоциированных с ожирением заболеваний и расстройств
IE20070928A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-30 Giuliani Int Ltd Multi target ligands
US7750027B2 (en) 2008-01-18 2010-07-06 Oxagen Limited Compounds having CRTH2 antagonist activity
JP5704925B2 (ja) 2008-02-08 2015-04-22 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−カンナビノイドコンジュゲート
WO2009110510A1 (ja) 2008-03-06 2009-09-11 萬有製薬株式会社 アルキルアミノピリジン誘導体
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
FR2933697B1 (fr) * 2008-07-11 2010-08-13 Sanofi Aventis Derives de 1-benzyl-cinnolin-4-(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JPWO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2012-01-12 Ｍｓｄ株式会社 ５員−５員又は５員−６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
CN102264228A (zh) 2008-10-22 2011-11-30 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新的环状苯并咪唑衍生物
JP5635991B2 (ja) 2008-10-30 2014-12-03 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト
US8329914B2 (en) 2008-10-31 2012-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8759539B2 (en) 2008-11-17 2014-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
US20110243940A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof
CA2757188A1 (en) 2009-03-30 2010-10-07 Astellas Pharma Inc. Pyrimidine compound
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
FR2950055A1 (fr) 2009-09-17 2011-03-18 Sanofi Aventis Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
CN103664873B (zh) 2009-12-30 2016-06-15 深圳信立泰药业股份有限公司 作为二肽基肽酶iv(dpp-iv)抑制剂的3-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氧代-1,2,4-三嗪衍生物
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2563764B1 (en) 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9006268B2 (en) 2010-06-11 2015-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2826649C (en) 2011-02-25 2016-07-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
FR2983859B1 (fr) 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
US20140045746A1 (en) 2012-08-02 2014-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2014026330A1 (en) * 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
BR112015019836A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN113388007A (zh) 2013-06-05 2021-09-14 博士医疗爱尔兰有限公司 鸟苷酸环化酶c的超纯激动剂、制备和使用所述激动剂的方法
JP6020395B2 (ja) * 2013-09-09 2016-11-02 株式会社島津製作所 クロマトグラフ質量分析を用いた薬物分析方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
GB201407807D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
GB201407820D0 (en) 2014-05-02 2014-06-18 Atopix Therapeutics Ltd Polymorphic form
EP3186242B1 (en) 2014-08-29 2021-10-06 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US10835501B2 (en) 2016-10-01 2020-11-17 Indication Bioscience Llc Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof
EP3526199B1 (en) 2016-10-14 2022-04-13 Tes Pharma S.r.l. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
US11072602B2 (en) 2016-12-06 2021-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
CN113302189A (zh) 2018-11-20 2021-08-24 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
EP3924058A1 (en) 2019-02-13 2021-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
EP4010314B1 (en) 2019-08-08 2024-02-28 Merck Sharp & Dohme LLC Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
JP7443625B2 (ja) 2020-08-18 2024-03-05 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー ビシクロヘプタンピロリジンオレキシン受容体アゴニスト

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT290523B (de) * 1962-01-05 1971-06-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung neuer α-(3-Indolyl)-carbonsäuren
BE615395A (ja) * 1962-03-21
US3336194A (en) * 1963-04-30 1967-08-15 Merck & Co Inc Indolyl acid amides
BR6570394D0 (pt) * 1964-07-02 1973-08-14 Merck & Co Inc Processo para a preparacao de compostos da serie indolica
ES341692A1 (es) * 1967-06-12 1968-07-01 Gallardo Antonio Sa Procedimiento para la preparacion de derivados del indol.
US3487091A (en) * 1967-12-18 1969-12-30 American Home Prod 1-(benzyl- or substituted-benzyl)-3-(2-substituted-ethyl) indoles
GB1374414A (en) * 1972-06-12 1974-11-20 Sterling Drug Inc 1-acyl-3-amino-alkyl-indoles and their preparation
EP0105996A1 (en) * 1982-10-15 1984-04-25 Merck & Co. Inc. Ophthalmic compositions for treating elevated intraocular pressure
US5068234A (en) * 1990-02-26 1991-11-26 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
US5081122A (en) * 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5013837A (en) * 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US4973587A (en) * 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5436265A (en) * 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（１９８６），２４（９），ｐ．２５５７−６２

Also Published As

Publication number Publication date
AU703913B2 (en) 1999-04-01
JPH10508870A (ja) 1998-09-02
WO1996025397A1 (en) 1996-08-22
US5532237A (en) 1996-07-02
EP0809630A1 (en) 1997-12-03
CA2211836A1 (en) 1996-08-22
AU4616696A (en) 1996-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3033076B2 (ja) カンナビノイド受容体への親和性を有するインドール誘導体
FR2567885A1 (fr) Derives 3-aminopropoxyaryliques, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3659969B2 (ja) 血管収縮性の置換アリールオキシアルキルジアミン類
RU2116297C1 (ru) Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли
US5242925A (en) Piperazinylbenzodioxane derivatives
JPH08225501A (ja) アミノ（チオ）エーテル誘導体
JPH11507937A (ja) Ｃｂ２受容体作用化合物
JP2001521926A (ja) 治療上活性の化合物におけるカテコールのインダゾール生物学的等価物置換
JPH09508924A (ja) 置換３−アリールイデン−７−アザオキシインドール化合物及びその製造方法
AP535A (en) Indoline derivatives, method of preparation and use.
FR2596049A1 (fr) Derives de dichloroaniline
JP3047470B2 (ja) 中枢神経系剤としての置換されたテトラヒドロピリジンおよびヒドロキシピペリジン
JP2011153144A (ja) 置換ピラゾール化合物
JP4740116B2 (ja) 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
NL8502012A (nl) Aminofenolverbindingen.
CH667454A5 (fr) Derives d'indoles.
JPH04500362A (ja) 新規な８―置換―２―アミノテトラリン類
JP2620298B2 (ja) １，３‐ジオキサンアルカノイツク酸誘導体、その製法、これを含有する心臓及び血管の疾病の治療剤及び中間体
KR20010108381A (ko) 신규 모르폴린 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 제제
CA1335816C (en) 4-pyridyl-1,3-dioxan-5-ylalkenoic acid derivatives
US5641785A (en) Oxazoloquinolinone derivatives, their preparation and their therapeutic application as inhibitors of monoamine oxidase
US6127388A (en) Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5-HT1D receptor agonists
JPS6212775A (ja) 〔５，６〕‐シス‐１，３‐オキサチアン誘導体、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物
JP4093431B2 (ja) 血管収縮性の置換２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシノピリジン