KR0147281B1 - 헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물

Info

Publication number
KR0147281B1
KR0147281B1 KR1019900020116A KR900020116A KR0147281B1 KR 0147281 B1 KR0147281 B1 KR 0147281B1 KR 1019900020116 A KR1019900020116 A KR 1019900020116A KR 900020116 A KR900020116 A KR 900020116A KR 0147281 B1 KR0147281 B1 KR 0147281B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
indole
group
thiazolyl
Prior art date
Application number
KR1019900020116A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910011814A (ko
Inventor
브라 쟝-삐에르
프르헬 다니엘
귈리 다니엘르
발레뜨 제라르
Original Assignee
쟝 르쌍드르
사노피 소시에떼 아노님
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR0147281(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8916122A external-priority patent/FR2655344B1/fr
Priority claimed from FR9005669A external-priority patent/FR2661677B1/fr
Application filed by 쟝 르쌍드르, 사노피 소시에떼 아노님 filed Critical 쟝 르쌍드르
Publication of KR910011814A publication Critical patent/KR910011814A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR0147281B1 publication Critical patent/KR0147281B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 콜레시스토키닌 및 가스트린 안타고니스트인 헤테로 사이클릭 치환된-아실아미노티아졸, 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로써,
으로 표시되는 화합물이, 여기에서R1은 H, 알킬 또는 치환된 알킬을 나타내고, R2는 H 또는 알킬을 나타내고, R3는 필요에 따라 치환된 사이클로알킬 또는 페닐일 수 있는 필요에 따라 치환된 방향족기 또는 O, S 및 N으로 부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 헤테로 원소를 포함하는 헤테로사이클기를 나타내고, 또는 R2및 R3가 함께 결합된 형태로써는 페닐고리상에 필요에 따라 치환되는 기,
으로 나타내고, Z는 O, S 및 N으로부터 선택되어지는 하나 또는 그 이상의 헤테로원소를 포함하며 헤테로 원소를 포함할 수 있고 치환될 수 있는 방향족 고리와 융합된 헤테로사이클을 나타내고, 상기 헤테로사이클은 그러한 원소를 포함할때 알킬 또는 치환된 알킬기 및 산 또는 염기를 지닌 이들 화합물의 염에 의해 N상에 필요에 따라 치환되는 것을 특징으로 한다.

Description

헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸, 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 콜레시스토키닌 및 가스트린 안타고니스트인 헤테로사이클릭 치환된-아실아미노티아졸, 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
콜레시스토키닌(CCK)은 8-39개의 아미노산으로 이루어진 다양한 형태로 생체에 존재하는 폴리펩타이드 호르몬이며 담관, 위장관 및 중추 및 말초신경계에서 수많은 생리학적 활성을 가지고 있다.
CCK의 특성에 관해서 보다 자세히 재검토를 하기위해 J.E. Morley에 의한 논문인 Life Sciences vol.30, p.479-493(1982)를 참조할 수 있다.
CCK 수용체의 다른 두개의 유형이 특이적 안타고니스트로 사용되는 것으로 알려져 왔다.
유형 A의 CCK 수용체는 특히 췌장, 담장 및 중추신경계의 일부 영역에서 존재하는 반면에 유형 B의 CCK 수용체는 특히 중추신경계에서 발견된다.
가스트린은 특히 위의 산성 세크레틴에 작용하는 폴리펩타이드 호르몬이다; 가스트린의 5C-말단 아미노산은 CCK와 동일하다.
가스트린 및/또는 CCK 안타고니스트 화합물이 프로글루마이드 및 P-클로로벤조일-L-트립토판으로 기재되어 왔고 또는 보다 최근에 3S(-)-N-［1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디하드로-1H-1,4-벤조다이아제핀-3-일］-인돌-2-카르복사미드(Eur. J. Pharmacology 162, 273-280(1989)참조)와 같은 CCK A 수용체이거나 3R(+)-N-［1-메틸-2-옥소-5-페닐-2,3-디히드로-1H-1,4-벤조다이아제핀-3-일］-N'-［3-메틸페닐］우레아와 같은 CCK B 수용체의 특이적 안타고니스트인 벤조다이아제핀 유도체로 기재되어왔다.
본 발명에 따른 화합물은 식 I으로 표시되는 헤테로사이클릭 치환된-2-아실아미노티아졸이다.
여기에서 R1은 수소, C1-C4인 알킬기 또는 C1-C3인 알킬을 포함한 페닐알킬기; 식-Z1-NR4R5으로 표시되는 아미노 알킬기(여기서 Z1은 C2-C4인 알킬렌을 나타내며 R4및 R5는 각각 H 또는 C1-C4인 알킬 또는 질소원자와 결합된 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 또는 4-(C1-C3)알킬 피페라지닐과 같은 포화 헤테로사이클 형태를 나타낸다.); 식-Z2-COOR6로 표시되는 필요에 따라서 에스테르화된 카르복시알킬기(여기에서 Z2는 C1-C4인 알킬렌을 나타내고 R6는 H 또는 C1-C6인 알킬을 나타낸다); C2-C5인 시아노알킬기; 식-Z3-CONR7R8으로 표시되는 카바모일알킬기(여기에서 Z3는 C1-C4인 알킬렌을 나타내고 R7및 R8은 각각 H 또는 C1-C4인 알킬 또는 N을 포함한 NR4R5와 같은 헤테로사이클을 나타낸다); C2-C6인 하이드록시알킬기 또는 C2-C10인 알콕시알킬기를 나타내고, R2는 H 또는 C1-C4인 알킬기를 나타내고; R3는 필요에 따라 하나 또는 그 이상의 C1-C4인 알킬기로 치환된 C5-C8인 사이클로알킬기; 할로겐 원소 특히 염소 또는 플루오르, C1-C6인 알킬 및 C-C3인 알콕시 및 티오알콕시기 및 니트로 및 트리플루오로메틸기로 부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환체를 필요에 따라서 가지고 있는 페닐과 같은 방향족기, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되지는 적어도 하나의 헤테로 원소를 포함하는 헤테로사이클을 나타내며 이때 R3는 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 피리딜, 피라지닐, 옥사졸일 및 티아졸일을 나타내며 필요에 따라 C1-C3인 알킬기 또는 할로겐 원소에 의해 치환되고, 또는 R2및 R3가 함께 결합된 형태로써는 티아졸일 고리의 4번 위치에 페닐의 탄소와 결합된 기
를 나타내고 여기에서 q는 1-4이며, 같거나 다를 수 있으며 할로겐 원소, C1-C3인 알킬 및 알콕시기 및 니트로 및 트리플루오로메틸기로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의(np) 치환체 Xp를 필요에 따라 가지고 있으며, np는 0-3이고 Z는 헤테로 원소를 포함할 수 있으며 할로겐원소, C1-C3인 알킬 및 알콕시, 벤질옥시, 니트로, 아미노 및 트리플루오로메틸기로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 기에 의해 치환될 수 있는 방향족 거리로 융합되며, O, S 및 N으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로 원소를 포함하는 헤테로 사이클 뿐만아니라 무기 또는 유기산 또는 염기를 가지고 있는 이들 화합물의 부가염을 나타낸다; 약학적으로 허용될 수 있는 비독성염이 바람직하지만 식 I으로 표시되는 화합물을 유리시키거나 정제시켜 사용할 수 있는 다른 염들이 본 발명의 범주내에 있다.
알킬, 알킬렌, 알콕시 및 티오 알콕시기가 직쇄이거나 분리쇄일 수 있다.
Z는 특히 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸일, 벤드이미다졸일, 벤조티아졸일, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀일, 이소퀴놀일, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐 및 ［2,3-c］ 또는 ［3,2-c］티에노피리딜기를 나타낸다.
Z가 식,
으로 표시되는 인돌일 또는 인돌리닐기를 나타낼때 여기에서(Xi)ni는 방향족 고리상에 필요에 따라 치환체를 나타내고, R9은 H; C1-C4인 알킬기; C1-C6하이드로옥시알킬기; 테트라하이드로피라닐과 같은 필요에 따라 고리화된 C2-C10알콕시알킬기; 식-Z4-NR10R11으로 표시되는 아미노 알킬기(여기서 Z4는 C2-C4인 알킬렌을 나타내고 R10및 R11은 각각 H 또는 C1-C4인 알킬 또는 질소원자와 결합된 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 또는 4-(C1-C3)알킬-피페라지닐과 같은 포화 헤테로사이클기인 형태를 나타낸다); 식-Z5-COOR12으로 표시되는 필요에 따라 에스테르화된 카르복시알킬기(여기에서 Z5는 C1-C4인 알킬렌을 나타내고 R12는 H, 벤질 또는 C1-C6인 알킬을 나타낸다); C1-C4인 알킬을 포함하는 시아노알킬기; 식-Z6-CONR13R14로 표시되는 카바모일알킬기(여기서 R13및 R14는 각각 H 또는 C1-C6인 알킬 또는 N을 지닌 NR10R11과 같은 포화헤테로사이클을 나타내고 Z6는 C1-C4인 알킬렌이다); R15는 C1-C4알킬 또는 페닐을 나타내는 식 COR15으로 표시되는 아실기; 또는 R16는 t-부틸 또는 벤질을 나타내는 식 COOR16으로 표시되는 알콕시카르보닐기를 나타낸다.
식 I으로 표시되는 화합물 중에서 R1이 H, 알킬 또는 아미노알킬을 나타내는 것이 바람직하고 이들중에서, Z가 질소로 치환되거나 미치환된 인돌일기를 나타내는 것이 보다 바람직하고; 기 R3중에서 적어도 오르토로 치환된 페닐기가 바람직하며 그때 R2는 H를 나타낸다.
식 I으로 표시되는 화합물은 아민의 아실화를 위한 일반조건하에서 식 II로 나타내지는 아미노티아졸과 식 Z'COOH으로 표시되는 산과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
여기에서, Z'는 Z의 반응성기가 보호되어 있는 Z 또는 Z의 유도체를 나타내고, R1, R2, R3및 Z는 식 I에서와 같은 의미이다. 또는 에시드 할라이드, 펩타이드 합성에서 주로 사용되는 시약을 사용함으로써 얻어지는 에시드 안하이드라이드, 및 바람직하기로는 카보닉 안하이드라이드와 같은 혼합된 안하이드라이드와 같은 산 Z'COOH의 활성화된 형태 또는 활성된 에스테르와 식 II의 아미노티아졸의 커플링 반응에 의해서 제조될 수 있다.
Z가 Z'로 치환된 식 I으로 표시되는 화합물도 또한 합성 중간생성물로써 본 발명의 범주내에 있다. 게다가 일부는 생체에서 같은 치료적 활성도를 지니며 특히 식 I으로 표시되는 화합물의 대사때문이다.
기가 보호되었을때, 필요하다면 축합반응후에 적당히 보호기를 떼어내는 반응이 수행된다. 식 II으로 표시되는 많은 아미노티아졸이 공지되어 있다.
새로운 아미노티아졸은 앞서 기술된 방법중 하나(특히, Bull. soc. Chim. (C)P. 2498-2503(1963)에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 티오우레아는 하기 반응식에 따라 α-할로겐화된 케톤, 및 바람직하기로는 α-브롬화된 케톤과 반응한다.
R1, R2및 R3는 식 II에서와 같은 의미이다.
R1이 아미노알킬기를 나타내는 여러가지 화합물 II의 제조가 EP-A-0,283,390호에 기재되어 있다.
α-할로겐화된 케톤 및 티오우레아는 원리가 상기 문헌에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다; 이와 같이 α-브롬화된 케톤(IV)은 아세트산 용액에서 R2CH2COR3상에 브롬의 작용에 의해 제조되거나 에틸아세테이트, 염소화된 용매 또는 그 혼합물과 같은 유기 용매에서 R2CH2COR3상에 브롬화 구리의 작용에 의해 제조될 수 있다.
개시 방향족 케톤은 일반적으로 프리델-크라프트 반응에 의해 제조되는 반면에 지방족 메틸케톤은 적당한 염화카르복시산에 대해 디아조메탄의 작용에 의해 제조될 수 있는데 이 반응은 대응하는 디아조케톤의 가수분해가 수반된다.
α-염소화된 방향족 케톤은 적당한 α-염소화된 에시드 클로라이드를 사용한 프리델-크라프트 반응에 의해 또는 N,N-디메틸 클로로아세트아마이드를 사용한 클로로아세틸화에 의해 제조될 수 있으며 그때 R2=H이다.
식 H2NCSNHCH2COOR6으로 표시되는 치환된 티오우레아 III는 상업적으로 시판되는 산의 에스테르화에 의해 제조되며 식 H2NCSNHCH2CONR4R5으로 표시되는 치환된 티오우레아 III는 에시드의 아마이드로의 전환에 의해 제조된다.
그밖에 다른것은 (CH3)3C-CO-N=C=S 또는 C6H5-CO-N=C=S상에 아민 R1NH2의 작용에 의해 제조될 수 있다.
이들 후자 화합물은 각각 무수의 불활성 용매에서 포타슘 티오시아네이트에 피발로일 또는 벤조일 클로라이드의 작용에 의해 얻어진다; 아민 R1NH2와 커플링반응은 아실 이소티오시아네이트를 유리시키지 않고 수행될 수 있다.
R1이 알콕시카보닐기를 포함할때 알콕시카보닐기의 가수분해 없이 무수강산 용액에서 아실티오우레아 중간 생성물의 가수분해를 시키기 위해서 피발로일 유도체를 사용하는 것이 바람직하다; 벤조일 티오우레아의 가수분해는 일반적으로 NaOH와 같은 무기염기의 수용액을 반응시킴으로써 수행된다.
산 ZCOOH, 또는 Z'COOH중 일부가 공지되어 있고 상업적으로 허용될 수 있다; 그밖에 다른 것은 유사한 분자에 대해 공지된 방법을 사용하여 제조된다.
식 ZCOOH으로 표시되는 인돌카르복시산:
여기에서 알콕시카보닐알킬기를 나타내는 R9은 상업적으로 허용될 수 있거나 종래의 방법에 의해 얻어지는 인돌카르복시산으로 부터 제조될 수 있으며 반응식(a)에 따른다.
여기에서 X는 할로겐 원소를 나타내고 Q는 벤질기를 나타낸다.
반응식(a)에서 벤질에스테르는 펩타이드 합성에서 주로 사용되는 산작용기를 활성화시키기 위한 시약중 어느 하나가 존재할때 벤질 알코올에 대응산을 반응시킴으로써 제조되며 그러한 시약으로는 다음과 같다:
-1,1'-카보닐디이미다졸(Synthesis p.833(1982)참조)
-4-(디메틸아미노)피리딘 존재하에서 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드(J.Org.Chem. 55(4) p.1390(1990)참조).
-4-(디메틸아미노)피리딘 존재하에서 N-에틸-N'-［3-(디메틸아미노)프로필］카보디이미드(J.Org.Chem. 47 1962(1982) 참조).
-N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포로디아미드클로라이드(Synthesis p.547(1980) 참조), 및 -벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노-포스포늄)헥사플루오로포스페이트(Synthesis p.413(1977) 참조)
본 방법에서 활성화된 산은 또한 활성화된 산과 벤질 알코올이 반응하기 전에 유리될 수 있다.
반응식(a)에서 벤젤에스테르는 또한 인돌카르복시산 및 알코올, 활성화된 포스포늄유도체를 반응시킴으로써 제조될 수 있다(Tetraharon 36 p.2409(1980) 또는 Synthesis p.1(1981)에서 기재됨).
벤질에스테르의 질소에 R9을 부착시킴에 있어서 사용되는 염기는 알카리금속 수소화물과 같은 무수 강염기가 바람직하다; 그때 반응 용매는 디메틸포름아미드 또는 디메톡시에탄과 같은 강염기의 존재하에서 안정한 극성의 중성 용매이다; 반응은 약 15℃-80℃ 사이의 온도에서 실행된다. N-알킬화 후에 벤질기의 제거는 팔라듐-온-차콜과 같은 촉매의 존재에서, 알코올 또는 디메틸 포름아미드 에스테르용액에, 필요하다면 약간의 압력하에서, 적어도 수소 일당량의 작용에 의해 종래의 방법에 따라 실행된다.
식 ZCOOH으로 표시되는 인돌카르복시산에서 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시아노알킬 또는 카바모일알킬기를 나타내는 R9은 반응식(a)에 따라 제조될 수 있으며 여기서 Q는 C1-C3인 알킬기를 나타낸다; 그 다음에 에스테르의 가수분해는 실제로 산 또는 염기성 용액에서 실행될 수 있는데 예를들면, R9의 변형없이 40℃ 및 용매의 환류 온도사이의 온도에서 수용성/알코올성 용액에서 무기염기의 작용에 의해 실행될 수 있다.
게다가 산 ZCOOH의 일부는 낮은 안정성을 지니거나 아미노티아졸과 축합반응을 하는동안 반응할 수 있는 작용기를 운반하고 이들 산을 보호된 형태인 Z'COOH으로 이용하는 것이 바람직하다.
이와같이, 화합물(I)에서 Z는,
을 나타내고 여기에서 필요에 따라서 치환분을 나타내는 (Xi)ni는 아미노티아졸과 식,
으로 표시되는 인돌린일 카르복시산 Z'COOH를 커플링 반응시킴으로써 얻어지는 화합물로부터 제조될 수 있다.
여기서 Q는 COO(t-C4H9)과 같은 아미노산의 축합반응에서 NH2기의 보호에 일반적으로 사용되는기를 나타낸다; 보호기 Q는 CH2Cl2에서 CF3CO2H 또는 CH3CO2C2H5에서 HCl과 같은 무수용액에서 강산의 반응에 의해 화합물(II)와 커플링 반응후 얻어지는 식 V,
으로 표시되는 화합물로부터 제거될 수 있다. Z가,
로 나타내는 경우에 있어서 인돌카르복시산의 질소는 테트라하이드로피라닐기, 아세틸과 같은 아실기 또는 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐과 같은 카르복시기에 의해 아미노티아졸을 커플링반응시키기 위해 보호될 수 있고; 이 보호기는 질소에 부착되고 다음에 예를 들면, 테트라하이드로피라닐 유도체에 대한 수용성의 묽은 산용액의 반응에 의해, t-부틸카바메이트에 대한 무수산의 반응에 의해, 벤질카바메이트의 경우에서 촉매에 의한 수소화반응에 의해 또는 염기성 용액에서 아세틸 유도체의 가수분해에 의한 것과 은 공지된 방법을 사용한 커플링 반응 후에 제거된다는 것이 알려져 왔다.
R9이 COOC(CH3)3또는 COOCH2C6H5인 산 ZCOOH는 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재하에서, 아세토니트릴 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매에서 R9=H인 ZCOOH상에 대응하는 클로로포름메이트 ClCOOC(CH3)3또는 ClCOOCH2C6H5의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R9이 아실기인 산 ZCOOH는 일당량의 트리에틸아민 및 4-(디메틸아미노)피리딘에서, 예를들면 메틸렌클로라이드에서 R9=11인 ZCOOH 상에 에시드클로라이드 또는 에시드 안하이드라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
식 ZCOCl, Z'COCl 또는 ZCOCl의 에시드 클로라이드는 특히 대응산을 가지고 있는 SOCl2또는 POCl3및 P2O5의 혼합물에 의해 일반적으로 용매의 부재 및 그 혼합물의 환류온도에서 제조될 수 있다.
Y'가 C1-C4인 알킬기를 나타내는 식 ZCOOCOY', Z'COOCOY' 또는 ZCOOCOY'으로 표시되는 혼합된 무수화물은 트리에틸아민과 같은 일반적으로 3급아민인 염기의 존재에서 산을 지니는 알킬 클로로포름메이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 용매에서 가장 흔히 실시된다. 식 ZCOOY, Z'COOY 또는 ZCOOY의 활성화된 에스테르중에서 Y가
인 것을 나타내는 것은 J. Am. Chem. Soc. 93, 6138-6139(1971)에 기재된 방법에 따른 디사이클로헥실카보디이미드의 존재에서 산을 포함하는 1-하이드록시벤조트리아졸의 반응에 의해 또는 Synthesis 751-752(1976)에 기재된 방법에 따른 벤조트리아졸일-1-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 반응에 의해 제조될 수 있다; Y가,
인 것을 나타내는 것은 J. Am. Chem. Soc. 107, 4342-4343(1985)에 기재된 방법에 따른 N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포로디아미드클로라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다.
활성화된 에스테르의 형태인 산과의 아미노티아졸(II)의 커플링반응는 용매에서 실시되는데 그 용매의 성질은 화합물의 용해도 및 산기의 활성화 유형에 따라 선택되는데 바람직하기로는 예를들어 트리에틸아민과 같은 3급아민과 같은 염기의 존재에서 실시된다;
상기 반응은 일반적으로 0℃ 및 30℃ 사이의 온도에서 실시된다.
식 I으로 표시되는 화합물이 R1또는 Z에서 카르복시산기를 포함할때 이들 화합물은 식 I의 대응에스테르의 가수분해에 의해 제조되는데 산용액에서 또는 예를들어, 수용성/알코올성 용액에서 알카리 금속 하이드록사이드와 같은 무기염기의 작용에 의해 염기성 용액에서 실시하는 것이 바람직하다.
Z가 질소에 미치환된 인돌일기를 나타내는 경우에 있어서, 식 VI,
의 대응하는 인돌리닐 화합물의 탈수소화에 의한 식 I 화합물을 제조하는 것이 바람직하며 여기서 R1, R2, R3및 (Xi)ni는 전술한 바와같은 의미이다.
상기 반응은 디페닐에테르, 크실렌, 1,2-디메톡시에탄 또는 2-메톡시에틸에테르와 같은 끓는점이 높은 불활성 용매에서, Pd의 존재하에서, 상승된 온도 및 바람직하기로는 용매의 환류온도에서 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논(p-클로라닐), 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 또는 사이클로헥센과 같은 종래의 탈수소화제에 의해 실시된다.
산 또는 염기를 가지고 있는 식 I 화합물의 부가염을 식 I 화합물의 용액으로 산 또는 염기의 첨가에 의해 일반적인 방법으로 제조된다.
상기 염은 그 용해성에 따라서 용매의 증발 또는 비-용매의 첨가후에 유리된다.
식 I의 화합물 및 그 염은 콜레시스토키닌 안타고니스트이며 유형 A 또는 유형 B 수용체에 대해 선택적인 보다 크거나 적은 범위이고 보다 많거나 적은 효능있는 가스트린 안타고니스트이다. CCKA 수용체에 대한 그 친화력은 아래 기술된 방법을 사용해서 시험관적으로 측정되어 왔으며 이 원리는 Life Sciences 37(26) 2483-2490(1985)에 기재되어 있다. 즉 랫의 췌장 균질물상에 고정화 수용체로부터 요오드화된 CCK 8S를 제거하는 것을 측정하는 것이다.
MgCl2(5mM), 바시트라신(0.1mg/ml) 및 메틸페닐메탄설포닐 플루오라이드(0.1mg/ml)를 포함하는 pH 7.4인 TRIS.HCl(50mM) 완충용액에서 소량의 췌장멤브레인 현탁액(ml당 단백질 100μg)이 요오드화된 CCK 8S(2000Ci/mmole, 또는 50pM 최종농도)의 존재에서 25℃에서 40분동안 반응시키고 증가하는 물질의 농도를 측정했다.
상기 반응은 40분 끝에서 원심분리에 의해 중지된다.
상등액을 제거후, 디포지트의 방사능이 측정된다.
게다가 비특이성 결합이 1μM의 농도에서 CCK 8S의 존재하에서 측정된다.
이러한 조건하에서 결합방해율이 50%인 농도(CI50)가 본 발명의 생성물에 대해 10-7M 미만이며 이들 대다수의 생성물에 대해 10-9M 정도인 반면에 같은 조건에서 명세서의 서수에 언급된 카복사믹 벤조다이아제핀의 CI50은 약 10-8M이다.
CCKB 수용체에 대한 화합물 친화력 CCKA 수용체와 같은 방법을 사용해서 구이니아 피그의 피질 균질물에 존재하는 특이 수용체로부터 요오드화된 CCK 8S의 제거를 연구함으로써 측정되나 NaCl(130mM), MgCl2(5mM), EDTA(1mM) 및 바시트라신(250mg/l)을 포함하는 pH 6.5인 HEPES(10mM) 완충용액을 사용해서 600μg 단백질/ml을 포함하는 멤브레인현탁액을 2시간동안 반응시킨다.
10-5M의 농도에서 생성물 모두가 B 수용체로 부터 라벨을 붙인 CCK 8S의 25% 이상을 제거한다; 일부가 약 10-8M인 CI50을 지니며 상기 언급된 라세믹 벤조디아제핀우레아보다 낮다.
CCKB에 대해 가장 특이적인 화합물의 가스트린 수용체에 대한 친화력이 하기 기재된 방법에 따라 연구되었다(J. Receptor. Res. 3(5) 647-655(1983)):NaCl(98mM), KCl(6mM), NaH2PO4(2.5mM), 피루베이트(5mM), 글루타메이트(5mM), CaCl2(0.5mM), MgCl2(1mM), 글루코오스(11.5mM), 글루타민(1mM) 및 보빈 알부민(0.4g/100ml)을 포함하는 pH 7.4인 HEPES(24.5mM) 완충용액에서 구아니아-피그 위선소량을 요오드화된 가스트린(2-17)(2000Ci/mmol; 70pM)의 존재하에서 37℃ 수조에서 90분 동안 반응시키고 증가하는 생성물의 농도를 측정했다.
상기 반응이 원심분리에 의해 중지되고 디포지트의 방사능이 측정됐다; 비특이성 결합이 1μM 가스트린(2-17)의 존재에서 측정됐다.
본 발명의 화합물은 10-5M 및 10-8M 사이의 CI50을 지닌다.
또한 본 발명의 화합물이 CCK의 화합물에 길항적 활성을 지닌다는 것이 알려져왔는데 이것은 CCK 8S에 의해 자극된 랫의 췌장 아시나셀에 의한 아밀라아제의 분비를 방해하는 것을 측정함으로써 즉, 실험된 생성물에 의해, 시험관적으로 증명되어 왔다.
이 방법은 J. Biol. Chem. 254(12) 5321-5327(1979)에 기재된 방법을 따르나 구이니아-피그 췌장 조직을 사용한다.
상기 화합물은 10-6-10-7M의 CI50을 지니며 상기 언급된 라세믹 벤조다이아제핀-카르복사미드의 CI50의 크기 정도이다.
마지막으로 마이스의 생체에서 가스트린 수용체에 대한 양호한 친화력을 가지는 화합물이 Life Sciences, 39 1631-1638(1986)에 기재된 프로토콜에서 CCK 8S를 피하투여에 의해 재해된 위 공백활성(gastric emptying activity)을 야기한다.
이와같이 측정된 ED50(effective dose 50)을 공지된 가스트린 안타고니스트인 프로글루마이드의 ED50보다 명료하게 낮다.
이들 화합물이 독성이 낮으므로, 상기 화합물이 포함된, 즉 장관 또는 중추신경계내에서 이들 펩타이드의 과분비 또는 생물학적 호르몬 체계의 비정상적인 조절로부터 생긴 생리학적인 병의 치료에 그들의 특이성에 따라 약으로서 사용될 수 있다.
CCK 및 가스트린 안타고니스트의 치료적 적용은 Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystokinin-7-11 Sept. 1987-Ed. J.P. Bali, J. Martinez-Elsevier Science Pub. BV.에서 참고로 할 수 있다.
특히, CCK 안타고니스트는 감응성의 장증후군과 같은 장운동장해의 치료에, 급만성 췌장염 또는 췌장암에 유용하나 또한 식욕을 조절하며 아편진통제와 협력하여 통증 치료에 유용하다.
보다 선택적인 가스트린 안타고니스트는 위궤양의 치료 및 예방에, 졸링거-엘리손 증후군의 치료에 및 안트리움의 G 세포의 비후 치료에 또는 식도, 위 또는 장의암 치료에 유용할 것이다.
A 수용체에 작용하는 콜레시스토키닌 안타고니스트중에서 다음 화합물들이 바람직하다:
-N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 치환된 그 유도체, 특히 CH3, R은 H 또는 (C1-C4)알킬, 특히 CH3, 및 R10및 R11이 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 (CH2)2NR10R11인 CH2COOR과 같은 (C1-C4)알킬에 의해 치환된다.
-N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 치환된 그 유도체, 특히 R이 H 또는 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 CH2COOR, CH3와 같은 (C1-C4)알킬에 의해 치환된다.
-N-［4-(2,6-디메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 치환된 그 유도체, 특히 R이 H 또는 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 CH2COOR에 의해 치환된다.
-N-［4-(2,6-디메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 치환된 그 유도체, 특히 R이 H 또는 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 CH2COOR에 의해 치환된다.
-N-［4-(2,6-디클로로페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 치환된 그 유도체, 특히 CH2COOH 및 R10및 R11이 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 (CH2)2NR10R11에의해 치환된다.
-N-［4-(2-메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 특히 CH2COOH에 의해 치환된 그 유도체.
-N-［4-(2-메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 특히 CH2COOH에 의해 치환된 그 유도체.
-N-［4-(2-클로로페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 치환된 그 유도체, 특히 R이 H 또는 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 CH2COOR에 의해 치환된다.
-N-［4-(4-메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드, 및
-N-［4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드, B 수용체 및 가스트린 안타고니스트에 작용하는 콜레시스토키닌 안타고니스트 중에서, 다음 화합물들이 바람직하다:
-N-［4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소 위에 R이 H 또는 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 CH2COOR에 의해 치환된 그 유도체.
-N-［4-(2,6-디메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 인돌 질소에 R이 H 또는 CH3와 같은 (C1-C4)알킬인 CH2COOR에 의해 치환된 그 유도체, 및
-N-［4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-티아졸일］-벤조퓨란-2-카르복사미드.
본 발명에 따른 약은 필요에 따라서 일반적인 방법, 즉, 경구로, 점막으로, 비경구적으로 또는 직장으로 투여될 수 있는 약학적 조성물을 제공하는 일반적인 부형제와 함께 약학적으로 허용할 수 있는 산 또는 염기를 지닌 식 I 화합물중 적어도 하나 또는 그 염중 하나를 포함한다.
투여된 복용량은 병의 특성 및 정도에 따라 화합물 및 투여경로에 따른다.
복용량은 일반적으로 경구적으로 투여시 성인 하루에 20-100mg이고 주사로 투여시 3-10mg이다.
경구투여시, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐 또는 그래뉼 또는 용액, 현탁액 또는 겔의 형태일 수 있다.
비경구적 투여에 대해, 본 발명의 조성물은 제형의 이러한 타입에 종래의 보조제를 포함하는 오일 또는 주사할 수 있는 용매, 필요에 따라 수용성에서 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태이다.
국부적용에 대해, 즉 피부 또는 점막상에 본 발명에 따른 조성물은 크림 또는 연고의 형태이거나 경피성기구의 형태인 반면에 직장 투여에 있어서 본 발명의 조성물은 좌약 또는 직장캡슐 형태이다. 하기에서, 식 II 및 IV의 일부 합성 중간생성물의 제조에 대한 공정뿐만 아니라 본 발명의 예가 기재되어 있다.
나타난 용융점은 모세관으로 측정됐다. NMR(nuclear magnetic resonance) 스펙트럼이 테트라메틸실란에 비례하여 기록되었다.
식 IV의 α-브로모케톤의 제조
A) 2,4,6-트리메틸페닐 브로모메틸케톤
(IV:R2=H; R3=2,4,6-(CH3)3C6H2-)
50g의 2,4,6-트리메틸페닐메틸케톤을 빙초산 200ml에 용해하고 31.8g의 브롬을 반응혼합물을 10℃ 이하로 유지하면서 점적한다.
첨가가 끝나갈 무렵, 온도가 주위 온도가 되도록하고 혼합물을 2시간 동안 이 온도에서 방치한다. 반응 혼합물을 냉수 500ml에 붓고 수층을 디에틸에테르로 추출한다. 유기추출물을 포화된 수성의 소듐 바이카보네이트 용액으로 세척하고 다음에 식염수로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트를 통해 건조한다. 용매의 증발은 다음 단게에서 정제과정 없이 사용된 오일을 남긴다.
B) 2,4,6-트리메톡시페닐 브로모메틸 케톤
(IV:R2=H; R3=2,4,6-(OCh3)3C6H2-)
150ml의 에틸아세테이트에 큐프릭 브로마이드 CuBr245.3g이 들어있는 현탁액을 환류시키고 150ml 클로로포름에 25.1g의 2,4,6-트리메톡시페닐메틸케톤을 이 온도에서 재빨리 첨가한다.
많은 녹색을 띤 노란 침전물의 현상이 주목된다.
반응혼합물을 2시간 30분동안 환류상태로 방치한다. 그때 온도는 주위 온도로 하고 불용성염을 여과하여 제거하고 에틸아세테이트로 세척한다. 유기층을 동물성 차콜로 처리하고:여과에 의해 고형물을 제거한 후 여과액을 감압하에서 농축하여 오일을 얻고 실리카 컬럼을 이용하여 크로마토그라피법에 의해 정제한다.
(전개용매:사이클로헥산/에틸아세테이트, 6/4, V/V)
수율:60%, 오일
C) 사이클로헥실 브로모메틸케톤
7.2g의 사이클로헥산카르복시산클로라이드를 50ml의 디에틸에테르 용해시킨다.
0℃로 냉각후, Organic Synthesis Coll. Vol. IV p.250에 기재된 방법에 의해 21.5g의 p-톨일설포닐메틸니트로스아미드(DiazaldR)로부터 바로 사용하기 위해 제조된 디에틸 에테르 100ml에 0.1ml의 디아조메탄을 용해시킨 용액을 첨가한다.
상기 혼합물을 주위 온도로 24시간 방치한다. 48%(m/v) 하이드로브롬산 수용액 9.1ml를 이와같이 하여 얻어진 디아조케톤 용액에 반응혼합물을 0℃로 유지하면서 첨가한다.
주위온도로 약 12시간 동안 계속해서 교반하고 반응 혼합물을 물로 쏟아붓는다.
유기층을 따라 내고 무수 소듐설페이트로 건조시켰다.
용매의 증발은 다음 단게에서 정제과정없이 이용된 오일을 남긴다.
D) 2,6-디메톡시-4-에틸페닐 클로로메틸케톤
(IV R2=H; R3=2,6-(OCH3)2-4-C2H5C6H2및 Br 대신 Cl)
8.3g의 3,5-디메톡시에틸벤젠 및 6.1g의 테트라메틸렌디아민을 100ml의 헥산에 용해시키고 32.8ml의 부틸-리튬을 0℃에서 첨가한다.
10℃에서 1시간후에, 얻어진 크림상의 현탁액을 -10℃에서 50ml의 테트라하이드로퓨란에 6.1g의 N-메틸-N-메톡시클로로 아세트아미드를 용해시킨 용액으로 첨가한다.
0℃ 미만의 온도에서 1시간 후에, 온도가 주위온도로 된후 100ml의 물을 첨가한다. 필요한 생성물을 에틸에테르로 추출하고 실리카겔을 이용한 크라마토그라피법에 의해 정제한다.
m.p.=72℃
E) N-메틸피롤일 클로로메틸케톤,
은 Synthesis p.212-213(1990)에 기재된 방법에 따라 제조된다.
F) 2,6-디메톡시-4-하이드록시페닐 클로로메틸케톤 및 2,4-디메톡시-6-하이드록시페닐 클로로메틸케톤은 J. Chem. Soc. p.3112(1957)에 기재된 방법에 따라 제조된다.
표 1에서 브로모-케톤은 A 또는 B에 따라 사용된 방법 중 어느 하나를 사용해서 제조됐다.
식 II의 아미노티아졸 제조
a) 2-아미노-4-(2,4,6-트리메틸페닐)티아졸
250ml의 메탄올에 80g의 2,4,6-트리메틸페닐 브로모메틸케톤 및 35g의 티오우레아를 용해시킨 용액을 3시간 동안 환류시킨다.
반응혼합물을 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 제거하고 디에틸에테르로 충분히 세척한다. 처음용적의 1/3로 여과액을 농축시킨 후 결정을 회수한다.
수율:70%
m.p.=168℃
에탄올에서 HBr의 작용에 의해 제조된 하이드로브로마이드는 295℃에서 용융된다.
b) 4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-메틸아미노티아졸
400ml의 메탄올에 5g의 2,4,6-트리메톡시페닐 브로모메틸케톤 및 1.72g의 N-메틸티오우레아의 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다.
반응 혼합물을 증발건조시키고 얻어진 결정을 에탄올로 재결정시킨다.
수율:83%
하이드로브로마이드의 m.p.:246℃
표 2에서 나타나는 R1=H인 식 II의 아미노티아졸은 상기 방법에 따라 제조된다.
[인돌카르복시산의 제조]
A') 벤질 인돌-2-카르복실레이트
5g의 N,N'-카보닐디이미다졸을 50ml의 드라이 테트라하이드로퓨란에 5g의 인돌-2-카르복시산을 용해시킨 용액으로 첨가한다; 주위온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 3.7g의 벤질알콜을 첨가하고 반응혼합물을 환류온도로 한다; 이것을 8시간 동안 유지시킨 후 감압하에서 증류에 의해 용매를 제거시킨다.
잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 유기층을 N-NaOH 수용액으로 세척하고 다음에 용매의 증발전에 건조시킨다.
노란색의 잔류물은 이소프로판올로부터 재결정된다.
m.p.=136℃:수율 85%
B') 벤질(1-메톡시카보닐메틸)인돌-2-카복실레이트
20ml의 디메틸포름아마이드에 용액인 벤질 인돌-2-카복실레이트 5g을 300ml의 디메틸포름 아마이드에 NaH 1g을 섞은 현탁액 30ml로 서서히 첨가하고 다음에 3.1g의 메틸 브로모아세테이트를 첨가한다.
교반하면서 주위온도에서 12시간 후 혼합물을 다량의 냉수로 쏟아붓고 다음에 에틸 아세테이트로 추출한다.
건조된 유기층을 농축하고 잔류물을 수용성 에탄올(95%,v/v)로 재결정시킨다.
m.p.=94℃; 수율 87%
C') 1-(메톡시카보닐메틸)인돌-2-카르복시산
(ZCOOH:R9=CH2COOCH3)
B')에 따라 얻어진 에스테르 3g을 50ml의 에탄올 및 10ml의 디메틸포름아마이드의 혼합액에 용해시키고, 300mg의 팔라듐-온-챠콜(5%)를 첨가한다.
혼합물을 0.1MPa의 압력하에서 주위온도에서 수소화시킨다.
수소의 흡수가 그쳤을때 혼합물을 탈가스화시키고 탈크층상에서 여과시킨다.
용매의 증발후 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척한다.
m.p.=194℃; 수율 90%
D') 1-［2-(N,N-디메틸아미노)에틸］인돌-2-카르복시산
(ZCOOH:R9=(CH2)2N(CH3)2)
a) 에틸 에스테르
2.8g의 NaH를 40ml의 디메틸 포름아마이드에 5g의 에틸 인돌-2-카복실레이트를 용해시킨 용액에 불활성 분위기에서 부분으로 나누어서 첨가한다; 수소방출이 끝나갈 무렵에 4.2g의 N-(2-클로로에틸)-N,N-디메틸아민 하이드로클로라이드를 나누어서 첨가한다. 12시간 동안 주위온도에서 교반시킨 후 반응 혼합물을 다량의 냉수로 쏟아붓고 다음에 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조된 유기층을 증발 건조한다.
오일-수율 90%
b) 산
a)에서 얻어진 오일-6g을 펠렛으로된 KOH 2g을 포함하는 수성에탄올(95%, v/v) 50ml에 용해시킨다.
반응 혼합물을 1시간 동안 환류온도에서 유지시키고 다음에 용매를 감압하에서 제거한다.
잔류물을 물 150ml에 용해시키고 이산화탄소 가스를 1시간 동안 혼합물을 통과시켜 발포시킨다.
형성된 침전물을 유리한다.
m.p.=228℃; 수율 83%
E') 1-［3-(N,N-디메틸아미노)프로필］인돌-2-카르복시산
(R9=(CH2)3N(CH3)2)은 D')에서 기재된 방법에 따라 제조된다.
m.p.=160℃; 수율 70%
F') 1-(2-메톡시에틸)인돌-2-카르복시산
(ZCOOH:R9=CH2CH2OCH3)
1.4g의 소듐하이드라이드를 10ml의 디메틸 포름아미드에 현탁시키고 25ml의 디메틸 포름아마이드에 5g의 에틸 인돌-2-카복실레이트가 용해된 용액을 점적한다.
주위온도에서 한시간후, 혼합물을 5℃로 냉각시키고 4.04g의 1-메톡시-2-브로모에탄을 첨가한다; 주위온도에서 12시간 후에 혼합물을 1시간 동안 60℃로 하고 다음에 냉각시킨후, 다량의 냉수로 쏟아 붓는다.
상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시킨 후 유기층을 농축시킨다.
얻어진 잔류물을 1.7g의 소듐 하이드록사이드를 포함하는 에탄올 50ml에 취하고 그 혼합물을 2시간 동안 환류온도로 한다. 다음에 상기 용액을 다량의 물로 쏟아붓고 N-HCl 수용액을 첨가해서 pH=2로 산성화한다.
원하는 산 침전물, m.p.=150℃; 수율 82%)
G') 1-(2-테트라하이드로피라닐)인돌-2-카르복시산
(ZCOOH:RP=2-테트라하이드로피라닐)
1.5g의 소듐 하이드라이드를 40ml의 디메틸포름아마이드에 5g의 에틸 인돌-2-카복실레이트를 용해시킨 용액에 부분으로 나누어서 첨가한다.
가스방출이 그쳤을때 혼합물을 0℃로 냉각시키고 10ml의 디메틸 포름아마이드에 4.5g의 2-클로로테트라하이드로피란을 용해시킨 용액을 서서히 첨가한다.
주위온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 다량의 냉수로 쏟아붓고 다음에 에틸아세테이트로 추출한다.
유기층을 건조시키고 농축해서 95% 수율로 에틸 1-(2-테트라하이드로피라닐)-인돌-2-카복실레이트를 포함하는 오일을 제공한다.
2-클로로테트라 하이드로피란은 0℃에서 HCl을 포함한 디하이드로피란의 포화에 의해 제조된다; 2000pa하에서 b.p. 40℃.
유상의 에스테르는 펠렛으로 된 NaOH 1.6g을 포함하는 에탄올 80ml에 첨가한다; 혼합물을 1시간 동안 환류온도로 하고 다음에 용매를 감압하에서 증류시킨다.
잔류물을 50ml의 물에 용해시키고 다음에 용액을 H+형태(AmberliteRIRN77)인 양이온 교환수지 10g으로 처리한 후 에틸 아세테이트로 추출한다.
건조된 유기층을 건조시키고 잔류물을 에틸아세테이트로부터 재결정화시킨다.
m.p.=216℃; 수율 86%
H') 1-(t-부톡시카보닐)인돌-2-카르복시산
아세토니트릴에 6g의 디-t-부틸 디카보네이트를 용해시킨 용액 30ml를 4g의 인돌-2-카르복시산, 4ml의 트리메틸아민 및 0.4g의 4-(디메틸아미노)피리딘을 용해시킨 용액 30ml에 점적한다.
주위온도에서 2시간 동안 교반시킨후 형성된 침전물을 제거하고 아세토니트릴을 증류에 의해 제거하고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다.
유기층을 물로 세척하고 건조시키고 농축건고한다.
m.p.=117℃; 수율 66%
I') 1-벤질옥시 카보닐인돌-2-카르복시산
40℃ 미만에서 용융하는 이 화합물은 상기 방법에 따라 얻어진다.
[실시예 1]
N-［4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸일］-1-메틸-인돌-2-카르복사미드
1g의 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)티아졸을 20ml의 디메틸포름아마이드에 용해시키고 이어서 0.6g의 1-메틸인돌-2-카르복시산, 다음에 1.6g의 1-벤조트리아졸일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BDP) 및 0.7g의 트리에틸아민을 주위온도에서 반응혼합물에 첨가한다.
반응혼합물을 잘 교반하면서 약 12시간 동안 주위온도에 방치시키고 100ml의 냉수로 쏟아붓어 넣는다.
다음에 얻어진 수층을 50ml의 에틸 아세테이트로 2번 추출한다. 유기추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 증발하여 건고한다. 잔류고형물을 실리카 컬럼을 사용하여 크로마토그라피법에 의해 정제한다(전개용매:CH2Cl2).
수율:25%
m.p.:100℃
1H NMR:(250MHz,DMSO d6):δ(ppm):3.8(s,3H); 4.1(s,3H); 6.9-8.0(m,10H); 12.7(s,1H)
[실시예 2]
N-메틸-N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］-퀴놀린-3-카르복사미드
1g의 2-［N-메틸｛4-(2,4,6-트리메틸페닐)｝-아미노］티아졸을 20ml의 디메틸 포름아마이드에 용해시키고 1.6g의 트리에틸아민을 첨가하고 다음에 10ml의 디메틸 포름아마이드에 0.73g의 퀴놀일-3-카르복시산 클로라이드 하이드로클로라이드를 용해시킨 용액을 교반하면서 점적한다.
다음에 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 한후 증발건고시키고 100ml의 디클로로메탄에 잔류물을 취한다.
유기용액을 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 용매를 증발시킨다; 유상의 잔류물을 플래쉬 크로마토그라피법에 의해 정제한다(실리카, 전개용매:에틸 아세테이트/디클로로메탄, 1/9). 수율:45%
디클로로메탄에 용액인 아민상에 일당량의 CF3COOH의 작용으로 제조된 트리플루오로 아세테이트는 160℃에서 용융한다.
1H NMR:80MHz(DMSO d6)δ(ppm):2.2(s,6H); 2.4(s,3H); 3.8(s,3H); 7.0(s,2H); 7.3(s,1H); 7.7-8.3(m,4H); 8.9(s,1H); 9.3(s,1H).
표 3에서 기재된 다음 실시예들이 실시예 1의 방법에 따라 제조됐다.
[실시예 32]
N-［4-(2,6-디메톡시-4-에틸페닐)-2-티아졸일］인돌-2-카르복사미드(I:R=R =H
2N-NaOH 수용액 10ml를 150ml의 수성에탄올(96%, v/v)에 1.4g의 실시예 23의 화합물,
을 넣은 현탁액으로 첨가한다.
주위온도에서 2시간 동안 교반시킨 후, 1.9ml의 농축된 염산수용액을 첨가한다.
형성된 침전물을 유리시키고 에탄올로 세척하고 다음에 이소프로필 에테르로 세척한다.
m.p. 260℃ 수율:85%
[실시예 33]
N-［4-(2,4,6-트리에톡시페닐)-2-티아졸일］인돌-2-카르복사미드(I R1=R2=H;
상기 화합물은 실시예 21의 화합물에 대해 실시예 32에 기재된 방법에 따라 얻어진다.
m.p.=270℃; 수율:90%
[실시예 34]
상기 화합물은 실시예 32의 방법에 의해 실시예 22의 화합물로부터 얻어진다.
m.p. 260℃ 수율:80%
[실시예 35]
N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］1-t-부톡시-카보닐-인돌린-2-카르복사미드
21g의 1-t-부톡시카보닐-인돌린-2-카르복시산, 다음에 35.2g의 1-벤조트리아졸일-옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 다음에 24.2g의 트리메틸아민을 250ml의 디메틸포름아마이드에 23.5g의 2-아미노-4-(2,4,6-트리메틸페닐)티아졸 하이드로브로마이드를 용해시킨 용액에 계속해서 첨가한다.
반응 혼합물을 12시간 동안 주위온도에서 교반한다.
다음에 용매를 감압하에서 증발시키고 150ml의 에틸아세테이트를 잔류물로 쏟아 넣는다.
유기용액을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨다.
용매의 증발후에 얻어진 고형물을 디이소프로필 에테르로 세척한다.
수율:95%, m.p.=206℃
Z가
나타내는 표 4에서 식 V의 화합물은 이 방법에 따라 제조된다.
[실시예 60]
N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］인돌린-2-카르복사미드
35g의 N-［4-(2,4,6-트리에틸페닐)-2-티아졸일］-1-t-부톡시카보닐-인돌린-2-카르복사미드를 200ml의 드라이 디클로로메탄에 용해시키고 40ml의 트리플루오로 아세트산을 점적한다.
반응 혼합물을 2시간 동안 주위온도로 유지시키고 다음에 증발 건고한다.
얻어진 잔류물을 150ml의 에틸 아세테이트에 취한다.
유기용액을 1N NaOH 수용액으로 세척하고 다음에 NaCl로 포화된 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨다.
에틸 아세테이트를 제거한 후, 염이 이소프로판올에 기상의 HCl의 작용에 의해 제조됨으로써 최종 생성물을 얻는다. 하이드로클로라이드는 212℃에서 용융한다.
수율 88%
염:1H NMR:80MHz(DMSO d6)δ(ppm):2.1(s,6H); 2.4(s,3H); 3.2-3.8(m,2H); 5.0(m,1H); 6.0(s,1H); 6.9-7.6(m,7H); 12.1(s,1H)
[실시예 61]
N-［4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸일］인돌린-2-카르복사미드
2.9g의 N-［4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸일］-1-t-부톡시카보닐-인돌린-2-카르복사미드를 200ml의 에틸 아세테이트에 용해시키고 에틸 아세테이트에 5N-무 HCl 용액 50ml를 점적한다.
혼합물을 2시간 동안 주위온도에서 교반시킨다.
얻어진 고형물을 여과로 분리시키고 디에틸 에테르로 세척한다.
214℃에서 용융하는 최종생성물인 디하이드로클로라이드는 75% 수율로 유리된다.
염:1H NMR(250MHz, DMSO d6)δ(ppm):3.2-3.7(m,2H); 3.8(s,3H); 5.0(m,1H); 6.0(s,1H); 6.7-7.9(m,9H); 12.1(s,1H)
표 5에서 실시예들은 COOC(CH3)3에 의해 N 상에 치환된 대응하는 인돌린에 대해 실시예 60 및 61에서 기재된 탈보호 방법중 하나를 적용하여 제조됐다.
[실시예 87]
4-［N-(4-메톡시페닐)-2-티아졸일］인돌-2-카르복사미드
a) Pd/C/사이클로헥센의 작용
0.5g의 N-［4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌린-2-카르복사미드를 50ml의 디페닐 에테르에 용해시키고 다음에 0.3g의 10% Pd-온-차콜 및 다음에 2ml의 사이클로헥센을 반응 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물은 5시간 동안 160℃에서 유지시킨다.
촉매를 뜨겁게 여과하여 제거하고 디메틸 포름아마이드로 세척한다. 여과액을 농축시키고 얻어진 잔류물을 실리카 컬럼을 사용하여 크로마토그라피법으로 정제한다(전개용매:디클로로메탄).
수율:50% m.p.=252℃
1H NMR(250MHz,DMSO d6)δ(ppm):3.8(s,3H); 7.0-7.9(m,10H); 11.9(s,1H); 12.1(s,1H)
b) 클로라닐(또는 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논)과의 산화반응
0.2g의 N-［2-(4-메톡시티아졸일)］인돌린-2-카르복사미드를 20ml의 크실렌에 용해시키고, 다음에 0.2g의 클로라닐을 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 환류한다.
다음에 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄에 재용해시킨다. 유기용액을 1N NaOH 수용액으로 계속해서 세척하고 다음에 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 용매의 증발후 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르로 분말화 함으로써 고형화시키고 에틸에테르로 충분히 세척한다.
회백색 결정. 수율:60%, m.p.=252℃
[실시예 88]
N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-트리아졸일］인돌-2-카르복사미드
6g의 N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌린-2-카르복사미드를 50ml의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고 4.1g의 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논(DDQ)를 첨가한다.
혼합물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한다.
반응 혼합물을 증발 건고하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 취한다. 유기용액을 1N NaOH 수용액으로 계속해서 세척하고 그 다음에 NaCl로 포화된 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 용매의 증발후 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르로 분말화시키고 고형물을 이 용매로 충분히 세척한다.
흰 결정이 유리된다.
수율:82%, m.p.=265℃
1H NMR(250MHz,DMSO d6)δ(ppm):2.07(s,6H); 2.69(s,3H); 6.92-7.69(m,8H); 11.92(s,1H); 12.77(s,1H).
표 6에 기재된 Z가
을 나타내는 식 I의 생성물은 실시예 87 및 88의 방법중 어느 하나를 적용하여 인돌린으로 부터 제조됐다.
하기 실시예들은
인 식 I으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
[실시예 110]
메틸 2-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］아미노카보닐-1-인돌릴 아세테이트
1.34g의 1-메톡시 카보닐메틸인돌-2-카르복시산, 1.9g의 트리에틸아민 및 2.7g의 벤조트리아졸일 옥시트리스(디메틸 아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(BOP)를 30ml의 디메틸포름아마이드에 1.7g의 4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-아미노티아졸 하이드로브로마이드를 용해시킨 용액에 계속해서 첨가한다.
반응 혼합물을 약 20℃에서 하룻밤 동안 교반하고 다음에 다량의 냉수로 쏟아부은 후 에틸 아세테이트로 추출한다.
건조된 유기추출물을 증발 건고하고 그 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정화한다.
m.p.=206℃, 수율:82%
[실시예 111]
2-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］아미노카보닐-1-인돌릴 아세트산
실시예 1에서 얻어진 1g의 에스테르를 15ml의 메탄올에 용해시키고 1.8ml의 2N-NaOH 수용액을 혼합물로 첨가한다.
약 20℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 한시간 동안 60℃로 하고, 다음에 용매를 제거하고 그 잔류물을 15ml의 물에 취한다.
수용액을 염산 수용액을 첨가해서 pH=4로 산성화시킨다; 형성된 침전물을 여과해서 유리시킨다.
m.p.=244℃, 수율 81%
[실시예 112]
N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］-1-(2-테트라-하이드로피라닐)인돌-2-카르복사미드
2.45g의 트리에틸아민, 2g의 1-(2-테트라하이드로피라닐)인돌-2-카르복시산 및 3.6g의 BOP를 30ml의 디메틸포름아마이드에 2.44g의 4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-아미노티아졸 하이드로브로마이드를 용해시킨 용액으로 계속해서 첨가한다.
약 20℃에서 12시간 동안 교반시킨 후 반응혼합물을 다량의 냉수로 쏟아 붓는다.
형성된 침전물을 여과에 의해 유리시키고 에탄올로부터 재결정화 시킨다.
m.p.=188℃, 수율 80%
[실시예 113]
N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］인돌-2-카르복사미드
(I:R1=R2=R9=H; R3=2,4,6-(CH3)3C6H2)
50ml의 메탄올 및 5ml의 6N-염산수용액에 실시예 112에 따라 얻어진 1g의 화합물을 용해시킨 용액을 60℃에서 4시간동안 유지시킨다.
약 20℃로 된후, 형성된 침전물을 유리시킨다.
m.p.=265℃, 수율 95%
[실시예 114]
N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］-1-［2-(디메틸아미노)에틸］인돌-2-카르복사미드
(I:R1=R2=H; R3=2,4,6-(CH3)3C6H2; R9=(CH2)2N(CH3)2)
3.86g의 4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-아미노-트리아졸 하이드로브로마이드, 2.59G의 트리에틸아민 및 5.7g의 BOP를 75ml의 디메틸포름아마이드에 3g의 1-［2-(N,N-디메틸아미노)에틸］인돌-2-카르복시산을 용해시킨 용액에 계속해서 첨가한다.
반응혼합물을 하룻밤동안 주위온도에서 교반시키고 다량의 냉수에 쏟아부은 후 에틸 아세테이트로 추출한다.
건조후, 유기 추출물을 증발 건고한다. 얻어진 고형물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화한다.
m.p.=100℃, 수율 72%
하이드로클로라이드를 HCl의 작용에 의해 에탄올에서 제조한다.
하이드로클로라이드, m.p.=270℃
표 7에 기재된
인 식 I으로 표시되는 생성물은 실시예 110-114의 방법중 하나를 적용하여 제조됐다.
식 I의 화합물의 다른 실시예들은 하기 표 8에 나타낸다:
전술한 실시예의 화합물의 NMR(nuclear magnetic resonance:핵자기공명) 스펙트럼을 기록했다.
용매 및 사용된 주파수를 기록하고 표 9에 관찰된 화학적 시프트를 나타냈다.

Claims (8)

  1. 하기 일반식 I로 표시되는 것을 특징으로 하는 2-아실아미노티아졸.
    여기에서 R1이 H, (C1-C4)알킬 또는 아미노알킬 -Z1-NR4R5(여기에서 Z1은 (C2-C4)알킬렌을 나타내고, R4및 R5는 각각 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다)을 나타내고; R2는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C5-C8)시클로알킬; 티에닐, 피리딜 및 피롤릴에서 선택된 치환되지 않은 헤테로고리; 상기 헤테로고리는 하나 또는 두 개의 (C1-C3)알킬기에 의해 치환되고; 페닐 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 아세타미도, 시클로헥실 및 히드록시에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐, 또는 R2및 R3가 함께 결합된 형태로서는 티아졸일의 4번 위치에서 페닐의 탄소에 의해 결합된 기
    를 나타내고(상기에서 q는 1 내지 4이고, Xp는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시를 나타내고, np는 0 내지 3이다), Z는 R1이 수소, R2가 수소 그리고, R3가 페닐 또는 할로겐 및 (C1-C3)알콕시기에서 선택되는 하나의 기로 치환된 페닐기이고, Z가 2-벤조푸릴이 아니라는 조건하에서, 무기 또는 유기산 및 염기를 가지고 있는 일반식 I로 표시되는 화합물의 부가염 뿐만아니라 치환되지 않은 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 벤조푸릴; (C1-C3)알킬에 의해 치환된 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 벤조푸릴; 티에노［2,3-b］피리딜; 티에노［2,3-c］피리딜; 티에노［3,2-c］피리딜; 치환되지 않은 인돌일 또는 인돌리닐; 벤젠고리상에서 할로겐, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, 니트로 및 아미노에서 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 치환된 인돌일 또는 인돌리닐; 질소원자상에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 인돌일 또는 인돌리닐; (C2-C6)히드록시알킬; (C2-C10)알콕시알킬; Z4가 (C2-C4)알킬렌이고, R10및 R11은 각각 (C1-C4)알킬기를 나타내는 -Z4NR10R11; Z5가 (C1-C4)알킬렌이고, R12가 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내는 -Z5COOR12; Z6가 (C1-C4)알킬렌인 -Z6-CONH2; R15가 (C1-C4)알킬인 -COR15; R16이 t-부틸 또는 벤질인 -COOR16; 테트라히드로피라닐 또는 -CH2-CH2-CN; 또는 벤젠고리상에서 및 질소원자상에서 상기에 정의된 것과 같은 치환체에 의해 치환된 인돌일 또는 인돌리닐을 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 일반식 I에서 R2는 H를 나타내고, R1은 H, (C1-C4)알킬 또는 Z1, R4및 R5는 제1항에서 정의한 것과 같은 -Z1-NR4R5을 나타내고, R3는 적어도 오르토 치환된 페닐이고, Z는 질소 원자상에 선택적으로 치환된 인돌일을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 인돌 니트로겐상에 CH3, CH2COOH, CH2COOCH3또는 (CH2)2N(CH3)2에 의해 치환된 N-［4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 그의 유도체; 인돌 니트로겐상에 CH3, CH2COOH, CH2COOCH3또는 (CH2)2N(CH3)2에 의해 치환된 N-［4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 그의 유도체; 인돌 니트로겐상에 CH2COOH 및 CH2COOCH3에 의해 치환된 N-［4-(2,6-디메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 그의 유도체; 인돌 니트로겐상에 CH2COOH 및 CH2COOCH3에 의해 치환된 N-［4-(2,6-디메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 그의 유도체; 니트로겐상에 CH2COOH 및 (CH2)2N(CH3)2에 의해 치환된 N-［4-(2,6-디클로로페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 그의 유도체; 니트로겐상에 CH2COOH에 의해 치환된 N-［4-(2-메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 그의 유도체; 니트로겐상에 CH2COOH에 의해 치환된 N-［4-(2-클로로페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드 및 그의 유도체; N-［4-(4-메틸페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드; N-［4-(4-메톡시페닐)-2-티아졸일］-인돌-2-카르복사미드; N-［4-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-티아졸일］벤조푸란-2-카르복사미드; 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 하기 일반식 II로 표시되는 아미노티아졸의 아실화로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 I의 화합물의 제조방법.
    여기에서 R1이 H, (C1-C4)알킬 또는 아미노알킬 -Z1-NR4R5(여기에서 Z1은 (C2-C4)알킬렌을 나타내고, R4및 R5는 각각 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다)을 나타내고; R2는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; R3은 (C5-C8)시클로알킬; 티에닐, 피리딜 및 피롤릴에서 선택된 치환되지 않은 헤테로고리; 상기 헤테로고리는 하나 또는 두 개의 (C1-C3)알킬기에 의해 치환되고; 페닐 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 아세타미도, 시클로헥실 및 히드록시에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐, 또는 R2및 R3가 함께 결합된 형태로서는 티아졸일의 4번 위치에서 페닐의 탄소에 의해 결합된 기를 나타내고(상기에서 q는 1 내지 4이고, Xp는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시를 나타내고, np는 0 내지 3이다), Z는 R1이 수소, R2가 수소 그리고, R3가 페닐 또는 할로겐 및 (C1-C3)알콕시기에서 선택되는 하나의 기로 치환된 페닐기이고, Z가 2-벤조푸릴이 아니라는 조건하에서, 무기 또는 유기산 및 염기를 갖고 있는 일반식 I로 표시되는 화합물의 부가염 뿐만아니라 치환되지 않은 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 벤조푸릴; (C1-C3)알킬에 의해 치환된 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 또는 벤조푸릴; 티에노［2,3-b］피리딜; 티에노［2,3-c］피리딜; 티에노［3,2-c］피리딜; 치환되지 않은 인돌일 또는 인돌리닐; 벤젠고리상에서 할로겐, (C1-C3)알콕시, 벤질옥시, 니트로 및 아미노에서 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 치환된 인돌일 또는 인돌리닐; 질소원자상에서 (C1-C4)알킬에 의해 치환된 인돌일 또는 인돌리닐; (C2-C6)히드록시알킬; (C2-C10)알콕시알킬; Z4가 (C2-C4)알킬렌이고, R10및 R11은 각각 (C1-C4)알킬기를 나타내는 -Z4NR10R11; Z5가 (C1-C4)알킬렌이고, R12가 H 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내는 -Z5COOR12; Z6가 (C1-C4)알킬렌인 -Z6-CONH2; R15가 (C1-C4)알킬인 -COR15; R16이 t-부틸 또는 벤질인 -COOR16; 테트라히드로피라닐 또는 -CH2-CH2-CN; 또는 벤젠고리상에서 및 질소원자상에서 상기에 정의된 것과 같은 치환체에 의해 치환된 인돌일 또는 인돌리닐을 나타낸다)
    여기에서, R1, R2및 R3는 Z가 상기에 정의된 것과 같은 Z-COOH로 표시되는 산 화합물 또는 그의 활성형태를 갖는 상기에 정의된 것이다)
  5. (i) 하기 일반식 II의 아미노티아졸의 아실화; (ii) 인돌리닐 니트로겐의 탈보호화 및 (iii) 생성된 화합물의 탈수소화로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 일반식 I의 화합물의 제조방법.
    여기에서 R1이 H, (C1-C4)알킬 또는 아미노알킬 -Z1-NR4R5(여기에서 Z1은 (C2-C4)알킬렌을 나타내고, R4및 R5는 각각 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타낸다)을 나타내고; R2는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며; R3은 (C5-C8)시클로알킬; 티에닐, 피리딜 및 피롤릴에서 선택된 치환되지 않은 헤테로고리; 상기 헤테로고리는 하나 또는 두 개의 (C1-C3)알킬기에 의해 치환되고; 페닐 또는 할로겐, (C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 아세타미도, 시클로헥실 및 히드록시에서 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐, 또는 R2및 R3가 함께 결합된 형태로서는 티아졸일의 4번 위치에서 페닐의 탄소에 의해 결합되는 기,
    를 나타내고(상기에서 q는 1 내지 4이고, Xp는 수소, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시를 나타내고, np는 0 내지 3이다), Z는 인돌일 또는 벤젠고리상에서 할로겐, (C1-C3)알콕시 및 니트로에서 선택된 하나 또는 두 개의 기에 의해 치환된 인돌일이다;
    (상기에서, R1, R2및 R3가 하기 일반식 III의 산의 활성형태를 갖는 상기에 정의된 것이다
    Q는 보호기이고, Xi은 각각 할로겐, (C1-C3)알콕시 및 NO2를 나타내고, ni는 0 내지 2이다)
  6. 제5항에 있어서, 상기 Q는 COO(t-C4H9)을 나타내고, 상기 탈수소화가 비활성 용매내 100℃보다 높은 온도의 Pd 존재하에서 2,3,5,6-테트라클로로-1,4-벤조퀴논, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 또는 사이클로헥센을 반응시킴으로서 실시되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 적어도 하나의 부형제와 조합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 CCK 및 가스트린 안타고니스트로서의 약학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, Z의 반응성기가 아실화 반응전에 보호되어지고, 상기 일반식 II의 화합물의 아실화 반응후에 상기 반응성 관능기를 탈보호하는 부가적인 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1019900020116A 1989-12-06 1990-12-06 헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물 KR0147281B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8916122A FR2655344B1 (fr) 1989-12-06 1989-12-06 Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR8916122 1989-12-06
FR9005669A FR2661677B1 (fr) 1990-05-04 1990-05-04 Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9005669 1990-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910011814A KR910011814A (ko) 1991-08-07
KR0147281B1 true KR0147281B1 (ko) 1998-08-17

Family

ID=26227714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900020116A KR0147281B1 (ko) 1989-12-06 1990-12-06 헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5189049A (ko)
EP (1) EP0432040B2 (ko)
JP (2) JP2760903B2 (ko)
KR (1) KR0147281B1 (ko)
AR (1) AR248138A1 (ko)
AT (1) ATE109145T1 (ko)
AU (1) AU628696B2 (ko)
CA (1) CA2031463C (ko)
DE (1) DE69011059T3 (ko)
DK (1) DK0432040T3 (ko)
ES (1) ES2057490T5 (ko)
FI (1) FI94249C (ko)
GR (1) GR3025940T3 (ko)
HK (1) HK1002030A1 (ko)
HU (2) HU218276B (ko)
IE (1) IE68593B1 (ko)
IL (1) IL96577A (ko)
LV (1) LV5802B4 (ko)
MX (1) MX9203027A (ko)
NO (1) NO179584C (ko)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US6558952B1 (en) * 1992-12-14 2003-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CO4970713A1 (es) * 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2768737B1 (fr) * 1997-09-19 2000-05-19 Sanofi Sa Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
ID24372A (id) 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
FR2781227B1 (fr) * 1998-07-20 2002-02-22 Sanofi Sa Procede pour la preparation du sel potassique du lintitript
US20040037818A1 (en) * 1998-07-30 2004-02-26 Brand Stephen J. Treatment for diabetes
DE19908537A1 (de) 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE19908538A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
US6218408B1 (en) 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
DK1183245T3 (da) 1999-04-22 2007-09-24 Lundbeck & Co As H Selektive NPY(Y5)-antagonister
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US6222040B1 (en) 1999-06-30 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6214853B1 (en) 1999-06-30 2001-04-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6225330B1 (en) 1999-06-30 2001-05-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
WO2002009701A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-07 University Of Virginia Patent Foundation Use of selective adenosine a1 receptor agonists, antagonists and allosteric enhancers to manipulate angiogenesis
KR20040064605A (ko) * 2001-01-12 2004-07-19 와라타 파마수티컬즈, 인크. 가스트린/ｃｃｋ 수용체 리간드 및 ｅｇｆ 수용체리간드를 함유하는, 섬 신생 유발을 위한 조성물
WO2002059099A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes cycliques presentant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine
US20040077697A1 (en) * 2001-02-02 2004-04-22 Hiroyuki Koshio 2-Acylaminothiazole derivative or its salt
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
US7485655B2 (en) * 2002-01-16 2009-02-03 University Of Virginia Patent Foundation 2-Aminothiazole allosteric enhancers of A1 adenosine receptors
US20050261298A1 (en) * 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
EP1466912B1 (en) * 2002-01-18 2013-04-24 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
EP1483283A4 (en) 2002-03-13 2007-04-11 Signum Biosciences Inc MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE
WO2003100024A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
EP1837031B1 (en) * 2002-06-07 2009-10-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating diabetes
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
US20040229810A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-18 Antonio Cruz Gastrin compositions and formulations, and methods of use and preparation
US20080039379A1 (en) * 2003-05-27 2008-02-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions Comprising Gastrin Compounds and Their Use in Diabetes
US7737133B2 (en) * 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
EP1532980A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
TWI349550B (en) * 2003-12-26 2011-10-01 A thiazole derivative and adenosine a2a receptor antagonist containing the same
MXPA06007667A (es) 2004-01-06 2006-09-01 Novo Nordisk As Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa.
RU2371438C2 (ru) * 2004-08-05 2009-10-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные 2-ацил-2-аминотиазолы
MX2007001727A (es) * 2004-08-13 2007-04-20 Genentech Inc Compuestos a base de 2-amido-tiazol que exhiben actividad inhibidora de enzima que utiliza atp y composiciones y usos de los mismos.
WO2006080406A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 三環性化合物
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US8221804B2 (en) * 2005-02-03 2012-07-17 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US20100280023A1 (en) * 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
ATE547396T1 (de) 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
AU2006268589B2 (en) 2005-07-14 2011-09-29 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
KR20080074166A (ko) * 2005-11-08 2008-08-12 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 혈소판감소증을 치료하는 조성물 및 방법
KR20080080170A (ko) * 2005-12-12 2008-09-02 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 Ｎ-(5원 헤테로방향족 고리)-아미도 항바이러스 화합물
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
EP2056826B1 (en) * 2006-08-08 2014-01-08 Akarx, Inc. Compositions and methods for increasing blood platelet levels in humans
EP2118083A1 (en) 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
AU2008204530B2 (en) 2007-01-11 2013-08-01 Vtv Therapeutics Llc Urea glucokinase activators
US9486441B2 (en) 2008-04-21 2016-11-08 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
JP2013501811A (ja) * 2009-08-14 2013-01-17 エーザイ インコーポレーテッド 血小板産生を刺激するためのｅ５５０１の使用
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
CA2914620C (en) * 2013-06-05 2021-06-15 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
TW201506024A (zh) 2013-07-02 2015-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為有效ｒｏｃｋ抑制劑的三環甲醯胺衍生物
CN105518005B (zh) 2013-07-02 2018-07-20 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
CN113321640B (zh) * 2017-06-22 2023-06-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用
CN112040945A (zh) 2018-06-12 2020-12-04 Vtv治疗有限责任公司 葡萄糖激酶激活剂与胰岛素或胰岛素类似物组合的治疗用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340092A2 (fr) * 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
AT367871B (de) * 1980-05-16 1982-08-10 Hoerbiger Ventilwerke Ag Anordnung zur selbsttaetigen druckentlastung von verdichtern
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
DE3681358D1 (de) * 1985-07-09 1991-10-17 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
WO1989005812A1 (en) * 1987-12-22 1989-06-29 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
GB8804448D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
GR3025940T3 (en) 1998-04-30
AU6777990A (en) 1991-06-20
DK0432040T3 (da) 1994-10-31
IL96577A0 (en) 1991-09-16
FI94249C (fi) 1995-08-10
DE69011059T2 (de) 1995-03-02
IL96577A (en) 1994-06-24
NO179584B (no) 1996-07-29
NO905255D0 (no) 1990-12-05
CA2031463C (en) 2000-07-25
EP0432040A1 (fr) 1991-06-12
FI94249B (fi) 1995-04-28
HUT59400A (en) 1992-05-28
ES2057490T5 (es) 1998-03-16
JP3035253B2 (ja) 2000-04-24
ATE109145T1 (de) 1994-08-15
DE69011059T3 (de) 1998-04-09
NO905255L (no) 1991-06-07
MX9203027A (es) 1992-07-01
JPH10130147A (ja) 1998-05-19
FI905941A (fi) 1991-06-07
USRE37094E1 (en) 2001-03-13
HU908075D0 (en) 1991-06-28
HK1002030A1 (en) 1998-07-24
IE68593B1 (en) 1996-06-26
EP0432040B2 (fr) 1997-12-17
LV5802B4 (lv) 1997-08-20
AR248138A1 (es) 1995-06-30
HU211866A9 (en) 1995-12-28
CA2031463A1 (en) 1991-06-07
HU218276B (en) 2000-07-28
JP2760903B2 (ja) 1998-06-04
FI905941A0 (fi) 1990-12-03
EP0432040B1 (fr) 1994-07-27
ES2057490T3 (es) 1994-10-16
NO179584C (no) 1996-11-06
KR910011814A (ko) 1991-08-07
AU628696B2 (en) 1992-09-17
IE904310A1 (en) 1991-06-19
US5189049A (en) 1993-02-23
JPH03279374A (ja) 1991-12-10
LV5802A4 (lv) 1997-02-20
DE69011059D1 (de) 1994-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0147281B1 (ko) 헤테로사이클릭 치환된 아실아미노티아졸 그 제조방법 및 그 화합물을 포함하는 약학적 조성물
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
RU2048468C1 (ru) Производные тиазола
JP3143766B2 (ja) Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途
JP2009526044A (ja) 新規な化合物ｉ
PL195551B1 (pl) Dipodstawione dipierścieniowe związki heterocykliczne, ich sole, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie i sposób wytwarzania
RU2125569C1 (ru) Производные полизамещенных 2-амидо-4-фенилтиазолов, способ их получения, промежуточные соединения синтеза и фармацевтическая композиция на их основе
NO884231L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazopyridin-derivater.
JP3029372B2 (ja) ５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
JP2531329B2 (ja) 新規化合物
JPH09509957A (ja) 免疫調節剤としてのキノリン誘導体
JPH02264750A (ja) ２―アミノペンタン二酸の新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JPS6111235B2 (ko)
EP0397169A1 (en) Novel benzothiazole derivatives
US4563453A (en) Thiazine derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
GB1593410A (en) N-substituted-6,7-dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinoline acetamides
JPH0576471B2 (ko)
FR2661677A1 (fr) Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
SI8911402A (sl) Derivati cikloalkiltiazola

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20020508

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee