ES2340201T3 - Moduladores de hexahidro-ciclooctilpirazol cannabinoides. - Google Patents

Moduladores de hexahidro-ciclooctilpirazol cannabinoides. Download PDF

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Fina Liotta
Xia Mingde
Lu Huajun
Pan Meng
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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-9a en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X1R1 está presente; las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 9a-1 en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X2R2 está presente; la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 en la fórmula (I) representa la localización de un enlace doble; X1 está ausente o es alquileno inferior; X2 está ausente o es alquileno inferior; donde sólo uno de X1R1 y X2R2 está presente; X3 está ausente, es alquileno, alquilideno o -NH-; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está presente, X4 está ausente; X5 está ausente o es alquileno inferior; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi), arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi); R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil(inferior)sulfonilo, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde arilo, C3-C12-cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi); R3 es -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) o -C(O)-NR9-Z3(R10); cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior y R4 es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CH-heterociclilo, donde arilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno; R5 está ausente, es hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R6 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o Heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi),carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o Alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; Z1 y Z2 están cada uno ausentes o son alquilo; y, Z3 está ausente, o es -NH-, -SO2- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); donde el término "alquilo inferior" significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono; donde el término "alquileno inferior" significa un grupo conector alquileno de hasta 4 átomos de carbono; donde el término "alquilideno inferior" significa un grupo alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono; donde "alcoxi inferior" significa un alcoxi de hasta 4 átomos de carbono.

Description

Moduladores de hexahidro-ciclooctilpirazol cannabinoides.
Esta presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos con en Núm. de Serie 60/719.884, presentada el 23 de Septiembre de 2005.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a compuestos moduladores de hexahidro-ciclooctilpirazol cannabinoides (CB) para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides.
Antecedentes de la invención
Antes del descubrimiento de los receptores de cannabinoides CB y CB2, el término cannabinoide se utilizó para describir los componentes biológicamente activos del Cannabis sativa, los más abundantes de los cuales son el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol.
1
El THC es un agonista parcial moderadamente potente de los receptores CB1 y CB2 y se considera el "cannabinoide clásico", un término utilizado ahora para hacer referencia a otros análogos y derivados que están relacionados estructuralmente con el núcleo del THC de dibenzopirano tricíclico. El término "cannabinoide no clásico" hace referencia a agonistas cannabinoides relacionados estructuralmente con el cannabidiol.
Las investigaciones farmacológicas se han concentrado en los moduladores de los receptores CB selectivos de la clase estructural del pirazol, que incluyen SR 141716A (la sal monohidrocloruro de SR 141716) y SR 144528.
2
Los moduladores cannabinoides de pirazol son una de las muchas clases estructurales diferentes que han ayudado al desarrollo de la farmacología de CB, han ayudado a determinar los efectos biológicos mediados por los receptores de cannabinoides, conducirán a afinar adicionalmente los compuestos actuales y serán una fuente de nuevas clases químicas en el futuro.
Algunos compuestos (incluyendo SR 141716, SR 144528 y similares) que se clasificaron originalmente como antagonistas selectivos se considera ahora que actúan como "agonistas inversos" en lugar de antagonistas puros. Los agonistas inversos tienen la capacidad de disminuir el nivel constitutivo de activación del receptor en ausencia de un agonista en lugar de sólo bloquear la activación inducida por la unión del agonista al receptor. La actividad constitutiva de los receptores CB tiene implicaciones importantes puesto que hay un nivel de señalización continua por CB1 y CB2 incluso en ausencia de agonista. Por ejemplo, SR 141716A aumenta los niveles de proteína CB1 y sensibiliza las células a la acción del agonista, indicando de ese modo que los agonistas inversos pueden ser otra clase de ligandos utilizados para modular el sistema endocannabinoide y las rutas de señalización aguas abajo activadas por los receptores CB.
La Solicitud de Patente PCT WO2006/030124 describe derivados de pirazol como agonistas de receptores CB1 o CB2.
Los avances en la síntesis de ligandos de CB y cannabimiméticos han promovido el desarrollo de la farmacología de receptores y proporcionado la evidencia de la existencia de subtipos de receptores de cannabinoides adicionales. No obstante, persiste la necesidad en curso de la identificación y el desarrollo de moduladores cannabinoides del receptor CB1 o CB2 para el tratamiento de una variedad de síndromes, trastornos y enfermedades modulados por el receptor CB.
Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere un compuesto de fórmula (I):
3
o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde
las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-9a en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X_{1}R_{1} está presente;
las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 9a-1 en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X_{2}R_{2} está presente;
la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} en la fórmula (I) representa la localización de un enlace doble;
X_{1} está ausente o es alquileno inferior;
X_{2} está ausente o es alquileno inferior;
donde sólo uno de X_{1}R_{1} y X_{2}R_{2} está presente;
X_{3} está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente, X_{4} está ausente o es alquileno inferior;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente;
X_{5} está ausente o es alquileno inferior;
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil(inferior)sulfonilo, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil(inferior)sulfonilo, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}), -SO_{2}-NR_{7}-Z_{2}(R_{8}) o -C(O)-NR_{9}-Z_{3}(R_{10});
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente, X_{4} está ausente o es alquileno inferior y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente y R_{4} es CH-arilo o CH-heterociclilo, donde arilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
R_{5} está ausente, o es hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R_{6} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{8} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo, (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
Z_{1} y Z_{2} están cada uno ausentes o son alquilo; y,
Z_{3} está ausente, o es -NH-, -SO_{2}- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi).
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde X_{1} está ausente o es alquileno inferior; y, R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi).
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde X_{1} está ausente; y, R_{1} se selecciona entre arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12}, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}). -SO_{2}-NH-Z_{2}(R_{8}) o -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}).
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}); X_{3} está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; Z_{1} está ausente o es alquilo; y, R_{6} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno; amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}); X_{3} está ausente; Z_{1} está ausente; y, R_{6} es heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-NR_{9}-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior; Z_{3} está ausente, o es -NH-, -SO_{2}- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior; carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil(inferior)amino-sulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o hetero-
ciclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente o es alquilo; y, R_{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente o es alquilo; y, R_{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo o carbonilalcoxi.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3} (R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es arilo sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo; y, R_{10} es arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente o es alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente; X_{4} está ausente; y, R_{4} es hidrógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente y R_{4} es CH-arilo sustituido opcionalmente en el arilo en una o más posiciones con halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde X_{5} está ausente y R_{5} está ausente.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia):
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o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde X_{1} está ausente; X_{3} está ausente; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente, X_{4} está ausente y R_{4} es hidrógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente y R_{4} es CH-arilo, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; R_{1} se selecciona entre arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12}, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}) o -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); R_{6} es heterociclilo; R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} está cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo o carbonilalcoxi; Z_{1} está ausente; y, Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde X_{1}R_{1}, X_{3}R_{3} y X_{4}R_{4} se seleccionan dependientemente entre
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Los compuestos de Formula (I) y sus formas farmacéuticamente aceptables incluyen las seleccionadas entre:
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Definiciones
Según se utilizan aquí, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "alquilo" significa un radical hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal saturado de hasta 10 átomos de carbono. Alquilo incluye típicamente, pero no está limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares.
El término "alquilo inferior" significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono. El punto de anclaje puede ser en cualquier átomo de carbono de alquilo o alquilo inferior y, está sustituido adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono.
El término "alquileno" significa un grupo conector hidrocarbonado monovalente de cadena ramificada o lineal saturado a de cadena lineal o ramificada saturado de hasta 10 átomos de carbono, con lo que el grupo conector se obtiene mediante eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono. Alquileno incluye típicamente, pero no está limitado a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno y similares. El término "alquileno inferior" significa un grupo conector alquileno de hasta 4 átomos de carbono. El punto de anclaje puede ser en cualquier átomo de carbono de alquileno o alquileno inferior y, cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono.
El término "alquilideno" significa un grupo conector alquilénico de 1 a 10 átomos de carbono que tiene al menos un enlace doble formado entre dos átomos de carbono adyacentes, donde el enlace doble se obtiene mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de cada uno de los dos átomos de carbono. Los átomos pueden estar orientados alrededor del enlace doble en conformación cis (E) o trans (Z). Alquilideno incluye típicamente, pero no está limitado a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metilileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2-butenileno) y similares. El término "alquilideno inferior" significa un radical o grupo conector de 1 a 4 átomos de carbono. El punto de anclaje puede estar en cualquier átomo de carbono de alquilideno o alquilideno inferior y, cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono.
El término "alcoxi" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 10 átomos de carbono anclado vía átomo de oxígeno, con lo que el punto de anclaje es forma mediante la eliminación del átomo de hidrógeno de un sustituyente hidroxilo en un radical de origen. El término "alcoxi inferior" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 4 átomos de carbono. Alcoxi inferior incluye típicamente, pero no está limitado a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono de alcoxi.
El término "cicloalquilo" significa un radical o grupo conector de un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, policíclico o puenteado saturado o parcialmente insaturado. Un anillo de 3 a 20 átomos de carbono se puede designar mediante cicloalquilo C_{3}-C_{20}; un anillo de 3 a 12 átomos de carbono se puede designar mediante cicloalquilo C_{3}-C_{12}, un anillo de 3 a 8 átomos de carbono se puede designar mediante cicloalquilo C_{3}-C_{8} y similares.
Cicloalquilo incluye típicamente, pero no está limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclo-octenilo, fluorenilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo-[2,2,1]heptenilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,1,1]-heptilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[2,2,2]octenilo, biciclo[3,2,1]octenilo, adamantanilo, octahidro-4,7-metano-1H-indenilo, octahidro-2,5-metano-pentalenilo (también referido como hexahidro-2,5-metano-pentalenilo) y similares. Cuando se sustituye adicionalmente, las variables sustituyentes se pueden colocar en cualquier átomo de carbono anular.
El término "heterociclilo" significa un radical o grupo conector de un sistema anular hidrocarbonado monocíclico, policíclico o puenteado saturado, parcialmente insaturado o insaturado, donde al menos un átomo de carbono anular ha sido remplazado con uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S. Un sistema anular heterociclilo incluye adicionalmente un sistema anular que tiene hasta 4 miembros anulares átomos de nitrógeno o un sistema anular que tiene de 0 a 3 miembros anulares átomos de nitrógeno y 1 miembro anular átomo de oxígeno o azufre. Cuando es permitido por las valencias disponibles; hasta dos miembros anulares adyacentes pueden ser un heteroátomo, donde un heteroátomo es nitrógeno y el otro se selecciona entre N, O o S. Un radical heterociclilo se obtiene mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo anular de carbono o nitrógeno. Un grupo conector heterociclilo se obtiene mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno cada uno de cualquiera de los átomos anulares de carbono o nitrógeno.
Heterociclilo incluye típicamente, pero no está limitado a, furilo, tienilo, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo (también referido como 4,5-dihidro-1H-imidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, 1H-indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, 1,3-benzodioxolilo (también conocido como 1,3-metilendioxifenilo), 2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo (también conocido como 1,4-etilendioxifenilo), benzo-dihidro-furilo, benzo-tetrahidro-piranilo, benzo-dihidro-tienilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tienilo, 5,6,7-trihidro-4H-ciclohexa(b)tienilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopenta(b)tienilo, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptilo, 1-aza-biciclo[2,2,2]octilo, 8-aza-biciclo[3,2,1]octilo, 7-oxa-biciclo[2,2,1]heptilo y similares.
El término "arilo" significa un radical o grupo conector de un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o policíclico conjugado con electrones \pi insaturado de 6, 9, 10 o 14 átomos de carbono. Un radical arilo se obtiene mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono anular. Un grupo conector arileno se obtiene mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno cada uno de dos átomos de carbono anulares. Arilo incluye típicamente, pero no está limitado a, fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y similares.
El término "amino" significa un radical de fórmula o -NH_{2}.
El término "aminoalquilo" significa un radical de fórmula -NH-alquilo o -N(alquilo)_{2}.
El término "aminosulfonilo" significa un radical de fórmula o -SO_{2}NH_{2}.
El término "arilalcoxi" significa un radical de fórmula -O-alquil-arilo.
El término "ariloxi" significa un radical de fórmula -O-arilo.
El término "carbamoilo" significa un radical de fórmula o -C(O)NH_{2}.
El término "carbamoilalquilo" significa un radical de fórmula -C(O)NH-alquilo o -C(O)N(alquilo)_{2}.
El término "carbonilalcoxi" significa un radical de fórmula -C(O)O-alquilo.
El término "carboxi" significa un radical de fórmula -COOH o -CO_{2}H.
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El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquil(inferior)-amino" significa un radical de fórmula -NH-alquilo o -N(alquilo)_{2}.
El término "alquil(inferior)-aminosulfonilo" significa un radical de fórmula -SO_{2}NH-alquilo o -SO_{2}N(alquilo)_{2}.
El término "alquil(inferior)-sulfonilo" significa un radical de fórmula -SO_{2}-alquilo o -C(O)N(alquilo)_{2}.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno de una molécula núcleo han sido remplazados por uno o más radicales o grupos conectores, donde el grupo conector, por definición también está sustituido adicionalmente. Un experto en la técnica espera óptimamente que la capacidad de un radical o grupo conector concretos para remplazar un átomo de hidrógeno de como resultado una molécula núcleo químicamente estable.
El término "seleccionados dependientes" significa que una o más de las variables sustituyentes están presentes en una combinación especificada (p. ej. grupos de sustituyentes que aparecen comúnmente en una lista tabulada).
La nomenclatura de los sustituyentes utilizada en la descripción de la presente invención se obtuvo utilizando reglas de nomenclatura bien conocidas por los expertos en la técnica (p. ej., IUPAC).
Formas Farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicamentos, las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención hacen referencia a formas salinas ácidas/aniónicas o alcalinas/catiónicas no tóxicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, ser formadas mezclando una disolución del compuesto de acuerdo con la invención con una disolución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.
Además, cuando los compuestos de la presente invención portan un radical ácido, sus sales farmacéuticamente aceptables adecuadas pueden incluir sales de metales alcalinos, p. ej. sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, p. ej. sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, p. ej. sales de amonio cuaternario. Así, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato (o canfosulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato; nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato.
También se describen en la presente memoria profármacos y metabolitos de los compuestos descritos en la presente memoria. En general, tales profármacos y metabolitos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles en vivo en un compuesto activo.
De este modo, en los tratamientos de la presente invención, el término "administración" abarcará los medios para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en la presente memoria con un compuesto descrito específicamente o un compuesto que estaría incluido obviamente en el alcance de la invención aunque no descrito específicamente para algunos de los presentes compuestos.
La presente invención contempla compuestos de diferentes isómeros y sus mezclas. El término "isómero" hace referencia a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en sus propiedades físicas y/o químicas. Tales sustancias tienen el mismo número y clase de átomos pero difieren en su estructura. La diferencia estructural puede estar en su constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros).
El término "estereoisómero" hace referencia a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y diaestereómeros son estereoisómeros en los que un átomo de carbono sustituido asimétricamente actúa como centro quiral. El término "quiral" hace referencia a una molécula que no es superponible sobre su imagen especular, implicando la ausencia de un eje y un plano o centro de simetría. El término "enantiómero" hace referencia a una de un par de especies moleculares que son imágenes especulares entre sí y no son superponibles. El término "diaestereómero" hace referencia a los estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor del átomo o los átomos de carbono quirales. Los símbolos "R*" y "S*" indican las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor del átomo o los átomos de carbono quirales.
El término "racemato" o "mezcla racémica" hace referencia a un compuesto en cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, donde el compuesto está desprovisto de actividad óptica. El término "actividad óptica" hace referencia al grado al que una molécula quiral o mezcla no racémica de moléculas quirales rota el plano de la luz polarizada.
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El término "isómero geométrico" hace referencia a isómeros que difieren en la orientación de los átomos sustituyentes con relación al enlace doble carbono-carbono, a un anillo cicloalquílico o a un sistema bicíclico puenteado. Los átomos sustituyentes (distintos de H) a cada lado de un enlace doble carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración "E" (lados opuestos) o "silla", los sustituyentes están en lados opuestos con relación al enlace doble carbono-carbono; en la configuración "Z" (mismo lado) o "bote", los sustituyentes están orientados al mismo lado con relación al enlace doble carbono-carbono. Los átomos sustituyentes (distintos de H) anclados a un anillo carbocíclico pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado con relación al plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos con relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se denominan "cis/trans". Los átomos sustituyentes (distintos de H) anclados a un sistema bicíclico puenteado pueden estar en una configuración "endo" o "exo". En la configuración "endo", los sustituyentes se anclan a un punto del puente (no a una cabeza de puente) hacia el mayor de los dos puentes restantes; en la configuración "exo", los sustituyentes se anclan a un punto del puente hacia el menor de los puentes restantes.
Se debe entender que los diferentes estereoisómeros, isómeros geométricos sustituyentes y sus mezclas utilizados para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado, se pueden preparar sintéticamente a partir de sustancias de partida disponibles en el mercado o se pueden preparar en forma de mezclas isoméricas y después obtener en forma de isómeros resueltos utilizando mecanismos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los descriptores isoméricos "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "cis", "trans", "exo" y "endo" se utilizan como se describe en la presente memoria para indicar las configuraciones atómicas relativas a una molécula central y se pretende utilizarlos como se define en la literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Sección E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30).
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en forma de isómeros individuales mediante cualquier síntesis específica de isómeros o resolver a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formación de la base libre de cada isómero de un par isomérico utilizando una sal ópticamente activa (seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre), formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido de separación cromatográfica y eliminación del agente auxiliar quiral) o resolviendo una mezcla isomérica de una sustancia de partida o de un producto final utilizando TLC preparativa (cromatografía en capa fina) o una columna de HPLC quiral.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimórficas o amorfas y como tales se pretende que estén incluidas dentro del alcance de la invención. Por añadidura, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también se pretende que estos estén dentro del alcance de esta invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups en Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups en Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier fase posterior utilizando métodos conocidos en la técnica.
Uso Terapéutico
Los receptores de cannabinoides CB1 y CB2 pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GCPR), una superfamilia de receptores con un patrón distintivo de siete dominios transmembrana, que inhibe los canales de calcio de tipo N y/o la adenilato ciclasa inhibiendo los canales de calcio de tipo Q. Los receptores CB1 están presentes en el SNC, se expresan predominantemente en regiones del cerebro asociadas con la memoria y el movimiento tales como el hipocampo (almacenamiento de memoria), cerebelo (coordinación de la función motora, postura y equilibrio), ganglios basales (control del movimiento), hipotálamo (regulación térmica, liberación neuroendocrina, apetito), médula espinal (nocicepción), corteza cerebral (emesis) y regiones periféricas tales como órganos linfoides (inmunidad mediada por células e innata), células de la musculatura lisa vascular (presión arterial), tracto gastrointestinal (antiinflamatorio innato en el tracto y en el esófago, duodeno, yeyuno, íleo y colon, que controla la motilidad esofágica y gastrointestinal), células de la musculatura lisa pulmonar (broncodilatación), cuerpo ciliar del ojo (presión intraocular).
Parece que los receptores CB2 son expresados principalmente periféricamente en el tejido linfoide (inmunidad mediada por células e innata), terminaciones nerviosas periféricas (sistema nervioso periférico), células inmunitarias del bazo (modulación del sistema inmunitario) y retina (presión intraocular). El ARNm de CB2 se encuentra en el SNC en las células de los gránulos cerebelares (coordinación de la función motora). Las evidencias farmacológicas y fisiológicas también sugieren que puede haber otros subtipos de receptores de cannabinoides que todavía no se han clonado ni caracterizado.
Cuando la activación o inhibición de un receptor CB parece mediar diferentes síndromes, trastornos o enfermedades, las áreas de aplicación clínica potenciales incluyen, pero no están limitadas a, el control del apetito, la regulación del metabolismo, la diabetes, la reducción de la presión intraocular asociada con el glaucoma, el tratamiento de trastornos sociales y del estado de ánimo, el tratamiento de trastornos relacionados con las crisis epilépticas, el tratamiento de trastornos por abuso de sustancias, la potenciación del aprendizaje, la cognición y la memoria, el control de la contracción de órganos y de los espasmos musculares, el tratamiento de trastornos intestinales, el tratamiento de trastornos respiratorios, el tratamiento de trastornos de la actividad locomotora o el movimiento, el tratamiento de trastornos inmunitarios y de la inflamación, la regulación del crecimiento celular, su uso en la gestión del dolor, su uso como agente neuroprotector y similares.
Así, los moduladores de receptores de cannabinoides, incluyendo los compuestos de fórmula (1) o (Ia) de la presente invención, son útiles para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides incluyendo, pero no limitados a, el control del apetito, la regulación del metabolismo, la diabetes, la presión intraocular asociada con el glaucoma, el dolor, los trastornos sociales y del estado de ánimo, los trastornos relacionados con las crisis epilépticas, los trastornos por abuso de sustancias, los trastornos relacionados con el aprendizaje, la cognición y/o la memoria, los trastornos intestinales, los trastornos respiratorios, los trastornos de la actividad locomotora, los trastornos por movimiento, los trastornos inmunitarios o los trastornos con inflamación, el control de la contracción de órganos y los espasmos musculares, la potenciación del aprendizaje, la cognición y/o la memoria, la regulación del crecimiento celular, la habilitación de la neuroprotección y similares.
La presente invención está dirigida a compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La presente invención está dirigida a compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o una de sus composiciones.
La presente invención está dirigida a compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de un producto y/o terapia combinados que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico.
La presente invención está dirigida a compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de un producto y/o terapia combinados que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) y un agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos contemplados para su uso en un producto y/o terapia combinados de la presente invención incluyen un anticonvulsivo o un agente contraceptivo. Los agentes anticonvulsivos incluyen, y no están limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y sus mezclas o sales farmacéuticamente aceptables. Los agentes contraceptivos incluyen, y no están limitados a, por ejemplo contraceptivos sólo de progestina y contraceptivos que incluyen tanto un componente de progestina como un componente estrogénico. La invención incluye adicionalmente una composición farmacéutica donde el contraceptivo es un contraceptivo oral, y donde el contraceptivo incluye opcionalmente un componente de ácido fólico.
La invención también incluye compuestos para su uso en un método de contracepción en un sujeto que comprende la etapa de administración al sujeto de una composición, donde la composición comprende un contraceptivo y un compuesto agonista inverso o antagonista del receptor CB1 de fórmulas (I) o (Ia), donde la composición reduce las ganas de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso.
La presente invención incluye moduladores de receptores de cannabinoides útiles para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores CB. La utilidad de un compuesto de la presente invención o una de sus composiciones como moduladores de CB se puede determinar de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria. El alcance de tal uso incluye el tratamiento, la mejora o la prevención de una pluralidad de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por los receptores CB.
La presente invención también se dirige a compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores CB en un sujeto que lo necesite donde el síndrome, el trastorno o la enfermedad están relacionados con el apetito, el metabolismo, la diabetes, la presión intraocular asociada con el glaucoma, los trastornos sociales y del estado de ánimo, las crisis epilépticas, el abuso de sustancias, el aprendizaje, la cognición o la memoria, la contracción de órganos o los espasmos musculares, los trastornos intestinales, los trastornos respiratorios, los trastornos de la actividad locomotora o del movimiento, los trastornos inmunitarios y con inflamación, el crecimiento celular desregulado, la gestión del dolor, la neuroprotección y similares.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como modulador de receptores CB incluye un compuesto que tiene una constante de inhibición media (CI_{50}) para la actividad de unión a los receptores CB de aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI_{50} como agonista de CB1 para la actividad de unión del agonista de CB1 de aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI_{50} como antagonista CB1 para la actividad de unión del antagonista de CB1 de aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 800 nM a aproximadamente0,01 nM; de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI_{50} como agonista inverso de CB1 para la actividad de unión del agonista inverso de CB1 de aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI_{50} como agonista de CB2 para la actividad de unión del agonista de CB2 de aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI_{50} como antagonista de CB2 para la actividad de unión del antagonista de CB2 de aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene una CI_{50} como agonista inverso de CB2 para la actividad de unión del agonista de CB2 inverso de aproximadamente 50 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 25 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 15 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 1 \muM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; de aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
El término "receptor de cannabinoide" hace referencia a uno cualquiera de los subtipos conocidos desconocidos hasta ahora de la clase de receptores de cannabinoides que se pueden unir a un compuesto modulador de cannabinoides de la presente invención; en particular, un receptor de cannabinoide seleccionado del grupo que consiste en un receptor CB1 y un receptor CB2. El término "modulador" hace referencia adicionalmente al uso de un compuesto de la invención como agonista, antagonista o agonista inverso de receptores CB.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores CB en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus composiciones, donde el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores CB en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un agente terapéutico tal como un anticonvulsivo o un agente contraceptivo o una de sus composiciones, donde el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
Se debe entender que los agentes contraceptivos adecuados para su uso en un producto y/o terapia combinados no están limitados a contraceptivos orales, sino que también incluyen otros contraceptivos asequibles comúnmente tales como los que se administran transdérmicamente, mediante inyectable o vía implante.
Excepto cuando se especifique adicionalmente, "producto y/o terapia combinados" significa una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) combinado con uno o más agentes terapéuticos. Las dosificaciones del compuesto de fórmula (I) o (Ia) y los uno o más agentes terapéuticos se ajustan cuando se combinan para lograr una cantidad eficaz.
El término "sujeto" según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a un paciente, que puede ser un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación y tiene riesgo de (o es susceptible a) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores CB.
El término "administrar" se debe interpretar de acuerdo con los tratamientos de la presente invención. Tales tratamientos incluyen administrar terapéuticamente o profilácticamente una cantidad eficaz de una composición o medicamento de la presente invención en diferentes momentos durante el curso de una terapia o al mismo tiempo como un producto en forma combinada.
La administración profiláctica se puede producir antes de la manifestación de los síntomas característicos de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores CB de manera que el síndrome, el trastorno o la enfermedad se tratan, mejoran, previenen o retrasan en su progreso de otro modo. Se debe entender adicionalmente que los tratamientos de la presente invención abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéuticos o profilácticos utilizados por los expertos en la técnica.
El término "cantidad eficaz" hace referencia a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina, u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas del síndrome, el trastorno o la enfermedad que estén siendo tratados. La cantidad eficaz de un compuesto de la invención es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
Cuando la presente invención está dirigida a la administración de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un agente anticonvulsivo o contraceptivo, el término "cantidad eficaz" significa la cantidad de la combinación de agentes que se toman juntos de manera que el efecto combinado logra la respuesta biológica o médica deseada.
Como apreciarán los expertos en la técnica, las cantidades eficaces de los componentes que comprenden el producto combinado se pueden optimizar y combinar independientemente para lograr un resultado sinérgico por medio del cual la patología se reduce más de lo que lo haría si los componentes del producto combinado se utilizaran solos.
Por ejemplo, las cantidades eficaces de un producto y/o terapia combinados que comprenden la administración de un compuesto de fórmula (I) y topiramato serían las cantidades del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de topiramato que cuando se toman ``juntas o sucesivamente tienen un efecto combinado que es eficaz. Adicionalmente, los expertos en la técnica advertirán que en el caso del producto y/o terapia combinados: con una cantidad eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) y/o la cantidad de anticonvulsivo (p. ej., topiramato) individualmente pueden ser efectivas o no.
Cuando la presente invención está dirigida a la administración de un producto y/o terapia combinados, el presente compuesto y el agente anticonvulsivo o contraceptivo se pueden co-administrar mediante cualquier medio adecuado, simultáneamente, sucesivamente o en una sola composición farmacéutica. Cuando el presente compuesto o los presentes compuestos y el agente anticonvulsivo o contraceptivo componentes se administran separadamente, el número de dosificaciones de cada compuesto o compuestos administrados por día, puede no ser necesariamente el mismo, p. ej. cuando un compuesto tenga una duración de la actividad mayor, y por lo tanto, sea administrado menos frecuentemente.
El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y anticonvulsivos o el agente o los agentes contraceptivos se pueden administrar a través de las mismas o diferentes rutas de administración. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el agente o los agentes anticonvulsivos o el agente o los agentes contraceptivos se pueden administrar a través de las mismas o diferentes rutas de administración.
Los ejemplos adecuados de los métodos de administración son oralmente, intravenosamente (iv), intramuscularmente (im), y subcutáneamente (sc). Los compuestos se pueden administrar también directamente al sistema nervioso incluyendo, pero no limitados a las rutas de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o periespinal mediante liberación vía agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo.
El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el agente o los agentes anticonvulsivos o el agente o los agentes contraceptivos se pueden administrar de acuerdo con regímenes simultáneos o alternativos, al mismo tiempo o en momentos diferentes en el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o individuales.
Las dosificaciones óptimas que se van a administrar pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto concreto utilizado, el modo de administración, y la fuerza de la preparación y el avance de la enfermedad. Además, factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado, incluyendo el sexo, la edad, el peso del paciente, la dieta, el tiempo de administración y las enfermedades concomitantes, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
El término "síndrome, trastorno, enfermedad mediados por el receptor CB" hace referencia a los síndromes, trastornos o enfermedades asociados con una respuesta biológica mediada por un receptor CB de manera que existe malestar o descenso de la esperanza de vida para el organismo.
Los síndromes, trastornos o enfermedades mediados por receptores CB se pueden producir tanto en animales como en seres humanos e incluyen síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, el metabolismo, la diabetes, la obesidad, la presión intraocular asociada con el glaucoma, sociales, el estado de ánimo, las crisis epilépticas, el abuso de sustancias, del aprendizaje, la cognición, la memoria, la contracción de órganos, los espasmos musculares, el intestino, respiratorios, la actividad locomotora, el movimiento, inmunitarios, la inflamación, el crecimiento celular, el dolor o neurodegenerativos.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen obesidad, afecciones por sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito desregulado y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad incluyen obesidad como resultado de condiciones genéticas, dieta, volumen de ingestión de alimento, síndrome, trastorno o enfermedad metabólicos, trastorno o enfermedad hipotalámicos, edad, reducción de la actividad, distribución anómala de la masa adiposa, distribución anómala del compartimento adiposo y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión arterial elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anómalos de alanina aminotransferasa, inflamación, aterosclerosis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la diabetes incluyen desregulación de glucosa, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad y similares.
La diabetes mellitus de Tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente) es un trastorno metabólico (esto es, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el metabolismo) en el que la desregulación de la glucosa y la resistencia a la insulina da como resultado complicaciones médicas a largo plazo, crónicas tanto para adolescentes como para adultos afectando a los ojos, riñones, nervios y vasos sanguíneos y puede conducir a ceguera, enfermedad renal en fase final, infarto de miocardio o amputación de miembros y similares. La desregulación de la glucosa incluye la incapacidad para fabricar suficiente insulina (secreción anómala de insulina) y la incapacidad para utilizar eficazmente la insulina (resistencia a la acción de la insulina en órganos y tejidos diana). Los individuos que padecen diabetes mellitus de Tipo II tienen una deficiencia relativa de insulina. Esto es, en tales individuos, los niveles de insulina en plasma son de normales a elevados en términos absolutos, si bien son menores que los pronosticados para el nivel de glucosa en plasma que está presente.
La diabetes mellitus de Tipo II está caracterizada por los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración de glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión. Estas complicaciones micro- y macrovasculares pueden llevar a ceguera, enfermedad renal en fase final, amputación de miembros e infarto de miocardio.
El Síndrome de Resistencia a la Insulina (IRS) (también referido como Síndrome X, Síndrome Metabólico o Síndrome X Metabólico) es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes de Tipo II y enfermedades cardiovasculares incluyendo intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia (p. ej. triglicéridos altos, colesterol HDL bajo y similares), hipertensión y obesidad.
Los síndromes, trastornos o enfermedades sociales o relacionados con el estado de ánimo incluyen depresión, ansiedad, psicosis, trastornos afectivos sociales o trastornos cognitivos y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el abuso de sustancias incluyen el abuso de fármacos, el síndrome de abstinencia de fármacos, el abuso de alcohol, el síndrome de abstinencia de alcohol, el síndrome de abstinencia de nicotina, el abuso de cocaína, el síndrome de abstinencia de cocaína, el abuso de heroína, el síndrome de abstinencia de heroína y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el aprendizaje, la cognición o la memoria incluyen la pérdida o deterioro de la memoria como resultado de la edad, enfermedades, efectos secundarios de medicaciones (eventos adversos) y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con los espasmos musculares incluyen esclerosis múltiple, parálisis cerebral y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la actividad locomotora y el movimiento incluyen ictus, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el intestino incluyen trastornos asociados con la dismotilidad intestinal (con o sin dolor, diarrea o estreñimiento), síndrome del intestino irritable (y otras formas de dismotilidad intestinal y similares), enfermedades inflamatorias del intestino (tales como la colitis ulcerativa, la enfermedad de Crohn y similares) y la enfermedad celíaca.
Los síndromes, trastornos o enfermedades respiratorios incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema, el asma, la bronquitis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades inmunitarios o relacionados con la inflamación incluyen alergia, artritis reumatoide, dermatitis, enfermedades autoimmunitarias, inmunodeficiencia, dolor neuropático crónico y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el crecimiento celular incluyen la proliferación desregulada de células de mamífero, la proliferación de células de cáncer de mama, la proliferación de células de cáncer de próstata y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el dolor incluyen, dolor mediado por la ruta central y periférica, dolor de huesos y articulaciones, dolor asociado con la migraña, dolor por cáncer, dolores menstruales, dolor por parto y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades neurodegenerativos incluyen la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la epilepsia, la isquemia o la lesión bioquímica secundaria colateral a lesión traumática craneal o encefálica, inflamación encefálica, lesión ocular o ictus y similares.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por agonistas de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista de cannabinoides de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndrome, trastorno o enfermedad mediados por agonistas de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas inversos de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas inversos de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas inversos de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con uno o más contraceptivos o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por antagonistas de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por antagonistas de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por antagonistas de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto a terapéuticamente o profilácticamente cantidad eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con uno o más contraceptivos o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas inversos de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas inversos de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por agonistas inversos de receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con uno o más contraceptivos o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, relacionados con la obesidad o relacionados con el metabolismo mediados por agonistas inversos de receptores CB1 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, relacionados con la obesidad o relacionados con el metabolismo mediados por agonistas inversos de receptores CB1 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, relacionados con la obesidad o relacionados con el metabolismo mediados por agonistas inversos de receptores CB1 que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con uno o más contraceptivos o una de sus composiciones.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen obesidad, enfermedades por sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apetito desregulado y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad incluyen obesidad como resultado de condiciones genéticas, dieta, volumen de ingestión de alimento, síndrome, trastorno o enfermedad metabólicos, trastorno o enfermedad hipotalámicos, edad, reducción de la actividad, distribución anómala de la masa adiposa, distribución anómala del compartimento adiposo y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión arterial elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anómalos de alanina aminotransferasa, inflamación, aterosclerosis y similares.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por antagonistas del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por antagonistas del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por antagonistas del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con uno o más contraceptivos o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la presentación de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por un agonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB2 de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por un agonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por un agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por un agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por un antagonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por un antagonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo, síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la diabetes, síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad o síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el aprendizaje, la cognición o la memoria en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o una de sus composiciones.
La presente invención incluye compuestos para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de de síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el metabolismo, síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la diabetes, síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con la obesidad o síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el aprendizaje, la cognición o la memoria en un sujeto que lo necesite que comprende la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia combinados con un anticonvulsivo o una de sus composiciones.
La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable opcional.
La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de dos o más compuestos de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable opcional.
La presente invención también incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de fórmula (I), un anticonvulsivo y un portador farmacéuticamente aceptable opcional.
Tales composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para el tratamiento de un sujeto que sufre un síndrome, trastorno o enfermedad relacionados con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionados con la diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionados con la obesidad, o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionados con el aprendizaje, la cognición o la memoria.
Los anticonvulsivos útiles en los tratamientos y las composiciones de la presente invención combinados con un compuesto de fórmula (I) o (Ia) incluyen, pero no están limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y sus mezclas o sales farmacéuticamente aceptables.
El topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa, es comercializado actualmente para el tratamiento de las crisis epilépticas en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja y las crisis epilépticas en pacientes con crisis epilépticas generalizadas primarias o secundarias en los Estados Unidos, Europa y otros muchos mercados de todo el mundo. El topiramato está disponible en la actualidad para su administración oral en comprimidos redondos que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo, y en forma de cápsulas dispersables de 15 mg y 25 mg para su administración oral en forma de cápsulas enteras o abiertas y dispersas sobre alimentos blandos. La Patente de los Estados Unidos Núm. 4.513.006, incorporada a la presente memoria como referencia, describe topiramato y análogos de topiramato, su fabricación y uso para el tratamiento de la epilepsia. Adicionalmente, el topiramato puede fabricarse también mediante el procedimiento descrito en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 5.242.942 y 5.384.327, que se incorporan a la presente memoria como referencia. El término "análogos de topiramato", según se utiliza en la presente memoria, hace referencia a los compuestos sulfamato de fórmula (I), que se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.513.006 (véase p. ej., columna 1, líneas 36-65 del documento U.S. 4.513.006).
Para su uso en los tratamientos de la presente invención combinados con, un compuesto de fórmula (I) o (Ia), topiramato (o un análogo de topiramato) se pueden administrar en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 mg al día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg al día, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 325 mg una o dos veces al día.
La carbamazepina, 5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxamida es un anticonvulsivo y analgésico específico para la neuralgia del trigémino, disponible para su administración oral en forma de comprimidos masticables de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos XR (liberación prolongada) de 100, 200, y 400 mg, y en forma de una suspensión de 100 mg/5 mL (cucharadita); la Patente de los Estados Unidos Núm. 2,948,718, incorporada como referencia en su totalidad a la presente memoria, describe la carbamazepina y sus métodos de uso.
Para su uso en los tratamientos de la presente invención combinada con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la carbamazepina se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1.200 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 400 mg/día.
El ácido valproico, ácido 2-propilpentanoico o ácido dipropilacético, es un agente antiepiléptico asequible comercialmente en forma de cápsulas elásticas blandas que contienen 250 mg de ácido valproico, y en forma de jarabe que contiene el equivalente a 250 mg de ácido valproico por 5 mL en forma de la sal de sodio. El ácido valproico y algunas sales farmacéuticamente aceptables se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.699.927, que se incorpora como referencia a la presente memoria en su totalidad.
Para su uso en los tratamientos de la presente invención combinado con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), el ácido valproico se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 2.500 mg/día; preferiblemente, aproximadamente 1.000 mg/día.
La lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, es un fármaco antiepiléptico asequible comercialmente para su administración oral en forma de comprimidos que contienen 25 mg, 100 mg, 150 mg, y 200 mg de lamotrigina, y en forma de comprimidos dispersables masticables que contienen 2 mg, 5 mg, o 25 mg de lamotrigina. La lamotrigina y sus usos se describen en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.486.354, incorporada a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Para su uso en los tratamientos de la presente invención combinada con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la lamotrigina se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg/día en una a dos dosis; preferiblemente, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día; muy preferiblemente, a aproximadamente 200 mg/día.
La gabapentina, ácido 1-(aminometil)ciclohexano-acético, es asequible comercialmente para el tratamiento accesorio de la epilepsia y para la neuralgia postherpética en adultos en forma de cápsulas que contienen 100 mg, 300 mg, y 400 mg de gabapentina, comprimidos con revestimiento pelicular que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina, y una disolución oral que contiene 250 mg/5 mL de gabapentina. La gabapentina y sus métodos de uso se describen en la Patente de los Estados Unidos Núms. 4.024.175 y 4.087.544, incorporada a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Para su uso en los tratamientos de la presente invención combinada con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la gabapentina se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 3600 mg/día en dos a tres dosis divididas; preferiblemente, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1800 mg/día; muy preferiblemente, a aproximadamente 900 mg/día.
La fenitoína sódica, sal sódica de 5,5-difenilhidantoína, es un anticonvulsivo, que es asequible comercialmente para su administración oral en forma de cápsulas que contienen 100 mg, 200 mg durante 300 mg de fenitoína sódica.
Para su uso en los tratamientos de la presente invención combinada con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la fenitoína sódica se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día; preferiblemente, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg/día; muy preferiblemente, aproximadamente 300 mg/día.
La presente invención también incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), uno o más contraceptivos y un portador farmacéuticamente aceptable opcional.
Los contraceptivos adecuados para su uso en un producto y/o terapia combinados incluyen, por ejemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, y ORTHO EVRA®, todos asequibles de Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. También se debe entender que los contraceptivos adecuados para su uso en la invención abarcan aquellos contraceptivos que incluyen un componente de ácido fólico.
El hábito de fumar y/o la obesidad se han identificado como factores de riesgo en mujeres que toman contraceptivos orales. Se ha encontrado que los antagonistas y agonistas inversos del receptor CB1 son agentes terapéuticos útiles para reducir la urgencia de fumar y para ayudar a pacientes con trastornos alimentarios a perder peso.
Por lo tanto, la invención incluye adicionalmente un compuesto para su uso en un método para reducir los factores de riesgo asociados con el hábito de fumar y/o la obesidad para mujeres que toman contraceptivos mediante la co-administración con un contraceptivo de al menos un compuesto antagonista del receptor CB1 y/o agonista inverso del receptor CB1 de fórmula (I) o (Ia).
El uso de tales compuestos o una de sus composiciones farmacéuticas o medicamentos es para reducir el deseo de fumar y/o para ayudar a perder peso a los pacientes que toman contraceptivos.
Composiciones Farmacéuticas
El término "composición" hace referencia a un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La invención comprende adicionalmente uno o más de los compuestos de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable; e, incluye las composiciones que resultan de tal procedimiento. Los procedimientos contemplados incluyen técnicas farmacéuticas tanto tradicionales como modernas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden, alternativamente o además de un compuesto de fórmula (1) o (Ia), comprender una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) mezclada con un portador farmacéuticamente aceptable.
El término "medicamento" hace referencia a un producto para su uso en el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides.
"Portador farmacéuticamente aceptable" significa entidades moleculares y composiciones que tienen la suficiente pureza y calidad para su uso en la formulación de una composición de la invención y que, cuando se administran apropiadamente a un animal o a un ser humano, no producen una reacción adversa, alérgica, u otra no deseada.
Puesto que los usos clínico y veterinario se incluyen igualmente dentro del alcance de la presente invención, una formulación farmacéuticamente aceptable incluiría una composición o formulación de medicamento para uso clínico o veterinario.
La presente invención incluye un procedimiento para elaborar una composición o medicamento que comprende mezclar cualquiera de los presentes compuestos y un portador farmacéuticamente aceptable e incluye las composiciones o medicamentos que resultan de tal procedimiento. Los procedimientos contemplados incluyen técnicas farmacéuticas convencionales y no convencionales. Otros ejemplos incluyen una composición o medicamento que comprende una mezcla de al menos dos de los presentes compuestos asociados con un portador farmacéuticamente aceptable.
La composición o el medicamento se pueden administrar en una gran variedad de formas de dosificación unitarias dependiendo del método de administración; donde tales métodos incluyen (sin limitación) oral, sublingual, nasal (inhalado o insuflado), transdérmico, rectal, vaginal, tópico (con o sin oclusión), intravenoso (bolo o infusión) o inyectable (intraperitonealmente, subcutáneamente, intra-muscularmente, intratumoralmente o parenteralmente) utilizando una forma de dosificación adecuada bien conocida por los expertos normales en el área de administración farmacéutica. Por lo tanto, el término "unidad de dosificación" o "forma de dosificación" se utiliza alternativamente para referirse (sin limitación) a un comprimido, píldora, cápsula, solución, jarabe, elixir, emulsión, suspensión, supositorio, polvo, gránulo o solución, emulsión o suspensión estéril (para su inyección desde una ampolla o utilizando un dispositivo tal como un dispositivo autoinyectable o para su uso en forma de aerosol, pulverización o gota). Además, la composición se puede proporcionar en una forma adecuada para su administración semanal o mensual (p. ej. en forma de una sal insoluble del compuesto activo (tal como la sal decanoato) adaptada para proporcionar una preparación de depósito para inyectarla intramuscularmente).
Al preparar una forma de dosificación, el ingrediente activo principal (tal como el compuesto de la presente invención o una de sus sales, racematos, enantiómeros, o diaestereómeros) se mezcla opcionalmente con uno o más portadores farmacéuticos (tales como un almidón, azúcar, diluyente, agente granulador, lubricante, antiapelmazante, aglutinante, agente disgregante y similares), uno o más excipientes farmacéuticos inertes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, jarabes y similares), uno o más ingredientes para formar comprimidos convencionales (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dic) y un diluyente (tal como agua y similares) para formar una composición homogénea (donde el ingrediente activo se dispersa o suspende uniformemente por toda la mezcla) que se puede subdividir fácilmente en unidades de dosificación que contienen cantidades iguales de un compuesto de la presente invención.
Los aglutinantes incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales (tales como glucosa, beta-lactosa y similares), edulcorantes de maíz y gomas naturales y sintéticas (tales como acacia, tragacanto, oleato sódico, estearato sódico, estearato magnésico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares). Los agentes disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan una forma de dosificación unitaria oral ventajosa, donde se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir con azúcar o con película o con revestimiento entérico mediante técnicas convencionales. Los comprimidos también se pueden revestir o componer de otro modo para proporcionar un efecto terapéutico prolongado. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender un componente de dosificación interno y un componente de dosificación externo, con lo que el componente externo está en forma de una envoltura sobre el componente interno. Los dos componentes pueden estar separados adicionalmente mediante una capa, que resiste la disgregación en el estómago (tal como una capa entérica) y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o una capa que retrasa o sostiene la liberación. Se pueden utilizar varias capas o materiales de revestimiento entéricos o no entéricos (tales como ácidos poliméricos, goma laca, alcohol acetílico, acetato de celulosa y similares) o sus combinaciones.
Las formas líquidas a las que se puede incorporar un compuesto de la presente invención para su administración oral incluyen (sin limitación), soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas (utilizando un agente dispersante o suspensor de goma sintética o natural tal como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina y similares), emulsiones aromatizadas (utilizando un aceite comestible adecuado tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete y similares), elixires y otras formas líquidas similares con una variedad de vehículos farmacéuticamente aceptables.
Como es también conocido en la técnica, los compuestos se pueden administrar alternativamente parenteralmente vía inyectable. Para su administración parenteral, las soluciones o suspensiones inyectables estériles pueden ser vehículos parenterales donde se emplean portadores líquidos, agentes suspensores y similares apropiados. Las soluciones estériles son un vehículo parenteral preferido. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa. Una formulación parenteral puede consistir en el ingrediente activo disuelto o mezclado con un portador líquido inerte apropiado. Los portadores líquidos aceptables comprenden disolventes acuosos y similares y otros ingredientes opcionales para ayudar a la solubilidad o la conservación. Tales disolventes acuosos incluyen agua estéril. Solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, se puede emplear un aceite no volátil estéril como agente disolvente. Otros ingredientes opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo y similares), disolventes orgánicos (tales como solcetal, glicerol, formilo y similares), conservantes, agentes isotónicos, solubilizantes; estabilizadores, agentes analgésicos y similares. Una formulación parenteral se prepara disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el portador líquido con lo que la unidad de dosificación final contiene de 0,005 al 10% en peso del ingrediente activo.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar intranasalmente utilizando un vehículo intranasal adecuado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar tópicamente utilizando un vehículo transdérmico tópico o un parche transdérmico adecuados. La administración vía sistema de liberación transdérmica requiere un régimen de dosificación continuo en lugar de intermitente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a través de una composición de disolución rápida o de liberación lenta donde la composición incluye un portador de disolución rápida o de liberación lenta biodegradable (tal como un portador polimérico y similares) y un compuesto de la invención. Los portadores de disolución rápida o de liberación lenta son bien conocidos en la técnica y se utilizan para forma complejos que capturan uno o varios compuestos activos y los degradan/disuelven rápida o lentamente en un entorno adecuado (p. ej., acuoso, ácido, alcalino, etc.). Tales partículas son útiles puesto que se degradan/disuelven en fluidos corporales y liberan allí el compuesto o los compuestos activos. El tamaño de partícula de un compuesto de la presente invención, portador o cualquier excipiente utilizado en tal composición se puede ajustar óptimamente utilizando mecanismos conocidos por los expertos normales en la técnica.
La presente invención incluye una composición de un presente compuesto presente en una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz necesaria para el alivio sintomático de un sujeto que lo necesite. La cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz de un presente compuesto puede oscilar de aproximadamente 0,01 ng a aproximadamente 1 g y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el método y régimen de administración seleccionados para el sujeto.
Dependiendo del sujeto y la enfermedad que se vaya a tratar, la cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz para una persona con un peso corporal medio de aproximadamente 70 kg por día puede oscilar de aproximadamente 0,01 ng/kg a aproximadamente 300 mg/kg; de aproximadamente 0,1 ng/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,5 ng/kg a aproximadamente 100 mg/kg; o, de aproximadamente 0,1 ng/kg a aproximadamente
50 mg/kg.
La cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz y el método y régimen de administración óptimos pueden ser determinados fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán dependiendo de factores asociados con el paciente concreto que esté siendo tratado (edad, peso, dieta y tiempo de administración), la gravedad de la afección que esté siendo tratada, el compuesto y la unidad de dosificación que esté siendo empleada, el modo de administración y la fuerza de la preparación.
La unidad o las unidades de dosificación se pueden administrar para lograr el cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz en un régimen de aproximadamente una vez al día a aproximadamente 5 veces al día. La unidad de dosificación preferida para la administración oral es un comprimido que contiene 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 o 500 mg de ingrediente activo.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los compuestos representativos para su uso en los métodos terapéuticos y las composiciones farmacéuticas descritos en la presente memoria incluyen compuestos seleccionados entre:
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Métodos Sintéticos
Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas sintéticos generales descritos más abajo y se ilustran más concretamente en los ejemplos sintéticos específicos siguientes. Los esquemas generales y los ejemplos específicos se ofrecen a modo de ilustración; no se debe considerar que la invención esté limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. Los métodos para preparar las diferentes sustancias de partida utilizadas en los esquemas y ejemplos se encuentran en el conocimiento práctico de las personas versadas en la técnica. No se han realizado intentos de optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones de los ejemplos. Un experto en la técnica sabría cómo aumentar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias de los tiempos, temperaturas, disolventes y/o reactivos de reacción.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Los términos utilizados para describir la invención se utilizan comúnmente y son conocidos por los expertos en la técnica. Cuando se utilizan en la presente memoria, las siguientes abreviaturas y fórmulas tienen los significados indicados:
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Esquema A
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Una disolución del Compuesto de ciclooctanona A1 (en un disolvente tal como THF y similares) se hace reaccionar con un Compuesto A2 (en un disolvente tal como THF anhidro y similares, donde Q-Xy representa un grupo de reacción adecuado y donde algunas porciones de Q-X_{y} se incorporan a X_{4}R_{4} como producto de reacción) en condiciones alcalinas para proporcionar el Compuesto A3.
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Una disolución del Compuesto A3 (en un disolvente tal como Et_{2}O, THF y similares o una de sus mezclas) se añade gota a gota a una disolución de reactivo (tal como LEATS y similares en un disolvente tal como Et_{2}O o THF y similares o una de sus mezclas) a -78ºC en una atmósfera inerte y se agita a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 40 mins. Se añade una disolución del Compuesto A4 (en un disolvente tal como Et_{2}O y similares) gota a gota y la mezcla se agita a aproximadamente -78ºC durante aproximadamente 1 hr, después se deja templando a r.t. a lo largo de un período de aproximadamente 2 hrs para producir el Compuesto A5 en forma de un producto utilizado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
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Un reactivo (tal como K_{2}CO_{3} y similares) y un Compuesto mono- o di-hidrocloruro sustituido con hidrazina A6 se añaden a una disolución del Compuesto A5 (en un disolvente tal como uno o más de MeOH, EtOH, CH_{2}Cl_{2} y similares) a una temperatura de aproximadamente 0ºC en una atmósfera inerte. La mezcla se agitó durante la noche, mientras se templaba a r.t., para proporcionar el Compuesto A7 tras su elaboración.
El radical sustituyente X_{a}R_{a} del Compuesto A6 representa la posibilidad de que, tras la separación del isómero, se pueda encontrar el grupo amina sustituido en la posición N^{1} como X_{1}R_{1} o en la posición N^{2} como X_{2}R_{2}. El Compuesto A7 representa una mezcla de isómeros, en la que está presente una mezcla de isómeros X_{1}R_{1} y X_{2}R_{2}.
El Compuesto de hidrocloruro o dihidrocloruro de hidrazina A6 se puede convertir en la base libre mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. En los ejemplos de la presente invención, la base libre se prepara en situ (como se muestra con fines ilustrativos en este Esquema) o separadamente (añadido después a la mezcla de reacción) mediante reacción con K_{2}CO_{3}.
Como se ilustra en este Esquema, el Compuesto A6 se puede sustituir también adicionalmente con una variedad de sustituyentes X_{a}R_{a} (como se ha definido previamente en la presente memoria). En muchos casos, el Compuesto de hidrazina sustituido A6 es asequible comercialmente. Cuando no es asequible comercialmente, se puede preparar un Compuesto A6 sustituido particularmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Más específicamente, un sustituyente X_{a}R_{a} halogenado se hace reaccionar con una disolución de hidrato de hidrazina a reflujo y se utiliza sin purificación adicional en lugar del Compuesto A6,
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La mezcla isomérica del Compuesto A7 se separa mediante cromatografía instantánea (eluyendo con una mezcla disolvente adecuada por ejemplo de EtOAc de aproximadamente 20% a aproximadamente 30% y similares en hexano y similares) para proporcionar un Compuesto A8 isómero mayoritario purificado y un Compuesto A9 isómero minoritario.
El Compuesto A8 isómero mayoritario está sustituido en la posición N^{1} con X_{1}R_{1} (X_{2}R_{2} está necesariamente ausente). El Compuesto A9 isómero minoritario está sustituido en la posición N^{2} con X_{2}R_{2} (donde X_{1}R_{1} está ausente).
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El Compuesto A8 isómero mayoritario separado se trata con una disolución de reactivo, (tal como una mezcla de NaOH o LiOH en un disolvente tal como agua, MeOH, THF y similares o una de sus mezclas) y se agita durante la noche para proporcionar el Compuesto A10 después de su elaboración.
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Una disolución de reactivo (tal como SOCl_{2} y similares en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} y similares) se añade al Compuesto A10 a temperatura ambiente en una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a reflujo temperatura durante aproximadamente 15 mins para proporcionar el Compuesto A11 después de su elaboración.
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Una disolución del Compuesto A11 (mezclado opcionalmente con TEA y similares) se añade a una disolución de un Compuesto amínico sustituido A12 (en un disolvente tal como CH_{2}Cl_{2} y similares) a temperatura ambiente en una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla se agita a r.t. durante un período de tiempo para proporcionar el Compuesto A13 después de su elaboración.
Para los fines de este Esquema, la porción X_{b} del Compuesto A12 es un radical amínico sustituido opcionalmente, con lo que el radical sustituyente X_{3}R_{3} del Compuesto A13 incorpora la porción C(O) del sustituyente C_{3} del Compuesto A11 y la porción X_{b} de X_{b}R_{b} del Compuesto A12.
En general, el Compuesto A12 es una amina sustituida asequible comercialmente. Cuando no es asequible comercialmente, se puede preparar un Compuesto A12 a particularmente sustituido mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica susceptible de reacción con un Compuesto A11 preparado adecuadamente.
Por ejemplo, se pueden utilizar transformaciones del grupo funcional conocidas por los expertos en la técnica para preparar el Compuesto A10 para su reacción con un Compuesto A12 particularmente sustituido donde X_{b}R_{b} es un radical alquilsulfonilamino o un radical alquilcarbamoilo cada uno sustituido adicionalmente en la porción amínica.
Los ejemplos sintéticos que siguen en la presente memoria describen más completamente la preparación de los compuestos concreto incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1 (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amiduro de ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3- carboxílico (Comp. 1) 
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Una disolución del Compuesto de ciclooctanona 1a (25,0 g, 0,20 moles) en Et_{2}O (100 mL) se añadió gota a gota a una disolución de LHMDS (0,33 L, 0,20 moles) en Et_{2}O anhidro (200 mL) a -78ºC en atmósfera de N_{2}. La mezcla se mantuvo a -78ºC y se agitó durante 60 min. El Compuesto 1b (29,2 g, 0,20 moles) en Et_{2}O anhidro (100 mL) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hr, después se dejó templando a r.t. a lo largo de 3 hrs y se agitó durante 1 hr. La mezcla de reacción se extinguió con agua (100 mL) y se diluyó con EtOAc (300 mL), después la capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y se concentró a vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (eluyendo con EtOAc al 20% en hexano) para proporcionar el Compuesto 1c (36 g, 80%).
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El Compuesto hidrocloruro de ciclohexil-hidrazina 1d (2,5 g, 16,7 mmoles) y K_{2}CO_{3} (2,31 g, 16,7-mmoles) se añadieron a una disolución del Compuesto 1c (3,7 g, 16,7 mmoles) en EtOH (50 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, después se extinguió con agua (25 mL) y se diluyó con EtOAc (500 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, después se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 1e (5 g), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Se añadió NaOH 1N (50 mL) al Compuesto 1e (5 g, 16,4 mmoles) en THF (25 mL). La mezcla se agitó durante 30 horas, se aciduló a pH 2 con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, después se filtró y se concentró a vacío para producir el Compuesto 1f en forma de un sólido de color blanco.
Se añadió cloruro de tionilo(5,87 g, 49,3 mmoles) a una disolución del Compuesto 1f en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 3 hrs y se concentró a vacío para proporcionar el Compuesto 1g (4,5 g, 91%) en forma de un sólido de color pardo claro.
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Una disolución del Compuesto 1g (0,130 g, 0,46 mmoles) en DCM (5 mL) se añadió gota a gota a una disolución del Compuesto de 1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilamina 1h (0,87 g, 0,46 mmoles) y Et_{3}N (0,10 g, 0,98 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 mL) a temperatura ambiente en una atmósfera de N_{2}.
La mezcla de reacción se agitó a r.t. durante 3 hrs, después se diluyó con agua (10 mL) y CH_{2}Cl_{2} (50 mL). La capa orgánica se separó y se secó con sulfato de sodio anhidro, después se filtró y se concentró a vacío. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando EtOAc al 20% en hexano para proporcionar el Compuesto 1 (0,115 g, 63%) en forma de un sólido de color blanco. MS m/z 412 (M^{+}).
Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 1, sustituyendo las sustancias de partida, los reactivos y los disolventes apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
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Ejemplo 2 [(1S)-1-fenil-etil]-amiduro de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico (Comp. 15)
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Una disolución de KOH (0,25 g, 4,46 mmoles) en agua (4,4 mL), se añadió al Compuesto de 4-fluoro-benzaldehído 2a (1,07 mL, 10 mmoles) y la mezcla se calentó a 65ºC. Se añadió gota a gota el Compuesto de ciclooctanona 1a (1,26 g, 10 mmoles) a lo largo de un período de 15 mins. La mezcla se sometió a reflujo durante 5 hrs, después se dejó agitando durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con HCl 1N (26 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO4, después se filtró y se concentró. El residuo de color amarillo resultante se purificó sobre cromatografía de gel de sílice con EtOAc/Hexano al 3% para producir el Compuesto de (2E)-2-(4-fluoro-bencilideno)-ciclooctanona 2b (1,04 g, 44,8%).
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Una disolución del Compuesto 2b (1,04 g, 4,48 mmoles) en THF (5 mL) se añadió gota a gota a una disolución de LHMDS (5,4 mL, disolución 1M en THF) a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 1 hr, después se añadió gota a gota el Compuesto éster dietílico de ácido oxálico 1b (0,61 ml, 4,48 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hr, después se dejó templando gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se aciduló con HCl 1N y se extrajo con EtOAc (150 mL). La capa orgánica se lavó con HCl 1N (1\times) y agua (2\times) y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, después se filtró y se concentró para producir el Compuesto éster etílico de ácido (3E)-[3-(4-fluoro-bencilideno)-2-oxo-ciclooctil]-oxo-acético 2c en forma de un aceite de color amarillo, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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Se añadieron K_{2}CO_{3} (0,62g, 4,48 mmoles) y el Compuesto hidrocloruro de (2,4-dicloro-fenil)-hidrazina 2d (0,96 g, 4,50 mmoles) a una disolución del Compuesto 2c (4,48 mmoles) en etanol (30 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con etanol (20 mL). El producto filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice con EtOAc/Hexano al 15% para producir el Compuesto éster etílico de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico 2e (0,37g, 17,5% durante las 2 últimas etapas).
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Una disolución de LiOH (43 mg, 1,8 mmoles) en agua (2 mL) se añadió a una disolución del Compuesto 2e (0,17 g, 0,36 mmoles) en una mezcla de THF (6 mL) y etanol (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se concentró y aciduló con HCl 1N (10 mL). La disolución acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, después se filtró y se concentró para producir el Compuesto ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico 2f (0,15 g, 93,6%) en forma de un sólido de color amarillo.
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Se añadió SOCl_{2} (0,3 mL, 4,1 mmoles) a una disolución del Compuesto 2f (0, 15 g, 0,34 mmoles) en DCM (2 mL). La mezcla se sometió a reflujo durante 3 hrs, después se concentró a alto vacío para producir el Compuesto cloruro de (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carbonilo 2g (0,15 g, 95,3%) en forma de un sólido de color amarillo.
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Una disolución de (1S)-1-fenil-etilamina (0,013 g, 0,11 mmoles) y TEA (0,03 ml, 0,22 mmoles) se añadió a una disolución del Compuesto 2g (30 mg, 0,065 mmoles) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr, se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1N. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, después se filtró y se concentró. El residuo de color amarillo resultante se purificó sobre una placa de gel de sílice preparativa con EtOAc/Hexano al 20% para producir el Compuesto 15 (30 mg, 84,2%) en forma de polvo de color amarillo pálido. MS m/z 548 (M^{+}).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Siguiendo el procedimiento de Ejemplo 2, sustituyendo las sustancias de partida, los reactivos y los disolventes apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
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Los compuestos adicionales se pueden elaborar de acuerdo con los métodos sintéticos descritos en la presente memoria por un experto en la técnica, difiriendo sólo en la sustancias de partida, los reactivos y las condiciones posibles utilizados en los presentes métodos.
Ejemplos biológicos
Los siguientes ejemplos ilustran que los compuestos de la presente invención son moduladores de receptores CB útiles para el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades mediados por receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite.
Ejemplo 1 Análisis de Unión en busca de Agonistas o Agonistas Inversos de CB1 o CB2
Los receptores CB1 y CB2 humanos se expresaron establemente en células SK-N MC transfectadas con pcDNA3 CB-1 (humano) o pcDNA3 Cub-2 (humano). Las células se hicieron crecer en matraces de cultivo celular T-180 en condiciones de cultivo celular convencionales a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Las células se cosecharon mediante tripsinización y se homogeneizaron en un tampón de homogeneización (Tris 10 mM, MgCl_{2} 0,2 mM, KCl 5 mM, con los inhibidores de proteasa aprotinina, leupeptina, pepstatina A y bacitracina) y se centrifugaron (2000 g). El sobrenadante se centrifugó después en sacarosa 2M (31.300 g) para producir un sedimento de membrana semipurificado. El sedimento se volvió a suspender en homogeneización y se almacenó a -80ºC.
El día del análisis, el sedimento se descongeló sobre hielo y se diluyó en tampón de análisis (Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 5 mM, EDTA 2,5 mM, seralbúmina sin ácidos grasos de 0,5 mg/mL, pH 7,5). Se añadió al tampón con el sedimento de membrana diluido, o un compuesto de ensayo o vehículo convencional y el radioligando CP-55.940-[H]^{3+}
(0,2 nM) a los pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos. Se midió la unión no específica en los pocillos que contenían WIN 55.212 (10 uM). La placa se cubrió y se incubó durante 90 minutos a 30ºC. El contenido se aspiró después sobre una placa con fondo de filtro GF/C Packard Unifilter GF/C humedecida previamente con polietilenimina al 0,5%. Los pocillos de la placa de polipropileno se enjuagaron y aspiraron siete veces con una solución de suero salino al 0,9%-Tween 20 al 0,5%. La placa Unifilter se secó, se añadió cóctel de centelleo a cada pocillo y se cuantificaron las cuentas que representaban la unión en un contador de centelleo TopCount.
Resultado de la Unión al Receptor CB1 y CB2
Para los compuestos sometidos a ensayo, se obtuvo un valor de unión de CI_{50} a partir de los estudios del porcentaje de inhibición en los que se utilizaron diferentes concentraciones de ensayo. El valor de unión se calculó mediante regresión lineal.
Para los compuestos sin un valor de unión CI_{50}, el porcentaje de inhibición (%) se obtuvo a una concentración de ensayo de ^{(1)}10 \muM, ^{(2)}1 \muM, ^{(3)}0,2 \muM, ^{(4)}0,003 \muM ^{(5)}representa un valor medio.
TABLA 1
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TABLA 2
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Ejemplo 2 Análisis Funcional Basado en células para los Efectos de Agonistas y Agonistas Inversos de CB1 o CB2 sobre la Actividad Adenilato Ciclasa Intra-Celular
Los receptores CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR), que influyen en la función celular a través de la proteína Gi. Estos receptores modulan la actividad de la adenilato ciclasa intracelular, que a su vez produce el mensajero de la señal intracelular AMP cíclico (AMPc).
En la línea base, o para condiciones sin unión de ligando, estos receptores son activos constitutivamente y suprimen tónicamente la actividad adenilato ciclasa. La unión de un antagonista ocasiona la activación adicional del receptor y produce la supresión adicional de la actividad adenilato ciclasa. La unión de un agonista inverso inhibe la actividad constitutiva de los receptores y da como resultado un aumento de la actividad adenilato ciclasa.
Controlando la actividad adenilato ciclasa, se puede determinar la capacidad de los compuestos para actuar como agonistas o agonistas inversos.
Análisis
Los compuestos de ensayo se evaluaron en células SK-N-MC que, utilizando procedimientos de transfección convencionales, se transfectaron establemente con ADNc humano para pcDNA3-CRE \beta-gal y pcDNA3 receptor CB1 (humano) o pcDNA3 receptor CB2 (humano). Expresando CRE \beta-gal, las células produjeron \beta-galactosidasa en respuesta a la activación del promotor CRE por AMPc. Las células que expresan CRE \beta-gal y el receptor CB1 o CB2 humanos producirán menos \beta-galactosidasa cuando se traten con un agonista de CB1/CB2 y producirán más \beta-galactosidasa cuando se traten con un agonista inverso de CB1/CB2.
Crecimiento Celular
Las células se hicieron crecer en placas de 96 pocillos en condiciones de cultivo celular convencionales a 37ºC en una atmósfera de CO_{2} al 5%. Al cabo de 3 días, el medio se separó y se añadió a la célula un compuesto de ensayo en medio (donde el medio se suplementó con L-glutamina 2 mM, piruvato sódico 1M, FBS (suero bovino fetal) con bajo contenido de ácidos grasos al 0,1% y antibióticos). Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37ºC y las células de la placa se trataron después con forscolina durante un período de 4-6 horas, después se lavaron y lisaron. La actividad \beta-galactosidasa se cuantificó utilizando reactivos para kits asequibles comercialmente (Promega Corp. Madison, WI) y un Lector de Placa Vmax (Molecular Devices, Inc).
Cambio Mediado por el Receptor CB1 en la Expresión de CRE \beta-gal
Para las células que expresan CRE \beta-gal y el receptor CB1, los agonistas de CB1 redujeron la actividad \beta-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB1 aumentaron la actividad \beta-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis.
El cambio en la actividad \beta-galactosidasa se determinó ajustando el valor de actividad de las células tratadas con vehículo al 100% y expresando la actividad \beta-galactosidasa medida en una célula tratada con el compuesto correspondiente como el porcentaje de la actividad en la célula tratada con vehículo.
Resultados del Receptor CB1
El valor CE_{50} para la actividad funcional de los compuestos evaluados se calculó mediante regresión lineal y se obtuvo a partir de estudios en los que se utilizaron concentraciones variables de compuesto. Los datos proporcionados para algunos compuestos se representan mediante el porcentaje de cambio (%) de la actividad funcional a una única concentración de ensayo 10 \muM y ^{(2)}1 \muM.
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TABLA 3
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Cambio Mediado por el Receptor CB2 en la Expresión de CRE \beta-gal
Para las células que expresan CRE \beta-gal y el receptor CB2, los agonistas de CB2 redujeron la actividad \beta-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB2 aumentaron la actividad \beta-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis.
El cambio en la actividad \beta-galactosidasa se determinó ajustando el valor de actividad de las células tratadas con vehículo al 100% y expresando la actividad \beta-galactosidasa medida en una célula tratada con el compuesto correspondiente como el porcentaje de la actividad en la célula tratada con vehículo.
Resultados del Receptor CB2
El valor CE_{50} para la actividad funcional de los compuestos sometidos a ensayo se calculó mediante regresión lineal y se obtuvo a partir de estudios en los que se utilizaron concentraciones variables de compuesto.
El valor del 29% para el Compuesto 5 representa el cambio en la actividad funcional y se obtuvo a partir de un estudio en el que se utilizó una concentración de compuesto.
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TABLA 4
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Ejemplo 4 Modelo de Colitis Inducida por Aceite de Mostaza
En el colon distal, el modelo de colitis por aceite de mostaza está caracterizado por un patrón discontinuo de deterioro del epitelio mucosal, edema submucosal, infiltración de células inflamatorias (incluyendo macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en la mucosa y submucosa, aumento del peso húmedo del colon, reducción de la longitud del colon, diarrea e inflamación evidente (véase, Kimball E.S., Palmer J.M., D'Andrea M.R., Hornby P.J. y Wade P.R., Acute colitis induction by oil of mustard results en later development of an IBS-like accelerated upper GI transit en mice, Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288: G1266-1273).
Inducción de la Colitis
Se utilizaron ratones macho CD-1 (Charles River Laboratories, Kingston, NC) (9-11 semanas de edad) y aceite de mostaza reciente (AM) (isotiocianato de alilo, pureza 98%, Sigma-Aldrich St. Louis, MO).
Los ratones (9 por grupo de tratamiento) se anestesiaron brevemente con cetamina/xilasina (Sigma, St. Louis, MO) y se administró intracolónicamente una disolución de AM al 0,5% en etanol del 30% (50 \muL) (a una profundidad de 4 cm) a través de una jeringa (equipada con una aguja 22G con punta de bola).
Se administró oralmente un compuesto de ensayo un día antes de la inducción de la colitis para evaluar un régimen profiláctico o un día post-inducción para evaluar un régimen terapéutico. Se administró oralmente un compuesto de ensayo diariamente después de eso. Dos días después de la administración del AM, se administró la última dosis de compuesto de ensayo.
Tres días después de la administración del AM, los animales se sacrificaron. Los colones se extirparon, se examinaron las señales de inflamación, se pesaron después de eliminar los contenidos fecales y se midió la longitud del extremo aboral del ciego al ano. Los contenidos fecales se examinaron en busca de señales de diarrea. Se retiró el colon distal entre el 1^{er} y 4º centímetro y se colocó en formalina tamponada neutra al 10% para su análisis histológico.
Observaciones Macroscópicas y Criterios
A las observaciones macroscópicas de la inflamación de colon (una medida del deterioro del colon), el peso y la longitud del colon y la consistencia y la apariencia de la deposición se les asignaron puntuaciones y se utilizaron para evaluar la gravedad de la colitis.
Las cuatro puntuaciones de observación para cada colon se combinaron, con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 15 representa a un colon sumamente afectado. Los análisis estadísticos se realizaron en Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA.
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Examen Microscópico (Histológico)
Los análisis histológicos de los tejidos consistieron en secciones de tejidos embebidos en parafina teñidos con colorante hematoxilina-eosina. Los tejidos fueron examinados utilizando microscopia óptica por un investigador ciego a los grupos de muestra.
Observaciones Histológicas y Criterios
A las observaciones microscópicas del deterioro epitelial, la infiltración celular y el deterioro o alteración de la arquitectura de la musculatura lisa (una medida del deterioro muscular) se les asignaron puntuaciones y se utilizaron para evaluar la gravedad de la colitis.
Las puntuaciones para cada colon se combinaron, con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 9 representa a un colon máximamente afectado. Los análisis estadísticos se realizaron en Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA.
Criterios y Observaciones
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Resultados del Régimen de Tratamiento Profiláctico y Terapéutico de la Colitis
Los resultados de la Puntuación Macroscópica y la Puntuación Microscópica para cada grupo de tratamiento en los regímenes profiláctico y terapéutico se combinaron cada uno en una puntuación media y se expresaron en forma del % de inhibición de la colitis (% Inh). El ensayo (Núm.) representa el número de experimentos a cada nivel de dosificación.
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TABLA 1
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TABLA 2
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Ejemplo 5 Modelo de Colitis Inducida por Sulfato de Dextrano Sódico (DSS)
En el colon distal, el modelo de colitis por DSS está caracterizado por un patrón discontinuo de deterioro del epitelio mucosal, infiltración de células inflamatorias (incluyendo macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en la mucosa y submucosa, disminución del peso seco del colon, reducción de la longitud del colon, y diarrea (véanse, Blumberg R.S., Saubermann L.J. y Strober W., Animal models of mucosal inflamation and their relation to human inflamatory bowel disease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T.T., Inglin R., Eysselein, V.E. y Buchler M.W., Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; Stevceva L., Pavli P., Husband A.J. y Doe, W.F., The inflamatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC Clinical Patology, 2001, Vol 1: 3-13; y Diaz-Granados, Howe K., Lu J. y McKay D.M., Dextran sulfate sodium-induced colonic histopatology, but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of fosfodiesterase activity, Amer. J. Patology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
Inducción de la Colitis
Se proporcionaron ratones Balb/c hembra (Taconic Farms, Germantown, NY) (10-13 semanas de edad) con una disolución de DSS al 5% (peso molecular 45 kD, ICN chemicals, Newport, CA) en agua de corriente ad libitum durante un período de 7 días. La disolución de DSS se volvió a llenar diariamente y se midió la cantidad consumida.
A los ratones (10 por grupo de tratamiento) se les administró oralmente un compuesto de ensayo el día de la inducción de la colitis y diariamente después de eso.
Seis días después de la administración inicial de DSS, se administró la última dosis de compuesto de ensayo.
Siete días después de la administración inicial de DSS, los animales se sacrificaron. Los colones se extirparon, se examinaron las señales de inflamación, se pesaron después de eliminar los contenidos fecales y se midió la longitud del extremo aboral del ciego al ano. Los contenidos fecales se examinaron en busca de señales de diarrea. Se retiró el colon distal entre el 1^{er} y 4º centímetro y se colocó en formalina tamponada neutra al 10% para su análisis histológico.
Observaciones Macroscópicas y Criterios
A las observaciones macroscópicas de la inflamación de colon (una medida del deterioro del colon), la longitud del colon y la consistencia y la apariencia de la deposición se les asignaron puntuaciones y se utilizaron para evaluar la gravedad de la colitis.
Las tres puntuaciones de observación para cada colon se combinaron, con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 11 representa a un colon máximamente afectado. Los análisis estadísticos se realizaron en Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA.
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Examen Microscópico (Histológico)
Los análisis histológicos de los tejidos consistieron en secciones de tejidos embebidos en parafina teñidos con colorante hematoxilina-eosina. Los tejidos fueron examinados utilizando microscopia óptica por un investigador ciego a los grupos de muestra.
Observaciones Histológicas y Criterios
A las observaciones microscópicas del deterioro epitelial, la infiltración celular y el deterioro o alteración de la arquitectura de la musculatura lisa (una medida del deterioro muscular) se les asignaron puntuaciones y se utilizaron para evaluar la gravedad de la colitis.
Las puntuaciones para cada colon se combinaron, con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 9 representa a un colon máximamente afectado. Los análisis estadísticos se realizaron en Graphpad Prism 4.0 utilizando ANOVA.
Criterios y Observaciones
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Resultados del Régimen de Tratamiento de la Colitis
Los resultados de la Puntuación Macroscópica y la Puntuación Microscópica para cada grupo de tratamiento se combinaron cada uno en una puntuación media y se expresaron en forma del % de inhibición de la colitis (% Inh). El ensayo (Núm.) representa el número de experimentos a cada nivel de dosificación. ND representa No Determinado
TABLA 1
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Claims (30)

1.Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I):
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o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde
las líneas discontinuas entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-9a en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X_{1}R_{1} está presente;
las líneas discontinuas entre las posiciones 3-3a y las posiciones 9a-1 en la fórmula (I) representan las localizaciones para cada uno de los enlaces dobles presentes cuando X_{2}R_{2} está presente;
la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} en la fórmula (I) representa la localización de un enlace doble;
X_{1} está ausente o es alquileno inferior;
X_{2} está ausente o es alquileno inferior;
donde sólo uno de X_{1}R_{1} y X_{2}R_{2} está presente;
X_{3} está ausente, es alquileno, alquilideno o -NH-;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente, X_{4} está ausente o es alquileno;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente;
X_{5} está ausente o es alquileno inferior;
R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi), arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil(inferior)sulfonilo, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde arilo, C_{3}-C_{12}-cicloalquilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}), -SO_{2}-NR_{7}-Z_{2}(R_{8}) o -C(O)-NR_{9}-Z_{3}(R_{10});
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente, X_{4} está ausente o es alquileno inferior y R_{4} es hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno;
cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente y R_{4} es CH-arilo o CH-heterociclilo, donde arilo o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno;
R_{5} está ausente, es hidroxi, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R_{6} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R_{7} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{8} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o Heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi),carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior;
R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o Alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil(inferior)aminosulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
Z_{1} y Z_{2} están cada uno ausentes o son alquilo; y,
Z_{3} está ausente, o es -NH-, -SO_{2}- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi);
donde el término "alquilo inferior" significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono; donde el término "alquileno inferior" significa un grupo conector alquileno de hasta 4 átomos de carbono; donde el término "alquilideno inferior" significa un grupo alquilideno de 1 a 4 átomos de carbono; donde "alcoxi inferior" significa un alcoxi de hasta 4 átomos de carbono.
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2. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde X_{1} está ausente o es alquileno inferior; y, R_{1} se selecciona entre hidrógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi).
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde X_{1} está ausente; y, R_{1} se selecciona entre arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12}, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}), -SO_{2}-NH-Z_{2}(R_{8}) o -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}).
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}); X_{3} está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; Z_{1} está ausente o es alquilo; y, R_{6} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde cada uno de arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior, alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}); X_{3} está ausente; Z_{1} está ausente; y, R_{6} es heterociclilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-NR_{9}-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente, o es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; R_{9} es hidrógeno o alquilo inferior; Z_{3} está ausente, es -NH-,-SO_{2}- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil(inferior)amino-sulfonilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente o es alquilo; y, R_{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente o es alquilo; y, R_{10} es cicloalquilo C_{3}-C_{12} sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo o carbonilalcoxi.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es arilo sustituido opcionalmente con uno o más de hidroxi, oxo, halógeno, amino, aminoalquilo, alquilo (sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, arilo o heterociclilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo; y, R_{10} es arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno.
13. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde R_{3} es -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); X_{3} está ausente; Z_{3} está ausente o es alquilo (donde alquilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi); y, R_{10} es heterociclilo sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente; X_{4} está ausente; y, R_{4} es hidrógeno.
15. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente y R_{4} es CH-arilo sustituido opcionalmente en arilo en una o más posiciones con halógeno.
16. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas, donde X_{5} está ausente y R_{5} está ausente.
17. Un compuesto de fórmula (Ia) de acuerdo con reivindicación 1:
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49 
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o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas donde X_{1} está ausente; X_{3} está ausente; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está ausente, X_{4} está ausente y R_{4} es hidrógeno; cuando la línea discontinua entre la posición 9 y X_{4}R_{4} está presente, X_{4} está ausente y R_{4} es CH-arilo, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; R_{1} se selecciona entre arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12}, donde arilo está sustituido opcionalmente en una o más posiciones con halógeno; R_{3} es -C(O)-Z_{1}(R_{6}) o -C(O)-NH-Z_{3}(R_{10}); R_{6} es heterociclilo; R_{10} es arilo, cicloalquilo C_{3}-C_{12} o heterociclilo, donde arilo o cicloalquilo C_{3}-C_{12} es cada uno sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo o carbonilalcoxi; Z_{1} está ausente; y, Z_{3} está ausente, o es -NH- o alquilo.
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18. El compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales, isómeros o formas polimorfas seleccionados entre:
(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amiduro de ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
(adamantan-1-ilmetil)-amiduro de ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
(adamantan-1-ilmetil)-amiduro de ácido 1-ciclopentil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
éster etílico de ácido 2-[(1-ciclohexil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carbonil)-amino]-biciclo [2,2,1]heptano-2-carboxílico,
(1-adamantan-1-il-etil)-amiduro de ácido 1-ciclopentil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
(1-adamantan-1-il-etil)-amiduro de ácido 1-ciclohexil-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amiduro de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amiduro de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
(9E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
[(1S)-1-fenil-etil]-amiduro de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-ciclohexil-etil]-amiduro de ácido (9E-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amiduro de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amiduro de ácido (9E)-1-(2,4dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5, 6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico, o
piperidin-1-ilamiduro de ácido (9E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-9-(4-fluoro-bencilideno)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-1H-ciclooctapirazol-3-carboxílico.
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19. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un método para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides en un sujeto que lo necesite, comprendiendo dicho método la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.
20. El compuesto de la reivindicación 19, donde el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y, el compuesto de la reivindicación 1 es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
21. El compuesto de la reivindicación 19, donde el síndrome, el trastorno o la enfermedad están relacionados con apetito, el metabolismo, la diabetes, la presión intraocular asociada con el glaucoma, los trastornos sociales y del estado de ánimo, las crisis epilépticas, el abuso de sustancias, el aprendizaje, la cognición o la memoria, la contracción de órganos o los espasmos musculares, los trastornos intestinales, los trastornos respiratorios, los trastornos de la actividad locomotora o del movimiento, los trastornos inmunitarios y de inflamación, el crecimiento celular desregulado, la gestión del dolor o la neuroprotección.
22. El compuesto de la reivindicación 19, donde la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
23. El compuesto de la reivindicación 19, donde dicho método comprende adicionalmente el tratamiento, la mejora o la prevención de síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito, relacionados con la obesidad o relacionados con el metabolismo mediados por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesite comprendiendo dicho método la etapa de administración al sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la reivindicación 1.
24. El compuesto de la reivindicación 23, donde la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
25. El compuesto de la reivindicación 19, donde dicho método comprende adicionalmente la etapa de la administración al sujeto de un producto y/o terapia combinadas que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un agente terapéutico.
26. El compuesto de la reivindicación 25, donde el agente terapéutico es un anticonvulsivo o un agente contraceptivo.
27. El compuesto de la reivindicación 26, donde el anticonvulsivo es el topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y sus mezclas o sales farmacéuticamente aceptables.
28. El compuesto de la reivindicación 26, donde el agente contraceptivo es un contraceptivo sólo de progestina, un contraceptivo que tiene un componente de progestina y componente estrogénico, o un contraceptivo oral que tiene opcionalmente un componente de ácido fólico.
29. Una composición para su uso en un método de contracepción en un sujeto comprendiendo dicho método la etapa de administración al sujeto de una composición, donde la composición comprende un contraceptivo y un compuesto agonista inverso o antagonista del receptor CB1 de la reivindicación 1, donde la composición reduce la urgencia de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso.
30. El uso del compuesto de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la mejora o la prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediados por receptores de cannabinoides.
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