BRPI0616404A2 - moduladores de canabinóide de 3-amido-tetraidro-indazolila substituìdo e uso dos mesmos - Google Patents

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Mingde Xia
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Abstract

MODULADORES DE CANABINOIDE DE 3-AMIDO-TETRAIDRO-INDAZOLILA SUBSTITUìDO E USO DOS MESMOS. Esta invenção é direçionada a um modulador de canabinóide de 3-amido-tetraidro-indazolila substituido modulador com posto de fórmula (1): e um método para uso em tratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabinóide.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULA-DORES DE CANABINÓIDE DE 3-AMIDO-TETR Al D RO-IN D AZO Ll L ASUBSTITUÍDO E USO DOS MESMOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este presente pedido reivindica o benefício de Pedido de Paten-te Provisório dos Estados Unidos N0 de Série 60/719.772, depositado em 23de setembro de 2005, que é incorporado aqui por referência em sua totali-dade e para todos os propósitos.
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção refere-se a um modulador de canabinóide de 3-amido-tetraidro-indazolila substituído (CB) Compostos e um método parauso em tratamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio oudoença mediada por receptor canabinóide.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Antes da descoberta dos receptores canabinóides CB1 e CB2, otermo canabinóide foi usado para descrever os componentes biologicamenteativos de cannabis sativa, os mais abundantes dos quais são delta-9-tetraidrocanabinol (THC) e canabidiol.
<formula>formula see original document page 2</formula>
THC é um agonista parcial moderadamente potente dos receptores CB1 eCB2 e é considerado o "canabinóide clássico", um novo termo usado parareferir-se a outros análogos e derivados que são estruturalmente relaciona-dos com o núcleo de THC de dibenzopirano tricíclico. O termo "canabinóidenão-clássico" refere-se a agonistas canabinóides estruturalmente relaciona-dos a canabidiol.
Investigações farmacológicas têm se concentrado em modulado-res de receptor de CB seletivos da classe estrutural de pirazol, que inclui SR141716A (o sal de monocloridrato de SR 141716) e SR 144528.<formula>formula see original document page 3</formula>
Moduladores de canabinóide de pirazol são uma entre as muitasclasses estruturais diferentes que têm ajudado o desenvolvimento de farma-cologia de CB1 têm ajudado a determinar os efeitos biológicos mediados pe-los receptores canabinóides, induzirão a outro refinamento de compostosatuais e serão uma fonte de novas classes químicas no futuro.
Certos compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e seme-lhantes) que foram originalmente classificados como antagonistas seletivossão atualmente considerados agirem como "agonistas inversos" em vez deantagonistas puros. Agonistas inversos têm a capacidade de diminuir o nívelconstitutivo de ativação de receptor na ausência de um agonista em lugar deapenas bloquear a ativação induzida pela ligação de agonista ao receptor. Aatividade constitutiva de receptores de CB tem importantes implicações, vis-to que existe um nível de sinalização continua tanto por CB1 quanto CB2,mesmo na ausência de um agonista. Por exemplo, SR 141716A aumenta osníveis de proteína de CB1 e sensibiliza as células com relação à ação deagonista, desse modo indicando que agonistas inversos pode ser outraclassse de Iigandos usados para modular o sistema endocanabinóide e astrilhas de sinalização a jusante ativadas pelos receptores de CB.
Pedido PCT W02006/030124 descreve derivados de pirazolcomo agonistas de receptor de CB1 ou CB2. 1-fenil-7-benzil-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazóis substituídos são descritos como agonistas de receptorde progesterona em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1997, Vol. 7,Nq 19, pp. 2551-2556.Avanços na síntese de CB e Iigandos canabimiméticos têm pro-movido o desenvolvimento de farmacologia de receptor e fornecido evidên-cia para a existência de subtipos de receptor canabinóide adicionais. Entre-tanto, nesse contexto permanece uma necessidade contínua para a identifi-cação e desenvolvimento de moduladores canabinóides de receptor CB1 ouCB2 para o tratamento de uma variedade de síndromes, distúrbios e doen-ças modulados por receptor de CB.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Esta invenção é direcionada a um composto de fórmula (I):
<formula>formula see original document page 4</formula>
um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em que
as linhas tracejadas entre as posições 2-3 e posições 3a-7a nafórmula (I) representam localizações para cada de duas ligações duplas pre-sentes quando X1R1 está presente;
as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e posições 7a-1 nafórmula (I) representam localizações para cada de duas ligações duplas pre-sentes quando X2R2 está presente;
a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 na fórmula (I) repre-senta a localização para uma ligação dupla;
Xi está ausente ou alquileno inferior;
X2 está ausente ou alquileno inferior;
em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente;
X3 está ausente ou alquileno inferior;
quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,X4 está ausente ou alquileno inferior;
quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente,X4 está ausente;
Ri é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila,C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída em arila,C3-C12 cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um oumais halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posi-ções com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio ou hidróxi);
R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila,C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com umou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hi-dróxi);
R3 é arila, C3-C 12 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente subs-tituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substi-tuída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi), car-bóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ouheterociclila, em que alquila pode ser opcionalmente substituída em um áto-mo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal de amônio qua-ternário;
quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente,X4 está ausente ou alquileno inferior e R4 é hidróxi, alcóxi inferior, halogênio,arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila,C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi,alcóxi inferior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilal-cóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;
quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4FU está presente,X4 está ausente, e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmente substitu-ída em arila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais hi-dróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituí-da em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi infe-rior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou maisposições com um ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, car-bamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila; e
R5 é hidrogênio ou alquila inferior.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queX1 está ausente ou alquileno inferior e Ri é selecionado de hidrogênio, alqui-la (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou maishalogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila,opcionalmente substituída na arila, C3-C12 cicloalquila ou heterociclila emuma ou mais posições com um ou mais halogênio, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou maisposições com um ou mais halogênio ou hidróxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queX1 está ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi oualcóxi inferior) ou arila, opcionalmente substituída em arila em uma ou maisposições com um ou mais halogênio, alquila (opcionalmente substituída emuma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior),hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições comum ou mais halogênio ou hidróxi).
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queXi está ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquila ou arila, opcional-mente substituída em arila em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, alquila, hidróxi ou alcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queXi está ausente e Ri é arila opcionalmente substituída em uma ou mais po-sições com um ou mais halogênio, alquila, hidróxi ou alcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queXi está ausente e Ri é arila opcionalmente substituída em uma ou mais po-sições com um ou mais halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queX3 está ausente ou alquileno inferior; e, R3 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou he-terociclila cada qual opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcó-xi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou maishalogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquilaou arila, em que alquila pode ser opcionalmente substituída em um átomo denitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal de amônio quaternário.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queX3 está ausente; e, R3 é heterociclila opcionalmente substituída com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõescom um ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla oucarbamoilalquila ou arila, em que alquila pode ser opcionalmente substituídaem um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal deamônio quaternário.Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queX3 está ausente; e, R3 é heterociclila opcionalmente substituída com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila, alcóxi, carbóxi,carbonilalcóxi, carbamoíla ou carbamoilalquila ou arila, em que alquila podeser opcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio de anel de hete-rociclila para formar um sal de amônio quaternário.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queX3 está ausente; e, R3 é heterociclila opcionalmente substituída com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi, emque alquila pode ser opcionalmente substituída em um átomo de nitrogêniode anel de heterociclila para formar um sal de amônio quaternário.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaço, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quea linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente, X4 está ausente oualquileno inferior e R4 é arila ou heterociclila, opcionalmente substituída emarila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ouarilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições comum ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quea linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente, X4 está ausente oualquileno inferior e R4 é arila ou heterociclila, opcionalmente substituída emarila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, alquila ou alcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quequando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente, e FU é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmente substituída emarila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições comum ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (op-cionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogê-nio ou hidróxi), carbóxi ou carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quequando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente, e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmente substituída emarila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quequando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente, e R4 é CH-arila, opcionalmente substituída em arila em uma oumais posições com um ou mais hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi oucarbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quequando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente, e R4 é CH-arila, opcionalmente substituída em arila em uma oumais posições com um ou mais halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quequando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente, e R4 é CH-fenila, opcionalmente substituída on fenila em uma oumais posições com um ou mais hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi oucarbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em quequando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente, e R4 é CH-fenila, opcionalmente substituída on fenila em uma oumais posições com um ou mais halogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (I)ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queR5 é hidrogênio.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, em queX1 está ausente ou alquileno inferior; X3 está ausente ou alquileno inferior;R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila,C3-C 12 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila, C3-Ci2cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com umou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hi-dróxi);
R3 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente subs-tituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substi-tuída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi), car-bóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ouheterociclila, em que alquila pode ser opcionalmente substituída em um áto-mo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal de amônio qua-ternário; e,R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmente substituída em arila ou he-terociclila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio,amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou maisposições com um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcó-xi), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um oumais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilal-quila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula(Ia) ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, emque Xi está ausente; X3 está ausente; Ri é arila opcionalmente substituídaem uma ou mais posições com um ou mais halogênio; R3 é heterociclila op-cionalmente substituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, alquila, al-cóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi, em que alquila pode ser opcionalmente subs-tituída em um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar umsal de amônio quaternário; e, R4 é CH-arila, opcionalmente substituída emarila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, halogênio, alquila,alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula(Ia) ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, emque Xi está ausente; X3 está ausente; Ri é arila opcionalmente substituídaem uma ou mais posições com um ou mais halogênio; R3 é heterociclila op-cionalmente substituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, alquila, al-cóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi, em que alquila pode ser opcionalmente subs-tituída em um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar umsal de amônio quaternário; e, R4 é CH-fenila, opcionalmente substituída onfenila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, halogênio, alquila,alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula(Ib)<formula>formula see original document page 12</formula>
X1 está ausente; X3 está ausente; Ri é arila opcionalmente substituída emuma ou mais posições com um ou mais halogênio; R3 é heterociclila opcio-nalmente substituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, alquila, alcóxi,carbóxi ou carbonilalcóxi, em que alquila pode ser opcionalmente substituídaem um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal deamônio quaternário; e, R6 is one ou more hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi,carbóxi ou carbonilalcóxi.
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula(Ib) ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, emque X1R1, X3R3 e R6 são dependentemente selecionados de :
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Um exemplo da presente invenção é um composto de fórmula(Ib) ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, emque X1 está ausente, R1 é selecionado de 2,4-CI2-fenila, X3 está ausente, R3é selecionado de -C(0)NH-4-0H-piperidin-1-ila,-C(0)NH-4-0CH3-piperidin-1 -ila, -C(0)NH-2-oxo-piperidin-1 -ila,-C(O)NH-I -CH3-piperidin-1 -ila e -C(0)NH-3,4-diidro-2H-piridin-1-ila e R6 éselecionado de 4-F.
Compostos de Fórmula(l) e formas farmaceuticamente aceitá-<formula>formula see original document page 13</formula>
Como aqui usado, os seguintes termos têm os seguintes signifi-cados:
O termo "alquila" significa um radical de hidrocarboneto monova-lente de cadeia ramificada ou linear saturado de até 10 átomos de carbono.Alquila tipicamente inclui, porém não está limitado à, metila, etila, propila,isopropila, n-butila, t-butila, pentila, hexila, heptila e semelhantes.
O termo "alquila inferior" significa um radical alquila de até 4 á-tomos de carbono. O ponto de ligação pode ser sobre qualquer átomo decarbono de alquila ou alquila inferior e, quando também substituídas, as va-riáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de carbono.
O termo "alquileno" significa um grupo de ligação de hidrocarbo-neto monovalente de cadeia ramificada ou linear saturado de até 10 átomosde carbono, pelo qual o grupo de ligação é derivado pela remoção de umátomo de hidrogênio cada de dois átomos de carbono. Alquileno tipicamenteinclui, porém não está limitado a, metileno, etileno, propileno, isopropileno,n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno e semelhantes. O termo"alquileno inferior" significa um grupo de ligação de alquileno de até 4 áto-mos de carbono. O ponto de ligação pode ser sobre qualquer átomo de car-bono de alquileno ou alquileno inferior e, quando também substituídas, asvariáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomo de car-bono.
O termo "alquilideno" significa um grupo de ligação de alquilenode 1 a 10 átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação dupla formadaentre dois átomos de carbono adjacentes, onde a ligação dupla é derivadapela remoção de um átomo de hidrogênio cada qual dos dois átomos decarbono. Os átomos podem ser orientados em torno da ligação dupla ou naconformação eis (E) ou trans (Z). Alquilideno tipicamente inclui, porém nãoestá limitado a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalide-no, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3-metil-2-butenileno) e semelhantes. O termo "alquilideno inferior" significa um radicalou grupo de ligação de 1 a 4 átomos de carbono. O ponto de ligação podeser sobre qualquer átomo de carbono de alquilideno ou alquilideno inferior e,quando também substituídas, as variáveis de substituinte podem ser coloca-das sobre qualquer átomo de carbono.
O termo "alcóxi" significa um radical alquila, alquileno ou alquili-deno de até 10 átomos de carbono ligados por meio de um átomo de oxigê-nio, pelo qual o ponto de ligação é formado pela remoção do átomo de hi-drogênio de um substituinte de hidróxido sobre um radical origem. O termo"alcóxi inferior" significa um radical alquila, alquileno ou alquilideno de até 4átomos de carbono. Alcóxi inferior tipicamente inclui, porém não está limita-do a, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e semelhantes. Quando também substitu-ídas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas sobre qualquer átomode carbono de alcóxi.
O termo "cicloalquila" significa um radical de sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado ou parcialmen-te insaturado, ou grupo de ligação. Um ^nel de 3 a 20 átomos de carbonopode ser designado por C3-20 cicloalquila; um anel de 3 a 12 átomos de car-bono pode ser designado por C3-12 cicloalquila, um anel de 3 a 8 átomos decarbono pode ser designado por C3-e cicloalquila e semelhantes.
Cicloalquila tipicamente inclui, porém não está limitado a, ciclo-propila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, ciclooctila,indanila, indenila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila, 5,6,7,8-tetraidro-naftalenila,6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloeptenila, 5,6,7,8,9,10-hexaidro-benzociclooctenila, fluorenila, biciclo[2,2,1]heptila, bici-clo[2,2,1]heptenila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[3,1,1]heptila, bici-clo[3,2,1]octila, biciclo[2,2,2]octenila, biciclo[3,2,1]octenila, adamantanila,octaidro-4,7-metano-1 H-indenila, octaidro-2,5-metano-pentalenila (tambémreferido como hexaidro-2,5-metano-pentalenila) e semelhantes. Quandotambém substituídas, as variáveis de substituinte podem ser colocadas so-bre qualquer átomo de carbono de anel.
O termo "heterociclila" significa um radical de sistema de anel dehidrocarboneto monocíclico, policíclico ou em ponte saturado, parcialmenteinsaturado ou insaturado ou grupo de ligação, onde pelo menos um átomode carbono de anel foi substibuído com um ou mais heteroátomos indepen-dentemente selecionados de Ν, o ou S. Um sistema de anel de heterociclilatambém inclui um sistema de anel tendo até 4 membros de anel de átomo denitrogênio ou um sistema de anel tendo de 0 a 3 membros de anel de átomode nitrogênio e 1 membro de anel de átomo de oxigênio ou enxofre. Quandopermitido por valências disponíveis, até dois membros de anel adjacentespodem ser um heteroátomo, onde um heteroátomo é nitrogênio e o outro éselecionado de Ν, o ou S. Um radical heterociclila é derivado pela remoçãode um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de carbono ou nitrogênioúnico. Um grupo de ligação de heterociclila é derivado pela remoção de doisátomos de hidrogênio cada qual de átomos de anel de carbono ou nitrogê-nio.
Heterociclila tipicamente inclui, porém não está limitado a, furila,tienila, 2H-pirrol, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila, pirrolila, 1,3-dioxolanila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, 2-imidazolinila (também referidocomo 4,5-diidro-1/-/-imidazolil), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila,pirazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tetrazoli-Ia1 2H-pirano, 4H-pirano, piridinila, 3,4-diidro-2H-piridinila, piperidinila, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, thiomorfolinila, piridazinila, pirimidinila,pirazinila, piperazinila, azepanila, indolizinila, indolila, isoindolila, 3H-indolila,indolinila, benzo[£>]furila, benzo[£»]tienila, 1 H-indazolila, benzimidazolila, benz-tiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, ftalzi-nila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteridinila, quinuclidinila, he-xaidro-1,4-diazepinila, 1,3-benzodioxolila (também conhecido como1,3-metilenodioxifenila), 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila (também conhecidocomo 1,4-etilenodioxifenila), benzo-diidro-furila, benzo-tetraidro-piranila,benzo-diidro-tienila, 5,6,7,8-tetraidro-4H-cicloepta(£>)tienila, 5,6,7-triidro-4H-cicloexa(fc>)tienila, 5,6-diidro-4H-ciclopenta(b)tienila, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptila, 1-aza-biciclo[2,2,2]octila, 8-aza-biciclo[3,2,1]octila,7-oxa-biciclo[2,2,1]heptila e semelhantes.
O termo "arila" significa um radical de sistema de anel de hidro-carboneto monocíclico ou policíclico π elétron conjugado, insaturado ou gru-po de ligação de 6, 9, 10 ou 14 átomos de carbono. Um radical arila é deri-vado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de anel de car-bono único. Um grupo de ligação de arileno é derivado pela remoção de doisátomos de hidrogênio cada qual de dois átomos de anel de carbono. Arilatipicamente inclui, porém não está limitado à, fenila, naftalenila, azulenila,antracenila e semelhantes.
O termo "amino" significa um radical da fórmula ou -NH2.
O termo "aminoalguila" significa um radical da fórmula-NH-alquila ou -N(alquil)2.
O termo "arilalcóxi" significa um radical da fórmula -O-alquil-arila.
O termo "arilóxi" significa um radical da fórmula -O-arila.
O termo "carbamoíla" significa um radical da fórmula ou -C(O)NH2.
O termo "carbamoilalquila" significa um radical da fórmula-C(0)NH-alquila ou -C(0)N(alquil)2.
O termo "carbonilalcóxi" significa um radical da fórmula-C(O)OaIquiIa.
O termo "carbóxi" significa um radical da fórmula -COOH ou - CO2H.
O termo "halo" ou "haloqênio" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "substituído" significa um ou mais átomos de hidrogêniosobre uma molécula núcleo que foi substituído com um ou mais radicais ougrupos de ligação, onde o grupo de ligação, por definição é também aindasubstituído. Tais substituições são limitadas àquelas que fornecem uma mo-lécula quimicamente estável.
O termo "dependentemente selecionado" significa que uma oumais variáveis de substituinte estão presentes em uma combinação especifi-cada (por exemplo, grupos de substituintes que comumente aparecem emuma lista tabular).
A nomenclatura de substituinte usada na descrição da presenteinvenção foi derivada usando normas de nomenclatura bem conhecidas poraqueles versados na técnica (por exemplo, IUPAC).
Formas Farmacêuticas
Os compostos da presente invenção podem estar presente naforma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para uso em medicamentoos,os "sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos desta invenção refe-rem-se às formas de sal acídicas/aniônicas não tóxicas ou bási-cas/catiônicas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostosdesta invenção incluem sais de adição ácidos que podem, por exemplo, serformados misturando-se uma solução do composto de acordo com a inven-ção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal comoácido clorídrico, ácido suífúrieo, ácido fumárieo, ácido maléieo, ácido sucíni-co, ácido acético, ácido benzóico, ácido nírico, ácido tartárico, ácido carbôni-co ou ácido fosfórico.Além disso, quando os compostos da presente invenção trans-portam uma porção acídica, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmosadequados podem incluir sais de metal de álcali, por exemplo, sais de sódioou potássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio oumagnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, por exem-plo, sais de amônio quaternário. Desse modo, sais farmaceuticamente acei-táveis representativos incluem os seguintes: acetato, benzenossulfonato,benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartarato, borato, brometo, cálcio, cansi-lato (ou canfossulfonato), carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato,edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato,iodeto, isotionato, lactato, malato, maleato,mandelato, mesilato, nitrato, olea-to, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, sucina-to, tartarato, tosilato..
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró-fármacos emetabólitos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos emetabólitos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmenteconvertíveis in vivo em um composto ativo.
Desse modo, nos métodos de tratamento da presente invenção,o termo "administrando" deve abranger os métodos para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença descrita aqui com um compostoespecificamente descrito ou um composto, ou pró-fármaco ou metabólito domesmo, que obviamente seria incluído noescopo da invenção, embora nãoespecificamente descrito para certos dos presentes compostos.
O termo "pró-fármaco" significa uma forma farmaceuticamenteaceitável de um derivado funcional de um composto da invenção (ou um saldo mesmo), em que o pró-fármaco pode ser: 1) um precursor relativamenteativo que converte-se in vivo em um componente de pró-fármaco ativo; 2)um precursor relativamente inativo que converte-se in vivo em um compo-nente de pró-fármaco ativo; ou 3) um componente relativamente menos ativodo composto que contribui para atividade biológica terapêutica após tornar-se disponível in vivo (isto é, como um metabólito). Procedimentos conven-cionais para a seleção e preparação de derivados de pró-fármacos adequa-dos são descritos em, por exemplo, "Design of Prodruas". ed. H. Bundgaard,Elsevier, 1985.
O termo "metabólito" significa uma forma farmaceuticamenteaceitável de um derivado metabólico de um composto da invenção (ou umsal do mesmo), onde o derivado é um componente relativamente menos ati-vo do composto que contribui para atividade biológica terapêutica após tor-nar-se disponível in vivo.
A presente invenção contempla compostos de vários isômeros emisturas dos mesmos. O termo "isômero" refere-se a compostos que têm amesma composição e peso molecular, porém diferem em propriedades físi-cas e/ou químicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos,porém diferem em estrutura. A diferença estrutural pode ser em constituição(isômeros geométricos) ou em uma capacidade de girar o plano de luz pola-rizada (estereoisômeros).
O termo "estereoisômero" refere-se a isômeros de constituiçãoidêntica que difere na disposição de seus átomos no espaço. Enantiômerose diastereômeros são estereoisômeros emque um átomo de carbono assi-metricamente substituído age como um centro quiral. O termo "quiral" refere-se a uma molécula que não se sobrepõe sobre sua imagem de espelho, im-plicando na ausência de um eixo e um plano ou centro de simetria. O termo"enantiômero" refere-se a um de um par de espécies moleculares que sãoimagens de espelho uma da outra e não se soprepõem. O termo "diastereô-mero" refere-se a estereoisômeros que não são relacionados como imagensde espelho. Os símbolos "R' e "S" representam a configuração de substituin-tes em torno de um átomo(s) de carbono quiral(is). Os símbolos "R*" e 11S"1denotam as configurações relativas de substituintes em torno de um áto-mo(s) de carbono quiral(is).
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a um com-posto de quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, emque o composto é desprovido de atividade ótica. O termo "atividade ótica"refere-se ao grau ao qual uma molécula quiral ou mistura não-racêmica demoléculas quirais gira o plano de luz polarizada.O termo "isômero geométrico" refere-se a isômeros que diferemna orientação de átomos substituintes em ligação a uma ligação dupla decarbono-carbono, a um anel de cicloalquila ou a um sistema bicíclico emponte. Átomos substituintes (diferentes de H) sobre cada lado de uma Iiga-ção dupla carbono-carbono podem estar em uma configuração E ou Z. Naconfiguração "E" (lados opostos) ou "cadeia", os substituintes estão em la-dos opostos em ligação à ligação dupla de carbono-carbono; na configura-ção "Z" (lados opostos) ou "bote", os substituintes são orientados sobre omesmo lado em ligação à ligação dupla de carbono-carbono. Átomos substi-tuintes (diferentes de H) ligados a um anel carbocíclico podem estar em umaconfiguração eis ou trans. Na configuração "eis", os substituintes estão sobreo mesmo lado em ligação ao plano do anel; na configuração "trans", ossubstituintes estão sobre lados opostos em ligação ao plano do anel. Com-postos tendo uma mistura de espécies "eis" e "trans" são designados"cis/trans". Átomos substituintes (diferentes de H) ligados a um sistema bicí-clico em ponte podem estar em uma configuração "endo" ou "exo". Na confi-guração "endo", os substituintes ligados a uma ponte (não uma cabeça deponte) indicam a maior das duas pontes restantes; na configuração "exo", ossubstituintes ligados a uma ponte indicam a menor das duas pontes restantes.
Deve ser entendido que os vários estereoisômeros substituintes,isômeros geométricos e misturas dos mesmos usados para preparar com-postos da presente invenção são ou comercialmente disponíveis, podem serpreparados sinteticamente de materiais de partida comercialmente disponí-veis ou podem ser preparados como misturas isoméricas e em seguida obti-dos como isômeros resolvidos usando técnicas bem conhecidas por aquelesversados na técnica.
Os descritores isoméricos "R," "S," "S*," "R*," "E," "Z," "eis,""trans," "exo" e "endo" são usados como descrito aqui para indicar configu-raçãG(ões) de átomo com relação a uma molécula núcleo e destinam-se aser usados como definido na literatura (IUPAC Recommendations for Fun-damental Estereochemistry (Section E), Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30).Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo isômeros individuais ou por síntese específica de isômero ou resolvidosde uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencional incluem for-mar a base livre de cada isômero de um par isomérico usando um sal otica-mente ativo (seguido por cristalização fracional e regeneração da base livre),formar um éster ou amida de cada dos isômeros de um par isomérico (se-guido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral) ou resolveruma mistura isomérica de um material de partida ou um produto final usandoTLC preparativa (cromatografia de camada fina) ou uma coluna de HPLCquiral.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter umaou mais formas cristalinas polimorfas ou amorfas e como tal destinam-se aser incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos compostos po-dem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos co-muns, e tais destinam-se também a ser abrangidos no escopo desta inven-ção.
Durante quaisquer dos processos para a preparação dos com-postos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável protegergrupos sensíveis ou reativos sobre qualquer das moléculas envolvidas. Istopode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais comoaqueles descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistrv. ed. J.F.W.McOmie1 Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, ProtectiveGroups in Organic Svnthesis. John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de prote-ção podem ser removidos em um estágio subseqüente conveniente usandométodos conhecidos na técnica.
Uso Terapêutico
Receptores canabinóides CB1 e CB2 pertencem à família dereceptor acoplado à proteína G (GCPR), uma superfamília de receptor comum padrão distintivo de domínios de sete transmembrana, que inibe canaisde cálcio tipo N e/ou adenilato ciclase para inibir eanais de cálcio tipo Q.
Receptores CB1 estão presentes no CNS, predominantementeexpressos em regiões do cérebro associadas com memória e movimentotais como o hipocampo (armazenagem de memória), cerebelo (coordenaçãode função motora, postura e equilíbrio), gânglios basais (controle de movi-mento), hipotálamo (regulação térmica, liberação neuroendócrina, apetite),cordão espinhal (nocicepção), córtex cerebral (êmese) e regiões de periferiatais como órgãos linfóides (mediados por célula e imunidade inata), célulasde músculo liso vascular (pressão sangüínea), trato gastrointestinal (antiin-flamatório inato no trato e no esôfago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, controleesofágico e motilidade gastrointestinal), células de músculo liso de pulmão(broncodilatação), corpo ciliar ocular (pressão intra-ocular).
Os receptores CB2 parecem ser primariamente expressos peri-fericamente em tecido linfóide (mediados por célula e imunidade inata), ter-minações nervosas periféricas (sistema nervoso periférico), células imunesde baço (modulação de sistema imune) e Retina (pressão intra-ocular). MR-NA de CB2 é encontrado no CNS em células de grânulo cerebelar (funçãomotora de coordenação).
Evidências farmacológica e fisiológica também sugerem que po-dem existir outros subtipos de receptor canabinóide que já foram clonados ecaracterizados.
Onde a ativação ou inibição de um receptor CB parece mediarvárias síndromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicação clíni-ca incluem, porém não estão limitadas a, controle de apetite, regulação demetabolismo, diabetes, redução de pressão intra-ocular associada com glau-coma, tratamento de distúrbios sociais e de humor, tratamento de distúrbiosrelacionados com ataque apoplético, tratamento de distúrbios de abuso desubstância, realce de aprendizado, cognição e memória, controle de contra-ção de órgão e espasmo muscular, tratamento de distúrbios respiratórios,tratamento de atividade Iocomotora ou distúrbios de movimento, tratamentode distúrbios imunes e de inflamação, regulação de crescimento celular, usoem controle da dor, uso como um agente neuroprotetor e semelhantes.
Desse modo, meduladores-de receptor canabinóide, ineluindo-oscompostos da fórmula (I) ou (Ia) da presente invenção, são úteis para tratar,melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por recep-tor canabinóide incluindo, porém não limitado a, controle de apetite, regula-ção de metabolismo, diabetes, pressão intra-ocular associada com glauco-ma, dor, distúrbios sociais e de humor, distúrbios relacionados com ataqueapoplético, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de aprendizado,cognição e/ou memória, distúrbios do intestino, distúrbios respiratórios, ativi-dade distúrbios locomotores, distúrbios de movimento, distúrbios imunes oudistúrbios de inflamação, controle de contração de órgão e espasmo muscu-lar, realce de aprendizado, cognição e/ou memória, regulação de crescimen-to celular, provimento de neuroproteção e semelhantes.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (I).
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fór-mula (Ia) ou pró-fármaco, metabólito, ou composição do mesmo.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compre-endendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) e um agenteterapêutico.
A presente invenção é direcionada a um método para tratar, me-lhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptorcanabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapia compre-endendo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ia) e um agen-te terapêutico.
Agentes terapêuticos contemplados para uso em um produto decombinação e/ou terapias da presente invenção incluem um anticonvulsivoou um agente contraceptivo. Os agentes anticonvulsivos incluem, e não es-tão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácidovalpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e semelhantes e misturas ousais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os agentes contraceptivosincluem, e não estão limitados a, tais como contraceptivos de progestina a-penas e contraceptivos que incluem tanto um componente de progestinaquanto um componente de estrogênio. A invenção também inclui uma com-posição farmacêutica em que o contraceptivo é um contraceptivo oral, e emque o contraceptivo opcionalmente inclui um componente de ácido fólico.
A invenção também inclui um método de contracepção em umindivíduo compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma composi-ção, em que a composição compreende um contraceptivo e um compostoagonista inverso ou antagonista de receptor de CB1 de fórmulas (I) ou (Ia),em que a composição reduz a ânsia de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indi-víduo na perda de peso.
A presente invenção inclui moduladores de receptor canabinóideúteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doençamediada por receptor CB. A utilidade de um composto da presente invençãoou composição do mesmo como um modulador de CB pode ser determinadade acordo com os métodos descritos aqui. O escopo de tal uso inclui tratar,melhorar ou prevenir uma pluralidade de síndromes, distúrbios ou doençasmediados por receptor CB.
A presente invenção é também direcionada a um método paratratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada porreceptor CB em um paciente em necessidade disto em que a síndrome, dis-túrbio ou doença está relacionado com apetite, metabolismo, diabetes, pres-são intra-ocular associada com glaucoma, distúrbios sociais e de humor,ataques apopléticos, abuso de substância, aprendizado, cognição ou memó-ria, contração de órgão ou espasmo muscular, distúrbios do Intestino7 distúr-bios respiratórios, distúrbios de atividade Iocomotora ou de movimento, dis-túrbios imunes e de inflamação, crescimento celular desregulado, controleda dor, neuroproteção e semelhantes.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB inclui um composto tendo uma constante de inibiçãomédia (IC50) para atividade de ligação de receptor CB entre cerca de 50 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cercade 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 100 nMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entre cercade 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1 nM; oucerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista de CB1 para atividade de ligação de agonista de CB1 entre cercade 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM acerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deantagonista de CB1 para atividade de ligação de antagonista de CB1 entrecerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nMa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cercade 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM;entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista inverso de CB1 para atividade de ligação de agonista inverso deCB1 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista de CB2 para atividade de ligação de agonista de CB2 entre cercade 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 800 nM acerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de 0,01 nM; entrecerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM a cerca de 0,1nM; ou cerca de 0,1 nM.
Um composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deantagonista de CB2 para Atividade de ligação de antagonista de CB2 de en-tre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cerca de0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜ acerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
Urn composto de fórmulas (I) ou (Ia) para uso como um modula-dor de receptor de CB da invenção inclui um composto tendo uma IC50 deagonista inverso de CB2 para atividade de ligação de asgonista inverso deCB2 entre cerca de 50 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 25 μΜ a cercade 0,01 nM; entre cerca de 15 μΜ a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 μΜa cerca de 0,01 nM; entre cerca de 1 DM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de800 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 200 nM a cerca de 0,01 nM; en-tre cerca de 100 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 80 nM a cerca de0,01 nM; entre cerca de 20 nM a cerca de 0,01 nM; entre cerca de 10 nM acerca de 0,1 nM; ou cerca de 0,1 nM.
O termo "receptor canabinóide" refere-se a qualquer um dos co-nhecidos ou até agora desconhecidos subtipos da classe de receptores ca-nabinóides que podem ser ligados por um composto modulador canabinóideda presente invenção; em particular, um receptor canabinóide selecionadodo grupo consistindo em um receptor CB1 e um receptor CB2. O termo "mo-dulador" também refere-se ao uso de um composto da invenção como umagonista, antagonista ou agonista inverso de receptor CB.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor CB emum paciente em necessidade disto compreendendo a etapa de administrarao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãoou composição do mesmo, em que o receptor canabinóide é um receptorCB1 e CB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inversodo receptor.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor CB emum paciente em necessidade disto compreendendo a etapa de administrarao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãoem um produto de combinação e/ou terapia com um agente terapêutico talcomo um anticonvulsivo ou agente contraceptivo ou composição do mesmo,em que o receptor canabinóide é um receptor CB1 e CB2; e, o composto éum agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor.
Deve-se entender que agentes contraceptivos adequados parauso em um produto de combinação e/ou terapia não estão limitados a con-traceptivos orais, porém também incluem outros contraceptivos comumentedisponíveis tais como aqueles que são administrados transdermicamente,por injeção ou por meio de implante.
Exceto quando também especificado, "produto de combinaçãoe/ou terapia" significa uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de fórmulas (I) ou (Ia) em combinação com um ou mais agentesterapêuticos. As dosagens do composto de fórmula (I) ou (Ia) e o um oumais agentes terapêuticos são ajustados quando combinados para obteruma quantidade eficaz.
O termo "indivíduo" como aqui usado, refere-se a um paciente,que pode ser um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmenteum ser humano, que foi objeto de tratamento, observação ou experiência eestá em risco de (ou suscetível a) desenvolver uma síndrome, distúrbio oudoença mediada por receptor CB.
O termo "administrando" deve ser interpretado de acordo com osmétodos da presente invenção. Tais métodos incluem administrar terapeuti-camente ou profilaticamente uma quantidade eficaz de uma composição oumedicamento da presente invenção em diferentes tempos durante o cursode uma terapia ou concomitantemente como um produto em uma forma decombinação.
A administração profilática pode ocorrer antes da manifestaçãode sintomas característicos de uma síndrome, distúrbio ou doença mediadapor receptor CB tal que a síndrome, distúrbio ou doença seja tratada, melho-rada, prevenida ou de outro modo retardada em sua progressão. Os méto-dos da presente invenção devem também ser entendidos como abrangendotodos os regimes de tratamento terapêuticos ou profiláticos usados por a-queles versados na técnica.
O termo "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade decomposto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica oumédica em um sistema de tecido, animal ou ser humano, que está sendoprocurada por um pesquisador, veterinário, médico, ou outro clínico, que in-clui alívio dos sintomas da síndrome, distúrbio ou doença que está sendotratada. A quantidade eficaz de um composto da invenção é de cerca de0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
Onde a presente invenção é direcionada à administração deuma combinação de um composto de fórmula (I) e um anticonvulsivo ou a-gente contraceptivo, o termo "quantidade eficaz" significa aquela quantidadeda combinação de agentes tomados juntos a fim de que o efeito combinadoelicie a resposta biológica ou médica desejada.
Como aqueles versados na técnica apreciariam, a quantidadeeficaz dos componentes que compreendem o produto de combinação podeser independentemente otimizada e combinada para obter um resultado si-nérgico pelo qual a patologia é reduzida mais do que seria se os componen-tes do produto de combinação fossem usados sozinhos.
Por exemplo, a quantidade eficaz de um produto de combinaçãoe/ou terapia compreendendo administração de um composto de fórmula (I) etopiramato seria a quantidade do composto de fórmula (I) e a quantidade detopiramato que quando tomadas junto ou seqüencialmente têm um efeitoque é eficaz. Além disso, será reconhecido por alguém versado na técnicaque no caso de produto de combinação e/ou terapia com uma quantidadeeficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto de fórmula (I)e/ou a quantidade do anticonvulsivo (por exemplo, topiramato) individual-mente pode ou não ser eficaz.
Onde a presente invenção é direcionada à administração de umproduto de combinação e/ou terapia, o presente composto e o anticonvulsivoou agente contraceptivo podem ser co-administrados por quaisquer métodosadequados, simultaneamente, seqüencialmente ou em uma única composi-ção farmacêutica. Quando o(s) presente(s) composto(s) e o anticonvulsivoou componentes de agente contraceptivo são administrados separadamente,o número de dosagens de cada compostó(s) administrados por dia, podenão ser necessariamente o mesmo, por exemplo, onde um composto podeter uma duração maior de astividade, ele será portanto, administrado menosfreqüentemente,
O(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivo(s) ou agen-te(s) contraceptivo(s) podem ser administrados por meio das mesmas oudiferentes rotinas de administração. O(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s)anticonvulsivo(s) ou agente(s) contraceptivo(s) podem ser administrados pormeio das mesmas ou diferentes rotinas de administração.
Exemplos adequados de métodos de administração são oral-mente, intravenosa (iv), intramuscular (im),e subcutânea (sc). Os compostospodem também ser administrados diretamente ao sistema nervoso incluindo,porém não limitado às rotinas de administração intrqacerebral, intraventricu-lar, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intra-espinhal e/ou peri-espinhal por liberação por meio de agulhas intracranianas ou intravertebrale/ou catéteres com ou sem dispositivos de bomba.
O(s) composto(s) de fórmula (I) e o(s) anticonvulsivo(s) ou agen-te(s) contraceptivo(s) podem ser administrados de acordo com os regimessimultâneos ou alternados, no mesmo ou diferentes tempos durante o cursoda terapia, concomitantemente, em formas dividida ou única.
As dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmentedeterminadas por aqueles versados na técnica, e variarão com o compostoparticular usado, o modo de asdministração, a intensidade da preparação eo avanço da condição de doença. Além disso, fastores associados com opaciente particular que está sendo tratado, incluindo sexo do paciente, ida-de, peso, dieta, tempo de administração e doenças concomitantes, resulta-rão na necessidade de ajustar as dosagens.
O termo "Síndrome, distúrbio, ou doença mediada pelo receptorCB" refere-se à síndromes, distúrbios ou doenças associada com uma res-posta biológica mediada por um Receptor CB tal que exista desconforto ouexpectativa de vida diminuída ao organismo.
As mediadas por receptor CB podem ocorrer tanto em animaisquanto humanos e incluem síndromes, distúrbios ou doenças relacionadascom apetite, metabolismo, diabetes, obesidade, pressão intra-ocular associ-ada com glaucoma, social, humor, ataque apoplético, abuso de substância,aprendizado, cognição, memória, contração de órgão, espasmo muscular,intestino, respiratório, atividade locomotora, movimento, imune, inflamação,crescimento celular, dor ou neurodegeneração.Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in-cluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apeti-te desregulado e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com obesidadeincluem obesidade como um resultado de genéticas, dieta, volume de inges-tão de alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou do-ença hipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa de adipo-se anormal, distribuição de compartimento de adipose anormal e semelhan-tes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com metabolis-mo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada,diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hiperco-lesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatome-galia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação,aterosclerose e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com diabetesincluem desregulação de glicose, resistência à insulina, intolerânsia à glico-se, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade e semelhantes.
Diabetes melito tipo Il (diabetes melito não insulino-dependente)é um distúrbio metabólico (isto é, uma síndrome, distúrbio ou doença rela-cionado com metabolismo) em que a desregulação de glicose e resistência àinsulina resulta em complicações médicas a longo prazo, crônicas tanto paraadolescentes e adultos que afeta os olhos, rins, nervos e vasos sangüíneose pode induzir à cegueira, doença renal de estágio terminal, infarto do mio-cárdio ou amputação de membro e semelhantes. A desregulação de glicoseinclui a incapacidade de fabricar insulina suficiente (secreção de insulina a-normal) e a incapacidade de eficazmente usar a insulina (resistência à açãoda insulina em órgãos e tecidos alvo). Indivíduos sofrendo de diabetes melitotipo Il têm uma deficiência à insulina relativa. Isto é, em tais indivíduos, osníveis de insulina de plasma são normais a elevados em termos absolutos,embora eles sejam menores do que predito para o nível de glicose de plas-ma que está presente.Diabetes melito tipo Il é caracterizada pelos seguintes sinais ousintomas clínicos: concentração de glicose de plasma persistentemente ele-vada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e / ou polifagia; complicações mi-crovasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; ecomplicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Es-tas complicações micro- e macro-vasculares podem induzir à cegueira, do-ença renal de estágio terminal, amputação de membro e infarto do miocárdio.
Síndrome de resistência à insulina (IRS) (também referida comoSíndrome X, Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X) é um distúrbioque apresenta fatores de risco para o desenvolvimento de Diabetes tipo Il ecardiovascular doença incluindo intolerânsia à glicose, hiperinsulinemia, re-sistência à insulina, dislipidemia (por exemplo, triglicerídeos elevados, baixocolesterol HDL e semelhantes), hipertensão e obesidade.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com social ouhumor incluem depressão, ansiedade, psicose, distúrbios afetivos sociais oudistúrbios cognitivos e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com abuso desubstância incluem abuso de fármaco, abstinência de fármaco, abuso deálcool, abstinência de álcool, abstinência de nicotina, abuso de cocaína, abs-tinência de cocaína, abuso de heroína, abstinência de heroína e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com aprendiza-do, cognição ou memória incluem perda ou enfraquecimento de memóriacomo um resultado de idade, doença, efeitos colaterais de medicações (e-ventos adversos) e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças de espasmo muscular incluemesclerose múltipla, paralisia cerebral e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças de atividade Iocomotora emovimento incluem acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, escle-rose múltipla, epilepsia e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com o intestinoincluem distúrbios associados com dismotilidade do intestino (ou acompa-nhadas por dor, diarréia ou constipação ou sem), síndrome do intestino irri-tável (e outras formas de dismotilidade de intestino e semelhantes), doençasdo intestino inflamatórias (tais como colite ulcerativa, Doença de Crohn esemelhantes) e doença celíaca.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com respiratórioincluem distúrbio obstrutivo pulmonar crônico, enfisema, asma, bronquite esemelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com imunidadeou inflamação incluem alergia, artrite reumatóide, dermatite, doença auto-imune, imunodeficiência, dor neuropática crônica e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com crescimentocelular incluem proliferação celular mamífera desregulada, proliferação decélula de câncer de mama, proliferação de célula de câncer de próstata e ossemelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com dor incluemdor mediada por trilha central e periférica, dor de osso e articulação, dor as-sociada com hemicrânia cefaléia, dor de câncer, cólicas menstruais, dor departo e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com neurodege-neração incluem Doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, isque-mia ou dano bioquímico secundário, dano de cabeça ou cérebro colateral atraumático, inflamação cerebral, dano ocular ou acidente vascular cerebral esemelhantes.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deagonista canabinóide da presente invenção ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto deagonista canabinóide da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinóide da presente invenção oucomposição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinóide da presente invenção em umproduto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composiçãodo mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de canabinóide da presente invenção em umproduto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos oucomposição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode antagonista de canabinóide da presente invenção ou composição domesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar., melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode antagonista de canabinóide da presente invenção em um produto decombinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor canabinóide em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente ouprofilaticamente eficaz de um composto de antagonista de canabinóide dapresente invenção em um produto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB1 da presente invenção em um produto de combinação e/ou te-rapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combina-ção e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoagonista inverso de CB1 da presente invenção em um produto de combina-ção e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada com obesidade ou relacionada com metabolismo mediada por ago-nista inverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade distocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou compo-sição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada com obesidade ou relacionada com metabolismo mediada por ago-nista inverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade distocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um pro-duto de combinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição domesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, rela-cionada com obesidade ou relacionada com metabolismo mediada por ago-nista inverso de receptor de CB1 em um paciente em necessidade distocompreendendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficazde um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção em um pro-duto de combinação e/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou compo-sição do mesmo.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com apetite in-cluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, apeti-te desregulado e semelhantes.Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com obesidadeincluem obesidade como um resultado de genéticas, dieta, volume de inges-tão de alimento, síndrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou do-ença hipotálmica, idade, atividade reduzida, distribuição de massa de adipo-se anormal, distribuição de compartimento de adipose anormal e semelhantes.
Síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com metabolis-mo incluem síndrome metabólica, dislipidemia, pressão sangüínea elevada,diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hiperco-lesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatome-galia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação,aterosclerose e semelhantes.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB1 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de recep-tor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapade administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de ago-nista de CB2 da presente invenção em um produto de combinação e/ou te-rapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui incluem método para tratar, melhorarou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inver-so de receptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreen-dendo a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de umcomposto de agonista inverso de CB2 da presente invenção ou composiçãodo mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inversode receptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendoa etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostode agonista inverso de CB2 da presente invenção em um produto de combi-nação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista dereceptor de CB2 em um paciente em necessidade disto compreendendo aetapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um compostoantagonista de CB2 da presente invenção em um produto de combinaçãoe/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndromè, distúrbio ou doença relacionado com metabolismo,uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com apetite, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada com diabetes, uma síndrome, distúrbio oudoença relacionada com obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doençarelacionada com aprendizado, cognição ou memória em um paciente emnecessidade disto compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo umaquantidade eficaz de um composto da presente invenção ou composição domesmo.
A presente invenção inclui um método para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com metabolismo,uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado com apetite, uma síndrome,distúrbio ou doença relacionada com diabetes, uma síndrome, distúrbio oudoença relacionada com obesidade ou uma síndrome, distúrbio ou doençarelacionada com aprendizado, cognição ou memória em um paciente emnecessidade disto compreendendo a etapa de administrar ao indivíduo umaquantidade eficaz de um composto da presente invenção em um produto decombinação e/ou terapia com um anticonvulsivo ou composição do mesmo.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento compreendendo uma mistura de um composto da presenteinvenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção inclui uma composição farmacêutica oumedicamento compreendendo uma mistura de dois ou mais compostos dapresente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti-ca ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fórmu-la (I), um anticonvulsivo e um veículo farmaceuticamente aceitável opcional.
Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis paratratar um indivíduo sofrendo de uma síndrome, distúrbio ou doença relacio-nado com metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionado comapetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada som diabetes, umasíndrome, distúrbio ou doença relacionada com obesidade, ou uma síndro-me, distúrbio ou doença relacionada com aprendizado, cognição ou memó-ria.
Anticonvulsivos úteis nos métodos e composições da presenteinvenção em combinação com um composto de fórmula (I) ou (Ia) incluem,porém não estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbama-zepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e semelhantes emisturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-B-D-fructopiranose, é atualmente comercializado para o tratamento de ataquesapopléticos em pacientes com epilepsia simples e parcial complexa e ata-ques apopléticos em pacientes com ataques apopléticos generalizados pri-mários ou secundários nos Estados Unidos, Europa e muitos outros merca-dos em todo o mundo. Topiramato é atualmente disponibilizado para admi-nistração oral em comprimidos redondos contendo 25 mg, 100 mg ou 200mg de agente ativo, e como cápsulas borrifáveis de 15 mg e 25 mg paraadministração oral como cápsulas inteiras ou abertas e vaporizáveis sobrealimento macio. A Patente dos Estados Unidos n9 4.513.006, incorporadaaqui por referência, descreve topiramato e análogos de topiramato, sua fa-bricação e uso para tratar epilepsia. Adicionalmente, topiramato pode sertambém preparado pelo processo descrito nas Patentes dos Estados Unidosn— 5.242.942 e 5.384.327, que são incorporadas aqui por referência. O ter-mo "análogos de topiramato". como aqui usado, refere-se ao sulfamato deCompostos de Fórmula(l), que são descritos na Patente dos Estados UnidosnQ 4.513.006 (veja, por exemplo, coluna 1, linhas 36-65 da U.S. 4.513.006).
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), topiramato (ou um análogo de topi-ramato) pode ser administrado na faixa de cerca de 10 a cerca de 1000 mgdiariamente, preferivelmente na faixa de cerca de 10 a cerca de 650 mg dia-riamente, mais preferivelmente na faixa de cerca de 15 a cerca de 325 mguma vez ou duas vezes ao dia.
Carbamazepina, 5W=dibenz[ b,f ]azepina-5-carboxamida, é umanticonvulsivo e analgésico específico para neuralgia trigeminal, disponívelpara administração oral como comprimidos mastigáveis de 100 mg, compri-midos de 200 mg, comprimidos de XR (liberação prolongada) de 100, 200, e400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 mL (colher de chá); a Patentedos Estados Unidos n9 2.948.718, aqui incorporada por referência em suatotalidade, descreve carbamazepina e seus métodos de uso.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), carbamazepina pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 200 a cerca de 1200 mg/dia; preferivelmente, cer-ca de 400 mg/dia.
Ácido valpróico, ácido 2-propilpentanóico ou ácido dipropilacéti-co, é um agente antiepiléptico comercialmente disponível como cápsulaselásticas macias contendo 250 mg de ácido valpróico, e como xarope con-tendo o equivalente de 250 mg de ácido valpróico por 5 mL como o sal desódio. Ácido valpróico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis são descri-tos na Patente dos Estados Unidos nQ 4.699.927, que é incorporada aqui porreferência em sua totalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), ácido valpróico pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 250 a cerca de 2500 mg/dia; preferivelmente, cer-ca de 1000 mg/dia.
Lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenila)-1,2,4-triazina, é umfármaco antiepilético comercialmente disponível para administração oral co-mo comprimidos contendo 25 mg, 100 mg, 150 mg, e 200 mg de lamotrigina,e como comprimidos dispersíveis mastigáveis que contêm 2 mg, 5 mg, ou 25mg de lamotrigina. Lamotrigina e seus usos são descritos na Patente dosEstados Unidos ns 4.486.354, incorporada aqui por referência em sua totali-dade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), lamotrigina pode ser administradona faixa de cerca de 50 a cerca de 600 mg/dia em uma a duas doses; prefe-riveímente, cerca de 2-00 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cercade 200 mg/dia.
Gabapentina, ácido 1-(aminometil)cicloexanoacético, é comerci-almente disponível para o tratamento adjuntivo de epilepsia e para neuralgiapós-herpética em adultos como cápsulas que contêm 100 mg, 300 mg, e 400mg de gabapentina, comprimidos revestidos por película que contêm 600 mge 800 mg de gabapentina, e uma solução oral contendo 250 mg/5 ml_ degabapentina. Gabapentina e seus métodos de uso são descritos na Patentedos Estados Unidos n9 4.024.175 e 4.087.544, aqui incorporada por referên-cia em sua totalidade.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), gabapentina pode ser administradona faixa de cerca de 300 a cerca de 3600 mg/dia em duas a três doses divi-didas; preferivelmente, cerca de 300 a cerca de 1800 mg/dia; mais preferi-velmente, cerca de 900 mg/dia.
Sódio de fenitoína, sal de sódio de 5,5-difenilhidantoína, é umanticonvulsivo, que é comercialmente disponível para administração oralcomo cápsulas contendo 100 mg, 200 mg ou 300 mg de sódio de fenitoína.
Para uso nos métodos da presente invenção em combinaçãocom um composto da fórmula (I) ou (Ia), sódio de fenitoína pode ser adminis-trado na faixa de cerca de 100 a cerca de 500 mg/dia; preferivelmente, cercade 300 a cerca de 400 mg/dia; mais preferivelmente, cerca de 300 mg/dia.
A presente invenção também inclui uma composição farmacêuti-ca ou medicamento compreendendo uma mistura de um composto de fórmu-la (I) ou (Ia), um ou mais contraceptivos e um veículo farmaceuticamenteaceitável opcional.
Contraceptivos adequados para uso em um produto de combi-nação e/ou terapia incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, e ORTHO EVRA®, todos disponibili-zados por Ortho-McNeiI Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Deve-se entendertambém que contraceptivos adequados para uso na invenção abrangem a-queles contraceptivos que incluem um componente de ácido fólico.
Θ fumo e/ou obesidade foram identificados GomG fatores de riscoem mulheres tomando contraceptivos orais. Antagonistas e agonistas inver-sos de receptor de CB1 foram descobertos serem agentes terapêuticos úteispara reduzir a ânsia de fumar e para ajudar pacientes com distúrbios de ali-mentação a perder peso.
Conseqüentemente, a invenção também inclui um método dereduzir os fatores de risco associados com o fumo e/ou obesidade para mu-lheres tomando contraceptivos co-administrando com um contraceptivo pelomenos um de um composto de antagonista de receptor de CB1 e/ou agonis-ta inverso de receptor de CB1 de fórmula (I) ou (Ia).
O uso de tais compostos ou uma composição farmacêutica oumedicamento dos mesmos é para reduzir o desejo de fumar e/ou para ajudarem perda de peso para pacientes tomando contraceptivos.
Composições Farmacêuticas
O termo "composição" refere-se a um produto compreendendoos ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem comoqualuer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinaçõesdos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A invençãotambém compreende misturar um ou mais dos compostos da invenção e umveículo farmaceuticamente aceitável; e, inclui aquelas composições que re-sultam de um tal processo. Processos contemplados incluem técnicas far-macêuticas tanto tradicionais quanto modernas.
As composições farmacêuticas da invenção podem, alternativa-mente ou ainda a um composto de fórmula (I) ou (Ia), compreender um salfarmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (Ia) ou umpró-fármaco ou metabólito farmaceuticamente ativo de um tal composto ousal em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
O termo "medicamento" refere-se a um produto para uso em tra-tamento, melhora ou prevenção de uma síndrome, distúrbio ou doença me-diada por receptor canabinóide.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" significa entidades mole-culares e composições que são de pureza e qualidade suficientes para usona formulação de uma composição da invenção e que, quando apropriada-mente administrado a um animal ou um ser humano, não produz uma reaçãoadversa, alérgica, ou outra desagradável.Visto que tanto usos clínicos quanto veterinários são igualmenteincluídos no escopo da presente invenção, uma formulação farmaceutica-mente aceitável incluiria uma composição ou medicamento formulation parauso clínico ou veterinário.
A presente invenção inclui um processo para preparar a compo-sição ou medicamento compreendendo misturar qualquer dos presentescompostos e um veículo farmaceuticamente aceitável e inclui aquelas com-posições ou medicamentos resultando de um tal processo. Os processoscontemplados incluem técnicas farmacêuticas tanto convencionais quantonão convencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou medica-mento compreendendo uma mistura de pelo menos dois dos presentescompostos em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
A composição ou medicamento pode ser administrado em umaampla variedade de formas unitárias de dosagem dependendo do método deadministração; onde tais métodos incluem (sem limitação) oral, sublingual,nasal (inalada ou insuflada), transdérmica, retal, vaginal, tópica (com ou semoclusão), intravenosa (bolo ou infusão) ou para injeção (intraperitonealmen-te, subcutaneamente, intramuscularmente, intratumoralmente ou parente-ralmente) usando uma forma de dosagem adequada bem conhecida por a-queles versados na área de administração farmacêutica. Conseqüentemen-te, o termo "unidade de dosagem" ou "forma de dosagem" é alternativamen-te usado para referir-se a (sem limitação) um comprimido, pílula, cápsula,solução, xarope, elixir, emulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou so-lução estéril, emulsão ou suspensão (para injeção de uma ampola ou usan-do um dispositivo tal como um auto-injetor ou para uso como um aerossol,spray ou gota). Além disso, a composição pode ser fornecida em uma formaadequada para administração semanal ou mensal (por exemplo, como umsal insolúvel do composto ativo (tal como o sal de decanoato) adaptado parafornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular).
Na preparação de uma forma de dosagem, o ingrediente ativoprincipal (tal como um composto da presente invenção ou um sal farmaceu-ticamente aceitável, racemato, enantiômero, ou diastereômero do mesmo) éopcionalmente misturado com um ou mais veículos farmacêuticos (tal comoum amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante,aglutinante, agente de desintegração e semelhantes), um ou mais excipien-tes farmacêuiticos inertes (tal como água, glicóis, óleos, àlcoois, agentesaromatizantes, preservativos, agentes colorantes, xarope e semelhantes),um ou mais ingredientes de tabletagem convencionais (tal como amido demilho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de mag-nésio, fosfato de dicálcio, qualquer de uma variedade de gomas e semelhan-tes) e um diluente (tal como água e semelhantes) para formar uma composi-ção homogênea (pelo qual o ingrediente ativo é disperso ou suspenso uni-formemente em toda a mistura) que pode ser facilmente subdividida em uni-dades de dosagem contendo quantidades iguais de um composto da presen-te invenção.
Aglutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcaresnaturais (tais como glicose, beta-lactose e semelhantes), adoçantes de milhoe gomas naturais e sintéticas (tais como acácia, tragacanto, oleato de sódio,estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato desódio, cloreto de sódio e semelhantes). Agentes de desintegração incluem,sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantam e seme-lhantes.
Por causa da facilidade de administração, comprimidos e cápsu-las representam uma unidade oral vantajosa de forma de dosagem, ondeveículos farmacêuticos sólidos são empregados. Se desejado, os comprimi-dos podem ser revestidos de açúcar ou película ou revestidos por entéricopor técnicas padrão. Comprimidos podem também ser revestidos ou de ou-tro modo compostos para fornecer um efeito terapêutico prolongado. Porexemplo, a forma de dosagem pode compreender uma dosagem interna eum componente de dosagem externa, pelo qual o componente externo é naforma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentespodem também ser separados por- uma Gamada, que resiste à desintegraçãono estômago (tal como uma camada de entérico) e permite o componenteinterno passar intactoo para dentro do duodeno ou uma camada que retardaou prolonga a liberação. Uma variedade de camada de entérico e não-entérico ou materiais de revestimento pode ser usada (tal como ácidos poli-méricos, gomas-lacas, álcool cetílico, acetato de celulose e semelhantes) oucombinações dos mesmos.
As formas líquidas em que um composto da presente invençãopode ser incorporado para administração oral incluem (sem limitação), solu-ções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosasou oleosas (usando um agente de dispersão ou suspensão de goma sintéti-ca ou natural adequado tal como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, car-boximetilcelulose sódica, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, gelatina e seme-lhantes), emulsões aromatizadas (usando um óleo comestível adequado talcomo óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, óleo deamendoim e semelhantes), elixires e outras formas líquidas similares comuma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Como é também conhecido na técnica, os compostos podemalternativamente ser administrados parenteralmente por meio de injeção.
Para administração parenteral, soluções estéreis ou suspensões injetáveispodem ser veículos parenterais onde veículos líquidos apropriados, agentesde suspensão e semelhantes são empregados. Soluções estéreis são umveículo parenteral preferido. Preparações isotônicas que geralmente contêmpreservativos adequados são empregados quando a administração intrave-nosa é desejada. Uma formulação parenteral pode consistir no ingredienteativo dissolvido em ou misturado com um veículo líquido inerte apropriado.
Veículos líquidos aceitáveis compreendem solventes aquosos e semelhan-tes e outros ingredientes opcionais para ajudar na solubilidade ou conserva-ção. Tais solventes aquosos incluem água estéril, Solução de Ringer ou umasolução salina aquosa isotônica. Alternativamente, um óleo não-volátil estérilpode ser empregado como um agente solvente. Outros ingredientes opcio-nais incluem óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleo de sementede algodão, óleo de sésamo-e semelhantes), solventes orgânicos (tal comosolcetal, glicerol, formila e semelhantes), preservativos, isotonizantes, solubi-lizantes, estabilizantes, agentes suavizantes da dor e semelhantes. Umaformulação parenteral é preparada dissolvendo-se ou suspendendo-se oingrediente ativo no veículo líquido pelo qual a unidade final de dosagemcontém de 0,005 a 10% em peso do ingrediente ativo.
Compostos da presente invenção podem ser administrados in-tranasalmente usando um veículo intranasal adequado. Compostos da pre-sente invenção podem ser administrados topicamente usando um veículotransdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico. Administraçãopor meio de um sistema de liberação transdérmica requer um regime de do-sagem contínua em vez de intermitente.
Compostos da presente invenção podem tamtém ser adminis-trados por meio de uma composição de rápida dissolução ou uma liberaçãolenta, em que a composição inclui um veículo de rápida dissolução biode-gradável ou liberação lenta (tal como um veículo de polímero e semelhantes)e um composto da invenção. Veículos de rápida dissolução ou liberação Ien-ta são bem conhecidos na técnica e são usados para formar complexos quecapturam nele um composto(s) ativo e ou rapidamente ou lentamente degra-dam/dissolvem em um ambiente adequado (por exemplo, aquoso, acídico,básico, etc).Tais partículas são úteis por que elas degradam-se/dissolvem-seem fluidos corporais e liberam o(s) composto(s) ativos neles. O tamanho departícula de um composto da presente invenção, veículo ou qualquer excipi-ente usado em uma tal composição pode ser idealmente ajustado usandotécnicas conhecidas por aqueles versados na técnica.
A presente invenção inclui uma composição de um presentecomposto ou pró-fármaco do mesmo presente em uma quantidade profilati-camente ou terapeuticamente eficaz necessária para alívio sintomático paraum indivíduo em necessidade disto.
Uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficaz deum presente composto ou pró-fármaco do mesmo pode variar de cerca de0,001 mg a cerca de 1 g e pode ser constituída em qualquer forma adequa-da para o método de administração e regime selecionado para o indivíduo.
Dependendo do indivíduo e doença a ser tratada, a quantidadeprofilaticamente ou terapeuticamente eficaz para a pessoa de peso corporalmédio de cerca de 70 kg por dia pode variar de cerca de 0,001 mg/kg a cer-ca de 300 mg/kg; de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg; de cerca de0,05 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; ou, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 50mg/kg.
Uma quantidade profilaticamente ou terapeuticamente eficazideal e método e regime de administração podem ser facilmente determina-dos por aqueles versados na técnica, e variarão dependendo de fatores as-sociados com o paciente particular que está sendo tratado (idade, peso, die-ta e tempo de administração), a severidade da condição que está sendo tra-tada, o composto e unidade de dosagem sendo empregados, o modo deadministração e a intensidade da preparação.
A(s) unidade(s) de dosagem podem ser administradas para ob-ter a quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz em um regimede de cerca de uma vez ao dia a cerca de 5 vezes ao dia. A unidade de do-sasgem preferida para administração oral é um comprimido contendo 0,01,0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500mg do ingrediente ativo.
Compostos representativos para uso nos métodos terapêuticos eComposições Farmacêuticas descritas aqui incluem aqueles compostos se-lecionado de :
1 (4-hidróxi-piperidin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico,
2 (4-metóxi-piperidin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico,
3 (2-oxo-piperidin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico,
4 (7E)-1 -{[1 -(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-3-carbonil]-amino}-1 -metil-piperidínio, ou
5 (3,4-diidro-2H-piridin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico.
Métodos Sintéticos
Compostos representativos da presente invenção podem sersintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo esão ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos queseguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos a títulode ilustração; A invenção não deve ser construída como sendo limitada pe-las reações químicas e condições expressas. Os métodos para a preparaçãodos vários materiais de partida usados nos esquemas e exemplos incluem-se bem na experiência de pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativafoi feita para otimizar as produções obtidas em qualquer das reações exem-plo. Alguém versado na técnica saberia como aumentar tais produções pormeio de variações de rotina em tempos de reação, temperaturas, solventese/ou reagentes.
Os termos usados na descrição da invenção são comumenteusados e conhecidos por aqueles versados na técnica. Quando usadas aqui,as seguintes abreviações e fórmulas têm os significados indicados:
<table>table see original document page 49</column></row><table>
Esquema A
<formula>formula see original document page 49</formula>
Um Composto A1 (em um solvente tal como THF e semelhan-tes) é reagido com uma solução de Composto A2 (em um solvente tal comoTHF e semelhantes, em que Q-XyF4 representa um grupo de reação ade-quado e onde certas porções de Q-XyR4 são incorporadas em X4R4 como umproduto da reação) sob condições básicas para fornecer o Composto A3 a-pós preparação.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Uma solução de Composto A3 (em um solvente tal como EtaO1THF e semelhantes ou uma mistura do mesmo) é adicionada em gotas auma solução de reagente (tal como LHMDS e semelhantes em um solventetal como Et2O ou THF e semelhantes ou uma mistura do mesmo) a -78°Csob uma atmosfera inerte e agitada a cerca de -78°C durante cerca de 40minutos. Uma solução de Composto A4 (em um solvente tal como Et2O esemelhantes) é adicionada em gotas e a mistura é agitada a cerca de -78°Cdurante cerca de 1 hora, em seguida deixada aquecer para a temperaturaambiente durante um período de cerca de 2 horas para produzir o CompostoA5 como um produto bruto usado sem outra purificação na etapa seguinte.
<formula>formula see original document page 50</formula>
Um reagente (tal como K2CO3 e semelhantes) e um compostode mono ou dicloridrato de hidrazina substituída A6 são adicionados a umasolução de Composto A5 (em um solvente tal como um ou mais de MeOH,EtOH1 CH2CI2 e semelhantes) em uma temperatura de cerca de O0C sobuma atmosfera inerte. A mistura foi agitada durante a. noite, ao mesmo tem-po que aquecendo para a temperatura ambiente, para fornecer o CompostoA7 após preparação.A porção de substituinte XaRa no Composto A7 representa apossibilidade de que, após separação de isômero, o grupo de amina substi-tuída pode ser encontrado ou na posição N1 como X1R1 ou na posição N2como X2R2· Composto A8 representa uma mistura de isômeros, onde umamistura de isômeros X1R1 e X2R2 está presente.
O composto de cloridrato ou dicloridrato de hidrazina A7 podeser convertido para a base livre por métodos conhecidos por aqueles versa-dos na técnica. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é prepara-da ou in situ (como mostrado para os propósitos ilustrativos neste Esquema)ou separadamente (em seguida adicionada à mistura de reação) por reaçãocom K2CO3.
Como ilustrado neste Esquema, Composto A7 pode também serainda substituído com uma variedade de substituintes XaRa (como previa-mente definido aqui). Em muitos casos, o Composto de hidrazina substituídaA7 é comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponível,um Composto particularmente substituído A7 pode ser preparado por méto-dos conhecidos por aqueles versados na técnica.
Mais especificamente, uma porção de substituinte XaRa haloge-nada é reagida com uma solução de hidrato de hidrazina ao refluxo e usadasem outra purificação no lugar do Composto A7.
<formula>formula see original document page 51</formula>
A mistura isomérica de composto A7 é separada por meio decromatografia flash (eluída com uma mistura solvente adequada tal como decerca de 20% a cerca de 30% EtOAc e semelhantes em hexano e seme-lhantes) para fornecer um Composto de isômero maior purificado A8 e umComposto de isômero menor A9.
O Composto de isômero maior A8 é substituído na posição NTcom X1R1 (X2R2 está necessariamente ausente). O Composto de isômeromenor A9 é substituído na posição N2 com X2R2 (onde X1R1 está ausente).<formula>formula see original document page 52</formula>
O Composto de isômero maior separado A8 é tratado com umasolução reagente (tal como uma mistura of NaOH ou LiOH em um solventetal como água, MeOH, THF e semelhantes ou uma mistura do mesmo) eagitado durante a noite para fornecer o Composto AIO após preparação.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução reagente (tal como SOCI2 e semelhantes em umsolvente tal como CH2CI2 e semelhantes) é adicionada ao Composto A10 emtemperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura dereação é agitada em temperatura de refluxo durante cerca de 15 minutospara fornecer o Composto A11 após preparação.
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma solução de Composto A11 (opcionalmente misturado comTEA e semelhantes) é adicionado a uma solução de a substituído aminaComposto A12 (em um solvente tal como CH2CI2 e semelhantes) em tempe-ratura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio inerte. A mistura é agitadaem temperatura ambiente durante um período de tempo para fornecer o
Composto A13 após preparação.
Em geral, o Composto A12 is a comercialmente disponível subs-tituído amina. Quando não comercialmente disponível, um composto particu-larmente substituído A12 pode ser preparado por métodos conhecidos poraqueles versados na técnica receptiva à reação com um adequadamentepreparado Composto A11.
Exemplo 1(4-hidróxi-piperidin-1-il)-amida de ácido (6£)-1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico. (Composto 1)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma solução de KOH em água foi adicionada a 4-fluoro-benzaldeído Composto 1b e cicloexanenhuma Composto 1a. A mistura foiaquecida para 65°C e agitada durante 24 horas a 65°C. A mistura de reaçãofoi deixada resfriar para a temperatura ambiente, acidificada para pH 3 u-sando 1N de HCI e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO4, em seguida filtrada e concentrada. O resí-duo resultante foi purificado em uma coluna de sílica-gel (usando EtO-Ac/Hexano) para fornecer 2-(4-fluoro-benzilideno)-cicloexanona Composto 1c.
KOtBu foi adicionado a uma solução de Composto 1c e éster dedietila de ácido oxálico Composto 1d em THF a IO0C durante um período de5 minutos, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura a 10°C. A misturafoi deixada aquecer gradualmente para a temperatura ambiente e foi agitadaem temperatura ambiente durante 1,5 hora. A mistura de reação foi acidifi-cada com 1N de HCI para pH 3 e extraída com EtOAc. A camada orgânicafoi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtradae concentrada para fornecer éster de etila de ácido [3-(4-fluoro-benzilideno)-2-oxo-cicloexila]-oxo-acético Composto 1e, que foi usado na etapa seguintesem outra purificação.<formula>formula see original document page 54</formula>
PTSA foi adicionado a uma solução de (2,4-dicloro-fenila)-hidrazina Composto 1f e Composto 1e em tolueno. A mistura foi refluxadadurante a noite, diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânicafoi separada e secada, em seguida filtrada e concentrada. O resíduo resul-tante foi purificado em coluna de silica-gel (usando EtOAc/Hexano) para for-necer éster de etila de ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico Composto 1g como um sólido.
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de LiOH em água foi adicionado a uma solução deComposto 1g em uma mistura de THF e etanol. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite, em seguida acidificada com 1N deHCI para pH 3. A solução aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgâni-ca foi lavada com salmoura e secada sobre sulfato de magnésio, em seguidafiltrada e concentrada para fornecer ácido 1-(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico Composto 1h, que foiusado na etapa seguinte sem outra purificação.SOCI2 foi adicionado a uma solução de Composto 1h em DCM.A mistura foi aquecida para 40°C e agitada a 40°C durante 3 horas, em se-guida deixada resfriar para a temperatura ambiente e concentrada para for-necer cloreto de 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carbonila Composto 1i.
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma solução de Composto 1i (100 mg, 0,23 mmol) em DCM (3mL) foi adicionado a uma solução de 1-amino-piperidin-4-ol Composto 1j (90mg, 0,78 mmol; preparada de acordo com o procedimento de literatura) emDMF (1 mL), DCM (10 mL) e TEA (0,2 mL) a 0°C. A mistura foi agitada du-rante 10 minutos, em seguida concentrada e purificada em coluna de sílica-gel (usando 80% EtOAc/Hexano) para fornecer Composto 1. MS m/z 515(M+H).
Seguindo o procedimento de Exemplo 1, substituindo os materi-ais de partida apropriados, reagentes e solventes, os seguintes compostosforam preparados:
<table>table see original document page 55</column></row><table>Compostos adicionais podem ser preparados de acordo com osMétodos Sintéticos da presente invenção por alguém versado na técnica,diferindo apenas em materiais de partida possíveis, reagentes e condiçõesusadas nos presentes métodos.
Exemplos Biológicos
Os seguintes exemplos ilustram que os compostos da presenteinvenção moduladores de receptor CB são úteis para tratar, melhorar ouprevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor canabi-nóide em um indivíduo em necessidade disto.
Exemplo 1
Ensaio de Ligação para Agonistas ou Agonistas inversos de CB1 ou CB2
Os receptores de CB1 e CB2 humanos foram estavelmente ex-pressos em Em células SK-N-MC transfectadas com pcDNA3 CB-1 (huma-no) ou pcDNA3 CB-2 (humano). As células foram desenvolvidas em frascosde cultura de célula T-180 sob condições de cultura celular padrão a 37°Cem uma atmosfera de CO2 a 5%. As células foram coletadas por tripsiniza-ção e homogeneizadas em um tampão de homogeneização (10 mM de Tris,0,2 mM de MgCI2, 5 mM de KCI, com os inibidores de protease aprotinina,leupeptina, pepstatina A e bacitracina) e centrifugadas (2000 g). O sobrena-dante foi em seguida centrifugado em sacarose a 2M (31,300 g) para produ-zir um pélete de membrana semi-purificada. O pélete foi ressuspensa emhomogeneização e armazenada a -80°C.
No dia do ensaio, o pélete foi descongelado sobre gelo e diluídaem tampão de ensaio(50 mM Tris-HCI, 5 mM MgCI2, 2,5 mM EDTA, 0,5mg/mL de albumina de soro bovino livre de ácido graxo, pH 7,5). O pélete demembrana diluída foi adicionado com tampão, ou um composto teste ou veí-culo padrão e o radioligando [H]3+-CP-55,940 (0,2 nM) às cavidades de umaplaca de polipropileno de 96 cavidades. Ligação não-específica foi avaliadaem cavidades contendo WIN 55,212 (10 uM). A placa foi coberta e incubadadurante 90 minutos a 30°C. Os conteúdos foram em seguida aspirados so-bre uma Placa de base filtrante Packard Unifilter GF/C pré-umedecida compolietilenoimina a 0,5%. As cavidades de placa de polipropileno foram enxa-guadas e aspiradas sete vezes com uma solução de 0,9% de solução salina- 0,5% de Tween 20. A placa Unifilter foi secada, um coquetel de cintilaçãofoi adicionado a cada cavidade e as contas representando ligação foramquantificadas em uma registradora de cintilação TopCount.
Resultados de Ligação de Receptor CB1 e CB2
Para os compostos testados, um valor de ligação de IC50 foiobtido de estudos de inibição percentual em que várias concentrações testeforam usadas. O valor de ligação foi calculado por regressão linear. Para oComposto 3, a ligação de CB1 foi de 19% em uma concentração teste de 0,2μΜ e a ligação de CB2 foi de 28% em uma concentração teste de 0,2 μΜ.
Exemplo 2
Ensaio Com Base em Célula Funcional quanto aos Efeitos de Agonista eAgonista Inverso de CB1 ou CB2 sobre a Atividade de Adenilato ciclase In-tracelular
Os receptores de CB1 e CB2 são receptores acoplados à proteí-na G (GPCR) que influencia a função celular por meio da proteína Gi. Estesreceptores modulam a atividade de adenilato ciclase intracellular, que porsua vez produz o mensageiro cíclico AMP de sinal intracelular (cAMP).
Em linha de base, ou durante condições de ligação de não-ligando, estes receptores são constitutivamente ativos e tonicamente supri-mem a atividade de adenilato ciclase. A ligação de um agonista causa aindaa ativação de receptor e produz a supressão adicional de atividade de adeni-lato ciclase. A ligação de um agonista inverso inibe a atividade constitutivados receptores e resulta em um aumento em atividade de adenilato ciclase.
Monitorando a atividade de adenilato ciclase intracelular, a ca-pacidade dos compostos agirem como agonistas ou agonistas inversos podeser determinada.
Ensaio
Os compostos teste foram avaliados em células SK-N-MC que,usando procedimentos de transfecção padrão, foram estavelmente transfec-tadas com cDNA humano para pcDNA3-CRE β-gal e pcDNA3 CB1 receptor(humano) ou receptor CD2 de pcDNA3 (humano). Expressando β-gal deCRE, as células produziram β-galactosidase em resposta à ativação de pro-motor de CRE por cAMP. Células expressando β-gal de CRE e o receptor deCB1 ou CB2 humano produzirá menos β-galactosidase quando tratado comum agonista de CB1/CB2 e produzirá mais β-galactosidase quando tratadocom um agonista inverso CB1/CB2.
Crescimento Celular
As células foram desenvolvidas em placas de 96 cavidades sobcondições de cultura celular padrão a 37°C em uma atmosfera de CO2 a 5%.Após 3 dias, os meios foram removidos e um composto teste em meios (emque os meios foram suplementados com 2 mM de L-glutamina, 1M de piru-vato de sódio, FBS de ácido graxo baixo a 0,1% (soro bovino fetal) e antibió-ticos) foi adicionado à célula. As placas foram incubadas durante 30 minutosa 37°C e as células de placa foram em seguida tratadas com forscolina du-rante um período de 4 - 6 horas, em seguida lavadas e lisadas. A atividadede Beta-galactosidase foi quantificada usando reagentes de kit comercial-mente disponível (Promega Corp. Madison, Wl) e uma Leitora de PlacaVmax (Molecular Devices, Inc).
Mudança Mediada por Receptor de CB1 em Expressão de Beta-aal de CREPara células expressando β-gal de CRE e o receptor de CB1,agonistas CB1 reduziram a atividade de β-galactosidase de uma maneiradependente da dose e Agonistas inversos de CB1 aumentaram a atividadede (β-galactosidase de uma maneira dependente da dose.
A mudança em atividade de (β-galactosidase foi determinadaestabelecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em100% e expressando a atividade de (β-galactosidase avaliada em uma cé-lula tratada com o composto correspondente como um percentual da ativi-dade da célula tratada com o veículo.
Resultados de Receptor de CB1
O valor EC50 para atividade funcional para os compostos testa-dos foi calculado por regressão linear e foi obtido de estudos em que con-centrações de composto variáveis foram usadas.
O valor de EC50 de 0,04 μΜ para o composto 1, 0,004 μΜ parao Composto 2, 0,0014 μΜ para ο Composto 5 e 0,0072 μΜ para o Composto4 representa atividade funcional como um agonista inverso funcional de re-ceptor de CB1 e foi obtido de estudos em que concentrações de compostovariáveis foram usadas.
Mudança Mediada por Receptor de CB2 em Expressão de β-qal de CRE
Para células expressando β-gal de CRE e os agonistas de re-ceptor de CB2, CB2 reduzem a atividade de β-galactosidase de uma manei-ra dependente da dose e os agonistas inversos de CB2 aumentam a ativi-dade de β-galactosidase de uma maneira dependente da dose.
A alteração na atividade β-galactosidase é determinada esta-belecendo-se um valor de atividade de célula tratada com veículo em 100%e expressando a atividade de Beta-galactosidase avaliada em uma célulatratada com o composto correspondente como um percentual da atividadeda célula tratada com o veículo.
Exemplo 3
Tratamento Agudo (Camundongos Ob/Ob)
O efeito de administração de dose única, aguda de um compostoda invenção é testado em camundongos ob/ob obesos hiperfágicos. Os ani-mais são oralmente administrados (gavagem) ou composto teste ou veículo.Peso corporal, triglicerídeos de plasma e glicose de plasma são monitora-dos.
Espera-se que os animais administrados um composto testetenham um decréscimo relativamente dependente da dose em peso corpo-ral, triglicerídeos de plasma e glicose de plasma em comparação aos ani-mais administrados veículo.
Exemplo 4
Modelo de Colite Induzida por Óleo de Mostarda
No cólon distai, o modelo de colite de óleo de mostarda é carac-terizado por um padrão descontínuo de dano epitelial mucosal, edema sub-mucosal, infiltração de células inflamatórias (incluindo macrófagos, neutrófi-los e linfócitos) na mucosa e submucosa, peso úmido aumentado do cólon,encolhimento do comprimento do cólon, diarréia e inflamação evidente (veja,Kimball E.S., Palmer J.M., D1Andrea M.R., Hornby P.J. e Wade P.R., a Indu-ção de Colite Aguda por óleo de mostarda resulta em desenvolvimento pos-terior de um trânsito de Gl acelerado semelhante a IBS em camundongos,Am. J. Physioi Gastrointest. LiverPhysioI., 2005, 288: G1266-1273).
Indução de Colite
Camundongos CD-1 machos e óleo fresco de mostarda (OM)(isotiocianato de alila) são usados.
Os camundongos são rapidamente anestesiados com Cetami-na/xilasina e uma solução de 0,5% OM em etanol a 30% (50 μΐ_) é adminis-trada intracolonicamente (em uma profundidade de 4 cm) por meio de umaseringa (equipada com uma agulha de 22 G de ponta de bola).
Um composto de teste é oralmente administrado um dia antesda Colite para avaliar um regime profilático ou um dia após a indução paraavaliar um regime terapêutico. Um composto teste é oralmente administradodiariamente a seguir. Dois dias após a administração de OM, a última dosede composto de teste é administrada.
Três dias após a administração de OM, os animais são sacrifica-dos. Os cólons são ressecados, examinados quanto a sinais de inflamação,pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimento da extremi-dade aboral do cedo ao ânus é medido. Os conteúdos fecais são examina-dos quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1Q e o 4Q centímetros éremovido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% para análisehistológica.
Observações Macroscópicas e Critérios
As observações macroscópicas de inflamação de cólon (umamedida de dano de cólon), peso e comprimento do cólon e consistência eaparência da evacuação são designados um escore e usados para avaliar aseveridade da colite.
Os quatro escores de observação para cada cólon são combina-dos, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal eum escore combinado de 15 representa um cólon maximamente afetado.
Análises estatísticas são realizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANO-<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exame Microscópico (Histológico)
Análises histológicas de tecidos consiste em manchamento desecções de tecido embutidas por parafina com corante de hematoxilina-eosina. Os tecidos são examinados usando microscopia de luz por um inves-tigador que é cegado para os grupos de amostra.
Observações Histológicas e Critérios
As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de danoao músculo) são designados um escore e usados para avaliar a severidadeda colite.
Os escores para cada cólon são combinados, pelos quais umescore combinado de O representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas são<table>table see original document page 62</column></row><table>
Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópicospara cada grupo de tratamento nos regimes profiláticos e terapêuticos sãocada qual combinado com um escore médio e expresso como % de inibiçãode colite (% de Inib.).
Exemplo 5
Modelo de Colite Induzida por Sódio de Sulfato de Dextrano (DSS)No cólon distai, o modelo de colite DSS é caracterizado por umpadrão descontínuo de dano epitelial mucosal, infiltração de células inflama-tórias (incluindo macrófagos, neutrófilos e linfócitos) na mucosa e submuco-sa, peso úmido diminuído do cólon, encolhimento do comprimento do cólone diarréia (veja, Blumberg R.S., Saubermann L.J. e Strober W., Animal mo-deis of mucosal inflamação e their relation to human inflammatory bowel di-sease, Current Opinion in lmmunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B.,Bajaj-Elliott M., MacDonaId T.T., Inglin R., Eysselein1 V.E. e Buchler M.W.,Characterization of acute murine dextrano sodium sulphate colitis: Cytokineprofile e dose dependeney, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; Steveeva L.,Pavli P., Husband A.J. e Doe, W.F., The inflammatory infiltrate in the acutestage of the dextrano sulphate sodium induced colitis: B cell response differsdepending on the percentage of DSS used to induce it, BMC Clinicai Patho-logy, 2001, Vol 1: 3-13; e Diaz-Granados, Howe K., Lu J. e McKay D.M.,Dextrano sulfate sodium-induced colonic histopathology, but not altered epi-thelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity,Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
Indução de Colite
Camundongos Balb/c fêmeas são fornecidos com uma soluçãode 5% DSS (peso molecular de 45 kD) em água potável ad Iibitum duranteum período de 7 dias. A solução de DSS é reabastecida diariamente e aquantidade consumida é medida.
Os camundongos são oralmente administrados com um compos-to teste no dia de Indução de Colite e então diariamente a seguir. Seis diasapós a administração de DSS inicial, a última dose de composto de teste éadministrada.
Sete dias após a administração de DSS inicial, os animais sãosacrificados. Os cólons são ressecados, examinados quanto a sinais de in-flamação, pesados após a remoção dos conteúdos fecais e o comprimentoda extremidade aboral do cedo ao ânus é medido. Os conteúdos fecais sãoexaminados quanto a sinais de diarréia. O cólon distai entre o 1s e o 49 cen-tímetros é removido e colocado em formalina tamponada neutra a 10% paraanálise histológica.
Observações Macroscópicas e Critérios
As observações macroscópicas de inflamação de cólon (umamedida de dano de cólon), comprimento de cólon e consistência e aparênciada evacuação são designados um escore e usados para avaliar a severida-de da colite.Os três escores de observação para cada cólon são combina-dos, pelos quais um escore combinado de 0 representa um cólon normal eum escore combinado de 11 representa um cólon maximamente afetado.Análises estatísticas são realizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANO-VA.
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exame Microscópico (Histolóaico)
Análise histológica de tecidos consiste em manchamento desecções de tecido embutidas por parafina com corante de hematoxilina-eosina. Os tecidos são examinados usando microscopia de luz por um inves-tigador que é cegado para os grupos de amostra.Observações Histolóqicas e Critérios
As observações microscópicas de dano epitelial, infiltração celu-lar e dano ou alteração de arquitetura de músculo liso (uma medida de danoao músculo) são designados um escore e usados para avaliar a severidadedacolite.
Os escores para cada cólon são combinados, pelos quais umescore combinado de 0 representa um cólon normal e um escore combinadode 9 representa um cólon maximamente afetado. Análises estatísticas sãorealizadas em Graphpad Prism 4,0 usando ANOVA.
Critérios e Observações
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Resultados de Regime de Tratamento de Colite
Os resultados de Escore Macroscópico e Escore Microscópicospara cada grupo de tratamento são cada qual combinado com um escoremédio e expresso como % de inibição de colite (% de Inib.).
Deve-se entender que a descrição precedente da invenção evários exemplos desta têm enfatizado certos aspectos. Numerosos outrosequivalentes não especificamente elaborados ou descritos podem todaviaincluem-se no espírito e escopo da presente invenção ou das seguintes rei-vindicações e destinam-se a ser incluídos.

Claims (37)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I):<formula>formula see original document page 66</formula>ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, na qualas linhas tracejadas entre as posições 2-3 e posições 3a-7a na fórmula (I)representam localizações para cada de duas ligações duplas presentesquando X1R1 está presente;as linhas tracejadas entre as posições 3-3a e posições 7a-1 na fórmula (I)representam localizações para cada de duas ligações duplas presentesquando X2R2 está presente;a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 na fórmula (I) representa a locali-zação para uma ligação dupla;X1 está ausente ou alquileno inferior;X2 está ausente ou alquileno inferior;em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente;X3 está ausente ou alquileno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente, X4 está au-sente ou alquileno inferior;quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente;R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila,C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com umou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hi-dróxi);R2 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila,C3-C 12 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com umou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hi-dróxi);R3 é arila, C3-Ci2 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente subs-tituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substi-tuída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi), car-bóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ouheterociclila, em que alquila pode ser opcionalmente substituída em um áto-mo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal de amônió qua-ternário;quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente, X4 está au-sente ou alquileno inferior e R4 é hidróxi, alcóxi inferior, halogênio, arila,C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila, C3-Ci2cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais hi-dróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituí-da em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi infe-rior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou maisposições com um ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, car-bamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila;quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está presente, X4 estáausente, e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmente substituída emarila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ouarilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições comum ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, car-bamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila; eR5 é hidrogênio ou alquila inferior.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente ou é alquileno inferior e Ri é selecionadode hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõescom um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila, C3-C12 cicloalqui-la ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila, C3-C12 cicloalquila ouheterociclila em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituídaem uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi).
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior) ou arila, opcionalmente substituída em arilaem uma ou mais posições com um ou mais halogênio, alquila (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxiou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmente substituída em uma oumais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente e Ri é selecionado de hidrogênio, alquilaou arila, opcionalmente substituída em arila em uma ou mais posições comum ou mais halogênio, alquila, hidróxi ou alcóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente e Ri é arila opcionalmente substituída emuma ou mais posições com um ou mais halogênio, alquila, hidróxi ou alcóxi.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente e Ri é arila opcionalmente substituída emuma ou mais posições com um ou mais halogênio.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X3 está ausente ou é alquileno inferior; e, R3 é arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente substituída com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi oualcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posiçõescom um ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxí, carbamoíla,carbamoilalquila ou arila, em que alquila pode ser opcionalmente substituídaem um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal deamônio quaternário.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X3 está ausente; e, R3 é heterociclila opcionalmente substi-tuída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, hidróxi ou alcóxi inferior), alcóxi (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilal-cóxí, carbamoíla ou carbamoilalquila ou arila, em que alquila pode ser opcio-nalmente substituída em um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila pa-ra formar um sal de amônio quaternário.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X3 está ausente; e, R3 é heterociclila opcionalmente substi-tuída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila,alcóxi, carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla ou carbamoilalquila ou arila, emque alquila pode ser opcionalmente substituída em um átomo de nitrogêniode anel de heterociclila para formar um sal de amônio quaternário.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que X3 está ausente; e, R3 é heterociclila opcionalmente substi-tuída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi ou car-bonilalcóxi, em que alquila pode ser opcionalmente substituída em um átomode nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal de amônio quater-nário.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente, X4está ausente ou é alquileno inferior e R4 é arila ou heterociclila, opcional-mente substituída em arila ou heterociclila em uma ou mais posições comum ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila (opcional-mente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio,hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substituídaem uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi,carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou hete-rociclila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está ausente, X4está ausente ou alquileno inferior e R4 é arila ou heterociclila, opcionalmentesubstituída em arila ou heterociclila em uma ou mais posições com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, alquila ou alcóxi.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está pre-sente, X4 está ausente, e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmentesubstituída em arila ou heterociclila em uma ou mais posições com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, alquila (opcionalmente substituída em uma oumais posições com um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ouarilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições comum ou mais halogênio ou hidróxi), carbóxi ou carbonilalcóxi.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está pre-sente, X4 está ausente, e R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmentesubstituída em arila ou heterociclila em uma ou mais posições com um oumais hidróxi, oxo, halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está pre-sente, X4 está ausente, e R4 é CH-arila, opcionalmente substituída em arilaem uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi,carbóxi ou carbonilalcóxi.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está pre-sente, X4 está ausente, e R4 é CH-arila, opcionalmente substituída em arilaem uma ou mais posições com um ou mais halogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está pre-sente, X4 está ausente, e R4 é CH-fenila, opcionalmente substituída on fenilaem uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi,carbóxi ou carbonilalcóxi.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que quando a linha tracejada entre a posição 7 e X4R4 está pre-sente, X4 está ausente, e R4 é CH-fenila, opcionalmente substituída on fenilaem uma ou mais posições com um ou mais halogênio.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R5 é hidrogênio.
20. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta á fórmula (Ia):<formula>formula see original document page 71</formula>ou um sal, isômero, pró-fármaco, metabólito ou polimorfo do mesmo, na qualX1 está ausente ou é alquileno inferior; X3 está ausente ou alquileno inferior;R1 é selecionado de hidrogênio, alquila (opcionalmente substituída em umaou mais posições com um ou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), arila,C3-C12 cicloalquila ou heterociclila, opcionalmente substituída na arila, C3-C12cicloalquila ou heterociclila em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, alquila (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com umou mais halogênio, hidróxi ou alcóxi inferior), hidróxi ou alcóxi (opcionalmen-te substituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi);R3 é arila, C3-C 12 cicloalquila ou heterociclila cada qual opcionalmente subs-tituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio, amino, aminoalquila, alquila(opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um ou mais halo-gênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcóxi), alcóxi (opcionalmente substi-tuída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio ou hidróxi), car-bóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilalquila, arila, arilóxi, arilalcóxi ouheterociclila, em que alquila pode ser opcionalmente substituída em um áto-mo de nitrogênio de anel de heterociclila para formar um sal de amônio qua-ternário; e,R4 é CH-arila ou CH-heterociclila, opcionalmente substituída em arila ou he-terociclila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio,amino, aminoalquila, alquila (opcionalmente substituída em uma ou maisposições com um ou mais halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, arila ou arilalcó-xi), alcóxi (opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um oumais halogênio ou hidróxi), carbóxi, carbonilalcóxi, carbamoíla, carbamoilal-quila, arila, arilóxi, arilalcóxi ou heterociclila.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente; X3 está ausente; R1 é arila opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio; R3 é hete-rociclila opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio,alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi, em que alquila pode ser opcional-mente substituída em um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila paraformar um sal de amônio quaternário; e, R4 é CH-arila, opcionalmente substi-tuída em arila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, halogênio,alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente; X3 está ausente; Ri é arila opcionalmentesubstituída em uma ou mais posições com um ou mais halogênio; R3 é hete-rociclila opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, oxo, halogênio,alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi, em que alquila pode ser opcional-mente substituída em um átomo de nitrogênio de anel de heterociclila paraformar um sal de amônio quaternário; e, R4 é CH-fenila, opcionalmente subs-tituída on fenila em uma ou mais posições com um ou mais hidróxi, halogê-nio, alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi.
23. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu-la (Ib):<formula>formula see original document page 73</formula>qual:Xi está ausente; X3 está ausente;Ri é arila opcionalmente substituída em uma ou mais posições com um oumais halogênio;R3 é heterociclila opcionalmente substituída com um ou mais hidróxi, oxo,halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi, em que alquila pode seropcionalmente substituída em um átomo de nitrogênio de anel de heterocicli-la para formar um sal de amônio quaternário; e,R6 é um ou mais hidróxi, halogênio, alquila, alcóxi, carbóxi ou carbonilalcóxi.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que Xi está ausente, Ri é selecionado de 2,4-CI2-fenila, X3 estáausente, R3 é selecionado de -C(0)NH-4-0H-piperidin-1-il,-C(0)NH-4-0CH3-piperidin-1 -ila, -C(0)NH-2-oxo-piperidin-1 -il,-C(O)NH-I-CH3-piperidin-1-ila e -C(0)NH-3,4-diidro-2H-piridin-1-il e R6 é se-lecionado de 4-F.
25. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:(4-hidróxi-piperidin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-3-carboxílico,(4-metóxi-piperidin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico,(2-oxo-piperidin-1-il)-amida de ácido (7£)-1-(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-3-carboxílico,(7Ε)-1 -{[1 -(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1 H-indazol-3-carbonil]-amino}-1 -metil-piperidínio, ou(7£)-1-(2,4-dicloro-fenila)-7-(4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetraidro-1H-indazol-3-carboxílico ácido (3,4-diidro-2H-piridin-1-il)-amida.
26. Método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, dis-túrbio ou doença mediada por receptor canabinóide em um paciente em ne-cessidade disto, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de ad-ministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto, como defini-do na reivindicação 1.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pe-lo fato de que o receptor canabinóide é um receptor CB1 e CB2; e, o com-posto como definido na reivindicação 1, é um agonista, antagonista ou ago-nista inverso do receptor.
28. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pe-lo fato de que a síndrome, distúrbio ou doença está relacionado com apetite,metabolismo, diabetes, pressão intra-ocular associada com glaucoma, dis-túrbios sociais e de humor, ataques apopléticos, abuso de substância, a-prendizado, cognição ou memória, contração de órgão ou espasmo muscu-lar, distúrbios do intestino, distúrbios respiratórios, distúrbios de atividadeIocomotora ou de movimento, distúrbios imunes e de inflamação, crescimen-to celular desregulado, controle da dor ou neuroproteção.
29. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pe-lo fato de que a quantidade eficaz de composto como definido na reivindica-ção 1, é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
30. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pe-lo fato de que também compreende tratar, melhorar ou prevenir uma sín-drome, distúrbio ou doença relacionada com apetite, relacionada com a obe-sidade ou relacionada com o apetite, mediada por agonista inverso de recep-tor CB1 em um paciente em necessidade disto compreendendo a etapa deadministrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonistainverso de CB1, como definido na reivindicação 1.
31. Método de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pe-lo fato de que a quantidade eficaz de composto, como definido na reivindica-ção 1, é de cerca de 0,001 mg/kg/dia a cerca de 300 mg/kg/dia.
32. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pe-lo fato de que também compreende a etapa de administrar ao indivíduo umproduto de combinação e/ou terapia compreendendo uma quantidade eficazde um composto, como definido na reivindicação 1, e um agente terapêutico.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pe-lo fato de que o agente terapêutico é um anticonvulsivo ou um agente con-traceptivo.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pe-lo fato de que o anticonvulsivo é topiramato, análogos de topiramato, carba-mazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e semelhantese misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
35. Método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pe-lo fato de que o agente contraceptivo é um contraceptivo apenas de proges-tina, um contraceptivo tendo um componente de progestina e um componen-te de estrogênio, ou um contraceptivo oral opcionalmente tendo um compo-nente de ácido fólico.
36. Método de contracepção em um indivíduo, caracterizado pe-lo fato de que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma compo-sição, em que a composição compreende um contraceptivo e um compostoagonista inverso ou antagonista de receptor de CB1, como definido na rei-vindicação 1, em que a composição reduz a ânsia de fumar no indivíduoe/ou ajuda o indivíduo na perda de peso.
37. Uso de uma quantidade eficaz de um composto, como defi-nido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para a preparaçãode uma composição para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúr-bio ou doença mediada por receptor canabinóide ou para contracepção.
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