CN1033628A

CN1033628A - 咪唑并吡啶类化合物及其制备方法

Info

Publication number: CN1033628A
Application number: CN88106859A
Authority: CN
Inventors: 盐川洋一; 长野正信; 井谷弘道
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-23
Publication date: 1989-07-05
Also published as: JPH01151579A; NO884231L; EP0308917A3; US4920129A; FI884318A; IL87809A0; FI884318A0; EP0308917A2; DK532088D0; HU201934B; GB8722488D0; AU2278388A; KR890005100A; ZA886831B; DK532088A; HUT48245A; NO884231D0

Abstract

下式(I)的具有抗溃疡活性的咪唑并吡啶类化合物及其可药用的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及用它们治疗人体或动物体内溃疡的方法，

其中R¹为低级炔基，

R²为低级烷基，

R³为低级烷基，

R⁴为氨基或被护氨基，

R⁵为氢、可以有合适取代基的低级烷基、卤素、硝基、氨基、被护氨基、被护羧基或N，N-二(低级)烷基氨磺酰基，

A为低级亚烷基。

Description

本发明涉及新颖的咪唑并吡啶类化合物及其可药用的盐。更详细地，它涉及具有抗溃疡活性的新颖的咪唑并吡啶类化合物和其可药用的盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及用它们治疗人体或动物体内溃疡的方法。

因此，本发明的目的之一是提供新颖的咪唑并吡啶类化合物及其可药用的盐，它们可有效地作为治疗溃疡的药。

本发明的另一目的是提供所述的咪唑并吡啶类化合物或其可药用盐的制备方法。

本发明的再一目的是提供包含作为活性组分的所述的咪唑并吡啶类化合物或其可药用的盐的药物组合物。

本发明还一个目的是提供使用所述的咪唑并吡啶类化合物或其可药用的盐治疗人体或动物体内溃疡的方法。

本发明中的咪唑并吡啶类化合物是新颖的并可用式（Ⅰ）表示：

其中R¹为低级炔基，

R²为低级烷基，

R³为低级烷基，

R⁴为氨基或被护氨基，

R⁵为氢原子，可以有合适取代基的低级烷基、卤素、硝基、氨基、被护氨基、被护羧基或N，N-二（低级）烷基氨磺酰基，

A为低级亚烷基。

按照本发明，目的化合物（Ⅰ）可以按下述方法来制备。

方法1

方法2

或其氨基的活性衍生物或其盐

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和A如上定义，

R⁴ _a为被护氨基，

R⁴ _b为芳酰基硫脲基，

R⁴ _c为硫脲基，

R⁴ _d为被护羟基（低级）链烷酰基氨基，

R⁴ _e为羟基（低级）链烷酰基氨基，

R⁵ _a为被护氨基，

X¹和X²各为酸的残基。

起始化合物（Ⅱ）和（Ⅳ）可以按下述方法制备。

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A、X¹和X²如上定义。

起始化合物（Ⅲ）或其盐可以按照公开在后面说明书的制备中所描述的方法进行制备。

目的化合物（Ⅰ）的合适的可药用的盐是常规的无毒性的盐，它们包括有机酸盐（如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等）、无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、与氨基酸（如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等）形成的盐，等等。

在本说明书的上述和以后的描述中，包括在本发明范围内的合适的例子和各种定义的说明详细地解释如下。

术语“低级”是用来表示1-6个碳原子，除非另有指明。

合适的“低级炔基”可以包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、3-己炔基等，其中较好的为（C₂-C₄）炔基，而最好为2-丙炔基。

合适的“低级烷基”可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中较好的可以是（C₁-C₄）烷基，而最好的可以是甲基。

上述的“低级烷基”可以含有合适的取代基如卤素（例如氟、氯、溴、碘）等，“具有合适取代基的低级烷基”的合适的例子可以是单（或双或三）卤代（低级）烷基诸如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟-2-溴乙基、3-氯-2-溴丙基、1-氟甲基-1-二碘甲基乙基、4-溴-3-氟-2-氯戊基、6-氟己基等，其中较好的可以是三卤代（C₁-C₄）烷基，而最好的可以是三氟甲基。

合适的“低级亚烷基”可以包括亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、1，4-亚丁基、1，2-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基等，其中较好的可以是C₁-C₄亚烷基，而最好的可以是亚甲基。

合适的“被护氨基”可以包括由使用在肽化学中的常规的氨基保护基取代的氨基，例如所说的取代基可以是芳（低级）烷基诸如单（或双或三）-苯基（低级）烷基（如苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基等）和下述的酰基。

合适的酰基可以包括由氨基甲酸、磺酸、羧酸或碳酸以及它们的硫代酸衍生而来的氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、氨磺酰基、脂族酰基、芳酰基、杂环酰基以及具有芳基或杂环基取代的脂族酰基。

脂族酰基可以包括饱和的或不饱和的、非环状的或环状的，例如低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等）、低级链烷磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等）、低级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等）、低级链烯酰基（如丙烯酰基、异丁烯酰基、巴豆酰基等）、（C₃-C₇）环烷羰基（如环己烷羰基等）、低级烷草酰基（如甲草酰基、乙草酰基等）、低级链烷酰基羰基（如丙酮酰基等），等等。

芳族酰基可以包括芳酰基（如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯甲酰基等）、芳基磺酰基（如苯磺酰基、甲苯磺酰基等），等等。

杂环酰基可以包括杂环羰基（如呋喃甲酰基、噻吩甲酰基、烟酰基、异烟酰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、四唑基羰基等），等等。

具有芳族基团取代的脂族酰基可以包括苯基（低级）链烷酰基（如苯乙酰基、苯丙酰基、苯己酰基等）、苯基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基、苯乙氧基羰基等）、苯氧基（低级）链烷酰基（如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等），等等。

具有杂坊〈闹艴；梢园ㄠ绶曰阴；⑦溥蚧阴?基、呋喃乙酰基、四唑基乙酰基、噻唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻二唑基丙酰基等。

这些酰基可以用合适的取代基进一步取代，这些取代基的例子有羟基、氨基、羧基、低级烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、己基等）、卤素（如氯、溴、碘、氟）、低级烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等）、低级烷硫基（如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基等）、硝基、被护氨基（其中氨基保护部分可以与本说明书中的相同）、芳基（如苯基等）、芳酰基（如苯甲酰基等）、芳氧基（如苄氧基、甲苯氧基等）、被护羟基诸如酰氧基，例如，低级链烷酰氧基（如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基、己酰氧基等）、低级烷氨基（如甲氨基、乙氨基等），等等，而具有这样的取代基的较好的酰基可以是单（或双或三）卤代（低级）链烷酰基（如氯乙酰基、溴乙酰基、二氯乙酰基、三氟乙酰基等）、氨基（低级）链烷酰基（如氨基乙酰基、氨基丙酰基、二氨基丁酰基等）、苯基（低级）烷氧基羰基氨基（低级）链烷酰基（如苄氧基羰基氨基乙酰基等）、低级链烷酰氧基（低级）链烷酰基（如乙酰氧基乙酰基、2-或3-乙酰氧基丙酰基等）、低级烷基氨甲酰基（如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基等）、低级烷氧羰基氨基（低级）链烷酰基（如叔丁氧羰基氨基乙酰基等）、苯基（低级）烷氧羰基氨甲酰基（如苄氧羰基氨甲酰基）、苯基（低级）烷氧基（低级）链烷酰基（如苄氧乙酰基、苄氧基丙酰基等）、羧基（低级）链烷酰基（如羧基乙酰基、羧基丙酰基等）、羟基（低级）链烷酰基（如羟基乙酰基、羟基丙酰基、羟基丁酰基等）、芳酰基硫代氨甲酰基（如苯甲酰基硫代氨甲酰基等），等等。

在上述的“被护氨基”中，较好的可以是低级链烷酰基氨基、被护羟基（低级）链烷酰基氨基、羟基（低级）链烷酰基氨基、低级烷氧羰基氨基、脲基、低级烷基脲基、硫脲基或芳酰基硫脲基，其中更好的可以为（C₁-C₄）链烷酰基氨基、（C₁-C₄）-链烷酰氧基（C₁-C₄）链烷酰基氨基、羟基（C₁-C₄）链烷酰基氨基、（C₁-C₄）烷氧羰基氨基、脲基、3-（C₁-C₄）烷基脲基、硫脲基或3-苯甲酰基硫脲基，而最好的可以为甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、2-乙酰氧基乙酰氨基、2-乙酰氧基丙酰氨基、2-羟基乙酰氨基、2-羟基丙酰氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、脲基、3-甲基脲基、硫脲基或3-苯甲酰基硫脲基。

合适的“被护羧基”可以包括酯化的羧基。

“酯化羧基”中酯部分的合适的例子可以是这样的酯例如可有至少一个合适的取代基的低级烷基酯（如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、己酯、1-环丙基乙酯等）、低级链烯基酯（如乙烯基酯、烯丙基酯等）、低级炔基酯（如乙炔基酯、丙炔基酯等）、可有至少一个合适的取代基的芳（低级）烷基酯（如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、双（甲氧基苯基）甲基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯等）、可有至少一个合适的取代基的芳基酯（如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、

基酯、异丙苯基酯等）、2-苯并〔c〕呋喃酮基酯等。

上述的酯化羧基的较好的例子可以包括低级烷氧基羰基（如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等），其中更好的例子可以为（C₁-C₄）烷氧基羰基，而最好的例子可以为甲氧基羰基。

合适的“N，N-二（低级）烷基氨磺酰基”可以包括N，N-二甲基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、N，N-二丙基氨磺酰基、N-叔丁基-N-戊基氨磺酰基、N，N-二己基氨磺酰基等，其中较好的可以为N，N-二（C₁-C₄）烷基氨磺酰基，而更好的为N，N-二甲基氨磺酰基。

合适的卤素可以包括氟、氯、溴和碘。

合适的“酸残基”可以包括上述的卤素、酰氧基（如乙酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等），等等。

用于制备本发明的目的化合物的方法详述如下。

方法1

目的化合物（Ⅰ）或其盐可以通过化合物（Ⅱ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐的反应进行制备。

化合物（Ⅱ）和（Ⅲ）的合适的盐可参考对化合物（Ⅰ）所列举的盐。

本反应通常在溶剂例如醇（如甲醇、乙醇等）、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚或任何其它不会对反应产生不利影响的溶剂中进行。

本反应可以在无机或有机碱存在下进行，所述的碱有例如碱金属氢氧化物〔如氢氧化钠、氢氧化钾等〕、碱金属碳酸盐〔如碳酸钠、碳酸钾等〕、碱金属碳酸氢盐〔如碳酸氢钠、碳酸氢钾等〕、三（低级）烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或诸如此类。如果所用的碱为液体，它也可以用作为溶剂。

反应温度不是苛刻的，反应可以在冷却、室温或温热或加热的条件下进行。

方法2

目的化合物（Ⅰ）或其盐可以通过化合物（Ⅳ）或其盐与化合物（Ⅴ）的反应进行制备。

化合物（Ⅳ）的合适的盐可参考对化合物（Ⅰ）所列举的盐。

本反应通常在溶剂例如醇〔如甲醇、乙醇等〕、苯、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿、乙醚或任何其它不会对反应产生不利影响的溶剂中进行。

本反应可以在无机或有机碱的存在下进行。所述的碱有例如碱金属氢氧化物〔如氢氧化钠、氢氧化钾等〕、碱金属碳酸盐〔如碳酸钠、碳酸钾等〕、碱金属碳酸氢盐〔如碳酸氢钠、碳酸氢钾等〕、三（低级）烷基胺〔如三甲胺、三乙胺等〕、吡啶或其衍生物〔如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等〕或诸如此类。如果所用的碱为液体，它也可以用作为溶剂。

方法3

目的化合物（Ⅰb）或其盐可以通过使化合物（Ⅰa）或其盐进行R⁴ _a中的氨基保护基的脱除反应而制备。

化合物（Ⅰa）和（Ⅰb）的合适的盐可参考对化合物（Ⅰ）所列举的盐。

该脱除反应的合适的方法可以包括常规的方法例如水解等。水解较好地是在碱或酸的存在下进行。

合适的碱可以包括，例如，无机碱诸如碱金属氢氧化物（如氢氧化钠、氢氧化钾等）、碱土金属氢氧化物（如氢氧化镁、氢氧化钙等）、碱金属碳酸盐（如碳酸钠、碳酸钾等）、碱土金属碳酸盐（如碳酸镁、碳酸钙等）、碱金属碳酸氢盐（如碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、碱金属醋酸盐（如醋酸钠、醋酸钾等）、碱土金属磷酸盐（如磷酸镁、磷酸钙等）、碱金属磷酸氢盐（如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等）或诸如此类以及有机碱诸如三烷基胺（如三甲胺、三乙胺等）、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮双环〔4，3，0〕壬-5-酮、1，4-二氮双环〔2，2，2〕辛烷、1，5-二氮双环〔5，4，0〕十一碳烯-5等。碱性水解常常在水或亲水性有机溶剂或它们的混合溶剂中进行。

合适的酸可以包括有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸等）和无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸等）。

本水解反应通常在有机溶剂（如甲醇、乙醇、四氢呋喃等）、水或它们的混合溶剂中进行。

反应温度不是苛刻的，它可以按氨基保护基的种类和脱除方法而合适地选用。

方法4

目的化合物（Ⅰa）或其盐可以通过使化合物（Ⅰb）或它的被坏幕钚匝苌锘蚱溲谓邪被；せ囊敕从Χ票浮?

合适的化合物（Ⅰb）的氨基位的活性衍生物可以包括由化合物（Ⅰb）与羰基化合物例如醛、酮等的反应而形成的席夫碱型亚胺或其互变异构的烯胺型异构体，由化合物（Ⅰb）与甲硅烷基化合物例如双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺、单（三甲硅烷基）乙酰胺等的反应而形成的甲硅烷基衍生物，由化合物（Ⅰb）与三氯化磷或光气的反应而形成的衍生物等。

用于本反应的合适的引入剂可以包括常规的引入剂，并且它们可以用下式表示：

R⁶-OH （Ⅶ）

（其中R⁶为上面列举的酰基）

或它的活性衍生物或其盐或异氰酸酯或异硫氰酸酯衍生物（如异氰酸甲酯、苯甲酰基异硫氰酸酯等）。

化合物（Ⅶ）的合适的盐可以包括酸加成盐例如有机酸盐（如乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）或无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等），金属盐（如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等），铵盐，有机胺盐（如三乙胺盐、二环己基胺盐等），等等。

化合物（Ⅶ）的合适的活性衍生物可以包括酰卤、酸酐、活性酰胺、活性酯等。合适的实例可有酰氯、酰基叠氮化物，与酸的混合酸酐，其中酸的例子有取代磷酸（如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化磷酸等）、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、烷基碳酸、脂肪族羧酸（如新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸或三氯乙酸等）或芳族羧酸（如苯甲酸等），对称酸酐，含有咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活性酰胺，或活性酯（如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亚氨基甲基〔（CH₃）₂

＝CH-〕酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等）、或含有N-羟基化合物（如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等）的酯，等等。这些活性衍生物可以按照所用的化合物（Ⅶ）的种类而任意地选用。

该反应通常在常规的溶剂中进行，所述溶剂有例如水、丙酮、二氧六环、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它不会对反应产生不利影响的有机溶剂。这些常规的溶剂也可以与水混合使用。

当化合物（Ⅶ）在反应中以游离酸形式或其盐形式使用时，该反应最好在常规缩合剂的存在下进行，所述缩合剂有例如N，N′-二环己基碳化二亚胺、N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺、N-环己基-N′-（4-二乙氨基环己基）碳化二亚胺、N，N′-二乙基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳化二亚胺、N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺、N，N-羰基双（2-甲基咪唑）、1，5-亚戊基烯酮-N-环己基亚胺、二苯基烯酮-N-环己基亚胺、乙氧基乙炔、1-烷氧基-1-氯乙烯、三烷基膦、多磷酸乙酯、多磷酸异丙基酯、三氯氧化磷（磷酰氯）、三氯化磷、亚硫酰（二）氯、草酰氯、三苯基膦、2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐、2-乙基-5-（间磺苯基）异噁唑氢氧化物的分子内鎓盐、1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑、由二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、三氯氧化磷等反应制备的所谓Vilsmeier试剂、或诸如此类。

反应也可以在无机或有机碱例如碱金属碳酸氢盐、三（低级）烷基胺、吡啶、N-（低级）烷基吗啉、N，N-二（低级）烷基苄基胺等的存在下进行。

反应温度的要求不是苛刻的，反应通常在冷却或室温的条件下进行。

方法5

目的化合物（Ⅰd）或其盐可以通过使化合物（Ⅰc）或其盐进行R⁴ _b中芳酰基的脱除反应而制备。

化合物（Ⅰc）和（Ⅰd）的合适的慰梢圆慰级阅康幕衔铮á瘢┧芯俚难巍?

本脱除反应可以按照相似于方法3的方式进行。

方法6

目的化合物（Ⅰf）或其盐可以通过使化合物（Ⅰe）或其盐进行R⁴ _d中羟基保护基的脱除反应而制备。

化合物（Ⅰe）和（Ⅰf）的合适的盐可参考对目的化合物（Ⅰ）所列举的盐。

本方法的脱除反应可以按照与方法3的脱除反应相似的方式来进行。

方法7

目的化合物（Ⅰh）或其盐可以通过使化合物（Ⅰg）或其盐进行硝基的还原反应而制备。

该还原反应可以按常规的方式，即化学还原或催化还原来进行。

用于化学还原的合适的还原剂是金属氢化物化合物例如氢化铝化合物〔如氢化铝锂、氢化铝钠、氢化铝、氢化三甲氧基铝锂、氢化三叔丁氧基铝锂等〕、硼氢化物〔如硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、硼氢化四甲基铵等〕、甲硼烷、乙硼烷、卤化铝〔如氯化铝等〕、三卤化磷〔如三氯化磷、三溴化磷等〕、草酸亚铁、金属〔如锡、锌、铁等〕或金属化合物〔如氯化铬、乙酸铬等〕和有机或无机酸〔如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氯化铵等〕的结合物等。

用于催化还原的合适的催化剂是常规的催化剂例如铂催化剂〔如铂片、海绵状铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等〕、钯催化剂〔如海绵状钯、钯黑、氧化钯、钯/碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等〕、镍催化剂〔如还原镍、氧化镍、阮内镍等〕、钴催化剂〔如还原钴、阮内钴等〕、铁催化剂〔如还原铁、阮内铁等〕、铜催化剂〔如还原铜、阮内铜、Ullman铜等〕或诸如此类。

本方法的反应通常在溶剂中进行，所述的溶剂有例如水、醇〔如甲醇、乙醇、丙醇等〕、乙酸、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或任何其它不会对反应产生不利影响的有机溶剂，或其混合物。

该反应最好在稍微温和的条件如冷却至加热下进行。

方法8

目的化合物（Ⅰi）或其盐可以通过使化合物（Ⅰh）或它的氨基位活性衍生物或其盐进行氨基保护基的引入反应而制备。

化合物（Ⅰi）的合适的盐可以参考对化合物（Ⅰ）所列举的盐。

本方法的引入反应可以按照与方法4的引入反应相似的方式来进行。

用于制备起始化合物的方法详述如下。

方法A

化合物（Ⅱ）或其盐可以通过化合物（Ⅵ）或其盐与化合物（Ⅴ）的反应进行制备。

化合物（Ⅵ）的合适的盐可以参考对化合物（Ⅰ）所列举的盐。

本反应可以按照与上述方法2的反应相似的方式进行。

方法B

化合物（Ⅳ）或其盐可以通过化合物（Ⅵ）或其盐与化合物（Ⅲ）或其盐的反应进行制备。

本反应可以按照与上述方法2的反应相似的方式进行。

为了说明目的化合物（Ⅰ）的有用性，下面给出了目的化合物（Ⅰ）的典型化合物的药理数据。

（A）对应激反应溃疡的抑制

试验方法：

每5只重约200克的Sprague-Dawley大鼠为一组。每一只大鼠都放在一个小笼子中，并放在允许呼吸的水浴中，水浴温度保持在22℃。在放于笼中以前，给鼠口服给药匝榛衔铩?小时后，将大鼠杀死并取出胃。然后将胃用2%福尔马林固定。测定每一个大鼠的溃疡面积。将投药动物的平均溃疡面积（平方毫米）与对照动物的平均溃疡面积进行比较。

试验化合物

（1）8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

试验结果

在32毫克/公斤剂量的抑制百分率

试验化合物	抑制百分率
		（1）	100

（B）对装有海登海因袋的狗的促胃酸激素刺激的酸分泌的影响

试验方法：

将装有海登海因袋的狗置于桌上，并且用巴甫洛夫悬带快速箝固。将促胃酸激素（四促胃液素）于0.9%盐水中的溶液在10微克/公斤/小时的剂量下以0.1毫升/公斤/分钟的体积用5～6小时时间连续地通过头部静脉灌注。当酸分泌达到平稳状态（通常在2小时内）后，以1毫升/公斤的体积口服给药。按15分钟的间隔收集胃液，给药前收集1小时，给药后收集3小时。测定每一样品的体积，并且用0.1M NaOH滴定各等分部分至pH7.0。酸分泌量以μEqH⁺/15分钟表示。药的作用以药诱导酸分泌变化的百分率来描述。

试验化合物

试验结果：

在3.2毫克/公斤的剂量下的最大抑制百分率：

试验化合物	抑制百分率
		（1）	100

由于上面试验结果是显而易见的，所以本发明的目的化合物（Ⅰ）可有效地作为抗溃疡药。

为了治疗，本发明的化合物可以以药物制剂的形式使用，所述的药物制剂含有上述化合物作为活性组分，混合有适用于口服或肠道外给药的可药用的载体如有机或无机固体或液体赋形剂。该药物制剂可以是胶囊、片剂、糖锭剂、溶液、悬浮液、乳剂等。如果需要，在上面的制剂中可以包括辅助物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂及其它常用的添加剂。

当化合物的剂量取决于病人的年龄和身体状况而改变时，大约5毫克、10毫克、50毫克、100毫克、250毫克、500毫克以及1000毫克本发明的化合物的平均单次剂量对于治疗溃疡可能是有效的。通常，病人每天可以按1毫克/人～约2，000毫克/人或甚至更多的量服药。

为了说明本发明，给出了下列制备和实例。

制备1

将2，3-二氨基吡啶（62.8克）和3-甲磺酰氧基-5-己炔-2-酮（109.5克）在甲醇（126毫升）中的混合物回流20小时。真空蒸发甲醇后，于残留物中加入碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯提取该混合物，用水和氯化钠水溶液洗涤，并真空蒸发。将所得的残留物在硅胶（310克）上进行柱层析，并用二氯甲烷和乙腈的混合物洗脱。合并含有目的化合物的洗脱液并真空蒸发。将残留物悬浮于乙醚中并滤集所得的沉淀物，得到8-氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（18.42克）。

将该滤液蒸发，并将残留物再次用硅胶（120克）进行柱层析，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱。合并含有目的化合物的洗脱液并真空蒸发。将所得的残留物悬浮于乙醚中，并滤集所得的沉淀物，得到8-氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（14.10克）。

IR（液体石蜡）：3410，3275，3170，1625，1550cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.05（1H，t，J＝3Hz），2.43（3H，s），

3.72（2H，d，J＝3Hz），4.51（2H，宽 s），6.27（1H，dd，J＝1Hz and 7Hz），6.63（1H，t，J＝7Hz），7.49（1H，dd，J＝1Hz and 7Hz）

制备2

于冰冷却下，向2-氨基-6-甲基苄醇（0.549克）和吡啶（0.364克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液滴加氯甲酸甲酯（0.416克）于二氯甲烷（1毫升）中的溶液。搅拌1小时后，将该混合物倒入1N盐酸中并用二氯甲烷提取。该提取液用水洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。用正己烷洗涤结晶残留物并干燥，得到2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄醇（0.64克）。

mp：111-113℃

IR（液体石蜡）：3450，3260，1685，1602，1580，1540cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.36（3H，s），2.46（1H，t，J＝6Hz），3.73（3H，s），4.67（2H，d，J＝6Hz），6.87（1H，d，J＝7.5Hz），7.11（1H，t，J＝7.5Hz），7.47（1H，d，J＝7.5Hz），7.40-7.70（1H，宽 s）

制备3

在5～10℃下，向2-氨基-6-甲基苄醇（30克）于二氯甲烷（300毫升）中的悬浮液中滴加乙酸酐（22.3克）。搅拌3小时后，用碳酸氢钠水溶液中和混合物，产生沉淀物。向上述混合物中加入氯仿以溶解上述的沉淀物，然后用水和氯化钠水溶液洗涤有机层，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将所得的残留物悬浮于乙醚中，并滤集沉淀物，得到2-甲基-6-乙酰氨基苄醇（25.30克）。

mp：118-119℃

IR（液体石蜡）：3360，3280，1645，1600，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.07（3H，s），2.37（3H，s），4.50（2H，s），6.87-7.47（3H，m），9.33（1H，宽 s）.

制备4

在室温下，向2-氨基-6-甲基苄醇（1.37克）、水（5毫升）和乙酸（6毫升）的混合物中滴加氰化钾（1.62克）于水（5毫升）中的溶液。搅拌2.5小时后，滤集所得的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到2-甲基-6-脲基苄醇（1.33克）。

mp：161-163℃（分解）（用乙醇重结晶）

IR（液体石蜡）：3350，3270，1655，1590，1530，1000cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.32（3H，s），4.45（2H，d，J＝5Hz），4.93（1H，d，J＝5Hz），6.08（2H，宽 s），6.82（1H，d，J＝8Hz），7.05（1H，t，J＝8Hz），7.55（1H，d，J＝8Hz），7.93（1H，s）

制备5

在室温下，向2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄醇（29.19克）于二氯甲烷（290毫升）的悬浮液中滴加亚硫酰氯（11.46毫升），并将所得的混合物搅拌2小时。真空蒸发溶剂后，于残留物中加入正己烷以产生沉淀物。滤集该沉淀物并干燥，得到2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯（28.26克）。

IR（液体石蜡）：3975，1680，1595，1580，1520cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.42（3H，s），3.78（3H，s），4.65（2H，s），6.55-7.00（1H，宽 s），

7.00（1H，dd，J＝2Hz和7.5Hz），7.25（1H，t，J＝7.5Hz），7.60（1H，dd，J＝7.5Hz）

制备6

在低于8℃的温度下，向2-甲基-6-乙酰氨基苄醇（30克）和三乙胺（46.54毫升）于二氯甲烷（300毫升）中的悬浮液中滴加甲磺酰氯（14.25毫升）。在冰冷却下将混合物搅拌30分钟，然后在室温下搅拌20分钟。该反应混合物用1N盐酸溶液、水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并真空蒸发。将该残留物悬浮于正己烷中，滤集沉淀物并干燥，得到2-甲基-6-乙酰氨基苄基氯（19.28克）。

IR（液体石蜡）：3360，1650，1600，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.07（3H，s），2.40（3H，s），4.80（2H，s），7.00-7.40（3H，m），9.53（1H，宽 s）

制备7

将2-甲基-6-脲基苄醇（1克）和亚硫酰氯（0.66克）在二氯甲烷（20毫升）中的混合物于室温下搅拌2小时，并真空蒸发。该残留物用水洗涤，在干燥器中干燥，得到2-甲基-6-脲基苄基氯（0.66克）。

IR（液体石蜡）：3250，1650，1540cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：4.83（2H，s）

实例1

向8-氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（8.0克）和三乙胺（4.8克）于甲醇（80毫升）中的溶液中加入2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯（10.15克），并将该混合物

在室温下搅拌17小时。真空蒸发甲醇后，将所得的残留物溶解在二氯甲烷（100毫升）中，混合物用水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂。将所得的残留物用硅胶（240克）进行柱层析，并用氯仿和乙酸乙酯（20∶1）的混合物进行洗脱，得到结晶产物。将该晶体用乙酸乙酯和正己烷的混合物重结晶，得到8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（6.08克）。

mp：149-150℃

IR（液体石蜡）：3370，3290，1730，1610，1590，1560，1540cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.06（1H，t，J＝3Hz），2.36（6H，s），3.66（3H，s），3.73（2H，d，J＝3Hz），4.35（2H，d，J＝4.5Hz），4.85（1H，宽 t，J＝4.5Hz），6.35（1H，d，J＝7Hz），6.76（1H，t，J＝7Hz），6.98（1H，d，J＝7Hz），7.25（1H，t，J＝7Hz?.43-7.85（3H，m）

C₂₁H₂₂N₄O₂计算值：

C 69.57，H 6.18，N 15.46

实验值：C 69.75，H 6.09，N 15.48

实例2

在室温下向8-氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（10克）和三乙胺（5.45克）于甲醇（100毫升）中的溶液中加入2-甲基-6-乙酰氨基苄基氯（10.67克），并将该混合物在相同的温度下搅拌17小时。真空蒸发甲醇后，将残留物溶解于氯仿中，并将上述溶液用水洗涤、用硫酸镁干燥并真空蒸发。将所得的残留物用硅胶（350克）进行柱层析，用氯仿和乙腈的混合物进行洗脱。合并含有目的化合物的洗脱液并真空蒸发。将所得的残留物（8.57克）再用硅胶（180克）进行柱层析并用氯仿和乙腈的混合物洗脱。合并含有

目的化合物的洗脱液并真空蒸发。将该残留物用乙醚结晶，并滤集晶体，得到粗产品8-（2-甲基-6-乙酰氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（6.65克）。将该粗品用乙酸乙酯（15毫升）重结晶，得到纯品（5.54克）。

mp：163-164℃

IR（液体石蜡）：3370，3290，3220，3125，1637，1555cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.03（3H，s），2.06（1H，t，J＝3Hz），2.39（6H，s），3.76（2H，d，J＝3Hz），4.37（2H，d，J＝5Hz），4.91（1H，宽 t，J＝5Hz），6.37（1H，d，J＝7Hz），6.80（1H，t，J＝7Hz），6.95-7.42（2H，m），7.52-7.86（2H，m），8.18（1H，宽 s）

C₂₁H₂₂N₄O计算值：

C 72.60，H 6.38，N 16.13

实验值：C 72.84，H 6.44，N 15.99

制备8

按照与制备1相似的方法，通过2，3-二氨基-5-甲基吡啶与3-甲磺酰氧基-5-己炔-2-酮反应，制得了8-氨基-3-（2-丙炔基）-2，6-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：155 159℃

IR（液体石蜡）：3425，3280，3170，3120，1615，1555，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.03（1H，t，J＝3Hz），2.23（3H，s），2.40（3H，s），3.68（2H，d，J＝3Hz），4.37（2H，宽 s），6.17（1H，s），7.27（1H，s）

制备9

按照与制备1相似的方法，通过2，3-二氨基-6-甲基吡啶与3-甲磺酰氧基-5-己炔-2-酮反应，制得了8-氨基-3-（2-丙炔基）-2，5-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：112-116℃

IR（液体石蜡）：3425，3300，3210，1620，1560，1510cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.13（1H，t，J＝3Hz），2.40（3H，s），2.83（3H，s），3.88（2H，d，J＝3Hz），4.30（2H，宽 s），6.20（2H，宽 s）

制备10

按照与制备1相似的方法，通过2，3-二氨基-4-甲基吡啶与3-甲磺酰氧基-5-己炔-2-酮反应，制得了8-氨基-3-（2-丙炔基）-2，7-二甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：84-86℃

IR（液体石蜡）：3400，3320，3290，3210，2100，1610，1575，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.02（1H，t，J＝3Hz），2.19（3H，s），2.40（3H，s），3.70（2H，d，J＝3Hz），3.40-4.70（2H，宽），6.51（1H，d，J＝7Hz），7.43（1H，d，J＝7Hz）

Mass：199（M⁺）

制备11

按照与制备1相似的方法，通过2，3-二氨基-5-氯吡啶与3-甲磺酰氧基-5-己炔-2-酮反应，制得了8-氨基-6-氯-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：161-163℃

IR（液体石蜡）：3450，3310，3225，1615，1545cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.07（1H，t，J＝3Hz），2.40（3H，s），3.68（2H，d，J＝3Hz），4.57（2H，宽 s），6.28（1H，d，J＝2Hz），7.52（1H，d，J＝2Hz）

制备12

按照与制备2相似的方法，制得了2-甲基-6-乙氧基羰基氨基苄醇。

mp：58-59℃（用正己烷重结晶）

IR（液体石蜡）：3415，3320，1695，1685，1620，1600cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.30（3H，t，J＝7Hz），2.36（3H，s），2.30-2.70（1H，宽 s），4.21（2H，q，J＝7Hz），4.70（2H，s），6.93（1H，b，dd，J＝2Hz and 8Hz），7.19（1H，t，J＝8Hz），7.55（1H，b，dd，J＝2Hz和8Hz），7.50-7.80（1H，宽 s）

制备13

按照与制备3相似的方法，制得了2-甲基-6-叔丁氧基羰基氨基苄醇。

mp：96-98℃

IR（液体石蜡）：3450，3320，1695，1600，1580，1520cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.50（9H，s），2.40（2H，s），4.73（2H，d，J＝6Hz），6.80-7.63（4H，m）

制备14

按照与制备5相似的方法，制得了2-甲基-6-乙氧基羰基氨基苄基氯。

mp：112-113℃

IR（液体石蜡）：3260，1680，1590，1580，1520cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.31（3H，t，J＝7Hz），2.41（3H，s），4.25（2H，q，J＝7Hz），4.66（2H，s），6.75（1H，宽 s），7.01（1H，d，J＝8Hz），7.25（1H，t，J＝8Hz），7.62（1H，d，J＝8Hz）

制备15

按照与制备6相似的方法，制得了2-甲基-6-叔丁氧基羰基氨基苄基氯。

mp：75-76℃

IR（液体石蜡）：3355，1685，1600，1582，1510cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.52（9H，s），2.42（3H，s），4.67（2H，s），6.60（1H，宽 s），7.0（1H，d，J＝7.5Hz），7.40（1H，t，J＝7.5Hz），7.80（1H，d，J＝7.5Hz）

制备16

在室温下向2，3-二氨基吡啶（1.09克）于甲醇（22毫升）中的溶液中加入2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯（2.14克）和碳酸钾（1.38克），并将该混合物搅拌1.5小时。滤除不溶物并在减压下蒸发滤液中的甲醇。将残留物用硅胶（30克）进行柱层析，并用氯仿和甲醇（100∶1）的混合物洗脱，得到结晶产物。将该晶体用二异丙醚研制，得到2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）吡啶（1.44克）。

mp：176-178℃

IR（液体石蜡）：3445，3290，3125，1730，1645，1590cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.33（3H，s），3.58（3H，s），4.08（2H，d，J＝5Hz），4.52（1H，t，J＝5Hz），5.40（2H，s），6.37-6.57（1H，m），6.67-6.82（1H，m），6.90-7.40（4H，m），8.77（1H，s）

制备17

按照与制备16相似的方法，通过2，3-二氨基-5-三氟甲基吡啶与2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯反应，制得了2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-三氟甲基吡啶。

mp：157-159℃

IR（液体石蜡）：3420，3350，3200，1730，1660，1600，1580，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.33（3H，s），3.58（3H，s），4.13（2H，d，J＝5Hz），4.93（1H，t，J＝5Hz），6.28（2H，宽 s），6.78（1H，宽 s），6.92-7.42（3H，m），7.60（1H，宽 s），8.80（1H，s）

制备18

按照与制备16相似的方法，通过2，3-二氨基-5-甲氧基羰基吡啶与2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯反应，制得了2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-甲氧基羰基吡啶。

mp：194-197℃

IR（液体石蜡）：3430，3320，3125，1705，1680，1590，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.33（3H，s），3.58（3H，s），3.76（3H，s），4.13（2H，d，J＝5Hz），4.73（1H，t，J＝5Hz），6.40（2H，宽 s），6.90-7.40（4H，m），7.98（1H，d，J＝2Hz），8.80（1H，s）

制备19

按照与制备16相似的方法，通过2，3-二氨基-6-氯吡啶与2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯反应，制得了2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-氯吡啶。

mp：179-182℃

IR（液体石蜡）：3450，3250，3170，1702，1620，1600，1580，1523cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.30（3H，s），3.57（3H，s），4.07（2H，d，J＝5Hz），4.62（1H，t，J＝5Hz），5.90（2H，宽 s），6.43（1H，d，J＝8Hz），6.72（1H，d，J＝8Hz），6.90-7.40（3H，m），8.77（1H，s）

制备20

按照与制备16相似的方法，通过2，3-二氨基-6-乙酰氨基吡啶与2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯反应，制得了2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-乙酰氨基吡啶。

mp：215-216℃

IR（液体石蜡）：3440，3350，3250，3200，1703，1685，1640，1605，1590，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.02（3H，s），2.37（3H，s），3.63（3H，s），4.10（2H，d，J＝5Hz），4.38（1H，t，J＝5Hz），5.38（2H，宽 s），6.65-7.47（5H，m），8.73（1H，s），9.52（1H，s）

制备21

按照与制备16相似的方法，通过2，3-二氨基-5-硝基吡啶与2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯反应，制得了2-氨基-3-（2-

甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-硝基吡啶。

mp：181-183℃

IR（液体石蜡）：3410，3320，1720，1655，1590，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.33（3H，s），3.57（3H，s），4.18（2H，d，J＝5Hz），5.12（1H，t，J＝3Hz），6.90-7.37（6H，m），8.28（1H，d，J＝2Hz），8.80（1H，s）

制备22

在0℃下向2，3-二氨基吡啶（546毫克）、2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苯甲醛（966毫克）^＊（按照与制备2相似的方法，通过2-甲基-6-氨基苯甲醛与氯甲酸甲酯反应进行制备）和三乙胺（2.5克）于二氯甲烷（26毫升）中的溶液中加入0.5M的四氯化钛的二氯甲烷溶液（6毫升），并将该混合物于同样的温度下搅拌2小时。向该混合物中加入水，并滤除不溶物，分离有机层。在减压下蒸发溶剂。将残留物用硅胶（27克）进行柱层析，用氯仿和甲醇（50∶1）的混合物进行洗脱。合并含有所需产物的级分，并在减压下脱除溶剂。残留物用乙醚研制，得到2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基亚苄基氨基）吡啶（279毫克）。

mp：198-200℃

IR（液体石蜡）：3480，3280，3125，1728，1615，1595，1570cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.56（3H，s），3.78（3H，s），5.06（2H，宽 s），6.67（1H，dd，J＝5Hz和8Hz），6.85（1H，d，J＝8Hz），7.23（1H，dd，J＝2Hz和8Hz），7.31（1H，t，J＝8Hz），7.94（1H，dd，J＝2Hz和5Hz），8.25（1H，d，J＝8Hz），8.93（1H，s），12.36（1H，宽 s）

2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苯甲醛的物理数据如下：

mp：88-89℃

IR（液体石蜡）：1730，1660，1640，1605，1580，1520cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.65（3H，s），3.80（3H，s），6.89（1H，d，J＝8Hz），7.47（1H，t，J＝8Hz），8.36（1H，d，J＝8Hz），10.36（1H，s），11.06（1H，宽 s）

制备23

在室温下，向2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基亚苄基氨基）吡啶（229毫克）于甲醇（4.6毫升）和氯仿（4.6毫升）中的溶液中加入硼氢化钠（200毫克）并将混合物搅拌3.5小时。加水后，分离有机层并用硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂。用乙醚研制该残留物，得到2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）吡啶（217毫克）。

该化合物的物理数据基本上与制备16制得的化合物的物理数据相同。

按照与实例1或2相似的方法，制得了下列化合物（实例3～26）。

实例3

8-（2-甲基-6-脲基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：242-245℃

IR（液体石蜡）：3260，1650，1560，1100cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.25（3H，s），2.30（3H，s），2.90（1H，t，J＝3Hz），3.83（2H，d，J＝3Hz），4.27（2H，d，J＝5Hz），5.33（1H，t，J＝5Hz），5.88（2H，宽 s），6.17-6.33（1H，m），6.60-7.60（5H，m），7.90（1H，宽 s）

实例4

8-（2-甲基-6-叔丁氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：133-135℃

IR（液体石蜡）：3350，3310，1705，1550cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.46（9H，s），2.06（1H，t，J＝3Hz），2.36（3H，s），2.40（3H，s），3.76（2H，d，J＝3Hz），4.36（2H，d，J＝5Hz），4.90（1H，d，J＝5Hz），6.37（1H，d，J＝7Hz），6.80（1H，t，J＝7Hz），6.46-7.36（4H，m），7.53-7.76（2H，m）

实例5

8-（2-甲基-6-乙氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：141-142.5℃

IR（液体石蜡）：3350，3270，1720，1605，1585，1555，1540cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.22（3H，t，J＝7.5Hz），2.06（1H，t，J＝3Hz），2.36（3H，s），2.38（3H，s），3.75（2H，d，J＝3Hz），4.16（2H，q，J＝7.5Hz），4.36（2H，d，J＝5Hz），4.87（1H，bt，J＝5Hz），6.36（1H，d，J＝7Hz），6.70-7.46（4H，m），7.53-7.81（2H，m）

C₂₂H₂₄N₄O₂计算值：

C 70.19，H 6.43，N 14.88

实验值：C 70.35，H 6.55，N 14.58

实例6

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-甲基-3-（2

-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：95-97℃

IR（液体石蜡）：3400，3260，1690，1640，1575，1525cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.15（1H，t，J＝3Hz），2.35（6H，s），2.87（3H，s），3.67（3H，s），3.88（2H，d，J＝3Hz），4.27（2H，d，J＝5Hz），4.73（1H，t，J＝5Hz），6.18（1H，d，J＝8Hz），6.37（1H，d，J＝8Hz），6.92（1H，d，J＝7.5Hz），7.18（1H，t，J＝7.5Hz），7.60（1H，s），7.65（1H，d，J＝7.5Hz）

C₂₂H₂₄N₄O₂·H₂O计算值：

C 66.98，H 6.64，N 14.20

实验值：C 67.56，H 6.71，N 14.16

实例7

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-甲基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：208-210℃

IR（液体石蜡）：3240，3040，2590，1702，1662，1585，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.35（3H，s），2.40（3H，s），2.43（3H，s），3.08（1H，t，J＝3Hz），3.57（3H，s），4.02（2H，d，J＝3Hz），4.38（2H，d，J＝5Hz），6.77（2H，m），6.93-7.27（3H，m），7.80（1H，s），9.03（1H，s）

C₂₂H₂₄N₄O₂·HCl计算值：

C 63.99，H 6.10，N 13.57

实验值：C 64.49，H 6.08，N 13.69

实例8

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-7-甲基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：131-133℃

IR（液体石蜡）：3300，1720，1600，1585，1530cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.04（1H，t，J＝3Hz），2.30（3H，s），2.45（6H，s），3.60-3.80（6H，s），4.67（2H，s），6.56（1H，d，J＝7Hz），6.86（1H，d，J＝8Hz），7.13（1H，t，J＝8Hz），7.59（1H，d，J＝7Hz），7.86（1H，d，J＝8Hz），9.73（1H，s）

Mass：376（M⁺）

实例9

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-氯-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：125-126℃

IR（液体石蜡）：3380，3260，1685，1570，1525cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.24（3H，s），2.30（3H，s），2.93（1H，t，J＝3Hz），3.57（3H，s），3.85（2H，d，J＝3Hz），4.33（2H，d，J＝5Hz），5.78（1H，t，J＝5Hz），6.27（1H，d，J＝2Hz），6.93-7.27（3H，m），7.68（1H，d，J＝2Hz），9.05（1H，s）

C₂₁H₂₂ClN₄O₂：1/2H₂O计算值：

C 61.99，H 5.70，N 13.77

实验值：C 61.38，H 5.65，N 13.73

实例10

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-氯-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3280，3210，3180，2500，1690，1650，1590，1520cm^-1

实例11

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-乙酰氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3370，3250，1740，1660，1610，1565，1520cm^-1

实例12

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-甲氧基羰基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3290，1733，1710，1560，1525，1223cm^-1

实例13

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-三氟甲基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3360，3230，1730，1600，1565，1530cm^-1

实例14

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-硝基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3400，3300，3260，1690，1640，1565，1525cm^-1

实例15

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-（N，N-二甲基

氨磺酰基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3400，3300，3250，1690，1550，1515cm^-1

实例16

8-（2-甲基-6-氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3420，3310，3290，3220，1620，1545cm^-1

实例17

8-（2-甲基-6-丙酰氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3375，3300，3225，1645，1555，1530cm^-1

实例18

8-〔2-甲基-6-（3-甲基脲基）苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3375，3325，3295，3210，2100，1695，1560cm^-1

实施19

8-（2-甲基-6-甲酰胺基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3400，3210，1690，1605，1580，1555，1535cm^-1

实例20

8-〔2-甲基-6-（2-乙酰氧基丙酰氨基）苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3360，3290，1745，1685，1600，1585，1550，1520cm^-1

实例21

8-〔2-甲基-6-（2-乙酰氧基乙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3380，3295，1750，1690，1660，1560，1520cm^-1

实施22

8-〔2-甲基-6-（3-苯甲酰基硫脲基）苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3350，3300，3275，1670，1570，1525cm^-1

实例23

8-（2-甲基-6-硫脲基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3400，3325，3280，3125，1635，1558，1515，1500cm^-1

实例24

8-〔2-甲基-6-（2-羟基乙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3375，3220，1690，1590，1560，1520，1500cm^-1

实例25

8-〔2-甲基-6-（2-羟基丙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3390，3330，3300，3100，2110，1680，1580，1560，1520cm^-1

实例26

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-乙酰氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3380，3250，3180，1725，1650，1575cm^-1

实例27

将2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）吡啶（180毫克）和3-甲磺酰氧基-5-己炔-2-酮（120毫克）在甲醇（0.36毫升）和氯仿（0.36毫升）中的混合物回流20小时。冷却后，于该混合物中的入氯仿，并用碳酸钠水溶液和水洗涤所得的混合物。在减压下蒸发溶剂，并将残留物用硅胶（4克）进行柱层析，用氯仿洗脱，得到油状产物。该残留物用乙醚研制，得到8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（127毫克）。

mp：149-150℃

IR（液体石蜡）：3370，3290，1730，1610，1590，1560，1540cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.06（1H，t，J＝3Hz），2.36（6H，s），3.66（3H，s），3.73（2H，d，J＝3Hz），4.35（2H，d，J＝4.5Hz），4.85（1H，t，J＝4.5Hz），6.35（1H，d，J＝7Hz），6.76（1H，t，J＝7Hz），6.98（1H，d，J＝7Hz），7.25（1H，t，J＝7Hz），7.43-7.85（3H，m）

按照与实例27相似的方法，制得了下列化合物（实例28～51）。

实例28

mp：203-205℃（分解）

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.37（3H，s），2.43（3H，s），3.12（1H，t，J＝3Hz），3.58（3H，s），4.18（2H，d，J＝3Hz），4.37（2H，宽 s），6.30-7.40（6H，m），9.00（1H，s）

C₂₁H₂₂ClN₄O₂·HCl计算值：

C 58.21，H 5.11，N 12.93

实验值：C 58.50，H 5.22，N 12.92

实例29

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-乙酰氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：192-195℃（分解）

IR（液体石蜡）：3370，3250，1740，1660，1610，1565，1520cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.08（3H，s），2.25（3H，s），2.33（3H，s），2.82（1H，t，J＝3Hz），3.60（3H，

s），3.83（2H，d，J＝3Hz），4.32（2H，d，J＝5Hz），5.40（1H，t，J＝5Hz），6.18（1H，d，J＝7.5Hz），6.40（1H，d，J＝7.5Hz），6.90-7.30（3H，m），9.03（1H，s），9.88（1H，s）

实例30

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-甲氧基羰基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：175-176℃

IR（液体石蜡）：3290，1733，1710，1560，1525，1223cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.10（1H，t，J＝3Hz），2.37（6H，s），3.68（3H，s），3.76（2H，d，J＝3Hz），3.95（3H，s），4.37（2H，d，J＝5Hz），4.89（1H，t，J＝5Hz），6.80-7.33（3H，m），6.85（1H，d，J＝2Hz），7.53-7.77（1H，m），8.32（1H，d，J＝2Hz）

C₂₃H₂₂N₄O₄计算值：

C 65.66，H 5.75，N 13.32

实验值：C 66.00，H 5.91，N 13.33

实例31

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-三氟甲基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：188-190℃

IR（液体石蜡）：3360，3230，1730，1600，1565，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.30（3H，s），2.32（3H，s），2.95（1H，t，J＝3Hz），3.57（3H，s），3.95（2H，d，J＝3Hz），4.40（2H，d，J＝5Hz），5.87（1H，t，J＝5Hz），6.37（1H，宽 s），6.95-7.30（3H，m），8.03（1H，宽 s），9.03（1H，s）

C₂₁H₂₂N₄O₂计算值：

C 61.39，H 4.92，N 13.02

实验值：C 61.44，H 5.58，N 12.98

实例32

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-硝基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

mp：201-203℃（分解）

IR（液体石蜡）：3400，3300，3260，1690，1640，1565，1525cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.13（1H，t，J＝3Hz），2.40（6H，s），3.68（3H，s），3.78（2H，d，J＝3Hz），4.38（2H，d，J＝5Hz），5.25（1H，t，J＝5Hz），6.80-7.63（4H，m），6.98（1H，d，J＝2Hz），8.62（1H，d，J＝2Hz）

C₂₁H₂₁N₅O₄计算值：

C 61.91，H 5.19，N 17.19

实验值：C 61.46，H 5.16，N 16.45

实例33

8-（2-甲基-6-乙酰氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3370，3290，3220，3125，1637，1555cm^-1

实例34

8-（2-甲基-6-脲基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3260，1650，1560，1100cm^-1

实例35

IR（液体石蜡）：3350，3310，1705，1550cm^-1

实例36

8-（2-甲基-6-乙氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

IR（液体石蜡）：3350，3270，1720，1605，1585，1555，1540cm^-1

实例37

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-甲基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶。

IR（液体石蜡）：3400，3260，1690，1640，1575，1525cm^-1

实例38

IR（液体石蜡）：3240，3040，2590，1702，1662，1585，1520cm^-1

实例39

IR（液体石蜡）：3300，1720，1600，1585，1530cm^-1

实例40

IR（液体石蜡）：3380，3260，1685，1570，1525cm^-1

实例41

IR（液体石蜡）：3420，3310，3290，3220，1620，1545cm^-1

实例42

8-（2-甲基-6-丙酰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3375，3300，3225，1645，1555，1530cm^-1

实例43

IR（液体石蜡）：3375，3325，3295，3210，2100，1695，1560cm^-1

实例44

8-（2-甲基-6-甲酰氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3400，3210，1690，1605，1580，1555，1535cm^-1

实例45

8-〔2-甲基-6-（2-乙酰氧基丙酰基氨基）苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

实例46

IR（液体石蜡）：3380，3295，1750，1690，1660，1560，1520cm^-1

实例47

IR（液体石蜡）：3350，3300，3275，1670，1570，1525cm^-1

实例48

实例49

IR（液体石蜡）：3375，3220，1690，1590，1560，1520，1500cm^-1

实例50

8-〔2-甲基-6-（2-羟基丙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙

炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

实例51

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨?6-乙酰氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3380，3250，3180，1725，1650，1575cm^-1

实例52

向2，3-二氨基-5-（N，N-二甲基氨磺酰基）吡啶（0.61克）和碳酸钾（384毫克）于甲醇（12.2毫升）中的混合液中加入2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氯（0.6克），并在室温下将所得的混合物搅拌1.5小时。在减压下蒸发溶剂后，于残留物中加入水，并用氯仿提取该混合物。在减压下由提取液中蒸发氯仿。将残留物用硅胶（40克）进行柱层析，并用氯仿和甲醇（100∶1）的混合物进行洗脱。合并含有2-氨基-3-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-（N，N-二甲基氨磺酰基）吡啶的级分并减压浓缩。向残留物中加入3-甲磺酰氧基-5-己炔-2-酮（0.3克）和甲醇（0.8毫升），并将该混合物回流34小时。冷却后，向其中加入碳酸氢钠水溶液并用氯仿提取该混合物。将提取液用硅胶（15克）进行柱层析，并用氯仿和甲醇（100∶1）的混合物进行洗脱。合并含有目的化合物的级分并减压浓缩。用乙醚研制该残留物，得到8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-（N，N-二甲基氨磺酰基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（112毫克）。

mp：180-181℃（分解）

IR（液体石蜡）：3400，3300，3250，1690，1550，1515cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.30（3H，s），2.33（3H，s），2.62（6H，s），2.98（1H，t，J＝3Hz），3.57（3H，s），3.97（2H，d，J＝3Hz），4.42（2H，d，J＝5Hz），6.05（1H，t，J＝5Hz），6.27（1H，s），6.88-7.37（3H，m），7.97（1H，s），9.03（1H，s）

实例53

在室温下向8-（2-甲基-6-叔丁氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（8.42克）于乙醇（67毫升）中的溶液中滴加23%的盐酸（26克）乙醇溶液，并将该混合物搅拌6小时。过滤分离所得的固体物，并将其分散于碳酸氢钠水溶液和氯仿的混合物中。分离氯仿层，用水洗涤并用硫酸镁干燥，过滤后，在减压下脱除溶剂，得到8-（2-甲基-6-氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（4.08克）。粗结晶物用氯仿和正己烷的混合物重结晶，得到纯品（0.46克）

mp：199-201℃

IR（液体石蜡）：3420，3310，3290，3220，1620，1545cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.27（6H，s），2.91（1H，t，J＝3Hz），3.85（2H，d，J＝3Hz），4.30（2H，d，J＝5Hz），4.98（2H，s），5.61（1H，t，J＝5Hz），6.23-7.03（5H，m），7.60（1H，d，J＝7.5Hz）

C₁₉H₂₀N₄计算值：

C 74.97，H 6.62，N 18.44

实验值：C 74.56，H 6.44 N 18.40

实例54

在1～5℃下向8-（2-甲基-6-氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.26克）于氯仿（7.8毫升）中的溶液滴加丙酰氯（0.074毫升），并于室温下将该混合物搅拌5小时。减压脱除溶剂，将残留物分散于碳酸氢钠水溶液和氯仿的混合物中。分离出氯仿层，用水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤后，减压脱除溶剂，该残留物用乙醚研制并过滤收集，得到8-（2-甲基-6-丙酰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.25克）。

mp：162-163℃

IR（液体石蜡）：3375，3300，3225，1645，1555，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：1.03（3H，t，J＝7.5Hz），2.15-2.43（2H，q，J＝7.5Hz），2.28（3H，s），2.35（3H，s），2.92（1H，t，J＝3Hz），3.86（2H，d，J＝3Hz），4.33（2H，d，J＝5Hz），5.47（1H，t，J＝5Hz），6.29（1H，d，J＝7Hz），6.75（1H，t，J＝7Hz），7.0-7.30（3H，m），7.58（1H，t，J＝7Hz），9.56（1H，s）

C₂₂H₂₄N₄O计算值：

C 73.31，N 6.71，N 15.54

实验值：C 73.32，N 6.86，N 15.33

实例55

在0℃下向8-（2-甲基-6-氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.608克）于氯仿（18毫升）中的溶液中滴加苯甲酰基异硫氰酸酯（0.357克），并将该混合物搅拌3.5小时。减压脱除溶剂，将残留物用乙醚研制，得到结晶产物。在

硅胶（20克）上用氯仿和乙腈（50∶1体积/体积）的混合物洗脱进行层析后，将该产物用乙醚研制，得到8-〔2-甲基-6-（3-苯甲酰基硫脲基）苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.66克）。

mp：165-166℃

IR（液体石蜡）：3350，3300，3275，1670，1570，1525cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：2.26（3H，s），2.37（3H，s），2.90（1H，t，J＝3Hz），3.83（2H，d，J＝3Hz），4.33（2H，d，J＝5Hz），5.70（1H，t，J＝5Hz），6.33（1H，d，J＝7.5Hz），6.73（1H，t，J＝7Hz），7.13-7.76（7H，m），7.86-8.06（2H，m），10.5（1H，宽 s），11.26（1H，宽 s）

按照与实例54或实例55相似的方法，制得了下列化合物（实例56～72）。

实例56

mp：258-259℃

IR（液体石蜡）：3375，3325，3295，3210，2100，1695，1560cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.28（3H，s），2.32（3H，s），2.61（3H，d，J＝4.5Hz），2.91（1H，t，J＝3Hz），3.86（2H，d，J＝3Hz），4.32（2H，d，J＝5Hz），5.31（1H，d，J＝5Hz），6.20-6.43（2H，m），6.69-7.30（3H，m），7.40-7.70（2H，m），7.93（1H，s）

C₂₁H₂₃N₅O计算值：

C 69.78，H 6.41，N 19.38

实验值：C 68.96，H 6.48，N 18.83

实例57

mp：166-167℃

IR（Nujol）：3400，3210，1690，1605，1580，1555，1535cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.28（3H，s），2.36（3H，s），2.91（1H，t，J＝3Hz），3.85（2H，d，J＝3Hz），4.37（2H，d，J＝5Hz），5.26-5.63（1H，m），6.31（1H，d，J＝7.5Hz），6.77（1H，t，J＝7.5Hz），7.00-7.70（4H，m），8.35，8.50（1H，各为s），9.96，10.10（1H，各为s）

C₂₀H₂₀N₄O计算值：

C 72.27，H 6.06，N 16.86

实验值：C 71.89，H 6.23，N 16.36

实例58

8-〔2-甲基-6-（2-乙酰氧基丙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

mp：140-141℃

NMR（CDCl₃，δ）：1.31（3H，s），1.44（3H，d，J＝7Hz），2.05（1H，t，J＝3Hz），2.38（6H，s），3.70（2H，d，J＝3Hz），4.33（2H，d，J＝5Hz），4.87（1H，t，J＝5Hz），5.21（1H，q，J＝7Hz），6.36（1H，d，

J＝7Hz），6.76（1H，t，J＝7Hz），6.99（1H，d，J＝7Hz），7.23（1H，t，J＝7Hz），7.56（1H，d，J＝7Hz），7.80（1H，d，J＝7Hz），8.89（1H，s）

实例59

mp：155-158℃

IR（液体石蜡）：3380，3295，1750，1690，1660，1560，1520cm^-1

NMR（CDCl₃，δ）：1.25（3H，s），2.03（1H，t，J＝3Hz），2.36（3H，s），2.39（3H，s），3.72（2H，d，J＝3Hz），4.34（2H，d，J＝5Hz），4.56（2H，s），4.90（1H，t，J＝5Hz），6.36（1H，d，J＝7Hz），6.76（1H，d，J＝7Hz），7.0（1H，d，J＝8Hz），7.23（1H，t，J＝8Hz），7.56（1H，d，J＝7Hz），7.85（1H，d，J＝8Hz），9.0（1H，s）

实例60

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3370，3290，1730，1610，1590，1560，1540cm^-1

实例61

IR（液体石蜡）：3370，3290，3220，3125，1637，1555cm^-1

实例62

IR（液体石蜡）：3260，1650，1560，1100cm^-1

实例63

IR（液体石蜡）：3350，3310，1705，1550cm^-1

实例64

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-5-甲基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3400，3260，1690，1640，1575，1525cm^-1

实例65

IR（液体石蜡）：3380，3260，1685，1570，1525cm^-1

实例66

IR（液体石蜡）：3370，3250，1740，1660，1610，1565，1520cm^-1

实例67

IR（液体石蜡）：3290，1733，1710，1560，1525，1223cm^-1

实例68

IR（液体石蜡）：3360，3230，1730，1600，1565，1530cm^-1

实例69

IR（液体石蜡）：3400，3300，3260，1690，1640，1565，1525cm^-1

实例70

8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-（N，N-二甲基氨磺酰基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

IR（液体石蜡）：3400，3300，3250，1690，1550，1515cm^-1

实例71

IR（液体石蜡）：3375，3220，1690，1590，1560，1520，1500cm^-1

实例72

8-〔2-甲基-6-（2-羟基丙酰基氨基）苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶

实例73

在室温下，向8-〔2-甲基-6-（3-苯甲酰基硫脲基）苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.59克）于甲醇（5.9毫升）和四氢呋喃（5.9毫升）中的溶液中加入碳酸钾（0.174克）于水（5毫升）中的溶液并将该混合物搅拌2小时。减压脱除溶剂，并将残留物分散于水和氯仿的混合物中。分离出氯仿层，用水洗涤并用硫酸镁干燥。将残留油状物用乙醚研制，得到8-（2-甲基-6-硫脲基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.36克）。

mp：181-182℃

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.28（3H，s），2.33（3H，s），2.92（1H，t，J＝3Hz），3.86（2H，d，J＝3Hz），4.29（2H，d，J＝5Hz），5.63（1H，t，J＝5Hz），6.31（1H，d，J＝7Hz），6.78（1H，t，J＝7Hz），6.90-7.60（5H，m），7.62（1H，d，J＝7Hz），9.48（1H，s）

C₂₀H₂₁N₅S计算值：

C 66.09，H 5.82，N 19.27

实验值：C 66.45，H 6.04，N 18.84

实例74

在室温下将8-〔2-甲基-6-（2-乙酰氧基乙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.33克）溶于碳酸钠（0.118克）水溶液（0.7毫升）和甲醇（6.6辽┑幕旌衔镏校缓蠼没旌衔锝涟?小时。将该混合物用水稀释，并收集所得的固体，得到8-〔2-甲基-6-（2-羟基乙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.29克）。

mp：195-196℃

IR（液体石蜡）：3375，3220，1690，1590，1560，1520，1500cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.29（3H，s），2.32（3H，s），2.87（1H，t，J＝3Hz），3.82（2H，d，J＝3Hz），3.92（2H，d，J＝5Hz），4.26（2H，d，J＝6Hz），5.50（1H，t，J＝6Hz），5.68（1H，t，J＝5Hz），6.29（1H，d，J＝7Hz），6.71（1H，t，J＝7Hz），6.93-7.46（3H，m），7.54（1H，d，J＝7Hz），9.58（1H，s）

C₂₁H₂₂N₄O₂计算值：

C 69.60，H 6.12，N 15.46

实验值：C 69.73，H 6.25，N 15.37

实例75

按照与实例73或实例74基本相似的方法，从8-〔2-甲基-6-（2-乙酰氧基丙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.43克）制得了8-〔2-甲基-6-（2-羟基丙酰基）氨基苄基氨基〕-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.37克）。

mp：184-186℃

NMR（CDCl₃，δ）：1.3（3H，d，J＝6Hz），2.06（1H，t，J＝3Hz），2.25（3H，s），2.36（3H，s），3.60（2H，d，J＝3Hz），4.20（1H，q，J＝6Hz），4.30（1H，d，J＝5Hz），5.20（1H，d，J＝5Hz），6.10（1H，d，J＝7.5Hz），6.60（1H，t，J＝7Hz），6.99（1H，d，J＝7.5Hz），7.16（1H，d，J＝7Hz），7.34（1H，d，J＝7Hz），7.67（1H，d，J＝7.5Hz），9.52（1H，s）

C₂₂H₂₄N₄O₂计算值：

C 70.19，H 6.43，N 14.88

实验值：C 69.76，H 6.35，N 14.85

实例76

向铁粉（145毫克）和氯化铵（15毫克）在乙醇（12毫升）和水（2.2毫升）中的混合物中加入8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-硝基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（360毫克），并将该混合物回流40分钟。滤除无机物，减压蒸发溶剂。于残留物中加入碳酸氢钠水溶液（5毫升）并滤集所得的固体。将该固体溶于二氯甲烷（10毫升）中，并向其中加入乙酸酐（94毫克）。于室温下搅拌1小时后，有机层依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤。在减压下蒸发溶剂。将残留物用硅胶（10克）进行柱层析，用氯仿和甲醇（100∶3）的混合物洗脱。合并含有所需产物的级分，并减压脱除溶剂。将残留物用乙醇和乙醚（1∶1）的混合物研制，得到8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-6-乙酰氨基-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（70毫克）。

mp：125-128℃

IR（液体石蜡）：3380，3250，3180，1725，1650，1575cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.07（1H，t，J＝3Hz），2.17（3H，s），2.32（3H，s），2.33（3H，s），3.65（3H，s），3.67（2H，d，J＝3Hz），4.18（2H，d，J＝5Hz），4.88（1H，t，J＝5Hz），6.96（1H，宽 s），6.90-7.73（5H，m），8.33（1H，宽 s）

实例77

在5-10℃下向8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（0.5克）于甲醇（23毫升）中的溶液中滴加20%的盐酸乙醇溶液（0.5毫升），并将该混合物搅拌1小时。收集固体物，得到8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶盐酸盐（0.27克）。

mp：235-237℃（分解）

IR（液体石蜡）：3240，3200，3110，3090，3040，2740，2675，2625，2590，2510，1700，1660，1610，1575，1515cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.36（3H，s），2.45（3H，s），3.07（1H，t，J＝3Hz），3.56（3H，s），4.05（2H，d，J＝3Hz），4.36（2H，宽 s），6.40（1H，宽 s），6.86-7.46（5H，m），7.96（1H，d，J＝6Hz），9.03（1H，s）

C₂₁H₂₃ClN₄O₅计算值：

C 63.23，H 5.81，N 14.05，Cl 8.89

实验值：C 63.30，H 6.05，N 13.97，Cl 8.80

实例78

在5-10℃下向8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶（15克）于丙酮（115毫升）中的溶液中滴加甲磺酸（3.98克），并将该混合物搅拌1小时。收集固体物，得到8-（2-甲基-6-甲氧基羰基氨基苄基氨基）-3-（2-丙炔基）-2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶的甲磺酸盐（12.88克）。

mp：185-187℃（分解）

IR（液体石蜡）：3310，3225，1740，1710，1660，1600，1575，1530cm^-1

NMR（DMSO-d₆，δ）：2.25（3H，s），2.35（3H，s），2.45（3H，s），3.10（1H，t，J＝3Hz），3.57（3H，s），4.06（2H，d，J＝3Hz），4.35（2H，d，J＝3Hz），5.96（1H，t，J＝3Hz），6.87-7.46（5H，m），7.96（1H，d，J＝6Hz），8.98（1H，s）.

Claims

一种制备下式所示的咪唑并吡啶类化合物或其盐的方法。

其中R¹为低级炔基，

R²为低级烷基，

R³为低级烷基，

R⁴为氨基或被护氨基，

R⁵为氢原子、可有合适的取代基的低级烷基、卤素、硝基、氨基、被护氨基、被护羧基或N，N-二(低级)烷基氨磺酰基，

A为低级亚烷基，

本方法的特征在于，
1、将下式的化合物或其盐，

其中R¹、R²和R⁵如上述定义，与下式的化合物或其盐进行反应，

其中R³、R⁴和A如上述定义，X¹为酸的残基，或
2、将下式的化合物或其盐：

其中R³R⁴R⁵和A如上述定义，

与下式的化合物进行反应，

其中R¹和R²如上述定义，X²为酸的残基，
3、将下式的化合物或其盐，

其中R¹、R²、R³、R⁵和A如上述定义，R⁴ _a为被护氨基，进行R⁴ _a中氨基保护基的脱除反应，得到下式的化合物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁵和A如上述定义，
4、将下式的化合物或其氨基位的活性衍生物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁵和A如上述定义，

进行氨基保护基的引入反应，得到下式的化合物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁴ _a、R⁵和A如上述定义，
5、将下式的化合物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁵和A如上述定义，R⁴ _b为芳酰基硫脲基，进行R⁴ _b中芳酰基的脱除反应，得到下式的化合物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁵和A如上述定义，R⁴ _c为硫脲基，
6、将下式的化合物或其盐：
R⁴ _d为被护羟基（低级）链烷酰基氨基，

R⁴ _e为羟基（低级）链烷酰基氨基，

R⁵ _a为被护氨基，

X¹和X²各为酸的残基。

起始化合物（Ⅱ）和（Ⅳ）可以按下述方法制备。

方法A

方法B

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、A、X¹和X²如上定义。

起始化合物（Ⅲ）或其盐可以按照公开在后面说明书的制备中所描述的方法进行制备。

目的化合物（Ⅰ）的合适的可药用的盐是常规的无毒性的盐，它们

其中R¹、R²、R³、R⁴和A如上述定义，

进行硝基的还原反应，得到下式化合物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁴和A如上述定义，
7、将下式的化合物或其氨基位的活性衍生物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁴和A如上述定义的，

进行氨基保护基的引入反应，得到下式化合物或其盐：

其中R¹、R²、R³、R⁴和A如上述定义，R⁵ _a为被护氨基。