CN1678298A - α2δ配体如加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗注意力缺陷的过度反应症的用途 - Google Patents

α2δ配体如加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗注意力缺陷的过度反应症的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种通过给药α2δ配体，例如加巴喷丁或普瑞巴林、或其可药用的盐来治疗ADHD的方法。

Description

α2δ配体如加巴喷丁或普瑞巴林用于治疗 注意力缺陷的过度反应症的用途
本发明涉及一种通过给药显示出α2δ配体活性的化合物来预防或治疗注意力缺陷的过度反应症(“ADHD”)的方法。该类化合物对钙通道的α2δ配体亚基具有亲合力。该类化合物在文献中也被称为γ-氨基丁酸(GABA)类似物。
背景技术
估计注意力缺陷的过度反应症(ADHD)在学龄儿童中的发病率为3-5％。可以用神经运动兴奋剂如哌醋甲酯(利他林)成功地治疗ADHD的注意力症状。可乐定(一种α2-肾上腺素受体激动剂)治疗攻击和对抗症状。哌醋甲酯和可乐定都可能具有严重的副作用，从而使得确定具有相似或更高的功效和降低的副作用的其它药物的工作变得很重要。
因为ADHD的特征可以被描述为执行性脑区域如前额皮质中儿茶酚胺能神经传递失调，调节这种神经传递的药物可能可以治疗ADHD。就这一点而言，α2δ配体(包括加巴喷丁和普瑞巴林)可有效治疗这种病症。这种假设是以我们之前观察到的加巴喷丁和普瑞巴林显然可以优选减少由认为是病理性的刺激物所诱导的神经递质释放的结果(J.Pharmacol.Exp.Titer.295：1086-1093，2000)为基础的。因此，ADHD还是一种对单独或与兴奋剂(例如，利他林)或非-兴奋剂(例如，阿托西汀、GT-2331(Perceptin))联用的α2δ配体敏感的适应症。
ADHD是一种最常见的儿童精神病学病症，并且其显然也是一种成人的常常表现为认识力低下的精神病学疾病(Spencer T，1998)。开始于儿童的这种病症然后可以表现出一些症状的终身表现(例如，活动过度和/或行为冲动)(Schweitzer JB，2001)。在从学前到成人一生的进展中，ADHD可能改变其表现(Cantwell DP，1996；Elia J，1999；Nolan EE，2001)。
ADHD的诊断是以临床评估为基础的(Dulcan M，1997；National Institutesof Health，1998)。“ADHD的基本特征是一般在比较发展水平上的个体所观察到的频率和严重程度更高的不注意和/或活动过度-行为冲动的持续模式”(精神病症的诊断和统计学手册(DSM-IV)，美国精神病学会，华盛顿，D.C.，1994)。为了诊断ADHD，患者在七岁前必需表现出造成损害的ADHD症状，并且该症状必需在至少两种环境中(例如学校[或工作时]和家里)进行六个月以上。(见DSM-IV)。
一些α2δ配体是已知的。加巴喷丁(一种环状α2δ配体)现在可以通过商业途径获得(Neurontin，Warner-Lambert Company)并且在临床上被广泛用于癫痫症和神经性疼痛的治疗。在US 4,024,175(于1977年5月17日授权)和US 4,087,544(于1978年5月2日授权)中对该类环状α2δ配体进行了描述。在US 5,563,175(于1996年10月8日授权)、US 6,316,638(于2001年11月13日授权)、US临时专利申请60/353,632(于2002年1月31日提交)、欧洲专利申请EP 1112253(于2001年7月4日公开)、PCT专利申请WO99/08671(于1999年2月25日公开)、和PCT专利申请WO 99/61424(于1999年12月2日公开)中对其它系列的α2δ配体进行了描述。这些专利和申请在这里都被全部引入作为参考。
本发明的概述
本发明提供了一种预防和治疗患有ADHD的哺乳动物的ADHD的方法，包括给药治疗有效量的α2δ配体或其可药用的盐。上述方法在这里有时被称为“本发明的方法”。
本发明方法的优选实施方案使用式I环状氨基酸化合物的α2δ配体以及其可药用的盐
其中R1是氢或低级烷基和n是从4至6的整数。尤其优选的实施方案使用的是其中R1是氢和n是5的式I的化合物，该化合物是1-(氨基甲基)-环己烷醋酸，通常被称为加巴喷丁。其它优选的α2δ配体或其可药用的盐是其中环被取代，例如被甲基或乙基取代的式I的化合物。典型的该类化合物包括(1-氨基甲基-3-甲基环己基)醋酸、(1-氨基甲基-3-甲基环戊基)醋酸、和(1-氨基甲基-3，4-二甲基环戊基)醋酸。
在另一个优选的实施方案中，本发明使用式II的α2δ配体或其可药用的盐，
其中：
R1是直链或支链的未被取代的1至6个碳原子的烷基、未被取代的苯基、或未被取代的3至6个碳原子的环烷基；
R2是氢或甲基；和
R3是氢、甲基、或羧基。
本发明的方法也可以使用式II的非对映异构体和对映异构体。
本发明一个尤其优选的实施方案使用的是其中R2和R3都是氢，和R1是-(CH2)0-2-iC4H9的(R)、(S)、或(R，S)异构体形式的式II的化合物。
本发明一个更优选的实施方案使用的是被命名为3-氨基甲基-5-甲基-己酸，或尤其是(S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸(现在通常被称为普瑞巴林)的式II的化合物。普瑞巴林也称为“CI-1008”和“S-(+)-3-IBG”。
本发明的另一个优选实施方案使用的是被命名为3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸或3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸的式II的化合物。
本发明另一个优选的实施方案使用的是式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物或其可药用盐的α2δ配体，
Figure A0382021300141
或
Figure A0382021300142
或
Figure A0382021300143
或
Figure A0382021300144
或
其中：
n是从0至2的整数：
m是从0至3的整数；
R是磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或
异羟肟酸；
前提是当m是2并且n是1时R不能是磺酸；
R1至R14各自独立地选自氢或直链或支链的1至6个碳原子的烷基、未被取代的或被取代的苄基或苯基，其取代基选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基；
A′是桥环，选自
Figure A0382021300151
和
Figure A0382021300153
其中
Figure A0382021300154
是连接点；
Z1至Z4各自独立地选自氢和甲基；
o是从1至4的整数；和
p是从0至2的整数。
本发明另一个优选的实施方案使用的是选自下面化合物的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物：
(1-氨基甲基-环己基甲基)-膦酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-膦酸；
(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1S-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1R-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-膦酸；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-膦酸；
2-(1-氨基甲基-环己基)-N-羟基-乙酰胺；
(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-N-羟基-乙酰胺；
(反式)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1S-顺式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1R-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1R-顺式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1S-反式)2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1α，3α，4α)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(1α，3β，4β)2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(S)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
(R)2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺；
(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1R-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1α，3β，4β)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-乙基]-甲磺酰胺；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1R-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑(噁二唑)-5-酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1R-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环己基]-甲胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环己基]-甲胺；
(反式)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1R-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1R-顺式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1S-反式)C-[3-甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑--基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1α，3β，4β)C-[3，4-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(S)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(R)C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
C-[3，3-二甲基-1-(1H-四唑-5-基甲基)-环丁基]-甲胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(反式)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1R-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1S-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1S-顺式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1R-反式)N-[2-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(1α，3β，4β)N-[2-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(S)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
(R)N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(反式)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1R-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1S-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1S-顺式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1R-反式)3-(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1α，3α，4α)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(1α，3β，4β)3-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(S)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
(R)3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环己基]-甲胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环己基]-甲胺；
(反式)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ44-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1S-顺式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1R-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1R-顺式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1S-反式)C-[3-甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1α，3α，4α)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1α，3β，4β)C-[3，4-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(S)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(R)C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
C-[3，3-二甲基-1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环丁基]-甲胺；
(1-氨基甲基-环己基)-甲磺酰胺；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-甲磺酰胺；
(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1R-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1S-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-甲磺酰胺；
(1-氨基甲基-环己基)-甲磺酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环己基)-甲磺酸；
(反式)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酸；
(1S-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酸；
(1S-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酸；
(1R-反式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酸；
(1R-顺式)(1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-甲磺酸；
(1α，3β，4β)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酸；
(1α，3α，4α)(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-甲磺酸；
(R)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲磺酸；
(S)(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环戊基)-甲磺酸；
(1-氨基甲基-3，3-二甲基-环丁基)-甲磺酸；
(1-氨基甲基-环戊基甲基)-膦酸；
2-(1-氨基甲基-环戊基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环戊基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(1-氨基甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环戊基]-甲胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环戊基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环戊基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[1-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环戊基]-甲胺；
(1-氨基甲基-环戊基)-甲磺酰胺；
(1-氨基甲基-环戊基)-甲磺酸；
(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-膦酸；
2-(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
C-[9-(1H-四唑-5-基甲基)-二环[3.3.1]壬-9-基]-甲胺；
N-[2-(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[9-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-二环[3.3.1]壬-9-基]-甲胺；
(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酰胺；
(9-氨基甲基-二环[3.3.1]壬-9-基)-甲磺酸；
(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-膦酸；
2-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
C-[2-(1H-四唑-5-基甲基)-金刚烷-2-基]-甲胺；
N-[2-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
3-(2-氨基甲基-金刚烷-2-基甲基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
C-[2-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-金刚烷-2-基]-甲胺；
(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-甲磺酰胺；
(2-氨基甲基-金刚烷-2-基)-甲磺酸；
(1-氨基甲基-环庚基甲基)-膦酸；
2-(1-氨基甲基-环庚基)-N-羟基-乙酰胺；
N-[2-(1-氨基甲基-环庚基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮；
N-[2-(1-氨基甲基-环庚基)-乙基]-C，C，C-三氟-甲磺酰胺；
C-[1-(2-氧代-2，3-二氢-2 14-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基甲基)-环庚基]-甲胺；
(1-氨基甲基-环庚基)-甲磺酰胺；和
(1-氨基甲基-环庚基)-甲磺酸。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中优选的化合物是其中R是选自-NHSO2R15或-SO2NHR15的磺酰胺，其中R15是直链或支链的烷基或三氟甲基。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中尤其优选的是N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中其它优选的化合物是其中R是膦酸、-PO3H2的化合物。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中尤其特别优选的是(1-氨基甲基-环己基甲基)-膦酸和(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式III、IIIG、IIIE、IIIG、或IIIH的化合物，其中其它优选的化合物是其中R是选自：
Figure A0382021300221
和
Figure A0382021300222
的杂环的这些化合物。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物，其中尤其优选的是C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]-甲胺和4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺。
本发明方法一个尤其优选的实施方案使用式III的化合物，其中：
m是从0至2的整数；
p是2的整数；和
R是
Figure A0382021300223
或
本发明方法还更优选的实施方案是使用被命名为3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物或其可药用的盐。
本发明方法还更优选的实施方案是使用被命名为3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物。
本发明方法还优选的实施方案使用被命名为3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物、或其可药用的盐。
本发明方法还更优选的实施方案是使用被命名为3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物。
本发明方法还优选的实施方案是使用被命名为C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物、或其可药用的盐。
本发明方法还更优选的实施方案是使用被命名为C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺的式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的化合物。
本发明方法的另一个优选实施方案使用是式IV化合物或其可药用的盐的α2δ配体，
其中：
R1是氢、直链或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基；
R2是直链或支链的1至8个碳原子的烷基，
直链或支链的2至8个碳原子的链烯基，
3至7个碳原子的环烷基，
1至6个碳原子的烷氧基，
-烷基环烷基，
-烷基烷氧基，
-烷基OH
-烷基苯基，
-烷基苯氧基，
-苯基或被取代的苯基；和
当R2是甲基时，R1是直链或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基。
本发明方法优选的实施方案是使用其中R1是氢，和R2是烷基的式IV的化合物。
本发明方法另一个优选的实施方案是使用其中R1是甲基、和R2是烷基的式IV化合物。
本发明方法的另一个优选实施方案使用其中R1是甲基、和R2是甲基或乙基的式IV的化合物。
本发明方法尤其优选的实施方案使用的是选自下面的式IV化合物：
3-氨基甲基-5-甲基庚酸；
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；
3-氨基甲基-5-甲基-十三烷酸；
3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；
3-氨基甲基-5-环戊基-己酸；
3-氨基甲基-5-环己基-己酸；
3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；
3-氨基甲基-5-苯基-己酸；
3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(3＝氯苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；和
3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
本发明方法尤其优选的实施方案使用的是选自下面的式IV的化合物：
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；
(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；
3-氨基甲基-4-异丙基-己酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-庚酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-辛酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-壬酸；
3-氨基甲基-4-异丙基-癸酸；和
3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
本发明方法另一个优选的实施方案是使用选自下面的式IV的化合物：
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-异丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔-丁氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-羟基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-异丙氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔-丁氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，SS)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-苄氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-羟基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-异丙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔-丁氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-苄氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；
(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；
(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；
(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；
(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一-7-烯酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环丙基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环丁基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环戊基-己酸；和
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-环己基-己酸。
本发明方法还更优选的实施方案使用的是选自下面的式IV的化合物：
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一烷酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二烷酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丙基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环丁基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环戊基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-6-环己基-5-甲基-己酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环丙基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环丁基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环戊基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-环己基-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环丙基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环丁基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环戊基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-环己基-5-甲基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-8-苯基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；和
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式(IXA)或(IXB)化合物或其可药用盐的α2δ配体
Figure A0382021300301
或
其中：
n是从0至2的整数；
R是磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或
异羟肟酸；
A是氢或甲基；和
B是
Figure A0382021300303
直链或支链的1至11个碳原子的烷基，或
-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y是-O-、-S-、-NR′3，其中：
R′3是1至6个碳的烷基、3至8个碳的环烷基、苄基或苯基，其中所说的苄基或苯基可以未被取代或被1至3个独立地选自烷基、烷氧基、卤素，羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基的取代基所取代。
本发明方法一个更优选的实施方案使用的α2δ配体是其中R是选自-NHSO2R15和-SO2NHR15(其中R15是直链或支链的烷基或三氟甲基)的磺酰胺的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本发明方法一个尤其优选的实施方案使用的式(IXA)或(IXB)的化合物选自：
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；
3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
2-环戊基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；和
2-环丁基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺。
本发明方法的另一个优选实施方案使用的是其中R是膦酸、-PO3H2的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本发明方法的另一个优选实施方案使用的是其中R是
Figure A0382021300311
或
Figure A0382021300312
的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本发明方法的实施方案更优选地使用的是其中R是
或
Figure A0382021300314
的式(IXA)或(IXB)的化合物。
本发明方法的实施方案还更优选地使用3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，3，4]噁二唑-5-酮的式(IXA)或(IXB)的化合物、或其可药用的盐。
更优选的本发明方法的实施方案使用的是3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐的式(IXA)或(IXB)的化合物。
另一个实施方案使用的α2δ配体是式V、VI、VII、或VIII的化合物或其可药用的盐，
或
其中n是从1至4的整数，其中有立构中心，各中心可以各自独立地是R或S型。
本发明方法一个优选的实施方案使用的是其中n是从2至4的整数的式V、VI、VII、或VIII的化合物。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式V的化合物。
本发明更优选的实施方案使用的式V、VI、VII、或VIII的化合物选自：
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸；
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸；
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸；
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸；
(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；
(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；和
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸；
本发明方法另一个更优选的实施方案使用选自下面化合物的式V、VI、VII、或VIII的化合物：
(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-醋酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-环戊并环庚五烯-2-基)-醋酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-醋酸，
(1α，5β)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，
(1α，5β)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸，
(1α，6β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸，
(1α，7β)(2-氨基甲基-十氢-环戊并环庚五烯-2-基)-醋酸，
(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-醋酸，
(1α，3α，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸，
(1α，6α，8α)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸，
(1α，7α，9α)(2-氨基甲基-十氢-环戊并环庚五烯-2-基)-醋酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.1.0]己-3-基)-醋酸，
(1α，3β，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，
(1α，3β，5α)(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸，
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸，
(1α，7α，9β)(2-氨基甲基-十氢-环戊并环庚五烯-2-基)-醋酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((3αR，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((3αR，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((3αS，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((3αS，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((2R，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2R，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2R，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯(phepten)-2-基)-醋酸，
((2S，4αS，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-醋酸，
((2S，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-醋酸，
((2R，4αR，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-醋酸，
((1R，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1R，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1S，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1S，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.1.0]庚-3-基)-醋酸，
((1R，3R，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((1R，3S，6R)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((1S，3S，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((1S，3R，6S)-3-氨基甲基-二环[4.2.0]辛-3-基)-醋酸，
((3αR，5R，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((3αR，5S，7αR)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((3αS，5S，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((3αS，5R，7αS)-5-氨基甲基-八氢-茚-5-基)-醋酸，
((2R，4αR，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2S，4αS，8αR)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2S，4αR，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2R，4αS，8αS)-2-氨基甲基-十氢-萘-2-基)-醋酸，
((2R，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环戊烯-2-基)-醋酸，
((2S，4αR，9αR)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-醋酸，
((2S，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-醋酸，和
((2R，4αS，9αS)-2-氨基甲基-十氢-苯并环庚烯-2-基)-醋酸。
本发明方法更优选的实施方案使用的式V、VI、VII、或VIII的α2δ配体是(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸、或其可药用的盐。
本发明方法更优选的实施方案使用的式V、VI、VII、或VIII的α2δ配体是(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸盐酸盐。
本发明方法其它优选的实施方案是所用的α2δ配体是选自下面的化合物以及其可药用的盐的化合物：
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
(S，S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-醋酸；
(R，S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(S，R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；
(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；
(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸，其中环丁基环对于甲胺基团而言为反式；和
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺。
这些化合物可如下所述那样来进行制备的或者是如PCT专利申请WO99/21824(于1999年5月6日公开)、PCT专利申请WO 00/76958(于2000年12月21日公开)、或PCT专利申请WO 01/28978(于2001年4月26日公开)中所述的那样来进行制备的。这些申请在这里都被整体引入作为参考。
本发明方法更优选的实施方案使用的是化合物3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮的盐酸盐。
本发明方法的另一个优选实施方案使用的是式I的环状氨基酸。在US4,024,175和US 4,087,544中对这些化合物进行了描述，这两篇专利文件在这里被整体引入作为参考。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式II的α2δ配体，在US5,563,175中对这些化合物进行了描述，该专利在这里被整体引入作为参考。
本发明方法的另一个优选实施方案使用式III、IIIC、IIIF、IIIG、或IIIH的α2δ配体。在PCT专利申请WO 99/31075(其在这里被整体引入作为参考)中对这些化合物进行了描述。
本发明方法的另一个优选实施方案使用的是式IV的α2δ配体，在PCT专利申请WO 00/76958(其在这里被整体引入作为参考)中对其进行了描述。
本发明方法使用的其它优选α2δ配体是式(IXA)和(IXB)的化合物，其在PCT专利申请WO 99/31074(其在这里被整体引入作为参考)中进行了描述。
PCT专利申请WO 01/28978(其在这里被整体引入作为参考)对本发明可以使用的其它优选α2δ配体进行了描速。该类化合物是式V、VI、VII和VIII的化合物。
在PCT专利中请WO 99/31057(其在这里被整体引入作为参考)中对可用于本发明方法优选实施方案的其它α2δ配体进行了描述。该类α2δ配体是式(XII)和(XIII)的化合物或其可药用的盐
Figure A0382021300351
和
Figure A0382021300352
其中：
n是从0至2的整数；
R是磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或
异羟肟酸；和
X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或NR′1，其中R′1是氢、直链或支链的1至6个碳的烷基、苄基、-C(O)R′2，其中R′2是直链或支链的1至6个碳的烷基、苄基或苯基、或-CO2R′3，其中R′3是直链或支链的1至6个碳的烷、或苄基，其中所说的苄基或苯基可以未被取代或被1至3个选自卤素、三氟甲基、和硝基的取代基所取代。
在PCT专利申请WO 98/17627(其在这里被整体引入作为参考)中对可用于本发明方法优选实施方案的α2δ配体进行了描述。该类α2δ配体是下式的化合物或其可药用的盐
Figure A0382021300361
其中：
R是氢或低级烷基；
R1是氢或低级烷基；
R2是
Figure A0382021300362
直链或支链的7至11个碳的烷基，或
-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中
X是-O-、-S-、-NR3，其中
R3是1至6个碳的烷基、3至8个碳的环烷基、苄基或苯基；
其中苯基和苄基可以未被取代或被1至3个独立地选自烷基、烷氧基、卤素，羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、氨基、和硝基的取代基所取代。
在PCT专利申请WO 99/61424(其在这里被整体引入作为参考)中对可用于本发明方法优选实施方案中的α2δ配体进行了描述。该类α2δ配体是式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、和(8)的化合物以及该类化合物可药用的盐和前体药物
Figure A0382021300371
其中：
R1至R10各自独立地选自氢或直链或支链1至6个碳的烷基、苄基、或苯基；
m是从0至3的整数；
n是从1至2的整数；
o是从0至3的整数；
p是从1至2的整数；
q是从0至2的整数；
r是从1至2的整数；
s是从1至3的整数；
t是从0至2的整数；和
u是从0至1的整数。
在于2002年1月21日提交的美国临时专利申请60/353,632中对可用于本发明方法优选实施方案的其它α2δ配体进行了描述。该类α2δ配体是下述的式X、XA、XB、XI、XIA、XIB和XB-1的化合物以及该类化合物可药用的盐
其中R1是氢或任选地被1至5个氟原子取代的(C1-C3)烷基；
R2是氢或任选地被1至5个氟原子取代的(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C1-C3)烷基、苯基-N(H)-、或吡啶基-N(H)-，其中上述各烷基部分可以任选地被1至5个，优选被0至3个氟原子所取代，并且其中所说的苯基和所说的吡啶基以及所说苯基-(C1-C3)烷基和所说吡啶基-(C1-C3)烷基的苯基和吡啶基部分可以分别任选地被1至3个，优选0至2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自氯、氟、氨基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基氨基、任选地被1至3个氟原子取代的(C1-C3)烷基和任选地被1至3个氟原子取代的(C1-C3)烷氧基；
前提是当R1是氢时，R2不是氢。
式XI的化合物以及该类化合物可药用的盐
其中R1、R2和R3地定义如上所述。
式XA的化合物以及该类化合物可药用的盐
其中R3的定义如上所述。
式XIA的化合物以及该类化合物可药用的盐
其中R3的定义如上所述。
式XIB的化合物
其中R1、R2、和R3的定义如上所述。
式XB的化合物
其中R1、R2、和R3的定义如上所述。
式XB-1的化合物
Figure A0382021300394
其中R3的定义如上所述。
所有上述US专利和WO公开物在这里都被整体引入作为参考。
应当意识到当对本发明的实施方案进行描述时，术语“使用”、“利用”、以及“采用”可以互换使用。
短语“低级烷基”指的是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且包括甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、正-己基，等等。
除非另有说明，术语“烷基”是具有1至8个碳原子的直链或支链基团，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、正-丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔-丁基、和辛基。烷基可未被取代或被羟基或1至3个氟原子取代。优选的基团是甲基和乙基。
术语“链烯基”是包含1或2或3个双键的具有2至8个碳原子的直链或支链基团，非限制性地包括乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、1-己烯-3-基、和庚-1，3-二烯-7-基。链烯基可以未被取代或被1至3个氟原子所取代。
术语“环烷基”指的是3至7个碳原子的环状基团，非限制性地包括环丙基、环丁基、和环庚基。
所说的苄基和苯基可以未被取代或被1至3个独立地选自卤素，尤其是氟、烷氧基、烷基、和NH2的取代基所取代。
“卤素”包括氟、氯、溴、和碘。
术语“烷氧基”指的是其中烷基如上所述的-O-烷基。
磺酰胺是式-NHSO2R15或-SO2NHR15的基团，其中R15是1至6个碳的直链或支链烷基或三氟甲基。
酰胺是式-NHCOR12的化合物，其中R12是直链或支链的1至6个碳的烷基、苄基、和苯基。
膦酸是-PO3H2。
磺酸是-SO3H。
异羟肟酸是
杂环是1至2个环的基团，单环具有4至7个环原子，双环具有7至12个环原子，并且具有1至6个选自氧、氮、和硫的杂原子。
优选的杂环是
Figure A0382021300402
和
除非另有说明，术语烷基是1至11个碳原子的直链或支链基团，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、正-丙基、异丙基、丁基、2-丁基、叔-丁基、戊基、己基、和正-己基、庚基、辛基、壬基，癸基和十一烷基。
除非另有说明，环烷基是3至8个碳的基团，并且是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。
所说的苄基和苯基可未被取代或被1至3个选自羟基、羧基、烷氧羰基、卤素、CF3、硝基、烷基、和烷氧基的取代基所取代。优选的是氟和氯。
烷氧羰基是其中烷基如上所述的-COO烷基。优选的是甲氧羰基和乙氧羰基。
本发明的详细描述
可以如N.S.Gee等人，J.Biol.Chem.，1996，271：5879-5776所述的那样，用使用[3H]加巴喷丁和得自猪脑组织的α2δ亚基的放射配体结合试验来测定与α2δ亚基的结合度。
可以用Carol A.Baue在“用心理学动物模型对ADHD和保护性ADHD疗法进行评估”，Journal of the Association for Research in Otolaryngology，2/1：054-064(2001)中所述的方法对化合物治疗ADHD的能力进行评估。
向需要进行本发明方法的患者以治疗ADHD有效量使用α2δ配体、或其可药用的盐。该类ADHD-治疗量一般为约1至约300mg/kg个体体重。对于正常体重的成年个体而言，典型剂量为约10至约5000mg/天。在临床情况中，管理机构如，例如美国食品药品管理委员会(“FDA”)可能要求特定的治疗有效量。
为了确定怎样组成有效量或根据本发明方法治疗ADHD的α2δ配体、或其可药用的盐治疗有效量，开业医生或兽医将从医学开业医生或兽医的经验、所公开的临床研究、受治疗者(即，哺乳动物)的年龄、性别、体重和一般情况、以及被治疗疾病、病症或症状的类型和程度、以及其它药物的应用(如果该个体使用了任何药物的话)的角度考虑许多因素。同样，给药剂量可能落在上述范围或浓度内，或者可以在该范围外，即可低于或高于这些范围，这些范围取决于各个受治疗者的需要、被治疗疾病的严重程度、所用的特定治疗剂。医学或兽医领域普通技术人员可以确定用于特定疾病的适宜剂量。一般而言，治疗可以从小于特定受治疗者最佳剂量的α2δ配体剂量开始。其后，可以少量增加剂量直至得到该情况下的最佳作用。为了方便，可以将总的日剂量进行分割，并且如果需要的话可以将其在该天内分成几份给药。
通过用药用载体将活性化合物配制成剂量单位形式来制备α2δ配体或其可药用盐的药物组合物。剂量单位形式的一些实例有片剂、胶囊、烷基、粉剂、水性和非水性口服溶液和混悬液、以及被包装于容器(包含一个或更多剂量单位并且可以被分成各个剂量)中的胃肠外溶液。
包括药用稀释剂在内的适宜药用载体的一些实例有明胶胶囊；糖类如乳糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、以及纤维素、甲基纤维素、和醋酸邻苯二甲酸纤维素；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、和可可豆油；丙二醇、甘油；山梨醇；聚乙二醇；水；琼脂；藻酸；等渗盐水，和磷酸盐缓冲溶液；以及可用于药物制剂的其它可相容物质。
本发明方法所用的组合物也可以包含其它组分如着色剂、矫味剂、和/或防腐剂。如果存在的话，这些物质一般以相对较小的数量使用。如果需要的话，该组合物还可以包含治疗ADHD常用的其它治疗剂。此外，如果需要的话，该组合物还可以包含治疗继发症状如，例如ADHD可能伴有或不伴有的抑郁或焦虑常用的其它治疗剂。例如，该组合物可包含舍曲林、氟西汀、或其它抗抑郁或抗焦虑剂。
上述组合物中活性成分的百分比可以在很宽的范围内变化，但是对于实用目的而言，其在固体组合物中的存在浓度优选地为至少10％，并且在最初的液体组合物中的存在浓度优选地为至少2％。最令人满意的组合物是活性成分以更高比例存在，例如高至约95％的组合物。
α2δ配体或其可药用盐的优选给药途径是口服或胃肠外给药。例如，有用的静脉内剂量为5至50mg，有用的口服剂量为20至800mg。
所说的α2δ配体或其可药用的盐可以以任何形式进行给药。优选地以单位剂型形式进行给药。用于本发明方法的α2δ配体或其可药用盐的单位剂型还可以包含用于治疗产生ADHD的疾病的其它化合物。
本发明的方法可用于治疗或预防哺乳动物ADHD的人药和兽药。
用于本发明方法的一些化合物还能形成可药用的盐，非限制性地包括酸加成和/或碱加成盐。酸加成盐是由碱性化合物形成的，而碱加成盐是由酸性化合物形成的。所有这些形式都在本发明方法所用化合物的范围内。
用于本发明方法的碱性化合物可药用的酸加成盐包括得自无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等的无毒盐、以及得自有机酸如脂族单-和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等的无毒盐。因此，该类盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸盐、三氟醋酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐，等等。还考虑氨基酸的盐，如精氨酸盐等和葡萄糖酸盐、半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M.等人，“药用盐”，J.of Pharma.Sci.，1977；66：1)。
本发明方法所用的碱性化合物的酸加成盐是通过以常规方式将游离碱形式的化合物与足够数量的制备无毒盐所需的酸进行接触来制备的。可以通过将由此形成的酸加成盐与碱接触并用常规方式将游离碱形式的化合物分离出来重新产生游离碱形式的化合物。用本发明的方法所制备的游离碱形式的化合物与其各自的酸加成盐形式在某些物理性质如溶解度、晶体结构、吸湿性等方面不同，但该化合物的游离碱形式与其各自的酸加成盐形式对于本发明的目的而言是等同的。
用于本发明方法的酸性化合物的可药用碱加成盐形式可以通过将游离酸形式的化合物与无毒的金属阳离子如碱或碱土金属阳离子、或胺，尤其是有机胺进行接触来制备。适宜金属阳离子的实例包括钠阳离子(Na+)、钾阳离子(K+)、镁阳离子(Mg2+)、钙阳离子(Ca2+)等。适宜胺的实例有N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、和普鲁卡因(参见，例如，Berge，同上，1977)。
用于本发明方法的酸性化合物的碱加成盐可以通过以常规方式将游离酸形式的化合物与足够数量的制备该盐所需的碱进行接触来进行制备。可以通过将由此所形成的盐与酸进行接触并用常规方式将该化合物的游离酸分离出来重新产生该化合物的游离酸形式。用于本发明方法的游离酸形式的化合物与其各自的盐形式在一些物理性质如溶解度、晶体结构、吸湿性等等方面不同，但是对于本发明的目的而言，该盐与其各自游离酸形式等同。
本发明方法中所用的某些化合物可以以未溶剂化以及溶剂化形式(包括水化形式)存在。一般而言，包括水合形式在内的溶剂化形式与未溶剂化形式等同并且都包括在本发明的范围内。
本发明方法中所用的某些化合物具有一个或多个手性中心，并且各中心可以以R或S构型存在。本发明的方法可以使用α2δ配体或其可药用盐的任何非对映异构体、对映异构体、或差向异构体以及其混合物。
此外，用于本发明方法的某些化合物还可以以几何异构体形式如链烯基的entgegen(E)和zusammen(Z)异构体形式存在。本发明的方法可以使用α2δ配体或其可药用盐的任何顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反式(anti)、entgegen(E)、或zusammen(Z)异构体以及其混合物。
用于本发明方法的某些化合物可以以两种或多种互变异构体存在。该化合物的互变异构体可以互换，例如，可以通过烯醇化/去-烯醇化等来进行互换。本发明的方法可以使用α2δ配体或其可药用的盐的任何互变异构体以及其混合物。
下面的实施例对本发明的包含ADHD治疗有效量的α2δ配体和可药用的载体、稀释剂、或赋形剂的药物组合物进行了说明。该实施例仅仅是一些代表性实例，并不能将其看成在任何方面对本发明进行限制。
制剂实施例1
片剂制剂：
成分   数量(mg)
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐乳糖玉米淀粉(用于混合)玉米淀粉(用于制糊状物)硬脂酸镁(1％)合计   255010105100
将3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐、乳糖、和玉米淀粉(用于混合)混合均匀。在搅拌的情况下将玉米淀粉(用于制糊剂)混悬于200mL水中并形成糊状物。用该糊状物将该混合粉末制粒。将该湿颗粒用8号手筛进行筛分并将其在80℃下进行干燥。将该干颗粒用1％硬脂酸镁润滑并将其压制成片剂。可以将该片剂一天一至四次地给药于人来治疗ADHD。
制剂实施例2
包衣片：
用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉、黄蓍胶、和着色剂的包衣料以常规方式对制剂实施例1的片剂进行包衣。
制剂实施例3
注射小瓶：
用2M盐酸将500g加巴喷丁和5g磷酸氢二钠在3L二次蒸馏水中的溶液的pH调至6.5。将该溶液无菌过滤，将滤液在无菌条件下填充到注射小瓶中，冷冻干燥，然后无菌密封。各注射小瓶包含25mg加巴喷丁。
制剂实施例4
栓剂：
将25g(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸盐酸盐、100g大豆卵磷脂、和1400g可可豆脂的混合物熔化，倾倒到模具中，并使之冷却。各栓剂包含25mg(1α，3α，5α)(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸盐酸盐。
制剂实施例5
溶液：
用1g 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮盐酸盐、9.38gNaH2PO4·12H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O、和0.1g苯扎氯铵在940mL二次蒸馏水中制备溶液。用2M盐酸将该溶液的pH调至6.8。用二次蒸馏水将该溶液稀释至1.0L，然后辐射灭菌。25mL体积的该溶液包含25mg 3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]-噁二唑-5-酮盐酸盐。
制剂实施例6
软膏：
将500mg 3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐与99.5g凡士林在无菌条件下进行混合。5g该软膏包含25mg 3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐。
制剂实施例7
胶囊：
用常规方式将2kg 3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐填充到硬明胶胶囊中，使得各胶囊包含25mg 3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮盐酸盐。
制剂实施例8
安瓿剂：
将2.5kg加巴喷丁溶解于60L二次蒸馏水中。将该溶液过滤灭菌，然后将该滤液填充到安瓿中。将该安瓿在无菌的条件下冷冻干燥和无菌密封。各安瓿剂包含25mg加巴喷丁。
已经对本发明的方法进行了描述，于是要求对本发明的各种实施方案进行保护。

Claims (15)

1.一种治疗患有ADHD的哺乳动物的ADHD的方法，其包括向需要该类治疗的哺乳动物给药治疗有效量的α2δ配体或其可药用的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所说的α2δ配体是加巴喷丁。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是普瑞巴林。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是选自下面的化合物以及其可药用的盐：
R-(3)-(氨基甲基)-5-甲基-己酸；
3-(1-氨基乙基)-5-甲基庚酸；
3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
N-[2-(1-氨基甲基-环己基)-乙基]-甲磺酰胺；
3-(1-氨基甲基-环庚基甲基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺；
C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)环己基]-甲胺；
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；
(1α，3α，5α)(3-氨基-甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；
3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(1-氨基乙基)-5-甲基己酸。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是下式的化合物或其可药用的盐
Figure A038202130003C1
其中：
n是从0至2的整数；
m是从0至3的整数；
R是磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或
异羟肟酸；
R1至R14各自独立地选自氢或直链或支链的1至6个碳的烷基、未被取代的或被取代的苄基或苯基，其取代基选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基；
A′是桥环，选自
Figure A038202130004C1
其中
Figure A038202130004C2
是连接点；
Z1至Z4各自独立地选自氢和甲基；
o是从1至4的整数；和
p是从0至2的整数，前提是在式I中当m是2并且n是1时R不是-SO3H。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是式III的化合物及其可药用的盐
其中：
m是从0至2的整数；
p是整数2；和
R是 或
7.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是式IV的化合物或其可药用的盐
其中：
R1是氢、直链或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基；
R2是直链或支链的1至8个碳原子的烷基，
直链或支链的2至8个碳原子的链烯基，
3至7个碳原子的环烷基，
1至6个碳原子的烷氧基，
-烷基环烷基，
-烷基烷氧基，
-烷基OH，
-烷基苯基，
-烷基苯氧基，
-苯基或被取代的苯基；和
当R2是甲基时R1是直链或支链的1至6个碳原子的烷基或苯基。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是式(IXA)或式(IXB)的化合物或其可药用的盐
或
其中：
n是从0至2的整数；
R是磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或
异羟肟酸；
A是氢或甲基；和
B是
直链或支链的1至11个碳的烷基，或-(CH2)1-4-Y-(CH2)0-4-苯基，其中Y是-O-、-S-、-NR′3，其中R′3是1至6个碳的烷基、3至8个碳的环烷基、苄基或苯基，其中苄基或苯基可以未被取代或被1至3个各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素，羟基、羧基、烷氧羰基、三氟甲基、和硝基的取代基所取代。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所说的式(IXA)或(IXB)的化合物选自：
4-甲基-2-(1H-四唑-5-基甲基)-戊胺；
3-(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-硫酮，HCl；
(2-氨基甲基-4-甲基-戊基)-膦酸；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环戊基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；
2-环戊基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮；
3-(3-氨基-2-环丁基-丙基)-4H-[1，2，4]噻二唑-5-酮；和
2-环丁基-3-(2-氧代-2，3-二氢-2λ4-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基)-丙基胺。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是式V、VI、VII、或VIII的化合物或其可药用的盐
其中n是从1至4的整数，并且其中有立构中心，各中心可以独立地是R或S型。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所说的α2δ配体选自：
(1α，6α，8β)(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸；
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸；
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸；
(2-氨基甲基-八氢-并环戊二烯-2-基)-醋酸；
(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；
(3-氨基甲基-二环[3.2.0]庚-3-基)-醋酸；和
(2-氨基甲基-八氢-茚-2-基)-醋酸。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是式(XII)或(XIII)的化合物或其可药用的盐
Figure A038202130007C1
和
Figure A038202130007C2
其中：
n是从0至2的整数；
R是磺酰胺，
酰胺，
膦酸，
杂环，
磺酸，或
异羟肟酸；和
X是-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或NR′1，其中R′1是氢、直链或支链的1至6个碳的烷基、苄基、-C(O)R′2，其中R′2是直链或支链的1至6个碳的烷基、苄基或苯基，或-CO2R′3，其中R′3是直链或支链的1至6个碳的烷基、或苄基，其中所说的苄基或苯基可以未被取代或被1至3个选自卤素、三氟甲基、和硝基所取代。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是下式的化合物或其可药用的盐
其中：
R是氢或低级烷基；
R1是氢或低级烷基；
R2是
Figure A038202130008C2
直链或支链的7至11个碳原子的烷基，或-(CH2)(1-4)-X-(CH2)(0-4)-苯基，其中X是-O-、-S-、-NR3，其中R3是1至6个碳的烷基、3至8个碳的环烷基、苄基或苯基；
其中苯基和苄基可以未被取代或被1至3个各自独立地选自烷基、烷氧基、卤素，羟基、羧基、羧烷氧基、三氟甲基、氨基、和硝基的取代基所取代。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、或(8)的化合物或其可药用的盐或前体药物
Figure A038202130008C3
Figure A038202130009C1
其中：
R1至R10各自独立地选自氢或直链或支链1至6个碳的烷基、苄基或苯基；
m是从0至3的整数；
n是从1至2的整数；
o是从0至3的整数；
p是从1至2的整数；
q是从0至2的整数；
r是从1至2的整数；
s是从1至3的整数；
t是从0至2的整数；和
u是从0至1的整数。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所说的α2δ配体是式X或XI的化合物及该化合物可药用的盐
Figure A038202130010C1
其中R1是氢或任选地被1至5个氟原子取代的(C1-C3)烷基；
R2是氢或(任选地被1至5个氟原子取代的(C1-C3)烷基；
R3是(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基-(C1-C3)烷基、苯基、苯基-(C1-C3)烷基、吡啶基、吡啶基-(C1-C3)烷基、苯基-N(H)-、或吡啶基-N(H)-，其中上述各烷基部分可以任选地被1至5个氟原子所取代，优选地被0至3个氟原子所取代，并且其中所说的苯基和所说的吡啶基以及所说苯基-(C1-C3)烷基和吡啶基-(C1-C3)烷基的苯基和吡啶基部分可以分别任选地被1至3个，优选0至2个取代基所取代，所说的取代基独立地选自氯、氟、氨基、硝基、氰基，(C1-C3)烷基氨基、任选地被1至3个氟原子取代的(C1-C3)烷基和任选地被1至3个氟原子取代的(C1-C3)烷氧基；
前提是当R1是氢时，R2不是氢。
其中R1、R2、和R3的定义如上所述，以及该类化合物可药用的盐。
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