ES2378071T3 - Moduladores de cannabinoides de tetrahidro-indazol - Google Patents

Moduladores de cannabinoides de tetrahidro-indazol Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I: en la que las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3. 7a en la fórmula I representan ubicaciones para dos dobles enlaces presentes cuando X1R1 está presente; las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 7. 1 en la fórmula I representan ubicaciones para dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente; X1 está ausente, o es alquileno inferior; X2 está ausente, o es alquileno inferior; en la que sólo uno de X1R1 yX2R2 está presente; X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-;X5 está ausente, o es alquileno inferior; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior;R3 es R4 es CH-arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterociclilo, en la que heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; hidroxi-alquileno inferior-; carboxi; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; aril-alcoxicarbonilo; NHR10; -C (O) NR11R11a; -O-C (O) -R12; oxo; o -C (O) R13; R6 está ausente, o es -CH (R6a) -; R6a es hidrógeno; alquilo inferior; o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo; R7 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, -NH (R6a), ariloxi, arilalcoxi o aril-alquileno inferior; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquil inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, arilalcoxi-alquileno inferioropcionalmente sustituido en arilo con uno o más hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o aril-alquileno inferior; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi; cada uno de R8, R8a, R9 y R9a es individualmente hidrógeno; alquilo inferior; -NHR15; arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, -NH (R6a), -SO2-NH (R6a), alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi o alquileno inferior; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi; R10 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-C10 opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, halógeno o arilo; -C (O) CF3; -SO2-NR14R14a; -C (O) -heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, halógeno o arilo; -C (O) NR14R14a; -SO2-arilo; -SO2R14; o SO2NR14R14a; cada uno de R11, R11a, R12, R13, R14 y R14a y R15 es individualmente hidrógeno; alquilo C1-C10; heterociclilo; cicloalquilo C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, halógeno -SO2-N (R6a) 2, heterociclilo o aril-alquileno inferior-; Z1 está ausente; -NH-; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones con arilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo o arilo; o una sal, isómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el término "inferior" se refiere a radicales de hasta 4 átomos de carbono.

Description

Moduladores de cannabinoides de tetrahidro-indazol
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos moduladores de cannabinoides (CB) de tetrahidro-indazol y a un 5 procedimiento para su uso en el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores de cannabinoides.
Antecedentes de la invención
Antes del descubrimiento de los receptores CB1 y CB2 cannabinoides, el término cannabinoide se usaba para describir los componentes biológicamente activos del Cannabis sativa, siendo el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) 10 y el cannabidiol los más abundantes
El THC es un agonista parcial moderadamente potente de los receptores CB1 y CB2 y se considera el “cannabinoide clásico”, un término usado ahora para hacer referencia a otros análogos y derivados que están relacionados estructuralmente con el núcleo del THC de dibenzopirano tricíclico. La expresión “cannabionoide no clásico” hace
15 referencia a agonistas cannabinoides relacionados estructuralmente con el cannabidiol.
Las investigaciones farmacológicas se han concentrado en moduladores de los receptores CB selectivos de la clase estructural del pirazol; que incluyen SR 141716A (la sal monohidrocloruro de SR 141716) y SR 144528. El SR 141716A fue el primer antagonista potente y selectivo de receptores CB1.
20 Los moduladores cannabinoides de pirazol son una de las muchas clases estructurales diferentes que han ayudado al desarrollo de la farmacología de CB, han ayudado a determinar los efectos biológicos mediados por los receptores de cannabinoides, que conducirán refinar adicionalmente los compuestos actuales y serán una fuente de nuevas clases químicas en el futuro.
Algunos compuestos (incluyendo SR 141716, SR 144528 y similares) que se clasificaron originalmente como
25 antagonistas selectivos se considera ahora que actúan como “agonistas inversos” en lugar de antagonistas puros. Los agonistas inversos tienen la capacidad de disminuir el nivel constitutivo de activación del receptor en ausencia de un agonista en lugar de bloquear únicamente la activación inducida por la unión del agonista al receptor. La actividad constitutiva de los receptores CB tiene importantes implicaciones puesto que hay un nivel de señalización
continua, por CB1 y CB2 incluso en ausencia de agonista. Por ejemplo, SR 141716A aumenta los niveles de proteína CB1 y sensibiliza las células a la acción del agonista, indicando de este modo que los agonistas inversos pueden ser otra clase de ligandos usados para modular el sistema endocannabinoide y las rutas de señalización aguas abajo activadas por los receptores CB.
Avances en la síntesis de ligandos de CB y cannabimiméticos han impulsado el desarrollo de la farmacología de receptores y proporcionan pruebas de la existencia de subtipos de receptores cannabinoides adicionales. Sin embargo, aún existe una necesidad constante para la identificación y desarrollo de moduladores de receptores cannabinoides CB1 o CB2 para el tratamiento de una diversidad de síndromes, trastornos y enfermedades modulados por receptores CB.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
en la que
las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-7a en la fórmula I representan ubicaciones para dos dobles enlaces presentes cuando X1R1 está presente;
las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 7a-1 en la fórmula I representan ubicaciones para dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente;
X1 está ausente, o es alquileno inferior;
X2 está ausente, o es alquileno inferior;
en la que sólo uno de X1R1 yX2R2 están presentes;
X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-;
X5 está ausente, o es alquileno inferior;
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior;
R2 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R3 es
R4 es CH-arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterociclilo en el que heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; hidroxialquileno inferior-; carboxi; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; arilalcoxicarbonilo; NHR10; -C(O)NR11R11a; -O-C(O)-R12; oxo; o C(O)R13;
R6 está ausente, o es -CH(R6a)-;
R6a es hidrógeno; alquilo inferior; o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo;
R7 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxialquileno-, -NH(R6a), ariloxi, arilalcoxi, o aril-alquileno inferior; C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquil inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, arilalcoxi-alquileno inferioropcionalmente sustituido en arilo con uno o más hidroxi, halógeno
o alquilo inferior; o aril-alquileno inferior; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferioralquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi;
cada uno de R8, R8a, R9 y R9a es individualmente hidrógeno; alquilo inferior; -NHR15; arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, NH(R6a), -SO2-NH (R6a), alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi; C3-C12 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, o alquileno inferior; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi;
R10 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-C10 opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, halógeno o arilo; -C(O)CF3; SO2-NR14R14a; -C(O)-heterociclilo opcionalmente sustituido en una
o más posiciones con hidroxi, halógeno o arilo; -C(O)NR14R14a; SO2-arilo; -SO2R14; o SO2NR14R14a;
cada uno de R11, R11a, R12, R13, R14 y R14a y R15 es individualmente hidrógeno; alquilo C1-C10; heterociclilo; cicloalquilo C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, halógeno -SO2-N(R6a)2, heterociclilo o arilalquileno inferior-;
Z1 está ausente; -NH-; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior;
Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones con arilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo o arilo;
o una sal, isómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que X1 está ausente, o es alquileno inferior, y R1 es cicloalquilo C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
5 Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es -R6C(O)NHZ2Rg; R6 está ausente; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi o halógeno; y, Rg es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, NH(R6a), -SO2-NH(R6a), alquilo inferior, alcoxi inferior o arilalcoxi; cicloalquilo C5-C12 opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, halógeno o alcoxicarbonilo inferior; o
10 heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R3 es -R6C(O)Z1R7; R6 está ausente; y, R7 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi inferior, -NH(R6a) o arilalcoxi; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, alquil inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, arilalcoxi-alquileno inferior- opcionalmente sustituido en arilo con uno o
15 más halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, alcoxicarbonilo o alcoxi inferior-alquileno inferior-.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que X3 es alquilideno inferior; R3 es -SO2NHR8; y, R8 es arilo o cicloalquilo C5-C12.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que X2 está ausente, o es alquileno inferior; y, R2 es cicloalquilo C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, o halógeno alcoxi inferior .Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R4 es CHarilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior
o halógeno; o CH-heterociclilo, en la que heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R4 es CH-arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterociclilo, en la que heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R4 es CH-fenilo, CH-tienilo o CHfurilo, en la que cada uno de fenilo, tienilo o furilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que X5 está ausente; y, R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; hidroxi-alquileno inferior-; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; aril-alcoxicarbonilo; NHR10; C(O)NR11R11a; -O-C(O)-R12; u oxo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) en la que R10 es hidrógeno; alcoxicarbonilo C1-C10; -C(O)CF3; -C(O)-heterociclilo; -C(O)NR14R14a; o -SO2NR14R14a; y en la que cada uno de R11, R11a, R12, R14 y R14a es individualmente hidrógeno; alquilo C1-C10; o arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, heterociclilo o arilalquileno inferior-.
Un ejemplo de un modulador del receptor CB que no está dentro del alcance de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia)
en la que X1R1, X3R3, X4R4 y X5R5 se seleccionan dependientemente entre
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
1
fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
2
(4-OCH3)fenilo C(O)NHN[(CH2CH3)(2-OCH3-fenilo)] H H
3
(4-OCH3)fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(3-OCH2-fenil)fenilo H H
5
(4-OCH3)fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OH)fenilo H H
7
(4-OCH3)fenilo C(O)NH(CH2)2-(4-NH2)fenilo H H
9
(4-OCH3)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
10
(4-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
(continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
11
(4-CH3)-fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
12
(4-Cl)-fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
13
(4-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H CH3
14
(4-F)fenilo C(O)NHCH2-6,6-(CH3)2-biciclo[3,1,1]hept-2-ilo H H
15
(4-F)fenilo C(O)NH-ciclooctilo H H
16
(2-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
17
(2-F)fenilo C(O)NHCH2-6,6-(CH3)2-biciclo[3,1,1]hept-2-ilo H H
18
(3-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
19
(3-F)fenilo C(O)NHCH2-6,6-(CH3)2-biciclo[3,1,1]hept-2-ilo H H
20
(4-F)fenilo C(O)NH-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
21
(4-F)fenilo C(O)NH-1,7,7-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
22
(4-F)fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-2-ilo H H
23
(4-F)fenilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
24
(4-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H ciclohexilo
25
ciclohexilo C(O)NH-1,7,7-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
26
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H H
27
cicloheptilo C(O)NH-(2R)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2- H H
ilo
28
ciclohexilo C(O)NH-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo H H
29
CH2-fenilo C(O)NHNH(ciclohexilo) H H
30
(4-F)fenilo C(O)NHNH(ciclohexil) H H
31
ciclohexilo C(O)NHNH(ciclohexilo) H H
32
ciclohexilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H H
33
(4-F)fenilo C(O)NH-(1S,2R)-2-CO2CH2CH3-ciclohexilo H H
34
(4-F)fenilo C(O)NH-(1R,2R)-2-CO2CH2CH3-ciclohexilo H H
35
(4-F)fenilo C(O)NH-azepan-1-ilo H H
36
ciclohexilo C(O)NH-(1S,2R)-2-CO2CH2CH3-ciclohexilo H H
37
ciclohexilo C(O)NH-azepan-1-ilo H H
38
CH2-fenilo C(O)NH-(1S*,2R*)-2-CO2-CH2CH3-ciclohexilo H H
39
CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H H
40
ciclohexilo C(O)NH-2-CH2OH-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo H H
41
CH2-fenilo C(O)NH-azepan-1-ilo H H
43
CH2-fenilo C(O)NH-2-CO2CH2CH3-biciclo [2,2,1]hept-3-ilo H H
44
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-1-ilo H H
(continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
45
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H H
46
ciclohexilo C(O)NH-8-CH3-8-aza-biciclo[3,2,1] oct-3-ilo H H
47
ciclohexilo C(O)NH-2-CH2OH-biciclo[2,2,1] hept-3-ilo H H
48
ciclohexilo C(O)NH-(1R*,2S*)-2-CH2OH-ciclohexilo H H
49
ciclohexilo C(O)NH-(1R*,2R*)-2-CH2OH-ciclohexilo H H
50
ciclohexilo (CH2)2C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo [2,2,1]hept- H H
2-ilo
51
ciclohexilo (CH2)2C(O)NH-(1R*,2R*)-2-CH2OH-ciclohexilo H H
52
ciclohexilo (CH2)2C(O)NH-(2S,3R)-2-CH2OH- H H
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
53
ciclohexilo (CH2)2C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H H
54
ciclohexilo (CH2)2C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
55
ciclohexilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3-5,6,7,8-tetrahidro-4H- H H
ciclohepta(b)tien-2-ilo
56
ciclohexilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3-5,6-dihidro-4H- H H
ciclopenta(b)tien-2-ilo
57
ciclohexilo C(O)NH-2-CO2CH2CH3-ciclopent-1-en-1-ilo H H
58
ciclohexilo C(O)NH-(1R,2S)-2-CO2CH2CH3-ciclopentilo H H
59
ciclohexilo C(O)NH-(1S,2S)-2-CO2CH2CH3-ciclohexilo H H
60
ciclohexilo C(O)NH-(1 S*,2R*)-2-CH2OH-ciclohexilo H Cl
61
ciclohexilo C(O)NH-(1S*,2R*)-2-CO2CH2CH3-ciclopentilo H Cl
62
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H Cl
63
ciclohexilo C(O)NH-(2S*,3R*)-2-CO2CH2CH3- H Cl
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
64
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H Cl
65
ciclohexilo CH2C(CH3)2C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H H
66
ciclohexilo CH2C(CH3)2C(O)NH-adamantan-2-ilo H H
67
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
68
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 6-CO2-CH2CH3 H
69
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 6-CO2-CH2CH3 H
70
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 6-CO2-CH2CH3 H
71
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 4-CO2-CH2CH3 H
72
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 4-CO2-CH2CH3 H
73
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 4-CO2-CH2CH3 H
74
cicloheptilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
75
CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OH)fenilo H H
(continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
76
CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2H)CH2-(4-OCH2-fenil)fenilo H H
77
ciclohexilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OH)fenilo H H
78
ciclohexilo C(O)NHCH(CO2H)CH2-(4-OCH2-fenil)fenilo H H
79
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2CH2-fenilo H
80
CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OCH2-fenil)fenilo H H
81
ciclohexilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OCH2-fenil)fenilo H H
82
CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(3,4-(OH)2-fenilo) H H
83
CH2-fenilo C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-1H-indol-3-ilo H H
85
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHCO2-C(CH3)3 H
86
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-NHCO2-C(CH3)3 H
87
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)-CF3 H
88
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NH-CO2CH3 H
89
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)-N(CH3)2 H
90
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)-morfolin-4-ilo H
92
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-NH2 H
93
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-OH H
94
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-OC(O)-CH3 H
95
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)NH-[1,2,4]triazol- H
4-ilo
96
ciclohexilo -C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-oxo H
97
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan,1-ilo 5-oxo H
98
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(CH3)3 H
99
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-C(CH3)3 H
100
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-C(CH3)3 H
101
ciclohexilo C(O)NH-octahidro-2,5-metano-pentalen-3a-ilo 5-C(CH3)3 H
102
ciclohexilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 5-C(CH3)3 H
103
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHC(O)-N[(CH3)fenilo] H
104
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHSO2CH3 H
105
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHSO2-(4-CH3)fenilo H
106
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-NHSO2-N(CH3)2 H
107
ciclohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CH2OCH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
108
ciclohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CH2OCH2-(2-Br-fenil)- H H
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
109
fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(CH3)3 H
(continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
110
fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-C(CH3)3 H
111
fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-C(CH3)3 H
112
fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 5-C(CH3)3 H
113
fenilo C(O)NH-adamantan-1-ilo 5-C(CH3)3 H
114
fenilo C(O)NHCH(CH3)-(1R)-ciclohexilo 5-C(CH3)3 H
115
fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
116
fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
117
fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
118
fenilo C(O)NH-adamantan-1-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
119
CH2-fenilo C(O)NH-6-CO2CH2CH3-ciclohex-3-en-1-ilo H H
120
ciclohexilo C(O)NH-6-CO2CH2CH3-ciclohex-3-en-1-ilo H OCH3
122
CH2 C(O)NH-adamantan-2-ilo H H
ciclohexilo
123
CH2 C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H H
ciclohexilo
124
CH2 C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H
ciclohexilo
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
125
CH2-(4-CH3) C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
fenilo
126
CH2-(4-CH3) C(O)NH-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo H H
fenilo
127
CH2-fenilo C(O)NH-ciclooctilo H H
128
ciclohexilo C(O)NH-ciclooctilo H H
129
(2,4-Cl2) C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
fenilo
130
(2,4-Cl2) C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H
fenilo
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
131
(2,4-Cl2) C(O)NH-adamantan-2-ilo H H
fenilo
132
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
133
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-CO2H H
134
(2,4-Cl2) C(O)NH-azepan-1-ilo H H
fenilo
135
CH2-fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H H
136
CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H H
137
ciclohexilo C(O)NH-3-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
138
ciclohexilo C(O)NH-3-CH2OH-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-CO2H H
139
(2,4-Cl2) C(O)NH-adamantan-1-ilo H H
fenilo
(continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
141
(2,4-Cl2) C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H H
fenilo
143
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-CH2OH H
144
(4-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H fenilo
145
(4-F)fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H fenilo
146
(4-F)fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H fenilo
147
(4-F)fenilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H fenilo
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
148
CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
149
CH2-fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
150
(4-F)fenilo C(O)NH-adamantan-1-ilo H (CH2)2fenilo
151
(4-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H (CH2)2fenilo
152
(4-F)fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo H (CH2)2fenilo
153
(4-F)fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H (CH2)2fenilo
154
(4-F)fenilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H (CH2)2fenilo
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
155
CH2-fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-CO2H H
156
CH2-fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 6-CO2-CH2CH3 H
157
CH2-fenilo C(O)NH-octahidro-2,5-metano-pentalen-3a-ilo 6-CO2-CH2CH3 H
158
CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 4-CO2-CH1CH3 H
159
CH2-fenilo C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 4-CO2-CH2CH3 H
160
piridin-2-ilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
161
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H OCH3
162
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo H OCH3
163
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H OH
164
ciclohexilo C(O)NH-(2S*,3R*)-2-CO2CH2CH3- H OH
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
165
(4-F)fenilo C(O)NH-adamantan-1-ilo H fenilo
166
CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-CO2H H
167
CH2-fenilo C(O)NH-(2R*,3S*)-2-C(O)NHCH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
168
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-CO2H H
169
cicloheptilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-CO2-CH3 H
170
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-C(O)-NH2 H
171
CH2-fenilo C(O)NH-1-CO2CH2CH3-piperidin-4-ilo H H
172
(4-F)fenilo C(O)NH-1-CO2H-ciclohexilo H H
(continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
173
ciclohexilo C(O)NHCH2-piridin-3-ilo H H
174
CH2-fenilo C(O)NH(CH2)2-morfolin-4-ilo H H
175
CH2-fenilo C(O)NH(CH2)2-morfolin-4-io H H
176
ciclohexilo C(O)NHCH2C(O)-(4-OCH3)fenilo H H
177
ciclohexilo C(O)NHCH2C(O)-(4-Br)fenilo H H
178
ciclohexilo NHC(O)naftalen-2-ilo H H
179
ciclohexilo NHC(O)adamantan-1-ilo H H
180
ciclohexilo NHC(O)ciclohexilo H H
181
ciclohexilo NHC(O)naftalen-1-ilo H H
182
ciclohexilo NHC(O)NH-adamantan-1-ilo H H
183
ciclohexilo C(O)NH-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo H H
184
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-ciclohexilo H H
185
ciclohexilo C(O)NHCH2CH(OH)-ciclohexilo H H
186
ciclohexilo NHC(O)fenilo H H
187
ciclohexilo C(O)NHCH2C(O)-ciclohexilo H H
188
ciclohexilo C(O)NHCH2C(O)-fenilo H H
189
CH2-fenilo C(O)NHCH2-ciclohexilo H H
191
(4-F)fenilo C(O)NH-(2S*,3R*)-2-CO2CH2CH3- H CH2CH3
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
192
(4-F)fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H CH2CH3
193
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-ciclopentilo H H
194
CH2-fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
195
ciclohexilo C(O)NHCH-(R-CH3)-ciclohexilo H H
196
ciclohexilo C(O)NHCH-(S-CH3)-fenilo H H
197
ciclohexilo C(O)NHCH-(R-CH3)-fenilo H H
198
CH2-fenilo C(O)NHCH-(R-CH3)-ciclohexilo H H
199
CH2-fenilo C(O)NHCH-(R-CH3)-fenilo H H
200
CH2-fenilo C(O)NHCH-(S-CH3)-fenilo H H
201
CH2-fenilo C(O)NHCH-(S-CH3)-ciclohexilo H H
202
(4-F)fenilo C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2- H H
ilo
203
ciclohexilo C(O)N[(CH2CH3)[CH(R-CH3)ciclohexilo]] H H
204
ciclohexilo C(O)NHCH-(R-CH2CH3)-fenilo H H
205
ciclohexilo NHC(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
(continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
206
CH2-fenilo C(O)NH-(2R*,3S*)-2-CO2CH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo
207
ciclohexilo C(O)NH-(2S*)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2- H H
ilo
208
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5S*-CO2-CH2CH3 H
209
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5R*-CO2-CH2CH3 H
210
CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5S*-CO2-CH2CH3 H
211
CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5R*-CO2-CH2CH3 H
212
ciclohexilo C(O)NHCH-(R*-CH3)-adamantan-1-ilo H H
213
ciclohexilo C(O)NHCH-(S*-CH3)-adamantan-1-ilo H H
214
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5R*-CO2-CH2CH3 H
215
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5S*-CO2-CH2CH3 H
216
ciclohexilo C(O)NH-(2S*,3S*)-2-CH3-6,6-(CH3)2- H H
biciclo[3,1,1]hept-3-ilo
217
CH2-fenilo C(O)NH-(2R*)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2- H H
ilo
218
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5S*-CO2-CH3 H
219
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5R*-CO2-CH3 H
220
fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5R*-CO2-CH2CH3 H
222
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
223
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2H H
224
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo 5-C(O)NH2 H
225
ciclohexilo C(O)NH-1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo H H
226
CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
228
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)NH- H
C(CH3)2CH2C(CH3)3
229
ciclohexilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 5-CO2-CH2CH3 H
230
CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 6-CO2-CH2CH3 H
231
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2CH3 H
232
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2-CH(CH3)2 H
233
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2-C(CH3)3 H
234
ciclohexilo C(O)NHCH(CH2CH3)-ciclohexilo H H
235
ciclohexilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 5-C(O)-N(CH3)2 H
236
ciclohexilo C(O)NH(CH2)2-(2-OCH3)fenilo H H
237
CH2-fenilo C(O)NH(CH2)2-(2-OCH3)fenilo H H
238
fenilo C(O)NH(CH2)2-(2-OCH3)fenilo H H
(continuación) (continuación)
Comp.
X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
239
CH2-fenilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-CO2H H
240
ciclohexilo C(O)NHCH,CH(OH)-(4-Br)fenilo H H
241
ciclohexilo C(O)NHCH2CH(OH)-(4-OCH3)fenilo H H
242
CH(CH3) C(O)NHCH2-ciclohexilo H H
fenilo
243
CH(CH3) C(O)NH-adamantan-2-ilo H H
fenilo
244
CH(CH3) C(O)NH-adamantan-1-ilo H H
fenilo
245
ciclohexilo C(O)NH-2-CH3-ciclohexilo H H
246
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-cicloheptilo H H
247
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-ciclobutilo H H
248
ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)-(1R,4R)-4-CH3-ciclohexilo H H
249
CH(CH3) C(O)NHCH(CH3)-ciclohexilo H H
fenilo
250
CH(CH3) C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
fenilo
251
ciclohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)-ciclohexilo 5-CO2-CH2CH3 H
252
ciclohexilo C(O)NH-(2R*,3R*)-2-CH3-6,6-(CH3)2- H H
biciclo[3,1,1]hept-3-ilo
253
CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-fenilo H fenilo
254
CH2-fenilo C(O)NH-3-CH2OCH3-pirrolidin-1-ilo H fenilo
255
CH2-fenilo C(O)NH-fenilo H fenilo
256
CH2-fenilo C(O)NH-CH(CH3)-fenilo 5-CO2-CH2CH3 H
257
ciclohexilo C(O)NH-CH(CH3)-fenilo 5-CO2-CH2CH3 H
258
(4-F)fenilo (CH)2-SO2NH-CH(CH3)-fenilo H (CH2)2-fenilo
259
(4-F)fenilo (CH)2-SO2NH-CH(CH3)-ciclohexilo H (CH2)2-fenilo
260
CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(R-CH3)-fenilo H H
261
CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(S-CH3)-Fenilo H H
262
CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(R-CH3)-ciclohexilo H H
263
CH2-fenilo (CH)2-SO2NH-CH(S-CH3)-ciclohexilo H H
264
CH2-fenilo C(O)NH-1-CO2C(CH3)3-piperidin-4-ilo H H
265
CH2-fenilo C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H fenilo
266
CH2-fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo H fenilo
267
CH2-fenilo C(O)NHCH(CH3)-ciclohexilo H fenilo
268
CH2-fenilo C(O)NH-azepan-1-ilo H fenilo
269
ciclohexilo C(O)NH-(1R,2R)-2-CO2CH2CH3-ciclohexilo H H
Comp. X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
272
CH2-fenilo C(O)NH-(2R-CO2CH2CH3)-(R)-ciclohexilo H H
274
CH2-fenilo C(O)NH-(2R*,3S*)-2
CO2CH2CH3biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
276
CH2-fenilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo
278
ciclohexilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
279
ciclohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo
280
ciclohexilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo
281
ciclohexilo CH2C(CH3)2C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H H
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
282
ciclohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3- H OCH3
biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
283
(2,4-Cl2) C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo H H
fenilo
284
ciclohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)-ciclohexilo 6-CO2-CH2CH3 H
285
ciclohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)-ciclohexilo 4-CO2-CH2CH3 H
286
ciclohexilo C(O)NH-(R*-CH)(CH3)-ciclohexilo 5-NHCO2-C(CH3)3 H
287
(2,4-Cl2) C(O)NH-piperidin-1-ilo H H
fenilo
288
ciclohexilo C(O)NHCH-(R-CH3)-fenilo 5-CO2-CH2CH3 H
289
CH2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)-ciclohexilo 5-CO2-CH2CH3 H
299
(4-F)fenilo C(O)NHNH(ciclooctilo) H H
300
ciclohexilo C(O)NHNH(ciclooctilo) H H
301
ciclohexilo C(O)NH-6-CO2CH2CH3-ciclohex-3-en-1-ilo H H
313
(2,4-Cl2) C(O)NHCH(S-CH2OH)-fenilo H (3-OCH3)
fenilo
fenilo
314
(2,4-Cl2) C(O)NHCH(R-CH2OH)-fenilo H (3
fenilo
OCH3)fenilo
315
(2,4-Cl2) C(O)NHCH(R-CH2Cl)-fenilo H (3
fenilo
OCH3)fenilo
316
(2,4-Cl2) C(O)NHCH(S-CH2Cl)-fenilo H (3-OCH3)
fenilo
fenilo
317
(2,4-F2)-fenilo C(O)NHCH(R-CH3)-fenilo H (3-OCH3)
fenilo
318
(2,4-F2)-fenilo C(O)NHCH(R-CH2OH)-fenilo H (3-OCH3)
fenilo
326
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)-N(CH2-fenilo)2 H
327
ciclohexilo C(O)NH-adamantan-2-ilo 5-C(O)NH-(CH2)2CH3 H
(continuación)
Comp. X1R1 X3R3 X5R5 X4R4
328 ciclohexilo C(O)N(CH3)CH(R-CH3)ciclohexilo H H 329 ciclohexilo C(O)N[CH(CH3)2]CH(R-CH3)-ciclohexilo H H 330 ciclohexilo C(O)NHCH(CH3)CH2-ciclohexilo H H 331 ciclohexilo C(O)NHCH(fenilo)-ciclohexilo H H 332 ciclohexilo CH2CH(CO2CH2CH3)-(2-OCH3)-fenilo H H 333 ciclohexilo CH2CH(2-OCH3-fenilo)-C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-H H
biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 334 ciclohexilo NHC(O)NH-CH(CH3)-ciclohexilo H H 335 CH2-fenilo C(O)N(CH3)(fenilo) H fenilo 336 ciclohexilo NHSO2-(4-CH3)fenilo H H 337 CH2-fenilo NHC(O)NH-adamantan-1-ilo H H 338 CH2-fenilo NHC(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo H H
y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un ejemplo de un modulador del receptor CB que no está dentro del alcance de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ib)
en la que X2R2, X3R3 y X5R5 se seleccionan dependientemente entre
Comp. X2R2 X5R5 X3R3
4 (4-OCH3)-fenilo H C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OCH2-fenil)fenilo 6 (4-OCH3)-fenilo H C(O)NHCH(CO2CH3)CH2-(4-OH)fenilo 8 (4-OCH3)-fenilo H C(O)NH(CH2)2-(4-NH2)fenilo
42 CH2-fenilo H C(O)NH-(2-CO2CH2CH3)-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo 84 ciclohexilo 5-NHCO2C(CH3)3 C(O)NH-adamantan-2-ilo 91 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-adamantan-1-ilo
121 (4-OCH3)-fenilo H C(O)N-(CH2CH3)-(2-OCH3)fenilo
140 (2,4-Cl2)-fenilo H C(O)NH-adamantan-1-ilo
142 (2,4-Cl2)-fenilo H C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo
190 ciclohexilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo
221 ciclohexilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-adamantan-2-ilo
227 CH2-fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-octahidro-2,5-metano-pentalen-3a-ilo
(continuación)
Comp. X2R2 X5R5 X3R3
270 CH2-fenilo H C(O)NH-(1S*,2R*)-2-CO2CH2CH3-ciclohexilo 271 CH2-fenilo H C(O)NH-(1S,2S)-2-CO2CH2CH3-ciclohexilo 273 CH2-fenilo H C(O)NH-(2R,3S)-2-CO,CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo 275 CH2-fenilo H C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo 277 CH2-fenilo H C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo 322 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 323 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NHCH2-adamantan-1-ilo 324 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NH-adamantan-2-ilo 325 fenilo 5-CO2CH2CH3 C(O)NHCH(CH3)-adamantan-1-ilo
y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ic)
Fórmula (Ic) en la que X1R1, X3R3 y R4 se seleccionan dependientemente entre
Comp. X1R1 R4 X3R3
290 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo
291 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo
292 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NH-(1S,2R,4R)-1CH3-3,3-(CH3)2biciclo[2,2,1]hept-2-ilo
293 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)ciclohexilo
294 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)fenilo
295 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)ciclohexilo
296 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)fenilo
(2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo
(2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo
(continuación)
Comp. X1R1 R4 X3R3
307 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)fenilo 308 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)fenilo 309 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)ciclohexilo 310 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo CCO)NHNH-(4SO2NH2)fenilo 311 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NHNH-piridin-4-ilo 319 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NHCH2-piridin-2-ilo 320 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NHCH(CH3)-piridin-2ilo 321 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Cl)fenilo C(O)NH-(S-CH)(CH3)ciclohexilo 339 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-F)fenilo C(O)NH-azepan-1-ilo 340 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo 341 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)ciclohexilo 342 (2,4-Ch)fenilo CH-tien-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 343 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo 344 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2piperidin-1-ilo 345 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-2-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo 346 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-2-ilo C(O)NH-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo 347 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 348 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo 349 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2piperidin-1-ilo 350 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo 351 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)ciclohexilo 352 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)ciclohexilo 353 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo 354 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-fenilo 355 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-(R-CH)(CH2)OH)fenilo 356 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-(S-CH)(CH2OH)fenilo
(continuación)
Comp. X1R1 R4 X3R3
357 (2,4-Cl2)fenilo CH-tien-3-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo 358 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo 359 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-fenilo 360 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)
ciclohexilo 361 (2,4-Ch)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)ciclohexilo) 362 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2
piperidin-1-ilo 363 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo 364 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 365 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-hexahidro
ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 366 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-(R-CH)(CH2OH)fenilo 367 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo CCO)NH-(S-CH)(CH2OH)
fenilo 368 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-3-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo 369 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)
ciclohexilo 370 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)
ciclohexilo 371 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo 372 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-fenilo 373 (2,4-Ch)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo 374 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 375 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2
piperidin-1-ilo 376 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-hexahidro
ciclopenta[c]pirrol-2-ilo 377 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo 378 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-(R-CH)(CH2OH)
fenilo 379 (2,4-Cl2)fenilo CH-fur-2-ilo C(O)NH-(S-CH)(CH,OH)fenilo 380 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo 381 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-(RCH)(CH3)piridin-2-ilo 382 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)ciclohexilo
(continuación)
Comp. X1R1 R4 X3R3
383 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-(R-CH)(CH3)fenilo 384 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Br)fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 385 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)ciclohexilo 386 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo 387 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 388 (2,4-Ch)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo 389 (2,4-CCl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2piperidin-1-ilo 390 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo 391 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)ciclohexilo 392 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-CH(S-CH3)-fenilo 393 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Cl)tien-2-ilo C(O)NH-pirrolidin-1-ilo 394 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Br)tien-2-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 395 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Br)tien-2-ilo C(O)NH-azepan-1-ilo 396 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Br)fur-2-ilo C(O)NH-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo 397 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Br)fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)-fenilo 398 (2,4-Cl2)fenilo CH-(5-Br)fur-2-ilo C(O)NH-CH(R-CH3)ciclohexilo 399 (2,4-Cl2)fenilo CH-(3-Br)tien-2-ilo C(O)NH-2,6-(CH3)2piperidin-1-ilo 400 (2,4-Cl2)fenilo CH-(4-Br)tien-3-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un ejemplo de un modulador del receptor CB es un compuesto seleccionado entre (los ejemplos que están dentro del alcance de la presente invención están marcados con un asterisco (*)):
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro ejemplo de un modulador del receptor CB es un compuesto seleccionado entre (los ejemplos que están dentro del alcance de la presente invención están marcados con un asterisco (*)):
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro ejemplo de un modulador del receptor CB es un compuesto seleccionado entre (los ejemplos que están dentro del alcance de la presente invención están marcados con un asterisco (*)):
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Otro ejemplo de un modulador del receptor CB es un compuesto seleccionado entre (los ejemplos que están dentro del alcance de la presente invención están marcados con un asterisco (*)):
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones
Como se usan en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de hasta 10 átomos de carbono. Alquilo típicamente incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares.
La expresión "alquilo inferior" significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede estar en cualquier átomo de carbono de alquilo o alquilo inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, las variables de sustituyentes pueden colocarse en cualquier átomo de carbono.
El término "alquileno" significa un grupo de unión hidrocarburo monovalente saturado de cadena ramificada o lineal de hasta 10 átomos de carbono, por lo que el grupo de unión se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono. Alquileno típicamente incluye, pero sin limitación, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno y similares. La expresión "alquileno inferior" significa un grupo de unión alquileno de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede estar en cualquier átomo de carbono alquileno o alquileno inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, las variables de sustituyentes pueden colocarse en cualquier átomo de carbono.
El término "alquilideno" significa un grupo de unión alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace formado entre dos átomos de carbono adyacentes, en el que el doble enlace se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono. Los átomos pueden orientarse alrededor del doble enlace en la conformación cis (E) o trans (Z). Alquilideno típicamente incluye, pero sin limitación, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2-butenileno) y similares. La expresión "alquilideno inferior" significa un radical o un grupo de unión de 1 a 4 átomos de carbono. El punto de unión puede estar en cualquier átomo de carbono alquilideno o alquilideno inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, las variables de sustituyentes pueden colocarse en cualquier átomo de carbono.
El término "alcoxi" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 10 átomos de carbono unido a través de un átomo de oxígeno, por lo que el punto de unión está formado por la eliminación del átomo de hidrógeno de un sustituyente hidróxido en un radical de partida. La expresión "alcoxi inferior" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 4 átomos de carbono. Alcoxi inferior típicamente incluye, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Cuando está adicionalmente sustituido, las variables de sustituyentes pueden colocarse en cualquier átomo de carbono alcoxi.
El término "cicloalquilo" significa un radical o un grupo de unión de un sistema de anillos hidrocarburo monocíclico, policícico o puenteado, saturado o parcialmente insaturado. Un anillo de 3 a 20 átomos de carbono puede denominarse cicloalquilo C3-20; un anillo de 3 a 12 átomos de carbono puede denominarse cicloalquilo C3-12, un anillo de 3 a 8 átomos de carbono puede denominarse cicloalquilo C3-8 y similares.
Cicloalquilo típicamente incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 6,7,8,9tetrahidro-5H benzocicloheptenilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclooctenilo, fluorenilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo [2,2,1]heptenilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,1,1]heptilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[2,2,2]octenilo, biciclo[3,2,1]octenilo, adamantanilo, octahidro-4,7-metano-1H indenilo, octahidro-2,5-metano-pentalenilo y similares. Cuando está adicionalmente sustituido, las variables de sustituyentes pueden colocarse en cualquier átomo de carbono del anillo.
El término "heterociclilo" significa un radical o un grupo de unión de un sistema de anillos hidrocarburo monocíclico, policícico o puenteado, saturado o parcialmente insaturado o insaturado, en el que al menos un átomo de carbono
del anillo se ha reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S. Un sistema de anillos heterociclilo incluye adicionalmente un sistema de anillos que tiene hasta 4 miembros en el átomo de nitrógeno del anillo o un sistema de anillos que tiene de 0 a 3 miembros en el átomo de nitrógeno del anillo y 1 miembro en el átomo de oxígeno o azufre del anillo. Cuando se permite por las valencias disponibles, hasta dos miembros del anillo adyacentes pueden ser un heteroátomo, en el que un heteroátomo es nitrógeno y el otro se selecciona entre N, O o S. Un radical heterociclilo se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono o nitrógeno del anillo. Un grupo de unión heterociclilo se obtiene por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de cada uno de los átomos de carbono o nitrógeno del anillo.
Heterociclilo típicamente incluye, pero sin limitación, furilo, tienilo, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo (también denominado 4,5-dihidro-1Himidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, 1,3-benzodioxolilo (también conocido como 1,3-metilenodioxifenilo), 2,3-dihidro-1,4benzodioxinilo (también conocido como 1,4-etilenodioxifenilo), benzo-dihidro-furilo, benzo-tetrahidro-piranilo, benzodihidro-tienilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tienilo, 5,6,7-trihidro-4H-ciclohexa(b)tienilo, 5,6-dihidro-4Hciclopenta(b)tienilo, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptilo, 1-aza-biciclo[2,2,2]octilo, 8-aza-biciclo[3,2,1]octilo, 7-oxabiciclo[2,2,1]heptilo y similares.
El término "arilo" significa un radical o un grupo de unión de un sistema de anillos hidrocarburo monocíclico, policíclico insaturado de n electrones conjugados de 6, 9, 10 ó 14 átomos de carbono. Un radical arilo se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo. Un grupo de unión arileno se obtiene por la eliminación de dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos átomos de carbono en el anillo. Arilo típicamente incluye, pero sin limitación, fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y similares.
El término "carbonilo" significa un grupo de unión de fórmula -C(O)- o -C(=O)-. El término "alcoxicarbonilo" significa un radical de fórmula -C(O)O-alquilo. El término "carboxi" significa un radical de fórmula -COOH o -CO2H.
El término "ariloxi" significa un radical de fórmula -O-arilo.
El término "ariloxicarbonilo" significa un radical de fórmula -C(O)O-arilo.
El término "arilalcoxicarbonilo" significa un radical de fórmula -C(O)O-alquil-arilo.
El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término sustituido significa que uno o más átomos de hidrógeno en una molécula núcleo se han reemplazado por uno o más radicales o grupos de unión, en la que el grupo de unión, por definición, también está sustituido adicionalmente.
La expresión "seleccionado/a dependientemente" significa que una o más variables de sustituyentes están presentes en una combinación especificada (por ejemplo, grupos de sustituyentes que aparecen comúnmente en la lista con forma de tabla).
La nomenclatura del sustituyente usada en la divulgación de la presente invención se obtuvo usando las normas de nomenclatura bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, IUPAC).
Preparaciones farmacéuticas y procedimientos de uso
Los compuestos de la presente invención también pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicinas, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. La FDA aprobó formas de sales farmacéuticamente aceptables (Ref International J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1) que incluyen sales ácidas/aniónicas
o básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y sin limitación, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos incluyen, y sin limitación, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y sin limitación, aluminio, 2-amino-2hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocida como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato cálcico, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido potásico, hidróxido potásico (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato sódico, 2-etilhexanoato sódico (SEH), hidróxido sódico, trietanolamina (TEA) o cinc.
También se describen profármacos y metabolitos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos y metabolitos serán derivados funcionales de los compuestos que pueden convertirse fácilmente in vivo en un compuesto activo.
Por lo tanto, en los procedimientos de tratamiento descritos, el término "administrar" incluirá el medio para tratar, mejorar o prevenir o síndrome, trastorno o enfermedad descrita en el presente documento con un compuesto desvelado específicamente.
La presente invención contempla compuesto de diversos isómeros y mezclas de los mismos. El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero diferentes propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos pero diferente estructura. La diferencia estructural puede ser en constitución (isómeros geométricos) o en una capacidad para rotar el plano de luz polarizada (estereoisómeros).
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y los diastereómeros son estereoisómeros en los que un átomo de carbono sustituido asimétricamente actúa como un centro quiral. El término "quiral" se refiere a una molécula que no se superpone en su imagen especular, lo que implica la ausencia de un eje y un plano o centro de simetría. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no se superponen. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales. Los símbolos "R*" y "S*" representan las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales.
El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a un compuesto de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en el que el compuesto carece de actividad óptica. El término "actividad óptica" se refiere al grado al que una molécula quiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales gira el plano de luz polarizada.
La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros que difieren en la orientación de los átomos de sustituyentes en relación a un doble enlace carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo o a un sistema bicíclico puenteado. Los átomos de sustituyentes (distintos de H) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración "E" (lado opuesto) o "silla", los sustituyentes están en lados opuestos en relación al doble enlace carbono-carbono; en la configuración "Z" (mismo lado) o "bote", los sustituyentes están orientados en el mismo lado en relación al doble enlace carbono-carbono. Los átomos de sustituyentes (distintos de H) unidos a un anillo carbocíclico pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado en relación al plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos en relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se denominan "cis/trans". Los átomos de sustituyentes (distintos de H) unidos a un sistema bicíclico puenteado pueden estar en una configuración "endo" o "exo". En la configuración "endo", los sustituyentes unidos a un puente (no una cabeza de puente) apuntan hacia el mayor de los dos puentes restantes; en la configuración "exo", los sustituyentes unidos a un puente apuntan hacia el menor de los dos puentes restantes.
Debe apreciarse que los diversos estereoisómeros de sustituyentes, isómeros geométricos y mezclas de los mismos usadas para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado, pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o pueden prepararse en forma de mezclas isoméricas y después obtenerse como isómeros resueltos usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los descriptores isoméricos "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "cis", "trans", "exo" y "endo" se usan como se describe en el presente documento para indicar la configuración o las configuraciones de los átomos con respecto a una molécula núcleo y pretenden usarse como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Sección E), Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en forma de isómeros individuales mediante síntesis específica de isómeros o por resolución en una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la base libre de cada isómero de un par isomérico usando una sal ópticamente activa (seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre), formar un éster o una amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido de separación por cromatografía y la eliminación del auxiliar quiral) o resolver una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final usando TLC preparativa (cromatografía de capa fina)
o una columna HPLC quiral.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tales, pretenden incluirse en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y estos también pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
Durante cualquier de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de interés. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una fase posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
Uso terapéutico
Los receptores cannabinoides CB1 y CB2 pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteína G (GCPR), una súperfamilia de receptores con un patrón distintivo de siete dominios transmembrana, que inhibe los canales de calcio de tipo N y/ la adenilato ciclasa para inhibir los canales de calcio de tipo Q. Los receptores CB1 están presentes en SNC, predominantemente expresados en regiones cerebrales asociadas con la memoria y el movimiento tales como el hipocampo (almacenamiento de memoria), cerebelo (coordinación de la función motora, postura y equilibrio), ganglios basales (control del movimiento), hipotálamo (regulación térmica, liberación neuroendocrina, apetito), médula espinal (nocicepción), corteza cerebral (emesis) y regiones periféricas tales como órganos linfoides (inmunidad mediada por células e innata), células del músculo liso vascular (presión sanguínea), tracto gastrointestinal (presión sanguínea), tracto gastrointestinal (duodeno, íleo y plexo mientérico para el control de emesis), células del musculo liso pulmonar (broncodilatación), cuerpo ciliar ocular (presión intraocular). Los receptores CB2 parecen expresarse principalmente periféricamente en el tejido linfoide (inmunidad mediada por células e innata), terminales nerviosas periféricas (sistema nervioso periférico), células inmunes esplénicas (modulación del sistema inmunitario) y retina (presión intraocular) y en el SNC en el ARNm celular de los gránulos cerebrales (coordinación de función motora). Las pruebas farmacológicas y fisiológicas también sugieren que pueden existir otros subtipos de receptores cannabinoides que ya se han clonado y caracterizado.
Cuando la activación o inhibición de un receptor CB parece mediar diversos síntomas, trastornos o enfermedades, las posibles áreas de aplicación clínica incluyen, pero sin limitación, el control del apetito, la regulación del metabolismo, diabetes, reducción de la presión intraocular asociada a glaucoma, el tratamiento de trastornos sociales y anímicos, el tratamiento de trastornos relacionados con ataques, tratamiento de trastornos por drogodependencia, potenciación del aprendizaje, conocimiento y memoria, control de contracción de órganos y espasmos musculares, tratamiento de trastornos respiratorios, tratamiento de la actividad locomotora o discinesias, tratamiento inmunitario y trastornos inflamatorios, regulación del crecimiento celular, el uso en el tratamiento del dolor, el uso como un agente neuroprotector y similares.
Por tanto, los moduladores de receptores cannabinoides, incluyendo los compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) de la presente invención, son útiles para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores cannabinoides que incluyen, pero sin limitación, el control del apetito, la regulación del metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada a glaucoma, dolor, trastornos sociales y anímicos, trastornos relacionados con ataques, trastornos por drogodependencia, trastornos relacionados con el aprendizaje, conocimiento y/o memoria, trastornos respiratorios, trastornos relacionados con la actividad locomotora, discinesias, trastornos inmunitarios o trastornos inflamatorios, control de contracción de órganos y espasmos musculares, potenciación del aprendizaje, conocimiento y memoria, regulación del crecimiento celular, proporcionar neuroprotección y similares.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic) o una composición de las mismas.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico.
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmulas (Ia), (Ib) o (Ic) y un agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos contemplados para su uso en un producto y/o terapias de combinación de la presente invención incluyen un agente anticonvulsivo o un agente anticonceptivo. Los agentes anticonvulsivos incluyen, pero sin limitación, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina,
fenitoína y similares y mezclas o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables. Los agentes anticonceptivos incluyen, pero sin limitación, anticonceptivos solo con progestina y anticonceptivos que incluyen un componente de progestina y un componente de estrógeno. La invención incluye adicionalmente una composición farmacéutica en la que el anticonceptivo es un anticonceptivo oral y en el que el anticonceptivo incluye opcionalmente un componente de ácido fólico.
La invención también incluye composiciones para su uso en un procedimiento de anticoncepción en un sujeto que comprende la etapa de administrar al sujeto una composición, en el que la composición comprende un anticonceptivo y un compuesto agonista inverso o antagonista del receptor CB1 de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), en el que la composición reduce la necesidad de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso.
La presente invención incluye moduladores de receptores cannabinoides útiles para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores CB. La utilidad de un compuesto de la presente invención o composición del mismo como un modulador de CB puede determinarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento. El alcance de tal uso incluye el tratamiento, mejora o prevención de una pluralidad de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por receptores CB.
La presente invención también se refiere a un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores CB relacionado con el apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada a glaucoma, trastornos sociales y anímicos, ataques, drogodependencia, aprendizaje, conocimiento o memoria, contracción de órganos o espasmo muscular, trastornos respiratorios, actividad locomotora o discinesia, trastornos inmunitarios y inflamatorios, crecimiento celular no regulado, tratamiento del dolor, neuroprotección y similares.
Un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso como un modulador de receptores CB incluye un compuesto que posee una constante de inhibición media (CI50) para la actividad de unión a receptores CB de entre aproximadamente 5 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; a aproximadamente 1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que posee una CI50 para la actividad de unión a agonistas de CB1 de entre aproximadamente 5 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,41 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que posee una CI50 antagonista de CB1 para la actividad de unión a antagonistas de CB1 de entre aproximadamente 5 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que posee una CI50 agonista inverso de CB1 para la actividad de unión a agonistas inversos de CB1 de entre aproximadamente 5 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que posee una CI50 agonista inverso de CB2 para la actividad de unión a agonistas inversos de CB2 de entre aproximadamente 5 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que posee una CI50 antagonista de CB2 para la actividad de unión a antagonistas de CB2 de entre aproximadamente 5 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a
aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que posee una CI50 agonista inverso de CB2 para la actividad de unión a agonistas inversos de CB2 de entre aproximadamente 5 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 1 nM.
La expresión “receptor cannabinoide” se refiere a cualquiera de los subtipos conocidos o desconocidos hasta ahora de la clase de receptores cannabinoides que pueden unirse por un compuesto modulador de cannabinoide de la presente invención; en particular un receptor cannabinoide seleccionado del grupo que consiste en un receptor CB1 y un receptor CB2. El término “modulador” se refiere adicionalmente al uso de un compuesto de la invención como un agonista, antagonista o agonista inverso de receptores CB.
La presente invención incluye un compuesto de la presente invención para uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores CB en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o composición del mismo, en el que el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
La presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores CB en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un agente terapéutico tal como un agente anticonvulsivo o anticonceptivo o una composición del mismo, en el que el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
Debe entenderse que los agentes anticonceptivos adecuados para su uso en un producto y/o terapia de combinación no se limitan a anticonceptivos orales, sino que también incluyen otros anticonceptivos normalmente disponibles tales como los que se administran por vía transdérmica, por inyección o mediante implante.
Excepto que se especifique adicionalmente, un “producto y/o terapia de combinación” significa una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas (I), (Ia), (Ib) o (Ic) en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Las dosificaciones del compuesto de fórmula (I) y el uno o más agentes terapéuticos se ajustan cuando se combinan para conseguir una cantidad eficaz.
El término “sujeto”, como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente, que puede ser un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento y que está en riesgo de (o es susceptible de) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores CB.
El término “administrar” debe interpretarse de acuerdo con los procedimientos de la presente invención. Tales procedimientos incluyen administrar terapéutica o profilácticamente una cantidad eficaz de composición o medicamento de la presente invención a diferentes tiempos durante el transcurso de una terapia o simultáneamente como un producto en una forma de combinación.
La administración profiláctica puede tener lugar antes de la manifestación de los síntomas característicos de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores CB, de tal manera que el síndrome, trastorno o enfermedad se trata, mejora, previene o de otra manera se retrasa su progreso. Adicionalmente, debe entenderse que los procedimientos de la presente invención incluyen todos los regímenes de tratamiento terapéuticos o profilácticos usados por los expertos en la materia.
La expresión “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de un compuesto o agente farmacéutico activo que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, buscada por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas del síndrome, trastorno o enfermedad que va a tratarse. La cantidad eficaz de un compuesto de la invención es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Cuando la presente invención se refiere a la administración de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un agente anticonvulsivo o anticonceptivo, la expresión “cantidad eficaz” significa la cantidad de la combinación de agentes considerados en su conjunto de manera que el efecto combinado provoca la respuesta biológica o medicinal deseada.
Como apreciarán los expertos en la materia, las cantidades eficaces de los componentes que comprenden el producto de combinación pueden optimizarse y combinarse independientemente para conseguir un resultado sinérgico mediante el cual la patología se reduce más de que lo haría si los componentes del producto de combinación se usasen en solitario.
Por ejemplo, la cantidad eficaz de un producto y/o terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) y topiramato sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de topiramato que cuando se consideran en su conjunto o de manera secuencial poseen un efecto combinado que es eficaz. Adicionalmente, un experto en la materia reconocerá que, en el caso de un producto y/o terapia de combinación con una cantidad eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) y/o la cantidad del anticonvulsivo (por ejemplo, topiramato) individualmente pueden ser o no eficaces.
Cuando la presente invención se refiere a la administración de un producto y/o terapia de combinación, el presente compuesto y el agente anticonvulsivo o anticonceptivo pueden co-administrarse mediante cualquier medio adecuado, de manera simultánea, secuencial o en una sola composición farmacéutica. Cuando el presente compuesto (o compuestos) y los componentes del agente anticonvulsivo o anticonceptivo se administran por separado, la cantidad de dosificaciones de cada compuesto (o compuestos) administradas al día, puede no ser necesariamente la misma, por ejemplo, en el que un compuesto puede poseer una mayor duración de actividad y por lo tanto, se administrará de manera menos frecuente.
El compuesto (o compuestos) de fórmula (I) y el agente (o agentes) anticonvulsivo (o anticonvulsivos) o anticonceptivo pueden administrarse mediante la misma vía de administración o diferente. El compuesto (o compuestos) de fórmula (I) y el agente (o agentes) anticonvulsivo (o anticonvulsivos) o anticonceptivo pueden administrarse mediante la misma vía de administración o diferente.
Son ejemplos adecuados de procedimientos de administración, la administración por vía oral, intravenosa (iv), intramuscular (im) y subcutánea (sc). Los compuestos también pueden administrarse directamente al sistema nervioso central incluyendo, pero sin limitación, las vías de administracón intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o peri-espinal por administración mediante agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo.
El compuesto (o compuestos) de fórmula (I) y el agente (o agentes) anticonvulsivo (o anticonvulsivos) o anticonceptivo puede administrarse de acuerdo con regímenes simultáneos o alternantivos, al mismo tiempo o a diferentes tiempos durante el transcurso de la terapia, simultáneamente en formas divididas o individuales.
Los expertos en la materia podrán determinar fácilmente las dosificaciones óptimas a administrar, y variarán con el compuesto particular usado, con el modo de administración; la fuerza de la preparación y el avance de la patología. Además, factores asociados con el paciente particular a tratar, incluyendo el sexo, la edad, el peso, la dieta del paciente, el tiempo de administración y enfermedades simultáneas, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
La expresión “Síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores CB” se refiere a síndromes, trastornos o enfermedades que están asociados con una respuesta biológica mediada por un receptor CB de tal manera que existe una molestia o una esperanza de vida disminuida para el organismo.
Los síndromes, trastornos o enfermedades que están mediados por receptores CB pueden producirse tanto en animales como en seres humanos e incluyen, síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, metabolismo, diabetes, obesidad, presión intraocular asociada a glaucoma, trastornos sociales, anímicos, ataques, drogodependencia, aprendizaje, conocimiento, memoria, contracción de órganos, espasmos musculares, respiratorios, actividad locomotora, movimiento, inmunitarios, inflamación, crecimiento celular, dolor o neurodegenerativos.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen obesidad, estado de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito mal regulado y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad incluyen la obesidad como un resultado de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la genética, con la dieta, con el volumen de ingesta de alimento, con el metabolismo, trastorno o enfermedad hipotálmica, edad, actividad reducida, distribución anómala de la masa adiposa, distribución anómala del compartimento adiposo y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión arterial elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anómalos de alanina aminotransferasa, inflamación, ateroesclerosis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la diabetes incluyen mala regulación de la glucosa, resistencia a insulina, intolerancia a glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad y similares.
La diabetes mellitus de Tipo II (diabetes mellitus no insulino dependiente) es un trastorno metabólico (es decir, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo) en el cual la mala regulación de la glucosa y la resistencia a insulina producen complicaciones médicas crónicas, a largo plazo, tanto en adolescentes y como en adultos que afectan a ojos, riñones, nervios y vasos sanguíneos y que pueden conducir a ceguera, nefropatía terminal, infarto de miocardio o amputación de miembros y similares. La mala redulación de la glucosa incluye la incapacidad de fabricar insulina suficiente (secreción de insulina anómala) y la incapacidad de usar eficazmente la insulina (resistencia a la acción de la insulina en organismos y tejidos diana). Los individuos que padecen diabetes mellitus de Tipo II poseen una deficiencia a insulina relativa. Es decir, en tales individuos, los niveles de insulina en plasma son de normales a altos en términos absolutos, aunque son menores a los esperados para el nivel de glucosa que está presente en plasma.
La diabetes mellitus de Tipo II se caracteriza por los siguientes indicios o síntomas clínicos: concentración de glucosa en plasma o hiperglucemia persistentemente elevada; poliuria, polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas, tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión. Estas complicaciones micro- y macro- vasculares pueden conducir a ceguera, nefropatía terminal, amputación de miembros e infarto de miocardio.
El Síndrome de Resistencia a Insulina (SRI) (denominado también Síndrome X, Síndrome Metabólico o Síndrome Metabólico X) es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de la diabetes de Tipo II y enfermedades cardiovasculares que incluyen intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a insulina, dislipidemia (por ejemplo niveles altos de triglicéridos, niveles bajos de colesterol HDL y similares), hipertensión y obesidad.
Los síndromes, trastornos o enfermedades sociales o anímicos incluyen depresión, ansiedad, psicosis, trastornos afectivos sociales o trastornos cognitivos y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la drogodependencia incluyen drogodependencia, abstinencia a drogas, abuso de alcohol, abstinencia al alcohol, abstinencia a nicotina, abuso de cocaína, abstinencia a cocaína, abuso de heroína, abstinencia a heroína y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el aprendizaje, conocimiento o memoria incluyen pérdida o deterioro de memoria como resultado de la edad, enfermedades, efectos secundarios de medicaciones (sucesos adversos) y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con espasmos musculares incluyen esclerosis múltiple, parálisis cerebral y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la actividad locomotora y movimiento, incluyen ictus, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la respiración incluyen trastorno pulmonar obstructivo crónico, enfisema, asma, bronquitis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el sistema inmunitario o inflamación incluyen alergia, artritis reumatoide, dermatitis, enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia, dolor neuropático crónico y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el crecimiento celular incluyen proliferación celular mal regulada en mamíferos, proliferación celular de cáncer de mama, proliferación celular de cáncer de próstata y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el dolor incluyen, dolor mediado por la ruta central y periférica, dolor óseo y articular, dolor asociado con cefalea migrañosa, dolor por cáncer, calambres menstruales, dolor por parto y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades neurodegenerativos incluyen enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia, isquemia o lesión bioquímica secundaria colateral con traumatismo craneal o lesión cerebral, inflamación cerebral, lesión ocular o ictus y similares.
La presente invención incluye un compuesto agonista cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por agonistas de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista cannabinoide de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por agonistas de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista cannabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso cannabinoide de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso cannabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso cannabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición de los mismos.
La presente invención incluye un compuesto antagonista cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista cannabinoide de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto antagonista cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista cannabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto antagonista cannabinoide de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto antagonista cannabinoide de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición de los mismos.
La presente invención incluye un compuesto agonista de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición de los mismos.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, con la obesidad o con el metabolismo mediado por un agonista inverso de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso
de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, con la obesidad o con el metabolismo, mediado por un agonista inverso de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, con la obesidad o con metabolismo, mediado por un agonista inverso de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen obesidad, estado de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito mal regulado y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad incluyen obesidad como un resultado de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionados con la genética, con la dieta, con el volumen de la ingesta del alimento, trastorno o enfermedad hipotálmica, edad, actividad reducida, distribución anómala de la masa adiposa, distribución anómala del compartimento adiposo y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión arterial elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anómalos de alanina aminotransferasa, inflamación, ateroesclerosis y similares.
La presente invención incluye un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, enfermedad o trastorno mediado por un antagonista de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de antagonista de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por antagonista de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptores CB1 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición de los mismos.
La presente invención incluye un compuesto agonista de CB2 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptores CB2 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB2 de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista de CB2 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista de receptores CB2 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptores CB2 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un agonista inverso de receptores CB2 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptores CB2 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por un antagonista de receptores CB2 en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la diabetes, o un síndrome, enfermedad o trastorno relacionado con la obesidad, o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el aprendizaje, conocimiento o memoria en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o composición del mismo.
La presente invención incluye un compuesto de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el aprendizaje, conocimiento o memoria, en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo opcional farmacéuticamente aceptable.
La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de dos o más compuestos de la presente invención y un vehículo opcional farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de fórmula (I), un anticonvulsivo y un vehículo opcional farmacéuticamente aceptable.
Tales composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para el tratamiento de un sujeto que padece un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con la diabetes, un síndrome, trastorno
o enfermedad relacionado con la obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el aprendizaje, conocimiento o memoria.
Los anticonvulsivos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), incluyen, pero sin limitación, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoina y similares y mezclas o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
El topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-13-D-fructopiranosa, se comercializa actualmente para el tratamiento de convulsiones en pacientes con epilepsia parcial compleja y simple y convulsiones en pacientes con convulsiones primarias o secundarias generalizadas en los Estados Unidos, Europa y en la mayoría de los demás mercados en todo el mundo. El topiramato se encuentra actualmente disponible para administración oral en comprimidos con forma redonda que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo y como cápsulas dispersables de 15 mg y 25 mg para la administración oral como cápsulas completas o que se abren y se dispersan sobre alimentos blandos. La Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006, incorporada en el presente documento por referencia, desvela el topiramato y análogos de topiramato, su fabricación y uso para el tratamiento de epilepsia. Adicionalmente, el topiramato también puede fabricarse mediante el proceso desvelado en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.242.942 y 5.384.327, que se incorporan por referencia en el presente documento. La expresión “análogos de topiramato”, como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos de sulfamato de fórmula (I), que se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006 (véase, por ejemplo, la columna 1, líneas 36-65 del documento U.S. 4.513.006).
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), el topiramato (o un análogo de topiramato) puede administrarse en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg al día, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg al día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 325 mg una vez o dos veces al día.
La carbamazepina, 5H dibenz[b,f]azepin-5-carboxamida, es un anticonvulsivo y un analgésico específico para la neurelgia trigeminal, disponible para administración oral como comprimidos masticables de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos XR (liberación prolongada) de 100, 200 y 400 mg y con una suspensión de 100 mg/5 ml (cucharita); la Patente de Estados Unidos Nº 2.948.718, incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad, desvela la carbamazepina y sus procedimientos de uso.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), la carbamazepina puede administrarse en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 mg/día; preferentemente, aproximadamente 400 mg/día.
El ácido valpróico, ácido 2-propilpentanóico o ácido dipropilacético, es un agente antiepiléptico disponible en el mercado como cápsulas flexibles blandas que contienen 250 mg de ácido valpróico y como un jarabe que contiene el equivalente de 250 mg de ácido valpróico por 5 ml como la sal de sodio. El ácido valpróico y diversas sales farmacéuticamente aceptables se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.699.927, que se incorpora en su totalidad por referencia en el presente documento.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), el ácido valpróico puede administrarse en el intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 2.500 mg/día; preferentemente, aproximadamente 1.000 mg/día.
La lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, es un fármaco antiepiléptico disponible en el mercado para administración oral como comprimidos que contienen 25 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg de lamotrigina y como comprimidos dispersables masticables que contienen 2 mg, 5 mg o 25 mg de lamotrigina. La lamotrigina y sus usos se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.486.354, incorporada en su totalidad por referencia en el presente documento.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), la lamotrigina puede administrarse en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg/día en una a dos dosis; preferentemente, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día; más preferentemente, de aproximadamente 200 mg/día.
La gabapentina, ácido 1-(aminometil)ciclohexano acético, se encuentra disponible en el mercado para el tratamiento adyuvante de la epilepsia y para la neuralgia postherpética en adultos como cápsulas que contienen 100 mg, 300 mg y 400 mg de gabapentina, con comprimidos revestidos con una película que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina, y una solución oral que contiene 250 mg/5 ml de gabapentina. La gabapentina y sus procedimientos de uso se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.024.175 y 4.087.544, incorporadas en su totalidad en el presente documento por referencia.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), la gabapentina puede administrarse en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 3.600 mg/día en dos a tres dosis divididas; preferentemente, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.800 mg/día; más preferentemente, aproximadamente 900 mg/día.
La fenitoína sódica, sal sódica de 5,5-difenilhidantoína, es un anticonvulsivo, que se encuentra disponible en el mercado para administración oral como cápsulas que contienen 100 mg, 200 mg o 300 mg de fenitoína sódica.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), la fenitoína sódica puede administrarse en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día; preferentemente, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg/día; más preferentemente, aproximadamente 300 mg/día.
La presente invención también incluye una composición farmacéutica o un medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), uno o más anticonceptivos y un vehículo opcional farmacéuticamente aceptable.
Los anticonceptivos adecuados para su uso en un producto y/o terapia de combinación incluyen, por ejemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO® y ORTHO EVRA®, todos disponibles de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. También debe entenderse que los anticonceptivos adecuados para su uso en la invención incluyen aquellos anticonceptivos que incluyen un componente de ácido fólico.
El tabaquismo y la obesidad se ha identificado como factores de riesgo en mujeres que toman 5 anticonceptivos orales. Se ha observado que los antagonistas y agonistas inversos de receptores CB1 son agentes terapéuticos útiles para reducir la necesidad de fumar y para ayudar a perder peso a pacientes con trastornos en la alimentación.
Por consiguiente, la invención incluye adicionalmente un procedimiento para reducir los factores de riesgo asociados con el tabaquismo y/o la obesidad en mujeres que toman anticonceptivos, co-administrando con un anticonceptivo al menos uno de un compuesto antagonista de receptores CB1 y/o agonista inverso de receptores CB1 de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic).
El uso de tales compuestos o una composición farmacéutica o medicamento de los mismos es para reducir el deseo de fumar y/o para ayudar a perder peso a pacientes que toman anticonceptivos.
El término “composición” se refiere a un producto que comprende los principios especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los principios especificados en las cantidades especificadas. La invención también comprende mezclar uno o más de los compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e incluye aquellas composiciones resultantes de dichos procesos. Los procesos contemplados incluyen técnicas farmacéuticas tradicionales y modernas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden, como alternativa o además de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), comprender una sal de un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) farmacéuticamente aceptable
o un profármaco o metabolito farmacéuticamente activo de dicho compuesto o sal mezclado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término “medicamento” se refiere a un producto para su uso en el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores canabinoides.
La expresión “vehículo farmacéuticamente aceptable” significa entidades moleculares y composiciones que son de suficiente pureza y calidad para su uso en la formulación de una composición de la invención y que, cuando se administran apropiadamente a un animal o a un ser humano, no producen ninguna reacción adversa, alérgica o indeseada.
Dado que tanto el uso clínico como veterinario se incluyen del miso modo dentro del ámbito de la presente invención, una formulación farmacéuticamente aceptable incluiría una formulación de composición o medicamento bien para uso veterinario o clínico.
La presente invención incluye un proceso para fabricar la composición o medicamento que comprende mezclar cualquiera de los compuestos presentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable e incluir aquellas composiciones o medicamentos resultantes de dicho proceso. Los procesos contemplados incluyen técnicas farmacéuticas convencionales y no convencionales. Otros ejemplos incluyen una composición o medicamento que comprende una mezcla de al menos dos de los presentes compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición o medicamento puede administrarse en una amplia diversidad de formas unitarias de dosificación dependiendo del procedimiento de administración; en el que dichos procedimientos incluyen (sin limitación) administración oral, sublingual, nasal (inhalada o insuflada), transdérmica, rectal, vaginal, tópica (con o sin oclusión), intravenosa (bolo o infusión) o por inyección (intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intratumoral o parenteral) usando una forma de dosificación adecuada bien conocida por los expertos habituales en la materia de la administración farmacéutica. Por consiguiente, la expresión “unidad de dosificación” o “forma de dosificación” se usa de manera alternativa para referirse (sin limitación) a un comprimido, píldora, cápsula, solución, jarabe, elixir, emulsión, suspensión, supositorio, polvo, gránulo o solución, emulsión o suspensión estéril (por inyección a partir de una ampolla o usando un dispositivo tal como un autoinyector o para su uso como un aerosol, pulverizador o goteo). Adicionalmente, la composición puede proporcionarse en una forma adecuada para administración semanal o mensual (por ejemplo como una sal insoluble del compuesto activo (tal como la sal decanoato) adaptada para proporcionar una preparación en depósito para inyección intramuscular).
En la preparación de la forma de dosificación, el principio activo principal (tal como un compuesto de la presente invención o una sal, racemato, enantiómero o diasterómero del mismo farmacéuticamente aceptable) se mezcla opcionalmente con uno o más vehículos farmacéuticos (tales como almidón, azúcar, diluyente, agente de anulación, lubricante, emulsionante, aglutinante, disgregante y similares), uno o más excipientes farmacéuticos inertes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes, jarabes y similares), uno o más ingredientes formadores de comprimidos convencionales (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido estérico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, cualquiera una diversidad de gomas y similares) y un diluyente (tal como agua y similar) para formar una composición homogénea (mediante la cual el principio activo se dispersa o se suspende de manera homogénea por toda la mezcla) que puede subdividirse fácilmente en unidades de dosificación que contengan las mismas cantidades de un compuesto de la presente invención.
Los aglutinantes incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales (tales como glucosa, beta-lactosa y similares), edulcorantes de maíz y gomas sintéticas y naturales (tales como goma arábiga, tragacanto, oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro de sodio y similares). Los agentes disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.
Debido a la facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan una forma unitaria de dosificación oral ventajosa en el que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse con azúcares o con películas o revestirse con protectores entéricos mediante técnicas convencionales. Los comprimidos también pueden revestirse o de otra manera formar el compuesto para proporcionar un efecto terapéutico prolongado. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, en el que el componente externo envuelve al componente interno. Adicionalmente los dos componentes pueden estar separados por una capa resistente a la disgregación en el estómago (tal como una capa entérica) y que permite al componente interno atravesar intacto el duodeno o una capa de liberación prolongada o sostenida. Puede usarse una diversidad de capas entéricas y no entéricas o materiales de recubrimiento (tales como ácidos poliméricos, gomas laca, alcohol acetílico, acetato de celulosa y similares) o combinaciones de los mismos.
Las formas líquidas en las que puede incorporarse un compuesto de la presente invención para la administración oral incluyen (sin limitación), soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleaginosas (usando un agente de dispersión o de suspensión adecuado de goma sintética o natural tal como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona, gelatina y similares), emulsiones aromatizadas (usando un aceite comestible adecuado tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, y similares), elixires y otras formas líquidas similares con una diversidad de vehículos farmacéuticamente aceptables.
Como también se sabe en la materia, los compuestos pueden administrarse, de manera alternativa, por vía parenteral mediante inyección. Para la administración parenteral, las soluciones estériles o suspensiones inyectables pueden ser vehículos parenterales en los que se emplean vehículos líquidos, agentes de suspensión apropiados y similares. Las soluciones estériles son un vehículo parenteral preferido. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa. Una formulación parenteral puede comprender un principio activo disuelto o mezclado con un vehículo líquido inerte apropiado. Los vehículos líquidos aceptables comprenden disolventes acuosos y similares y otros principios opcionales para ayudar a la solubilidad o conservación. Tales disolventes acuosos incluyen agua estéril, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Como alternativa, como agente disolvente puede emplearse un aceite no volátil estéril. Otros principios opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo y similares), disolventes orgánicos (tales como solquetal, glicerol, formilo y similares), conservantes, isotonizadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes contra el dolor lacerante y similares. Una formulación parenteral se prepara disolviendo o suspendiendo el principio activo en el vehículo líquido mediante el cual la unidad de dosificación final contiene del 0,005 a 10% en peso del principio activo.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía intranasal usando un vehículo intranasal adecuado. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía tópica usando un vehículo transdérmico tópico o un parche transdérmico adecuado. La administración mediante un sistema de administración transdérmico requiere un régimen de dosificación continuado en lugar de intermitente.
Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse mediante una composición de liberación lenta o de disolución rápida, en el que la composición incluye un vehículo de liberación lenta o disolución rápida biodegradable (tal como un vehículo polimérico y similar) y un compuesto de la invención. Los vehículos de disolución rápida o de liberación lenta se conocen bien en la materia y se usan para formar complejos que capturan en su interior un compuesto (o compuestos) activo y bien degradarse/disolverse rápida o lentamente en un medio adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc.). Dichas partículas son útiles porque se degradan/disuelven en los líquidos corporales y liberan el compuesto (o compuestos) activo en su interior. El tamaño de partícula de un compuesto de la presente invención, vehículo o cualquier excipiente usado en tal composición puede ajustarse de manera óptima usando técnicas conocidas por los expertos habituales en la materia.
La presente invención incluye una composición de un compuesto de la presente invención o profármaco del mismo presente en una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz necesaria para aliviar los síntomas en un sujeto que lo necesita. Una cantidad profiláctica o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o profármaco del mismo puede variar entre aproximadamente 0,01 ng a aproximadamente 1 g y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administración y régimen seleccionado para el sujeto.
Dependiendo del sujeto y de la enfermedad a tratar, la cantidad profiláctica y terapéuticamente eficaz, para una persona de un peso corporal promedio de aproximadamente 70 kg, por día puede variar desde aproximadamente 0,01 μg/kg a aproximadamente 300 mg/kg; de aproximadamente 0,1 μg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,5 μg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; o, de aproximadamente 1μg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.
Una cantidad óptima profiláctica o terapéuticamente eficaz y un procedimiento y régimen de administración pueden determinarse fácilmente por un experto en la materia y variará dependiendo de factores asociados con el paciente particular a tratar (edad, peso, dieta y tiempo de administración), la gravedad de la afección a tratar, el compuesto y la unidad de dosificación que va a emplearse, el modo de administración y la fuerza de la preparación.
La unidad (o unidades) de dosificación pueden administrase para conseguir la cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz en un régimen de desde aproximadamente una vez al día a aproximadamente 5 veces al día. La unidad de dosificación preferida para la administración oral es un comprimido que contiene 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ó 500 mg del principio activo.
Procedimientos sintéticos
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los ejemplos sintéticos específicos que se indican más adelante. Los esquemas generales y los ejemplos específicos se ofrecen a modo de ilustración; la invención no debe interpretarse como limitante por las reacciones químicas y condiciones expresadas. Los procedimientos para preparar los diversos materiales de partida usados en los esquemas y los ejemplos se conocen bien por los expertos en la técnica. No se ha hecho un intento de optimizar los rendimientos obtenidos en cualquiera de las reacciones ejemplares. Un experto en la técnica conocerá cómo aumentar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.
Las expresiones usadas al describir la invención se usan comúnmente y se conocen por los expertos en la técnica. Cuando se usan en el presente documento, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
Boc
terc-butoxi carbonilo
Comp.
compuesto
DMF
N,N-dimetil formamida
EtOAc
acetato de etilo
Et2O
éter anhidro
KOH
hidróxido potásico
LHMDS
litio hexametil disilano
LiOH
hidróxido de litio
min/h/d/p.f.
minuto/hora(s)/día(s)/punto de fusión
N2
nitrógeno
TA/ta/t.a.
temperatura ambiente
TEA o Et3N
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
Excepto cuando se indique, todos los reactivos, disolventes y materiales de partida están disponibles en el mercado y se usaron sin purificación adicional. Cuando se usan un componente o pieza de equipo particular, estos también están disponibles en el mercado.
Esquema A
Síntesis de Compuestos de Tetrahidro-Indazol
Se añade rápidamente una ciclohexanona opcionalmente sustituida del Compuesto A1 en solución (con uno o más de Et2O, THF y similares) a una solución de reactivo (que contiene una mezcla de LHMDS y similares en uno o más de Et2O o THF y similares) a una temperatura de aproximadamente -78 ºC en una atmósfera inerte (usando nitrógeno y similares) y se agita a aproximadamente -78 ºC durante aproximadamente 40 min. Después, se añade un éster dietílico del ácido oxálico opcionalmente sustituido del Compuesto A2 en solución (con Et2O y similares) a la mezcla del Compuesto A1.
La mezcla de reacción se agita a aproximadamente -78 ºC durante aproximadamente 1 h y después se deja calentar a t.a. durante un periodo de tiempo de 2 h más. La reacción se interrumpe (usando NH4Cl saturado, HCl 1 N y similares), la fase orgánica se extrae (con uno o más de EtOAc, Et2O y similares), se lava (con salmuera y similares), después se separa y se seca (con sulfato sódico anhidro y similares). El extracto se filtra y se concentra al vacío para producir un éster alquílico del ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético opcionalmente sustituido del Compuesto A3 en forma de un producto en bruto usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Se añaden un clorhidrato de hidrazina sustituida del Compuesto A4 y K2CO3 (carbonato potásico) al Compuesto A3 en solución (con uno o más de MeOH, EtOH, CH2Cl2 y similares) a temperatura ambiente en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agita durante una noche, después se concentra y se diluye (con uno o más de agua, EtOAc (acetato de etilo) y similares). La fase orgánica se lava, se separa, se seca, después se filtra y se concentra
10 al vacío para producir un producto en bruto del Compuesto A5 en forma de una mezcla de isómeros, en la que esta presente una mezcla de los isómeros X1R1 yX2R2. El resto de sustituyentes XaRa en el Compuesto A4 representa los posibilidad de que, después de la separación, el grupo amina sustituido pueda encontrarse en la posición N1 como X1R1 o en la posición N2 como X2R2.
El clorhidrato o diclorhidrato de hidrazina del Compuesto A4 puede convertirse en la base libre mediante
15 procedimientos por los expertos en la técnica. En los ejemplos de la presente invención, la base libre se prepara in situ (como los cuatro fines ilustrativos mostrados en este Esquema) o por separado (después se añade a la mezcla de reacción) por reacción con K2CO3.
Como se ilustra en este Esquema, el Compuesto A4 también puede estar sustituido adicionalmente con una diversidad de sustituyentes XaRa (como se ha definido previamente en el presente documento). En muchos casos, la
20 hidrazina sustituida del Compuesto A4 está disponible en el mercado.
Cuando no está disponible en el mercado, puede prepararse un Compuesto A4 particularmente sustituido mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Más específicamente, se hace reaccionar un resto de sustituyente XaRa halogenado con una solución de hidrazina hidrato a reflujo y se usa sin purificación adicional como el Compuesto A4 (como se describe más completamente en el Ejemplo 3).
La mezcla isomérica del Compuesto A5 se separa por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con una mezcla de disolventes adecuada, tal como EtOAc al 20% o 30%:hexano y similares) para proporcionar un isómero principal purificado del Compuesto A6 y un isómero secundario del Compuesto A7. El isómero principal del Compuesto A6 está sustituido en la posición N1 con X1R1 (X2R2 está necesariamente ausente). El isómero secundario del
30 Compuesto A7 está sustituido en la posición N2 con X2R2 (en la que X1R1 está ausente).
El isómero principal separado del Compuesto A6 se trata con una solución de reactivo (tal como una mezcla de NaOH en un disolvente, tal como THF o agua y similares) y se agita durante una noche. La reacción se interrumpe y se extrae con un disolvente (tal como CH2Cl2, EtOAc y similares). La fase orgánica se seca, se filtra y se concentra al vacío para producir el Compuesto A8.
Se añade un reactivo (tal como SOCl2 (cloruro de tionilo) y similares) en un disolvente (tal como CH2Cl2 y similares) al Compuesto A8 a temperatura ambiente en una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 15 min y después se concentra al vacío para proporcionar el intermedio de cloruro de ácido correspondiente del Compuesto A9.
Se añade el Compuesto A9 (opcionalmente en solución con TEA (trietilamina) y similares) a una solución de una amina sustituida del Compuesto A10 (en un disolvente tal como CH2Cl2 y similares) a temperatura ambiente en una atmósfera inerte de nitrógeno.
En general, el Compuesto A10 es una amina sustituida disponible en el mercado. Cuando no está disponible en el
15 mercado, una amina particularmente sustituida del Compuesto A10 puede prepararse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
La mezcla del Compuesto A9/A10 se agita a aproximadamente la t.a. durante un periodo de tiempo y después se diluye (con una mezcla de agua y CH2Cl2 y similares). La fase orgánica se separa, se seca, después se filtra y se concentra al vacío para producir un producto en bruto. El producto se purifica por cromatografía ultrarrápida
20 (eluyendo con una mezcla de disolventes, tal como EtOAc al 20% o 30% en hexano) para proporcionar un Compuesto A11 diana.
Con fines de ilustración en este Esquema, el resto sustituyente X3R3 del Compuesto A11 incorpora la porción C(O) del sustituyente C3 del Compuesto A9 y la porción -NH- del Compuesto A10, en el que X3 está ausente y R3 es (R6)C(O)2Z1R7 o -(R6)C(O)N(R9a)Z2R9, y en el que R6 está ausente.
25 Esquema B
Se añade una cantidad catalítica de bromuro de tetrabutilamonio ((n-Bu)4NBr) a una solución del Compuesto A9 (en un disolvente tal como DCE (dicloroetano) y similares) a 0 ºC. Se añade gota a gota una solución saturada de NaN3 (azida sódica) (en agua) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agita durante aproximadamente 0,5 h y después se diluye
30 (con uno o más de agua fría, CH2Cl2 y similares). La fase orgánica se lava (con uno o más de agua y salmuera y similares), se seca (usando sulfato sódico), después se filtra y se concentra para dar una azida del Compuesto B1.
Se añade t-BuOH (terc-butanol) a una solución del Compuesto B1 (en un disolvente tal como CH2Cl2 y similares) y la mezcla se calienta a reflujo durante aproximadamente 48 h. El producto de reacción se concentra y se purifica a través de una columna de gel de sílice (eluyendo con una mezcla de disolventes, tal como EtOAc al 10% en hexano) para dar una amina Boc-protegida del Compuesto B2.
Se añade TFA a una solución del Compuesto B2 (en un disolvente tal como CH2Cl2 y similares) y la mezcla se agita durante una noche. El producto de reacción se concentra y el residuo se disuelve (en un disolvente tal como CH2Cl2 y similares), se lava (con uno o más de NaOH 1 N, agua y similares), se seca (usando sulfato sódico), después se
10 filtra y se concentra para dar una amina del Compuesto B3.
Se añade el Compuesto B3 (opcionalmente en solución con TEA y similares) a una solución de una amina sustituida del Compuesto B4 (en un disolvente tal como CH2Cl2 y similares) a temperatura ambiente en una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla se agita a t.a. durante aproximadamente 4 h, después se concentra y se purifica a través de
15 una columna de gel de sílice (eluyendo con una mezcla de disolventes, tal como EtOAc al 15%, 20% o 30% en hexano) para proporcionar el Compuesto diana A11.
Con fines de ilustración en este Esquema, el resto sustituyente X3R3 del Compuesto A11 incorpora la porción NH del sustituyente C3 del Compuesto B3 y la porción RYC(O)- del Compuesto B4, en el que X3 es -NH- y R3 es (R6)C(O)Z1R7, -SO2N(R8)R8a, o -(R6)C(O)N(R9a)Z2R9, y en el que R6 está ausente.
20 Los ejemplos sintéticos que se indican a continuación en el presente documento describen más completamente la preparación de compuestos particulares que son moduladores del receptor CB. El Ejemplo 10 describe un compuesto incluido dentro del alcance de la presente invención. Sin embargo, los compuestos descritos por los ejemplos 1-9 y 11-27 no entran dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
25 éster etílico del ácido (5S)-3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-carboxílico (Comp. 208)
éster etílico del ácido (5R)-3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-carboxílico (Comp. 209)
Se añadió éster etílico del ácido 4-oxo-ciclohexanocarboxílico del Compuesto 1a (3,4 g, 0,02 mol) a LHMDS (20 ml, 1 M en THF, 0,02 mol) en THF (15 ml) a aproximadamente -78 ºC en una atmósfera de N2 y se agitó a -78 ºC durante 40 min. Después, se transfirió éster di-terc-butílico del ácido oxálico del Compuesto 1b (4,04 g, 0,02 mol) en THF (15 ml) a la mezcla mediante una cánula. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 ºC y durante 2 h a t.a. La reacción se interrumpió con NH4Cl saturado, el producto se concentró al vacío y después se extrajo usando EtOAc (30 ml). El EtOAc se evaporó, proporcionando un éster etílico del ácido 3-terc-butoxioxalil-4-oxociclohexanocarboxílico en bruto del Compuesto 1c (5,0 g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 El Compuesto en bruto 1c (2,98 g) se agitó con clorhidrato de ciclohexil hidrazina del Compuesto 1d (1,51 g, 0,01 mol) y K2CO3 (0,69 g, 0,005 mol) en CH2Cl2 (30 ml) en una atmósfera de N2 a t.a. durante una noche y después se lavó con agua. El producto en bruto se purificó por cromatografía (eluyendo con EtOAc al 30% en hexano), proporcionando una mezcla de un isómero principal del Compuesto 1e (2,5 g, rendimiento del 66,5% del Compuesto 1a) y un isómero secundario del Compuesto 1f (0,3 g, rendimiento del 8,0% del Compuesto 1a).
15 Compuesto 1e: EM m/z 377 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 4,18 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,95 (1H, m), 3,14 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,21 (1H, m), 1,89 (6H, m), 1,66 (1H, m), 1,58 (9H, s), 1,29 (4H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Compuesto 1f: EM m/z 377 (M+H)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 5,02 (1H, m), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,09 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,21 (1H, m), 1,91 (6H, m), 1,69 (1H, m), 1,58 (9H, s), 1,25-1,45 (4H, m), 1,26 (3H, t,
20 J =7,2 Hz).
El isómero principal separado del Compuesto 1e (4,2 g, 11,16 mmol) se trató con una solución de TFA al 50%/CH2Cl2 (20 ml) durante un periodo de aproximadamente 8 h (durante una noche). El disolvente se evaporó y el residuo se lavó con CH2Cl2, dando 5-etil éster del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3,5-dicarboxílico
25 del Compuesto 1g (3,6 g, rendimiento del 100%) en forma de un sólido.
Compuesto 1g: EM m/z 321 (M+H)+, 343 (M+Na)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 4,23 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,85 (4H, m), 2,3 (1H, m), 1,92 (6H, m), 1,72 (1H, m), 1,32 (7H, m).
El Compuesto 1g (3,6 g, 11,2 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de tionilo (14 ml, 190 mmol) y se calentó a reflujo durante aproximadamente 15 min para formar un intermedio de cloruro de ácido. El intermedio se hizo reaccionar adicionalmente con un clorhidrato de 2-adamantanamina del Compuesto 1h (2,09 g, 11,16 mmol) en CH2Cl2. El producto en bruto proporcionado se purificó por cromatografía (eluyendo con EtOAc al 30% en hexano), proporcionando un éster etílico del ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5carboxílico del Compuesto 1i (3,2 g, rendimiento del 63%) en forma de un racemato sólido de color blanco.
El Compuesto racémico 1i se separó enantioméricamente a través de cromatografía quiral en columna (eluyendo
10 con hexano al 90% en IPA), proporcionando un enantiómero (S) del Compuesto 208 y un enantiómero (R) del Compuesto 209.
EM m/z 454 (M+H)+, 476 (M+Na)+; IR (KBr): 3419, 2908, 1732, 1668 cm-1; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,22 (1H, m), 4,14 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,91 (1H, m), 3,32 (1H, dd, J = 16,4, 5,3 Hz), 2,83 (2H, m), 2,63 (2H, m), 2,20 (1H, m), 1,88 (23H, m), 1,32 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz) δ: 175,5,
15 162,8, 141,5, 138,3, 116,6, 60,8, 58,7, 52,9, 40,4, 38,0, 37,6, 33,0, 32,9, 32,54, 32,51, 32,47, 27,7, 27,6, 25,9, 25,5, 25,3, 24,9, 21,1, 14,6; Anál. Calc. para C27H39N3O3: C, 71,49; H, 8,67; N, 9,26, Observado: C, 71,32; H, 8,77; N, 9,07.
Ejemplo 2
(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 194)
Se añadió ciclohexanona del Compuesto 2a (20,54 g, 0,25 mol) en Et2O (100 ml) a una solución de LHMDS (250 ml, 0,25 mol) en Et2O (400 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se mantuvo a -78 ºC y se agitó durante 60 min. A la mezcla se le añadió dietiloxilato del Compuesto 2b (36,53 g, 0,25 mmol) en Et2O (100 ml), que se agitó a 78 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. durante 3 h y la reacción se interrumpió con HCl 1 N
25 (150 ml) La fase orgánica se extrajo con Et2O (200 ml), se lavó con salmuera, se separó, después se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 48,50 g, al 95%, de éster etílico del ácido oxo(2-oxo-ciclohexil)-acético del Compuesto 2c en forma de un aceite de color amarillo. El Compuesto 2c se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se añadieron diclorhidrato de bencilhidrazina del Compuesto 2d (1,75 g, 9,0 mmol) y K2CO3 (2,77 g, 19,5 mmol) a una solución del Compuesto 2c (1,88 g, 8,85 mmol) en MeOH (50 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla heterogénea resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a sequedad 5 y se diluyó con H2O (100 ml) y EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en forma de un aceite en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) proporcionó un isómero principal éster etílico del ácido 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 2e (1,51 g, 60%) y un isómero secundario éster etílico del ácido 2-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 2f en
10 forma de un aceite incoloro.
Se añadió NaOH 1 N (10 ml) al Compuesto 2e (0,30 g, 1,05 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 horas, se acidificó a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo ácido 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro
15 1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 2g (0,190 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco. Se añadió cloruro de tionilo (0,17 g, 0,39 mmol) a una solución del ácido carboxílico del Compuesto 2g (0,15 g, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La reacción se agitó durante 3 h y se concentró al vacío, proporcionando el cloruro de ácido correspondiente del Compuesto 2h con rendimiento cuantitativo.
20 Se añadieron NEt3 (trietilamina) (0,10 g, 0,98 mmol) y cloruro de ácido del Compuesto 2h (0,17 g, 0,39 mmol) a una solución de clorhidrato de 1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilamina del Compuesto 2i (0,071 g, , 0,39 mmol) (preparado a partir de la L(-)-fenchona disponible en el mercado como se describe en Suchocki JA; May EL; Martin TJ; Clifford G; Martin, BR, J. Med Chem., 1991, 34, 1003) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2.
25 La reacción se agitó a t.a. durante 3 h y después se diluyó con agua (10 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) proporcionó el Compuesto 194 (0,09 g, 41%), en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,37-7,27 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 2H), 7,03-6,99 (d, J = 12 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 3,763,72 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 7H), 1,55-1,42 (m, 2H), 1,24-1,28(m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). EM m/z 392 (M+).
Ejemplo 3 [(1 S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido 1-(1-fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 249)
Se añadió 1-bromoetilbenceno del Compuesto 3a (8,0 ml, 58,0 mmol) a una solución de hidrazina hidrato del
10 Compuesto 3b (20 ml) en THF (80 ml) que después se calentó a reflujo durante 8 h. El disolvente se retiró al vacío y se añadió Et2O (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío, produciendo (1-fenil-etil)-hidrazina del Compuesto 3c en forma de un aceite de color amarillo pálido (5,8 g), usado en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 137 (M+H, 70%), 105 (M-NHNH2, 100%).
15 Se añadió éster etílico del ácido oxo-(2-oxo-ciclohexil)-acético del Compuesto 2c (3,97 g, 20,0 mmol) a una solución que contenía el Compuesto en bruto 3c (5,8 g, 29,0 mmol) y K2CO3 (0,2 g) en MeOH (40 ml). La suspensión se agitó a t.a. durante 48 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se separó y se secó sobre Na2SO4, proporcionando el Compuesto 3d en forma de un aceite de color rojo (4,6 g), usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM m/z 321 (M+Na, 100%).
El Compuesto 3d se disolvió en una solución de KOH (5,6 g, 100 mmol) en THF (40 ml) y agua (60 ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante 12 h, seguido de la eliminación del THF al vacío. La solución acuosa se extrajo con Et2O para retirar las impurezas. Después, la fase acuosa se acidificó con HCl 6 N y se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío, produciendo ácido 1-(1-fenil
25 etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico Compuesto 3e en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM m/z (modo +ve) 293 (M+Na, 100%), EM m/z (modo -ve) 269 (M-H, 100%).
El Compuesto 3e (2,0 g, 7,4 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (15 ml) y se trató con SOCl2 (8,0 g). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h seguido de la retirada del disolvente al vacío, proporcionando cloruro de 1-(1-feniletil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carbonilo del Compuesto 3f en forma de un aceite de color amarillo parduzco.
Se añadió una solución del Compuesto 3f (0,06 g, 0,2 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a una solución de (S)-1-ciclohexiletilamina disponible en el mercado del Compuesto 3g (0,03 ml, 0,18 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y trietilamina (0,1 ml, 0,8 mmol) a 0 ºC. La suspensión resultante se agitó durante 2 h, después la reacción se interrumpió con agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con Et2O. La fase orgánica se lavó con NaOH al 10% y salmuera, después se separó y se
10 secó sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por TLC preparativa (1:1 de hexano/EtOAc), proporcionando el Compuesto 249 as una mezcla de diastereómeros en un aceite de color pardo. EM m/z 380 (M+H, 100%).
RMN 1H (300 MHZ, CDCl3) δ 7,12-7,29 (m, 3H), 6,95-7,06 (m, 2H), 6,70 (d a, J = 6,0 Hz, 1H), 5,27 (c, J = 3,0 Hz, 1H), 3,84-4,01 (m, 1H), 2,72 (t a, 2 H), 2,30-2,45 (m a, 1H), 2,12-2,26 (m a, 1H), 1,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,48-1,86
15 (m a, 8H), 1,27-1,42 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,90-1,25 (m a, 6H).
Ejemplo 4
[2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 241)
El Compuesto 176 se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2; reemplazando el Compuesto 2d por 20 ciclohexil-hidrazina del Compuesto 5a y usando 2-amino-1-(4-metoxi-fenil)-etanona como el Compuesto 2i). Se
añadió en una porción NaBH4 (boro-hidruro sódico) (0,05 g, 1,25 mmol) a una solución del Compuesto 176 (0,08 g, 0,2 mmol) en MeOH (2 ml) y THF (8 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se separó, después se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó, proporcionando un producto en bruto que después se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (3:2 de hexano/EtOAc, Fr = 0,35), proporcionando el Compuesto 241 (29,8 mg, 75%) en forma de un sólido pegajoso.
EM m/z 420 (M+Na, 30%), 380 (M-H2O, 100%); RMN 1H (300 MHZ, CDCl3) δ 7,25 (s a, 1H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,75-4,83 (m, 1H), 3,82-3,98 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,33-3,47 (m, 1H), 2,70 (t a, 2 H), 2,48 (t a, 2 H), 1,58-1,90 (m, 10H), 1,18-1,39 (m, 4H).
Ejemplo 5
ciclohexilmetilamida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 304)
Para este ejemplo, el Compuesto 2c se preparó como se indica a continuación: Se añadió LHMDS (100 ml de una solución 1,0 M en THF) a un matraz de fondo redondo de 500 ml y se enfrió a -78 ºC. Se añadió gota a gota ciclohexanona del Compuesto 2a (10,36 ml, 100 mmol) en 20 ml de THF y la mezcla se agitó a-78 ºC durante 1 h. Se añadió lentamente oxalato de dietilo del Compuesto 2b (13,6 ml, 100 mmol) a -78 ºC y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a t.a. durante una noche. Después, la mezcla se concentró, se recogió en EtOAc (500 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 200 ml) seguido de agua (2 x 200 ml). La fase orgánica se separó, después se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. La fase orgánica se separó, después se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó, proporcionando un éster del Compuesto 2c (15 g, 75,7%) en forma de un aceite de color naranja.
El Compuesto 2c (1,98 g, 10 mmol) se recogió en EtOH (40 ml) y se añadieron clorhidrato de ciclohexil hidrazina anhidra del Compuesto 1d (1,5 g, 10 mmol) y K2CO3 (1,38 g, 10 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se filtró y se lavó con EtOH (20 ml). El filtrado combinado se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano), dando una mezcla de un isómero principal del Compuesto 5b y un isómero secundario del Compuesto 5c (2,3 g, 83%).
El isómero principal del Compuesto 5b (081 g, 2,92 mmol) se disolvió en una solución de MeOH (24 ml) y THF (8 ml) y se añadió LiOH acuoso (0,52 g LiOH en 8 ml H2O). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h, después se concentró y se diluyó con agua (100 ml). La solución acuosa resultante se lavó con EtOAc en hexano (1:1 en 50 ml). La fase acuosa se acidificó a pH 4 usando HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, después se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se evaporó, proporcionando un ácido del Compuesto 5d (0,7 g, 96%).
El Compuesto 5d (0,4 g, 1,6 mmol) se disolvió en 10 ml de CH2Cl2 (cloruro de metileno) y se trató con SOCl2 (cloruro de tionilo) (0,3 ml). La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 h y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando 0,36 g (84%) del cloruro de ácido Compuesto 5e.
Se añadió el cloruro de ácido Compuesto 5e (0,08 g, 0,3 mmol) a una solución de ciclohexilmetilamina del Compuesto 5f (0,08 ml , 0,6 mmol) en 2 ml de CH2Cl2 y trietilamina (0,125 ml, 0,9 mmol). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 2 h y después se diluyó con 10 ml de CH2Cl2. La mezcla resultante se lavó con HCl 1 N (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, después se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano), proporcionando una amida del Compuesto 304 (90 mg, 88%). EM m/z 344 (MH+).
Ejemplo 6
(1-ciclohexil-1,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico (Comp. 178)
Se añadió bromuro de tetrabutilamonio ((n-Bu)4NBr) (10 mg) en una cantidad catalítica a una solución de cloruro de 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carbonilo del Compuesto 5e (0,134 g, 0,5 mmol) en DCE (dicloroetano) (5 ml) a 0 ºC. Después, se añadió gota a gota NaN3 (azida sódica) (0,5 ml de solución saturada en agua) a 0 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 h antes de diluirse con agua fría y CH2Cl2. La fase orgánica se
15 lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando una azida del Compuesto 6a (0,11 g, 80%).
A una solución de azida del Compuesto 6a (0,2 g, 0,73 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 se le añadió t-BuOH (terc-butanol) (1 g, 13,5 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 h antes de concentrarse. El producto en bruto 20 se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 10% en hexano), dando una amina Bocprotegida del Compuesto 6b (0,15 g, 64%).
A una solución del Compuesto 6b (0,15 g, 0,47 mmol) en 8 ml de CH2Cl2 se le añadieron 2 ml de TFA. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se concentró. El producto en bruto se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con NaOH 1 N (2 x 20 ml) y agua (2 x 20 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando el Compuesto 6c (0,127 g, 93%).
Se añadieron cloruro de naftalen-2-carbonilo del Compuesto 6d (5 mg, 0,026 mmol) y TEA (0,01 ml, 0,072 mmol) a una solución del Compuesto 6c (5 mg, 0,023 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h, después se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 15% en hexano), dando el
10 Compuesto 178 (5,1 mg, 60%). EM m/z 374 (MH+)
Ejemplo 7
ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5-carboxílico (Comp. 223)
3-adamantan-2-ilamida 5-[(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida] del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3,5dicarboxílico (Comp. 228)
Se añadió el éster etílico del ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-5carboxílico del Compuesto 1i (100 mg, 0,22 mmol) a una solución de LiOH (hidróxido de litio) monohidrato (46 mg) en una proporción 3:1:1 de THF:MeOH:agua (10 ml). La mezcla se agitó durante una noche a t.a. y después se concentró al vacío. El residuo se neutralizó con HCl 1 N, dando el Compuesto 223 (87 mg, 93%) as un precipitado
20 de color blanco. EM m/z 426 (M+H)+; 448 (M+Na)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,26 (1H, a), 4,21 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,31 (1H, m), 2,93 (1H, m), 2,75 (3H, m), 2,21 (1H, m), 1,88 (23H, m), 1,35 (2H, m).
Se añadió cloruro de tionilo (1 ml) al Compuesto 223 (10 mg, 0,023 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 10 min. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó y el residuo se lavó con CH2Cl2. Se añadió 1,1,3,3-tetrametilbutilamina del Compuesto 7a (6 mg, 0,046 mmol) al residuo en CH2Cl2 y la mezcla se agitó durante 70 min, se lavó
5 con HCl 1 N y salmuera y después se secó sobre sulfato sódico. El producto en bruto se purificó por TLC preparativa (EtOAc al 50% en hexano), dando el Compuesto 228 (8 mg, 63,5%) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z 537 (M+H)+, 559 (M+Na)+; RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,26 (1H, a), 5,42 (1H, a), 4,19 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,21 (1H, m), 2,79 (2H, m), 2,56 (2H, m), 2,21 (1H, m), 1,7-2,1 (23H, m), 1,42 (4H, m), 1,19 (3H, s), 1,02 (9H, s), 0,97 (3H, s).
10 Ejemplo 8
éster terc-butílico del ácido [1-ciclohexil-3-(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-5-il]-carbámico (Comp. 86)
(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 5-amino-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 92)
15 (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 1-ciclohexil-5-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 93)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, se usó una solución de éster terc-butílico del ácido (4-oxociclohexil)-carbámico del Compuesto 8a en éter en lugar de ciclohexanona del Compuesto 2a y se llevó a la 20 siguiente etapa, produciendo éster etílico del ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-ciclohexil)-oxo-acético del Compuesto 8b.
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, se usó el Compuesto 8b en lugar de éster etílico del ácido oxo-(2-oxociclohexil)-acético del Compuesto 2c y se usó ciclohexil-hidrazina del Compuesto 1d en lugar de diclorhidrato de bencilhidrazina del Compuesto 2d para producir un isómero principal éster etílico del ácido 5-tercbutoxicarbonilamino-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 8c y un isómero secundario éster etílico del ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 8d.
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, se usó el Compuesto 8c en lugar de éster etílico del ácido 1-bencil-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 2e para producir ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclohexil10 4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 8e.
Usando el procedimiento del Ejemplo 24, se usó el Compuesto 8e en lugar de ácido 1-ciclohexil-7-hidroxi-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 24a y se usó clorhidrato de 1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2ilamina del Compuesto 2i en lugar de éster etílico del ácido (2S,3R)-3-amino-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico del
15 Compuesto 24b para producir el Compuesto 86.
Se añadió el éster del Compuesto 86 (0,1 g, 0,2 mmol) a una solución de TFA al 50% en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 h y el disolvente se evaporó, dando el Compuesto 92 (0,1 g, rendimiento del 98%) en forma de una sal TFA.
20 EM m/z 399 (M+H)+, 421 (M+Na)+. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,05 (1H, a), 6,03 (3H, a), 3,86 (1H, m), 3,64 (1H, m), 3,42 (1H, m), 2,89 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,36 (1H, m), 1,65-1,95 (11H, m), 1,18-1,41 (8H, m), 1,05 (3H, s), 1,02 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Se añadió el Compuesto 92 (0,1 g, 0,2 mmol) a una solución de NaNO2 (27 mg, 0,4 mmol) en ácido acético (3 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 2 h y el producto se realizó sobre TLC prep. (EtOAc al 30% en hexano), dando el Compuesto 93 (22 mg, rendimiento del 28%).
5 EM m/z 400 (M+H)+, 422 (M+Na)+. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,02 (1H, a), 4,19 (1H, m), 3,90 (1H, m), 3,72 (1H, m), 3,19 (1H, m), 2,81 (3 H, m), 2,61 (1H, m), 1,89 (7H, m), 1,70 (4H, m), 1,34 (4H, m), 1,21 (3H, m), 1,13 (3H, s), 1,09 (3H, s), 0,82 (3H, s).
Ejemplo 9
adamantan-2-ilamida del ácido 1-ciclohexil-5-(3,3-dimetil-ureido)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 10 89)
Se añadió gota a gota cloruro de dimetilcarbamilo del Compuesto 9b (0,56 ml, 6 mmol) a una solución del Compuesto 9a (0,8 g, 2 mmol) (preparado de forma similar al Compuesto 92 usando el procedimiento del Ejemplo 8) y TEA (0,3 g, 3 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla se agitó durante 2 h y la reacción se interrumpió con NaOH 1 N.
15 La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el CH2Cl2 se evaporó. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía en columna (usando EtOAc como eluyente), dando el Compuesto 89 (0,8 g, rendimiento del 86%) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z 468 (M+H)+, 490 (M+Na)+. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 7,26 (1H, a), 4,32 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,19 (1H, m), 4,07 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,21 (1H, dd, J = 16,0, 5,2 Hz), 2,88 (6H, s), 2,65 (2H, m), 2,15 (1H, m), 2,02 (2H, m),
20 1,90 (16H, m), 1,75 (6H, m), 1,32 (2H, m).
Ejemplo 10
piperidin-1-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 297)
Se añadió una solución acuosa de KOH (0,25 g en 4,4 ml de agua) a p-fluorobenzaldehído del Compuesto 10a (1,04 ml, 10 mmol) y la mezcla se calentó a 65 ºC. Se añadió gota a gota ciclohexanona del Compuesto 2a (1,03 ml, 10 mmol) durante 10 min y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 h, después se enfrió a t.a. y se agitó a
t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (26 ml) y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó, proporcionando un producto en bruto que después se purificó por columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 6% en hexano), dando 2-(4-fluoro-bencilideno)-ciclohexanona del Compuesto 10b (1,1 g, 54%).
10 Se añadió gota a gota ciclohexanona del Compuesto 10b (1,1 g, 5,4 mmol) en THF (5 ml) a una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (5,4 ml de una solución 1,0 M en THF) en THF (10 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h y después se añadió lentamente oxalato de dietilo del Compuesto 2b (0,732 ml, 5,4 mmol) en THF (5 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h, después se agitó y se dejó calentar a t.a. durante una noche. La mezcla se concentró se recogió en EtOAc (100 ml) y se lavó con HCl 1 N (2 x 50 ml) y agua (2 x 50 ml). La fase
15 orgánica se separó, después se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó, proporcionando un éster etílico del ácido [3-(4-fluoro-bencilideno)-2-oxo-ciclohexil]-oxo-acético del Compuesto 10c (1,4 g, 85%) en forma de un aceite de color naranja que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El Compuesto 10c (1,4 g, 4,62 mmol) se recogió en etanol (30 ml) y después se añadieron clorhidrato de (2,4
20 dicloro-fenil)-hidrazina anhidra del Compuesto 10d (0,99 g, 4,62 mmol) y K2CO3 (1,28 g, 9,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche, después se filtró y se lavó con etanol (20 ml). El filtrado combinado se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano), dando éster etílico del ácido 1-(2,4-Dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 10e (0,8 g, 39%).
Se disolvió éster etílico del Compuesto 10e (0,8 g, 1,8 mmol) en THF (18 ml). Se añadieron LiOH acuoso (hidróxido de litio) (0,26 g en 6 ml) y después etanol (2 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 24 h, después se concentró, se diluyó con agua (25 ml) y se acidificó a pH 4 usando HCl 1 N. La suspensión acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml).
La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El disolvente se evaporó, proporcionando un ácido Compuesto 10f (0,74 g, 98%).
El ácido del Compuesto 10f (0,74 g, 1,77 mmol) se recogió en CH2Cl2 (5 ml) y después se trató con cloruro de tionilo (1 ml, 14,1 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 3 h y el disolvente se retiró al vacío, obteniendo el cloruro 10 de ácido del Compuesto 10g (0,76 g, 99%).
El Compuesto 10g (0,044 g, 0,1 mmol) se añadió a una solución de 1-aminopiperidina del Compuesto 10h disponible en el mercado (0,021 ml, 0,2 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y trietilamina (0,055 ml, 0,4 mmol). La suspensión se agitó, después se diluyó y se lavó. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó sobre una columna de gel de
15 sílice (eluyendo con EtOAc al 40% en hexano), proporcionando el Compuesto 297 (40 mg, 80,2%). EM m/z 499 (MH+); RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,57-7,41 (m, 4H), 7,07-6,92 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 3,09-3,00(m, 2H), 2,87-2,79 (m, 4H), 2,71-2,54 (m, 2H), 1,93-1,68 (m, 6H), 1,45-1,36 (m, 2H).
El Compuesto 297 (100 mg, 0,2 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (2 ml) y se añadió lentamente una solución de HCl 1 N en éter (1 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 h, después se concentró y se lavó con éter (3 x). El éter restante
20 se retiró al vacío, proporcionando el Compuesto 297 (95 mg, 89%) en forma de una sal clorhidrato.
EM m/z 499 (MH+); RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,33 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 7,06-6,93 (m, 4H), 5,93 (s, 1H), 4,20-3,61 (pico ancho, 4H), 3,02-2,88 (m, 2H), 2,78-2,52 (m, 2H), 2,21-1,55 (m, 8H).
Ejemplo 11 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido 2-(1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-etenosulfónico (Comp. 260)
La ciclohexanona del Compuesto 2a (1,37 g, 14,0 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota a una solución de
5 LHMDS (16,0 ml, 16,0 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2. La solución se agitó a -78 ºC durante aproximadamente 1 h. Después, se añadió gota a gota dimetoxiacetato de metilo del Compuesto 11a (1,88 g, 14,0 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba a t.a. durante un periodo de aproximadamente 15 h y después la reacción se interrumpió con agua (5 ml). La fase orgánica se diluyó con EtOAc (100 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro,
10 después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en bruto en forma de un aceite. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 10% en hexano), proporcionando 2-(2,2-dimetoxiacetil)-ciclohexanona del Compuesto 11b (1,82 g, 65%).
Se añadieron diclorhidrato de bencilhidrazina del Compuesto 11c (1,75 g, 9,00 mmol) y K2CO3 (1,51 g, 10,92 mmol)
15 a una solución del Compuesto 11b (1,80 g, 9,10 mmol) en MeOH (50 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante una noche mientras se calentaba a t.a. y después la reacción se interrumpió con agua (20 ml). La fase orgánica se diluyó con EtOAc (200 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en bruto en forma de un aceite. El aceite se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano),
20 proporcionando 1-bencil-3-dimetoximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol del Compuesto 11d (1,80 g, 70%) en forma de un aceite incoloro.
Se añadió HCl 3 N (8 ml) a una solución del Compuesto 11d (1,70 g, 5,9 mmol) en acetona (50 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h mientras se calentaba a t.a., después la reacción se
25 interrumpió con agua (20 ml), se neutralizó a pH 7 con K2CO3 y se diluyó con CH2Cl2 (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, proporcionando un 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carbaldehído del Compuesto 11e (1,35 g, 95%) en forma de un aceite incoloro.
Se añadieron cloruro de metanosulfonilo del Compuesto 11f1 (2,0 g, 17 mmol) y TEA (2,43 ml, 17,46 mmol) a una solución de (1R)-1-fenil-etilamina del Compuesto 11f2 (1,75 g, 17,5 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 3 h mientras se calentaba a t.a. y después la reacción se interrumpió con agua (5 ml). La fase orgánica se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, proporcionando la N-(1-fenil-etil)-metanosulfonamida del Compuesto 11f3 correspondiente en forma de un aceite.
Se añadieron (Boc)2O (dicarbonato di-terc-butilo) (4,57 g, 21,0 mmol) y DMAP (8 mg) a una solución de la
10 metanosulfonamida del Compuesto 11f3 en CH2Cl2 (10 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante una noche mientras se calentaba a t.a. y después la reacción se interrumpió con una solución saturada de NaHCO3 (bicarbonato sódico) (10 ml). La fase orgánica se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en bruto de metanosulfonamida protegida con Boc. El producto se purificó por
15 cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 10% en hexano), proporcionando éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)[(1R)-1-fenil-etil]-carbámico del Compuesto 11f (3,89 g, 80%) en forma de un aceite incoloro.
Adaptando un procedimiento publicado (Tozer MJ, Woolford AJA y Linney IA, Synlett, 1998, 2, 186-188) para obtener el compuesto diana, se añadió gota a gota una solución 1 M de KOtBu (terc-butóxido potásico) en THF (0,75 20 ml, 0,75 mmol) a una solución del éster del Compuesto 11f (0,070 g, 0,250 mmol) en THF anhidro (5 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2. Después de 45 min, se añadió gota a gota el Compuesto 11e (0,060 g, 0,250 mmol) diluido en THF (3 ml). La solución se hizo reaccionar durante un periodo de 15 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (5 ml). La fase orgánica se diluyó con EtOAc (100 ml) y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se
25 concentró al vacío, produciendo un producto en bruto. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano), dando el Compuesto 260 (0,079 g (75%), en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z 422 (MH+); RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,35-7,19 (m, 8H), 7,11-7,09 (m, 2H), 6,42 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,61-4,11 (m, 2H), 2,45-2,41 (m, 2H), 2,36-2,33 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 4H), 1,55
30 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Se sintetizó éster terc-butílico del ácido acetil-(1-fenil-etil)-carbámico del Compuesto 12a usando el procedimiento del Ejemplo 12, reemplazando cloruro de mesilo del Compuesto 11f por cloruro de acetilo Compuesto 12a1 .
Se hizo reaccionar éster terc-butílico del ácido acetil-(1-fenil-etil)-carbámico del Compuesto 11e con el Compuesto 12a, usando el procedimiento del Ejemplo 12, proporcionando el Compuesto 306 (0,067 g, 70%) en forma de un sólido de color blanco.
10 EM m/z 386 (MH+) 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,35-7,23 (m, 8H), 7,11-7,09 (m, 2H), 6,42 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,77-5,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,30-5,23 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,44-2,42 (m, 2H), 1,74-1,71 (m, 4H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 13
éster etílico del ácido 3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-2-(2-metoxi-fenil)-propiónico (Comp. 332)
Se añadieron clorhidrato de ciclohexilhidrazina del Compuesto 1d (6,0 g, 46,5 mmol) y K2CO3 (9,0 g, 65,0 mmol) a una solución del Compuesto 2c (10,10 g, 50,95 mmol) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante una noche, se concentró a sequedad y después se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y 20 se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 10% en hexano) proporcionó éster etílico del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico
del Compuesto 13a (12,2 g, 44,14 mmol, 95%) en forma de un aceite de color amarillo.
El esquema anterior, en el que el Compuesto 13a se toma para el Compuesto 332 usando las condiciones y reactivos indicados, describe el uso de un procedimiento publicado (Murray WV, Hadden SK, Wachter MP, J. Het.
5 Chem., 1990, 27, 1933-40; Patente de Estados Unidos 4.826.868; Patente de Estados Unidos 4.898.952; Patente de Estados Unidos 5.051.518; Patente de Estados Unidos 5.164.381 y Patente de Estados Unidos 5.242.940) para producir el Compuesto diana 332. EM m/z 411 (MH+).
Ejemplo 14
3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-2-(2-metoxi-fenil)-N-(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)10 propionamida (Comp. 333)
Usando el procedimiento del Ejemplo 2, se añadió NaOH 1 N (10 ml) a una solución de éster del Compuesto 336 (0,295 g, 0,72 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 h, se acidificó a pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se
15 concentró al vacío, produciendo un ácido carboxílico del Compuesto 14a (0,150 g, 54%) en forma de un sólido de color blanco.
Se añadió cloruro de tionilo (0,25 g, 2,16 mmol) a una solución del Compuesto 14a (0,15 g, 0,39 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró al vacío, 20 proporcionando el Compuesto 14b.
Se añadieron trietilamina (0,16 g, 1,58 mmol) y el Compuesto 14b (0,075 g, 0,63 mmol) a una solución del Compuesto 2i (0,12 g, 0,63 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y después se diluyó con agua (10 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) proporcionó el Compuesto 333 (0,039 g, 33%) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 518 (MH+).
Ejemplo 15
3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-N-(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-propionamida (Comp. 50)
El ácido carboxílico del Compuesto 15a se obtuvo usando un procedimiento publicado (como se describe en Murray WV, Wachter MP, Barton D y Forero-Kelly Y, Synthesis, 1991, 01, 18-20) usando ciclohexanona como el material de partida y se llevó a la siguiente etapa usando el procedimiento del Ejemplo 2, proporcionando ácido 3-(1-ciclohexil4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-propiónico del Compuesto 15b.EM m/z 277 (MH+).
Se añadió cloruro de tionilo (1,94 g, 16,41 mmol) a una solución del Compuesto 15b (1,51 g, 5,47 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró al vacío, proporcionando el cloruro de ácido correspondiente del Compuesto 15c.
Se añadieron trietilamina (0,16 g, 1,58 mmol) y cloruro de ácido Compuesto 15c (0,15 g, 0,50 mmol) a una solución del Compuesto 2i (0,08 g, 0,50 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y después se diluyó con agua (10 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) proporcionó el Compuesto 50 (0,05 g, 24%) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 412 (MH+).
Ejemplo 16
N-adamantan-2-il-3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-2,2-dimetil-propionamida (Comp. 66)
Se obtuvo ácido 3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-2,2-dimetil-propiónico del Compuesto 16a mediante el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos 5.051.518, por lo que se usó ciclohexanona del Compuesto 2a como el material de partida y se llevó a la siguiente etapa. EM m/z 305 (MH+). Se añadió cloruro de tionilo (0,28 g, 2,40 mmol) a una solución del ácido del Compuesto 16a (0,24 g, 0,80 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a
15 temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 3 h y se concentró al vacío, proporcionando el cloruro de ácido correspondiente del Compuesto 16b.
Se añadieron trietilamina (0,05 g, 0,50 mmol) y cloruro de ácido Compuesto 16b (0,70 g, 0,60 mmol) a una solución de 2-adamantanamina del Compuesto 1h (0,03 g, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a temperatura ambiente en una 20 atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y después se diluyó con agua (10 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La
fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) proporcionó el Compuesto 66 (0,032 g, 37%) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 438 (MH+).
Ejemplo 17
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-metilamida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 328)
Se añadió formiato de etilo (1,2 ml, 15,0 mmol) a un matraz de fondo redondo que contenía (1R)-1-ciclohexiletilamina del Compuesto 17a (1,27 g, 10 mmol) a 0 ºC y la mezcla se agitó a t.a. durante 15 h. El exceso de formiato de etilo se retiró al vacío, obteniendo N-[(1R)-1-ciclohexil-etil]-formamida del Compuesto 17b (1,55 g) en forma de un
10 sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 156 (MH+).
Se añadió gota a gota mediante una jeringa una solución de LAH en THF) (1,0 M, 15 ml, 15 mmol) a una solución del Compuesto 17b (1,55 g, 10 mmol) en THF anhidro a 0 ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h y proporcionó una suspensión de color grisácea. La suspensión se enfrió a 0 ºC y la reacción se interrumpió
15 cuidadosamente por una adición secuencial de agua (0,6 ml), NaOH 2 N (0,6 ml) y agua (2,0 ml). Se produjo un residuo de color blanco, después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con Et2O (20 ml). El disolvente del filtrado combinado se retiró al vacío, proporcionando [(1R)-1-ciclohexil-etil]-metilamina del Compuesto 17c (1,1 g, 72%) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 142 (MH+).
20 Se añadió el cloruro de ácido del Compuesto 5e (0,04 g, 0,15 mmol) a una solución de la metilamina del Compuesto 17c (0,05 g, 0,035 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y trietilamina (0,06 ml, 0,5 mmol). La suspensión resultante se agitó a t.a. durante 2 h, se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y después se lavó con HCl 1 N (2 x 10 ml) y agua (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, después se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice
25 (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano), proporcionando el Compuesto 328 (44 mg, 80%). EM m/z 372 (MH+).
Ejemplo 18
(ciclohexil-fenil)metilamida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 331) Se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,48 g, 6,7 mmol) y acetato sódico (1,4 g, 10,2 mmol) a un matraz de fondo redondo que contenía ciclohexil-fenil-metanona del Compuesto 18a (0,97 g, 5,1 mmol) en MeOH (30 ml) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. durante 15 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO3 y después con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se decantó y el disolvente se retiró al vacío, proporcionando ciclohexil-fenil-metanona oxima del Compuesto 18b (1,0 g) en forma de un sólido de color blanco, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 204 (MH+).
10 Se añadió gota a gota mediante una jeringa una solución del Compuesto 18b (0,45 g, 0,22 mmol) en THF anhidro (10 ml) a una suspensión de LAH (0,5 g, 1,3 mmol) en THF (20 ml) a 0 ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 8 h y proporcionó una suspensión de color grisáceo. La suspensión se enfrió a 0 ºC y la reacción se interrumpió cuidadosamente mediante la adición secuencial de agua (0,5 ml), NaOH 2 N (0,5 ml) y agua (1,5 ml). Se produjo en residuo de color blanco, después se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizado y se lavó con Et2O (20 ml). El
15 disolvente del filtrado combinado se retiró al vacío, proporcionando C-ciclohexil-C-fenil-metilamina del Compuesto 18c (0,38 g, 91%) en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. EM m/z 190 (MH+).
Usando el procedimiento del Ejemplo 5, el Compuesto 18c se hizo reaccionar con cloruro de ácido del Compuesto 20 5e, proporcionando el Compuesto 331.
Ejemplo 19
(1-adamantan-1-il-etil)-amida del ácido 1-ciclohexil-5-hidroximetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 143)
El Compuesto 132 (preparado de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, reemplazando el Compuesto 1h por 1-adamantan-1-il-etilamina) (25,0 mg, 0,052 mmol), LiBH4 (borohidruro de litio) (2,0 mg, 0,092 mmol) y metanol (0,01 ml) en éter (3,0 ml) se calentaron a reflujo durante 0,5 h. La reacción se interrumpió con HCl 1 N (2,0 ml). La fase
5 orgánica se concentró, se extrajo con DCM (diclorometano) (2 x 5,0 ml) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó, dando el Compuesto 143 (22,0 mg, 96%) en forma de un sólido de color blanco.
EM m/z 440 (MH+), 462 (MNa+); RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ: 6,71 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,82 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,99 (1H, dd, J = 16,4, 5,0 Hz), 2,65 (1H, m), 2,47 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,03 (1H, m), 1,83 (10H, m), 1,52 (14H, m), 1,25 (4H, m), 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz).
10 Ejemplo 20
(1-fenil-etil)-amida del ácido 2-[1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il]-etenosulfónico (Comp. 258)
(1-ciclohexil-etil)-amida del ácido 2-[1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il]-etenesulfónico (Comp. 259)
Se añadió ciclohexilamina del Compuesto 20a (4,64 g, 46,50 mmol) a una solución de ciclohexanona del Compuesto 2a (4,0 g, 46,50 mmol) en benceno (100 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se calentó a reflujo a 80 ºC durante 5 horas, usando un aparato Dean Stark para la eliminación del agua y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por destilación a presión de aspiración, proporcionando ciclohexil
20 ciclohexilideno-amina del Compuesto 20b (7,33 g, 88%) en forma de un aceite transparente.
Se añadió lentamente s-BuLi (28,0 ml, 1,3 M) a una solución del Compuesto 20b (7,0 g) en THF (50 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h a -78 ºC y después se añadió gota a gota (2-cloroetil)-benceno del Compuesto 20c (5,11 g, 36,4 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h mientras se calentaba a t.a. La reacción se interrumpió con HCl 1 N (5 ml) y después se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 10% en Hexano) proporcionó 2-fenetil-ciclohexanona del Compuesto 20d (4,05 g, 20,0 mmol, 58%) en forma de un aceite de color amarillo.
El Compuesto 20d se llevó a la siguiente etapa en lugar del Compuesto 2a usando el procedimiento del Ejemplo 11, proporcionando 2-(2,2-dimetoxi-acetil)-6-fenetil-ciclohexanona del Compuesto 20e.
10 Usando el procedimiento del Ejemplo 10, se usó el Compuesto 20e en lugar de éster etílico del ácido [3-(4-fluorobencilideno)-2-oxo-ciclohexil]-oxo-acético del Compuesto 10c y se usó (4-fluoro-fenil)-hidrazina del Compuesto 20f en lugar de (2,4-dicloro-fenil)-hidrazina del Compuesto 10d, proporcionando 1-[1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-3-il]-2,2-dimetoxi-etanona del Compuesto 20 g.
15 Usando el procedimiento del Ejemplo 11, se usó el Compuesto 20 g en lugar de éster etílico del ácido [3-(4-fluorobencilideno)-2-oxo-ciclohexil]-oxo-acético del Compuesto 11d, proporcionando 1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7tetrahidro-1H-indazol-3-carbaldehído del Compuesto 20h.
Usando el procedimiento del Ejemplo 11, se usó el Compuesto 20h en lugar de 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-3-carbaldehído del Compuesto 11e y se usó éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)(1-fenil-etil)-carbámico del Compuesto 20i en lugar de éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)[(1R)-1-fenil-etil]-carbámico del Compuesto 11f, proporcionando el Compuesto 258.
Usando el procedimiento del Ejemplo 11, se usó el Compuesto 20h en lugar de 1-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-3-carbaldehído del Compuesto 11e y se usó éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)(1-ciclohexil-etil)carbámico del Compuesto 20j en lugar de éster terc-butílico del ácido (metilsulfonil)[(1R)-1-fenil-etil]-carbámico del
10 Compuesto 11f, proporcionando el Compuesto 259.
Ejemplo 21
N'-ciclooctil-hidrazida del ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 300)
De acuerdo con un procedimiento publicado, se hizo reaccionar ciclooctanona del Compuesto 21a con éster terc15 butílico del ácido hidrazinacarboxílico, produciendo un intermedio de éster terc-butílico del ácido N'-ciclooctilidenohidrazinacarboxílico del Compuesto 21b (como se describe en Ghali NK y Venton DL, J. Org. Chem., 1981, 46,
5413). De acuerdo con el procedimiento publicado, el Compuesto 21b se llevó a la siguiente etapa, proporcionando clorhidrato de ciclooctil-hidrazina del Compuesto 21c.
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 5, el cloruro de ácido del Compuesto 5e se hizo reaccionar con el Compuesto 21c en una solución de CH2Cl2 y trietilamina, proporcionando una amida del Compuesto 300. EM m/z 345,1 (MH+).
Ejemplo 22
(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il}-amida del ácido 1-ciclohexil-5-oxo-4,5,6,7-tetrathidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 96)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, se añadió una solución de 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-ona del Compuesto 22a en éter a una solución de LHMDS en éter a -78 ºC. A la mezcla se le añadió el dietiloxalato del Compuesto 2b y se hizo reaccionar, produciendo un éster etílico del ácido oxo-(8-oxo-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-il)acético del Compuesto 22b.
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, el Compuesto 22b se hizo reaccionar con una solución de clorhidrato de ciclohexil hidrazina del Compuesto 1d y K2CO3 en CH2Cl2, produciendo éster etílico del ácido (N-8ciclohexil-1,4-dioxa-espiro[4,6]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-10-il) carboxílico del Compuesto 22c.
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 8, se usó el Compuesto 22c en lugar de éster etílico del ácido 5-tercbutoxicarbonilamino-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 8c y se llevó a la siguiente etapa, proporcionando (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido (N-8-ciclohexil-1,4-dioxaespiro[4,6]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-10-il)carboxílico del Compuesto 22d.
Se añadió HCl 2 N (5 equiv.) a una solución del Compuesto 22d (0,030 g 0,068 mmol) en THF (10 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h mientras se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (2 ml), se neutralizó a pH 7 con K2CO3 y se diluyó con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera,
10 después se separó, se secó con sulfato sódico anhidro y se filtró. El producto se concentró al vacío, proporcionando el Compuesto 96 (0,021 g, 79%) en forma de un aceite incoloro. EM m/z 398 (MH+).
Ejemplo 23
[(1S,2R)-2-hidroximetil-ciclohexil]-amida del ácido 7-cloro-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico (Comp. 60)
Se preparó ácido 1-ciclohexil-7-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 23a de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, en el que se usó 2-metoxi-ciclohexanona en lugar del Compuesto 2a como el material de partida.
Se añadió cloruro de tionilo (0,20 g, 1,7 mmol) a una solución del Compuesto 23a (0,15 g, 0,55 mmol) en CH2Cl2 (10
20 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 3 h a 35 ºC, se enfrió a temperatura ambiente y después se concentró al vacío, proporcionando el cloruro de 7-cloro-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1Hindazol-3-carbonilo correspondiente del Compuesto 23b.
Se añadieron NEt3 (trietilamina) (0,10 g, 0,98 mmol) y el Compuesto 23b (0,06, 0,20 mmol) a una solución de clorhidrato de (1R,2S)-(2-amino-ciclohexil)-metanol del Compuesto 23c (0,064 g, 0,39 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h y después se diluyó con agua
5 (10 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) proporcionó el Compuesto 60 (0,034 g, 45%) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 394 (MH+).
Ejemplo 24
10 éster etílico del ácido (2S,3R)-3-[(1-ciclohexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carbonil)-amino]biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Comp. 164)
Se hidrolizó cloruro de 7-cloro-1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carbonilo del Compuesto 23b, proporcionando el ácido 1-ciclohexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carboxílico del Compuesto 24a.
Se añadieron clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl) (0,15 g, 0,81 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (8 mg) y éster etílico del ácido (2S,3R)-3-amino-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico del Compuesto 24b (0,059 g, 0,27 mmol) a una solución de ácido 1-ciclohexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3carboxílico del Compuesto 24a (0,071 g, 0,27 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se
20 agitó durante 6 h mientras se calentaba a t.a., después se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 15% en hexano), proporcionando el Compuesto 164 (0,075 g, 65%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 25
[(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3carboxílico (Comp. 313)
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, una solución de 2-(3-metoxi-fenil)-ciclohexanona del Compuesto 25a (disponible en el mercado) en éter se llevó a la siguiente etapa en lugar del Compuesto 2a, produciendo cloruro de 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-carbonilo del Compuesto 25b.
De acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, se hicieron reaccionar trietilamina y el Compuesto 25b con 1S-210 amino-2-fenil-etanol del Compuesto 25c en CH2Cl2, proporcionando la amida del Compuesto 313.
Ejemplo 26
[(1S)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3carboxílico (Comp. 316)
Se añadió cloruro de tionilo (0,01 g, 0,08 mmol) a una solución del Compuesto 313 (0,02 g, 0,04 mmol) en 5 ml de CH2Cl2 a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 2 h mientras se calentaba a temperatura ambiente y después se concentró al vacío, proporcionando el cloruro de ácido correspondiente. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) proporción el Compuesto 316 (0,036 g, 95%) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 554 (MH+).
Ejemplo 27
1-adamantan-1-il-3-(1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-il)-urea (Comp. 182)
Se añadieron 1-isocianato-adamantano del Compuesto 27a (4,6 mg, 0,026 mmol) y trietil amina (0,41 ml, 0,072 mmol) a una solución de 1-ciclohexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-3-ilamina del Compuesto 6c (5 mg, 0,023 mmol) (preparado usando el procedimiento del Ejemplo 6). La mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. Después, la mezcla se concentró y se purificó sobre una columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 15%/hexano), dando el compuesto 182 (5,5 mg, 60%). EM m/z 397 (MH+).
Pueden prepararse compuestos adicionales de acuerdo con los procedimientos sintéticos de la presente invención por un experto en la técnica, únicamente diferentes en los materiales de partida, reactivos y condiciones posibles usadas en los procedimientos de la presente invención.
Ejemplos Biológicos
Los siguientes ejemplos ilustran que los compuestos de la presente invención son moduladores de receptores CB útiles para el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por receptores canabinoides en un sujeto que lo necesita.
Ejemplo 1
Ensayo de unión para agonistas o agonistas inversos de CB1 o CB2
Los receptores humanos CB1 y CB2 se expresaron de forma estable en células SK-N-MC transfectadas con CB-1 (humano) pcDNA3 o CB-2 (humano) pcDNA3. Las células se cultivaron en matraces de cultivo celular T-180 en condiciones de cultivo celular convencionales a 37 ºC en una atmósfera con CO2 al 5%. Las células se recodieron por tripsinización y se homogeneizaron en un tampón de homogeneización (Tris 10 mM, MgCl2 0,2 mM, KCl 5 mM, con inhibidores de proteasa, aprotinina, leupeptina, pepstatina A y bacitracina) y se centrifugaron (2.000 g). Después, se centrifugó el sobrenadante en sacarosa 2M (31,300 g) para producir un sedimento de membrana semipurificado. El sedimento se resuspendió en homogeneización y se conservó a -80ºC.
El día del ensayo, el sedimento se descongeló sobre hielo y se diluyó en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 2,5 mM, albúmina de suero bovino sin ácidos grasos 0,5 mg/ml, pH 7,5). La membrana diluida se añadió con tampón, compuesto de ensayo o convencional y el radioligando [H]3+-CP-55,940_(0,2 nM) a los pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos. La unión específica se midió en los pocillos que contenían WIN 55,212 10 uM. La placa se cubrió y se incubó durante 90 minutos a 30 ºC. Después los contenidos se aspiraron sobre una placa de fondo de filtro GF/C Packard Unifilter previamente humedecida con polietileneimina al 0,5%. Los pocillos de la placa de polipropileno se aclararon y se aspiraron siete veces con una solución salina al 0,9%- Tween 20 al 0,5%. La placa Unifilter se secó, se añadió coctel de escintilación a cada pocillo y en un contador de escintilación TopCount se cuantificaron los recuentos que representaban la unión.
Resultados de la unión a receptores CB1 y CB2
Se calcularon los valores de unión CI50 para los compuestos ensayados por regresión lineal y se obtuvieron a partir de estudios en los que se usaron diversas concentraciones de compuesto.
Tabla 1a
Comp
CI50 CI50 de Unión al Receptor CB1 Canabinoide (μM) Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50
1
0,3767 5 6,8 6 6,75 7 3,1
9
0,3383 10 0,045 11 0,2854 12 0,1485
13
0,1084 14 0,216 15 0,2413 16 0,1851
17
0,1682 18 0,0918 19 0,114 20 0,169
21
0,044 22 1,03 23 1,8 24 3,81
25
0,0753 26 0,7233 27 0,108 28 0,85
29
0,7897 30 7,885 31 1,694 32 0,02
33
0,058 34 0,1356 35 0,7 36 0,1053
37
0,0693 38 0,006 39 0,009 40 1,44
41
0,049 42 10,7 43 0,014 44 0,079
45
0,04 47 22,6 48 0, 249 49 0,15
50
0,255 51 15,2 52 6,26 53 6,12
54
11,4 57 10,897 58 0,736 59 0,34
60
5,235 61 2,195 62 0,28 63 13,655
64
0,41 66 3,59 67 0,3 68 0,4633
69
0,22 70 0,125 71 0,53 72 8,4
73
0,76 74 0,015 75 0,0237 76 1,96
77
0,052 78 4,6 79 0,03 80 0,23
81
0,49 82 0,7 83 0,038 84 0,4
85
0,6 87 0,855 88 2,4 89 3,7
90
1,84 92 1,6 93 1,15 94 1,78
95
6,4 96 9,5 97 9,7 98 20,5
99
0,96 102 30,9 103 2 104 17,1
105
8,5 106 12,7 107 0,91 108 2,4
119
0,006 120 2,46 122 0,004 123 0,0075
124
0,007 125 0,026 126 0,597 127 0,0099
128
0,01 129 0,0057 130 0,4 131 0,03
132
2,9 133 12 134 0,4 135 0,67
136
0,0008 137 3,95 139 0,16 140 0,89
141
0,3 142 0,6 143 2,4 144 0,22
145
0,95 147 2,075 148 0,013 149 0,067
150
0,13 151 0,59 152 0,34 153 1,39
154
0,06 156 0,097 157 0,03 158 0,013
159
0,74 161 5,235 162 0,635 163 4,77
(continuación)
Comp
CI50 Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50
164
6,01 167 1,66 169 0,43 171 0,64
173
0,444 175 2,16 177 10,45 179 7,3
180
0,7 181 0,3 183 0,05 184 0,05
185
0,9 187 3,69 189 0,01 190 1,62
192
0,06 193 0,12 194 0,0001 195 0,1
196
0,125 197 0,98 198 0,1 199 0,019
200
0,008 201 0,0017 202 0,1147 203 0,59
204
0,8 205 1,58 206 0,097 207 0,0824
208
0,66 209 0,26 210 0,335 211 0,005
212
0,26 213 0,95 214 1,23 216 2,8
217
0,0026 218 0,4 219 0,1 221 3,29
222
0,28 223 169,9 224 1,5 226 0,0079
227
2,77 230 0,01 231 0,6375 232 2,4
233
1,6 234 0,23 235 3,6 236 25,35
237
0,89 238 25,1 241 3,4 242 0,3
243
0,13 244 0,3 245 0,02 246 2,27
247
0,26 248 0,16 249 0,05 250 0,07
252
0,04 253 0,025 256 0,26 265 0,096
267
0,15 269 0,191 270 3,1 271 6,2
272
0,086 273 1,59 274 0,0187 275 0,323
276
0,135 277 1,3 278 0,4025 279 3,8
280
3,6 281 19,66 282 11,805 283 0,1
284
0,35 285 2,9 287 2,5 289 0,88
290
0,025 291 0,18 292 0,033 293 0,006
294
0,11 295 0,003 296 0,005 297 0,013
298
0,064 301 0,024 304 0,16 305 9,8
308
0,019 309 0,047 320 0,014 321 0,23
328
5,1 329 1,7 330 1,9 331 3
332
3,9 333 5,7 334 12,5 336 45
338
1,35 339 0,008 340 0,016 341 0,02
342
0,041 343 0,037 344 0,053 345 0,07
346
0,033 347 0,018 348 0,011 349 0,04
350
0,017 351 0,012 353 0,016 356 0,077
357
0,021 358 0,013 360 0,012 362 0,038
Comp
CI50 Comp (continuación) CI50 Comp CI50 Comp CI50
363
0,013 364 0,016 365 0,016 368 0,039
369
0,042 371 0,039 373 0,02 374 0,019
376
0,016 377 0,043 380 0,032 381 0,015
382
0,005 383 0,01 384 0,021 385 0,007
386
0,011 387 0,033 388 0,015 389 0,014
390
0,02 393 0,043 394 0,077 395 0,071
396
0,052 397 0,059 398 0,048
Tabla 1b
CI50 de Unión al Receptor CB2 Canabinoide (μM)
Comp
CI50 Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50
1
0,0135 2 1,57 3 0,4285 4 3,69
5
0,2915 6 0,3665 7 3,575 8 21,22
9
0,0119 10 0,006 11 0,0406 12 0,0214
13
0,0065 14 0,0309 15 0,0538 16 0,0054
17
0,0045 18 0,0036 19 0,013 20 0,0352
21
0,011 22 0,143 23 0,1 24 6,82
25
0,0016 26 0,015 27 0,003 28 0,0075
29
0,1146 30 1,465 31 0,195 32 0,0069
33
0,008 34 0,0409 35 0,094 36 0,0128
37
0,112 38 0,0033 39 0,006 40 0,2147
41
0,0348 42 0,64 43 0,001 44 0,0024
45
0,0056 46 9,2 47 4,885 48 0,0553
49
0,0728 50 0,013 51 8,4177 52 4,9
53
0,23 54 6,05 55 7,9 56 20
57
2,2 58 0,1705 59 0,07 60 0,515
61
0,19 62 0,005 63 3,295 64 0,03
66
1,4 67 0,0155 68 0,057 69 0,0027
70
0,016 71 0,5 72 4,1 73 0,295
74
0,0014 75 0,0007 77 0,003 78 1,21
79
0,01 80 0,17 81 0,02 82 0,2
83
0,02 85 0,082 86 0,275 87 0,0266
88
0,087 89 0,0014 90 1,12 92 0,09
93
0,02 94 0,02 97 0,03 99 0,25
(continuación) 5
Comp
CI50 Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50
104
0,2 107 1,4 111 0,17 113 0,77
114
0,53 115 0,18 116 0,99 117 0,37
118
0,4 119 0,01 120 0,875 121 6,27
122
0,0015 123 0,0046 124 0,016 125 0,0022
126
0,593 127 0,0039 129 0,0017 130 0,005
131
0,01 132 0,0255 133 1,34 134 0,3
135
0,02 136 0,0005 137 1,55 138 11,8
139
0,3 140 3,4 141 0,14 142 0,4
143
1,26 144 0,04 145 1,1 147 1,79
148
0,03 149 0,008 150 0,04 151 0,03
152
0,2 153 0,06 154 0,37 156 0,002
157
0,002 158 0,009 159 0,13 160 3,5
161
0,775 162 0,11 163 0,21 164 0,49
165
0,8 166 1,7 167 0,028 169 0,017
170
0,3 171 0,3 173 0,526 174 16
175
1,56 176 4 177 2,4 178 2,9
179
0,7 180 1,7 181 1,6 182 0,028
183
0,0069 184 0,02 185 0,12 186 2,29
187
1,6 188 5,1 189 0,01 190 4,5
191
0,19 192 0,002 193 0,005 194 0,0002
195
0,02 196 0,12 197 0,8 198 0,0057
199
0,01 200 0,001 201 0,002 202 0,0045
203
0,24 204 0,01 205 0,07 206 0,0141
207
0,0016 208 0,014 209 0,2 210 0,008
211
0,0007 212 0,074 213 0,2 214 0,0153
215
0,2 216 0,07 217 0,0001 218 0,003
219
0,004 220 0,23 221 0,46 222 0,0049
223
2,9 224 1,2 225 0,65 226 0,0055
227
1,1535 228 0,25 229 1,3 230 0,001
232
0,03 233 0,88 234 0,01 235 1,4
236
0,94 237 0,1513 238 3,7225 239 0,3
240
1,7 241 0,5 242 1,6 243 0,004
244
0,079 245 0,002 246 0,09 247 0,047
248
0,02 250 0,0056 251 0,0028 252 0,048
30 (continuación)
Comp
CI50 Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50
253
0,3 256 0,3 265 0,041 267 0,27
269
0,0386 270 1,8 271 2,6 272 0,07
273
0,414 274 0,0016 275 1,3 276 0,25
277
3,3 278 0,0375 279 0,83 280 0,679
281
16,5 282 3,805 283 0,1 284 0,045
285
2,4 286 2,7 287 2,1 289 0,4
290
1 291 1,7 292 0,06 293 0,6
294
0,7 299 5,5167 301 0,033 302 9,41
304
0,02 305 7,2 306 1,8 321 0,6
328
1,6 329 0,02 330 0,03 331 0,098
332
1,9 333 2,9 334 0,98 336 2,7
337
0,08 338 0,027
Ejemplo 2
Ensayo funcional basado en células para determinar los efectos agonistas y antagonistas inversos de CB1 o CB2 sobre la actividad de la adenilato ciclasa intracelular
Los receptores CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR) que inciden en la función celular mediante la proteína Gi. Estos receptores modulan la actividad de la adenilato ciclasa intracelular que a su vez produce el AMPcíclico (AMPc) mensajero de señales intracelulares.
Al inicio o durante condiciones no unidas a ligando, estos receptores son constitutivamente activos y suprimen tonicamente la actividad de la adenilato ciclasa. La unión de un antagonista ocasiona la activación adicional del receptor y produce supresión adicional de la actividad de la adenilato ciclasa. La unión de un agonista inverso inhibe la actividad constitutiva de los receptores y da como resultado un aumento en la actividad de la adenilato ciclasa.
Controlando la actividad de adenilato ciclasa intracelular, puede determinarse la capacidad de los compuestos para actuar como agonistas o agonistas inversos.
ENSAYO
Los compuestos de ensayo se evaluaron en células SK-N-MC que, usando procedimientos de transfección convencionales, se transfectaron de manera estable con ADNc humano para β-gal pcDNA3-CRE y receptor CB1 (humano) pcDNA3 o receptor CB2 (humano) pcDNA3. Expresando β-gal CRE, las células producen β-galactosidasa en respuesta a la activación del promotor CRE por AMPc. Las células que expresan β-gal CRE y el receptor CB1 o CB2 humano producirán menos β-galactosidasa cuando se tratan con un agonista de CB1/CB2 y producirán más βgalactosidasa cuando se tratan con un agonista inverso de CB1/CB2.
CULTIVO CELULAR
Las células se cultivaron en placas de 96 pocillos en condiciones de cultivo celular convencionales a 37 ºC en una atmósfera con CO2 al 5%. Después de 3 días, el medio se retiró y a las células se añadió un compuesto de ensayo en el medio (en el que el medio se complementó con L-glutamina 2 mM, piruvato sódico 1 M, FBS (suero bovino fetal) con ácido graso bajo al 0,1% y (antibióticos). Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 ºC y las células de las placas se trataron después con forskolina durante un periodo de 4-6 horas; después se lavaron y se realizó la lisis. La actividad β-galactosidasa se cuantificó usando reactivos de kits disponibles en el mercado (Promega Corp. Madison, WI) y un Lector de Placa Vmax (Molecular Devices, Inc.).
CAMBIO EN LA EXPRESIÓN DE β-GAL CRE MEDIADO POR EL RECEPTOR CB1 (TABLA 2A Y 2B)
Para las células que expresaban β-gal CRE y el receptor CB1, los agonistas de CB1 redujeron la actividad βgalactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB1 aumentaron la actividad βgalactosidasa de una manera dependiente de la dosis.
El cambio en cuanto a la actividad β-galactosidasa se determinó estableciendo un valor de actividad de células tratadas con vehículo al 100% y expresando la actividad β-galactosidasa medida en una célula tratada con el compuesto correspondiente como un porcentaje de la actividad celular tratada con vehículo.
Resultados del Receptor CB1
Los valores CE50 para los compuestos ensayados se calcularon por regresión lineal y se obtuvieron a partir de estudios en los que se usaron diversas concentraciones de compuesto. Tabla 2a CE50 del agonista inverso funcional del receptor CB1 (μM)
Cmp CE50 Cmp CE50 Cmp CE50 Cmp CE50
2 1,51 7 3,876 9 2,755 28 2,03 43 0,2947 67 0,5242 70 1 73 1,742 91 3,371 144 0,1759 146 1,515 147 0,1525
151 0,8008 165 1,034 167 3,36 169 0,05 220 0,399 253 1,94 256 0,25 258 0,48 259 0,61 290 0,044 291 0,01 292 0,009 293 0,025 294 0,14 295 <0,03 296 0,013 297 0,005 298 0,004 305 0,63 307 0,1 309 0,081 312 0,036 316 0,046 319 0,05 320 0,001 321 0,133
10 Tabla 2b CE50 (μM) del agonista funcional del receptor CB1 (μM)
Cmp CE50 Cmp CE50
33 0,135 226 0,52 38 0,103 338 0,0060 222 0,1945
CAMBIO EN LA EXPRESIÓN DE β-GAL CRE MEDIADO POR EL RECEPTOR CB2 (TABLA 2C Y 2D)
Para las células que expresaban β-gal CRE y el receptor CB2, los agonistas de CB2 redujeron la actividad β
15 galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB2 aumentaron la actividad βgalactosidasa de una manera dependiente de la dosis.
El cambio en cuanto a la actividad β-galactosidasa se determinó estableciendo un valor de actividad de células tratadas con vehículo al 100% y expresando la actividad β-galactosidasa medida en una célula tratada con el compuesto correspondiente como un porcentaje de la actividad celular tratada con vehículo.
20 Resultados de unión a receptores CB2
Los valores CE50 para los compuestos ensayados se calcularon por regresión lineal y se obtuvieron a partir de estudios en los que se usaron diversas concentraciones de compuesto.
Tabla 2c CE50 (μM) de agonista inverso funcional del receptor CB2
Cmp CE50 Cmp CE50 Cmp CE50
3 0,19 67 0,023 70 0,0459 116 0,5 149 0,0079 156 0,035 157 0,0015 208 0,0086 209 0,074 211 0,016 214 0,12 215 0,22 218 0,006 219 0,32 220 0,22 222 0,033 226 0,065 231 0,035 232 0,36 251 0,023 284 0,36
Tabla 2d CE50 (μM) de agonista funcional del receptor CB2
Cmp CE50 Cmp CE50 Cmp CE50
1 0,015 10 0,0019 13 0,0041 18 0,0027 26 0,011 28 0,33 32 0,047 35 0,035 36 0,005 37 0,01 40 0,031 44 0,029 62 0,00057 75 0,0001 87 0,25 94 0,025 122 0,037 123 0,0075
154 0,009 184 0,1 195 0,0055 207 0,01 212 0,0037 217 0,000052 278 0,00078 338 0,00000082
Ejemplo 3
Efecto del tratamiento sub-crónico sobre el consumo de alimento y aumento de peso corporal en ratas Sprague-Dawley
10 El efecto de la administración diaria de un compuesto de la presente invención se ensayó en ratas macho Sprague-Dawley. En cada grupo de dosis a los animales (n=6/grupo) se les administró por vía oral una dosis diaria de un compuesto de ensayo (a una dosis de 3, 10 ó 30 mg/kg) o vehículo (PEG-400 al 50% en agua destilada) en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal inmediatamente antes del inicio de la fase de oscuridad cada día durante un periodo de 7 días.
15 El consumo de alimento se controló electrónicamente durante la fase de oscuridad y de luz a la que siguió una dosificación (total de 24 h). El efecto sobre la ingesta de alimento se expresó como el cambio en porcentaje del alimento total consumido en el periodo de 24 h después de la dosificación con respecto al alimento total consumido en el periodo de 24 h antes de la dosificación.
EFECTO SOBRE EL CONSUMO TOTAL DE ALIMENTO
20 En los tres niveles de dosis del compuesto de ensayo, los animales tuvieron una disminución relativamente dependiente de la dosis en cuanto al alimento total consumido en comparación con los animales a los cuales se les había administrado vehículo al final del periodo de tratamiento.
EFECTO SOBRE EL AUMENTO DE PESO CORPORAL
En los tres niveles de dosis del compuesto de ensayo, los animales tuvieron una disminución dependiente de la dosis en cuanto al aumento de peso corporal en comparación con los animales en el grupo de pienso con vehículo durante el periodo del tratamiento.
Ejemplo 4
Efecto del tratamiento agudo sobre el consumo de alimento en ratas Sprague-Dawley
El efecto de la administración aguda de una sola dosis de un compuesto de la presente invención se ensayó en ratas macho Sprague-Dawley. En cada grupo de dosis a los animales (n=6/grupo) se les administró por vía oral una sola dosis de un compuesto de ensayo (a una dosis 3, 10 ó 30 mg/kg) o vehículo (PEG-400 al 50% en agua destilada) en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal inmediatamente antes del inicio de la fase de oscuridad.
El consumo de alimento se controló electrónicamente durante la fase de oscuridad y de luz antes de la dosificación y la fase de oscuridad y de luz que vino después de la dosificación (total 48 h). El efecto sobre la ingesta de alimento se expresó como el cambio en porcentaje del alimento total consumido en el periodo de 24 h después de la dosificación con respecto al alimento total consumido en el periodo de 24 h antes de la dosificación.
EFECTO SOBRE EL CONSUMO TOTAL DE ALIMENTO
Los animales a los que se les administró una sola dosis del compuesto de ensayo a los tres niveles de dosis tuvieron una disminución dependiente de la dosis en cuanto al alimento total consumido en comparación con los animales a los que se les había administrado una sola dosis de vehículo (valor p <0,05 para un nivel de dosis de 30 mg/kg).
Ejemplo 5
Efecto del tratamiento crónico sobre el peso corporal y almohadilla de grasa del epidídimo en ratas Sprague-Dawley
El efecto de la administración diaria de un compuesto de la presente invención se ensayó en ratas macho Sprague-Dawley. Los animales se alimentaron con pienso (10% Kcal) que contenía un compuesto de ensayo (pienso de ensayo) o vehículo (pienso vehículo) durante un periodo de tratamiento de 28 días. El pienso de ensayo se formuló basándose en el consumo diario calculado estimado para conseguir un nivel de dosis de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg.
EFECTO SOBRE EL AUMENTO DE PESO CORPORAL
Durante el periodo de tratamiento, los animales en los grupos de pienso de ensayo tuvieron una disminución dependiente de la dosis en cuanto al aumento del peso corporal en comparación con los del grupo de pienso vehículo.
EFECTO SOBRE EL PESO DE LA ALMOHADILLA DE GRASA DEL EPID�?DIMO
Durante el periodo de tratamiento, los animales en los grupos de pienso de ensayo tuvieron una disminución relativamente dependiente de la dosis en cuanto al peso de la almohadilla de grasa del epidídimo en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo (valor p <0,01 para un nivel de dosis de 30 mg/kg).
Ejemplo 6
Efecto del tratamiento agudo sobre el consumo de alimento y recuento de comidas en ratones Ob/Ob
El efecto de la administración aguda de una sola dosis de un compuesto de la presente invención se ensayó en ratones hiperfágicos obesos ob/ob. En cada grupo de dosis a los animales (n=8/grupo) se les administró por vía oral una sola dosis de un compuesto de ensayo (a una dosis 3, 10 ó 30 mg/kg) o vehículo (PEG-400 al 50% en agua destilada) en un volumen de 2 ml/kg de peso corporal inmediatamente antes del inicio de la fase de oscuridad.
El consumo de alimento se controló electrónicamente durante la fase de oscuridad y de luz antes de la dosificación y la fase de oscuridad y de luz que vino después de la dosificación (total 48 h). El efecto sobre la ingesta de alimento se expresó como el cambio en porcentaje del alimento total consumido en el periodo de 24 h después de la dosificación con respecto al alimento total consumido en el periodo de 24 h antes de la dosificación.
EFECTO SOBRE EL CONSUMO TOTAL DE ALIMENTO
Los animales a los que se les había administrado una sola dosis del compuesto de ensayo a los tres niveles de dosis tuvieron una disminución relativamente dependiente de la dosis en el alimento total consumido en comparación con los animales a los que se les había administrado una sola dosis de vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05) y una tendencia descendiente en el recuento total de comida.
Ejemplo 7
Efecto de tratamiento crónico sobre el aumento de peso, distribución de tejido adiposo, gasto de energía y actividad locomotora en ratones Ob/Ob
El efecto de la administración diaria de un compuesto de la presente invención se ensayó en ratones ob/ob. Los ratones se alimentaron con un pienso que contenía un compuesto de ensayo (pienso de ensayo) o vehículo (pienso vehículo) durante un periodo de tratamiento de 26 días. El pienso de ensayo se formuló basándose en el consumo diario estimado necesario para conseguir un nivel de dosis de 3, 10 ó 30 mg/kg.
EFECTO SOBRE EL AUMENTO DE PESO
Durante el periodo de tratamiento los animales en los grupos de pienso de ensayo de 10 ó 30 mg/kg tuvieron una disminución dependiente de la dosis en cuanto al aumento de peso corporal en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo.
EFECTO SOBRE LA DISTRIBUCIÓN DE TEJIDO ADIPOSO
La distribución de tejido adiposo se midió por tomografía cuantitativa por ordenador para ratones en el grupo de pienso de ensayo de 30 mg/kg.
Durante el periodo de tratamiento los animales en el grupo de pienso de ensayo tuvieron una masa total reducida (medida por cortes transversales abdominales), una masa adiposa reducida y compartimientos adiposos viscerales reducidos en comparación con los animales del grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05). La masa magra para los animales del grupo de pienso de ensayo no se vio relativamente afectada.
EFECTO SOBRE EL GASTO DE ENERG�?A Y ACTIVIDAD LOCOMOTORA
El gasto de energía se midió por mediciones de calorimetría indirectas durante las fases de luz y de oscuridad para ratones en el grupo de pienso de ensayo de 30 mg/kg.
Durante el periodo de tratamiento los animales en el grupo de pienso de ensayo tuvieron un cociente respiratorio CO2/O2 disminuido, lo que sugiere un cambio en la fuente de combustible primaria de carbohidratos a ácidos grasos, un metabolismo de energía aumentado (O2) y una actividad motora espontánea ligeramente aumentada (determinada por la suma del movimiento a lo largo de los ejes X, Y y Z) en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05).
Ejemplo 8
Efecto del tratamiento crónico sobre el peso corporal, la almohadilla de grasa del epidídimo e hígado, distribución de tejido adiposo, gasto de energía, actividad locomotora y niveles de triglicéridos y colesterol en plasma en ratones con obesidad inducida por la dieta.
El efecto de la administración diaria de un compuesto de la presenten invención se ensayó en ratones con obesidad inducida por dieta (OID). La obesidad se indujo por alimentación con pienso de “alto contenido en grasa” (60% Kcal) a ratones no deficientes en leptina durante un periodo de 4 meses. Después, los ratones con OID producidos de esta manera se alimentaron con pienso con “alto contenido en grasa” que contenía un compuesto de ensayo (pienso de ensayo) o vehículo (pienso vehículo) durante un periodo de tratamiento de 28 días. El pienso de ensayo se formuló basándose en el consumo diario estimado necesario para conseguir un nivel de dosis de 1, 3, 10 ó 30 mg/kg.
EFECTO SOBRE EL AUMENTO DE PESO CORPORAL
Durante el periodo de tratamiento, en los cuatro grupos alimentados con pienso de ensayo los animales tuvieron una disminución de peso corporal dependiente de la dosis en comparación con los animales en el grupo alimentado de pienso vehículo.
EFECTO SOBRE EL PESO DE LA ALMOHADILLA DE GRASA DEL EPID�?DIMO
Durante el periodo de tratamiento, en los cuatro grupos alimentados con pienso de ensayo los animales habían mantenido el peso de la almohadilla del epidídimo o perdieron peso en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05).
EFECTO SOBRE EL PESO DEL H�?GADO Y CONTENIDO GRASO
Durante el periodo de tratamiento, en los cuatro grupos alimentados con pienso de ensayo los animales mantuvieron relativamente el mismo peso del hígado o hubo un pérdida de peso en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía<0,05).
Durante el periodo de tratamiento los animales en los grupos de pienso de ensayo de 10 y 30 mg/kg para el contenido graso hepático también tuvieron una disminución en el contenido graso (como un porcentaje del área hepática total) en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05).
EFECTO SOBRE LA DISTRIBUCIÓN DE TEJIDO ADIPOSO
La distribución de tejido adiposo se midió por tomografía cuantitativa por ordenador para ratones en el grupo de pienso de ensayo de 30 mg/kg.
Durante el periodo de tratamiento los animales en el grupo de pienso de ensayo tuvieron una masa total reducida (medida por cortes transversales abdominales), una masa adiposa reducida y compartimentos adiposos viscerales reducidos en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05). La masa magra para los animales de pienso de ensayo no se vio relativamente afectada.
EFECTO SOBRE EL GASTO DE ENERG�?A Y ACTIVIDAD LOCOMOTORA
El gasto de energía se midió por mediciones de calorimetría indirectas durante las fases de luz y oscuridad para ratones en el grupo de pienso de ensayo de 30 mg/kg.
Durante el periodo de tratamiento los animales en el grupo de pienso de ensayo tuvieron un cociente respiratorio (CO2/O2) disminuido, lo que sugiere un cambio en la fuente de combustible primaria de carbohidratos a ácidos grasos, un metabolismo de energía aumentado (O2) y una actividad motora espontánea relativamente no aumentada (determinada por la suma del movimiento a lo largo de los ejes X, Y y Z) en comparación con los animales en el grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05).
EFECTO SOBRE NIVELES DE TRIGLICÉRIDOS Y COLESTEROL EN PLASMA
Durante el periodo de tratamiento, en los cuatro grupos de pienso de ensayo los animales tuvieron un nivel de triglicéridos en plasma disminuido en comparación con los animales del grupo de pienso vehículo (valor p ANOVA de una vía <0,05) y una tendencia descendiente en el colesterol total.
Debe entenderse que la descripción anterior de la invención y los diversos ejemplos de la misma poseen algunos aspectos notables.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula I:
    en la que las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-7a en la fórmula I representan ubicaciones para dos dobles enlaces presentes cuando X1R1 está presente; las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 7a-1 en la fórmula I representan ubicaciones para dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente;
    X1 está ausente, o es alquileno inferior; X2 está ausente, o es alquileno inferior;
    en la que sólo uno de X1R1 yX2R2 está presente;
    X3 está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; X5 está ausente, o es alquileno inferior;
    R1 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, alquilo inferior, hidroxi o alcoxi inferior; R3 es
    R4 es CH-arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; o CH-heterociclilo, en la que heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; alcoxi inferior; hidroxi-alquileno inferior-; carboxi; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; aril-alcoxicarbonilo; NHR10; -C(O)NR11R11a; -O-C(O)-R12; oxo; o -C(O)R13; R6 está ausente, o es -CH(R6a)-; R6a es hidrógeno; alquilo inferior; o arilo opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo; R7 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, -NH(R6a), ariloxi, arilalcoxi o aril-alquileno inferior; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, alquil inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, arilalcoxi-alquileno inferioropcionalmente sustituido en arilo con uno o más hidroxi, halógeno o alquilo inferior; o aril-alquileno inferior; heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi;
    cada uno de R8, R8a, R9 y R9a es individualmente hidrógeno; alquilo inferior; -NHR15; arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi o alquileno inferior;
    o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior, hidroxi-alquileno-, ariloxi o arilalcoxi; R10 es hidrógeno, alcoxicarbonilo C1-C10 opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, halógeno o arilo; -C(O)CF3; -SO2-NR14R14a; -C(O)-heterociclilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, halógeno o arilo; -C(O)NR14R14a; -SO2-arilo; -SO2R14; o SO2NR14R14a; cada uno de R11, R11a, R12, R13, R14 y R14a y R15 es individualmente hidrógeno; alquilo C1-C10; heterociclilo; cicloalquilo C3-C12; o arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, hidroxi, alcoxi, halógeno -SO2-N(R6a)2, heterociclilo o aril-alquileno inferior-; Z1 está ausente; -NH-; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alcoxi inferior, carboxi o alcoxicarbonilo inferior; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido en una o más posiciones con arilo, cicloalquilo, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo o arilo;
    o una sal, isómero o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el término "inferior" se refiere a radicales de hasta 4 átomos de carbono.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que X1 está ausente, o es alquileno inferior, y R1 es cicloalquilo C3-C12;
    o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es -R6C(O)NHZ2R9.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 3, en el que R6 está ausente; Z2 está ausente; o es alquileno inferior opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi o halógeno; y R9 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), alquilo inferior, alcoxi inferior o arilalcoxi; cicloalquilo C5-C12 opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, amino, halógeno o alcoxicarbonilo inferior; o heterociclilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 es -R6C(O)Z1R7.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 5, en el que R6 está ausente; y R7 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alcoxi inferior, -NH(R6a) o arilalcoxi; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, alquil inferior-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidroxi-alquileno-, arilalcoxi-alquileno inferior-opcionalmente sustituido en arilo con uno o más halógeno; o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más alquilo inferior, alcoxicarbonilo o alcoxi inferior-alquileno inferior-.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X3 es alquilideno inferior; R3 es -SO2NHR8; y, R8 es arilo o cicloalquilo C5-C12.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X2 está ausente, o es alquileno inferior; y, R2 es cicloalquilo C3-C12;
    o arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de arilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 9, en el que arilo es fenilo y heterociclilo es tienilo o furilo, en el que cada uno de fenilo, tienilo o furilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, en el que X5 está ausente; y, R5 es hidrógeno; hidroxi; alquilo inferior; hidroxi-alquileno inferior-; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; aril-alcoxicarbonilo; NHR10; -C(0)NR11R11a; -O-C(O)-R12; u oxo.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 11, en el que R10 es hidrógeno; alcoxicarbonilo C1-C10; -C(O)CF3; -C(O)heterociclilo; -C(O)NR14R14a; o -SO2NR14R14a; y en el que cada uno de R11, R11a, R12, R14 y R14a es individualmente hidrógeno; alquilo C1-C10; o arilo opcionalmente sustituido con alquilo inferior, heterociclilo o aril-alquileno inferior.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 13 seleccionado entre el grupo que consiste en:
    y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  15. 15. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome,
    trastorno o enfermedad mediado por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa 5 de administrar al sujeto el compuesto de la reivindicación 1.
  16. 16.
    El compuesto para su uso de la reivindicación 15, en el que el receptor cannaboide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto de la reivindicación 1 es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
  17. 17.
    El compuesto para su uso de la reivindicación 15, en el que el síndrome, trastorno o enfermedad está relacionado con el apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada a glaucoma, trastornos sociales y
    10 anímicos, ataques, drogodependencia, aprendizaje, conocimiento o memoria, contracción de órganos o espasmos musculares, trastornos respiratorios, actividad locomotora o discinesias, trastornos inmunitarios e inflamación, crecimiento celular no regulado, tratamiento del dolor o neuroprotección.
  18. 18. El compuesto para su uso de la reivindicación 15, en el que el compuesto de la reivindicación 1 se administra en una cantidad de desde aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
    15 19. El compuesto para su uso de la reivindicación 15, que comprende adicionalmente el tratamiento, mejora o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, con la obesidad o con el metabolismo, mediado por un agonista inverso de receptores CB1, en un sujeto que lo necesita que comprende la etapa de administrar al sujeto un compuesto agonista inverso de CB1 de la reivindicación 1.
  19. 20. El compuesto para su uso de la reivindicación 19, en el que el compuesto de la reivindicación 1 se administra en 20 una cantidad de desde aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
  20. 21.
    El compuesto para su uso de la reivindicación 15, que comprende adicionalmente la etapa de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un agente terapéutico.
  21. 22.
    El compuesto para su uso de la reivindicación 21, en el que el agente terapéutico es un agente anticonvulsivo o un anticonceptivo.
  22. 23.
    El compuesto para su uso de la reivindicación 22, en el que el anticonvulsivo es topiramato, análogos de
    topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales del 5 mismo farmacéuticamente aceptables.
  23. 24.
    El compuesto para su uso de la reivindicación 22, en el que el agente anticonceptivo es un anticonceptivo sólo de progestina, un anticonceptivo que posee un componente de progestina y un componente de estrógeno o un anticonceptivo oral que opcionalmente posee un componente de ácido fólico.
  24. 25.
    Una composición que comprende un compuesto agonista inverso o antagonista del receptor CB1 de la
    10 reivindicación 1 y un anticonceptivo para su uso en la anticoncepción en un sujeto que comprende la etapa de administrar al sujeto dicha composición, en el que la composición reduce la necesidad de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso.
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