ES2375213T3 - Moduladores de cannabinoides de hexadhidro-cicloheptapirazol. - Google Patents

Moduladores de cannabinoides de hexadhidro-cicloheptapirazol. Download PDF

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ES2375213T3 ES06814802T ES06814802T ES2375213T3 ES 2375213 T3 ES2375213 T3 ES 2375213T3 ES 06814802 T ES06814802 T ES 06814802T ES 06814802 T ES06814802 T ES 06814802T ES 2375213 T3 ES2375213 T3 ES 2375213T3
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Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I): o una sal o polimorfo del mismo, en la que las líneas de puntos entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-8a en la fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X1R1 está presente; las líneas de puntos entre las posiciones 3-3a y las posiciones 8a-1 en la fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente; la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 en la fórmula (I) representa la ubicación de un doble enlace; X1 está ausente o es alquileno inferior; X2 está ausente o es alquileno inferior; en la que sólo uno de X1R1 y X2R2 están presentes; X3 está ausente, es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-; cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente, o es alquileno inferior; cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente; X5 está ausente o es alquileno inferior; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi); R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi); R3 es -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) o -C(O)-NR9-Z3(R10); cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior y R4 es hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno; cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CHheterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno; R5 es hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R6 es cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; R8 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; cada uno de Z1 y Z2 está ausente o es alquilo; y, Z3 está ausente, es -NH-, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi) y en la que el término alquilo inferior significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono.

Description

Moduladores de cannabinoides de hexahidro-cicloheptapirazol
La presente solicitud reivindica el derecho de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº de Serie 60/720.253, presentada el 23 de septiembre de 2005.
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos moduladores de cannabinoides (CB) de hexahidro-cicloheptapirazol y a dichos compuestos para su uso en el tratamiento, alivio o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor cannabinoide.
Antecedentes de la invención
10 Antes del descubrimiento de los receptores CB1 y CB2 cannabinoides, el término cannabinoide se usaba para describir los componentes biológicamente activos de cannabis sativa, de los cuales los más abundantes son delta-9tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol.
THC es un agonista parcial moderadamente potente de los receptores CB1 y CB2 y se considera el “cannabinoide
15 clásico”, un término usado actualmente para referirse a otros análogos y derivados que están relacionados estructuralmente con el núcleo tricíclico dibenzopirano de THC. El término “cannabinoide no clásico” se refiere a agonistas de cannabinoides relacionados estructuralmente con el cannabidiol.
Las investigaciones farmacológicas se han concentrado en moduladores selectivos del receptor CB de la clase estructural de pirazol, que incluye SR 141716A (la sal monoclorhidrato de SR 141716) y SR 144528.
Los moduladores de cannabinoides de pirazol se encuentran entre las numerosas clases estructurales diferentes que han ayudado al desarrollo de la farmacología de CB, han ayudado a determinar los efectos biológicos mediados por los receptores cannabinoides, conducirán al perfeccionamiento adicional de los compuestos actuales y serán una fuente de nuevas clases químicas en el futuro.
25 Determinados compuestos (incluyendo SR 141716, SR 144528 y similares) que se clasificaron originalmente como antagonistas selectivos se consideran actualmente agentes que actúan como “agonistas inversos” en lugar de como antagonistas puros. Los agonistas inversos tienen la capacidad de reducir el nivel constitutivo de activación de receptor en ausencia de un agonista en lugar de únicamente bloquear la activación inducida por la unión del agonista al receptor. La actividad constitutiva de los receptores CB tiene implicaciones importantes, ya que existe un
30 nivel de señalización continua tanto por CB1 como por CB2, incluso en ausencia de un agonista. Por ejemplo, SR 141716A aumenta los niveles de proteína CB1 y sensibiliza a las células frente a la acción agonista, lo cual indica que los agonistas inversos pueden ser otra clase de ligandos usados para modular el sistema endocannabinoide y las rutas de señalización aguas abajo activadas por los receptores CB.
La Solicitud PCT W02006/030124 describe derivados de pirazol como agonistas del receptor CB1 o CB2.
5 Los avances en la síntesis de CB y de los ligandos cannabimiméticos han favorecido el desarrollo de la farmacología de receptores y han proporcionado pruebas de la existencia de subtipos de receptores cannabinoides adicionales. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de identificar y desarrollar moduladores de cannabinoides del receptor CB1 o CB2 para el tratamiento de una diversidad de síndromes, trastornos y enfermedades moduladas por el receptor CB.
10 Descripción detallada de la invención
Esta invención se refiere a un compuesto de fórmula (I):
o una sal o polimorfo del mismo, en la que
las líneas de puntos entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-8a en la fórmula (I) representan localizaciones para 15 cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X1R1 está presente;
las líneas de puntos entre las posiciones 3-3a y las posiciones 8a-1 en la fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente;
la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 en la fórmula (I) representa la ubicación de un doble enlace;
X1 está ausente o es alquileno inferior;
20 X2 está ausente o es alquileno inferior;
en la que sólo uno de X1R1 y X2R2 están presentes;
X3 está ausente, es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-;
cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente, o es alquileno inferior; cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente; X5 está ausente o es alquileno inferior;
25 R1 se selecciona entre hidrógeno, alquil(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
30 halógeno o hidroxi);
R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
35 halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
R3 es -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) o -C(O)-NR9-Z3(R10);
cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior y R4 es hidroxi, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C340 C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior
(opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno;
cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CHheterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno;
R5 es hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R6 es cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R7 es hidrógeno o alquilo inferior;
R8 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
R9 es hidrógeno o alquilo inferior;
R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
cada uno de Z1 y Z2 está ausente o es alquilo; y,
Z3 está ausente, es -NH-, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi).
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que X1 está ausente y R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo o alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno).
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -C(O)-Z1(R6); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z1 está ausente o es alquilo; y, R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -C(O)-R6; X3 está ausente; y, R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -SO2-NR7-Z2(R8); X3 está ausente o es alquilideno inferior; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; Z2 está ausente o es alquilo; y, R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -SO2-NH-Z2(R8); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z2 está ausente o es alquilo; y, R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -C(O)-NR9-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo o aminosulfonilo.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno), alcoxi, carbonil, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo o aminosulfonilo.
5 Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -C(6)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno), alcoxi o aminosulfonilo.
10 Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno o cicloalquilo C3-C12, en la que cicloalquilo C3-C12 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi o carbamoilalquilo.
15 Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno o heterociclilo, en la que heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más carbonilalcoxi.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que la
20 línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior y R4 es arilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior o halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alcoxi inferior o
25 halógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) o una sal o polimorfo del mismo, en la que X5 está ausente y R5 es hidrógeno.
Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia)
30 o una sal o polimorfo del mismo, en la que X1 está ausente o es alquileno inferior; X3 está ausente o es alquilideno inferior; X4 está ausente o es alquileno inferior cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente; X4 está ausente cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente; R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, amino-sulfonilo o alquilo (opcionalmente sustituido
35 en una o más posiciones con halógeno); R3 es -C(O)-(R6), -SO2-NH-Z2(R8) o -C(O)-NH-Z3(R10); cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, R4 es arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior o halógeno; cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, R4 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alcoxi inferior o halógeno; R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo o
40 heterociclilo; Z2 está ausente o es alquilo; R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoil alquilo o aminosulfonilo.
45 Un ejemplo de la presente invención es un compuesto de fórmula (Ia) o una sal o polimorfo del mismo, en la que X1R1, X3R3 y X4R4 se seleccionan dependientemente de
X1R1
X3R3 X4R4
4-F-bencilo
C(O)NH-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 4-CH3-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 4-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
(CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 4-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-ilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(adamantan-1-il)-CH3 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 2-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-adamantan-2-ilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-adamantan-2-ilo 2-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 4-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-adamantan-2-ilo 4-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-adamantan-2-ilo 3-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-adamantan-2-ilo 4-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-adamantan-1-ilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-adamantan-1-ilo 4-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-adamantan-1-ilo 2-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-adamantan-1-ilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclobutilo 2-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-ciclobutilo 3-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-ciclobutilo 4-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-4-CF3-bencilo 4-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-piperidin-1-ilo 4-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-piperidin-1-ilo 3-Cl-bencilo
4-Cl-bencilo
C(O)NH-ciclobutilo 3-Cl-bencilo
4-Cl-bencilo
C(O)NH-ciclobutilo 4-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclopropilo 2-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclopropilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclopropilo 4-Cl-bencilo
4-Cl-bencilo
C(O)NH-ciclopropilo 4-Cl-bencilo
4-Cl-bencilo
C(O)NH-ciclopropilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclobutilo 3-Cl-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclobutilo 4-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-ciclopropilo 4-Cl-bencilo
CH3
C(O)NH-ciclobutilo 2-Cl-bencilo
CH3
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 2-Cl-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-ciclobutilo 3-F-bencilo
2,4-Cl2-fenilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclobutilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-1-CO2C(CH3)3-piperidin-4-ilo 3-F-bencilo
bencilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo fenilo
bencilo
C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 fenilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclopropilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-piperidin-1-ilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclohexilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclopentilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-bencilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)-4-fenil-piperazin-1-ilo 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH2OH 3-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclopropilo 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclobutilo 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-ciclopentilo 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)-4-fenil-piperazin-1-ilo 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-bencilo 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-piperidin-1-ilo 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-(S-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-F-bencilo
ciclohexilo
C(O)NH-4-CF3-bencilo 4-F-bencilo
(cont.)
X1R1 X3R3 X4R4
66 ciclohexilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH2OH (R*)-4-F-bencilo
67 ciclohexilo C(O)NU-CH(fenil)-(R)-CH2OH (S*)-4-F-bencilo
68 bencilo C(O)NH-piperidin-1-ilo fenilo
69 bencilo C(O)NH-3-CF3-bencilo fenilo
70 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-ciclobutilo 4-F-bencilo
71 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 4-F-bencilo
72 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(S-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 4-F-bencilo
73 ciclohexilo C(O)NH-(S-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 3-F-bencilo
74 ciclohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo 3-F-bencilo
75 ciclohexilo (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F-bencilo
76 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-Cl-bencilo
77 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH[(R)-4-F-bencil]-CO2CH3 (R*)-3-F-bencilo
78 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH[(R)-4-F-bencil]-CO2CH3 (S*)-3-F-bencilo
79 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo 3-F-bencilo
80 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(4-OH-bencil)-CO2CH3 3-F-bencilo
81 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(4-OH-bencil)-CO2CH3 4-F-bencilo
82 ciclohexilo C(O)NH-(R-CH)(4-OH-bencil)-CO2CH3 3-F-bencilo
83 ciclohexilo C(O)NH-(R-CH)(4-OH-bencil)-CO2CH3 4-F-bencilo
84 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 3-F-bencilo
85 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo 4-F-bencilo
86 bencilo C(O)NH-CH2CF3 fenilo
87 bencilo C(O)NH-CH(4-F-bencil)-(R)-CO2CH3 fenilo
88 ciclohexilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo 4-F-bencilo
89 ciclohexilo C(O)NH-morfolin-4-ilo 4-F-bencilo
90 ciclohexilo C(O)NH-morfolin-4-ilo 3-F-bencilo
91 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo 3-F-bencilo
92 2,4-F2-fenilo C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 3-F-bencilo
93 2,4-F2-fenilo (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F-bencilo
94 2,4-F2-fenilo (CH)2SO2NH-CH(ciclohexil)-(S)-CH3 3-F-bencilo
95 2,4-F2-fenilo C(O)NH-CH[(R)-4-OH-bencil]-CO2CH3 3-F-bencilo
96 H (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F-bencilo
97 2,4-F2-fenilo C(O)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-biciclo[2,2,1]hept-2-ilo 4-F-bencilo
98 2,4-F2-fenilo C(O)NH-CH[(R)-4-OH-bencil]-CO2CH3 4-F-bencilo
99 2,4-F2-fenilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-5-en-3-ilo 3-F-bencilo
100 2,4-F2-fenilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo 3-F-bencilo
101 CH3 (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-F-bencilo
102 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH[(R)-4-OH-bencil]-CO2CH3 3-Cl-bencilo
103 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH[(R)-4-F-bencil]-CO2CH3 3-Cl-bencilo
104 CH3 (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-F-bencilo
105 ciclohexilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-3-F-bencilo ilo
106 ciclohexilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo 4-F-bencilo
107 2,4-F2-fenilo y 4-F-bencilo (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3
108 H (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 4-F-bencilo
109 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo 3-Cl-bencilo
110 2,4-F2-fenilo y 4-F-bencilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo
111 2,4-F2-fenilo C(O)NH-(2R,3S)-2-CO2-CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo 3-F-bencilo
112 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo (R*)-3-Cl-bencilo
113 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo (S*)-3-Cl-bencilo
114 ciclohexilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo (R*)-3-F-bencilo
115 ciclohexilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo (S*)-3-F-bencilo
116 2,4-F-2-fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo 3-F-bencilo
117 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo 3-Cl-bencilo
118 2,4-F2-fenilo C(O)-morfolin-4-ilo 3-F-bencilo
119 2,4-F2-fenilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo 4-F-bencilo
120 ciclohexilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo (R*)-4-F-bencilo
121 ciclohexilo C(O)NH-(1R,2S)-2-OH-indan-1-ilo (S*)-4-F-bencilo
122 2,4-F2-fenilo (CH)2SO2NH-piperidin-1-ilo 4-F-bencilo
123 2,4-F2-fenilo (CH)2SO2NH-piperidin-1-ilo 3-F-bencilo
124 CH3 (CH)2SO2NH-piperidin-1-ilo 3-F-bencilo
(cont.)
X1R1 X3R3 X4R4 125 CH3 (CH)2SO2NH-morfolin-4-ilo 3-F-bencilo 126 CH3 (CH)2SO2NH-morfolin-4-ilo 4-F-bencilo 127 2,4-F2-fenilo (CH)2SO2NH-morfolin-4-ilo 4-F-bencilo 128 CH3 (CH)2SO2NH-piperidin-1-ilo 4-F-bencilo 129 H C(O)NH-bencilo 4-F-bencilo 130 SO2CH3 C(O)NH-bencilo 4-F-bencilo 131 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 132 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 133 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 134 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 135 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH-4-SO2NH2-fenilo (E)-4-Cl-bencilideno 136 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-SO2-fenilo (E)-4-Cl-bencilideno 137 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH(4-Cl-fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 138 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(S-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 139 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 140 H C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 141 H C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 142 H C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 143 H C(O)NH-(S-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 144 H C(O)NH-piperidin-1-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 145 H C(O)NH-morfolin-4-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 146 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-F-bencilideno 147 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-F-bencilideno 148 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(S-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-F-bencilideno 149 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-F-bencilideno 150 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-piperidin-1-ilo (E)-4-F-bencilideno 151 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-morfolin-4-ilo (E)-4-F-bencilideno 152 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-piridin-2-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 153 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-piridin-4-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 154 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-4-SO2NH2-fenilo (E)-4-Cl-bencilideno 155 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH2-piridin-2-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 156 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH2-piridin-4-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 157 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-(CH2)2-piridin-2-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 158 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH(S-CH2OH)-CH(CH3)2 (R*)-3-Cl-bencilo 159 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH(S-CH2OH)-CH(CH3)2 (S*)-3-Cl-bencilo 160 H (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 3-Cl-bencilo 161 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH(S-fenil)-CH2OH (R*)-3-Cl-bencilo 162 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH(S-fenil)-CH2OH (S*)-3-Cl-bencilo 163 2,4-Cl2-fenilo C(O)NH-CH(R-bencil)-CH2OH 3-Cl-bencilo 164 H C(O)NH-CH(S-fenil)-CH2OH 3-Cl-bencilo 165 H C(O)NH-CH(R-fenil)-CH2OH 3-Cl-bencilo 166 H C(O)NH-CH(S-bencil)-CH2OH 3-Cl-bencilo 167 H C(O)NH-CH(R-bencil)-CH2OH 3-Cl-bencilo 168 2,4-F2-fenilo C(O)NH-CH(S-fenil)-CH2OH 3-F-bencilo 169 2,4-F2-fenilo C(O)NH-CH(S-fenil)-CH2Cl 3-F-bencilo 170 piridin-4-ilo C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 171 piridin-4-ilo C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 172 2,4-F2-fenilo C(O)NH-CH(S-fenil)-CH2Cl 4-F-bencilo 173 2,4-F2-fenilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-F-bencilo 174 ciclohexilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-F-bencilo 175 4-CF3-pirimidin-2-ilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-Cl-bencilo 176 4-CF3-pirimidin-2-ilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH2OH 3-Cl-bencilo 177 7-Cl-quinolin-4-ilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH3 3-Cl-bencilo 178 4-CF3-pirimidin-2-ilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH2Cl 3-Cl-bencilo 179 4-CF3-pirimidin-2-ilo C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH2Cl 3-Cl-bencilo 180 piridin-4-ilo C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 181 piridin-4-ilo C(O)NH-(S-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 182 piridin-4-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 183 piridin-4-ilo C(O)NH-morfolin-4-ilo (E)-4-Cl-bencilideno 184 4-SO2NH2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 185 4-SO2NH2-fenilo C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 (E)-4-Cl-bencilideno 186 4-CF3-pirimidin-2-ilo C(O)NH-CH(R-bencil)-CH2OH 3-Cl-bencilo 187 4-CF3-pirimidin-2-ilo C(O)NH-CH(R-bencil)-CH2Cl 3-Cl-bencilo 188 2,4-Cl2-fenilo C(O)-2-piridin-2-il-pirrolidin-1-ilo (E)-4-F-bencilideno
X1R1189 2-Cl-fenilo190 2-Cl-fenilo191 2-Cl-fenilo 192 2-Cl-fenilo193 2-Cl-fenilo194 2-Cl-fenilo195 2,5-Cl2-fenilo196 2,5-Cl2-fenilo197 2,5-Cl2-fenilo198 2,5-Cl2-fenilo199 2,5-Cl2-fenilo200 2,5-Cl2-fenilo201 2,5-Cl2-fenilo202 2,4-Cl2-fenilo203 2,4-Cl2-fenilo204 2,4-Cl2-fenilo205 2,4-Cl2-fenilo206 2,4-Cl2-fenilo207 2,4-Cl2-fenilo208 2,4-Cl2-fenilo209 2,4-Cl2-fenilo210 2,4-Cl2-fenilo211 2,4-Cl2-fenilo212 2,4-Cl2-fenilo213 2,4-Cl2-fenilo214 2,4-Cl2-fenilo215 2,4-Cl2-fenilo216 2,4-Cl2-fenilo217 2,4-Cl2-fenilo218 4-F-fenilo
219 ciclohexilo220 4-CF3-pirimidin-2-ilo221 2,4-Cl2-fenilo222 2,4-Cl2-fenilo223 H 224 2,4-Cl2-fenilo225 2,4-Cl2-fenilo226 2,4-Cl2-fenilo227 2,4-Cl2-fenilo228 H 229 H 230 H 231 H 232 H 233 H 234 H 235 H 236 H 237 H 238 H 239 H 240 H 241 CH3242 CH3243 CH3244 CH3245 H 246 H 247 H 248 CH3
(cont.)
X3R3
C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 C(O)NH-(S-CH)(ciclohexil)-CH3 C(O)NH-piperidin-1-ilo C(O)NH-morfolin-4-ilo C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 C(O)NH-(S-CH)(ciclohexil)-CH3 C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 C(O)NH-piperidin-1-ilo C(O)NH-morfolin-4-ilo C(O)-morfolin-4-ilo C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH2CH3 C(O)NH-(R-CH)(fenil)-(S)-CH2OH C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH2OH C(O)NH-C[(fenil)(CH3)2] C(O)-2-piridin-2-il-piperidin-1-ilo C(O)NH-(1R)-indan-1-ilo C(O)NH-(1 S,2R)-2-OH-indan-1-ilo C(O)NH-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo C(O)NH-CH2-piridin-2-ilo C(O)NH-C[(fenil)(CH3)2] C(O)NH-(R-CH)(fenil)-CH3 C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH3 C(O)NH-(R-CH)(ciclohexil)-CH3 C(O)NH-(S-CH)(fenil)-CH2OH C(O)NH-(1R)-indan-1-ilo C(O)NH-piperidin-1-ilo C(O)NH-(2S,3R)-2-CO2CH2CH3-biciclo[2,2,1]hept-3-ilo ilo C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH2OH C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH2OH C(O)NH-(1R,2R)-2-OH-ciclopentilo C(O)NH-CH(piridin-2-il)-CH3 C(O)-piperidin-1-ilo C(O)NH-CH(piridin-2-il)-CH3 C(O)NH-(R-CH)(piridin-2-il)-CH3 C(O)NH-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo C(O)NH-(R-CH)(piridin-2-il)-CH3 C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH2OH C(O)NH-CH(fenil)-(R)-CH2OH C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH2OH C(O)NH-CH(fenil)-(S)-CH2OH (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 C(O)NH-CH-(R)-fenil)-CH2OH (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(R)-CH3 (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(R)-CH3 (CH)2SO2NH-CH(fenil)-(S)-CH3 C(O)NH-(S-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 C(O)NH-CH-(R)-fenil)-CH2OH C(O)NH-(S-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 C(O)NH-(S-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 C(O)NH-CH-(R)-fenil)-CH2OH C(O)-imidazol-1-ilo C(O)NH-CH-[(S)-4-OH-bencil]-CH2OH C(O)NH-(R-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 C(O)NH-CH-[(S)-4-OH-bencil]-CH2OH C(O)NH-(R-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3 C(O)NH-(R-CH)(4-F-bencil)-CO2CH3
X4R4
(E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno 4-CH3-bencilo
(E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-F-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (E)-4-OCH3-bencilideno (S*)-3-Cl-bencilo (R*)-3-Cl-bencilo (R*)-3-Cl-bencilo (S*)-3-Cl-bencilo (R*)-3-F-bencilo (S*)-3-F-bencilo (E)-Cl-bencilideno 3-F-bencilo (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-3-Cl-bencilideno (E)-3-Cl-bencilideno (E)-3-F-bencilideno (E)-3-F-bencilideno (E)-3-F-bencilideno (E)-3-F-bencilideno (E)-3-Cl-bencilideno (E)-3-Cl-bencilideno (E)-4-Cl-bencilideno (E)-3-F-bencilideno Los compuestos de Fórmula (I) y formas farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen los seleccionados entre:
Definiciones
Como se usa en el presente documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados:
El término "alquilo" significa un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de hasta 10 átomos de carbono. Alquilo típicamente incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y similares.
La expresión "alquilo inferior" significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede estar en cualquier átomos de carbono de alquilo o alquilo inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, pueden colocarse variables de sustituyentes en cualquier átomo de carbono.
El término "alquileno" significa un grupo de enlace hidrocarburo monovalente saturado de cadena ramificada o línea de hasta 10 átomos de carbono, por lo que el grupo de enlace se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno cada dos átomos de carbono. Alquileno típicamente incluye, pero sin limitación, metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, t-butileno, pentileno, hexileno, heptileno y similares. La expresión "alquileno inferior" significa un grupo de enlace alquileno de hasta 4 átomos de carbono. El punto de unión puede estar en cualquier átomo de carbono de alquileno o alquileno inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, pueden colocarse variables de sustituyentes en cualquier átomo de carbono.
El término "alquilideno" significa un grupo de enlace alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace formado entre dos átomos adyacentes de carbono, en el que el doble enlace se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno cada dos átomos de carbono. Los átomos pueden orientarse alrededor del doble enlace en la conformación cis (E) o trans (Z). Alquilideno típicamente incluye, pero sin limitación, metilideno, vinilideno, propilideno, iso-propilideno, metalileno, alilideno (2-propenilideno), crotileno (2-butenileno), prenileno (3metil-2-butenileno) y similares. El término "alquilideno inferior" significa un radical o grupo de enlace de 1 a 4 átomos de carbono. El punto de unión puede estar en cualquier átomo de carbono de alquilideno o alquilideno inferior y, cuando está sustituido adicionalmente, pueden colocarse variables de sustituyentes en cualquier átomo de carbono.
El término "alcoxi" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 10 átomos de carbono unido a través de un átomo de oxígeno, por lo que el punto de unión está formado por la eliminación del átomo de hidrógeno a partir de un sustituyente hidróxido en un radical de partida.
La expresión "alcoxi inferior" significa un radical alquilo, alquileno o alquilideno de hasta 4 átomos de carbono. Alcoxi inferior típicamente incluye, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares. Cuando está sustituido adicionalmente, pueden colocarse variables de sustituyentes en cualquier átomo de carbono de alcoxi.
El término "cicloalquilo" significa un radical o grupo de enlace de un sistema de anillos hidrocarburo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, policíclico o puenteado. Un anillo de 3 a 20 átomos de carbono puede denominarse cicloalquilo C3-20; un anillo de 3 a 12 átomos de carbono puede denominarse cicloalquilo C3-12, un anillo de 3 a 8 átomos de carbono puede denominarse cicloalquilo C3-8 y similares.
Cicloalquilo típicamente incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, indanilo, indenilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 6,7,8,9tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidro-benzociclooctenilo, fluorenilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo [2,2,1]heptenilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,1,1]heptilo, biciclo[3,2,1]octilo, biciclo[2,2,2]octenilo, biciclo[3,2,1]octenilo, adamantanilo, octahidro-4,7-metano-1H-indenilo, octahidro-2,5-metano-pentalenilo (también denominado como hexahidro-2,5-metano-pentalenilo) y similares. Cuando está sustituido adicionalmente, pueden colocarse variables de sustituyentes en cualquier átomo de carbono del anillo.
El término "heterociclilo" significa un radical o grupo de enlace de un sistema de anillos hidrocarburo saturado,
5 parcialmente insaturado o insaturado monocíclico, policícico o puenteado, en el que al menos un átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O o S. Un sistema de anillos heterociclilo incluye adicionalmente un sistema de anillos que tiene hasta 4 miembros de átomos de nitrógeno en el anillo o un sistema de anillos que tiene de 0 a 3 miembros de átomo de nitrógeno en el anillo y 1 miembro de átomo de oxígeno o azufre en el anillo. Cuando se permite por las valencias disponibles, hasta dos
10 miembros del anillo adyacentes pueden ser un heteroátomo, en el que un heteroátomo es nitrógeno y el otro se selecciona entre N, O o S. Un radical heterociclilo se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un solo carbono o nitrógeno. Un grupo de enlace heterociclilo se obtiene se obtiene por la eliminación dos átomos de hidrógeno de cada átomos en el anillo de carbono o nitrógeno.
Heterociclilo típicamente incluye, pero sin limitación, furilo, tienilo, 2H-pirrol, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo,
15 pirrolilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, 2-imidazolinil (también denominado como 4,5-dihidro-1Himidazolilo), imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, 2H-pirano, 4H-pirano, piridinilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, azepanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo,
20 quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,8-naftiridinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, hexahidro-1,4-diazepinilo, 1,3-benzodioxolilo (también conocido como 1,3-metilenodioxifenilo), 2,3-dihidro-1,4benzodioxinilo (también conocido como 1,4-etilenodioxifenilo), benzo-dihidro-furilo, benzo-tetrahidro-piranilo, benzodihidro-tienilo, 5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tienilo, 5,6,7-trihidro-4H-ciclohexa(b)tienilo, 5,6-dihidro-4Hciclopenta(b)tienilo, hexahidrociclopenta[c]pirrolilo, 2-aza-biciclo[2,2,1]heptilo, 1-aza-biciclo[2,2,2]octilo, 8
25 azabiciclo[3,2,1]octilo, 7-oxa-biciclo[2,2,1]heptilo y similares.
El término "arilo" significa un radical o grupo de enlace de un sistema de anillos hidrocarburo insaturado, de electrones conjugados monocíclico o policíclico de 6, 9, 10 ó 14 átomos de carbono. Un radical arilo se obtiene por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo de un solo carbono. Un grupo de enlace de arileno se obtiene por la eliminación dos átomos de hidrógeno de cada dos átomos de carbono en el anillo. Arilo típicamente
30 incluye, pero sin limitación, fenilo, naftalenilo, azulenilo, antracenilo y similares.
El término "alquilsulfonilamino" significa un grupo de enlace de fórmula -alquil-SO2NH-.
El término "alquilcarbamoílo" significa un grupo de enlace de fórmula -alquil-C(O)NH-.
El término "amino" significa un radical de fórmula -NH2 o un grupo de enlace de fórmula -NH-.
El término "aminosulfonilo" significa un radical de fórmula -SO2NH2.
35 El término "arilalcoxi" significa un radical de fórmula -O-alquil-arilo.
El término "ariloxi" significa un radical de fórmula -O-arilo.
El término "carbamoílo" significa un radical de fórmula -C(O)NH2.
El término "carbamoilalquilo" significa un radical de fórmula -C(O)NH-alquilo o -C(O)N(alquilo)2.
El término "carbonilalcoxi" significa un radical de fórmula -C(O)O-alquilo.
40 El término "carboxi" significa un radical de fórmula -COOH o -CO2H.
El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "alquil-amino inferior" significa un radical de fórmula -NH-alquilo o -N(alquilo)2.
La expresión "alquil-aminosulfonilo inferior" significa un radical de fórmula -SO2NH-alquilo o -SO2N(alquilo)2.
La expresión "alquil-sulfonilo inferior" significa un radical de fórmula -SO2-alquilo o -C(O)N(alquilo)2.
45 El término "sustituido" significa uno o más átomos de hidrógeno en una molécula núcleo que se ha reemplazado por uno o más radicales o grupos de enlace, en la que el grupo de enlace, por definición también está sustituido adicionalmente. La capacidad de un radical o grupo de enlace particular para reemplazar un átomo de hidrógeno se espera de forma óptima por un experto en la técnica que de como resultado en una molécula núcleo químicamente estable.
50 La expresión "seleccionado dependientemente" significa que una o más variables de sustituyentes están presentes en una combinación especificada (por ejemplo, grupos de sustituyentes que aparecen comúnmente en una lista con forma de tabla).
La nomenclatura de sustituyentes usada en la divulgación de la presente invención se obtuvo usando reglas de nomenclatura bien conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, IUPAC).
Formas Farmacéuticas
Los compuestos de la presente invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para su uso en medicinas, las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención se refieren a formas salinas no tóxicas ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invención incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo, pueden formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico
o ácido fosfórico.
Además, cuando los compuestos de la presente invención llevan un resto ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales sódicas o potásicas; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales cálcicas o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las que se indican a continuación: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, camsilato (o camforsulfonato), carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, fumarato, gluconato, glutamato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, malato, maleato, mandelato, mesilato, nitrato, oleato, pamoato, palmitato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tartrato, tosilato.
También se desvelan profármacos y metabolitos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos y metabolitos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo en un compuesto activo.
El término "profármaco" significa una forma farmacéuticamente aceptable de un derivado funcional de un compuesto de la invención (o una sal del mismo), en el que el profármaco puede ser: 1) un precursor relativamente activo que se convierte in vivo en un componente de profármaco activo; 2) un precursor relativamente inactivo que se convierte in vivo en un componente de profármaco activo; o 3) un componente relativamente menos activo del compuesto que contribuye a la actividad biológica terapéutica después de hacerse disponible in vivo (es decir, en forma de un metabolito). Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, por ejemplo, "design of Prodrugs" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
El término "metabolito" significa una forma farmacéuticamente aceptable de un derivado metabólico de un compuesto de la invención (o una sal del mismo), en el que el derivado es un componente relativamente menos activo del compuesto que contribuye a la actividad biológica terapéutica después de hacerse disponible in vivo.
El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos pero difieren en estructura. La diferencia estructural puede ser en constitución (isómeros geométricos) o en una capacidad de girar el plano de luz polarizada (estereoisómeros).
El término "estereoisómero" se refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y los diastereómeros son estereoisómeros en los que un átomo de carbono sustituido asimétricamente actúa como un centro quiral. El término "quiral" se refiere a una molécula que no puede superponerse en su imagen especular, lo que implica la ausencia de un eje y un plano o centro de simetría. El término "enantiómero" se refiere a uno de un par de especies moleculares que son imágenes especulares de cada otro y no se superponen. El término "diastereómero" se refiere a estereoisómeros que no están relacionados como imágenes especulares. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de un átomo
o átomos de carbono quirales. Los símbolos "R*" y "S*" representan las configuraciones relativas de sustituyentes alrededor de un átomo o átomos de carbono quirales.
El término "racemato" o "mezcla racémica" se refiere a un compuesto de cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, en el que el compuesto está desprovisto de actividad óptica. El término "actividad óptica" se refiere al grado al que una molécula quiral o una mezcla no racémica de moléculas quirales gira el plano de luz polarizada.
La expresión "isómero geométrico" se refiere a isómeros que difieren en la orientación de los átomos de sustituyentes en relación a un doble enlace carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo o a un sistema bicíclico puenteado. Los átomos de sustituyentes (distintos de H) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración "E" (lado opuesto) o "silla", los sustituyentes están en lados opuesto en relación con el doble enlace carbono-carbono; en la configuración "Z" (mismo lado) o "bote", los sustituyentes están orientados en el mismo lado en relación con el doble enlace carbono-carbono. Los átomos de sustituyentes (distintos de H) unidos a un anillo carbocíclico pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado en relación al plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en el lado opuesto en relación al plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies "cis" y "trans" se denominan "cis/trans". Los átomos de sustituyentes (distintos de H) unidos a un sistema de anillos puenteado pueden estar en una configuración "endo" o "exo". En la configuración "endo", los sustituyentes unidos en un puente (no una cabeza del puente) apuntan hacia el mayor de los dos puentes restantes; en la configuración "exo", los sustituyentes unidos a un puente apuntan hacia el más pequeño de los dos puentes restantes.
Debe apreciarse que los diversos estereoisómeros de sustituyentes, isómeros geométricos y mezclas de los mismos usados para preparar los compuestos de la presente invención están disponibles en el mercado, pueden prepararse sintéticamente o a partir de materiales de partida disponibles en el mercado, o pueden prepararse como mezclas isoméricas y después obtenerse como isómeros resueltos usando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los descriptores isoméricos "R", "S", "S*" "R*", "E", "Z", "cis", "trans", "exo" y "endo" se usan como se describe en el presente documento para indicar una configuración o configuraciones de átomos con respecto a una molécula núcleo y se pretenden usarse como se define en la bibliografía (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Sección E), Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30).
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse como isómeros individuales mediante síntesis isómeroespecífica o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen la formación de la base libre de cada isómero de un par isomérico usando una sal ópticamente activa (seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre), la formación de un éster o una amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico (seguido de separación por cromatografía y eliminación del auxiliar quiral) o resolución de una mezcla isomérica de un material de partida o un producto final usando TLC preparativa (cromatografía de capa fina) o una columna de HPLC quiral.
Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y como tal pretenden incluirse en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y estos pretenden incluirse dentro del alcance de esta invención.
Durante cualquiera de los procedimientos para preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas de interés. Esto puede conseguirse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una fase posterior conveniente usando procedimientos conocidos en la técnica.
Uso Terapéutico
Los receptores cannabinoides CB1 y CB2 pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G (GCPR), una superfamilia de receptores con un patrón característico de siete dominios transmembrana, que inhibe los canales de calcio de tipo N y/o la adenilato ciclasa para inhibir los canales de calcio de tipo Q.
Los receptores CB1 están presentes en el SNC, se expresan principalmente en regiones cerebrales asociadas con la memoria y el movimiento tales como el hipocampo (almacenamiento de memoria), cerebelo (coordinación de funciones motoras, postura y equilibrio), ganglios basales (control del movimiento), hipotálamo (regulación térmica, liberación neuroendocrina, apetito), médula espinal (nocicepción), corteza cerebral (emesis) y regiones periféricas tales como órganos linfoides (inmunidad mediada por células e innata), células del músculo liso vascular (presión sanguínea), tracto gastrointestinal (antiinflamatorio innato en el tracto y en el esófago, duodeno, yeyuno, íleon y colon, que controla la motilidad esofágica y gastrointestinal), células de músculo liso de pulmón (broncodilatación) y cuerpos ciliares del ojo (presión intraocular).
Los receptores CB2 parecen expresarse principalmente periféricamente en el tejido linfoide (inmunidad mediada por células e innata), terminales de nervios periféricos (sistema nervioso periférico), células inmunes del bazo (modulación del sistema inmune) y retina (presión intraocular). El ARNm de CB2 se encuentra en el SNC en células granulares del cerebelo (que coordinan la función motora).
Las pruebas farmacológicas y fisiológicas también sugieren que pueden existir otros subtipos de receptores cannabinoides que aún tienen que clonarse y caracterizarse.
Cuando la activación o inhibición de un receptor CB parece mediar diversos síndromes, trastornos o enfermedades, las áreas potenciales de aplicación clínica incluyen, pero sin limitación, el control del apetito, regulación del metabolismo, diabetes, reducción de la presión intraocular asociada con glaucoma, tratamiento de trastornos sociales y del estado de ánimo, tratamiento de trastornos relacionados con ataques, tratamiento de trastornos de abuso de sustancias, mejora del aprendizaje, la cognición y la memoria, control de la contracción de órganos y espasmos musculares, tratamiento de trastornos intestinales, tratamiento de trastornos respiratorios, tratamiento de actividad locomotora o trastornos del movimiento, tratamiento de trastornos inmunes e inflamatorios, regulación del crecimiento celular, uso en el tratamiento del dolor, uso como un agente neuroprotector y similares.
Por lo tanto, los moduladores de receptores cannabinoides, incluyendo los compuestos de fórmula (I) o (Ia) de la presente invención, son útiles para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides incluyendo, pero sin limitación, control del apetito, regulación del metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con glaucoma, dolor, trastornos sociales y del estado de ánimo, trastornos relacionados con ataques, trastornos de abuso de sustancias, trastornos del aprendizaje, cognición y/o memoria, trastornos intestinales, trastornos respiratorios, trastornos de la actividad locomotora, trastornos del movimiento, trastornos inmunes o trastornos de la inflamación, control de la contracción de órganos y espasmos muscular, mejoras del aprendizaje, la cognición y/o la memoria, regulación del crecimiento celular, proporción de neuroprotección y similares.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) o profármaco, metabolito o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) y un agente terapéutico.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (Ia) y un agente terapéutico.
Los agentes terapéuticos considerados para su uso en un producto y/o terapias de combinación de la presente invención incluyen un agente anticonvulsivo o anticonceptivo. Los agentes anticonvulsivos incluyen, y no se limitan a, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los agentes anticonceptivos incluyen, y no se limitan a, tales como anticonceptivos únicamente de progestina y anticonceptivos que incluyen tanto un componente de progestina como un componente de estrógenos. La invención incluye además una composición farmacéutica en la que el anticonceptivo es un anticonceptivo oral y en la que el anticonceptivo incluye opcionalmente un componente de ácido fólico.
También se desvela un procedimiento de anticoncepción en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto una composición, en el que la composición comprende un anticonceptivo y un compuesto agonista inverso o antagonista del receptor CB1 de fórmulas (I) o (Ia), en el que la composición reduce la necesidad de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a perder peso.
La presente invención incluye moduladores de receptores cannabinoides útiles para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por el receptor CB. La utilidad de un compuesto de la presente invención
o composición del mismo como modulador de CB se puede determinar de acuerdo con los procedimientos desvelados en el presente documento. El alcance de tal uso incluye el tratamiento, el alivio o la prevención de una pluralidad de síndromes, trastornos o enfermedades mediadas por receptores CB.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores CB en un sujeto que lo necesita, en el que el síndrome, trastorno o enfermedad está relacionada con el apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con glaucoma, trastornos sociales y del estado de ánimo, ataques, abuso de sustancias, aprendizaje, cognición o memoria, contracción de órganos o espasmos musculares, trastornos intestinales, trastornos respiratorios, trastornos de la actividad locomotora o del movimiento, trastornos inmunes e inflamatorios, crecimiento celular no regulado, tratamiento del dolor, neuroprotección y similares.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como un modulador de receptores CB incluye un compuesto que tiene una constante de inhibición media (CI50) para la actividad de unión a receptores CB de entre aproximadamente 50 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene un valor de CI50 de agonista de CB1 para la actividad de unión del agonista de CB1 de entre aproximadamente 50 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene un valor de CI50 de antagonista de CB1 para la actividad de unión del antagonista de CB1 de entre aproximadamente 50 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene un valor de CI50 de agonista inverso de CB1 para la actividad de unión del agonista inverso de CB1 de entre aproximadamente 50 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 0,1 nM; o aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene un valor de CI50 de agonista de CB2 para la actividad de unión del agonista de CB2 de entre aproximadamente 50 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene un valor de CI50 de antagonista de CB2 para la actividad de unión del antagonista de CB2 de entre aproximadamente 50 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
Un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) para su uso como un modulador de receptores CB de la invención incluye un compuesto que tiene un valor de CI50 de agonista inverso de CB2 para la actividad de unión del agonista inverso de CB2 de entre aproximadamente 50 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 25 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 15 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 1 !M y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 800 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 200 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 100 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 80 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 20 nM y aproximadamente 0,01 nM; entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 0,1 nM; o de aproximadamente 0,1 nM.
El término “receptor cannabinoide” se refiere a uno cualquiera de los subtipos conocidos o desconocidos hasta ahora de la clase de receptores cannabinoides que se pueden unir a un compuesto modulador cannabinoide de la presente invención; en particular, un receptor cannabinoide seleccionado entre el grupo que consiste en un receptor CB1 y un receptor CB2. El término “modulador” se refiere además al uso de un compuesto de la invención como un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor CB.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores CB en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o composición del mismo, en el que el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores CB en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un agente terapéutico tal como un agente anticonvulsivo o anticonceptivo o composición de los mismos, en el que el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2; y el compuesto es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
Se debe comprender que los agentes anticonceptivos adecuados para su uso en un producto y/o terapia de combinación no se limitan a anticonceptivos orales, sino que también incluyen otros anticonceptivos disponibles comúnmente tales como los que se administran por vía transdérmica, mediante inyección o a través de un implante.
A menos que se especifique adicionalmente, “producto y/o terapia de combinación” significa una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulas (I) o (Ia) en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Las dosis del compuesto de fórmula (I) o (Ia) y de dicho uno o más agentes terapéuticos se ajustan cuando se combinan para conseguir una cantidad eficaz.
El término “sujeto”, como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente, que puede ser un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimento y que está en riesgo de (o que es susceptible de) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores CB.
El término “administrar” se debe interpretar de acuerdo con los procedimientos de la presente invención. Tales procedimientos incluyen administrar terapéutica o profilácticamente una cantidad eficaz de una composición o medicamento de la presente invención en momentos diferentes durante el transcurso de una terapia o al mismo tiempo como un producto en una forma de combinación.
La administración profiláctica puede realizarse antes de la manifestación de los síntomas característicos de un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores CB, de forma que el síndrome, trastorno o enfermedad se trate, alivie, prevenga o se retrase de otra forma su progresión. Debe entenderse además que los procedimientos de la presente invención incluyen todos los regímenes de tratamiento terapéuticos o profilácticos usados por los expertos en la materia.
La expresión “cantidad eficaz” se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o ser humano, que busca un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico, que incluye el alivio de los síntomas del síndrome, trastorno o enfermedad que se está tratando. La cantidad eficaz de un compuesto de la invención es desde aproximadamente 0,001 mg/kg/día hasta aproximadamente 300 mg/kg/día.
Cuando la presente invención se refiere a la administración de una combinación de un compuesto de fórmula (I) y un agente anticonvulsivo o anticonceptivo, la expresión “cantidad eficaz” significa la cantidad de la combinación de agentes considerados en conjunto de forma que el efecto combinado provoque la respuesta biológica o medicinal deseada.
Como apreciarán los expertos en la materia, las cantidades eficaces de los compuestos que comprenden el producto de combinación se pueden optimizar de forma independiente y combinarse para conseguir un resultado sinérgico mediante el cual la patología se reduce más de lo que se reduciría si los componentes del producto de combinación se usaran en solitario.
Por ejemplo, la cantidad eficaz de un producto y/o terapia de combinación que comprende la administración de un compuesto de fórmula (I) y topiramato será la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad de topiramato que cuando se tomen conjuntamente o de forma secuencial tengan un efecto combinado que sea eficaz. Además, un experto en la materia reconocerá que en el caso del producto y/o terapia de combinación con una cantidad eficaz, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula (I) y/o la cantidad del anticonvulsivo (por ejemplo, topiramato) individualmente pueden ser o no eficaces.
Cuando la presente invención se refiere a la administración de un producto y/o terapia de combinación, el presente compuesto y el agente anticonvulsivo o anticonceptivo se pueden administrar en conjunto mediante cualquier medio adecuado, simultáneamente, secuencialmente o en una sola composición farmacéutica. Cuando los componentes del presente o presentes compuestos y el agente anticonvulsivo o anticonceptivo se administran por separado, el número de dosis de cada compuesto proporcionado por día puede ser igual, aunque esto no es necesario, por ejemplo cuando un compuesto puede tener una mayor duración de actividad y, por lo tanto, se administrará con menor frecuencia.
El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el agente o agentes anticonvulsivos o anticonceptivos se pueden administrar a través de la misma vía de administración o de vías de administración diferentes. El compuesto o los compuestos de fórmula (I) y el agente o agentes anticonvulsivos y anticonceptivos se pueden administrar a través de la misma vía de administración o de vías de administración diferentes.
Los ejemplos adecuados de procedimientos de administración son por vía oral, intravenosa (iv), intramuscular (im), y subcutánea (sc). Los compuestos también se pueden administrar directamente al sistema nervioso incluyendo, pero sin limitación las vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o periespinal, mediante administración a través de agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo.
El compuesto o compuestos de fórmula (I) y el agente o agentes anticonvulsivos o anticonceptivos se pueden administrar de acuerdo con regímenes simultáneos o alternos, al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el transcurso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o únicas.
Las dosis óptimas que se tienen que administrar se pueden determinar fácilmente por los expertos en la materia y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el progreso de la patología. Adicionalmente, también obligarán a ajustar la dosis factores asociados con el paciente particular que se esté tratando, incluyendo el sexo, la edad, el peso y la dieta del paciente, el momento de administración y enfermedades concomitantes.
La expresión “síndrome, trastorno, o enfermedad mediada por receptores CB” se refiere a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con una respuesta biológica mediada por un receptor CB, de tal forma que haya molestias
o una esperanza de vida reducida del organismo.
Los síndromes, trastornos o enfermedades mediados por receptor CB pueden aparecer tanto en animales como en seres humanos e incluyen síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el apetito, metabolismo, diabetes, obesidad, presión intraocular asociada con glaucoma, comportamiento social, estado de ánimo, ataques, abuso de sustancias, aprendizaje, cognición, memoria, contracción de órganos, espasmos musculares, intestino, sistema respiratorio, actividad locomotora, movimiento, sistema inmune, inflamación, crecimiento celular, dolor o neurodegeneración.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionados con el apetito incluyen obesidad, sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, desregulación del apetito y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con la obesidad incluyen obesidad como resultado de un síndrome, trastorno o enfermedad genética, de la dieta, del volumen de ingesta de alimentos, del síndrome metabólico, de un trastorno o enfermedad hipotalámico, de la edad, de una actividad reducida, de una distribución anormal de la masa adiposa, de una distribución anormal del compartimento adiposo anormal y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles anormales de alanina aminotransferasa, inflamación, aterosclerosis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con diabetes incluyen desregulación de la glucosa, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, dislipidemia, hipertensión, obesidad y similares.
La diabetes mellitus de Tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina) es un trastorno metabólico (es decir, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el metabolismo) en el cual la desregulación de la glucosa y la resistencia a la insulina dan como resultado complicaciones médicas crónicas, a largo plazo, tanto en adolescentes como en adultos, que afectan a los ojos, riñones, nervios y vasos sanguíneos y que pueden conducir a ceguera, enfermedad renal de fase terminal, infarto de miocardio o amputación de extremidades y similares. La desregulación de la glucosa incluye la incapacidad de fabricar suficiente insulina (secreción de insulina anormal) y la incapacidad de usar eficazmente la insulina (resistencia a la acción de la insulina en órganos y tejidos diana). Los individuos que padecen diabetes mellitus de Tipo II tienen una deficiencia de insulina relativa. Es decir, en tales individuos, los niveles de insulina en plasma son de normales a elevados en términos absolutos, aunque son más bajos que los previstos para el nivel de glucosa en plasma que está presente.
La diabetes mellitus de Tipo II se caracteriza por los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración de glucosa en plasma elevada de forma persistente o hiperglucemia; poliuria; polidipsia y/o polifagia; complicaciones microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión. Estas complicaciones micro- y macrovasculares pueden conducir a ceguera, enfermedad renal de fase terminal, amputación de extremidades e infarto de miocardio.
El Síndrome de Resistencia a la Insulina (SRI) (también denominado Síndrome X, Síndrome Metabólico o Síndrome Metabólico X) es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes de Tipo II y enfermedad cardiovascular, incluyendo intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia (por ejemplo, triglicéridos elevados, bajos niveles de colesterol-HDL y similares), hipertensión y obesidad.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el estado de ánimo o sociales incluyen depresión, ansiedad, psicosis, trastornos afectivos sociales o trastornos cognitivos y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el abuso de sustancias incluyen el abuso de drogas, síndrome de abstinencia de drogas, abuso de alcohol, síndrome de abstinencia de alcohol, síndrome de abstinencia de nicotina, abuso de cocaína, síndrome de abstinencia de cocaína, abuso de heroína, síndrome de abstinencia de heroína y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el aprendizaje, la cognición o la memoria incluyen pérdida o deterioro de la memoria como resultado de la edad, enfermedad, efectos secundarios de medicaciones (efectos adversos) y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades de espasmos muscular incluyen esclerosis múltiple, parálisis cerebral y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades de la actividad locomotora y el movimiento incluyen ictus, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el intestino incluyen trastornos asociados con la dismotilidad intestinal (acompañada por dolor, diarrea o estreñimiento o sin los anteriores), síndrome del intestino irritable (y otras formas de dismotilidad intestinal y similares), enfermedades intestinales inflamatorias (tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y similares) y enfermedad celiaca.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el sistema respiratorio incluyen trastorno obstructivo pulmonar crónico, enfisema, asma, bronquitis y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el sistema inmune o la inflamación incluyen alergia, artritis reumatoide, dermatitis, enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia, dolor neuropático crónico y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el crecimiento celular incluyen la desregulación de la proliferación de células de mamífero, proliferación de células de cáncer de mama, proliferación de células de cáncer de próstata y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el dolor incluyen dolor mediado por rutas centrales y periféricas, dolor de huesos y articulaciones, dolor asociado con migrañas, dolor de cáncer, calambres menstruales, dolor de parto y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con neurodegeneración incluyen la enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, epilepsia, isquemia o lesión bioquímica secundaria colateral a lesión traumática craneal o cerebral, inflamación cerebral, lesión del ojo o ictus y similares.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de cannabinoides de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista de receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto antagonista de cannabinoides de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el apetito, relacionada con la obesidad o relacionada con el metabolismo mediada por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el apetito, relacionada con la obesidad o relacionada con el metabolismo mediada por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el apetito, relacionada con la obesidad o relacionada con el metabolismo mediada por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno
o más anticonceptivos o composición del mismo.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el apetito incluyen obesidad, sobrepeso, anorexia, bulimia, caquexia, desregulación del apetito y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con la obesidad incluyen obesidad como resultado de un trastorno o enfermedad genética, de la dieta, del volumen de ingesta de alimentos, del síndrome metabólico, de un trastorno o enfermedad hipotalámico, de la edad, de la reducción de la actividad, de una distribución de masa adiposa anormal, de una distribución del compartimento adiposo anormal y similares.
Los síndromes, trastornos o enfermedades relacionadas con el metabolismo incluyen síndrome metabólico, dislipidemia, presión sanguínea elevada, diabetes, sensibilidad o resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemias, hipertrigliceridemias, aterosclerosis, hepatomegalia, esteatosis, niveles de alanina aminotransferasa anormales, inflamación, aterosclerosis y similares.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de compuesto antagonista de CB1 de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB1 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con uno o más anticonceptivos o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un agonista inverso del receptor CB2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por un antagonista del receptor CB2 en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto antagonista de CB2 de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el aprendizaje, la cognición o la memoria en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención o composición del mismo.
También se desvela un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el aprendizaje, la cognición o la memoria en un sujeto que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención en un producto y/o terapia de combinación con un anticonvulsivo o composición del mismo.
La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de dos o más compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
La presente invención incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de fórmula (I), un anticonvulsivo y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
Tales composiciones farmacéuticas son particularmente útiles para tratar a un sujeto que padece un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el metabolismo, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el apetito, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con diabetes, un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con obesidad o un síndrome, trastorno o enfermedad relacionada con el aprendizaje, la cognición o la memoria.
Los anticonvulsivos útiles en los procedimientos y composiciones de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (Ia) incluyen, pero sin limitación, topiramato, análogos de topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares, y mezclas de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El topiramato, sulfamato de 2,3:4,5-bis-O-(1-metiletilideno)-1-D-fructopiranosa, se comercializa actualmente para el tratamiento de ataques en pacientes con epilepsia parcial simple y compleja y ataques en pacientes con ataques generalizados primarios o secundarios en los Estados Unidos, Europa y la mayoría de otros mercados de todo el mundo. El topiramato está disponible actualmente para administración oral en comprimidos redondos que contienen 25 mg, 100 mg o 200 mg de agente activo, y como cápsulas para espolvorear de 15 mg y 25 mg para administración oral como cápsulas enteras o abiertas y espolvoreadas sobre alimentos blandos. La Patente de Estados Unidos Nº
4.513.006
desvela topiramato y análogos de topiramato, su fabricación y uso para tratar epilepsia. Adicionalmente, el topiramato también se puede fabricar mediante el procedimiento desvelado en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.242.942
y 5.384.327, que se incorporan por referencia en el presente documento. La expresión “análogos de topiramato”, como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos de sulfamato de fórmula (I), que se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006 (véase, por ejemplo, columna 1, líneas 36-65 de U.S. 4.513.006).
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), el topiramato (o un análogo de topiramato) se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg al día, preferentemente en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 650 mg al día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 15 a aproximadamente 325 mg una vez o dos veces al día.
La carbamazepina, 5H-dibenzo[b,f]azepina-5-carboxamida, es un anticonvulsivo y analgésico específico para neuralgia del trigémino, disponible para administración oral como comprimidos masticables de 100 mg, comprimidos de 200 mg, comprimidos LP (liberación prolongada) de 100, 200 y 400 mg y como una suspensión de 100 mg/5 ml (cucharadita); la Patente de Estados Unidos Nº 2.948.718 desvela carbamazepina y sus procedimientos de uso.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la carbamazepina se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 200 a aproximadamente 1200 mg/día; preferentemente, aproximadamente 400 mg/día.
El ácido valproico, ácido 2-propilpentanoico o ácido dipropilacético, es un agente antiepiléptico disponible en el mercado como cápsulas elásticas blandas que contienen 250 mg de ácido valproico, y como un jarabe que contiene el equivalente de 250 mg de ácido valproico por 5 ml como la sal de sodio. El ácido valproico y diversas sales farmacéuticamente aceptables se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.699.927.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), el ácido valproico se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 250 a aproximadamente 2500 mg/día; preferentemente, aproximadamente 1000 mg/día.
La lamotrigina, 3,5-diamino-6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazina, es un fármaco antiepiléptico disponible en el mercado para administración oral como comprimidos que contienen 25 mg, 100 mg, 150 mg y 200 mg de lamotrigina, y como comprimidos dispersables masticables que contienen 2 mg, 5 mg o 25 mg de lamotrigina. La lamotrigina y sus usos se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 4.486.354.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la lamotrigina se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 600 mg/día en una o dos dosis; preferentemente, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg/día; más preferentemente, aproximadamente 200 mg/día.
La gabapentina, ácido 1-(aminometil)ciclohexanoacético, está disponible en el mercado para el tratamiento adyuvante de la epilepsia y para la neuralgia postherpética en adultos como cápsulas que contienen 100 mg, 300 mg y 400 mg de gabapentina, comprimidos revestidos con película que contienen 600 mg y 800 mg de gabapentina y una solución oral que contiene 250 mg/5 ml de gabapentina. La gabapentina y sus procedimientos de uso se describen en las Patentes de los Estados Unidos Nº 4.024.175 y 4.087.544.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la gabapentina se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 3600 mg/día en dos a tres dosis divididas; preferentemente, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1800 mg/día; más preferentemente, aproximadamente 900 mg/día.
La fenitoína sódica, sal sódica de 5,5-difenilhidantoína, es un anticonvulsivo, que está disponible en el mercado para administración oral como cápsulas que contienen 100 mg, 200 mg o 300 mg de fenitoína sódica.
Para su uso en los procedimientos de la presente invención en combinación con un compuesto de fórmula (I) o (Ia), la fenitoína sódica se puede administrar en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg/día; preferentemente, de aproximadamente 300 a aproximadamente 400 mg/día; más preferentemente, aproximadamente 300 mg/día.
La presente invención también incluye una composición farmacéutica o medicamento que comprende una mezcla de un compuesto de fórmula (I) o (Ia), uno o más anticonceptivos y un vehículo farmacéuticamente aceptable opcional.
Los anticonceptivos adecuados para su uso en un producto y/o terapia de combinación incluyen por ejemplo, ORTHO CY-CLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN®, ORTHO TRI-CYCLEN LO® y ORTHO EVRA®, todos disponibles en Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc., Raritan, NJ. También se debe comprender que los anticonceptivos adecuados para su uso en la invención abarcan los anticonceptivos que incluyen un componente de ácido fólico.
El hábito de fumar y/o la obesidad se han identificado como factores de riesgo en mujeres que toman anticonceptivos orales. Se ha descubierto que los antagonistas y agonistas inversos del receptor CB1 son agentes terapéuticos útiles para reducir la necesidad de fumar y para ayudar a los pacientes con trastornos de la alimentación para perder peso.
También se desvela un procedimiento para reducir los factores de riesgo asociados con el hábito de fumar y/o la obesidad en mujeres que toman anticonceptivos mediante la administración conjunta con un anticonceptivo de al menos uno de un compuesto antagonista del receptor CB1 y/o agonista inverso del receptor CB1 de fórmula (I) o (Ia).
El uso de dichos compuestos o una composición farmacéutica o medicamento de los mismos es para reducir el deseo de fumar y/o ayudar a la pérdida de peso de pacientes que toman anticonceptivos.
Composiciones Farmacéuticas
El término “composición” se refiere a un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca como resultado, directamente o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La invención comprende además mezclar uno o más de los compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable; e, incluye las composiciones que se producen como resultado de un procedimiento de este tipo. Los procedimientos considerados incluyen técnicas farmacéuticas tanto tradicionales como modernas.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden, como alternativa o además de un compuesto de fórmula
(I) o (Ia), comprender una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) o sal en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
El término “medicamento” se refiere a un producto para su uso en el tratamiento, alivio o prevención de un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides.
“Vehículo farmacéuticamente aceptable” significa entidades moleculares y composiciones que tienen suficiente pureza y calidad para su uso en la formulación de una composición de la invención y que, cuando se administran apropiadamente a un animal o a un ser humano, no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción indeseada.
Debido a que los usos tanto clínico como veterinario se incluyen igualmente dentro del alcance de la presente invención, una formulación farmacéuticamente aceptable incluiría una composición o formulación de medicamento para uso clínico o veterinario.
La presente invención incluye un procedimiento para fabricar la composición o medicamento que comprende mezclar cualquiera de los presentes compuestos y un vehículo farmacéuticamente aceptable e incluye las composiciones o medicamentos que se producen como resultado de un procedimiento de este tipo. Los procedimientos considerados incluyen técnicas farmacéuticas tanto convencionales como no convencionales. Otros ejemplos incluyen una composición o medicamento que comprende una mezcla de al menos dos de los presentes compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición o medicamento se puede administrar en una amplia diversidad de formas unitarias de dosificación dependiendo del procedimiento de administración; en el que dichos procedimientos incluyen (sin limitación) la administración oral, sublingual, nasal (inhalada o insuflada), transdérmica, rectal, vaginal, tópica (con o sin oclusión), intravenosa (bolo o infusión) o para inyección (por vía intraperitoneal, por vía subcutánea, por vía intramuscular, por vía intratumoral o por vía parenteral) usando una forma de dosificación adecuada bien conocida por los expertos en el área de administración farmacéutica. Por consiguiente, la expresión “unidad de dosificación” o “forma de dosificación” se usa como alternativa para referirse a (sin limitación) un comprimido, píldora, cápsula, solución, jarabe, elixir, emulsión, suspensión, supositorio, polvo, gránulo o solución estéril, emulsión o suspensión (para inyección desde una ampolla o mediante el uso de un dispositivo tal como un autoinyector o para su uso como un aerosol, pulverización o gota). Además, la composición se puede proporcionar en una forma adecuada para administración semanal o mensual (por ejemplo, como una sal insoluble del compuesto activo (tal como la sal de decanoato) adaptada para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular).
Para preparar una forma de dosificación, el principio activo principal (tal como un compuesto de la presente invención o una sal, racemato, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable del mismo) se mezcla opcionalmente con uno o más vehículos farmacéuticos (tal como un almidón, azúcar, diluyente, agente de granulación, agente lubricante, deslizante, aglutinante, disgregante y similares), uno o más excipientes farmacéuticos inertes (tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes, agentes colorantes, jarabe y similares), uno o más ingredientes de formación de comprimidos convencionales (tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, cualquiera de una diversidad de gomas y similares) y un diluyente (tales como agua y similares) para formar una composición homogénea (con lo que el principio activo se dispersa o suspende uniformemente a través de la mezcla) que se puede subdividir fácilmente en unidades de dosificación que contienen cantidades iguales de un compuesto de la presente invención.
Los aglutinantes incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales (tales como glucosa, beta-lactosa y similares), edulcorantes de maíz y gomas naturales y sintéticas (tales como goma arábiga, tragacanto, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares). Los agentes disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Debido a la facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan una forma de unidad de dosificación oral ventajosa, en la que se emplean vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden revestir con azúcar o película o con un revestimiento entérico mediante técnicas convencionales. Los comprimidos también se pueden revestir o prepararse en compuestos de otra manera para proporcionar un efecto terapéutico prolongado. Por ejemplo, la forma de dosificación puede comprender un componente de dosificación interno y uno de dosificación externo, con lo que el componente externo está en forma de una envuelta sobre el componente interno. Los dos componentes pueden estar separados además por una capa, que es resistente a la disgregación en el estómago (tal como una capa entérica) y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o una capa que retrasa o sostiene la liberación. Se puede usar una diversidad de capas entéricas o no entéricas o materiales de revestimiento (tales como ácidos poliméricos, goma laca, alcohol acetílico, acetato de celulosa y similares) o combinaciones de los mismos.
Las formas líquidas en las que se puede incorporar un compuesto de la presente invención para administración oral incluyen (sin limitación), soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas u oleosas (usando un agente de dispersión o de suspensión de goma sintética o natural adecuado tal como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatina y similares), emulsiones aromatizadas (usando un aceite comestible adecuado tal como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete y similares); elixires y otras formas líquidas similares con una diversidad de vehículos farmacéuticamente aceptables.
Como se conoce también en la técnica, los compuestos se pueden administrar, como alternativa, por vía parenteral a través de inyección. Para la administración parenteral, las soluciones estériles o suspensiones inyectables pueden ser vehículos parenterales en los que se empelan vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las soluciones estériles son un vehículo parenteral preferido. Se emplean preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados cuando se desea la administración intravenosa. Una formulación parenteral puede consistir en el principio activo disuelto en o mezclado con un vehículo líquido inerte apropiado. Los vehículos líquidos aceptables comprenden disolventes acuosos y similares y otros ingredientes opcionales para ayudar a la solubilidad o la conservación. Tales disolventes acuosos incluyen agua estéril, solución de Ringer o una solución salina acuosa isotónica. Como alternativa, se puede emplear un aceite estéril no volátil como un agente disolvente. Otros ingredientes opcionales incluyen aceites vegetales (tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo y similares), disolventes orgánicos (tales como solcetal, glicerol, formilo y similares), conservantes, agentes para impartir isotonicidad, solubilizantes, estabilizantes, agentes que calman el dolor y similares. Una formulación parenteral se prepara disolviendo o suspendiendo el principio activo en el vehículo líquido, con lo que la unidad de dosificación final contiene del 0,005 al 10% en peso del principio activo.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía intranasal usando un vehículo intranasal adecuado. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía tópica usando un vehículo transdérmico tópico adecuado o un parche transdérmico. La administración a través de un sistema de administración transdérmico requiere un régimen de dosificación continuo en lugar de intermitente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar también a través de una composición de disolución rápida o de liberación lenta, en la que la composición incluye un vehículo de disolución rápida o de liberación lenta biodegradable (tal como un vehículo de polímero y similares) y un compuesto de la invención. Los vehículos de disolución rápida o de liberación lenta se conocen bien en la técnica y se usan para formar complejos que capturan en su interior un compuesto o compuestos activos y que se degradan/disuelven rápidamente o lentamente en un entorno adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc). Dichas partículas son útiles debido a que se degradan/disuelven en fluidos corporales y liberan el compuesto o los compuestos activos presentes en los mismos. El tamaño de partícula de un compuesto de la presente invención, vehículo o cualquier excipiente usado en dicha composición se puede ajustar óptimamente usando técnicas conocidas por los expertos en la materia.
La presente invención incluye una composición de un compuesto de la presente invención presente en una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz necesaria para el alivio sintomático en un sujeto que lo necesita.
Una cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención puede variar de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1 g y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administración y régimen seleccionado para el sujeto.
Dependiendo del sujeto y de la enfermedad que se tiene que tratar, la cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz para una persona con un peso corporal medio de aproximadamente 70 kg por día puede variar desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg; desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg; desde aproximadamente 0,05 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg; o desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg.
La cantidad profilácticamente o terapéuticamente eficaz y el procedimiento y régimen de administración óptimos se pueden determinar fácilmente por los expertos en la materia, y variarán dependiendo de factores asociados con el paciente particular que se esté tratando (edad, peso, dieta y momento de administración), la gravedad de la afección que se esté tratando, el compuesto y unidad de dosificación que se esté empleando, el modo de administración y la concentración de la preparación.
Se pueden administrar una o más unidades de dosificación para conseguir la cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz en un régimen de aproximadamente una vez al día hasta aproximadamente 5 veces al día. La unidad de dosificación preferida para administración oral es un comprimido que contiene 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 o 500 mg del principio activo.
Los compuestos representativos para su uso en los procedimientos terapéuticos y composiciones farmacéuticas que se describen en el presente documento incluyen compuestos seleccionados entre:
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
adamantan-2-ilamida
del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico,
adamantan-1-ilamida
del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico,
adamantan-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, ciclobutilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico,
4-trifluorometil-bencilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico, ciclobutilamida del ácido 1,8-bis-(4-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico, ciclobutilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1] hept-2-il]-amida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico, ciclopentilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metílico del ácido (2S)-2-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]
amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, 4-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico,
[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S*)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
il]-etanosulfónico,
éster metílico del ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]
amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico,
éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, piperidin-1-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico,
morfolin-4-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico,
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-
3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico,
éster metílico del ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico,
éster metílico del ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico,
éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico,
éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico,
[(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8R*)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R,2S-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8S*)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida cicloheptapirazol-3-carboxílico,
del ácido (8R*)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida cicloheptapirazol-3-carboxílico,
del ácido (8S*)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida cicloheptapirazol-3-carboxílico,
del ácido (8S*)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
piperidin-1-ilamida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico,
morfolin-4-ilamida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, bencilamida del ácido 8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, bencilamida del ácido 8-(4-fluoro-bencil)-1-metanosulfonil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, 4-sulfamoil-bencilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E)-N-[8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]
bencenosulfonamida,
[1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del cicloheptapirazol-3-carboxílico,
ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del cicloheptapirazol-3-carboxílico,
ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1S)-1-fenil-etil]-amida delcicloheptapirazol-3-carboxílico,
ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida carboxílico,
del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
[(1S)-1-fenil-etil]-amida carboxílico,
del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
[(1R)-1-fenil-etil]-amida
del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico,
[(1 S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piridin-2-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico, (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, {(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
carboxílico,
[(1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1S)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(2-piridin-2-il
pirrolidin-1-il)-metanona,
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-fenil-propil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
cicloheptapirazol-3-carboxílico,
(1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(3,4,5,6-tetrahidro
2H-[2,2']bipiridinil-1-il)-metanona,
(1R)-indan-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
(piridin-2-ilmetil)-amida delcicloheptapirazol-3-carboxílico,
ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
(1-metil-1-fenil-etil)-amida del cicloheptapirazol-3-carboxílico,
ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1R)-1-fenil-etil]-amida delcicloheptapirazol-3-carboxílico,
ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1S)-1-fenil-etil]-amida delcicloheptapirazol-3-carboxílico,
ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
[(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxibencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
(1R)-indan-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
(1-piridin-1-il-etil)-amida del ácido (8E)-2-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
(8E)-[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,
(1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
(hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S*)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R*)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
[(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R*)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
[(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S*)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
[(1 S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico,
[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
[(1 S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico,
éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
5 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
[1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]10 amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico,
éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-([8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino)-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico.
15 Procedimientos Sintéticos
Los compuestos representativos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los ejemplos específicos que se indican más adelante. Los esquemas generales y los ejemplos específicos se ofrecen a modo de ilustración; la invención no debe interpretarse como limitante por las reacciones químicas y condiciones expresadas. Los
20 procedimientos para preparar los diversos materiales de partida usados en los esquemas y ejemplos están al alcance de los expertos en la técnica. No se ha hecho un intento de optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones ejemplares. Un experto en la técnica sabrá cómo aumentar dichos rendimientos a través de variaciones de rutina en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.
Las expresiones usadas en la descripción de la invención se usan comúnmente y se conocen por los expertos en la 25 técnica. Cuando se usan en el presente documento, las siguientes abreviaturas y fórmulas tienen los significados indicados:
Abreviatura Significado
Comp. Compuesto EDCl 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida DCM diclorometano DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc acetato de etilo Et2O éter anhidro K2CO3 carbonato potásico LDA diisopropilamina de litio LiHMDS o LHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio min/h minuto(s)/hora(s) N2 nitrógeno TA/ta/t.a. temperatura ambiente SOCl2 cloruro de tionilo TEA o Et3N trietilamina THF tetrahidrofurano
Esquema A
Se añade gota a gota una solución del cicloheptanona del Compuesto A1 (en un disolvente tal como THF y similares) a la solución de reactivo (tal como LDA en un disolvente tal como THF anhidro y similares) a -78 ºC en una atmósfera inerte (usando un gas, tal como nitrógeno y similares) y se hace reaccionar, con agitación, a -78 ºC durante aproximadamente 1 h. Se añade gota a gota una solución del Compuesto A2 (en un disolvente tal como THF anhidro y similares, en el que Q-Xy representa un grupo de reacción adecuado y en el que ciertas porciones de Q-Xy se incorporan en X4R4 como un producto de la reacción) y la mezcla se agita durante aproximadamente 5 h, mientras se calienta a t.a., para proporcionar el Compuesto A3 después del tratamiento.
Se añade gota a gota una solución de la cicloheptanona del Compuesto A3 (en un disolvente tal como THF y similares) a una solución de reactivo (tal como LHMDS en un disolvente tal como THF anhidro y similares) a -78 ºC en una atmósfera inerte y se hace reaccionar, con agitación, a -78 ºC durante aproximadamente 1 h. Se añade gota a gota una solución del Compuesto A4 (en un disolvente tal como THF anhidro y similares) y la mezcla se agita
15 durante aproximadamente 15 h, mientras se mantiene a t.a., para proporcionar el Compuesto A5 después del tratamiento.
Un reactivo (tal como K2CO3 y similares) y un mono o diclorhidrato de hidrazina sustituido del Compuesto A6 se añaden a una solución del Compuesto A5 (en un disolvente tal como uno o más de MeOH, EtOH, CH2Cl2 y
20 similares) a una temperatura de aproximadamente 0 ºC en una atmósfera inerte. La mezcla se agita durante una noche, mientras se calienta a t.a., para proporcionar el Compuesto A7 después del tratamiento.
El resto sustituyentes XaRa en el Compuesto A6 representa la posibilidad de que, después de la separación del isómero, el grupo amina sustituido pueda encontrarse en la posición N1 como X1R1 o en la posición N2 como X2R2. El Compuesto A7 representa una mezcla de isómeros, en la que una mezcla de isómeros X1R1 y X2R2 están presentes.
25 El mono o diclorhidrato de hidrazina del Compuesto A6 puede convertirse en la base libre mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. En los ejemplos de la presente invención, la base libre se prepara in situ (como se muestra con fines ilustrativos en este Esquema) o por separado (después se añade a la mezcla de reacción) por reacción con K2CO3.
Como se ilustra en este Esquema, el Compuesto A6 también puede sustituirse con una diversidad de sustituyentes
30 XaRa (como se ha definido previamente en el presente documento). En muchos casos, la hidrazina sustituida del Compuesto A6 está disponible en el mercado. Cuando no está disponible en el mercado, un Compuesto A6 particularmente sustituido puede prepararse por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Más específicamente, un resto sustituyente XaRa halogenado se hace reaccionar con una solución de hidrazina hidrato a reflujo y se usa sin purificación adicional en lugar del Compuesto A6.
La mezcla isomérica del Compuesto A7 se separa por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con una mezcla de disolvente adecuada, tal como aproximadamente EtOAc del 10% a aproximadamente el 30% y similares en hexano y similares) para proporcionar un isómero principal purificado del Compuesto A8 y un isómero secundario del Compuesto A9. El isómero principal del Compuesto A8 se sustituye en la posición N1 con X1R1 (X2R2 está ausente necesariamente). El isómero secundario del Compuesto A9 está sustituido en la posición N2 con X2R2 (en el que X1R1 está ausente).
Un ácido (tal como HCl 3 N y similares) se añade a una solución del Compuesto A8 (en un disolvente tal como 10 acetona y similares) a aproximadamente 0 ºC en una atmósfera inerte. La mezcla se agita durante aproximadamente 4 h, mientras se mantiene a t.a., para proporcionar el Compuesto A10 después del tratamiento.
Se añade gota a gota una solución de reactivo (tal como terc-butóxido potásico 1 M en un disolvente tal como THF y similares) a una solución del Compuesto A11 (en un disolvente tal como THF anhidro y similares; en el que Xb
15 representa un grupo de reacción adecuado y en el que ciertas porciones de XbRb se incorporan en X3R3 como un producto de la reacción). Después de aproximadamente 45 min, se añade gota a gota una solución del Compuesto A10 (en un disolvente tal como THF y similares). La mezcla se hace reaccionar durante aproximadamente 15 h, mientras se mantiene a t.a., para proporcionar el Compuesto A12 después del tratamiento.
Para los fines de este Esquema, XbRb es un resto alquilsulfonilamino o un resto alquilcarbamoílo cada uno sustituido
20 adicionalmente en la porción amino. En general, el Compuesto A11 está disponible en el mercado. Cuando no está disponible en el mercado, puede prepararse un Compuesto A11 particularmente sustituido por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema B
25 Se añade gota a gota una solución del Compuesto A10 (en un disolvente tal como acetona y similares) a una solución de reactivo (tal como reactivo de Jone y similares) a aproximadamente 0 ºC en una atmósfera inerte. La suspensión resultante se agita durante una noche, mientras se calienta a t.a., para proporcionar el Compuesto B1 después del tratamiento.
Se añaden una solución de reactivo (tal como uno o más de EDCl, DMAP y similares) y el Compuesto B2 (en el que
5 Xc representa un grupo de reacción adecuado y en el que ciertas porciones de XcRc se incorporan en X3R3 como un producto de la reacción) a una solución del Compuesto B1 (en un disolvente tal como CH2Cl2 y similares) a aproximadamente 0 ºC en una atmósfera inerte. La mezcla se agita durante aproximadamente 6 h, mientras se mantiene a t.a., para proporcionar el Compuesto A12 después del tratamiento.
Para los fines de este Esquema, Xc es un resto amino opcionalmente sustituido, por lo que el resto de sustituyente 10 del Compuesto A12 X3R3 incorpora la porción C(O) del sustituyente C3 del Compuesto B1 y la porción amina de
XcRc..
Esquema C
Se añade gota a gota una solución del Compuesto A3 (en un disolvente tal como Et2O, THF y similares o una
15 mezcla de los mismos) a una solución de reactivo (tal como LHMDS y similares en un disolvente, tal como Et2O o THF y similares o una mezcla de los mismos) a -78 ºC en una atmósfera inerte y se agita a aproximadamente -78 ºC durante aproximadamente 40 min. Se añade gota a gota una solución del Compuesto C1 (en un disolvente tal como Et2O y similares), la mezcla se agita a aproximadamente -78 ºC durante aproximadamente 1 h y después se deja calentar a t.a. durante un periodo de aproximadamente 2 h para producir el Compuesto C2 después del tratamiento,
20 en forma de un producto en bruto usado sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Usando el procedimiento del Esquema A y el Compuesto C2 en lugar del Compuesto A5 se proporciona el Compuesto C3 después del tratamiento.
Usando el procedimiento del Esquema A y el Compuesto C3 en lugar del Compuesto A7, la mezcla isomérica del Compuesto C3 se separa por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con una mezcla de disolvente adecuada, tal como EtOAc al 20% o 30%:hexano y similares) para proporcionar un isómero principal del Compuesto C4 y un isómero secundario del Compuesto C5.
El isómero principal separado del Compuesto C4 se trata con una solución de reactivo (tal como una mezcla de NaOH o LiOH en un disolvente tal como agua, MeOH, THF y similares o una mezcla de los mismos) y se agita durante una noche para proporcionar el Compuesto C6 después del tratamiento.
10 Se añade una solución de reactivo (tal como SOCl2 y similares en un disolvente, tal como CH2Cl2 y similares) al Compuesto C6 a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita a la temperatura de reflujo durante aproximadamente 15 min para proporcionar el Compuesto C7 después del tratamiento.
15 Una solución del Compuesto C7 (opcionalmente mezclado con TEA y similares) se añade a una solución del Compuesto B2 (en un disolvente tal como CH2Cl2 y similares) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla se agita a t.a. durante un periodo de tiempo para proporcionar el Compuesto A12 después del tratamiento.
Los ejemplos sintéticos que se indican a continuación en el presente documento describen más completamente la 20 preparación de compuestos particulares incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
Piperidin-1-ilamida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-il]-etanosulfónico (Comp. 123)
Se añadió gota a gota la cicloheptanona del Compuesto 1a (3,0 g, 26,8 mmol) en THF (5 ml) a una solución de LDA (17,6 ml, 31,7 mmol) en THF anhidro (50 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 60 min y después se añadió gota a gota 1-bromometil-3-fluoro-benceno del Compuesto 1b (5,0 g, 26,5 mmol) en THF anhidro (10 ml). La mezcla se agitó durante 5 h, mientras se mantenía a t.a. La reacción se interrumpió con agua (5 ml), la fase orgánica se diluyó con EtOAc (100 ml), después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 3% en hexano, proporcionando 2-(3-fluorobencil)-cicloheptanona del Compuesto 1c (4,72 g, 80%).
10 Se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1c (2,94 g,13,9 mmol) en THF (5 ml) a una solución 1 M de LiHMDS (22,2 ml, 22,2 mmol) en THF anhidro (25 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78 ºC durante 60 min y después se añadió gota a gota una solución de éster metílico del ácido dimetoxi-acético del Compuesto 1d (1,8 g, 13,4 mmol) en THF anhidro (5 ml). La mezcla se agitó durante 15 h, mientras se mantenía a
t.a. La reacción se interrumpió con agua (5 ml) y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó
15 con agua y salmuera, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10% en hexano, proporcionando 2(2,2-dimetoxi-acetil)-7-(3-fluoro-bencil)-cicloheptanona del Compuesto 1e (2,80 g, 65%).
Se añadieron K2CO3 (1,65 g, 12,0 mmol) y clorhidrato de (2,4-difluoro-fenil)-hidrazina del Compuesto 1f (1,80 g, 10
20 mmol) a una solución del Compuesto 1e (3,2 g, 10,0 mmol) en MeOH (50 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante una noche, mientras se calentaba a t.a. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y la fase orgánica se diluyó con EtOAc (200 ml), después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20% en hexano, proporcionando 1-(2,4-difluoro-fenil)-3
25 dimetoximetil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol del Compuesto 1 g (3,01 g, 70%) en forma de un aceite incoloro.
Se añadió HCl 3 N (8 ml) a una solución del Compuesto 1 g (1,66 g, 4,9 mmol) en acetona (50 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 4 h, mientras se mantenía a t.a. La reacción se interrumpió con agua (20 ml), se neutralizó a pH 7 con K2CO3 y se diluyó con DCM (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se separó y se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo 1(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbaldehído del Compuesto 1h (1,79 g, 95%) en forma de un aceite incoloro.
Se añadieron TEA (2,43 ml, 17,46 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2,0 g, 17,46 mmol) a una solución de
10 piperidin-1-ilamina del Compuesto 1i1 (1,75 g, 17,46 mmol) a 0 ºC, en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 3 h, mientras se mantenía a t.a. La reacción se interrumpió con agua (20 ml) y la fase orgánica se diluyó con CH2Cl2 (100 ml), se lavó con agua y salmuera, se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, después se filtró y se concentró al vacío, produciendo N-piperidin-1-il-metanosulfonamida del Compuesto 1i2 en forma de un aceite.
15 Se añadieron éster di-terc-butílico del ácido carbónico (4,57 g, 20,95 mmol) y DMAP (8 mg) a una solución del Compuesto 1i2 en CH2Cl2 (10 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante una noche, mientras se calentaba a t.a. La reacción se interrumpió con una solución saturada de NaHCO3 (10, ml). La fase orgánica se separó, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío, produciendo un producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 10% en Hexano, proporcionando éster t-butílico del ácido
20 (metilsulfonil)1-piperidinil-carbámico del Compuesto 1i (3,89 g, 80%) en forma de un aceite incoloro.
Se añadió gota a gota una solución 1 M de terc-butóxido potásico en THF (0,75 ml, 0,75 mmol) a una solución del Compuesto 1i (0,070 g, 0,250 mmol) en THF anhidro (5 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2. Después de 45 min, se añadió gota a gota una solución del Compuesto 1h (0,096 g, 0,250 mmol) en THF (3 ml). La mezcla se hizo 5 reaccionar durante 15 h, mientras se mantenía a t.a. La reacción se interrumpió con agua (5 ml) y se diluyó con EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó con sulfato sódico anhidro, después filtró y se concentró al vacío, produciendo un aceite en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 20% en hexano, proporcionando el Compuesto 123 (0,10 g, 75%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 8 7,53 (d, J =15,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J =15,3 Hz, 1H), 6,92-6,62 (m, 7H), 5,26 (s,
10 1H), 3,01-2,59 (m, 9H), 2,10-1,25 (m, 12H).
Siguiendo las etapas pertinentes en el procedimiento del Ejemplo 1 y otros procedimientos provistos en el presente documento, y sustituyendo los materiales de partida, reactivos y disolventes apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Comp. Nombre EM 3 [(1S)-1-feniletil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-616,2 hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 75 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro- 534,2 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 93 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-566,2 hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 94 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-572,3 hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 96 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-454,2 3-il]-etanosulfónico 101 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-468,1 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 104 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-468 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 107 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-566 hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 108 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-454 3-il]-etanosulfónico 122 piperidin-1-ilamida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-545 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, 124 piperidin-1-ilamida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-447 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, 125 morfolin-4-ilamida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-449 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, 126 morfolin-4-ilamida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-449 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, 127 morfolin-4-ilamida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-547 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, 128 piperidin-1-ilamida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-447 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico,
(cont.) Comp. Nombre EM 160 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-470,1
3-il]-etanosulfónico 232 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[(8R*)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-454 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 233 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[(8S*)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-454 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico 235 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)2-[8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-454 3-il]-etanosulfónico, 236 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-468 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, 237 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-468 cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico
Ejemplo 2
Morfolin-4-ilamida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-35 carboxílico (Comp. 116)
Se añadió reactivo de Jone (5,75 ml, 8,6 mmol) a una solución de 1-(2,4-difluorofenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbaldehído del Compuesto 1h (1,65 g, 4,31 mmol) en acetona (20 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La suspensión resultante se agitó durante una noche, mientras se calentaba a t.a., después se filtró
10 a través de una capa de celite, proporcionando ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico del Compuesto 2a en forma de un sólido.
Se añadieron EDCl (0,19 g, 0,99 mmol), DMAP (8 mg) y morfolin-4-ilamina (0,035 g, 0,33 mmol) a una solución del Compuesto 2a (0,13 g, 0,33 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 ºC en una atmósfera de N2. La mezcla se agitó durante 6 h,
15 mientras se mantenía a t.a. La fase orgánica se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc al 15% en hexano, proporcionando el Compuesto 116 (0,10 g, 65%) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) 8 7,6 (s, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,93-6,38 (m, 5H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 4H), 2,96-2,90 (m, 6H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,09-1,91 (m, 4H), 1,80-1,62 (m, 1H), 1,49-1,36(m, 1H).
Siguiendo las etapas pertinentes en el procedimiento del Ejemplo 2 y sustituyendo los materiales de partida, 20 reactivos y disolventes apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Comp.
Nombre EM
1
(1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 1-(4-fluoro-fenil)-8-(4-metil-bencil) 514
1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
2
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil 522,3
4
1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil 522,3
1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro
490
6
cicloheptapirazol-3-carboxílico [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 492,3
cicloheptapirazol-3-carboxílico
7
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 490,2
8
cicloheptapirazol-3-carboxílico [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 490,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
9
(hexahidro-2,5-metano-pentalen-3a-il)-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil 506,2
1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
(1-adamantan-1-il-etil)-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro
548,3
cicloheptapirazol-3-carboxílico
11
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-ciclohexil 522,3
12
1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico adamantan-2-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 520,4
cicloheptapirazol-3-carboxílico
13
adamantan-2-ilamida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 520,3
14
cicloheptapirazol-3-carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro 586,2
fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro
586,2
16
fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico adamantan-2-ilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 522,3
cicloheptapirazol-3-carboxílico
17
adamantan-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 582,2
18
cicloheptapirazol-3-carboxílico adamantan-1-ilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 582
cicloheptapirazol-3-carboxílico
19
adamantan-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 520,3
cicloheptapirazol-3-carboxílico
adamantan-1-ilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro
520,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
21
adamantan-1-ilamida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 520,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
22
adamantan-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 584,1
cicloheptapirazol-3-carboxílico
23
ciclobutilamida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 440,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
24
ciclobutilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 502
cicloheptapirazol-3-carboxílico
ciclobutilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
502
cicloheptapirazol-3-carboxílico
26
4-trifluorometil-bencilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8 609
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
27
piperidin-1-ilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 556,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
(M+Na)
28
piperidin-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 533
cicloheptapirazol-3-carboxílico
29
ciclobutilamida del ácido 1-(4-cloro-bencil)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 484,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
ciclobutilamida del acido 1,8-bis-(4-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
483,1
carboxílico
31
ciclopropilamida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 426,1
cicloheptapirazol-3-carboxílico
32
ciclopropilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 426,1
cicloheptapirazol-3-carboxílico
(cont.)
Comp.
Nombre EM
33
ciclopropilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro 426,1
34
cicloheptapirazol-3-carboxílico ciclopropilamida del ácido 1,8-bis-(4-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 492,1
carboxílico,
(M+Na)
35
ciclopropilamida del ácido 1-(4-cloro-bencil)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 470,1
36
cicloheptapirazol-3-carboxílico ciclobutilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 440,2
3-carboxílico
37
ciclobutilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 440,2
3-carboxílico
38
ciclopropilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 488,1
cicloheptapirazol-3-carboxílico
39
ciclobutilamida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 372,1
carboxílico
40
[(2S)-1,3,3-trimetilbiciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8 454,2
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
41
ciclobutilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 486,1
cicloheptapirazol-3-carboxílico
42
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro 568,2
bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
43
ciclobutilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 424,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
44
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil) 506,2
1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
45
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 474,3
cicloheptapirazol-3-carboxílico
46
éster terc-butílico del ácido 4-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 553,3
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-piperidin-1-carboxílico
47
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1] hept-2-il]-amida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8 482
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
48
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 450
carboxílico
49
ciclopropilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 410,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
50
piperidin-1-ilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 453,3
51
cicloheptapirazol-3-carboxílico ciclohexilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 452,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
52
ciclopentilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 438,3
53
cicloheptapirazol-3-carboxílico bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 460,2
carboxílico
54
[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(4-fenil-piperazin 515,2
55
1-il)-metanona [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8 490,2
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
56
ciclopropilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 410,2
57
cicloheptapirazol-3-carboxílico ciclobutilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 424,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
58
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil) 506,2
59
1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico ciclopentilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 438,3
cicloheptapirazol-3-carboxílico
60
[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(4-fenil-piperazin 515,2
61
1-il)-metanona bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 460,2
carboxílico
62
piperidin-1-ilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 453,1
63
cicloheptapirazol-3-carboxílico éster metílico del ácido (2S)-2-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 550,3
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
(cont.)
Comp.
Nombre EM
64
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 474,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
65
4-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 528,2
66
cicloheptapirazol-3-carboxílico [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8 490,4
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
67
[(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8 490,2
68
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico piperidin-1-ilamida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 429
carboxílico
69
3-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol 504
3-carboxílico
70
ciclobutilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 486,1
cicloheptapirazol-3-carboxílico
71
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro 568,2
72
bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metílico del ácido (2S)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 612,2
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
73
éster metílico del ácido (2S)-2-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 550,2
74
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico éster etílico del ácido (2S,3R)-3-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 534,3
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-carboxílico
76
[(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 554
77
cicloheptapirazol-3-carboxílico éster metílico del ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8 613,2
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
78
éster metílico del ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8 613,2
79
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico éster etílico del ácido (2S,3R)-3-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 596,2
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-carboxílico
80
éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 611,2
81
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxifenil)-propiónico éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 632,1
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxifenil)-propiónico
(M+Na)
82
éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 548,3,
83
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 548,3
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico
84
piperidin-1-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 516,3
85
cicloheptapirazol-3-carboxílico piperidin-1-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 516,2
cicloheptapirazol-3-carboxílico
86
(2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 428
carboxílico
87
éster metílico del ácido (2R)-2-[(1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3 526
carbonil)-amino]-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
88
éster etílico del ácido (2S,3R)-3-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 534,1
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-carboxílico
89
morfolin-4-ilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 455'
cicloheptapirazol-3-carboxílico
90
morfolin-4-ilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 455,1
cicloheptapirazol-3-carboxílico
91
morfolin-4-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 517,9
cicloheptapirazol-3-carboxílico
92
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro 536,2
bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
95
éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 578,3
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxifenil)-propiónico
97
[(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro 536,2
bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
98
éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro 578,2
cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino) -3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico
99
éster etílico del ácido (2S,3R)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8 564
hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]hept-5-eno-2-carboxílico
(cont.)
Comp. Nombre EM
100 [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-532,5 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
102 éster metílico del ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-626 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico
103 éster metílico del ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-628 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
105 éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,50,1,7,8-hexahidro-536 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
106 éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,500,6,7,8-hexahidro-536 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
109 éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-614 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
110 éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-566 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
111 éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-566 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
112 [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-580 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
113 [(1R,2S-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-580 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
114 [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8R)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-502 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
115 [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-502 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
117 morfolin-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-4-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-533 cicloheptapirazol-3-carboxílico
118 [1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-morfolin-4-470 il-metanona
119 [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-532 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
120 [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8R)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-502 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
121 [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-502 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
129 bencilamida del ácido 8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 378
130 bencilamida del ácido 8-(4-fluoro-bencil)-1-metanosulfonil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-456 cicloheptapirazol-3-carboxílico
158 [(1S)-1-hidroximetil-2-metil-propil]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-556 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico (M+Na)
159 [(1S)-1-hidroximetil-2-metil-propil]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-556 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico (M+Na)
161 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-570 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
162 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-570 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
163 [(1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-582 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
164 [(1 S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-424 cicloheptapirazol-3-carboxílico
165 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-424 cicloheptapirazol-3-carboxílico
166 [(1S)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-438,1 cicloheptapirazol-3-carboxílico
167 bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-438,1 3-carboxílico
168 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-520,2 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
169 [(1S)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-538 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
172 [(1S)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-538 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
173 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-504,1 cicloheptapirazol-3-carboxílico
(cont.)
Comp. Nombre EM
174 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-474,1 cicloheptapirazol-3-carboxílico
175 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8-554,1 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
176 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-570 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
177 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(7-cloro-quinolin-4-il)-1,4,5,6,7,8-569 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
178 [(1R)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-588,2 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
179 [(1S)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-590,1 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
186 [(1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-584,1 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
187 [(1R)-1-bencil-2-cloro-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-602 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
218 éster etílico del ácido (2S,3R)-3-{[1-(4-fluoro-fenil)-8-(4-metil-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-544 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico
228 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-424 cicloheptapirazol-3-carboxílico
229 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-424 cicloheptapirazol-3-carboxílico
230 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-424 cicloheptapirazol-3-carboxílico
231 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-424 cicloheptapirazol-3-carboxílico
Ejemplo 3
[(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico (Comp. 146)
Se añadió una solución de KOH (0,25 g, 4,46 mmol) en agua (4,4 ml) a 4-fluoro-benzaldehído del Compuesto 3a (1,07 ml, 10 mmol) y la suspensión se calentó a 65 ºC. Se añadió gota a gota cicloheptanona del Compuesto 1a (1,18 ml, 10 mmol) durante un periodo de 15 min. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N (26 ml) y se extrajo con
10 EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, después se filtró y se concentró. El residuo de color amarillo resultante se purificó sobre una columna de gel de sílice (usando con EtOAc al 6%/Hexano), dando 2-(4-fluoro-bencilideno)-cicloheptanona del Compuesto 3b (1,1 g, 50,4%).
Se añadió gota a gota una solución del Compuesto 3b (1,1 g, 5,04 mmol) en THF (5 ml) a una solución de LHMDS (5,04 ml, solución 1 M en THF) a -78 ºC y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h. Se añadió gota a gota éster dietílico del ácido oxálico del Compuesto 3c (0,68 ml, 5,04 mmol) y la mezcla se agitó a -78 ºC durante 1 h. La mezcla se dejó calentar gradualmente a t.a. y se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (150 ml). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (1 x) y agua (2 x), se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se concentró, dando éster etílico del ácido [3-(4-fluoro-bencilideno)-2-oxocicloheptil]-oxo-acético del Compuesto 3d en forma de un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
10 Se añadieron K2CO3 (1,39 g, 10,08 mmol) y (2,4-dicloro-fenil)-hidrazina del Compuesto 3e (0,89 g, 5,04 mmol) a una suspensión del Compuesto 3d (5,04 mmol) en etanol (30 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se filtró y se lavó con etanol (20 ml). El filtrado se concentró y se purificó sobre columna de gel de sílice (usando EtOAc al 20%/Hexano), dando éster etílico del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico (0,8 g, 34,5%, durante 2 etapas).
El Compuesto 3f (0,8 g, 1,74 mmol) se disolvió en una mezcla de THF (18 ml) y etanol (2 ml) y después se añadió LiOH acuoso (0,25 g, 10,4 mmol en 6 ml de agua). La mezcla se agitó a t.a. durante una noche, después se concentró y se acidificó con HCl 1 N (50 ml). La solución acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, después se filtró y se concentró, dando ácido 1-(2,4-dicloro
20 fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico del Compuesto 3 g (0,73 g, 98%) en forma de un sólido de color amarillo.
Se añadió SOCl2 (0,99 ml, 13,5 mmol) a una solución del Compuesto 3 g (0,73 g, 1,69 mmol) en DCM (5 ml). La
mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después se concentró a alto vacío, dando cloruro de 1-(2,4-dicloro-fenil)-8(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonilo del Compuesto 3h (0,70 g, 92%) en forma de un sólido de color amarillo.
Una mezcla de (R)-(+)-a-metil bencilamina del Compuesto 3i (0,065 g, 0,54 mmol) y Et3N (0,15 ml), 1,08 mmol) se añadieron a una solución del Compuesto 3h (0,12 g, 0,27 mmol) y se recogió en DCM (5 ml). La mezcla se agitó a
t.a. durante 1 h, después se diluyó con DCM y se lavó con HCl 1 N. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico, después se filtró y se concentró. El residuo de color amarillo resultante se purificó sobre una
10 columna de gel de sílice (usando EtOAc al 20%/Hexano), dando el Compuesto 146 (0,12 g, 84%) en forma de un polvo amarillo pálido. EM m/z 534 (M+H+).
Siguiendo las etapas pertinentes en el procedimiento del Ejemplo 3 y sustituyendo los materiales de partida, reactivos y disolventes apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:
Comp. Nombre EM 131 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-550 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 132 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-556 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 133 piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-529 cicloheptapirazol-3-carboxílico 134 morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-531 cicloheptapirazol-3-carboxílico 135 4-sulfamoil-bencilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-615 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 136 (8E)-N-[8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-586 carbonil]-bencenosulfonamida 137 [1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-584 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 138 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-556 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 139 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-550 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 140 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-412 cicloheptapirazol-3-carboxílico 141 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-406 3-carboxílico 142 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-406 3-carboxílico 143 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-412 cicloheptapirazol-3-carboxílico 144 piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-385 carboxílico 145 morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-387 carboxílico
(cont.)
Comp. Nombre EM
146 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-534 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
147 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-540 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
148 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-540 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
149 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)--1,4,5,6,7,8-534 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
150 piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-513 cicloheptapirazol-3-carboxílico
151 morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-515 cicloheptapirazol-3-carboxílico
152 piridin-2-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-523 cicloheptapirazol-3-carboxílico
153 piridin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-523 cicloheptapirazol-3-carboxílico
154 (4-sulfamoil-fenil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-601 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
155 (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8 537 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
156 (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-537 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
157 (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-551 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
170 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-483 cicloheptapirazol-3-carboxílico
171 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-483 cicloheptapirazol-3-carboxílico
180 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-489 cicloheptapirazol-3-carboxílico
181 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-489 cicloheptapirazol-3-carboxílico
182 piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-462 cicloheptapirazol-3-carboxílico
183 morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-1-il-1,4,5,6,7,8-hexahidro-462 cicloheptapirazol-3-carboxílico
184 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-561 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
185 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-567 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
188 (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(2-561 piridin-2-il-pirrolidin-1-il)-metanona
189 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-522 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
190 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-516 cicloheptapirazol-3-carboxílico
191 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-516 cicloheptapirazol-3-carboxílico
192 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-522 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
193 piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-495 cicloheptapirazol-3-carboxílico,
194 morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-497 cicloheptapirazol-3-carboxílico
195 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-550 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
196 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-556 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
197 [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-556 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
198 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-550 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
(cont.)
Comp. Nombre EM
199 piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-529 cicloheptapirazol-3-carboxílico
200 morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-531 cicloheptapirazol-3-carboxílico
201 (8E)-[8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-516 morfolin-4-il-metanona
202 [(1R)-1-fenil-propil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-548 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
203 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-550 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
204 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-550 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
205 (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-548 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
206 (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-575 (3,4,5,6-tetrahidro-2H-[2,2]bipiridinil-1-il)-metanona
207 (1R)-indan-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-546 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
208 [(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-562 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
209 (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-560 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
210 (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-533 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
211 (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-560 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
212 [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-546 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
213 [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-546 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
214 [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-552 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
215 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-562 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
216 (1R)-indan-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-558 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
217 piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-525 cicloheptapirazol-3-carboxílico
219 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-488 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
220 [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-552 il)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
221 [(1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-526 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
222 (1-piridin-1-il-etil)-amida del ácido (8E)-2-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-547 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
223 (8E)-[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona 370
224 (1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-535 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
225 [(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-535 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
226 (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-551 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
227 [(1R)-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-547 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico
234 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-422 cicloheptapirazol-3-carboxílico
238 éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-482 3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
239 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-422 cicloheptapirazol-3-carboxílico
240 éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-482 3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
(cont.)
Comp. Nombre EM 241 éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-480 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico 242 [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-420 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 243 (8E)-[8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-imidazol-1-il-351 metanona 244 [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida del ácido (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-450 1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 245 éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-482 3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico 246 [1-hidroximetil-2-(4-hidroxifenil)-etil]-amida del ácido (8E)-(2S)-8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-452 hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico 247 éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-482 3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico 248 éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-480 cicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico
Pueden prepararse compuestos adicionales de acuerdo con los siguientes procedimientos sintéticos de la presente invención por un experto en la técnica, diferentes únicamente en los posibles materiales de partida, reactivos y condiciones usadas en los presentes procedimientos.
5 Ejemplo Biológicos
Los siguientes ejemplos ilustran que los compuestos de la presente invención son moduladores del receptor CB útiles para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita.
Ejemplo 1
10 Ensayo de Unión de Agonistas o Agonistas Inversos de CB1 o CB2
Los receptores CB1 y CB2 humanos se expresaron de forma estable en células SK-N-MC transfectadas con CB-1 de PcDNA3 (humano) o CB-2 de PcDNA3 (humano). Las células se cultivaron en matraces de cultivo celular T-180 en condiciones de cultivo celular convencionales a 37 ºC en una atmósfera de CO2 al 5%. Las células se recogieron mediante tratamiento con tripsina y se homogeneizaron en un tampón de homogeneización (Tris 10 mM, MgCl2 0,2
15 mM, KCl 5 mM, con inhibidores de proteasa aprotinina, leupeptina, pepstatina A y bacitracina) y se centrifugaron (2000 g). Después, el sobrenadante se centrifugó en sacarosa 2 M (31.300 g) para producir un sedimento de membrana semipurificado. El sedimento se resuspendió en homogeneización y se almacenó a -80 ºC.
El día del ensayo, el sedimento se descongeló en hielo y se diluyó en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM, EDTA 2,5 mM, 0,5 mg/ml de albúmina de suero bovino sin ácidos grasos, pH 7,5). El sedimento de membrana 20 diluido se añadió con tampón, un compuesto de ensayo o vehículo convencional y el radioligando [H]3+-CP-55,940 (0,2 nM) a los pocillos de una placa de polipropileno de 96 pocillos. La unión inespecífica se midió en pocillos que contenían WIN 55,212 (10 !M). La placa se cubrió y se incubó durante 90 minutos a 30 ºC. El contenido después se aspiró en una placa inferior de filtro Packard Unifilter GF/C humedecida previamente con polietilenimina al 0,5%. Los pocillos de la placa de polipropileno se enjuagaron y se aspiraron siete veces con una solución de solución salina al
25 0,9%-Tween 20 al 0,5%. La placa Unifilter se secó, se añadió un cóctel de centelleo a cada pocillo y los recuentos que representaban la unión se cuantificaron en un contador de centelleo TopCount.
Resultados de Unión a Receptor CB1 y CB2
Para los compuestos ensayados, se obtuvo un valor de unión de CI50 a partir de los estudios de porcentaje de inhibición en los que se usaron diversas concentraciones de ensayo. El valor de unión se calculó mediante regresión
30 lineal.
Para los compuestos sin un valor de unión de CI50, el porcentaje de inhibición (%) se obtuvo a una concentración de ensayo de (1) 1 !M, (2) 0,2 !M, (3) 0,0001 !M, (4) 0,0003 !M, (5) el valor mostrado es un porcentaje de inhibición medio, (6) 2 !M, (7) 0,015 !M, (8) 0,25 !M, (9) 0,003 !M, (10) 0,5 !M, (11) 0,002 !M, (12) 0,008 !M o (13) 0,0125 !M.
Tabla 1
CI50 de unión al receptor cannabinoide CB1 (!M)
CI50 de Comp
Comp CI50 Comp CI50
68 69
(8)0% (8)23% 157 158 0,1, (2)68% (2)14%
70
(5)37% 159 (2)40%
71
(5)43% 160 (2)2%
72
(5)38% 161 (2)35%
73
(5)24% 162 (2)16%
74
(5)1% 163 (2)44%
75 76
0,2, (5)77% (5)44% 164 165 (2)26% (2)79%
77 78 79
51%, (5)57%, (1)44% 0,4, (5) 59% (5)37% 166 167 168 (2)24% (2)57% (2)18%
1
0,2 80 81 82 83 84 85 0,7, (5)51% (5)42% 1, (5)46% 0,1, (5)90% 0,7, (5)67% (5)39% 169 170 171 172 173 174 (2)24% (2)29% (2)2% (2)64% (2)32% (2)0%
86
(8)0% 175 (2)30%
87
(8)4% 176 (2)4%
88
(1)2% 177 (2)4%
89
(1)11% 178 (2)29%
2 3 4 5 6
(1)21% 1,3, (1)60% (1)51% (1)22% (1)26% 90 91 92 93 94 (1)1% 0,3, (1)68% 0,1, (1)86% 0,4, (1)70% (1)38% 179 180 181 182 183 (2)0%, (2)40% (2)32% (2)21% (2)0%
7 8 9
1,1, (1)68% (1)30% (1)18% 95 96 97 (1)36% (1)0% (1)38% 184 185 186 0,05, (2)78% 0,03, (2)75% (2)12%
10
(1)0% 98 (1)51% 187 (2)12%
11 12 13 14 15 16
(1)17% (1)36% (1)0% (1)29% (1)58% (1)21% 99 100 101 102 103 104 (1)17% (1)31% (1)28% 0,6, (1)77%, (10)55% 0,3, (1)76%, (10)56% (1)19% 188 189 190 191 192 193 0,1, (2)64% 0,05, (2)78% 0,08, (2)76% (2)47% (2)45% (2)43%
17
(1)37% 105 (1)2% 194 (2)19%
18
(1)3% 106 (1)45% 195 (2)63%
19 20 21 22 23 24
(1)18% (1)4% (1)32% (1)58% (1)0% (1)28% 107 108 109 110 111 112 0,3, (1)72%, (10)59% 44%, (1)55%, (10)33% 0,3, (1)72%, (10)60% 56%, (1)63%, (10)48% 54%, (1)62%, (10)45% (1)49% 196 197 198 199 200 201 (2)67% 0,03, (2)83% 0,02, (2)87% (2)30% (2)15% (2)11%
25
51%, (1)71%, (10)30% 113 53%, (1)62%, (10)44% 202 0,01, (2)91%
26
63%, (1)70%, (6)55% 114 (1)17% 203 (2)37%
27 28 29 30 31 32 33 34 35 36
(1)0% 0,1, (1)65% (1)13% (1)28% (1)0% (1)0% (1)0% (1)0% (1)22% (1)25% 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 0,5, (1)79%, (10)67% (1)14% (1)44% (1)4% (1)39% (1)9% 0,4, (1)80%, (10)70% (1)0% (1)47 (1)14% 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 0,03, (2)88% 0,02, (2)93% 0,08, (2)73% 0,02, (2)90% 0,07, (2)76% 0,03, (2)88% 0,04, (2)76% 0,007, (2)92% 0,06, (2)94% 0,06, (2)71%
CI50 de Comp Comp CI50 Comp CI50 37 (1)15% 125 (1)0% 214 0,007, (2)95% 38 (1)39% 126 (1)0% 215 0,01, (2)88% 39 (1)0% 127 (1)36% 216 0,009, (2)91% 40 0,07, (1)84% 128 (1)0% 217 0,06, (2)75% 41 0,5, (1)68% 129 94%, (8)100%, (12)90%,(11)92% 222 0,03, (2)48% 42 0,3, (1)65% 130 0,06, (8)84% 223 (2)40% 43 (1)14% 131 0,006, (8)93%, (7)53% 224 0,008, (2)87% 44 0,2, (1)82% 132 0,005, (8)94%, (7)64% 225 0,005,0,006, 0,007, (2)90%, (2)89%, (5)96% 45 0,7, (1)54% 133 0,1, (8)66% 226 0,04, (2)72% 46 (1)45% 134 (8)58% 227 0,009, (2)90% 47 0,1, (1)91% 135 0,05, (8)65% 228 (2)0% 48 0,3, (1)63% 136 (8)39% 229 0,06, (2)73% 49 (1)33% 137 0,01, (8)77%, (7)57% 230 0,3 50 (1)32% 138 0,03, (2)71% 231 0,3 51 (1)36% 139 0,05, (2)72% 232 0,3, (2)0% 52 (1)26% 140 0,006, (2)97% 233 (2)0% 53 (1)33% 141 0,006, (2)95% 234 0,02, (2)87% 54 (1)18% 142 0,01, (2)83% 235 (2)0% 55 (1)50% 143 0,002, 77%, (2)99%, (11)55% 236 (2)0% 56 (1)0% 144 0,03, (2)69% 237 0,3, (2)0% 145 (2)54% 238 0,03, (2)85% 57 (1)35% 146 0,008, 0,01, (2)93%, (2)94% 239 0,03, (2)80% 58 0,2, (1)75% 147 0,007, (2)94% 240 0,2, (2)35% 59 (1)27% 148 0,08, (2)69% 241 0,2, (2)33% 60 (1)38% 149 0,1, (2)66% 242 0,01, (2)80% 61 (1)36% 150 0,1, (2)65% 243 (2)0% 62 (1)5% 151 (2)51% 244 0,1, (2)68% 63 (1)29% 152 47%, (2)66%, (13)28% 245 0,006, (2)68% 64 (1)51% 153 (2)44% 246 (2)0% 65 (1)29% 154 (2)33% 247 0,002, (2)91% 66 (1)16% 155 0,07, (2)72% 248 0,007, (2)89% 67 (1)44% 156 (2)50%
Tabla 2 CI50 de Unión al Receptor Cannabinoide CB2 (!M) Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50 69 (8)12% 158 (2)0% 70 3% 159 (2)3% 71 32% 160 (2)75% 72 10% 161 (2)3% 73 8% 162 (2)5% 74 10% 163 (2)7% 75 27% 164 (2)94% 76 38% 165 (2)98% 77 28% 166 (2)75% 78 23% 167 (2)97% 79 29% 168 (2)11% 80 23% 169 (2)14% 81 28% 170 (2)27% 1 0,3 82 0,06, (5)88% 171 (2)38%
Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50
83
0,01, (5)98% 172 (2)41%
84
11% 173 (2)19%
85
5% 174 (2)33%
86
(8)22% 175 (2)36%
87
(8)0% 176 (2)43%
88
32% 177 (2)27%
89
0% 178 (2)29%
90
2% 179 (2)29%
2
53% 91 0% 180 (2)86%
3
26% 92 0,2, (1)82% 181 (2)57%
4
36% 93 58% 182 (2)31%
5
34% 94 1% 183 (2)14%
6
4% 95 35% 184 (2)27%
7
12% 96 72%, (1)94%, (1)50% 185 (2)56%
8
5% 97 0,3, (1)71% 186 (2)58%
9
4% 98 43% 187 (2)23%
10
8% 99 24% 188 (2)36%
11
21% 100 9% 189 (2)17%
12
31% 101 0,04, (1)97% 190 (2)12%
13
14% 102 59% 191 (2)7%
14
7% 103 57% 192 (2)7%
15
54% 104 93% 193 (2)16%
16
68% 105 82% 194 (2)10%
17
11% 106 95% 195 (2)37%
18
23% 107 64% 196 (2)49%
19
51% 108 100% 197 (2)67%
20
28% 109 48% 198 (2)68%
21
26% 110 59% 199 (2)30%
22
25% 111 65% 200 (2)6%
23
24% 112 16% 201 (2)0%
24
0% 113 28% 202 (2)9%
25
19% 114 47% 203 (2)30%
26
29%, (1)35%, (6)22% 115 99% 204 (2)34%
27
0% 116 24% 205 (2)27%
28
11% 117 22% 206 (2)22%
29
18% 118 31% 207 (2)1%
30
0,6,(1)65% 119 38% 208 (2)31%
31
35% 120 16% 209 (2)8%
32
0% 121 95% 210 (2)49%
33
0% 122 0% 211 (2)37%
34
0% 123 14% 212 (2)42%
35
36% 124 47% 213 (2)19%
36
0% 125 30% 214 (2)43%
37
10% 126 65% 215 (2)24%
38
0% 127 0% 216 (2)33%
39
30% 128 0% 217 (2)52%
40
75%, (1)84%, (7)65% 129 (8)86% 221 (2)24%
41
46% 130 (8)98% 222 (2)41%
Comp CI50 Comp CI50 Comp CI50
42 0,3, (1)52% 131 (8)34% 223 (2)58% (2)4%
(8)42%
43 42% 132 224
44 0,6, (1)75% 133 (8)29% 225 (1)16%, (2)6%, (2)9% 45 42% 134 226
(8)28% (2)48% (8)25% (2)19% (8)18% (2)45%
46 0% 135 227
47 0,03, 94% 136 228 (8)0%
48 42% 137 229 0,02, (2)95% (2)22%
49 9% 1138 230 0,04 (2)30%
50 31% 139 231 0,2
51 30% 140 (2)100% 232 0,06, (2)81% (2)97% (2)20%
52 21% 141 233
53 52% 142 (2)98% 234 0,06, (2)93% (2)41%
54 41% 143 (2)100% 235
55 18% 144 236
(2)90% (2)41% 56 42% 145 (2)68% 237 0,1, (2)64% 57 29% 146 2,3, 3%, (2)10% 238 0,01, (2)93% 58 74%, (1)98%, (7)65% 147 (2)23% 239 0,02, (2)91% 59 60% 148 (2)39% 240 0,04, (2)78%
(2)4%
60 38% 149 241 0,01, (2)62% (2)3%
61 71% 150 242 0,01, (2)50% (2)15%
(2)0%
62 5% 151 243
63 69% 152 (2)21% 244 0,02, (2)78% (2)0%
64 0,6, (1)70% 153 245 0,002, (2)93% (2)7%
(2)15%
65 52% 154 246 (2)8%
66 33% 155 247 0,01, (2)96%
67 55% 156 (2)36% 248 0,03, (2)96% (2)5%
(8)27%
68 157
Ejemplo 2
Ensayo Funcional Basado en Células para Determinar los Efectos del Agonista y Agonista Inverso de CB1 o CB2 Sobre la Actividad de Adenilato Ciclasa Intracelular
5 Los receptores CB1 y CB2 son receptores acoplados a proteína G (GPCR), que influyen en la función celular a través de la proteína Gi. Estos receptores modulan la actividad de la adenilato ciclasa intracelular; lo cual, a su vez, produce el mensajero de señal intracelular AMP cíclico (AMPc).
Inicialmente o durante condiciones de no unión a ligando, estos receptores son constitutivamente activos y suprimen tónicamente la actividad de la adenilato ciclasa. La unión de un agonista provoca una activación adicional del
10 receptor y produce una supresión adicional de la actividad de la adenilato ciclasa. La unión de un agonista inverso inhibe la actividad constitutiva de los receptores y da como resultado un aumento en la actividad de la adenilato ciclasa.
Mediante el control de la actividad de la adenilato ciclasa intracelular, se puede determinar la capacidad de los compuestos de actuar como agonistas o agonistas inversos.
15 Ensayo
Se evaluaron compuestos de ensayo en células SK-N-MC que, mediante el uso de procedimientos de transfección convencionales, se transfectaron de manera estable con ADNc humano para receptor CB1 de pcDNA3-CRE 1-gal y pcDNA3 (humano) o receptor CB2 de pcDNA3 (humano). Mediante la expresión de CRE 1-gal, las células producían 1-galactosidasa en respuesta a la activación del promotor CRE por el AMPc. Las células que expresan CRE 1-gal y
20 el receptor CB1 o CB2 humano producirán menos 1-galactosidasa cuando se traten con un agonista de CB1/CB2 y producirán más 1-galactosidasa cuando se traten con agonista inverso de CB 1/CB2.
Cultivo Celular
Las células se cultivaron en placas de 96 pocillos en condiciones de cultivo celular convencionales a 37 ºC en una atmósfera de CO2 al 5%. Después de 3 días, el medio se retiró y se añadió a las células un compuesto de ensayo en el medio (en el que el medio se complementó con L-glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 M, FBS bajo en ácidos grasos al 0,1% (suero fetal bovino) y antibióticos). Las placas se incubaron durante 30 minutos a 37 ºC y las células
5 de la placa se trataron posteriormente con forskolina durante un periodo de 4-6 horas, después se lavaron y se lisaron. La actividad de la 1-galactosidasa se cuantificó usando reactivos de kits disponibles en el mercado (Promega Corp. Madison, WI) y un Lector de Placas Vmax (Molecular Devices, Inc).
Cambio Mediado por Receptor CB1 en Expresión de CRE 1-gal
Para las células que expresan CRE 1-gal y el receptor CB1, los agonistas de CB1 redujeron la actividad de la 1
10 galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB1 aumentaron la actividad de la 1-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis.
El cambio en la actividad de la 1-galactosidasa se determinó ajustando un valor de actividad de las células tratadas con vehículo al 100% y expresando la actividad de la 1-galactosidasa medida en una célula tratada con compuesto correspondiente como un porcentaje de la actividad de células tratadas con vehículo.
15 Resultados de Receptor CB1
El valor de CE50 para la actividad funcional de los compuestos ensayados se calculó mediante regresión lineal y se obtuvo a partir de estudios en los que se usaron concentraciones de compuesto variables.
Cuando no se obtuvo un valor de CE50 para un compuesto de ensayo, el valor mostrado (en %) representa el cambio en la actividad funcional y se obtuvo a partir de un estudio en el que se usó una concentración de compuesto.
20 Tabla 3
CE50 de Agonista Inverso Funcional de Receptor CB1 (!M)
Comp CE50 Comp CE50 Comp CE50
111 0,09 157 0,04
112 0,06 172 0,1 3 0,07 113 0,1 184 0,003 8 0,4 114 0,04 185 <0,003 25 1,2 117 0,3 188 0,01 26 0,6 118 0,1 189 0,01 28 0,05 120 0,1 190 0,009 41 0,1 122 0,06 197 0,003 42 0,3 123 2,9 202 0,009 45 1,1 124 3,4 204 0,003 48 0,3 128 2,7 205 0,009 55 0,4 131 <0,03 206 0,01 75 0,07 132 0,01 207 0,007 77 0,1 133 0,03 208 0,01 78 0,2 134 0,01 209 0,01 79 0,5 135 <0,03 210 0,02 80 0,06 136 0,03 211 0,02 81 0,3 137 0,03 212 0,02 84 0,1 138 0,1 213 0,01 85 0,3 146 0,02 214 0,03 91 0,07 147 0,03 215 0,01 92 0,09 148 0,2 216 0,05 93 0,05 149 0,06 217 0,02 94 0,2 150 0,02 222 0,03 99 0,2 151 0,06 224 0,004 102 0,07 152 0,2 225 0,001 104 0,1 155 0,03 226 0,003
Comp CE50 Comp CE50 Comp CE50 110 0,1 156 0,09 227 0,002 Tabla 4
CE50 de Agonista Funcional de Receptor CB1 (!M)
Comp CE50 Comp CE50 Comp CE50
83 1,7 165 0,03
107 19,8 167 0,05 40 0,1 116 0,3 198 0,02 58 1,4 130 <0,03
Tabla 5 Actividad Funcional de Receptor CB1
Actividad de Comp Comp Actividad Comp Actividad
4 22% 68 35%
7 32% 69 30% 12 11% 82 20% 14 8% 86 30% 15 18% 87 40% 17 22% 105 25% 21 7% 109 10% 22 24% 115 25% 27 11% 121 35% 44 26% 126 2% 47 11% 127 3% 64 24%
Cambio Mediado por Receptor CB2 en Expresión de CRE 1 -gal
Para células que expresaban CRE 1-gal y el receptor CB2, los agonistas de CB2 redujeron la actividad de la 1galactosidasa de una manera dependiente de la dosis y los agonistas inversos de CB2 aumentaron la actividad de la
10 1-galactosidasa de una manera dependiente de la dosis.
El cambio en la actividad de la 1-galactosidasa se determinó ajustando un valor de actividad de las células tratadas con vehículo al 100% y expresando la actividad de la 1-galactosidasa medida en una célula tratada con compuesto correspondiente como un porcentaje de la actividad de células tratadas con vehículo.
Resultados de Unión a Receptor CB2
15 El valor de CE50 para la actividad funcional de los compuestos ensayados se calculó mediante regresión lineal y se obtuvo a partir de estudios en los que se usaron concentraciones de compuesto variables.
El valor del 1% para el Compuesto 142 representa el cambio en la actividad funcional y se obtuvo a partir de un estudio en el que se usó una concentración de compuesto.
Ejemplo 3
20 Tratamiento Agudo (Ratones Ob/Ob)
Se ensaya el efecto de la administración de dosis única, aguda, de un compuesto de la invención en ratones ob/ob obesos hiperfágicos. A los animales se administra por vía oral (sonda) compuesto de ensayo o vehículo. Se supervisan el peso corporal, los triglicéridos en plasma y la glucosa en plasma.
Es de esperar que los animales a los que se administró un compuesto de ensayo tengan una reducción
25 relativamente dependiente de la dosis en el peso corporal, los triglicéridos en plasma y la glucosa en plasma en comparación con animales a los que se administró vehículo.
Ejemplo 4
Modelo de colitis Inducida por aceite de mostaza
En el colon distal, el modelo de colitis de aceite de mostaza se caracteriza por un patrón discontinuo de daño en la mucosa epitelial, edema en la submucosa, infiltración de células inflamatorias (incluyendo macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en la mucosa y submucosa, aumento de peso húmedo del colon, contracción de la longitud del colon, 5 diarrea e inflamación evidente (véase, Kimball E. S., Palmer J. M., D’Andrea M. R., Hornby P. J. y Wade P. R., Acute colitis induction by oil of mustard results in later development of an IBS-like accelerated upper GI transit in mice, Am.
J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288: G1266-1273).
Inducción de Colitis
Se usaron ratones CD-1 macho (Charles River Laboratories, Kingston, NC) (9-11 semanas de edad) y aceite de 10 mostaza fresco (OM) (isotiocianato de alilo, pureza del 98%, Sigma-Aldrich St. Louis, MO).
Los ratones (9 por grupo de tratamiento) se anestesiaron brevemente con ketamina/xilasina (Sigma, St. Louis, MO) y se administró una solución de OM al 0,5% en etanol al 30% (50 !l) por vía intracolónica (hasta una profundidad de 4 cm) a través de una jeringa (provista de una aguja de 22 G de punta roma).
Se administró por vía oral un compuesto de ensayo un día antes de la inducción de colitis para evaluar un régimen
15 profiláctico o un día después de la inducción para evaluar un régimen terapéutico. Posteriormente, se administró por vía oral un compuesto de ensayo diariamente. Dos días después de la administración de OM, se administró la última dosis de compuesto de ensayo.
Tres días después de la administración de OM, los animales se sacrificaron. Los cólones se extirparon, se examinaron para determinar signos de inflamación, se pesaron después de retirar el contenido fecal y se midió la
20 longitud desde el extremo aboral del ciego hasta el ano. El contenido fecal se examinó para determinar signos de diarrea. El colon distal entre el 1º y el 4º centímetro se eliminó y se colocó en formalina tamponada neutra al 10% para el análisis histológico.
Observaciones Macroscópicas y Criterios
A las observaciones macroscópicas de inflamación de colon (una medida de daño de colon), el peso y longitud del 25 colon y la consistencia y aspecto de las heces se les asignó un valor y se usó para evaluar la gravedad de la colitis.
Las cuatro puntuaciones de observación para cada colon se combinaron, con lo que un valor combinado de 0 representa un colon normal y un valor combinado de 15 representa un colon afectado al máximo. Se realizaron análisis estadísticos en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
Puntuación de Peso
0 1 2 3 4
Aumento de <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35% Peso
Puntuación de Longitud 0 1 234
Acortamiento <5% 5-14% 15-24% 25-35% >35%
Puntuación de Heces
0 1 2 3
Formación normal (bien forma suelta, amorfo, húmedo, diarrea de formado) húmeda pegajoso Sedimento Fecal
Puntuación de Daño
0 1 2 3 4
Inflamación ninguna observada eritema leve eritema eritema grave úlceras penetrantes,
localizado moderado distribuido lesiones con sangre distribuido más ampliamente ampliamente
Examen Microscópico (Histológico)
Los análisis histológicos de los tejidos consistieron en la tinción de cortes de tejido incrustados en parafina con colorante de hematoxilina-eosina. Los tejidos se examinaron usando microscopia óptica mediante un investigador que desconocía los grupos de muestras.
5 Observaciones Histológicas y Criterios
A las observaciones macroscópicas de daño epitelial, infiltración celular y daño o alteración de arquitectura del músculo liso (una medida de daño muscular) se les asignó una puntuación y se usó para evaluar la gravedad de la colitis.
Las puntuaciones de cada colon se combinaron, con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon 10 normal y una puntuación combinada de 9 representa un colon afectado al máximo. Los análisis estadísticos se realizaron en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
Criterios y Observaciones
Puntuación de daño epitelial 0 1 2 3
Pérdida de Epitelio intacto pérdida :1/3 pérdida >1/3 a 2/3 pérdida >2/3
Puntuación de infiltración celular 01 23
Áreas Focales de ninguna 1-2 áreas focales >2 áreas focales N/A
Infiltración Presencia de ninguna :1/3 de la longitud del >1/3 a 2/3 de longitud '2/3 de longitud de colon Células Infiltradas colon completa de colon completa completa
Puntuación de Arquitectura
0 1 2 3
Daño Muscular daño no observado :1/3 de la longitud del : 2/3 de longitud de '2/3 de longitud de (cualquier evidencia colon completa colon completa colon completa de edema, hiperplasia
o pérdida de arquitectura)
Resultados del Régimen de Tratamiento de Colitis Profiláctico y Terapéutico
Los resultados de Puntuación Microscópica y Puntuación Microscópica de cada grupo de tratamiento en los 15 regímenes profiláctico y terapéutico se combinaron en una puntuación media y se expresaron como % de inhibición de colitis (% Inh). Ensayo (nº) representa el número de experimentos en cada nivel de dosis.
Tabla 1
Régimen Profiláctico
Comp
Dosis (mg/kg) Ensayo (nº) % Inh (Macro) % Inh (Micro)
96
2,5 1 8,0 ± 16,7 NR
96
5 2 10,8 ± 13,4 NR
108
2,5 1 51,2 ± 19,1 NR
108
5 2 13,4 ± 13,3 NR
Tabla 2
Régimen Profiláctico Comp Dosis (mg/kg) Ensayo (#) % Inh (Macro) % Inh (Micro)
96 5 17,6 ± 11,5 NR
198 5 141,0 ± 17 NR 228 5 151,7 ± 13,2 NR 229 5 156,9 ± 11,6 NR 230 5 125,9 ± 24,7 NR 231 5 1-19 ± 20,7 NR
5 Ejemplo 5
Modelo de Colitis Inducida por Sulfato Sódico de Dextrano (DSS)
En el colon distal, el modelo de colitis por DSS se caracteriza por un patrón discontinuo de daño en la mucosa epitelial, infiltración de células inflamatorias (incluyendo macrófagos, neutrófilos y linfocitos) en la mucosa y submucosa, reducción de peso húmedo del colon, acortamiento de la longitud del colon y diarrea (véase, Blumberg 10 R. S., Saubermann L. J. y Strober W., Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease, Current Opinion in Immunology, 1999, Vol. 11: 648-656; Egger B., Bajaj-Elliott M., MacDonald T. T., Inglin R., Eysselein, V. E. y Buchler M. W., Characterization of acute murine dextran sodium sulphate colitis: Cytokine profile and dose dependency, Digestion, 2000, Vol. 62: 240-248; Stevceva L., Pavli P., Husband A. J. y Doe, W. F., The inflammatory infiltrate in the acute stage of the dextran sulphate sodium induced
15 colitis: B cell response differs depending on the percentage of DSS used to induce it, BMC Clinical Pathology, 2001, Vol 1: 3-13; and Diaz-Granados, Howe K., Lu 1. y McKay D. M., Dextian sulfate sodium-induced colonic histopathology; but not altered epithelial ion transport, is reduced by inhibition of phosphodiesterase activity, Amer. J. Pathology, 2000, Vol. 156: 2169-2177).
Inducción de Colitis
20 Se proporciona una solución de DSS al 5% (peso molecular 45 kD) en agua corriente a discreción durante un periodo de 7 días a ratones Balb/c hembra. La solución de DSS se repone diariamente y se mide la cantidad consumida.
A los ratones se les administra por vía oral un compuesto de ensayo el día de la inducción de colitis y después diariamente a partir de entonces. Seis días después de la administración de DSS inicial, se administra la última dosis
25 de compuesto de ensayo.
Siete días después de la administración de DSS inicial, los animales se sacrifican. Los cólones se extirpan, se examinan para determinar signos de inflamación, se pesan después de eliminar el contenido fecal y se mide la longitud desde el extremo aboral del ciego hasta el ano. El contenido fecal se examina para determinar signos de diarrea. El colon distal entre el 1º y el 4º centímetro se elimina y se pone en formalina tamponada neutra al 10% para
30 el análisis histológico.
Observaciones Macroscópicas y Criterios
A las observaciones macroscópicas de inflamación de colon (una medida del daño de colon), longitud del colon y la consistencia y aspecto de las heces se les asigna un valor y éste se usa para evaluar la gravedad de la colitis.
Las tres puntuaciones de observación de cada colon se combinan, con lo que una puntuación combinada de 0
35 representa un colon normal y una puntuación combinada de 11 representa un colon afectado al máximo. Los análisis estadísticos se realizan en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
Puntuación
de
Peso
0
1 2 3 4
Aumento de
<5% 5-14% 15-24% 25-35% >35%
Peso
Puntuación de
Longitud
0
1 2 3 4
Acortamiento <5%
5-14% 15-24% 25-35% >35%
Puntuación de
Heces
0
1 2 3
Formación
normal (bien de forma suelta, amorfo, húmedo, diarrea grave
de
formado) húmeda pegajoso
Sedimento
Fecal
Puntuación de
Daño
0
1 2 3 4
Inflamación no se observa enrojecimiento leve enrojecimiento enrojecimiento úlceras penetrantes,
observado moderado distribuido lesiones con sangre distribuido más ampliamente ampliamente grave
Examen Microscópico (Histológico)
Los análisis histológicos de los tejidos consisten en tinción de cortes de tejido incrustados en parafina con colorante de hematoxilina-eosina. Los tejidos se examinan usando microscopia óptica mediante un investigador que desconoce los grupos de muestra.
Observaciones Histológicas y Criterios
A las observaciones microscópicas de daño epitelial, infiltración celular y daño o alteración de arquitectura del músculo liso (una medida de daño muscular) se les asignan una puntuación y se usan para evaluar gravedad de la colitis.
Las puntuaciones de cada colon se combinan, con lo que una puntuación combinada de 0 representa un colon normal y una puntuación combinada de 9 representa un colon afectado al máximo. Los análisis estadísticos se realizan en Graphpad Prism 4.0 usando ANOVA.
Criterios y Observaciones
Puntuación de daño epitelial 0 1 2 3 Pérdida de Epitelio intacto pérdida :1/3 pérdida >1/3 a 2/3 pérdida >2/3 Puntuación de infiltración celular
01 23 Áreas Focales de ninguna 1-2 áreas focales >2 áreas focales N/A Infiltración Presencia de ninguna :1/3 de la longitud del >1/3 a 2/3 de longitud '2/3 de longitud de colon Células Infiltradas colon completa de colon completa completa
Puntuación de Arquitectura 0 1 2 3
Daño Muscular no se observó daño :1/3 de la longitud de : 2/3 de longitud de '2/3 de longitud de (cualquier evidencia colon completa colon completa colon completa de edema, hiperplasia
o pérdida de arquitectura)
Resultados de Régimen de Tratamiento de Colitis
Los resultados de la Puntuación Macroscópica y Puntuación Microscópica de cada grupo de tratamiento se combinan, cada uno, en una puntuación media y se expresan como % de inhibición de colitis (% Inh).

Claims (28)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (I):
    o una sal o polimorfo del mismo, en la que
    5 las líneas de puntos entre las posiciones 2-3 y las posiciones 3a-8a en la fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X1R1 está presente;
    las líneas de puntos entre las posiciones 3-3a y las posiciones 8a-1 en la fórmula (I) representan localizaciones para cada uno de los dos dobles enlaces presentes cuando X2R2 está presente;
    la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 en la fórmula (I) representa la ubicación de un doble enlace; X1 está 10 ausente o es alquileno inferior; X2 está ausente o es alquileno inferior;
    en la que sólo uno de X1R1 y X2R2 están presentes;
    X3 está ausente, es alquileno inferior, alquilideno inferior o -NH-;
    cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente, o es alquileno inferior;
    cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente; X5 está ausente o es alquileno 15 inferior;
    R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con
    20 halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
    R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
    25 aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), hidroxi o alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi);
    R3 es -C(O)-Z1(R6), -SO2-NR7-Z2(R8) o -C(O)-NR9-Z3(R10);
    cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior y R4 es
    30 hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno;
    cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CH
    35 heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con hidroxi, oxo, alquilo inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi) o halógeno;
    R5 es hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones
    40 con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
    R6 es cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo; R7 es hidrógeno o alquilo inferior;
    R8 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
    R9 es hidrógeno o alquilo inferior;
    R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, oxo, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoilalquilo, aminosulfonilo, alquil-aminosulfonilo inferior, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo;
    cada uno de Z1 y Z2 está ausente o es alquilo; y,
    Z3 está ausente, es -NH-, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi o carbonilalcoxi) y en la que el término alquilo inferior significa un radical alquilo de hasta 4 átomos de carbono.
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que X1 está ausente y R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo o alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno).
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -C(O)-Z1(R6); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z1 está ausente o es alquilo; y, R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno
    o más hidroxi, halógeno, amino, alquil-amino inferior, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o alcoxi inferior), alcoxi inferior (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno o hidroxi), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoílo, carbamoil alquilo, arilo, ariloxi, arilalcoxi o heterociclilo.
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -C(O)-R6; X3 está ausente; y, R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo o heterociclilo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -SO2-NR7-Z2(R8); X3 está ausente o es alquilideno inferior; R7 es hidrógeno o alquilo inferior; Z2 está ausente o es alquilo; y, R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo.
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -SO2-NH-Z2(R8); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z2 está ausente o es alquilo; y, R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -C(O)-NR9-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; R9 es hidrógeno o alquilo inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en el que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo o aminosulfonilo.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO3 o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en el que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno), alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo o aminosulfonilo.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es arilo opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno) alcoxi o aminosulfonilo.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno o cicloalquilo C3-C12, en el que cicloalquilo C3-C12 está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, alquilo, alcoxi, carboxi, carbonilalcoxi o
    carbamoilalquilo.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que R3 es -C(O)-NH-Z3(R10); X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno o heterociclilo, en el que
    5 heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más carbonilalcoxi.
  12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, en el que la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, X4 está ausente o es alquileno inferior y R4 es arilo opcionalmente sustituido en una
    o más posiciones con alquilo inferior o halógeno.
  13. 13. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, en el que
    10 la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alcoxi inferior o halógeno.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, isómero, profármaco, metabolito o polimorfo del mismo, en el que X5 está ausente y R5 es hidrógeno.
    15 15. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (Ia):
    o una sal o polimorfo del mismo, en la que X1 está ausente o es alquileno inferior; X3 está ausente o es alquilideno inferior; X4 está ausente o es alquileno inferior cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente; X4 está ausente cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente; R1 se selecciona entre hidrógeno, 20 alquilo, alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo o alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno); R3 es -C(O)-(R6), -SO2-NH-Z2(R8) o -C(O)-NH-Z3(R10); cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está ausente, R4 es arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior o halógeno; cuando la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, 25 R4 es CH-arilo o CH-heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alcoxi inferior o halógeno; R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo o heterociclilo; Z1 está ausente o es alquilo, R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); y, R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo
    30 C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo (opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno), carboxi, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo o aminosulfonilo.
  15. 16. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (Ia):
    o una sal o polimorfo del mismo, en la que X1 está ausente o es alquileno inferior; X3 está ausente o es alquilideno 35 inferior; X4 está ausente y la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente R1 se selecciona entre
    hidrógeno, alquilo, alquil-sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C9-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo o alquilo, opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno; Ra es -C(O)-(R6), -SO2-NH-Z2(R8) o -C(O)-NH Z3(R10); R4 es CH-arilo, en la que arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alcoxi inferior o 5 halógeno; R6 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más arilo o heterociclilo; Z2 está ausente o es alquilo; R8 es arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo; Z3 está ausente, -SO2- o alquilo en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi; y, R10 es hidrógeno, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más hidroxi, halógeno, alquilo, opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno,
    10 carbonil, carbonilalcoxi, carbamoilalquilo o aminosulfonilo.
  16. 17. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene una estructura de acuerdo con la fórmula (Ia):
    (Ia)
    o una sal o polimorfo del mismo, en la que X1 está ausente y R1 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquil
    15 sulfonilo inferior, arilo, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, aminosulfonilo o alquilo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno; R3 es -C(O)-NH-Za(R10): X3 está ausente o es alquilideno inferior; Z3 está ausente, -SO2-o alquilo (en la que alquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxi o carbonilalcoxi); R10 es hidrógeno o heterociclilo, en la que heterociclilo está opcionalmente sustituido con
    20 uno o más carbonilalcoxi, la línea de puntos entre la posición 8 y X4R4 está presente, X4 está ausente y R4 es CHarilo o CH-heterociclilo, en la que cada uno de arilo o heterociclilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alcoxi inferior o halógeno o una sal o polimorfo del mismo.
  17. 18. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o polimorfo del mismo, seleccionado entre:
    (1,3,3,-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amina del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-1,4,5,6,7,-hexahidro-cicloheptapirazol-3
    25 carboxílico, (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1] hept-2-il)-amida del ácido 1-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carboxílico, (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 1-bencil-1,4,5,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
    30 (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, (adamantan-1-ilmetil)-amida del ácido 1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (-1 adamantan-1-il-etil)-amida del ácido 1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 1-ciclopentil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3
    35 carboxílico, (adamantan-1-ilmetil)-amida del ácido 1-ciclopentil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1-adamantan-1-il-etil)-amida del ácido 1-ciclopentil-1,4,5,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (adamantan-1-ilmetil)-amida del ácido 1-ciclobutil-1-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol, éster etílico del ácido 2-[(1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbomil)-amino)
    40 biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, (1-adamantan-1-il-etil)-amida del ácido 1-bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (adamantan-1-ilmetil)-amida del ácido 1-bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido 1-bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, ((1R)-1, ciclohexil-etil]-amida del ácido 1-bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico,
    45 éster etílico del ácido (2S,3R)-3-{(2E)-3-[1-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-ciclohepapirazol-3-il]acriloilamino}-biciclo [2,2,1]heptano-2-carboxílico, éster etílico del ácido (2S,3R)-3-[(1-bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, éster etílico del ácido (2R,3S)-3[(1bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]
    50 biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, éster terc-butílico del ácido (2S,3R)-3-[(1-bencil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino]
    biciclo(2,2,1]heptano-2-carboxílico, éster etílico del ácido 3-[(1-bencil-1,4,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil)-amino] biciclo[2,2,1]heptano2-carboxílico [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,3,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amina del ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro cicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, [(2S)-1,3,3-tri-metil-biciclo[20201]hept-2-il]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil)-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico; [(2S)-1,2,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, adamantan-2-ilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol carboxílico, adamantan-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-ciclohexil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol carboxílico, adamantan-1-ilamida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, ciclobutilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, 4-trifluorometil-bencilamida del ácido 8(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido 8-(4-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, 1,8-bis-(4-cloro-bencil)-1, ciclobutilamida del ácido, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 8-(2-cloro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol carboxílico, ciclobutilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [2S)-1,3,3,-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-floro-bencil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-tri-metil-biciclo[2,2,1,]hept-2-il]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo [2,2,1]hept-2-il)-amida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-bencil-8-fenil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazolo-3-carboxílico, bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(2S)-1,3,3-tri-metil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, ciclopentilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, bencilamida del ácido (1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metílico del ácido (2S)-2-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, 4-trifluorometil-bencilamida del ácido 1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-il]-etensulfónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[(8S)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(9-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4hidroxi-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, piperidin-1-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico,
    morfolin-4-ilamida del ácido 1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, [(2S)-1,3,3-trimetil-biciclo[2,2,1]hept-2-il]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (2R)-2-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, éster etílico del ácido (2R, 3S)-3-{[1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, éster etílico del ácido (2R, 3S)-3-{[1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, [(1 S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8,-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, éster etílico del ácido (2R,3S)-3-{[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carbonil]-amino}-biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
    cicloheptapirazol-3-carboxílico,
    [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida
    del ácido (8R)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
    cicloheptapirazol-3-carboxílico,
    [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida
    del ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
    cicloheptapirazol-3-carboxílico,
    [(1R,2S)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida
    del ácido (8S)-1-ciclohexil-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro
    cicloheptapirazol-3-carboxílico,
    piperidin-1-ilamida del ácido (2E)-2-[1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-il]-etanosulfónico, morfolin-4-ilamida del ácido (2E)-2-[8-(4-fluoro-bencil)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, bencilamida del ácido 8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, bencilamida del ácido 8-(4-fluoro-bencil)-1-metanosulfonil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, 4-sulfamoil-bencilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E)-N-[8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]bencenosulfonamida, [1-(4-cloro-fenil)-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
    [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, morfolin-4-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piridin-2-ilamida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (piridin-4-ilmetil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (2-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,4-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, [(1 S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1 S)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1 S)-2-cloro-1-fenil-etil]-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-8-(4-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-piridin-4-il-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(4-sulfamoil-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-bencil-2-hidroxi-etil]-amida del ácido 8-(3-cloro-bencil)-1-(4-trifluorometil-pirimidin-2-il)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(2-piridin-2-ilpirrolidin-1-il)-metanona, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2-cloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico,
    [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1-(2,5-dicloro-fenil)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-fenil-propil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-(3,4,5,6tetrahidro-2H-[2,2']bipiridinil-1-il)-metanona, (1R)-indan-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (piridin-2-ilmetil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-carboxílico, [(1R)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-ciclohexil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1S)-2-hidroxil-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, (1R)-indan-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, piperidin-1-ilamida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (8E)-[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona, (1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-piridin-2-il-etil]-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-fluoro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, (hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-il)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-1-piridin-2-il-etil)-amida del ácido (8E)-1-(2,4-dicloro-fenil)-8-(4-metoxi-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidrocicloheptapirazol-3-carboxílico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8R)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1 S)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8S)-8-(3-cloro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E)-2-[(8R)-8-(3-fluoro-bencil)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carboxílico, [(1S)-1-fenil-etil]-amida del ácido (2E,8E)-2-[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-il]etanosulfónico, éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol3-carboxílico, éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8,-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (8E)-(2S)-2-{[8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, [(1R)-2-hidroxi-1-fenil-etil]-amida del ácido (8E)-8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro
    cicloheptapirazol-3-carboxílico, [1-hidroximetil-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amida del ácido (8E)-(2S)-8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8hexahidro-cicloheptapirazol-3-carboxílico, éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(4-cloro-bencilideno)-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3-carbonil]amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico, o éster metílico del ácido (8E)-(2R)-2-{[8-(3-fluoro-bencilideno)-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahidro-cicloheptapirazol-3carbonil]-amino}-3-(4-fluoro-fenil)-propiónico.
  18. 19.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad mediada por receptores cannabinoides en un sujeto que lo necesita, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto.
  19. 20.
    El compuesto de la reivindicación 19, en el que el receptor cannabinoide es un receptor CB1 o CB2 y, el compuesto de la reivindicación 1 es un agonista, antagonista o agonista inverso del receptor.
  20. 21.
    El compuesto de la reivindicación 19, en el que el síndrome, trastorno o enfermedad está relacionado con el apetito, metabolismo, diabetes, presión intraocular asociada con glaucoma, trastornos sociales y del estado de ánimo, ataques, abuso de sustancias, aprendizaje, cognición o memoria, contracción de órganos o espasmos musculares, trastornos intestinales, trastornos respiratorios, trastornos de la actividad locomotora o del movimiento, trastornos inmunes y de inflamación, crecimiento celular no regulado, tratamiento del dolor o neuroprotección.
  21. 22.
    El compuesto de la reivindicación 19, en el que la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
  22. 23.
    El compuesto de la reivindicación 19, en el que dicho procedimiento comprende además tratar, aliviar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad relacionado con el apetito, relacionado con la obesidad o relacionado con el metabolismo mediado por un agonista inverso del receptor CB1 en un sujeto que lo necesita, en el que dicho procedimiento comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto agonista inverso de CB1 de la reivindicación 1.
  23. 24.
    El compuesto de la reivindicación 23, en el que la cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
  24. 25.
    El compuesto de la reivindicación 19, en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de administrar al sujeto un producto y/o terapia de combinación que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un agente terapéutico.
  25. 26.
    El compuesto de la reivindicación 25, en el que el agente terapéutico es un agente anticonvulsivo o un anticonceptivo.
  26. 27.
    El compuesto de la reivindicación 26, en el que el anticonvulsivo es topiramato, análogos de 3 topiramato, carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina, fenitoína y similares y mezclas o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  27. 28.
    El compuesto de la reivindicación 26 en el que el agente anticonceptivo es un anticonceptivo únicamente de progestina, un anticonceptivo que tiene un componente de progestina y un componente de estrógeno 10 o un anticonceptivo oral que tiene opcionalmente un componente de ácido fólico.
  28. 29.
    Una composición para su uso en un procedimiento de anticoncepción en un sujeto, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de administrar al sujeto la composición, en el que la composición comprende un anticonceptivo y un compuesto agonista inverso o antagonista del receptor CB1 de la reivindicación 1, en el que la composición reduce la necesidad de fumar en el sujeto y/o ayuda al sujeto a peder peso.
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