CN1826339A - 2－酰氨基－4－苯基噻唑衍生物,其制备方法及其在治疗学上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)所示的2－酰氨基－4－苯基噻唑衍生物。本发明还涉及它们的制备方法及其在治疗学上的应用。
Description
技术领域
本发明涉及2-酰氨基-4-苯基噻唑衍生物、其制备及其在治疗学上的应用。
发明内容
本发明涉及通式(I)所示的化合物：
式中，
-R1代表氢或卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟乙基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C3-C8)环烷氧基、烯丙氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；
-R2代表氢或卤素原子或(C1-C8)烷基、三氟乙基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C3-C8)环烷基甲氧基、(C3-C8)环烷氧基或(C3-C8)环烷基甲基；
-R3代表选自以下的基团：
a)a1)-O-(C2-C4)alk-A；
a2)-O-(C1-C4)alk-B；
a3)-O-E；
b)-(C1-C4)alk-A；
c)-B；
d)d1)-(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A；
d2)-(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B；
e)e1)-CONR4-(C2-C4)alk-A；
e2)-CONR4-(C1-C4)alk-B；
e3)-CONR4-E；
f)f1)-CO-D-(C1-C2)alk-A；
f2)-CO-G-A；
-R4代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-A代表基团NR5R6；
-B代表基团
-D代表基团
-E代表基团
-G代表基团
-R5和R6各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基、烯丙基、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)烷基、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基甲基、-CO-(C1-C4)烷基、任选地以-CO-(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基、苄基、四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、二甲基四氢吡喃基、四氢呋喃基或四氢呋喃基甲基；
-或者R5和R6与它们连接的氮原子一起构成杂环基，所述杂环基选自吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂_基、吗啉基、哌嗪基、托烷基、奎宁环基、2-氮杂二环[2，2，1]庚基、2-氮杂二环[2，2，2]辛基、所述杂环基是未取代或者以苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、甲酰氨基或三氟乙酰氨基、-NR4R7、四氢吡喃-4-基氨基、-CON(R4)2、-CONR4R’4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)烷基-CONR4-、(C3-C8)环烷基-CONR4-、(C1-C4)烷基-OCONR4-、(C3-C8)环烷基-OCONR4-、((C1-C4)烷基-OCO)2N-或(C1-C4)烷基-COO-取代；或者以一或多个甲基取代；
-R’4代表与带有-CONR4R’4的碳原子连接的基团(CH2)s；
-R7代表氢原子、(C1-C4)烷基或-SO2CH3基团，或者R4和R7与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基或哌啶基；
-p代表1、2、3、4或5；
-q代表0、1或2；
-r代表1或2；
-s代表2或3；
-p+q少于或等于5；
-p+r少于或等于5；
-alk代表亚烷基；
条件是R1和R2不同时为氢原子。
通式(I)化合物可包含一或多个不对称碳原子。它们可以对映体或非对映异构体形式存在。这些对映体和非对映异构体及其包括外消旋混合物在内的混合物是本发明的一部分。类似地，轴向和赤道、内和外构型化合物及其混合物也是本发明一部分。
通式(I)化合物可以碱的形式或者以酸加成盐形式存在。这样的加成盐是本发明的一部分。
这些盐可用药学上可接受的酸来很好地制备，但用来例如纯化或分离通式(I)化合物的其它酸生成的盐，也是本发明的组成部分。
通式(I)化合物可以水合物或溶剂化物形式存在，即该化合物与一个或多个水分子或一个溶剂分子缔合或结合。这些水合物和溶剂化物也是本发明的组成部分。
本发明上下文中，以下术语定义如下：
-卤素原子：氟、氯、溴或碘。
-烷基：带有1至4个碳原子，适当时带有1至8个碳原子的直链或支链一价饱和脂肪基团。例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、叔戊基等等；
-环烷基：带有3至8个碳原子，适当时带有3至10个碳原子(可任选地是桥连的)环状烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基；
-烷氧基：-O-烷基，其中烷基如上述定义；
-亚烷基：带有1至3个碳原子，适当时带有2至3个或者2至4个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪基团。
在本发明的通式(I)化合物中，第一组提到的化合物以通式(I’)表示：
式中：
-R1代表氢或卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟乙基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C3-C8)环烷氧基、烯丙氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；
-R2代表氢或卤素原子或(C1-C8)烷基、三氟乙基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C3-C8)环烷基甲氧基、(C3-C8)环烷氧基或(C3-C8)环烷基甲基；
-R3代表选自以下的基团：
g)a1)-O-(C2-C4)alk-A；
a2)-O-(C1-C4)alk-B；
a3)-O-E；
h)-(C1-C4)alk-A；
i)-B；
j)d1)-(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A；
d2)-(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B；
k)e1)-CONR4-(C2-C4)alk-A；
e2)-CONR4-(C1-C4)alk-B；
e3)-CONR4-E；
l)fl)-CO-D-(C1-C2)alk-A；
f2)-CO-G-A；
-R4代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-A代表基团NR5R6；
-B代表基团
-D代表基团
-E代表基团
-G代表基团
-R5和R6各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基、烯丙基、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)烷基、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、苄基、四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、二甲基四氢吡喃基、四氢呋喃基或四氢呋喃基甲基；
-或者R5和R6与它们连接的氮原子一起构成杂环基，所述杂环基选自：吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂_基、吗啉基、哌嗪基、托烷基、奎宁环基、2-氮杂二环[2，2，1]庚基、2-氮杂二环[2，2，2]-辛基，所述杂环基是未取代或者以苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、甲酰氨基或三氟乙酰氨基、基团-NR4R7、四氢吡喃-4-基氨基、-CON(R4)2、-CONR4R’4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)烷基-CONR4-、(C1-C4)烷基-OCONR4-或(C1-C4)烷基-COO-取代；或者以一或多个甲基取代；
-R’4代表与带有-CONR4R’4的碳原子连接的基团(CH2)s；
-R7代表氢原子或(C1-C4)烷基，或者R4和R7与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基或哌啶基；
-p代表1、2、3、4或5；
-q代表0、1或2；
-r代表1或2；
-s代表2或3；
-p+q少于或等于5；
-p+r少于或等于5；
-alk代表亚烷基；
条件是R1和R2不同时为氢原子。
在本发明的通式(I)化合物中，第二组提到的化合物定义如下：
R1在苯基的-2位上和/或R2在苯基的-5位上和/或R3是另一苯基的-4位上；因此，特别提到以下通式所示的化合物：
式中R1、R2和R3如通式(I)所定义。
在这些化合物中，另一组提到的化合物以通式(Ia)表示，式中：
-R1代表卤素原子或(C1-C4)烷基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、烯丙氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；和/或
-R2代表卤素原子或(C1-C8)烷基、三氟甲基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C8)烷氧基、烯丙氧基、(C3-C8)环烷基甲氧基、(C3-C8)环烷氧基或(C3-C8)环烷基甲基；和/或
-R3代表选自上述通式(I)中所定义的基团a)、b)、c)、d)、e)和f)。
在这些化合物中，更特别提到的化合物定义如下：
-R1代表(C1-C4)烷氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；和/或
-R2代表卤素原子或(C1-C8)烷基、三氟甲基、(C3-C10)环烷基或(C1-C8)烷氧基；和/或
-R3代表基团f2或e2。
在本发明的通式(I)化合物中，尤其提到以下化合物：
-4-((4-[3-(R)-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基)羰基)-N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺；
-(1-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基-苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸乙酯；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(2-(四氢吡喃-4-基氨基)乙氧基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-乙基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(3-(四氢吡喃-4-基氨基)丙基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N’-吡咯烷-2-基甲基对苯二酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-(环丙烷羰基氨基)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-异丁酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N’-((S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)对苯二酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(S)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-乙基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-N’-哌啶-3-基对苯二酰胺；
-N-(4-(5-乙基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-羟基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-乙基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-N’-((S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)对苯二酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-N’-((S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)对苯二酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-N’-((S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)对苯二酰胺；
-N-(4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(四氢吡喃-4-基氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-甲酰基氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(S)-羟甲基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丙基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-1-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-(R)-基丙酸乙酯；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-丙酰基氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-丁酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环己基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-乙酰氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-乙基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-乙基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-N’-((R)-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)对苯二酰胺；
-甲基1-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基-苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯；
-N-(4-(5-环戊基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-丙酰基氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-丁基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-丙酰基氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-N-(4-(5-环戊基-2-乙氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-(R)-丙酰基氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺；
-乙基1-(1-(4-(4-(5-环戊基-2-乙氧基-苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯。
通式(I)所示的化合物中有一些可用作制备通式(I)所示的其它化合物的中间体，见下面给出的实施例。
下文提到的术语“保护基团Pg”指的是这样的基团：首先它在合成过程中可保护反应官能团，如羟基或胺，其次，它在合成结束时可再生完整的反应官能团。保护基的例子以及保护和脱保护的方法可参见Green等人的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，(John Wiley&Sons Inc.，New York)。
下文提到的术语“离去基团Pg”指的是通过断裂异裂键可轻易从分子中被切除的基团，失去一对电子。所以，在例如取代反应中以另一个基团易于置换此类基团。这样的离去基团例如是卤素或活化羟基，如甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基、乙酰基等等。离去基团的例子以及它们的参考制备方法在“Advances in Organic Chemistry”，J.March，第三版，WileyInterscience，p.310-316中有描述。
根据本发明，通式(I)化合物可按照以下方法制备。
该方法的特征在于：
将下式(II)所示的酸的功能性衍生物，
式中，R’3代表通式(I)所定义的R3或者是R3的前体，用下式(III)所示的2-氨基噻唑衍生物处理，
式中，R’1和R’2分别代表通式(I)所定义的R1和R2或者R1和R的前体；
然后，如果合适的话，将得到的下式化合物：
式中，R’1、R’2和R’3分别是R1、R2或R3，或者是R1、R2和R3的前体，转化为通式(I)化合物。
术语“R1、R2或R3的前体”指的是经过一或多个化学反应可以转化为R1、R2或R3的取代基。
术语“通式(II)所示的酸的功能性衍生物”指的是酰基氯化合物、混合或对称酸酐、或者例如用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸膦(BOP)或者O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲(HBTU)或者O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸脲(TBTU)适当激活的酸。
第一步在碱性介质中的质子溶剂9如二氯甲烷、乙腈、THF或DMF)中进行。
通式(II)化合物通过已知的方法制备，取决于通式(II)化合物的取代基R3或R’3的值而变化。
在下述流程中，考虑基团R’1和R’2分别代表R1和R2或者R1和R2的前体，可在下一步采用本领域技术人员已知的反应把它们转换。
当一或多个取代基R’1、R’2和/或R’3代表含有胺或羟基功能的基团时，这些功能可在中间过程得到保护：例如，可用烷酰基、苄基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基-羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)保护胺功能；可以醚或酯形式保护羟基功能。
要制备通式(I)化合物，其中R3代表通式(I)所定义的基团a)，可进行以下反应流程制备通式(II)化合物，其中R3代表基团a)，图中所示为a1)，然后再利用本发明的方法。
流程1
(II)其中R3＝a1)＝(VIII)
Y＝离去基团
R＝(C1-C4)烷基.
按照流程1实施此方法，但用羟基取代通式(V)化合物中的离去基团Y，如Mitsunobu反应那样(Bull.Chem.Soc.Japan，1967，40，2380)。
另一个选择是，要制备通式(I)化合物，其中R3代表基团a)，可按照下列反应流程制备含有基团R’3(是R3的前体)的通式(IV)所示的化合物，再在下一步转化为基团R3。
流程2
Y：离去基团.
Pg：氧原子的保护基团，例如叔丁基、苯甲酰基或芳基磺酰基。
用通式Y-E所示的化合物(其中E如上所述)代替通式(V)化合物，取代基R5可任选地以氮的保护基取代，得到通式(I)化合物，其中R3＝a3)。
R3代表a)的通式(I)化合物也可以用含有基团R’3(是R3的前体)的化合物为起始材料，根据以下反应流程制备。
流程3
根据以下文献所述的方法进行最后一步的胺加成反应：Synth.Commun.，1998，28(10)，1897-1905，J.Org.Chem.，1992，57(11)，3218-3225，J.Org.Chem，1996，61，3849-3862，Tetrahedron Lett.，1990，31，5595-5598。
R3代表基团a)的通式(I)化合物的另一种制备方法如以下反应流程所示，采用含R’3(是R3的前体)的通式(IV)化合物为起始材料。
流程4
R’＝甲基或甲苯基
THP＝四氢吡喃-2-基
例如，通过Swern氧化反应，可以实现通式(XVIII)化合物的氧化转化。
下面描述通式(II)(其中R’3＝a1))的其中一种制备方法。
流程5
(II)其中R′3＝-OCH2CH2NH2＝(XX)
以获得的化合物(XX)为起始材料，适当地置换伯胺可以制备各种化合物(II)。
要制备通式(I)化合物，其中R3是基团a2)或a3)，可通过通式(II)化合物(其中R3＝a2)或a3))与通式(III)化合物反应，实施此方法；通式(II)化合物的制备参照以下关于a2)所示的反应流程。
流程5a
以下通式所示的酸：
与通式(III)所示的氨基噻唑起反应，可以制备通式(IV)化合物，其中R’3＝c)。
要制备通式(I)化合物，其中R3是基团b)，可通过通式(II)化合物(其中R3＝b))与通式(III)化合物反应，实施此制备；通式(II)化合物或其酯的制备参照以下反应流程。
流程6
R3是基团b)的通式(I)化合物可根据以下反应方案制备，所述方案重复方案3的步骤以适应本情况：
流程7
在制备R3是基团b)，(C1-C4)alk＝(CH2)3的通式(I)化合物的具体情况下，可按照以下反应流程把R’3是基团b)的前体的通式(IV)化合物转化为通式(I)化合物。
流程8
使碘苯甲酸与通式(III)化合物起反应，再使2-丙烯-1-醇与得到的通式(XXVIIa)化合物反应，就可以制备通式(XXVII)化合物。
可按照以下反应流程制备R3是b)的通式(I)化合物。
流程9
流程10
R3是c)的通式(II)化合物可参照文献所述的方法制备(Syn.Lett.，1998，4，379-380)。
制备R3是d)的通式(I)化合物的方法与制备R3是b)的通式(I)化合物相类似。
要制备R3是取代酰胺基(基团e)和f))的通式(I)化合物，可参照以下流程11和12进行，此两种流程均示出R3＝e1)的情形。
流程11
流程12
按照此程序，以通式(XXXIIIa)化合物为起始材料，与通式NHR4-(C2-C4)alk-A所示的二胺反应，可以直接得到R3是e1)的通式(I)化合物。
在R3是基团f2)，G代表哌啶基的具体情况下，可按照以下流程进行制备。
流程13
根据本领域技术人员已知的方法，可以通过胺NR’5R’6的脱保护和官能化把得到的化合物转化为式中NR5R6如通式(I)所定义的化合物。
按照以下流程，从通式(XXXIIIa)化合物可以制备通式(XXXVIII)化合物。
要制备R3是基团f2)，G代表哌啶基的通式(I)化合物，可按照以下流程进行。
流程14
以获得的化合物(XXXXI)为起始材料，适当地置换伯胺功能可以制备各种化合物(I)，其中R3＝f2)。
例如，与四氢吡喃-4-酮反应，制成通式(I)化合物，其中R3代表以下基团：
要制备R3是基团e)或f)的通式(I)化合物，可按照以下流程进行，所述流程给出R3＝f2)和G代表哌啶的情形，
流程15
或者，反转开始几步，按照以下流程进行；
流程16
或者，另一个选择是：
Ph＝苯基
THP＝四氢吡喃-4-基
在流程14、15和16所代表的方法中，可采用的氮的保护基是图标的Boc，或者任何合适的保护基团Gp，例如甲酰基或乙酰基等烷酰基、苄基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或者苄氧基羰基或叔丁氧基羰基(Boc)。
运用已知的方法制备通式(III)所示的氨基噻唑，参见文献EP 518 731、EP 611 766和WO 99/15525所述的方法。
一般地，按照以下反应流程，使硫脲与通式4所示的卤代酮反应。
流程17
取代基R’1和R’2如上所定义，即R’1和R’2分别代表通式(I)所示的R1和R2，或者代表R1和R2的前体基团；Hal代表卤素原子，优选溴、氯或碘原子。
通式
4所示的卤代酮可利用本领域技术人员已知的方法制备。例如，溴代酮可通过溴、溴化铜或苯基三甲基三溴化铵(PTT)与以下通式所示的苯乙酮衍生物在有机溶剂，如乙酸乙酯、氯化溶剂或其混合物，或者醇中反应而制成，
式中，R’1和R’2如上所定义。
如果通式
5所示的苯乙酮无法通过商业途径获得，可按如下各种方法制备：
-Friedel-Crafts反应，采用R’1和R’2取代的苯，它与乙酰氯或乙酐在路易斯酸(如AlCl3或TiCl4)存在下反应；
-在钯存在下乙酰氯与R’1和R’2取代的苯反应，待苯脱保护后(例如与丁基锂反应)，加入氯化锌或碘化镁。这种反应可用于制备通式
5所示的苯乙酮衍生物，其中R’2＝R2＝(C1-C4)全氟烷基；
-Fries重排反应：以下式所示的乙酸基苯衍生物为起始材料，
与路易斯酸反应，得到下式所示的羟基苯乙酮衍生物。
羟基功能对应于基团R’1，它可在下一步骤转化为基团-O-Z，例如(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C3-C8)环烷基甲氧基或(C3-C8)环烷氧基。
对通式(III)所示的氨基噻唑或者对通式(I)所示的化合物反应，将R’1转化为R1。
R’1和R’2取代的苯衍生物可以通过商业途径获得，或者可以根据本领域技术人员公知的方法制备。
例如，要制备R1是上述定义的基团-O-Z的化合物，可以按以下方式进行：
流程18
根据以下流程，可以取代卤代苯衍生物：
流程19
在R2代表(C1-C4)全氟烷基的具体情况下，按照以下流程进行此方法。
流程20
以下文献特别描述了通式(II)所示的酸，其中R’3代表R3，是通式(I)以a)定义的醚基：Arch.Pharm.，1962，295，292-304；Eur.J.Med.Chem.，1994，26(9)，675-686；J.Med.Chem.，2002，45(16)，3406-3417；以及WO-02/53534；WO-01/00206；WO-96/21656；WO-00/39087；EP-A-62504；EP-A-393607；EP-A-997465。
以通式(II)所示的酸大致上是新颖的，其中R’3代表R3，是通式(I)所定义的基团b)或c)。4-((1-甲基哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯和4-((1-乙基哌啶-4-基)甲基苯甲酸酯的描述参见Pesticide Sciences，1995，44(1)，96-102。
所以，本发明的一个主题是下式所示的化合物，
式中，R’3代表R3，选自基团
b)：(C1-C4)alk-A
或c)：B
其中，基团A和B如通式(I)所定义，条件是当(C1-C4)alk代表亚甲基时，B不是哌啶基；或者R’3代表R3的前体，尤其是所带有的胺和/或羟基功能受到保护的基团。
通式(IIb)所示的酸的酯，尤其是(C1-C4)脂肪酯或者未取代或以甲氧基取代苯基的苄酯，是新颖化合物，构成本发明的一部分。
通式(II)所示的酸，其中R’3代表R3，是通式(I)所定义的基团e)或f)，是新颖化合物。通式(II)所示的化合物(其中R3代表基团e1))的描述见文件WO-98/56760和US 5411 984。
所以，本发明的另一个主题是下式所示的化合物，
式中：R’3代表R3，选自通式(I)所定义的基团e2)、e3)、f1)、f2)、f3)、f4)、f5)和f6)；或者R’3代表R3的前体，尤其是所带有的胺和/或羟基功能受到保护的基团。
通式(IIe)所示的酸的酯，尤其是(C1-C4)脂肪酯或者未取代或以甲氧基取代苯基的苄酯，是新颖化合物，构成本发明的一部分。
具体地，下式所示的酸，
(XXXXV)或(XXXXIII)
式中：G’p代表氢原子或者氮的保护基，例如Boc、Fmoc、苄氧基羰基、苄基或者(C1-C4)烷酰基，及其以通式(XXXXIV)所示的(C1-C4)烷基酯或者未取代或以甲氧基取代苯基的苄酯是新颖化合物，构成本发明的一个特定主题。
用来制备通式(XXXXV)化合物的通式(XXXXVI)、(XXXXVII)和(XXXXVIII)所示的中间体化合物也是新颖化合物。
所以，本发明的另一个主题是下式所示的化合物，
式中：胺功能是游离的，或者受诸如Fmoc、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或(C1-C4)烷酰基等保护基保护。
一般地，通式(III)所示的2-氨基噻唑是已知化合物，尤其可参看以下文献：EP-A-819681、EP-A-44442或者Indian J.Chem.，section B，1987，26B(3)，287-289。
通式(IV)所示的中间体化合物，即通式X、XIII、XIV、XVII、XVIII、XIX、XXVI、XXVII、XXVIIa、XXIX、XXXIII、XXXIIIa、XXXIV、XXXIVa、XXXVIII、XXXX和XXXXIX化合物也是新颖的，构成本发另一个主题。
此外，通式(IV)所示的中间体化合物，其中基团R’3含有受保护的胺功能，即基团-NGp代替-NR5，也是新颖化合物。
本发明的再一个主题是下式所示的化合物，
式中：
-R’1和R’2各自代表通式(I)化合物所定义的R1或R2或者R1和R2的前体；更特别地，R’1和R’2各自代表R1和R2；
-R’3代表以下基团：
·-OPg，Pg是保护基，例如叔丁基、苯甲酰基或芳基磺酰基(苯基-磺酰基、甲苯基磺酰基或萘基磺酰基)；
·-O-(C1-C3)alk-Q，Q是二甲氧基甲基、二乙氧基甲基或甲酰基；
·-O-(C2-C4)alk-OX，X代表氢原子、四氢吡喃基或者基团SO2R’，其中R’是甲基或甲苯基；
·-(C1-C3)alk-Q；
·-(C1-C4)alk-Hal，Hal代表卤素原子；
·-I；
·-COOH；-COOR中的R代表氢原子、(C1-C4)烷基、或者未取代或以甲氧基取代苯基的苄基；
·-CONH-(C1-C3)alk-Q；
(C1-C4)烷酰基、苄基、苄氧基羰基或叔丁氧羰基；
·a)a1)-O-(C2-C4)alk-A’；
a2)-O-(C1-C4)alk-B’；
a3)-O-E’；
·b)-(C1-C4)alk-A’；
·c)-B’；
·d)d1)-(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A’；
d2)-(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B’；
·e)e1)-CONR4-(C2-C4)alk-A’；
e2)-CONR4-(C1-C4)alk-B’；
e3)-CONR4-E’；
·f)f1)-CO-D-(C1-C2)alk-A’；
f2)-CO-G-A’；
式中：
-A’、B’和E’各自代表通式(I)所定义的A、B和E，其中R5用Gp代；
-Gp代表氮原子的保护基，例如Boc、Fmoc、(C1-C4)烷酰基、苄氧基羰基或苄基.
更具体地，本发明涉及通式(IV)所示的化合物，式中：
-R’1在苯基的-2位上，如通式(I)所定义的R1；
-R’2在苯基的-5位上，如通式(I)所定义的R2；
-R’3在另一苯基的-4位上，如上所定义。
以下制备方法和实施例举例说明本发明某些化合物的制备。这些实施例对本发明没有限制作用，仅作举例说明。给出的化合物编号指的是下表列出的化合物编号。本说明书使用以下缩写：
RT：室温
dec.：分解
DCM：二氯甲烷
DMF：二甲基甲酰胺
Et3N：三乙胺
BOP：苯并三唑-1-基-氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸膦
Boc：叔丁氧基羰基
ether：乙醚
MTBE：甲基叔丁醚
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
Bu：丁基
Pn：戊基
Hex：己基
DIPEA：二异丙基乙胺
THP：四氢吡喃-4-基
m.p.：熔点。
化合物以下列方法表征：
质子核磁共振(1H NMR)谱在d6-DMSO的200MHz处记录；以d6-DMSO峰为参考。化学位移δ以每百万部分(ppm)表示。观察到的信号表示如下：s为单峰；bs为宽单峰；d为双峰；dd为两重双峰；t为三峰；dt为两重三峰；q为四重峰；m：未解析峰；mt为多重峰。
以下制备和实施例合成的全部化合物，都经过NMR谱检查，与预期的结构相符。
本发明的化合物联用LC/UV/MS(液相色谱法/UV检测/质谱)来分析。测定分子峰(MH+)和停留时间(t)。
采用购自Waters的机器和2.1×50mm柱，颗粒度为3.5μm，室温，流速为0.4ml/分钟。
洗脱液组成如下：
-溶剂A：0.005％三氟乙酸(TFA)的水溶液
-溶剂B：0.005％TFA的乙腈溶液。
| 梯度 | 时间(分) | ％B |
| 0 | 0 | |
| 10 | 90 | |
| 15 | 90 | |
| 15.5 | 0 | |
| 20 | 0 |
在210±8nm处检测紫外线(UV)，在阳性模式下电子离子化(电雾离子化，ESI)之后进行质量检测。
具体实施方式
通式(III)所示的中间体的制备
制备1.1
4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
A)1-(2-羟基-5-丙氧基苯基)乙酮
将10g 2，5-二羟基苯乙酮在100ml丙酮中的悬液置于500ml圆底烧瓶中，加入9.14g无水K2CO3，然后加入12.4g丙基碘。反应介质回流30小时。冷却至室温后，介质用Celite_过滤，浓缩。得到的褐色油收集在乙酸乙酯中，过滤，用水、2M盐酸溶液再用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相蒸发，得到黑色糊状物。该糊状物收集在氯仿中，过滤。介质浓缩，得到11.4g黑色固体。此固体用无水乙醇收集。溶液放在冷凝器内，保持10分钟；有固体沉淀出来，过滤收集。滤液浓缩，收集在乙醇中，在冷凝器中冷却，然后再次过滤。该操作重复多4次，得到8.35g预期产化合物，为粉末。
B)1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮
向35g上述固体在350ml DMF中的溶液加入49.8g K2CO3，然后加入22.4ml甲基碘。反应介质在60℃加热12小时。冷却至室温后，介质用Celite_过滤，醚稀释，2M盐酸溶液洗涤。水相用醚萃取两次。有机相合并，用稀释氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗二次，并用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，蒸发，得到35.55g褐色油。在115℃和减压条件下蒸馏得到的油，得到32.8g预期化合物，为一种油。
C)2-溴-1-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)乙酮
取16.4g上一步得到的油溶解在100ml甲醇中，在该溶液中加入4.8ml溴。介质在室温搅拌30分钟，然后蒸发。得到的油收集在二氯甲烷中，用水洗三次，然后MgSO4干燥，蒸发，得到24.5g褐色油。
D)4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
取42g上一步制成的溴酮溶解在200ml乙醇中，在该溶液中加入24.5g硫脲。介质回流1.5小时。然后将介质放在冷凝器中，保持12小时，再过滤。收集到的固体先用小量冷乙醇再用醚冲洗。回收到25g氢溴酸盐。
将固体悬于水/二氯甲烷混合物中，加入氢氧化钠回收得到碱。水相用二氯甲烷萃取二次。有机相合并，用MgSO4干燥，然后蒸发。得到的油经硅胶色谱法处理，得到12g预期产物，为粉末。熔点＝76℃。
制备1.2
4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
A)4-丁基苯基乙酸酯
使10g 4-正丁基苯酚、10ml乙酸酐和8ml吡啶的溶液与10ml二氯甲烷回流搅拌。2小时后，将介质冷却至室温，用二氯甲烷稀释，水洗涤，1M盐酸溶液洗涤，饱和硫酸铜溶液洗涤，再用水洗涤，MgSO4干燥。蒸发后，回收得到10.8g预期化合物，为一种油。
B)1-(5-丁基-2-羟基苯基)乙酮
使3.22gAlCl3分批滴加到在100ml圆底烧瓶内的5g上一步骤得到的油中。介质在130℃加热1小时。冷却至室温后，向粗反应产物倒入用35％盐酸酸化的冰冷水。把介质置于超声波浴中。加入乙酸乙酯，15分钟后，得到介质的分解液。水相用乙酸乙酯萃取三次，有机相先用水再用饱和氯化钠溶液洗涤。经MgSO4干燥和蒸发后，得到4.5g黄色油。
C)1-(5-丁基-2-甲氧基苯基)乙酮
把1.44g K2CO3和0.648ml甲基碘依次加入到1g上一步骤的油在10mlDMF中的溶液中。介质在60℃加热过夜。冷却至室温后，介质用Celite_过滤，醚稀释，2M盐酸溶液洗涤。有机相合并，用稀释氢氧化钠溶液洗涤，再用水洗二次，然后用饱和氯化钠洗涤。有机相用MgSO4干燥，蒸发，得到1.27g褐色油。这种油经色谱法纯化，得到0.66g预期化合物。
D)4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
取0.66g上一步骤得到的产物溶解在10ml甲醇中，向此溶液加入0.19g溴。介质搅拌10分钟，然后蒸发，收集在二氯甲烷中。有机相用水洗三次，然后MgSO4干燥。蒸发后得到0.79g预期产物。在0.46g硫脲存在下，将该产物溶解在5ml乙醇中，介质回流2.5小时。冷却至室温过程中有固体沉淀出来。收集到的固体先用小量冷却乙醇再用醚洗涤。回收得到0.6g氢溴酸盐。
将固体悬于水/二氯甲烷混合物中，加入氢氧化钠回收得到碱。水相用二氯甲烷萃取二次。有机相合并，用MgSO4干燥，然后蒸发，缓慢结晶出0.34g黄色油。蒸发母液，再在水/二氯甲烷混合物中搅拌，加入氢氧化钠回收得到碱。水相用二氯甲烷萃取二次。有机相合并，用MgSO4干燥，然后蒸发.经硅胶色谱法处理得到的油，生牟0.18g预期产物。熔点＝48℃。
制备1.3
4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-氨基-1-环己基-4-甲氧基苯
A)向5g 4-环己基苯酚在60ml DMF中的溶液加入7.84g K2CO3，然后加入3.53ml甲基碘。介质在60℃加热过夜。冷却至室温后，介质用Celite_过滤，醚稀释，并用水进行水解。水相酸化，用3×50ml醚萃取。有机相合并，用稀释氢氧化钠洗涤，用水洗二次，并用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，蒸发，得到4.31g预期化合物，为固体。熔点＝67℃。
B)1-(5-环己基-2-甲氧基苯基)乙酮
使5.6gAlCl3在40ml二氯甲烷的悬液冷却至-10℃。加入3ml AcCl和4g上一步骤得到的化合物。介质在-10℃搅拌1小时，然后倒入装有冰与35％盐酸的混合物之烧杯内。沉降分离两相后，有机相合并，MgSO4干燥，蒸发，得到4.54g预期产物。
C)4-(5-环己基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-胺
取4.5g上一步骤得到的产物，溶解在25ml甲醇中，向该溶液滴加1.16ml溴。介质在室温搅拌30分钟，逐渐变成粘性物质。加多5ml甲醇，再加入3.23g硫脲。使介质回流2小时。冷却至室温后，有固体沉淀析出。收集此固体，用小量冷却甲醇洗涤。将固体悬于水/二氯甲烷混合物中，加入氢氧化钠回收得到碱。水相用二氯甲烷萃取二次。有机相合并，MgSO4干燥，蒸发，得到3.33g预期化合物，为固体。熔点＝113℃。
制备1.4
4-(5-五氟乙基-2-甲氧基-苯基)噻唑-2-基胺
A)1-甲氧基-4-五氟乙基苯
惰性气氛下，在配置有Dean-Stark装置和冷凝器的500ml三颈烧瓶中加入8.3g五氟丙酸钾和9.8g CuI。加入90ml DMF和110ml甲苯。介质在氮气存在下被加热到140℃，蒸馏去掉80ml甲苯。使介质冷却至室温，喷入氮气以脱氧。再加入6g碘苯甲醚，然后在155℃加热20小时。冷却至室温后，介质用200ml水/乙酸乙酸混合物稀释，再用Celite_过滤。有机相用水洗三次，MgSO4干燥，蒸发，得到4.3g褐色油。
B)1-(2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)乙酮
-70℃下，向3.5g 1-甲氧基-4-五氟乙基苯在50ml无水THF中的溶液加入7.4ml BuLi的2.5M己烷溶液。介质在-70℃搅拌30分钟，再在0℃搅拌45分钟。加入15.5ml 1M氯化锌的醚溶液。0℃搅拌10分钟后，加入1.33ml乙酰氯。介质通入氮气脱氧，再加入在5ml无水THF中的332mg苄基(氯)二(三苯基膦)钯。介质在0℃搅拌2.5小时，再在室温搅拌72小时。将介质倒入2.5M盐酸溶液，再用醚萃取。有机相用5％NaHCO3水溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤。经过MgSO4干燥和蒸发后，粗产物用快速硅胶色谱法纯化，得到2.25g白色固体。熔点＝47℃。
C)4-(2-甲氧基-5-五氟乙基-苯基)噻唑-2-基胺
取0.5ml溴溶解在8ml甲醇中，加入到2.25g上一步骤得到的产物在10ml甲醇中的溶液。使介质搅拌10分钟，蒸发，收集到二氯甲烷中。有机相用水洗三次，MgSO4干燥。蒸发后回收到2.63g溴化物。在1.25g硫脲存在下，将此化合物溶解在15ml甲醇中，使介质回流2小时。冷却至室温过程中有固体沉淀析出。收集到的固体用乙酸乙酯洗涤。将固体悬于水/二氯甲烷混合物中，加入氢氧化钠回收得到碱。水相用二氯甲烷萃取二次。有机相合并，用MgSO4干燥，然后蒸发，得到1.63g黄色固体。熔点＝125℃。
参照上述程序，制备下表所示的通式(III)化合物。
表1
制备2.1
N-(Boc)，N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
A)1-苄基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺(XXXXVI)
在干燥氮气存在下，把19g 4-氨基-1-苄基哌啶放入50ml 1，2-二氯乙烷中，加人10g四氢吡喃-4-酮在20ml 1，2-二氯乙烷中的溶液中；搅拌10分钟后，加入29.6g NaBH(OAc)3，然后将混合物搅拌1天。向反应介质加入10％Na2CO3溶液和乙酸乙酯，沉降分离两相。有机相先后用10％Na2CO3溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，然后MgSO4干燥，真空蒸发。得到23.4g预期化合物。熔点＝60℃。
B)1-苄基-N-Boc，-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
将14.92g上一步骤得到的化合物放入100ml乙酸乙酯中，然后冰浴冷却溶液，加入12.46g(Boc)2O在30ml乙酸乙酯中的溶液。此混合物在50℃加热4天，再室温搅拌2天。反应介质用水洗三次，MgSO4干燥，蒸发。得到的油结晶析出，使固体在戊烷中研磨，过滤，60℃五氧化二磷干燥。得到15.9g预期化合物，熔点＝104℃。
C)N-(Boc)，N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-胺
将上一步骤得到的15.8g化合物放入100ml甲醇和1g 10％钯/炭中，30℃和大气压下使介质进行加氢反应1天。介质再用Celite_过滤，甲醇冲洗。蒸发滤液后，结晶析出11.15g预期化合物。熔点＝125℃。
通式(II)所示的中间体的制备
制备3.1
4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸
(II)：R3’＝4-OCH2CH(OEt)2
A)4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸甲酯
将含有10g 4-羟基-苯甲酸甲酯和22.71g K2CO3以及100ml THF的混合物在100℃加热5分钟，冷却至室温，加入15.54g 2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，使混合物室温搅拌2小时，再在100℃搅拌32小时，再冷却至室温。滤掉无机物质，用DMF洗涤。蒸发滤液，收集在DCM中，用水洗三次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸发。得到16.68g预期化合物(比理论质量多)。
B)4-(2，2-二乙氧基乙氧基)苯甲酸
将8.08g上一步骤得到的酯放入50ml甲醇与16ml 5N NaOH中，搅拌6小时。蒸发溶剂后，残留物收集在水中，加入1.2M HCl至pH＝3；过滤此混合物，用水冲洗，得到沉淀物，真空干燥。滤液用DCM萃取二次，MgSO4干燥。共得到7.29g预期化合物。
制备3.2
4-((4-(N-Boc)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)哌啶-1-基)羰基)苯甲酸，三乙胺盐
A)4-((4-N-Boc氨基)哌啶-1-基羰基)苯甲酸甲酯
将含有5.39对苯二酸一甲酯、40ml CH3CN、6ml Et3N、14.8g BOP和5g 4-(N-Boc氨基)哌啶的混合物在室温搅拌4天。反应介质用EtOA稀释，用10％Na2CO3溶液洗四次，再用水洗四次。得到的溶液用MgSO4干燥，浓缩至干燥，再收集在Et2O/环己烷混合物中。使得到的溶液过滤，干燥，得到6.66g预期化合物。熔点＝128-130℃。
B)4-((4-氨基哌啶-1-基)羰基)苯甲酸甲酯盐酸盐
将17.66g上一步骤得到的化合物放入120ml盐酸在二恶烷的4M溶液中，室温搅拌2小时。加入醚，持续搅拌多1小时。过滤此混合物，用醚冲洗，干燥。得到15g预期化合物。熔点＝236-238℃。
C)4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基)羰基)苯甲酸甲酯
将含有15g上一步骤的化合物与50ml DMF、5g四氢-4H-吡喃-4-酮以及4ml Et3N的混合物搅拌过夜。加入1.36ml乙醇、12.7g NaBH(OAc)3和50ml DMF，持续搅拌3小时。反应介质浓缩至干燥，收集在DCM中，用10％Na2CO3溶液洗涤。沉降分离两相，有机相用水洗三次，MgSO4干燥，浓缩至干燥。得到9.5g预期化合物，为固体。熔点＝129℃。
D)4-((4-((N-Boc)四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基)羰基)苯甲酸甲酯
将含有3.16g上一步骤的化合物与12ml DMF的混合物在4.5g Boc2O和1.65ml Et3N存在下回流10小时。冷却反应介质后，用pH 2的缓冲液洗三次，再用水洗三次。有机相用MgSO4干燥，浓缩至干燥。得到4.63g预期化合物。
E)4-((4-(N-Boc)四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)哌啶-1-基)羰基)苯甲酸，三乙胺盐
取4g上一步骤得到的化合物，在100ml 5N NaOH的甲醇溶液中搅拌48小时。蒸发去掉甲醇，粗产物收集在水中，水相用DCM洗涤，盐酸酸化至pH＝3。使得到的相过滤，用醚洗涤，将获得的固体收集在DCM/水/Et3N中。水相用DCM萃取，MgSO4干燥，浓缩至干燥，得到700mg预期化合物，为固体。MH+＝433.3；t＝6.71。
制成相应的游离酸：熔点＝190℃，MH+＝433.3；t＝6.70。
制备3.3
4-(4-((R)-3-(N-Boc)-吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酸
A)(1-(苄基哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
把4.66g 1-苄基-4-哌啶酮在6ml二氯乙烷中的溶液加入到4.6g(3R)-(3-叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷在5ml二氯乙烷中的溶液中。室温保持20分钟后，加入7.31g NaBH(OAc)3，保持介质的温度在20℃以下，然后加入20ml二氯乙烷以溶解固体介质。使介质在室温搅拌24小时，加入10％Na2CO3水溶液进行水解，并用乙酸乙酯稀释。沉降分离两相后，有机相先后用10％Na2CO3水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸发。粗产物在醚中研磨，过滤，醚洗涤，干燥，得到7.38g白色固体。熔点＝118℃。
B)(1-哌啶-4-基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在大气压、室温和1g 10％Pd/C存在下，使7.37g上述化合物在50ml甲醇中的溶液加氢反应12小时。介质用Celite_过滤，固体用甲醇冲洗。蒸发滤液后，研磨凝固得到5.2g油，无需进一步纯化可用于下一步骤中。
C)4-(4-((R)-3-(N-Boc)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酸甲酯
把3.8g对苯二酸一甲酯加入到4.75g上一步骤得到的化合物在35ml乙腈中的溶液中，然后加入9.4g BOP和2.2g三乙胺。介质在室温搅拌24小时，浓缩。粗产物收集在乙酸乙酯中，用水洗二次，再用10％Na2CO3水溶液洗二次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥后，蒸发，回收得到8.62g粗产物，在醚/乙酸乙酯混合物中研磨。过滤后，收集到5.28g预期产物。
D)4-(4-((R)-3-(N-Boc)吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酸
把1.17g氢氧化钠加入到5.05g上一步骤得到的酯在20ml甲醇中的溶液中。介质在室温搅拌12小时，然后蒸发，收集在水中。水相用醚洗涤，酸化至pH＝5，用乙酸乙酯萃取二次。有机相用MgSO4干燥后，浓缩。水相蒸发，与乙醇共沸蒸馏干燥。残留物收集在乙醇中，用Celite_过滤，蒸发滤液。合并两种粗产物，得到3.65g预期产物。
MH+＝418，t＝4.7分钟。
通式(IV)所示的中间体的制备
制备4.1.1.
(XXXVIII)：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-((4-氧基哌啶-1-基)羰基)苯甲酰胺
使含有0.86制备1.2得到的氨基噻唑、1g 4-((4-氧基哌啶-1-基)羰基)苯甲酸和0.6ml Et3N在8ml乙腈中的悬液室温搅拌3天，加入1.9g BOP。滤出形成的沉淀，用0.3ml CH3CN再用1ml醚洗涤，得到0.85g预期化合物。
熔点＝184℃
化合物(XXXVIII)的制备也可参照以下方法。
把4.7g 4-哌啶酮盐酸盐一水合物加入到10.4g以4.2.1所述方法制成的酸在50ml乙腈中的溶液中，然后加入15.7g BOP。0℃时加入13.3ml DIPEA，使温度升至室温。室温搅拌24小时后，过滤反应介质，固体用乙腈冲洗，滤液浓缩，收集在二氯甲烷中。有机相用10％Na2CO3水溶液、0.5M HCl和饱和氯化钠溶液依次洗涤。有机相用MgSO4干燥后，回收得到11.33g预期产物。
以类似方式，制备下表所列的化合物。
表2
| 制备 | R1 | R2 | 特性表征 |
| 4.1.1 | MeO | nBu | m.p.＝184℃ |
| 4.1.2(化合物242) | MeO | nPrO | m.p.＝196℃ |
| 4.1.3 | MeO | Me | m.p.＝183℃ |
| 4.1.4 | MeO | Et | m.p.＝180℃ |
| 4.1.5 | MeO | nPr | m.p.＝172℃ |
| 4.1.6(化合物243) | MeO | 环己基 | m.p.＝186℃dec. |
| 4.1.7(化合物244) | EtO | 环己基 | m.p.＝236℃ |
| 4.1.8 | EtO | Et | m.p.＝160℃ |
| 4.1.9 | MeO | 环戊基 | MH+＝504.5t＝10.55 |
| 4.1.10 | -OEt | -NBu | MH+＝506t＝10.3 |
制备4.2.1
4-(((4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)羰基)苯甲酸
(XXXIIIa)：R1＝2-OMe；R2＝5-NBu；R’3＝4-COOH
把5g制备1.2得到的氨基噻唑、4.12g 4-羧基苯甲酸甲酯和1.85mlEt3N、25ml CH3CN以及10.13g BOP混合在一起，室温搅拌4天。滤出形成的沉淀，用乙腈洗涤。沉淀物收集在乙酸乙酯与饱和Na2CO3溶液之混合物中。沉降分离两相后，水相用DCM萃取。有机相合并，MgSO4干燥，浓缩。得到3.18g预期化合物，为甲酯。把这种酯悬于34ml甲醇中，加入5.3ml 5N氢氧化钠。室温搅拌5天，反应介质浓缩至干燥。将得到的固体溶解在5ml水中，然后用50ml乙酸乙酯洗二次。水相用1M盐酸化至pH＝2，滤出形成的沉淀物，用醚冲洗。干燥后，得到2.78g预期化合物，为糊状物。熔点＝160℃。
以与上述制备类似的方式，制备下表所列的中间体化合物。
表3
(XXXIII)和(XXXIIIa)
| 制备 | R1 | R2 | R | 盐 | 特性表征 |
| 4.2.1 | MeO- | nBu | H | - | MH+＝410t＝21.53 |
| 4.2.2 | MeO- | nPrO | Me | - | m.p.＝180℃ |
| 4.2.3 | MeO- | nPrO | H | HCl | MH+＝412t＝6.11 |
| 4.2.4 | MeO- | nBu | Me | - | MH+＝424t＝21.35 |
| 4.2.5 | MeO- | nPr | Me | - | - |
| 4.2.6 | MeO- | nPr | H | - | MH+＝396t＝8.17 |
| 4.2.7 | EtO- | Et | H | TFA | MH+＝396t＝14.45m.p.＝250℃ |
| 4.2.8 | EtO- | Et | tBu | - | NMR |
| 4.2.9 | MeO- | 环己基 | Me | - | MH+＝440t＝8.11 |
| 4.2.10 | MeO- | 环己基 | H | - | MH+＝436t＝10.49m.p.＞260℃ |
| 4.2.11 | EtO- | 环己基 | Me | - | - |
| 4.2.12 | EtO- | 环己基 | H | - | MH+＝450t＝11.05 |
| 4.2.13 | MeO- | Et | Me | - | NMR |
| 4.2.14 | MeO- | Et | H | - | NMR |
| 4.2.15 | MeO- | nHex | Me | - | MH+＝453t＝11.9 |
| 4.2.16 | MeO- | nHex | H | - | MH+＝439t＝11.0 |
| 4.2.17 | EtO- | nBu | Me | - | MH+＝439t＝12.1 |
| 4.2.18 | EtO- | nBu | H | - | MH+＝425t＝8.6 |
NMR：制备4.2.8.：1.2ppm：t：3H；1.6ppm：t：3H；1.7ppm：s：9H；2.7ppm：m：2H；4.2ppm：q：2H；7.0-7.2ppm：m：2H；7.8ppm：s：1H；8.0-8.3ppm：m：5H；12.9ppm：bs：1H。
NMR：制备4.2.13.：1.2ppm：t：3H；2.6ppm：q：2H；3.9ppm：s：6H；7.0-7.2ppm：m：2H；7.7ppm：s：1H；8.0-8.4ppm：m：5H；12.8ppm：bs：1H。
NMR：制备4.2.14.：1.2ppm：t：3H；2.7ppm：q：2H；3.9ppm：s：3H；7.0-7.2ppm：m：2H；7.7ppm：s：1H；8.0-8.4ppm：m：5H；12.6-13ppm：bs：1H；13.2-13.5ppm：bs：1H。
制备4.3.1
N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(2-氯乙基)苯甲酰胺(XXIX)：R1＝2-OMe；R2＝5-NBu；R’3＝4-(CH2)2Cl
制备含有3g制备1.2得到的氨基噻唑、10ml CH3CN、2.54g 4-(2-氯乙基)苯甲酸、1.11ml Et3N和6.1g BOP的混合物，搅拌48小时。反应介质用乙酸乙酯稀释，饱和Na2CO3溶液洗二次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，然后MgSO4干燥，浓缩至干燥。在EtOH中研磨后，过滤除去形成的不溶性物质，滤液浓缩至干燥，得到7.7g预期化合物。此化合物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为甲苯/环己烷梯度(9/1；v/v)至纯甲苯。
参照上述程序，制备下表所列的通式(XXIX)化合物。
表4
| 制备 | n | R1 | R2 | 特性表征 |
| 4.3.1 | 2 | MeO- | nBu | NMR |
| 4.3.2 | 2 | MeO- | Et | NMR |
| 4.3.3 | 2 | MeO- | nPrO | MH+＝431.2t＝9.91 |
| 4.3.4 | 1 | MeO- | nBu | - |
| 4.3.5 | 1 | MeO- | Et | m.p.＝141℃ |
NMR：制备4.3.1.：0.85ppm：t：3H；1.05-1.6ppm：m：4H；2.5-2.6ppm：m：2H；3.0ppm：m：2H；3.8-4.0ppm：m：5H；7.0ppm：m：2H；7.4-7.6ppm：d：2H；7.7ppm：s：1H；8.0ppm：m：3H；12.6ppm：bs：1H。
NMR：制备4.3.2.：1.2ppm：t：3H；2.7ppm：q：2H；3.2ppm：t：2H；4.0ppm：m：5H；7.0-7.2ppm：m：2H；7.6ppm：d：2H；7.8ppm：s：1H；8.0-8.3ppm：m：3H；12.7ppm：bs：1H。
制备4.4.1
N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-氧基丙基)苯甲酰胺
R1＝2-OMe；R2＝5-NBu；R’3＝4-(CH2)2CHO
A)N-(-4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-碘苯甲酰胺
制备含有6.62g制备1.2得到的氨基噻唑、75ml CH3CN、7.53g 4-碘苯甲酸、4.2ml Et3N和13.45g BOP的混合物，室温搅拌8小时。滤出形成的产物，用CH3CN冲洗。将沉淀物重新溶解在DCM中，用7％NaOH溶液洗二次，MgSO4干燥，蒸发。平行地，蒸发CH3CN中的滤液，收集在DCM中，用7％NaOH溶液洗四次，MgSO4干燥。共得到16.81g预期化合物。MH+＝492；t＝12.01分钟。
B)N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(3-氧基丙基)苯甲酰胺
把2g上一步骤得到的化合物放入15ml DMF与0.79g 4_分子筛、0.42ml烯丙醇、1.31g干燥四(正丁基)溴化铵和0.85g干NaHCO3。室温搅拌2小时后，加入50mg Pd(OAc)2，并在干氮气下室温搅拌20小时。得到的混合物Celite_过滤，DMF冲洗，然后加入水和醚。沉降分离两相后，水相用醚萃取三次。有机相用MgSO4干燥，真空蒸发，得到2g预期化合物。
参照上述程序，制备通式(XXVII)化合物及上述制备A步骤中的其碘前体。
表5
(XXVII)：R＝(CH2)2CHO
(XXVIIa)：R＝I
| 制备No. | R1 | R2 | R | 特性表征 |
| OMe | nBu | I | MH+＝493.2t＝12.01 | |
| 4.4.1 | OMe | nBu | -(CH2)2CHO | - |
| OEt | Et | I | m.p.＝180℃ | |
| 4.4.2 | OEt | Et | -(CH2)2CHO | - |
| OMe | Et | I | MH+＝465.1t＝11.35 | |
| 4.4.3 | OMe | Et | -(CH2)2CHO | - |
制备4.5
N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-N’-(2-氧基乙基)对苯二酰胺盐酸盐
(XXXIVa)，HCl：R1＝2-OMe；R2＝5-OnPr；R’3＝4-CONHCH2CHO
A)N-(2，2-二甲氧基乙基)-N’-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)对苯二酰胺
使含有2.6g制备4.2.3得到的化合物、30ml CH3CN、1.61ml Et3N、0.53ml氨基乙醛二乙缩醛以及2.56g BOP的混合物在室温下搅拌3.5小时。过滤后，滤饼用CH3CN和DCM洗涤。蒸发滤液，残留物在CH3CN中研磨，过滤得到2g预期化合物。
B)N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-N’-(2-氧乙基)对苯二酰胺盐酸盐
在干氮气存在下，把0.2g上一步骤得到的化合物放入2ml二恶烷中，混合物回流加热溶解，冷却至室温，然后加入3ml 4M HCl的二恶烷溶液，此混合物搅拌7小时。在氮气存在下滤出形成的沉淀物，得到0.15g预期化合物。
制备4.6
4-(2-羟基乙氧基)-N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
(XVIII)：R1＝2-OMe；R2＝5-OnPr；R’3＝4-O(CH2)2OH.
A)4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸甲酯
使含有40g 4-羟基苯甲酸甲酯和90.84g K2CO3与400ml DM的混合物加热至100℃，缓慢加入71.47g 2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃，连续加热8小时。滤出无机物质，用DMF冲洗。滤液真空蒸发，然后收集在DCM中，用水洗三次，MgSO4干燥，蒸发。得到77.66g预期化合物。
B)4-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酸
在室温和干氮气存在下，使含有77.66g上一步骤得到的产物与400ml甲醇、135ml 5M NaOH的混合物搅拌1天。反应介质蒸发，收集在水中，加入盐酸酸化至pH＝5。使得到的混合物过滤，用水冲洗。滤液用DCM萃取两次，MgSO4干燥，蒸发。得到72g预期化合物。
C)N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙氧基)苯甲酰胺
(XVII)：R’3＝4-O(CH2)2-OTHP
室温下，使含有3.83g制备1.1得到的化合物、30ml CH3CN、4.63g上一步骤得到的酸、7.69g BOP和2.4ml Et3N的混合物搅拌4天。滤出形成的沉淀物，用CH3CN冲洗，60℃下五氧化二磷干燥，得到5.5g预期化合物，熔点＝114℃。
D)4-(2-羟基乙氧基)-N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
把5.41g上一步骤得到的化合物放入25ml 4M HCl的二恶烷溶液中，搅拌30分钟。滤出形成的沉淀物，用二恶烷和醚洗涤，60℃下五氧化二磷干燥。得到4.6g预期化合物。
制备4.7
N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(2-氧基乙氧基)苯甲酰胺(XIV)：R1＝OMe；R2＝OnPr；R’3＝4-OCH2CHO
A)4-(2，2-二乙氧基乙氧基)-N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)苯甲酰胺
使含有4.56g制备1.1得到的化合物、5.26g制备3.1得到的苯甲酸衍生物与40ml CH3CN的混合物与9.16g BOP和2.9ml Et3N搅拌3天。蒸发后，残留物收集在DCM中，用水洗3次，MgSO4干燥，蒸发。得到的产物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为甲苯/乙酸乙酯混合物(95/5；v/v)。将产物收集在醚中，过滤，洗涤，60℃下五氧化二磷干燥，得到6.12g预期化合物。熔点＝107℃。
B)N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(2-氧基乙氧基)苯甲酰胺
把1.52g上一步骤得到的化合物放入3.8ml甲酸中，50℃加热3小时。冷却至室温后，加入水，混合物过滤，用水洗涤，60℃下五氧化二磷干燥。得到1.25g预期化合物。
制备4.7a
N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(2-氧基乙氧基)苯甲酰胺
在干氮气存在下，使含有0.4g制备4.6得到的化合物与0.36ml DMSO以及5ml DCM冷却至-60℃，搅拌2小时。加入0.83ml Et3N，让温度回复至室温。滤出无机物质，用DCM洗涤。滤液用水、10％Na2CO3溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗二次。得到的溶液用MgSO4干燥，蒸发。得到0.39g预期化合物。
制备4.8
2-(4-(((4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基)氨基)羰基)苯氧基)乙基甲烷磺酸酯
制备含有0.4g制备4.6得到的化合物与5ml DCM、0.28ml Et3N和120μlCH3SO2Cl的混合物。此混合物在冰浴冷却条件下搅拌1.5小时。滤出不溶性物质，用DCM洗涤。滤液用水洗三次。无机相用MgSO4干燥，过滤，DCM洗涤，蒸发。得到0.38g预期化合物。
实施例1：化合物65
N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4((4-[2-(S)-(羟甲基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基)羰基)苯甲酰胺
(I)：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
使含有82mg制备4.1.1得到的化合物和45mg(S)-脯氨醇以及2ml DCM和5滴CH3CO2H的溶液搅拌30分钟，加入100mg NaBH(OAc)3，此混合物搅拌12小时。介质用200ml乙酸乙酯稀释，Na2CO3洗二次，MgSO4干燥，蒸发。得到的粗产物在5ml醚存在下进行超声波处理，过滤，得到70mg预期化合物。熔点＝199℃。
NMR谱：0.85ppm：t：3H；1.1-2ppm：m：12H；2.2-4.6ppm：m：15H；6.8-7.2ppm：dd：2H；7.45ppm：d：2H；7.65ppm：s：1H；7.95ppm：s：1H；8.1ppm：d：2H；12.6ppm：bs：1H。
实施例2：化合物120
4-((4-[3-(R)-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基]哌啶-1-基)羰基)-N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺
(I)：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
在干氮气存在下，使含有0.25g制备4.1.1得到的化合物、0.13g(3R)-3-乙酰氨基吡咯烷和2ml DCM的混合物搅拌15分钟，加入0.22g NaBH(OAc)3和8滴乙醇，室温持续搅拌3小时50分。加入10％Na2CO3溶液和乙酸乙酯。沉降分离两相后，有机相用10％Na2CO3洗涤，MgSO4干燥，蒸发。残留物在醚中研磨，过滤，醚洗涤，60℃下五氧化二磷干燥。得到0.25g预期化合物。熔点＞200℃(分解)。
NMR谱：0.85ppm：t：3H；1-2.1ppm：m：13H；2.1-4.5ppm：m：15H；6.8-7.2ppm：dd：1H；7.45ppm：d：2H；7.65ppm：s：1H；7.85ppm：d：1H；8.15ppm：d：2H；12.65ppm：bs：1H。
实施例3：化合物107
N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-((4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基)苯甲酰胺二盐酸盐
(I)，2HCl：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
使含有0.6g制备4.2.1得到的化合物、6ml CH3CN、0.31ml乙基二异丙胺、0.27g 4-(吡咯烷-1-基)哌啶与2ml CH3CN和0.78g BOP的混合物室温搅拌9天。蒸发溶剂后，介质收集在乙酸乙酯中，先用10％Na2CO3水溶液洗三次，再用饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，真空蒸发。残留物用硅胶色谱法纯化，洗脱液为DCM/甲醇(100/3；v/v)，得到0.43g碱。熔点＝128℃，MH+＝547.4；t＝6.83。
将得到的碱收集在DCM中，然后加入氯代烃。过滤和干燥后得到0.44g预期化合物。
NMR谱：0.85ppm：t：3H；1.05-2ppm：m：12H；2.25ppm：m：1H；2.5ppm：t：2H；2.8-4.40ppm：m：12H；6.95ppm：d：1H；7.05ppm：dd：1H；7.5ppm：d：2H；7.65ppm：s：1H；7.95ppm：d：1H；8.15ppm：d：1H；12.55ppm：bs：1H。
实施例4：化合物68
N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基)羰基)苯甲酰胺二盐酸盐.
(I)，2HCl：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
(IV)：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
A)
把0.3g制备4.2.1得到的化合物放入3ml CH3CN中，加入153μl乙基二异丙胺、0.25g制备2.1得到的胺和0.39g BOP。混合物在室温搅拌过夜，然后过滤，醚冲洗，60℃下五氧化二磷干燥。得到0.36g预期化合物。熔点＝152℃。
B)
把0.35g上一步骤得到的化合物放入3ml 4M盐酸的二恶烷溶液中，室温搅拌35分钟。加入醚，混合物过滤，醚洗涤，60℃下五氧化二磷干燥。得到0.32g预期化合物。熔点＝181℃。
NMR谱：0.85ppm：t：3H；1.25ppm：sext：2H；1.15-1.90ppm：m：10H；2.5ppm：t：2H；2.65-4.70ppm：m：15H；6.95ppm：d：1H；7.05ppm：dd：1H；7.45ppm：d：2H；7.65ppm：s：1H；7.95ppm：d：1H；8.1ppm：d：2H；9.3ppm：bs：1H；12.65ppm：bs：1H。
以下表所述的中间体化合物为起始材料，按照实施例4步骤B在酸介质中处理进行所述方法，制成本发明通式(I)所示的化合物。
表6
实施例4a：化合物68
N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-((4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基)羰基)苯甲酰胺二盐酸盐
(I)，2HCl：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
A)
使含有370mg制备1.2得到的化合物、3ml CH3CN、378mg BOP和151mg制备3.2得到的化合物在室温搅拌48小时。反应介质用乙酸乙酯稀释，10％Na2CO3溶液洗三次，再用氯化钠水溶液洗三次。有机相用MgSO4干燥，浓缩至干燥。残留物收集在异丙醚中，过滤，得到325mg预期化合物。熔点＝152℃。
B)
使320mg上一步骤得到的化合物与3ml 4M盐酸的二恶烷溶液搅拌1小时。加入醚，过滤混合物，固体用醚洗涤，干燥，得到259mg预期化合物。熔点＝181℃。
实施例5：化合物161
4-[3-(3-(乙酰氨基)吡咯烷-1-基)丙酰基]-N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺
(I)：R1＝2-OCH3；R2＝5-nBu；
使含有0.3g制备4.3.1得到的化合物、0.12g KI、0.06gNaHCO3与3mlDMF和897.3mg吡咯烷-3-乙酰胺的混合物在50℃搅拌2天。介质浓缩至干燥，然后收集在DCM中。有机相用饱和氯化钠溶液洗二次，再用MgSO4干燥，浓缩至干燥。产物在MTBE存在下结晶析出。过滤和干燥后，得到0.02g预期化合物，熔点＝112℃。
实施例6：化合物185
N-[4-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-[N-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)甘氨酰基]苯甲酰胺三盐酸盐
(I)：3HCl：R1＝2-OMe；R2＝5-Et；
使含有0.25g制备4.3.5得到的化合物在3ml CH3CN中的溶液和0.21g2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷在1ml CH3CN中的溶液之混合物回流5.5小时。室温搅拌过夜，混合物蒸发，残留物收集在DCM中，用水洗三次，MgSO4干燥，蒸发。得到的产物用硅胶色谱法纯化，洗脱液为DCM/甲醇(100/5；v/v)。
将得到的化合物收集在DCM中，加入氯代烃，滤出形成的沉淀物，用醚洗涤。60℃下五氧化二磷干燥，得到0.17g预期化合物，熔点＝163℃(分解)。
实施例7：化合物182
N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-[3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙基]苯甲酰胺
(I)：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
使含有0.38g制备4.4.1得到的化合物在3ml DCM中的溶液和0.15g4-氨基四氢吡喃在1ml DCM中的溶液之混合物在氮气存在下搅拌15分钟。加入0.31g NaBH(OAc)3，再连续搅拌6小时。加入10％Na2CO3溶液和乙酸乙酯，沉降分离两相，有机相用10％Na2CO3溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸发。得到的产物用硅胶色谱法纯化，洗脱液为DCM/甲醇(100/4；v/v)。得到0.11g预料化合物。
实施例8：化合物95
N-[4-(5-乙基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-N’-(2-吡咯烷-1-基乙基)对苯二酰胺
(I)：R1＝2-OMe；R2＝5-Et；
使含有0.3g制备4.2.14得到的化合物、3ml CH3CN、0.25ml乙基二异丙胺、98mg 1-(2-氨基乙基)吡咯烷在2ml CH3CN中的溶液以及0.38g BOP和1ml DMF的混合物在室温搅拌2天。滤出产物，用CH3CN洗涤，60℃下五氧化二磷干燥。得到0.22预期化合物。熔点＝170℃。
实施例9：化合物9
4-[2-(2-(S)-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙氧基]-N-[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]苯甲酰胺
(I)：R1＝2-OMe；R2＝5-OnPr；
使含有0.2g制备4.7得到的化合物、3ml DCM、112μl(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇、0.2g NaBH(OAc)3和5滴CH3CO2H的混合物搅拌18小时。在反应介质中加入饱和Na2CO3溶液、水和DCM，沉降分离两相。有机相用水洗涤，MgSO4干燥，蒸发。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为DCM/甲醇混合物(100/2，v/v)。得到100mg预期化合物。
MH+＝511；t＝5.72分钟。
实施例10：化合物183
N-[4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-4-[(4-四氢-2H-吡喃-4-基氨基)哌啶-1-基]甲基]苯甲酰胺
(I)：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
A)
(IV)：R1＝2-OMe；R2＝5-nBu；
使含有0.25g制备4.3.4得到的化合物、0.34g制备2.1得到的化合物与1ml CH3CN的混合物回流1小时。滤出产物，用CH3CN和醚洗涤，60℃下五氧化二磷干燥。得到0.35g预期化合物。
B)
把0.34g上一步骤得到的化合物放入3ml 4M盐酸/二恶烷中，室温搅拌5小时。加入水，滤出产物，用醚洗涤，60℃下五氧化二磷干燥。得到的固体收集在乙酸乙酯/10％Na2CO3混合物中。沉降分离两相后，有机相用10％Na2CO3溶液和水依次洗涤，MgSO4干燥，然后蒸发。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为DCM/甲醇(90/3；v/v)。得到93mg预期化合物。
MH+＝562，t＝5.8分钟。
实施例11：化合物17
N-[2-(2-(S)-(羟甲基)吡咯烷-1-基)乙基]-N’-[4-(2-甲氧基-5-丙氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]对苯二酰胺
n(I)：R1＝2-OMe；R2＝5-OnPr；
把0.13g制备4.5得到的化合物在2ml DCM中的溶液与54mg(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇在干氮气存在下混合。搅拌15分钟后，加入107mg NaBH(OAc)3和5滴乙醇，连续搅拌4小时。在反应介质中加入饱和Na2CO溶液、水和DCM，沉降分离两相。水相用DCM重萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗二次。有机相合并，MgSO4干燥。部分蒸发后，加入CH3CN和醚，滤出形成的沉淀物，45℃五氧化二磷干燥。得到57mg预期化合物，为固体。熔点＝168℃(分解)。
实施例12：化合物14a
N-(4-(2-甲氧基-5-丙氧基-苯基)-1，3-噻唑-2-基)-4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯甲酰胺二盐酸盐
(I)，2HCl：R1＝2-OMe；R2＝5-OnPr；
使含有0.19g制备4.8得到的化合物、62mg K2CO3和38mg哌啶与3mlDMF的混合物在80℃加热2小时40分钟。混合物冷却至室温，加入DCM和水。反应介质用水和稀释氢氧化钠溶液依次洗涤。有机相用MgSO4干燥，蒸发。残留物经硅胶色谱法纯化，洗脱液为DCM/甲醇(100/2；v/v)。将混合物收集在DCM中，加入氯代烃，过滤，醚洗涤。60℃五氧化二磷干燥，得到54mg预期化合物。
NMR谱：化合物14a：0.97ppm：t：3H；1.2-2.0ppm：m：8H；2.9-3.1ppm：m：2H；3.4-3.6ppm：m：4H；3.8-4.0ppm：m：5H；4.49ppm：t：2H；6.88ppm：dd：1H；7.02ppm：d：1H；7.13ppm：d：2H；7.74ppm：s：1H；7.77ppm：d：1H；8.17ppm：d：2H；10.4ppm：bs：1H；12.5ppm：bs：1H。
实施例13：化合物186
(1-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸乙酯
(I)R1＝2-OMe，R2＝5-nBu，
A)(1-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
向0.4g制备4.1.1得到的化合物在3ml二氯乙烷中的溶液加入0.3g(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷酮，然后加入0.35g NaHB(OAc)3。在反应介质中加入3滴乙酸，室温搅拌2小时。加入水进行水解，然后用二氯甲烷稀释，用1M氢氧化钠洗三次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸发，得到0.37g预期化合物。获得的粗产物无需进一步纯化可用在下一步骤中。
快速色谱法纯化粗产物中的一个馏分，其熔点＝104℃。
B)4-(4-(3-氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)-N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
0℃下，向2.7g化合物151溶解在9ml二氯甲烷中的溶液加入3ml三氟乙酸。混合物的温度升至室温。保持室温2小时后，蒸发介质，然后用二氯甲烷收集三次，再蒸发。得到的油溶解在二氯甲烷中，再用10％Na2CO3溶液处理。有机相用10％Na2CO3溶液、饱和氯化钠溶依次洗涤，MgSO4干燥，蒸发，得到2.18g褐色固体。在二氯甲烷/甲醇混合物中研磨纯化游离碱，得到1.9g预期产物。向游离碱在二氯甲烷/甲醇混合物中的溶液缓慢加入2M盐酸盐在醚中的溶液，得到盐酸盐。蒸发悬液，真空干燥，得到2g盐酸盐。
熔点＝188℃。
C)(1-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸乙酯
把0.46g氯甲酸乙酯加入到2g化合物152的碱形式在7ml二氯甲烷中的溶液中。介质冷却至0℃。滴入0.7g二异丙基乙胺。搅拌介质，直至温度回复至室温。加入水使介质进行水解反应，然后用二氯甲烷稀释。有机相用摩尔氢氧化钠溶液、水和饱和氯化钠溶液依次洗涤，MgSO4干燥，蒸发。粗产物经快速色谱法纯化，得到1.7g预期产物。
熔点＝126℃。
将得到的固体溶解在二氯甲烷中，缓慢加入2M盐酸盐在醚中的溶液进行成盐反应。蒸发后，收集得到1.72g盐酸盐。
熔点＝178℃。
实施例14：化合物187
N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-甲烷磺酰基氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺
(I)R1＝2-OMe，R2＝5-nBu，
向0.14g化合物152的碱形式在2ml 1/1乙酸乙酯和DCM之混合物中的溶液加入57mg甲烷磺酰氯和O.14ml三乙胺。室温保持24小时后，过滤介质，蒸发，收集在乙酸乙酯中。有机相用饱和氯化钠溶液洗二次，MgSO4干燥，蒸发。粗产物经快速色谱法纯化，得到65mg白色固体。
熔点＝125℃。
实施例15：化合物153
N-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-丙酰基氨基吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺
(I)R1＝2-OMe，R2＝5-nBu，
向0.1g化合物152的碱形式在0.5ml乙酸乙酯中的溶液加入0.04g丙酸酐和0.05ml三乙胺。室温保持2小时后，介质用二氯甲烷稀释。有机相用水与饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸发。粗产物经快速色谱法纯化，得到67mg白色固体。
熔点＝128℃。
实施例16：化合物188
1-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯甲酰基)哌啶-4-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
(I)R1＝2-OMe，R2＝5-nBu，
向0.2g化合物66溶解在1ml二氯甲烷中的溶液加入73mg乙酸酐。室温保持2小时后，加多73mg乙酸酐，混合物室温搅拌12小时。介质用二氯甲烷稀释。有机相用10％Na2CO3溶液洗三次，再用水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后MgSO4干燥，蒸发，得到194mg白色固体。
熔点＝99℃。
实施例17：化合物189
4-(4-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氨基)哌啶-1-羰基)-N-4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
(I)R1＝2-OMe，R2＝5-nBu，
A)3-(1-(4-(4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基甲酰基)苯甲酰基)哌啶-4-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
使0.23g(S)-3-氨基-1-N-Boc-吡咯烷和0.5g制备4.1.1得到的化合物在2ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌30分钟。在反应混合物中加入0.43gNaHB(OAc)3和8滴乙酸。反应介质在室温搅拌4小时。加入水使介质进行水解反应，再用二氯甲烷稀释，用摩尔氢氧化钠溶液洗三次。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，MgSO4干燥，蒸发，得到0.65g预期化合物。由此得到的粗产物无需进一步纯化可用于下一步骤中。
MH+＝662，t＝7.3分钟。
B)N-4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(吡咯烷-3-基氨基)哌啶-1-羰基)苯甲酰胺
把2ml氯化烃加入到0.61g上一步骤得到的化合物在2ml二氯甲烷中的溶液中。室温保持4.5小时后，蒸发介质。粗产物在醚中研磨，过滤，醚洗涤，干燥，得到0.51g预期化合物。
MH+＝562，t＝5.83分钟。
C)4-(4-(1-乙酰基吡咯烷-3-基氨基)哌啶-1-羰基)-N-4-(5-丁基-2-甲氧基苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺
取0.5g上一步骤得到的化合物与二氯甲烷/乙酸乙酯混合物配成悬液，用10％Na2CO3溶液处理。沉降分离两相后，水相用乙酸乙酯再用二氯甲烷萃取。有机相合并，MgSO4干燥，然后蒸发。
由此回收到0.37g游离碱，将它溶解在2ml二氯甲烷中。加入0.062ml乙酸酐，混合物室温搅拌3.5小时。蒸发介质，经硅胶色谱法纯化，得到0.3g预期产物。
MH+＝604，t＝6.68分钟。
下表给出本发明一部分化合物的化学结构和物理性质。表中：
-“盐”一栏中，“-”代表游离碱形式的化合物，而“HCl”代表盐酸盐形式的化合物；
-Me、Et、nPr、iPr、nBu、iBu、tBu和nHex分别代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正己基；
-Ph和Bn分别代表苯基和苄基；
-THP代表四氢吡喃-4-基。
这些化合物或者用核磁共振(NMR)谱(见表后面)，或者用熔点(m.p.)，或者用质谱：MH+和停留时间(t，以分钟计)来表征。
表7
NMR谱：化合物1：0.98ppm：t：3H；1.24ppm：t：6H；1.72ppm：sext：2H；3.1-3.3ppm：m：4H；3.4-3.6ppm：m：2H；3.8-4.0ppm：m：5H；4.50ppm：t：2H；6.87ppm：dd：1H；7.04ppm：d：1H；7.16ppm：d：2H；7.7-7.8ppm：m：2H；8.16ppm：d：2H；10.6ppm：bs：1H；12.5ppm：bs：1H。
NMR谱：化合物33：1.00ppm：t：3H；1.26ppm：t：6H；1.74ppm：sext：2H；2.9-3.5ppm：m：8H；3.8-4.0ppm：m：5H；6.88ppm：dd：1H；7.04ppm：d：1H；7.5ppm：d：2H；7.7-7.8ppm：m：2H；8.14ppm：d：2H。
NMR谱：化合物67：0.80ppm：t：3H；0.95-1.95ppm：m：12H；2.45ppm：t：2H；2.55-4.4ppm：m：13H；6.95ppm：d：1H；7.05ppm：dd：1H；7.45ppm：d：2H；7.65ppm：s：1H；7.90ppm：s：1H；8.1ppm：d：2H。
NMR谱：化合物69：1.1ppm：t：3H；1.15-1.90ppm：m：4H；2.20-4.50ppm：m：17H；6.95ppm：d：1H；7.05ppm：dd：1H；7.45ppm：d：2H；7.60ppm：s：1H；7.95ppm：s：1H；8.1ppm：d：2H；12.65ppm：bs：1H。
NMR谱：化合物70：0.85-1.95ppm：m：11H；2.30-4.4ppm：m：15H；6.95ppm：d：1H；7.05ppm：dd：1H；7.40ppm：d：2H；7.60ppm：s：1H；7.90ppm：s：1H；8.1ppm：d：2H。
对本发明化合物进行药理试验，以确定它们对细胞因子受体的调节活性。
细胞因子是低分子量蛋白质，属于促炎性细胞因子家族，参与白细胞和内皮细胞的趋化性。细胞因子控制许多生物过程，与应激病症(conditions ofstress)期间以及感染期间出现的炎症相关；对细胞因子的作用进行调节，可以防止或治疗某些病理病症，例如哮喘、关节炎、过敏症、自身免疾病、动脉粥样硬化或血管生成(C.D.Paavola等人，J.Biol.Chem.，1998，273，(50)，33157-33165)。
较为突出的细胞因子是hMCP-1(人单核细胞趋化蛋白)，属于CC细胞因子组，它们的作用受CCR2b受体介导。
测定本发明化合物对表达人CCR2b受体的细胞的抑制活性。抑制一半(IC50)CCR2b受体活性的天然激动剂hMCP-1的浓度是0.57nM。本发明化合物的IC50值一般少于0.1μM。
例如，化合物12的IC50值是0.081μM；
化合物244的IC50值是0.088μM；
化合物203的IC50值是0.093μM。
根据A.Albini等人(Cancer Res.，1987，47，3239-3245)所述的技术改造，测定本发明化合物对人THP-1单核细胞(购自DSMZ-德国)的趋化性抑制作用。在这些条件下，hMCP-1的IC50值是6nM。本发明化合物的IC50值一般少于1μM。
本发明化合物对趋化性的抑制是它们对细胞因子受体，特别是CCR2b表现拮抗活性的标志。
由此可以看出，本发明的化合物是细胞因子特别是hMCP-1的作用的拮抗剂。
根据V.Dolle等人(J.Med.Chem.，2000，43，3949，3962)所述的技术改造，测定本发明化合物对感染HIV-1Bal病毒的PBMCs(外周血单核细胞)的抑制活性。根据这种技术，PMBCs受到HIV-1Bal感染，把测试化合物加入到培养基，培养5天。接触结束时，测定上清液中逆转录酶的含量，此含量与细胞内病毒复制水平相关。
在这些条件下，AZT(抑制病毒复制的参考分子)的IC50值少于0.1μM。本发明化合物的IC50值一般少于0.1μM。例如，化合物104的IC50值是0.063μM。
因此，本发明的化合物可用来制备医药产品，尤其是作为细胞因子作用拮抗剂的医药产品。
这样，从另一方面来说，本发明的主题是医药产品，该产品含有通式(I)化合物，或其与药用酸的加成盐，或通式(I)化合物的水合物或溶剂化物。
这些医药产品能用于治疗，特别是治疗或预防各种病理病症，例如：
-急性和慢性免疫炎性疾病和综合征，例如，动脉粥样硬化症、再狭窄、慢性肺病，尤其是COPD(慢性阻塞性肺病)；呼吸窘迫综合征；支气管多动症(bronchial hyperactivity)；结肠炎；硅肺病；纤维化病理，肺纤维化和囊肿性纤维化；病毒性或细菌性感染，AIDS，脑膜炎，疟疾，麻疯病、肺结核、疱疹和巨细胞病毒感染；脓毒性休克，败血病和内毒素休克；移植排斥；骨病理，例如骨质疏松症和骨关节炎；结膜炎；非典型或接触性皮炎；湿疹，肾小球性肾炎；胰腺炎；溃疡性结肠炎，自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎，多发性硬化症，肌萎缩性脊髓侧索硬化症，克罗恩氏病(Crohn’s disease)，红斑狼疮症，硬皮病和银屑癣；帕金森氏症；阿尔茨海默氏病；糖尿病；恶质病；肥胖；
-治疗疼痛，尤其是神经性和炎性疼痛；
-过敏性疾病，例如过敏性呼吸疾病，哮喘，鼻炎，肺部超敏反应和迟发性超敏反应；
-涉及血管生成过程的疾病和障碍，例如癌症(肿瘤内血管生成)和视网膜疾病(老年黄斑病变：ARMD)；
-心脏病理：出血性休克；心脏缺血；缺血后再灌注发作；心肌梗塞，冠状动脉血栓症，心机能不全和心绞痛。
另一方面，本发明涉及药物组合物，它们含有本发明的化合物作为活性成份。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物，或者所述化合物药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据药物形式和所需的给药方法，所述赋形剂从已知的常用赋形剂中进行选择。
在供口服，舌下，皮下，肌内，静脉，表面，局部，气管内，鼻腔内，经皮、或直肠途径给药的本发明药物组合物中，上述通式(I)，或其可能的盐、溶剂化物或水合物的活性成份，可以与常规药用赋形剂一起，以单剂量给药形式供动物用和人用，用于预防或治疗上述的失调或疾病。
适宜的单位剂量给药形式包括口服给药形式，比如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂和口服溶液或混悬剂，舌下、口腔、气管内、眼内或鼻腔内给药形式，吸入给药形式，表面、经皮、皮下、肌内或静脉给药形式，直肠给药形式和植入物。对于局部表面给药，本发明化合物可以其霜剂、凝胶、软膏剂或洗剂使用。
例如，本发明化合物的给药剂型是片剂时，单位剂型可含有以下组分：
本发明的化合物 50.0mg
甘露醇 223.75mg
交联焦糖钠(Sodium croscaramellose) 6.0mg
玉米淀粉 15.0mg
羟丙基甲基纤维素 2.25mg
硬脂酸镁 3.0mg
对于口服途径，每日给予的活性成分剂量最多可为0.1至1000mg/kg，可分一剂或多剂摄入。
也可能有适宜用较高或较低的剂量的特殊情况；这样的剂量没有超出本发明的范围。根据常规的实践，对于每个患者的合适剂量是医生依据给药方式、病人的体重和反应而确定的。
根据另一方面，本发明还涉及一种治疗上述病症的方法，包括向患者给予有效剂量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐或其水合物或溶剂化物。
Claims (17)
1.通式(I)所示的化合物，
式中：
-R1代表氢或卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟乙基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C3-C8)环烷氧基、烯丙氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；
-R2代表氢或卤素原子或(C1-C8)烷基、三氟乙基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C3-C8)环烷基甲氧基、(C3-C8)环烷氧基或(C3-C8)环烷基甲基；
-R3代表选自以下的基团：
m)a1)-O-(C2-C4)alk-A；
a2)-O-(C1-C4)alk-B；
a3)-O-E；
n)-(C1-C4)alk-A；
o)-B；
p)d1)-(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A；
d2)-(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B；
q)e1)-CONR4-(C2-C4)alk-A；
e2)-CONR4-(C1-C4)alk-B；
e3)-CONR4-E；
r)f1)-CO-D-(C1-C2)alk-A；
f2)-CO-G-A；
-R4代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-A代表基团NR5R6；
-B代表基团
-D代表基团
-E代表基团
-G代表基团
-R5和R6各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基、烯丙基、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)烷基、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基，(C3-C7)环烷基甲基、-CO-(C1-C4)烷基、苄基、任选地以-CO-(C1-C4)烷基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、二甲基四氢吡喃基、四氢呋喃基或四氢呋喃基甲基；
-或者R5和R6与它们连接的氮原子一起构成杂环基，所述杂环基选自吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂_基、吗啉基、哌嗪基、托烷基、奎宁环基、2-氮杂二环[2，2，1]庚基、2-氮杂二环[2，2，2]辛基、所述杂环基是未取代或者以苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、甲酰氨基或三氟乙酰氨基、-NR4R7、四氢吡喃-4-基氨基、-CON(R4)2、-CONR4R’4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)烷基-CONR4-、(C3-C8)环烷基-CONR4-、(C1-C4)烷基-OCONR4-、(C3-C8)环烷基-OCONR4-、((C1-C4)烷基-OCO)2N-或(C1-C4)烷基-COO-取代；或者以一或多个甲基取代；
-R’4代表与带有-CONR4R’4的碳原子连接的基团(CH2)s；
-R7代表氢原子、(C1-C4)烷基或-SO2CH3基团，或者R4和R7与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基或哌啶基；
-p代表1、2、3、4或5；
-q代表0、1或2；
-r代表1或2；
-s代表2或3；
-p+q少于或等于5；
-p+r少于或等于5；
-alk代表亚烷基；
条件是R1和R2不同时为氢原子，
以碱的形式或酸加成盐的形式，也可以是水合物或溶剂化物的形式。
2.根据权利要求1所述的化合物，其以通式(I’)表示，
式中：
-R1代表氢或卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟乙基、羟基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、(C3-C8)环烷氧基、烯丙氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；
-R2代表氢或卤素原子或(C1-C8)烷基、三氟乙基、全氟(C1-C4)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C8)烷氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、烯丙氧基、(C3-C8)环烷基甲氧基、(C3-C8)环烷氧基或(C3-C8)环烷基甲基；
-R3代表选自以下的基团：
a)a1)-O-(C2-C4)alk-A；
a2)-O-(C1-C4)alk-B；
a3)-O-E；
b)-(C1-C4)alk-A；
c)-B；
d)d1)-(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A；
d2)-(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B；
e)e1)-CONR4-(C2-C4)alk-A；
e2)-CONR4-(C1-C4)alk-B；
e3)-CONR4-E；
f)f1)-CO-D-(C1-C2)alk-A；
f2)-CO-G-A；
-R4代表氢原子或(C1-C4)烷基；
-A代表基团NR5R6；
-B代表基团
-D代表基团
-E代表基团
-G代表基团
-R5和R6各自独立地代表氢原子或(C1-C6)烷基、烯丙基、(C2-C4)alk-O-(C1-C4)烷基、(C2-C4)alk-OH、(C1-C3)alk-CON(R4)2、(C2-C3)alk-NHCO-(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基甲基、苄基、四氢吡喃基、四氢吡喃基甲基、二甲基四氢吡喃基、四氢呋喃基或四氢呋喃基甲基；
-或者R5和R6与它们连接的氮原子一起构成杂环基，所述杂环基选自：吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、全氢氮杂_基、吗啉基、哌嗪基、托烷基、奎宁环基、2-氮杂二环[2，2，1]庚基、2-氮杂二环[2，2，2]-辛基，所述杂环基是未取代或者以苯基、卤代苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基、羟基、甲氧基、羟甲基、甲氧基甲基、甲酰氨基或三氟乙酰氨基、基团-NR4R7、四氢吡喃-4-基氨基、-CON(R4)2、-CONR4R’4、-CH2CON(R4)2、(C1-C4)烷基-CONR4-、(C1-C4)烷基-OCONR4-或(C1-C4)烷基-COO-取代；或者以一或多个甲基取代；
-R’4代表与带有-CONR4R’4的碳原子连接的基团(CH2)s；
-R7代表氢原子或(C1-C4)烷基，或者R4和R7与它们连接的氮原子一起构成吡咯烷基或哌啶基；
-p代表1、2、3、4或5；
-q代表0、1或2；
-r代表1或2；
-s代表2或3；
-p+q少于或等于5；
-p+r少于或等于5；
-alk代表亚烷基；
条件是R1和R2不同时为氢原子，
以碱的形式或酸加成盐的形式，也可以是水合物或溶剂化物的形式。
3.根据权利要求l或2所述化合物，其以通式(Ia)表示，
式中：R1、R2和R3如通式(I)所定义，
以碱的形式或酸加成盐的形式，也可以是水合物或溶剂化物的形式。
4.根据权利要求3所述的的化合物，其以通式(Ia)表示，式中：
-R1代表卤素原子或(C1-C4)烷基、三氟甲基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基、烯丙氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；和/或
-R2代表卤素原子或(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、苯基、(C1-C8)烷氧基、烯丙氧基、(C3-C8)环烷基甲氧基、(C3-C8)环烷氧基或(C3-C8)环烷基甲基；和/或
-R3代表如权利要求1中通式(I)所定义的基团，所述基团选自a)、b)、c)、d)、e)和f)。
5.根据权利要求4所述的化合物，其以通式(Ia)表示，式中：
-R1代表(C1-C4)烷氧基、环丙基甲氧基或(C1-C4)烷硫基；和/或
-R2代表卤素原子或(C1-C8)烷基、三氟甲基、(C3-C10)环烷基或(C1-C8)烷氧基；和/或
-R3代表基团f2或e2，
以碱的形式或酸加成盐的形式，也可以是水合物或溶剂化物的形式。
6.根据权利要求1至5中任何一项所述的通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：
使下式所示的酸的功能性衍生物，
式中，R’3代表上述通式(I)所定义的R3或者是R3的前体，用下式所示的2-氨基噻唑衍生物处理，
式中，R’1和R’2分别代表权利要求1中通式(I)所定义的R1和R2或者是R1和R的前体；
然后，如果合适的话，将得到的下式化合物
式中，R’1、R’2和R’3分别是R1、R2或R3，或者是R1、R2和R3的前体，转化为通式(I)化合物。
7.通式(IIb)所示的化合物，
式中，R’3代表R3，选自基团
b)：(C1-C4)alk-A
或c)：B
其中，基团A和B如上述通式(I)所定义，条件是当(C1-C4)alk代表亚甲基时，B不是哌啶基；
或者R’3代表R3的前体，其中所带有的胺和/或羟基功能受到保护；
及其(C1-C4)脂肪酯或者未取代或用甲氧基取代苯基的苄基酯。
8.通式(IIe)所示的化合物，
式中：R’3代表R3，选自上述通式(I)所定义的基团e2)、e3)、f1)、f2)、f3)、f4)、f5)和f6)；或者R’3代表R3的前体，其中所带有的胺和/或羟基功能受到保护的基团；
及其(C1-C4)脂肪酯，或者未取代或用甲氧基取代苯基的苄基酯。
9.下式所示的酸，
(XXXXV)或(XXXXIII)
式中：G’p代表氢原子或氮原子的保护基，所述保护基选自：Boc、Fmoc、苄氧基羰基、苄基或(C1-C4)烷酰基，
及其以通式(XXXIV)所示的(C1-C4)烷基酯，或者未取代或用甲氧基取代苯基的苄基酯。
10.下式所示的化合物，
(XXXXVIIIa)
式中，胺功能是自由的或者受到保护基保护，所述保护基例如是Fmoc、苄基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基或(C1-C4)烷酰基。
11.通式(IV)所示的化合物，
式中：
-R’1和R’2各自代表通式(I)化合物所定义的R1或R2或者是R1和R2的前体；
-R’3代表以下基团：
·-OPg，Pg是保护基，例如叔丁基、苯甲酰基或芳基磺酰基(苯基-磺酰基、甲苯基磺酰基或萘基磺酰基)；
·-O-(C1-C3)alk-Q，Q是二甲氧基甲基、二乙氧基甲基或甲酰基；
·-O-(C2-C4)alk-OX，X代表氢原子、四氢吡喃基或者基团SO2R’，其中R’是甲基或甲苯基；
·-(C1-C3)alk-Q；
·-(C1-C4)alk-Hal，Hal代表卤素原子；
·-I；
·-COOH；-COOR中的R代表氢原子、(C1-C4)烷基、或者未取代或以甲氧基取代苯基的苄基；
·-CONH-(C1-C3)alk-Q；
：a)a1)-O-(C2-C4)alk-A’；
a2)-O-(C1-C4)alk-B’；
a3)-O-E’；
·b)-(C1-C4)alk-A’；
·c)-B’；
·d)d1)-(C1-C4)alk-NR4-(C2-C3)alk-A’；
d2)-(C1-C4)alk-NR4-(C1-C3)alk-B’；
·e)e1)-CONR4-(C2-C4)alk-A’；
e2)-CONR4-(C1-C4)alk-B’；
e3)-CONR4-E’；
·f)f1)-CO-D-(C1-C2)alk-A’；
f2)-CO-G-A’；
式中：
-A’、B’和E’各自代表通式(I)所定义的A、B和E，其中R5用Gp代替；
-Gp代表氮原子的保护基，例如Boc、Fmoc、(C1-C4)烷酰基、苄氧基羰基或苄基。
12.根据权利要求11所述的通式(IV)所示的化合物，式中：
-R’1在苯基的-2位上，如通式(I)所定义的R1；
-R’2在苯基的-5位上，如通式(I)所定义的R2；
-R’3在另一苯基的-4位上，如权利要求10所定义。
13.一种医药产品，其特征在于，所述药物产品含有权利要求1至5中任何一项所述的通式(1)化合物或者该化合物药学上可接受的酸的加成盐，或者通式(1)化合物的水合物或溶剂化物。
14.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有权利要求1至5中任何一项所述的通式(1)化合物或者该化合物的药学上可接受的盐或者水合物或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求1至5中任何一项所述的通式(I)化合物在制备用于治疗和预防涉及细胞因子的任何疾病的医药产品中的用途。
16.根据权利要求15所述的用途，用于治疗和预防急性或慢性免疫炎性疾病和综合征，例如动脉粥样硬化、过敏性疾病以及涉及血管生成过程的疾病。
17.根据权利要求15所述的用途，用于治疗和预防病毒性或细菌性疾病、心脏病理和肥胖。
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