NO884231L

NO884231L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridin-derivater.

Info

Publication number: NO884231L
Application number: NO88884231A
Authority: NO
Inventors: Youichi Shiokawa; Masanobu Nagano; Hiromichi Itani
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-23
Publication date: 1989-03-28
Also published as: JPH01151579A; EP0308917A3; GB8722488D0; IL87809A0; DK532088A; DK532088D0; FI884318A; ZA886831B; NO884231D0; HUT48245A; FI884318A0; KR890005100A; EP0308917A2; CN1033628A; AU2278388A; HU201934B; US4920129A

Abstract

Imidazopyridinforbindelser med den generelle formel:. hvor. er lavere alkynyl,. er lavere alkyl.R 3 er lavere alkyl,. Rer amino eller beskyttet amino,. Rer hydrogen; lavere alkyl, son kan bære én eller flere egnede substituenter; halogen; nitro; amino; beskyttet amino; beskyttet karboksy; eller N.N-di(lavere)alkyl-sulfamoyl. og. A er lavere alkylen,. og farmasøytisk akseptable salter derav,. har antiulcerativ virkning og kan anvendes i farmasøytiske preparater til behandling av ulcus.Frecstilling av forbindelsene er beskrevet.

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for

fremstilling av en hittil ukjent imidazopyridinforbindelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av en hittil ukjent imidazopyridinforbindelse og et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har antiulcerativ virkning, og som kan anvendes i farmasøytiske preparater for behandlingen av ulcus hos mennesker eller dyr.

Imidazopyridinforbindelsen fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse er hittil ukjent og kan illustreres ved formelen (I):

hvor

R<1>er lavere alkynyl,

R<2>er lavere alkyl,

R<3>er lavere alkyl,

R<4>er amino eller beskyttet amino,

R<5>er hydrogen, lavere alkyl, som kan bære én eller flere egnede substituenter, halogen, nitro, amino, beskyttet amino, beskyttet karboksy eller N,N-di(lavere)alkyl-sulfamoyl, og

A er lavere alkylen.

Ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan den omhandlede forbindelse (I) fremstilles ved følgende fremgangsmåter.

hvorR1,R2,R<3>,R<4>,R<5>og A hver er som definert ovenfor,

R^ er beskyttet amino,

r£ er aroyltioureido,

R4, er tioureido,

R4^ er beskyttet hydroksy (lavere) alkanoylamino,

R<4>, er hydroksy (lavere) alkanoylamino,

r| er beskyttet amino, og

X<1>ogX<2>hver er en syrerest.

Utgangsforbindelsene (II) og (IV) kan fremstilles ved følgende fremgangsmåter.

hvorR1,R2,R3,R<4>,R<5>, A,X<1>ogX<2>hver er som definert ovenfor.

Utgangsforbindelsen (III) eller et salt derav kan fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i det følgende avsnitt:

"Fremstillinger".

Egnede farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse (I) er konvensjonelle ikke-toksiske salter og omfatter et salt med en organisk syre (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, formiat, toluensulfonat, etc), et salt med en uorganisk syre (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc), et salt med en aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre, glutaminsyre, etc) og lignende.

I ovenstående og etterfølgende deler av beskrivelsen er egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige definisjoner som ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer, forklart i detaljer som følger.

Uttrykket "lavere" skal betegne 1-6 karbonatomer, medmindre annet er angitt.

Egnet "lavere alkynyl" kan f.eks. være etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-butynyl, l-metyl-2-propynyl, 4-pentynyl, 1,1-dimetyl-2-propynyl, 1-heksynyl, 3-heksynyl og lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være (C2-4)alkynyl, og den mest foretrukne gruppe kan være 2-propynyl.

Egnet "lavere alkyl" kan f.eks. være metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl, pentyl, heksyl og lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være (C]^) alkyl, og den mest foretrukne gruppe kan være metyl.

Den "lavere alkyl" kan ha én eller flere egnede substituenter så som halogen (f.eks. fluor, klor, brom, jod) eller lignende, og egnede eksempler på "lavere alkyl med én eller flere egnede substituenter" kan være mono-(eller di- eller tri)halogen-(lavere)alkyl så som fluormetyl, klormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluor-2-brometyl, 3-klor-2-brompropyl, 1-fluormetyl-l-dijodmetyletyl, 4-brom-3-fluor-2-klorpentyl, 6-fluorheksyl eller lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være trihalogen(C1_4)alkyl, og en mer foretrukken gruppe kan være trifluormetyl.

Egnet "lavere alkylen" kan f.eks. være metylen, etylen, tri-metylen, propylen, tetrametylen, etyletylen, pentametylen, heksametylen og lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være (0^.4)alkylen og den mest foretrukne gruppe kan være metylen.

Egnet "beskyttet amino" kan f.eks. være en aminogruppe substituert med en konvensjonell amino-beskyttelsesgruppe som anvendes i peptidkjemi, f.eks. ar(lavere)alkyl så som mono-(eller di-eller tri)-fenyl(lavere)alkyl (f.eks. benzyl, benzhydryl, trityl, fenetyl, etc.) og acyl som nevnt nedenfor.

Egnet "acyl" kan f.eks. være karbamoyl, tiokarbamoyl, sulfamoyl, alifatisk acyl, aromatisk acyl, heterocyklisk acyl og alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske eller heterocykliske grupper avledet fra karbamin-, sulfon-, karboksyl- eller karbonsyrer og deres tiosyrer.

Alifatisk acyl kan f.eks. være mettet eller umettet, acyklisk eller cyklisk så som lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, heksanoyl, etc), lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etan-sulfonyl, propansulfonyl, etc), lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, etc), lavere alkenoyl (f.eks. akryloyl, metakryloyl, krotonoyl, etc), (C3_7)-cykloalkankarbonyl (f.eks. cykloheksankarbonyl, etc), lavere alkoksalyl (f.eks. metoksalyl, etoksalyl, etc), lavere alkanoylkarbonyl (f.eks. pyruvoyl, etc.) og lignende.

Aromatisk acyl kan f.eks. være aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, etc), arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl,

etc.) og lignende.

Heterocyklisk acyl kan f.eks. være heterocyklisk karbonyl

(f.eks. furoyl, tenoyl, nikotinoyl, isonikotinoyl, tiazolyl-

karbonyl, tiadiazolylkarbonyl, tetrazolylkarbonyl, etc.) og lignende.

Alifatisk acyl substituert med én eller flere aromatiske grupper kan f.eks. være fenyl(lavere)alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, fenylheksanoyl, etc), fenyl(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, etc), fenoksy (lavere) alkanoyl (f.eks. f enoksyacetyl, fenoksy-propionyl, etc.) og lignende.

Alifatisk acyl substituert med én eller flere heterocykliske grupper kan f.eks. være tienylacetyl, imidazolylacetyl, furylacetyl, tetrazolylacetyl, tiazolylacetyl, tiadiazolyl-acetyl, tienylpropionyl, tiadiazolylpropionyl og lignende.

Disse acylgrupper kan ytterligere være substituert med én eller flere egnede substituenter så som hydroksy, amino, karboksy, lavere alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, heksyl, etc), halogen (f.eks. klor, brom, jod, fluor), lavere alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, pentyloksy, heksyloksy, etc), lavere alkyltio (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, pentyltio, heksyltio, etc), nitro, beskyttet amino, hvor amino-beskyt-telsesgruppen kan være den samme som er beskrevet i beskrivelsen og kravene, aryl (f. eks. f enyl, etc), aroyl (f. eks. benzoyl, etc), aryloksy (f.eks. benzyloksy, tolyloksy, etc), beskyttet hydroksy så som acyloksy, f.eks. lavere alkanoyloksy (f.eks. formyloksy, acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy, isobutyryl-oksy, valeryloksy, isovaleryloksy, pivaloyloksy, heksanoyloksy, etc), lavere alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, etc)

og lignende, og den foretrukne acyl med slike substituenter kan være mono-(eller di- eller tri)-halogen(lavere)alkanoyl (f.eks. kloracetyl, bromacetyl, dikloracetyl, trifluoracetyl, etc), amino(lavere)alkanoyl (f.eks. glycyl, aminopropionyl, diamino-butyryl, etc), f enyl (lavere) alkoksykarbonylamino( lavere) alkanoyl (f.eks. benzyloksykarbonylglycyl, etc), lavere alkanoyloksy (lavere) alkanoyl (f.eks. acetoksyacetyl, 2- eller 3-acetoksypropionyl, etc), lavere alkylkarbamoyl (f. eks. metyl-

karbamoyl, etylkarbamoyl, etc.)»lavere alkoksykarbonylamino-(lavere)alkanoyl (f.eks. t-butoksykarbonylaminoacetyl, etc.), fenyl(lavere)alkoksykarbonylkarbamoyl (f.eks. benzyloksy-karbonylkarbamoyl), fenyl(lavere)alkoksy(lavere)alkanoyl (f.eks. benzyloksyacetyl, benzyloksypropionyl, etc.), karboksy-(lavere)alkanoyl (f.eks. karboksyacetyl, karboksypropionyl, etc.), hydroksy(lavere)alkanoyl (f.eks. hydroksyacetyl, hydroksypropionyl, hydroksybutyryl, etc.), aroyltiokarbamoyl (f.eks. benzoyltiokarbamoyl, etc), etc.

I nevnte "beskyttet amino", kan den foretrukne gruppe være lavere alkanoylamino, beskyttet hydroksy(lavere)alkanoylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, ureido, lavere alkylureido, tioureido eller aroyltioureido,

hvor en mer foretrukken gruppe kan være (C1_4)alkanoylamino, (cl-4)alkanoyloksy(C]__4)alkanoylamino, hydroksy(C1_4)alkanoylamino, (C1_4)alkoksykarbonylamino, ureido, 3-(C1_4)alkylureido, tioureido eller 3-benzoyltioureido og den mest foretrukne gruppe kan være formylamino, acetylamino, propionylamino, 2-acetoksyacetylamino, 2-acetoksypropionylamino, 2-hydroksyace-tylamino, 2-hydroksypropionylamino, metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino, t-butoksykarbonylamino, ureido, 3-metylureido, tioureido eller 3-benzoyltioureido.

Egnet "beskyttet karboksy" kan f.eks. være en forestret karboksygruppe.

Egnede eksempler på estergruppen i "forestret karboksy" kan f.eks. være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, tert.-butylester, pentylester, heksylester, 1-cyklopropyletylester, etc), som kan bære minst én egnet substituent, lavere alkenyl-ester (f.eks. vinylester, allylester, etc);

lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc); ar(lavere)alkylester, som kan bære minst én egnet substituent (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)-

metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-tert.-butylbenzylester, etc.);

arylester, som kan bære minst én egnet substituent (f.eks. fenylester, 4-klorfenylester, tolylester, tert.-butylfenyl-ester, xylylester, mesitylester, kumenylester, etc.); ftalidylester; og lignende.

De foretrukne eksempler på den ovenfor nevnte forestrede karboksy kan f.eks. være lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert.-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, tert.-pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, etc.), hvor en mer foretrukken gruppe kan være (C^^)alkoksykarbonyl , og den mest foretrukne gruppe kan være metoksykarbonyl.

Egnet "N,N-di(lavere)alkylsulfamoyl" kan f.eks. være N,N-dimetyl-sulfamoyl, N-metyl-N-etylsulfamoyl, N,N-dipropylsulfamoyl, N-t-butyl-N-pentylsulfamoyl, N,N-diheksylsulfamoyl og lignende, hvor den foretrukne gruppe kan være N,N-di(C^_4)alkyl-sulfamoyl og en mer foretrukken gruppe kan være N,N-dimetylsulfamoyl.

Egnet "halogen" kan f.eks. være fluor, klor, brom og jod.

"En syrerest" kan hensiktsmessig f.eks. være halogen som nevnt ovenfor, acyloksy (f.eks. acetoksy, tosyloksy, mesyloksy, etc.) og lignende.

Fremgangsmåtene for fremstilling av de omhandlede forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er detaljert forklart i følgende.

Fremgangsmåte 1

Den omhandlede forbindelse (I) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med forbindelsen (III) eller et salt derav.

Egnede salter av forbindelser (II) og (III) kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).

Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], benzen, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av en uorganisk eller en organisk base så som et alkalimetallhydroksyd [f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc], et alkalimetallkarbonat [f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc], et alkalimetallhydrogenkarbonat [f.eks. natrium-hydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc], tri (lavere) alkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pyridin eller et derivat derav [f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc] eller lignende.

I tilfelle av at den base som skal anvendes, er en væske, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan utføres under avkjøling, ved romtemperatur eller under moderat oppvarmning eller oppvarmning.

Fremgangsmåte 2

Den omhandlede forbindelse (I) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IV) eller et salt derav med forbindelsen (V).

Egnede salter av forbindelsen (IV) kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).

Denne reaksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], benzen, N,N-dimetylformamid, tetrahydrofuran, kloroform, dietyleter eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen.

Reaksjonen kan utføres i nærvær av en uorganisk eller en organisk base så som et alkalimetallhydroksyd [f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc], et alkalimetallkarbonat [f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc] , et alkalimetallhydrogenkarbonat [f.eks. natrium-hydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat etc], tri(lavere)alkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pyridin eller et derivat derav [f.eks. pikolin, lutidin, 4-dimetylaminopyridin, etc], eller lignende. I tilfelle av at den base som skal anvendes, er en væske, kan den også anvendes som oppløsningsmiddel.

Fremgangsmåte 3

Den omhandlede forbindelse (Ib) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ia) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne amino-beskyttelsesgruppe i R^.

Egnede salter av forbindelsene (Ia) og (Ib) kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).

En egnet fremgangsmåte for denne elimineringsreaksjon kan f.eks. være en konvensjonell fremgangsmåte så som hydrolyse, eller lignende. Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre.

En egnet base kan f.eks. være en uorganisk base så som alkalimetallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, etc), jordalkalimetallhydroksyd (f.eks. magnesiumhydroksyd, kalsium-hydroksyd, etc), alkalimetallkarbonat (f.eks. natriumkarbonat, kaliumkarbonat, etc), jordalkalimetallkarbonat (f.eks. magnesiumkarbonat, kalsiumkarbonat, etc), alkalimetallhydrogenkarbonat (f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, etc), alkalimetallacetat (f.eks. natriumacetat, kaliumacetat, etc), jordalkalimetallfosfat (f.eks. magnesiumfosfat, kalsium-fosfat, etc), alkalimetallhydrogenfosfat (f.eks. dinatrium-hydrogenfosfat, dikaliumhydrogenfosfat, etc), eller lignende og en organisk base så som trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc), pikolin, N-metylpyrrolidin, N-metylmorfolin, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-on, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undecen-5 eller lignende. Hydrolysen under anvendelse av en base utføres ofte i vann eller et hydrofilt organisk oppløsningsmiddel eller et blandet opp-løsningsmiddel derav.

Egnet syre kan f.eks. være en organisk syre (f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, etc) og en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, etc).

Hydrolysen utføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran, etc), vann eller et blandet oppløsningsmiddel derav.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk og kan velges efter typen av amino-beskyttelsesgruppe og elimineringsfremgangsmåte.

Fremgangsmåte 4

Den omhandlede forbindelse (Ia) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ib) eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav en reaksjon til introduksjon av amino-beskyttelsesgruppe.

Et egnet reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen (Ib) kan f.eks. være Schiffs base type imino eller dens tautomere enamin type isomer dannet ved reaksjonen av forbindelsen (Ib) med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved reaksjonen av forbindelsen (Ib) med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)acetamid, mono-(trimetylsilyl)acetamid eller lignende; et derivat dannet ved reaksjon av forbindelsen (Ib) med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.

Et egnet introduksjonsmiddel for anvendelse i denne reaksjon kan f.eks. være et konvensjonelt introduksjonsmiddel og kan vises ved formelen:

(hvor R<6>er acyl som eksemplifisert ovenfor) eller dens reaktive derivat eller et salt derav eller et isocyanat- eller isotio-cyanatderivat (f.eks. metylisocyanat, benzoylisotiocyanat, etc.).

Egnede salter av forbindelsen (VII) kan f.eks. være et syre-addisjonssalt så som et salt med en organisk syre (f.eks. acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc.) eller et uorganisk syresalt (f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc); et metallsalt (f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc); ammoniumsalt; et organisk aminsalt (f.eks. trietylamin-salt, dicykloheksylaminsalt, etc) og lignende.

Et egnet reaktivt derivat av forbindelsen (VII) kan f.eks. være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Det egnede eksempel kan være et syreklorid, et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre (f.eks. dialkylfosforsyre, fenyl-fosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc), dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, alkylkarbonsyre, alifatisk karboksylsyre (f.eks. pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmør-syre eller trikloreddiksyre, etc.) eller aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzoesyre, etc); et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyra-zol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester (f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [(CH3)2N=CH-] ester, vinylester, propargylester, p-nitrofenyl-ester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenyl-ester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc.), eller en ester med en N-hydroksy forbindelse (f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid, l-hydroksy-6-klor-lH-benzo-triazol, etc.) og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges ifølge arten av forbindelsen (VII) som skal anvendes .

Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N— dimetylformamid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Disse konvensjonelle oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.

Når forbindelsen (VII) anvendes i fri syreform eller en saltform derav i reaksjonen, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et konvensjonelt kondenseringsmiddel så som N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid; N-cykloheksyl-N</->morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N ,N'-dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N-karbonylbis(2-metyl-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin, difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksy-klorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; tionylklorid; oksalylklorid; trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksa-zoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazolium-hydroksyd intramolekylært salt; l-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; såkalt Vilsmeier-reagens fremstilt ved reaksjon av dimetylformamid med tionyl, klorid, fosgen, fosforoksy-klorid, etc; eller lignende.

Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat, tri-(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende.

Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling eller ved romtemperatur.

Fremgangsmåte 5

Den omhandlede forbindelse (Id) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ic) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne aroylgruppe i r£.

Egnede salter av forbindelsene (Ic) og (Id) kan være slike som er angitt som eksempler på den omhandlede forbindelse (I).

Denne elimineringsreaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 3.

Fremgangsmåte 6

Den omhandlede forbindelse (If) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (le) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne hydroksybeskyttelsesgruppe i

Rå-

Egnede salter av forbindelsene (le) og (If) kan være slike som er angitt som eksempler på den omhandlede forbindelse (I).

Elimineringsreaksjonen ifølge denne fremgangsmåte kan utføres på lignende måte som elimineringsreaksjonen ifølge Fremgangsmåte 3.

Fremgangsmåte 7

Den omhandlede forbindelse (Ih) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste en forbindelse (lg) eller et salt derav en reaksjon for reduksjon av nitrogruppe.

Reduksjonen kan utfores på konvensjonell måte, nemlig ved kjemisk reduksjon eller katalytisk reduksjon.

Egnede reduksjonsmidler som kan anvendes i kjemisk reduksjon, er en metallhydridforbindelse så som aluminiumhydridforbindelse [f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumaluminiumhydrid, aluminium-hydrid, litiumtrimetoksyaluminiumhydrid, litiumtri-t-butoksy-aluminiumhydrid, etc], en borhydridforbindelse [f.eks. natriumborhydrid, litiumborhydrid, natriumcyanoborhydrid, tetrametylammoniumborhydrid, etc], boran, diboran, aluminium-halogenid [f.eks. aluminiumklorid, etc], fosfortrihalogenid [f.eks. fosfortriklorid, fosfortribromid, etc], jernoksalat,

en kombinasjon av metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc] eller metallisk forbindelse [f.eks. kromiumklorid, kromiumacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, ammoniumklorid, etc] eller lignende.

Egnede katalysatorer som kan anvendes i katalytisk reduksjon, er konvensjonelle katalysatorer så som platinakatalysator [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platina sort, kolloidalt platina, platinaoksyd, platinatråd, etc], en palladiumkatalysator [f.eks. palladiumsvamp, palladium sort, palladiumoksyd, palladiumkull, kolloidalt palladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc], en nikkelkatalysator [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc], en kobaltkatalysator [f.eks. redusert kobalt, Raney-kobalt, etc], en jernkatalysator [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], en kobberkatalysator [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] eller lignende.

Reaksjonen ifølge denne fremgangsmåte utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, propanol, etc], eddiksyre, dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, metylenklorid, kloroform, N,N-dimetylformamid, dimetyl-sulfoksyd, eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, eller en blanding derav.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis under noe mildere betingelser så som under avkjøling til oppvarmning.

Fremgangsmåte 8

Den omhandlede forbindelse (li) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ih) eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav en reaksjon til introduksjon av amino-beskyttelsesgruppe.

Egnede salter av forbindelsen (li) kan være slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Introduksjonsreaksjonen ifølge denne fremgangsmåte kan utføres»på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 4.

Fremgangsmåtene for fremstilling av utgangsforbindelsene er detaljert forklart i det følgende.

Fremgangsmåte A

Forbindelsen (II) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) eller et salt derav med forbindelsen (V) .

Egnede salter av forbindelsen (VI) kan være slike som er angitt som eksempler på forbindelsen (I).

Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 2 ovenfor.

Fremgangsmåte B

Forbindelsen (IV) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) eller et salt derav med forbindelsen (III) eller et salt derav.

Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i Fremgangsmåte 1 ovenfor.

For å illustrere anvendeligheten av den omhandlede forbindelse (I), vises de farmakologiske data for en representativ forbindelse for den omhandlede forbindelse (I) i følgende.

A) Inhibering av stress- ulcus

Testfremgangsmåte:

Fem Sprague-Dawley rotter med en vekt på ca. 200 g ble anvendt

i hver gruppe. Hvert dyr ble immobilisert i små bur og anbragt i et vannbad, hvor de kunne puste. Vannbadets temperatur ble holdt på 22°C. Testforbindelsen ble administrert oralt like før immobiliseringen. Syv timer senere ble dyrene avlivet, og mavene ble fjernet. Maven ble derefter fiksert med 2% formalin. Ulcusarealet ble målt for hvert dyr. Middelverdien for arealet (mm<2>) i de behandlede dyr ble sammenlignet med middelverdien for kontrolldyrene.

Testforbindelse:

(1) 8-(2-Metyl-6-metoksykarbony1aminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin

Testresultat:

Inhiberingprosent ved en dose på 32 mg/kg:

( B) Virkning på gastrinstimulert syresekresjon i Heidenhain-hunder

Testfremgangsmåte:

Hunder utstyrt med Heidenhainposer ble anbragt på bord og minimalt holdt fast i pavlov remmer. Gastrin(tetragastrin) i 0,9% saltvann ble tilført kontinuerlig gjennom kefalvenen i en dose på 10 jjg/kg/time i løpet av en 5-6 timers periode i et volum på 0,1 ml/kg/min. Efter at syresekresjon hadde nådd et plat[ (vanligvis innenfor 2 timer), ble medikamentet inngitt oralt i et volum på 1 ml/kg. Mavesaft ble oppsamlet med 15 minutters mellomrum i 1 time før og i 3 timer efter medikament-administrering. Hver prøves volum ble bestemt, og en alikvot ble titrert til pH 7,0 med 0,1 M NaOH. Syreproduksjon ble uttrykt som jÆq H<+>/15 min. Medikamentets virkning ble beskrevet som prosent medikamentfremkalt endring i syresekresjon.

Testforbindelse:

(1) 8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

Testresultat:

Maksimum inhiberingsprosent ved dose av 3,2 mg/kg:

Som det fremgår av ovenstående testresultater er den omhandlede forbindelse (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendelig som antiulcus-medisin.

For terapeutiske formål kan forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse anvendes i form av et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen som aktiv bestanddel i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpestoff egnet til oral eller parenteral administrering. De farmasøytiske preparater kan være kapsler, tabletter, dragéer, en oppløsning, en suspensjon, en emulsjon og lignende. Om ønsket, kan det i ovenstående preparater inkluderes hjelpestoffer, stabiliserings-midler, fukte- eller emulgeringsmidler, buffere og andre almindelig anvendte tilsetningsstoffer.

Mens dosen av forbindelsene vil variere avhengig av pasients alder og tilstand, kan en gjennomsnittlig enkelt dose på ca. 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, og 1000 mg av forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse være effektiv til behandling av ulcus. Generelt kan det administreres mengder på mellom 1 mg/legeme og ca. 2.000 mg/legeme eller enda mer pr. dag.

De følgende fremstillinger og eksempler illustrerer den foreliggende oppfinnelse.

Fremstilling 1

En blanding av 2,3-diaminopyridin (62,8 g) og 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on (109,5 g) i metanol (126 ml) ble tilbakeløpskjølt i 20 timer. Efter at metanol var blitt avdampet i vakuum, ble en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat satt til residuet, og blandingen ble derefter ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og en vandig natriumkloridoppløsning og inndampet i vakuum. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (310 g) og eluert med en blanding av metylenklorid og acetonitril. Eluatene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum. Residuet ble suspendert i dietyleter, og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå 8-amino-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (18,42 g).

Filtratet ble inndampet, og residuet ble igjen underkastet kolonnekromatografi på silikagel (120 g) og eluert med en blanding av metylenklorid og metanol. Eluatene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum. Det resulterende residuum ble suspendert i dietyleter, og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå 8-amino-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (14,10 g).

IR (Nujol): 3410, 3275, 3170, 1625, 1550 cm"<1>.

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,05 (1H, t, J=3Hz), 2,43 (3H, s),

3,72 (2H, d, J=3Hz), 4,51 (2H, bred s), 6,27 (1H, dd, J=lHz og 7Hz), 6,63

(1H, t, J=7Hz), 7,49 (1H, dd, J=lHz og 7Hz) .

Fremstilling 2

En oppløsning av metylklorformiat (0,416 g) i metylenklorid

(1 ml) ble satt dråpevis til en oppløsning av 2-amino-6-metyl-benzylalkohol (0,549 g) og pyridin (0,364g) i metylenklorid

(10 ml) med isavkjøling. Efter omrøring i 1 time ble blandingen hellet i IN saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble vasket med n-heksan og tørret for å oppnå 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylalkohol (0,64 g), smp. 111-113°C

IR (Nujol): 3450, 3260, 1685, 1602, 1580,

1540 cm-1.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,36 (3H, s), 2,46 (1H, t, J=6Hz), 3,73

(3H, s), 4,67 (2H, d, J=6Hz), 6,87

(1H, d, J=7,5Hz), 7,11 (1H, t, J=7,5Hz), 7,47 (1H, d, J=7,5Hz), 7,40-7,70 (1H, bred s).

Fremstilling 3

Til en suspensjon av 2-amino-6-metylbenzylalkohol (30 g) i metylenklorid (300 ml) ble eddiksyreanhydrid (22,3 g) satt dråpevis ved 5-10°C. Efter omrøring i 3 timer ble blandingen nøytralisert med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning for å oppnå bunnfall.

Til blandingen ble satt kloroform for å oppløse bunnfallet og derefter ble den organiske fase vasket med vann og vandig natriumkloridoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det resulterende residuum ble suspendert i dietyleter, og bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå 2-metyl-6-acetamidobenzylalkohol (25,30 g), smp. 118-119°C.

IR (Nujol): 3360, 3280, 1645, 1600, 1530 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,07 (3H, s), 2,37 (3H, s), 4,50 (2H,

s) , 6,87-7,47 (3H, m) , 9,33 (1H, bred s) .

Fremstilling 4

En oppløsning av kaliumcyanat (1,62 g) i vann (5 ml) ble satt dråpevis til en blanding av 2-amino-6-metylbenzylalkohol (1,37 g), vann (5 ml) og eddiksyre (6 ml) ved romtemperatur. Efter omrøring i 2,5 timer ble de resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å oppnå 2-metyl-6-ureidobenzylalkohol (1,33 g), smp. 161-163°C (spaltning) (omkrystallisert fra etanol).

IR (Nujol): 3350, 3270, 1655, 1590, 1530,

1000 cm-<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,32 (3H, s), 4,45 (2H, d, J=5Hz),

4,93 (1H, d, J=5Hz), 6,08 (2H, bred s), 6,82 (1H, d, J=8Hz), 7,05 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, d, J=8Hz), 7,93 (1H, s) .

Fremstilling 5

Til en suspensjon av 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylalkohol (29,19 g) i metylenklorid (290 ml) ble tionylklorid (11,46 ml) satt dråpevis ved romtemperatur, og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Efter at oppløsningsmidlet var blitt avdampet i vakuum, ble n-heksan satt til residuet for å oppnå bunnfall. Bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å oppnå 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid (28,26 g) .

IR (Nujol): 3975, 1680, 1595, 1580, 1520 cm"<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,42 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,65 (2H,

s) , 6,55-7,00 (1H, bred s) , 7,00 (1H, dd, J=2Hz og 7,5Hz), 7,25 (1H, t, J=7,5Hz), 7,60 (1H, dd, J=7,5Hz).

Fremstilling 6

Til en suspensjon av 2-metyl-6-acetamidobenzylalkohol (30 g) og trietylamin (46,54 ml) i metylenklorid (300 ml) ble mesylklorid (14,25 ml) satt dråpevis under 8°C. Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 3 0 minutter og derefter ved romtemperatur i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble vasket med lN-saltsyre-oppløsning, vann og mettet natriumhydrogenkarbonat vandig oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble suspendert i n-heksan, og bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å oppnå 2-metyl-6-acetamido-benzylklorid (19,28 g).

IR (Nujol): 3360, 1650, 1600, 1530 cm"<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,07 (3H, s), 2,40 (3H, s), 4,80 (2H,

s), 7,00-7,40 (3H, m), 9,53 (1H, bred s) .

Fremstilling 7

En blanding av 2-metyl-6-ureidobenzylalkohol (lg) og tionylklorid (0,66 g) i metylenklorid (20 ml) ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur og inndampet i vakuum. Residuet ble vasket med vann og tørret i en ekssikkator for å oppnå 2-metyl-6-ureidobenzyl-

klorid (0,66 g).

IR (Nujol): 3250, 1650, 1540 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 4,83 (2H, s).

EKSEMPEL 1

Til en oppløsning av 8-amino-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (8,0 g) og trietylamin (4,8 g) i metanol (80 ml) ble satt 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid (10,15 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Efter at metanol var blitt inndampet i vakuum, ble det resulterende residuum oppløst i metylenklorid (100 ml), og blandingen ble vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (240 g) og eluert med en blanding av kloroform og etylacetat (20:1) for å oppnå et krystallinsk produkt. Krystallene ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og n-heksan for å oppnå 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin (6,08 g), smp. 149-150°C.

IR (Nujol): 3370, 3290, 1730, 1610, 1590, 1560,

1540 cm-<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,36 (6H, s),

3,66 (3H, s), 3,73 (2H, d, J=3Hz),

4,35 (2H, d, J=4,5Hz), 4,85 (1H, bred t, J=4,5Hz), 6,35 (1H, d, J=7Hz), 6,76

(1H, t, J=7Hz), 6,98 (1H, d, J=7Hz), 7,25 (1H, t, J=7Hz) , 7,43-7,85 (3H, m) .

Analyse

Beregnet for C21H22N4O2: C 69,57, H 6,18, N 15,46

Funnet: C 69,75, H 6,09, N 15,48.

EKSEMPEL 2

Til en oppløsning av 8-amino-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (10 g) og trietylamin (5,45 g) i metanol (100 ml) ble satt 2-metyl-6-acetamidobenzylklorid (10,67 g) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved samme temperatur i 17 timer. Efter at metanol var blitt inndampet i vakuum ble residuet oppløst i kloroform, og oppløsningen ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det resulterende residuum ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (350 g) og eluert med en blanding av kloroform og acetonitril. Eluatene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum. Det resulterende residuum

(8,57 g) ble igjen underkastet kolonnekromatografi på silikagel (180 g) og eluert med en blanding av kloroform og acetonitril. Eluatene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert fra dietyleter, og krystallene ble oppsamlet ved filtrering for å oppnå rå 8-(2-metyl-6-acetamidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zo[l,2-a]pyridin (6,65 g). Dette råprodukt ble omkrystallisert fra etylacetat (15 ml) for å oppnå rent produkt (5,54 g), smp.

163-164'C

IR (Nujol): 3370, 3290, 3220, 3125, 1637,

1555 cm-1.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,03 (3H, s), 2,06 (1H, t, J=3Hz),

2,39 (6H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 4,37 (2H, d, J=5Hz), 4,91 (1H, bred t, J=5Hz), 6,37 (1H, d, J=7Hz), 6,80 (1H, t, J=7HZ), 6,95-7,42 (2H, m), 7,52-7,86 (2H, m), 8,18 (1H, bred s).

Analyse

Beregnet for<C>2i<H>22N40: C 72,60, H 6,38, N 16,13

Funnet: C 72,84, H 6,44, N 15,99

Fremstilling 8

8-Amino-3-(2-propynyl)-2,6-dimetylimidazo[l,2-a]pyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-5-metylpyridin med 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 1, smp. 155-159"C

IR (Nujol): 3425, 3280, 3170, 3120, 1615, 1555, 1530

cm-1.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,03 (1H, t, J=3Hz), 2,23 (3H, s),

2,40 (3H, s), 3,68 (2H, d, J=3Hz),

4,37 (2H, bred s), 6,17 (1H, s), 7,27 (1H, s).

Fremstilling 9

8-Amino-3-(2-propynyl)-2,5-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-6-metylpyridin med 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 1, smp. 112-116°C.

IR (Nujol): 3425, 3300, 3210, 1620, 1560,

1510cm"1.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,13 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s),

2,83 (3H, s), 3,88 (2H, d, J=3Hz),

4,30 (2H, bred s), 6,20 (2H, bred s).

Fremstilling 10

8-Amino-3-(2-propynyl)-2,7-dimetylimidazo[1,2-a]pyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-4-metylpyridin med 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 1, smp. 84-86°C.

IR (Nujol): 3400, 3320, 3290, 3210, 2100, 1610,

1575, 1530 cm-<1>.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,02 (1H, t, J=3Hz), 2,19 (3H, s),

2,40 (3H, s), 3,70 (2H, d, J=3Hz),

3,40-4,70 (2H, bred), 6,51 (1H, d,

J=7Hz), 7,43 (1H, d, J=7Hz).

Masse: 199 (M<+>).

Fremstilling 11

8-Amino-6-klor-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin ble oppnådd ved omsetning av2,3-diamino-5-klorpyridin med 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 1, smp. 161-163°C.

IR (Nujol): 3450, 3310, 3225, 1615, 1545 cm"<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (3H, s),

3,68 (2H, d, J=3Hz), 4,57 (2H, bred s) , 6,28 (1H, d, J=2Hz) , 7,52 (1H, d, J=2Hz).

Fremstilling 12

2-Metyl-6-etoksykarbonylaminobenzylalkohol ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 2, smp. 58-59°C (omkrystallisert fra n-heksan).

IR (Nujol): 3415, 3320, 1695, 1685, 1620, 1600 cm"<1>.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H, s),

2,30-2,70 (1H, bred s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 4,70 (2H, s), 6,93 (1H, b, dd, J=2HZog 8HZ), 7,19 (1H, t, J=8Hz), 7,55 (1H, b, dd, J=2Hz og 8Hz), 7,50-7 ,80 (1H, bred s).

Fremstilling 13

2-Metyl-6-t-butoksykarbonylaminobenzylalkohol ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 3, smp. 96-98°C.

IR (Nujol): 3450, 3320, 1695, 1600, 1580,

1520 cm-<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,50 (9H, s), 2,40 (2H, s), 4,73 (2H,

d, J=6Hz), 6,80-7,63 (4H, m).

Fremstilling 14

2-Metyl-6-etoksykarbonylaminobenzylklorid ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 5, smp. 112-113°C.

IR (Nujol): 3260, 1680, 1590, 1580, 1520 cm"<1>.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,31 (3H, t, J=7Hz), 2,41 (3H, s),

4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,66 (2H, s),

6,75 (1H, bred s), 7,01 (1H, d,

J=8Hz), 7,25 (1H, t, J=8Hz), 7,62 (1H, d, J=8Hz).

Fremstilling 15

2-Metyl-6-t-butoksykarbonylaminobenzylklorid ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 6, smp. 75-76<*>C.

IR (Nujol): 3355, 1685, 1600, 1582, 1510 cm"<1>

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,52 (9H, s), 2,42 (3H, s), 4,67 (2H,

s) , 6,60 (1H, bred s) , 7,0 (1H, d, J=7,5Hz), 7,40 (1H, t, J=7,5Hz), 7,80

(1H, d, J=7,5Hz)

Fremstilling 16

Til en oppløsning av 2,3-diaminopyridin (1,09 g) i metanol

(22 ml) ble satt 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid (2,14 g) og kaliumkarbonat (1,38 g) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i halvannen time. Det uoppløselige materiale ble fjernet ved filtrering og metanol i filtratet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (30 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:1) for å oppnå et krystallinsk produkt. Krystallene ble triturert med diiso-propyleter for å oppnå 2-amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbo-nylaminobenzylamino)pyridin (1,44 g), smp. 176-178°C.

IR (Nujol): 3445, 3290, 3125, 1730, 1645,

1590 cm-<1>.

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,33 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,08 (2H,

d, J=5Hz), 4,52 (1H, t, J=5Hz), 5,40

(2H, s), 6,37-6,57 (1H, m), 6,67-6,82 (1H, m), 6,90-7,40 (4H, m), 8,77 (1H, s) .

Fremstilling 17

2-Amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-trifluor-metylpyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-5-trifluor-metylpyridin med 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 16, smp. 157-159°C.

IR (Nujol): 3420, 3350, 3200, 1730, 1660, 1600,

1580, 1520 cm"<1>.

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,33 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,13 (2H,

d, J=5Hz), 4,93 (1H, t, J=5Hz), 6,28

(2H, bred s), 6,78 (1H, bred s), 6,92-

7,42 (3H, m) , 7,60 (1H, bred s), 8,80 (1H, s).

Fremstilling 18

2-Amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-metoksy-karbonylpyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-5-metoksykarbonylpyridin med 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzyl-klorid på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 16, smp. 194-197-C.

IR (Nujol): 3430, 3320, 3125, 1705, 1680, 1590, 1525

cm-1.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,33 (3H, s), 3,58 (3H, s), 3,76 (3H,

s), 4,13 (2H, d, J=5Hz), 4,73 (1H, t, J=5Hz), 6,40 (2H, bred s), 6,90-7,40

(4H, m), 7,98 (1H, d, J=2Hz), 8,80

(1H, s).

Fremstilling 19

2-Amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-klor-pyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-6-klorpyridin og 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 16, smp. 179-182°C.

IR (Nujol): 3450, 3250, 3170, 1702, 1620, 1600,

1580, 1523 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,30 (3H, s), 3,57 (3H, s), 4,07 (2H,

d, J=5Hz), 4,62 (1H, t, J=5Hz), 5,90

(2H, bred s), 6,43 (1H, d, J=8Hz),

6,72 (1H, d, J=8Hz), 6,90-7,40 (3H,

m), 8,77 (1H, s).

Fremstilling 20

2-Amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-acetamidopyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-6-acetamidopyridin med 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 16, smp. 215-216°C.

IR (Nujol): 3440, 3350, 3250, 3200, 1703, 1685,

1640, 1605, 1590, 1520 cm-<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,02 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,63 (3H,

s), 4,10 (2H, d, J=5Hz), 4,38 (1H, t, J=5Hz), 5,38 (2H, bred s), 6,65-7,47

(5H, m), 8,73 (1H, s), 9,52 (1H, s).

Fremstilling 21

2-Amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-nitro-pyridin ble oppnådd ved omsetning av 2,3-diamino-5-nitropyridin med 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 16, smp. 181-183'C.

IR (Nujol): 3410, 3320, 1720, 1655, 1590,

1520 cm-<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,33 (3H, s), 3,57 (3H, s), 4,18 (2H,

d, J=5Hz) , 5,12 (1H, t, J=3Hz) , 6,90-7,37 (6H, m), 8,28 (1H, d, J=2Hz), 8 ,80 (1H, s).

Fremstilling 22

Til en oppløsning av 2,3-diaminopyridin (546 mg) og 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzaldehyd (966 mg)<*>, som ble fremstilt ved omsetning av 2-metyl-6-aminobenzaldehyd med metylklor formiat på lignende måte som beskrevet i Fremstilling 2, og trietylamin (2,5 g) i metylenklorid (26 ml) ble satt en 0,5M oppløsning av titantetraklorid i metylenklorid (6 ml) ved 0<*>C, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved samme temperatur. Vann ble tilsatt blandingen, og de uoppløselige materialer ble fjernet ved filtrering, og den organiske fase ble fraskilt. Oppløsnings-midlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (27 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (50:1). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble samlet, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert med dietyleter for å oppnå 2-amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonyl-aminobenzylidenaminopyridin (279 mg), smp. 198-200"C.

IR (Nujol): 3480, 3280, 3125, 1728, 1615, 1595, 1570

cm-1.

NMR (CDC13): 5 (ppm) = 2,56 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,06 (2H,

bred s), 6,67 (1H, dd, J=5Hz og 8Hz), 6,85 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, dd, J=2Hzog 8Hz), 7,31 (1H, t, J=8Hz), 7,94 (1H, dd, J=2Hz og 5Hz), 8,25 (1H, d, J=8Hz), 8,93 (1H, s), 12,36 (1H, bred s).

<*>Fysiske data for 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzaldehyd var som følger, smp. 88-89°C.

IR (Nujol): 1730, 1660, 1640, 1605, 1580,

1520 cm-<1>.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,65 (3H, s), 3,80 (3H, s), 6,89 (1H,

d, J=8Hz), 7,47 (1H, t, J=8Hz), 8,36

(1H, d, J=8Hz), 10,36 (1H, s), 11,06

(1H, bred s).

Fremstillina 23

Til en oppløsning av 2-amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylamino-benzylidenamino)pyridin (229 mg) i metanol (4,6 ml) og kloroform (4,6 ml) ble satt natriumborhydrid (200 mg), og blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved romtemperatur. Efter at vann var blitt tilsatt, ble organisk fase fraskilt og tørret over magnesium-klorid. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble triturert med dietyleter for å oppnå 2-amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)pyridin (217 mg).

Denne forbindelses fysiske data var i det vesentlige de samme som for forbindelsen oppnådd i Fremstilling 16.

Følgende forbindelser (eksempler 3 til 26) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 1 eller 2.

EKSEMPEL 3

8-(2-Metyl-6-ureidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[l,2-a]pyridin, smp. 242-245°C.

IR (Nujol): 3260, 1650, 1560, 1100 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,25 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,90 (1H,

t, J=3Hz), 3,83 (2H, d, J=3Hz), 4,27

(2H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, t, J=5Hz), 5,88 (2H, bred s), 6,17-6,33 (1H, m), 6,60-7,60 (5H, m), 7,90 (1H, bred s).

EKSEMPEL 4

8-(2-Metyl-6-t-butoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 133-135°C.

IR (Nujol): 3350, 3310, 1705, 1550 cm-<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,46 (9H, s), 2,06 (1H, t, J=3Hz),

2,36 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 4,36 (2H, d, J=5Hz), 4,90

(1H, d, J=5Hz), 6,37 (1H, d, J=7Hz), 6,80 (1H, t, J=7Hz), 6,46-7,36 (4H,

m) , 7,53-7,76 (2H, m).

EKSEMPEL 5

8-(2-Metyl-6-etoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 141-142,5°C.

IR (Nujol): 3350, 3270, 1720, 1605, 1585, 1555, 1540

cm-1.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,22 (3H, t, J=7,5Hz), 2,06 (1H, t,

J=3Hz), 2,36 (3H, s), 2,38 (3H, s), 3,75 (2H, d, J=3Hz), 4,16 (2H, q, J=7,5Hz), 4,36 (2H, d, J=5Hz), 4,87

(1H, bt, J=5Hz), 6,36 (1H, d, J=7Hz), 6,70-7,46 (4H, m), 7,53-7,81 (2H, m).

Analyse

Beregnet for C22<H>24<N>4O2: C 70,19, H 6,43, N 14,88

Funnet: C 70,35, H 6,55, N 14,58.

EKSEMPEL 6

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-metyl-3-(2-propynyl) -2-metylimidazo[l ,2-a]pyridin, smp. 95-97°C.

IR (Nujol): 3400, 3260, 1690, 1640, 1575, 1525 cm"<1>.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,15 (1H, t, J=3Hz), 2,35 (6H, s),

2,87 (3H, s), 3,67 (3H, s), 3,88 (2H,

d, J=3Hz), 4,27 (2H, d, J=5Hz), 4,73

(1H, t, J=5HZ), 6,18 (1H, d, J=8Hz), 6,37 (1H, d, J=8Hz), 6,92 (1H, d, J=7,5Hz), 7,18 (1H, t, J=7,5Hz), 7,60

(1H, s), 7,65 (1H, d, J=7,5Hz).

Analyse

Beregnet for C22<H>24N4<O>2'H20: C 66,98, H 6,64, N 14,20

Funnet: C 67,56, H 6,71, N 14,16.

EKSEMPEL 7

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-metyl-3-(2-propynyl-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 208-210°C.

IR (Nujol): 3240, 3040, 2590, 1702, 1662, 1585, 1520

cm-1.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,35 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,43 (3H,

s), 3,08 (1H, t, J=3Hz), 3,57 (3H, s), 4,02 (2H, d, J=3Hz), 4,38 (2H, d, J=5Hz), 6,77 (2H, m), 6,93-7,27 (3H, m), 7,80 (1H, s), 9,03 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C22H24<N>402"HCl: C 63,99, H 6,10, N 13,57

Funnet: C 64,49, H 6,08, N 13,69.

EKSEMPEL 8

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-7-metyl-3-(2-propynyl) -2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smp. 131-133°C.

IR (Nujol): 3300, 1720, 1600, 1585, 1530 cm-<1>.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,04 (1H, t, J=3Hz), 2,30 (3H, s),

2,45 (6H, s), 3,60-3,80 (6H, s), 4,67 (2H, s), 6,56 (1H, d, J=7Hz), 6,86

(1H, d, J=8Hz), 7,13 (1H, t, J=8Hz), 7,59 (1H, d, J=7Hz), 7,86 (1H, d,

J=8Hz), 9,73 (1H, s).

Masse: 376 (M<+>).

EKSEMPEL 9

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-klor-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 125-126'C.

IR (Nujol): 3380, 3260, 1685, 1570, 1525 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) - 2,24 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,93 (1H,

t, J=3Hz), 3,57 (3H, s), 3,85 (2H, d, J=3Hz), 4,33 (2H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, t, J=5Hz), 6,27 (1H, d, J=2Hz), 6,93-7,27 (3H, m), 7,68 (1H, d, J=2Hz), 9 ,05 (1H, s) .

Analyse

Beregnet for C21<H>22<C>IN4O2<*>1/2H20: C 61,99, H 5,70, N 13,77 Funnet: C 61,38, H 5,65, N 13,73.

EKSEMPEL 10

8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-klor-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3280, 3210, 3180, 2500, 1690, 1650, 1590,

1520 cm-<1>.

EKSEMPEL 11

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-acetamido-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3370, 3250, 1740, 1660, 1610, 1565, 1520 cm-<1>.

EKSEMPEL 12

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-metoksykarbonyl-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3290, 1733, 1710, 1560, 1525, 1223 cm"<1>.

EKSEMPEL 13

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-trifluormetyl-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3360, 3230, 1730, 1600, 1565, 1530 cm-<1>.

EKSEMPEL 14

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-nitro-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3400, 3300, 3260, 1690, 1640, 1565, 1525 cm<-1>.

EKSEMPEL 15

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-(N,N-dimetyl-sulfamoyl)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin IR (Nujol): 3400, 3300, 3250, 1690, 1550, 1515 cm"<1>.

EKSEMPEL 16

8-(2-Metyl-6-aminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3420, 3310, 3290, 3220, 1620, 1545 cm"<1>.

EKSEMPEL 17

8-(2-Metyl-6-propionylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3375, 3300, 3225, 1645, 1555, 1530 cm"<1>.

EKSEMPEL 18

8-[2-Metyl-6-(3-metylureido)benzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazof1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3375, 3325, 3295, 3210, 2100, 1695, 1560 cm"<1>.

EKSEMPEL 19

8-(2-Metyl-6-formamidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zol; 1 ,2-a] pyridin

IR (Nujol): 3400, 3210, 1690, 1605, 1580, 1555, 1535 cm"<1>.

EKSEMPEL 20

8-[2-Metyl-6-(2-acetoksypropionylamino)benzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3360, 3290, 1745, 1685, 1600, 1585, 1550, 1520

cm-1.

EKSEMPEL 21

8-[2-Metyl-6-(2-acetoksyacetyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1 ,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3380, 3295, 1750, 1690, 1660, 1560, 1520 cm-<1>.

EKSEMPEL 22

8-[2-Metyl-6-(3-benzoyltioureido)benzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3350, 3300, 3275, 1670, 1570, 1525 cm-<1>.

EKSEMPEL 23

8-(2-Metyl-6-tioureidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zo [ 1 , 2 -a ] pyridin

IR (Nujol): 3400, 3325, 3280, 3125, 1635, 1558, 1515, 1500

cm-1.

EKSEMPEL 24

8-[2-Metyl-6-(2-hydroksyacetyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3375, 3220, 1690, 1590, 1560, 1520, 1500 cm"<1>.

EKSEMPEL 25

8-[2-Metyl-6-(2-hydroksypropionyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3390, 3330, 3300, 3100, 2110, 1680, 1580, 1560,

1520 cm-1.

EKSEMPEL 26

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-acetamido-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3380, 3250, 3180, 1725, 1650, 1575 cm<-1>.

EKSEMPEL 27

En blanding av 2-amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzyl-amino)pyridin (180 mg) og 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on (120 mg) i metanol (0,36 ml) og kloroform (0,36 ml) ble tilbakeløpskjølt i 20 timer. Efter avkjøling ble kloroform satt til blandingen, og den resulterende blanding ble vasket med en vandig oppløsning av natriumkarbonat og vann. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk, og residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (4 g) under eluering med kloroform for å oppnå et oljeaktig produkt. Residuet ble triturert med dietyleter for å oppnå 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (127 mg), smp. 149-15CC.

IR (Nujol): 3370, 3290, 1730, 1610, 1590, 1560, 1540

cm<-1.>

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,06 (1H, t, J=3Hz), 2,36 (6H, s),

3,66 (3H, s), 3,73 (2H, d, J=3Hz),

4,35 (2H, d, J=4,5Hz), 4,85 (1H, t,J=4,5Hz), 6,35 (1H, d, J=7Hz) , 6,76

(1H, t, J=7Hz), 6,98 (1H, d, J=7Hz), 7,25 (1H, t, J=7Hz), 7,43-7,85 (3H,

m) .

Følgende forbindelser (eksempler 28 til 51) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 27.

EKSEMPEL 28

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-klor-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smp. 203-205"C (spaltning).

IR (Nujol): 3280, 3210, 3180, 2500, 1690, 1650,

1590, 1520 cm-<1>.

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,37 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,12 (1H,

t, J=3Hz), 3,58 (3H, s), 4,18 (2H, d, J=3Hz), 4,37 (2H, bred s), 6,30-7,40

(6H, m), 9,00 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C21<H>22<C>1N402<*>HC1: C 58,21, H 5,11, N 12,93 Funnet: C 58,50, H 5,22, N 12,92.

EKSEMPEL 29

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-acetamido-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smp. 192-195"C (spaltning).

IR (Nujol): 3370, 3250, 1740, 1660, 1610, 1565, 1520

cm-1.

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,08 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,33 (3H,

s) , 2,82 (1H, t, J=3Hz) , 3,60 (3H, s) ,

3,83 (2H, d, J=3Hz), 4,32 (2H, d, J=5Hz), 5,40 (1H, t, J=5Hz), 6,18 (1H, d, J=7,5Hz), 6,40 (1H, d, J=7,5Hz), 6,90-7,30 (3H, m) , 9,03 (1H, s), 9,88 (1H, s).

EKSEMPEL 3 0

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-metoksykarbonyl-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smp. 175-176°C.

IR (Nujol): 3290, 1733, 1710, 1560, 1525, 1223 cm"<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 2,10 (1H, t, J=3Hz), 2,37 (6H, s),

3,68 (3H, s), 3,76 (2H, d, J=3Hz), 3,95 (3H, s), 4,37 (2H, d, J=5Hz), 4,89 (1H, t, J=5HZ), 6,80-7,33 (3H, m), 6,85 (1H, d, J=2Hz), 7,53-7,77

(1H, m), 8,32 (1H, d, J=2Hz).

Analyse

Beregnet for C23<H>22<N>4O4: C 65,66, H 5,75, N 13,32

Funnet: C 66,00, H 5,91, N 13,33.

EKSEMPEL 31

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-trifluormetyl-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smp. 188-190°C.

IR (Nujol): 3360, 3230, 1730, 1600, 1565, 1530 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,30 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,95 (1H,

t, J=3Hz), 3,57 (3H, s), 3,95 (2H, d, J=3Hz), 4,40 (2H, d, J=5Hz), 5,87 (1H, t, J=5Hz), 6,37 (1H, bred s), 6,95-

7,30 (3H, m), 8,03 (1H, bred s), 9,03 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C21H22N4O2: C 61,39, H 4,92, N 13,02

Funnet: C 61,44, H 5,58, N 12,98.

EKSEMPEL 32

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-nitro-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smp. 201-203°C (spaltning).

IR (Nujol): 3400, 3300, 3260, 1690, 1640, 1565, 1525

cm-1.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 2,13 (1H, t, J=3Hz), 2,40 (6H, s),

3,68 (3H, s), 3,78 (2H, d, J=3Hz),

4,38 (2H, d, J=5Hz), 5,25 (1H, t, J=5Hz), 6,80-7,63 (4H, m), 6,98 (1H,

d, J=2Hz), 8,62 (1H, d, J=2Hz).

Analyse

Beregnet for C21<H>21N5O4: C 61,91, H 5,19, N 17,19

Funnet: C 61,46, H 5,16, N 16,45.

EKSEMPEL 33

8-(2-Metyl-6-acetamidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zo[l,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3370, 3290, 3220, 3125, 1637, 1555 cm"<1>.

EKSEMPEL 34

8-(2-Metyl-6-ureidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3260, 1650, 1560, 1100 cm"<1>.

EKSEMPEL 35

8-(2-Metyl-6-t-butoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3350, 3310, 1705, 1550 cm"<1>.

EKSEMPEL 3 6

8-(2-Metyl-6-etoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3350, 3270, 1720, 1605, 1585, 1555, 1540 cm"<1>.

EKSEMPEL 37

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-metyl-3-(2-propynyl) -2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3400, 3260, 1690, 1640, 1575, 1525 cm"<1>.

EKSEMPEL 38

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-metyl-3-(2-propynyl) -2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3240, 3040, 2590, 1702, 1662, 1585, 1520 cm"<1>.

EKSEMPEL 39

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-7-metyl-3-(2-propynyl) -2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3300, 1720, 1600, 1585, 1530 cm-<1>.

EKSEMPEL 40

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-klor-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3380, 3260, 1685, 1570, 1525 cm"<1>.

EKSEMPEL 41

8-(2-Metyl-6-aminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2 -a]pyridin

IR (Nujol): 3420, 3310, 3290, 3220, 1620, 1545 cm-<1>.

EKSEMPEL 42

8-(2-Metyl-6-propionylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazofl,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3375, 3300, 3225, 1645, 1555, 1530 cm<-1>.

EKSEMPEL 4 3

8-[2-Mety1-6-(3-metylureido)benzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3375, 3325, 3295, 3210, 2100, 1695, 1560 cm<-1>.

EKSEMPEL 44

8-(2-Metyl-6-formamidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zo[l,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3400, 3210, 1690, 1605, 1580, 1555, 1535 cm"<1>.

EKSEMPEL 45

IR (Nujol): 3360, 3290, 1745, 1685, 1600, 1585, 1550, 1520

cm-1.

EKSEMPEL 4 6

8-[2-Metyl-6-(2-acetoksyacetyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3380, 3295, 1750, 1690, 1660, 1560, 1520 cm<-1>.

EKSEMPEL 47

IR (Nujol): 3350, 3300, 3275, 1670, 1570, 1525 cm"<1>.

EKSEMPEL 48 8-(2-Metyl-6-tioureidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zo[l,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3400, 3325, 3280, 3125, 1635, 1558, 1515, 1500

cm-1.

EKSEMPEL 49

IR (Nujol): 3375, 3220, 1690, 1590, 1560, 1520, 1500 cm-<1>.

EKSEMPEL 50

IR (Nujol): 3390, 3330, 3300, 3100, 2110, 1680, 1580, 1560,

1520 cm-<1>.

EKSEMPEL 51

IR (Nujol): 3380, 3250, 3180, 1725, 1650, 1575 cm"<1>.

EKSEMPEL 52

Til en blanding av 2,3-diamino-5-(N,N-dimetylsulfamoyl)pyridin (0,61 g) og kaliumkarbonat (384 mg) i metanol (12,2 ml) ble satt 2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylklorid (0,6 g), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i halvannen time. Efter avdampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ble vann satt til residuet, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Kloroform ble inndampet fra ekstrakten under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (40 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:1). Fraksjonene inneholdende 2-amino-3-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-(N,N-dimetylsulfamoyl)-pyridin ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Til residuet ble satt 3-mesyloksy-5-heksyn-2-on (0,3 g) og metanol (0,8 ml), og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 3 4 timer. Efter avkjøling ble en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (15 g) og eluert med en blanding av kloroform og metanol (100:1). Fraksjonene inneholdende den omhandlede forbindelse ble samlet og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble triturert med dietyleter for å oppnå 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzyl-amino)-6-(N,N-dimetylsulfamoyl)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (112 mg), smp. 180-181°C (spaltning).

IR (Nujol): 3400, 3300, 3250, 1690, 1550, 1515 cm-<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,30 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,62 (6H,

s), 2,98 (1H, t, J=3Hz), 3,57 (3H, s), 3,97 (2H, d, J=3Hz), 4,42 (2H, d, J=5Hz), 6,05 (1H, t, J=5Hz), 6,27 (1H, s), 6,88-7,37 (3H, m), 7,97 (1H, s), 9,03 (1H, s).

EKSEMPEL 53

Til en oppløsning av 8-(2-metyl-6-t-butoksykarbonylaminobenzyl-amino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (8,42 g) i etanol (67 ml) ble 23%-etanolisk hydrogenklorid (26 g) satt dråpevis ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 6 timer. Det resulterende faste stoff ble isolert ved filtrering og dispergert i en blanding av en vandig oppløsning av natrium-hydrogenkarbonat og kloroform. Kloroformfasen ble fraskilt og vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Efter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk for å oppnå 8-(2-metyl-6-aminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (4,08 g). De rå krystaller (0,5 g) ble rekrystal-lisert fra en blanding av kloroform og n-heksan for å oppnå 0,46 g rene krystaller, smp. 199-201°C.

IR (Nujol): 3420, 3310, 3290, 3220, 1620, 1545 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,27 (6H, s), 2,91 (1H, t, J=3Hz),

3,85 (2H, d, J=3Hz), 4,30 (2H, d, J=5Hz), 4,98 (2H, s), 5,61 (1H, t, J=5Hz), 6,23-7,03 (5H, m), 7,60 (1H,

d, J=7,5Hz).

Analyse

Beregnet for C19<H>2o<N>4: C 74,97, H 6,62, N 18,44

Funnet: C 74,56, H 6,44, N 18,40.

EKSEMPEL 54

Til en oppløsning av 8-(2-metyl-6-aminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (0,26 g) i kloroform (7,8 ml) ble propionylklorid (0,074 ml) satt dråpevis ved 1-5°C, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble dispergert i en blanding av en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og kloroform. Kloroformfasen ble fraskilt og vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Efter filtrering ble oppløsningsmidlet fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert med dietyleter og oppsamlet ved filtrering for å oppnå 8-(2-metyl-6-propionylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (0,25 g), smp. 162-163-C.

IR (Nujol): 3375, 3300, 3225, 1645, 1555, 1530 cm"<1>.

NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) = 1,03 (3H, t, J=7,5Hz), 2,15-2,43 (2H,

q, J=7,5Hz), 2,28 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,92 (1H, t, J=3Hz), 3,86 (2H, d, J=3Hz), 4,33 (2H, d, J=5Hz), 5,47 (1H, t, J=5Hz), 6,29 (1H, d, J=7Hz), 6,75

(1H, t, J=7HZ), 7,0-7,30 (3H, m), 7,58

(1H, t, J=7Hz), 9,56 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C22H24<N>4O: C 73,31, N 6,71, N 15,54

Funnet: C 73,32, N 6,86, N 15,33.

EKSEMPEL 55

Til en oppløsning av 8-(2-metyl-6-aminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (0,608 g) i kloroform (18 ml) ble benzoylisotiocyanat (0,357 g) satt dråpevis ved 0°C, og blandingen ble omrørt i 3,5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble triturert med dietyleter for å oppnå et krystallinsk produkt. Efter kromato-grafi på silikagel (20 g) under eluering med en blanding av kloroform og acetonitril (50:1, volum/volum), ble produktet triturert med dietyleter for å oppnå 8-[2-metyl-6-(3-benzoyltioureido) benzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (0,66 g), smp. 165-166°C.

IR (Nujol): 3350, 3300, 3275, 1670, 1570, 1525 cm"<1>.

NMR (CDCI3): 5 (ppm) = 2,26 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,90 (1H,

t, J=3Hz), 3,83 (2H, d, J=3Hz), 4,33

(2H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, t, J=5Hz), 6,33 (1H, d, J=7,5Hz), 6,73 (1H, t, J=7Hz), 7,13-7,76 (7H, m), 7,86-8,06

(2H, m), 10,5 (1H, bred s), 11,26 (1H, bred s)

Følgende forbindelser (eksempler 56 til 72) ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i Eksempel 54 eller Eksempel 55.

EKSEMPEL 56

8-[2-Mety1-6-(3-metylureido)benzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 258-259°C.

IR (Nujol): 3375, 3325, 3295, 3210, 2100, 1695, 1560

cm-1.

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,28 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,61 (3H,

d, J=4,5Hz), 2,91 (1H, t, J=3HZ), 3,86

(2H, d, J=3HZ), 4,32 (2H, d, J=5Hz), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 6,20-6,43 (2H,

m) , 6,69-7,30 (3H, m) , 7,40-7,70 (2H, m), 7,93 (1H, s).

Analyse

Beregnet for<C>21H23N50: C 69,78, H 6,41, N 19,38

Funnet: C 68,96, H 6,48, N 18,83.

EKSEMPEL 57

8-(2-Metyl-6-formamidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zo[l,2-a]pyridin, smp. 166-167°C.

IR (Nujol): 3400, 3210, 1690, 1605, 1580, 1555, 1535

cm-1.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,28 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,91 (1H,

t, J=3Hz), 3,85 (2H, d, J=3Hz), 4,37

(2H, d, J=5Hz), 5,26-5,63 (1H, m),

6,31 (1H, d, J=7,5Hz), 6,77 (1H, t, J=7,5Hz), 7,00-7,70 (4H, m), 8,35,

8,50 (1H, hver s), 9,96, 10,10 (1H, hver s).

Analyse

Beregnet for C2oH20N40: c 72,27, H 6,06, N 16,86

Funnet: C 71,89, H 6,23, N 16,36.

EKSEMPEL 58

8-[2-Metyl-6-(2-acetoksypropionyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin, smp. 140-141°C.

IR (Nujol): 3360, 3290, 1745, 1685, 1600, 1585,

1550, 1520 cm-<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,31 (3H, s), 1,44 (3H, d, J=7Hz),

2,05 (1H, t, J=3Hz), 2,38 (6H, s),

3,70 (2H, d, J=3Hz), 4,33 (2H, d, J=5Hz), 4,87 (1H, t, J=5HZ), 5,21 (1H, q, J=7Hz), 6,36 (1H, d, J=7Hz), 6,76

(1H, t, J=7Hz), 6,99 (1H, d, J=7Hz), 7,23 (1H, t, J=7Hz), 7,56 (1H, d, J=7Hz), 7,80 (1H, d, J=7Hz), 8,89 (1H, s) .

EKSEMPEL 59

8-[2-Metyl-6-(2-acetoksyacetyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin, smp. 155-158°C.

IR (Nujol): 3380, 3295, 1750, 1690, 1660, 1560, 1520

cm-1.

NMR (CDCI3): S (ppm) = 1,25 (3H, s), 2,03 (1H, t, J=3Hz),

2,36 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,72 (2H,

d, J=3Hz), 4,34 (2H, d, J=5Hz), 4,56

(2H, s), 4,90 (1H, t, J=5Hz), 6,36

(1H, d, J=7Hz), 6,76 (1H, d, J=7Hz), 7,0 (1H, d, J=8Hz), 7,23 (1H, t, J=8Hz), 7,56 (1H, d, J=7Hz), 7,85 (1H, d, J=8Hz), 9,0 (1H, s).

EKSEMPEL 60

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3370, 3290, 1730, 1610, 1590, 1560, 1540 cm-<1>.

EKSEMPEL 61

8-(2-Metyl-6-acetamidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimida-zo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3370, 3290, 3220, 3125, 1637, 1555 cm"<1>.

EKSEMPEL 62

8-(2-Metyl-6-ureidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3260, 1650, 1560, 1100 cm-<1>.

EKSEMPEL 63

IR (Nujol): 3350, 3310, 1705, 1550 cm"<1>.

EKSEMPEL 64

IR (Nujol): 3400, 3260, 1690, 1640, 1575, 1525 cm"<1>.

EKSEMPEL 65

IR (Nujol): 3380, 3260, 1685, 1570, 1525 cm"<1>.

EKSEMPEL 66

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-5-acetamido-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3370, 3250, 1740, 1660, 1610, 1565, 1520 cm"<1>.

EKSEMPEL 67

IR (Nujol): 3290, 1733, 1710, 1560, 1525, 1223 cm"<1>.

EKSEMPEL 68

IR (Nujol): 3360, 3230, 1730, 1600, 1565, 1530 cm"<1>.

EKSEMPEL 69

IR (Nujol): 3400, 3300, 3260, 1690, 1640, 1565, 1525 cm<-1>.

EKSEMPEL 7 0

8-(2-Metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-(N,N-dimetyl-sulfamoyl)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin IR (Nujol): 3400, 3300, 3250, 1690, 1550, 1515 cm-<1>.

EKSEMPEL 71

IR (Nujol): 3375, 3220, 1690, 1590, 1560, 1520, 1500 cm-<1>.

EKSEMPEL 72

8-[2-Metyl-6-(2-hydroksypropionylamino)benzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin

IR (Nujol): 3390, 3330, 3300, 3100, 2110, 1680, 1580, 1560,

1520 cm-1.

EKSEMPEL 7 3

Til en oppløsning av 8-[2-metyl-6-(3-benzoyltioureido)benzyl-amino] -3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (0,59 g) i metanol (5,9 ml) og tetrahydrofuran (5,9 ml) ble satt en oppløsning av kaliumkarbonat (0,174 g) i vann (5 ml), og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble dispergert i en blanding av vann og kloroform. Kloroformfasen ble fraskilt og vasket med vann og tørret over magnesiumsulfat. Den tilbageværende olje ble triturert med dietyleter for å oppnå 8-(2-metyl-6-tioureidobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (0,36 g), smp. 181-182°C.

IR (Nujol): 3400, 3325, 3280, 3125, 1635, 1558,

1515, 1500 cm-<1>.

NMR (DMSO-d6): S (ppm) = 2,28 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,92 (1H,

t, J=3Hz), 3,86 (2H, d, J=3Hz), 4,29

(2H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, t, J=5Hz), 6,31 (1H, d, J=7HZ), 6,78 (1H, t, J=7Hz), 6,90-7,60 (5H, m), 7,62 (1H,

d, J=7Hz), 9,48 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C20H2i<N>5S: C 66,09, H 5,82, N 19,27

Funnet: C 66,45, H 6,04, N 18,84.

EKSEMPEL 74

8-[2-Mety1-6-(2-acetoksyacetyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (0,33 g) ble oppløst i en blanding av en vandig oppløsning (0,7 ml) av natriumkarbonat (0,118 g) og metanol (6,6 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble derefter omrørt i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vann, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet for å oppnå 8-[2-metyl-

6-(2-hydroksyacetyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metyl-imidazo[l,2-a]pyridin (0,29 g), smp. 195-196°C.

IR (Nujol): 3375, 3220, 1690, 1590, 1560, 1520, 1500

cm-1.

NMR (DMS0-d6): 5 (ppm) = 2,29 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,87 (1H,

t, J=3Hz), 3,82 (2H, d, J=3Hz), 3,92

(2H, d, J=5Hz), 4,26 (2H, d, J=6Hz), 5,50 (1H, t, J=6Hz), 5,68 (1H, t, J=5Hz), 6,29 (1H, d, J=7Hz), 6,71 (1H, t, J=7Hz), 6,93-7,46 (3H, m), 7,54

(1H, d, J=7Hz), 9,58 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C2i<H>22<N>402:C 69,60, H 6,12, N 15,46

Funnet: C 69,73, H 6,25, N 15,37.

EKSEMPEL 75

8-[2-Metyl-6-(2-hydroksypropionyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (0,37 g) ble oppnådd fra 8-[2-mety1-6-(2-acetoksypropionyl)aminobenzylamino]-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (0,43 g) i det vesentlige på tilsvarende måte som i Eksempel 73 eller Eksempel 74, smp. 184-186"C.

IR (Nujol): 3390, 3330, 3300, 3100, 2110, 1680,

1580, 1560, 1520 cm-<1>.

NMR (CDC13): S (ppm) = 1,3 (3H, d, J=6Hz), 2,06 (1H, t, J=3Hz),

2,25 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,60 (2H,

d, J=3Hz), 4,20 (1H, q, J=6Hz), 4,30

(1H, d, J=5Hz).5,20 (1H, d, J=5Hz), 6,10 (1H, d, J=7,5Hz), 6,60 (1H, t, J=7Hz), 6,99 (1H, d, J=7,5Hz), 7,16

(1H, d, J=7Hz), 7,34 (1H, d, J=7Hz), 7,67 (1H, d, J=7,5Hz), 9,52 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C22<H>24<N>402: C 70,19, H 6,43, N 14,88

Funnet: C 69,76, H 6,35, N 14,85.

EKSEMPEL 76

Til en blanding av jernpulver (145 mg) og ammoniumklorid

(15 mg) i etanol (12 ml) og vann (2,2 ml) ble 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-6-nitro-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[l,2-a]pyridin (360 mg) satt, og blandingen ble tilbakeløpskjølt i 4 0 minutter. De uorganiske materialer ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. En vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat (5 ml) ble satt til residuet, og det resulterende faste stoff ble oppsamlet ved filtrering. Det faste stoff ble oppløst i metylenklorid (10 ml), og eddiksyreanhydrid (94 mg) ble tilsatt. Efter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ble den organiske fase vasket med en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og derefter med vann. Oppløsningsmidlet ble avdampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på silikagel (10 g) under eluering med en blanding av kloroform og metanol (100:3). Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble samlet, og oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble triturert med en blanding av etanol og dietyleter (1:1) for å oppnå 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylamino-benzylamino)-6-acetamido-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (70 mg), smp. 125-128"C.

IR (Nujol): 3380, 3250, 3180, 1725, 1650, 1575 cm"<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,07 (1H, t, J=3Hz), 2,17 (3H, s),

2,32 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,65 (3H,

s) 3,67 (2H, d, J=3Hz), 4,18 (2H, d, J=5Hz), 4,88 (1H, t, J=5Hz), 6,96 (1H,

bred s), 6,90-7,73 (5H, m) , 8,33 (1H, bred s).

EKSEMPEL 77

Til en oppløsning av 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzyl-amino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (0,5 g) i metanol (23 ml) ble 20%-etanolisk hydrogenklorid (0,5 ml) satt dråpevis ved 5-10°C, og blandingen ble omrørt i 1 time. Et fast stoff ble oppsamlet for å oppnå 8-(2-metyl-6-metoksykarbonyl-aminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin-hydroklorid (0,27 g), smp. 235-237°C (spaltning).

IR (Nujol): 3240, 3200, 3110, 3090, 3040, 2740,

2675, 2625, 2590, 2510, 1700, 1660, 1610, 1575, 1515 cm-<1>.

NMR (DMS0-d6): S (ppm) = 2,36 (3H, s), 2,45 (3H, s), 3,07 (1H,

t, J=3Hz), 3,56 (3H, s), 4,05 (2H, d, J=3Hz), 4,36 (2H, bred s), 6,40 (1H, bred s), 6,86-7,46 (5H, m), 7,96 (1H, d, J=6Hz), 9,03 (1H, s).

Analyse

Beregnet for C2i<H>23ClN405: C 63,23, H 5,81, N 14,05, Cl 8,89 Funnet: C 63,30, H 6,05, N 13,97, Cl 8,80.

EKSEMPEL 78

Til en oppløsning av 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzyl-amino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin (15 g) i aceton (115 ml) ble metansulfonsyre (3,98 g) satt dråpevis ved 5-10°C, og blandingen ble omrørt i 1 time. Et fast stoff ble oppsamlet for å oppnå metansulfonsyre salt av 8-(2-metyl-6-metoksykarbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo-[1,2-a]pyridin (12,88 g), smp. 185-187°C (spaltning).

IR (Nujol): 3310, 3225, 1740, 1710, 1660, 1600,

1575, 1530 cm"<1>.

NMR (DMSC~d6) : S (ppm) = 2,25 (3H, s) , 2,35 (3H, s) , 2,45 (3H,

s) , 3,10 (1H, t, J=3Hz) , 3,57 (3H, s) , 4,06 (2H, d, J=3HZ), 4,35 (2H, d, J=3Hz), 5,96 (1H, t, J=3Hz), 6,87-7,46

(5H, m), 7,96 (1H, d, J=6Hz), 8,98

(1H, s).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en imidazopyridinforbindelse med formelen:

hvor R<1> er lavere alkynyl, R<2> er lavere alkyl, R<3> er lavere alkyl, R<4> er amino eller beskyttet amino, R <5> er hydrogen; lavere alkyl, som kan bære én eller flere egnede substituenter; halogen; nitro; amino; beskyttet amino; beskyttet karboksy; eller N,N-di(lavere)alkyl-sulfamoyl, og A er lavere alkylen, eller et salt derav, karakterisert ved at den omfatter at i) en forbindelse med formelen:

hvorR<1> ,R<2> og R <5> hver er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R<3> ,R<4> og A hver er som definert ovenfor, og X <1> er en syrerest, eller et salt derav, ellerii) en forbindelse med formelen:

hvor R 3,R<4> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, eller et salt derav omsettes med en forbindelse med formelen:

hvor R<1> ogR<2> hver er som definert ovenfor, ogX<2> er en syrerest, eller i i i') en forbindelse med formelen:

hvor R 1,R<2> ,R<3> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, og r| er en beskyttet amino, eller et salt derav underkastes en reaksjon for å fjerne amino-beskyttelsesgruppe i R^, for å oppnå en forbindelse med formelen:

hvor R 1,R<2> ,R<3> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, eller iv) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav, underkastes en reaksjon til introduksjon av amino-beskyttelsesgruppe for å oppnå en forbindelse med formelen:

hvor R<1> ,R<2> ,R<3> ,R ^,R<5> og A hver er som definert ovenfor, eller et salt derav eller v) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, og r£ er aroyltioureido, eller et salt derav underkastes en reaksjon for å fjerne aroylgruppe i r£ for å oppnå en forbindelse med formelen:

hvor R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, ogR<c> er tioureido, eller et salt derav, ellervi) en forbindelse med formelen:

hvor R 1,R<2> ,R<3> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, og R^ er beskyttet hydroksy(lavere)alkanoylamino, eller et salt derav underkastes en reaksjon for å fjerne hydroksy beskyttelsesgruppe i R^ for å oppnå en forbindelse med formelen:

hvor R 1,R<2> ,R<3> ,R<5> og A hver er som definert ovenfor, og R4» er hydroksy (lavere) alkanoylamino, eller et salt derav, ellervii) en forbindelse med formelen:

hvor R 1,R 2,R<3> ,R<4> og A hver er som definert ovenfor, eller et salt derav underkastes en reaksjon til reduksjon av nitrogruppe for å oppnå en forbindelse med formelen:

hvor R 1,R<2> ,R<3> ,R<4> og A hver er som definert ovenfor, eller et salt derav, ellerviii) en forbindelse med formelen:

hvor R<1> ,R<2> ,R<3> ,R<4> og A hver er som definert ovenfor, eller dens reaktive derivat ved aminogruppen eller et salt derav underkastes en reaksjon til introduksjon av amino-beskyttelsesgruppe for å oppnå en forbindelse med formelen:

hvor R 1,R<2> ,R<3> ,R<4> og A hver er som definert ovenfor, og r| er en beskyttet amino, eller et salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at R <5> er hydrogen; lavere alkyl, som kan bære halogen; halogen; nitro; amino; en beskyttet amino; en beskyttet karboksy; eller N,N-di(lavere)alkylsulfamoyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R <5> er hydrogen.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at R<4> er amino, lavere alkanoylamino, beskyttet hydroksy- (lavere)alkanoylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, ureido, lavere alkylureido, tioureido eller aroyltioureido.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R <4> er amino, lavere alkanoylamino, lavere alkanoyloksy- (lavere)alkanoylamino, hydroksy(lavere)alkanoylamino, lavere alkoksykarbonylamino, ureido, 3-(lavere)alkylureido, tioureido eller 3-aroyltioureido.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at R <4> er lavere alkoksykarbonylamino .

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at R<1> er2 -propynyl, R <2> er metyl, R<3> er metyl, og R <4> er metoksykarbonylamino, etoksykarbonylamino eller t- butoksykarbonylamino.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at 8-(2-metyl-6-metoksy-karbonylaminobenzylamino)-3-(2-propynyl)-2-metylimidazo[1,2-a]pyridin fremstilles.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at R <5> er lavere alkyl, som kan bære halogen; halogen; nitro; amino; en beskyttet amino; en beskyttet karboksy; eller N,N-di(lavere)alkylsulfamoyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at R<4> er lavere alkoksykarbonylamino, R5 er lavere alkyl, trihalogen(lavere)alkyl, halogen, nitro, amino, lavere alkanoylamino, lavere alkoksykarbonyl eller N,N-di(lavere)alkylsulfamoyl.