PT1764468E

PT1764468E - Mecanismo para um painel em vidro deslizante

Info

Publication number: PT1764468E
Application number: PT06380141T
Authority: PT
Inventors: Miguel Angel Tarrega I Lloret
Original assignee: Klein Iberica
Priority date: 2005-09-16
Filing date: 2006-05-26
Publication date: 2012-03-05
Also published as: US20070062121A1; EP1764468A2; MXPA06006052A; BRPI0603332B8; ES2379002T3; JP5118822B2; BRPI0603332B1; ATE537322T1; ES2293795A1; CA2548859A1; EP1764468B1; DK1764468T3; JP2007085156A; ES2293795B1; BRPI0603332A; PL1764468T3; US8117784B2; BRPI0603332C8; CA2548859C; CY1112492T1

Description

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DESCRIÇÃO "MODULADORES DE CANABINÓIDE DE TETRAHIDRO—INDAZOL"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos compostos moduladores de canabinóides (CB) à base de tetrahidro-indazol e um método para uso no tratamento, melhoria ou prevenção de uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pelo receptor do canabinóide.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Antes da descoberta dos receptores canabinóides CB1 e CB2, o termo canabinóide foi usado para descrever os componentes biologicamente ativos de Cannabis sativa, os mais abundantes dos quais são delta-9-tetrahidrocanabinol (THC) e canabidiol. j

THC Gannabidiol THC é um agonista parcial moderadamente potente dos receptores CB1 e CB2 e é considerado o "canabinóide clássico", um termo agora utilizado para se referir a outros análogos e derivados que estão estruturalmente relacionados com o núcleo triciclico de THC de dibenzopirano. 0 termo "canabinóide não clássico" refere-se a agonistas de canabinóides estruturalmente relacionados ao canabidiol.

As investigações farmacológicas concentraram-se nos moduladores dos receptor CB selectivos da classe estrutural do pirazol, que inclui SR 141716A (o sal monocloridrato de SR 141716) e SR 144528. SR 141716A foi o primeiro antagonista do receptor CB1 potente e selectivo. 2

SR 141716

Os moduladores do canabinóides à base de pirazol são um entre as muitas classes estruturais diferentes que auxiliaram o desenvolvimento da farmacologia de CB, ajudaram a determinar os efeitos biológicos mediados pelos receptores canabinóides, levarão também ao refinamento dos compostos atuais e serão uma fonte de novas classes de produtos químicos no futuro.

Certos compostos (incluindo SR 141716, SR 144528 e similares) que foram originalmente classificados como antagonistas selectivos considera-se agora que agem como "agonistas inversos" no lugar de antagonistas puros. Os agonistas inversos têm a capacidade de diminuir o nível constitutivo de activação do receptor na ausência de um agonista em vez de só bloquear a activação induzida pela ligação do agonista ao receptor. A actividade constitutiva dos receptores CB tem implicações importantes uma vez que existe um nível de sinalização contínua tanto para CB1 como para CB2 mesmo na ausência de um agonista. Por exemplo, SR 141716A aumenta os níveis de proteína CB1 e torna as células sensíveis à acção do agonista, desta maneira indicando que os agonistas inversos podem ser outra classe de ligandos utilizados para modular o sistema endocanabinóide e as vias de sinalização a jusante activadas por receptores CB. 3

Avanços na síntese de CB e ligandos canabimiméticos promoveram ainda o desenvolvimento da farmacologia do receptor e proporcionaram evidência para a existência de subtipos de receptor do canabinóide adicionais. No entanto, permanece uma necessidade continua para a identificação e desenvolvimento de moduladores dos recetores canabinóides CBl ou CB2 para o tratamento de uma variedade de síndromes, distúrbios e doenças mediadas pelo receptor CB.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a um composto da fórmula I:

em que as linhas tracejadas entre as posições 2 - 3 e as posições 3a-7a na fórmula I representam localizações para duas ligações duplas presentes quando X1R1 está presente; as linhas tracejadas entre as posições 3 - 3a e as posições 7a-l na fórmula I representam localizações para duas ligações duplas presentes quando X2R2 está presente; XI está ausente ou é alquileno de cadeia curta; X2 está ausente ou é alquileno de cadeia curta; em que apenas um de entre X1R1 e X2R2 está presente; X3 está ausente ou é alquileno de cadeia curta, alquilideno de cadeia curta ou -NH-; X5 está ausente ou é alquileno de cadeia curta; RI é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo, cicloalquilo C3-C12, ou heterociclilo, qualquer dos quais são opcionalmente substituídos numa ou mais posições por 4 halogéneo, alquilo de cadeia curta, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta; r2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo, cicloalquilo C3-C12, ou heterociclilo, qualquer das quais são opcionalmente substituídos numa ou mais posições por halogéneo, alquilo de cadeia curta, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta; R3 é r4 é CH- arilo em que arilo é opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; ou CH-heterociclilo em que heterociclilo é opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; R5 é hidrogénio; hidroxi; alquilo de cadeia curta; alcoxi de cadeia curta; hidroxi-alquileno de cadeia curta-; carboxi; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; aril- alcoxicarbonilo; NHRi0; -C (0) NRnRua; -0-C (0)-Ri2; oxo; ou -C (0) Ri3; R6 está ausente, ou é -CH(R6a)-; R6a é hidrogénio; alquilo de cadeia curta; ou arilo opcionalmente substituído por um ou mais de entre halogéneo, hidroxi, alcoxi de cadeia curta, carboxi ou alcoxicarbonilo; R7 é arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno-, -NH(R6a), ariloxi, arilalcoxi, ou aril-alquileno de cadeia curta; cicloalquilo C3-Ci2 opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta-alquileno de cadeia curta-, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, arilalcoxi-alquileno de cadeia curta- opcionalmente substituído em arilo por um ou mais hidroxi, halogéneo ou alquilo de cadeia curta; ou aril- 5 alquileno de cadeia curta; heterociclilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta-alquileno de cadeia curta-, hidroxi-alquileno-, ariloxi ou arilalcoxi; R8, R8a, R9 e Rga são cada qual individualmente hidrogénio; -alquilo de cadeia curta; - NHRi5; arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, -NH(R6a), -S02-NH(R6a), alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno-, ariloxi ou arilalcoxi; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, amino, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, ou alquileno de cadeia curta; ou heterociclilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, amino, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno;, ariloxi ou arilalcoxi; RIO é hidrogénio, alcoxicarbonilo C1-C10 opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, halogéneo ou arilo; -C(0)CF3; -S02-NRi4R14a; - C(0)-heterociclilo opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, halogéneo ou arilo; -C(0)NR14R14a; -S02-arilo; -S02R14; ou S02NRi4R14a;

Rll. Rlla, R12, R13, R14 e R14a e R15 são cada qual individualmente hidrogénio; alquilo C1-C10; heterociclilo; cicloalquilo C3-C12; ou, arilo opcionalmente substituído por alquilo de cadeia curta, hidroxi, alcoxi, halogéneo -S02-N(R6a)2, heterociclilo ou aril-alquileno de cadeia curta-; Z1 está ausente; -NH-; ou é alquileno de cadeia curta opcionalmente substituído numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi, alcoxi de cadeia curta, carboxi ou alcoxicarbonilo de cadeia curta; 6 Z2 está ausente; ou é alquileno de cadeia curta opcionalmente substituído numa ou mais posições por arilo, cicloalquilo, halogéneo, hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo ou arilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, isómero ou polimorfo dos mesmos.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que XI está ausente, ou é alquileno de cadeia curta, e Ri é cicloalquilo C3-C12; ou arilo opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que R3 é R6C (0) NHZ2R9, R6 está ausente; Z2 está ausente; ou é alquileno de cadeia curta opcionalmente substituído por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo de cadeia curta, hidroxi ou halogéneo; e, R9 é arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, -NH(R6a), -S02-NH(R6a), alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou arilalcoxi; cicloalquilo C5-C12 opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, hidroxi, amino, halogéneo ou alcoxicarbonilo de cadeia curta; ou heterociclilo.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que R3 é R6C (0) NHZ1R7, R6 está ausente; R7 é arilo opcionalmente substituído uma ou mais posições por hidroxi, alquilo de cadeia curta, NH(R6a) ou arilalcoxi;

Cicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído por um ou mais alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo de cadeia curta-alquileno de cadeia curta, hidroxi-alquileno, arilalcoxi- alquileno de cadeia curta opcionalmente substituído no arilo por um ou mais halogéneos; ou heterocilcilo opcionalmente substituído por um ou mais 7 alquilo de cadeia curta, alcoxicarbonilo, ou alquilo de cadeia curta-alquileno de cadeia curta-.

Um exemplo da presente invenção é um composto da formula (I) em que X3 é alquilideno de cadeia curta; R3 é S02NHR8; e, R8 é arilo ou cicloalquilo C5-C12.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que X2 está ausente, ou é alquileno de cadeia curta; e, R2 é cicloalquilo C3-C12; ou arilo opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que R4 é CH-arilo em que arilo é opcionalmente substituído em uma ou mais posições por hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; ou CH-heterociclilo em que heterociclilo é opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que R4 é CH-arilo em que arilo é opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; ou CH-heterociclilo em que heterociclilo é opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que R4 é CH-fenilo, CH-tienilo ou CH-furilo, em que fenilo, tienilo ou furilo é cada qual opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo.

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que X5 está ausente; e, R5 é hidrogénio; hidroxi; alquilo de cadeia curta; hidroxi- alquileno de cadeia curta-; carboxi; alcoxicarbonilo de cadeia curta; aril-alcoxicarbonilo; N- HR10; -C(0)NRllRlla; -0-C(0)-R12; ou oxo. 8

Um exemplo da presente invenção é um composto da fórmula (I) em que Rio é hidrogénio; alcoxicarbonilo C1-C10; - C(0)CF3; -C(0)-heterociclilo; -C(0)NR14R14a; ou SO2NR14RI4a; e em que Rll, Rlla, R12, R14 e R14a são cada qual individualmente hidrogénio; alquilo C1-C10; ou arilo opcionalmente substituído por alquilo de cadeia curta, heterociclilo ou aril-alquileno de cadeia curta-.

Um exemplo de modulador de receptor de CB que não está dentro do âmbito da presente invenção é um composto da fórmula (Ia)

em que X1R1 , X3R3, X4R4 e X5R5 são dependentemente seleccionados a partir de cpt XiRi X3R3 x5R5 X4R4 1 fenil C (0) NH-l, 3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2- H H il 2 (4-OCH3) -fenil C (0) NHN [ (CH2CH3) (2-OCH3-f enil) ] H H 3 (4—OCH3) -fenil C(0)NHCH(C02CH3)CH2- (3-OCH2-fenil) fenil H H 5 (4—OCH3) -fenil C(0)NHCH(C02CH3)CH2-(4-OH) fenil H H 7 (4-OCH3)-fenil C (0) NH (CH2) 2- ( 4—NH2) fenil H H 9 (4—0CH3) - henil C (0) NH-l, 3,3-(CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il H H 10 (4—F)fenil C(0)NH—1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] H H 11 (4-CH3) -fenil C (0) NH-l, 3,3-(CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2il H H 12 (4-Cl)-fenil C (0) NH-l, 3,3-(CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il H H 13 (4-F)fenil C (0) NH-l, 3,3-(CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il H ch3 14 (4-F)fenil C (0) NHCH2-6,6- (CH3) 2-biciclo [3,1. . 1]hept-2- H H il 15 (4-F)fenil C(0)NH-ciclooctil H H

C(0)NH-1,3,3- (CH3) 3-bi ciclo [2,2.1] hept-2-il Η H (2—F)fenil 16 9 9 XiRi_ (2—F)fenil (3—F)fenil (3—F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil ciclohexil ciclohexil cicloheptil ciclohexil CH2—fenil (4-F)fenil ciclohexil ciclohexil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil ciclohexil ciclohexil CH2—fenil CH2—fenil ciclohexil CH2—fenil CH2—fenil ciclohexil ciclohexil ciclohexil ciclohexil ciclohexil X3R3_X5R5 C (O) NHCH2-6,6-(CH3) 2-biciclo [3, 1.1 ] hept-2- H il

C (O) NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo [2,2.1 ] hept-2-il H C (O) NHCH2-6,6-(CH3) 2-biciclo [3, 1.1 ] hept-2- H il

C(O)NH-biciclo[2,2.1]hept-2-il H

C(O)NH-1,7,7-(CH3) 3-biciclo[2,2.1] hept-2-il H C(O)NHCH(CH3) -adamantan-2-il H

C (O) NH-3-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1 ] hept-2-il H C (O) NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo [2,2.1 ] hept-2-il H C (O) NH-1, 7, 7-(CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il H

C(O)NHCH(CH3)-adamantan-l-il H

C (O) NH- (2R) -1,3,3- (CH3) 3-biciclo H

[2,2.1]hept-2-il

C (O) NH-2-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1 ] hept-3-il H C(O)NHNH(ciclohexil) H

C(O)NHNH(ciclohexil) H

C(O)NHCH2-adamantan-l-il H

C (O) NH- (1S,2R) -2-C02CH2CH3-ciclohexil H

C (O) NH- (1R,2R) -2-C02CH2CH3-ciclohexil H

C(O)NH-azepan-l-il H

C (O) NH- (1S,2R) -2-C02CH2CH3-ciclohexil H

C(O)NH-azepan-l-il H

C (O) NH- (IS*, 2R*) -2-C02-CH2CH3-ciclohexil H

C(O)NHCH(CH3)-adamantan-l-il H

C(O)NH-2-CH2OH-biciclo[2,2.1] hept-3-il H

C(O)NH-azepan-l-il H

C (O) NH-2-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1 ] hept-3-il H C(O)NH-adamantan-l-il H

C(O)NH-adamantan-2-il H

C(O)NH-8-CH3-8-aza-biciclo [3,2.1] oct-3-il H C(O)NH-2-CH2OH-biciclo[2,2.1] hept-3-il H

C (O) NH- (1K*, 2S*) -2-CH2OH-ciclohexil H 10

Cpt XiRi X3R3 X5R5 x4r< 49 ciclohexil C (0) NH- (1K*, 2R* ) -2-CH2OH-ciclohexil H H 50 ciclohexil (CH2) 2C(0)NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1]hept-2-il H H 51 ciclohexil (CH2) 2C (0) NH- (1K*, 2R* ) -2-CH2OH-ciclohexil H H 52 ciclohexil (CH2) 2C(0)NH- (2 5, 3R) -2-CH2OH-biciclo[2,2.1]hept-3-il H H 53 ciclohexil (CH2) 2C (0) NHCH (CH3) -adamantan-l-il H H 54 ciclohexil (CH2) 2C (0) NH- (2 5, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il H H 55 ciclohexil C (0) NH-3-C02CH2CH3-5,6, 7, 8-tetrahidro-4H-ciclohepta (£>) tien-2-il H H 56 ciclohexil C (0) NH-3-C02CH2CH3-5,6-dihidro-4H-ciclopenta(b)tien-2-il H H 57 ciclohexil C (0) NH-2-C02CH2CH3-ciclopent-l-en-l-il H H 58 ciclohexil C (0) NH- (1R,2S) -2-C02CH2CH3-ciclopentil H H 59 ciclohexil C (0) NH- (IS, 2S) -2-C02CH2CH3-ciclohexil H H 60 ciclohexil C(0)NH-(IS*, 2R* ) -2-CH2OH-ciclohexil H Cl 61 ciclohexil C(0)NH-(IS*, 2R*) -2-C02CH2CH3-ciclopentil H Cl 62 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il H Cl 63 ciclohexil C(0)NH- (2S*, 3R*) -2-C02CH2CH3- H Cl biciclo[2,2.1]hept-3-il

64 ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il H Cl 65 ciclohexil CH2C (CH3) 2C (0) NHCH (CH3) -adamantan- -1-il H H 66 ciclohexil CH2C (CH3) 2C (0) NH-adamantan-2-il H H 67 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-C02-CH2CH3 H 68 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 6-C02-CH2CH3 H 69 ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 6-C02-CH2CH3 H 70 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 6-C02-CH2CH3 H 71 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 4-C02-CH2CH3 H 72 ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 4-C02-CH2CH3 H 73 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2,1] hept-2-il 4-C02-CH2CH3 H 74 cicloheptil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] | hept-2- H H il 75 CH2-fenil C(0)NHCH(C02CH3)CH2-(4-0H) fenil HH 11

Cpt XiRi X3R3 X5R5 X4R4 76 CH2-fenil C (0) NHCH (C02H) CH2- (4- 0CH2-fenil) fenil HH 77 ciclohexil C(0)NHCH(C02CH3)CH2-(4-0H) fenil HH 78 ciclohexil C (0) NHCH (C02H) CH2- (4- 0CH2-fenil) fenil HH 79 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02CH2- H fenil 80 CH2-fenil C (0) NHCH (C02CH3) CH2- ( 4- 0CH2-fenil) fenil HH 81 ciclohexil C (0) NHCH (C02CH3) CH2- ( 4- 0CH2-fenil) fenil HH 82 CH2-fenil C(0)NHCH(C02CH3) HH CH2- (3, 4-(OH)2-fenil) 83 CH2-fenil C (0) NHCH (C02CH3) CH2-lH-indol-3-ilo HH 85 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NHC02-C H (CH3)3 86 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-NHC02-C H (CH3)3 87 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NHC(0)- H cf3 88 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NH-C02CH3 H 89 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NHC(0)- H N(CH3)2 90 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NHC (0)- H morfolin-4- il 92 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-NH2 H 93 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-OH H 94 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-OC (0) -CH3 H 95 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C(0)NH- H [1,2,4] triazol -4-il 96 ciclohexil -C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1 ] hept-2- 5-0X0 H il 97 ciclohexil C(0)NHCH (CH3)-adamantan, 1-il 5-oxo H 98 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C (CH3) 3 H 99 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-C (CH3) 3 H 12

Cpt XiRi X3R3 X5R5 X4R4 100 ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 5-C (CH3) 3 H 101 ciclohexil C(0)NH-octahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il 5-C (CH3) 3 H 102 ciclohexil C (0) NHCH2-adamantan-l-il 5-C (CH3) 3 H 103 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NHC (ΟΝ! (CH3) fenil] H 104 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NH-S02CH3 H 105 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NHS02- (4-CH3) fenil H 106 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-NHS02- N(CH3)2 H 107 ciclohexil C (0) NH- (25, 3R) -2-CH2OCH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il H H 108 ciclohexil C(0)NH-(25,3R)-2-CH2OCH2- (2-Br-f enil) -biciclo[2,2.1]hept-3-il H H 109 fenil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C (CH3) 3 H 110 fenil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 5-C (CH3) 3 H 111 fenil C (0) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-C (CH3) 3 H 112 fenil C(0)NHCH2-adamantan-l-il 5-C (CH3) ; H 113 fenil C(0)NH-adamantan-l-il 5-C (CH3) 3 H 114 fenil C (0) NHCH (CH3) - (1R) -ciclohexil 5-C (CH3) 3 H 115 fenil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02-CH2CH3 H 116 fenil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 5-C02-CH2CH3 H 117 fenil C (0) NHCH2-adamantan-l-il 5-C02-CH2CH3 H 118 fenil C(0)NH-adamantan-l-il 5-C02-CH2CH3 H 119 CH2-fenil C (0) NH-6-C02CH2CH3-ciclohex-3-en-l-il H H 120 ciclohexil C (0) NH-6-C02CH2CH3-ciclohex-3-en-l-il H och3 122 CH2-ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il H H 123 CH2-ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il H H 124 CH2-ciclohexil C (0) NH- (2 5, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il H H 125 CH2- (4-CH3) - C(0)NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo[2,2.1] hept-2-il H H fenil 13 13 XiRi_ CH2- ( 4-CH3) - fenil CH2-f enil ciclohexil (2, 4-Cl2) -fenil (2, 4-Cl2) -fenil (2, 4-Cl2) -fenil ciclohexil ciclohexil (2, 4-Cl2)-fenil CH2-f enil CH2-f enil ciclohexil ciclohexil (2, 4-Cl2) -fenil (2, 4-Cl2) -fenil ciclohexil (4—F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil CH2-f enil CH2-f enil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil (4-F)fenil CH2-f enil CH2-f enil X5R5

C(O)NH-2-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1]hept-3-il H x3r3 C(O)NH-ciclooctil C(O)NH-ciclooctil C(O)NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo[2,2.1] hept-2-il C (O) NH- (2 5, 3R) -2-C02CH2CH3- biciclo[2,2.1]hept-3-il C(O)NH-adamantan-2-il C(O)NHCH(CH3) -adamantan-l-il C(O)NHCH (CH3)-adamantan-l-il C(O)NH-azepan-l-il C (O) NHCH2-adamantan-l-il C(O)NH-adamantan-2-il C(O)NH-3-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1]hept-2-il C(O)NH-3-CH2OH-biciclo[2,2.1] hept-2-il C(O)NH-adamantan-l-il C (O) NHCH2-adamantan-l-il C(O)NHCH(CH3) -adamantan-l-il C (O) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il C (O) NHCH2-adamantan-l-il C(O)NHCH(CH3) -adamantan-l-il C (O) NH- (2 5, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il C(O)NHCH(CH3) -adamantan-l-il C (O) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il C(O)NH-adamantan-l-il C(O)NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo[2,2.1] hept-2-il C (O) NHCH2-adamantan-l-il C(O)NHCH(CH3) -adamantan-l-il C (O) NH- (2 5, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il C(O)NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo[2,2.1] hept-2- il C (O) NHCH2-adamantan-l-il H H H H H 5-C02-CH2CH3 5-C02H H H H 5-C02-CH2CH3 5-C02H H H 5-CH2OH H H H H 5-C02-CH2CH3 5-C02-CH2CH3 H H H H H 5- C02H 6- C02-CH2CH3 14

XiRi X3R3 X5R5 CH2-fenil C(0)NH-octahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il 6-C02-CH2CH3 CH2-fenil C(0)NH-adamantan-2-il 4-C02-CHiCH3 CH2-fenil C (0) NHCH2-adamantan-l-il 4-C02-CH2CH3 piridin-2-il C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il H ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il H ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il H ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il H ciclohexil C (0) NH- (25*, 3R*) -2-C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il H (4-F)fenil C(0)NH-adamantan-l-il H CH2-fenil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 5-C02H H CH2-fenil C(0)NH-(2 R*,35*)—2—C(0) biciclo[2,2.1]hept-3-il nhch2ch3- H ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-C02H H cicloheptil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-C02-CH3 ciclohexil C (0) NH-1,3,3- (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 5-C (0) —NH2 CH2-fenil C (0) NH-l-C02CH2CH3-piperidin-4-il H (4-F)fenil C(0)NH-l-C02H-ciclohexil H ciclohexil C(0)NHCH2-piridin-3-il H CH2-fenil C (0) NH (CH2) 2-morfolin-4-il H CH2-fenil C (0) NH (CH2) 2-morfolin-4-ium H ciclohexil C (0) NHCH2C (0) - (4-OCH3) fenil H ciclohexil C (0) NHCH2C (0) - ( 4-Br) fenil H ciclohexil NHC(0)naftalen-2-il H ciclohexil NHC(0)adamantan-l-il H ciclohexil NHC(0)ciclohexil H ciclohexil NHC(0)naftalen-l-il H ciclohexil NHC(0)NH-adamantan-l-il H ciclohexil C(0)NH-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen -l-il H ciclohexil C (0) NHCH (CH3) -ciclohexil H ciclohexil C (0) NHCH2CH (OH) -ciclohexil H ciclohexil NHC(0)fenil H ciclohexil C(0)NHCH2C(0)-ciclohexil H ciclohexil C(0)NHCH,C(0)-fenil H 15

Cpt XiRi X3R3 X5R5 X4R4 189 CH2-fenil C(0)NHCH2-ciclohexil H H 191 (4-F)fenil C (0) NH- (25*, 3 R* ) -2-C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il H ch2ch3 192 (4-F)fenil C(0)NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo[2,2.1] hept-2-il H ch2ch3 193 ciclohexil C (0) NHCH (CH3) -ciclopentil H H 194 CH2-fenil C (0) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il H H 195 ciclohexil C(0)NHCH-(H-CH3) -ciclohexil H H 196 ciclohexil C (0) NHCH- (S-CH3) -fenil H H 197 ciclohexil C (0) NHCH- (H-CH3) -fenil H H 198 CH2-fenil C(0)NHCH-(H-CH3) -ciclohexil H H 199 CH2-fenil C (0) NHCH- (R-CH3) -fenil H H 200 CH2-fenil C (0) NHCH- (S-CH3) -fenil H H 201 CH2-fenil C(0)NHCH-(S-CH3) -ciclohexil H H 202 (4-F)fenil C (0) NH- (25)-1,3,3-(CH3) 3-bi ciclo [2,2.1]hept-2-il H H 203 ciclohexil C (0) N [ (CH2CH3) [CH(K-CH3) ciclohexil] ] H H 204 ciclohexil C (0) NHCH- (H-CH2CH3) -fenil H H 205 ciclohexil NHC (0) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il H H 206 CH2-fenil C (0) NH- (2 R* ,35*) -2-C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-5-en-3-il H H 207 ciclohexil C (0) NH— (25*)—1,3,3 — (CH3) 3-biciclo [2,2.1 ] hept-2-il H H 208 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 55*-C02- ch2ch3 H 209 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5H*-C02- ch2ch3 H 210 CH2-fenil C(0)NH-adamantan-2-il 5S*-C02- ch2ch3 H 211 CH2-fenil C(0)NH-adamantan-2-il 5H*-C02- ch2ch3 H 212 ciclohexil C(0)NHCH-(K*-CH3)-adamantan-l-ilo H H 213 ciclohexil C(0)NHCH-(S*-CH3)-adamantan-l-il H H 16

Cpt XiRi X3R3 x5r5 X, 214 ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 5R*-C02- H ch2ch3 215 ciclohexil C(0)NHCH (CH3)-adamantan-l-il 5S*-C02- H ch2ch3 216 ciclohexil C(0)NH- (2S*, 3S*) -2-CH3-6,6- (CH3) 2- H H biciclo[3,l.l]hept-3-il 217 CH2-fenil C (0) NH- (2R*)-1,3,3-(CH3) 3- biciclo H H [2,2.1]hept-2-il 218 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5S*-C02-CH3 H 219 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5K*-C02-CH3 H 220 fenil C (0) NH-1,3,3 - (CH3) 3-bioiolo [2,2.1] hept-2- 5R*-C02- H il ch2ch3 222 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02-CH2CH3 H 223 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02H H 224 ciclohexil C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il 5-C (0) NH2 H 225 ciclohexil C(0)NH-l-aza-biciclo[2,2.2]oct-3-il H H 226 CH2-fenil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02-CH2CH3 H 228 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C(0)NH-C H (CH3)2CH2C(C H3 ) 3 229 ciclohexil C(0)NH-piperidin-l-il 5-C02-CH2CH3 H 230 CH2-fenil C(0)NH-adamantan-2-il 6-C02-CH2CH3 H 231 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02CH3 H 232 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02- H CH(CH3)2 233 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02-C H (CH3) 234 ciclohexil C(0)NHCH(CH2CH3)-ciclohexil H H 235 ciclohexil C(0)NH-1,3,3-(CH3) 3-biciclo[2,2.1] hept-2-il 5-C(0)- H N(CH3)2 236 ciclohexil C(0)NH(CH2)2-(2-0CH3) fenil H H 237 CH2-fenil C(0)NH(CH2)2-(2-0CH3) fenil H H 238 fenil C(0)NH(CH2)2-(2-0CH3) fenil H H 239 CH2-fenil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C02H H 17 17 XiRi_ ciclohexil ciclohexil CH (CH3) -fenil CH(CH3)- fenil CH (CH3) -fenil ciclohexil ciclohexil ciclohexil ciclohexil CH (CH3) -fenil CH(CH3)- fenil ciclohexil ciclohexil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil ciclohexil (4-F)fenil (4-F)fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil CH2-fenil ciclohexil CH2-fenil X3R3 C(O)NHCH,CH(OH)-(4-Br)fenil C (O) NHCH2CH (OH) - ( 4-OCH3) fenil C(O)NHCH2-ciclohexil C(O)NH-adamantan-2-il C(O)NH-adamantan-l-il C(O)NH-2-CH3-ciclohexil C(O)NHCH(CH3) -cicloheptil C(O)NHCH(CH3) -ciclobutil C(O)NHCH(CH3) -(1Rf4R)-4-CH3-ciclohexil C(O)NHCH(CH3) -ciclohexil C (O) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il C(O)NH-(H*-CH) (CH3)-ciclohexil C (O) NH- (2R*f 3R* ) -2-CH3-6,6- (CH3) 2- biciclo[3,l.l]hept-3-il C(O)NHCH(CH3) -fenil C (O) NH-3-CH2OCH3-pirrolidin-l-il C(O)NH-fenil C(O)NH-CH(CH3) -fenil C(O)NH-CH(CH3) -fenil (CH) 2-S02NH-CH (CH3) -fenil (CH) 2-S02NH-CH (CH3) -ciclohexil (CH) 2-SO2NH-CH (H-CH3) -fenil (CH) 2-S02NH-CH ( 5-CH3) -Fenil (CH) 2-S02NH-CH (H-CH3) -ciclohexil (CH) 2-S02NH-CH (S-CH3) -ciclohexil C (O) NH-1-C02C (CH3) 3-piperidin-4-il C (O) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NHCH(CH3) -ciclohexil C(O)NH-azepan-l-il C (O) NH- {1R,2R) -2-C02CH2CH3-ciclohexil C(O) NH- (2H-C02CH2CH3) - (R) -ciclohexil X5R5

H H H H H H H H H H H 5-C02-CH2CH3 H

H H H 5-C02-CH2CH3 5-C02-CH2CH3 H H H H H H H H H H H H H 18

Cpt XiRi X3R3 x5r5 X4R4 274 276 CH2-fenil CH2-fenil C (0) NH- (2R*, 3S*) -2-C02CH2CH3biciclo [2,2.1] — hept-3-il C (0) NH- (2S, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1] H H 278 ciclohexil hept-5-en-3-ilo C (0) NH- (25, 35) -2- H H 279 ciclohexil C02CH2CH3-biciclo[2,2.1]hept-3-il C (0) NH- (2 5, 35) -2-C02CH2CH3-biciclo [ 2,2.1] H H 280 ciclohexil hept-5-en-3-il C (0) NH- (25, 3 5) -2-C02CH2CH3- H H 281 ciclohexil biciclo[2,2.1]hept-5-en-3-il CH2C (CH3) 2C (0) NH- (25, 35) -2-C02CH2CH3-biciclo H H 282 ciclohexil [2,2.1]hept-3-il C (0) NH- (2S, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1] H och3 283 (2 , 4-Cl2) - hept-3-il C(0)NHCH(CH3) -adamantan-l-il H H 284 fenil ciclohexil C(0)NH-(5*-CH) (CH3)-ciclohexil 6-C02- H 285 ciclohexil C(0)NH-(R*-CH) (CH3) -ciclohexil ch2ch3 4-C02-CH2CH3 H 286 ciclohexil C(0)NH-(5*-CH) (CH3)-ciclohexil 5-NHC02- H 287 (2, 4-Cl2)-fenil C(0)NH-piperidin-l-il C(CH3)3 H H 288 ciclohexil C (0) NHCH- (5-CH3) -fenil 5-C02-CH2CH3 H 289 CH2-fenil C(0)NH-(5-CH) (CH3)-ciclohexil 5-C02-CH2CH3 H 299 (4-F)fenil C(0)NHNH(ciclooctil) H H 300 ciclohexil C(0)NHNH(ciclooctil) H H 301 ciclohexil C (0) NH-6-C02CH2CH3-ciclohex-3-en-l-il H H 313 (2, 4-Cl2) -fenil C (0) NHCH ( 5-CH20H) -fenil H (3-OCH3)- 314 (2, 4-Cl2) -fenil C(0)NHCH(R-CH20H)-fenil H fenil (3- 315 (2, 4-Cl2) -fenil C (0) NHCH (5-CH2Cl) -fenil H 0CH3)fenil (3- OCH3) fenil 19

Cpt X1R1 X3R3 X5R5 X4R4 316 (2,4—Cl2) — C (0) NHCH ( S-CH2CI) -fenil H (3-0CH: fenil fenil 317 (2,4—F2) - fenil C(0)NHCH(R-CH3) -fenil H (3-0CH: fenil 318 (2,4—F2) - fenil C (0) NHCH ( R-CH2OH) -fenil H (3-0CH: fenil 326 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5-C(0)— N H (CH2- fenil)2 327 ciclohexil C(0)NH-adamantan-2-il 5—C(0)NH- H (CH2)2CH3 328 ciclohexil C(0)N(CH3)CH(R-CH3) ciclohexil H H 329 ciclohexil C(0)N[CH(CH3)2]CH (R-CH3) -ciclohexil H H 330 ciclohexil C (0) NHCH (CH3) CH2—ciclohexil H H 331 ciclohexil C(0)NHCH(fenil)-ciclohexil H H 332 ciclohexil CH2CH(C02CH2CH3)-(2-0CH3) -fenil H H 333 ciclohexil CH2CH (2-OCH3-fenil) -C (0) NH-1,3,3- (CH3)3- H H biciclo[2,2.1]hept-2-il 334 ciclohexil NHC(0)NH-CH(CH3)-ciclohexil H H 335 CH2-fenil C(0)N(CH3) (fenil) H fenil 336 ciclohexil NHS02-(4-CH3) fenil H H 337 CH2-fenil NHC(0)NH-adamantan-l-il H H 338 CH2-fenil NHC(0)NH-1,3,3-(CH3) 3- biciclo [2,2.1]hept- H H 2-il e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0021] Um exemplo de um modulador de receptor de CB não está dentro do âmbito da presente invenção é um composto de fórmula (Ib)

em que X2R2, X3R3 e X5R5 sao dependentemente seleccionados a partir de 20

Cpt X2R2 X5R5 X3R3 4 (4-OCH3)- fenil H C (0) NHCH (C02CH3) CH2- (4-OCH2-fenil) fenil e (4-OCH3)- fenil H C (0) NHCH (CO2CH3) CH2- ( 4-OH) fenil 8 (4-OCH3)- fenil H C (0)NH(CH2) 2- (4-NH2) fenil 42 CH2-fenil H C (0) NH- (2-C02CH2CH3 ) -biciclo [2,2.1] hept-3-il 84 ciclohexil 5-NHCO2C (CH3) 3 C(0)NH-adamantan-2-il 91 fenil 5-C02CH2CH3 C(0)NH-adamantan-l-il 121 (4-OCH3)- fenil H C (0) N- (CH2CH3) - (2-OCH3) fenil 140 (2, 4-CI2) -fenil H C(0)NH-adamantan-l-il 142 (2, 4-CI2) -fenil H C (0) NHCH2-adamantan-l-il 190 oiolohexil 5-CO2CH2CH3 C(0)NHCH(CH3)-adamantan-l-il 221 ciclohexil 5-CO2CH2CH3 C(0)NH-adamantan-2-il 227 CH2-fenil 5-CO2CH2CH3 C(0)NH-octahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il 270 CH2-fenil H C (0)NH-(IS*, 2R* ) -2-C02CH2CH3-ciclohexil 271 CH2-fenil H C (0) NH- (IS, 25) -2-C02CH2CH3-ciclohexil 273 CH2-fenil H C (0) NH- (2R, 35) -2-C0, CH2CH3-biciclo [2,2.1] hept-3-Il 275 CH2-fenil H C (0) NH- (2S, 3R) -2-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1 ] hept-5-en-3-il 277 CH2-fenil H C (0)NH- (2R, 3S) -2-C02CH2CH3-biciclo [2,2.1 ] hept-5-en-3-il 322 fenil 5-CO2CH2CH3 C (0) NH-1,3,3 - (CH3) 3-biciclo [2,2.1] hept-2-il 323 fenil 5-CO2CH2CH3 C (0) NHCH2-adamantan-l-il 324 fenil 5-CO2CH2CH3 C(0)NH-adamantan-2-il 325 fenil 5-CO2CH2CH3 C (0) NHCH (CH3) -adamantan-l-il e formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0022] Um exemplo da presente invenção é um composto de Fórmula (Ic)

em que X1R1, X3R3 e R4 sao dependentemente seleccionados a partir de 21 21 XiRi_ (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2,4-Ch)fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil (2, 4-Cl2) fenil

Rj_ CH—(4—Cl)fenil CH—(4—Cl)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—F)fenil CH-(4—F)fenil CH-(4—F)fenil CH-(4—F)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—F)fenil CH-(4—F)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—F)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—Cl)fenil CH-(4—F)fenil CH-tien-2-il CH-tien-2-il CH-tien-2-il CH-tien-2-il CH-tien-2-il CH-tien-2-il CH-tien-2-il CH-tien-3-il CH-tien-3-il CH-tien-3-il CH-tien-3-il CH-tien-3-il CH-tien-3-il CH-tien-3-il CH-tien-3-il X3R3_ C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-morfolin-4-il C (O) NH- (IS, 2Rf AR) -l-CH3-3,3- (CH3) 2-biciclo[2,2.1]hept-2-il C(O)NH-(K-CH) (CH3)-ciclohexil CtO)NH-(S-CH) (CH3) -fenil C(O)NH-(K-CH) (CH3)-ciclohexil C(0)NH-(K-CH) (CH3) -fenil C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-morfolin-4-il CtO)NH-(R-CH) (CH3) -fenil C(0)NH-(S-CH) (CH3) -fenil CtO)NH-(S-CH) (CH3)-ciclohexil CCO) NHNH— ( 4-SO2NH2) fenil C(O)NHNH-piridin-4-il C (O) NHCH2-piridin-2-il C (O) NHCH (CH3) -piridin-2-il CtO)NH-(S-CH) (CH3)-ciclohexil C(O)NH-azepan-l-il C (O)NH-CH(K-CH3) -fenil C (O)NH-CH(K-CH3) -ciclohexil C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-azepan-l-il C(O)NH—2,6-(CH3) 2-piperidin-l-il C(O)NH-pirrolidin-l-il C(O)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-azepan-l-il C(O)NH—2,6-(CH3) 2-piperidin-l-il C(O)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il C (O)NH-CH(K-CH3) -ciclohexil C(O)NH-CH(S-CH3)-ciclohexil C(O)NH-CH(R-CH3)-fenil C (O) NH-CH (S-CH3) -fenil 22XiRi

Ri X3R3 (2, 4-CI2) fenil CH-tien-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-tien-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-tien-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2,4-Ch)fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-3-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2,4-Ch)fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-fur-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-(4-Br)fenil (2, 4-CI2) fenil CH-(4-Br)fenil (2, 4-CI2) fenil CH-(4-Br)fenil (2, 4-CI2) fenil CH-(4-Br)fenil (2, 4-CI2) fenil CH-(4-Br)fenil (2, 4-CI2) fenil CH-(5-C1)tien-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-(5-C1)tien-2-il (2, 4-CI2) fenil CH-(5-C1)tien-2-il (2,4-Ch)fenil CH-(5-C1)tien-2-il C(0)NH-(K—CH) (CH2) OH) -fenil C(0)NH-(S-CH) (CH2OH) -fenil C(O)NH-pirrolidin-l-il C (O) NH-CH (K-CH3) -fenil C (O)NH-CH(S-CH3) -fenil C(O)NH-CH(K-CH3)-ciclohexil C(O)NH-CH(S-CH3)-ciclohexy) C(O)NH-2,6-(CH3) 2-piperidin-l-il C(O)NH-azepan-l-il C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-hexahidro-ciclopenta[o]pirrol-2-il C(O)NH-(K-CH) (CH2OH)-fenil CCO)NH-(S-CH) (CH2OH)-fenil C(O)NH-pirrolidin-l-il C(O)NH-CH(K-CH3)-ciclohexil C(O)NH-CH(S-CH3)-ciclohexil C (O) NH-CH (K-CH3) -fenil C (O) NH-CH (S-CH3) -fenil C(O)NH-azepan-l-il C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-2,6-(CH3) 2-piperidin-l-il C(O)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il C(O)NH-pirrolidin-l-il C(O)NH-(K-CH) (CH2OH)-fenil C(O)NH-(S-CH) (CH, OH)-fenil C(O)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il C(O)NH-(K-CH) (CH3 )piridin-2-il C(O)NH-(K-CH) (CH3)-ciclohexil C(0)NH-(K-CH) (CH3) -fenil C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-CH(K-CH3)-ciclohexil C (O) NH-CH (K-CH3) -fenil C(O)NH-piperidin-l-il C(O)NH-azepan-l-il 23 23 X3R3

Cpt X1R1 389 (2,4-CCl2) fenil CH-(5-C1)tien-2-il C(0)NH-2,6-(CH3) 2-piperidin-l-il 390 (2, 4-Cl2)fenil CH-(5-C1)tien-2-il C(O)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il 391 (2, 4-Cl2) fenil CH- (5-C1) tien-2-il C (O) NH-CH (5-CH3)-ciclohexil 392 (2, 4-Cl2) fenil CH- (5-C1) tien-2-il C (O) NH-CH (5-CH3)-fenil 393 (2,4-Cl2)fenil CH-(5-C1)tien-2-il C(O)NH-pirrolidin-l-il 394 (2,4-Cl2) fenil CH-(5-Br)tien-2-il C(O)NH-piperidin-l-il 395 (2,4-Cl2)fenil CH-(5-Br)tien-2-il C(O)NH-azepan-l-il 396 (2,4-Cl2)fenil CH-(5-Br)fur-2-il C(0)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il 397 (2, 4-Cl2) fenil CH- (5-Br) fur-2-il C (O) NH-CH (H-CH3)-fenil 398 (2,4-Cl2) fenil CH-(5-Br)fur-2-il C(O)NH-CH (H-CH3)-ciclohexil 399 (2,4-Cl2)fenil CH-(3-Br)tien-2-il C(0)NH-2,6-(CH3) 2-piperidin-l-il 400 (2, 4-Cl2)fenil CH-(4-Br)tien-3-il C(O)NH-piperidin-l-il e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[0023] Um exemplo de um modulador de receptor de CB é um composto seleccionado a partir de (exemplos que estão dentro do âmbito da presente invenção são marcados com um asterisco (*)):

2 4

18 EM 396 MH+ 19 EM 396 MH+ 17 EM 396 MH+

20 EM 354 MH 25

33 EM 414,2 MH+ 34 EM 414 MH+ 35 EM 357,2 MH+ 36 EM 402,1 MH 26

45 EM 382,1 MH+ 46 EM 371 MH 47 EM 386 MH+ 48 EM 360,1 MH+

52 EM 400 MH 27

61 EM 422 MH+ 62 EM 416 MH+ 63 EM 448 MH+ 64 EM 444,1 MH+ 9 Φ, o^Nh 4 9 °=\ HN \ , °Λ 9 HU, d. 7a í ^ , 65 EM 466.1 MH+ 66 Exemplo 16 67 EM 456 MH+ 68 EM 454 MH 28

73 EM 456 ΜΗ 74 EM 398 ΜΗ 75 EM 434,2 ΜΗ 76 EM 510,2 ΜΗ

29

81 EM 516,3 MH + 82 EM 450 MH+ 83 EM 457 MH+ ? ç 9 ΎΓ C$9 HM LtlT riN } 85 EM 497 MH+ 86 Exemplo 8 87 EM 493 MH+ 9 A ,—çOnOo? " & °r u y 6 > 8 9 Exemplo 9 90 EM 510 MH+ 91 EM 448 MH+

S

95 EM 492 MH+ 96 Exemplo 93 Exemplo 8 94 EM 442 MH+ 22 30

101 EM 424 MH+ 102 EM 452 MH+ 103 EM 530 MH 104 EM 475 MH+

31

117 EM 462 MH+ 118 EM 448 MH+ 119 EM 408,1 MH+ 120 EM 430,1 MH+

32

133 EM 454 MH+ 134 EM 407 MH+ 135 EM 404,2 MH+ 136 EM 390 MH+

137 EM 486 MH+ 138 EM 430 MH+ 139 EM 444,1 MH+ 140 EM 444,1 MH+

141 EM 458 MH+ 142 EM 458,1 MH+ 143 Exemplo 19 144 EM 472,1 MH+

33 F

F

145 EM 484,1 MH 147 EM 502,1 MH+ 148 EM 490 MH+

34

165 EM 470,2 MH+ 166 EM 462 MH+ 167 EM 421 MH+ 168 EM 428 MH+

169 EM 442 MH+ 170 EM 427 MH+ 171 EM 411 MH 172 EM 386,2 MH+

173 EM 339 MH+ 174 EM 369 MH 175 EM 370 MH 176 Exemplo 4 35

180 EM 330 MH+ 184 EM 358 MH+

188 EM 366 MH+

185 EM 374 MH+ 186 EM 324 MH+ 187 EM 372 MH+

192 EM 424 MH+ 36

201 EM 366 ΜΗ+

206 EM 420,1 MH+ 207 EM 384,1 MH+ 208 Exemplo I 205 EM 399 MH+ 37

209 Exemplo I

222 EM 454 MH+ 223 Exemplo 7 224 EM 453 MH

221 EM 454 MH 38

225 EM 357 MH+ 226 EM 462 MH+ 227 EM 448 MH+ 228 Exemplo 7

231 EM 440 MH+ 232 EM 468 MH+

233 EM 482 MH+

240 EM 447 MH+

39 cv CV u .Mj αν HM __ .NH β , £ 9 243 EM 404 MH+ 244 EM 404 MH+ 255 EM 408 MH+ 256 EM 432 MH+

241 Exemplo 4 242 EM 366 MH+

245 EM 344 MH+ 246 EM 372 MH+

247 EM 330 MH+ 248 EM 372 MH+

249 Exemplo 3 250 EM 406 MH +

251 EM 430 MH+ 252 EM 384 MH+

253 EM 436 MH+ 254 EM 445 MH+

40

269 EM 402,1 MH+ 270 EM 410 MH 271 EM 410 MH+ 272 EM 410 MH 41

283 EM 472,1 MH+ 284 EM 430 MH+ 281 EM 470,1 MH+ 282 EM 444 MH+

42

*293 EM 542 MH+ *294 EM 536 MH+ *295 EM 526 MH+ *296 EM 520 MH+

301 EM 400,1 MH+ 302 EM 358,1 MH+ 303 EM 339 MH+ 304 Exemplo 5 43

317 EM 488,2 MH+ 318 EM 504, 1 MH+ *319 EM 523 MH+ *320 EM 537 MH 44

9

—Ν 325 EM 476 ΜΗ 326 EM 505 ΜΗ 327 EM 467 ΜΗ 328 Exemplo 17

9 9 Ç Ύ-ΝΗ Cr HN /=\ d°. ^ Ϊ 330 EM 372 MH+ 331 Exemplo 18 332 Exemplo 13 9 oP 9 CR, CO J CA ^Jh ô » 0=5=0 334 EM 373 MH+ 335 EM 459 MH+ ) 336 EM 374 MH+ 45

337 EM 405 ΜΗ 338 EM 407 ΜΗ *340 EM 508 MH+

*339 EM 513 ΜΗ

*342 EM 487 MH+ *343 EM 501,1 MH+ *344 EM 515,1 MH+

Cl

O. o, *345 EM 473,1 MH+ *346 EM 513 MH+ *347 EM 487,1 MH+ *348 EM 501,1 MH+

46

*355 EM 524,1 M1T

Cl

*356 EM 524,1 MH+

47

*375 EM 499 MH+ *376 EM 498 MH+

*381 EM 581 MH+ Cl

"XX Φν, HM

*385 EM 549 MH+ *382 EM 586 MH+ *383 EM 580 MH+ *384 EM 559 +

48

389 EM 548,1 MH+ 390 EM 547 MH+ 391 EM 548 MH+ 392 EM 542 MH+

Cl

o

Cl

*393 EM 506,9 MH+ *394 EM 550,9 MH+ *395 EM 564,9 MH

Cl

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0024] Outro exemplo de um modulador de receptor de CB é um composto seleccionado a partir de (exemplos que estão dentro do âmbito da presente invenção são marcados com um asterisco (*)):

.9 N

HN

24 EM 478 MIT 36 EM 402,1 MH+ 62 EM 416 MH+ 67 EM 456 MH+ 49

93 Exemplo 8

154 EM 530,2 MH+

218 EM 440 MH+ 226 EM 462 MH+ 253 EM 436 MH+ 194 Exemplo 2 50

*290 EM 515 MH+ *292 EM 568 MH+

256 EM 432 MH+ 261 EM 422,1 MH

*298 EM 501 MH+ 305 EM 386 MH+

327 EM 467 MH+ 338 EM 407 MH+ *353 EM 507,9 MH+ *358 EM 492,1 MH 51 α

Ο, *364 ΕΜ 472,1 "Όοί^CAlo ΗΝΟ.

CI

α

οι

CI

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0025] Um outro exemplo de um modulador de receptor de CB é um composto seleccionado a partir de (exemplos que estão dentro do âmbito da presente invenção são marcados com um asterisco (*)):

.9

HN α

24 EM 478 MH+ 36 EM 402,1 MH+ 62 EM 416 MH+ 67 EM 456 MH+ 52

192 EM 424 MH+ 194 Exemplo 2 226 EM 462 MH+ 253 EM 436 MH+

56 EM 432 MIT 261 EM 422,1 MH+ *290 EM 515 MH+ *292 EM 568 MH

Cl

*293 EM 542 MH+ *295 EM 526 MH+ *296 EM 520 MH+ *297 Exemplo 10 53

*298 EM 501 MH 305 EM 386 MH *307 EM 536 MH *320 EM 537 MH

Cl

α

338 EM 407 MH+ 353 EM 507,9 MH+ *364 EM 472,1 MH+ *374 EM 471 MH+ Cl Cl

o.

*399 EM 595,0 MH+ *400 EM 567,0 MH+ e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0026] Um outro exemplo de um modulador de receptor de CB é um composto seleccionado a partir de (exemplos que estão dentro do âmbito da presente invenção são marcados com um asterisco (*)): 54

55

Cl Ό HN O * *398 EM 578 MH+ *399 EM 595,0 MH+ *400 EM 567,0 MH+ e formas farmaceuticamente aceitáveis destes.

DEFINIÇÕES

Conforme são utilizados no presente documento, os seguintes termos têm os seguintes significados: 0 termo "alquilo" significa um radical de hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturada de até 10 átomos de carbono. Alquilo inclui tipicamente, porém não é limitado a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo e similares. 0 termo "alquilo de cadeia curta" significa um radical alquilo de até 4 átomos de carbono. 0 ponto de ligação pode estar em qualquer átomo de carbono de alquilo ou alquilo de cadeia curta e, quando são substituídos adicionalmente, as variáveis de substituinte podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono. 0 termo "alquileno" significa um grupo de ligação de

hidrocarboneto monovalente de cadeia linear ou ramificada saturada de até 10 átomos de carbono, por meio do qual o grupo de ligação é derivado pela retirada de um átomo de hidrogénio, cada qual a partir de dois átomos de carbono. Alquileno inclui tipicamente, porém não é limitado a, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno e similares. O termo "alquileno de cadeia curta" significa um grupo de ligação de alquileno de até 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode estar em qualquer átomo de carbono de alquileno ou alquileno de cadeia curta e, quando 56 substituídos adicionalmente, as variáveis de substituinte podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono. 0 termo "alquilideno" significa um grupo de ligação de alquileno desde 1 até 10 átomos de carbono que tem pelo menos uma ligação dupla formada entre dois átomos de carbono adjacentes, em que a ligação dupla é derivada pela retirada de um átomo de hidrogénio, cada qual a partir dos dois átomos de carbono. Os átomos podem ser orientados ao redor da ligação dupla na conformação cis (E) ou trans (Z). Alquilideno inclui tipicamente, porém não é limitado a, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3- metil-2-butenileno) e similares. 0 termo "alquilideno de cadeia curta" significa um radical ou grupo de ligação desde 1 até 4 átomos de carbono. O ponto de ligação pode estar em qualquer alquilideno ou átomo de carbono de alquilideno de cadeia curta e, quando também substituídos, as variáveis de substituinte podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono. 0 termo "alcoxi" significa um radical alquilo, alquileno ou alquilideno de até 10 átomos de carbono ligados por um átomo de oxigénio, pelo qual o ponto de ligação é formado pela retirada do átomo de hidrogénio a partir de um substituinte de hidróxido num radical parental. O termo "alcoxi de cadeia curta" significa um radical alquilo, alquileno ou alquilideno de até 4 átomos de carbono. Alcoxi de cadeia curta inclui tipicamente, porém não é limitado a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi e similares. Quando são substituídos adicionalmente, variáveis de substituinte podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono de alcoxi. 0 termo "cicloalquilo" significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monocíclico, policíclico ou ligado com ponte ou grupo de ligação. Um anel de 3 a 20 átomos de carbono pode ser designado por cicloalquilo C3-20; um anel de 3 a 12 átomos 57 de carbono pode ser designado por cicloalquilo C3-12, um anel de 3 a 8 átomos de carbono pode ser designado por cicloalquilo C3-8e similares.

Cicloalquilo tipicamente inclui, porém não é limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloexilo, cicloexenilo, cicloeptilo, ciplooctilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloeptenilo, 5,6,7,8,9,10-hexaidrobenzociclooctenilo, fluorenilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,1]heptenilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,l,l]heptilo, biciclo[3,2,l]octilo, biciclo[2,2,2]octenilo, biciclo[3,2,1]octenilo, adamantanilo, octaidro-4,7-metano-lH-indenilo, octaidro-2,5-metano-pentalenilo e similares. Quando são substituídos adicionalmente, as variáveis de substituinte podem ser colocadas em qualquer átomo de carbono de anel. 0 termo "heterociclilo" significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto saturado ou parcialmente insaturado, monociclico, policíclico ou ligado com ponte, em que pelo menos um átomo de carbono de anel foi substituído com um ou mais heteroátomos independentemente seleccionados a partir de N, 0 ou S. Um sistema de anel de heterociclilo inclui um sistema de anel que tem até 4 membros de anel de átomos de azoto ou um sistema de anel que tem desde 0 até 3 membros de anel de átomos de azoto e 1 membro de anel de átomo de enxofre ou oxigénio. Quando permitidos por valências disponíveis, até dois membros de anel adjacentes podem ser um heteroátomo, em que um heteroátomo é azoto e o outro é seleccionado a partir de N, 0 ou S. Um radical de heterociclilo é derivado pela retirada de um átomo de hidrogénio a partir de um único carbono ou átomo de anel de azoto. Um grupo de ligação de heterociclilo é derivado pela retirada de dois átomos de hidrogénio cada qual a partir de átomos de anel de azoto ou carbono. 58

Heterociclilo inclui tipicamente, porém não é limitado a, furilo, tienilo, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, 1,3- dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2-imidazolinilo (também referido como 4,5-diidro-l H-imidazolil), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tçtrazolilo, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4- ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-índolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, ΙΗ-indazolilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H- quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, hexaidro-1,4-diazepinilo, 1,3-benzodioxolilo (também referido como 1,3-metilenodioxifenilo), 2,3-diidro-l,4-benzodioxinilo (também referido como 1,4-etilenodioxifenilo), benzo-diidro-furilo, benzo-tetrahidro-piranilo, benzo-diidro-tienilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-cicloepta(b)tienilo, 5,6,7-triidro-4H-cicloexa(b)tienilo, 5,6-diidro-4H-ciclopenta(b)tienilo, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptilo, 1-aza-biciclo[2,2,2]octilo, 8-aza-biciclo[3,2,1]octilo, 7-oxa-biciclo[2,2,1]heptilo e similares. 0 termo "arilo" significa um radical de sistema de anel de hidrocarboneto monocíclico ou policiclico de electrão π conjugado ou grupo de ligação de 6, 9, 10 ou 14 átomos de carbono. Um radical de arilo é derivado pela retirada de um átomo de hidrogénio a partir de um único átomo de anel de carbono. Um grupo de ligação de arileno é derivado pela retirada de dois átomos de hidrogénio cada qual de dois átomos de anel de carbono. Arilo inclui tipicamente, porém 59 não é limitado a, fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo e similares. 0 termo "carbonilo" significa um grupo de ligação da fórmula - C(0)- ou -C(=0)-. 0 termo "alcoxicarbonilo" significa um radical da fórmula -C(0)O-alquilo. 0 termo "carboxi" significa um radical da fórmula -C00H ou -C02H. 0 termo "ariloxi" significa um radical da fórmula -0-arilo. 0 termo "ariloxicarbonilo" significa um radical da fórmula - C(0)0-arilo. 0 termo "arilalcoxicarbonilo" significa um radical da fórmula - C(0)0-alquilo-arilo. 0 termo "halo" ou "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogénio numa molécula de núcleo foram substituídos com um ou mais radicais ou grupo de ligação, em que o grupo de ligação, por definição é também substituído adicionalmente. 0 termo "dependentemente seleccionado" significa que uma ou mais variáveis de substituinte estão presentes numa combinação especificada (por exemplo, grupos de substituintes que geralmente aparecem numa lista tabular). A nomenclatura de substituinte utilizada na descrição da presente invenção foi derivada utilizando as normas de nomenclatura bem conhecidas por aqueles peritos na especialidade (por exemplo, IUPAC). PREPARAÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO Os compostos da presente invenção podem da mesma forma estar presentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Para utilização em medicinas, os sais dos compostos desta invenção se referem a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis aprovadas pela FDA (Ref. J. Internacional Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sei., 1977, Jan, 66(1), pl) inclui sais de básicos/catiónicos ou ácidos/aniónicos farmaceuticamente aceitáveis. 60

Os sais ácidos/aniónicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não são limitados a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, sucinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato e trietiodeto. Ácidos orgânicos ou inorgânicos também incluem, e não são limitados a, ácido iodidrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanossulfónico, hidroxietanossulfónico, oxálico, 2-naftalenossulfónico, p-toluenossulfónico, cicloexanossulfámico, sacarínico ou trifluoroacético.

Os sais básicos/catiónicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, e não são limitados a alumínio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (também referido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano ou "TRIS"), amónia, benzatina, t-butilamina, cálcio, gliconato de cálcio, hidróxido de cálcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloreto de colina, cicloexilamina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, LiOMe, L-lisina, magnésio, meglumina, NH3, NH40H, N-metil-D-glucamina, piperidina, potássio, potássio-t-butóxido, hidróxido de potássio (aquoso), procaína, quinina, sódio, carbonato de sódio, sódio-2-etilexanoato (SEH), hidróxido de sódio, trietanolamina (TEA) ou zinco.

Também são descritos pró-fármacos e metabólitos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacos e 61 metabólitos serão derivados funcionais dos compostos que são facilmente conversíveis in vivo num composto activo. Desta maneira, nos métodos de tratamento descritos, o termo "administração" deve abranger os meios para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença descrita no presente documento com um composto especificamente revelado. A presente invenção contempla compostos de vários isómeros e misturas destes. 0 termo "isómero" refere-se aos compostos que têm a mesma composição e peso molecular, porém diferem nas propriedades físicas e/ou químicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos, porém diferem na estrutura. A diferença estrutural pode estar na constituição (isómeros geométricos) ou numa capacidade de girar o plano de luz polarizada (estereoisómeros). 0 termo "estereoisómero" refere-se aos isómeros de constituição idêntica que difere na disposição dos seus átomos no espaço. Os enantiómeros e diastereómeros são estereoisómeros em que um átomo de carbono assimetricamente substituído age como um centro quiral. 0 termo "quiral" refere-se a uma molécula que não é capaz de sobrepor sobre sua imagem especular, indicando a ausência de um eixo e um plano ou centro de simetria. 0 termo "enantiómero" refere-se a uma de entre um par de espécies moleculares que são imagens especulares entre si e não são capazes de sobrepor. 0 termo "diastereómero" refere-se aos estereoisómeros que não estão relacionados como imagens especulares. Os simbolos "R" e "S" representam a configuração de substituintes ao redor de um(ns) átomo(s) de carbono quiral. Os símbolos "R*" e "S*" denotam as configurações relativas de substituintes ao redor de um(ns) átomo(s) de carbono quiral. 0 termo "racemato" ou "mistura racémica" refere-se a um composto de quantidades equimolares de duas espécies enantioméricas, em que o composto é desprovido de 62 actividade óptica. 0 termo "actividade óptica" refere-se ao grau ao qual uma molécula quiral ou mistura não racémica de moléculas quirais giram o plano de luz polarizada. 0 termo "isómero geométrico" refere-se a isómeros que diferem na orientação de átomos de substituinte em relação a uma ligação dupla de carbono-carbono, a um anel de cicloalquilo ou a um sistema biciclico ligado com ponte. Os átomos de substituinte (diferentes de H) em cada lateral de uma ligação dupla de carbono-carbono pode estar numa configuração E ou Z. Na configuração "E" (em lados opostos) ou de "cadeira", os substituintes estão em lados opostos em relação a ligação dupla de carbono-carbono; na configuração "Z" (no mesmo lado) ou de " bote", os substituintes são orientados no mesmo lado em relação à ligação dupla de carbono-carbono . Os átomos de substituinte (diferentes de H) ligados a um anel carbocíclico podem estar numa configuração cis ou trans. Na configuração "cis", os substituintes estão no mesmo lado em relação ao plano do anel; na configuração "trans", os substituintes estão em lados opostos em relação ao plano do anel. Os compostos que têm uma mistura de espécies "cis" e "trans" são designados "cis/trans". Os átomos de substituinte (diferentes de H) ligados a um sistema biciclico ligado com ponte podem estar numa configuração "endo ou "exo". Na configuração "endo", os substituintes ligados a um ponto da ponte (não uma cabeça de ponte) em direcção a maior das duas pontes restantes; na configuração "exo", os substituintes ligados a um ponto da ponte em direcção à menor das duas pontes restantes.

Deve ser entendido que os vários estereoisómeros de substituinte, isómeros geométricos e misturas dos mesmos utilizadas para preparar compostos da presente invenção são comercialmente disponíveis, podem ser sinteticamente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como misturas 63 isoméricas e em seguida obtidos como isómeros resolvidos empregando-se técnicas bem conhecidas por aqueles peritos na especialidade.

Os descritores isoméricos "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "cis", "trans", "exo" e "endo" são utilizados como foram descritos no presente documento para indicar configuração(ões) de átomo relativas a uma molécula de núcleo e são destinados a ser utilizados como definidos na literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Seção E) , Pure Appl. Chem., 1976, 45:13-30) .

Os compostos da presente invenção podem ser preparados como isómeros individuais por sintese especifica de isómero ou resolvidos a partir de uma mistura isomérica. As técnicas de resolução convencionais incluem formar a base livre de cada isómero de um par isomérico utilizando um sal opticamente activo (seguido por cristalização fraccionária e regeneração da base livre), formando um éster ou amida de cada um dos isómeros de um par isomérico (seguido por separação cromatográfica e retirada do auxiliar quiral) ou resolvendo uma mistura isomérica de um material de partida ou um produto final utilizando TLC preparativa (cromatografia em camada fina) ou uma coluna de HPLC quiral.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ter uma ou mais formas cristalinas polimorfas ou amorfas e como tais são destinadas a ser incluídas no âmbito da invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e como tais são destinados a ser abrangidos dentro do âmbito desta invenção.

Durante quaisquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em quaisquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido 64 por meio de grupos de protecção convencionais, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Orqanic Chemistry. ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser retirados num estágio subsequente conveniente utilizando métodos conhecidos na técnica.

Utilização Terapêutica

Os receptores dos canabinóides CB1 e CB2 pertencem à familia de receptor acoplado à proteína G (GCPR), uma superfamília de receptor com um padrão distintivo de sete domínios de transmembrana, que inibem os canais de cálcio tipo N e/ou adenilato ciclase para inibir canais de cálcio tipo Q. Os receptores do CBl estão presentes no SNC, predominantemente expressos em regiões do cérebro associadas a memória e movimento tais como o hipocampo (armazenamento de memória), cerebelo (coordenação de função motora, postura e equilíbrio), gânglios basais (controlo do movimento), hipotálamo (regulação térmica, libertação neuroendócrina, apetite), medula espinhal (nocicepção), córtex cerebral (emese) e regiões periféricas tais como órgãos linfóides (células mediadas e imunidade inata), células de músculo liso vasculares (pressão sanguínea), trato gastrointestinal (duodeno, íleo e plexo mientérico para controlo de emese), células de músculo liso do pulmão (broncodilatação), corpo ciliar do olho (pressão intra-ocular). Os receptores do CB2 parecem ser expressos perifericamente principalmente em tecido linfóide (imunidade mediada por célula e inata), terminais do nervo periférico (sistema nervoso periférico), células imunes do baço (modulação de sistema imune) e retina (pressão intra-ocular) e no SNC em ARNm de célula de grânulo cerebelar (coordenação da função motora). A evidência farmacológica e fisiológica também sugere que pode haver outros subtipos de 65 receptor do canabinóide que têm ainda de ser clonados e caracterizados.

Onde a activação ou inibição de um receptor do CB parece mediar várias síndromes, distúrbios ou doenças, áreas potenciais de aplicação clínica incluem, porém não são limitadas a, controlo do apetite, regulação do metabolismo, diabete, redução pressão intra-ocular associada ao glaucoma, tratamento de distúrbios sociais e do humor, tratamentos de distúrbios relacionados com convulsão, tratamento de distúrbios de abuso de substância, potenciar a aprendizagem, cognição e memória, controlar a contracção de órgão e espasmo muscular, tratar distúrbios respiratórios, tratar distúrbios do movimento ou actividade locomotora, tratar distúrbios imunes e de inflamação, regular crescimento celular, usar na gestão da dor, usar como um agente neuroproctetor e similares.

Desta maneira, os moduladores do receptor do canabinóide, inclusive os compostos da fórmula (I) , (Ia), (Ib) ou (Ic) da presente invenção, são úteis para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinóide, incluindo, mas não limitado a, controlar o apetite, regular o metabolismo, diabete, pressão intra-ocular associada ao glaucoma, dor, distúrbios sociais e do humor, distúrbios relacionados com convulsão, distúrbios de abuso de substância, distúrbios de aprendizagem, cognição e memória, distúrbios respiratórios, distúrbio de actividade locomotora, distúrbios do movimento, distúrbios imunes ou distúrbios de inflamação, controlar a contracção de órgão e espasmo muscular, potenciar a aprendizagem, cognição e/ou memória, regular a crescimento celular, fornecer neuroprotecção e similares. A presente invenção refere-se a um composto de fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinóide, num indivíduo em 66 necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic). A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) e um agente terapêutico. A presente invenção refere-se a um composto de fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por receptor do canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo um produto de combinação e/ou terapêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto das fórmulas (Ia), (Ib), ou (Ic) e um agente terapêutico.

Os agentes terapêuticos contemplados para utilização num produto de combinação e/ou terapêuticas da presente invenção incluem um agente anticonvulsivo ou um agente contraconceptivo. Os agentes anticonvulsivos incluem, e não são limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e similares e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os agentes contraceptivos incluem, e não são limitados a, tal como contracept ivos apenas com progestina e contraceptivos que incluem igualmente um componente de progestina e um componente de estrogénio. A invenção inclui também uma composição farmacêutica em que o contraceptivo é um contraceptivo oral, e em que o contraceptivo opcionalmente inclui um componente de ácido fólico. 67 A invenção também inclui composição para utilização num método de contracepção num indivíduo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma composição, em que a composição compreende um contraceptivo e um composto de antagonista ou agonista inverso do receptor do CB1 das fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), em que a composição reduz que o desejo de fumar no indivíduo e/ou ajuda indivíduo na perda do peso. A presente invenção inclui moduladores de receptor do canabinóide úteis para tratar, melhorar ou prevenir uma doença, distúrbio ou síndrome de receptor do CB. A utilidade de um composto da presente invenção ou composição deste como um modulador de CB pode ser determinada de acordo com os métodos descritos no presente documento. 0 âmbito de tal utilização inclui tratamento, melhora ou prevenção de uma pluralidade das doenças, distúrbios ou sindromes mediados por receptor do CB. A presente invenção é direccionada também a uma doença, distúrbio ou síndrome mediada por receptor do CB relacionado com o apetite, metabolismo, diabete, pressão intra-ocular associada ao glaucoma, distúrbios de humor e social, convulsões, abuso de substância, aprendizagem, cognição ou memória, contracção de órgão ou espasmo muscular, distúrbios respiratórios, distúrbios de actividade locomotora ou de movimento, distúrbios imunes e inflamação, crescimento celular desregulado, gestão da dor, neuroprotecção e similares. Um composto da fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização como um modulador de receptor de CB inclui um composto que tem uma constante de inibição média (IC50) para actividade de ligação de receptor de CB de entre aproximadamente 5 μΜ a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0, r 0 1 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre 68 aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0, 1 nM ; ou aproximadamente 1 nM . Um composto da fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização como um modulador de receptor de CB da invenção inclui um composto que tem um IC5o de agonista de CB1 para actividade de ligação de agonista de CB1 de entre aproximadamente 5 μΜ a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente I-1 o o nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente \—1 o o nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente I-1 o o nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0, 1 nM ; ou aproximadamente 1 nM. Um composto da fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização como um modulador de receptor de CB da invenção inclui um composto que tem um IC50 de antagonista de CB1 para actividade de ligação de antagonista de CB1 de entre aproximadamente 5 μΜ a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 1 pMa aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0, 1 nM ; ou aproximadamente 1 nM. Um composto da fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização como um modulador de receptor de CB da invenção inclui um composto que tem um IC50 de agonista inverso de CB1 para actividade de ligação de agonista inverso de CB1 69 de entre aproximadamente 5 μΜ a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM ; ou aproximadamente 1 nM • Um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização como um modulador de receptor de CB da invenção inclui um composto que tem um IC50 de agonista 1 de CB2 para actividade de ligaçao de agonista de CB2 de entre aproximadamente 5 μΜ a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 8 0 0 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 2 0 0 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0, 1 nM ; ou aproximadamente Um composto da 1 nM. fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização como um modulador de receptor de CB da invenção inclui um composto que tem um IC50 de antagonista de CB2 para actividade de ligação de antagonista de CB2 de entre aproximadamente 5 μΜ a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0, 01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente \—1 0 0 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0, 1 nM ; ou aproximadamente 1 nM. - 70

Um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) para utilização como um modulador de receptor de CB da invenção inclui um composto que tem um IC50 de agonista inverso de CB2 para actividade de ligação dè agonista inverso de CB2 de entre aproximadamente 5 μΜ a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 μΜ a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM a aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM a aproximadamente 0,1 nM ; ou aproximadamente 1 nM. 0 termo "receptor do canabinóide" refere-se a qualquer um de entre os subtipos conhecidos ou até agora desconhecidos da classe dos receptores do canabinóide que podem ser ligados por um composto de modulador do canabinóide da presente invenção; em particular, um receptor do canabinóide seleccionado a partir do grupo que consiste num receptor do CB1 e um receptor do CB2. O termo "modulador" também se refere à utilização de um composto da invenção como um agonista inverso, antagonista ou agonista de receptor do CB. A presente invenção inclui um composto da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma doença, distúrbio ou sindrome mediada por receptor do CB num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou composição do mesmo, em que o receptor do canabinóide é um receptor do CB1 ou CB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor. A presente invenção inclui um composto da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma doença, distúrbio ou sindrome mediada por 71 receptor do CB num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um agente terapêutico tal como um agente anticonvulsivo ou contraceptivo ou composição do mesmo, em que o receptor do canabinóide é um receptor do CB1 ou CB2; e, o composto é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor. Deveria ser entendido que os agentes contraceptivos adequados para utilização numa terapêutica e/ou produto de combinação não são limitados aos contraceptivos orais, porém da mesma forma incluem outros contraceptivos geralmente disponíveis tais como aqueles que são administrados transdermicamente, por injecção ou por meio de implante.

Excepto como também especificado, "terapêutica e/ou produto de combinação" significa uma composição farmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. As dosagens do composto da fórmula (I) e o um ou mais agentes terapêuticos são ajustados quando combinados para obter uma quantidade eficaz. 0 termo "indivíduo" como é utilizado no presente documento, refere-se a um paciente que pode ser um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano que foi o objecto de tratamento, observação ou experiência e está em risco de (ou susceptível a) desenvolver uma doença, distúrbio ou sindrome mediada por CB. 0 termo "administrar" deve ser interpretado de acordo com os métodos da presente invenção. Tais métodos incluem administrar terapeuticamente ou profilacticamente uma quantidade eficaz de uma composição ou medicamento da presente invenção em tempos diferentes durante o curso de 72 uma terapêutica ou simultaneamente como um produto numa forma de combinação. A administração profiláctica pode ocorrer antes da manifestação de sintomas caracteristicos de uma doença, distúrbio ou sindrome mediada por receptor do CB tal que a sindrome, distúrbio ou doença é tratada, melhorada, prevenida ou de outra maneira atrasada em seu progresso. Os métodos da presente invenção devem ser também entendidos como abrangendo todos os regimes de tratamento terapêutico ou profilático utilizados por aqueles peritos na especialidade. 0 termo "quantidade eficaz" refere-se àquela quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido, animal ou humano, que está a ser procurado por um investigador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da sindrome, distúrbio ou doença a ser tratado. A quantidade eficaz de um composto da invenção é desde aproximadamente 0,001 mg/kg/dia até aproximadamente 300 mg/kg/dia.

Onde a presente invenção refere-se à administração de uma combinação de um composto da fórmula (I) e um agente anticonvulsivo ou contraceptivo, o termo "quantidade eficaz" significa que a quantidade da combinação dos agentes tomados juntos de forma que o efeito combinado provoque a resposta biológica ou medicinal desejada.

Como aqueles peritos na especialidade apreciarão, as quantidades eficazes dos componentes que compreendem o produto de combinação podem ser optimizadas independentemente e combinadas para obter um resultado sinergístico por meio do qual a patologia é reduzida mais do que seria se os componentes do produto de combinação fossem utilizados sozinhos.

Por exemplo, a quantidade eficaz de uma terapêutica e/ou produto de combinação que compreende a administração de um 73 composto da fórmula (I) e topiramato seriam a quantidade do composto da fórmula (I) e a quantidade de topiramato que quando tomada junto ou consecutivamente tem um efeito combinado que é eficaz. Além disso, será reconhecido por um perito na especialidade que no caso da terapêutica e/ou produto de combinação com uma quantidade eficaz, como no exemplo acima, a quantidade do composto da fórmula (I) e/ou a quantidade do anticonvulsivo (por exemplo, topiramato) individualmente pode ou não pode ser eficaz.

Onde a presente invenção refere-se à administração de uma terapêutica e/ou produto de combinação, o presente composto e o agente anti-convulsivo ou contraceptivo podem ser co-administrados por quaisquer meios adequados, simultaneamente, consecutivamente ou numa única composição farmacêutica. Onde o(s) presente(s) composto(s) e os componentes de agente anticonvulsivo ou contraceptivo são administrados separadamente, o número de dosagens de cada composto determinado por dia, pode não necessariamente ser o mesmo, por exemplo, onde um composto pode ter uma duração maior de actividade, e portanto, será administrado menos frequentemente. 0(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) agente(s) anticonvulsivo(s) ou contraceptivo(s) pode(m) ser administrado(s) pelas mesmas ou diferentes vias de administração. 0(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) agente(s) anticonvulsivo(s) ou contraceptivo(s) pode(m) ser administrado(s) pelas mesmas ou diferentes vias de administração.

Exemplos adequados de métodos de administração são por via oral, intravenosa (iv), intramuscular (im) e subcutânea (sc). Os compostos também podem ser administrados directamente ao sistema nervoso incluindo, porém não limitados às vias de administração intracerebrais, intraventriculares, intracerebroventriculares, intratecais, intracisternais e/ou intra-espinais por distribuição por 74 meio de agulhas intracranianas ou intravertebrais e/ou cateteres com ou sem dispositivos de bomba. 0(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) agente(s) anticonvulsivo(s) ou contraceptivo(s) pode(m) ser administrado(s) de acordo com regimes simultâneos ou alternantes, no mesmo ou momentos diferentes durante o curso da terapêutica, simultaneamente em formas divididas ou únicas.

As dosagens óptimas a ser administradas podem ser determinadas facilmente por aqueles peritos na especialidade, e variarão com o composto particular utilizado, o modo de administração, a força da preparação e o avanço da condição patológica. Além disso, factores associados com o paciente particular a ser tratado, incluindo o sexo do paciente, idade, peso, dieta, tempo de administração e doenças concomitantes, resultarão na necessidade de ajustar as dosagens. 0 termo "doença, distúrbio ou sindrome mediada por receptor do CB" refere-se a síndromes, distúrbios ou doenças associadas com uma resposta biológica mediada por um receptor do CB tal que há desconforto ou expectativa de vida diminuída ao organismo.

Doenças, distúrbios ou sindrome mediadas por receptor do CB podem ocorrer tanto em animais como em seres humanos e incluem síndromes, distúrbios ou doenças relacionados com apetite, metabolismo, diabetes, obesidade, pressão intraocular associada ao glaucoma, social, humor, convulsão, abuso de substância, aprendizagem, cognição, memória, contracção de órgão, espasmo muscular, respiratório, actividade locomotora, movimento, imunidade, inflamação, crescimento celular, dor ou neurodegenerativo. Síndromes, distúrbios ou doenças relacionados com o apetite incluem obesidade, condição de sobrepeso, anorexia, bulimia, coquexia, apetite desregulado e similares. 75

As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com a obesidade, incluem a obesidade como um resultado de genética, dieta, volume de ingestão de alimento, sindrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou doença hipotálmica, idade, actividade reduzida, distribuição de massa de adipose anormal, distribuição de compartimento de adipose anormal e similares.

As sindromes, distúrbios ou doenças relacionadas com o metabolismo, incluem sindrome metabólica, dislipidemia, pressão sanguínea elevada, diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia, esteatose, níveis de aminotransferase de alanina anormal, inflamação, aterosclerose e similares.

As síndromes, distúrbios ou doenças relacionados com a diabetes incluem desregulação de glicose, resistência à insulina, intolerância à glicose, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade, e os similares. A diabetes mellitus tipo II (diabetes não insulino-dependente) é um distúrbio metabólico (isto é, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o metabolismo) em que a desregulação de glicose e resistência à insulina resulta em complicações médicas a longo prazo, crónicas tanto para adolescentes quanto adultos afectando os olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos e podem induzir à cegueira, doença renal de estágio final, enfarte do miocárdio ou amputação de membro e similares. A desregulação de glicose inclui a incapacidade de fabricar insulina suficiente (secreção de insulina anormal) e a incapacidade de utilizar de maneira eficaz a insulina (resistência à acção de insulina em órgãos e tecidos alvo). Os indivíduos que sofrem de diabetes mellitus Tipo II têm uma deficiência de insulina relativa. Isto é, em tais indivíduos, os níveis de insulina de plasma são normais a 76 elevados em termos absolutos, embora sejam menores do que predito para o nível de glicose de plasma que está presente. A diabetes mellitus Tipo II é caracterizada pelos seguintes sinais ou sintomas clínicos: concentração de glicose de plasma persistentemente elevado ou hiperglicemia; poliúria, polidipsia e/ou polifagia; complicações microvasculares crónicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e complicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão. Estas complicações micro e macro-vasculares podem induzir à cegueiras, doença renal de estágio final, amputação de membro e enfarte de miocárdio. A síndrome de Resistência à Insulina (IRS) (também referida como Síndrome X, Síndrome Metabólica ou Síndrome Metabólica X) é um distúrbio que apresenta factores de risco para o desenvolvimento de diabetes Tipo II e doença cardiovascular incluindo intolerância à glicose, hiperinsulinemia, resistência à insulina, dislipidemia (por exemplo, triglicerídeos elevados, colesterol HDL baixo e similares), hipertensão e obesidade.

As síndromes, distúrbios ou doenças relacionadas com o social ou humor, incluem depressão, ansiedade, psicose, distúrbios afectivos sociais ou distúrbios cognitivos e similares. Síndromes, distúrbios ou doenças relacionados com o abuso de substância incluem abuso de drogas, abstinência de drogas, abuso de álcool, abstinência de álcool, abstinência de nicotina, abuso de cocaína, abstinência de cocaína, abuso de heroína, abstinência de heroína, e similares. Síndromes, distúrbios ou doenças relacionados com aprendizado, cognição ou memória, incluem perda ou enfraquecimento de memória como um resultado da idade, doença, efeitos colaterais de medicações (eventos adversos) e similares. 77 Síndromes, distúrbios ou doenças de espasmo de músculo incluem esclerose múltipla, paralisia cerebral e similares. Sindromes, distúrbios ou doenças de actividade locomotora e movimento incluem acidente vascular cerebral, doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia e similares. Sindromes, distúrbios ou doenças relacionados com o sistema respiratório, incluem distúrbio obstrutivo pulmonar crónico, enfisema, asma, bronquite e similares.

Sindromes, distúrbios ou doenças relacionados com o sistema imune ou inflamação, incluem alergia, artrite reumatóide, dermatite, doença autoimune, imunodeficiência, dor neuropática crónica e similares.

Sindromes, distúrbios ou doenças relacionados com o crescimento celular incluem proliferação de célula mamífera desregulada, proliferação de célula de cancro de mama, proliferação de célula de cancro da próstata, e similares. Sindromes, distúrbios ou doenças relacionados com a dor, incluem dor mediada pela via central e periférica, dor óssea e de articulação, dor associada com enxaqueca, dor devido a cancro, cólicas menstruais, dor de parto e similares. Síndromes, distúrbios ou doenças relacionados com o sistema neurodegenerativo incluem doença de Parkinson, esclerose múltipla, epilepsia, isquemia ou dano bioquímico secundário colateral ao dano de cabeça ou cerebral traumático, inflamação do cérebro, dano ao olho ou acidente vascular cerebral e similares. A presente invenção inclui um composto agonista de canabinóide da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista de canabinóide da presente invenção ou composição do mesmo. 78 A presente invenção inclui um composto agonista de canabinóide da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de canabinóide da presente invenção para utilização num método de tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor canabinóide, num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de canabinóide da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de canabinóide da presente invenção para utilização num método de tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de canabinóide da presente invenção para utilização num método de tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo, que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou composição dos mesmos. 79 A presente invenção inclui um composto antagonista de canabinóide da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pro antagonista de receptor canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista canabinóide da presente invenção ou composição deste. A presente invenção inclui um composto antagonista de canabinóide da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada pro antagonista de receptor canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista canabinóide da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição deste. A presente invenção inclui um composto antagonista de canabinóide da presente invenção para utilização num método de tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista receptor canabinóide num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade terapêutica ou profilacticamente eficaz de um composto antagonista canabinóide da presente invenção num produto de combinação e ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou composição deste. A presente invenção inclui um composto agonista de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por agonista receptor de CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista CB1 da presente invenção ou composição do mesmo. 80 A presente invenção inclui composto agonista de CB1 da presente invenção para utilização num um método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista receptor de CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista CB1 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmos. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista CB1 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmos. 81 A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma obesidade relacionada com apetite mediado por agonista inverso de receptor de CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com metabolismo ou relacionada com a obesidade relacionada com apetite mediado por agonista inverso de receptor de CBl num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CBl da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CBl da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o metabolismo ou relacionada com as obesidade relacionada com o apetite mediado por agonista inverso de receptor CBl num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CBl da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmos.

Sindromes, distúrbios ou doenças relacionados com o apetite incluem obesidade, condição patológica de sobre peso, anorexia, bulimia, caquexia, apetite desregulado e similares. 82 Síndromes, distúrbios ou doenças relacionados com a obesidade incluem a obesidade como um resultado de genética, dieta, volume de ingestão de alimento, sindrome, distúrbio ou doença metabólica, distúrbio ou doença hipotálmica, idade, actividade reduzida, distribuição de massa de adipose anormal, distribuição de compartimento de adipose anormal e similares.

As sindromes, distúrbios ou doenças relacionados com o metabolismo incluem a sindrome metabólica, dislipidemia, pressão sanguínea elevada, diabetes, sensibilidade ou resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerose, hepatomegalia, esteatose, níveis de alanina aminotransferase anormais, inflamação, aterosclerose e similares. A presente invenção inclui um composto antagonista de CB1 da presente invenção para utilização num método de tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor de CB1, num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB1 da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto antagonista de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença mediada por antagonista de receptor de CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB1 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto antagonista de CB1 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou 83 doença mediada por antagonista de receptor de CB1, num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB1 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um ou mais contraceptivos ou composição do mesmos. A presente invenção inclui um composto agonista de CB2 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor de CB2 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista de CB2 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor de CB2 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista de CB2 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CB2 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB2 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto agonista inverso de CB2 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista inverso de receptor de CB2 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de 84 administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto agonista inverso de CB2 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto antagonista de CB2 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor de CB2 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB2 da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto antagonista de CB2 da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença mediada por agonista de receptor de CB2 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto antagonista de CB2 da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o apetite, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com a diabetes, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com a obesidade ou uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o aprendizado, cognição ou memória, num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou composição do mesmo. A presente invenção inclui um composto da presente invenção para utilização num método para tratar, melhorar ou 85 prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o metabolismo, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o apetite, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com a diabetes, uma sindrome distúrbio ou doença relacionada com a obesidade, ou uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o aprendizado, cognição ou memória, num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção num produto de combinação e/ou terapêutica com um anticonvulsionante ou composição do mesmo. A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou medicamento que compreende uma mistura de um composto da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável opcional. A presente invenção inclui uma composição farmacêutica ou medicamento que compreende uma mistura de dois ou mais compostos da presente invenção e um portador farmaceuticamente aceitável opcional. A presente invenção também inclui uma composição farmacêutica ou medicamento que compreende uma mistura de um composto de fórmula (I), um anticonvulsionante e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.

Tais composições farmacêuticas são particularmente úteis para tratar um indivíduo a sofrer de uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com o metabolismo, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o apetite, uma sindrome, distúrbio ou doença relacionada com a diabete, uma síndrome, distúrbio ou doença relacionada com a obesidade, ou um a síndrome, distúrbio ou doença relacionada com o aprendizado, cognição ou memória.

Os anticonvulsionantes úteis nos métodos e composições da presente invenção em combinação com um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) incluem, porém não estão limitados a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido 86 valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína e similares e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. 0 topiramato, 2,3,:4,5-bis-0-(1-metiletilideno)-13-D-fructopiranose sulfamato, é actualmente comercializado para o tratamento de convulsões em pacientes com epilepsia parcial simples e complexa e convulsões em pacientes com convulsões primárias ou secundárias generalizadas nos Estados Unidos, Europa e a maioria de outros mercados em todo o mundo. 0 topiramato está actualmente disponível para administração em comprimidos redondos contendo 25 mg, 100 mg, ou 200 mg de agente activo, e como cápsulas 15 mg e 25 mg de cápsulas de espalahmento para administração oral como cápsulas inteiras ou abertas e espalhadas sobre alimento mole. A Patente dos Estados Unidos n° 4.513.006, incorporadas por referência no presente documento, descreve o topiramato e análogos de topiramato, seu fabrico e utilização para tratar epilepsia. Adicionalmente, o topiramato também pode ser feito pelo processo revelado nas Patentes dos Estados Unidos n° 5.242.942 e 5.384.327, que são incorporadas por referência no presente documento. 0 termo "análogos de topiramato". como é utilizado no presente documento, refere-se aos compostos de sulfamato de fórmula (I), que são revelados na Patentes dos Estados Unidos n° 4.513.006 (veja, por exemplo, a coluna 1, linhas 36-65 do documento U.S. 4.513.006).

Para utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), topiramato (ou um análogo de topiramato) pode ser administrado no intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg diariamente, preferivelmente no intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg diariamente, mais preferivelmente no intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 325 mg uma vez ou duas vezes ao dia. 87 A carbamazepina, 5H-dibenz[b/]azepina-5-carboxamida, é um anticonvulsionante e analgésico específico para neuralgia trigeminal, disponível para administração oral como comprimidos mastigáveis de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos de XR (libertação prolongada) de 100, 200 e 400 mg, e como uma suspensão de 100 mg/5 mL (colher de chá); A Patente dos Estados Unidos n° 2.948.718, incorporada no presente documento por referência em sua totalidade, descreve carbamazepina e seus métodos de utilização.

Para utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), a carbamazepina pode ser administrada no intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 mg/dia; preferivelmente, aproximadamente 400 mg/dia. O ácido valpróico, ácido 2-propilpentanóico ou ácido dipropilacético, é um agente antiepiléptico comercialmente disponível como cápsulas elásticas macias contendo 250 mg de ácido valpróico, e como xarope contendo o equivalente de 250 mg de ácido valpróico por 5 mL como o sal de sódio. O ácido valpróico e vários sais farmaceuticamente aceitáveis são revelados na Patente dos Estados Unidos n° 4.699.927, que é incorporada no presente documento por referência em sua totalidade.

Para utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), o ácido valpróico pode ser administrado no intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 2500 mg/dia; preferivelmente, aproximadamente 1000 mg/dia.

Lamotirigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, é um fármaco antiepiléptico comercialmente disponível para administração oral como comprimidos contendo 25 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg de lamotrigina, e como comprimidos dispersíveis mastigáveis, que contêm 2 mg, 5 mg, ou 25 mg de lamotrigina. A lamotrigina e sua utilização como revelada na Patente dos Estados Unidos n° 88 4.486.354, incorporada por referência no presente documento em sua totalidade.

Para utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), a lamotrigina pode ser administrada no intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg/dia numa a duas doses; preferivelmente, aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/dia, o mais preferivelmente, aproximadamente 200 mg/dia. A gabapentina, ácido 1-(aminometil)cicloexanoacético, é comercialmente disponível para o tratamento adjuntivo de epilepsia e para neuralgia pós-herpética em adultos como cápsulas que contêm 100 mg, 300 mg, e 400 mg de gabapentina, comprimidos revestidos por película contendo 600 mg e 800 mg de gabapentina, e uma solução oral contendo 250 mg/5 ml de gabapentina. A gapapentina e seus métodos de utilização são descritos nas Patentes dos Estados Unidos n° 4.024.175 e 4.087.544, incorporadas no presente documento por referência em sua totalidade.

Para utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), a gabapentina pode ser administrada no intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 3600 mg/dia em duas a três doses divididas; preferivelmente, aproximadamente 300 a aproximadamente 1800 mg/dia; o mais preferivelmente, aproximadamente 900 mg/dia. A fenitoína de sódio, sal de sódio de 5,5-difenilidantoína, é um anticonsulsivante que está comercialmente disponível para administração oral como cápsulas que contêm 100 mg, 200 mg, ou 300 mg de sódio de fenitoína.

Para utilização nos métodos da presente invenção em combinação com um composto dá fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), a fenitoína de sódio pode ser administrada no intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/dia; preferivelmente, aproximadamente 300 a 89 aproximadamente 400 mg/dia; o mais preferivelmente, aproximadamente 300 mg/dia. A presente invenção também inclui uma composição farmacêutica ou medicamento que compreende uma mistura de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), um ou mais contraceptivos e um portador farmaceuticamente aceitável opcional.

Os contraceptivos adequados para utilização num produto e/ou terapêutica de combinação incluem, por exemplo, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, e ORTHO EVRA®, todos disponíveis de Orto-McNeilo Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. Deveria ser entendido também que contraceptivos adequados para utilização na invenção abrangem aqueles contraceptivos que incluem um componente de ácido fólico. O tabagismo e/ou obesidade foram identificados como factores de risco em mulheres que tomam contraceptivos orais. Antagonistas do receptor de CB1 e agonistas inversos foram constatados que são agentes terapêuticos úteis para reduzir o desejo de fumar e para ajudar os pacientes com distúrbios de alimentação a perder peso.

Adequadamente, a invenção também inclui um método de reduzir os factores de risco associados com o tabagismo e/ou obesidade para mulheres que tomam contraceptivos co-administrando-se com um contraceptivo pelo menos um de entre um composto de agonista inverso do receptor CB1 e/ou antagonista do receptor CB1 de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) . A utilização de tais compostos ou uma composição farmacêutica ou medicamento dos mesmos é para reduzir o desejo de fumar e/ou ajudar na perda de peso para pacientes que tomam contraceptivos. O termo "composição" refere-se a um produto que compreende os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulta, 90 directamente ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. A invenção também compreende misturar um ou mais dos compostos da invenção e um portador farmaceuticamente aceitável; e, inclui essas composições resultantes de um tal processo. Os processos considerados incluem ambas técnicas farmacêuticas tradicionais e modernas.

Composições farmacêuticas da invenção podem, alternativamente ou além de um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), compreender um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) ou umo pró-fármaco ou metabólito farmaceuticamente activo de um tal composto ou sal em mistura com um portador farmaceuticamente aceitável. 0 termo "medicamento" refere-se a um produto para utilização no tratamento, melhora ou prevenção de uma doença, distúrbio ou sindrome mediada do receptor do canabinóide. "Portador farmaceuticamente aceitável" significa entidades moleculares e composições que são de pureza e qualidade suficiente para utilização na formulação de uma composição da invenção e que, quando adequadamente administrada a um animal ou um ser humano, não produz uma reacção adversa, alérgica, ou outra desfavorável.

Uma vez que tanto o uso clinico como veterinário estão igualmente incluídos dentro do âmbito da presente invenção, uma formulação farmaceuticamente aceitável incluiria uma composição ou formulação de medicamento para utilização clínica ou veterinária. A presente invenção inclui um processo para preparar a composição ou medicamento que compreende misturar quaisquer dos compostos presentes e um portador farmaceuticamente aceitável e inclui essas composições ou medicamentos resultantes de um tal processo. Os processos contemplados incluem tanto técnicas farmacêuticas convencionais como não 91 convencionais. Outros exemplos incluem uma composição ou medicamento que compreende uma mistura de pelo menos dois dos compostos presentes em associação com um portador farmaceuticamente aceitável. A composição ou medicamento podem ser administrados numa ampla variedade de formas unitárias de dosagem dependendo do método de administração; em que tais métodos incluem (sem limitação) oral, sublingual, nasal (inalado ou insuflado), transdérmico, rectal, vaginal, tópico (com ou sem oclusão), intravenoso (bolus ou infusão) ou por injecção (intraperitonealmente, subcutaneamente, intramuscularmente, intratumoralmente ou parentericamente) utilizando uma forma farmacêutica adequada bem conhecida por aqueles de experiência ordinária na área de administração farmacêutica. Adequadamente, o termo "unidade de dosagem" ou "forma farmacêutica" é alternativamente utilizado para se referir (sem limitação) a um comprimido, pílula, cápsula, solução, xarope, elixir, emulsão, suspensão, supositório, pó, grânulo ou solução estéril, emulsão ou suspensão (para injecção de uma ampola ou utilizando um dispositivo tal como um auto-injector ou para utilização como um aerossol, spray ou gota). Além disso, a composição pode ser fornecida numa forma adequada para administração semanal ou mensal (por exemplo, como um sal insolúvel do composto activo (tal como o sal de decanoato) adaptada para fornecer uma preparação de depot para injecção intramuscular).

Na preparação de uma forma farmacêutica, o ingrediente activo principal (tal como um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, racemato, enantiómero ou diastereómero do mesmo) é opcionalmente misturado com um ou mais veículos farmacêuticos (tal como uma amido, açúcar, diluente, agente de granulação, lubrificante, deslizante, aglutinante, agente de desintegração e similares), um ou mais excipientes 92 farmacêuticos inertes (tal como água, glicóis, óleos, álcoois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de coloração, xarope e similares) , um ou mais ingredientes de formação de comprimidos convencionais (tal como, amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio, qualquer de entre uma variedade de gomas e similares) e um diluente (tal como água e similares) para formar uma composição homogénea (por meio da qual o ingrediente activo é disperso ou suspenso uniformemente por toda a mistura) que pode ser subdividido facilmente em unidades de dosagem contendo quantidades iguais de um composto da presente invenção. Aglutinantes incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais (tais como glicose, beta-lactose e similares), adoçantes de milho e gomas naturais e sintéticas (tais como arábica, tragacanto, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares). Agentes de desintegração incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Por causa da facilidade de administração, comprimidos e cápsulas representam uma forma unitária de dosagem oral vantajosa, em que veículos farmacêuticos sólidos são utilizados. Se for desejado, comprimidos podem ser revestidos ou revestidos entericamente com açúcar ou película por técnicas padrão. Os comprimidos podem também ser revestidos ou de outra maneira compostos para fornecer um efeito terapêutico prolongado. Por exemplo, a forma farmacêutica pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, por meio do qual o componente externo está na forma de um envelope sobre o componente interno. Os dois componentes podem ser separados também por uma camada, que resiste a desintegração no estômago (tal como uma camada entérica) e permite que o componente interno passe intacto no duodeno ou uma camada 93 que atrasa ou sustenta a libertação. Uma variedade de camadas entéricas e não entéricas ou materiais de revestimento podem ser utilizados (tal como ácidos poliméricos, verniz, álcool acetilico, acetato de celulose e similares) ou combinações dos mesmos.

As formas líquidas nas quais um composto da presente invenção pode ser incorporado para administração oral incluem (sem limitação), soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões de óleo ou aquosas (utilizando um agente de suspensão ou dispersão de goma natural ou sintética adequado tal como tragacanto, arábica, alginato, dextrana, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona, gelatina e similares), emulsões aromatizadas (utilizando um óleo comestível adequado tal como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, óleo de amendoim e similares), elixires e outras formas liquidas semelhante com uma variedade de veículos farmaceuticamente aceitáveis. Como é também conhecido na técnica, os compostos podem ser alternativamente administradospor via parentérica por meio de injecção. Para administração parentérica, soluções estéreis ou suspensões injectáveis podem ser veículos parentéricos em que os veículos líquidos apropriados, agentes de suspensão e similares são utilizados. Soluções estéreis são um veículo parentérico preferido. Preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes adequados são utilizadas quando a administração intravenosa é desejada. Uma formulação parentérica pode consistir no ingrediente activo dissolvido em ou misturado com um portador líquido inerte apropriado. Veículos líquidos aceitáveis compreendem solventes aquosos e similares e outros ingredientes opcionais para ajudar a solubilidade ou conservação. Tais solventes aquosos incluem água estéril, solução de Ringer ou uma solução salina aquosa isotónica. Alternativamente, um óleo não volátil estéril pode ser utilizado como um 94 agente solvente. Outros ingredientes opcionais incluem óleos vegetais (tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de gergelim e similares), solventes orgânicos (tais como solcetal, glicerol, formilo e similares), conservantes, isotonizadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes calmantes de dor e similares. Uma formulação parentérica é preparada dissolvendo-se ou suspendendo-se o ingrediente activo no portador líquido por meio do qual a unidade de dosagem final contém desde 0,005 até 10% em peso do ingrediente activo.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados intranasalmente utilizando um veiculo intranasal adequado. Os compostos da presente invenção podem ser administrados topicamente utilizando um veiculo transdérmico tópico adequado ou um emplastro transdérmico. A administração por meio de um sistema de libertação transdérmica requer um regime de dosagem contínuo em vez de intermitente.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados também por meio de uma dissolução rápida ou uma composição de libertação lenta, em que a composição inclui um portador de dissolução rápida biodegradável ou de libertação lenta (tal como um portador de polímero e similares) e um composto da invenção. Veículos de libertação lenta ou de dissolução rápida são bem conhecidos na técnica e são utilizados para formar complexos que capturam dessa maneira um(ns) composto(s) activo(s) e rapidamente ou lentamente degradam/dissolvem num ambiente adequado (por exemplo, aquoso, ácido, básico, etc). Tais partículas são úteis porque elas degradam/dissolvem em fluidos corporais e libertam o(s) composto(s) activo(s) nos mesmos. 0 tamanho de partícula de um composto da presente invenção, portador ou qualquer excipiente utilizado numa tal composição pode ser idealmente ajustado utilizando técnicas conhecidas por aqueles peritos na especialidade. 95 A presente invenção inclui uma composição de um presente composto ou pró-fármaco do mesmo presente numa quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz necessária para alivio sintomático num indivíduo em necessidade desta. Uma quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz de um presente composto ou pró-fármaco do mesmo pode variar de aproximadamente 0,01 ng a aproximadamente 1 g e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o método de administração e regime seleccionado para o indivíduo. Dependendo do indivíduo e da doença a ser tratado, a quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz para uma pessoa de peso corporal médio de aproximadamente 70 kg por dia podem variar desde aproximadamente 0,01 pg/kg até aproximadamente 300 mg/kg; desde aproximadamente 0,1 pg/kg até aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,5 pg/kg até aproximadamente 100 mg/kg; ou, de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 50 mg/kg.

Uma quantidade profilacticamente ou terapeuticamente eficaz óptima e regime e método de administração podem ser determinados facilmente por aqueles peritos na especialidade e variarão dependendo dos factores associados com o paciente particular a ser tratado (idade, peso, dieta e tempo de administração), da gravidade da condição patológica a ser tratada, do composto e unidade de dosagem a ser utilizada, do modo de administração e da resistência da preparação. A(s) unidade(s) de dosagem pode(m) ser administrada (s) para obter a quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz num regime desde aproximadamente uma vez por dia até aproximadamente 5 vezes por dia. A unidade de dosagem preferida para administração oral é um comprimido contendo 0, 01, 0,05, 0, 1, 0,5, 1, 0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0,

50,0, 100, 150, 200, 250 ou 500 mg do ingrediente activo. MÉTODOS SINTÉTICOS 96

Os compostos representativos da presente invenção podem ser sintetizados de acordo com os esquemas sintéticos gerais descritos abaixo e são ilustrados mais particularmente nos exemplos sintéticos específicos que seguem. Os esquemas gerais e exemplos específicos são oferecidos por meio de ilustração; a invenção não deveria ser interpretada como sendo limitada pelas reacções químicas e condições expressas. Os métodos para preparar os vários materiais de partida utilizados nos esquemas e exemplos estão bem incluídos na experiência das pessoas versadas na técnica. Nenhuma tentativa foi feita para otimizar os rendimentos obtidos em quaisquer das reacções de exemplo. Um perito na especialidade conhece como aumentar tais rendimentos através das variações rotineiras em tempos de reacção, temperaturas, solventes e/ou reagentes.

Os termos utilizados na descrição da invenção são comumente utilizados e conhecidos por aqueles peritos na especialidade. Quando utilizadas aqui, as abreviações seguintes têm os significados indicados:

Boc terc-butoxi carbonilo Cmp composto

DMF EtOAc Et 20 KOH LHMDS LiOH

min/h(s)/d(s)/mp N2 TA/ta/t.a. TEA ou Et3N TFA

THF Ν,Ν-dimetil formamida acetato de etilo éter anidro hidróxido de potássio

Dissilano de hexametilo de lítio hidróxido de lítio minuto/hora(s)/dia(s)/ponto de fusão azoto temperatura ambiente trietilamina ácido trifluoroacético

Tetrahidrofurano 97

Excepto onde for indicado, todos os reagentes, solventes e materiais de partida estão comercialmente disponíveis e foram utilizados sem outra purificação. Onde um componente particular ou parte de equipamento foi utilizado, tais também estão comercialmente disponíveis. 97 Esquema A Síntese de Compostos de Tetrahidro-Indazol

Uma cicloexanona opcionalmente substituída Composto AI em solução (com um ou mais de entre Et20, THF e similares) é adicionada rapidamente numa solução de reagente (contendo uma mistura de LHMDS e similares num ou mais de entre Et20 ou THF e similares) numa temperatura de aproximadamente -78 °C sob uma atmosfera inerte (utilizando azoto e similares) e agitada a aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 40 minutos. Um éster dietílico de ácido oxálico opcionalmente substituído Composto A2 em solução (com Et20 e similares) é adicionado em seguida à mistura do Composto

AI A mistura de reacção é agitada a aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 1 h, em seguida permitida aquecer até temperatura ambiente ao longo de um período de tempo de 2 horas adicionais. A reacção é extinta (utilizando NH4C1 saturado, 1 N de HC1 e similares) e a camada orgânica é extraída (com um ou mais de entre EtOAc, Et20 e similares) e lavada (com salmoura e similares), em seguida separada e seca (com sulfato de sódio anidro e similares). O extracto é filtrado e concentrado in vácuo para produzir um éster alquílico do ácido oxo-(2-oxo-cicloexil)-acético opcionalmente substituído Composto A3 como um produto bruto utilizado sem outra purificação na próxima etapa. 98

Um cloridrato de hidrazina substituído Composto A4 e K2CO3 (carbonato de potássio) são adicionados ao Composto A3 em solução (com um ou mais de entre MeOH, EtOH, CH2CI2 e similares) a temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte. A mistura de reacção é agitada durante a noite, em seguida concentrada e diluída (com um ou mais de água, EtOAc (acetato de etilo) e similares). A camada orgânica é lavada, separada e seca, em seguida é filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto Composto A5 como uma mistura de isómeros, em que uma mistura de isómeros X1R1 e X2R2 está presente. A porção de substituinte de XaRa no Composto A4 representa a possibilidade de que, depois da separação, o grupo de amina substituída possa ser encontrado na posição N1 como X1R1 ou na posição N2 como X2R2 · 0 dicloridrato ou cloridrato de hidrazina Composto A4 pode ser convertido na base livre por meio de métodos conhecidos por aqueles peritos na especialidade. Nos exemplos da presente invenção, a base livre é preparada in situ (como é mostrado para propósitos ilustrativos neste esquema) ou separadamente (em seguida adicionada à mistura de reacção) por reacção com K2CO3.

Como é ilustrado neste esquema, o Composto A4 também pode ser adicionalmente substituído com uma variedade de substituintes de XaRa (como previamente definido no presente documento). Em muitos exemplos, a hidrazina substituída Composto A4 está comercialmente disponível. Quando não está comercialmente disponível, um Composto A4 particularmente substituído pode ser preparado por métodos conhecidos por aqueles peritos na especialidade. Mais 99 especificamente, uma porção de substituinte de XaRa halogenado é feita reagir com uma solução de hidrato de hidrazina a refluxo e utilizada sem outra purificação como Composto A4 (como é descrito mais completamente no Exemplo 3) . 99

A mistura isomérica do Composto A5 é separada por meio de cromatografia flash (eluida com uma mistura de solvente adequada tal como 20% ou 30% de EtOAc:hexano e similares) para fornecer um isómero principal purificado Composto A6 e um isómero menor Composto A7. 0 isómero maior Composto A6 é substituído na posição N1 com X1R1 (X2R2 é necessariamente ausente). 0 isómero menor Composto A7 é substituído na posição N2 com X2R2 (em que X1R1 está ausente). R5X5

R4X4 O isómero maior separado Composto A6 é tratado com uma solução de reagente (tal como uma mistura de NaOH num solvente tal como THF ou água e similares) e é agitado durante a noite. A reacção é extinta e extraída com um solvente (tal como CH2C12, EtOAc e similares). A camada orgânica é seca, é filtrada e concentrada em vácuo para produzir o Composto A8.

100

Um reagente (tal como SOC12 (cloreto de tionilo) e similares) num solvente (tal como CH2C12 e similares) é adicionado ao Composto A8 a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto inerte. A mistura de reacção é agitada a temperatura de refluxo durante aproximadamente 15 minutos, em seguida concentrada em vácuo para proporcionar o intermediário de cloreto ácido correspondente Composto A9.

0 Composto A9 (opcionalmente em solução com TEA (trietilamina) e similares) é adicionado numa solução de uma amina substituída Composto AIO (em um solvente tal como CH2C12 e similares) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto inerte.

Em geral, o Composto AIO é uma amina substituída comercialmente disponível. Quando não comercialmente disponível, uma amina particularmente substituído Composto AIO pode ser preparada por métodos conhecidos por aqueles peritos na especialidade. A mistura do Composto A9/A10 é agitada aproximadamente a temperatura ambiente durante um período de tempo, em seguida é diluída (com uma mistura de água e CH2C12 e similares). A camada orgânica é separada e seca, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto. 0 produto é purificado por meio de cromatografia flash (eluído com uma mistura de solvente tal como 20% ou 30% de EtOAc em hexano) para fornecer um Composto All alvo.

Para propósitos de ilustração neste esquema, a porção de substituinte de X3R3 do Composto All incorpora a porção C(O) do substituinte de C3 do Composto A9 e a porção de -NH- do Composto AIO, em que X3 está ausente e R3 é - 101 (R6)C(0)ZiR7 ou (R6)C(0)N(R9a) Z2R9, e em que R6 está ausente.

Esquema B

Uma quantidade catalítica de brometo de tetrabutilamónio ( (n- Bu)4NBr) é adicionada numa solução do Composto A9 (num solvente tal como DCE (dicloroetano) e similares) a 0 °C.

Uma solução saturada de NaN3 (azida de sódio) (em água) é adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura de reacção é agitada durante aproximadamente 0,5 hora, em seguida é diluída (com um ou mais de água gelada, CH2C12 e similares) . A camada orgânica é lavada (com um ou mais de água, salmoura e similares) e seca (utilizando sulfato de sódio), em seguida é filtrada e concentrada para produzir uma azida Composto BI.

X,R, t-BuOH (terc-butanol) é adicionado numa solução do Composto BI (num solvente tal como CH2C12 e similares) e a mistura é submetida a refluxo durante aproximadamente 48 horas. 0 produto de reacção é concentrado e purificado por meio de coluna de sílica-gel (eluída com uma mistura de solventes tal como 10% de EtOAc em hexano) para produzir uma amina protegida por Boc Composto B2. 102

TFA é adicionado numa solução do Composto B2 (num solvente tal como CH2C12 e similares) e a mistura é agitada durante a noite. 0 produto de reacção é concentrado e o resíduo é dissolvido (num solvente tal como CH2C12 e similares) e lavado (com um ou mais de 1 N de NaOH, água e similares) e seco (utilizando sulfato de sódio), em seguida foi filtrado e concentrado para produzir uma amina Composto B3.

0 Composto B3 (opcionalmente em solução com TEA e similares) é adicionado a uma solução de uma amina substituída Composto B4 (num solvente tal como CH2C12 e similares) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto inerte. A mistura é agitada a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 horas, em seguida é concentrada e purificada por meio de coluna de sílica-gel (eluída com uma mistura de solvente tal como 15%, 20% ou 30% de EtOAc em hexano) para fornecer o Composto All alvo.

Para propósitos de ilustração neste esquema, a porção de substituinte de X3R3 Composto All incorpora a porção de NH do substituinte de C3 do Composto B3 e a porção de RYC(0)-do Composto B4, em que X3 é um -NH- e R3 é (Rõ) C (O) Z1R7, S02N(R8)R8a, ou (R6) C (0) N (R9a) Z2R9, e em que R6 está ausente. Os exemplos sintéticos que seguem no presente documento descrevem mais completamente a preparação de compostos particulares que são moduladores do receptor de CB. 0 Exemplo 10 descreve um composto incluído dentro do âmbito 103 da presente invenção. No entanto, os compostos descritos pelos exemplos 1 - 9 e 11 - 27 não estão dentro o âmbito da presente invenção.

Exemplo 1 Éster etílico de ácido (5S)-3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-5-carboxílico (Cmp 208) Éster etílico de ácido (5R)-3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-5-carboxílico (Cmp 209)

Ester etílico de ácido 4-oxo-cicloexanocarboxílico Composto la (3,4 g, 0,02 mol) foi adicionado a LHMDS (20 mL, 1 M em THF, 0,02 mol) em THF (15 mL) a aproximadamente -78 °C sob N2 e agitado a -78 °C durante 40 minutos. Em seguida éster di-terc-butílico de ácido oxálico Composto lb (4,04 g, 0,02 mol) em THF (15 mL) foi transferido na mistura por meio de cânula. A mistura foi agitada durante 1 hora a -78 °C e 2 horas a temperatura ambiente. A reacção foi extinta com NH4C1 saturado e o produto foi concentrado em vácuo, em seguida foi extraído utilizando EtOAc (30 mL). O EtOAc foi evaporado para fornecer um éster etílico de ácido 3-terc-butoxioxalil-4-oxo- cicloexanocarboxílico bruto Composto lc (5,0 g) que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 1c

104 O Composto lc bruto (2,98 g) foi agitado com cloridrato de cicloexil hidrazina Composto ld (1,51 g, 0,01 mol) e K2CO3 (0,69 g, 0,005 mol) em CH2C12 (30 mL) sob N2 a temperatura ambiente durante a noite e em seguida foi lavado com água. O produto bruto foi purificado cromatograficamente (eluido com 30% de EtOAc em hexano) para proporcionar uma mistura de um isómero maior Composto le (2,5 g, 66,5% de rendimento do Composto la) e um isómero menor Composto lf (0,3 g, 8,0% de Rendimento do Composto la). 104

Composto le : 0 EM m/z 377 (M+H)+; [ RMN ( CDCI3 300 MHz -1 f :) δ: 4, 18 (2H, q , J = 7, 1 Hz), 3,95 (1H, m) , 3 ,14 (1H, m) , 2, 82 (2H, m) , 2, 63 (2H, m) , 2,21 (1H, m) , 1, 89 (6H, m) , 1, 6 6 (1H, m) , 1, 58 (9H, s), 1,29 (4H, m! ), 1, 28 5 (3H, t , J = 7 , 1 Hz) . Composto lf : EM m/ z 377 (M+H) +; ΧΗ RMN (CDCI3> 30 0 MHz ) δ: 5, 02 (1H, m ) , 4, 16 (2H, q, J = 7,2 Hz) , 3 ,09 (1H, m) , 2, 82 (2H, m) , 2, 62 (2H, m) , 2,21 (1H, m) , 1, 91 (6H, m) , 1, 69 (1H, m) , 1, 58 (9H, s), 1,25 - 1,45 (4H, m ), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz) . O isómero maior separado Composto le (4.2 g, 11.16 mMol) foi tratado com uma solução de TFA/CH2C12 a 50% (20 mL) durante aproximadamente um período de 8 horas (durante a noite). O solvente foi evaporado e o resíduo foi lavado com CH2C12 para produzir éster 5-etílico de ácido 1-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3,5-dicarboxílico Composto lg (3,6 g, 100% de rendimento) como um sólido.

Composto lg: EM m/z 321 (M+H)+ 343 (M+Na)+; 1H RMN (CD- CI3, 300 MHz) Ô: 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,13 (1H, m) , 3,19 105 (1Η, m), 2,85 (4H, m), 2,3 (1H, m), 1,92 (6H, m), 1,72 (1H, m) , 1,32 (7H, m) .

Composto lg (3,6 g, 11,2 mMol) foi reagido com cloreto de tionilo (14 mL, 190 mMol) e submetido a refluxo durante aproximadamente 15 minutos para formar um intermediário de cloreto ácido. 0 intermediário foi também reagido com um cloridrato de 2-adamantanamina Composto lh (2,09 g, 11,16 mMol) em CH2C12. O produto bruto proporcionado foi cromatograficamente purificado (eluido com 30% de EtOAc em hexano) para fornecer um éster etílico de ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-1H- indazol-5-carboxílico Composto li (3,2 g, 63% de rendimento) como um racemato de sólido branco.

O Composto 1 i racémico foi enantiomericamente separado por meio de cromatograf ia de coluna quiral (eluido com 90% de hexano em IPA) para fornecer um (S)-enantiómero Composto 208 e um (R)-enantiómero Composto 209. EM m/z 454 (M+H)+, 476 (M+Na)+; IR (KBr): 3419, 2908, 1732, 1668 cm-1; ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 7,25 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,22 (1H, m), 4,14 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,91 (1H, m), 106 3,32 (1Η, dd, J = 16,4, 5,3 Hz), 2,83 (2H, m) , 2,63 (2H, m), 2,20 (1H, m), 1,88 (23H, m), 1,32 (2H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz); 13C RMN (CDC13, 75 MHz) δ: 175, 5, 162,8, 141,5, 138,3, 116,6, 60,8, 58,7, 52,9, 40,4, 38,0, 37,6, 33,0, 32.9, 32,54, 32,51, 32, 47, 27, 7, 27, 6, 25, 9, 25, 5, 25,3, 24.9, 21,1, 14,6; Análise Calculada para C27H39N303: C, 71,49; H, 8,67; N, 9,26. Encontrado: C, 71,32; H, 8,77; N, 9, 07.

Exemplo 2 (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1 -benzil-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Cmp 194)

Cicloexanona Composto 2a (20,54 g, 0,25 mol) em Et20 (100 ml_) foi adicionada numa solução de LHMDS (250 mL, 0,25 mol) em Et2<0 (400 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi mantida a -78 °C e agitada durante 60 minutos. Um dietiloxilato Composto 2b (36,53 g, 0,25 mMol) em Et20 (100 mL) foi adicionado à mistura que foi agitada a -78 °C durante 1 hora. A mistura de reacção foi permitida aquecer a temperatura ambiente durante 3 horas e a reacção foi extinta com 1 N de HC1 (150 mL) . A camada orgânica foi extraida com Et2<0 (200 mL) , lavada com salmoura e separada, em seguida seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 48,50 g, 95% de éster etilico de ácido oxo- (2-oxo-cicloexil)-acético Composto 2c como um óleo amarelo. Composto 2c foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação. 107

Dicloridrato de Benzilidrazina Composto 2d (1,75 g, 9,0 mMol) e K2CO3 (2,77 g, 19,5 mMol) foram adicionados numa solução de Composto 2c (1,88 g, 8,85 mMol) em MeOH (50 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura heterogénea resultante foi agitada durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada até a secura e diluída com H20 (100 mL) e EtOAc (500 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto como um óleo bruto. A purificação por cromatografia flash (eluída com 20% de EtOAc em hexano) proporcionou um éster etílico de ácido l-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxílico de isómero maior Composto 2e (1,51 g, 60%) e um éster etílico de ácido 2-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-carboxílico de isómero menor

Composto 2f como um óleo incolor.

1 N de NaOH (10 mL) foi adicionado ao Composto 2e (0,30 g, 1,05 mMol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada durante 30 horas, acidificada em pH 2 com 1 N de HC1 e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir ácido 1 -benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Composto 2g (0,190 g, 108 70%) como um sólido branco. Cloreto de tionilo (0,17 g, 0,39 mMol) foi adicionado a uma solução do ácido carboxilico Composto 2g (0,15 g, 0,55 mMol) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A reacção foi agitada durante 3 horas e concentrada em vácuo para proporcionar o cloreto ácido correspondente Composto 2h em rendimento quantitativo.

NEt3 (trietilamina) (0,10 g, 0,98 mMol) e cloreto ácido Composto 2h (0,17 g, 0,39 mMol) foram adicionados numa solução de cloridrato de 1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilamina Composto 2i (0,071 g, 0,39 mMol) (preparado a partir de L{-)-fenchone comercialmente disponível como descrito em Suchocki JA; May EL; Martin TJ; Clifford G; Martin, BR, J., Med Chem., 1991, 34,1003) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluída com água (10 mL) e CH2C12 (50 mL) . A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto. A purificação por cromatografia flash (eluída com 20% de EtOAc em hexano) proporcionou o Composto 194 (0, 09 g, 41%), como um s ólido branco. ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7 37 - 7,27 (m, 3H) , 7, 1 4 - 7, 09 (m, 2H) r 7,03 - 6,9 9 (d, 7 = 1 2 Hz, 2H) , 5,23 (s, 2H) f 3, 76 - 3, 72 (m, 1H) , 2,85 - 2 , 80 (m, 1H) , 2 :, 44 - 2, 40 (m r 1H) , 1, 80 - 1, 70 (m, 7H: ), 1, 55 - 1, 42 (m, 2H) , 1,24 - 1, 28 (m, 1H) , 1, 17 (s, 3H), 1,12 (s f 3H) , 0, 86 (s, 3H) . EM m /z 392 (M+) e 109

Exemplo 3 [ (IS)-1-cicloexil-etil]-amida do ácido 1-(1-fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-carboxílico (Cmp 249)

1-bromoetilbenzeno Composto 3a (8,0 mL, 58,0 mMol) foi adicionado a uma solução de hidrato de hidrazina Composto 3b (20 mL) em THF (80 mL) que foi em seguida aquecido até o refluxo durante 8 horas. O solvente foi retirado em vácuo e Et20 (100 mL) foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em Na2S04. O solvente foi retirado em vácuo para produzir (1-fenil-etil)-hidrazina Composto 3c como um óleo amarelo pálido (5,8 g), utilizado na próxima etapa sem purificação. EM m/z 137 (M+H, 70%), 105 (M-NHNH2, 100%) .

Éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-cicloexil)-acético

Composto 2c (3,97 g, 20,0 mMol) foi adicionado a uma solução contendo Composto 3c bruto (5,8 g, 29,0 mMol) e K2CO3 (0,2 g) em MeOH (40 mL) . A suspensão foi agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. 0 solvente foi retirado em vácuo e o resíduo foi extraído com CH2C12. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida foi separada e seca em Na2S04 para fornecer Composto 3d como um óleo vermelho (4,6 g) , utilizado na próxima etapa sem outra purificação. EM m/z 321 (M+Na, 100%). 110 ο

10% ΚΟΗ, THF ο

ιΗ

Composto 3d foi dissolvido numa solução de KOH (5,6 g, 100 mMol) em THF (40 mL) e água (60 mL) . A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 12 horas, seguida por retirada do THF em vácuo. A solução aquosa foi extraida com Et20 para retirar impurezas. A camada aquosa foi em seguida acidificada com 6 N de HC1 e foi extraida com Et20 (2 x 50 mL). A camada orgânica foi separada e seca em Na2S04. O solvente foi retirado em vácuo para produzir ácido 1 — (1 -fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilico Composto 3e como sólido amarelo pálido. EM m/z (modo +ve) 293 (M+Na, 100%), EM m/z (modo -ve) 269 (M-H, 100%) .

Q

Composto 3e (2,0 g, 7,4 mMol) foi dissolvido em CH2C12 (15 mL) e tratado com SOCI2 (8,0 g). A solução resultante foi aquecida até o refluxo durante 3 horas seguido por retirada do solvente em vácuo para fornecer cloreto de l-(l-fenil-etil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carbonilo Composto 3f como um óleo amarelo acastanhado. 111

Uma solução do Composto 3f (0,06 g, 0,2 mMol) em CH2C12 (1 mL) foi adicionada numa solução de (S)-1-cicloexil-etilamina comercialmente disponível Composto 3g (0,03 mL, 0,18 mMol) em CH2C12 (2 mL) e trietilamina (0,1 mL, 0,8 mMol) a 0 °C. A suspensão resultante foi agitada durante 2 horas, em seguida a reacção foi extinta com água (5 mL) e a mistura foi extraída com Et20. A camada orgânica foi lavada com 10% de NaOH e salmoura, em seguida separada e seca em Na2S04. O solvente foi retirado em vácuo e o produto bruto foi purificado por TLC preparativa (1:1 hexano/EtOAc) para fornecer Composto 249 como uma mistura de diastereómeros num óleo castanho. EM m/z 380 (M+H, 100%). XH RMN (300 MHZ, CDCI3) δ 7,12 - 7,29 (m, 3H), 6,95 - 7,06 (m, 2H), 6,70 (br d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 3,0 Hz, 1H), 3,84 - 4,01 (m, 1H), 2,72 (t 1, 2 H) , 2,30 - 2,45 (m 1, 1H) , 2,12 -2,26 (m 1, 1H), 1,82 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,48 - 1,86 (m 1, 8H), 1,27 - 1, 42 (m, 1H) , 1,12 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,90 - 1,25 (ml, 6H).

Exemplo 4 [ 2-hidroxi-2-(4-metoxi-fenil)-etil]-amida do ácido cicloexil-4,5,6,7-1H- indazol-3-carboxílico (Cmp 241) 1- 112

0 composto 176 foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2; substituindo o Composto 2d com cicloexil-hidrazina Composto 5a e utilizando 2-amino-l-(4-metoxi-fenil)-etanona como Composto 2i) . Na- BH4 (boroidreto de sódio) (0,05 g, 1,25 mMol) foi adicionado numa porção numa solução do Composto 176 (0,08 g, 0,2 mMol) em MeOH (2 mL) e THF (8 mL) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas e o solvente foi retirado em vácuo. 0 resíduo foi extraído com CH2C12 e a camada orgânica foi sucessivamente lavada com água, NaHC03 aguoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi separada, em seguida foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para fornecer um produto bruto que foi em seguida purificado por TLC preparativa em sílica-gel (3:2 hexano/EtOAc, Rf = 0,35) para fornecer Composto 241 (29,8 mg, 75%) como um sólido pegajoso. EM m/z 420 (M+Na, 30%), 380 (M-H20, 100%); 1E RMN (300 MHZ, CDCI3) δ 7,25 (s 1, 1H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,75 - 4,83 (m, 1H), 3,82 - 3,98 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,55 - 3,68 (m, 1H),3,33 - 3,47 (m, 1H), 2,70 (t 1, 2 H), 2,48 (t 1, 2 H), 1,58 - 1,90 (m, 10H) , 1,18 - 1,39 (m, 4H).

Exemplo 5

Cicloexilmetilamida do ácido l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxilico (Cmp 304) 113

Para este exemplo, o Composto 2c foi preparado como segue: LHMDS (100 mL de solução de 1,0 M em THF) foi adicionado num balão de fundo redondo de 500 mL e arrefecido a -78 °C. Cicloexanona Composto 2a (10,36 mL, 100 mMol) em 20 mL de THF foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Oxalato de dietilo Composto 2b (13,6 mL, 100 mMol) foi adicionado lentamente a -78 °C e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistura de reacção foi agitada e permitida aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida concentrada e absorvida em EtOAc (500 mL) e lavada com 1 N de HC1 (2 x 200 mL) seguida por água (2 x 200 mL) . A camada orgânica foi separada, em seguida seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. A camada orgânica foi separada, em seguida seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 solvente foi evaporado para fornecer um éster Composto 2c (15 g, 75,7%) como um óleo laranja. O composto 2c (1,98 g, 10 mMol) foi absorvido em EtOH (40 mL) e cloridrato de cicloexil hidrazina anidro Composto ld (1,5 g, 10 mMol) e K2CO3 (1,38 g, 10 mMol) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi filtrada e lavada com EtOH (20 mL). O filtrado combinado foi concentrado e purificado numa coluna de sílica-gel (eluído com 20% de EtOAc em hexano) para produzir uma mistura de um isómero maior Composto 5b e um isómero menor Composto 5c (2,3 g, 83%). :0 114

Ο isómero maior Composto 5b (0,81 g, 2,92 mMol) foi dissolvido numa solução de MeOH (24 mL) e THF (8 mL) e LiOH aquoso (0,52 g Li- OH em 8 mL de H2O) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida foi concentrada e diluída com água (100 mL) . A solução aquosa resultante foi lavada com EtOAc em hexano (1:1 em 50 mL) . A camada aquosa foi acidificada em pH 4 utilizando 1 N de HC1 e extraída com EtOAc (100 mL) . A camada orgânica foi separada, em seguida seca em sulfato de magnésio e filtrada. O solvente foi evaporado para fornecer um ácido Composto 5d (0,7 g, 96%).

Composto 5d (0,4 g, 1,6 mMol) foi dissolvido em 10 mL de CH2C12 (cloreto de metileno) e tratado com SOCI2 (cloreto de tionilo) (0,3 mL). A solução resultante foi aquecida até o refluxo durante 3 horas e o solvente foi retirado em vácuo para fornecer 0,36 g (84%) do cloreto ácido Composto 5e.

O cloreto ácido Composto 5e (0,08 g, 0,3 mMol) foi adicionado a uma solução de cicloexilmetilamina Composto 5f (0,08 mL, 0,6 mMol) em 2 mL de CH2C12 e trietilamina (0,125 mL, 0,9 mMol). A suspensão resultante foi agitada a 115 temperatura ambiente durante 2 horas e em seguida diluida com 10 mL de CH2C12. A mistura resultante foi lavada com 1 N de HC1 (2x10 mL) e água (2x10 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, em seguida concentrada e purificada numa coluna de silica-gel (eluida com 20% de EtOAc em hexano) para fornecer um amida Composto 304 (90 mg, 88%) . EM m/z 344 (MH+) .

Exemplo 6 (l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)-amida do ácido naftaleno-2- carboxilico (Cmp 178)

Brometo de tetrabutilamónio (n-Bu^NBr) (10 mg) numa quantidade catalítica foi adicionado a uma solução de cloreto de 1-cicloexil- 4, 5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carbonilo Composto 5e (0,134 g, 0,5 mMol) em DCE (dicloroetano) (5 mL) a 0 °C. NaN3 (azida de sódio) (0,5 mL de solução saturada em água) foi em seguida adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura de reacção resultante foi agitada durante 0,5 horas antes de ser diluída com água fria e CH2C12. A camada orgânica foi lavada com água (2x10 mL) , salmoura (2 x 10 mL), seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir para uma azida Composto 6a (0,11 g, 80%) .

A uma solução de azida Composto 6a (0,2 g, 0,73 mMol) em 5 mL CH2C12 foi adicionado t-BuOH (terc-butanol) (1 g, 13,5 mMol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 116 48 horas antes de ser concentrada. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de silica-gel (eluido com 10% de EtOAc em hexano) para produzir uma amina Boc-protegida Composto 6b (0,15 g, 64%).

A uma solução do Composto 6b (0,15 g, 0,47 mMol) em 8 mL de CH2C12 foi adicionado 2 mL de TFA. A mistura de reacção foi agitada durante a noite e em seguida concentrada. 0 produto bruto foi dissolvido em CH2C12 e lavado com 1 N de NaOH (2 x 20 mL) e água (2 x 20 mL). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para produzir o Composto 6c (0,127 g, 93%).

Cloreto de naftaleno-2-carbonilo Composto 6d (5 mg, 0,026 mMol) e TEA (0,01 mL, 0,072 mMol) foram adicionados numa solução de Composto 6c (5 mg, 0,023 mMol). A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida concentrada e purificada numa coluna de sílica-gel (eluída com 15% de EtOAc em hexano) para produzir o Composto 178 (5,1 mg, 60%). EM m/z 374 (MH+)

Exemplo 7 Ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-l-cicloexil-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-5- carboxilico (Cmp 223) 117 5-[(1,1,3,3-tetrametil-butil)-amida] da 3-adamantan-2-ilamida do ácido 1- cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-3,5-dicarboxílico (Cmp 228)

0 éster etílico de ácido 3-(adamantan-2-ilcarbamoil)-1-cicloexil- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-5-carboxílico

Composto li (100 mg, 0,22 mMol) foi adicionado a uma solução de monoidrato de LiOH (hidróxido de litio) (46 mg) numa relação de 3:1:1 de THF: MeOH: água (10 mL) . A mistura foi agitada durante a noite a temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. 0 residuo foi neutralizado com 1 N de HC1 para produzir Composto 223 (87 mg, 93%) como um precipitado branco. EM m/z 426 (M+H) + 448 (M+Na)+; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7, 26 (1H, b) , 4, 21 (1H, m), 3, 91 (1H, m) , 3 ,31 (1H, m), 2,93 (1H, m) , 2, 75 (3H, m) , 2, 21 (1H, m) , 1, 88 (23H, m) , 1,35 (2H, m ) .

Cloreto de tionilo (1 mL) foi adicionado ao Composto 223 (10 mg, 0,023 mMol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 10 minutos. O cloreto de tionilo em excesso foi evaporado e o resíduo foi lavado com CH2C12. 1,1,3,3- tetrametil-butilamina Composto 7a (6 mg, 0,046 mMol) foi 118 adicionado ao resíduo em CH2C12 e a mistura foi agitada durante 70 minutos, lavada com 1 N de HC1 e salmoura, em seguida seca em sulfato de sódio. 0 produto bruto foi purificado por TLC preparativa (50% de EtOAc em hexano) para produzir o Composto 228 (8 mg, 63,5%) como um sólido branco. EM : m/ z 537 (M+H) + 559 (M+Na)+; XH RMN (CDC13, 300 MHz) i õ: 7, 26 (1H, b), 5, r 42 (1H, b) , 4, , 19 (1H, m) , 3, 90 (1H, m) , 3, 21 (1H, m) , 2, r 79 (2H, m) , 2, , 56 (2H, m) , 2, 21 (1H, m) , 1, 7-2 ,1 (23H, m) , 1,42 (4H, m), 1, 19 (3H, s), 1 , 02 (9H, s) , 0, 97 (3H, s) .

Exemplo 8 Éster terc-butílico do ácido [ l-cicloexil-3-(1,3,3-trimetil- biciclo[2,2,1]hept-2-ilcarbamoil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-5-il]-carbâmico (Cmp 86) (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida do ácido 5-amino-l-cicloexil- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Cmp 92) (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida do ácido 1 -cicloexil-5-hidroxi- 4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-3-carboxílico (Cmp 93)

De acordo com o procedimento do exemplo 2, uma solução de éster terc-butilico de ácido (4-oxo-cicloexil)-carbâmico Composto 8a em éter foi utilizada no lugar de cicloexanona Composto 2a e levada adiante para produzir éster etílico de ácido (5-terc-butoxicarbonilamino-2-oxo-cicloexil)- oxo-acético Composto 8b. 119 Ο ο

ο

Q

K2C03, ΜθΟΗ

Utilizando ο procedimento do exemplo 2, ο Composto 8b foi utilizado no lugar de éster etílico de ácido oxo-(2-oxo-cicloexil)-acético Composto 2c e cicloexil-hidrazina

Composto ld foi utilizado no lugar de dicloridrato de benzilidrazina Composto 2d para produzir um éster etílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-l -cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3- carboxílico de isómero maior Composto 8c e um éster etílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino-2-cicloexil-4.5,6,7-tetrahidro-2H-indazol-3-carboxílico de isómero menor Composto 8d.

Utilizando o procedimento do exemplo 2, o Composto 8c foi utilizado no lugar de éster etílico de ácido 1-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-carboxílico Composto 2e para produzir ácido 5-terc- butoxicarbonilamino-1-cicloexilA.S.ôJ-tetrahidro-IH-indazol-S-carboxílico

Composto 8e. 120 120 E8CI, DftíAP -— νί'^ϊ ' *HCt 2i 0' Ό

,,Ν. < \jr /—'' y--C)

8s HO íNç 4-

Utilizando o procedimento do exemplo 24, Composto 8e foi utilizado no lugar de ácido l-cicloexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-carboxílico Composto 24a e cloridrato de 1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-ilamina Composto 2i foi utilizado no lugar de éster etílico de ácido (2 S,3R)-3-amino-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico Composto 24b para produzir Composto 86.

Éster Composto 86 (0,1 g, 0,2 mMol) foi adicionado a uma solução de 5 0% de TFA em CH2C12 (2 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas e o solvente foi evaporado para produzir o Composto 92 (0,1 g, rendeu 98%) como um sal de TFA. EM m /z 399 (M+H) + 421 (M+Na) + . ΧΗ RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7, 05 (1H, b) , 6,03 (3H, b), 3,86 (1H, m), 3,64 (1H, m) , 3, 42 (1H, m) , 2,89 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,36 (1H, m) , 1,65 - 1,95 (11H, m) , 1,18 - 1,41 (8H, m), 1,05 (3H, s), 1, 02 (3H, s), 0,82 (3H, s) . 121 121 0 Composto

uma solução de NaN02 (27 mg, 0,4 mMol) em ácido acético (3 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 2 horas e o produto foi conduzido em TLC preparativa (30% de EtOAc em hexano) para produzir o Composto 93 (22 mg, rendeu 28%). EM m/ z 400 (M+H) +, 422 (M+Na)+. RMN (CDC13, 300 MHz) 1 δ: 7, 02 (1H, b), 4,19 (1H, m) , 3, 90 (1H, m) , 3,72 (1H, m) , 3, 19 (1H, m) , 2,81 (3H, m), 2, 61 (1H, m), 1,89 (7H, m) , 1, 70 (4H, m), 1,34 (4H, m), 1,21 (3H, m) , 1,13(3H, s), 1,09 (3H, s), 0,82 (3H, s).

Exemplo 9

Adamantan-2-ilamida de ácido l-cicloexil-5-(3,3-dimetil-ureído)-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Cmp 89)

Cloreto de dimetilcarbamilo Composto 9b (0,56 mL, 6 mMol) foi adicionado gota a gota a uma solução do Composto 9a (0,8 g, 2 mMol) (preparado similarmente ao Composto 92 utilizando o procedimento do exemplo 8) e TEA (0,3 g, 3 mMol) em CH2C12 (10 mL) . A mistura foi agitada durante 2 horas e a reacção foi extinta com 1 N de NaOH. A camada orgânica foi seca em Na2S04 e o CH2C12 foi evaporado. O 122 produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (utilizando EtOAc como o eluente) para produzir Composto 89 (0,8 g, rendeu 86%) como um sólido branco. EM m/ z 46 8 (M+H)+, 490 (M+Na) + . ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 7, 26 (1H, b), 4,32 (1H, d, J = 6,6 Hz) , 4,19 (1H, m) , 4,07 (1H, m) , 3,92 (1H, m) , 3,21 (1H, dd, J = 16,0, 5,2 Hz), 00 00 CM (6 H, s) , 2,65 (2H , m) , 2, 15 (1H, CM O CM £ (2H, m) , 1,90( 16H, m) , 1,75 (6H, m) , 1, ,32 (2H, m)

Exemplo 10

Piperidin-l-ilamida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(4-fluoro-benzilideno)- 4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxilico (Cmp 297)

Uma solução de KOH aquosa (0,25 g em 4,4 mL de água) foi adicionada ao p-fluorobenzaldeido Composto 10a (1,04 mL, 10 mMol) e a mistura foi aquecida a 65 °C. Cicloexanona Composto 2a (1,03 mL, 10 mMol) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos e a mistura de reacção foi submetida a refluxo durante 5 horas, em seguida resfriada a temperatura ambiente e agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi acidificada com 1 N de HC1 (26 mL) e diluida com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, em seguida seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi evaporado para fornecer um produto bruto que foi em seguida purificado por coluna de silica-gel (eluido com 6% de EtOAc em hexano) para produzir 2-(4-fluoro-benzilideno)-cicloexanona Composto 10b (1,1 g, 54%). 123

Cicloexanona Composto 10b (1,1 g, 5,4 mMol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota numa solução de bis(trimetilsilil)amida de litio (5,4 mL de solução de 1,0M em THF) em THF (10 mL) a 78 °C. A mistura foi agitada a 78 °C durante 1 hora, em seguida oxalato de dietilo Composto 2b (0, 732 mL, 5,4 mMol) em THF (5 mL) foi adicionado lentamente a 78 °C. A mistura foi agitada a 78 °C durante 1 hora, em seguida agitada e permitida aquecer a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada, apreendida em EtOAc (100 mL) e lavada com 1 N de HC1 (2 x 50 mL) e água (2 x 50 mL) . A camada orgânica foi separada, em seguida foi seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 solvente foi evaporado para fornecer um éster etílico de ácido [3-(4-fluoro-benzilideno)-2-oxo-cicloexil]-oxo-acético Composto 10c (1,4 g, 85%) como um óleo laranja que foi utilizado na próxima etapa sem outra purificação.

Composto 10c (1,4 g, 4,62 mmol) foi absorvido em etanol (30 mL), em seguida cloridrato de (2,4-dicloro-fenil)-hidrazina anidro Composto lOd (0,99 g, 4,62 mMol) e K2C03 (1,28 g, 9,24 mMol) foram adicionados. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, em seguida foi filtrada e lavada com etanol (20 mL). 0 filtrado combinado foi concentrado e purificado numa coluna de 124 sílica—gel (eluido com 20% de EtOAc em hexano) para produzir éster etílico de ácido 1-(2,4-Dicloro-fenil)-7-( 4-fluoro-benzilideno)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Composto lOe (0,8 g, 39 %)

Éster etílico Composto lOe (0,8 g, 1,8 mMol) foi dissolvido em THF (18 mL). LiOH aquoso (hidróxido de lítio) (0,26 g em 6 mL), em seguida etanol (2 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida concentrada, diluída com água (25 mL) e acidificada em pH 4 utilizando 1 N de HC1. A suspensão aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura, em seguida seca em sulfato de magnésio e filtrada. 0 solvente foi evaporado para fornecer um ácido Composto lOf (0,74 g, 98%) .

O ácido Composto lOf (0,74 g, 1,77 mMol) foi absorvido em CH2C12 (5 mL), em seguida tratado com cloreto de tionilo (1 mL, 14,1 mMol). A solução foi aquecida até o refluxo durante 3 horas, o solvente foi retirado em vácuo para obter o cloreto ácido Composto lOg (0,76 g, 99%). 125

Composto lOg (0,044 g, 0,1 mMol) foi adicionado numa solução de 1-aminopiperidina comercialmente disponível Composto lOh (0,021 mL, 0,2 mMol) em CH2C12 (2 mL) e trietilamina (0,055 mL, 0,4 mMol). A suspensão foi agitada, em seguida diluída e lavada. A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada numa coluna de sílica-gel (eluída com 40% de EtOAc em hexano) para fornecer Composto 297 (40 mg, 80,2%). EM m/z 499 (MH+) ; ΧΗ RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,57 - 7,41 (m, 4H) , 7, 07 - 6,92 (m, 4H), 5,89 (s, 1H), 3,09 -3,00 (m, 2H), 2, 87 - 2,79 (m, 4H) , 2,71 - 2,54 (m, 2H) , 1,93 -1,68 (m, 6H), 1,45 -1,36 (m, 2H).

Composto 297 (100 mg, 0,2 mMol) foi dissolvido em CH2C12 (2 mL) e uma solução de 1 N de HC1 em éter (1 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada e lavada com éter (3X) . O éter restante foi retirado em vácuo para fornecer o Composto 297 (95 mg, 89%) como um sal de cloridrato. EM m/z 499 (MH+) ; 1h RMN (CDC13, 400 MHz) δ 9,33 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H), 7,46 (s, 2H) , 7, 06 - 6,93 (m, 4H) , 5,93 (s, 1H) , 4,20 - 3,61 (pico amplo, 4H) , 3,02 - 2, 88 (m, 2H) , 2,78 - 2,52 (m, 2H), 2,21 -1,55 (m, 8H).

Exemplo 11 [(IR)-1-fenil-etil]-amida de ácido 2-(l-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)- etenossulfónico (Cmp 260) 126

Cicloexanona Composto 2a (1,37 g, 14,0 mMol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota numa solução de LHMDS (16,0 mL, 16,0 mMol) em THF anidro (25 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de N2. A solução foi agitada a -78 °C durante aproximadamente 1 hora. Dimetoxiacetato de metilo Composto 11a (1,88 g, 14,0 mMol) em THF anidro (5 mL) foi em seguida adicionado gota a gota. A mistura de reacção foi agitada enquanto aquecendo a temperatura ambiente durante um período de aproximadamente 15 horas, em seguida a reacção foi extinta com água (5 mL). A camada orgânica foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi se parada e seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto como um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia flash (eluído com 10% de EtOAc em hexano) para proporcionar 2-(2,2-dimetoxi-acetil)-cicloexanona Composto 11b (1,82 g, 65%).

Dicloridrato de benzilidrazina Composto 11c (1,75 g, 9,00 mMol) e K2CO3 (1,51 g, 10,92 mMol) foi adicionado a uma solução do Composto 11b (1,80 g, 9,10 mMol) em MeOH (50 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura de reacção foi agitada durante a noite enquanto aquecendo a temperatura ambiente, em seguida a reacção foi extinta com água (20 mL) . A camada orgânica foi diluída com EtOAc (200 mL) e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada 127 e seca com sulfato dé sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto como um óleo. 0 óleo foi purificado por cromatograf ia flash (eluido com 20% de EtOAc em hexano) para proporcionar 1-benzil-3-dimetoximetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol Composto lld (1,80 g, 70%) como um óleo incolor.

3N de HC1 (8 mL) foi adicionado a uma solução do Composto lld (1,70 g, 5,9 mMol) em acetona (50 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura de reacção foi agitada durante 4 horas enquanto aquecendo a temperatura ambiente, em seguida a reacção foi extinta com água (20 mL), neutralizada em pH 7 com K2CO3 e diluída com CH2C12 (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, separada e seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar um l-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carbaldeído Composto lie (1,35 g, 95%) como um óleo incolor.

Cloreto de metanossulfonilo Composto llf1 (2,0 g, 17 mMol) e TEA (2,43 mL, 17,46 mMol) foram adicionados numa solução de (1R)-1- fenil-etilamina Composto Hf2 (1,75 g, 17,5 mMol) em CH2C12 (50 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 3 horas enquanto aquecendo a temperatura ambiente, em seguida a reacção foi extinta com água (5 mL). A camada orgânica foi diluída com CH2C12 (100 mL) e em seguida lavada com água e salmoura. A camada 128 128 orgânica foi separada, seguida foi filtrada proporcionar a correspondente Composto seca com sulfato de sódio anidro, em e concentrada em vácuo para N-(1-fenil-etil)-metanossulfonamida 11 f3 como um óleo. V * "Sr Hf3 η

(Boc)20 0χΟ V 11f Boc

-► /Si DMAP, CH2CI2 (Boc)20 (di-terc-butildicarbonato) (4,57 g, 21,0 mMol) e DMAP (8 mg) foram adicionados numa solução do metanossulfonamida Composto llf3 em CH2C12 (10 mL) a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante a noite enquanto aquecendo a temperatura ambiente, em seguida a reacção foi extinta com uma solução saturada de NaHC03 (bi- carbonato de sódio) (10 mL) . A camada orgânica foi diluída com CH2C12 (100 mL) e em seguida lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto de metanossulfonamida Boc-protegido bruto. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (eluído com 10% de EtOAc em hexano) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (metilsulfonil)[(IR)-1-fenil-etil ] -carbâmico Composto llf (3,89 g, 80%) como um óleo incolor.

Adaptando um procedimento publicado (Tozer MJ, Woolford AJA e Linney IA, Sinlett, 1998, 2, 186-188) para obter o composto alvo, uma solução de 1 M de KOtBu (terc-butóxido de potássio) em THF (0,75 mL, 0,75 mMol) foi adicionada 129 gota a gota numa solução do éster Composto llf (0, 070 g, 0,250 mMol) em THF anidro (5 mL) a -78 °C sob uma atmosfera de N2. Depois de 45 minutos, Composto lie (0,060 g, 0,250 mMol) diluído em THF (3 mL) foi adicionado gota a gota. A solução foi reagida durante um período de 15 horas enquanto aquecendo a temperatura ambiente. A reacção foi extinta com água (5 mL). A camada orgânica foi diluída com EtO- Ac (100 mL) e em seguida lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto. 0 produto foi purificado por cromatografia flash (eluído com 20% de EtOAc em hexano) para produzir o Composto 260 (0,079 g (75%), como um sólido branco. EM m/z 422 (MH+) ; XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,35 - 7,19 (m, 8H) , 7,11 - 7,09 (m, 2H) , 6,42 (d, J = 15,5 Hz, 1H) , 5,21 (s, 2H) , 4,61 - 4,11 (m, 2H), 2,45 - 2,41 (m, 2H), 2,36 - 2,33 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 1,55 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

Exemplo 12 3-(1-benzi1-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)-N-[(IR)-1-fenil-etil]-acrilamida (Cmp 306)

DMAP, CHZCI2

{BocfeO

Ester terc-butílico de ácido acetil-(1-fenil-etil)-carbâmico Composto 12a foi sintetizado utilizando o procedimento do exemplo 12, substituindo cloreto de mesilo Composto llf1 com cloreto de acetilo Composto 12a1. 130

carbâmico Composto lie foi reagido com Composto 12a, utilizando o procedimento do exemplo 12, para proporcionar o Composto 306 (0,067 g, 70%) como um sólido branco. EM m/z 386 (MH+) XH RMN (CDC13, 400 MHz) δ 7,56 (d, J = 15,8

Hz, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 8H), 7,11 - 7,09 (m, 2H) , 6,42 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 5,77 - 5,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,30 - 5,23 (m, 1H), 5,21 (s, 2H) , 2,59 - 2,56 (m, 2H) , 2,44 - 2,42 (m, 2H), 1,74 - 1,71 (m, 4H) , 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H) .

Exemplo 13 de ácido 3-(l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-il)-2-(2-metoxi-fenil)-propiônico (Cmp 332)

Éster etilico lH-indazol-3-

Cloridrato de cicloexilidrazina Composto ld (6,0 g, 46,5 mMol) e K2C03 (9,0 g, 65,0 mMol) foram adicionados numa solução do Composto 2c (10,10 g, 50,95 mMol) em Et OH (50 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante a noite, concentrada até a secura, em seguida diluída com água (100 mL) e EtOAc (500 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada, 131 seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto. A purificação por cromatografia flash (eluida com 10% de EtOAc em hexano) proporcionou éster etilico de ácido 1-cicloexil-4,5, 6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Composto 13a (12,2 g, 44,14 mMol, 95%) como um óleo amarelo. 131

0 esquema acima, em que o Composto 13a é absorvido para o Composto 332 utilizando as condições e reagentes indicados, descreve a utilização de um procedimento publicado (Murray WV, Hadden SK, Wachter MP, J., Het. Chem., 1990, 27, 1933-40; Patente US 4.826.868; Patente US 4.898.952; Patente US 5.051.518; Patente US 5.164.381 e Patente US 5.242.940) para produzir o Composto alvo 332. EM m/z 411 (MH+) . Exemplo 14 3-(l -cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-3-il)-2-(2-metoxi-fenil)-N-(1,3,3- trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il) -propionamida (Cmp 333)

Utilizando o procedimento do exemplo 2, 1 N de NaOH (10 mL) foi adicionado a uma solução de éster Composto 336 (0,295 g, 0,72 mMol) em THF (10 mL). A mistura foi agitada durante 132 30 horas, acidificada em pH 2 com 1 N de HC1 e extraída com EtOAc (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um ácido carboxílico Composto 14a (0,150 g, 54%) como um sólido branco.

Cloreto de tionilo (0,25 g, 2,16 mMol) foi adicionado a uma solução do Composto 14a (0,15 g, 0,39 mMol) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 3 horas e concentrada em vácuo para proporcionar o Composto 14b.

Trietilamina (0,16 g, 1,58 mMol) e o Composto 14b (0,075 g, 0,63 mMol) foram adicionados numa solução do Composto 2i (0,12 g, 0,63 mMol) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluída com água (10 mL) e CH2C12 (50 mL) . A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto. A purificação por cromatografia instantânea (eluída com 20% de EtOAc em hexano) proporcionou o Composto 333 (0,039 g, 33%) como um sólido branco. EM m/z 518 (MH+) . Exemplo 15 133 3-(l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)-N- (1,3,3-trimetil- biciclo[2,2,llhept-2-il)-propionamida (Cmp 50)

QÇ

H ΜθΟΗ, K2C03 Ácido carboxílico Composto 15a foi derivado utilizando um procedimento publicado (como descrito em Murray WV, Wachter MP, Barton D e Forero-Kelly I, Synthesis, 1991, 01, 18-20) utilizando cicloexanona como o material de partida e levado adiante utilizando o procedimento do exemplo 2 para fornecer ácido 3-(l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)- propiônico Composto 15b. EM m/z 277 (MH+) .

Cloreto de tionilo (1,94 g, 16,41 mMol) foi adicionado a uma solução do Composto 15b (1,51 g, 5,47 mMol) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 3 horas e concentrada em vácuo para proporcionar o cloreto ácido correspondente Composto 15c. 134

Trietilamina (0,16 g, 1,58 mMol) e cloreto ácido Composto 15c (0,15 g, 0,50 mMol) foram adicionados numa solução do

Composto 2 i (0,08 g, 0,50 mMol) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluída com água (10 mL) e CH2C12 (50 mL). A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto. A purificação por cromatografia flash (eluída com 20% de EtOAc em hexano) proporcionou o Composto 50 (0,05 g, 24%) como um sólido branco. EM m/z 412 (MH+) . Exemplo 16 N-adamantan-2-il-3-(l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)-2,2-dimetil- propionamida (Cmp 66)

Ácido 3-(l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)-2,2-dimetil- propiónico Composto 16a foi derivado pelo procedimento descrito na Patente US 5.051.518 pelo qual cicloexanona Composto 2a foi utilizado como o material de partida levado adiante. EM m/z 305 (MH+) . Cloreto de tionilo (0,28 g, 2,40 mMol) foi adicionado a uma solução do ácido Composto 16a (0,24 g, 0,80 mMol) em CH2C12 (5 mL) a 135 temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2, A mistura foi agitada durante 3 horas e concentrada em vácuo para proporcionar o cloreto ácido correspondente Composto 16b. 135

Trietilamina (0,05 g, 0,50 mMol) e cloreto ácido Composto 16b (0,70 g, 0,60 mMol) foram adicionados numa solução de 2- adamantanamina Composto lh (0,03 g, 0,20 mMol) em CH2C12 (5 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluida com água (10 mL) e CH2C12 (50 mL) . A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um óleo bruto. A purificação por cromatografia flash (eluida com 20% de EtOAc em hexano) proporcionou o Composto 66, (0, 032 g, 37%) como um sólido branco. EM m/z 438 (MH+) . Exemplo 17 [(1/?)-1-cicloexil-etil]-metilamida de ácido 1-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-carboxílico (Cmp 328)

Formato de etilo (1,2 mL, 15,0 mMol) foi adicionado num balão de fundo redondo contendo (1 R)-1 -cicloexil-etilamina Composto 17a (1,27 g, 10 mMol) a 0 °C e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. 136

Excesso de formato de etilo foi retirado em vácuo para obter N-[(1/?)-1-cicloexil-etil]-formamida Composto 17b (1,55 g) como um sólido branco, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação. EM m/z 156 (MH+) . 136

Uma solução de LAH em THF (1,0 M, 15 mL, 15 mMol) foi adicionada gota a gota por meio de seringa numa solução do Composto 17b (1,55 g, 10 mMol) em THF anidro 0PC. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 8 horas e forneceu uma suspensão cinzenta. A suspensão foi resfriada a 0 °C e a reacção foi extinta cuidadosamente por uma adição sequencial de água (0,6 mL) , 2N de NaOH (0,6 mL) e água (2,0 mL) . Um resíduo branco foi produzido, em seguida foi filtrado através de um funil de vidro sinterizado e lavado com Et20 (20 mL) . 0 solvente do filtrado combinado foi retirado em vácuo para fornecer [ (1/?)-1-cicloexil-etil]-metilamina Composto 17c (1,1 g, 72%) como um óleo amarelo pálido, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação. EM m/z 142 (MH+) .

Ο Γ.1 nrptri áci Hn Γητηηηςί-η

seguida lavada com 1 N de HC1 (2 da com CH2C12 (10 mL) , em 2 x 10 mL) e água (2 x 10 137 mL) . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio, em seguida concentrada e purificada numa coluna de sílica-gel (eluida com 20% de EtOAc em hexano) para fornecer o Composto 328 (44 mg, 80%) . EM m/z 372 (MH+) .

Exemplo 18 (cicloexil-fenil)metilamida de ácido l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxílico (Cmp 331)

OH

Cloridrato de hidroxilamina (0,48 g, 6,7 mMol) e acetato de sódio (1,4 g, 10,2 mMol) foi adicionado num balão de fundo redondo contendo cicloexil-fenil-metanona Composto 18a (0,97 g, 5,1 mMol) em MeOH (30 mL) a temperatura ambiente. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. O solvente foi retirado em vácuo e o resíduo foi extraído com CH2C12. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com uma solução saturada de NaHC03, em seguida salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04, decantada e o solvente retirado em vácuo para fornecer oxima de cicloexil-fenil-metanona Composto 18b (1,0 g) como um sólido branco, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação. EM m/z 204 (MH+) .

LAH, THF

.OH

18b 18c

Uma solução do Composto 18b (0,45 g, 0,22 mMol) em THF anidro (10 mL) adicionada gota a gota por meio de seringa numa suspensão de LAH (0,5 g, 1,3 mMol) em THF (20 mL) a 0 °C. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 8 horas e forneceu uma suspensão cinzenta. A suspensão foi resfriada a 0 °C e a reacção foi cuidadosamente extinta por adição 138 sequencial de água (0,5 mL) , 2 N de NaOH (0,5 mL) e água (1,5 mL) . Um resíduo branco foi produzido, em seguida foi filtrado através de um funil de vidro sinterizado e lavado com Et20 (20 mL) . 0 solvente do filtrado combinado foi retirado em vácuo para fornecer C-cicloexil-C-fenil-metilamina Composto 18c (0,38 g, 91%) como um óleo amarelo pálido, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação. EM m/z 190 (MH+) .

Utilizando o procedimento do exemplo 5, Composto 18c foi reagido com cloreto ácido Composto 5e para fornecer o Composto 331.

Exemplo 19 (1-adamantan-l-il-etil)-amida de ácido l-cicloexil-5-hidroximetil-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Cmp 143)

Composto 132 (preparado de acordo com o procedimento do exemplo 1, substituindo o Composto lh com 1-adamantan-l-il-etilamina) (25,0 mg, 0,052 mMol), LiBH4 (boroidreto de litio) (2,0 mg, 0, 092 mMol) e metanol (0,01 mL) em éter (3,0 mL) foi submetido a refluxo durante 0,5 hora. A 139 reacção foi extinta com 1 N de HC1 (2,0 mL) . A camada orgânica foi concentrada, extraída com DCM (diclorometano) (2 x 5,0 mL) e seca em Na2S04. O solvente foi evaporado para produzir o Composto 143 (22,0 mg, 96%) como um sólido branco. EM m/z 440 (MH+) , 462 (MNa+) ; XH RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 6,71 (1H, d, J = 10,1 Hz), 3,82 (2H, m), 3,62 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 2,99 (1H, dd, J = 16,4, 5,0 Hz), 2,65 (1H, m), 2, 47 (1H, m), 2,24 (1H, m ), 2,03 (1H, m) , 1,83 (10H, m), 1, 52 (14H, m) , 1,25 (4H, m) , 1,03 (3H, d, J = 6,8 Hz).

Exemplo 20 (1-fenil-etil)-amida de ácido 2-[1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-il]-etenossulfónico (Cmp 258) (1 -cicloexil-etil)-amida de ácido 2-[l - ( 4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-indazol-3-il]-etenossulfónico (Cmp 259)

Cicloexilamina Composto 20a (4,64 g, 46,50 mmols) foi adicionada numa solução de cicloexanona Composto 2a (4,0 g, 46,50 mmols) em benzeno (100 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi submetida a refluxo a 80 °C durante 5 horas, utilizando um mecanismo de Dean Stark para a retirada de água, e concentrada até a secura. O produto bruto foi purificado por destilação em pressão de aspirador para proporcionar cicloexil-cicloexilideno-amina Composto 20b (7,33 g, 88%) como um óleo claro. 140

s-BuLi (28,0 mL, 1,3 M) foi adicionado lentamente a uma solução do Composto 20b (7,0 g) em THF (50 mL) a -78 °C. A mistura agitada durante 1 hora a 78 °C e em seguida (2-cloro-etil)-benzeno Composto 20c (5,11 g, 36,4 mmols) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 24 horas enquanto aquecendo a temperatura ambiente. A reacção foi extinta com 1 N de HC1 (5 mL) , em seguida diluída com água (100 mL) e EtOAc (500 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto. A purificação por cromatografia flash (eluída com 10% de EtOAc em Hexano) proporcionou 2-fenetil-cicloexanona Composto 20d (4,05 g, 20,0 mMol, 58%) como um óleo amarelo.

0 Composto 20d foi levado adiante no lugar do Composto 2a utilizando o procedimento do exemplo 11 para fornecer 2-(2,2-dimetoxi- acetil)-6-fenetil-cicloexanona Composto 20e.

141

Utilizando o procedimento do exemplo 10, Composto 20e foi utilizado no lugar de éster etílico de ácido [3-(4-fluoro-benzilideno)-2-oxo- cicloexil]-oxo-acético Composto 10c e (4-fluoro-fenil)-hidrazina Composto 20f foi utilizado no lugar de (2,4-dicloro-fenil)-hidrazina Composto lOd para fornecer 1-[1-(4-fluoro-fenil)-7-fenetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-indazol-3-il]- 2,2-dimetoxi-etanona Composto 20g.

Utilizando o procedimento do exemplo 11, o Composto 20g foi utilizado no lugar de éster etílico de ácido [3-(4-fluoro-benzilideno)-2- oxo-cicloexil]-oxo-acético Composto lld para fornecer 1 -(4-fluoro-fenil)-7- fenetil-4.5.6.7-tetrahidro-1 H-indazol-3-carbaldeído Composto 20h.

Utilizando o procedimento do exemplo 11, o Composto 20h foi utilizado no lugar de l-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carbaldeído Composto lie e éster terc-butílico de ácido (metilsulfonil)(1-fenil-etil)-carbâmico Composto 20i foi utilizado no lugar de éster terc- butílico de ácido 142 (metilsulfonil)[(IR)-1-fenil-etil]-carbâmico Composto llf para fornecer o Composto 258.

Utilizando o procedimento do exemplo 11, o Composto 20h foi utilizado no lugar de l-benzil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carbaldeido Composto lie e éster terc-butilico de ácido (metilsulfonil)(1- cicloexil-etil)-carbâmico

Composto 20j foi utilizado no lugar de éster terc- butilico de ácido (metilsulfonil)[(IR)-1-fenil-etil]-carbâmico

Composto llf para fornecer o Composto 259. Exemplo 21 Ν'-ciclooctil-hidrazida de ácido l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3- carboxílico (Cmp 300)

• HCI

Boc HN

De acordo com um procedimento publicado, ciclooctanona Composto 21a foi reagida com éster terc-butílico de ácido hidrazinacarboxili- co para produzir um intermediário de éster terc-butilico de ácido Ν'- ciclooctilideno-hidrazinacarboxilico Composto 21b (como descrito em Ghali NK e Venton DL, J„ Org. Chem., 1981, 46, 5413) . De acordo com o procedimento publicado, o Composto 21b foi levado adiante para fornecer hidro- cloreto de ciclooctil-hidrazina Composto 21c.

143 . HGS

De acordo com o procedimento do exemplo 5, o cloreto ácido Composto 5e foi reagido com o Composto 21c numa solução de CH2C12 e trietilamina para fornecer um amida Composto 300. EM m/z 345, 1 (MH+) .

Exemplo 22 (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido 1-cicloexil-5-oxo-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-carboxilico (Cmp 96)

De acordo com o procedimento do exemplo 2, uma solução de 1, 4-dioxaspiro[4,5]decano-8-ona Composto 22a em éter foi adicionado a uma solução de LHMDS em éter a -78 °C. O dietiloxalato Composto 2b foi adicionado à mistura e reagido para produzir um éster etílico de ácido oxo- (8-0x0-1,4-dioxa-espiro[4,5]dec-7-il)-acético Composto 22b.

•HCf Q

144

De acordo com o procedimento do exemplo 1, o Composto 22b foi reagido com uma solução de cloridrato de hidrazina de cicloexilo Composto ld e K2C03 em CH2C12 para produzir éster etílico de ácido (N-8- cicloexil-1,4-dioxa-espiro[4.6]-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-10-il)carboxílico Composto 22c. 144

De acordo com o procedimento do exemplo 8, o Composto 22c foi utilizado no lugar de éster etílico de ácido 5-terc-butoxicarbonilamino- l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Composto 8c e levada adiante para fornecer (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida de ácido (N- 8-cicloexil-l,4-dioxa-espiro[4, 6]-4, 5, 6,7-tetrahidro-1 H-indazol-10-il)carboxílico Composto 22d.

Composto 22d (0,030 g 0,068 mMol) em THF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora enquanto aquecendo a temperatura ambiente. A reacção foi extinta com água (2 mL), neutralizada em pH 7 com K2C03 e diluída com EtOAc (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, em seguida separada, seca com sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 produto foi concentrado em vácuo para 145 proporcionar o Composto 96 (0,021 g, 79%) como um óleo incolor. EM m/z 398 (MH+) .

Exemplo 23 [(IS,2R)-2-hidroximetil-cicloexil]-amida de ácido 7-cloro-l-cicloexil-4,5,6,7- tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Cmp 6 0)

Ácido l-cicloexil-7-metoxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico Composto 23a foi preparado de acordo com o procedimento do exemplo 2, em que 2-metoxi-cicloexanona foi utilizado no lugar do Composto 2a como o material de partida.

Cloreto de tionilo (0,20 g, 1,7 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto 23a (0,15 g, 0,55 mmol) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 3 horas a 35 °C, arrefecido a temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo para proporcionar o cloreto de 7-cloro-l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-carbonilo correspondente Composto 23b.

NEt3 (trietilamina) (0,10 g, 0,98 mMol) e o Composto 23b (0,06, 0,20 mMol) foram adicionados numa solução de cloridrato de (IR,2S)- (2-amino-cicloexil)-metanol Composto 146 23c (0, 064 g, 0,39 mMol) em CH2C12 (10 mL) a temperatura ambiente sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida diluida com água (10 mL) e CH2C12 (50 mL) . A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, em seguida foi filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto. A purificação por cromatografia flash (eluída com 20% de EtOAc em hexano) proporcionou o Composto 60 (0,034 g, 45%) como um sólido branco. EM m/z 394 (MH+) .

Exemplo 24 Éster etílico de ácido (2S,3f?)-3-[(l-cicloexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-lH- indazol-3-carbonil)-amino]-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico (Cmp 164)

Cl HO

Cloreto de 7-cloro-l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-3- carbonilo Composto 23b foi hidrolizado para fornecer ácido l-cicloexil-7- hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-3-carboxílico Composto 24a.

Cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (ED- Cl) (0,15 g, 0,81 mmol), dimetilaminopiridina (DMAP) (8 mg) e éster etílico de ácido (2S,3/?)-3-amino-biciclo[2,2, 1]heptano-2-carboxílico Composto 24b (0, 059 g, 0,27 mmol) foram adicionados numa solução de ácido 1-cicloexil-7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-l H-indazol-3-carboxí lico Composto 24a (0,071 g, 0,27 mmol) em 5 mL de 147 CH2C12 a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 6 horas enquanto aquecendo a temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash (eluída com 15% de EtOAc em héxano) para proporcionar o Composto 164 (0, 075 g, 65%) como um sólido branco.

Exemplo 25 [ (IS)-2-hidroxi-l-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4- dicloro-fenil)-7-(3-metoxi- fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Cmp 313)

Cl

De acordo com o procedimento do exemplo 2, uma solução de 2-(3-metoxi-fenil)-cicloexanona Composto 25a (comercialmente disponível) em éter foi levada adiante no lugar do Composto 2a para produzir cloreto de 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-metoxi-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carbonila composto 25 b C!

De acordo com o procedimento do exemplo 2, trietilamina e o Composto 25b foram reagidos com (1S)-2-amino-2-fenil-etanol 148

Composto 25c em CH2C12 para fornecer amida Composto 313. Exemplo 26 [(IS)-2-cloro-l-fenil-etil]-amida de ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-7-(3-metoxi- fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-carboxílico (Cmp 316)

Cloreto de tionilo (0,01 g, 0,08 mmol) foi adicionado a uma solução do Composto 313 (0,02 g, 0,04 mmol) em 5 mL de CH2C12 a 0 °C sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada durante 2 horas enquanto aquecendo a temperatura ambiente, em seguida concentrada em vácuo para proporcionar o cloreto ácido correspondente. A purificação por cromatografia flash (eluída com 20% de EtOAc em hexano) proporcionou o Composto 316 (0,036 g, 95%) como um sólido branco. EM m/z 554 (MH+) .

Exemplo 27 l-adamantan-l-il-3-(l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-il)-uréia (Cmp 182)

1-isocianato-adamantano Composto 27a (4,6 mg, 0,026 mMol) e trietil amina (0,01 mL, 0,072 mMol) foram adicionados a uma 149 solução de l-cicloexil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-3-ilamina Composto 6c (5 mg, 0,023 mMol) (Preparado utilizando o procedimento do exemplo 6) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi em seguida concentrada e purificada numa coluna de silica-gel (eluida com 15% de EtOAc/hexano) para produzir o Composto 182 (5,5 mg, 60%) . EM m/z 397 (MH+) .

Os compostos adicionais podem ser feitos de acordo com os métodos sintéticos da presente invenção por um perito na especialidade, diferindo-se apenas em possíveis materiais de partida, reagentes e condições utilizadas nos presentes métodos.

Exemplos Biológicos

Os seguintes exemplos ilustram que os compostos da presente invenção são moduladores de receptor CB úteis para tratar, melhorar ou prevenir uma síndrome mediada por receptor canabinóide, distúrbio ou doença num indivíduo em necessidade deste.

Exemplo 1

Ensaio de Ligação para Agonistas ou Agonistas Inversos de CB1 ou CB2

Os receptores CB1 e CB2 humanos foram expressos de maneira estável em células de SK-N-MC transfectadas com CB-1 de pcDNA3 (humano) ou CB-2 de pcDNA3 (humano). As células foram cultivadas em balões de cultura de célula T-180 sob condições de cultura de célula padrões a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5%. As células foram colhidas por tripsinização e homogeneizadas num tampão de homogeneização (10 mM de Tris, 0,2 mM de MgCl2, 5 mM de KC1, com inibidores de protease aprotinina, leupeptina, pepstatina A e bacitracina) e centrifugadas (2000 g). 0 sobrenadante foi em seguida centrifugado em 2 M de sacarose (31.300 g) para produzir um precipitado de membrana semipurifiçada. O precipitado foi re-suspenso em homogeneização e armazenado a -80 °C. 150

No dia do ensaio, o precipitado foi descongelado sobre gelo e diluído em tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl, 5 mM de MgCl2, 2,5 mM de ED- TA, 0,5 mg/mL de albumina de soro bovino de ácido graxo, pH 7,5). A membrana diluída foi adicionada com tampão, composto teste ou padrão e o radioligando [H] 3+-CP-55, 940. (0,2 NM) aos poços de uma placa de polipropileno de 96 poços. A ligação não específica foi medida em poços contendo 10 uM de WIN 55.212. A placa foi revestida e incubada durante 90 minutos a 30 °C. Os conteúdos foram em seguida aspirados numa placa base de filtro Packard Unifilter GF/C pré umidecida com 0,5% de polietilenoimina. Os poços da placa de polipropileno foram enxaguados e aspirados sete vezes com uma solução salina a 0,9%-0,5% de Tween 20. A placa Unifilter foi seca, um coquetel de cintilação foi adicionado a cada poço e as contagens representando ligação foram quantificadas numa contadora de cintilação TopCount.

Resultados de Ligação de Receptor do CB1 e CB2 Os valores de ligação de IC50 para compostos testados foram calculados por regressão linear e foram obtidos a partir de estudos nos quais concentrações de compostos variadas foram utilizadas.

Quadro la CI5o de ligação do receptor de CB1 Canabinóide (μΜ)

Cpt CI50 Cpt CI50 Cpt CI50 Cpt Cl 50 1 0,3767 5 6, 8 6 6, 75 7 3,1 9 0,3383 10 0, 045 11 0,2854 12 0,1485 13 0,1084 14 0,216 15 0,2413 16 0,1851 17 0,1682 18 0,0918 19 0, 114 20 0, 169 21 0, 044 22 1,03 23 1,8 24 3,81 25 0,0753 26 0,7233 27 0, 108 28 0, 85 29 0,7897 30 7, 885 31 1, 694 32 0, 02 33 0, 058 34 0,1356 35 0, 7 36 0,1053 37 0,0693 38 0, 006 39 0, 009 40 1, 44 151 CI5o Cpt CI5o Cpt CI5o Cpt CI5o 0, 049 42 10, 7 43 0,014 44 0, 079 0, 04 47 22, 6 48 0, 249 49 0, 15 0, 255 51 15, 2 52 6, 26 53 6, 12 11,4 57 10,897 58 0, 736 59 0,34 5, 235 61 2, 195 62 0, 28 63 13,655 0, 41 66 3, 59 67 0, 3 68 0,4633 0, 22 70 0, 125 71 0, 53 72 8, 4 0, 76 74 0, 015 75 0,0237 76 1, 96 0, 052 78 4, 6 79 0, 03 80 0,23 0, 49 82 0, 7 83 0, 038 84 0, 4 0, 6 87 0, 855 88 2, 4 89 3, 7 1, 84 92 1, 6 93 1, 15 94 1, 78 6, 4 96 9, 5 97 9, 7 98 20, 5 0, 96 102 30, 9 103 2 104 17,1 8, 5 106 12, 7 107 0, 91 108 2, 4 0, 006 120 2, 46 122 0, 004 123 0,0075 0, 007 125 0, 026 126 0, 597 127 0,0099 0, 01 129 0,0057 130 0, 4 131 0, 03 2, 9 133 12 134 0, 4 135 0,67 0,0008 137 3, 95 139 0, 16 140 0, 89 0, 3 142 0, 6 143 2, 4 144 0,22 0, 95 147 2,075 148 0, 013 149 0, 067 0, 13 151 0, 59 152 0, 34 153 1,39 0, 06 156 0, 097 157 0, 03 158 0, 013 0, 74 161 5, 235 162 0, 635 163 4,77 6, 01 167 1, 66 169 0, 43 171 0, 64 0, 444 175 2, 16 177 10,45 179 7, 3 0, 7 181 0,3 183 0, 05 184 0, 05 0, 9 187 3, 69 189 0, 01 190 1, 62 0, 06 193 0, 12 194 0,0001 195 0, 1 0, 125 197 0, 98 198 0, 1 199 0, 019 0, 008 201 0,0017 202 0,1147 203 0, 59 0, 8 205 1, 58 206 0, 097 207 0,0824 0, 66 209 0,26 210 0, 335 211 0, 005 152 CI5o Cpt CI5o Cpt CI5o Cpt CI5o 0, 26 213 0, 95 214 1, 23 216 2, 8 0,0026 218 0, 4 219 0, 1 221 3,29 0, 28 223 169,9 224 1, 5 226 0,0079 2, 77 230 0, 01 231 0,6375 232 2, 4 1, 6 234 0,23 235 3, 6 236 25, 35 0, 89 238 25, 1 241 3, 4 242 0,3 0, 13 244 0,3 245 0, 02 246 2,27 0, 26 248 0, 16 249 0, 05 250 0,07 0, 04 253 0, 025 256 0, 26 265 0, 096 0, 15 269 0,191 270 3, 1 271 6,2 0, 086 273 1, 59 274 0,0187 275 0,323 0, 135 277 1,3 278 0,4025 279 3, 8 3, 6 281 19, 66 282 11,805 283 0, 1 0, 35 285 2, 9 287 2, 5 289 0, 88 0, 025 291 0, 18 292 0, 033 293 0, 006 0, 11 295 0, 003 296 0, 005 297 0, 013 0, 064 301 0, 024 304 0, 16 305 9, 8 0, 019 309 0,047 320 0,014 321 0,23 5, 1 329 1, 7 330 1, 9 331 3 3, 9 333 5, 7 334 12,5 336 45 1, 35 339 0, 008 340 0, 016 341 0, 02 0, 041 343 0, 037 344 0, 053 345 0,07 0, 033 347 0, 018 348 0,011 349 0, 04 0,017 351 0, 012 353 0, 016 356 0,077 0, 021 358 0, 013 360 0, 012 362 0, 038 0, 013 364 0, 016 365 0, 016 368 0, 039 0, 042 371 0, 039 373 0, 02 374 0, 019 0, 016 377 0, 043 380 0, 032 381 0, 015 0, 005 383 0, 01 384 0, 021 385 0, 007 0, 011 387 0, 033 388 0, 015 389 0, 014 0, 02 393 0, 043 394 0,077 395 0, 071 0, 052 397 0, 059 398 0, 048 153Quadro lbCI5o de ligação do receptor de CB2 Canabinóide (μΜ)

Cpt CI50 Cpt CI50 Cpt CI50 Cpt CI50 1 0,0135 2 1, 57 3 0,4285 4 3, 69 5 0,2915 6 0,3665 7 3, 575 8 21,22 9 0,0119 10 0, 006 11 0,0406 12 0,0214 13 0,0065 14 0,0309 15 0,0538 16 0,0054 17 0,0045 18 0,0036 19 0, 013 20 0,0352 21 0, 011 22 0, 143 23 0, 1 24 6, 82 25 0,0016 26 0, 015 27 0, 003 28 0,0075 29 0,1146 30 1, 465 31 0, 195 32 0,0069 33 0, 008 34 0,0409 35 0, 094 36 0,0128 37 0,112 38 0,0033 39 0, 006 40 0,2147 41 0,0348 42 0, 64 43 0, 001 44 0,0024 45 0,0056 46 9, 2 47 4, 885 48 0,0553 49 0,0728 50 0, 013 51 8,4177 52 4, 9 53 0,23 54 6, 05 55 7, 9 56 20 57 2,2 58 0,1705 59 0,07 60 0, 515 61 0, 19 62 0, 005 63 3,295 64 0, 03 66 1, 4 67 0,0155 68 0, 057 69 0,0027 70 0, 016 71 0, 5 72 4, 1 73 0, 295 74 0,0014 75 0,0007 77 0, 003 78 1, 21 79 0, 01 80 0, 17 81 0, 02 82 0, 2 83 0, 02 85 0, 082 86 0,275 87 0,0266 88 0, 087 89 0,0014 90 1, 12 92 0, 09 93 0, 02 94 0, 02 97 0, 03 99 0, 25 104 0,2 107 1, 4 111 0,17 113 0, 77 114 0, 53 115 0, 18 116 0, 99 117 0, 37 118 0, 4 119 0, 01 120 0, 875 121 6,27 122 0,0015 123 0,0046 124 0, 016 125 0,0022 126 0, 593 127 0,0039 129 0,0017 130 0, 005 131 0, 01 132 0,0255 133 1,34 134 0, 3 135 0, 02 136 0,0005 137 1, 55 138 11, 8 139 0,3 140 3, 4 141 0, 14 142 0, 4 143 1,26 144 0, 04 145 1, 1 147 1, 79 154 CI50 Cpt Cl 50 Cpt 154 CI5o Cpt CI '50 0, 04 151 0, 03 0, 37 156 0, 002 0, 13 160 3, 5 0, 21 164 0, 49 0, 028 169 0, 017 0, 526 174 16 2, 4 178 2, 9 1, 6 182 0, 028 0, 12 186 2, 29 0, 01 190 4, 5 0, 005 194 0, 0002 0, 8 198 0, 0057 0, 002 202 0, 0045 0, 07 206 0, 0141 0, 2 210 0, 008 0, 2 214 0, 0153 0, 0001 218 0, 003 0, 46 222 0, 0049 0, 65 226 0, 0055 1, 3 230 0, 001 0, 01 235 1, 4 3, 7225 239 0, 3 1, 6 243 0, 004 0, 09 247 0, 047 0, 0028 252 0, 048 0, 041 267 0, 27 2, 6 272 0, 07 1, 3 276 0, 25 0, 83 280 0, 679 0, 1 284 0, 045 2, 1 289 0, 4 0, 06 293 0, 6 0, 033 302 9, 41 1, 8 321 0, 6 0, 03 149 0, 008 150 0,2 153 0, 06 154 0, 002 158 0, 009 159 0, 775 162 0, 11 163 0, 8 166 1, 7 167 0,3 171 0, 3 173 1, 56 176 4 177 0, 7 180 1, 7 181 0,0069 184 0, 02 185 1, 6 188 5, 1 189 0, 19 192 0, 002 193 0, 02 196 0, 12 197 0, 01 200 0, 001 201 0,24 204 0, 01 205 0,0016 208 0,014 209 0,0007 212 0,074 213 0,2 216 0, 07 217 0, 004 220 0, 23 221 2, 9 224 1, 2 225 1,1535 228 0, 25 229 0, 03 233 0, 88 234 0, 94 237 0,1513 238 1, 7 241 0, 5 242 0,079 245 0, 002 246 0, 02 250 0,0056 251 0,3 256 0, 3 265 0,0386 270 1, 8 271 0, 414 274 0,0016 275 3,3 278 0,0375 279 16, 5 282 3, 805 283 2, 4 286 2, 7 287 1 291 1, 7 292 0, 7 299 5,5167 301 0, 02 305 7, 2 306 155

Cpt CI50 Cpt CI50 Cpt cl 50 Cpt CI50 328 1,6 329 0, 02 330 0, 03 331 0, 098 332 1,9 333 2,9 334 0, 98 336 2, 7 337 0, 08 338 0, 027

Exemplo 2

Ensaio funcional à base de células para determinar os efeitos do agonista e agonista inverso de CB1 ou CB2 na Adenilato cíclase intracelular

Os receptores CB1 e CB2 são receptores acoplados de proteína G (GPCR) que influenciam a função celular via a proteína Gi. Estes receptores modulam a actividade da adenilato ciclase intracelular que por sua vez produz AMP cíclico mensageiro de sinal intracelular (cAMP).

No valor de referência, ou durante condições ligadas de não ligando, estes receptores são constitutivamente activos e tonicamente suprimem actividade de adenilato ciclase. A ligação de um agonista causa outra activação de receptor e produz supressão adicional de actividade de adenilato ciclase. A ligação de um agonista inverso inibe a actividade constitutiva dos receptores e resulta num aumento na actividade de adenilato ciclase.

Monitorizando-se a actividade da adenilato ciclase intracelular, a capacidade dos compostos para agir como agonistas ou agonistas inversos pode ser determinada. ENSAIO

Os compostos teste foram avaliados em células de SK-N-MC que, utilizando procedimentos de transfecção padrões, foram estavelmente transfectadas com cADN humano para pcDNA3-CRE p-gal e receptor de CB1 de pcDNA3 (humano) ou receptor de CB2 de pcDNA3 (humano). Expressando CRE p-gal, as células produziram p-galactosidase em resposta à ativação de promotor de CRE pelo cAMP. As células que expressam CRE p-gal e o receptor CB1 ou CB2 humano produzirão menos p— galactosidase quando tratadas com um agonista de CB1/CB2 e 156 produzirão mais β- galactosidase quando tratadas com um agonista inverso de CB1/CB2.

DESENVOLVIMENTO DA CÉLULA

As células foram desenvolvidas em placas de 96 poços sob condições de cultura de célula padrões a 37 °C numa atmosfera de CO2 a 5%. Depois de 3 dias, o meio foi retirado e um composto teste no meio (em que o meio foi suplementado com 2 M de L-glutamina, 1M de piruvato de sódio, 0,1% de FBS ácido graxo baixo (soro bovino fetal) e antibióticos) foi adicionado à célula. As placas foram incubadas durante 30 minutos a 37 °C e as células da placa foram em seguida tratadas com forscolina durante um período de 4-6 horas, em seguida lavadas e lisadas. A actividade de β-galactosidase foi quantificada utilizando reagentes de kit comercialmente disponíveis (Promega Corp. Madison, Wl) e uma Leitora de Placa Vmax (Moleculars Devices, Inc). MUDANÇA MEDIADA PELO RECEPTOR CB1 NA EXPRESSÃO DE CRE β-GAL (TABELA 2A & 2B)

Para células que expressam CRE p-gal e o receptor de CB1, agonistas de CB1 reduziram a actividade de β-galactosidase de uma maneira dependente de dose e agonistas inversos de CB1 aumentaram a actividade de β-galactosidase de uma maneira dependente de dose. A mudança na actividade de β-galactosidase foi determinada fixando-se um valor de actividade da célula tratada com veículo em 100% e expressando-se a actividade de p-galactosidase medida numa célula tratada com composto correspondente como um percentual da actividade de célula tratada com veículo.

Resultados de Receptor CB1

Os valores de EC50 para compostos testados foram calculados por regressão linear e foram obtidos a partir de estudos nos quais se utilizaram diferentes concentrações de composto. 157

Quadro 2a EC50 de Agonista Inverso Funcional de Receptor CB1 (μΜ)

Cmp EC50 Cmp EC5o Cmp EC^n Cmp EC50 2 1,51 7 3, 876 9 2,755 28 2, 03 43 0,2947 67 0,5242 70 1 73 1, 742 91 3,371 144 0,1759 146 1,515 147 0, 152 5 151 0,8008 165 1, 034 167 3,36 169 0, 05 220 0,399 253 1,94 256 0,25 258 0, 48 259 0,61 290 0, 044 291 0, 01 292 0, 009 293 0, 025 294 0, 14 295 <0,03 296 0, 013 297 0, 005 298 0, 004 305 0,63 307 0,1 309 0, 081 312 0, 036 316 0, 046 319, 0, 05 320 0, 001 321 0, 133 Quadro 2b EC50 de Agonista Funcional de Receptor CB1 (μΜ) Cmp EC50 Cmp EC50 33 0, 135 226 0, 52 38 0, 103 338 0,0060 222 0,1945 MUDANÇA MEDIADA POR RECEPTOR CB2 NA EXPRESSÃO DE CRE p-GAL (QUADRO 2C & 2D)

Para células que expressam CRE β-gal e o receptor CB2, agonistas de CB2 reduziram a actividade de p-galactosidase de uma maneira dependente de dose e agonistas inversos CB2 aumentaram a actividade de β-galactosidase de uma maneira dependente de dose. A mudança na actividade de β -galactosidase foi determinada fixando-se um valor de actividade de célula tratada com veiculo em 100% e expressando-se a actividade da β-galactosidase medida numa célula tratada com composto correspondente como um percentual da actividade de célula tratada com veiculo.

Resultados de Ligação de Receptor CB2 158

Os valores de EC50 para os compostos testados foram calculados por regressão linear e foram obtidos a partir de estudos nos quais se utilizaram diferentes concentrações de composto.

Quadro 2c EC50 de Agonista Inverso Funcional de Receptor CB2 (μΜ)

Cmp EC5o Cmp ECso Cmp ECso 3 0, 19 67 0,023 70 0,0459 116 0,5 149 0,0079 156 0, 035 157 0,0015 208 0,0086 209 0, 074 211 0, 016 214 0,12 215 0,22 218 0, 006 219 0,32 220 0,22 222 0, 033 226 0,065 231 0, 035 232 0,36 251 0,023 284 0,36 Quadro 2d ECso de Agonista Funcional de Receptor CB2 (μΜ) Cmp ECso Cmp ECso Cmp ECso 1 0, 015 10 0,0019 13 0,0041 18 0,0027 26 0, 011 28 0,33 32 0, 047 35 0, 035 36 0,005 37 0, 01 40 0, 031 44 0,029 62 0,00057 75 0,0001 87 0,25 94 0, 025 122 0, 037 123 0,0075 154 0, 009 184 0,1 195 0,0055 207 0, 01 212 0,0037 217 0,000052 278 0,00078 338 0,00000082 Exemplo 3 Efeito do Tratamento Sub-Crónico sobre o Consumo de Alimento e i Ganho de Peso Corporal em Ratos Sprague-Dawley 0 efeito da administração diária de um composto da presente invenção foi testado em ratos Sprague-Dawley machos. Animais em cada grupo de dose (n= =6/grupo) foram 159 oralmente administrados com uma dose diária de um composto teste (numa dose de 3,10 ou 30 mg/Kg) ou veiculo (50% de PEG-400 em água destilada) num volume de 2 mL/Kg de peso corporal imediatamente antes do começo da fase escura a cada dia durante um período de 7 dias. O consumo de alimento foi monitorizado electronicamente durante a fase escura e clara que seguiu a dosagem (total de 24 horas) . O efeito sobre a absorção de alimento foi expresso como a mudança percentual de alimento total consumido no período de 24 horas depois da dosagem para o alimento total consumido no período de 24 horas antes da dosagem.

EFEITO SOBRE O CONSUMO DE ALIMENTO TOTAL

Animais em todos os três níveis de dose de composto teste tiveram uma diminuição relativamente dependente de dose no consumo de alimento total comparado aos animais que foram administrados com o veiculo no término do período de tratamento.

EFEITO SOBRE O GANHO DE PESO CORPORAL

Animais em todos os três níveis de dose do composto teste tiveram uma diminuição relativamente dependente de dose em ganho de peso corporal comparado aos animais no grupo que recebeu veículo durante o período de tratamento.

Exemplo 4

Efeito de Tratamento Agudo sobre o Consumo de Alimento em Ratos Sprague-Dawley O efeito de administração de dose única aguda, de um composto da presente invenção foi testado em ratos Sprague-Dawley machos. Animais em cada grupo de dose (n=6/grupo) foram oralmente administrados com uma única dose de um composto teste (numa dose de 3,10 ou 30 mg/Kg) ou veiculo (50% de PEG-400 em água destilada) num volume de 2 mL/Kg de peso corporal imediatamente antes do começo da fase escura. O consumo de alimento foi monitorizado electronicamente durante a fase escura e clara antes da dosagem e a fase 160 escura e clara que seguiram a dosagem (total de 48 horas). 0 efeito sobre a absorção de alimento foi expresso como a mudança percentual do consumo de alimento total no período de 24 horas depois da dosagem para alimento total consumido no período de 24 horas antes da dosagem.

EFEITO SOBRE O CONSUMO DE ALIMENTO TOTAL

Os animais administrados com uma única dose do composto teste em todos os três níveis tiveram uma diminuição dependente de dose em alimento total consumido comparada aos animais administrados com uma única dose de veículo (valor de p < 0,05 para 30 mg/Kg de nível de dose).

Exemplo 5

Efeito de Tratamento Crónico sobre Corpo e Peso de Coxim Gorduroso Epididimal em Ratos Sprague-Dawley O efeito da administração diária de um composto da presente invenção foi testado em ratos Sprague-Dawley machos. Animais foram alimentados com comida (10% de Kcal) contendo um composto teste (comida teste) ou veículo (comida veículo) durante um período de tratamento de 28 dias. A comida teste foi formulada com base no consumo diário estimado necessário para obter um nível de dose de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg.

EFEITO SOBRE O GANHO DE PESO CORPORAL

Animais nos grupos de comida teste tiveram uma diminuição dependente de dose em ganho de peso corporal comparado aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento. EFEITO SOBRE PESO DE COXIM GORDUROSO EPIDIDIMAL Animais nos grupos de comida teste tiveram uma diminuição relativamente dependente de dose em peso de coxim gorduroso epididimal comparada aos animais no grupo de comida veiculo durante o período de tratamento (valor de p < 0,01 a 30 mg/Kg de nível de dose). Exemplo 6

Efeito de Tratamento Agudo sobre Consumo de Alimento e Contagem de Refeição em Camundongos de Ob/Ob 161 0 efeito de administração de dose única aguda, de um composto da presente invenção foi testado em camundongos ob/ob obesos hiperfágicos. Os animais em cada grupo de dose (n=8/grupo) foram administrados oralmente com uma única dose de um composto teste (numa dose de 3, 10 ou 30 mg/Kg) ou veiculo (50% de PEG-400 em água destilada) num volume de 2 mL/Kg de peso corporal imediatamente antes do começo da fase escura. 0 consumo de alimento foi monitorizado electronicamente durante a fase escura e clara antes da dosagem e a fase escura e clara que seguiram a dosagem (total de 48 horas). 0 efeito sobre a absorção de alimento foi expressado como a mudança percentual de alimento total consumido no período de 24 horas depois da dosagem para absorção de alimento, consumido no período de 24 horas antes da dosagem.

EFEITO SOBRE O CONSUMO DE ALIMENTO TOTAL

Os animais administrados com uma única dose do composto teste em todos os três níveis de dose tiveram uma diminuição relativamente dependente de dose no alimento total consumido comparada aos animais administrados com uma única dose de veículo (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido) (ANOVA um único sentido valor p <0,05) e uma tendência descendente na contagem de refeição total. Exemplo 7

Efeito de Tratamento Crónico sobre o Ganho de Peso Corporal, Distribuição Adiposa, Gasto de Energia e Actividade Locomotora em Camundongos Ob/Ob 0 efeito de administração diária de um composto da presente invenção foi testado em camundongos ob/ob. Os camundongos foram alimentados com comida contendo um composto teste (comida teste) ou veículo (comida veiculo) durante um período de tratamento de 26 dias. A comida teste foi formulada com base no consumo diário estimado necessário para obter um nível de dose de 3,10 ou 30 mg/kg.

EFEITO SOBRE O GANHO DE PESO CORPORAL 162

Animais nos grupos de comida teste de 10 ou 30 mg/kg tiveram uma diminuição dependente de dose no ganho de peso corporal comparada aos animais no grupo de comida veiculo durante o período de tratamento.

EFEITO SOBRE A DISTRIBUIÇÃO ADIPOSA A distribuição adiposa foi medida por tomografia computadorizada quantitativa para camundongos no grupo de comida teste de 30 mg/kg.

Os animais no grupo de comida teste tiveram uma massa total mais baixa (como medido por corte transversal abdominal), uma massa adiposa mais baixa e compartimentos adiposos viscerais reduzidos comparados aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido) . A massa sem gordura para animais de comida teste foi relativamente não afectada. EFEITO SOBRE O GASTO DE ENERGIA E ACTIVIDADE LOCOMOTORA O gasto de energia foi medido por medidas de calorimetria indirectas durante ambas as fases escura e clara para camundongos no grupo de comida teste de 30 mg/kg.

Animais no grupo de comida teste tiveram um quociente respiratório diminuído (C02/02), sugerindo uma troca na fonte de combustível primária de hidratos de carbono para ácidos graxos, um metabolismo de energia aumentado (02) e actividade motora espontânea ligeiramente aumentada (como determinado por adição de movimento ao longo do eixo X, I e Z) comparado aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido).

Exemplo 8

Efeito de Tratamento Crónico sobre Corpo, Coxim Gorduroso Epididimal e Peso do Fígado, Distribuição Adiposa, Gasto de Energia e Actividade de Locomotora e Níveis de Colesterol e Triglicerídeo de Plasma em Camundongos com Obesidade Induzida por Dieta 163 0 efeito de administração diária de um composto da presente invenção foi testado em camundongos com obesidade induzida por dieta (DIO). A obesidade foi induzida por alimentação com comida com "alto teor de gordura" (60% de Kcal) para camundongos deficientes de não leptina durante um período de 4 meses. Os camundongos com DIO desse modo produzidos foram em seguida alimentados com comida com "alto teor de gordura" contendo um composto teste (comida teste) ou veiculo (comida veiculo) durante um período de tratamento de 28 dias. A comida teste foi formulada com base no consumo diário calculado estimado necessário para obter um nível de dose de 1, 3, 10 ou 30 mg/kg.

EFEITO SOBRE O GANHO DE PESO CORPORAL

Animais em todos os quatro grupos de comida teste tiveram uma diminuição dependente de dose no ganho de peso corporal comparada aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento. EFEITO SOBRE O PESO DE COXIM GORDUROSO EPIDIDIMAL Animais em todos os quatro grupos de comida teste, tiveram peso de coxim gorduroso epididimal mantidos ou perda de peso comparada aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido). EFEITO SOBRE O PESO DO FÍGADO E TEOR DE GORDURA Animais em todos os quatro grupos de comida teste mantiveram relativamente o mesmo peso do fígado ou perda de peso comparada aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido).

Animais nos grupos de comida teste de 10 e 30 mg/kg testados quanto ao teor de gordura de fígado da mesma forma tiveram uma diminuição no teor de gordura (como um percentual da área de fígado total) comparada aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido). 164

Os animais no grupo de comida teste tiveram uma massa total mais baixa (como medida por corte transversal abdominal), uma massa adiposa mais baixa e compartimentos adiposos viscerais reduzidos comparados aos animais no grupo de comida veiculo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido) . A massa sem gordura para animais com comida teste foi relativamente não afectada. EFEITO SOBRE O GASTO DE ENERGIA E ACTIVIDADE LOCOMOTORA Gasto de energia foi medido por medidas de calorimetria indirectas durante ambas as fases clara e escura para camundongos no grupo com comida teste de 30 mg/kg.

Animais no grupo com comida teste tiveram um quociente respiratório diminuído (C02/02), sugerindo uma troca na fonte de combustível primária de hidratos de carbono para ácidos graxos, um metabolismo de energia aumentada (O2) e relativamente nenhum aumento na actividade motora espontânea (como determinado por adição de movimento ao longo do eixo X, I e Z) comparado aos animais no grupo com comida veículo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido). EFEITO SOBRE OS NÍVEIS DE COLESTEROL e TRIGLICERÍDEOS Animais em todos os quatro grupos com comida teste tiveram um nivel de triglicerideo de plasma diminuído comparado aos animais no grupo de comida veículo durante o período de tratamento (valor de p < 0,05 de ANOVA de um único sentido) e uma tendência descendente no colesterol total.

Será entendido que a descrição anterior da invenção e vários exemplos destes enfatizaram certos aspectos. 165

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição us 4513006 A [0148] us 5242942 A [0148] us 5384327 A [0148] us 2948718 A [0150] us 4699927 A [0152] us 4486354 A [0154] us 4024175 A [0156] us 4087544 A [0156] us 4826868 A [0279] us 4898952 A [0279] us 5051518 A [0279] [0289] us 5164381 A [0279] us 5242940 A [0279] referida na

Literatura não relacionada com patentes descrição • International J. Pharm., 1986, vol. 33, 201-217 [0046] • J. Pharm. Sei., January 1977, vol. 66 (1), 1 [0046] • IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E). Pure Appl. Chem.r 1976, vol. 45, 13-30 [0056] • Protective Groups in Organic Chemistry. Plenum Press, 1973 [0059] • T.W. Greene ; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991 [0059]

Suchocki JA ; May EL ; Martin TJ ; Clifford G ; Martin, BR. J. Med Chem., 1991, vol. 34, 1003 [0218]

Tozer MJ ; Woolford AJA ; Linney IA. Synlett, 1998, vol. 2, 186-188 [0271]

Murray WV ; Wachter MP ; Barton D ; Forero-Kel-ly Y.

Synthesis, 1991, vol. 01, 18-20 [0285]

Ghali NK ; Venton DL. J. Org. Chem., 1981, vol. 46, 5413 [0311]

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto que tem uma estrutura de acordo com a fórmula I:

em que as linhas tracejadas entre as posições 2 - 3 e as posições 3a-7a na fórmula I representam localizações para duas ligações duplas presentes quando XiRi está presente; as linhas tracejadas entre as posições 3 - 3a e as posições 7a-l na fórmula I representam localizações para duas ligações duplas presentes quando X2R2 está presente; Xi está ausente ou é alquileno de cadeia curta; X2 está ausente ou é alquileno de cadeia curta; em que apenas um de X1R1 e X2R2 está presente; X3 está ausente ou é alquileno de cadeia curta, alquilideno de cadeia curta ou -NH-; X5 está ausente ou é alquileno de cadeia curta; Ri é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo, cicloalquilo C3-C12, ou heterociclilo, qualquer dos quais são opcionalmente substituídos numa ou mais posições por halogéneo, alquilo de cadeia curta, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta; r2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em arilo, cicloalquilo C3-C12, ou heterociclilo, qualquer dos quais são opcionalmente substituídos numa ou mais posições por halogéneo, alquilo de cadeia curta, hidroxi ou alcoxi de cadeia curta; 2 R3 é 2 O

R4 é CH-arilo em que arilo é opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; ou CH- heterociclilo em que heterociclilo é opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo; R5 é hidrogénio; hidroxi; alquilo de cadeia curta; alcoxi de cadeia curta; hidroxi-alquileno de cadeia curta-; carboxi; alcoxicarbonilo; ariloxicarbonilo; aril- alcoxicarbonilo; NHR10; -C(0) NRuRna; — 0—C(0)— RI2; oxo; ou - C(0)Ri3; Rg está ausente, ou é -CH(R6a )-; R6a é hidrogénio; alquilo de cadeia curta; ou arilo opcionalmente substituído por um ou mais de entre halogéneo, hidroxi, alcoxi de cadeia curta, carboxi ou alcoxicarbonilo; R7 é arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno-, -NH(R6a), ariloxi, arilalcoxi, ou aril-alquileno de cadeia curta; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta-alquileno de cadeia curta-, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, arilalcoxi-alquileno de cadeia curta-opcionalmente substituído no arilo por um ou mais hidroxi, halogéneo ou alquilo de cadeia curta; ou aril-alquileno de cadeia curta; heterociclilo opcionalmente substituído por 3 um ou mais hidroxi, halogéneo, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta-alquileno de cadeia curta-, hidroxi-alquileno-, ariloxi ou arilalcoxi; R8, R8ar R9 e R9a são cada qual individualmente hidrogénio; alquilo de cadeia curta; -NHRi5; arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, -NH(R.6a), - S02-NH(R6a), alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno-, ariloxi ou arilalcoxi; cicloalquilo C3-C12 opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, amino, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno-, ariloxi, arilalcoxi, ou alquileno de cadeia curta; ou heterociclilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, amino, alquilo de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta, hidroxi-alquileno-, ariloxi ou arilalcoxi; R10 é hidrogénio, alcoxicarbonilo C1-C10 opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, halogéneo ou arilo; -C(0)CF3; -S02-NRi4Ri4a; -C (0) -heterociclilo opcionalmente substituído numa ou mais posições por hidroxi, halogéneo ou arilo; -C (0) NRi4Ri4a; -S02-arilo; SO2R14; ou S02NRi4Ri4a; Rn r Rlla, R 12 , R13, Ri4 e Ri4a o R15 sao cada qual individualmente hidrogénio; alquilo C1-C10; heterociclilo; cicloalquilo C3_Ci2; ou, arilo opcionalmente substituído por alquilo de cadeia curta, hidroxi, alcoxi, halogéneo, -S02-N(R6a) 2> heterociclilo ou aril-alquileno de cadeia curta; Zi está ausente; -NH-; ou é alquileno de cadeia curta opcionalmente substituído numa ou mais posições por halogéneo, hidroxi, alcoxi de cadeia curta, carboxi ou alcoxicarbonilo de cadeia curta; Z2 está ausente; ou é alquileno de cadeia curta opcionalmente substituído numa ou mais posições por arilo, 4 cicloalquilo, halogéneo, hidroxi, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo ou arilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, isómero, ou polimorfo dos mesmos em que o termo "de cadeia curta" significa radicais de até 4 átomos de carbono. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que Xi está ausente ou é alquileno de cadeia curta, e Ri é cicloalquilo C3-C12; ou arilo opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é -R6C(0)NHZ2R9. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 3, em que R6 está ausente; Z2 está ausente; ou é alquileno de cadeia curta opcionalmente substituído por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, carboxi, alcoxicarbonilo de cadeia curta, hidroxi ou halogéneo; e, Rg é arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, halogéneo, -NH(R6a). -S02-NH (R6a) , alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou arilalcoxi; cicloalquilo C5-C12 opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta, hidroxi, amino, halogéneo ou alcoxicarbonilo de cadeia curta; ou heterociclilo. 5. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é -R6C(0)NHZiR7. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, em que R6 está ausente; e, R7 é arilo opcionalmente substituído por um ou mais hidroxi, alcoxi de cadeia curta, -NH(R6a) ou arilalcoxi; cicloalquilo C3~Ci2 opcionalmente substituído 5 por um ou mais alquilo de cadeia curta, alquilo de cadeia curta-aminocarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxi de cadeia curta-alquileno de cadeia curta-, hidroxi-alquileno-, arilalcoxi-alquileno de cadeia curta- opcionalmente substituído no arilo por um ou mais halogéneo; ou heterociclilo opcionalmente substituído por um ou mais alquilo de cadeia curta, alcoxicarbonilo ou alcoxi de cadeia curta-alquileno de cadeia curta. 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que X3 é alquilideno de cadeia curta; R3 é -SO2NHR8,' e, Rs é arilo ou cicloalquilo C5-C12 . 8. 0 composto de acordo com a reivindicação 7, em que X2 está ausente ou é alquileno de cadeia curta; e, R2 é cicloalquilo C3-C12; ou arilo opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo. 9. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que arilo e heterociclilo são cada um opcionalmente substituídos numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo. 10. 0 composto de acordo com a reivindicação 9, em que arilo é fenilo e heterociclilo é tienilo ou furilo, em que fenilo, tienilo ou furilo é cada qual opcionalmente substituído numa ou mais posições por alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou halogéneo. 11. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que X5 está ausente; e R5 é hidrogénio; hidroxi; alquilo de cadeia curta; hidroxi-alquileno de cadeia curta-; carboxi; alcoxicarbonilo de cadeia curta; aril-alcoxicarbonilo; NHR10; -C(0)NRuRlla; -0-C(0)-Ri2; ou oxo. 6 12. 0 composto de acordo com a reivindicação 11, em que Rio é hidrogénio; alcoxicarbonilo Ci-Cio; -C(0)CF3; -C(0)- heterociclilo; - C (0) NR14R14a; ou -S02NR14R14a; e em que Rn, Rna, R42, Ri4 e Ri4a são cada um individualmente hidrogénio; alquilo Ci-Cio; ou arilo opcionalmente substituído por alquilo de cadeia curta, heterociclilo ou aril-alquileno de cadeia curta. 13. 0 composto de acordo com a reivindicação seleccionado a partir do grupo que consiste em e< 1,

Cl

Cf

et

CS

7

Cl. α

Cf

CS

H S^Ci ^ >=0 HN . Ci

B*. V o Cl •:v \ jj V 'a HN >0 J"<!a r-\O Cf

-r> Cf

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. 13, 14. 0 composto de acordo com a reivindicação seleccionado a partir do grupo que consiste em α CJ

ci α

CS

'-Ck ’Ό, HH b γ (3·? /™qHV Ç) r\ '''Via ,vc -O 8

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, para utilização no tratamento, melhoria ou prevenção de uma sindrome, distúrbio ou doença mediado por receptores canabinóides num indivíduo em necessidade deste que compreende a etapa de administrar ao indivíduo um composto de acordo com a reivindicação 1. 16. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15, em que o receptor canabinóide é um receptor CB1 ou CB2; e o composto de acordo com a reivindicação 1 é um agonista, antagonista ou agonista inverso do receptor. 17. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15, em que a sindrome, distúrbio ou doença está relacionado com o apetite, metabolismo, diabetes, pressão intraocular associada ao glaucoma, distúrbios de humor e sociais, convulsões, abuso de substâncias, aprendizagem, cognição ou memória, contracção de órgão ou espasmo muscular, distúrbios respiratórios, distúrbios da actividade locomotora ou de movimento, distúrbios 9 inflamatórios e imunes, crescimento celular desregulado, gestão da dor ou neuroprotecção. 18. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15, em gue o composto de acordo com a reivindicação 1 é administrado numa quantidade de desde aproximadamente 0,001 mg/kg/dia até aproximadamente 300 mg/kg/dia.

19. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 15 que compreende ainda tratar, melhorar ou prevenir uma sindrome, distúrbio ou doença relacionado com o metabolismo ou relacionado com a obesidade ou relacionado com o apetite mediado por um agonista inverso do receptor CB1 num indivíduo em necessidade do mesmo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto de agonista inverso de CB1 de acordo com a reivindicação 1.

20. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 19, em que o composto é administrado numa quantidade de desde aproximadamente 0,001 mg/kg/dia até aproximadamente 300 mg/kg/dia. 21. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 15 que compreende ainda a etapa de administrar ao indivíduo um produto e/ou terapêutica de combinação que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um agente terapêutico. 22. 0 composto para utilização de acordo com a reivindicação 21 em que o agente terapêutico é um agente anticonvulsivo ou um contraceptivo. 10

23. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 22 em que o anticonvulsivo é topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valpróico, lamotrigina, gabapentina, fenitoina e similares e misturas ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

24. O composto para utilização de acordo com a reivindicação 22 em que o agente contraceptivo é um contraceptivo apenas com progestina, um contraceptivo tendo um componente de progestina e um componente de estrogénio, ou um contraceptivo oral opcionalmente tendo um componente de ácido fólico.

25. Uma composição que compreende um antagonista ou agonista inverso do receptor CB1 de acordo com a reivindicação 1, e um contraceptivo para utilização em contracepção num indivíduo que compreende a etapa de administrar ao indivíduo a dita composição, em que a composição reduz o impulso de fumar no indivíduo e/ou ajuda o indivíduo na perda de peso.