CN1753670A - 新苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及新的苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物,其对某些黑皮质素受体亚型、特别是MC4受体具有良好亲和性。所述衍生物对于涉及一种或多种黑皮质素受体的病理状况或疾病的治疗特别有意义。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物。
Description
本申请的主题为新的苯并咪唑和咪唑并-吡啶衍生物。这些产物对某些黑皮质素(melanocortin)受体亚型、特别是MC4受体具有良好的亲和性。它们特别可用于治疗涉及一种或多种黑皮质素受体的病理状况或疾病。本发明还涉及含有所述产物的药物组合物及其在制备药物中的用途。
黑皮质素代表了一组来源于相同前体阿黑皮素原(POMC)且在结构上接近的肽类:促肾上腺皮质激素(ACTH)、α-促黑激素(a-MSH)、α-MSH和γ-MSH(Eipper B.A.和Mains R.E.,Endocy.Rev.1980,1,1-27)。黑皮质素执行大量生理功能。它们刺激肾上腺皮质合成类固醇和黑素细胞合成黑色素。它们调节摄食、能量代谢、性功能、神经元再生、血压和心率以及疼痛感觉、学习、注意力和记忆。黑皮质素还具有抗炎和解热特性并控制几种内分泌和外分泌腺的分泌,诸如皮脂腺、泪腺和乳腺、前列腺和胰腺(Wikberg J.E等,Pharmacol.Res.2000,42,393-420;Abdel-Malek Z.A.,CelL Mol.Life.Sci.2001,58,434-441)。
黑皮质素的作用由对7种跨膜结构域具有特异性并与G蛋白偶联的一族膜受体介导。迄今为止已经克隆并表征了称作MC1-MC5的5种受体亚型。这些受体在其组织分布和不同黑皮质素的亲和力方面不同,MC2受体仅识别ACTH。对黑皮质素受体的刺激可活化腺苷酸环化酶,产生环AMP。尽管各受体的特异性功能作用未得到完全阐明,但对病理状况或疾病的治疗可能与对某些受体亚型的亲和力有关。因此,活化MC1受体与治疗炎症相关,而阻断它们与治疗皮癌相关。治疗营养性病症与MC3和MC4受体相关,使用激动剂治疗肥胖且使用拮抗剂治疗恶病质和食欲缺乏。与MC3和MC4受体活化相关的其它适应征为与性活动、神经性疼痛、焦虑、抑郁症和药物成瘾相关的问题。活化MC5受体与治疗痤疮和皮肤病(dermatose)相关。
申请人已经发现:下文所述的通式(I)的新化合物对黑皮质素受体具有良好的亲和性。它们优选作用于MC4受体。所述化合物,即黑皮质素受体的激动剂或拮抗剂可以用于治疗涉及一种或多种黑皮质素的代谢、神经系统的病理状况或疾病或皮肤病,如下列实例:炎性病症、能量稳态障碍、摄食障碍、体重疾病(肥胖、恶病质、食欲缺乏)、性活动障碍(勃起障碍)、疼痛且更具体而言为神经性疼痛。还可以提及的是精神卫生问题(焦虑、抑郁症)、药物成瘾、皮肤疾病(痤疮、皮肤病、皮肤癌、黑素瘤)。这些化合物还可以用于刺激神经再生。
本发明的主题由此为通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
所述通式(I)化合物为外消旋或对映体形式或这些形式的任意组合且其中:
A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X表示-CH-或-N-;
Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R1表示:氢原子;任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
R2表示:任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
X1各自独立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n′-V1-Y1、卤素、硝基、氰基和芳基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
n表示0-6的整数且n′表示0-2的整数(应该理解当n等于0时,则X1不表示烷氧基);
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂双环烷基或杂环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)NV1′Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;或R1和R2一起形成下式的基团:
R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e;
Z3a表示(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基;
Z3c表示芳基或杂芳基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)环烷基、杂环烷基;
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素;硝基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷基-羰基;(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基;(C1-C6)烷氨基-羰基;二((C-C6)烷基)氨基-羰基;和氧基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)链烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)链烯基、-SO2-NR31R32、杂环烷基、杂芳基或-(CH2)p′-V3-Y3;
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;
Z3e表示下式的基团:
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p表示1-4的整数;p′和″独立地表示0-4的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:胍基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基,所述取代基选自:(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羟基;(C2-C6)链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;和芳基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:-(CH2)s”-V4-Y4、羟基、卤素、硝基和氰基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式的基团:
s和s′独立地表示0-6的整数;
且i)当R3表示-C(O)-Z′3且R4表示式-(CH2)s-NW4W′4且W4和W′4独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基时,则-(CH2)s既不表示亚乙基,也不表示-(CH2)-CH((C1-C4)烷基)-;且ii)当R3表示-Z3c且Z3c表示苯基或萘基时,则苯基和萘基不被氰基取代;且应当理解当R3表示-Z3d时,则Z3d仅表示一个(C3-C7)环烷基或杂环烷基。
在上述定义中,表述卤素表示氟、氯、溴或碘基团,优选氯、氟或溴。表述烷基(除非另有说明)优选表示含有1-6个碳原子的直链或支链烷基,如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2,2-二甲基-丙基、己基、异己基或1,2,2-三甲基-丙基。术语(C1-C8)烷基表示含有1-8个碳原子的直链或支链烷基,如如上所定义含有1-6个碳原子的基团,但还包括庚基、辛基、1,1,2,2-四甲基-丙基、1,1,3,3-四甲基-丁基。术语羟基烷基表示其中烷基如上所定义的基团,如羟甲基、羟乙基。所谓被羟基取代的烷基指的是含有位于链上的羟基的任意直链或支链烷基链;由此对含有3个碳原子和一个羟基的链而言,可以引用HO-(CH2)3-、CH3-CH(OH)-CH2-和CH3-CH2-CH(OH)-作为实例。
除非另有说明,所谓链烯基指的是含有1-6个碳原子且含有至少一处不饱和(双键)的直链或支链烷基,如乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
术语烷氧基表示其中烷基如上所定义的基团,诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基,还有直链仲或叔丁氧基、戊氧基。术语烷氧基-羰基优选表示其中烷氧基如上所定义的基团,诸如甲氧基羰基、乙氧基羰基。术语烷硫基表示其中烷基如上所定义的基团,诸如甲硫基、乙硫基。术语胍表示-NHC(=NH)NH2基团。
术语(C3-C7)环烷基表示含有3-7个碳原子的饱和碳单环系且优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。表述杂环烷基表示含有2-9个碳原子和至少一个杂原子的稠合单环或双环饱和系统。该基团可以含有几个相同或不同的杂原子。优选杂原子选自氧、硫或氮。作为杂环烷基的实例,可以提及的有含有至少一个氮原子的环,诸如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、异噻唑烷、噻唑烷、异噁唑烷、噁唑烷、哌啶、哌嗪、氮杂庚环(氮杂环庚烷)、氮杂环辛烷、二氮杂庚环、吗啉、十氢异喹啉(或十氢喹啉),还有不含任何氮原子的环,诸如四氢呋喃或四氢噻吩。作为被氧基取代的环烷基或杂环烷基的实例,例如可以提及吡咯烷酮和咪唑烷酮。
术语杂双环烷基表示含有5-8个碳原子和至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的非稠合的饱和烃双环系。作为杂双环烷基的实例,可以提及氮杂-双环庚烷和氮杂-双环辛烷,诸如7-氮杂-双环[2,2,1]庚烷、2-氮杂-双环[2,2,2]辛烷或6-氮杂-双环[3,2,1]辛烷。
表述芳基表示由环或稠合环构成的芳族基团,诸如苯基、萘基、芴基或蒽基。表述杂芳基表示由环或稠合环构成的、至少一个环含有一个或多个相同或不同的杂原子的芳族基团,所述杂原子选自硫、氮或氧。作为杂芳基的实例,可以提及的有含有至少一个氮原子的基团,诸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并噁二唑基、咔唑基、吩噁嗪基,还有不含氮原子的基团,诸如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、二苯并噻吩基、噻吨基或吡喃基。术语芳烷基(芳基烷基)优选表示其中芳基和烷基如上所定义的基团,诸如苄基或苯乙基。作为被氧基取代的芳基或杂芳基的实例,例如可以提及的有芴酮、吖啶酮、呫吨酮、苯并噻吩基-二酮、蒽醌、噻吨、苯并香豆素(benzocoumarine)。
另外在本申请中,(CH2)i基团(整数i能够表示如上定义的n、n′、p、p′、p″、s、s′和s″)表示含有i个碳原子的直链或支链烃链。因此,-(CH2)3基团可以表示-CH2-CH2-CH2-,还有-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
另外,按照本申请,当基团具有式-B-D-E时,其中D例如表示-C(O)-NH-,它指的是-C(O)-NH-的碳原子与B结合且氮原子与E结合。
本发明优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于X表示-CH-。
本发明优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于X表示-CH-,A表示-CH2-,且更具体而言:
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d 、-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基;或式-NW4W′4的基团:
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数;且优选:
R′4表示的杂环烷基为哌啶环;
RZ3和R′Z3表示氢原子;
Z3c表示噻吩基、呋喃基或苯基,
所述苯基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自卤素和-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共价键;
R′3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基或杂环烷基且优选所述杂环烷基为咪唑烷。
本发明优选还涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-,其中Ra和Rb表示甲基;且更具体而言:
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基;或式-NW4W′4的基团:
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、苯基或杂芳基;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数;且优选:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子;
Z3c表示任选被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的噻吩基;或被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素、硝基或-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基;
R′4表示的杂环烷基为哌啶;
Z4表示的杂芳基为吡啶。
本发明优选还涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且更具体而言R3表示-C(O)-Z’3;
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
Z′3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3,
V′3表示-O-、-C(O)-O-或共价键;
Y′3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
p″表示整数0;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团且R′4表示式-NW4W′4的基团,
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团且Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
本发明优选还涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R1表示氢原子、任选被羟基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1的基团;
R2表示任选被羟基取代的(C1-C8)烷基、(C2-C6)链烯基或通式-(CH2)n-X1的基团;
X1各自独立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基,
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n’-V1-Y1、卤素;
V1表示-O-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;或芳基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)NV1′Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
或R1和R2一起形成下式的基团:
R3表示-Z3、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R’4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团,
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W’4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、(C3-C7)环烷基或芳基;
s表示0-5的整数;s′表示0-4的整数;且更具体地特征在于:它们具有如下特征中的至少一种:
●X1表示的(C3-C7)环烷基为环丙基;
●X1表示的芳基为苯基;
●X1表示的杂芳基为吡啶;
●R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的杂环烷基选自吡咯烷、哌啶、氮杂庚环、氮杂环辛烷、吗啉、哌嗪和十氢异喹啉;
●R′4表示的任选被(C1-C6)烷基或苄基取代的杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基;
●R′4表示的杂芳基为咪唑基;
●Z4表示的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;
●Z4表示的芳基为苯基。
本发明非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于R4表示式-(CH2)s-R′4的基团,其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基;或式-NW4W′4的基团,
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团,其中Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基。
本发明优选还涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e;
Z3d表示(C3-C7)环烷基或杂环烷基;且更具体而言:
Z3c表示选自噻吩基、呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基的杂芳基或选自苯基、萘基和芴基的芳基;
所述杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:(C1-C6)烷基-羰基和(C1-C6)烷氧基羰基;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)链烯基、氧基、-SO2-NR31R32、杂环烷基、杂芳基或-(CH2)p′-V3-Y3;
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成哌啶环;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同卤素基团取代的(C1-C6)烷基;苯基或苄基;
R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
Z3d表示环丙基、环己基或哌啶基,它们各自能够被(C1-C6)烷氧基-羰基取代。
本发明优选还涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,且特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e;
Z3d表示(C3-C7)环烷基或杂环烷基;
且更具体而言:
Z3c表示选自噻吩基、吲哚基和苯并噻吩基的杂芳基;或选自苯基和萘基的芳基;
所述杂芳基任选被一个或多个氧基取代;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、硝基、杂芳基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;苯基或苄基;
R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
Z3d表示各自任选被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的环丙基或哌啶基;且优选:
Z3表示Z3c或Z3e;
Z3c表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自硝基和-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子;(C1-C6)烷基;苯基或苄基;
R′3表示氢原子;
Z3e表示:
本发明优选还涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b、Z3c、Z3d或Z3e。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b或Z3c;
RZ3和R′Z3表示氢原子;且更具体而言:
Z3b表示(C1-C6)烷氧基;
Z3c表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基和二氢苯并呋喃基的杂芳基或选自苯基和萘基的芳基;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素或-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3和Z3表示Z3b或Z3c;
RZ3和R′Z3表示氢原子:
更具体而言:
Z3b表示(C1-C6)烷氧基;
Z3c表示选自噻吩基、呋喃基、二氢苯并呋喃基的杂芳基或苯基;
所述苯基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:硝基或-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子;或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子;且优选:
Z3表示Z3c;
Z3c表示呋喃基或苯基;
所述苯基任选被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p′-V3-Y3的取代基取代;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子;或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3d或Z3e;
RZ3和R′Z3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)环烷基或杂环烷基;
Z3e表示:
且更具体而言:
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、环己基或四氢呋喃基。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3d或Z3e;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基;
Z3e表示:
且优选Z3表示Z3e:
本发明还优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3,且Z3表示Z3b、Z3c或Z3d。
本发明非常优选涉及如上所定义的通式I的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3,且Z3表示Z3b;且更具体而言:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或二((C1-C6)烷基)氨基。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3,且Z3表示Z3b;且更具体而言:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3,且Z3表示Z3c或Z3d;且更具体而言:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3c表示吲哚基或苯基;
所述苯基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素和-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-SO2NH-;
Y3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-,或任选被氧基取代的杂环烷基,且优选哌啶基、吗啉基、吡咯烷或咪唑烷基。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-,A表示-C(O)-,且
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3,且Z3表示Z3c或Z3d;且更优选
Z3表示Z3d;
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-,或任选被氧基取代的杂环烷基,且优选吡咯烷或咪唑烷基。
在本申请中,符号->*对应于基团的连接点。当该连接点在基团上未指定时,其指的是在用于这类连接的该基团上可利用的位置之一进行连接。
按照可变基团A、X、R1、R2、R3和R4的定义,可以按照下述不同工艺A-G在液相中制备本发明的化合物。
A.按照反应图示A的制备
按照如下图示A可制备本发明的式(I)化合物,其中A表示-C(O)-:
如图示A中所述,在100℃温度下用高锰酸钾水溶液经3-6小时(按照Schmelkes等在J.Am.Chem.Soc,1944,1631中所述的方法)或在20-90℃温度和硫酸存在下用重铬酸钠水溶液经1-3小时(按照Howes等在Europeanj.MeD.Chem,1999,34,225-234中所述的方法)可以将甲基化衍生物(1)(就X=C而言为商购化合物;就X=N而言,按照Baumgarten等在J Am.Chem.Soc,1952,74,3828-3831中所述方法由6-甲基-3-硝基-吡啶2-胺制备)氧化成羧酸(2)。在环境温度下、在偶联试剂、有或没有1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下、在惰性有机溶剂中可将羧酸(2)与伯或仲胺偶联3-24小时,以便产生相应的酰胺(3),其中所述偶联试剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,3-二甲氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)或羰基二咪唑(CDI),所述惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺。在20-100℃温度下、在无机碱存在下于惰性有机溶剂中用伯胺将氟化或氯化衍生物(3)处理2-48小时,得到衍生物(4),其中所述无机碱如碳酸铯或碳酸钾,所述惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈。通过在60-80℃温度下、在惰性溶剂如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中用氯化锡二水合物处理3-15小时或通过在18-25℃温度下、在10%钯/碳存在下于惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中催化氢化2-8小时,将硝基官能化合物(4)还原成双苯胺(5)。然后在20-70℃温度下、在有树脂载体或无树脂载体的偶联试剂存在下于惰性溶剂中用异硫氰酸酯将衍生物(5)处理2-72小时,以便得到衍生物(6),其中所述偶联试剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂,所述惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。作为替代选择,在20-80℃温度下、于惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中可用异硫氰酸酯将衍生物(5)处理1-16小时,然后可以在20-80℃温度下、于极性溶剂如甲醇或乙醇中用甲基碘或催化量的硫存在下的黄色氧化汞(II)将所得硫脲处理2-24小时,以便得到(6)。可以通过快速硅胶色谱法或通过向反应混合物中加入亲核试剂(有聚合物载体,如氨基甲基聚苯乙烯树脂)和/或亲电试剂(有聚合物载体,如异硫氰酸甲基酯-聚苯乙烯树脂)、随后过滤并蒸发滤液来分离化合物(6)。
实施例A1:4-[(1-(3-氨基丙基)-6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯二盐酸盐
步骤1:3-氟-4-硝基苯甲酸
将3-氟-4-硝基甲苯(10g,1eq)和高锰酸钾(25.5g,2.5eq)在水(1L)中的混合物在回流下加热6小时,然后冷却至环境温度。将该混合物用硅藻土过滤并用乙醚(2×300ml)将水相洗涤两次。在0℃下用浓盐酸溶液酸化水相,然后在40℃和减压下浓缩至约300ml体积。过滤形成的沉淀,然后用石油醚洗涤并干燥,得到白色固体形式的预期化合物(6.9g;产率58%)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ7.93(m,2H),8.25(m,1H),13.95(m,1H)。
步骤2:3-氟-N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(4.4g,1.1eq)在氯仿(25ml)中的溶液和1-羟基苯并三唑(HOBt)(3.05g,1.1eq)在THF(40ml)中的溶液依次加入到3-氟-4-硝基苯甲酸(3.8g,1eq)在无水THF(30ml)中的溶液中。将该混合物在约20℃的温度下搅拌1小时,然后加入二异戊基胺(3.6g,1.1eq)在THF(30ml)中的溶液。在约20℃的温度下搅拌16小时后,在40℃和减压下浓缩该反应混合物。将残余物置于二氯甲烷(200ml)和水(70ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化该化合物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯9∶1),得到黄色油形式的预期化合物(4.3g;产率65%)。
MS/LC:计算MM=324.4;m/z=325.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.69(m,6H),0.93(m,6H),1.35-1.60(m,6H),3.09(m,2H),3.41(m,2H),7.38(d,1H),7.63(d,1H),8.21(t,1H)。
步骤3:3-[(5-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-硝基苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
将3-氟-N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(1.6g,1eq)、N-Boc-1,3-二氨基丙烷(0.9g,1.2eq)和碳酸钾(1.35g,2eq)在乙腈(80ml)中的混合物在回流下加热5小时,然后在40℃和减压下浓缩。将残余物置于二氯甲烷(100ml)和水(40ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化该化合物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯8∶2-6∶4),得到黄色油形式的预期化合物(2.2g;产率96%)。
MS/LC:计算MM=478.6;m/z=479.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.68(m,6H),0.92(m,6H),1.36(s,9H),1.31-1.69(m,8H),3.0(m,2H),3.09(m,2H),3.38(m,4H),6.53(d,1H),6.88(m,2H),8.10(d,1H),8.26(m,1H)。
步骤4:3-[(2-氨基-5-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯
将3-[(5-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-硝基苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(1.65g)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(130ml)混合物中的溶液和10%钯/碳(165mg)引入压热器。在约20℃温度下和氢气(3巴)气氛中搅拌3小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液,得到油形式的预期化合物(1.35g;产率89%)。
MS/LC:计算MM=448.6;m/z=449.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.81(m,12H),1.37(s,9H),1.32-1.53(m,6H),1.70(m,2H),3.0(m,4H),3.26(m,4H),4.47(m,1H),4.79(s,2H),6.35-6.51(m,3H),6.85(m,1H)。
步骤5:4-[(6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯
将异硫氰酸4-甲氧基羰基苯基酯(327mg,1.5eq)和N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;添加量1.9mmol/g;1.75g,3eq)依次加入到3-[(2-氨基-5-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(500mg,1eq)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热17小时,然后冷却至环境温度并加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem,2eq)。在环境温度下搅拌4小时后,用玻璃料过滤该混合物并在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化该残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯1∶1),得到白色固体形式的预期化合物(409mg;产率60%)。
MS/LC:计算MM=607.8;m/z=608.1(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.65-0.90(m,12H),1.36(s,9H),1.31-1.44(m,6H),1.81(m,2H),3.0(m,2H),3.26-3.39(m,4H),3.82(s,3H),4.29(m,2H),6.95(m,1H),7.04(d,1H),7.36(s,1H),7.44(d,1H),7.94(AB,2H),8.02(AB,2H),9.34(s,1H)。
步骤6:4-[(1-(3-氨基丙基)-6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯二盐酸盐
将盐酸在二噁烷中的溶液(4N,2ml)加入到4-[(6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯(180mg)在乙酸乙酯(2ml)中的溶液中。在约20℃温度下搅拌1小时后,在40℃和减压下浓缩该混合物。用乙醚洗涤获得的固体并干燥(165mg;产率96%)。
MS/LC:计算MM=507.7;m/z=508.3(MH+)
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.63-0.98(m,12H),1.45(m,6H),2.08(m,2H),2.98(m,2H),3.12-3.45(m,4H),3.85(s,3H),4.59(m,2H),7.20(d,1H),7.46(d,1H),7.67(s,1H),7.90(m,2H),8.01-8.07(m,5H),11.08(m,1H)。
实施例A2:2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
步骤1:N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺
将3-氟-N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(430mg,1eq,按照实施例A1制备)、3-哌啶子基-丙胺(212mg,1.1eq)和碳酸钾(365mg,2eq)在乙腈(10ml)中的混合物在回流下加热3小时,然后在40℃和减压下浓缩。将残余物置于二氯甲烷(50ml)和水(20ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:乙酸乙酯100%),得到黄色油形式的预期化合物(460mg;产率78%)。
MS/LC:计算MM=446.6;m/z=447.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.68(d,6H),0.92(d,6H),1.31-1.69(m,12H),1.74(m,2H),2.32(m,6H),3.10(m,2H),3.38(m,4H),6.53(d,1H),6.91(m,1H),8.09(d,1H),8.44(t,1H)。
步骤2:2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
将N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基-3-[(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(44mg)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(1.5ml)混合物中的溶液和10%钯/碳(5mg)引入置于压热器中的溶血试管内。在约20℃温度下和氢气(3巴)气氛中搅拌3小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液。将异硫氰酸4-乙酰基苯基酯(27mg,1.5eq)和N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;负载1.9mmol/g;158mg,3eq)依次加入到由此获得的苯胺在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热18小时,然后冷却至环境温度并加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem,2eq)。在环境温度下搅拌4小时后,用玻璃料过滤该混合物并在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1),得到碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸在乙醚中的溶液形成相应的盐酸盐。过滤获得的沉淀并干燥,得到预期的二盐酸盐化合物。
MS/LC:计算MM=559.8;m/z=560.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.68(m,6H),0.94(m,6H),1.31-1.56(m,6H),1.57-1.90(m,6H),2.28(m,2H),2.60(s,3H),2.86(m,2H),3.21(m,4H),3.40(m,4H),4.62(t,2H),7.24(AB,1H),7.47(AB,1H),7.76(s,1H),7.81(m,2H),8.07(m,2H),1 0.40(s,1H),11.64(m,1H)。
实施例A3:2-(环己基氨基)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
步骤1:3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺
将3-氟-N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(2.5g,1eq,按照实施例A1制备)、3-二乙氨基-丙胺(877mg,1.1eq)和碳酸钾(2.13g,2eq)在乙腈(80ml)中的混合物在回流下加热5小时,然后在40℃和减压下浓缩。将残余物置于二氯甲烷(130ml)和水(50ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇9∶1),得到黄色油形式的预期化合物(2.1mg;产率68%)。
MS/LC:计算MM=406.6;m/z=407.3(MH+)。
NMR(uH,400 MHz,DMSO-d6):δ0.68(d,6H),0.92(d,6H),1.31-1.51(m,5H),1.59(m,1H),1.74(m,2H),2.14(s,6H),2.31(t,2H),3.11(m,2H),3.39(m,4H),6.53(d,1H),6.90(s,1H),8.09(d,1H),8.57(t,1H)。
步骤2:2-(环己基氨基)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
将3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(81mg)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(4ml)混合物中的溶液和10%钯/碳(8mg)引入置于压热器中的溶血试管内。在约20℃温度下和氢气(3巴)气氛中搅拌3小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液。将异硫氰酸环己酯(58mg,2eq)连续加入到由此获得的苯胺在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热3小时,然后冷却至环境温度并在减压下浓缩。将黄色氧化汞(II)(87mg,2eq)和硫(1.4mg)依次加入到由此形成的硫脲在乙醇(3ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热17小时,然后冷却至环境温度并用微细纤维滤纸过滤。在减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1),得到碱形式的预期化合物。通过加入1N盐酸在乙醚中的溶液形成相应的盐酸盐。过滤获得的沉淀并干燥,得到预期的二盐酸盐化合物(87mg,产率78%)。
MS/LC:计算MM=483.7;m/z=484.4(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.58-1.03(m,12H),1.18(m,1H),1.30-1.71(m,11H),1.80(m,2H),2.01(m,4H),2.73(s,6H),3.14(m,4H),3.25(m,2H),3.71(m,1H),4.32(m,2H),7.16(m,1H),7.39(m,1H),7.54(m,1H),8.42(m,1H),10.40(m,1H),13.41(m,1H)。
非市售异硫氰酸酯类的制备:
伯胺可如下转化成异硫氰酸酯:在0-20℃温度下、在叔碱如三乙胺存在下于非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用硫光气处理0.3-2小时,或作为替代选择在0-70℃温度下在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用二硫化碳和有树脂载体或无树脂载体的环己基碳二亚胺处理0.3-15小时。N-(4-异硫氰酰(isothiocyanato)苯基)乙酰胺
将硫光气(0.56ml,1.1eq)滴加到N-(4-氨基苯基)乙酰胺(1g,1eq)和三乙胺(2.8ml,3eq)在四氢呋喃(130ml)中的冷却至0℃的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌30分钟,然后除去冷却浴并再持续搅拌30分钟。将水(70ml)和乙醚(150ml)加入到该混合物中。在滗析和萃取后,合并有机相,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。使所获得的固体从二氯甲烷/石油醚混合物中重结晶(0.95g;产率75%)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ2.04(s,3H),7.35(AB,2H),7.63(AB,2H),10.14(s,1H)。
按照对N-(4-异硫氰酰苯基)乙酰胺所述相同的方法制备如下异硫氰酸酯类:
N-(4-异硫氰酰苯基)-N′-甲氧基脲的制备
将羰基-二-咪唑(1.62g,2eq)加入到4-氨基苯基氨基甲酸叔丁酯(1.04g)在无水二氯甲烷(100ml)中的冷却至0℃的溶液中。使该混合物达到200℃的温度并在此温度下搅拌15小时。向冷却至0℃的该反应介质中连续加入三乙胺(7ml,10eq),随后加入O-甲基羟基胺盐酸盐(4.2g,10eq)。在约20℃温度下搅拌3小时后,向该混合物中加入氯仿和用碳酸氢钠饱和的水。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩,得到4-{[(甲氧基氨基)羰基]氨基}苯基氨基甲酸叔丁酯(1.33g)。使盐酸气流通过该衍生物在乙酸乙酯中的混悬液,直到反应完全。过滤形成的沉淀,然后用乙醚洗涤并干燥,得到N-(4-氨基苯基)-N′-甲氧基脲盐酸盐(1g)。
将硫光气(0.38ml,1.1eq)滴加到N-(4-氨基苯基)-N′-甲氧基脲盐酸盐(1g)和三乙胺(3.2ml,5eq)在四氢呋喃(90ml)中的冷却至0℃的溶液中。将该混合物在0℃下搅拌15分钟,然后加入水和乙醚。在滗析和萃取后,合并有机相,用盐水洗涤,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯7∶3至3∶7),得到预期化合物(630mg;产率62%)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ3.61(s,3H),7.34(AB,2H),7.67(AB,2H),9.11(s,1H),9.65(s,1H)。
非市售酰基-异硫氰酸酯的制备:
酰基-异硫氰酸酯类可由相应的酰氯开始、通过在0-60℃温度下于非质子溶剂如乙腈中用硫氰酸钾处理0.2-5小时而制备。
4-异硫氰酰羰基苯甲酸甲酯:
将硫氰酸钾(1.08g)加入到4-氯羰基苯甲酸甲酯(2g)在乙腈(30ml)中的溶液中。在约20℃下搅拌1小时后,过滤该混合物并在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化获得的固体(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯1∶1),得到预期的化合物(2.1g;产率95%)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ 3.88(s,3H),8.0(m,4H)。
按照对4-异硫氰酰羰基苯甲酸甲酯所述相同的方法制备如下异硫氰酸酯类:
按照反应图示A并以对合成4-[(1-(3-氨基丙基)-6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯二盐酸盐、2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1-(3-哌啶-1-基丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐或2-(环己基氨基)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐所述类似的方式,制备如下化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
且R3表示如下基团之一:
1或多个取代选自:
U=H、F、Cl、Br、I、NO2、N3、OMe、OEt、SMe、Me、Et、iPr、tBu、CF3、OCF3、SCF3、C(O)OMe、C(O)OEt、C(O)Me、C(O)Et、C(O)Ph、NHC(O)Me、C(O)NHMe、C(O)N(Me)2、C(O)NH2、NHC(O)NHMe、NHC(O)NHOMe、S(O)2Me、S(O)2NH2、S(O)2NHMe、S(O)2哌啶、NH苯基、苯基、苯氧基、苄氧基
1或多个取代选自:
V=H、F、Cl、Br、I、NO2、OMe、SMe、Me、Et、iPr、CF3、OCF3、SCF3、C(O)OMe、C(O)OEt、C(O)Me、C(O)Et、C(O)NHMe、S(O)2Me、S(O)2NH2
且R4表示如下基团之一:
B.
按照反应图示B的制备:
其中A表示-C(O)-的本发明式(I)化合物还可以按照如下反应图示B制备:
如图示B中所述,羧酸(2)可以通过下列步骤转化成甲酯(7):在0-20℃温度下用三甲代甲硅烷基-重氮甲烷溶液处理,或通过使用无机碱如氢氧化锂二水合物或碳酸铯、在环境温度下、在惰性有机溶剂如四氢呋喃中形成羧酸盐30分钟-2小时,随后在环境温度下添加硫酸二甲酯并在回流下搅拌5-15小时。可以在20-100℃温度下、在无机碱如碳酸铯或碳酸钾存在下、在惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中用伯胺将氟化或氯化衍生物(7)处理2-48小时而得到衍生物(8)。化合物(8)的硝基官能基可以通过在60-80℃温度下、在惰性溶剂如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中用氯化锡二水合物处理3-15小时或通过在18-25℃温度下、在10%钯/碳存在下、在惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中催化氢化2-8小时来还原而得到双苯胺(9)。然后将衍生物(9)在20-70℃温度、在偶联剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺存在下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中用异硫氰酸酯处理2-72小时而得到衍生物(10)。作为替代选择,可以在20-80℃温度下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中用异硫氰酸酯将衍生物(9)处理1-16小时,然后可以在20-80℃温度下、于极性溶剂如甲醇或乙醇中用甲基碘或催化量的硫存在下的黄色氧化汞(II)将所得硫脲处理2-24小时而得到(10)。随后可以在20-70℃温度下、在无机碱如氢氧化锂二水合物存在下于极性溶剂如水和四氢呋喃的混合物中将甲酯(10)皂化3-17小时。可将所得羧酸(11)在环境温度下、在偶联剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或羰基二咪唑(CDI)、有或没有1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下、在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中与伯胺或仲胺偶联3-24小时,得到相应的酰胺(6),该酰胺(6)可如下分离:通过快速硅胶色谱法;或向反应混合物中添加亲核试剂(有聚合物载体,如氨基甲基聚苯乙烯树脂)和亲电试剂(有聚合物载体,如异硫氰酸甲酯聚苯乙烯树脂)、随后过滤并蒸发滤液。
实施例B1:1-(3-氨基丙基)-6-(哌啶-1-基羰基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐
步骤1:3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯
将三甲代甲硅烷基重氮甲烷溶液(2M己烷溶液,50ml,4eq)缓慢加入到3-氟-4-硝基苯甲酸(4.7g,1eq)在甲醇(70ml)中的溶液中,直到气体放出停止。通过滴加乙酸至溶液变无色来消耗过量的三甲代甲硅烷基重氮甲烷。然后在约40℃温度和减压下浓缩该混合物。向残余物中加入水(200ml)和二氯甲烷(300ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。用石油醚洗涤获得的固体并干燥(4.4g;产率87%)。
NMR(1H,400 MHz,CDCl3):δ4.0(s,3H),7.97(m,2H),8.11(d,1H)。
步骤2:3-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(5.8g,1eq)、N-Boc-1,3-二氨基丙烷(5.75g,1.1eq)和碳酸钾(8.04g,2eq)在乙腈(200ml)中的混合物在回流下加热2小时,然后在40℃和减压下浓缩。将残余物置于二氯甲烷(200ml)和水(100ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。用石油醚洗涤获得的固体并干燥(10.2g;产率99%)。
NMR(1H,400 MHz,CDCl3):δ1.45(s,9H),1.95(m,2H),3.30(m,2H),3.44(m,2H),3.95(s,3H),4.67(m,1H),7.25(m,1H),7.55(s,1H),8.04(m,1H),8.22(m,1H)。
步骤3:4-氨基-3-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸甲酯
将3-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)-4-硝基苯甲酸甲酯(10.2g)在乙酸乙酯/甲醇3∶1混合物(300ml)中的溶液和10%钯/碳(1.02g)引入压热器。在约20℃温度下和氢气(3巴)气氛中搅拌4小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液,得到油形式的预期化合物(7.75g;产率83%)。
MS/LC:计算MM=323.4;m/z=324.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,CDCl3):1.45(s,9H),1.85(m,2H),3.24(m,2H),3.30(m,2H),3.86(m,5H),4.68(m,1H),6.68(d,1H),7.34(s,1H),7.45(d,1H)。
步骤4:1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯
将异硫氰酸3,4,5-三甲氧基苯基酯(6.6g,1.2eq)和二异丙基碳二亚胺(9.1g,3eq)依次加入到4-氨基-3-({3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氨基)苯甲酸甲酯(7.75g,1eq)在四氢呋喃(130ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热16小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。向获得的残余物中加入水(100ml)和二氯甲烷(200ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯8∶2至3∶7),而得到固体形式的预期化合物,将其用乙醚洗涤(4.4g;产率36%)。
MS/LC:计算MM=514.5;m/z=515.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,CDCl3):1.54(s,9H),2.11(m,2H),3.26(m,2H),3.83(m,3H),3.90(s,3H),3.93(s,6H),4.22(m,2H),5.03(m,1H),7.23(s,2H),7.53(d,1H),7.90(s,1H),7.92(d,1H),9.12(m,1H)。
步骤5:1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸
将氢氧化锂(2.18g,6eq)加入到1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸甲酯(4.4g,1eq)在四氢呋喃(40ml)和水(30ml)的混合物中的溶液中。将该混合物在回流下加热18小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。向残余物中加入水(100ml)和二氯甲烷(150ml)。通过添加乙酸酸化该混合物至pH5。在滗析和萃取后,用Na2SO4干燥合并的有机相并在减压下浓缩。用乙醚洗涤获得的固体(3.95g;93%)。
MS/LC:计算MM=500.5;m/z=501.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):1.37(s,9H),1.83(m,2H),3.03(m,2H),3.61(s,3H),3.80(s,6H),4.27(m,2H),7.0(m,1H),7.31(s,2H),7.35(d,1H),7.71(d,1H),7.87(s,1H),8.97(s,1H)。
步骤6:1-(3-氨基丙基)-6-(哌啶-1-基羰基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐
将羰基二咪唑(CDI)(18mg,1.1eq)在氯仿(0.2ml)中的溶液加入到1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酸(50mg,1eq)在四氢呋喃(0.45ml)和二甲基甲酰胺(0.05ml)中的溶液中。将该混合物在约20℃温度下搅拌16小时,然后加入哌啶(17mg,2eq)在四氢呋喃(0.2ml)中的溶液。在约20℃温度下搅拌18小时后,用二氯甲烷(3ml)稀释该混合物并加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(2eq)、TBD-甲基-聚苯乙烯树脂(2eq)和异硫氰酸甲酯-聚苯乙烯树脂(4eq)。在约20℃温度下搅拌6小时后,过滤该混合物并在40℃和减压下浓缩滤液。将获得的残余物溶于乙酸乙酯(0.5ml)并加入盐酸溶液(1N乙醚溶液,3ml)。在约20℃温度下搅拌1小时后,过滤获得的沉淀并干燥,得到预期化合物(35mg,65%)。
MS/LC:计算MM=467.56;m/z=467.9(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):1.48-1.63(m,6H),2.05(m,2H),2.90(m,2H),3.50(m,4H),3.65(s,3H),3.79(s,6H),4.45(m,2H),7.10-7.60(m,5H),7.54(m,1H),7.94(m,3H),8.41(m,1H),14.3(m,1H)。
按照图示B并以对合成1-(3-氨基丙基)-6-(哌啶-1-基羰基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺二盐酸盐所述类似的方法制备如下化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
R3表示如下基团:
且R4表示如下基团之一:
C按照反应图示C的制备:
如图示C中所述,可将按照反应图示A或B制备的衍生物(12)在0-20℃温度下、于非质子溶剂如二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯中用有机或无机酸如三氟乙酸或盐酸(水溶液或气体形式)处理0.5-5小时而得到胺(13)。胺(13)可与醛在0-50℃温度下、于质子或非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇中反应1-15小时。然后将所得到亚胺在20-50℃温度有树脂载体或无树脂载体的还原剂、优选有树脂载体的硼氢化物、三乙酰氧基硼氢化钠、或氰基硼氢化钠、有或没有酸如乙酸存在下原位还原持续0.2-5小时,而得到化合物(14)。仲胺(14)可以任选在与上述相同的操作条件下进行第二次还原氨化而得到叔胺(14′)。
实施例C1:N,N-二异丁基-1-[3-(新戊氨基)丙基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
步骤1:1-(3-氨基丙基)-N,N-二异丁基-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
使干HCl气流通过3-{6-[(二异丁基氨基)羰基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯(350mg;按照反应图示A制备)在乙酸乙酯(30ml)中的溶液,冷却至0℃,直到TLC(洗脱剂:100%乙酸乙酯)显示原料产品完全消失。然后在40℃和减压下浓缩该混合物。将所得固体在乙醚中研磨,然后过滤,用二氯甲烷洗涤并干燥。将获得的二盐酸盐置于用碳酸氢钠饱和的水和二氯甲烷中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩,得到游离碱形式的预期化合物(275mg;产率94%)。
MS/LC:计算MM=511.6;m/z=512.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.82(m,12H),1.87(m,4H),2.58(m,2H),3.21(m,4H),3.62(s,3H),3.78(s,6H),4.25(t,2H),7.0(AB,1H),7.20(s,2H),7.26(s,1H),7.34(AB,1H)。
步骤2:N,N-二异丁基-1-[3-(新戊氨基)丙基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
将1-(3-氨基丙基)-N,N-二异丁基-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(100mg,1eq)和三甲基乙醛(25mg,1.5eq)在二氯甲烷(1ml)中的溶液在约20℃温度下搅拌4小时。用甲醇(1ml)稀释该混合物,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(41mg,2eq)。在约20℃温度下1小时后,向该混合物中加入用碳酸氢钠饱和的水(10ml)和二氯甲烷(20ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1),得到碱形式的预期化合物。通过添加盐酸在乙醚中的1N溶液形成相应的盐酸盐。过滤获得的沉淀并干燥,得到预期的二盐酸盐化合物(83mg,产率65%)。
MS/LC:计算MM=581.8;m/z=582.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.67(m,6H),0.95(m,6H),0.99(s,9H),1.82(m,1H),2.06(m,1H),2.27(m,2H),2.71(m,2H),3.10(m,4H),3.28(m,2H),3.70(s,3H),3.81(s,6H),4.58(t,2H),6.99(m,2H),7.22(AB,1H),7.41(AB,1H),7.69(s,1H),8.72(m,2H),11.42(m,1H),13.02(m,1H)。
按照反应图示C′的制备:
可以按照下列反应图示C′制备其中s=3的化合物(14):
如反应图示C′中所述,可将按照反应图示A制备的衍生物(15)在20-70℃温度下用有机酸如甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸在非质子溶剂如丙酮中、在水存在下处理2-12小时,或在0-20℃温度下用无机酸如氯化氢水溶液在非质子溶剂如四氢呋喃中处理6-18小时,以得到化合物(16)。然后可将醛(16)在20℃温度下、在质子或非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇中用胺处理1-18小时。然后将所得亚胺通过在20-50℃温度下、在有或没有酸如乙酸存在下用还原剂、优选三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠原位还原持续0.2-6小时,而得到化合物(17)。仲胺(17)可以在与上述相同的操作条件下进行再次还原氨化而得到叔胺(17′)。
实施例C1′:2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-{3-[环己基甲氨基]丙基}-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
步骤1:3-{[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}-N,N-双(3-甲基丁基)4-硝基苯甲酰胺
将按照实施例A1制备的3-氟-N,N-双(3-甲基丁基)-4-硝基苯甲酰胺(1.86g,1eq)、2-(2-氨基乙基)-1,3-二氧戊环(0.8g,1.2eq)和碳酸钾(1.58g,2eq)在乙腈(150ml)中的混合物在回流下加热3小时,然后在40℃和减压下浓缩。将残余物置于二氯甲烷(150ml)和水(60ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯8∶2至7∶3),得到橙黄色油形式的预期化合物(2.4g,产率98%)。
MS/LC:计算MM=421.5;m/z=422.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.68(d,6H),0.92(d,6H),1.31-1.50(m,5H),1.61(m,1H),1.97(m,2H),3.10(m,2H),3.37-3.48(m,4H),3.80(m,2H),3.91(m,2H),4.94(t,1H),6.55(d,1H),6.89(s,1H),8.10(d,1H),8.39(t,1H)。
步骤2:4-氨基-3-{[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}-N,N-双(3-甲基丁基)苯甲酰胺
将3-{[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}-N,N-双(3-甲基丁基)4-硝基苯甲酰胺(2.4g)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(100ml)混合物中的溶液和10%钯/碳(240mg)引入压热器。在约20℃温度下和氢气(3巴)气氛中搅拌4小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液,而得到油形式的预期化合物(2.02g;产率89%)。
MS/LC计算MM=391.5;m/z=392.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.80(m,12H),1.40(m,6H),1.90(m,2H),3.10(m,2H),3.29(m,4H),3.77(m,2H),3.90(m,2H),4.54(m,1H),4.78(s,2H),4.93(t,1H),6.36-6.52(m,1H)。
步骤3:2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
将异硫氰酸4-乙酰基苯基酯(1.1g,1.2eq)和二异丙基碳二亚胺(1.95g,3eq)依次加入到4-氨基-3-{[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]氨基}-N,N-双(3-甲基丁基)苯甲酰胺(2g,1eq)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热18小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。向所得残余物中加入水(100ml)和二氯甲烷(200ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯4∶6),得到白色泡沫形式的预期化合物(1.8g,产率66%)。
MS/LC:计算MM=534.7;m/z=535.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.80(m,12H),1.44(m,6H),2.01(m,2H),2.52(s,3H),3.30(t,4H),3.72(t,2H),3.85(m,2H),4.39(t,2H),4.83(t,1H),7.05(AB,1H),7.30(s,1H),7.44(AB,1H),7.96(s,4H),9.37(s,1H)。
步骤4:2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1-(3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
将2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-[2-(1,3-二氧戊环-2-基)乙基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(900mg)在四氢呋喃(30ml)和盐酸水溶液(3N,40ml)的混合物中的溶液在约20℃温度下搅拌18小时,然后在40℃和减压下浓缩。向剩余水相中加入二氯甲烷(100ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩,得到米色泡沫形式的预期化合物(820mg,产率99%)。
MS/LC:计算MM=490.6;m/z=491.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.68-0.99(m,12H),1.35(m,6H),2.39(m,2H),2.64(s,3H),3.10-3.49(m,4H),3.72(m,2H),4.15(m,1H),4.50(m,1H),5.54(s,1H),7.27(AB,1H),7.39(AB,1H),7.64(s,1H),7.82(AB,1H),8.15(AB,1H)。
步骤5:2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-{3-[(环己基甲基)氨基]丙基}-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
将2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1-(3-氧代丙基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(100mg,1eq)和氨基甲基环己烷(46mg,2eq)的溶液在约20℃温度下搅拌4小时。用甲醇(1ml)稀释该混合物,然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(86mg,2eq)和几滴乙酸至pH为5。在约20℃温度下1小时后,向该混合物中加入二氯甲烷(20ml)和用碳酸氢钠饱和的水(10ml)。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1),得到碱形式的预期化合物。通过添加盐酸在乙醚中的1N溶液形成相应的盐酸盐。过滤获得的沉淀并干燥,得到预期的二盐酸盐化合物(83mg,产率62%)。
MS/LC:计算MM=587.8;m/z=588.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.68-0.99(m,14H),1.19(m,3H),1.29-1.82(m,12H),2.59(s,3H),2.73(m,2H),3.07(t,2H),3.21(m,2H),3.43(m,2H),4.64(t,2H),7.24(AB,1H),7.47(AB,1H),7.37(s,1H),7.84(d,2H),8.06(d,2H),8.89(m,2H),11.42(m,1H)。
按照反应图示C或C′并以对合成N,N-二异丁基-1-[3-(新戊氨基)丙基]-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐或2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-{3-[(环己基甲基)氨基]丙基}-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐所述类似的方法,制备如下化合物:
其中R3表示如下基团之一:
且R4表示如下基团之一:
D.
按照反应图示D的制备:
如图示D中所述,可将按照反应图示A制备的衍生物(18)在20-70℃温度下、在无机碱如氢氧化锂二水合物存在下、在极性溶剂如水和四氢呋喃的混合物中皂化3-17小时。可将所得羧酸(19)在环境温度下、在偶联试剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或羰基二咪唑(CDI)、有或没有1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下、在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中与伯或仲胺偶联3-24小时,以得到化合物(20)。
实施例D1:1-(3-氨基丙基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
步骤1:4-[(6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸
将氢氧化锂(141mg,5eq)加入到在四氢呋喃(4ml)和水(3ml)的混合物中的按照反应图示A实施例A1制备的4-[(6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸甲酯(405mg,1eq)中。将该混合物在回流下加热18小时,然后冷却至环境温度并在40℃和减压下浓缩。向残余物中加入二氯甲烷(50ml)和水(20ml)。通过添加乙酸酸化该混合物至pH为5。在滗析和萃取后,用硫酸钠干燥合并的有机相并在减压下浓缩。将获得的固体置于乙醚中,得到预期的化合物(309mg;79%)。
MS/LC:计算MM=593.8;m/z=594.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):0.77(m,12H),1.22-1.55(m,6H),1.36(s,9H),1.83(m,2H),3.03(m,2H),3.33(m,4H),4.28(m,2H),6.95-7.90(m,8H),9.24(s,1H)。
步骤2:1-(3-氨基丙基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐
将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(18mg,1.1eq)在氯仿(1ml)中的溶液和1-羟基苯并三唑(HOBt)(13mg,1.1eq)在四氢呋喃(1ml)中的溶液依次加入到无水四氢呋喃(1ml)中的4-[(6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}-1H-苯并咪唑-2-基)氨基]苯甲酸(50mg,1eq)中。将该混合物在约20℃温度下搅拌1小时,然后加入甲胺(2M THF溶液;0.86ml,2eq)。在约20℃温度下搅拌17小时后,用二氯甲烷(3ml)稀释该混合物,随后添加氨基甲基聚苯乙烯树脂(2eq)、TBD-甲基聚苯乙烯树脂(2eq)和异硫氰酸甲基酯-聚苯乙烯树脂(4eq)。在约20℃温度下搅拌6小时后,过滤该混合物并在40℃和减压下浓缩。将获得的残余物溶于二氯甲烷(3ml)并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机相并在约40℃温度下浓缩。将所得的残余物溶于乙酸乙酯(0.5ml)并加入盐酸溶液(4N二噁烷溶液,2ml)。在约20℃温度下搅拌1小时后,过滤获得的沉淀并干燥,得到预期的化合物(29mg;产率60%)。
MS/LC:计算MM=506.7;m/z=507.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):0.78(m,12H),1.46(m,6H),2.0(m,2H),2.77(d,3H),2.89(m,2H),3.33(m,4H),4.45(m,2H),7.07(d,1H),7.43(d,1H),7.48(s,1H),7.84(m,5H),7.97(m,2H),8.28(m,2H),9.49(m,1H)。
按照反应图示D并以对合成1-(3-氨基丙基)-2-({4-[(甲氨基)羰基]苯基}氨基)-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺二盐酸盐所述类似的方法制备如下化合物:
其中R3表示如下基团之一:
E.
按照反应图示E的制备:
如反应图示E中所述,可将按照反应图示A制备的衍生物(21)通过用氯化锡二水合物在60-80℃温度下于惰性溶剂如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中处理3-15小时或通过在18-25℃温度下、在10%钯/碳存在下、于惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中催化氢化2-8小时,而还原成苯胺(22)。化合物22可以在20-60℃温度下、在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用异氰酸酯处理2-24小时;或作为替代选择在0-60℃温度下、在非质子溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中用羰基二咪唑(CDI)处理6-24小时,随后在20-60℃温度下用伯胺处理2-24小时,从而得到脲(23)。
实施E1:1-(3-氨基丙基)-2-[(4-{[(甲氨基)羰基]氨基}苯基)氨基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺
步骤1:3-{6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯
将异硫氰酸4-硝基苯基酯(305mg,1.5eq)和N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;负载1.9mmol/g;1.75g,3eq)依次加入到按照实施例A1制备的3-[(2-氨基-5-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}苯基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(500mg,1eq)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热18小时,然后冷却至环境温度并用玻璃料过滤。在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯7∶3至2∶8),得到黄色固体形式的预期化合物(584mg;产率88%)。
MS/LC:计算MM=594.7;m/z=595.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.64-0.95(m,12H),1.36(s,9H),1.31-1.65(m,6H),1.82(m,2H),3.0(m,2H),3.15-3.39(m,4H),4.32(t,2H),6.95(m,1H),7.05(d,1H),7.40(s,1H),7.48(d,1H),8.11(AB,2H),8.26(AB,2H),9.71(s,1H)。
步骤2:3-(2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯
将3-{6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-硝基苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯(580mg)在乙酸乙酯/乙醇3∶1(40ml)混合物中的溶液和10%钯/碳(58mg)引入压热器。在约20℃温度下和氢气(3巴)气氛中搅拌15小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液,得到泡沫形式的预期化合物(480mg;产率87%)。
MS/LC:计算MM=564.7;m/z=565.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.86(m,12H),1.37(s,9H),1.31-1.58(m,6H),1.79(m,2H),3.01(m,2H),3.15-3.39(m,4H),4.15(t,2H),4.80(m,2H),6.56(m,2H),6.94(d,2H),7.21(AB,2H),7.40(AB,2H),8.45(s,1H)。
步骤3:3-{6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-{[(甲氨基)羰基]氨基}苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯二盐酸盐
将羰基二咪唑(CDI)(29mg,2eq)在二氯甲烷(2ml)中的溶液加入到3-(2-[(4-氨基苯基)氨基]-6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-1H-苯并咪唑-1-基)丙基氨基甲酸叔丁酯(50mg,1eq)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中。将该混合物在约20℃温度下搅拌18小时,然后加入甲胺(2M THF溶液,0.440ml,10eq)。将该混合物在约20℃温度下搅拌4小时,然后在40℃和减压下浓缩。将残余物置于二氯甲烷(7ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,然后在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯1∶1至1∶9),得到泡沫形式的化合物,将其溶于乙酸乙酯(0.5ml)。加入盐酸溶液(2N乙醚溶液,2ml)并将该混合物在约20℃温度下搅拌1小时,然后过滤获得的沉淀并干燥,得到预期的化合物(28mg,产率55%)。
MS/LC:计算MM=521.7;m/z=522.3(MH+)。
按照反应图示E并以对合成3-{6-{[双(3-甲基丁基)氨基]羰基}-2-[(4-{[(甲氨基)羰基]氨基}苯基)氨基]-1H-苯并咪唑-1-基}丙基氨基甲酸叔丁酯二盐酸盐所述类似的方法制备如下化合物:
其中R3表示如下基团之一:
且R4表示如下基团之一:
F.
按照反应图示F的制备:
其中A表示-CH2-的本发明通式(I)的化合物可以按照下列反应图示F和F′制备:
如图示F中所述,可将按照反应图示A制备的衍生物(4)在0-70℃温度下、在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中使用硼烷或氢化铝锂经18-24小时还原成化合物(24)。然后可将双苯胺(24)通过在20-70℃温度下、在有树脂载体或无树脂载体的偶联试剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂存在下、于惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中用异硫氰酸酯将双苯胺(24)处理2-72小时,以得到衍生物(25)。
按照反应图示F′的制备:
化合物(25)还可以按照下列反应图示F′制备:
如图示F′中所述,可将按照反应图示A或B制备的酰胺(6)在0-70℃温度下、在非质子溶剂如四氢呋喃或乙醚中使用硼烷或氢化铝锂经1-6小时还原成相应的胺(25)。
实施例F′1:6-{[双(3-甲基丁基)氨基]甲基}-1-[3-(二甲氨基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺盐酸盐
将氢化铝锂溶液(0.785ml;1M THF溶液)滴加到按照反应图示A制备的1-[3-(二甲氨基)丙基]-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-N,N-双(3-甲基丁基)-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺(80mg,1eq)在无水四氢呋喃(2ml)中的冷却至0℃的溶液中。使该混合物达到20℃温度,然后在60℃下加热3小时。在冷却至0℃后,水解反应介质。在加入乙酸乙酯、滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用硫酸钠干燥,然后在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂:100%二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1),得到碱形式的预期化合物。通过在添加盐酸在乙醚中的1N溶液形成相应的盐酸盐(61mg;产率55%)。
MS/LC:计算MM=493.7;m/z=494.4(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.83(m,12H),1.50-1.72(m,6H),2.29(m,2H),2.78(m,6H),2.99(m,4H),3.30(m,2H),3.80(s,3H),4.41(m,4H),6.90-8.50(m,7H),10.5(m,1H),10.85(m,1H),12.9(m,1H)。
按照反应图示F或F′制备如下化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
其中R3表示如下基团之一:
且R4表示如下基团之一:
G.
按照反应图示G的制备:
其中A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-的本发明式(I)化合物可以按照下列反应图示G制备:
如图示G中所述,可将衍生物(26)在0-20℃温度下、在强碱如叔丁醇钾存在下用α-氯酯衍生物在非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺中烷基化0.5-2小时,以得到化合物(27)。可任选将衍生物(27)在0-20℃温度下、在强碱如氢化钠和烷基化剂如烷基碘存在下于非质子溶剂如二甲基甲酰胺中烷基化1-4小时,得到化合物(28)。可将酯(28)在20-80℃温度下、在无机碱如氢氧化锂或氢氧化钾存在下、在极性溶剂如水和甲醇的混合物中皂化1-6小时。所得羧酸(29)可在环境温度下与伯或仲胺在偶联试剂如二异丙基碳二亚胺(DIC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或羰基二咪唑(CDI)、有或没有1-羟基苯并三唑(HOBt)存在下、于惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中偶联3-24小时。作为替代选择,酸(29)可在40-60℃温度下、于非质子溶剂如二氯甲烷或甲苯中用亚硫酰氯或草酰氯处理2-16小时,然后由此获得的酰氯可以在0-20℃温度下与伯胺或仲胺在叔碱如三乙胺、二异丙基乙胺存在下、于惰性溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中反应0.5-4小时,以得到酰胺(30)。在20-100℃温度下、在无机碱如碳酸铯或碳酸钾存在下、于惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈中用伯胺将氟化或氯化衍生物(30)处理2-48小时,得到衍生物(31)。将化合物(31)的硝基官能基通过在60-80℃温度下、在惰性溶剂如乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中用氯化锡二水合物处理3-15小时或通过在18-25℃温度下、在10%钯/碳存在下、于惰性溶剂如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或这些溶剂的混合物中催化氢化2-8小时而还原,以得到双苯胺(32)。然后将衍生物(32)在20-70℃温度下、在有树脂载体或无树脂载体的偶联试剂如二异丙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺或N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂存在下、于惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿中用异硫氰酸酯处理2-72小时,以得到衍生物(33)。作为替代选择,可将衍生物(32)在20-80℃温度下、在惰性溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或乙醇中用异硫氰酸酯处理1-16小时,然后将所得硫脲在20-80℃温度下、于极性溶剂如甲醇或乙醇中、用甲基碘或催化量的硫存在下的黄色氧化汞(II)处理2-24小时,以得到(33)。化合物(6)可以如下分离:快速硅胶色谱法;或向反应混合物中添加亲核试剂(有聚合物载体,如氨基甲基聚苯乙烯树脂)和/或亲电试剂(有聚合物载体,如异硫氰酸甲酯-聚苯乙烯树脂)、随后过滤并蒸发滤液。
实施例G1:2-{2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺二盐酸盐
步骤1:2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸乙酯
将叔丁醇钾(11.22g,2eq)加入到冷却至0℃的DMF溶液(80ml)中。将1-氯-2-硝基苯(7.87g,1eq)和2-氯丙酸乙酯(7ml,1.1eq)的溶液在45分钟内滴加到所述混合物中,同时保持反应温度低于5℃,在添加结束时,在0℃下维持搅拌2小时,然后在该温度下用1N盐酸溶液水解该混合物并加入乙酸乙酯。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/二氯甲烷8∶2至6∶4),得到黄色油形式的预期化合物(8.28g;产率64%)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ1.14(t,3H),1.42(d,3H),3.99(q,1H),4.08(m,2H),7.52(AB,1H),7.71(s,1H),8.05(AB,1H)。
步骤2:2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯
将2-(3-氯-4-硝基苯基)丙酸乙酯(14.1g)溶液滴加到冷却至0℃的氢化钠(在油中60%,2.4g,1.1eq)在DMF(15ml)中的悬液中。在该温度下搅拌1小时后,向该混合物中滴加甲基碘(3.72ml,1.1eq)在DMF(40ml)中的溶液。在环境温度下持续搅拌3小时。将反应介质冷却至0℃,随后滴加乙酸乙酯、用碳酸氢钠饱和的水,然后加入水。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到油形式的预期化合物,令其结晶。用庚烷洗涤该晶体并干燥(13.8g;产率94%)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ1.12(t,3H),1.54(s,6H),4.09(q,1H),7.50(AB,1H),7.66(s,1H),8.04(AB,1H)。
步骤3:2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸
在约20℃温度下将2N氢氧化钾溶液(18ml)加入到2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(1g)在甲醇(20ml)中的溶液中。然后将该混合物在80℃下加热1.5小时,随后冷却至环境温度。通过在减压下浓缩该混合物蒸发甲醇。用二氯甲烷洗涤剩余的水相,然后冷却至0℃并用乙酸酸化。在加入二氯甲烷、滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥并在减压下浓缩,得到油形式的预期化合物,令其结晶(852mg;产率95%)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ1.52(s,6H),7.53(AB,1H),7.66(s,1H),8.04(AB,1H),12.72(s,1H)。
步骤4:2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺
将亚硫酰氯(0.54ml,4eq)加入到2-(3-氯-4-硝基苯基)-2-甲基丙酸(500mg)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热16小时,然后冷却至环境温度。在40℃和减压下蒸发溶剂(与甲苯共蒸发)。向由此获得的酰氯在二氯甲烷(1ml)中的冷却至0℃的溶液中依次加入二异丙基乙胺(0.42ml,1.2eq)和二异丁胺(0.36ml,1eq)。在添加结束时,在环境温度下维持搅拌3小时,然后在40℃和减压下浓缩该混合物。将残余物溶于乙醚并用1N苏打、饱和碳酸氢钠溶液、盐水依次洗涤有机相,然后用Na2SO4干燥并在40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化(洗脱剂:庚烷/乙酸乙酯8∶2至7∶3),得到油形式的预期化合物,令其结晶(0.585g;产率82%)。
MS/LC:计算MM=354.9;m/z=355.2(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,CDC13):δ 0.58(d,6H),0.90(d,6H),1.58(m,6H),1.74(m,1H),1.95(m,1H),2.65(d,2H),3.27(d,2H),7.30(AB,1H),7.44(s,1H),7.91(AB,1H)。
步骤5:2-(3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-4-硝基苯基)-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺
将2-(3-氯-4-硝基苯基)-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺(78mg,1eq)、3-二甲氨基丙胺(45mg,2eq)和碳酸钾(62mg,2eq)在DMF(2ml)中的混合物在回流下加热3小时,然后冷却至环境温度。将残余物置于乙酸乙酯(20ml)和水(8ml)中。在滗析和萃取后,用盐水洗涤合并的有机相,用Na2SO4干燥然后40℃和减压下浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇8∶2),得到黄色油形式的预期化合物(44mg;产率48%)。
MS/LC;计算MM=420.6;m/z=421.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,CDCl3):δ0.60(d,6H),0.90(d,6H),1.57(m,6H),1.75(m,1H),1.88(m,2H),1.97(m,1H),2.28(s,6H),2.45(t,1H),2.75(d,2H),3.26(d,2H),3.34(m,2H),6.57(m,1H),6.68(s,1H),8.15(m,1H),8.49(m,1H)。
步骤6:2-(4-氨基-3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}苯基)-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺
将2-(3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}-4-硝基苯基)-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺(44mg)在乙酸乙酯/乙醇2∶1(3ml)混合物中的溶液和10%钯/碳(5mg)引入压热器。在约20℃温度下和氢气(3巴)气氛中搅拌4小时后,通过用硅藻土过滤除去催化剂并在40℃和减压下浓缩滤液,得到油形式的预期化合物(39mg;产率95%)。
MS/LC:计算MM=390.6;m/z=391.3(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.49(m,6H),0.81(m,6H),1.36(s,6H),1.65(m,1H),1.72(m,2H),1.87(m,1H),2.20(s,6H),2,39(t,2H),2.81(m,2H),2.97(t,2H),3.11(m,2H),4.56(m,2H),6.18(s,1H),6.30(AB,1H),6.48(AB,1H)。
步骤7:2-{2-[(4-乙酰基苯基)氨基]-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-苯并咪唑-6-基}-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺二盐酸盐
将异硫氰酸4-乙酰基苯基酯(14mg,1.2eq)和N-甲基环己基碳二亚胺-N-甲基-聚苯乙烯树脂(获自Novabiochem;负载1.9mmol/g;210mg,4eq)依次加入到2-(4-氨基-3-{[3-(二甲氨基)丙基]氨基}苯基)-N,N-二异丁基-2-甲基丙酰胺(39mg,1eq)在四氢呋喃(2ml)中的溶液中。将该混合物在回流下加热17小时,然后冷却至环境温度并过滤。在40℃和减压下浓缩滤液。通过快速硅胶色谱法纯化残余物(洗脱剂:100%二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9∶1),得到碱形式的预期化合物(409mg;产率60%)。通过加入1N盐酸在乙醚中的溶液形成相应的盐酸盐。过滤获得的沉淀并干燥,得到预期的二盐酸盐化合物(51mg,产率85%)。
MS/LC:计算MM=533.7;m/z=534.4(MH+)。
NMR(1H,400 MHz,DMSO-d6):δ0.40(m,6H),0.82(m,6H),1.53(s,6H),1.64(m,1H),1.89(m,1H),2.21(m,2H),2.59(s,3H),2.75(m,8H),3.15(m,2H),3.25(m,2H),4.60(t,2H),7.10(AB,1H),7.41(AB,1H),7.56(s,1H),7.82(m,2H),8.05(m,2H),10.79(m,1H),11.4(m,1H)。
按照反应图示G制备下列化合物:
其中R1R2N表示如下基团之一:
R3表示如下基团之一:
且R4表示如下基团之一:
本发明的主题还在于制备如上所定义的式(I)化合物的方法,其特征在于在50-80℃的温度下、在质子或非质子溶剂中、在偶联试剂或硫存在下的黄色氧化汞(II)存在下,用其中R3具有上述含义的通式R3N=C=S的异硫氰酸酯将如下通式的化合物处理3-48小时,
其中A、X、R1、R2、R4具有上述含义。
偶联试剂可以为有载体的,如N-甲基环己基碳二亚胺N-甲基聚苯乙烯树脂;或可以为无载体的,如二异丙基碳二亚胺、二乙基碳二亚胺或二环己基碳二亚胺。可以使用质子溶剂如甲醇或乙醇;或非质子溶剂如四氢呋喃或乙腈。
本发明的主题还在于通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
所述通式(II)化合物为外消旋或对映体形式或这些形式的任意组合且其中:
A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X表示-C-或-N-;
Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R1和R2独立地表示氢原子;任选被羟基取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1的基团;
X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n′-V1-Y1、卤素、硝基和氰基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示:任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;或芳基;
n表示0-6的整数且n′表示0-2的整数(应当理解当n等于0时,X1既不表示羟基,也不表示烷氧基);
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自:羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、-C(O)NV1’Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基,和杂环烷基;或R1和R2一起形成下式基团:
R3表示-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
Z3表示(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基或杂环基;
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被(C1-C6)烷基取代,
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、硝基、叠氮基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
或Z3表示下式基团:
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R3’表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p、p′和p″独立地表示0-4的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基,所述取代基选自:(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羟基;(C2-C6)链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;任选被一个或多个相同或不同的基团取代的芳基,所述基团选自:-(CH2)s”-V4-Y4、羟基、卤素、硝基和氰基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式基团:
s和s′独立地表示0-6的整数;
且当R3表示-C(O)-Z′3且R4表示式-(CH2)s-NW4W′4且W4和W′4独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基时,则-(CH2)s既不表示亚乙基,也不表示-(CH2)-CH((C1-C4)烷基)-;
本发明优选涉及如上所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
A表示-C(O)-且X表示-C-;
R1和R2独立地表示氢原子;任选被羟基取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1的基团;
X1表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n′-V1-Y1、卤素;
V1表示-O-或共价键;
Y1表示:任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;或芳基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基,所述取代基选自:羟基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、-C(O)NV1’Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基,以及杂环烷基;或R1和R2一起形成下式基团:
R3表示-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
Z3表示(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)环烷基、杂芳基或芳基,任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、硝基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
或Z3表示下式基团:
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R3’表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p等于0或1,且p′和p″等于0;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或苄基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、(C1-C8)烷基、(C3-C7)环烷基或芳基;且更具体而言:
所述环烷基选自环丙基、环己基和环庚基;
所述杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚基、氮杂环辛基和十氢异喹啉基;
所述芳基为苯基;
所述杂芳基选自呋喃基、吡啶基和咪唑基。
本发明还非常优选涉及如上所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
A表示-C(O)-且X表示-C-;
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示-(CH2)p-Z3;
Z3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自硝基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-、-NH-C(O)-NR′3;
Y3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R3’表示氢原子或(C1-C6)烷氧基;
p等于0或1,p′等于0;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子或(C3-C7)环烷基;
s表示2-4的整数;s’表示0-4的整数;
且更具体而言:
R′4表示的杂环烷基为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或吡嗪基,且Z4表示的环烷基为环己基。
本发明还优选涉及如上所定义的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-;X表示-C-;
Ra和Rb独立地表示(C1-C6)烷基;
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示-(CH2)p-Z3;
Z3表示任选被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代的苯基;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R3’表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p和p′等于0;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s ’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、苯基或杂芳基;
s表示2-4的整数;s’表示0-4的整数。
本发明优选还涉及如上所定义的式(II)化合物或其药学上可接受的盐,其中:
A表示-CH2-;X表示-C-;
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示-(CH2)p-Z3;
Z3表示任选被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代的苯基;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R3’表示(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p和p′等于0;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基,或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s’表示0-4的整数。
本发明的化合物I和II具有有用的药理学特性。由此已发现本发明化合物I和II对某些黑皮质素受体亚型、特别是MC4受体具有良好的亲和性。
本发明的化合物由此可以用于不同的治疗应用。它们可以有利地用于治疗其中涉及一种或多种黑皮质素受体的病理状况或疾病,如炎性疾病;体重疾病(肥胖、恶病质、食欲缺乏);性活动障碍(勃起障碍);疼痛;还有精神卫生问题(焦虑、抑郁症);药物成瘾;皮肤疾病(痤疮、皮肤病、黑素瘤)。在下文的实验部分中可以发现对本发明化合物药理学活性的解释。
本申请的主题还有含有作为活性成分的至少一种如上所定义的式I产物以及所述式I产物的药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。
所谓药学上可接受的盐应特别理解为无机酸或有机酸的加成盐,无机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐和硝酸盐;有机酸的加成盐如乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐和硬脂酸盐。可使用时,与碱如氢氧化钠或氢氧化钾形成的盐同样在本发明范围内。就药学上可接受盐的其它实例而言,可以参照″Salt selection for basicdrugs″-Int.JPharm.(1986),33,201-217。
本申请的主题还有本发明化合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途:体重疾病如肥胖、恶病质且更具体而言为癌性恶病质、AIDS恶病质、老年性恶病质、心性恶液质、肾性恶病质、类风湿性关节炎中的恶病质和食欲缺乏;疼痛且更具体而言为神经性疼痛;精神卫生问题如焦虑和抑郁症;性活动障碍如勃起障碍。
药物组合物可以为固体形式,例如粉剂、颗粒剂、片剂、明胶胶囊或栓剂。合适的固体载体可以为例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷和蜡。
本发明的主题还有式(I′)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗体重疾病、精神卫生问题、疼痛或性活动障碍的药物中的用途:
所述通式(I′)的化合物为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合且其中:
A′表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X′表示-CH-;
Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R′1表示:氢原子;任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
R′2表示:任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
X1各自独立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n′-V1-Y1、卤素、硝基、氰基和芳基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
n表示0-6的整数且n′表示0-2的整数(应该理解当n等于0时,则X1不表示烷氧基);
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂双环烷基或杂环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)NV1′Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;或R1和R2一起形成下式基团:
R′3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e;
Z3a表示(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基;
Z3c表示芳基或杂芳基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)环烷基、杂环烷基;
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素;硝基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷基-羰基;(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基;(C1-C6)烷氨基-羰基;二((C1-C6)烷基)氨基-羰基;和氧基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)链烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)链烯基、-SO2-NR31R32、杂环烷基、杂芳基或-(CH2)p’-V3-Y3;
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基,所述取代基选自:卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;
Z3e表示下式的基团:
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p表示1-4的整数;p′和p′′独立地表示0-4的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:胍基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基,所述取代基选自:(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羟基;(C2-C6)链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;和芳基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:-(CH2)s”-V4-Y4、羟基、卤素、硝基和氰基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式的基团:
s和s′独立地表示0-6的整数。
更具体而言,本发明的主题为如上所定义的通式(I′)的化合物或其药学上可接受的盐的用途,其特征在于:
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示Z3c且Z3c表示各自至少被氰基取代的苯基或萘基;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团,其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团,其中Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
含有本发明化合物的药物组合物还可以呈液体形式,例如溶液剂、乳剂、混悬剂或糖浆剂。合适的液体载体例如可以为水、有机溶剂如甘油或二醇类,及其以不同比例在水中的混合物,加入到药学上可接受的油或油脂中。无菌液体组合物可以用于肌内、腹膜内或皮下注射且还可以通过静脉内途经施用无菌组合物。
用于本文中的所有技术和科学术语具有本领域技术人员公知的含义。此外,将所有专利(或专利申请)及其它参考书引入作为参考。
实验部分:
按照上述实施例A、B、C、C′、D、E、F、F′和G的方法获得的本发明化合物列在下表中。
这些化合物通过其保留时间(rt)及其通过质谱法测定的分子峰(MH+)表征。
就质谱而言,使用50%波谷分辨率0.8Da的安装有电雾化源的单四极质谱仪(Micromass,Platform型)。每月使用校准混合物碘化钠和碘化铷在异丙醇/水混合物(1/1Vol.)中的溶液对80-1000Da之间的质量进行校准。
就液相色谱而言,使用Waters系统,它包括在线脱气机、Waters 600四元泵、Gilson 233平板采样注射器和Waters PAD 996 UV检测器。
所用的洗脱条件如下:
洗脱剂:A 水+0.04%三氟乙酸;B乙腈
T(分钟) | A% | B% |
1 | 95 | 5 |
8.5 | 5 | 95 |
10.5 | 5 | 95 |
10.6 | 95 | 5 |
14.9 | 95 | 5 |
15.0 | 95 | 5 |
流速1ml/分钟;注射:10μl;柱:Uptisphere ODS 3μm 75*4.6mmi.d.
提供这些实施例是为了解释上述方法,不应将它们视为限定本发明的范围。
药理学研究
按照与下述对MC4受体所述类似的方法测定本发明化合物对不同黑皮质素受体亚型的亲和性。
化合物对黑皮质素MC4受体亲和性的研究:
通过测定对[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH与转染的CHO-K1细胞的膜制备物结合的抑制来确定本发明化合物对MC4受体的亲和性。
在含有10%胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素、0.1mg/ml链霉素和0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基中培养以稳定方式表达人MC4受体的CHO-K1细胞。用0.5mM的EDTA收集细胞并在4℃以500g离心5分钟。将沉淀重新悬浮于磷酸缓冲盐水(PBS)介质中并在4℃以500g离心5分钟。将沉淀重新悬浮于pH7.4的Tris 50mM缓冲介质中并在4℃以500g离心5分钟。通过超声处理裂解细胞并在4℃以39,000g离心10分钟。将沉淀重新悬浮于pH7.4的Tris 50mM缓冲介质中并在4℃以50,000g离心10分钟。将在最终沉淀中获得的膜储存在-80℃下。
使用聚丙烯96-孔平板一式两份对[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH与MC4受体的竞争性结合进行测定。将细胞膜(50μg蛋白质/孔)与[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH(0.5nM)在37℃下于pH7.4的Tris-HCl50mM缓冲介质中孵育90分钟,所述缓冲介质中包含0.2%牛血清白蛋白(BSA)、5mM MgCl2和0.1mg/ml杆菌肽。
通过使用Filtermate 196(Packard)、经预先浸渍有0.1%聚乙烯亚胺(P.E.I.)的GF/C玻璃纤维滤膜(Unifilter,Packard)过滤,从游离的[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH中分离结合的[125I]-[Nle4,D-Phe7]-α-MSH。在0-4℃下用pH7.4的Tris-HCl 50mM缓冲液洗涤滤膜并使用计数器(Packard Top Count)测定存在的放射活性。
通过从总体结合值中扣除非特异性结合值(在0.1μMNle4,D-Phe7-α-MSH存在下测定),获得特异性结合值。通过计算机辅助的非线性回归(MDL)分析数据并确定抑制常数(Ki)值。
通过测定MC4受体转染的CHO-K1细胞产生的环AMP来测定本发明化合物对MC4受体的激动剂或拮抗剂活性。
MC4受体产生胞内环AMP的测定:
在384-孔平板中的含有10%胎牛血清和0.5mg/ml G418的RPMI 1640培养基中培养表达黑皮质素MC4受体的CHO-K1细胞。用包含0.2%BSA和0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的50μlRPMI培养基将细胞洗涤两次。
为了测定化合物的激动剂活性,将细胞在37℃下和0.5mM IBMX存在下孵育5分钟,然后通过在37℃下一式两份添加浓度在1pM-10μM的化合物20分钟获得对环AMP产生的刺激。通过在37℃下在浓度1nM-10μM的测试化合物存在下一式两份抑制由浓度1pM-10μM的Nle4,D-Phe7-α-MSH诱导的对环AMP产生的刺激达20分钟,确定化合物的拮抗剂作用。
除去反应介质并加入80μl的裂解缓冲液。通过与荧光环AMP(CatchPoint,Molecular Devices)的竞争试验测定胞内环AMP水平。
Claims (42)
1、通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐:
所述通式(I)化合物为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合且其中:
A表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X表示-CH-或-N-;
Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R1表示:氢原子;任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
R2表示:任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
X1各自独立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n’-V1-Y1、卤素、硝基、氰基和芳基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
n表示0-6的整数且n′表示0-2的整数(应当理解当n等于0时,则X1不表示烷氧基);
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)NV1′Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;或R1和R2一起形成下式的基团:
R3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e;
Z3a表示(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氢基;
Z3c表示芳基或杂芳基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)环烷基、杂环烷基;
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素;硝基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷基-羰基;(C1-C6)烷氧基-羰基;氨基-羰基;(C1-C6)烷氨基-羰基;二((C-C6)烷基)氨基-羰基;和氧基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)链烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)链烯基、-SO2-NR31R32、杂环烷基、杂芳基或-(CH2)p’-V3-Y3;
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基,所述取代基选自:卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;
Z3e表示下式的基团:
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R’3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p表示1-4的整数;p′和p″独立地表示0-4的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:胍基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基,所述取代基选自:(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羟基;(C2-C6)链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;和芳基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:-(CH2)s”-V4-Y4、羟基、卤素、硝基和氰基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式的基团:
s和s′独立地表示0-6的整数;
且i)当R3表示-C(O)-Z′3且R4表示式-(CH2)s-NW4W′4且W4和W′4独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基时,则-(CH2)s既不表示亚乙基,也不表示-(CH2)-CH((C1-C4)烷基)-;且ii)当R3表示-Z3c且Z3c表示苯基或萘基时,则苯基和萘基不被氰基取代;且应当理解当R3表示-Z3d时,则Z3d仅表示一个(C3-C7)环烷基或杂环烷基。
2、权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于X表示-CH-。
3、权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于A表示-CH2-。
4、权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d、-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基;或式-NW4W′4的基团:
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
5、权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R′4表示的杂环烷基为哌啶环;
RZ3和R′Z3表示氢原子;
Z3c表示噻吩基、呋喃基或苯基,
所述苯基被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自卤素和-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共价键;
R′3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基或杂环烷基,且优选杂环烷基为咪唑烷。
6、权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于A表示-C(O)-C(Ra)(Rb)-,其中Ra和Rb表示甲基。
7、权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3c、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3d或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3d;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂环烷基;或式-NW4W′4的基团:
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、苯基或杂芳基;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
8、权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子;
Z3c表示任选被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的噻吩基;或被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自:卤素、硝基或-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基;
R′4表示的杂环烷基为哌啶;
Z4表示的杂芳基为吡啶。
9、权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于A表示-C(O)-。
10、权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R3表示-C(O)-Z′3;
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
Z′3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3,
V′3表示-O-、-C(O)-O-或共价键;
Y′3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
p″表示整数0;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团且R′4表示式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团且Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
11、权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R1表示氢原子;任选被羟基取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1的基团;
R2表示任选被羟基取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基或式-(CH2)n-X1的基团;
X1各自独立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、芳基或杂芳基,
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n’-V1-Y1、卤素;
V1表示-O-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;或芳基;
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)NV1′Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
或R1和R2一起形成下式的基团:
R3表示-Z3、-C(RZ3)(R′Z3)-Z3或-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R’4表示:含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团,
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W’4表示式-(CH2)s’-Z4的基团;
Z4表示氢原子、(C3-C7)环烷基或芳基;
s表示0-5的整数;s′表示0-4的整数。
12、权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于它们具有至少一个以下特征:
·X1表示的(C3-C7)环烷基为环丙基;
·X1表示的芳基为苯基;
·X1表示的杂芳基为吡啶;
·R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成的杂环烷基选自吡咯烷、哌啶、氮杂庚环、氮杂环辛烷、吗啉、哌嗪和十氢异喹啉;
·R′4表示的任选被(C1-C6)烷基或苄基取代的杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基;
·R′4表示的杂芳基为咪唑基;
·Z4表示的环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基;
·Z4表示的芳基为苯基。
13、权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R4表示:式-(CH2)s-R′4的基团,其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W’4表示式-(CH2)s’-Z4的基团,其中Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
14、权利要求11-13之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基。
15、权利要求11-14之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e;
Z3d表示(C3-C7)环烷基或杂环烷基。
16、权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
Z3c表示选自噻吩基、呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基和苯并呋喃基的杂芳基;或选自苯基、萘基和芴基的芳基;
所述杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:(C1-C6)烷基-羰基和(C1-C6)烷氧基羰基;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)链烯基、氧基、-SO2-NR31R32、杂环烷基、杂芳基或-(CH2)p′-V3-Y3;
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成哌啶环;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;苯基或苄基;
R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
Z3d表示环丙基、环己基或哌啶基,它们各自能够被(C1-C6)烷氧基-羰基取代。
17、权利要求15的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R3表示-Z3且Z3表示Z3c、Z3d或Z3e;
Z3c表示选自噻吩基、吲哚基和苯并噻吩基的杂芳基;或选自苯基和萘基的芳基;
所述杂芳基任选被一个或多个氧基取代;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、硝基、杂芳基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;苯基或苄基;
R′3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
Z3d表示各自任选被(C1-C6)烷氧基-羰基取代的环丙基或哌啶基。
18、权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
Z3表示Z3c或Z3e;
Z3c表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的苯基,所述取代基选自硝基和-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示氢原子、(C1-C6)烷基、苯基或苄基;
R′3表示氢原子;
Z3e表示:
19、权利要求11-14之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b、Z3c、Z3d或Z3e。
20、权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b或Z3c;
RZ3和R′Z3表示氢原子。
21、权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
Z3b表示(C1-C6)烷氧基;
Z3c表示选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、苯并噻吩基和二氢苯并呋喃基的杂芳基;或选自苯基和萘基的芳基;
所述芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素或-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子。
22、权利要求20的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3b或Z3c;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基;
Z3c表示选自噻吩基、呋喃基、二氢苯并呋喃基的杂芳基或苯基;
所述苯基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:硝基或-(CH2)p’-V3-Y3;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子。
23、权利要求22的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
Z3表示Z3c;
Z3c表示呋喃基或苯基;
所述苯基任选被一个或多个相同或不同的式-(CH2)p’-V3-Y3的取代基取代;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-SO2-、-SO2NH-、-C(O)-NR′3-;
Y3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R′3表示氢原子。
24、权利要求19的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-Z3且Z3表示Z3d或Z3e;
RZ3和R′Z3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、(C3-C7)环烷基或杂环烷基;
Z3e表示:
25、权利要求24的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、环己基或四氢呋喃基。
28、权利要求11-14之一的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3b、Z3c或Z3d。
29、权利要求28的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3b。
30、权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基或二((C1-C6)烷基)氨基。
31、权利要求29的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷硫基。
32、权利要求28的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于R3表示-C(RZ3)(R′Z3)-(CH2)p-Z3且Z3表示Z3c或Z3d。
33、权利要求32的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3c表示吲哚基或苯基;
所述苯基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自卤素和-(CH2)p′-V3-Y3;
V3表示-SO2NH-;
Y3表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-,或任选被氧基取代的杂环烷基,且优选哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或咪唑烷基。
34、权利要求32的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
Z3表示Z3d;
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-,或任选被氧基取代的杂环烷基,且优选吡咯烷或咪唑烷。
36、药物组合物,含有作为活性成分的至少一种权利要求1-34之一的化合物以及药学上可接受的载体。
37、权利要求1-34之一的化合物在制备用于治疗体重疾病、精神卫生问题或性活动障碍的药物中的用途。
38、权利要求37的用途,用于治疗体重疾病,如食欲缺乏和恶病质,且更具体为癌性恶病质、AIDS恶病质、老年性恶病质、心性恶液质、肾性恶病质、类风湿性关节炎中的恶病质。
39、权利要求37的用途,用于治疗疼痛,且更具体为神经性疼痛。
40、权利要求37的用途,用于治疗精神卫生问题如焦虑和抑郁症。
41、通式(I′)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗体重疾病、精神卫生问题、疼痛或性活动障碍的药物中的用途:
所述通式(I′)化合物为外消旋、对映体形式或这些形式的任意组合且其中:
A′表示-CH2-、-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-;
X′表示-CH-;
Ra和Rb独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
R′1表示:氢原子;任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
R′2表示:任选被羟基或一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C8)烷基;(C2-C6)链烯基;或式-(CH2)n-X1的基团;
X1各自独立地表示(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基、金刚烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基;
所述(C3-C7)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:-(CH2)n’-V1-Y1、卤素、硝基、氰基和芳基;
V1表示-O-、-S-或共价键;
Y1表示任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
n表示0-6的整数且n′表示0-2的整数(应该理解当n等于0时,则X1不表示烷氧基);
或R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的杂环烷基或杂双环烷基,所述取代基选自:羟基、任选被羟基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-羰基、杂环烷基和-C(O)NV1′Y1′,其中V1′和Y1′独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;或R1和R2一起形成下式的基团:
R′3表示-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-Z3、-C(RZ3)(R’Z3)-(CH2)p-Z3或-C(O)-Z’3;
RZ3和R′Z3独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基;
Z3表示Z3a、Z3b、Z3c、Z3d或Z3e;
Z3a表示(C1-C6)烷基;
Z3b表示(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷氨基或二((C1-C6)烷基)氨基;
Z3c表示芳基或杂芳基;
Z3d表示(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基、(C1-C6)烷氨基-羰基、二((C1-C6)烷基)氨基-羰基、(C1-C6)烷基-C(O)-NH-、(C3-C7)环烷基、杂环烷基;
所述(C3-C7)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素;硝基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;(C1-C6)烷基-羰基;(C1-C6)烷氧基-羰基、氨基-羰基;(C1-C6)烷氨基-羰基;二((C1-C6)烷基)氨基-羰基;和氧基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的取代基取代,所述取代基选自:卤素、氰基、硝基、叠氮基、氧基、(C1-C6)烷氧基-羰基-(C1-C6)链烯基、(C1-C6)烷氨基-羰基-(C1-C6)链烯基、-SO2-NR31R32、杂环烷基、杂芳基或-(CH2)p’-V3-Y3;
R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成杂环烷基;
V3表示-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)-O-、-O-C(O)-、-SO2、-SO2NH-、-NR′3-SO2-、-NR′3-、-NR′3-C(O)-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y3表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基-(C1-C6)烷基,所述取代基选自卤素、硝基、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基;
Z3e表示下式的基团:
Z’3表示任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的芳基,所述取代基选自:卤素、硝基和-(CH2)p”-V′3-Y′3;
V′3表示-O-、-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-NR′3-、-NH-C(O)-NR′3-或共价键;
Y′3表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
R’3表示氢原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基;
p表示1-4的整数;p′和p″独立地表示0-4的整数;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团;
R′4表示:胍基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基或芳烷基取代的杂环烷基;含有至少一个氮原子且任选被(C1-C6)烷基取代的杂芳基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s′-Z4的基团;
Z4表示:氢原子;任选被一个或多个相同或不同的取代基取代的(C1-C8)烷基,所述取代基选自:(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基和羟基;(C2-C6)链烯基;任选被一个或多个相同或不同的(C1-C6)烷基取代基取代的(C3-C7)环烷基;环己烯;杂芳基;和芳基;
所述芳基和杂芳基任选被一个或多个相同或不同的基团取代,所述基团选自:-(CH2)s”-V4-Y4、羟基、卤素、硝基和氰基;
V4表示-O-、-S-、-NH-C(O)-、-NV4′-或共价键;
Y4表示氢原子或任选被一个或多个相同或不同的卤素基团取代的(C1-C6)烷基;
V4′表示氢原子或(C1-C6)烷基;
s″表示0-4的整数;
或Z4表示下式的基团:
s和s′独立地表示0-6的整数。
42、权利要求41的用途,其特征在于:
R1和R2独立地表示(C1-C8)烷基;
R3表示Z3c且Z3c表示各自至少被氰基取代的苯基或萘基;
R4表示式-(CH2)s-R′4的基团,其中R′4表示吡咯烷基或哌啶基;或式-NW4W′4的基团;
W4表示氢原子或(C1-C8)烷基;
W′4表示式-(CH2)s’-Z4的基团,其中Z4表示氢原子;
s表示2-4的整数;s′表示0-4的整数。
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