DE2460891C2 - 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE2460891C2
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    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Description

in welcher R1 Wasserstoff oder eine Ci- bis Gi-Alkylgruppe und π die Zahlen 4 bis 6 bedeuten, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen R1 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Äthylgruppe darstellt
3. l-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 sowie von deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HOOC-CH2-C-Ch2-COOR2
( ) (in
(CH2)„
in welcher R2 eine Ci- bis Q-Alkylgruppe darstellt und η die genannten Bedeutungen hat, Ober ein reaktives Säurederivat in ein Azid überführt und mit diesem den Cur'.iusschen Abbau durchführt oder
b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2N-OC-CH2-C-CH2-COOH
1 (III)
(CH2).,
in welcher π die genannten Bedeutungen hat, den Hofmannschen Abbau durchführt oder
c) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
HO
N-OC-CH2-C-CH2-COOH
(CH2),
(IV) Die Erfindung betrifft neue J-Aminomethyl-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Es wurde gefunden, daß 1-AminomethyI-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I
in welcher π die genannten Bedeutungen hat. den Lossenschen Abbau durchführt und die so erhaltenen freien Aminocarbonsäuren anschließend gewünschtenfalls durch Veresterung in deren Ci- bis CVAIkylester bzw. durch Umsetzung mit Säuren oder Basen in deren pharmakologisch verträgliche Salze überführt.
5. Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
H2N-CH2-C-CHj-COOR1
(CH2),,
in welcher R1 Wasserstoff oder eine Cr bis CU-Alkylgruppe und η die Zahlen 4 bis 6 bedeuten,
sowie deren pharmakologisch verträglicht· Salze wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Unter Ci- bis CU-Alkylgruppen werden geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, insbesondere die Methyl- und Äthylgruppe verstanden.
Die l-Aminomethyl-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I zeigen hypothermische und z.T. narkosepoienzierende oder sedierende Eigenschaften und zeichnen sich durch eine außerordentlich geringe Toxizität aus. Überraschenderweise wurde im Tierversuch auch ein bemerkenswerter Schutzeffekt gegen den durch Thiosemicarbazid induzierten Krampf gefunden. Einige Verbindungen dieser Reihe entfalten auch gegen den Cardiazolkrampf eine erhebliche Schutzwirkung. Die Verbindungen sind zur
ίο Therapie bestimmter zerebraler Erkrankungen geeignet So eignen sie sich zur Behandlung bestimmter Formen der Epilepsie, von Schwindelanfällen, der Hypokinese und von Schädcltraumen und bewirken eine Verbesserung der zerebralen Funktionen. Sie stellen deshalb auch besonders wirksame Geriatrika dar.
Die l-Aminomethyl-l-cycloalkancssigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
HOOc-CH2-C-CH2-COOR2
(CH2)„
in welcher R2 eine Ci- bis Ct-Alkylgruppe darstellt und π die genannten Bedeutungen hat,
über ein reaktives Säurederivai in ein Azid überführt und mit diesem den Curtiusschen Abbau durchführt oder
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
H2N-OC-CH2-C
CH2-COOH
(ΓΠ)
(CH2),
in welcher η die genannten Bedeutungen hat,
den Hofmannschen Abbau durchführt oder
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
HO
N-OC-CH2-C-CH2-COOH
(CH,).
(IV)
in welcher π die genannten Bedeutungen hat, den Lossenschen Abbau durchführt und die so erhaltenen freien Aminocarbonsäuren anschließend gewünschtenfalls durch Veresterung in deren Ci- bis GrAlltylester bz.w. durch Umsetzung mit Säuren oder Basen in deren pharmakologisch verträgliche Salze überfuhrt
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel mit einem Gehalt mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Salze.
Da Aminosäuren amphoter sind, kommen als pharmakologisch verträgliche Salze für den Fall, daß R< ein Wasserstoffatom darstellt sowohl Salze mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure in Frage, als auch, ausgehend von entsprechenden Hydroxyden oder Carbonaten, Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen wie Natrium, Kalium, magnesium oder Calcium. Es kommen auch Salze mit quaternären Ammoniumionen wie z. B. dem Tetramethylammoniumion in Frage. Für den Fall, daß R1 eine Cibis O-Alkylgruppe darstellt können selbstverständlich nur Salze mit Säuren gebildet werden.
Die Umsetzung der Verbindungen fier allgemeinen Formel II erfolgt in der als Curtiusscher Abbau bekannten Verfahrensweise. Die freie Carboxylgruppe wird hierbei zunächst durch Überführung in ein reaktives Derivat wie z. B. ein Säurehalogenid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert und anschließend mit einem geeigneten Azid, z. B. Natriurrazid umgesetzt. Das so entstandene Säureazid wird dann in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol Toluol oder Äthanol einer thermischen Zersetzung unterworfen, während der Stickstoff abgespalten wird und eine intramolekulare Urnlagerung zum Isocyanat bzw. bei Anwesenheit eines Alkohols, zum Urethan erfolgt. Die Isocyanate und die Urethane können leicht durch basische oder saure Hydrolyse in das gewünschte primäre Amin übergeführt werden.
Ebenfalls über Isocyanate verläuft der bekannte »Hofmann-Abbau« der Verbindungen der allgemeinen Formel III. Man setzt hierbei die Säureamide mit v> Alkalihypohalogeniten um. Bei der Hydrolyse des durch anionotrope Umlagerung gebildeten Isocyanate entsteht das gewünschte Amin neben Kohlendioxid.
Einen ähnlichen Verlauf nimmt der »Lossensche Abbau« der Hydroxamsäuren gemäß allgemeiner Formel IV. Hier wird Wasser abgespalten, wobei zunächst das entsprechende Isocyanat entsteht, dessen Hydrolyse das gewünschte Amin liefert.
Für den Fall, daß R1 ein C,- bis C4-Alkylrest sein soll, wird die Carboxylgruppe der erhaltenen Aminocarbonsäuren in an sich bekannter Weise verestert. Am einfachsten wird die Reaktion so durchgeführt, daß die freie Aminosäure gemäß allgemeiner Formel I, bzw. deren Salz in einem Überschuß des als Veresterungskomponente dienenden Alkohols gelöst, und die Lösung mit Chlorwasserstoff gesättigt wird. Man erhält so direkt das entsprechende Aminosäure-ester-hydrochlorid. Will man ohne Alkoholüberschuß arbeiten, empfehlen sich die unter Maskierung der Aminogruppe erfolgenden Veresterungsmethoden der Aminosäure- t» chemie.
Die als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II verwendeten Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein Säureanhydrid der allgemeinen Formel V
O=C
C=O
(V)
H2C CH2
(CH2),,
in weicher π die oben genannten Bedeutungen hat, entweder mit Wasser oder mit einem Mol eines Alkohols der altgemeinen Formel VI
HO-R*
(VI)
in welcher R2 die oben genannten Bedeutungen hat, umsetzt.
Die Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel V sind bekannt [J. C. S. 115,686 (1919); Soc 99,446; J. C S. 117,639(1920)].
Von den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel III sind neben Verfahren zu deren Herstellung einige bekannt [Austral. J. C. 13,127 (I960)]. Sie können z. B. auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel V mit Ammoniak umsetzt Hierbei ist es vorteilhaft, bei möglichst niedriger Temperatur zu arbeiten. Es ist jedoch auch möglich, zunächst — wie oben beschrieben — einen Halbester herzustellen und die freie Carboxylgruppe beispielsweise zunächst mit Chlorameisensäureäthylester und anschließend mit Ammoniak umzusetzen.
In analoger Weise erhält man die Hydroxamsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung des Anhydrids (V) mit Hydroxylamin.
Aufgrund der niedrigen To::izität können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in weiten Dosierungsgrenzen in tlüssiger oder ♦ester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält
Derartige Zusätze sind z. B. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. St?rke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhere Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzlich Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte parenteral 5—50 mg und enteral 20—200 mg betragen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind demgemäß auch Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel 1 und deren pharmakologisch verträglichen Salzen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des
Herstellungsverfahrens für die erfindungsgemäßen Substanzen:
Beispiel 1
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäure D
Zu einer Lösung von 7,28 g 1,1-CycIohexan-diessigsäure-monomethylester und 60 ml absolutem Aceton tropft man unter Rühren und Kühlung auf O11C 5,6 ml Triäthylamin in 16 ml absolutem Aceton und danach eine Lösung von 3,6 ml Chlorameisensäure-äthylester in 16 ml absolutem Aceton zu. Man läßt noch 30 Minuten bei 00C nachrühren und tropft dann eine Lösung von 3,4 g Natriumazid in 12 ml Wasser zu. Man rührt noch 1 Stunde bei 00C, gießt das Reaktionsgeimisch in Eiswasser und extrahiert dreimal mit je b'O ml eiskaltem Toluol. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat bei 00C getrocknet und anschließend in einen auf 1000C vorgeheizten Kolben eingetropft Das Gemisch wird zusätzlich noch eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt und danach im Vakuum eingedampft Der hinterbleibende rohe 1-Iso-
cyanatomethyl-1 -cyclohexanessigsäurenethybster
wird mit 50 ml 20%iger Salzsäure 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Erkalten der Lösung entfernt man durch dreimalige Extraktion mit je 100 ml Chloroform das als Nebenprodukt gebildete 1 -Aminomethyl- l-cyclohexanessigsäurelactam und engt die salzsaure wäßrige Lösung im Vakuum ein, wobei die 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure als Hydrochiorid kristallisiert(Fp. 117—118°C aus Aceton/Methanol/ Äther.)
C9H18CINO2 ■ 1/4 H2O
Ber.: C 50,94 H 8,79 Ci 16,70 N 6,60%
Gef.: C 51,03 H 8,56 Cl 1634 N 6,84%
Durch Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher und Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man reine 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure (Fp. 162-166-C).
C9H17NC2:
Ber.: C 63,13 H 10,01 N 8,18 O 18,69%
Gef.: C 63,20 H 9,61 N 7,95 0 19,02%
Der als Ausgangsprodukt verwendete 1,1-Cyclohexandiessigsäuremonomethylester wird wie folgt hergestellt:
32,8 g l.l-CycIohexandiessigsäure-anhydrid werden mit 7 g absolutem Methanol versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt Nach Eindampfen im Vakuum hinterbleiben 37,5g U-Cyclohexandiessigsäure-monometbylester als gelbstichiges Öl.
Beispiel 2
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäureäthylester 5j
10 g der gemäß Beispiel 1 hergestellten 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure werden in 50 ml absolutem Äthanol gelöst und bei 00C mit Chlorwasserstoff-Gas gesättigt. Man läßt bei Raumtemperatur über Nacht stehen, dampft im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther um.
Man erhält den 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäureäthylester in FormdesHydrochlorids(F. 161,3° C).
ChH22CINO2
Ber.: C 56,04 H 9,41 N 5,94%
Gef.: C 55.93 H 9.28 N 5,94%
30
35
40 Beispiel 3
1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäure
15,S g l.l-Cycloheptandiessigsäure-monomethyiester werden in 100 ml absolutem Aceton gelöst und in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, zunächst mit 8,1 g Triäthylamin in 30 ml Aceton, danach mit 9,8 g Chlorameisensäure-äthylester in 30 ml absolutem Aueton und schließlich mit 63 g Natriumazid in 20 ml Wasser versetzt Nach erfolgter Reaktion wird gemäß Beispiel 1 extrahiert und die erhaltene Lösung des l.l-Cycloheptandiessigsäure-monomethyl-ester-azidsin Toluol zum Isocyanat umgelagert Der erhaltene
l-Isocyanatomethyl-l-cycloheptanessigsäure-methylester wird 3 Stunden mit 20%iger Salzsäure am Rückfluß gekocht. Beim Einengen im Vakuum scheidet sich die l-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäure in Form ihres Hydrochlorids ab, welches aus Methanol/Aceton/Äthylacetat umkristallisiert wird (Fp. 69-72° C).
C1OH20ClNO2 · 1/4 H2O
Ber.: C 53,12 H 3,13 CM5.68 Sn 6:9 O 15,88%
Gef.: C 53,29 H 9,03 Cl 15,73 N 6,16 O 15,77%
Der als Ausgangsprodukt verwendete 1,1-Cycloheptandiessigsäuremonomethylester wird wie folgt hergestellt:
13,7 g 1,1-Cycloheptandiessigsäureanhydrid werden mit 2,36 g absolutem Methanol in 10 ml Benzol versetzt und 2 Stunden am Rückfluß gekocht Nach Eindampfen im Vakuum erhält man 15,9 g 1,1-Cycioheptan-diessigsäure-monomethylester, der gleich weiterverarbeitet wird.
Beispiel 4
1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure
Variante A
17 g 1,1-Cyclopentandiessigsäure-monoamid werden mit 4 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser gelöst Die erhaltene Lösung wird bei — 10°C unter Rühren zu einer bei — 100C durch Zutropfen von 19 g Brom zu einer Lösung von 24 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser hergestellten Natriumhypobromiilösung gegeben. Man läßt das Gemischt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen und erwärmt es danach 2 Stunden auf 60° C.
Nach Ansäuern mit 12 N Salzsäure extrahiert man dreimal mit je 150 ml Methylenchlorid und dampft die wäßrige Phase im Vakuum ein. Das rohe 1-Aminomethyl-l-cyclopentanessigsäure-Hydrochlorid wird von anorganischen Salzen durch Digerieren des Rückstandes mit Äthanol und Eindampfen der äthanolischen Losung erhalten. Es wird in die freie Aminosäure übergeführt, indem man es über einen Ionenaustauscher in der OH-Form passieren läßt.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhält man reine 1-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure (Fp. 171 —172° C).
C8H15NO2
Ber.: C 61,12 H 9,62 N 8,91 0 2035%
Gef.: C 60,78 H 9,37 N 8,93 O19,9C%
Das als Ausgangsprodukt verwendete 1,1-Cyclopentandiessig'.äure-nonoamid wird wie folgt hergestellt:
30 g l.l-Cyclopentandiessigsäureanhydrid werden unter Kühlune mit 60 ml einer 20%iiren wäRriopn
Ammoniaklösung versetzt. Nach erfolgter Reaktion wird der Ammoniaküberschuß im Vakuum entfernt, die Lösung mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen. Das so erhaltene 1.1-Cyclopentandiessigsäure-monoamid kann direkt weiterverarbeitet werden.
Variante B
5,88g 1,1 Cyclopentandiessigsäureanhydrid werden unver Kühlen mit Eiswasser in eine älthanolische Hydroxylnminlösung, hergestellt aus 2,5 g Hydroxylamin-Hydrochlorid und der äquivalenten Menge Natriumäthylat in 15 ml absolutem Äthanol mit nachfolgender Filtration, eingetragen. Man rührt die Lösung noch eine Stunde bei Raumtemperatur, dampft die Lösung im Vakuum ein und nimmt die rohe Hydroxamsäure in 37 ml 10%iger Natriumcarbonat-Lösung auf. Unter Rühren läßt man 4,5 ml Benzolsulfochlorid zutropfen. Man rühr! noch eine Stunde bei 25°C, versetzt mit 14 ml einer 10%igen Natriumhydroxyd-Lösung und erhitzt das Gemisch 45 Minuten auf 10(TC. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann im Vakuum zur Trockne gebracht. Den Rückstand behandelt man mit Äthanol, filtriert und engt die äthanolische Lösung etwas ein. Dabei kristallisiert I-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäure als Hydrochlorid aus, das, wie in der in Variante A beschriebenen Weise, mittels Ionenaustauscher in die freie Aminosäure übergeführt wird.
Beispiel 5
Natriumsalz der
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäure
Eine wäßrige Lösung von 1-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure wird mit der äquimolaren Menge 1 N Natronlauge versetzt und im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man gibt Isopropanol dazu und filtriert den Niederschlag ab. Das Natrium-1-aminomethyl-1-cyclohexanacetat sintert ab 150° C und schmilzt bei 238"C.
C9H16NO2Na ■ 'Λ H2O
Ber.: C 53.46 H 8,47%
Gef.: C 53,48 H 8,28%
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen der Aminosäure mit einer äquimolaren Menge Calciumhydroxid das Calciumsalz der 1-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure und durch Versetzen der Aminosäure mit Ammoniak in einer alkoholischen Lösung und Kristallisation aus Methanol/Äther das Ammoniumsalz der 1-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure (Fp. 145-150°C,Zers.).
Beispiel 6
1 -Aminomethyl- l-cyclohexanessigsäuremethylester
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 erhält man durch Veresterung des Aminosäure-Hydrochlorids to mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff und nachfolgende Kristallisation aus Methanol/Äther
1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäuremethylester
(Fp. 150- 1520C) als Hydrochlorid.
Beispiel 7
55
Ci0H-ClNO2 ■ Ά H2O
Ben: C 53,15 H 9,13 Cl 15,69 N 6,20%
Gef.: C 53,26 H 8,68 Cl 1539 N 6,23%
65 I-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure-n-bulylester
Man sättigt eine Lösung von 1-Aminomethyl-1-cyclohexanessigsäure-Hydrochlorid in n-Butanol bei 0°C mit Chlorwasserstoff und erhitzt anschließend das Reaktionsgetniseh 2 Stunden auf 1100C unter Einleiten von Chlorwasserstoff. Danach wird die Lösung bei 60°C im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Hexan verrührt. Man erhält l-Aminomethyl-l-cyclohexanessigsäure-n-butylester als weißes Pulver vom Fp. 106- 109°C in Form des Hydrochlorids.
CHj6ClNO2 'AH2O
Ber.: C 58.20 H 9,96 Cl 13.21 N 5,22%
Gef.: C 58.21 H 9,69 Cl 13.45 N 5,36%
Beispiel 8
Natriumsalz der
ί -AniinorMctnyl- J -Cycioi'icptdf'icsSigSäui tr
Man erhält i-Aminomethyl-i-cycloheptanessigsäure aus dem in Beispiel 3 beschriebenen Hydrochlorid durch Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher in der OH-Form und Kristallisation aus Äthanol. Die freie Aminosäure hat einen Schmelzpunkt von 1800C.
C10H19NO2
Ber.: C 64,83 H 10,34 N 7,56%
Gef.: C!. 4,55 H 10,32 N 7,35%
In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben erhält man das Natrium-l-aminomethyl-i-cycloheptanacetat, das nach Umkristallisieren aus Meihanol/lsopropanol ab 14O0C unter langsamer Zersetzung sintert.
Das entsprechende Calciumsalz der 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure wird durch Erhitzen der wäßrigen Lösung der freien Aminosäure mit der äquivalenten Menge Calciumhydroxid hergestellt. Die Verbindung kristallisiert in Form von farblosen Plättchen aus Wasser/Aceton und sintert ab 1800C ohne zu schmelzen.
Beispiel 9
1-Aminomethyl-i-cycloheptanessigsäuremethylester
Analog zur Verfahrensweise des Beispiels 2 wird l-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure mit Methanol in Gegenwart von Chlorwasserstoff verestert. Kristallisation aus Isopropanol/Äther/Hexan liefert 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäuremethylester in Form des Hydrochlorids als farblose Kristalle vom Schmp. 115-1160C.
C11H22CINO2
Ber.: C 56,04 H 9,41 Cl 15,04 N 5,94%
Gef.: C 55,70 H 9,24 Cl 14,94 N 6,05%
Beispiel 10
1 -Aminomethyl-1 -cycloheptanessigsäuren-butylester · p-Toluolsulfonat
Analog zur Verfahrensweise von Beispiel 7 wird 1-Aminomethyl-1-cycloheptanessigsäure mit n-Butanol/ Chlorwasserstoff zum n-Butylester umgesetzt Das in Form eines Sirups erhaltene Hydrochlorid des 1-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäure-n-butylesters wird in Benzo! aufgenommen, mit der äquivalenter, Menge p-Toluolsulfonsäure versetzt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisation aus ChIo-
roform/Äther/Hexan erhält man I-Aminomethyl-1-cy-
cloheptanessigsäure-n-butylester · p-Toluolsulfonat
vom Schmp. 116-118°C.
C21H15NO5S
Ber.: C 60,99 H 8,53 N 3,59%
Gef.: C 60,97 H 8,68 N 3,91%
Beispiel 11
1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure · Benzolsulfonai
In analoger Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, wird l.l-Cyclopentan-diessigsäure über das Azid nach Curtius zu I-Aminomethyl-1-cyclopentanessigsäu- r, re · Hydrochlorid abgebaut, das nach dem Kristallisieren aus Äthanol/Äther bei 110-1200C schmilzt.
C8H,,ClNO2
Ber.: C 49,Oi H 8,33 N 7,23%
Gef.: C 49,63 H 8,12 N 7.23% :"
Das so erhaltene Hydrochlorid der Aminosäure wird in alkoholischer Lösung mit Benzolsulfonsäure umgesetzt und mit Äther versetzt. Man erhält 1-Aminomethyl· 1-cyclopentanessigsäure ■ Benzolsulfonat vom Schmp. 171-173-C.
C14H21NO5S
Ben: C 53,31 H 6,71 N 4,44%
Gef.: C 53,44 H 6,77 N 4,58%
Beispiel 12
1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäuren-butylester · p-Toluolsulfonat
In analoger Weise wie in Beispiel 7 beschrieben erhält man 1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure-n-butylester · Hydrochlorid vom Schmp. 500C. Durch Umsetzung mit p-Toluolsulfonsäure und wiederholtes Eindampfen der benzolischen Lösung entsteht das 1 -Aminomethyl- 1-cyclopentanessigsäure-n-butylester · p-Toluolsulfonat, das sich aus Chloroform/Äther/Hexan Umkristallisieren läßt und bei 86-87°C schmilzt
C19H31NO5S
Ber.: C 59,19 H 8,11 N 3,63%
Gef.: C 5935 H 7,99 N 3,88%
Im folgenden Vergleichsversuch soll die Überlegenheit der 1 -Aminomethyl- l-cycloalkanessigsäuren der allgemeinen Formel I demonstriert werden.
Semicarbazidversuch zum Beleg der
antikonvulsiven Wirkung
Für die Untersuchungen standen männliche Mäuse im -, Gewicht von 18 —22 g zur Verfugung. Bei ihnen kann durch subcutane Injektion von Semicarbazid (1 g/kg) ein Krampf ausgelöst werden, der durch vorherige Gabe von antikonvulsiven Substanzen verhindert werden kann.
in In den Experimenten werden jeweils in einer Dosisgruppe 10 Mäuse mit den einzelnen Prüfpräparaten (orale Applikation) behandelt und 30 Minuten später wird Semicarbazid injiziert. Eine gleichzeitige Kontrollgruppe erhält nur Semicarbazid, in ihr erleiden in der
|-, Regel alle Tiere innerhalb der Beobachtungszeit einen Krampf. Aus dem Vergleich der Anzahl der Tiere, die in der Substanzgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe keinen Schock erleiden, ergibt sich die prozentuale Schutzwirkung.
21) Aus verschiedenen Dosisstufen läßt sich die Dosis errechnen, bei der 50% der Tiere keinen Krampf erleiden (ED50). Je niedriger die ED50 ist, desto aktiver ist die Substanz zu beurteilen.
In der folgenden Tabelle I sind die Untersuchungsergebnisse im Vergleich mit Valproinsäure (als Natriumvalproinat), die als Standardtherapeutikum, z. B. bei Epilepsie angesehen werden kann, dargestellt.
Tabelle I
Substanz
LD50 (mg/kg)
A
B
C
D
4,9
<30
<60
100
= 1 -Aminomethyl-1 -cyclohexanessigsäure
(Beispiel 1)
= 1 -Aminomethyl-1 -cyclopentanessigsäure
C = 1-Aminomethyl-l-cycloheptanessigsäure
(Beispiel 3)
D = Valproinsäure (als Natriumsalz)
Aus der Tabelle I geht hervor, daß alle untersuchten Verbindungen im Semicarbazid-Krampfversuch Valproinsäure weit übertreffen. Eine besonders hervorragende Wirkung weist Substanz A auf.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. l-Aminomethyl-l-cycloalkanessigsäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I
H3N- CH2- C — CH2- COOR1
( J (D
(CH2),
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