KR20070018056A - 테트라하이드로-인다졸 카나비노이드 조정자 - Google Patents

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KR20070018056A
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피나 리오타
멩 판
마이클 와츠터
밍데 시아
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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 테트라 하이드로-인다졸 카나비노이드 조정자 화합물과 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

테트라하이드로-인다졸 카나비노이드 조정자{TETRAHYDRO-INDAZOLE CANNABINOID MODULATORS}
본 특허 출원은 2004년 3월 24일에 출원된 미국 특허 출원 제 60/555890 호를 우선권으로 주장하고, 상기 출원의 내용은 모든 점에서 본 명세서에 참고자료로 인용된다.
본 발명은 테트라하이드로-인다졸 카나비노이드(CB) 조정자 화합물 및 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선, 예방하는데 있어서의 사용 방법에 관한 것이다.
카나비노이드는 카나비노이드 CB1 및 CB2 수용체를 발견하기 이전에 카나비스 사티바(cannabis sativa)의 생물학적 활성성분으로 설명되었었고, 그것의 대표적인 물질은 델타-9-테트라하이드로카나비놀(THC) 및 카나비디올이다.
Figure 112006075865708-PCT00001
THC 는 CB1 및 CB2 수용체에 대하여 적당히 효력 있는 부분 작용제이고, 현재 트리사이클릭 디벤조피란 THC 중심과 구조적으로 연관된 다른 유사체 및 유도체로 언급되는 "고전 카나비노이드(classical cannabinoid)" 로 여겨진다. "비고전 카나비노이드(non-classical cannabinoid)" 란 구조적으로 카나비디올과 관련된 카나비노이드 작용제를 말한다.
약리적 조사는 SR 141716A (SR 141716 의 모노하이드로클로라이드 염) 및 SR 144528 을 포함하는 피라졸 구조 클래스의 선택적인 CB 수용체에 집중해 왔다. SR 141716A 는 가장 효력있고 선택적인 CB1 수용체 길항제이다.
Figure 112006075865708-PCT00002
피라졸 카나비노이드 조정자는 CB 약리학의 개발을 촉진시켜 왔고, 카나비노이드 수용체에 의해 매개된 생물학적 효과를 결정하는데 도움이 되어 온 많은 다른 구조 클래스 중 하나이며, 현재 화합물들의 정제기술을 향상시키고, 미래에 새로운 화학 클래스의 소스가 될 것이다.
본래 선택적인 길항제로 분류되었던 어떤 화합물들(SR 141716, SR 144528 등을 포함)은 현재 순수한 길항제 라기보다는 "역작용제" 로서 작용하는 것으로 생각 된다. 역작용제는 수용체에 결합한 작용제에 의해 유도된 활성을 차단하는 대신 작용제가 없는 상태에서 수용체 활성의 구조적인 수준을 감소시키는 능력을 가지고 있다. CB 수용체의 구조적인 활성은 작용제가 없는 상태에서 조차 CB1 및 CB2 의 계속적인 신호전달의 수준이 있으므로 중요한 의미를 갖는다. 예를 들면, SR 141716A 는 CB1 단백질 수준을 증가시키고, 작용제의 작용에 대해 세포를 민감화 시키며, 그 결과 역작용제가 CB 수용체에 의해 활성화된 하류 신호 전달경로 및 엔도카나비노이드 시스템을 조정하는 리간드의 또 다른 클래스가 될 수 있음을 가리킨다.
CB 및 카나비미메틱 리간드의 합성의 발전은 수용체 약리학을 더욱 발전시키고, 추가적인 카나비노이드 수용체 아형(sub-type)의 존재에 대한 증거를 제공한다. 그러나, 다양한 CB 수용체 변조 증후군, 장애 및 질병의 치료를 위한 CB1 또는 CB2 수용체 카나비노이드 조정자의 발전과 검증의 필요가 남아있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 대사물 또는 다형태(polymorph)에 관한 것이다:
Figure 112006075865708-PCT00003
상기 식에서,
화학식 I에서 위치 2-3 과 위치 3a-7a 사이의 점선은 X1R1 이 존재하는 경우 두개의 이중결합이 존재하는 위치를 나타내고;
화학식 I에서 위치 3-3a 과 위치 7a-1 사이의 점선은 X2R2 가 존재하는 경우 두개의 이중결합이 존재하는 위치를 나타내며;
화학식 I에서 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 한개의 이중결합의 위치를 나타내고;
X1 은 존재하지 않거나 저급 알킬렌이며;
X2 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이고;
여기에서 X1R1 및 X2R2 중 단 하나가 존재하며;
X3 은 존재하지 않거나 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH- 이고;
위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, X4 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이며;
위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, X4 는 존재하지 않고;
X5 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이며;
R1 은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2 는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R3 는
Figure 112006075865708-PCT00004
위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, R4 는 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 저급 알콕시; 할로겐; 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 또는 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬이며;
위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, R4 는 아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-아릴; 또는 헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-헤테로사이클릴이고;
R5 는 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 저급 알콕시; 하이드록시-저급 알킬렌-; 카르복시; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 아릴-알콕시카르보닐; NHR10; -C(O)NR11R11a; -O-C(O)-R12; 옥소; -C(O)R13 이며;
R6 는 존재하지 않거나 -CH(R6a)- 이고;
R6a 는 수소; 저급 알킬; 또는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 아릴이며;
R7 은 저급 알콕시; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, -NH(R6a), 아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 아릴-저급 알킬렌에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬-아미노카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아릴에 하나 이상의 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이 임의로 치환된 아릴알콕시-저급 알킬렌-에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬; 또는 아릴-저급 알킬렌; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
R8, R8a, R9 및 R9a 는 각각 개별적으로 수소; 저급 알킬; -NHR15; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 하이드록시 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 저급 알킬렌에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
R10 은 수소, 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 할로겐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐; -C(O)CF3; -SO2-NR14R14a; 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 할로겐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 -C(O)-헤테로사이클릴; -C(O)NR14R14a; -SO2-아릴; -SO2-R14; 또는 SO2NR14R14a 이고;
R11, R11a, R12, R13, R14 및 R14a 및 R15 는 각각 개별적으로 수소; C1-C10 알킬; 헤테로사이클릴; C3-C12 사이클로알킬; 또는 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 -SO2-N(R6a)2, 헤테로사이클릴 또는 아릴-저급 알킬렌- 에 의해 임의로 치환된 아릴이며;
Z1 은 존재하지 않거나; -NH-; 또는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이고;
Z2 는 존재하지 않거나; 또는 하나 이상의 위치에서 아릴, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 X1 은 존재하지 않거나 또는 저급 알킬렌이며, R1 은 C3-C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하지 않으며; X4 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이고; R4 는 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 저급 알콕시; 할로겐; 하나 이상의 위치에서 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 위치에서 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 또는 C3-C8 사이클로알킬이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하지 않으며; X4 는 존재하지 않고; R4 는 수소이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 R3 는 -R6C(O)NHZ2R9 이며; R6 는 존재하지 않고; Z2 는 존재하지 않거나; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이며; R9 는 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로겐 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C12 사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 R3 는 -R6C(O)NHZ1R7 이며; R6 는 존재하지 않고; R7 는 저급 알콕시; 하나 이상의 하이드록시, 저급 알콕시, -NH(R6a) 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알킬-아미노카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴에 하나 이상의 할로겐이 임의로 치환된 아릴알콕시-저급 알킬렌-에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 저급 알콕시-저급 알킬렌-에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 X3 는 저급 알킬리덴이며; R3 는 -SO2NHR8 이며; R8 은 아릴 또는 C5-C12 사이클로알킬이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 X2 는 존재하지 않거나 또는 저급 알킬렌이며, R2 는 C3-C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하며, X4 는 존재하지 않고; R4 는 아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-아릴; 또는 헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하며, X4 는 존재하지 않고; R4 는 아릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-아릴; 또는 헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하며, X4 는 존재하지 않고; R4 는 CH-페닐, CH-티에닐 또는 CH-퓨릴이며, 여기에서 페닐, 티에닐 또는 퓨릴은 각각 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 것이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, X5 는 존재하지 않으며; R5 는 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬렌-; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 아릴-알콕시카르보닐; NHR10; -C(O)NR11R11a; -O-C(O)-R12; 또는 옥소이다.
본 발명의 일례는 화학식 (I)의 화합물이고, 여기에서 R10 은 수소; C1-C10 알콕시카르보닐; -C(O)CF3; -C(O)-헤테로사이클릴; -C(O)NR14R14a; 또는 -SO2NR14R14a 이며; 여기에서 R11, R11a, R12, R14 및 R14a 는 각각 개별적으로 수소; C1-C10 알킬; 또는 저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴-저급알킬렌-에 의해 임의로 치환된 아릴이다.
본 발명의 일례는 하기 화학식 (Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 형태이고,
Figure 112006075865708-PCT00005
상기 식에서, X1R1, X3R3, X4R4 및 X5R5 는 하기로부터 상호 의존적으로 선택된다:
Figure 112006075865708-PCT00006
Figure 112006075865708-PCT00007
Figure 112006075865708-PCT00008
Figure 112006075865708-PCT00009
Figure 112006075865708-PCT00010
Figure 112006075865708-PCT00011
Figure 112006075865708-PCT00012
Figure 112006075865708-PCT00013
Figure 112006075865708-PCT00014
Figure 112006075865708-PCT00015
Figure 112006075865708-PCT00016
Figure 112006075865708-PCT00017
.
본 발명의 일례는 하기 화학식 (Ib)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 형태이고,
Figure 112006075865708-PCT00018
상기 식에서, X2R2, X3R3 및 X5R5 는 하기로부터 상호 의존적으로 선택된다:
Figure 112006075865708-PCT00019
.
본 발명의 일례는 하기 화학식 (Ic)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 형태이고,
Figure 112006075865708-PCT00020
상기 식에서, X1R1, X3R3 및 R4 는 하기로부터 상호 의존적으로 선택된다:
Figure 112006075865708-PCT00021
Figure 112006075865708-PCT00022
Figure 112006075865708-PCT00023
.
본 발명의 일례는 하기로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 형태이다:
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본 발명의 또 다른 일례는 하기로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 형태이다:
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본 발명의 또 다른 일례는 하기로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 형태이다:
Figure 112006075865708-PCT00051
Figure 112006075865708-PCT00052
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본 발명의 또 다른 일례는 하기로부터 선택된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 형태이다:
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Figure 112006075865708-PCT00054
정의
본 명세서에서 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
용어 "알킬" 은 탄소 원자 수 10개 이하의 포화된 측쇄 또는 직쇄의 일가 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 통상적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함하나 이에 한하지 않는다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소 원자 수 4개 이하의 알킬 래디칼을 의미한다. 결합점은 임의의 알킬 또는 저급 알킬 탄소 원자 상에 있을 수 있고, 더 치환되면, 치환기 변수는 임의의 탄소 원자에 위치할 수 있다.
용어 "알킬렌" 은 탄소 원자 수 10개 이하의 포화된 측쇄 또는 직쇄의 일가 탄화수소 연결 그룹이고, 연결 그룹은 두 개의 탄소 원자로부터 각각 한 개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 알킬렌은 통상적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 등을 포함하나 이에 한하지 않는다. 용어 "저급 알킬렌" 은 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 연결 그룹을 의미한다. 결합점은 임의의 알킬렌 또는 저급 알킬렌 탄소 원자 상에 있을 수 있고, 더 치환되면, 치환기 변수는 임의의 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "알킬리덴" 은 두 개의 인접 탄소 사이에 형성된 적어도 하나의 이중결합을 갖는 탄소 원자 수 1 내지 10개의 알킬렌 연결 그룹을 의미하고, 여기에서 이중결합은 두 개의 탄소 원자로부터 각각 한 개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 원자는 이중결합에 대하여 시스(E)나 트랜스(Z)로 배향될 수 있다. 알킬리덴은 통상적으로 메틸리덴, 비닐리덴, 프로필리덴, 이소-프로필리덴, 메트알릴렌, 알릴리덴(2-프로페닐리덴), 크로틸렌(2-부텐일렌), 프레닐렌(3-메틸-2-부텐일렌) 등을 포함하나 이에 한하지 않는다. 용어 "저급 알킬리덴" 은 탄소 원자 수 1 내지 4개의 래디칼 또는 연결 그룹을 의미한다. 결합점은 임의의 알킬리덴 또는 저급 알킬리덴 탄소 원자 상에 있을 수 있고, 더 치환되면, 치환기 변수는 임의의 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "알콕시" 는 산소 원자를 통해 결합 된 탄소 원자 수 10개 이하의 알킬, 알킬렌 또는 알킬리덴 래디칼을 의미하고, 결합점은 어미 라디칼(parent radical)에서 하이드록사이드 치환기로부터 수소 원자가 제거됨으로써 형성된다. 용어 "저급 알콕시" 는 탄소 원자 수 4개 이하의 알킬, 알킬렌 또는 알킬리덴 래디칼을 의미한다. 저급 알콕시는 통상적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등을 포함하나 이에 한하지 않는다. 더 치환되면, 치환기 변수는 임의의 알콕시 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "사이클로알킬" 은 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭, 폴리사이클릭 또는 가지 달린 탄화수소 고리계 래디칼 또는 연결 그룹을 의미한다. 탄소 원자 수 3 내지 20개의 고리는 C3 -20 사이클로알킬로 나타내어 질 수 있고; 탄소 원자 수 3 내지 12개의 고리는 C3 -12 사이클로알킬로, 탄소 원자 수 3 내지 8개의 고리는 C3 -8 사이클로알킬 등으로 나타내어 질 수 있다.
사이클로알킬은 통상적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥센일, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 인단일, 인덴일, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌일, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조사이클로헵텐일, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-벤조사이클로옥텐일, 플로오렌일, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.1]헵텐일, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.1.1]헵틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 바이사이클로[2.2.2]옥텐일, 바이사이클로[3.2.1]옥텐일, 아다만탄일, 옥타하이드로-4,7-메타노-1H-인덴일, 옥타하이드로-2,5-메타노-펜탈렌일 등을 포함하나 이에 한하지 않는다. 더 치환되면, 치환기 변수는 임의의 고리 탄소 원자 상에 위치할 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 은 포화, 부분적으로 불포화 또는 불포화된 모노사이클릭, 폴리사이클릭 또는 가지 달린 탄화수소 고리계 래디칼 또는 연결 그룹을 의미하며, 여기에서 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S 로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리계는 4개 이하의 질소 원자 고리 멤버를 갖는 고리계 또는 0 내지 3개의 질소 원자 고리 멤버와 1개의 산소 원자 또는 황 원자 고리 멤버를 갖는 고리계를 추가로 포함한다. 유효 원자가가 허용되면, 2개 이하의 인접한 고리 멤버는 헤테로원자가 될 수 있고, 여기에서 하나의 헤테로원자는 질소이며, 다른 하나는 N,O 또는 S 로부터 선택된다. 헤테로사이클릴 래디칼은 단일 탄소 또는 질소 고리 원자로부터 한 개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 헤테로사이클릴 연결 그룹은 탄소 또는 질소 고리 원자로부터 각각 두 개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다.
헤테로사이클릴은 통상적으로 퓨릴, 티엔일, 2H-피롤, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리디닐, 피롤릴, 1,3-디옥소란일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2-이미다졸릴(4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴 로도 불림), 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 2H-피란, 4H-피란, 피리디닐, 피페리디닐, 1,4-디옥산일, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제파닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]퓨릴, 벤조[b]티에닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨린일, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 시놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴뉴클리디닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 1,3-벤조디옥솔릴(1,3-메틸렌디옥시페닐 로도 알려짐), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐(1,4-에틸렌디옥시페닐 로도 알려짐), 벤조-디하이드로-퓨릴, 벤조-테트라하이드로-피라닐, 벤조-디하이드로-티에닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-4H-사이클로헵타(b)티에닐, 5,6,7-트리하이드로-4H-사이클로헥사(b)티에닐, 5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타(b)티에닐, 2-아자-바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1-아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 7-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵틸 등을 포함하나 이에 한하지 않는다.
용어 "아릴" 은 탄소 원자 수 6, 9, 10 또는 14개의 짝불포화 π전자 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리계 래디칼 또는 연결 그룹을 의미한다. 아릴 래디칼은 단일 탄소 고리원자로부터 한 개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 아릴렌 연결 그룹은 두 개의 탄소 고리 원자로부터 각각 두 개의 수소 원자가 제거됨으로써 유도된다. 아릴은 통상적으로 페닐, 나프탈렌일, 아쥴렌일, 안트라센일 등을 포함하나 이에 한하지 않는다.
용어 "카르보닐" 은 화학식 -C(O)- 또는 -C(=O)- 의 연결 그룹을 의미한다.
용어 "알콕시카르보닐" 은 화학식 -C(O)O-알킬 의 래디칼을 의미한다.
용어 "카르복시" 는 화학식 -COOH 또는 -CO2H 의 래디칼을 의미한다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 -O-아릴 의 래디칼을 의미한다.
용어 "아릴옥시카르보닐" 은 화학식 -C(O)O-아릴 의 래디칼을 의미한다.
용어 "아릴알콕시카르보닐" 은 화학식 -C(O)O-알킬-아릴 의 래디칼을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
용어 "치환" 은 코어 분자에서 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 래디칼 또는 연결 그룹으로 대체되는 것을 의미하고, 여기에서 연결 그룹은 정의된 바와 같이 추가로 치환된다.
용어 "상호 의존적으로 선택된" 은 하나 이상의 치환기 변수가 일정한 조합으로 존재하는 것을 의미한다(예를 들면, 표 목록에서 일반적으로 나타나는 치환기의 그룹).
본 발명의 공보에서 사용된 치환기 명명법은 당업자에게 주지된 명명법 규칙을 사용한다(예를 들면, IUPAC).
제제(製劑) 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로도 존재할 수 있다. 의학에서의 용도를 위해 본 발명에 따른 화합물의 염은 무독성의 "약제학적으로 허용되는 염" 을 말한다. FDA 는 약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염의 형태를 승인했다 (참조. International J. Pharm . 1986, 33, 201-217; J. Pharm . Sci ., 1977,Jan,66(1),p1).
약제학적으로 허용되는 산성/음이온성 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 퓨마레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트 및 트리에티오다이드를 포함하나 이에 한하지 않는다. 또한 유기 또는 무기산은 하이드로아이오딕, 퍼클로릭, 설퍼릭, 포스포릭, 프로피오닉, 글리콜릭, 메탄설포닉, 하이드록시에탄설포닉, 옥살릭, 2-나프탈렌설포닉, p-톨루엔설포닉, 사이클로헥산설파믹, 삭카리닉 또는 트리플루오로아세트 산을 포함하나 이에 한하지 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기성/양이온성 염은 알루미늄, 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올(트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 트로메탄 또는 "TRIS" 로도 알려짐), 암모니아, 벤자틴, t-부틸아민, 칼슘, 칼슘 글루코네이트, 수산화칼슘, 클로로프로카인, 콜린, 콜린 바이카보네이트, 콜린 클로라이드, 사이클로헥실아민, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 리튬, LiOMe, L-리신, 마그네슘, 메글루민, NH3, NH4OH, N-메틸-D-글루카민, 피페리딘, 포타슘, 포타슘-t-부톡사이드, 수산화칼륨(수용성), 프로카인, 퀴닌, 소듐, 소듐 카보네이트, 소듐-2-에틸헥사노에이트(SEH), 수산화나트륨, 트리에탄올아민(TEA) 또는 아연을 포함하나 이에 한하지 않는다.
본 발명의 범위는 본 발명에 따른 화합물의 프로드럭(prodrug) 및 대사물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭 및 대사물은 생체 내에서 활성 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체가 된다.
따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여" 는 명확히 공개된 화합물 또는 그의 화합물 또는 프로드럭 또는 대사물로 본 원에 기재된 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함하고, 특정 화합물에 대해 명확히 개시되지 않았더라도 본 발명의 범위에 명백히 포함된다.
용어 "프로드럭" 은 본 발명에 따른 화합물(또는 그의 염)의 약제학적으로 허용되는 기능성 유도체의 형태를 의미하고, 여기에서 프로드럭은: 1) 생체 내에서 활성 프로드럭 성분으로 전환되는 상대적으로 활성인 전구물질; 2) 생체 내에서 활성 프로드럭 성분으로 전환되는 상대적으로 불활성인 전구물질; 또는 3) 생체 내에서 가용화 된 후(즉, 대사물질), 생물학적으로 치료 활성에 기여하는 화합물의 상대적으로 덜 활성인 성분일 수 있다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 과정은, 예를 들면, "Design of Prodrugs", ed.H.Bundgaard, Elsevier, 1985 에 기술되어 있다.
용어 "대사물" 은 본 발명에 따른 화합물(또는 그의 염)의 약제학적으로 허용되는 대사 유도체의 형태를 의미하고, 여기에서 유도체는 생체 내에서 가용화 된 후 생물학적으로 치료 활성에 기여하는 화합물의 상대적으로 덜 활성인 성분이다.
본 발명은 다양한 이성질체 화합물 및 그의 혼합물을 고찰한다. 용어 "이성질체" 는 동일한 조성과 분자량을 가지나, 물리적 및/또는 화학적 성질이 다른 화합물을 말한다. 이러한 물질은 동일한 수와 종류의 원자를 가지나, 구조적으로 다르다. 구조적인 상이함은 구조상에(기하이성질체) 또는 편광면을 회전시키는 능력에(입체이성질체) 있을 수 있다.
용어 "입체이성질체" 는 공간에서 원자 배열이 다른 동일한 구조의 이성질체를 말한다. 거울상 이성질체 및 부분입체이성질체는 키랄 중심으로 작용하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 갖는 입체이성질체이다. 용어 "키랄" 은 그것의 거울상과 겹쳐지지 않는 분자를 말하고, 대칭축 및 대칭면 또는 대칭점이 없는 것을 의미한다. 용어 "거울상 이성질체" 는 서로의 거울상이면서 겹쳐지지 않는 분자쌍 중 하나를 말한다. 용어 "부분입체이성질체" 는 거울상 관계에 있지 않은 입체이성질체를 말한다. 기호 "R" 및 "S" 는 키랄 탄소 원자(s) 주위에 있는 치환기의 배열을 나타낸다. 기호 "R*" 및 "S*" 는 키랄 탄소 원자(s) 주위에 있는 치환기의 상대적인 배열을 나타낸다.
용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물" 은 두 거울상 이성질체가 동등한 몰수가 있는 화합물로서, 이 화합물은 광학 활성이 없다. 용어 "광학 활성" 은 키랄 분자 또는 키랄 분자의 비라세미 혼합물이 편광면을 회전시키는 정도를 말한다.
용어 "기하 이성질체" 는 탄소-탄소 이중 결합, 사이클로알킬 고리 또는 브릿지드 비사이클릭 시스템에 대하여 치환기 원자의 배향이 다른 이성질체를 말한다. 탄소-탄소 이중 결합의 각 측면에 있는 치환기 원자(H 가 아닌)는 E 또는 Z 배열이 될 수 있다. "E"(반대 측면) 또는 "의자" 배열에서, 치환기는 탄소-탄소 이중 결합에 대하여 반대 측면에 있고; "Z"(같은 측면) 또는 "보트" 배열에서 치환기는 탄소-탄소 이중 결합에 대하여 반대 측면에 배향된다. 카보사이클릭 고리에 붙은 치환기 원자(H 가 아닌)는 시스 또는 트랜스 배열이 될 수 있다. "시스" 배열에서 치환기는 고리 평면에 대하여 같은 면에 있고; "트랜스" 배열에서 치환기는 고리 평면에 대하여 반대 면에 있다. "시스" 및 "트랜스" 혼합물을 갖는 화합물은 "시스/트랜스" 로 나타낸다. 브릿지드 비사이클릭 시스템에 붙은 치환기 원자(H 가 아닌)는 "엔도" 또는 "엑소" 배열이 될 수 있다. "엔도" 배열에서 치환기는 나머지 두 개의 더 큰 브릿지 쪽으로 브릿지(브릿지헤드가 아닌)에 붙어있고; "엑소" 배열에서 치환기는 나머지 두 개의 더 작은 브릿지 쪽으로 브릿지에 붙어있다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 다양한 치환기 입체이성질체, 기하 이성질체 및 그의 혼합물은 시판되고 있거나 시판되는 출발물질로부터 합성할 수 있거나 이성질체 혼합물로서 제조된 후, 당업자에게 주지된 방법을 이용하여 분해된 이성질체로서 수득할 수 있을 것으로 생각된다.
이성질체의 기술로서 "R", "S", "S*", "R*", "E", "Z", "시스", "트랜스", "엑소" 및 "엔도" 는 본 명세서에서 코어 분자에 대하여 지시 원자의 배열을 나타내기 위해 사용되고, 문헌(IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry(Section E), Pure Appl . Chem ., 1976, 45:13-30)에 정의된 바와 같이 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 이성질체 혼합물로부터 이성질체-특이 합성이나 분해하여 개별 이성질체로 제조될 수 있다. 통상적인 분해 기술은 광학적 활성인 염을 사용하여 이성질체 쌍 각각의 이성질체의 프리 베이스 형성(이어, 분별결정 및 프리 베이스의 재생이 진행됨), 이성질체 쌍 각각의 이성질체의 에스테르 또는 아미드의 형성(이어, 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거가 진행됨) 또는 분취용 TLC(얇은 층 크로마토그래피) 또는 키랄 HLPC 칼럼을 이용하여 출발물질이나 최종생성물의 이성질체 혼합물을 분해하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형 또는 무형의 결정 형태를 가질 수 있고, 이와 같은 것은 본 발명의 범위에 포함된다. 게다가, 임의의 화합물은 물또는 통상의 유기용매로 용매화합물(즉, 수화물)을 형성할 수 있고, 이와 같은 것 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물의 임의의 제조과정 동안, 임의의 분자에 대하여 민감하거나 반응성이 있는 그룹을 보호하는 것이 필수적 및/또는 바람직할 것이다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991 에 설명된 바와 같이 통상적인 보호기에 의해 수행될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 이용하여 후속 단계에서 손쉽게 제거될 수 있다.
치료 용도
CB1 및 CB2 카나비노이드 수용체는 N-형 칼슘 채널 및/또는 아데닐레이트 시클라아제를 억제하여 Q-형 칼슘 채널을 억제하는 G-단백질-결합 수용체 패밀리, 즉, 7개의 막 영역의 독특한 패턴을 가진 수용체 슈퍼-패밀리에 속한다. CB1 수용체는 CNS 에 존재하고, 힙포캄푸스(기억 저장소), 소뇌(운동기능, 자세 및 균형의 조정), 대뇌 기저핵(동작 통제), 시상하부(체온조절, 신경내분비 방출, 식욕), 척수(통증), 대뇌 피질(구토) 과 같은 기억 및 동작과 관련된 뇌 영역 및 림프 기관(세포 매개 및 선천성 면역), 맥관성 평활근 세포(혈압), 위장관(구토 조절을 위한 근육층 신경얼기, 십이지장 및 회장), 폐 평활근 세포(기관지 확장), 눈 섬모체(안압)과 같은 주변 영역에서 지배적으로 나타난다. CB2 수용체는 주로 림프 조직(세포 매개 및 선천성 면역), 말초신경 터미널(말초신경계), 지라 면역 세포(면역 체계 조정) 및 망막(안압) 및 소뇌 과립 세포 mRNA(운동기능 조정)에 있는 CNS 에서 지엽적으로 나타날 것으로 보인다. 또한 약리학적, 생리학적 증거는 복제되고 특성화 되지 않은 다른 카나비노이드 수용체가 존재할 수 있음을 암시한다.
CB 수용체의 활성화 또는 억제가 각종 증후군, 장애 또는 질병을 매개하는 것으로 보이는 경우, 임상 적용의 잠재적 분야는 식욕 통제, 대사 조절, 당뇨, 녹내장 관련 안압 감소, 사회적 및 기분 장애의 치료, 발작 관련 장애의 치료, 물질 남용 장애의 치료, 학습, 인지 및 기억력 증진, 기관 수축 및 근육 경련의 통제, 호흡기 장애의 치료, 운동 활성도 또는 동작 장애의 치료, 면역 및 염증 장애의 치료, 세포 성장의 조절, 통증관리에의 용도, 신경보호제로서의 용도 등을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
따라서, 본 발명의 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 포함하는 카나비노이드 수용체 조정자는 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용하고, 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병은 식욕 통제, 대사 조절, 당뇨, 녹내장 관련 안압, 통증, 사회적 및 기분 장애, 발작 관련 장애, 물질 남용 장애, 학습, 인지 및/또는 기억력 장애, 호흡기 장애, 운동 활성도 장애, 동작 장애, 면역 장애 또는 염증 장애, 기관 수축 및 근육 경련의 통제, 학습, 인지 및/또는 기억력 증진, 세포 성장의 조절, 신경 보호 제공 등과 같은 것을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식 (Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 프로드럭, 대사물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 치료제를 포함하는 배합물 및/또는 치료법을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 유효량의 화학식 (Ia), (Ib), 또는 (Ic)의 화합물 및 치료제를 포함하는 배합물 및/또는 치료법을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 배합물 및/또는 치료에서의 용도를 위해 계획된 치료제는 항경련제 또는 피임제를 포함한다. 항경련제는 토피라메이트(topiramate), 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀(carbamazepine), 발프로이크산, 라모트리진(lamotrigine), 가바펜틴(gabapentin), 페니토인(phenytoin) 등 및 그의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 한하지 않는다. 피임제는 프로제스틴 성분만 있는(progestin-only) 피임제 및 프로제스틴 성분과 에스트로겐 성분을 둘 다 포함하는 피임제와 같은 것을 포함하나, 이에 한하지 않는다. 더 나아가, 본 발명은 피임제가 경구 피임제이고, 피임제가 임의로 폴산 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 또한 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 대상에서의 피임법을 포함하고, 여기에서 조성물은 피임제 및 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic) 의 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제 화합물을 포함하며, 대상에서 흡연에 대한 욕구를 감소 및/또는 대상의 체중이 감소하는 것을 보조한다.
본 발명은 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 카나비노이드 수용체 조정자를 포함한다. 본 발명의 화합물 또는 CB 조정자로서 그의 조성물의 유용성은 본 명세서에 개시된 방법에 따라 결정될 수 있다. 이러한 용도의 범위는 다수의 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 증후군, 장애 또는 질병이 식욕, 대사, 당뇨, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 물질 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 호흡기 장애, 운동 활성도 또는 동작 장애, 면역 및 염증 장애, 통제되지 않는 세포성장, 통증 관리, 신경보호 등과 관련되어, 이를 필요로 하는 대상에서 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
CB 수용체 조정자로서의 용도를 위한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 약 5μM 내지 약 0.01nM; 약 1μM 내지 약 0.01nM; 약 800nM 내지 약 0.01nM; 약 200nM 내지 약 0.01nM; 약 100nM 내지 약 0.01nM; 약 80nM 내지 약 0.01nM; 약 20nM 내지 약 0.01nM; 약 10nM 내지 약 0.1nM; 또는 약 1nM 의 CB 수용체 결합 활성에 대한 평균 저해 상수(inhibition constant,IC50)를 갖는 화합물을 포함한다.
발명의 수용체 조정자로서의 용도를 위한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 약 5μM 내지 약 0.01nM; 약 1μM 내지 약 0.01nM; 약 800nM 내지 약 0.01nM; 약 200nM 내지 약 0.01nM; 약 100nM 내지 약 0.01nM; 약 80nM 내지 약 0.01nM; 약 20nM 내지 약 0.01nM; 약 10nM 내지 약 0.1nM; 또는 약 1nM 의 CB1 작용제 결합 활성에 대한 CB1 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
발명의 수용체 조정자로서의 용도를 위한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 약 5μM 내지 약 0.01nM; 약 1μM 내지 약 0.01nM; 약 800nM 내지 약 0.01nM; 약 200nM 내지 약 0.01nM; 약 100nM 내지 약 0.01nM; 약 80nM 내지 약 0.01nM; 약 20nM 내지 약 0.01nM; 약 10nM 내지 약 0.1nM; 또는 약 1nM 의 CB1 길항제 결합 활성에 대한 CB1 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
발명의 수용체 조정자로서의 용도를 위한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 약 5μM 내지 약 0.01nM; 약 1μM 내지 약 0.01nM; 약 800nM 내지 약 0.01nM; 약 200nM 내지 약 0.01nM; 약 100nM 내지 약 0.01nM; 약 80nM 내지 약 0.01nM; 약 20nM 내지 약 0.01nM; 약 10nM 내지 약 0.1nM; 또는 약 1nM 의 CB1 역작용제 결합 활성에 대한 CB1 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
발명의 수용체 조정자로서의 용도를 위한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 약 5μM 내지 약 0.01nM; 약 1μM 내지 약 0.01nM; 약 800nM 내지 약 0.01nM; 약 200nM 내지 약 0.01nM; 약 100nM 내지 약 0.01nM; 약 80nM 내지 약 0.01nM; 약 20nM 내지 약 0.01nM; 약 10nM 내지 약 0.1nM; 또는 약 1nM 의 CB2 작용제 결합 활성에 대한 CB2 작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
발명의 수용체 조정자로서의 용도를 위한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 약 5μM 내지 약 0.01nM; 약 1μM 내지 약 0.01nM; 약 800nM 내지 약 0.01nM; 약 200nM 내지 약 0.01nM; 약 100nM 내지 약 0.01nM; 약 80nM 내지 약 0.01nM; 약 20nM 내지 약 0.01nM; 약 10nM 내지 약 0.1nM; 또는 약 1nM 의 CB2 길항제 결합 활성에 대한 CB2 길항제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
발명의 수용체 조정자로서의 용도를 위한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물은 약 5μM 내지 약 0.01nM; 약 1μM 내지 약 0.01nM; 약 800nM 내지 약 0.01nM; 약 200nM 내지 약 0.01nM; 약 100nM 내지 약 0.01nM; 약 80nM 내지 약 0.01nM; 약 20nM 내지 약 0.01nM; 약 10nM 내지 약 0.1nM; 또는 약 1nM 의 CB2 역작용제 결합 활성에 대한 CB2 역작용제 IC50를 갖는 화합물을 포함한다.
용어 "카나비노이드 수용체" 는 본 발명의 카나비노이드 조정자 화합물에 의해 결합될 수 있는 카나비노이드 수용체 클래스의 공지되었거나 지금까지 공지되지 않은 아형의 임의의 것을 말하고; 특히, 카나비노이드 수용체는 CB1 수용체 및 CB2 수용체로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더 나아가 용어 "조정자" 는 발명의 화합물의 CB 수용체 작용제, 길항제 또는 역작용제로서의 용도를 말한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함하고, 여기에서 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이며, 화합물은 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제이다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 피임제 또는 그의 조성물과 같은 치료제로의 치료법에 있어서 본 발명의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함하고, 여기에서 카나비노이드 수용체는 CB1 또는 CB2 수용체이며, 화합물은 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제이다.
배합물 및/또는 치료법에서 사용을 위해 적합한 피임제는 경구 피임제에 한하지 않고, 주사 또는 삽입(implant)에 의해 경피적으로 투여되는 것과 같이 일반적으로 가용한 다른 피임제도 포함하는 것으로 이해된다.
더 상세히 설명하지 않는다면, "배합물 및/또는 치료법" 은 하나 이상의 치료제가 조합된 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 의미한다. 결합하여 유효량에 달하도록 화학식 (I)의 화합물 및 하나 이상의 치료제의 투여량을 조절한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상" 은 치료, 관찰 또는 실험의 목적이 되어왔고, CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병에 걸릴 위험성이 있는(또는 감염되기 쉬운) 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간이 될 수 있는 환자(patient)를 말한다.
용어 "투여" 는 본 발명의 방법에 따라서 해석된다. 이러한 방법은 본 발명의 조성물 또는 약물의 유효량을 치료 과정 동안 다른 시기에 또는 복합 형태의 생성물로서 동시에 치료적으로 또는 예방으로 투여하는 것을 포함한다.
예방 투여는 증상, 장애 또는 질병을 치료, 개선, 억제하거나 그렇지 않으면 그것의 진행을 지연시키기 위해 CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병의 증상의 특징이 나타나기 전에 할 수 있다. 더 나아가 본 발명의 방법은 당업자에 의해 사용되는 모든 치료적 또는 예방적 치료 요법을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "유효량" 은 연구자, 수의사, 내과의사, 또는 치료될 증후군, 장애 또는 질병의 증상을 경감시키는 것을 포함하는 다른 임상의학자에 의해 조사되고 있는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유발시키는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 말한다. 발명의 화합물의 유효량은 1일당 약 0.001mg/kg 내지 약 300mg/kg 이다.
본 발명에서 화학식 (I)의 화합물과 항경련제 또는 피임제의 조합물을 투여하는 경우에 있어서, 용어 "유효량" 은 조합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유발하도록 함께 작용하는 약제의 조합량을 의미한다.
당업자는 독립적으로 최적화될 수 있고, 배합물의 성분들을 홀로 사용하는 경우보다 많이 병상(pathology)을 감소시킬 수 있는 상승효과에 의한 결과를 달성하기 위해 결합될 수 있는 배합물을 포함하는 성분의 유효량을 판단할 것이다.
예를 들면, 화학식 (I)의 화합물 및 토피라메이트의 투여를 포함하는 배합물 및/또는 치료법의 유효량은 함께 또는 연속하여 작용함으로써 효율적인 결합 효과를 갖는 때의 화학식 (I)의 화합물의 양 및 토피라메이트의 양이 된다. 더 나아가 당업자는 상기 예에서와 같이 배합물 및/또는 치료법이 유효량을 갖는 경우에 화학식 (I)의 화합물의 양 및/또는 항경련제(예를 들면, 토피라메이트)의 양이 개별적으로는 효율적일 수도 효율적이지 않을 수도 있음을 인식할 것이다.
본 발명에서 배합물 및/또는 치료법을 투여하는 경우, 인스턴트 화합물과 항경련제 또는 피임제는 임의의 적절한 수단으로 동시에, 연속하여 또는 단일의 약제학적 조성물에 함께 투여될 수 있다. 인스턴트 화합물과 항경련제 또는 피임제를 분리하여 투여하는 경우, 1일 당 주어지는 각 화합물의 투여량의 수는 예를 들면, 어떠한 화합물의 활성이 더 오래 지속 되는 경우, 반드시 같은 것이 아닐 수 있고, 그 결과 종종 더 적은 양이 투여될 것이다.
투여법의 적절한 예는 경구적, 정맥 내, 근육 내, 피하(皮下)투여이다. 또한 화합물을 신경계로 직접 투여(뇌내로, 심실내로, 뇌의 심실계내로, 경막내로, 수조내로, 척수강내로 및/또는 두개(頭蓋)내 또는 척추내 침습을 통한 전달에 의해 투여되는 척수주위 경로 및/또는 펌프 장치를 갖거나 갖지 않는 카테터 투여를 포함하나, 이에 한하지 않는다)할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 항경련제 또는 피임제는 동시 또는 교대 요법에 따라서, 치료 과정 동안 동시 또는 이시에, 분할되거나 단일 형태로 동시에 투여될 수 있다.
투여되는 최적의 투여량은 당업자에 의해 즉시 결정될 수 있고, 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 제조 강도 및 질병 조건의 진행 정도에 따라 변할 것이다. 게다가, 환자의 성별, 나이, 체중, 다이어트, 투여 시간 및 수반하는 질병을 포함하는 치료되는 특정 환자와 관련된 요소는 투여량 조절의 필요성을 가져올 것이다.
용어 "CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병" 은 유기체에 불편함이 있거나 수명을 단축시키는 것과 같은 CB 수용체에 의해 매개 되는 생물학적 반응과 관련된 증후군, 장애 또는 질병을 말한다.
CB 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병은 동물과 인간에게서 발생될 수 있고, 식욕, 대사, 당뇨, 비만, 녹내장 관련 안압, 사회적, 기분적(mood), 물질 남용, 학습, 인지, 기억, 기관 수축, 근육 경련, 호흡기, 운동 활성도, 동작, 면역, 염증, 세포 성장, 통증 또는 신경변성(neurodegenerative) 관련 증후군, 장애 또는 질병을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질병은 비만, 과체중, 식욕부진, 신경성 거식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질병은 유전, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질병, 시상하부 장애 또는 질병, 나이, 활동 감소, 비정상적 지방 덩어리 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질병은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨, 인슐린 감성 또는 저항, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지질 혈증, 고중성지방 혈증, 죽상 동맥경화증, 간 비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노기전이효소 레벨, 염증, 죽상 동맥경화증 등을 포함한다.
당뇨 관련 증후군, 장애 또는 질병은 글루코스 조절 곤란, 인슐린 저항, 글루코스 불내성, 고인슐린 혈증, 이상 지질 혈증, 고혈압, 비만 등을 포함한다.
II 형 당뇨병(인슐린 비의존 당뇨병)은 글루코스 조절 곤란 및 인슐린 저항으로 인해 청소년과 어른들에게 눈, 콩팥, 신경 및 혈관에 해를 끼치는 만성, 장기간의 합병증을 가져오고, 실명, 말기 신장병, 심근경색 또는 사지절단 등을 초래할 수 있는 대사 장애(즉, 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병)이다. 글루코스 조절 곤란은 충분한 인슐린을 생성할 능력이 없는 것(비정상적 인슐린 분비)과 인슐린을 효율적으로 사용할 능력이 없는 것(표적 기관 및 조직에서 인슐린 작용에 대한 저항)을 포함한다. II 형 당뇨병을 앓고 있는 각 개체는 주로 인슐린 결핍을 갖는다. 즉, 이러한 개체에 있어서, 플라즈마 인슐린 레벨은 존재하는 플라즈마 글루코스의 레벨이 예견되는 것보다 낮을지라도, 절대 항에 있어서는 정상보다 높다.
II 형 당뇨병은 다음의 임상 징후 또는 증후군의 특징을 갖는다: 지속적으로 상승하는 플라즈마 글루코스 농도 또는 고혈당증; 다뇨증; 다음증 및/또는 다식증; 망막병증, 신장병증 및 신경병증과 같은 만성 미세혈관 합병증; 고지질혈증 및 고혈압과 같은 거대혈관 합병증. 이러한 거대- 및 미세-혈관 합병증은 실명, 말기 신장병, 사지절단 및 심근경색을 유발할 수 있다.
인슐린 저항 증후군(IRS)(증후군 X, 대사 증후군 또는 대사 증후군 X 라고도 불림)은 글루코스 불내성, 고인슐린 혈증, 인슐린 저항, 이상 지질 혈증(예를 들면, 높은 트리글리세리드, 낮은 HDL-콜레스테롤 등), 고혈압 및 비만증을 포함하는 심장 혈관병 및 II 형 당뇨의 발병에 대한 위험 인자가 존재하는 장애이다.
사회적 또는 기분적 관련 증후군, 장애 또는 질병은 우울증, 불안, 정신병, 사회적 정동장애 또는 인지장애 등을 포함한다.
물질 남용 관련 증후군, 장애 또는 질병은 약물남용, 약물금단, 알콜남용, 알콜금단, 니코틴금단, 코카인남용, 코카인금단, 헤로인남용, 헤로인 금단 등을 포함한다.
학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질병은 노화, 질병, 투약 부작용(유해사례) 등의 결과로서 기억상실 또는 손상을 포함한다.
근육 경련 증후군, 장애 또는 질병은 다발 경화증, 뇌성마비 등을 포함한다.
운동 활성도 및 동작 증후군, 장애 또는 질병은 뇌졸증, 파킨슨씨병, 다발 경화증, 간질 등을 포함한다.
호흡기 관련 증후군, 장애 또는 질병은 만성 폐 폐쇄장애, 폐기종, 천식, 기관지염 등을 포함한다.
면역 또는 염증 관련 증후군, 장애 또는 질병은 알레르기, 류마티스 관절염, 피부염, 자가면역병, 면역결핍증, 만성 신경통 등을 포함한다.
세포 성장 관련 증후군, 장애 또는 질병은 이상조절 포유류 세포증식, 유방암 세포증식, 전립선암 세포증식 등을 포함한다.
통증 관련 증후군, 장애 또는 질병은 중추 및 말초신경로 매개 통증, 뼈 및 관절 통증, 편두통 관련 통증, 암 통증, 생리통, 분만통 등을 포함한다.
신경변성 관련 증후군, 장애 또는 질병은 파킨슨씨병, 다발 경화증, 간질, 허혈 또는 외상의 머리 또는 뇌손상, 뇌염증, 눈손상 또는 뇌졸증에 부수하는 2차적인 생화학적 손상 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 카나비노이드 작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 하나 이상의 피임제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 카나비노이드 역작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 하나 이상의 피임제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 카나비노이드 길항제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB1 작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 하나 이상의 피임제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 하나 이상의 피임제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB1 역작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
식욕 관련 증후군, 장애 또는 질병은 비만, 과체중, 식욕부진, 신경성 거식증, 악액질, 식욕 조절곤란 등을 포함한다.
비만 관련 증후군, 장애 또는 질병은 유전, 다이어트, 음식 섭취량, 대사 증후군, 장애 또는 질병, 시상하부 장애 또는 질병, 나이, 활동 감소, 비정상적 지방 덩어리 분포, 비정상적 지방 구획 분포 등의 결과에 따른 비만을 포함한다.
대사 관련 증후군, 장애 또는 질병은 대사 증후군, 이상 지질 혈증, 혈압 상승, 당뇨, 인슐린 감성 또는 저항, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고지질 혈증, 고중성지방 혈증, 죽상 동맥경화증, 간 비대증, 지방증, 비정상적 알라닌 아미노기전이효소 레벨, 염증, 죽상 동맥경화증 등을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 하나 이상의 피임제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB1 길항제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB1 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB2 작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB2 수용체 작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 역작용제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB2 역작용제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB2 수용체 역작용제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 CB2 길항제 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 CB2 길항제 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 CB2 수용체 길항제 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질병, 당뇨 관련 증후군, 장애 또는 질병, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질병 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 배합물 및/또는 항경련제 또는 그의 조성물로 치료함에 있어서 유효량의 본 발명의 화합물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 이를 필요로 하는 대상에서 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질병, 당뇨 관련 증후군, 장애 또는 질병, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질병 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 본 발명의 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 둘 이상의 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 항경련제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
이러한 약제학적 조성물은 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병, 식욕 관련 증후군, 장애 또는 질병, 당뇨 관련 증후군, 장애 또는 질병, 비만 관련 증후군, 장애 또는 질병, 또는 학습, 인지 또는 기억 관련 증후군, 장애 또는 질병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명에 따른 방법 및 조성물에 있어서 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물과 병용할 수 있는 항경련제는 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로이크산, 라모트리진, 가바펜틴, 페니토인 등 및 그의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
토피라메이트(2,3:4,5-비스-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-프룩토피라노스 설파메이트)는 단순 및 복합 부분 간질을 가진 환자에 있어서의 발작 및 1차 혹은 2차 전신 발작을 가진 환자에 있어서의 발작의 치료를 위해 현재 미국, 유럽 및 전세계의 대부분의 시장에서 시판된다. 현재 토피라메이트는 활성제를 25mg, 100mg, 200mg 함유하는 구형 정제로 경구 투여를 위해 사용될 수 있고, 전체 캡슐 또는 개봉하여 부드러운 음식에 흩뿌림으로써 경구 투여를 위해 15mg 및 25mg 스프링클 캡슐로 사용될 수 있다. 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,513,006 호에는 토피라메이트 및 토피라메이트 유사체, 그의 제품 및 간질 치료를 위한 용도가 개시되어 있다. 게다가, 토피라메이트는 본원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 5,242,942 호 및 제 5,384,327 호에 개시된 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "토피라메이트 유사체" 는 미국 특허 제 4,513,006 호(예를 들면, 미국 특허 제 4,513,006 호, 컬럼 1 의 36-65 행을 보라)에 개시된 화학식 (I)의 설파메이트 화합물을 말한다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물과 병용하기 위해, 토피라메이트(또는 토피라메이트 유사체)는 하루에 약 10 내지 약 1000mg, 바람직하게는 하루에 약 10 내지 약 650mg, 보다 바람직하게는 하루에 한번 또는 두번 약 15 내지 약 325mg 의 범위에서 투여될 수 있다.
카르바마제핀(5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-카르복스아미드)은 항경련제 및 삼차신경통을 위한 특정 진통제이고, 100mg 의 씹는 정제, 200mg 의 정제, 100, 200 및 400mg 의 XR(광범위한 유리) 정제와 100mg/5mL 의 현탁액으로써 경구 투여로 사용될 수 있으며; 본원에서 전부를 참고 자료로 인용하는 미국 특허 제 2,948,718 호에 카르바마제핀 및 그의 사용 방법에 대해 개시되어 있다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물과 병용하기 위해, 카르바마제핀은 하루에 약 200 내지 약 1200mg; 바람직하게는 하루에 약 400mg 의 범위에서 투여될 수 있다.
발프로이크산(2-프로필펜탄산 또는 디프로필아세트산)은 250mg 의 발프로이크산을 함유하는 부드러운 탄성 캡슐 및 나트륨 염으로써 5mL 당 250mg 의 발프로이크산의 해당량을 함유하는 시럽 형태로 상업적으로 사용될 수 있는 항간질제이다. 발프로이크산 및 여러가지 약제학적으로 허용되는 염은 본원에서 전부를 참고자료로 인용하는 미국 특허 제 4,699,927 호에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물과 병용하기 위해, 발프로이크산은 하루에 약 250 내지 약 2500mg; 바람직하게는 하루에 약 1000mg 의 범위에서 투여될 수 있다.
라모트리진(3,5-디아미노-6-(2,3-디클로로페닐)-1,2,4-트리아진)은 25mg, 100mg, 150mg 및 200mg 의 라모트리진을 함유하는 정제 및 2mg, 5mg, 또는 25mg 의 라모트리진을 함유하는 씹는 분산 정제(chewable dispersible tablet) 형태로 경구 투여를 위해 사용할 수 있다. 라모트리진 및 그의 용도는 본원에서 전부를 참고자료로 인용하는 미국 특허 제 4,486,354 호에 개시되어 있다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물과 병용하기 위해, 라모트리진은 1 내지 2 투여량에 하루 약 50 내지 약 600mg; 바람직하게는 하루에 약 200 내지 약 400mg; 가장 바람직하게는 하루에 약 200mg 의 범위에서 투여될 수 있다.
가바펜틴(1-(아미노메틸)사이클로헥산아세트산)은 간질의 부가적인 치료 및 성인에게 있는 포진후 신경통(postherpetic neuralgia)을 위해 100mg, 300mg 및 400mg 의 가바펜틴을 함유하는 캡슐, 600mg, 800mg 의 가바펜틴을 함유하는 필름 코팅된 정제 및 250mg/5mL 의 가바펜틴을 함유하는 경구용액으로서 상업적으로 이용될 수 있다. 본원에서 전부를 참고 자료로 인용하는 미국 특허 제 4,024,175 호 및 제 4,087,544 호에 가바펜틴 및 그의 사용 방법에 대해 개시되어 있다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물과 병용하기 위해, 가바펜틴은 2 내지 3으로 분할 복용하여 하루에 약 300 내지 약 3600 mg; 바람직하게는, 하루에 약 300 내지 약 1800mg; 가장 바람직하게는, 하루에 약 900 mg 의 범위에서 투여될 수 있다.
페니토인 소듐(5,5-디페닐하이단토인 나트륨염)은 100mg, 200mg 또는 300mg 의 페니토인 소듐을 함유하는 캡슐 형태로 경구 투여를 위해 상업적으로 사용할 수 있는 항경련제이다.
본 발명에 따른 방법에서 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물과 병용하기 위해, 페니토인 소듐은 하루에 약 100 내지 약 500mg; 바람직하게는 하루에 약 300 내지 약 400mg; 가장 바람직하게는 하루에 약 300mg 의 범위에서 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 하나 이상의 피임제 및 임의로 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 약제를 포함한다.
배합물 및/또는 치료법에서 사용하기에 적절한 피임제는, 예를 들면, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc.(Raritan, NJ)로부터 구할 수 있는 모든 제품, ORTHO CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO®, 및 ORTHO EVRA®를 포함한다. 또한 본 발명에서 사용하기에 적절한 피임제는 폴산 성분을 함유하는 피임제를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
흡연 및/또는 비만은 경구 피임제를 복용하는 여성들에게 위험 인자로서 동일시되어 왔다. CB1 수용체 길항제 및 역작용제는 흡연에 대한 욕구를 감소시키고, 체중 감량을 위해 먹는데 장애가 있는 환자들을 보조하는 유용한 치료제가 된다는 것이 발견되었다.
따라서, 더 나아가 본 발명은 피임제와 적어도 하나의 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 CB1 수용체 길항제 및/또는 CB1 수용체 역작용제 함께 투여함으로써,흡연 및/또는 피임제를 복용하는 여성들의 비만과 관련된 위험 인자를 감소시키는 방법을 포함한다.
이러한 화합물 또는 약제학적 조성물 또는 그의 약제의 용도는 흡연 욕구의 감소 및/또는 피임제를 복용하는 환자들을 위해 체중 감소를 돕는 것이다.
용어 "조성물" 은 특정량에서 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정량에서 특정 성분의 복합물로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 말한다. 본 발명은 더 나아가 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합한 것을 포함하고; 그러한 과정으로부터 얻어지는 조성물을 포함한다. 계획되는 과정은 전통적인 약제학적 기술과 현대적인 약제학적 기술 모두를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물에 부가하여 또는 택일적으로, 화학식 (I),(Ia),(Ib) 또는 (Ic) 약제학적으로 허용되는 염 또는 프로드럭 또는 약제학적으로 활성인 이러한 화합물의 대사물 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 가진 혼합물에서의 염을 포함할 수 있다.
용어 "약제" 는 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방에 사용하기 위한 생성물을 말한다.
"약제학적으로 허용되는 담체" 는 본 발명의 조성물의 제제에 사용되기에 충분한 순도와 질을 갖고, 동물 또는 인간에게 적절하게 투여하는 경우 역반응, 알레르기반응 또는 다른 부작용을 낳지 않는 분자의 실재물(entity) 및 조성물을 의미한다.
임상적 용도 및 수의학적 용도는 동등하게 본 발명의 범위에 포함되므로, 약제학적으로 허용되는 제제는 임상적 용도 또는 수의학적 용도를 위한 조성물 또는 약제 제제를 포함한다.
본 발명은 임의의 인스턴트 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합한 것을 포함하는 조성물 또는 약제의 제조 방법을 포함하고, 이러한 방법으로부터 얻어지는 조성물 또는 약제를 포함한다. 계획되는 방법은 통상적인 약제학적 기술과 통상적이지 않은 약제학적 기술을 포함한다. 다른 예에는 적어도 두 개의 인스턴트 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체의 혼합물을 포함하는 조성물 또는 약제를 포함한다.
조성물 또는 약제는 투여 방법에 의존하는 광범위한 복용 단위 형태로 투여될 수 있다; 여기에서 이러한 방법에는(이러한 방법에 한정되지는 않는다) 경구, 설하, 비강내(흡입 또는 살포), 경피, 직장내, 질내, 국소의(topical)(폐색되거나 폐색됨없이), 정맥내(덩어리 또는 주입) 투여 방법 또는 약제학적 투여 업계에 통상을 지식을 가진 자에게 널리 주지된 적절한 복용 형태를 사용하는 주입 방법(복막내로, 피하조직으로, 근육내로, 종양내로 또는 비경구적으로)을 포함한다. 따라서, 용어 "복용 단위" 또는 "복용 형태" 는 정제, 환제, 캐플릿, 캡슐제, 용액제, 시럽, 에릭실제, 유제, 현탁제, 좌약제, 분제, 과립제 또는 무균 용액제, 유제 또는 현탁제(앰플로부터 주입 또는 자동주사장치를 사용 또는 에어로졸, 분무제 또는 드롭제로 사용)를 말하는 것으로 택일적으로 사용된다. 게다가, 조성물은 주당 또는 월당 투여에 적합한 형태(예를 들면, 근육주사에 데포 제제를 공급하기 위해 변형된 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염)로 공급될 수 있다.
복용 형태의 제조에 있어서, 주된 활성 성분(본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체)은 하나 이상의 약제학적 담체(녹말, 슈가, 희석액, 과립제, 윤활제, 글라이던드, 바인더, 붕괴제 등), 하나 이상의 불활성 약제학적 부형제(물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제, 시럽 등), 하나 이상의 통상적인 정제 성분(옥수수 녹말, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 임의의 다양한 검 등)및 희석액(물 등)과 임의로 혼합되어, 본 발명의 동일한 양을 함유하는 복용 단위로 즉시 세분화될 수 있는 균일한 조성물(혼합물 전체를 통하여 활성 성분이 퍼지거나 현탁됨으로써) 형성한다.
바인더는 녹말, 겔라틴, 자연 슈가(글루코오스, 베타-락토오스 등), 콘 스위트너와 자연 및 합성 검(아카시아, 트래거컨스, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등)을 포함하나, 이에 한하지 않는다. 붕괴제는 녹말, 메틸 셀룰로오스, 우무, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이에 한하지 않는다.
투여의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제는 유리한 경구 복용 단위 형태로 나타나며, 여기에서 고형 약제학적 담체를 사용한다. 원한다면, 정제는 슈가가 될 수 있거나 필름 코팅 또는 장용제로 코팅(enteric-coated)될 수 있다. 또한 정제는 코팅되거나 그렇지 않으면 장기간의 치료 효과를 공급하기 위해 혼합될 수 있다. 예를 들면, 복용 형태는 내복용(inner dosage) 및 외복용(outer dosage) 성분을 포함할 수 있고, 이에 의해서 외성분이 내성분에 대해서 인벨럽(envelope)을 형성할 수 있다. 두 성분은 위에서 붕괴되는 것을 막고(장용제층(enteric layer)과 같이) 내성분이 십이지장으로 손상되지 않고 통과되도록 하는 층 또는 유리되는 것을 지연시키거나 지탱하는 층으로 더 분리될 수 있다. 다양한 장용제 및 비장용제층 또는 코팅 물질 또는 그것들의 복합물을 사용할수 있다(폴리머릭 에시드, 셸락, 아세틸 알콜, 셀룰로오스 등).
본 발명의 화합물이 함유된 경구 투여용 액체 형태는 수용성 용액, 적당한 맛을 낸 시럽, 수용성 또는 오일 현탁액(트래거캔스, 아카시아, 아글리네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈, 겔라틴 등과 같이 약제를 분산하거나 현탁하는 적절한 합성 또는 자연 검을 사용), 맛을 낸 유제(목화씨유, 참기름, 코코넛오일, 땅콩오일 등과 같은 적당한 식용 오일 사용), 에릭실제 및 여러 가지 약제학적으로 허용되는 운반체를 갖는 다른 유사한 액체 형태를 포함(이에 한하지 않음)한다.
또한 업계에 공지된 것에 따라, 화합물은 별도로 주사를 통해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 무균 용액 또는 주입할 수 있는 현택액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하는 비경구적 운반체가 될 수 있다. 무균 용액은 바람직한 비경구적 운반체이다. 정맥내 투여를 원하는 경우 적당한 방부제를 일반적으로 함유하는 등장 제제를 사용한다. 비경구적 제제는 적절한 불활성 액체 담체와 혼합되거나 용해된 활성 성분으로 구성될 수 있다. 허용되는 액체 담체는 수용성 용매 등과 용해도 또는 보존성을 돕기 위한 다른 임의의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 수용성 용매는 무균수, 링거스 용액(Ringer's solution) 또는 등장의 수용성 살린 용액을 포함한다. 별도로 무균의 비휘발성 오일을 용매제로서 사용할 수 있다. 다른 임의의 성분은 식물성 오일(땅콩 오일, 목화씨유, 참기름 등), 유기용매(솔케탈, 글리세롤, 포르밀 등), 방부제, 등장제, 용해화제, 안정제, 진통제 등을 포함한다. 비경구적 제제는 액체 담체에 활성 성분을 용해시키거나 현탁하여 제조되고, 이에 의해 최종 복용 단위는 0.005 내지 10 중량%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 적당한 비강내 운반체를 사용하여 비강내로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 적당한 국소의 경피 운반체 또는 경피 패치를 사용하여 국소적으로 투여될 수 있다. 경피 전달계를 통한 투여는 간헐적인 복용 요법보다는 지속적인 요법을 요구한다.
본 발명의 화합물은 또한 빠르게 용해되는(rapid dissolving) 또는 서방성(slow release) 조성물을 통해 투여될 수 있고, 여기에서 조성물은 생물분해성(biodegradable)의 빠르게 용해되는 또는 서방성 담체(고분자 담체 등) 및 본 발명의 화합물을 포함한다. 빠르게 용해되는 또는 서방성 담체는 업계에 주지되어 있고, 활성 화합물이 안에 포집된 복합체를 형성하기 위해 사용되며, 적당한 환경(예를 들어, 수용성, 산성, 염기성 등)에서 빠르거나 느리게 분해(degrade)/용해된다. 이러한 입자는 그것이 체액(body fluid)에서 분해/용해되어 그 안에 활성 화합물을 유리시키기 때문에 유용하다. 본 발명의 화합물, 이러한 조성물에서 사용되는 담체 또는 임의의 부형제의 입자 크기는 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 최적으로 조절될 수 있다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 대상에 있어서 증상의 경감을 위해 필수적인 예방적 또는 치료적 유효량에 존재하는 인스턴트 화합물 또는 그의 프로드럭의 조성물을 포함한다. 인스턴트 화합물 또는 그의 프로드럭의 예방적 또는 치료적 유효량은 약 0.01ng 내지 약 1g 의 범위를 가질 수 있고, 대상을 위해 선택된 투여 방법 및 요법을 위한 임의의 적절한 형태로 구성될 수 있다.
치료되는 대상 및 질병에 의존하여, 예방적 또는 치료적 유효량은 하루에 약 70 kg 의 평균체중을 갖는 인간을 기준으로 약 0.01μg/kg 내지 약 300mg/kg; 약 0.1μg/kg 내지 약 200mg/kg; 약 0.05μg/kg 내지 약 100mg/kg; 또는 약 1μg/kg 내지 약 50mg/kg 의 범위가 될 수 있다.
최적의 예방적 또는 치료적 유효량 및 투여 방법 및 요법은 당업자에 의해 즉시 결정될 수 있고, 치료되는 특정 환자와 관계된 인자(나이, 무게, 다이어트 및 투여시간), 치료받는 조건의 엄격성, 사용되는 화합물 및 복용 단위, 투여 방식 및 제제의 강도에 의존하여 변할 수 있다.
복용 단위는 하루에 약 1번 내지 약 5번의 요법에서 치료적 또는 예방적 유효량을 달성하기 위해 투여될 수 있다. 경구 투여에 있어서 바람직한 복용 단위는 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 또는 500 mg 의 활성 성분을 함유하는 정제이다.
합성 방법
본 발명의 대표적인 화합물은 아래 기술된 일반적인 합성 반응식에 따라 합성될 수 있고, 특히 하기 특정의 합성 예에 설명되어 있다. 일반적인 반응식 및 특정 예는 설명에 의해 제공되고; 본 발명은 표현된 화학 반응 및 조건에 의해 한정되어 해석되지 않아야 한다. 반응식 및 예에서 사용되는 다양한 출발물질들을 제조하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 임의의 예시 반응에서 어떠한 시도도 획득하는 수율을 최적화시킬 수 없었다. 당업자는 반응 시간, 온도, 용매 및/ 시약에 있어서 상용의 변화를 통해 이러한 수율을 증가시키는 법을 알 것이다.
발명을 기술하는데 사용되는 용어는 당업자에게 알려지고 통상적으로 사용되는 것이다. 본원에서 사용되는 경우, 다음 약어는 지시된 의미를 갖는다.
Boc t-부톡시 카르보닐
Cpd 화합물
DMF N,N-디메틸 포름아미드
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 무수 에테르
KOH 수산화칼륨
LHMDS 리튬 헥사메틸 디실란
LiOH 수산화리튬
min/hr(s)/d(s)/mp 분/시간/일/녹는점
N2 질소
RT/rt/r.t. 실온
TEA 또는 Et3N 트리에틸아민
TFA 트리플루오르아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
지시된 것을 제외한 모든 시약, 용매 및 출발 물질은 상업적으로 이용 가능한 것이고, 더 정제하지 않고 사용하였다. 특별한 성분 또는 장치를 사용하는 경우, 이러한 것도 상업적으로 이용 가능하다.
반응식 A
테트라하이드로 - 인다졸 화합물의 합성
Figure 112006075865708-PCT00055
용액(하나 이상의 Et2O,THF 등이 있는) 상의 임의로 치환된 사이클로헥산온 화합물 A1 이 불활성 분위기(질소 등을 사용) 하의 약 -78℃ 의 온도에서 빠르게 시약 용액(하나 이상의 Et2O 또는 THF 등에 LHMDS 등의 혼합물을 함유)에 첨가되고, 약 40분 동안 -78℃ 에서 교반하였다. 그 후, 용액(Et2O 등이 있는)에 임의로 치환된 옥살산 디에틸 에스테르 화합물 A2 를 화합물 A1 혼합물에 첨가하였다.
반응 혼합물을 약 1시간 동안 약 -78℃ 에서 교반한 후, 추가로 2시간 이상 실온으로 가온시켰다. 반응을 멈추고(포화 NH4Cl, 1N HCl 등을 사용), 유기층을 추출(하나 이상의 EtOAc, Et2O 등으로)하고, 세척한 후(염수 등으로), 분리하고 건조(무수 소듐 설페이트 등으로)하였다. 추출물을 진공에서 여과 및 농축하여 다음 단계에서 더 정제함이 없이 사용되는 조생성물로서 임의로 치환된 옥소-(2-옥소-사이클로헥실)-아세트산 알킬 에스테르 화합물 A3 를 수득하였다.
Figure 112006075865708-PCT00056
치환된 히드라진 하이드로클로라이드 화합물 A4 및 K2CO3(포타슘 카보네이트)를 불활성 분위기 하의 실온에서 용액 상(하나 이상의 MeOH, EtOH, CH2Cl2 등이 있는)의 화합물 A3 에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 농축 및 희석(하나 이상의 물, EtOAc(에틸 아세테이트) 등으로)시켰다. 유기층을 세척, 분리 및 건조한 후, 이성질체 혼합물인 조생성물 화합물 A5 를 얻기 위해 진공에서 여과 및 농축하였고; 이성질체 혼합물에는 X1R1 및 X2R2 이성질체의 혼합물이 존재한다. 화합물 A4 에서 XaRa 치환기 부분은, 분리 후 X1R1으로서 N1 위치상에서 또는 X2R2으로서 N2 위치상에서 치환된 아민기가 발견될 가능성을 나타낸다.
히드라진 하이드로클로라이드 또는 디하이드로클로라이드 화합물 A4 를 당업자에게 알려진 방법에 의해 유리 염기(free base)로 전환할 수 있다. 본 발명의 예에서, 유리 염기는 그 자리(in situ)에서(본 반응에서 설명을 위해 보인 바와 같이) 제조되거나 또는 분리하여 K2CO3와 반응함으로써 제조될 수 있다.
본 반응식에서 설명된 바와 같이, 화합물 A4는 또한 다양한 XaRa 치환기(상기 정의된)로 더 치환될 수 있다. 많은 예에서 치환된 히드라진 화합물 A4는 상업적으로 이용 가능하다. 상업적으로 이용 가능하지 않는 경우에는 특정하게 치환된 화합물 A4를 당업자에게 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 할로겐화된 XaRa 치환기 부분을 히드라진 하이드레이트 용액과 환류하면서 반응시키고, 화합물 A4(실시예 3 에서 보다 자세히 기술함)로서 더 정제함이 없이 사용하였다.
Figure 112006075865708-PCT00057
화합물 A5 이성질체 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피(20% 또는 30% EtOAc:헥산 등과 같은 적당한 용매 혼합물로 용리된)를 통하여 정제된 주이성질체 화합물 A6 및 부이성질체 화합물 A7을 제공하기 위해 분리하였다. 주이성질체 화합물 A6 는 N1위치에 X1R1(X2R2가 반드시 존재하지 않는)으로 치환된다. 부이성질체 화합물 A7 은 N2위치에 X2R2(X1R1가 존재하지 않는)으로 치환된다.
Figure 112006075865708-PCT00058
분리된 주이성질체 화합물 A6를 시약 용액(THF 또는 물 등과 같은 용매에 있는 NaOH의 혼합물과 같은)으로 처리하고, 밤새도록 교반한다. 반응을 멈추고 용매(CH2Cl2, EtOAc 등과 같은)로 추출한다. 화합물 A8을 얻기 위해 유기층을 진공에서 건조, 여과 및 농축한다.
Figure 112006075865708-PCT00059
용매(CH2Cl2 등과 같은)상의 시약(SOCl2 등과 같은)을 불활성 질소 분위기하의 실온에서 화합물 A8에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 약 15분간 교반한 후, 상응하는 에시드 클로라이드 중간체 화합물 A9를 얻기 위해 진공에서 농축하였다.
Figure 112006075865708-PCT00060
화합물 A9(임의로 TEA(트리에틸아민)이 있는 용액 상의)를 불활성 질소 분위기하의 실온에서 치환된 아민 화합물 A10(CH2Cl2 등과 같은 용매에 있는)에 첨가하였다.
일반적으로 화합물 A10은 상업적으로 이용 가능한 치환된 아민이다. 상업적으로 이용가능하지 않는 경우에는, 특정하게 치환된 아민 화합물 A10을 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 A9/A10 혼합물을 대략 실온에서 일정 시간 동안 교반한 후, (물 또는 CH2Cl2 등의 혼합물로)희석하였다. 유기층을 분리 및 건조한 후, 조생성물을 얻기 위해 진공에서 여과 및 농축하였다. 표적 화합물 A11을 제공하기 위해 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(20% 또는 30% EtOAc:헥산 등과 같은 적당한 용매 혼합물로 용리된)를 통하여 정제하였다.
본 반응식에서 설명의 목적을 위해, 화합물 A11 X3R3 치환기 부분은 화합물 A9의 C3 치환기의 C(O)부분에 결합하고, 화합물 A10의 -NH- 부분에 결합하며; 여기에서 X3는 존재하지 않고, R3는 -(R6)C(O)Z1R7 또는 -(R6)C(O)N(R9a)Z2R9 이며, R6는 존재하지 않는다.
반응식 B
Figure 112006075865708-PCT00061
촉매량의 테트라뷰틸암모늄 브로마이드((n-Bu)4NBr)을 0℃ 에서 화합물 A9(DCE(디클로로에탄)과 같은 용매에 있는)의 용액에 첨가하였다. NaN3(소듐 아지드)(물에 있는)의 포화 용액을 0℃ 에서 적가(dropwise)하였다. 반응 혼합물을 약 0.5시간 동안 교반한 후, 희석(하나 이상의 찬물, CH2Cl2 등으로)하였다. 유기층을 세척(하나 이상의 물, 염수 등으로)하고, 건조(소듐 설페이트 사용)한 후, 아지드 화합물 B1을 얻기 위해 여과 및 농축하였다.
Figure 112006075865708-PCT00062
t-BuOH(t-부탄올)을 화합물 B1의 용액(CH2Cl2 등과 같은 용매에 있는)에 첨가하고, 혼합물을 약 48시간동안 환류하였다. Boc-프로텍트 아민 화합물 B2를 얻기 위해 실리카 겔 컬럼(10% EtOAc:헥산 등과 같은 용매 혼합물로 용리된)을 통하여 반응 생성물을 농축하고 정제하였다.
Figure 112006075865708-PCT00063
TFA 를 화합물 B2의 용액(CH2Cl2 등과 같은 용매에 있는)에 첨가하고, 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 생성물을 농축하고, 잔류물을 용해(CH2Cl2 등과 같은 용매에)하고, 세척(하나 이상의 1N NaOH, 물 등으로)하고, 건조(소듐 설페이트 사용)시킨 뒤 아민 화합물 B3를 얻기 위해 여과 및 농축하였다.
Figure 112006075865708-PCT00064
화합물 B3(임의로 TEA 등이 있는 용액에 있는)을 불활성 분위기 하의 실온에서 치환된 아민 화합물 B4(CH2Cl2 등과 같은 용매에 있는)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반한 후, 표적 화합물 A11을 얻기 위해 실리카 겔 컬럼(15%, 20% 또는 30% EtOAc:헥산 과 같은 용매 혼합물로 용리된)을 통하여, 농축 및 정제하였다.
본 반응식에서 설명의 목적을 위해, 화합물 A11 X3R3 치환기 부분은 화합물 B3의 C3 치환기의 NH 부분 및 화합물 B4의 RYC(O)- 부분에 결합하고, 여기에서 X3는 -NH- 이며, R는 -(R6)C(O)Z1R7, -SO2N(R8)R8a, 또는 -(R6)C(O)N(R9a)Z2R9 이고, 여기에서 R6는 존재하지 않는다.
특정 화합물의 제조를 보다 완전하게 설명하는 하기 합성 예는 본 발명의 범위를 포함한다.
실시예 1
(5S)-3-(아다만탄-2-일카르바모일)-1-사이클로헥실-4,5,6,7- 테트라하이드로-1H-인다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르(Cpd 208)
(5R)-3-(아다만탄-2-일카르바모일)-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카르복실산 에틸 에스테르(Cpd 209)
Figure 112006075865708-PCT00065
4-옥소-사이클로헥산카르복시산 에틸 에스테르 화합물 1a(3.4g, 0.02몰)을 N2 하의 약 -78℃에서 40분 동안 THF(15mL)에 있는 LHMDS(20mL, THF 중 1M, 0.02몰)에 첨가하였다. 그 후, THF(15mL)에 있는 옥살산 디-t-부틸 에스테르 화합물 1b(4.04g, 0.02몰)를 캐뉼라(cannula)를 통하여 혼합물로 옮겼다. 혼합물을 -78℃에서 1시간, 실온에서 2시간동안 교반하였다. 포화 NH4Cl로 반응을 멈추고, 생성물을 진공에서 농축한 후, EtOAc(30mL)를 사용하여 추출하였다. EtOAc를 증발시켜 더 정제할 필요없이 다음 단계에서 사용되는 조 3-t-부톡시옥살릴-4-옥소-사이클로헥산카르복시산 에틸 에스테르 화합물 1c(5.0g)을 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00066
조 화합물 1c(2.98g)를 N2 하의 실온에서 밤새도록 CH2Cl2 중의 사이클로헥실 히드라진 하이드로클로라이드 화합물 1d(1.51g, 0.01몰) 및 K2CO3(0.69g, 0.005몰)과 교반하였다. 조생성물을 크로마토그래피법으로 정제(헥산 중 30% EtOAc로 용리된)하여 주이성질체 화합물 1e(2.5g, 화합물 1a로부터 66.5% 수득율) 및 부이성질체 화합물 1f(0.3g, 화합물 1a로부터 8.0% 수득율)의 혼합물을 얻었다.
화합물 1e: MS m/z 377 (M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ: 4.18 (2H, q, J= 7.1 Hz), 3.95 (1H, m), 3.14 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.63 (2H,m), 2.21 (1H, m), 1.89 (6H, m), 1.66(1H, m), 1.58 (9H, s), 1.29 (4H, m), 1.28 (3H, t, J=7.1 Hz).
화합물 1f: MS m/z 377 (M+H)+ ; 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ: 5.02(1H, m), 4.16(2H, q, J=7.2 Hz), 3.09(1H, m), 2.82 (2H, m), 2.62 (2H, m), 2.21(1H, m), 1.91 (6H, m), 1.69(1H, m), 1.58 (9H, s), 1.25-1.45 (4H, m), 1.26 (3H, t, J =7.2 Hz).
Figure 112006075865708-PCT00067
분리된 주이성질체 화합물 1e(4.2g, 11.16m몰)을 약 8시간 이상(밤새도록)동안 50% TFA/CH2Cl2 용액(20mL)로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2로 세척하여 고형 1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,5-디카르복시산 5-에틸 에스테르 화합물 1g(3.6g, 100%수득율)를 얻었다.
화합물 1g: MS m/z 321(M+H)+, 343 (M+Na)+ ; 1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ: 4.23 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.13(1H, m), 3.19(1H, m), 2.85 (4H, m), 2.3(1H, m), 1.92 (6H, m), 1.72 (1H, m), 1.32 (7H, m).
Figure 112006075865708-PCT00068
화합물 1g(3.6g, 11.2m몰)을 티오닐 클로라이드(14mL, 190m몰)와 반응하고 약 15분강 환류하여 에시드 클로라이드 중간체를 형성하였다. 중간체를 CH2Cl2중의 2-아다만탄아민 하이드로클로라이드 화합물 1h(2.09gms 11.16m몰)와 더 반응시켰다. 얻어진 조생성물 크로마토그래피법으로 정제(헥산 중 30% EtOAc로 용리된)하여 흰색 고체 라메미체로서 3-(아다만탄-2-일카르바모일)-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 1i(3.2g, 63% 수득율)을 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00069
라세미 화합물 1i 를 키랄 컬럼(chiral column) 크로마토그래피(IPA 중 90% 헥산으로 용리된)를 통해 거울상 이성질체로 분리하여 (S)-거울상 이성질체 화합물 208 및 (R)-거울상 이성질체 화합물 209를 얻었다.
MS m/z 454 (M+H)+, 476 (M+Na)+ ; IR(KBr): 3419, 2908, 1732, 1668 cm-1 ;1H NMR(CDC13, 300 MHz) δ: 7.25 (1H, d, J=8.3 Hz), 4.22(1H, m), 4.14 (2H, q, J=7.1 Hz), 3.91(1H, m), 3.32(1H, dd, J=16.4, 5.3 Hz), 2.83 (2H, m), 2.63 (2H,m), 2.20(1H, m), 1.88 (23H, m),1. 32 (2H, m), 1.25 (3H, t, J =7.1 Hz); 13C NMR(CDCl3,75 MHz) δ: 175.5, 162.8, 141.5, 138.3, 116.6, 60.8, 58.7, 52.9, 40.4, 38.0, 37.6, 33.0, 32.9, 32.54, 32.51, 32.47, 27.7, 27.6, 25.9, 25.5, 25.3, 24.9, 21.1, 14.6 ; C27H39N303 에 대한 원소 분석; 이론치: C, 71.49 ; H, 8.67 ; N,9.26. 실측치: C, 71.32 ; H, 8.77 ; N, 9.07.
실시예 2
1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산(1,3,3-트리메틸-바 이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드(Cpd 194)
Figure 112006075865708-PCT00070
Et2O(100mL) 중의 사이클로헥산온 화합물 2a(20.54g, 0.25몰)을 N2분위기 하의 -78℃ 에서 Et2O(400mL) 중의 LHMDS(250mL, 0.25몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 유지시키고 60분 동안 교반하였다. Et2O(100mL) 중의 디에틸옥살레이트 화합물 2b(36.53g, 0.25m몰)을 혼합물에 첨가하고, 1시간 동안 -78℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 3시간 이상 동안 실온으로 가온시키고 1N HCl(150mL)로 반응을 멈춘 후, 유기층을 Et2O(200mL)로 추출하고, 염수로 세척한 후, 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 노란 오일로서 95% 의 옥소-(2-옥소-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 화합물 2c, 48.50g 을 수득하였다. 화합물 2c를 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112006075865708-PCT00071
벤질히드라진 디하이드로클로라이드 화합물 2d(1.75g, 9.0m몰) 및 K2CO3(2.77g, 19.5m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 MeOH(50mL)중의 화합물 2c(1.88g, 8.85m몰)의 용액에 첨가하였다. 결과로서 생기는 비균질 혼합물을 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 건조하여 농축시키고 H2O(100mL) 및 EtOAc(500mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척, 분리, 무수 소듐 설페이트로 건조, 진공에서 여과 및 농축시켜 조오일(crude oil)로서 생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 무색의 오일로서 주이성질체 1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 2e(1.51g, 60%) 및 부이성질체 2-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 2f를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00072
1N NaOH(10mL)를 THF(10mL)중의 화합물 2e(0.30g, 1.05m몰)에 첨가하였다. 혼합물을 30시간 동안 교반하고, 1N HCl로 pH 2로 산성화하여 EtOAc(100mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 흰색 고체인 1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 화합물 2g(0.190g, 70%)를 수득하였다. 티오닐 클로라이드(0.17g 0.39m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL)중의 카르복시산 화합물 2g(0.15g, 0.55m몰)의 용액에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하여 상응하는 산 클로라이드 화합물 2h를 정량적인 수율로 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00073
NEt3(트리에틸아민)(0.10g 0.98m몰) 및 산 클로라이드 화합물 2h(0.17g, 0.39m몰)을 N2 분 위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL)중의 1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2일아민 하이드로클로라이드 화합물 2i(0.071g, 0.39m몰)(상업적으로 이용가능한 Suchocki JA; May EL; Martin TJ; Clifford G; Martin, BR, J.Med Chem., 1991, 34, 1003 에 기술된 L(-)-펜촌로부터 제조되는)에 첨가하였다.
반응을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 물(10mL) 및 CH2Cl2(50mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하여, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 진공에서 여과 및 농축하여 조오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 194(0.09g 41%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.27 (m, 3H), 7.14-7.09(m, 2H), 7.03-6.99 (d,.J=12 Hz, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 1H), 2.85-2.80(m, 1H), 2.44-2.40(m, 1H), 1.80-1.70(m, 7H), 1.55-1.42(m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.86 (s, 3H). MS m/z 392 (M+).
실시예 3
1-(1-페닐-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산[(1S)-1-사이클로헥실-에틸]-아미드(Cpd 249)
Figure 112006075865708-PCT00074
1-브로모에틸벤젠 화합물 3a(8.0mL, 58.0m몰)을 THF(80mL)중의 히드라진 하이드레이트 화합물 3b(20mL)의 용액에 첨가한 후 8시간 동안 환류하여 가열하였다. 진공에서 용매를 제거하고, Et2O(100mL)를 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 분리 및 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 담색의 노란 오일(5.8g)로서 (1-페닐-에틸)-히드라진 화합물 3c를 수득하rh, 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.MS m/z 137 (M+H, 70%), 105 (M-NHNH2, 100%).
Figure 112006075865708-PCT00075
옥소-(2-옥소-사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르 화합물 2c(3.97g, 20.0m몰)을 MeOH(40mL)중에 조화합물 3c(5.8g, 29.0m몰) 및 K2CO3(0.2g)을 함유하는 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 세척한 후, 분리하여 Na2SO4로 건조시켜 빨간 오일(4.6g)인 화합물 3d를 얻었고, 이는 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 321 (M+Na, 100%).
Figure 112006075865708-PCT00076
화합물 3d를 THF(40mL) 및 물(60mL)중의 KOH(5.6g, 100m몰)의 용액에 용해시켰다. 얻은 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 진공에서 THF를 제거하였다. 수용액을 Et2O로 추출하여, 불순물을 제거하였다. 그 후, 수용액 층을 6N HCl로 산성화 시키고 Et2O(2X 50mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 담색의 노란 고체인 1-(1-페닐-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 화합물 3e를 수득하였다. MS m/z (+ve mode) 293 (M+Na, 100%), MS m/z (-ve mode) 269 (M-H, 100%).
Figure 112006075865708-PCT00077
화합물 3e(2.0g 7.4m몰)를 CH2Cl2(15mL)에 용해시키고 SOCl2(8.0g)으로 처리하였다. 얻은 용액을 3시간 동안 환류하여 가열시킨 후, 진공에서 용매를 제거하여 갈색을 띤 노란 오일인 1-(1-페닐-에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드 화합물 3f를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00078
CH2Cl2(1mL)중의 화합물 3f(0.06g, 0.2m몰)의 용액을 0℃에서 상업적으로 이용가능한 CH2Cl2(2mL)중의 (S)-1-사이클로헥실-에틸아민 화합물 3g(0.03mL, 0.18m 몰) 및 트리에틸아민(0.1mL, 0.8m몰)의 용액에 첨가하였다. 얻은 현탁액을 2시간 동안 교반한 후 반응을 물(5mL)로 멈추고, 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기층을 10% NaOH 및 염수로 세척한 후, 분리하여 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하고 조생성물을 분취용(preparative)TLC(1:1 헥산/EtOAc)로 정제하여, 갈색 오일인 부분 입체이성질체의 혼합물로서 화합물 249를 얻었다. MS m/z 380 (M+H, 100%).
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 7.12-7.29 (m, 3H), 6.95-7.06(m,2H), 6.70 (br d, J= 6.0 Hz,1H), 5.27 (q, J= 3.0 Hz,1H), 3.84-4.01(m, 1H), 2.72 (br t, 2 H), 2.30-2.45 (br m, 1H), 2.12-2.26 (br m, 1H), 1.82 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.48-1.86(br m, 8H), 1.27-1.42 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 0.90-1.25 (br m, 6H).
실시예 4
1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-에틸]아민(Cpd 241)
Figure 112006075865708-PCT00079
화합물 176을 실시예 2의 과정에 따라 제조하였다; 화합물 2d를 사이클로헥실-히드라진 화합물 5a로 대체하고, 화합물 2i 대신 2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온을 사용하였다. NaBH4(소듐 보로하이드라이드)(0.05g, 1.25m몰) 일부를 실온에서 MeOH(2mL) 및 THF(8mL) 중의 화합물 176(0.08g, 0.2m몰)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 유기층을 연속하여 물, 포화 수용성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 용매를 증발시켜 조생성물을 얻은 후, 실리카겔(3:2 헥산/EtOAc, Rf=0.35)이 있는 분취용 TLC로 정제하여 점착성 고체인 화합물 241(29.8mg, 75%)를 얻었다.
MS m/z 420 (M+Na, 30%), 380(M-H2O,100%) ; 1H NMR (300 MHZ,CDC13)δ 7.25 (br s,1H), 7.21 (d, J= 6.0Hz, 2H), 6.78 (d, J= 6.0Hz, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.55-3.68 (m, 1H), 3.33-3.47 (m,1H), 2.70 (br t, 2 H), 2.48 (br t, 2 H), 1.58-1.90(m, 10H), 1.18-1.39(m, 4H).
실시예 5
1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산
사이클로헥실메틸아미드 (Cpd 304)
Figure 112006075865708-PCT00080
본 실시예를 위해, 화합물 2c를 하기 방법에 따라 제조하였다: LHMDS(THF 중1.0몰 용액의 100mL)를 500mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. 20mL THF 중의 사이클로헥산온 화합물 2a(10.36mL, 100m몰)를 적가하고 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 옥살레이트 화합물 2b(13.6mL, 100m몰)을 -78℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하고 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 그 후, 혼합물을 농축시키고 EtOAc(500mL)에 취한 후, 1N HCl(2X 200mL)와 물(2X 200mL)로 차례로 세척하였다. 유기층을 분리한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 오랜지색 오일의 에스테르 화합물 2c(15g, 75.7%)를 얻었다.
화합물 2c(1.98g, 10m몰)을 EtOH(40mL)에 취한 후, 무수 사이클로헥실 히드라진 하이드로클로라이드 화합물 1d(1.5g, 10m몰) 및 K2CO3(1.38g, 10m몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨 후, 여과하고 EtOH(20mL)로 세척하였 다. 모은 여과액을 농축하고 실리카 겔 컬럼(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)으로 정제하여 주이성질체 화합물 5b 및 부이성질체 화합물 5c(2.3g, 83%)의 혼합물을 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00081
주이성질체 화합물 5b(0.81g, 2.92m몰)을 MeOH(24mL) 및 THF(8mL)의 용액에 용해시키고, 수용성 LiOH(8mL 물 중 0.52g LiOH)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 농축시키고, 물(100mL)로 희석시켰다. 얻어진 수용성 용액을 헥산 중의 EtOAc(50mL 중 1:1)로 세척하였다. 수용액 층을 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화 시키고 EtOAc(100mL)로 추출하였다. 유기층을 분리한 후, 마그네슘 설페이트로 건조시켜 여과하였다. 용매를 증발시켜, 산 화합물 5d(0.7g, 96%)를 얻었다.
화합물 5d(0.4g, 1.6m몰)을 10mL CH2Cl2(메틸렌 클로라이드)에 용해시키고, SOCl2(티오닐 클로라이드)(0.3mL)로 처리하였다. 얻어진 용액을 3시간 동안 환류하여 가열시키고, 용매를 진공에서 제거하여 0.36g(84%)의 산 클로라이드 화합물 5e를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00082
산 클로라이드 화합물 5e(0.08g 0.3m몰)을 CH2Cl2 및 트리에틸아민(0.125mL, 0.9m몰) 2mL 중의 사이클로헥실메틸아민 화합물 5f(0.08mL, 0.6m몰)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 10mL CH2Cl2로 희석시켰다. 얻어진 혼합물을 1N HCl(2X 10mL) 및 물(2X 10mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)으로 농축 및 정제하여 아미드 화합물 304(90mg, 88%)를 얻었다. MS m/z 344 (MH+).
실시예 6
나프탈렌-2-카르복시산(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-아미드 (Cpd 178)
Figure 112006075865708-PCT00083
테트라부틸암모늄 브로마이드((n-Bu)4NBr)(10mg) 촉매량을 0℃에서 DCE(디클 로로에탄)(5mL)중의 1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드 화합물 5e(0.134g, 0.5m몰)의 용액에 첨가하였다. NaN3(소듐 아지드)(물에서 포화된 용액 0.5mL)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, 찬물 및 CH2Cl2로 희석시켰다. 유기층을 물(2X 10mL), 염수(2X 10mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 아지드 화합물 6a(0.11g, 80%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00084
5mL CH2Cl2 중의 아지드 화합물 6a(0.2g, 0.73m몰)의 용액에 t-BuOH(t-부탄올)(1g, 13.5m몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 48시간 동안 환류시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼(헥산 중 10% EtOAc로 용리된)으로 정제하여 Boc-프로텍트 아민 화합물 6b(0.15g, 64%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00085
8mL CH2Cl2 중의 화합물 6b(0.15g, 0.47m몰)의 용액에 2mL TFA을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 교반한 후 농축하였다. 조생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 1N NaOH(2X 20mL) 및 물(2X 20mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하여 화합물 6c(0.127g, 93%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00086
나프탈렌-2-카르보닐 클로라이드 화합물 6d(5mg, 0.026mMol) 및 TEA (0.01mL, 0.072m몰)을 화합물 6c(5mg, 0.023m몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 농축하고 실리카 겔 컬럼(헥산 중 15% EtOAc로 용리된)으로 정제하여 화합물 178(5.1mg, 60%)을 얻었다. MS m/z 374 (MH+)
실시예 7
3-(아다만탄-2-일카르바모일)-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-
1H-인다졸-5-카르복시산 (Cpd 223)
1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3,5-디카르복시산 3-
아다만탄-2-일아미드 5-[(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드] (Cpd 228)
Figure 112006075865708-PCT00087
3-(아다만탄-2-일카르바모일)-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 1i(100mg, 0.22m몰)을 THF: MeOH: 물(10mL)의 비율이 3:1:1인 용액(10mL)중의 LiOH(리튬 하이드록사이드) 모노하이드레이트(46mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 1N HCl로 중화시켜 흰색 침전물인 화합물 223(87mg, 93%)을 얻었다. MS m/z 426 (M+H)+, 448 (M+Na)+ ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.26(1H, b), 4.21(1H, m), 3.91(1H, m), 3.31(1H, m), 2.93(1H, m), 2.75 (3H, m), 2.21(1H, m), 1.88 (23H, m), 1.35 (2H, m).
Figure 112006075865708-PCT00088
티오닐 클로라이드(1mL)를 화합물 223(10mg, 0.023m몰)에 첨가하고 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2로 세척하였다. 1,1,3,3-테트라메틸-부틸아민 화합물 7a(6mg, 0.046m몰)을 CH2Cl2중의 잔류물에 첨가하고 혼합물을 70분 동안 교반하여, 1N HCl 및 염수로 세척한 후, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 조생성물을 분취용 TLC(헥산 중 50% EtOAc)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 228(8mg, 63.5%)를 얻었다.
MS m/z 537 (M+H)+, 559 (M+Na)+ ; 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.26(1H, b), 5.42(1H, b), 4.19(1H, m), 3.90(1H, m), 3.21(1H, m), 2.79(2H, m), 2.56(2H, m), 2.21(1H, m), 1.7-2.1(23H, m), 1.42(4H, m), 1.19(3H, s), 1.02(9H, s), 0.97 (3H, s).
실시예 8
[1-사이클로헥실-3-(1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일카르바모일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일]-카르밤산 t-부틸 에스테르 (Cpd 86)
5-아미노-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산(1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 (Cpd 92)
1-사이클로헥실-5-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-
카르복시산(1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 (Cpd 93)
Figure 112006075865708-PCT00089
실시예 2의 과정에 따라서, 사이클로헥산온 화합물 2a 대신 에테르 중의 (4-옥소-사이클로헥실)-카르밤산 t-부틸 에스테르 화합물 8a로 반응을 진행시켜 (5-t-부톡시카르보닐아미노-2-옥소-사이클로헥실)-옥소-아세트산 에틸 에스테르 화합물 8b를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00090
실시예 2의 방법에 따라서, 옥소-(2-옥소-사이클로헥실)아세트산 에틸 에스테르 화합물 2c 대신 화합물 8b를 사용하고, 벤질히드라진 디하이드로클로라이드 화합물 2d 대신 사이클로헥실-히드라진 화합물 1d를 사용하여, 주이성질체 5-t-부톡시카르보닐아미노-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 8c 및 부이성질체 5-t-부톡시카르보닐아미노-2-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-2H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 8d를 생성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00091
실시예 2의 방법에 따라서, 1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 2e 대신 화합물 8c를 사용하여 5-t-부톡시카르보닐아미노-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 화합물 8e를 생성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00092
실시예 24의 방법에 따라서, 1-사이클로헥실-7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 화합물 24a 대신 화합물 8e를 사용하고, (2S,3R)-3-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시산 에틸 에스테를 화합물 24b 대신 1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일아민 하이드로클로라이드 화합물 2i를 사용하여 화합물 86을 생성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00093
에스테르 화합물 86(0.1g, 0.2m몰)을 CH2Cl2(2mL)중의 50% TFA의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜 TFA 염으로서 화합물 92(0.1g 98%수율)를 얻었다.
MS m/z 399 (M+H)+, 421 (M+Na)+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.05(1H, b), 6.03 (3H, b), 3.86(1H, m), 3.64(1H, m), 3.42(1H, m), 2.89(2H, m), 2.69(1H, m), 2.36(1H, m), 1.65-1.95(11H, m), 1.18-1.41(8H, m), 1.05(3H, s), 1.02 (3H, s), 0.82 (3H, s).
Figure 112006075865708-PCT00094
화합물 92(0.1g, 0.2m몰)을 0℃에서 아세트산(3mL)중의 NaNO2(27mg, 0.4m몰) 의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 생성물을 분취용 TLC(헥산 중 30% EtOAc)에서 실행하여, 화합물 93(22mg, 28%수율)을 얻었다.
MS m/z 400 (M+H)+, 422 (M+Na)+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz)δ: 7.02 (1H, b), 4.19 (1H, m), 3.90 (1H, m), 3.72 (1H, m), 3.19 (1H, m), 2.81(3H, m), 2.61 (1H, m), 1.89 (7H, m), 1.70 (4H, m), 1.34 (4H, m), 1.21 (3H, m), 1.13 (3H, s), 1.09 (3H, s), 0.82 (3H, s).
실시예 9
1-사이클로헥실-5-(3,3-디메틸-유레이도)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 아다만탄-2-일아미드 (Cpd 89)
Figure 112006075865708-PCT00095
디메틸카르바밀 클로라이드 화합물 9b(0.56mL, 6m몰)를 CH2Cl2(10mL)중의 화합물 9a(0.8g, 2m몰)(실시예 8의 방법을 사용한 화합물 92와 유사하게 제조되는) 및 TEA(0.3g, 3m몰)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 1N NaOH로 반응을 멈추었다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, CH2Cl2를 증발시켰다. 조생성물 을 컬럼 크로마토그래피(용리액으로서 EtOAc를 사용)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 89(0.8g, 86%수율)을 얻었다.
MS m/z 468 (M+H)+, 490(M+Na)+. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.26(1H, b), 4.32(1H, d, J= 6.6 Hz), 4.19(1H, m), 4.07(1H, m), 3.92(1H, m), 3.21(1H, dd, J= 16.0, 5.2 Hz), 2.88 (6H, s), 2.65 (2H, m), 2.15(1H, m), 2.02(2H,m), 1.90 (16H, m), 1.75(6H,m), 1.32 (2H,m).
실시예 10
1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 피페리딘-1-일아미드 (Cpd 297)
Figure 112006075865708-PCT00096
수용성 KOH(4.4mL 물에 0.25g)용액을 p-플루오로벤잘데하이드 화합물 10a(1.04mL, 10m몰)에 첨가하고 혼합물을 65℃로 가열하였다. 사이클로헥산온 화합물 2a(1.03mL, 10m몰)을 10분 이상 적가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(26mL)로 산성화 시키고, EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과시켰다. 용매를 증발시켜 조생성물을 얻은 후, 실리카 겔 컬럼(헥산 중 6% EtOAc로 용리된)으로 정제하여 2-(4-플루오로 -벤질리덴)-사이클로헥산온 화합물 10b(1.1g, 54%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00097
THF(5mL)중의 사이클로헥산온 화합물 10b(1.1g, 5.4m몰)을 -78℃에서 THF(10mL)중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(THF 중 1.0M 용액 5.4mL)에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새도록 가온시켰다. 혼합물을 농축하고, EtOAc(100mL)에 취한 후, 1N HCl(2X 50mL)와 물(2X 50mL)로 세척하였다. 유기층을 분리한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜 오랜지색 오일인 [3-(4-플루오로-벤질리덴)-2-옥소-사이클로헥실]-옥소-아세트산 에틸 에스테르 화합물 10c(1.4g, 85%)를 얻고, 더 정제하지 않은 채 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112006075865708-PCT00098
화합물 10c(1.4g, 4.62m몰)을 에탄올(30mL)에 취한 후, 무수(2,4-디클로로- 페닐)-히드라진 하이드로클로라이드 화합물 10d(0.99g, 4.62m몰) 및 K2CO3(1.28g, 9.24m몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 여과하고, 에탄올(20mL)로 세척하였다. 모은 여과액을 농축하고 실리카 겔 컬럼(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)으로 정제하여 1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(4-플루오로-벤질리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 10e(0.8g, 39%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00099
에틸 에스테르 화합물 10e(0.8g, 1.8m몰)을 THF(18mL)에 용해시켰다. 수용성 LiOH(리튬 하이드록사이드)(6mL 중 0.26g)과 에탄올(2mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 농축하고, 물(25mL)로 희석한 후, 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 수용성 현탁액을 EtOAc(100mL)로 추출하였다.
유기층을 분리하고 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과시켰다. 용매를 증발하여 산 화합물 10f(0.74g, 98%)를 생성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00100
산 화합물 10f(0.74g, 1.77m몰)을 CH2Cl2(5mL)에 취한 후, 티오닐 클로라이드(1mL, 14.1m몰)로 처리하였다. 용액을 3시간 동안 환류하여 가열하고, 욤매를 진공에서 제거하여 산 클로라이드 화합물 10g(0.76g, 99%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00101
화합물 10g(0.044g, 0.1m몰)을 상업적으로 이용가능한 CH2Cl2(2mL)중의 1-아미노피페리딘 화합물 10h(0.021mL, 0.2m몰) 및 트리에틸아민(0.055mL, 0.4m몰)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 교반한 후, 희석하고, 세척하였다. 유기층을 건조, 농축시키고, 실리카 겔 컬럼(헥산 중 40% EtOAc로 용리된)으로 정제하여 화합물 297(40mg, 80.2%)를 얻었다. MS m/z 499 (MH+) ; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.57- 7.41 (m, 4H), 7.07-6.92 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 4H), 2.71-2.54 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 6H), 1.45-1.36 (m, 2H).
화합물 297(100mg, 0.2m몰)을 CH2Cl2(2mL)에 용해시키고, 에테르(1mL) 중의 1N HCl 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하고, 에테르(3X)로 세척하였다. 남은 에테르를 진공에서 제거하여 하이드로클로라이드 염으로서 화합물 297(95mg, 89%)를 얻었다.
MS m/z 499 (MH+) ; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.06-6.93 (m, 4H), 5.93 (s, 1H), 4.20-3.61 (넓은 피크, 4H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.78-2.52 (m, 2H), 2.21-1.55 (m, 8H).
실시예 11
2-(1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-에텐설포닉 에시드[(1R)-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 260)
Figure 112006075865708-PCT00102
THF(5mL) 중의 사이클로헥산온 화합물 2a(1.37g, 14.0m몰)를 N2 분위기 하의 -78℃에서 무수 THF(25mL) 중의 LHMDS(16.0mL, 16.0m몰) 용액을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF(5mL) 중의 메틸 디메톡 시아세테이트 화합물 11a(1.88g, 14.0m몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 15시간 이상 동안 실온으로 가온시키며 교반한 후, 물(5mL)로 반응을 멈추었다. 유기층을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 오일인 조생성물을 수득하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 10% EtOAc로 용리된)로 정제하여 2-(2,2-디메톡시-아세틸)-사이클로헥산온 화합물 11b(1.82g, 65%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00103
벤질히드라진 디하이드로클로라이드 화합물 11c(1.75g, 9.00m몰) 및 K2CO3(1.51g, 10.92m몰)을 N2 분위기 하의 0℃에서 MeOH(50mL) 중의 화합물 11b(1.80g, 9.10m몰) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키며 교반한 후, 반응을 물(20mL)로 멈추었다. 유기층을 EtOAc(200mL)로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 오일인 조생성물을 수득하였다. 오일을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 무색의 오일인 1-벤질-3-디메톡시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸 화합물 11d(1.80g, 70%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00104
3N HCl(8mL)를 N2 분위기 하의 0℃에서 아세톤(50mL) 중의 화합물 11d(1.70g, 5.9m몰) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키며 교반한 후, 반응을 물(20mL)로 멈추고, K2CO3를 사용하여 pH 7로 중화시키고, CH2Cl2(100mL)로 희석시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 분리하여 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 무색 오일인 1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르발데하이드 화합물 11e(1.35g, 95%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00105
메탄설포닐 클로라이드 화합물 11f1(2.0g, 17m몰) 및 TEA(2.43mL, 17.46m몰)을 N2 분위기 하의 0℃에서 CH2Cl2(50mL) 중의 (1R)-1-페닐-에틸아민 화합물 11f2(1.75g, 17.5m몰)에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 교반한 후, 반 응을 물(5mL)로 멈추었다. 유기층을 CH2Cl2(100mL)로 희석시킨 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 오일인 상응하는 N-(1-페닐-에틸)-메탄설폰아미드 화합물 11f3을 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00106
(Boc)2O(디-t-부틸디카보네이트)(4.57g, 21.0m몰) 및 DMAP(8mg)을 N2 분위기 하의 0℃에서 CH2Cl2(10mL) 중의 메탄설폰아미드 화합물 11f3 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며, 밤새도록 교반한 후, 반응을 포화 NaHCO3(소듐 바이카보네이트)(10mL) 용액으로 멈추었다. 유기층을 CH2Cl2(100mL)로 희석시킨 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조 Boc-프로텍트 메탄 설폰아미드 생성물을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 10% EtOAc로 용리된)로 정제하여 무색 오일인 (메틸설포닐)[(1R)-1-페닐-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르 화합물 11f(3.89g, 80%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00107
표적 화합물을 얻기 위해 공개된 방법(Tozer MJ, Woolford AJA and Linney IA, Synlett, 1998,2, 186-188)을 변형하여, THF(0.75mL, 0.75m몰) 중의 1M KOtBu 용액을 N2 분위기 하의 -78℃에서 무수 THF(5mL) 중의 에스테르 화합물 11f(0.070g, 0.250m몰) 용액에 적가하였다. 45분 후, THF(3mL)에 희석된 화합물 11e(0.060g, 0.250m몰)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키며 15시간 이상 반응시켰다. 반응을 물(5mL)로 종료시켰다. 유기층을 EtOAc(100mL)로 희석시킨 후, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 260(0.079g, 75%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00108
실시예 12
3-(1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-N-[(1R)-1-페닐-에틸]-아크릴아미드 (Cpd 306)
Figure 112006075865708-PCT00109
메실 클로라이드 화합물 11f1 대신 아세틸 클로라이드 화합물 12a1으로 실시예 12의 방법을 사용하여 아세틸-(1-페닐-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 화합물 12a를 합성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00110
실시예 12의 방법으로 아세틸-(1-페닐-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 화합물 11e를 화합물 12a와 반응하여, 흰색 고체인 화합물 306을 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00111
실시예 13
3-(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-메톡시-페닐)-프로피오닉 에시드 에틸 에스테르 (Cpd 332)
Figure 112006075865708-PCT00112
사이클로헥실히드라진 하이드로클로라이드 화합물 1d(6.0g, 46.5m몰) 및 K2CO3(9.0g, 65.0m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 EtOH(50mL) 중의 화합물 2c(10.10g, 50.95m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, 농축 및 건조시킨 후, 물(100mL)과 EtOAc(500mL)로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척, 분리, 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 10% EtOAc로 용리된)로 정제하여 노란 오일인 1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 13a(12.2g, 44.14m몰, 95%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00113
지시된 조건 및 시약을 사용하여 화합물 13a가 화합물 332로 전환되는 상기 반응식은 공개된 방법을 사용(Murray WV, Hadden SK, Wachter MP, J. Het Chemn ., 1990,27,1933-40; 미국 특허 제 4,826,868호; 미국 특허 제 4,898,952호; 미국 특허 제 5,051,518호; 미국 특허 제 5,164,381호 및 미국 특허 제 5,242,940호)하여 표적 화합물 332를 생성한다. MS m/z 411(MH+).
실시예 14
3-(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-2-(2-메톡시-페닐)-N-(1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로피온아미드 (Cpd 333)
Figure 112006075865708-PCT00114
실시예 2의 방법을 사용하여, 1N NaOH(10mL)를 THF(10mL) 중의 에스테르 화합물 336(0.295g 0.72m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30시간 동안 교반하고, 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc(50mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 흰색 고체인 카르복시산 화합물 14a(0.150g, 54%)를 수득하였다.
Figure 112006075865708-PCT00115
티오닐 클로라이드(0.125g 2.16m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 14a(0.15g, 0.39m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 화합물 14b를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00116
트리에틸아민(0.16g 1.58m몰) 및 화합물 14b(0.075g, 0.63m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 2i(0.12g, 0.63m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물(10mL)과 CH2Cl2(50mL)로 희석시켰 다. 유기층을 분리하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 333(0.039g 33%)를 얻었다. MS m/z 518(MH+).
실시예 15
3-(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-N-(1,3,3,-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-프로피온아미드 (Cpd 50)
Figure 112006075865708-PCT00117
출발 물질로 사이클로헥산온을 사용하고 공개된 방법을 사용(Murray WV, Wachter MP, Barton D and Forero-Kelly Y, Synthesis, 1991, 01, 18-20 에 기술됨)하여 카르복시산 화합물 15a를 얻어내고, 실시예 2의 방법으로 반응을 진행시켜 3-(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-프로피오닉 에시드 화합물 15b를 얻었다. MS m/z 277(MH+).
Figure 112006075865708-PCT00118
티오닐 클로라이드(1.94g, 16.41m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 15b(0.15g, 0.39m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 상응하는 산 클로라이드 화합물 15c를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00119
트리에틸아민(0.16g, 1.58m몰) 및 에시드 클로라이드 화합물 15c(0.15g, 0.50m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 2i(0.08g, 0.50m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물(10mL)과 CH2Cl2(50mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 50(0.05g, 24%)를 얻었다. MS m/z 412(MH+).
실시예 16
N-아다만탄-2-일-3-(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-2,2-디메틸-프로피온아미드 (Cpd 66)
Figure 112006075865708-PCT00120
출발 물질로 사이클로헥산온 화합물 2a를 사용하여 미국 특허 제 5,051,518호에 기술된 방법으로 반응을 진행시켜 3-(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일)-2,2-디메틸-프로피오닉 에시드 화합물 16a를 얻어냈다. MS m/z 305(MH+). 티오닐 클로라이드(0.28g, 2.40m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(5mL) 중의 산 화합물 16a(0.24g, 0.80m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고 진공에서 농축하여 상응하는 산 클로라이드 화합물 16b를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00121
트리에틸아민(0.05g, 0.50m몰) 및 에시드 클로라이드 화합물 16b(0.70g, 0.60m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(5mL) 중의 2-아다만탄아민 화합물 1h(0.03g, 0.20m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물(10mL)과 CH2Cl2(50mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 66(0.032g, 37%)를 얻었다. MS m/z 438(MH+).
실시예 17
1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-메틸아미드 (Cpd 328)
Figure 112006075865708-PCT00122
에틸 포르메이트(1.2mL, 15.0m몰)을 0℃에서 (1R)-1-사이클로헥실-에틸아민 화합물 17a(1.27g, 10m몰)이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 과량의 에틸 포르메이트를 진공에서 제거하여 흰색 고체인 N-[(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-포름아미드 화합물 17b(1.55g)을 얻고, 정제하지 않은 채 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 156(MH+).
Figure 112006075865708-PCT00123
THF 중의 LAH 용액(1.0M, 15mL, 15m몰)을 0℃에서 무수 THF 중의 화합물 17b(1.55g, 10m몰) 용액에 주사기로 적가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류하며 가열시켜 잿빛(grayish)의 현탁액을 얻었다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 물(0.6mL), 2N NaOH(0.6mL) 및 물(2.0mL)를 순서대로 주의깊게 첨가하여 반응을 멈추었다. 흰 잔류물이 생성된 후, 소결 유리 펀넬로 여과하고, Et2O(20mL)로 세척하였다. 진공에서 모은 여과액으로부터 용매를 제거하여 담색의 노란 오일인 [(1R)-1-사이클로헥실-에틸]-메틸아민 화합물 17c(1.1g, 72%)를 얻고, 정제하지 않은 채 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 142(MH+).
Figure 112006075865708-PCT00124
산 클로라이드 화합물 5e(0.04g, 0.15m몰)을 CH2Cl2(2mL) 중의 메틸아민 화합물 17c(0.05g, 0.035m몰) 및 트리에틸아민(0.06mL, 0.5m몰)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하고 CH2Cl2(10mL)로 희석한 후, 1N HCl(2X 10mL)과 물(2X 10mL)로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)으로 정제하여 화합물 328(44mg, 80%)을 얻었다. MS m/z 372(MH+).
실시예 18
1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산
(사이클로헥실-페닐)메틸아미드 (Cpd 331)
Figure 112006075865708-PCT00125
하이드록시아민 하이드로클로라이드(0.48g, 6.7m몰) 및 소듐 아세테이 트(1.4g, 10.2m몰)을 실온에서 MeOH(30mL) 중의 사이클로헥실-페닐-메탄온 화합물 18a(0.97g, 5.1m몰)이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 따라내어 진공에서 용매를 제거하여 흰색 고체인 사이클로헥실-페닐-메탄온 옥심 화합물 18b(1.0g)를 얻고, 정제하지 않은 채 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 204(MH+).
Figure 112006075865708-PCT00126
무수 THF(10mL) 중의 화합물 18b(0.45g, 0.22m몰) 용액을 0℃에서 THF(20mL) 중의 LAH(0.5g, 1.3m몰) 현탁액에 주사기로 적가하였다. 혼합물을 8시간 동안 환류하며 가열시켜 잿빛의 현탁액을 얻었다. 현탁액을 0℃로 냉각하고, 물(0.5mL), 2N NaOH(0.5mL) 및 물(1.5mL)를 순서대로 주의깊게 첨가하여 반응을 멈추었다. 흰 잔류물이 생성된 후, 소결 유리 펀넬로 여과하고, Et2O(20mL)로 세척하였다. 진공에서 모은 여과액으로부터 용매를 제거하여 담색의 노란 오일인 C-사이클로헥실-C-페닐-메틸아민 화합물 18c(0.38g, 91%)를 얻고, 정제하지 않은 채 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 190(MH+).
Figure 112006075865708-PCT00127
실시예 5의 방법에 따라, 화합물 18c를 산 클로라이드 화합물 5e와 반응시켜 화합물 331을 얻었다.
실시예 19
1-사이클로헥실-5-하이드록시메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-
3-카르복시산(1-아다만탄-1-일-에틸)-아미드 (Cpd 143)
Figure 112006075865708-PCT00128
화합물 132(화합물 1h 대신 1-아다만탄-1-일-에틸아민을 사용하여, 실시예 1의 방법에 따라 제조됨)(25.0mg, 0.052m몰), LiBH4(2.0mg, 0.092m몰) 및 에테르(3.0mL) 중의 메탄올(0.01mL)을 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응을 1N HCl(2.0mL) 로 멈추었다. 유기층을 농축하고, DCN(디클로로메탄)(2X 5.0mL)으로 추출하고 NA2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 흰색 고체인 화합물 143(22.0mg, 96%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00129
실시예 20
2-[1-(4-플루오로-페닐)-7-페네틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일]-에텐설포닉 에시드(1-페닐-에틸)-아미드 (Cpd 258)
2-[1-(4-플루오로-페닐)-7-페네틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일]-에텐설포닉 에시드(1-사이클로헥실-에틸)-아미드 (Cpd 259)
사이클로헥실아민 화합물 20a(4.64g, 46.50m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 벤젠(100mL) 중의 사이클로헥산온 화합물 2a(4.0g, 46.50m몰) 용액에 첨가하였다. 혼 합물을 80℃에서 5시간 동안 환류시키고, 딘 스타크 장치를 사용하여 물을 제거하고, 농축하여 건조시켰다. 조생성물을 아스퍼레이터 프레슈어(aspirator pressure)에서 증류하여 맑은 오일인 사이클로헥실-사이클로헥실리덴-아민 화합물 20b(7.33g, 88%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00131
s-BuLi(28.0mL, 1.3M)을 -78℃에서 THF(50mL) 중 화합물 20b(7.0g) 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(10mL) 중의 (2-클로로-에틸)-벤젠 화합물 20c(5.11g, 36.4m몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키며 24시간 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl(5mL)로 멈춘 후, 물(100mL)과 EtOAc(500mL)로 희석시켰다. 유기층을 염수로 세척, 분리하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 10% EtOAc로 용리된)로 정제하여 노란 오일인 2-페네틸-사이클로헥산온 화합물 20d(4.05g, 20.0m몰, 58%)를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00132
실시예 11의 방법에 따라 화합물 2a 대신 화합물 20d로 반응을 진행시켜 2-(2,2-디메톡시-아세틸)-6-페네틸-사이클로헥산온 화합물 20e를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00133
실시예 10의 방법에 따라서, [3-(4-플루오로-벤질리덴)-2-옥소-사이클로헥실]-옥소-아세트산 에틸 에스테르 화합물 10c 대신 화합물 20e를 사용하고, (2,4-디클로로-페닐)-히드라진 화합물 10d 대신 (4-플루오로-페닐)-히드라진 화합물 20f를 사용하여 1-[1-(4-플루오로-페닐)-7-페네틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일]-2,2-디메톡시-에탄온 화합물 20g를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00134
실시예 11의 방법에 따라서, [3-(4-플루오로-벤질리덴)-2-옥소-사이클로헥실]-옥소-아세트산 에틸 에스테르 화합물 11d 대신 화합물 20g를 사용하여 1-(4-플루오로-페닐)-7-페네틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르발데하이드 화합물 20h를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00135
실시예 11의 방법에 따라서, 1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르발데하이드 화합물 11e 대신 화합물 20h를 사용하고, (메틸설포닐)[(1R)-1-페닐-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르 화합물 11f 대신 (메틸설포닐)(1-페닐-에틸)-카르 밤산 t-부틸 에스테르 화합물 20i를 사용하여 화합물 258을 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00136
실시예 11의 방법에 따라서, 1-벤질-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르발데하이드 화합물 11e 대신 화합물 20h를 사용하고, (메틸설포닐)[(1R)-1-페닐-에틸]-카르밤산 t-부틸 에스테르 화합물 11f 대신 (메틸설포닐)(1-사이클로헥실-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 화합물 20j를 사용하여 화합물 259를 얻었다.
실시예 21
1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르밤산
N'-사이클로옥틸-하이드라지드 (Cpd 300)
Figure 112006075865708-PCT00137
공개된 방법에 따라서, 사이클로옥탄온 화합물 21a를 히드라진카르복시산 t- 부틸 에스테르와 반응시켜 중간체인 N'-사이클로옥틸리덴-히드라진카르복시산 t-부틸 에스테르 화합물 21b를 생성하였다(Ghali NK and Venton DL,J. Org. Chem., 1981,46, 5413 에 기술됨). 공개된 방법에 따라서, 화합물 21b를 반응을 진행시켜 사이클로옥틸-히드라진 하이드로클로라이드 화합물 21c를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00138
실시예 5의 방법에 따라서, 산 클로라이드 화합물 5e를 CH2Cl2용액 중의 화합물 21c와 트리에틸아민과 반응시켜 아미드 화합물 300을 얻었다. MS m/z 345.1(MH+).
실시예 22
1-사이클로헥실-5-옥소-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-
카르복시산(1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 (Cpd 96)
Figure 112006075865708-PCT00139
실시예 2의 방법에 따라서, 에테르 중의 1,4-디옥사스피로[4,5]데칸-8-온 화합물 22a 용액을 -78℃에서 에테르 중의 LHMDS 용액에 첨가하였다. 디에텔옥살레이트 화합물 2b를 혼합물에 첨가하고, 반응시켜 옥소-(8-옥소-1,4-디옥사-스피로[4.5]데크-7-일)-아세트산 에틸 에스테르 화합물 22b를 생성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00140
실시예 1의 방법에 따라서, 화합물 22b를 CH2Cl2 중의 사이클로헥실 히드라진 하이드로클로라이드 화합물 1d 및 K2CO3와 반응시켜 (N-8-사이클로헥실-1,4-디옥사-스피로[4.6]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-10-일)카르복시산 에틸 에스테르 화합물 22c를 생성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00141
실시예 8의 방법에 따라서, 5-t-부톡시카르보닐아미노-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 8c 대신 화 합물 22c를 사용하고, 반응을 진행시켜 (N-8-사이클로헥실-1,4-디옥사-스피로[4.6]-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-10-일)카르복시산(1,3,3-트리메틸-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-아미드 화합물 22d를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00142
2N HCl(5 당량)을 0℃에서 THF(10mL) 중의 화합물 22d(0.030g, 0.068m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 물(2mL)로 종료시킨뒤, K2CO3를 사용하여 pH 7로 중화시키고, EtOAc(20mL)로 희석하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 분리하여 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 생성물을 진공에서 농축시켜 무색의 오일인 화합물 96(0.021g, 79%)를 얻었다. MS m/z 398(MH+).
실시예 23
7-클로로-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-
카르복시산[(1S,2R)-2-하이드록시메틸-사이클로헥실]-아미드 (Cpd 60)
Figure 112006075865708-PCT00143
실시예 2의 방법에 따라서, 출발물질로 화합물 2a 대신 2-메톡시-사이클로헥산온을 사용하여 1-사이클로헥실-7-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 화합물 23a를 제조하였다.
티오닐 클로라이드(0.20g, 1.7m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL) 중의 화합물 23a(0.15g, 0.55m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하여 상응하는 7-클로로-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드 화합물 23b를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00144
NEt3(트리에틸아민)(0.10g, 0.98m몰) 및 화합물 23b(0.06g, 0.20m몰)을 N2 분위기 하의 실온에서 CH2Cl2(10mL) 중의 (1R,2S)-(2-아미노-사이클로헥실)-메탄올 하이드로클로라이드 화합물 23c(0.064g, 0.39m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물(10mL)과 CH2Cl2(50mL)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후, 진공에서 여과 및 농축하여 조오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 60(0.034g, 45%)를 얻었다. MS m/z 394(MH+).
실시예 24
(2S,3R)-3-[(1-사이클로헥실-7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-
인다졸-3-카르보닐)-아미노]-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시산
에틸 에스테르 (Cpd 164)
Figure 112006075865708-PCT00145
7-클로로-1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드 화합물 23b를 가수분해하여 1-사이클로헥실-7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 화합물 24a를 얻었다.
Figure 112006075865708-PCT00146
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI)(0.15g, 0.81m몰), 디메틸아미노피리딘(DMAP)(8mg) 및 (2S,3R)-3-아미노-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복시산 에틸 에스테르 화합물 24b를 N2 분위기 하의 0℃에서 5mL CH2Cl2 중의 1-사이클로헥실-7-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르복시산 화합물 24a(0.071g, 0.27m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 6시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 15% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 164(0.075g, 65%)를 얻었다.
실시예 25
1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-
인다졸-3-카르복시산[(1S)-2-하이드록시-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 313)
Figure 112006075865708-PCT00147
실시예 2의 방법에 따라서, 화합물 2a 대신 에테르 중의 2-(3-메톡시-페닐)-사이클로헥산온 화합물 25a(상업적으로 이용가능한) 용액으로 반응을 진행시켜 1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-카르보닐 클로라이드 화합물 25b를 생성하였다.
Figure 112006075865708-PCT00148
실시예 2의 방법에 따라서, 트리에틸아민 과 화합물 25b를 CH2Cl2 중의 (1S)-2-아미노-2-페닐-에탄올 화합물 25c와 반응시켜 아미드 화합물 313을 얻었다.
실시예 26
1-(2,4-디클로로-페닐)-7-(3-메톡시-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-
인다졸-3-카르복시산[(1S)-2-클로로-1-페닐-에틸]-아미드 (Cpd 316)
Figure 112006075865708-PCT00149
티오닐 클로라이드(0.01g, 0.08m몰)을 N2 분위기 하의 0℃에서 5mL의 CH2Cl2 중의 화합물 313(0.02g, 0.04m몰) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키며 2시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축하여 상응하는 산 클로라이드를 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc로 용리된)로 정제하여 흰색 고체인 화합물 316(0.036g, 95%)를 얻었다.
실시예 27
1-아다만탄-1-일-3-(1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-
인다졸-3-일)-유레아 (Cpd 182)
Figure 112006075865708-PCT00150
1-이소시아네이토-아다만탄 화합물 27a(4.6mg, 0.026m몰)과 트리에틸아민(0.01mL, 0.072m몰)을 1-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-3-일아민 화합물 6c(5mg, 0.023m몰)(실시예 6의 방법을 사용하여 제조된) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 컬럼(15% EtOAc/헥산으로 용리된)으로 정제하여 화합물 182(5.5mg, 60%)을 얻었다. MS m/z 397(MH+).
부가적인 화합물들은 본 방법에서 사용되는 가능한 출발물질, 시약 및 조건만을 변화시켜, 당업자가 본 발명의 합성방법에 따라 제조할 수 있다.
생물학적 실시예
하기의 실시예들은 본 발명의 화합물이 그를 필요로 하는 대상에서 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하는데 유용한 CB 수용체 조정자임을 설명한다.
실시예 1
CB1 또는 CB2 작용제 또는 역작용제에 대한 결합 분석
인간 CB1 및 CB2 수용체를 pcDNA3 CB-1 (인간) 또는 pcDNA3 CB-2 (인간)로 형질감염된 SK-N-MC 셀에서 안정적으로 발현시켰다. 세포를 표준 셀 컬쳐 조건인 5% CO2 분위기하의 37℃에서 T-180 셀 컬쳐 플라스크에서 배양하였다. 세포를 트립신화하여 수집하고, 균질화 버퍼(10mM 트리스, 0.2mM MgCl2, 5mM KCl, 프로테아제 인히비터 아프로틴인, 르펩틴, 펩스타틴 A 및 바시트라신을 가진)에서 균질화시키고, 원심분리하였다. 그 후, 상층액을 2M 수크로스(31,300g)에서 원심분리하여 준 정제 막(semi-purified membrane) 펠렛을 생성하였다. 펠렛을 균질화하여 재현탁시키고, -80℃에 저장하였다.
분석 당일, 펠렛을 얼음에서 융해시키고 분석 버퍼(50mM 트리스-HCl, 5mM MgCl2, 2.5mM EDTA, 0.5 mg/mL 지방산 자유 BSA(bovine serum albumin), pH 7.5)에 희석시켰다. 희석된 막을 버퍼에 첨가하고, 테스트 화합물 또는 표준 화합물과 라디오리간드(radioligand)[H]3+-CP-55,940(0.2nM)를 96-웰 폴리프로필렌 플레이트의 웰(well)에 넣었다. 비특이적 결합을 10uM WIN 55,212를 함유하는 웰에서 측정하였다. 플레이트를 덮고 30℃에서 90분 동안 배양하였다. 내용물을 미리 적신 Packard Unifilter GF/C 필터 보톰 플레이트에 0.5% 폴리에틸렌이민으로 흡인하였다. 폴리프로필렌 플레이트 웰을 헹구고 0.9% 살린-0.5% Tween 20 용액으로 7번 흡인하였다. 유니필터 플레이트를 건조시키고, 섬광 칵테일을 각 웰에 첨가하여 결합을 나타내는 계수를 TopCount 섬광 계수기로 정량적으로 측정하였다.
CB1 및 CB2 수용체 결합 결과
테스트한 화합물의 IC50 결합 값을 선형 회귀(linear regression)로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시켜 값을 얻었다.
표 1a
카나비노이드 CB1 수용체 결합 IC50 (μM)
Figure 112006075865708-PCT00151
Figure 112006075865708-PCT00152
표 1b
카니비노이드 CB2 수용체 결합 IC50 (μM)
Figure 112006075865708-PCT00153
Figure 112006075865708-PCT00154
실시예 2
세포내 아데닐레이트 시클라제 활성에 대한 CB1 또는 CB2 작용제 및 역작용제 효과의 기능적 세포 기초 분석
CB1 및 CB2 수용체는 Gi-단백질을 통해 세포의 기능에 영향을 미치는 G-단백질 커플 수용체(GPCR)이다. 이 수용체는 세포내 아데닐레이트 시클라제의 활성을 조정하여 세포내 신호 전달자 사이클릭-AMP(cAMP)를 생성한다.
기준선(baseline) 또는 비리간드 결합조건에서, 이 수용체들은 구조적으로 활성이고, 아데닐레이트 시클라제 활성을 강직성으로(tonically) 억제한다. 작용제의 결합은 더 나은 수용체 활성을 일으켜, 아데닐레이트 시클라제 활성을 더욱 억제시킨다. 역작용제의 결합은 수용체의 구조적 활성을 억제하여 아데닐레이스 시클라제 활성을 증가시킨다.
세포내 아데닐레이트 시클라제 활성을 모니터링 함으로써, 작용제 또는 역작용제로 작용하는 화합물의 능력을 결정할 수 있다.
분석
테스트 화합물을 표준 형질감염 방법에 따라 pcDNA3-CRE β-gal 및 pcDNA3 CB1 수용체(인간) 또는 pcDNA3 CB2 수용체(인간)에 대한 인간 cDNA로 안정적으로 형질감염된 SK-N-MC 셀에서 평가하였다. CRE β-gal을 발현시킴으로써, cAMP에 의한 CRE 프로모터 활성화에 대한 반응으로 세포가 β-갈락토시다제를 생성하게 되었다. CRE β-gal을 발현하는 세포와 인간 CB1 또는 CB2 수용체가 CB1/CB2 작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 덜 생성하게 되고, CB1/CB2 역작용제로 처리되는 경우 β-갈락토시다제를 더 많이 생성하게 될 것이다.
세포 성장
세포를 표준 셀 컬쳐 조건인 5% CO2 분위기하의 37℃에서 96-웰 플레이트에서 배양하였다. 3일 후, 배지를 제거하고 배지에 있는 테스트 화합물(여기에서 배지를 2mM L-글루타민, 1M 소듐 피루베이트, 0.1% 저지방산 FBS(fetal bovine serum) 및 항생제로 보충했다)을 셀에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 30분간 배양한 후, 플레이트 셀을 4-6시간 동안 포르스콜린으로 처리하고, 세척 및 분해하였다. β-갈락토시다제 활성도를 상업적으로 이용가능한 키트 리에이전트(Promega Corp.Madison, WI)와 Vmax Plate Reader (Molecular Devices,Inc)로 정량적으로 측정하였다.
CRE β- gal 발현에 있어서 CB1 수용체 매개 변화 (표 2A & 2B)
CRE β-gal 및 CB1 수용체를 발현하는 세포에 있어서, CB1 작용제는 β-갈락토시다제 활성도를 용량 의존 방식으로 감소시켰고, CB1 역작용제는 β-갈락토시다제 활성도를 용량 의존 방식으로 증가시켰다.
β-갈락토시다제 활성도의 변화는 운반체 처리된 세포의 활성도 값을 100%로 세팅하고, 운반체 처리된 세포의 활성도에 대한 퍼센트로 상응하는 화합물로 처리된 세포에서 측정된 β-갈락토시다제 활성도를 나타내는 것으로서 결정되었다.
CB1 수용체 결과
테스트한 화합물의 EC50 값을 선형 회귀로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시켜 값을 얻었다.
표 2a
CB1 수용체 기능성 역작용제 EC50 (μM)
Figure 112006075865708-PCT00155
표 2b
CB1 수용체 기능성 작용제 EC50 (μM)
Figure 112006075865708-PCT00156
CRE β- gal 발현에 있어서 CB2 수용체 매개 변화 (표 2C & 2D)
CRE β-gal 및 CB2 수용체를 발현하는 세포에 있어서, CB2 작용제는 β-갈락토시다제 활성도를 용량 의존 방식으로 감소시켰고, CB2 역작용제는 β-갈락토시다제 활성도를 용량 의존 방식으로 증가시켰다.
β-갈락토시다제 활성도의 변화는 운반체 처리된 세포의 활성도 값을 100%로 세팅하고, 운반체 처리된 세포의 활성도에 대한 퍼센트로 상응하는 화합물로 처리된 세포에서 측정된 β-갈락토시다제 활성도를 나타내는 것으로서 결정되었다.
CB2 수용체 결과
테스트한 화합물의 EC50 값을 선형 회귀로 계산하고, 화합물의 농도를 변화시켜 값을 얻었다.
표 2c
CB2 수용체 기능성 역작용제 EC50 (μM)
Figure 112006075865708-PCT00157
표 2d
CB2 수용체 기능성 작용제 EC50 (μM)
Figure 112006075865708-PCT00158
실시예 3
스프라구 -돌리 랫(Sprague-Dawley Rats)에 있어서 식품 소모량과 체중 증가에 대한 아만성( sub - chronic ) 치료효과
수컷 스프라구-돌리 랫(Sprague-Dawley rat)에 있어서 본 발명의 화합물의 일일 투여의 효과를 테스트하였다. 7일의 기간 동안 매일 암기(dark phase)가 시작되기 전, 각 복용량 그룹(n=6/그룹)에 있어서 동물에 테스트 화합물(3, 10 또는 30mg/Kg 의 복용량) 또는 운반체(증류수 중 50% PEG-400)의 일일 복용량을 체중 1kg 당 2mL의 부피로 즉시 경구투여하였다.
복용 후 암기와 명기(light phase)동안 식품 소모량을 전자적으로 모니터링 하였다(총 24시간). 식품 섭취에 대한 효과를 복용 전 24시간 동안 소모된 총 식품에 대한 복용 후 24시간 동안 소모된 총 식품의 퍼센트 변화로서 나타내었다.
총 식품 소모량에 대한 효과
세 가지 테스트 화합물 복용 수준 모두에 있어서, 동물은 치료기간 말미에 소비한 총 식품이 운반체를 복용한 동물에 비해서 상대적으로 용량 의존 감소를 나타내었다.
체중 증가량에 대한 효과
세 가지 테스트 화합물 복용 수준 모두에 있어서, 동물은 치료기간에 걸쳐 체중 증가량이 운반체를 복용한 동물에 비해서 상대적으로 용량 의존 감소를 나타내었다.
실시예 4
스프라구 돌리 랫에 있어서 식품 소모량에 대한 급성 치료 효과
수컷 스프라구-돌리 랫에 있어서 본 발명의 화합물의 급성, 일회량(single-dose) 투여의 효과를 테스트하였다. 암기가 시작되기 전, 각 복용량 그룹(n=6/그룹)의 동물에 테스트 화합물(3, 10 또는 30mg/Kg 의 복용량) 또는 운반체(증류수 중 50% PEG-400)의 일회량을 체중 1kg 당 2mL의 부피로 즉시 경구투여하였다.
복용 전 암기와 명기 및 복용 후 암기와 명기 동안 식품 소모량을 전자적으로 모니터링 하였다(총 48시간). 식품 섭취에 대한 효과를 복용 전 24시간 동안 소모된 총 식품에 대한 복용 후 24시간 동안 소모된 총 식품의 퍼센트 변화로서 나타내었다.
총 식품 소모량에 대한 효과
세 가지 복용 수준 모두에 있어서 테스트 화합물의 일회량이 투여된 동물은 소비한 총 식품이 단일의 운반체를 복용한 동물에 비해서 용량 의존 감소를 나타내었다(30mg/Kg 복용 수준에 대하여 p 값<0.05).
실시예 5
스프라구 -돌리 랫에 있어서 체중과 부고환 지방 덩어리( Epididymal Fat Pad ) 무게에 대한 만성 치료효과
수컷 스프라구-돌리 랫(Sprague-Dawley rat)에 있어서 본 발명의 화합물의 일일 투여의 효과를 테스트하였다. 동물에게 치료기간 28일에 걸쳐 테스트 화합물(테스트 초우)이나 운반체(운반체 초우)를 함유하는 초우(chow)(10%Kcal)를 먹였다. 1, 3, 10 또는 30mg/kg 복용 수준의 달성에 필요한 추정된 일일 소비량을 기초로 테스트 초우를 조제하였다.
체중 증가량에 대한 효과
치료 기간에 걸쳐, 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 체중 증가량에 있어 용량 의존 감소를 나타내었다.
부고환 지방 덩어리 무게에 대한 효과
치료 기간에 걸쳐, 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 부고환 지방 덩어리 무게에 있어서 용량 의존 감소를 나타내었다(30mg/Kg 복용 수준에 대하여 p 값<0.01).
실시예 6
Ob / Ob 생쥐에 있어서 식품 소모량 및 급식 횟수에 대한 급성 치료 효과
과식의 비만인 ob/ob 생쥐에 있어서 본 발명의 화합물의 급성, 일회량 투여의 효과를 테스트하였다. 암기가 시작되기 전, 각 복용량 그룹(n=8/그룹)의 동물에 테스트 화합물(3, 10 또는 30mg/Kg 의 복용량) 또는 운반체(증류수 중 50% PEG-400)의 일회량을 체중 1kg 당 2mL의 부피로 즉시 경구투여하였다.
복용 전 암기와 명기 및 복용 후 암기와 명기 동안 식품 소모량을 전자적으로 모니터링 하였다(총 48시간). 식품 섭취에 대한 효과를 복용 전 24시간 동안 소모된 총 식품에 대한 복용 후 24시간 동안 소모된 총 식품의 퍼센트 변화로서 나타내었다.
총 식품 소모량에 대한 효과
세 가지 복용 수준 모두에 있어서 테스트 화합물의 일회량이 투여된 동물은 소비한 총 식품이 단일의 운반체를 복용한 동물에 비해서 상대적으로 용량 의존 감소를 나타내었고(일방 분산 분석(one-way ANOVA) p 값<0.05), 총 급식 횟수에서 감소하는 경향을 나타내었다.
실시예 7
Ob / Ob 생쥐에 있어서 체중 증가량, 지방 분포, 에너지 소모량 및 운동의 활성도에 대한 만성 치료 효과
ob/ob 생쥐에 있어서 본 발명의 화합물의 일일 투여의 효과를 테스트하였다. 생쥐에게 치료기간 26일에 걸쳐 테스트 화합물(테스트 초우)이나 운반체(운반체 초우)를 함유하는 초우를 먹였다. 3, 10 또는 30mg/kg 복용 수준의 달성에 필요한 추정된 일일 소비량을 기초로 테스트 초우를 조제하였다.
체중 증가량에 대한 효과
치료 기간에 걸쳐, 10 또는 30mg/kg 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 체중 증가량에 있어 용량 의존 감소를 나타내었다.
지방 분포에 대한 효과
30mg/kg 초우 그룹에 있는 생쥐에 대하여 정량 전산화 단층촬영법(computerized tomography)으로 측정하였다.
치료 기간에 걸쳐, 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 보다 낮은 총 질량(복부 횡단면(abdominal cross-section)으로 측정), 보다 낮은 지방 질량과 감소된 내장 지방 구획(visceral adipose compartments)을 나타내었다(one-way ANOVA p 값<0.05). 테스트 초우 동물에 대한 제지방량은 상대적으로 영향을 받지 않았다.
에너지 소모량 및 운동의 활성도에 대한 효과
30mg/kg 초우 그룹에 있는 생쥐에 대하여 암기와 명기 동안 에너지 소모량을 간접 열량 측정법(indirect calorimetry measurements)으로 측정하였다.
치료 기간에 걸쳐, 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 호흡지수(CO2/O2)가 감소하였고(1차 연료 소스가 탄수화물에서 지방산으로 이동하는 것을 나타냄), 에너지 대사(O2)가 증가하였고, 자발적인 운동 활성도(X, Y 및 Z축을 따라 이동의 중첩으로 결정하는)가 약간 증가하였다(one-way ANOVA p 값<0.05).
실시예 8
다이어트-유도 비만( Diet - Induced Obesity ; DIO )을 가진 생쥐에 있어서 체중, 부고환 지방 덩어리 및 간 무게, 지방 분포, 에너지 소모량, 운동의 활성도, 플라즈마 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준에 대한 만성 치료 효과
DIO 를 가진 생쥐에 있어서 본 발명의 화합물의 일일 투여의 효과를 테스트하였다. 비렙틴-렙틴결핍(non-leptin-deficient)생쥐에게 4개월에 걸쳐 "고지방"(60Kcal) 초우를 먹여서 비만을 유도하였다. 그 결과 생성된 DIO 를 가진 생쥐에게 테스트 화합물(테스트 초우) 또는 운반체(운반체 초우)를 함유하는 "고지방" 초우를 치료기간 28일에 걸쳐 먹였다. 1, 3, 10 또는 30mg/kg 복용 수준의 달성에 필요한 추정된 일일 소비량을 기초로 테스트 초우를 조제하였다.
체중 증가량에 대한 효과
치료 기간에 걸쳐, 4개의 테스트 초우 그룹에 있는 모든 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 체중 증가량에 있어 용량 의존 감소를 나타내었다.
부고환 지방 덩어리 무게에 대한 효과
치료 기간에 걸쳐, 4개의 테스트 초우 그룹에 있는 모든 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 부고환 지방 덩어리 무게를 유지하거나 감소하였다(one-way ANOVA p 값<0.05).
간 무게 및 지방 함량에 대한 효과
치료 기간에 걸쳐, 4개의 테스트 초우 그룹에 있는 모든 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 상대적으로 똑같은 간 무게를 유지하거나 감소하였다(one-way ANOVA p 값<0.05).
또한 치료 기간에 걸쳐, 간 지방 함량에 대해 테스트한 10, 30mg/kg 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 지방 함량(총 간 면적의 퍼센트로서)이 감소하였다(one-way ANOVA p 값<0.05).
지방 분포에 대한 효과
30mg/kg 초우 그룹에 있는 생쥐에 대하여 정량 전산화 단층촬영법으로 측정하였다.
치료 기간에 걸쳐, 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 보다 낮은 총 질량(복부 횡단면으로 측정), 보다 낮은 지방 질량과 감소된 내장 지방 구획을 나타내었다(one-way ANOVA p 값<0.05). 테스트 초우 동물에 대한 제지방량은 상대적으로 영향을 받지 않았다.
에너지 소모량 및 운동의 활성도에 대한 효과
30mg/kg 초우 그룹에 있는 생쥐에 대하여 암기와 명기 동안 에너지 소모량을 간접 열량 측정법으로 측정하였다.
치료 기간에 걸쳐, 테스트 초우 그룹에 있는 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 호흡지수(CO2/O2)가 감소하였고(1차 연료 소스가 탄수화물에서 지방산으로 이동하는 것을 나타냄), 에너지 대사(O2)가 증가하였고, 자발적인 운동 활성도(X, Y 및 Z축을 따라 이동의 중첩으로 결정하는)가 상대적으로 증가하지 않았다(one-way ANOVA p 값<0.05).
플라즈마 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준에 대한 효과
치료 기간에 걸쳐, 4개의 테스트 초우 그룹에 있는 모든 동물이 운반체 초우 그룹에 있는 동물에 비해 플라즈마 트리글리세리드 수준이 감소하였고(one-way ANOVA p 값<0.05), 총 콜레스테롤에 있어서 감소하는 경향을 나타내었다.
본 발명의 상기 상세한 설명과 다양한 실시예들은 특정 측면을 강조한 것으로 이해되어야 한다. 수많은 다른 균등물들은 명확하게 상세히 설명되거나 논의되지 않았음에도 불구하고, 본 발명 또는 하기 청구항의 기술적 사상 및 범위에 속할 수 있고, 포함하려고 한다.

Claims (28)

  1. 화학식 I에 따른 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이성질체, 프로드럭, 대사물 또는 다형태(polymorph):
    Figure 112006075865708-PCT00159
    상기 식에서,
    화학식 I에서 위치 2-3 과 위치 3a-7a 사이의 점선은 X1R1 이 존재하는 경우 두개의 이중결합이 존재하는 위치를 나타내고;
    화학식 I에서 위치 3-3a 과 위치 7a-1 사이의 점선은 X2R2 가 존재하는 경우 두개의 이중결합이 존재하는 위치를 나타내며;
    화학식 I에서 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 한개의 이중결합의 위치를 나타내고;
    X1 은 존재하지 않거나 저급 알킬렌이며;
    X2 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이고;
    여기에서 X1R1 및 X2R2 중 단 하나가 존재하며;
    X3 은 존재하지 않거나 저급 알킬렌, 저급 알킬리덴 또는 -NH- 이고;
    위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, X4 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이며;
    위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, X4 는 존재하지 않고;
    X5 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이며;
    R1 은 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2 는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴, C3-C12 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R3 는
    Figure 112006075865708-PCT00160
    위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하지 않는 경우, R4 는 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 저급 알콕시; 할로겐; 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 또는 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬이며;
    위치 7 과 X4R4 사이의 점선이 존재하는 경우, R4 는 아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-아릴; 또는 헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-헤테로사이클릴이고;
    R5 는 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 저급 알콕시; 하이드록시-저급 알킬렌-; 카르복시; 알콕시카르보닐; 아릴옥시카르보닐; 아릴-알콕시카르보닐; NHR10; -C(O)NR11R11a; -O-C(O)-R12; 옥소; -C(O)R13 이며;
    R6 는 존재하지 않거나 -CH(R6a)- 이고;
    R6a 는 수소; 저급 알킬; 또는 하나 이상의 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 카르복시 또는 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 아릴이며;
    R7 은 저급 알콕시; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, -NH(R6a), 아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 아릴-저급 알킬렌에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬-아미노카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아릴에 하나 이상의 하이드록시, 할로겐 또는 저급 알킬이 임의로 치환된 아릴알콕시-저급 알킬렌-에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬; 또는 아릴-저급 알킬렌; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고;
    R8, R8a, R9 및 R9a 는 각각 개별적으로 수소; 저급 알킬; -NHR15; 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 하이드록시 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시, 아릴알콕시, 또는 저급 알킬렌에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, 아미노, 저급 알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시, 하이드록시-알킬렌-, 아릴옥시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴이며;
    R10 은 수소, 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 할로겐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 C1-C10 알콕시카르보닐; -C(O)CF3; -SO2-NR14R14a; 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 할로겐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 -C(O)-헤테로사이클릴; -C(O)NR14R14a; -SO2-아릴; -SO2-R14; 또는 SO2NR14R14a 이고;
    R11, R11a, R12, R13, R14 및 R14a 및 R15 는 각각 개별적으로 수소; C1-C10 알킬; 헤테로사이클릴; C3-C12 사이클로알킬; 또는 저급 알킬, 하이드록시, 알콕시, 할로겐 -SO2-N(R6a)2, 헤테로사이클릴 또는 아릴-저급 알킬렌- 에 의해 임의로 치환된 아릴이며;
    Z1 은 존재하지 않거나; -NH-; 또는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이고;
    Z2 는 존재하지 않거나; 또는 하나 이상의 위치에서 아릴, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X1 이 존재하지 않거나 또는 저급 알킬렌이며, R1 은 C3-C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하지 않으며; X4 는 존재하지 않거나 저급 알킬렌이고; R4 가 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 저급 알콕시; 할로겐; 하나 이상의 위치에서 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 위치에서 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; 또는 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하지 않으며; X4 는 존재하지 않고; R4 는 수소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R3 는 -R6C(O)NHZ2R9 인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R6 는 존재하지 않고; Z2 는 존재하지 않거나; 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 하이드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 저급 알킬렌이며; R9 는 하나 이상의 하이드록시, 할로겐, -NH(R6a), -SO2-NH(R6a), 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 할로겐 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 임의로 치환된 C5-C12 사이클로알킬; 또는 헤테로사이클릴인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R3 는 -R6C(O)NHZ1R7 인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, R6 는 존재하지 않고; R7 는 저급 알콕시; 하나 이상의 하이드록시, 저급 알콕시, -NH(R6a) 또는 아릴알콕시에 의해 임의로 치환된 아릴; 하나 이상의 저급 알킬, 저급 알킬-아미노카르보닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 저급 알콕시-저급 알킬렌-, 하이드록시-알킬렌-, 아릴에 하나 이상의 할로겐이 임의로 치환된 아릴알콕시-저급 알킬렌-에 의해 임의로 치환된 C3-C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 저급 알킬, 알콕시카르보닐 또는 저급 알콕시-저급 알킬렌-에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, X3 는 저급 알킬리덴이며; R3 는 -SO2NHR8 이며; R8 은 아릴 또는 C5-C12 사이클로알킬인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, X2 는 존재하지 않거나 또는 저급 알킬렌이며, R2 는 C3- C12 사이클로알킬; 또는 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 위치 7 과 X4R4 사이의 점선은 존재하며, X4 는 존재하지 않고; R4 는 아릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-아릴; 또는 헤테로사이클릴이 하나 이상의 위치에서 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 CH-헤테로사이클릴인 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 아릴 및 헤테로사이클릴이 각각 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 아릴이 페닐이고, 헤테로사이클릴이 티에닐 또는 퓨릴이며, 여기에서 페닐, 티에닐 또는 퓨릴은 각각 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, X5 는 존재하지 않으며; R5 는 수소; 하이드록시; 저급 알킬; 하이드록시-저급 알킬렌-; 카르복시; 저급 알콕시카르보닐; 아릴-알콕시카르 보닐; NHR10; -C(O)NR11R11a; -O-C(O)-R12; 또는 옥소인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R10 은 수소; C1-C10 알콕시카르보닐; -C(O)CF3; -C(O)-헤테로사이클릴; -C(O)NR14R14a; 또는 -SO2NR14R14a 이며; 여기에서 R11, R11a, R12, R14 및 R14a 는 각각 개별적으로 수소; C1-C10 알킬; 또는 저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 아릴-저급 알킬렌-에 의해 임의로 치환된 아릴인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112006075865708-PCT00161
    Figure 112006075865708-PCT00162
    Figure 112006075865708-PCT00163
    및 그의 약제학적으로 허용되는 형태로 구성된 그룹으로 부터 선택된 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    Figure 112006075865708-PCT00164
    Figure 112006075865708-PCT00165
    및 그의 약제학적으로 허용되는 형태로 구성된 그룹으로 부터 선택된 화합물 .
  18. 제 1 항의 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하여 치료, 개선 또는 예방이 필요한 대상의 카나비노이드 수용체 매개 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 카나비노이드 수용체가 CB1 또는 CB2 수용체이고, 제 1 항의 화합물이 수용체의 작용제, 길항제 또는 역작용제인 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 증후군, 장애 또는 질병이 식욕, 대사, 당뇨, 녹내장 관련 안압, 사회적 및 기분 장애, 발작, 물질 남용, 학습, 인지 또는 기억, 기관 수축 또는 근육 경련, 호흡기 장애, 운동 활성도 또는 동작 장애, 면역 및 염증 장애, 통제되지 않는 세포성장, 통증 관리, 신경보호와 관련된 것인 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 화합물의 유효량이 약 0.001mg/kg/일 내지 약 300mg/kg/일 인 방법.
  22. 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 CB1 역작용제 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하여 치료, 개선 또는 예방이 필요한 대상의 CB1 수용체 역작용제 매개 식욕 관련, 비만 관련 또는 대사 관련 증후군, 장애 또는 질병을 치료, 개선 또는 예방하는 것을 더 포함하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 제 1 항의 화합물의 유효량이 약 0.001mg/kg/일 내지 약 300mg/kg/일 인 방법.
  24. 제 18 항에 있어서, 제 1 항의 화합물의 유효량 및 치료제를 포함하는 배합물을 대상에 투여하고/하거나 치료법으로 치료하는 단계를 더 포함하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 치료제가 항경련제 또는 피임제인 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 항경련제가 토피라메이트, 토피라메이트 유사체, 카르바마제핀, 발프로이크산, 라모트리진, 가바펜틴, 페니토인 등 및 그의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염인 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 피임제가 프로제스틴만 있는(progestin-only) 피임제 및 프로제스틴 성분과 에스트로겐 성분을 포함하는 피임제, 또는 임의로 폴산 성분을 포함하는 경구 피임제인 방법.
  28. 피임제 및 제 1 항의 CB1 수용체 역작용제 또는 길항제 화합물을 포함하고, 대상에서 흡연에 대한 욕구를 감소시키고/시키거나 대상의 체중 감소를 보조하는 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 대상의 피임 방법.
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