BRPI0609790A2 - moduladores de tetrahidrotiopirano pirazol canabinóide - Google Patents
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Abstract
MODULADORES DE TETRAHIDROTIOPIRANO PIRAZOL CANABINóIDE. A presente invenção refere-se a um composto modulador de CB da Fórmula (I) VD ou uma forma farmaceutiçamente aceitável desse e um método para uso no tratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor CB.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE TETRAHIDROTIOPIRANO PIRAZOL CANABINÓIDE".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Esse presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Paten-te Provisório U.S. N°. de Série 60/666898, depositado em 31 de março de2005, que está incorporado aqui por referência em sua totalidade e para to-dos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Antes da descoberta dos receptores canabinóides CB1 e CB2, otermo canabinóide (CB) era usado para descrever os componentes biologi-camente ativos da Cannabis sativa, dos quais os mais abundantes são delta-9-tetraidrocanabinol (THC) e canabidiol.
<formula>formula see original document page 2</formula>
THC é um agonista parcial moderadamente potente dos receptores CB1 eCB2 e é considerado o "canabinóide clássico", um termo usado agora parase referir a outros análogos e derivados que são estruturalmente relaciona-dos ao núcleo de dibenzopirano tricíclico de THC. O termo "canabinóide não-clássico" refere-se a agonistas de CB estruturalmente relacionados ao cana-bidiol.
Investigações farmacológicas se concentraram nos moduladoresseletivos do receptor CB da classe estrutural de pirazol, que inclui SR141716A (um sal de monoidrocloreto de SR 141716) e SR 144528. SR141716A foi o primeiro antagonista potente e seletivo do receptor CB1.
<formula>formula see original document page 2</formula>Moduladores de pirazol de CB estão entre as muitas classesestruturais diferentes que auxiliaram no desenvolvimento da farmacologia deCB, ajudaram a determinar os efeitos biológicos mediados pelos receptoresCB, levarão ao refinamento adicional dos compostos atuais e serão uma fon-te de novas classes químicas no futuro.
Certos compostos (incluindo SR 141716 e SR 144528 e simila-res) que foram originalmente classificados como antagonistas seletivos sãoconsiderados agora como atuando como "agonistas inversos" ao invés deantagonistas puros. Agonistas inversos tem a habilidade de diminuir o nívelconstitutivo de ativação do receptor na ausência de um agonista ao invés deapenas bloquear a ativação induzida pela ligação do agonista ao receptor. Aatividade constitutiva de receptores CB tem implicações importantes já quehá um nível de sinalização contínua por CB1 mesmo na ausência de um a-gonista. Por exemplo, SR 141716A aumenta os níveis de proteína CB1 esensibiliza as células contra a ação de agonista, assim indicando que ago-nistas inversos podem ser outra classe de ligantes usados para modular osistema endocanabinóide e as vias de sinalização a jusante ativadas pelosreceptores canabinóides.
Avanços na síntese de CB e ligantes canabimiméticos facilita-ram o desenvolvimento da farmacologia do receptor e forneceram evidênciapara a existência de subtipos adicionais do receptor CB. Entretanto, perma-nece uma necessidade contínua para a identificação e desenvolvimento demoduladores de molécula pequena de receptor CB1 ou CB2 para o trata-mento de uma variedade de síndromes, distúrbios e doenças moduladaspelo receptor CB.
Todos os documentos citados estão incorporados por referência.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Essa invenção está direcionada a compostos moduladores CBde tetraidrotiopirano pirazol e um método para uso no tratamento, melhoraou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor CB.A invenção refere-se a um composto modulador de CB de Fórmula (I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou uma forma farmaceuticamente aceitável dessa e um método para uso notratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doençamediada pelo receptor CB.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Essa invenção é direcionada a um composto de Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
as iinhas tracejadas entre as posições 2-3 e as posições 3a-7ana Fórmula (I) representam cada a localização de uma ligação dupla quandoX-iR, está presente;
as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e as posições 7a-1na Fórmula (I) representam cada a localização de uma ligação dupla quandoX2R2 está presente;
a linha tracejada entre a posições 7 e X4R4 na Fórmula (I) repre-senta a localização de uma ligação dupla;
X é enxofre, sulfoxo ou sulfonila;
X1 está ausente ou é alquileno inferior;
X2 está ausente ou é alquileno inferior;em que apenas um de X1R1 e X2R2 estão presentes;
X3 está ausente ou é alquileno inferior ou alquilideno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,então X4 está ausente ou é alquileno inferior;
quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,então X4 está ausente;
Ri é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila, emque cada arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substitu-ida em uma ou mais posições por halogenio, alquila inferior, hidroxi ou alcóxiinferior;
R2 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila, emque cada arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substitu-ida em uma ou mais posições por halogenio, alquila inferior, hidroxi ou alcóxiinferior;
R3 é -C(0)-heterociclila ou -Z-N(R6)-ZiR7 (opcionalmente substi-tuído na heterociclila por um ou mais hidroxi, halogenio, amina, alquila inferi-or, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior, alcóxi inferior - alquileno inferior -,hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi);
quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,então R4 é hidrogênio, hidroxi, alquila inferior, alcóxi inferior, halogenio, arila(opcionalmente substituído na arila em uma ou mais posições por hidroxi,alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio), heterociclila (opcionalmentesubstituído na heterociclila em uma ou mais posições por hidroxi, alquila in-ferior, alcóxi inferior ou halogenio) ou C3-C12 cicloalquila (opcionalmentesubstituída no C3-C12 cicloalquila em uma ou mais posições por em uma oumais posições por hidroxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio);
quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,então R4 é CH-arila (opcionalmente substituído na arila em uma ou mais po-sições por hidroxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio) ouCH-heterociclila (opcionalmente substituído na heterociclila em uma ou maisposições por hidroxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio);
R6 e R7 são cada individualmente hidrogênio, alquila inferior,-NR8Rg, arila (opcionalmente substituído na arila por um ou mais hidroxi, ha-logenio, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi), C3-C12 cicloalquila (opcionalmente substituídona C3-C12 cicloalquila por um ou mais hidroxi, halogenio, amina, alquila infe-rior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior, hidróxi-alquileno-, arilóxi, arilal-cóxi ou alquila inferior) ou heterociclila (opcionalmente substituído na hetero-ciclila por um ou mais hidroxi, halogenio, amina, alquila inferior, carbóxi, al-coxicarbonila, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquileno inferior-, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi);
R8 e R9 são cada um individualmente hidrogênio, alquila, hete-rociclila, C3-C12 cicloalquila, ou arila (opcionalmente substituído na arila poruma ou mais alquila inferior, hidróxi, alcóxi, halogênio, heterociclila ou aril-alquileno inferior-);
Z é carbonila ou sulfonila;
Z1 está ausente ou é alquileno inferior opcionalmente substituídoem uma ou mais posições por halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi oualcoxicarbonila inferior;
ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo farma-ceuticamente aceitável desse.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que está ausente ou é alquileno inferior e Ri é hidrogênio, C3.C12cicloalquil ou arila (opcionalmente substituído na arila em uma ou mais posi-ções por alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,então X4 está ausente ou é alquileno inferior e R4 é hidrogênio, hidróxi, alqui-la inferior, alcóxi inferior, halogênio, arila (opcionalmente substituída na arilaem uma ou mais posições por alcóxi inferior ou halogênio), heterociclila (op-cionalmente substituída na heterociclila em uma ou mais posições por halo-gênio) ou C3-C8 cicloalquila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que quando a linha tracejada entre as posições 7 e X4R4 está ausente,então X4 está ausente e R4 é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R3 é -C(0)-heterociclilaou -Z-N(R6)-ZiR7 (opcionalmente substituída na heterociclila por um ou maishidróxi, halogênio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi infe-rior, alcóxi inferior-alquileno inferior-, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi);Z é carbonila ou sulfonila; Z1 está ausente ou é alquileno inferior; e R6 e R7são cada um individualmente hidrogênio, alquila inferior, -NR8Rg, arila (op-cionalmente substituído na arila por um ou mais hidróxi, halogênio, alquilainferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior, hidróxi-alquileno-, arilóxi ouarilalcóxi), C3-C12 cicloalquila (opcionalmente substituída na C3-C12 cicloal-quila por um ou mais hidróxi, halogênio, amina, alquila inferior, carbóxi, alco-xicarbonila, alcóxi inferior, hidróxi-alquileno-, arilóxi, arilalcóxi ou alquilenoinferior) ou heterociclila (opcionalmente substituído na heterociclila por umou mais hidróxi, halogênio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila,alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquileno inferior-, hidróxi-alquileno-, arilóxi ouarilalcóxi), em que R8 e R9 são cada um individualmente hidrogênio, alquila,heterociclila, C3-C12 cicloalquila ou arila (opcionalmente substituída na arilapor uma ou mais alquila inferior, hidróxi, alcóxi, halogênio, heterociclil ou aril-alquileno inferior-).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R3 é -C(0)-heterociclil ou-Z-N(R6)^R7\ 2 é carbonila ou sulfonila; Z^ está ausente ou é alquileno infe-rior; e Rí e R7 são cada um individualmente hidrogênio, alquila inferior,-NR8Rg, arila (opcionalmente substituído no aril por um ou mais hidróxi, ha-logênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou hidróxi-alquileno-), c3-C12 cicloalqui-la (opcionalmente substituído no C3-C-|2 cicloalquila por um ou mais hidróxi,halogênio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior ouhidróxi-alquileno-), ou heterociclila (opcionalmente substituído na heterocicli-la por um ou mais hidróxi, halogênio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxi-carbonila, alcóxi inferior, alcóxi inferior-alquileno inferior- ou hidróxi-alquileno-), em que R8 e Rg são cada um individualmente hidrogênio, alquila, heteroci-clila, C3-C12 cicloalquila ou arila (opcionalmente substituída na arila por umou mais alquila inferior, hidróxi, alcóxi ou halogênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R3 é -C(0)-heterociclilaou -Z-N(R6)-ZiR7; Z é carbonila ou sulfonila; Z\ está ausente ou é alquilenoinferior; e R6 e R7 são cada um individualmente hidrogênio, alquila inferior,-NR8Rg, arila, C3-C12 cicloalquila (opcionalmente substituída na C3-C12 ciclo-alquila por um ou mais hidróxi, alquila inferior ou alcoxicarbonila), ou hetero-ciclila (opcionalmente substituída na heterociclila por um ou mais alquila infe-rior, alcoxicarbonila, alcóxi inferior-alquileno inferior- ou hidróxi-alquileno-),em que R8 e R9 são cada um individualmente hidrogênio, alquila, C3-C12 ci-cloalquila ou arila (opcionalmente substituído na arila por um ou mais halo-gênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que X2 está ausente ou é alquileno inferior; e, R2 é C3-C12 cicloalquilaou arila (opcionalmente substituída na arila em uma ou mais posições poralquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,então X4 está ausente e R4 é CH-ari!a (opcionalmente substituído na ariia emuma ou mais posições por hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogê-nio) ou CH-heterociclila (opcionalmente substituído na heterociclila em umaou mais posições por hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,então X4 está ausente e R4 é CH-arila (opcionalmente substituído na arila emuma ou mais posições por alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio) ouCH-heterociclila (opcionalmente substituído no heterociclil em uma ou maisposições por alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,então X4 está ausente e R4 é CH-fenila, CH-tienila ou CH-furila (opcional-mente substituído na fenila, tienila ou furila em uma ou mais posições poralquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio).
Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula(I) em que X é enxofre, sulfoxo ou sulfonila; X1 está ausente ou é alquilenoinferior; Ri é hidrogênio, C3-C12 cicloalquila ou arila (opcionalmente substituí-do na arila em uma ou mais posições por alquila inferior, alcóxi inferior ouhalogênio); quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,então X4 está R4 é hidrogênio; X3 está ausente ou é alquilideno inferior; R3 é-C(0)-heterociclil ou -Z-N(R6)-ZiR7; Z é carbonila ou sulfonila; Z1 está ausen-te ou é alquileno inferior; R6 e R7 são cada um individualmente hidrogênio,alquila inferior, -NR8R9, arila, C3-C12 cicloalquila (opcionalmente substituídono C3-C12 cicloalquila por um ou mais hidróxi, alquila inferior ou alcoxicarbo-nila) ou heterociclila (opcionalmente substituído na heterociclila por uma oumais alquila inferior, alcoxicarbonila, alcóxi inferior-alquileno inferior- ou hi-dróxi-alquileno-), em que R8 e Rg são cada um individualmente hidrogênio,alquila, C3-C12 cicloalquil ou arila (opcionalmente substituído na arila por umou mais halogênio); X2 está ausente ou é alquileno inferior; R2 é C3-C12 ciclo-alquila ou arila (opcionalmente substituído na arila em uma ou mais posiçõespor alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio); e, quando a linha tracejadaentre a posição 7 e X4R4 está presente, então X4 está ausente e R4 éCH-fenila, CH-tienila ou CH-furila (opcionalmente substituído na fenila, tienilaou furila em uma ou mais posições por alquila inferior, alcóxi inferior ou halo-gênio).
Um exemplo da invenção é um composto de Fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que X-\Ri, X3R3, e X4R4 são dependentemente selecionados a partir de
<table>table see original document page 9</column></row><table><table>table see original document page 10</column></row><table><table>table see original document page 11</column></row><table>
Um exemplo da invenção é um composto de Fórmula (Ic)<table>table see original document page 12</column></row><table>
Um exemplo da invenção é um composto de Fórmula (le)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que XiRi, X3R3, e X4R4 são dependentemente selecionados a partir de<table>table see original document page 13</column></row><table><table>table see original document page 14</column></row><table>
Um exemplo da invenção é um composto de Fórmula (If)em que X2R2, X3R3, e X4R4 são dependentemente selecionados a partir de<table>table see original document page 15</column></row><table>
Compostos da invenção também são representados como se segue:
<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>
Compostos selecionados da invenção incluem:
<formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula>
A presente invenção é direcionada para um método para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo re-ceptor CB em um indivíduo que necessite disso que compreende a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula(I) ou pró-fármaco, metabólito ou composição desse.
A presente invenção é direcionada para um método para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo re-ceptor CB em um indivíduo que necessite disso que compreende a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmu-Ias (Ia) - (If) ou pró-fármaco, metabólito ou composição desse.
A presente invenção é direcionada para um método para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo re-ceptor CB em um indivíduo que necessite disso que compreende a etapa deadministrar ao indivíduo um produto e/ou terapia de combinação que com-preende uma quantidade eficaz de um composto de Fórmulas (I) - (If) e umagente terapêutico.Os agentes terapêuticos contemplados para uso em um produtoe/ou terapia de combinação da presente invenção incluem um anticonvulsi-vante (tal como topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácidovalproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e similares e misturas ou saisfarmaceuticamente aceitáveis desses) ou um agente contraceptivo (tais co-mo contraceptivos só de progestina e contraceptivos que incluem tanto umcomponente de progestina como um componente de estrogênio).
A invenção ainda inclui uma composição farmacêutica em que ocontraceptivo é um contraceptivo oral e em que o contraceptivo inclui opcio-nalmente um componente de ácido fólico.
A invenção também inclui um método de contracepção em umindivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma composição em quea composição compreende um contraceptivo e um composto agonista inver-so ou antagonista do receptor CB1 de Fórmulas (I) - (If), e em que a compo-sição reduz o desejo de fumar no indivíduo e/ou auxilia o indivíduo em per-der peso.
A presente invenção também é direcionada para um método detratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pe-lo receptor CB em um indivíduo que necessita disso em que a síndrome, dis-túrbio ou doença está relacionada com apetite, metabolismo, diabetes, pres-são intra-ocular associada ao glaucoma, distúrbios sociais e de humor, con-vulsões, abuso de substâncias, aprendizado, cognição ou memória, contra-ção de órgão ou espasmo muscular, distúrbios intestinais, distúrbios respira-tórios, distúrbios da atividade locomotora ou de movimento, distúrbios imu-nes e inflamatórios, crescimento celular desregulado, tratamento da dor,neuroproteção e similares.
DEFINIÇÕES QUÍMICAS E FORMAS FARMACÊUTICAS
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclila, Ri,R2, etc.) ocorre mais do que uma vez em uma lista de substituintes, sua de-finição em cada ocorrência é independente de qualquer outra ocorrência.
As linhas de ligação desenhadas em um sistema de anel a partirde uma variável substituinte (tal como R6, Rie, etc.) indicam que o substituin-te pode estar acoplado a qualquer um dos átomos substituíveis do anel. Se osistema de anel é policíclico, o substituinte pode estar acoplado a qualquerum dos átomos adequados sobre o anel no qual a linha de união está dese-nhada.
Como usado aqui, os seguintes termos pretendem ter as seguin-tes definições.
"Alquila" significa um substituinte de radical de hidrocarbonetosaturado alifático ramificado ou de cadeia linear monovalente ou um grupode ligação de alquildiila que tem um número especificado de átomos de car-bono, em que o substituinte de radical alquila é derivado pela remoção deum átomo de hidrogênio de um átomo de carbono e o grupo de ligação dealquildiila é derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada umdos dois átomos de carbono na cadeia. O termo "Ci-8 alquila" significa umradical que tem entre 1 -8 átomos de carbono em um arranjo linear ou ramifi-cado. "C-\-e alquila" inclui metila, etila, propila, butila, pentila e hexila. Radi-cais alquila e alquildiila podem estar ligados a uma molécula núcleo atravésde um átomo de carbono terminal ou através de um átomo de carbono den-tro da cadeia. Similarmente, variáveis de substituintes podem estar acopla-das a um radical alquila ou alquildiila quando permitido pelas valências dis-poníveis.
"Alcóxi" significa um radical alquila acoplado através de um áto-mo de ligação de oxigênio. "C1-4 alcóxi" inclui os radicais metóxi, etóxi, pro-póxi e butóxi. Um radical alcóxi pode estar acoplado a uma molécula núcleoe ainda substituído onde indicado.
"Cicloalquila" significa um radical de sistema de anel cíclico mo-novalente saturado ou parcialmente insaturado. Sistemas de anel de cicloal-quila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicleexila, cicloeptila, ciclo-octila, adamantanila e similares.
"Arila" significa um radical de sistema de anel cíclico aromáticomonovalente. Sistemas de anel de arila incluem fenila, naftalenila, fluorenila,indenila, azulenila, antracenila e similares."Hetero" quando usado como um prefixo para um sistema deanel refere-se a substituição de pelo menos um membro de átomo de carbo-no no sistema de anel com um heteroátomo selecionado a partir de N,S, O,ou P. Um anel hetero pode ter 1, 2, 3 ou 4 membros de átomo de carbonosubstituídos por um átomo de nitrogênio. Alternativamente, um anel pode ter0, 1, 2 ou 3 membros de átomo de nitrogênio e 1 membro de átomo de oxi-gênio ou enxofre. Alternativamente, até dois membros adjacentes do anelpodem ser heteroátomos; em que 1 heteroátomo é nitrogênio e o outro hete-roátomo é selecionado entre N, S ou O.
"Heterociclila" significa um radical de sistema de anel "hetero"que tem um anel de cicloalquila como a molécula núcleo. Sistemas de anelde heterociclila incluem 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, 1,3-dioxoianiia, 2-imidazolinila (também referido como 4,5-dihidro-1H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, tetrazolidi-nila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, pipera-zinila, azetidinila, azepanila, hexaidro-1,4-diazepinila, hexaidro-1,4-oxazepanila, tetraidro-furanila, tetraidro-tienila, tetraidro-piranila, tetraidro-piridazinila, 1,3-benzodioxolila, 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila e similares.
"Heteroarila" significa um radical de sistema de anel heteroaro-mático monovalente. Sistemas de anel de heteroarila incluem furila, tienila,pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, o-xadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila,indolizinila, indolila, azaindolila, isoindolila, benzo[b]furila, benzo[b]tienila,indazolila, azaindazolila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, ben-zisoxazolila, benzotiadiazolila, benzotriazolila, purinila, 4H-quinolizinila, qui-nolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila e similares.
O termo "benzo-fundido" refere-se a um radical de sistema deanel fundido bicíclico formado por um radical monocíclico fundido com umanel de benzeno; o radical benzo-fundido pode estar acoplado a uma molé-cula núcleo através de qualquer anel do sistema bicíclico.O termo "cicloalquila benzo-fundida" refere-se a um radical desistema de anel fundido bicíclico em que o anel de cicloalquila está fundidocom um anel de benzeno. Sistemas de anel de cicloalquila fundidos a benzoincluem indanila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila, 5,6,7,8-tetraidro-naftalenila,6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloeptenila, 5,6,7,8,9,10-hexaidro-benzociclooc-tenila e similares.
"Substituído" refere-se a uma molécula na qual um ou mais á-tomos de hidrogênio foram substituídos por uma ou mais variáveis de substi-tuintes até aquela quantidade permitida pelas valências disponíveis.
"Dependentemente selecionado" refere-se a uma ou mais variá-veis de substituintes que são especificadas em uma combinação indicadapara substituição em uma molécula núcleo (por exemplo, variáveis que refe-re-sem a grupos de substituintes que aparecem na lista tabular de compostos).
Em geral, as regras de nomenclatura da IUPAC são usadas aqui.
Certos compostos de Fórmula (I) podem existir em várias formasestereoisoméricas ou tautoméricas. A invenção abrange todos os tais com-postos que modulam o receptor CB, incluindo compostos ativos na forma deenantiômeros essencialmente puros, misturas racêmicas e tautômeros.
Os compostos da invenção podem estar presentes na forma desais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentos, os sais doscompostos dessa invenção refere-sem a "sais farmaceuticamente aceitá-veis" não-tóxicos. As formas de sal farmaceuticamente aceitável aprovadaspelo FDA incluem sais farmaceuticamente aceitáveis ácidos/aniônicos oubásicos/catiônicos.
Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem ossais de acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, bro-meto, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato,edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutama-to, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato,hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato,mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsila-to, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicila-to, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosila-to, e triodeto.
Os compostos da invenção incluem formas de sal aniônico far-maceuticamente aceitáveis, em que os sais aniônicos incluem os sais deacetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartarato, brometo,edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato,edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicoli-larsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaf-toato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato,mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato,pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, esteara-to, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, e triodeto.
A forma de sal aniônico de um composto da invenção inclui umsal aniônico selecionado entre os sais de acetato, brometo, cansilato, clore-to, edisilato, fumarato, bromidrato, cloridrato, iodeto, isetionato, lactato, mesi-lato, napsilato, salicilato, sulfato e tosilato.
Durante qualquer um dos processos para preparação dos com-postos da invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupossensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas em questão. Isso po-de ser obtido por meio de grupos protetores convencionais, tais como aque-les descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistrv, ed. J.F.W. McOmi-e, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups inOrqanic Svnthesis. 3§ Edição, John Wiley & Sons, 1999. Os grupos proteto-res podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usandométodos conhecidos na arte.
A invenção inclui compostos de vários isômeros e misturas des-ses. O termo "isômero" refere-se a compostos que tem a mesma composi-ção e peso molecular mas que diferem nas propriedades físicas e/ou quími-cas. Tais substâncias tem o mesmo número e tipo de átomos mas diferemna estrutura. A diferença estrutural pode ser na constituição (isômeros geo-métricos) ou na habilidade de girar o plano da luz polarizada (estereoisômeros).O termo "estereoisômero" significa isômeros de constituição i-dêntica que diferem no arranjo espacial de seus átomos. Enantiômeros ediastereômeros são estereoisômeros em que um átomo de carbono assime-tricamente substituído atua como um centro quiral. O termo "quiral" significauma molécula que não é superposta sobre sua imagem em espelho, impli-cando a ausência de um eixo e um plano ou centro de simetria. O termo "e-nantiômero" significa um de um par de espécies moleculares que são ima-gens em espelho uma da outra e não são sobreponíveis. O termo "diastere-ômero" significa estereoisômeros que não estão relacionados como imagensem espelho. O símbolo "*" em uma fórmula estrutural representa a presençade um centro de carbono quiral. Os símbolos "R" e "S" representam a confi-guração de substituintes ao redor de átomo(s) de carbono quiral. Os símbo-los "R*" e "S*" denotam as configurações relativas de substituintes ao redorde átomo(s) de carbono quiral.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" significa um compos-to de quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, em que ocomposto é desprovido de atividade óptica. O termo "atividade óptica" signi-fica o grau com o qual uma molécula quiral ou mistura não racêmica de mo-léculas quirais desviam o plano de luz polarizada.
"Isômero geométrico" significa um isômero que difere na orien-tação de átomos substituintes em relação a uma dupla ligação carbono-carbono, a um anel de cicloalquila ou a um sistema bicíclico com pontes.Átomos substituintes (outro que não H) em cada lado de uma dupla ligaçãode carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Na configu-ração "E", os substituintes estão em lados opostos em relação a dupla liga-ção carbono-carbono. Na configuração "Z", os substituintes estão orientadosdo mesmo lado em relação a dupla ligação carbono-carbono.
Os identificadores isoméricos ("R", "S", "S*", "R*", "E" e "Z") indi-cam as configurações do átomo em relação a uma molécula núcleo e sãopretendidos para serem usados como definido na literatura.
Os compostos da invenção podem ser preparados como isôme-ros individuais tanto por síntese isômero-específica quanto por separação apartir de uma mistura isomerica. As técnicas de separação convencionaisincluem combinar uma base livre (ou ácido livre) a cada isômero de um parisomérico usando um ácido opticamente ativo (ou base) para formar um salopticamente ativo (seguido pela cristalização fracionada e regeneração dabase livre), formando um éster ou amida de cada um dos isômeros de umpar isomérico pela reação com um auxiliar quiral apropriado (seguido pelacristalização fracionada ou separação cromatográfica e remoção do auxiliarquiral) ou separação de uma mistura isomerica tanto do produto intermediá-rio quanto do final usando vários métodos cromatográficos bem conhecidos.
Além disso, compostos da invenção podem ter uma ou maisformas cristalinas polimorfas ou amorfas. Tais formas estão incluídas no es-copo da invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatoscom água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns. Os ditos solva-tos estão incluídos no escopo dessa invenção.
USO TERAPÊUTICO
Os compostos da presente invenção são úteis em um métodopara tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença media-da por CB em um indivíduo que necessita disso que compreende a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Receptores CB pertencem a família do receptor acoplado a pro-teína G (GCPR), uma super-família de receptores com um padrão distinto desete domínios transmembrana, que inibe canais de cálcio do tipo N e/ou a-denilato ciclase para inibir os canais de cálcio do tipo Q.
Receptores CB1 estão presentes no CNS, predominantementeexpressos em regiões cerebrais associadas à memória e movimento taiscomo o hipocampo (armazenamento da memória), cerebelo (coordenaçãoda função motora, postura e equilíbrio), gânglios da base (controle do movi-mento), hipotálamo (regulação térmica, liberação neuroendócrina, apetite),medula espinhal (nocicepção), córtex cerebral (êmese) e regiões periféricastais como órgãos linfóides (imunidade mediada por célula e inata), células domúsculo liso vascular (pressão arterial), trato gastrointestinal (duodeno, íleoe plexo mesentérico para controle da êmese), células do músculo liso pul-monar (broncodilatação), corpo ciliar do olho (pressão intraocular).
Receptores CB2 parecem ser primariamente expressos periferi-camente em tecidos linfóides (imunidade mediada por célula e inata), termi-nais de nervos periféricos (sistema nervoso periférico), células imunes es-plênicas (modulação do sistema imune) e retina (pressão intraocular) e noCNS no mRNA da célula do grânulo cerebelar (coordenação da função mo-tora). Evidência farmacologica e fisiológica também sugere que pode haveroutros subtipos de receptor CB que ainda tem que ser clonados e caracteri-zados.
Existem áreas potenciais de aplicação clínica onde a ativaçãoou inibição de um receptor CB parece mediar várias síndromes, distúrbios oudoenças. Assim, os moduladores do receptor CB, incluindo os compostos deFórmula (I), são úteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, dis-túrbio ou doença mediada por um receptor CB, incluindo, mas não limitado acontrolar ou regular o apetite, metabolismo, obesidade, diabetes, pressãointraocular associada ao glaucoma, distúrbios sociais e de humor, distúrbiosrelacionados a convulsão, distúrbios por abuso de substâncias, distúrbios deaprendizado, cognição e/ou memória, distúrbios intestinais, distúrbios respi-ratórios, distúrbios da atividade locomotora, distúrbios de movimento, distúr-bios imunes, distúrbios inflamatórios, distúrbios gastrointestinais, contraçãode órgão, espasmo muscular, crescimento celular, dor ou tratamento dessaou para uso como agente neuroprotetor e similares.
A presente invenção inclui moduladores do receptor CB úteispara tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença media-da por um receptor CB. A utilidade de um composto de Fórmula (I) como ummodulador de receptor CB pode ser determinada de acordo com os métodosaqui descritos. O escopo de tal uso inclui tratar, melhorar ou prevenir umapluralidade de síndromes, distúrbios ou doenças mediada por um receptor CB.
Um composto das Fórmulas (I) - (If) para uso como um modula-dor do receptor CB inclui um composto que tem uma constante de inibiçãomédia (IC5o) para ligação a CB entre cerca de 5 uM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 1 uM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cercade 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; oucerca de 1 nM.
Um composto das Fórmulas (I) - (If) para uso como um modula-dor do receptor CB da invenção inclui um composto que tem uma IC50 deagonista de CB1 para atividade agonista de CB1 entre cerca de 5 uM a cer-ca de 0,01 nM; entre cerca de 1 uM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cercade 0,1 nM; ou cerca de 1 nM.
Um composto das Fórmulas (I) - (If) para uso como um modula-dor do receptor CB da invenção inclui um composto que tem uma IC5o deantagonista de CB1 para atividade antagonista de CB1 entre cerca de 5 uMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 uM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 1 nM.
Um composto das Fórmulas (I) - (If) para uso como um modula-dor do receptor CB da invenção inclui um composto que tem uma IC5o deagonista inverso de CB1 para atividade de agonista inverso de CB1 entrecerca de 5 uM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 uM a cerca de 0,01 nM;entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cercade 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cer-ca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 1 nM.
Um composto das Fórmulas (I) - (If) para uso como um modula-dor do receptor CB da invenção inclui um composto que tem uma IC50 deagonista de CB2 para atividade agonista de CB2 entre cerca de 5 uM a cer-ca de 0,01 nM; entre cerca de 1 uM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cercade 0,1 nM; ou cerca de 1 nM.
Um composto das Fórmulas (I) - (If) para uso como um modula-dor do receptor CB da invenção inclui um composto que tem uma IC50 deantagonista de CB2 para atividade antagonista de CB2 entre cerca de 5 uMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 uM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 1 nM.
Um composto das Fórmulas (I) - (If) para uso como um modula-dor do receptor CB da invenção inclui um composto que tem uma IC5o deagonista inverso de CB2 para atividade de agonista inverso de CB2 entrecerca de 5 uM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 uM a cerca de 0,01 nM;entre cerca de 800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cercade 0,01 nM; entre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cer-ca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; ou cerca de 1 nM.
A presente invenção também está direcionada a um método pa-ra tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor CB em um indivíduo que necessita disso, que compreende a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
A presente invenção também está direcionada a um método pa-ra tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor CB em um indivíduo que necessita disso, em que a síndrome, distúrbioou doença está relacionada com uma síndrome, distúrbio ou doença do ape-tite, metabolismo, obesidade, diabetes, pressão intraocular associada aoglaucoma, distúrbios sociais, de humor, convulsão, abuso de substâncias,aprendizado, cognição, memória, gastrointestinais, contração de órgão, es-pasmo muscular, respiratórias, atividade locomotora, movimento, imunes,inflamatórias, ou um crescimento celular desregulado ou para uso no trata-mento da dor ou como um agente neuro-protetor para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por CB.
A presente invenção também está direcionada a um método pa-ra tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor CB em um indivíduo que necessita disso, que compreende a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
"Receptor CB" significa qualquer um subtipos da classe de re-ceptores CB conhecidos ou até o momento desconhecidos que podem serligados por um composto da presente invenção, tais como receptor CB1 ouCB2. O termo "modulador" ainda refere-se ao uso de um composto da in-venção como um agonista, antagonista ou agonista inverso de um receptor CB.
"Indivíduo" significa um paciente, que pode ser um animal, pre-ferivelmente um mamífero, o mais preferivelmente um ser humano, que temuma doença ou distúrbio ou tem o risco de (ou suscetível a) desenvolveruma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor CB.
"Administrar", com relação aos métodos da invenção, significaum método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou do-ença como descritas aqui com um composto da invenção ou pró-fármaco,metabólito ou composição desse. Tais métodos incluem administrar umaquantidade eficaz desse em diferentes períodos durante o decorrer de umaterapia ou ao mesmo tempo em uma forma de combinação. A administraçãoprofilática pode ocorrer antes da manifestação de sintomas característicosde uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor CB tal quea síndrome, distúrbio ou doença é prevenida ou de outra forma retardada noseu desenvolvimento. A administração terapêutica ocorre uma vez que ossintomas característicos de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada porum receptor CB tenham se manifestado tal que a síndrome, distúrbio ou do-ença é tratada, melhorada ou de outra forma retardada em sua progressão.Os métodos da invenção devem ser compreendidos como abarcando todosos regimes de tratamento terapêutico conhecidos."Pró-fármaco" significa uma forma farmaceuticamente aceitávelde um derivado funcional de um composto da invenção (ou um sal desse),em que o pró-fármaco pode ser: 1) um precursor relativamente ativo que seconverte in vivo em um componente de pró-fármaco ativo; 2) um precursorrelativamente inativo que se converte in vivo em um componente de pró-fármaco ativo; ou 3) um componente relativamente menos ativo que docomposto que contribui para a atividade biológica terapêutica após se tornardisponível in vivo (isto é, como um metabólito). Procedimentos convencio-nais para a seleção e preparação de derivados adequados de pró-fármacosestão descritos, por exemplo, em "Design of Prodrugs", Ed. H.Bundgaard,Elservier, 1985.
"Metabólito" significa uma forma farmaceuticamente aceitável deum derivado metabóiico de um composto da invenção (ou um sal desse), emque o derivado é um componente relativamente menos ativo do compostoque contribui para a atividade biológica terapêutica após se tornar disponívelin vivo.
"Quantidade eficaz" significa a quantidade de um composto deFórmula (I) que é eficaz em um animal ou ser humano para tratar, melhorarou prevenir os sintomas de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada peloreceptor CB a ser tratada. A quantidade eficaz de um composto da invençãoé de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
"Síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor CB" refe-re-se a síndromes, distúrbios ou doenças associadas com uma resposta bio-lógica mediada por um receptor CB tal que há desconforto ou expectativa devida diminuída para o organismo.
Síndromes, distúrbios ou doenças mediadas pelo receptor CBpodem ocorrer tanto em animais como em seres humanos e incluem umasíndrome, distúrbio ou doença relacionada a uma síndrome, distúrbio ou do-ença de apetite, metabolismo, obesidade, diabetes, pressão intraocular as-sociada a glaucoma, sociais, de humor, convulsão, abuso de substância, deaprendizado, de cognição, de memória, gastrointestinais, contração de órgão,de espasmo muscular, respiratórias, de atividade locomotora, de movimento,imunes, inflamatórias, de crescimento celular, dor ou neurodegenerativa.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao apetite inclu-em obesidade, condição de sobre-peso, anorexia, bulimia, caquexia, apetitedesregulado e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao metabolismoincluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada, dia-betes, resistência ou sensibilidade a insulina, hiperinsulinemia, hipercoleste-rolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia,esteatose, níveis anormais de alanina aminotransferase, inflamação, ateros-clerose e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas a obesidadeinciuem a obesidade como resultado de genética, dieta, volume de ingestãode alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou doençahipotalâmica, idade, atividade reduzida, distribuição anormal de massa adi-posa, distribuição anormal de compartimento adiposo e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao diabetes in-cluem desregulação da glicose, resistência a insulina, intolerância a glicose,hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e similares.
Diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus não-insulino-dependente) é um distúrbio metabólico (isto é, uma síndrome, distúrbio oudoença relacionada ao metabolismo) na qual a desregulação da glicose e aresistência a insulina resulta em complicações médicas crônicas a longoprazo tanto para adolescentes quanto para adultos, que afeta os olhos, rins,nervos e vasos sangüíneos e pode levar a cegueira, doença renal terminal,infarto do miocárdio ou amputação de membro e similares. A desregulaçãoda glicose inclui a inabilidade de produzir insulina suficiente (secreção anor-mal de insulina) e a inabilidade de usar a insulina de forma eficaz (ação deresistência a insulina em órgãos e tecidos alvos). Indivíduos que sofrem dediabetes mellitus Tipo II têm uma deficiência relativa de insulina. Isso é, emtais indivíduos, os níveis de insulina plasmática são normais a elevados emtermos absolutos, embora eles sejam menores do que o previsto para o nívelde glicose plasmática que está presente.
O diabetes mellitus Tipo II é caracterizado pelos seguintes sinaisou sintomas clínicos: concentração de glicose no plasma persistentementeelevada ou hiperglicemia; poliúria; polidpsia e/ou polifagia; complicações mi-crovasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; ecomplicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Es-sas complicações micro e macrovasculares podem levar a cegueira, doençarenal terminal, amputação de membro ou infarto do miocárdio.
A Síndrome de Resistência a Insulina (IRS) (também referidacomo Síndrome X, Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X) é umdistúrbio que apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de diabetestipo ii e doença cardiovascular incluindo intolerância a glicose, hiperinsuli-nemia, resistência a insulina, dislipidemia (por exemplo, triglicerídeos eleva-dos, colesterol-HDL baixo e similares), hipertensão e obesidade.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas a socializaçãoou humor incluem depressão, ansiedade, psicose, distúrbios sociais afetivasou distúrbios cognitivas e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao abuso desubstâncias incluem abuso de drogas, abstinência de drogas, abuso de ál-cool, abstinência ao álcool, abstinência a nicotina, abuso de cocaína, absti-nência a cocaína, abuso de heroína, abstinência de heroína e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao aprendizado,cognição e memória incluem perda de memória ou danos como resultado daidade, doença, efeitos colaterais de medicações (eventos adversos) e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças de espasmo muscular inclu-em esclerose múltipla, paralisia cerebral e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças de atividade locomotora emovimento incluem acidente vascular encefálico, doença de Parkinson, es-clerose múltipla, epilepsia e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao intestino in-cluem distúrbios associados a motilidade intestinal (acompanhada ou não dedor, diarréia ou constipação), síndrome do intestino irritável (e outras formasde motilidade intestinal alterada e similares), doenças intestinais inflamatorias(tais como colite ulcerativa, doença de Crohn e similares) e doença celíaca.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas a respiraçãoincluem distúrbio pulmonar obstrutivo crônico, enfisema, asma, bronquite esimilares.
Síndromes, distúrbios ou doenças imunes ou relacionadas ainflamação incluem alergia, artrite reumatóide, dermatite, doença auto-imune, imunodeficiência, dor neuropática crônica e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao crescimentocelular incluem proliferação celular desregulada em mamíferos, proliferaçãocelular do câncer de mama, proliferação celular do câncer de próstata e simi-lares.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas à dor incluemdor mediada por via central ou periférica, dor óssea e articular, dor associadaa enxaqueca, dor no câncer, eólicas menstruais, dor profissional e similares.
Síndromes, distúrbios ou doenças neurodegenerativas incluemDoença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, isquemia ou lesão cola-teral bioquímica secundária a trauma de cabeça ou lesão cerebral, inflama-ção cerebral, lesão ocular ou acidente vascular encefálico e similares.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao metabolismo,uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada ao diabetes, uma síndrome, distúrbio oudoença relacionada a obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doença rela-cionada ao aprendizado, cognição ou memória mediadas pelo receptor CBem um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar ao indiví-duo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou com-posição disso.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB em um indivíduo que necessita disso que compreende adminis-trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB em um indivíduo que necessita disso que compreen-de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fór-mula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB em um indivíduo que necessita disso que compreende admi-nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB1 em um indivíduo que necessita disso que compreende admi-nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB1 em um indivíduo que necessita disso que compreende ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB1 em um indivíduo que necessita disso que compre-ende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deFórmula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite medi-ada por um agonista inverso do receptor CB1 em um indivíduo que necessitadisso que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum composto de Fórmula (I), em que as síndromes, distúrbios ou doençasrelacionadas ao apetite incluem obesidade, condição de sobre-peso, anore-xia, bulimia, caquexia, apetite desregulado e similares.Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada a obesidademediada por um agonista inverso do receptor CB1 em um indivíduo que ne-cessita disso que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi-caz de um composto de Fórmula (I), em que as síndromes, distúrbios ou do-enças relacionadas a obesidade incluem obesidade como resultado genéti-co, de dieta, volume de alimento ingerido, síndrome, distúrbio ou doençametabólica distúrbio ou doença hipotalâmica, idade, atividade reduzida, dis-tribuição anormal de massa adiposa, distribuição anormal de compartimentoadiposo e similares.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao metabolismomediada por um agonista inverso do receptor CB1 em um indivíduo que ne-cessita disso que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi-caz de um composto de Fórmula (I), em que as síndromes, distúrbios ou do-enças relacionadas ao metabolismo incluem síndrome metabólica, dislipide-mia, pressão sangüínea elevada, diabetes, sensibilidade ou resistência ainsulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertriglice-ridemias, aterosclerose, hepatomegalia, esteatose, níveis anormais de alani-na aminotransferase, inflamação, aterosclerose, e similares.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB2 em um indivíduo que necessita disso que compreende admi-nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB2 em um indivíduo que necessita disso que compreende ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I).
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB2 em um indivíduo que necessita disso que compre-ende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deFórmula (I).
A presente invenção ainda inclui um método para uso de umpresente composto em um produto e/ou terapia de combinação para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada pelo re-ceptor CB relacionada a uma síndrome, distúrbio ou doença do apetite, me-tabolismo, obesidade, diabetes, pressão intraocular associada a glaucoma,distúrbios sociais, de humor, convulsão, abuso de substância, aprendizado,cognição, memória, gastrointestinais, contração de órgão, espasmo muscu-lar, respiratórias, atividade locomotora, movimento, imunes, inflamatórias,crescimento celular, dor ou neurodegenerativa em um indivíduo que necessi-ta disso que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz doproduto de combinação, em que o produto é um ou mais composto das Fór-mulas (I) - (If) combinado com um ou mais agentes terapêuticos.
A menos que especificado de outra maneira, "produto e/ou tera-pia de combinação" significa uma composição farmacêutica que compreendeum ou mais compostos das Fórmulas (I) - (If) em combinação com um oumais agentes terapêuticos. Como aqueles versados na técnica observarão,as dosagens do composto e de um ou mais agentes terapêuticos são ajus-tadas quando combinadas para alcançar uma quantidade eficaz. As quanti-dades eficazes do composto e do agente podem ser independentementeotimizadas e combinadas para alcançar um resultado sinérgico através doqual a patologia é mais reduzida do que se o composto ou agente fossemusados sozinhos.
Com relação ao método para uso de um produto e/ou terapia decombinação para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio oudoença mediada pelo receptor CB, o termo "quantidade eficaz" significa quea quantidade do composto e do agente ingerida junta tal que o efeito combi-nado trata, melhora ou previne os sintomas da síndrome, distúrbio ou doença.
Com relação ao método de uso de um produto e/ou terapia decombinação, o termo "administração" também é pretendido incluir co-administração de uma quantidade eficaz do composto e do agente, adminis-tração seqüencial do composto e do agente, administração de uma compo-sição única que contém o composto e o agente ou administração simultâneade composições separadas, divididas que contém o composto e o agente.Os métodos da invenção são ainda, portanto, compreendidos como abar-cando todos os tais regimes de regimes de tratamento simultâneos ou alter-nados.
Agentes terapêuticos contemplados para uso em um produtoe/ou terapia de combinação da presente invenção incluem agentes anticon-vulsivantes ou contraceptivos ou composições desses. Deve ficar compre-endido que agentes contraceptivos adequados para uso em um produto e/outerapia de combinação não estão limitados a contraceptivos orais, mas tam-bém incluem outros contraceptivos comumente disponíveis tais como aque-les administrados transdermicamente, por injeção ou através de implante.
Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto e/ou terapia decombinação que compreende a administração de um composto de Fórmula(I) e um anticonvulsivante, deverá ser a quantidade do composto de Fórmula(I) e a quantidade do anticonvulsivante que, quando ingeridos juntos ou se-qüencialmente, tem um efeito combinado que é eficaz terapeuticamente ouprofilaticamente.
Além disso, será reconhecido pelo versado na técnica que nocaso de um produto e/ou terapia de combinação com uma quantidade tera-peuticamente ou profilaticamente eficaz, como no exemplo acima, a quanti-dade do composto de Fórmula (I) e/ou a quantidade do anticonvulsivanteindividualmente pode ou não ser eficaz.
Onde a presente invenção está direcionada para a administra-çãp de um0 produto e/ou terapia de combinação, o presente composto e oagente anticonvulsivante ou contraceptivo podem ser co-administrados porquaisquer meios adequados, simultaneamente, seqüencialmente ou em umaúnica composição farmacêutica.
Onde o(s) presente(s) composto(s) e os componentes de agenteanticonvulsivante ou contraceptivo são administrados separadamente, o nú-mero de dosagens de cada composto dado por dia pode não ser necessari-amente o mesmo, por exemplo, onde um composto pode ter uma atividadede maior duração e, portanto será administrado menos freqüentemente.
O(s) composto(s) e o(s) agente(s) anticonvulsivante(s) ou con-traceptivo(s) do produto e/ou terapia de combinação podem ser administra-dos através da mesma ou de vias diferentes de administração.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor CBem um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar ao indiví-duo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação, emque o produto e/ou terapia é um ou mais de um composto da Fórmula (I)combinado com um ou mais anticonvulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB em um indivíduo que necessita disso, que compreende adminis-trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de com-binação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um composto daFórmula (I) combinado com um ou mais anticonvulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB em um indivíduo que necessita disso, que compreende ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia decombinação, em que o produto e/ou terapia de combinação é um ou mais deum composto da Fórmula (I) combinado com um ou mais anticonvulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB em um indivíduo que necessita disso, que compre-ende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/outerapia de combinação, em que o produto e/ou terapia de combinação é umou mais de um composto da Fórmula (I) combinado com um ou mais anti-convulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor CBem um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar ao indiví-duo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação, emque o produto e/ou terapia de combinação é um ou mais de um composto daFórmula (I) combinado com um ou mais contraceptivos.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB em um indivíduo que necessita disso, que compreende adminis-trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de com-binação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um composto da
Fórmula (I) combinado com um ou mais contraceptivos.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB em um indivíduo que necessita disso, que compreende ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia decombinação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um compostoda Fórmula (I) combinado com um ou mais contraceptivos.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB em um indivíduo que necessita disso, que compre-ende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/outerapia de combinação, em que o produto e/ou terapia de combinação é umou mais de um composto da Fórmula (I) combinado com um ou mais contra-ceptivos.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB1 em um indivíduo que necessita disso, que compreende admi-nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia decombinação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um compostoda Fórmula (I) combinado com um ou mais anticonvulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB1 em um indivíduo que necessita disso, que compreende ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia decombinação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um compostoda Fórmula (I) combinado com um ou mais anticonvulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB1 em um indivíduo que necessita disso, que compre-ende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/outerapia de combinação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de umcomposto da Fórmula (I) combinado com um ou mais anticonvulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB1 em um indivíduo que necessita disso, que compreende admi-nistrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia decombinação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um compostoda Fórmula (I) combinado com um ou mais contraceptivos.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB1 em um indivíduo que necessita disso, que compreende ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia decombinação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um compostoda Fórmula (I) combinado com um ou mais contraceptivos.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB1 em um indivíduo que necessita disso, que compre-ende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/outerapia de combinação, em que o produto e/ou terapia é um ou mais de umcomposto da Fórmula (I) combinado com um ou mais contraceptivos.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao apetite medi-ada por um agonista inverso do receptor CB1 em um indivíduo que necessitadisso, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz deum produto e/ou terapia de combinação, em que o produto e/ou terapia é umou mais de um composto da Fórmula (I) combinado com um ou mais anti-convulsivantes.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada a obesidademediada por um agonista inverso do receptor CB1 em um indivíduo que ne-cessita disso, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi-caz de um produto e/ou terapia de combinação, em que o produto e/ou tera-pia é um ou mais de um composto da Fórmula (I) combinado com um oumais anticonvulsivantes.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao apetiteincluem obesidade, condição de sobre-peso, anorexia, bulimia, caquexia,apetite desregulado e similares.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas a obesidadeincluem obesidade como resultado de genética, dieta, volume de ingestão dealimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou doença hi-potalâmica, idade, atividade reduzida, distribuição anormal de massa adipo-sa, distribuição anormal de compartimento adiposo e similares.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao metabolismomediada por um agonista inverso do receptor CB1 em um indivíduo que ne-cessita disso, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade te-rapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto da presente in-venção em um produto e/ou terapia de combinação com um anticonvulsivan-te ou composição desse.
As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas ao metabo-lismo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea eleva-da, diabetes, sensibilidade ou resistência a insulina, hiperinsulinemia, hiper-colesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepato-megalia, esteatose, níveis anormais de alanina aminotransferase, inflama-ção, aterosclerose, e similares.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonista doreceptor CB2 em um indivíduo que necessita disso, que compreende admi-nistrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamenteeficaz de um composto da presente invenção em um produto e/ou terapia decombinação com um anticonvulsivante ou composição desse.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um antagonistado receptor CB2 em um indivíduo que necessita disso, que compreende ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamenteeficaz de um composto da presente invenção em um produto e/ou terapia decombinação com um anticonvulsivante ou composição desse.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um agonistainverso do receptor CB2 em um indivíduo que necessita disso, que compre-ende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente ou profilati-camente eficaz de um composto da presente invenção em um produto e/outerapia de combinação com um anticonvulsivante ou composição desse.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor CBem um indivíduo necessitado desse, que compreende administrar ao indiví-duo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação, emque o produto e/ou terapia é um ou mais de um composto da Fórmula (I)combinado com um ou mais anticonvulsivantes selecionados a partir de topi-ramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigi-na, gabapentina ou fentoína ou formas e misturas farmaceuticamente acei-táveis desses.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptorCB1 em um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar aoindivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação,em que o produto e/ou terapia é um ou mais composto da Fórmula (I) com-binado com um ou mais anticonvulsivantes selecionados a partir de topira-mato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina,gabapentina ou fentoína ou formas e misturas farmaceuticamente aceitáveisdesses.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptorCB2 em um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar aoindivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação,em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um composto da Fórmula (I)combinado com um ou mais anticonvulsivantes selecionados a partir de topi-ramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigi-na, gabapentina ou fentoína ou formas e misturas farmaceuticamente acei-táveis desses.
"Topiramato" significa sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilide-no)-(3-D-frutopiranose, um anticonvulsivante globalmente comercializado pa-ra o tratamento de convulsões em pacientes com epilepsia simples e parcialcomplexa, para o tratamento de convulsões em pacientes com convulsõesprimárias e secundárias generalizadas e para o tratamento de uma variedadede síndromes, distúrbios ou doenças do sistema nervoso central e periférico.
O topiramato está disponível atualmente para administração oralem comprimidos redondos que contém 25 mg, 100 mg ou 200 mg do agenteativo e como cápsulas dispersáveis de 15 mg e 25 mg para administraçãooral como cápsulas inteiras ou abertas e espalhadas sobre alimento leve. APatente U.S. N°. 4.513.006 incorporada aqui por referência descreve o topi-ramato e análogos de topiramato, sua produção e uso para tratamento deepilepsia. Além disso, topiramato também pode ser feito pelo processo des-crito nas Patentes U.S. Nos. 5.242.942 e 5.384.327, que estão incorporadasaqui por referência.
"Análogos de topiramato" significam compostos de sulfamato detopiramato que são divulgados na Patente U.S. N°. 4.513.006 (veja, por e-xemplo, coluna 1, linhas 36-65), incorporada aqui por referência.
Uma quantidade eficaz de topiramato (ou análogo de topirama-to) para uso em um produto de combinação em um método da presente in-venção está em uma faixa selecionada de cerca de 10 a cerca de 1000mguma vez ou duas vezes ao dia, de cerca de 10 a cerca de 650 mg uma vezou duas vezes ao dia ou de cerca de 15 a cerca de 325 mg uma vez ou duasvezes ao dia.
"Carbamazepina" significa 5H-dibenz[b,f]azepina-5-carboxami-da, um anticonvulsivante e analgésico específico para nevralgia do trigêmeo,disponível para administração oral como comprimidos mastigáveis de 100mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos XR (liberação prolongada) de100, 200 e 400 mg e como uma suspensão de 100 mg/5 ml (colher de chá);Patente U.S. 2.948.718, aqui incorporada por referência em sua totalidade,divulga a carbamazepina e seus métodos de uso.
Uma quantidade eficaz de carbamazepina para uso em um pro-duto de combinação em um método da presente invenção está em uma faixaselecionada entre cerca de 200 a cerca de 1200 mg diariamente ou cerca de400 mg diariamente.
"Ácido valpróico" significa ácido 2-propilpentanóico ou ácido di-propilacético, um agente antiepiléptico disponível comercialmente como cáp-sulas elásticas macias que contêm 250 mg de ácido valpróico e um xaropeque contém o equivalente a 250 mg de ácido valpróico por 5 ml_ como o salde sódio. O ácido valpróico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis estãodivulgados na Patente U.S. N°. 4.699.927, que está incorporada aqui porreferência em sua totalidade.
Uma quantidade eficaz de ácido valpróico para uso em um pro-duto de combinação em um método da presente invenção está em uma faixaselecionada de cerca de 250 a cerca de 2500 mg uma vez ao dia ou cercade 1000 mg uma vez ao dia.
"Lamotrigina" significa 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-tria-zina, um fármaco antiepiléptico disponível comercialmente para administra-ção oral como comprimidos que contêm 25 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mgde lamotrigina e como comprimidos dispersáveis mastigáveis que contêm 2mg, 5 mg ou 25 mg de lamotrigina. Lamotrigina e seus usos estão divulga-dos na Patente U.S. N°. 4.486.354, incorporada aqui por referência em suatotalidade.Uma quantidade eficaz de lamotrigina para uso em um produtode combinação em um método da presente invenção está em uma faixa se-lecionada de cerca de 50 a cerca de 600 mg uma vez ou duas vezes ao dia,entre cerca de 200 a cerca de 400 mg uma vez ao dia ou cerca de 320 mguma vez ao dia.
"Gabapentina" significa ácido 1-(aminometil)ciclohexanoacético,um fármaco adjunto comercialmente disponível para tratamento de epilepsiae nevralgia pós-herpética em adultos contendo 100 mg, 300 mg e 400 mg degabapentina, comprimidos revestidos contendo 600 mg e 800 mg de gaba-pentina e uma solução oral contendo 250 mg/5 ml_ de gabapentina. Gaba-pentina e seu método de uso estão descritos nas Patentes U.S. Nos.4.024.175 e 4.087.544, incorporadas aqui por referência em sua totalidade.
Uma quantidade eficaz de gabapentina para uso em um produtode combinação em um método da presente invenção está em uma faixa se-lecionada de cerca de 300 a cerca de 3600 mg uma vez ao dia em duas outrês doses divididas, de cerca de 300 a cerca de 1800 mg uma vez ao dia oucerca de 900 mg uma vez por dia.
"Fentoína sódica" significa o sal de sódio de 5,5-difenilidantoína,um anticonvulsivante comercialmente disponível para administração oralcomo cápsulas contendo 100 mg, 200 mg ou 300 mg de fentoína sódica.
Uma quantidade eficaz de fentoína sódica para uso em um pro-duto de combinação em um método da presente invenção está em uma faixa qselecionada de cerca de 100 a cerca de 500 mg uma vez ao dia, de cerca de300 a cerca de 400 mg uma vez ao dia ou cerca de 300 mg uma vez ao dia.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor CBem um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar ao indiví-duo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação, emque o produto e/ou terapia é um ou mais composto da Fórmula (I) combina-do com um ou mais contraceptivos ou formas farmaceuticamente aceitáveise misturas desses.Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptorCB1 em um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar aoindivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação,em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um composto da Fórmula (I)combinado com um ou mais contraceptivos ou formas farmaceuticamenteaceitáveis e misturas desses.
Um exemplo da invenção inclui um método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptorCB2 em um indivíduo que necessita disso, que compreende administrar aoindivíduo uma quantidade eficaz de um produto e/ou terapia de combinação,em que o produto e/ou terapia é um ou mais de um composto da Fórmula (I)combinado com um ou mais contraceptivos ou formas farmaceuticamenteaceitáveis e misturas desses.
Contraceptivos adequados para uso em um produto e/ou terapiade combinação incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRY-CYCLEN®, ORTHO TRY-CYCLEN LO® e ORTHO EVRA®, todos disponibi-lizados por Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Rarita, NJ. Deve ser compre-endido que contraceptivos adequados para uso na invenção abrangem a-queles contraceptivos que incluem um componente de ácido fólico.
Tabagismo e/ou obesidade foram identificados como fatores derisco em mulheres que tomam contraceptivos orais. Antagonistas e agonis-tas inversos do receptor CB e, mais particularmente, antagonistas e agonis-tas inversos do receptor CB1 foram descobertos ser agentes terapêuticosúteis para reduzir o desejo de fumar e para auxiliar pacientes com distúrbiosde alimentação a perder peso.
Conseqüentemente, a invenção ainda inclui um método de re-duzir os fatores de risco associados com tabagismo e/ou obesidade em mu-lheres que tomam contraceptivos pela co-administração com um contracep-tivo de pelo menos um de um composto antagonista do receptor CB1 e/ouagonista inverso do receptor CB1 das Fórmulas (I) - (If).O uso de tais compostos ou uma composição farmacêutica oumedicamento desses é para reduzir o desejo de fumar e/ou auxiliar na perdade peso de pacientes que tomam contraceptivos.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento que compreende uma mistura de um composto da presenteinvenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento que compreende uma mistura de dois ou mais compostos dapresente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêu-tica ou medicamento que compreende uma mistura de um composto deFórmula (I), um agente terapêutico e um veículo farmaceuticamente aceitá-vel opcional.
Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis paratratar um indivíduo que sofre de uma síndrome, distúrbio ou doença relacio-nada ao metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada aoapetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada ao diabetes, umasíndrome, distúrbio ou doença relacionada a obesidade, uma síndrome, dis-túrbio ou doença relacionada ao aprendizado, cognição ou memória.
Composições farmacêuticas da invenção podem, alternativa-mente ou além de um composto de Fórmula (I), compreender um sal farma-ceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) ou um pró-fármacoou metabolito farmaceuticamente ativo de tal composto ou sal em misturacom um veículo farmaceuticamente aceitável.
"Composição" significa um produto que compreende pelo menosum composto da invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável ouqualquer uma de tais alternativas para um composto da invenção e um veí-culo farmaceuticamente aceitável, assim como qualquer produto que resulta,diretamente ou indiretamente, de tais combinações. A invenção ainda com-preende misturar um ou mais dos compostos da invenção e um veículo far-maceuticamente aceitável; e, inclui aquelas composições que resultam de talprocesso. Processos contemplados incluem tanto técnicas farmacêuticastradicionais como modernas.
"Medicamento" significa um produto para uso no tratamento,melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada porum receptor CB.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" significa entidades ecomposições moleculares que são de pureza e qualidade suficientes parauso na formulação de uma composição da invenção e que, quando adminis-trados apropriadamente a um animal ou um ser humano, não produzem rea-ção adversa, alérgica ou inconveniente. Como ambos os usos humano eveterinário estão incluídos dentro do escopo da invenção, uma formulaçãofarmaceuticamente aceitável inclui uma composição ou medicamento tantopara uso humano quanto veterinário.
A composição pode assumir uma grande variedade de formaspara a efetuar o modo de administração incluindo ocular, oral, sublingual,nasal (inalada ou insuflada), transdérmica, retal, vaginal, tópica (com ou semoclusão), intravenosa (tanto bolus como infusão) e injetável (intraperitonial,subcutânea, intramuscular, intratumoral ou parenteral). Compostos tambémpodem ser administrados diretamente no sistema nervoso incluindo, masnão limitado a vias de administração intrecerebral, intraventricular, intracere-broventricular, intratecal, intracisternal, intra-espinhal e/ou per-espinhal, pelaliberação através de agulhas intracranianas ou intravertebrais e/ou cateterescom ou sem bombas.
A composição pode estar em uma forma de dosagem tal comoum comprimido, pílula, cápsula, xarope, elixir, emulsão, pó, grânulo, lipos-soma, resina de troca de íon, solução ocular estéril ou dispositivo de libera-ção ocular (tal como uma lente de contato e similares que facilitam a libera-ção imediata, liberação programada ou liberação mantida), solução ou sus-pensão (para uso parenteral ou oral), aerossol dosado ou spray líquido, gota,ampola, dispositivo auto-injetor ou supositório; para administração ocular,oralmente, intranasal, sublingual, parenteral ou retal ou por inalação ou insu-flação.Composições adequadas para administração oral inclui formassólidas tais como pílulas, comprimidos, drágeas, cápsulas (incluindo formu-lações de liberação imediata, liberação programada ou liberação mantida),grânulos e pós; e formas líquidas tais como soluções, xaropes, elixires, e-mulsões e suspensões. Formas úteis para administração ocular incluem so-luções estéreis ou dispositivos de liberação ocular. Formas úteis para admi-nistração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
Alternativamente, a composição pode ser administrada na formaadequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês.Por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo pode ser adaptado parafornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular (por exem-plo, um sal de decanoato) ou para fornecer uma solução para administraçãooftálmica.
A forma de dosagem que contém a composição dessa contémuma quantidade eficaz do composto da invenção necessária para fornecer oefeito terapêutico ou profilático. A composição pode conter entre cerca de0,001 mg a cerca de 5000 mg (preferivelmente, entre cerca de 0,001 a cercade 500 mg) de um composto da invenção ou sal desse e pode ser constituí-da em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionadopara um indivíduo necessitado.
Uma quantidade eficaz contemplada varia entre cerca de 0,001ma a cerca de 300 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente a faixaestá entre cerca de 0,003 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia.Mais preferivelmente, a faixa está entre cerca de 0,005 a cerca de 15 mg/kgde peso corporal por dia. A composição pode ser administrada de acordocom um regime de dosagem entre cerca de 1 a cerca de 5 vezes por dia.
Para administração oral, a composição está preferivelmente naforma de comprimido ou cápsula que contem, por exemplo, 0,01, 0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, ou 500 miligramasdo composto da invenção para o ajuste sintomático da dosagem para o paci-ente a ser tratado. Dosagens ótimas variarão na dependência de fatores asso-ciados com o paciente em particular a ser tratado (por exemplo, idade, peso,dieta, tempo de administração, a severidade e o avanço da condição a ser tra-tada, o composto a ser empregado, o modo de administração, a potência dapreparação e doenças concomitantes. O uso tanto da administração diáriaquanto da dosagem pós-periódica pode ser empregado. Uma dose ótima a seradministrada será rapidamente determinada por aqueles versados na técnica.
A composição oral é preferivelmente formulada como uma com-posição homogênea em que o composto da invenção está disperso uniforme-mente na mistura, que pode ser rapidamente subdividida em unidades de do-sagem que contêm quantidades iguais de um composto da invenção. Preferi-velmente, as composições são preparadas pela mistura de um composto dainvenção (ou sal farmaceuticamente aceitável desse) com um ou mais veícu-los farmacêuticos.
Devido a sua facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam uma forma de unidade de dosagem oral vantajosa em queveículos farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, comprimidospodem ser revestidos com açúcar ou filme usando técnicas padronizadas.Comprimidos também podem ser revestidos ou compostos de outra maneirapara fornecer um efeito terapêutico prolongado, de liberação controlada.
Compostos da invenção também podem ser administrados atra-vés de composição de liberação lenta, em que as composições incluem umveículo de liberação lenta biodegradável (por exemplo, um veículo poliméri-co) ou um veículo de liberação lenta não-biodegradável farmaceuticamenteaceitável (por exemplo, um veículo de troca de íon).
Veículos de liberação lenta biodegradáveis e não-biodegradáveissão usados para formar partículas ou matrizes que retém o(s) agente(s) ati-vo(s) e que lentamente se degradam/dissolvem em um ambiente adequado(por exemplo, aquoso, ácido, básico e similares) para liberar o agente.
O composto de Fórmula (I) pode ser incorporado para administra-ção oral ou por injeção em uma forma líquida. Os compostos podem alternati-vãmente ser administrados parenteralmente através de injeção.
Compostos da invenção podem ser administrados por via intrana-sal usando um veículo intranasal adequado. Compostos da invenção podemser administrados topicamente usando um veículo tópico transdérmico ade-quado ou um emplastro transdérmico.Administração através de um sistema deliberação transdérmico requer um regime de dosagem contínuo mais do queintermitente.
Um composto representativo de Fórmula (I) ou uma forma dessepara uso nos métodos terapêuticos e composições farmacêuticas, remédiosou medicamentos aqui descritos inclui um composto selecionado a partir de:
[(1fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-(1 -benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4-3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico,
[(1 fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-benzil-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxí!ico,
(1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 -cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-[1 -(2,4-diflúor-fenil)-7-(3-flúor-benzil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico,
éster etílico de ácido (2fí,3S)-3-{[1-(2,4-diflúor-fenil)-(7S)-(3-diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbonil]-amina}-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico,
N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(7Z)-[1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
pirrolidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(72)-[1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[(1 fl,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 S,2fí)-2-hidróxi-indan-1 -il]-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1F?,2fí)-2-hidróxi-ciclopentil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 f?,2f?)-2-hidróxi-cicloexil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
éster terc-butílico de ácido 4-{[(7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbonil]-amina}-piperazina-1 -carboxílico,
[(1 S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 fí)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1 S,2S)-2-hidróxi-cicloexil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5a6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1f?,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4)5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1S,2fl)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1 -ilamida de ácido (72)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 fí)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5?i6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidanoJ-õ.S-dioxo^.õ.ey-tetraidro^H-õ^-tiopirano^.S-clpirazol-S-carboxílico,[(1 -cicloexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6)7-tetraidro-2H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5À,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5a6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5)6,7-tetraidro-2H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dic!oro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,piperidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-1 -(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1 fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidanoJ-l^.ej-tetraidro-tiopiranoK.S-clpirazol-S-carboxílico,[(1 fí)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidanoJ-õ.õ-dioxo^.õ.ey-tetraidro-IH-S^-tiopiranoK.S-clpirazol-3-carboxílico,
(7Z)-[1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6)7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
N'-metil-N'-fenil-hidrazida de ácido (7Z)-1 -(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(7Z)- [1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4l5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
pirrolidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1 -(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxíiico,
azepan-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A.6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(2,6-dimetil-piperidin-1 -il)-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
azepan-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
N'-cicloexil-hidrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 fí)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5D6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1R)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetilenoJ-l^^-dicloro-feniO-õ.õ-dioxo^.S.ej-tetraidro-IH-õa6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
azepan-1-ilamida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
(hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1 -il]-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1fl)-1-(piridin-2-il)-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5D6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5D6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(2fí)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1 -il]-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 f?)-1-(piridin-2-il)-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,
[(1 f?)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-(4-Bromo-benzilidano)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico, epiperidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-(4-Bromo-benzilidano)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico.
Métodos Sintéticos
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos que seguem. Osesquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos como forma de ilus-tração; a invenção não deve ser considerada como sendo limitada pelas re-ações químicas e condições expressas. Os métodos para preparar os váriosmateriais iniciais usados nos esquemas e exemplos estão bem dentro daperícia de pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativa foi feita paraotimizar os rendimentos obtidos em qualquer uma das reações dos exem-plos. Um versado na técnica deverá saber como aumentar tais rendimentosatravés de variações de rotina em tempos de reação, temperaturas, solven-tes e/ou reagentes.
Os termos usados ao descrever a invenção são comumente u-sados e conhecidos daqueles versados na técnica. Quando usadas aqui, asseguintes abreviações têm os significados indicados:
Boc terc-butóxi carbonil ou éster t-butílico de ácido(Boc)20 di-terc-butildicarbonato ou di-í-butil-dicarbonatoCH2CI2 Cloreto de metilenoCpd CompostoDMAPEtOAc etilacetatoEtOH etanolEt.20 éter dietílicoKOH hidróxido de potássioKOtBu terc-butóxido de potássioK2CO3 carbonato de potássioLDA diisopropilamida de lítioLiOH hidróxido de lítioMeOH Metanolmin/h minuto(s)/hora(s)
MS Espectro de massa mostrado como MS m/z M+H+
NaHC03 bicarbonato de sódio
Nal04 periodato de sódio
Na2S04 Sulfato de sódio
NEt3 trietilamina
RT/rt/t.a. temperatura ambiente
TEA trietilamina
THF tetraidrofurano
Todos os químicos comercialmente disponíveis foram obtidos apartir de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional. Com-ponentes particulares ou equipamento usado os Exemplos, tais como fras-cos de reação e similares, também são disponíveis comercialmente.
Esquema A
Uma tetraidro-tiopiran-4-ona substituída Composto A1 é adicio-nado por gotejamento a uma solução de LDA (em um solvente tal como THFanidro e similares) a -78°C sob uma manta de atmosfera inerte (usando tipi-camente gás nitrogênio e similares) quando a porção La do Composto A2 édialcoxi-metano e similares. A mistura é agitada a -78°C por 1 h, então umasolução de Composto A2 (em um solvente tal como THF anidro e similares)é adicionada por gotejamento.
Alternativamente, o Composto A1 á adicionado por gotejamentoa uma solução de KOtBu (em um solvente tal como THF anidro e similares)a -78 °C sob uma manta de atmosfera inerte quando a porção La do Com-posto A2 é dialcóxi-metano ou alquil-carbóxi e similares). A mistura é agitadae deixada aquecer até t.a. por 15 h e a reação é resfriada bruscamente (tipi-camente usando água). A camada orgânica é diluída (em um solvente talcomo EtOAc e similares), lavada (com água, uma solução diluída de HCI esimilares ou misturas desses ou seqüencialmente com água e salmoura),separada e seca (tal como com Na2S04 anidro e similares), e então filtrada,concentrada (tipicamente, a vácuo) e purificada para produzir o CompostoA3.
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução de Composto A4 (em um solvente tal como MeOHe similares) é adicionada a uma solução de Composto A3 (em um solventetal como MeOH e similares) em uma temperatura de cerca de 0°C sob umaatmosfera inerte. A mistura é agitada e aquecida até t.a. (isto é temperaturaambiente) por um período de 15 h, e então a reação é resfriada bruscamente(tipicamente usando água) e diluída (em um solvente tal como EtOAc e simi-lares). A camada orgânica é lavada (com água, uma solução diluída de HCIe similares ou misturas desses ou seqüencialmente com água e salmoura),separada e seca (tal como com Na2S04 anidro e similares), e então filtrada,concentrada (tipicamente, a vácuo) e opcionalmente purificada para produziro Composto A5.
Em muitos casos, os compostos de hidrazina substituídos (dosquais o Composto A4 é representativo) estão disponíveis comercialmentetanto na forma livre como na forma de sal. Quando não disponíveis comerci-almente, outras hidrazinas podem ser preparadas por métodos conhecidosdaqueles versados na técnica. Preferivelmente, o composto de hidrazinasubstituído usado ou é comercialmente disponível ou é preparado como umabase livre.
Quando a forma de sal está presente, tipicamente, o sal tanto éum sal mono- como um di-ácido. Por exemplo, o sal de cloridrato ou diclori-drato do Composto A4 é convertido para a base livre e levado a diante parapreparar certos compostos da invenção. A forma de base livre do CompostoA4 é preparada usando técnicas conhecidas daqueles versados na técnica.Tipicamente, um excesso de K2CO3 á adicionado a uma solução da forma desal de cloridrato (1,2 equivalente em excesso) ou dicloridrato (2.4 equivalen-tes em excesso) da hidrazina substituída Composto A4 (dissolvido em á-gua), a mistura é agitada em temperatura ambiente por até 2 h. A camadaorgânica é extraída (usando CH2CI2 e similares) e seca (tipicamente usandoNa2S04 e similares), e então a mistura é filtrada e concentrada (tipicamentea vácuo) para fornecer o Composto A4 como uma base livre.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de reagente é adicionada a uma solução de Com-posto A5 (em um solvente tal como acetona e similares) a 0°C sob uma at-mosfera inerte. Quando La é dialcóxi-metano, a solução de reagente podeser HCI a 3N e similares para fornecer o aldeído Lb. Quando La é um alquil-carbóxi, a solução de reagente pode ser LiOH e similares para fornecer Lbcomo um ácido carboxílico; o ácido carboxílico Lb resultante pode ser aindareagido com uma solução de reagente tal como SOCI2 e similares para for-necer Lb como um cloreto de carboxila.
Quando a solução de reagente é HCI a 3N e similares, a misturaé agitada e aquecida até t.a. (isto é temperatura ambiente) por um períodode 4 h, e então a reação é resfriada bruscamente (tipicamente usando á-gua). A mistura de reação é neutralizada para pH 7 (tipicamente usandoK2CO3) e diluída (em um solvente tal como CH2CI2 e similares). A camadaorgânica é lavada (seqüencialmente com água e salmoura), separada e seca(tal como com Na2S04 anidro e similares), e então filtrada, concentrada (tipi-camente, a vácuo) e purificada para produzir o Composto A6 como uma mis-tura de um isômero principal e secundário.
Quando a solução de reagente é LiOH e similares, a mistura éagitada por 24 h, e então acidificada para pH 3 (tipicamente usando HCI 1N)e extraída (tipicamente usando EtOAc). A camada orgânica é lavada comsalmoura e seca sobre Na2S04, então filtrada e concentrada a vácuo paraproduzir o Composto A6 como uma mistura de isômero principais e secun-dários.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Quando Lb para o Composto A6 é um aldeído e Lc para o Com-posto A7 é um grupo que reage com alquila e Ra é -Z-N(R6)-ZiR7( uma solu-ção reagente tal como KOtBu a 1M (em um solvente tal como THF e simila-res) é adicionada por gotejamento a uma solução de Composto A7 (em umsolvente tal como THF anidro) a -78°C sob uma atmosfera inerte e a misturaé agitada a -78°C por 45 min. Então a solução de Composto A6 (em um sol-vente tal como THF) é adicionada por gotejamento. A mistura é agitada eaquecida até t.a. por um período de 15 h, e então a reação é resfriada brus-camente (tipicamente usando água). A camada orgânica é diluída (em umsolvente tal como EtOAc e similares) e lavada (com água a salmoura), sepa-rada e seca (tal como com NaaSCv anidro e similares), e então filtrada, con-centrada (tipicamente, a vácuo) e opcionalmente purificada para produzir o
Composto A8 de Fórmula (I).
Quando Lb é um cloreto de carboxila e Lc é um grupo que reagecom amina e Ra é heterociclila ou -N^-ZtRt (em certas modalidades, onitrogênio do sistema de anel heterociclila Ra pode ser a amina Lc reativa),uma solução de reagente tal como TEA (e um solvente tal como DCM e simi-lares) é adicionada a uma solução de Composto A7 (em um solvente tal co-mo DCM anidro) a cerca de t.a. sob uma atmosfera inerte e a mistura é agi-tada por 15 min.
Uma solução de Composto A6 (em um solvente tal como DCM)é adicionada por gotejamento e a mistura é agitada a t.a. por 2 h. A reação édiluída (tipicamente com DCM) e lavada (tipicamente usando água). A ca-mada orgânica é separada e seca (tal como com Na2S04 anidro e similares),então filtrada, concentrada (tipicamente, a vácuo) e purificada por cromato-grafia instantânea para produzir o Composto A8 de Fórmula (I).
Esquema B
Nal04 é adicionado a uma solução de Composto B1 (em umsolvente tal como MeOH, THF, água e similares ou misturas desses) a 0°Csob uma atmosfera inerte. A mistura é agitada e aquecida até t.a. por umperíodo de 20 h, e então a reação é resfriada bruscamente e diluída (comum solvente tal como EtOAc e similares). A camada orgânica é lavada (comágua e salmoura), separada e seca (tal como com Na2S04 anidro e simila-res), então filtrada, concentrada (tipicamente, a vácuo) e purificada para pro-duzir o Composto B2.
<formula>formula see original document page 68</formula>
Oxone® é adicionado a uma solução de Composto B1 (em umsolvente tal como MeOH, água e similares ou misturas desses) a 0 °C sobuma atmosfera inerte. A mistura é agitada e aquecida até t.a. por um períodode 12 h, e então a reação é resfriada bruscamente e diluída (com um solven-te tal como EtOAc e similares). A camada orgânica á lavada (com água esalmoura), separada e seca (tal como com Na2S04 anidro e similares), eentão filtrada, concentrada (tipicamente, a vácuo) e purificada para produziro Composto B3.
Os exemplos sintéticos específicos que seguem descrevemmais completamente a preparação de Compostos particulares, que são ilus-trações não limitantes de compostos pretendidos para serem incluídos den-tro do escopo da presente invenção. Usando os procedimentos aqui forneci-dos, um versado na técnica pode preparar outros Compostos que são simi-larmente representativos da invenção pela variação dos materiais iniciais,reagente(s) e condições usadas.
Exemplo 1
f(1fí)-1-fenil-etill-amida de ácido (a-2-(1-benzil-1.4.6.7-tetraidro-tiopiranor4,3-clpirazol-3-il)-etenossulfônico (Cpd 7)
<formula>formula see original document page 68</formula>
THF
Tetraidro-4H-tiopiran-4-ona Composto 1a (5,0 g, 43 mmols) foiadicionada por gotejamento a uma solução de LDA (28,6 ml_, 51,6 mmols)em THF anidro (50 ml_) a -78°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agi-tada a -78°C por 1 h, e então éster metílico de ácido dimetóxi-acético Com-posto 1b (5,78 g, 43,0 mmols) em THF anidro (5 ml_) foi adicionado por gote-jamento. A solução foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 15 h, eentão a reação foi resfriada bruscamente com água (5 ml_). A camada orgâ-nica foi diluída com EtOAc (200 ml_) e lavada com água e salmoura, separa-da e seca com Na2S04, anidro, e então filtrada e concentrada a vácuo paraproduzir um óleo bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea (eluídocom 10% de EtOAc em hexano) para fornecer o Composto 1 c (6,56 g, 70%).
<formula>formula see original document page 69</formula>
Um excesso de K2C03 (7,5 g) foi adicionado a uma solução dedicloridrato de benzilidrazina (7,00 g, 35,9 mmols) em Et20 (100 mL). A mis-tura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h e a reação foi resfriadabruscamente com água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com água esalmoura e seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuopara produzir a benzilidrazina Composto 1d (4,17 g, 34,2 mmols).
Benzilidrazina Composto 1d (3,63 g, 29,8 mmols) em MeOH (10mL) foi adicionado a uma solução de Composto 1c (6,5 g, 30 mmols) emMeOH (75 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada e a-quecida a t.a. por um período de 15 h. A reação foi resfriada bruscamentecom água (20 mL) e diluída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica foilavada com água e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, e entãofiltrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo bruto, que foi purificadopor cromatografia instantânea (eluído com 10% de EtOAc em hexano) paragerar uma mistura de um isômero principal Composto 1e e um isômero se-cundário Composto 1f (6,76 g, 75%).
<formula>formula see original document page 69</formula>
HCI a 3N (8 mL) foi adicionado a uma solução da mistura do Composto 1e eComposto 1f (6,5 g, 21 mmols) em acetona (50 mL) a 0°C sob uma atmosfe-ra de N2. A mistura foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 4 h. Areação foi resfriada bruscamente com água (20 mL), neutralizada para pH 7com K2C03 e diluída com CH2CI2 (100 mL). A camada orgânica foi lavadacom água e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, e então filtradae concentrada a vácuo para produzir um óleo bruto, que foi purificado porcromatografia instantânea (eluído com 10% de EtOAc em hexano) para pro-duzir um isômero principal de carbaldeído Composto 1g (3,49 g, 63%) e umisômero secundário de carbaldeído Composto 1h (1,75 g, 31%) como umóleo incolor.
<formula>formula see original document page 70</formula>
NEt3 (2,43 mL, 17,46 mmols) e cloreto de metanossulfonilaComposto 1i (2,0 g, 17 mmols) foram adicionados a uma solução de (C1f?)-□-metil-benzenometanamina Composto 1j (1,75 g, 17,5 mmols) a 0°C sobuma atmosfera de N2. A mistura foi agitada e aquecida a t.a. por um períodode 3 h, e então a reação foi resfriada bruscamente com água (5 ml_). A ca-mada orgânica foi diluída com CH2CI2 (100 ml_) e lavada com água e sal-moura, separada e seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentradain vácuo para gerar o Composto 1k de sulfonamida correspondente comoum óleo.
Di-rerc-butildicarbonato (4,57 g, 21,0 mmols) e DMAP (8 mg)foram adicionados a uma solução de Composto 1k em CH2CI2 (10 ml_) a 0°Csob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada e aquecida até t.a. durante anoite, e então a reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturadade NaHC03 (10 ml_). A camada orgânica foi diluída com CH2CI2 (100 ml_) elavada com água e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, e entãofiltrada e concentrada a vácuo para produzir uma metanossulfonamida pro-tegida por Boc bruta, que foi purificada por cromatografia instantânea usan-do 10% de EtOAc em hexano para gerar o Composto 11 (3,89 g, 80%) comoum óleo incolor (o método anterior foi uma adaptação do procedimento des-crito em Tozer MJ, Woolford AJA & Linney IA, Syniett, 1998, 2, 186-188).
Uma solução a 1M de KOtBu em THF (0,75 mL, 0,75 mmol) foiadicionada por gotejamento a uma solução de Composto 11 (0,050 g, 0,250mmol) em THF anidro (5 ml_) a -78°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foiagitada por 45 min, e então 1-benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbaldeído Composto 1g (0,116 g, 0,250 mmol) diluído em THF (3 ml_) foiadicionado por gotejamento. A mistura foi aquecida até temperatura ambi-ente por um período de 15 h, e então a reação foi resfriada bruscamentecom água (5 ml_). A camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 ml_) e la-vada com água e salmoura, separada e seca com NaaSCv anidro, e entãofiltrada e concentrada a vácuo para produzir um produto bruto, que foi purifi-cado por cromatografia instantânea (eluído com 20% EtOAc em hexano)para dar o Composto 7 (0,082 g, 75%) como um sólido branco. MS m/z440,1 (MH+); 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) ô 7,43-7,15 (m, 11H), 6,73 (d, J =8,4 Hz, 1H), 6,44 (d, J= 15,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 4,59-4,54 (m, 1H), 3,41(s, 2H), 2,91 (s, 2H), 1,51 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Usando o procedimento do exemplo 1, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd_ Nome_ MS
11 [(1 fl)-1 -ciclohexil-etil]-amida de ácido (E)-2-(1 -benzil- 446,11,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
Exemplo 2
[(1R)-1-fenil-etin-amida de ácido (E)-2-(1-benzil-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5D4-tiopiranoí4,3-c1pirazol-3-il)-etenossulfônico (Cpd 30)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Nal04 (0,038 g, 0,18 mmol) foi adicionado a uma solução deamida Composto 7 (0,04 g, 0,09 mmol) em uma mistura de MeOH, THF eágua (4 ml_) (1:1:2) a 0°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada eaquecida até temperatura ambiente por um período de 20 h, e então diluídacom EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca comNa2SÜ4 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleobruto, que foi purificado por cromatografia instantânea para gerar o Compos-to 30 (0,032 g, 80%) como um sólido branco. MS m/z456 (MH+).
Usando o procedimento do Exemplo 2, outros compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:Cpd Nome MS
21 (1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1- 426benzil-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
22 (l-fenil-etil)-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5-oxo-4,5,6,7- 456,1tetraidro-2H-5^4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
23 [(1f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5-oxo- 456,14,5,6,7-tetraidro-2H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
24 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5-oxo- 456,14,5,6,7-tetraidro-2H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
25 (l-cicloexil-etil)amida de ácido (£)-2-(1-benzil-5-oxo- 462,14,5,6,7-tetraidro-1H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
26 (l-cicloexil-etil)-amida de ácido (E)-2-(2-benzil-5-oxo- 462,14,5,6,7-tetraidro-2H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
27 [(1f?)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5-oxo- 462,14,5,6,7-tetraidro-2H-5D4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
28 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5-oxo- 462,14,5,6,7-tetraidro-2H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
29 (l-fenil-etil)-amida de ácido (£)-2-(1-benzil-5-oxo-4,5,6,7- 456tetraidro-1H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
31 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-(1-benzil-5-oxo- 4564,5,6,7-tetraidro-1H-5^4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
34 (2E)-3-(1-benzil-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À4- 420,1tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-N-[(1S)-1-fenil-etil]-acrilamida
35 (2E)-3-(1-benzil-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À4- 420,1tiopiranoK.S-cJpirazol-S-ilJ-N-tílfíJ-l-fenil-etill-acrilamida
74 [(1 S)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7- 554(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
75 [(1 fl)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-7- 554(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5D4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
76 [(1fl,2/?)-2-idróxi-ciclopentil]-amida de ácido (72)-1-(2,4- 558dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7- (+Na)tetraidro-1H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílicoCpd_ Nome_ MS
77 N'-(2,4-dicloro-fenil)-idrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro- 612fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
79 piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 533,1diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
80 (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7- 541(4-diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
96 piperidin-1 -iiamida de ácido (72)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4- 499,2diflúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A.4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
Exemplo 3
[(1R)-fenil-etill-amida de ácido (a-2-(1-benzil-5,5-dioxo-4,5.6,7-tetraidro-1H-5D6-tiopiranor4-3-c1pirazol-3-il)-etenossulfônico (Cpd 9)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Oxona® (0,202 g, 0,330 mmol) foi adicionado a uma solução deComposto 7 (0,05 g, 0,11 mmol) em uma mistura de MeOH e água (1:1) a0°C sob uma atmosfera de N2. A solução foi agitada e aquecida até tempera-tura ambiente por um período de 12 h, e então diluída com EtOAc. A cama-da orgânica foi lavada com água e salmoura e seca com Na2S04 anidro, eentão filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo bruto, que foipurificado por cromatografia instantânea para gerar o Composto 9 (0,049 g,95%) como um sólido branco. MS m/z 472,1 (MH+); 1H RMN (CDCI3, 400MHz) 5 7,38-7,15 (m, 11H), 6,78 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J= 15,5 Hz,1H), 5,42 (s, 2H), 4,44-4,39 (m, 1H), 3,31 (dd, J= 15,6, 15,8 Hz, 1H), 2,87-2,80 (m, 6H), 1,44 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Usando o procedimento do Exemplo 3, outros compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd_ Nome_ MS
4 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5,5-dioxo- 472,24,5,6,7-tetraidro-2H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônicoCpd_Nome_MS
10 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (E)-2-(2-benzil-5,5-dioxo- 472 4,5,6,7-tetraidro-2H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
13 [(1H)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-benzil-5,5-dioxo-4,5,6,7- 410tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazole-3-carboxílico
14 [(1f?)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(1-benzil-5,5-dioxo- 4784,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
15 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(1-benzil-5,5-dioxo- 4784,5,6,7-tetraidro-1H-5D6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
16 [(1f?)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5,5-dioxo- 478,24)5,6,7-tetraidro-2H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
17 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-5,5-dioxo- 478,24,5,6,7-tetraidro-2H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
18 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-(1-benzil-5,5-dioxo- 472,14,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazo!-3-il)-etenossulfônico
20 (1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil- 4425,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
36 (2E)-3-(1-benzil-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5?.6- 436tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-N-[(1S)-1-fenil-etil]-acrilamida
37 (2£)-3-(1-benzil-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6- 436tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-N-[(1 R)-~\ -fenil-etil]-acrilamida
42 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-[1-(2,4-diflúor-fenil)-7- 602,1(3-diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico
43 [(1f?)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-[1-(2,4-diflúor-fenil)- 608,17-(3-diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico
44 morfolin-4-ilamida de ácido (E)-2-[1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(3- 583diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico
45 piperidin-1-ilamida de ácido (£)-2-[1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(3- 579,2diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico
49 éster etílico de ácido (2fí,3S)-3-{[1-(2,4-diflúor-fenil)-(7fl)-(3- 602,1diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbonil]-amina}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
50 éster etílico de ácido (2fl,3S)-3-{[1-(2,4-diflúor-fenil)-(7S)-(3- 602,1diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbonil]-amina}-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
51 [(1fl,2S)-2-idróxi-indan-1-il]-amida de ácido 1-(2,4-diflúor- 568fenil)-7-(3-diflúor-benzil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílicoCpd_Nome_MS
53 N'-(2,4-dicloro-fenil)-idrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 627 7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6- tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
65 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 570diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
66 [(1f?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 570diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
67 [(1fí,2fí)-2-idróxi-ciclopentil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4- 550dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A.6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
68 [(1S,2S)-2-idróxi-cicloexil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro- 564fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
69 [(1 fl,2S)-2-idróxi-indan-1 -il]-amida de ácido (7Z)-1 -(2,4-dicloro- 598fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A.6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
70 [(1S,2f?)-2-idróxi-indan-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro- 598fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
71 amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-díflúor- 465benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
73 (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 557,1diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
81 piperidin-1-ilamida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 549,1diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
82 [(1fi)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 571,1diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
83 piperidin-1-ilamida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 549diflúor-benzílidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5?i6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
84 [(1fi)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)- 576,27-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
85 [(1S)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)- 571,27-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
86 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 571diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5?i6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
87 (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-2-(2,4- 575,1dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílicoCpd_Nome_MS
95 [(1fi)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4- 536 diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,6- tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
97 (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (72)-1-(4- 541cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
98 (7Z)-[1 -(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo- 4994,5,6,7-tetraidro-1H-5À,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona
99 piperidin-1-ilamida de ácido (72)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor- 515benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5?i6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
100 N'-metil-N'-fenil-idrazida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4- 536,9diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
101 (7Z)- [1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo- 5344,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona
104 (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (72)-1-(2,4- 576dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
105 (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4- 543,2diflúor-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
106 piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(4- 517,2diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A.6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
107 azepan-1-ilamida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 563,1diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
108 (2,6-dimetil-piperidin-1-il)-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro- 577fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A.6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
109 (4-metil-piperazin-1-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro- 566,1fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopi rano[4,3-c]pi razol-3-carboxíl ico
110 [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4- 595dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
117 [(1ff)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2- 575,8ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
118 [(1fi)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (72)-7-(5-cloro-furan-2- 583,9ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
119 piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)- 554,81 -(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílicoCpd Nome MS
120 azepan-1-ilamida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)- 569,11-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
121 (hexaidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (72)-7-(5- 581cloro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
124 [(1fí)-1-(piridin-2-il)-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro- 571fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
125 [(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4- 579dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
126 [(2fl)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4- 579dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
128 [(1fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo- 4644,5,6,7-tetraidro-1H-5A.6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
Exemplo 4
[(1S)-1-phenil-etill-amida de ácido (a-2-(1-benzil-1.4,6,7-tetrahidro-tiopira-noí4-3-c1pirazol-3-il)-etenossulfônico (Cpd 3)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Usando o procedimento de Tozer adaptado do Exemplo 1, NEt3e cloreto de metanossulfonila Composto 1i foram adicionados a uma soluçãode (□1S)-D-metil-benzenometanamina Composto 4a a 0°C sob uma atmos-fera de N2. A mistura foi agitada e aquecida até temperatura ambiente porum período de 3 h, e então a reação foi resfriada bruscamente com água. Acamada orgânica foi diluída com CH2CI2, lavada com água e salmoura, eentão separada e seca com Na2S04 anidro. O produto foi filtrado e concen-trado a vácuo para gerar uma /V-[(1S)-1-fenil-etil)-metanossulfonamida,Composto 4b como um óleo.
Di-í-butil-dicarbonato e DMAP foram adicionados a uma soluçãode Composto 4b em CH2CI2 a 0°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foiagitada e aquecida até temperatura ambiente durante a noite, e então a rea-ção foi resfriada bruscamente com uma solução saturada de NaHC03. Acamada orgânica foi diluída com CH2CI2 e lavada com água e salmoura, se-parada e seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuopara produzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea(eluído com 10% de EtOAc em hexano) para gerar A/-(f-butóxi carbonil)-A/-[(1 S)-1-fenil-etil]-metanossulfonamida Composto 4c como um óleo incolor.
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução a 1M de KOtBu em THF (0,80 ml_, 0,80 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução de metanossulfonamida Com-posto 4c (0,120 mg, 0,40 mmol) em THF anidro (10 mL) a -78°C sob umaatmosfera de N2. A mistura foi agitada por cerca de 45 min, e então carbal-deído Composto 1g (0,100 g, 0,4 mmol) diluído em THF (3 mL) foi adiciona-do por gotejamento. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente por umperíodo de 15 h, e então a reação foi resfriada bruscamente com água (5mL). A camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água esalmoura, separada e seca com Na2SÜ4 anidro, e então filtrada e concentra-da a vácuo para produzir um produto bruto, que foi purificado por cromato-grafia instantânea (eluído com 20% de EtOAc em hexano) para dar o Com-posto 3 (0,134 g, 76%) como um sólido branco. MS m/z 440,1 (MH+).
Usando o procedimento do Exemplo 4, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd Nome MS
12 [(1 S)-1 -cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(1 -benzil-1,4,6,7- 446,1 tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
Exemplo 5
[(1R)-1-fenil-etill-amida de ácido (B-2-(2-benzil-2A6J-tetraidro-tiopiranor4,3-c1pirazol-3-il)-etenossulfônico (Cpd 2)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Uma solução a 1M de KOtBu em THF (0,75 mL, 0,75 mmol) foiadicionado por gotejamento a uma solução de Composto 11 (0,050 g, 0,250mmol) em THF anidro (5 mL) a -78°C sob uma atmosfera de N2. Após 45min, 2-benzil-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbaldeído Composto1h (0,116 g, 0,250 mmol) diluído em THF (3 mL) foi adicionado por goteja-mento. A solução foi aquecida até temperatura ambiente por um período de15 h, e então a reação foi resfriada bruscamente com água (5 ml_). A cama-da orgânica foi diluída com EtOAc (100 ml_) e lavada com água a salmoura,separada e seca com Na2SÜ4 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuopara produzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografia instan-tânea (eluído com 20% de EtOAc em hexano) para dar o Composto 2 (0,082g, 75%) como um sólido branco. MS m/z440,1 (MH+).
Usando o procedimento do Exemplo 5, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd_ Nome_ MS
6 [(1 fl)-1 -cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-2,4,6,7- 446,3tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossu!fônico
Exemplo 6
[(1R)-1-fenil-etill-amida de ácido (a-2-(2-benzil-2,4,6,7-tetraidro-tiopiranor4,3-clpirazol-3-il)-etenossulfônico (Cpd 5)
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução a 1M de KOtBu em THF (1,6 mL, 1,6 mmol) foiadicionada por gotejamento a uma solução de metanossulfonamida Com-posto 4c (0,220 g, 0,74 mmol) em THF anidro (10 mL) a -78 °C sob umaatmosfera de N2. Após 45 mins, carbaldeído Composto 1h (0,190 g, 0,74mmol) diluído em THF (3 mL) foi adicionado por gotejamento. A solução foiaquecida até temperatura ambiente e a reação foi resfriada bruscamentecom água (5 mL). A camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 mL) e la-vada com água e salmoura, separada e seca com Na2SÜ4 anidro, e entãofiltrada e concentrada a vácuo para produzir um produto bruto, que foi purifi-cado por cromatografia instantânea (eluído com 20% de EtOAc em hexano)para dar o Composto 5 (0,230 g, 71%). MS m/z440,1 (MH+).
Usando o procedimento do Exemplo 6, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:Cpd__ Nome_ MS
8 [(1 S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-(2-benzil-2,4,6,7- 446,1tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico
Exemplo 7
(2E-3-(1-benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopiranor4,3-c1pirazol-3-il)-N-r(1S)-1-fenil-etill-acrilamida (Cpd 32)
<formula>formula see original document page 80</formula>
Cloreto de acetila Composto 7a (0,70 g, 8,90 mmol) e TEA (0,90g) foram adicionados a uma solução de (□1S)-a-metil-benzenometanaminaComposto 4a (1,0 g, 8,2 mmols) em CH2CI2 (12 ml_) a 0°C sob uma atmosfe-ra de N2. A mistura foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 2 h, eentão a reação foi resfriada bruscamente com água (50 ml_). A camada or-gânica foi diluída com CH2CI2 (50 ml_) e lavada com água e salmoura, sepa-rada e seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuo parafornecer o A/-(1S)-1-fenil-etil-acetamida Composto 7b correspondente comoum óleo.
(Boc)20 (1,48 g, 6,45 mmol) e DMAP (100 mg) foram adiciona-dos a uma solução de acetamida Composto 7b em CH2CI2 (16 ml_) a 0°Csob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada e aquecida até t.a. durante anoite, e então a reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturadade NaHC03 (10 ml_). A camada orgânica foi diluída com CH2CI2 (50 ml_) elavada com água e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, e entãofiltrada e concentrada a vácuo para produzir o produto bruto, que foi purifica-do por cromatografia instantânea (eluído com 20% de EtOAc em hexano)para gerar éster terc-butílico de ácido acetil-(1S)-1-fenil-etil-carbâmico Com-posto 7c (0,4 g, 24%) como um óleo.
<formula>formula see original document page 80</formula>
Usando o procedimento de Tozer adaptado do Exemplo 1, umasolução a 1M de KOtBu em THF (1,2 ml_, 1,2 mmol) foi adicionada por gote-jamento a uma solução de Composto 7c (0,08 g, 0,30 mmol) in THF anidro(6 ml_) at -78 °C sob uma atmosfera de N2. Após cerca de 30 min, o Com-posto 1g (0,07 g, 0,30 mmol) diluído em THF (2 ml_) foi adicionado por gote-jamento. A mistura foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 18 h, eentão a reação foi resfriada bruscamente com água (2 ml_). A camada orgâ-nica foi diluída com EtOAc (10 ml_) e lavada com água e salmoura, separadae seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuo para pro-duzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea (elu-ído com 25% EtOAc em hexano) para dar o Composto 32 (0,093 g, 77%)como um sólido. MS m/z 403.1 (MH+).
Exemplo 8
(2E-3-( 1 -benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopiranor4,3-c1pirazol-3-il)-N-r(1 f?)-1 -fenil-etill-acrilamida (Cpd 33)
<formula>formula see original document page 81</formula>
Cloreto de acetila Composto 7a (0.8 g, 10 mmol) e TEA foramadicionados a uma solução de (a1fí)-a-metil-benzenometanamina Composto1h (1,2 g, 10 mmol) em CH2CI2 (12 ml_) a 0°C sob uma atmosfera de N2. Amistura foi agitada e aquecida até t.a., e então a reação foi resfriada brus-camente com água (30 ml_). A camada orgânica foi diluída com CH2CI2 (50mL) e lavada com água e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, eentão filtrada e concentrada a vácuo para gerar a A/-(1S)-1-fenil-etil-acetamida Composto 8a correspondentes como um óleo.
(Boc)20 (2,18 g) e DMAP (100 mg) foram adicionados a umasolução da acetamida Composto 8a em CH2CI2 (16 mL) a 0°C sob uma at-mosfera de N2. A mistura foi agitada durante a noite enquanto era aquecidaaté t.a., e então a reação foi resfriada bruscamente com uma solução satu-rada de NaHC03 (10 mL). A camada orgânica foi diluída com CH2CI2 (50mL) e lavada com água e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, eentão filtrada e concentrada a vácuo para produzir um produto bruto, que foipurificado por cromatografia instantânea (eluído com 20% de EtOAc em he-xano) para gerar éster terc-butílico de ácido acetil-(1S)-1-fenil-etil-carbâmicoComposto 8b (0,6 g, 23%) como um óleo.
<formula>formula see original document page 82</formula>
usando o procedimento de Tozer adaptado do Exemplo 1, umasolução de KOtBu in THF (2.5 ml_, 2,5 mmols) foi adicionada por gotejamen-to a uma solução do éster terc-butílico Composto 8b (0,26 g, 1,0 mmol) emTHF anidro (10 ml_) a -78°C sob uma atmosfera de N2. Após 45 min, oComposto 1g (0,25 g, 1,0 mmol) diluído em THF (3 ml_) foi adicionado porgotejamento. A mistura foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 18h, e então a reação foi resfriada bruscamente com água (10 mL). A camadaorgânica foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água e salmoura, se-parada e seca com Na2SÜ4 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuopara produzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografia instan-tânea (eluído com 25% de EtOAc em hexano) para dar o Composto 33 (0,25g, 62%) como um sólido. MS m/z 404,1 (MH+).
Exemplo 9
[( 1S)-1 -fenil-etill-amida de ácido (a-2-r7-(3-diflúor-benzil)-1.4.6.7-tetraidro-tiopiranoí4,3-c1pirazol-3-ill-etenossulfônico (Cpd 47)
<formula>formula see original document page 82</formula>
3-(3-Diflúor-fenil)-tetraidro-4H-tiopiran-4-ona Composto 9a (2,24g, 10 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de LDA em THFanidro (60 mL) a -78°C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -78°C por 30 min., e éster metílico de ácido dimetóxi-acético Composto 1b(1,3 g, 10 mmol) em THF anidro (5 mL) foi adicionado por gotejamento. Asolução foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 12 h, e então areação foi resfriada bruscamente com água (10 mL). A camada orgânica foidiluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água e salmoura, separada e se-ca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuo para produzirum óleo bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea (eluído com5% EtOAc em hexano) para gerar 3-(2,2-dimetóxi-acetil)-5-(3-diflúor-fenil)-tetraidro-4H-tiopiran-4-ona Composto 9b (2,1 g, 64%) como um óleo.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Hidrazina Composto 9c (0,2 g, 6,5 mmol) foi adicionada a umasolução de Composto 9b (2,1 g, 6,4 mmol) em MeOH (60 ml_) a 0°C sobuma atmosfera de N2. A solução foi agitada e aquecida até t.a. por um perí-odo de 16 h. A reação foi resfriada bruscamente com água (50 ml_) e diluídacom EtOAc (100 ml_). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura,separada e seca com Na2SÜ4 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuopara produzir um óleo bruto, que foi purificado por cromatografia instantânea(eluído com 30% de EtOAc em hexano) para gerar uma mistura sólida bran-ca de 3-dimetoximetil-7-(4-diflúor-benzil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pira-zol Composto 9d (1,2 g, 57%) como o isômero principal e 3-dimetoximetil-7-(4-diflúor-benzil)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol Composto 9e comoo isômero secundário.
<formula>formula see original document page 83</formula>
HCI a 3N (1,0 ml_) foi adicionado a uma solução da mistura do Composto 9d(1,2 g, 3,7 mmols) em acetona (40 ml_) a 0°C sob uma atmosfera de N2. Asolução foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 2 h. A reação foineutralizada para pH 7 com K2C03 e diluída com CH2CI2 (60 ml_). A camadaorgânica foi lavada com água e salmoura, separada e seca com Na2S04 a-nidro, e então filtrada e concentrada a vácuo para produzir um óleo bruto,que foi purificado por cromatografia instantânea (eluído com 10% de EtOAcem hexano) para produzir 7-(3-diflúor-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbaldeído Composto 9f (0,95 g, 93%) como um sólido.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Uma solução a 1,0 M de KOtBu em THF (1,7 mL, 1,7 mmol) foiadicionada por gotejamento a uma solução de metanossulfonamida Com-posto 4c (0,21 g, 0,70 mmol) em THF anidro (15 ml_) a -78°C sob uma at-mosfera de N2. A mistura foi agitada por cerca de 30 min, e então carbaldeí-do Composto 9f (0,19 g, 0,70 mmol) diluído em THF (3 ml_) foi adicionadopor gotejamento. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente por umperíodo de 18 h, e então a reação foi resfriada bruscamente com água (10mL). A camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 ml_) e lavada com águae salmoura, separada e seca com anidro Na2S04, e então filtrada e concen-trada a vácuo para produzir um produto bruto, que foi purificado por croma-tografia instantânea (eluído com 25% de EtOAc em hexano) para fornecer oComposto 47 (0,20 g, 65%) como um sólido branco. MS m/z458 (MH+).
Exemplo 10
[(1S)-1-fenil-etill-amida de ácido (a-2-í1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(3-diflúor-benziP-114,6,7-tetraidro-tiopiranor4,3-c1pirazol-3-il1-etenossulfônico (Cpd 38)
<formula>formula see original document page 84</formula>
Cloridrato de 2,4-difluorofenilidrazina anidro Composto 10a (0,9 g, 4,9mmols) e K2CO3 (0,78 g, 5,6 mmol) foram adicionados a uma solução deComposto 9b (1,6 g, 4,9 mmol) em EtOH (20 mL). A mistura foi agitada a t.a.por um período de 16 h, filtrada e lavada com EtOH, e então concentrada epurificada em uma coluna de sílica-gel (eluída com 20% EtOAc em hexano)para gerar o Composto 10b (1,34 g, 62%) como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 84</formula>
HCI a 3N (2 mL) foi adicionado a uma solução de Composto 10b(1,34 g, 3,1 mmol) em acetona (20 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2. Asolução foi agitada e aquecida até t.a. por um período de 3 h. A reação foiresfriada bruscamente com água (10 mL), neutralizada para pH 7 comK2CO3 e diluída com CH2CI2 (60 mL). A camada orgânica foi lavada com á-gua e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e con-centrada a vácuo para produzir um óleo bruto, que foi purificado por croma-tografia instantânea (eluído com 10% de EtOAc em hexano) para produzir 1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(3-diflúor-fenil)-1I4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carbaldeído Composto 10c (1,1 g, 91%) como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Uma solução a 1,0 M de KOtBu em THF (0,4 ml_, 0,4 mmol) foiadicionada por gotejamento a uma solução de metanossulfonamida Com-posto 4c (0,045 g, 0,15 mmol) em THF anidro (5 ml_) a -78 °C sob uma at-mosfera de N2. A mistura foi agitada por 45 min, e então carbaldeído Com-posto 10c (0,06 g, 0,15 mmol) diluído em THF (2,5 ml_) foi adicionado porgotejamento. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente por um perío-do de 18 h, e então a reação foi resfriada bruscamente com água (5 ml_). Acamada orgânica foi diluída com EtOAc (25 ml_) e lavada com água e sal-moura, separada e seca com Na2SÜ4 anidro, e então filtrada e concentradaa vácuo para produzir um produto bruto, que foi purificado por cromatografiainstantânea (eluído com 25% de EtOAc em hexano) para fornecer o Com-posto 38 (0,058 g, 68%) como um sólido branco. MS m/z 570,2 (MH+).
Usando o procedimento do Exemplo 10, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd_ Nome_ MS
39 [(1fí)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (E)-2-[1-(2,4-diflúor-fenil)-7- 576(3-diflúor-benzil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico
40 piperidin-1-ilamida de ácido (£)-2-[1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(3- 549,2diflúor-benzil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-eténossulfônico
46 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (£)-2-[7-(3-cloro-benzil)-1-(2,4- 619dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico
48 [(1fl)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (£)-2-[7-(3-diflúor-benzil)- 464,11,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico
Exemplo 11
morfolin-4-ilamida de ácido (£)-2-ri-(2,4-diflúor-fenil)-7-(3-diflúor-benzil)-1,4,6.7-tetraidro-tiopiranoí4.3-clpirazol-3-ill-etenossulfônico (Cpd 41)
<formula>formula see original document page 85</formula>Usando o procedimento de Tozer adaptado do Exemplo 1, NEt3(2,8 ml_) e cloreto de metanossulfonila Composto 1i (2,3 g, 20,0 mmols) fo-ram adicionados a uma solução de morfolin-4-ilamina Composto 11a (2,1 g,20,0 mmols) em 20 ml_ de CH2CI2 a 0°C sob uma atmosfera de N2. A misturafoi agitada e aquecida até temperatura ambiente por um período de 2 h, eentão a reação foi resfriada bruscamente com água (10 ml_). A camada or-gânica foi diluída com CH2CI2 (60 ml_) e lavada com água e salmoura, sepa-rada e seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentrada a vácuo paragerar A/-morfolin-4-il-metanossulfonamida Composto 11b como um óleo.
(Boc)20 (4,70 g) e DMAP (0,10 g) foram adicionados a uma so-lução de Composto 11b em CH2CI2 (30 mL) a 0°C sob uma atmosfera de N2.A mistura foi agitada e aquecida até temperatura ambiente durante a noite, eentão a reação foi resfriada bruscamente com uma solução saturada deNaHC03 (20 mL). A camada orgânica foi diluída com CH2CI2 (60 mL) e lava-da com água e salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro, e então fil-trada e concentrada a vácuo para produzir um produto bruto, que foi purifi-cado por cromatografia instantânea (eluído com 10% de EtOAc em hexano)para gerar A/-(í-butóxi carbonil)-A/-morfolin-4-il-metanossulfonamida Compos-to 11c (4,5 g, 81%) como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 86</formula>
Uma solução a 1,0 M de KOtBu em THF (0,4 mL, 0,4 mmol) foiadicionada por gotejamento a uma solução de metanossulfonamida Com-posto 11c (0,042 g, 0,15 mmol) em THF anidro (5 mL) a -78°C sob uma at-mosfera de N2. A mistura foi agitada por cerca de 45 min, e então carbaldeí-do Composto 10c (0,06 g, 0,15 mmol) diluído em THF foi adicionado por go-tejamento. A mistura foi aquecida até temperatura ambiente e a reação foiresfriada bruscamente com água. A camada orgânica foi diluída com EtOAce lavada com água e salmoura, separada e seca com Na2SÜ4 anidro, e en-tão filtrada e concentrada a vácuo para produzir um produto bruto, que foipurificado por cromatografia instantânea para fornecer o Composto 41. MSm/z 551,1 (MhT).
Exemplo 12
(7Z)-n-(2.4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilideno)-1.4.6,7-tetraidro-tiopirano[4.3-c1pirazol-3-ill-piperidin-1-il-metanona (Cpd 55)
<formula>formula see original document page 87</formula>
KOH aquoso (0,3 g em 250 mL de água) foi adicionado a 4-diflúor-benzaldeído Composto 12a (4,82 g, 38,9 mmols) e tetraidro-4H-tiopiran-4-ona Composto 1a (4,5 g, 38,8 mmols), e a mistura foi aquecidapara cerca de 65°C por 24 h, e então resfriada para t.a. e agitada por 2 h. Amistura foi acidificada para pH 7 com HCI a 1,0 N (2 mL) e diluída com EtO-Ac (200 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução salinaconcentrada e seca com Na2S04 anidro, e então filtrada e concentrada parafornecer um produto bruto, que foi purificado por coluna de sílica-gel (eluídocom 8% de EtOAc em hexano) para dar 3-(4-diflúor-benzilideno)-tetraidro-4H-tiopiran-4-ona Composto 12b (4,8 g, 48,5%) como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 87</formula>
Um éster di-etílico de ácido oxálico Composto 12c (1,43 g, 10mmols) em THF (5 mL) foi adicionado a uma solução de Composto 12b (2,2g, 10 mmols) em THF (60 mL) a 0°C seguido pela adição por gotejamento deuma solução a 1,0 M de KOtBu em THF (16,0 mL, 16,0 mmols). A mistura foideixada aquecer até t.a. por um período de 2 h, e então a reação foi resfria-da bruscamente com HCI a 1N (2 mL). A camada orgânica foi extraída comEt20 (100 mL) e lavada com salmoura, separada e seca com Na2S04 anidro,e então filtrada e concentrada a vácuo para fornecer um éster etílico de áci-do [5-(4-diflúor-benzilideno)-4-oxo-tetraidro-tiopiran-3-il]-oxo-acético Com-posto 12d como um sólido marrom. O Composto 12d foi usado na próximaetapa sem purificação adicional.
<formula>formula see original document page 87</formula>2,4-Dicloro-fenil-hidrazina Composto 12e (1,8 g, 10 mmols) foiadicionado a uma solução de Composto 12d (3,38g, 10,1 mmols) em MeOH(60 ml_) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agi-tada durante a noite, e 1 mL de HCI concentrado foi adicionado. A mistura dereação foi deixada agitar por mais 6 horas, concentrada até secura e entãopurificada por cromatografia instantânea (eluído com 15% de EtOAc em he-xano) para gerar éster etílico de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzili-deno)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico Composto 12f(2,4 g, 51%) como um sólido.
<formula>formula see original document page 88</formula>
LiOH (1,2 equiv) foi adicionado ao Composto 12f (2,4 g, 5,1mmol) em uma mistura 9:3:1 de THF (65 mL), EtOH (21 mL) e água (7 mL).A mistura foi agitada por 24 h, acidificada para cerca de pH 3 com HCI 1N eextraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmourae seca sobre Na2S04, e então filtrada e concentrada a vácuo para produzir oComposto 12g (2,05 g, 93%) como um sólido branco.
<formula>formula see original document page 88</formula>
Cloreto de tionila (1,8 g, 15 mmols) foi adicionado a uma solução de Com-posto 12g (2,0 g) em CH2CI2 a temperatura ambiente sob uma atmosfera deN2. A reação foi agitada por 12 h e concentrada a vácuo para fornecer umacloreto ácido Composto 12h.
Composto 12h (0,05 g, 0,10 mmol) foi adicionado a uma soluçãode piperidina Composto 12i (0,011 g, 0,11 mmol) em CH2CI2 (5 mL) e TEA(0,14 mL, 0,12 mmol). A suspensão foi agitada a t.a. por 2 h, e então diluídacom CH2CI2 (10 mL) e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi se-ca sobre Na2S04, e então filtrada, concentrada e purificada sobre uma colu-na de sílica-gel (eluída com 20% de EtOAc em hexano) para fornecer o Composto 55.Usando o procedimento do Exemplo 12, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd_ Nome_ MS
1 [(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopi- 378rano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
19 (1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil- 4101,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
57 (7Z)-[1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-dif lúor-benzilidano)-1,4,6,7- 488tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-pirrolidin-1-il-metanona
Exemplo 13
piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilide-no)-1.4,6.7-tetraidro-tiopiranoí4,3-clpirazol-3-carboxílico (Cpd 54)
<formula>formula see original document page 89</formula>
Composto 12h (0,045 g, 0,10 mmol) foi adicionado a uma solu-ção de 1-amina-piperidina Composto 13a (0,01 g, 0,11 mmol) em CH2CI2 (6ml_) e TEA (0,14 ml_, 0,12 mmol). A suspensão foi agitada a t.a. por 2 h, eentão diluída com CH2CI2 (10 ml_) e lavada com água (5 ml_). A camada or-gânica foi seca sobre NaaSCM, e então concentrada e purificada sobre umacoluna de sílica-gel (eluída com 20% de EtOAc em hexano) para fornecer oComposto 54 (0,03 g, 58%) como um sólido amarelo claro. MS m/z 517(MH+).
Usando o procedimento do Exemplo 13, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd__ Nome_ MS
52 N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 5957-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
56 pirrolidin-1 -ilamida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor- 503benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
58 [(1fl,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro- 566,1fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
59 [(1S,2H)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro- 566fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílicoCpd_ Nome_ MS
60 [(1 /?,2fí)-2-hidróxi-ciclopentil]-amida de ácido (72)-1 -(2,4-dicloro- 518fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
61 [(1fl,2/^-2-hidróxi-cicloexil]-amida de ácido (72)-1 -(2,4-dicloro- 532fenil)-7-(4-diflúor-benzilideno)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
64 éster terc-butílico de ácido 4-{[(72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 618,8
diflúor-benzilideno)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-
carbonil]-amina}-piperazina-1-carboxílico72 (piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 525,2
diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-
carboxílico
88 piperidin-1-ilamida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor- 517benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
92 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-2-(2,4- 543,1dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
93 piperidin-1-ilamida de ácido (72)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor- 483benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
102 pirrolidin-1 -ilamida de ácido (72)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-diflúor- 469benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
103 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(4- 509cloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
111 (2,6-dimetil-piperidin-1-il)-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro- 545fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
112 azepan-1-ilamida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor- 531benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
113 (4-metil-piperazin-1-il)-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)- 5327-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
114 [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4- 562dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
115 N'-cicloexil-hidrazida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 531,1diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
116 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (72)-1-(2,4- 543dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
122 [(2/^-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4- 548dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
123 [(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4- 546,9dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-
tiopi rano[4,3-c]pi razol-3-carbox íl ico130 piperidin-1-ilamida de ácido (72)-(4-Bromo-benzilidano)-1-(2,4- 577dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílicoExemplo 14
[(1S)-1-fenil-etil1-amida de ácido (7Z)-1-(2.4-dicloro-fenil)-7-(4-diflúor-benzili-deno)-1,4.6.7-tetraidro-tiopiranor4,3-clpirazol-3-carboxílico (Cpd 62)
<formula>formula see original document page 91</formula>
Composto 12h (0,045 g, 0,1 mmol) foi adicionado a uma soluçãode (□1S)-D-metil-benzenometanamina Composto 4a (0,014 g, 0,12 mmol)em CH2CI2 e TEA (0,14 mL, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a t.a. por 2 h,e então diluída com CH2CI2 (10 mL) e lavada com água (5 mL). A camadaorgânica foi seca sobre Na2S04, e então concentrada e purificada sobre umacoluna de sílica-gel (eluída com 15% de EtOAc em hexano) para fornecer oComposto 62 (0,04 g, 74%) como um sólido amarelo claro. MS m/z 538 (MH+).
Usando o procedimento do Exemplo 14, outros Compostos quesão representativos da invenção podem ser preparados pela variação dosmateriais iniciais, reagente(s) e condições usadas, tais como:
Cpd_ Nome_ MS
63 [(1fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 538,1diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
78 [(1fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 538diflúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
89 [(1fi)-1-cicloexil-etil]-amida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)- 545,17-(4-diflúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
90 [(1S)-1-cicloexil-etil]amida de ácido (72)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7- 544,2(4-diflúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
91 [(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- 537diflúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
94 [(1F7)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4- 504,1diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
127 [(1fi)-1-(piridin-2-il)-etil]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro- 539,1fenil)-7-(4-diflúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico
129 [(1 R)-1 -fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-(4-Bromo-benzilidano)-1 - 598(2,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílicoUsando os métodos e procedimentos dos Esquemas e Exem-plos anteriores, outros Compostos e seus equivalentes que são representati-vos da invenção podem ser preparados por aqueles versados na técnicapela variação dos materiais iniciais, reagente(s) e condições usadas.
Compostos adicionais podem ser feitos de acordo com os méto-dos sintéticos da presente invenção por um versado na técnica, diferindoapenas em possíveis materiais iniciais, reagentes e condições usadas nospresentes métodos.
Exemplos Biológicos
Os seguintes exemplos ilustram que os Compostos da presenteinvenção são moduladores de receptor CB úteis para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por um receptor CB,em um indivíduo que necessite disso.
Exemplo 1
Ensaio de Ligação para Aqonistas ou Aqonistas Inversos de CB1 ou de CB2
Os receptores CB-1 e CB-2 humanos foram expressos estavel-mente em células SK-N-MC transfectadas com pcDNA3 CB-1 (humano) oupcDNA3 CB-2 (humano). As células foram cultivadas em frascos de culturade célula T-180 sob condições de crescimento padronizadas a 37°C em umaatmosfera de 5% de C02. As células foram colhidas por tripsinização e ho-mogeneizadas e um tampão de homogeneização (Tris 10 mM, MgCI2 0,2mM, KCI 5 mM, com os inibidores de protease aprotinina, leupeptina, pepsta-tina A e bacitracina) e centrifugadas (2000 g). O sobrenadante foi então cen-trifugado em sacarose a 2M (31.300 g) para produzir um pellet de membranasemi-purificado. O pellet foi ressupenso em homogeneização e armazenadoa -80°C.
No dia do ensaio, o pellet foi descongelado sobre gelo e diluídoem tampão de ensaio (Tris-HCI 50 mM; MgCI2 5 mM; EDTA 2,5 mM; 0,5mg/mL de albumina sérica bovina livre de ácido graxo, pH 7.5). A membranadiluída foi adicionada com tampão, composto de teste ou padrão e o radioli-gante [H]3+-CP-55,940_(0,2 nM) às cavidades de uma placa de polipropilenode 96 cavidades. A ligação inespecífica foi medida em cavidades contendo10 uM de WIN 55,212. A placa foi coberta e incubada por 90 minutos a 30°C. Os conteúdos foram então aspirados sobre uma placa de fundo de filtroPackard Unifilter GF/C pré-umidecida com 0,5% de polietileneimina. As cavi-dades da placa de polipropileno foram enxaguadas e aspiradas sete vezescom uma solução de 0,9% de salina-0,5% de Tween 20. A placa Unifilter foiseca, um coquetel de cintilação foi adicionado a cada cavidade e os conteú-dos representando a ligação foram quantificados em um contador de cintila-ção TopCount.
Resultados de Ligação ao Receptor CB1 e CB2
Os valores de ligação IC50 para os Compostos testados foramcalculados por regressão linear e foram obtidos a partir de estudos nos quaisvariação das concentrações de Composto foi usada. Onde uma IC5o não foiobtida, os resultados do teste são fornecidos como porcentagem de inibiçãoem uma concentração de teste de a0,2 uM, b1 b1 uM ou c10 uM.
Tabela 1
<table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table>
Exemplo 2
Ensaio Funcional a base de células para Efeitos de Agonista e Agonista Inverso CB1 ou CB2 sobre a Atividade da Adenilato Ciclaro Intra-Celular
Os receptores CB1 e CB2 são receptores acoplados a proteínaG (GPCR), que influenciam a função celular através da proteína Gi. Essesreceptores modulam a atividade da adenilato ciclase intracelular, que porsua vez produz o mensageiro de sinal intracelular AMP-cíclico (cAMP).
À linha de base, ou durante condições onde não há ligante liga-do, esses receptores são constitutivamente ativos e suprimem tonicamente aatividade de adenilato ciclase. A ligação de um agonista causa ativação doreceptor e produz supressão adicional da atividade de adenilato ciclase. Aligação de um agonista inverso inibe a atividade constitutiva dos receptorese resulta em atividade de adenilato ciclase.
Pelo monitoramento da atividade de adenilato ciclase intracelu-lar, a habilidade dos Compostos de agir como agonsitas ou agonistas inver-sos pode ser determinada.
Ensaio
Compostos de Teste foram avaliados em células SK-NC que,usando procedimentos de transfecção padronizados, foram estavelmentetransfectadas com cDNA humano para pcDNA3-CRE p-gal e pcDNA3 CB-1(humano) ou pcDNA3 CB-2 (humano). Pela expressão de CRE p-gal, as cé-lulas produziram p-galactosidase em resposta a ativação do promotor CREpor cAMP. As células que expressam CRE p-gal e tanto os receptores hu-manos CB1 ou CB2 produzirão menos p-galactosidase quando tratadas comum agonista de CB1/CB2 e produzirão mais p-galactosidase quando trata-das com um agonista inverso de CB1/CB2.
Crescimento celular
As células foram cultivadas em placas de 96 cavidades sobcondições padronizadas de cultura celular a 37°C em uma atmosfera de CO2de 5%. Após 3 dias, o meio foi removido e um composto de teste em meio(em que o meio foi suplementado com L-glutamina 2 mM, piruvato de sódio1M, FBS 0,1% (soro fetal bovino) com ácido graxo reduzido e antibióticos) foiadicionado à célula. As placas foram incubadas por 30 minutos a 37°C e ascélulas da placa foram então tratadas com forscolin por um período de 4-6horas, então lavadas e lisadas. A atividade de p-galactosidase foi quantifica-da usando reagentes de um kit comercialmente disponível (Promega Corp.Madison, Wl) e um Leitor de Placa Vmax (Molecular Devices, Inc).
Alteração Mediada pelo Receptor CB1 na Expressão de CREU-gaí
Para células que expressam CRE p-gal e o receptor CB1, ago-nistas de CB1 reduziram a atividade de p-galactosidase de uma maneira de-pendente da dose e agonistas inversos de CB1 aumentaram a atividade deB-galactosidase de uma maneira dependente da dose.A alteração na atividade de p-galactosidase foi determinada pelafixação do valor da atividade da célula tratada com veículo em 100% e ex-pressando a atividade de p-galactosidase medida em uma célula tratadacom composto correspondente como um percentual da atividade da célulatratada com veículo.
Resultados para o Receptor CB1
Os valores de EC5o e IC5o para os compostos testados foramcalculados por regressão linear e foram obtidos a partir de estudos nos quaisforam usadas concentrações variáveis de composto.
Resultados Funcionais do Receptor CB1
Os valores de EC5o para os Compostos testados foram calcula-dos por regressão linear e foram obtidos a partir de estudos nos quais foramusadas concentrações variáveis de composto. Onde uma EC50 não foi obti-da, os resultados dos testes são fornecidos como percentual de inibição emuma concentração de teste de 1 U.M. aValor de Teste IC5o; indica atividadeagonista.
Tabela 3
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Exemplo 4
Tratamento Agudo (Camundongos Ob/Ob)
O efeito da administração aguda, em dose única de um compos-to da presente invenção foi testado em camundongos ob/ob hiperfágicosobesos. Os animais foram tratados oralmente (gavagem) tanto com compos-to de teste quanto veículo. Peso corporal, triglicerídeos plasmaticos e glicoseplasmática foram monitorados.
Os animais tratados com um composto de teste tiveram umaredução relativamente dose-dependente no peso corporal, triglicerídeosplasmaticos e glicose plasmática em comparação aos animais tratados comveículo.
Deve ser compreendido que a descrição precedente ensina osprincípios da presente invenção, com exemplos que enfatizaram certos as-pectos. Será também compreendido que a prática da invenção abrange to-das as variações, adaptações e modificações comuns que estão dentro doescopo das reivindicações seguintes e seus equivalentes.
Entretanto, vários outros equivalentes não-especificamente ela-borados ou discutidos podem, não obstante, cair dentro do espírito e escopoda presente invenção e reivindicações e são pretendidos que sejam incluídos.
Por todo esse pedido, várias publicações são citadas. A descri-ção dessas publicações está incorporada dessa maneira por referência nes-se pedido para descrever mais completamente o estado da técnica ao qualessa invenção pertence.
Claims (29)
1. Composto de Fórmula (I)<formula>formula see original document page 100</formula> em queas linhas tracejadas entre as posições 2-3 e as posições 3a-7ana Fórmula (I) representam cada a localização para uma ligação duplaquando X1R1 está presente;as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e as posições 7a-1na Fórmula (I) representam cada a localização para uma ligação dupla quan-do X2R2 está presente;a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 na Fórmula (I) repre-senta a localização para uma ligação dupla;X é enxofre, sulfoxo ou sulfonila;Xt está ausente ou é alquileno inferior;X2 está ausente ou é alquileno inferior;em que apenas um de X-1R1 e X2R2 estão presentes;X3 está ausente ou é alquileno inferior ou alquilideno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,então X4 está ausente ou é alquileno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,então X4 está ausente;R1 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila, emque cada um de arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmentesubstituído em uma ou mais posições por halogênio, alquila inferior, hidróxiou alcóxi inferior;R2 é hidrogênio, arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila, emque cada um de arila, C3-C12 cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmentesubstituído em uma ou posições por halogênio, alquila inferior, hidróxi oualcóxi inferior;R3 é -C(0)-heterociclila ou -Z-N(R6)-ZiR7 (opcionalmente substituí-do na heterociclila por um ou mais hidróxi, halogênio, amina, alquila inferior,carbóxi, alcoxicarbonila, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hi-dróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi);quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,então R4 é hidrogênio, hidroxi, alquila inferior, alcoxi inferior, halogenio, arila(opcionalmente substituída na arila em uma ou mais posições por hidroxi,alquila inferior, alcoxi inferior ou halogenio, heterociclila (opcionalmentesubstituída na heterociclila em uma ou mais posições por hidroxi, alquila in-ferior, alcoxi inferior ou halogenio) ou C3-C12 cicloalquila (opcionalmentesubstituída na C3-C12 cicloalquila em uma ou mais posições por hidroxi, al-quila inferior, alcoxi inferior ou halogenio);quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,então R4 é CH-arila (opcionalmente substituída na arila em uma ou mais po-sições por hidroxi, alquila inferior, alcoxi inferior ou halogenio) ou CH-hete-rociclila (opcionalmente substituída na heterociclila em uma ou mais posi-ções por hidroxi, alquila inferior, alcoxi inferior ou halogenio);R6 e R7 são cada individualmente hidrogênio, alquila inferior,-NR8R9, arila (opcionalmente substituída na arila por um ou mais hidroxi, ha-logenio, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcoxi inferior, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi), C3-C12 cicloalquila (opcionalmente substituídana C3-C12 cicloalquila por um ou mais hidroxi, halogenio, amina, alquila infe-rior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcoxi inferior, hidróxi-alquileno-, arilóxi, arilal-cóxi ou alquileno inferior) ou heterociclila (opcionalmente substituída na hete-rociclila por um ou mais hidroxi, halogenio, amina, alquila inferior, carbóxi,alcoxicarbonila, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquileno inferior-, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi);Re e Rg são cada individualmente hidrogênio, alquila, heterocicli-la, C3-C12 cicloalquil, ou arila (opcionalmente substituída na arila por um oumais alquila inferior, hidroxi, alcoxi, halogenio, heterociclila ou arila- alquilenoinferior-);Z é carbonila ou sulfonila;Z1 está ausente; ou é alquileno inferior opcionalmente substituí-do em uma ou mais posições por halogenio, hidroxi, alcoxi inferior, carbóxiou alcoxicarbonila inferior;ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo farma-ceuticamente aceitável disso.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Xi estáausente ou é alquileno inferior e Ri é hidrogênio, C3-C12 cicloalquila ou arila(opcionalmente substituída na arila em uma ou mais posições por alquilainferior, alcóxi inferior ou halogênio).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que quando alinha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente, então X4 está ausenteou é alquileno inferior e R4 é hidrogênio, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferi-or, halogênio, arila (opcionalmente substituído na arila em uma ou mais posi-ções por alcóxi inferior ou halogênio), heterociclila (opcionalmente substituídana heterociclila em uma ou mais posições por halogênio) ou C3-C8 cicloalquil.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que quando alinha tracejada entre as posições 7 e X4R4está ausente então X4 está ausen-te e R4 é hidrogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X3 estáausente ou é alquilideno inferior; R3 é -C(0)-heterociclila ou -Z-N(R6)-ZiR7(opcionalmente substituído na heterociclila por um ou mais hidróxi, halogê-nio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior, alcóxi infe-rior-alquileno inferior-, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi); Z é carbonilaou sulfonila; Z: está ausente ou é alquileno inferior; e R6 e R7 são cada indi-vidualmente hidrogênio, alquila inferior, -NRsRg, arila (opcionalmente substi-tuída na arila por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila inferior, carbóxi, al-coxicarbonila, alcóxi inferior, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi), C3-Ci2cicloalquila (opcionalmente substituída na C3-Ci2 cicloalquila por um ou maishidróxi, halogênio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi infe-rior, hidróxi-alquileno-, arilóxi, arilalcóxi ou alquileno inferior) ou heterociclila(opcionalmente substituída na heterociclila por um ou mais hidróxi, halogê-nio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior, alcóxi infe-rior- alquileno inferior-, hidróxi-alquileno-, arilóxi ou arilalcóxi), em que R3 eR9 são cada individualmente hidrogênio, alquila, heterociclila, C3-Ci2 cicloal-quila ou arila (opcionalmente substituída na arila por uma ou mais alquilainferior, hidróxi, alcóxi, halogênio, heterociclila ou arila- alquileno inferior-).
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X3 estáausente ou é alquilideno inferior; R3 é -C(0)-heterociclila ou -Z-N(R6)-ZiR7; Zé carbonila ou sulfonila; Z^ está ausente ou é alquileno inferior; e Re e R7 sãocada individualmente hidrogênio, alquila inferior, -NR8Rg, arila (opcionalmen-te substituída na arila por um ou mais hidróxi, halogênio, alquila inferior, al-cóxi inferior ou hidróxi-alquileno-); C3-C12 cicloalquila (opcionalmente substi-tuída na C3-C12 cicloalquila por um ou mais hidróxi, halogênio, amina, alquilainferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior ou hidróxi-alquileno-) ou hete-rociclila (opcionalmente substituída na heterociclila por um ou mais hidróxi,halogênio, amina, alquila inferior, carbóxi, alcoxicarbonila, alcóxi inferior, al-cóxi inferior-alquileno inferior- ou hidróxi-alquileno-), em que Rs e Rg são ca-da individualmente hidrogênio, alquila, heterociclila, C3-C12 cicloalquila ouarila (opcionalmente substituída na arila por uma ou mais alquila inferior, hi-dróxi, alcóxi ou halogênio).
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X3 estáausente ou é alquilideno inferior; R3 é -C(0)-heterociclila ou -Z-NÍReJ-Z^; Zé carbonila ou sulfonila; Z^ está ausente ou é alquileno inferior; e Re e R7 sãocada individualmente hidrogênio, alquila inferior, -NR8Rg, arila, C3-C12 ciclo-alquila (opcionalmente substituída no C3-C12 cicloalquila por um ou mais hi-dróxi, alquila inferior ou alcoxicarbonila) ou heterociclila (opcionalmentesubstituída na heterociclila por uma ou mais alquila inferior, alcoxicarbonila,alcóxi inferior-alquileno inferior- ou hidróxi-alquileno-), em que Rs e Rg sãocada individualmente hidrogênio, alquil, Cs-C^ cicloalquila ou arila (opcio-nalmente substituído na arila por um ou mais halogênio).
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X2 estáausente ou é alquileno inferior; e, R2 é C3-C12 cicloalquila ou arila (opcional-mente substituída na arila em uma ou mais posições por alquila inferior, al-cóxi inferior ou halogênio).
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que quando alinha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, então X4 está ausen-te e R4 é CH-arila (opcionalmente substituída na arila em uma ou mais posi-ções por hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio) ou CH-hete-rociclila (opcionalmente substituída na heterociclila em uma ou mais posi-ções por hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio).
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que quandoa linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, então X4 está au-sente e R4 é CH-arila (opcionalmente substituída na arila em uma ou maisposições por alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio) ou CH-heterociclila(opcionalmente substituída na heterociclila em uma ou mais posições poralquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio).
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que quandoa linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, então X4 está au-sente e R4 é CH-fenila, CH-tienila ou CH-furila (opcionalmente substituída nafenila, tienila ou furila em uma ou mais posições por alquila inferior, alcóxiinferior ou halogenio).
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é en-xofre, sulfoxo ou sulfonila; X1 está ausente ou é alquileno inferior; Ri é hi-drogênio, C3-C12 cicloalquila ou arila (opcionalmente substituído na arila emuma ou mais posições por alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio);quando a linha tracejada entre as posições 7 e X4R4 está ausente, então X4está ausente e R4 é hidrogênio; X3 está ausente ou é inferior alquilideno; R3é -C(0)-heterociclila ou -Z-N(R6)-ZiR7; Z é carbonila ou sulfonila; Z1 está au-sente ou é alquileno inferior; R6 e R7 são cada individualmente hidrogênio,alquila inferior, -NR8R9, arila, C3-C12 cicloalquila (opcionalmente substituídopor C3-C12 cicloalquila por um ou mais hidróxi, alquila inferior ou alcoxicarbo-nila) ou heterociclila (opcionalmente substituída na heterociclila por uma oumais alquila inferior, alcoxicarbonila, alcóxi inferior-alquileno inferior- ou hi-dróxi-alquileno-), em que R8 e R9 são cada individualmente hidrogênio, alqui-la, C3-C12 cicloalquila ou arila (opcionalmente substituído na arila por um oumais halogenio); X2 está ausente ou é alquileno inferior; R2 é C3.Ci2 cicloal-quila ou arila (opcionalmente substituída na arila em uma ou mais posiçõespor alquila inferior, alcóxi inferior ou halogenio); e, quando a linha tracejadaentre a posição 7 e X4R4 está presente, então X4 está ausente e R4 éCH-fenila, CH-tienila ou CH-furila (opcionalmente substituída na fenila, tienilaou furila em uma ou mais posições por alquila inferior, alcóxi inferior ou halo-gênio).
13. Composto da fórmula:<formula>formula see original document page 105</formula>
14. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em:[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopi-rano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (E)-2-(1-benzil-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4-3-c]pirazol-3-il)-etenossulfônico,[(1R)-1-fenil-etil]-amida de ácido 1-benzil-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetrai-dro-1H-5D6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil-1,4,- 6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(1,3,3-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-amida de ácido 1-benzil-5-oxo^.S.ey-tetraidro-IH-S^-tiopirano^.S-cJpirazol-S-carboxílico,[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (£)-2-[1-(2,4-diflúor-fenil)--7-(3-flúor-benzil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-etenossulfônico,Ester etílico de ácido (2/?l3S)-3-{[1-(2,4-diflúor-fenil)-(7S)-(3-flúor-benziO-õ.õ-dioxo^.õ.ej-tetraidro-IH-õ^-tiopiranoK.S-clpirazol-S-carbonila]-amina}-biciclo[2.2.1 ]heptano-2-carboxílico,N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)--7-(4-flúor-benzilidaho)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,N,-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)--7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5)6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(7Z)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6>7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,pirrolidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(7Z)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-pirrolidin-1 -il-metanona,[(1R,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-car-boxílico,[(1S,2f?)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1 f?,2ff)-2-hidróxi-ciclopentil]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1fí,2F?)-2-hidróxi-ciclohexil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-ácido carboxílico [(1 S)-1 -fenil-etil]-amida,[(1fí)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidanoJ-l^.ey-tetraidro-tiopirano^.S-cJpirazol-S-carboxílico,Ester terc-butílico de ácido 4-{[(72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidanoJ-l^.ey-tetraidro-tiopiranoK.S-clpirazol-S-carbonilaJ-amina}-piperazina-1-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidanoJ-õ.S-dioxo^.õ.ey-tetraidro-IH-õD^tiopiranoK.S-clpirazol-S-carboxílico,[(1fl)-1-fenH-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1 H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1S,2S)-2-hidróxi-ciclohexil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A.6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1f?,2S)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4)3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1S,2fí)-2-hidróxi-indan-1-il]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(piridin-2-ilmetil)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5?i6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1/=?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4- flúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,N'-(2,4-dicloro-fenil)-hidrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)--7-(4-flúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À4-tiopirano[4,3-c]pirazol--3-carboxílico,[(1/?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidanoJ^^.ej-tetraidro-tiopiranoK.S-cjpirazol-S-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5-oxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5^4-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1fí)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidanoJ-S.S-dioxo^.õ.ey-tetraidro^H-õ^-tiopiranoK.S-clpirazol-S-carboxílico,(7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4)5,6,-7-tetraidro-2H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-ácido carboxílico piperidin-1 -ilamida,[(1fí)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pira-zol-3-carboxílico,[(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5>5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1S)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-2H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3- carboxílico,[(1fl)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7Z)-2-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-2,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzi-NdanoJ-l^.ey-tetraidro-tiopiranoK.S^pirazol-S-carboxílico,[(1fí)-1-fenil-etil]-amida de ácido (72)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1fl)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (72)-1-(4-clo-ro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopira-no[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(7Z)-[1-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,piperidin-1 -ilamida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-ben-zilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,N'-metil-N'-fenil-hidrazida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidanoJ-S.õ-dioxo^.õ.ej-tetraidro-IH-õ^-tiopiranoK.S-cjpirazol-S-carboxílico,(7Z)-[1 -(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo--4,5,67-tetraidro-1H-5^6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,pirrolidin-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(4-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzi-lidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(4-clo-ro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-di-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4;3-c]pirazol-3-carboxílico,(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-diflúor-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopira-no[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,azepan-1-ilamida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fe-nil)-7-(4-flúor-benzilidano)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5À,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fe-nil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,azepan-1-ilamida de ácido (72)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,N'-ciclohexil-hidrazida de ácido (7Z)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidanoJ-l^.ey-tetraidro-tiopiranoK.S-cjpirazol-S-carboxílico,(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-1-(2,4-di-cloro-fenil)-7-(4-flúor-benzilidano)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1F?)-1-fenil-etil]-amida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetile-no)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5D6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(1fí)-1-ciclohexil-etil]-amida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)-1 -(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6)7-tetraidro-1 H-5D6-tiopira-no[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,piperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5?i6-tiopirano[4I3-c]pirazol-3-carboxílico,azepan-1-ilamida de ácido (7Z)-7-(5-cloro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5A,6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida de ácido (7Z)-7-(5-clo-ro-furan-2-ilmetileno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-5,5-dioxo-4,5,6,7-tetraidro-1H-5X6-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico,[(2/?)-2-(metoximetil)-pirrolidin-1-il]-amida 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(7Z)-(4-Bromo-benzilidano)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico, epiperidin-1-ilamida de ácido (7Z)-(4-bromo-benzilidano)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,6,7-tetraidro-tiopirano[4,3-c]pirazol-3-carboxílico.
15. Uso do composto como definido na reivindicação 1, para aprodução de um medicamento para prevenir, tratar ou melhorar uma síndro-me, distúrbio ou doença inflamatória mediada por CCR2.
16. Uso do composto como definido na reivindicação 14, para aprodução de um medicamento para prevenir, tratar ou melhorar uma síndro-me, distúrbio ou doença inflamatória mediada por CCR2.
17. Método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, dis-túrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um indivíduo quenecessite disso que compreende a etapa de administrar ao indivíduo umaquantidade eficaz de um composto como definido na reivindicação 1.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, em que o receptorcanabinóide é um receptor CB1 ou receptor CB2; e, o composto como defi-nido na reivindicação 1 é um agonista, antagonista, ou agonista-inverso doreceptor.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a síndro-me, distúrbio ou doença está relacionada ao apetite, metabolismo, diabetes,pressão intraocular associada ao glaucoma, distúrbios sociais e de humor,convulsões, abuso de substâncias, aprendizado, cognição ou memória, con-tração de órgãos ou espasmo muscular, distúrbios intestinais, distúrbios res-piratórios, atividade locomotora, distúrbios de movimento, distúrbios imunese inflamatórios, crescimento celular desregulado, manejo da dor ou neuro-proteção.
20. Método de acordo com a reivindicação 17, em que a quanti-dade eficaz do composto como definido na reivindicação 1 é de cerca de-0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o com-posto é um composto como definido na reivindicação 14.
22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que a quanti-dade eficaz é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
23. Método de acordo com a reivindicação 17, ainda compreen-dendo tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença rela-cionada ao apetite, relacionada a obesidade ou relacionada ao metabolismomediada por um agonista inverso do receptor CB1 em um indivíduo quecompreende a etapa de administrar a um indivíduo uma quantidade eficazde um composto como definido na reivindicação 1 agonista-inverso de CB1.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que a quanti-dade eficaz do composto como definido na reivindicação 1 é de cerca de-0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
25. Método de acordo com a reivindicação 17, compreendendoainda a etapa de administrar ao indivíduo um produto e/ou terapia de combi-nação que compreende uma quantidade eficaz de um composto como defi-nido na reivindicação 1 e um agente terapêutico.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que o agenteterapêutico é um anticonvulsivante ou um agente contraceptivo.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o anti-convulsivante é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácidovalpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e similares e misturas ou saisfarmaceuticamente aceitáveis desses.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, em que o agentecontraceptivo é um contraceptivo apenas de progestina, um contraceptivoque tem um componente de progestina e um componente de estrogênio, ouum contraceptivo oral que tem opcionalmente um componente de ácido fólico.
29. Método de contracepção em um indivíduo que compreende aetapa de administrar ao indivíduo uma composição, em que a composiçãocompreende um contraceptivo e um composto antagonista ou agonista-inverso do receptor CB1 de acordo com a reivindicação 1, em que a compo-sição reduz o desejo de fumar no indivíduo e/ou auxilia o indivíduo a perderpeso.
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