MXPA06007667A - Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa. - Google Patents

Heteroaril-ureas y su uso como activadores de glucocinasa.

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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos que son de la formula (I) en donde A es heteroarilo y R1 y R2 ambos son residuos ciclicos, que son activadores de glucocinasa y de esta manera pueden ser utiles para el manejo, tratamiento, control, o tratamiento adjunto de enfermedades, donde es benefica la actividad de glucocinasa incrementada.

Description

HETEROARIL-UREAS Y SU USO COMO ACTIVADORES DE GLUCOCINASA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos que son activadores de glucocinasa y de esta manera pueden ser útiles para el manejo, tratamiento, control, o tratamiento adjunto de enfermedades, donde es benéfica la actividad de glucocinasa incrementada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se caracteriza por un metabolismo de glucosa deteriorado que se manifiesta por sí mismo entre otras cosas por un elevado nivel de glucosa en la sangre en los pacientes diabéticos. Los defectos fundamentales llevan a la clasificación de la diabetes en dos grupos principales: La diabetes de tipo 1, o diabetes mellitus demandante de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) , que surge cuando los pacientes carecen de células ß que produzcan insulina en sus glándulas pancreáticas, y la diabetes de tipo 2, o diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés), que se presenta en paciente con una función de célula ß deteriorada además de un rango de otras anormalidades . Los pacientes diabéticos de tipo 1 se tratan actualmente con insulina, mientras que la mayoría de los Ref. :173757 pacientes diabéticos de tipo 2 se tratan ya sea con sulfonilureas que estimulan la función de células ß o con agentes que aumentan la sensibilidad del tejido de los pacientes hacia la insulina o con insulina. Entre los agentes aplicados para aumentar la sensibilidad del tejido hacia la insulina, la metformina es un ejemplo representativo . Aún cuando las sulfonilureas se usan ampliamente en el tratamiento de NIDDM, esta terapia es, en la mayoría de los casos, no satisfactoria: En un gran número de pacientes con NIDDM, las sulfonilureas no bastan para normalizar los niveles de azúcar en la sangre y los pacientes están, por lo tanto, en un alto riesgo de adquirir complicaciones diabéticas. También, muchos pacientes pierden gradualmente la capacidad para responder al tratamiento con sulfonilureas y así se obligan gradualmente al tratamiento con insulina. Este cambio de pacientes de agentes hipoglucémicos orales a terapia de insulina se atribuye al agotamiento de las células ß en pacientes con NIDDM. En sujetos normales así como en sujetos diabéticos, el hígado produce glucosa con objeto de evitar la hipoglucemia. Esta producción de glucosa se deriva ya sea de la liberación de glucosa de almacenes de glicógeno o de gluconeogénesis, que es una síntesis intracelular de novo de glucosa. En la diabetes de tipo 2, sin embargo, la regulación de la salida de glucosa hepática se controla pobremente y se incrementa, y puede estar al doble después del ayuno nocturno. Por otro lado, en estos pacientes existe una fuerte correlación entre los niveles de glucosa en el plasma de ayuno incrementado y la relación de producción de glucosa hepática. Similarmente, la producción de glucosa hepática se incrementará en diabetes de tipo 1, si la enfermedad no se controla apropiadamente por tratamiento de insulina. Ya que existen formas de terapia de diabetes que no llevan a un control glicémico suficiente y por lo tanto son insatisfactorias, hay una gran demanda para enfoques terapéuticos novedosos. La ateroesclerosis, una enfermedad de las arterias, se reconoce que es la causa líder de muerte en los Estados Unidos y Europa Occidental. La secuencia patológica que lleva a la ateroesclerosis y enfermedad cardiaca oclusiva es bien conocida. La etapa más temprana en esta secuencia es la formación de "líneas de grasa" en las arterias carótida, coronaria y cerebral y en la aorta. Estas lesiones son amarillas en color debido a la presencia de depósitos de lípidos encontrados principalmente dentro de las células de músculo liso y en macrófagos de la capa íntima de las arterias y la aorta. Además, se postula que la mayoría del colesterol encontrado dentro de las líneas de grasa, de nuevo, resulta en el desarrollo de la "placa fibrosa", que consiste de células de músculo liso íntimas acumuladas cargadas con lípidos y rodeadas por lípido extra-celular, colágeno, " elastina y proteoglicanos. Las células más la matriz forman una tapa fibrosa que cubre un depósito más profundo de hebras celulares y más lípido extracelular. El lípido es primariamente colesterol libre y esterificado. La placa fibrosa se forma lentamente, y es posible que con el tiempo se vuelva calcificada y necrótica, avanzando a la "lesión complicada" que cuenta para la oclusión arterial y la tendencia hacia trombosis mural y espasmos de músculo arterial que caracterizan la ateroesclerosis avanzada. La evidencia epidemiológica establece firmemente como un factor de riesgo primario en causar enfermedad cardiovascular (CVD) debido a la ateroesclerosis. En años recientes, los líderes de la profesión médica han colocado un énfasis renovado en reducir los niveles de colesterol en el plasma, y disminuir la densidad de colesterol de lipoproteína en particular, como una etapa esencial en la prevención de CVD. Los límites superiores de "normal" se conocen ahora por ser significativamente .menores que los hasta ahora apreciados. Como resultado, grandes segmentos de poblaciones de Occidente ahora están en un riesgo alto particular. Los factores de riesgo independientes incluyen intolerancia a la glucosa, hipertrofia ventricular izquierda, 5 hipertensión, y ser del sexo masculino. La enfermedad cardiovascular es especialmente prevalente entre los sujetos diabéticos, al menos un parte debido a la existencia de múltiples factores de riesgo independientes en esta población. El tratamiento exitoso 10 de hiperlipidemia en la población general, y en sujetos diabéticos en particular, por lo tanto es de importancia médica excepcional . La hipertensión (o presión sanguínea alta) es una condición, que se presenta en la población humana como un 15. síntoma secundario a varios otros trastornos tales como estenosis de arteria renal, feocromocitoma, o trastornos endocrinos. Sin embargo, la hipertensión también se evidencia en muchos pacientes en los cuales el agente que lo causa o trastorno se desconoce. Aunque tal hipertensión "esencial" se 20 asocia frecuentemente con trastornos tales como la obesidad, diabetes, e hipertrigliceridemia, la relación entre estos trastorno no se ha aclarado. Adicionalmente, muchos pacientes exhiben los síntomas de presión arterial alta en ausencia completa de cualesquiera de otros signos de enfermedad o 25 trastorno.
Se conoce que la hipertensión puede llevar directamente a insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, y apoplejía (hemorragia cerebral) . Estas condiciones son capaces de causar muerte a corto plazo en un paciente. La hipertensión también puede contribuir al desarrollo de ateroesclerosis y enfermedad coronaria. Estas condiciones debilitan gradualmente al paciente y pueden llevar a la muerte a largo plazo. La causa exacta de hipertensión esencial se desconoce, aunque un número de factores se cree que contribuyen al inicio de la enfermedad. Entre tales factores están la tensión, emociones descontroladas, liberación de hormona desregulada (la renina, sistema de aldosterona angiotensina) , sal y agua en exceso debido al mal funcionamiento del riñon, engrosamiento de paredes e hipertrofia de la vasculatura lo que resulta en vasos sanguíneos oprimidos y factores genéticos . El tratamiento de hipertensión esencial se ha emprendido teniendo en mente los factores anteriores. De esta manera, un amplio rango de bloqueadores beta, vasoconstrictores, inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina y similares se han desarrollado y comercializado como antihipertensivos . El tratamiento de la hipertensión utilizando estos compuesto ha probado ser benéfico en la prevención de muertes de intervalo corto tales como insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal, y hemorragia cerebral. Sin embargo, el desarrollo de la ateroesclerosis o enfermedad cardiaca debido a la hipertensión durante un largo periodo de tiempo se mantiene como un problema. Esto implica que no obstante que la presión sanguínea alta se reduce, la causa fundamental de hipertensión esencial no responde a este tratamiento. La hipertensión se asocia con niveles de insulina elevados, una condición conocida como hiperinsulinemia. La insulina, una hormona péptido cuyas acciones primarias son promover la utilización de glucosa, la síntesis de proteína y la formación y almacenamiento de lípidos neurales, también actúa para promover el crecimiento de células vasculares e incrementar la retención de sodio renal, entre otras cosas. Estas últimas funciones pueden realizarse sin afectar los niveles de glucosa y son causas conocidas de hipertensión. El crecimiento de vasculatura periférico, por ejemplo, puede causar contracción de capilares periféricos, mientras que la retención de sodio incrementa el volumen sanguíneo. De esta manera, la reducción de niveles de insulina en hiperinsulinómicos puede prevenir el crecimiento vascular anormal y la retención de sodio renal causada por niveles de insulina altos y por ello alivia la hipertensión. La hipertrofia cardiaca es un factor de riesgo importante en el desarrollo de muerte repentina, infarto al miocardio, e insuficiencia cardiaca congestiva. Estos eventos cardiacos se deben, al menos en parte, a la susceptibilidad incrementada a la lesión del miocardio después de isquemia y reperfusión, que puede ocurrir en pacientes dados de alta así como establecimientos perioperativos . Hay una necesidad médica no cubierta para prevenir o minimizar los resultados perioperativos de miocardio adversos, particularmente infarto al miocardio perioperativo . La cirugía tanto cardiaca como no cardiaca se asocian con riesgos substanciales para infarto al miocardio o muerte. Casi 7 millones de pacientes que experimentan cirugía cardiaca se considera que están en riesgo, con incidencia de muerte perioperativa y complicaciones cardiacas serias tan alto como 20-25% en algunas series. Además, de los 400,000 pacientes que experimentan cirugía de desviación coronaria anualmente, el infarto al miocardio perioperativo se estima que se presenta en el 5% y la muerte en el 1-2%. Actualmente hay una terapia no de fármaco en esta área, lo que reduce el daño al tejido cardiaco de isquemia al miocardio perioperativa o aumenta la resistencia cardiaca a episodios isquémicos. Tal terapia se anticipa que salva vidas y reduce las hospitalizaciones, aumenta la calidad de vida y reduce los costos de cuidado de salud general de pacientes de alto riesgo.
La obesidad es un factor de riesgo bien conocido para desarrollar muchas enfermedades muy comunes tales como ateroesclerosis, hipertensión, y diabetes. La incidencia de gente obesa y por ello también de estas enfermedades, se incrementa a través del mundo industrializado. Excepto por el ejercicio, la dieta y restricción de alimentación, no existe actualmente un tratamiento farmacológico convincente para reducir el peso corporal efectivamente aceptablemente. Sin embargo, debido a este efecto indirecto pero importante como un factor de riesgo en enfermedades mortales y comunes será importante encontrar un tratamiento para obesidad y/o medios de regulación del apetito . El término obesidad implica un exceso de tejido adiposo. En este contexto se aprecia mejor como cualquier grado de exceso adiposo que imparte un riesgo a la salud. El corte entre individuos normales y obesos puede sólo ser aproximado, pero el riesgo de salud impartido por la obesidad es probablemente continuo con la adiposidad incrementada. El estudio Framingham demuestra que un exceso del 20% sobre el peso deseable claramente imparte un riesgo a la salud (Mann GV N. Engl. J. ed 291:226, 1974). En los Estados Unidos, un panel de consenso del Instituto Nacional de Salud está de acuerdo en que un incremento del 20% en el peso relativo o en el índice de masa corporal (BMI = peso corporal en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros) arriba del 85 percentil para adultos jóvenes constituye un riesgo de salud. Por el uso de estos criterios, el 20 hasta 30 por ciento de los hombres adultos y el 30 hasta el 40 por ciento de las mujeres adultas en los Estados Unidos son obesos. (NIH, Ann Intern Med 103:147, 1985). Aún una obesidad suave incrementa el riesgo de muerte prematura, diabetes, hipertensión, ateroesclerosis, enfermedad de la vesícula biliar, y ciertos tipos de cáncer. En el mundo occidental industrializado, la frecuencia de obesidad se incrementó significativamente en algunas décadas pasadas. Debido a la alta frecuencia de obesidad y sus consecuencias en la salud, su prevención y tratamiento debería ser una prioridad de salud pública alta. Cuando la ingesta de energía excede su gasto, las calorías en exceso se almacenan en el tejido adiposo, y si este balance positivo puro se prolonga, resulta en obesidad, esto es, hay dos componentes para el balance del peso, y una anormalidad en cada lado (ingesta o gasto) puede llevar a la obesidad. La regulación del comportamiento alimenticio está incompletamente entendido. Para algunos la extensión del apetito se controla por áreas discretas en el hipotálamo; el centro alimenticio en el núcleo ventrolateral del hipotálamo (VLH) y el centro de saciedad en el hipotálamo ventromedial (VMH) . La corteza cerebral recibe señales positivas del centro alimenticio que estimulan el comer, y el centro de saciedad modulan este proceso al enviar impulsos inhibidores al centro alimenticio. Varios procesos reguladores pueden influenciar estos centros hipotalámicos . El centro de saciedad puede activarse por el incremento en la glucosa e/o insulina en el plasma que sigue a la comida. La distensión gástrica inducida por la comida es otro posible factor inhibidor. Adicionalmente, los centros hipotalámicos son sensibles a las catecolaminas , y la estimulación beta-adrenérgica inhibe el comportamiento alimenticio. Por último, la corteza cerebral controla el comportamiento alimenticio, y los impulsos desde el centro alimenticio a la corteza cerebral sólo son de entrada. Los factores psicológicos, sociales y genéticos también influencian la ingesta alimenticia . Al presente están disponibles una variedad de técnicas para efectuar la pérdida de peso inicial. Desafortunadamente, la pérdida de peso inicial no es un punto terapéutico óptimo. Al contrario, el problema es que la mayoría de los pacientes obesos eventualmente vuelven a ganar su peso. Medios efectivos para establecer y/o sostener la pérdida de peso es el desafío mayor en el tratamiento de la obesidad hoy en día.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (1) 1) En donde los substituyentes se definen abajo, así como modalidades adicionales del mismo descritas en las reivindicaciones dependientes adjuntas. La presente invención también proporciona el uso de los compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de varias enfermedades, por ejemplo, para el tratamiento de diabetes de tipo 2.
DEFINICIONES En las fórmulas estructurales dadas en la presente y a través de la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "substituido opcionalmente" como se usa en la presente significa que la porción que es substituida opcionalmente es ya sea no substituida o substituida con uno o más de los substituyentes especificados. Cuando la porción en cuestión es substituida con más de un substituyente, el substituyente puede ser el mismo o diferente. El término "adyacente" como se usa en la presente con respecto a las posiciones relativas de dos átomos o variables, estos dos átomos o variables portan un enlace o una variable precedente o posterior al otro en una especificación variable. A modo de ejemplo, "átomo A adyacente al átomo B" significa que los dos átomos A y B comparten un enlace. El término "halógeno" o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, o triiodometilo. El uso de prefijos de esta estructura: alquilo Cx_y-, alquenilo Cx_y-, alquinilo Cx_y-, cicloalilo Cx-y- o cicloalquil Cx-y-alquenil Cx_y- y similares señalan el radical del tipo señalado que tiene desde x hasta y átomos de carbono. El término "alquilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena recta o ramificada que tiene desde uno hasta diez átomos de carbono, por ejemplo alquilo C?-8- ó alquilo C?_6- . Típicos grupos alquilo Ci-s- y grupos alquilo C?_6- incluyen, pero no se limitan a por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 4-metilpentilo, neopentilo, n-pentilo, n-hexilo, 1, 2-dimetilpropilo, 2, 2-dimetilpropilo, 1, 2, 2-trimetilpropilo y similares. El término "alquilo Cj-s-" como se usa en la presente también incluye alquilo C3_8- secundario y alquilo C4_ 8- terciario. El término "alquilo Ci-ß-" como se usa en la presente también incluye alquilo C3_8- secundario y alquilo C_ 8- terciario. El término "alquenilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada que contiene desde dos hasta diez átomos de .carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, por ejemplo alquenilo C2_8- o alquenilo C2-g-. Típicos grupos alquenilo C2_8- y grupos alquenilo C2-6-incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, iso-propenilo, 1, 3-butadienilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2, 4-hexadienilo, 5-hexenilo y similares. El término "alquinilo" como se usa en la presente solo o en combinación, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena recta o ramificada que contiene desde dos hasta diez átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono, por ejemplo alquinilo C2_8- ó alquinilo C2_6- . Típicos grupos alquinilo C2_8- y grupos alquinilo C2-e~ incluyen, pero no se limitan a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 5-hexinilo, 2, 4-hexadinilo y similares. El término "cicloalquilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical mono, bi, o tricarbocíclico saturado que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo C3_8- . Típicos grupos cicloalquilo C3-8- incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo y similares. El término "cicloalquenílo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical mono, bi, o tricarbociclico no aromático insaturado que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono, por ejemplo cicloalquenilo C3_8- Típicos grupos ciclpalquilo C3-8- incluyen, pero no se limitan a ciclo-hexeno, ciclohepteno y ciclopenteno, y similares . El término "heterocíclico"' o el término "heterocíclilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo mono, bi, o tricarbocíclico saturado que tiene tres hasta doce átomos de carbono y uno o dos heteroátomos adicionales o grupos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO ó S02, por ejemplo heterociclilo C3-8-. Típicos grupos heterociclilo C3_8- incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y similares. El término "heterocicloalquenilo" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical mono, bi, o tricíclico no aromático insaturado que tiene desde tres hasta doce átomos de carbono, y uno ó dos heteroátomos adicionales o grupos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, SO ó S02, por ejemplo hetereocicloalquenilo C3_8-. Típicos grupos hetreocicloalquenilo C3_8- incluyen, pero no se 'limitan a tetrahidropiridina, azaciclohepteno, 2-pirrolina, 3-pirrolina, 2-pirazolina, imidazolina, 4H-piran, y similares. El término "alcoxi" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere al radical monovalente RaO-, donde Ra es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo alquilo C?-8- dando alcoxi C?_8-. Típicos grupos alcoxi C?_8-incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi, - tert-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares. El término "alquiltio" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical monovalente recto o ramificado que comprende un grupo alquilo como se describió anteriormente ligado a través de un átomo de azufre divalente que tiene este enlace de valencia libre a partir del átomo de azufre, por ejemplo alquiltio C?_6- . Típicos grupos alquiltio C]_6~ incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio y similares. El término "alcoxicárbonilo" como se usa en la presente se refiere al radical monovalente RaOC(0)-, donde Ra es alquilo como se describió anteriormente, por ejemplo alcoxicarbonilo C?-8- . Típicos grupos alcoxicarbonilo C?_8- incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n- butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tertbutoxicarbonilo, 3-, metilbutoxicarbonilo, n-hexoxicarbonilo y similares. El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un radical de anillo aromático carbocíclico o a un radical de sistema de anillo aromático. Arilo también se piensa incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos . El término "heteroarilo", como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un radical de anillo aromático con por ejemplo 5 hasta 7 miembros en átomos, o a un radical de sistema de anillo aromático con por ejemplo desde 7 hasta 18 miembros en átomos, que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de heteroátomos de nitrógeno, oxígeno, o azufre, en donde N-óxidos y monóxidos de azufre y dióxidos de azufre son substituciones heteroaromáticas permitidas; tales como por ejemplo, furanilo, tienilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, e indazolilo, y similares. Heteroarilo también pretende incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas heterocíclicos enumerados abajo. Ejemplos de "arilo" y "heteroarilo" incluyen, pero no se limitan a fenilo, bifenilo, indeno, fluoreno, naftilo (1-naftilo, 2-naftilo) , antraceno (1-antracenilo, 2-antracenilo, 3-antracenilo) , tiofeno (2-tienilo, 3-tienilo) , furilo (2-furiio, 3-furilo) , indolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, quinazolin, fluorenilo, xantenilo, isoindanilo, benzhidrilo, acridinilo, tiazolilo, pirrolilo (1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo) , pirazolilo (1-pirazolilo, 3-pirazolilo, 4-pirazolilo, 5-pirazolilo) , imidazolilo (1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo) , triazolilo (1, 2, 3-triazol-l-il, l,2,3-triazol-4-il 1, 2, 3-triazol-5-il, 1, 2, 4-triazol-3-il, 1, 2, 4-triazol-5-il) , oxazolilo (2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo) , isooxazolilo (isooxazo-3-il, isooxazo-4-il, isooxaz-5-il) , isotiazolilo (isotiazo-3-il, isotiazo-4-il, isotiaz-5-il) tiazolilo (2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo) , piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo) , pirimidinilo (2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo) , pirazinilo, piridazinilo (3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo) , quinolilo (2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 7-quinolilo, 8-quinolilo) , isoquinolilo (1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 4-isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 6-isoquinolilo, 7-isoquinolilo, 8-isoquinolilo) , benzo [b] furanilo (2-benzo [b] furanilo, 3^benzo [b] furanilo, 4-benzo [b] furanilo, 5-benzo [b] furanilo, 6-benzo [b] furanilo, 7-benzo [b] furanilo) , 2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo (2- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 3- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 4- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 5- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 6- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) , 7- (2, 3-dihidro-benzo [b] furanilo) ) , benzo [b] tiofenilo (benzo [b] tiofen-2-il, benzo [b] tiofen-3-il, benzo [b] tiofen-4-il, benzo [b] tiofen-5-il, benzo [b] tiofen-6-il, benzo [b] tiofen-7-il) , 2,3-dihidro-benzo [b] tiofenil (2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-2-il, 2,3-dihidro-benzo [b] tiofen-3-il, 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-4-il, 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-5-il, 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-6-il, 2, 3-dihidro-benzo [b] tiofen-7-il) , indolilo (1-indolilo, 2-indolilo, 3-indolilo, 4-indolilo, 5-indolilo, 6-indolilo, 7-indolilo) , indazol (1-indazolilo, 3-indazolilo, 4-indazolilo, 5-indazolilo, 6-indazolilo, 7-indazolilo) , benzimidazolilo (1-benzimidazolilo, 2-benzimidazolilo, 4-benzimidazolilo, 5-benzimidazolilo, 6-benzimidazolilo, 7-benzimidazolilo, 8-benzimidazolilo) , benzoxazolilo (2-benzoxazolilo, 3-benzoxazolilo, 4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo, 6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo) , benzotiazolilo 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo, 7-benzotiazolilo) , carbazolilo (1-carbazolilo, 2-carbazolilo, 3-carbazolilo, 4-carbazolilo) , 5H-dibenz [b, f] azepina (5H-dibenz [b, f] azepin-1-il, 5H-dibenz [b, f] azepina-2-il, 5H-dibenz [b, f] azepina-3-il, 5H-dibenz [b, f] azepina-4-il, 5H-dibenz [b, f] azepina-5-il) , 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina (10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f | azepina-1-il, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina-2-il, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina-3-il, 10,11-dihidro-5H-dibenz [b, f] azepina-4-il, 10, ll-dihidro-5H-dibenz [b, fJ azepina-5-il) , benzo [1, 3] dioxol (2-benzo [1, 3] dioxol, 4-benzo [1, 3] dioxol, 5-benzo [1, 3] dioxol, 6-benzo [1, 3] dioxol, 7-benzo [1, 3] dioxol) , purinilo, y tetrazolilo (5-tetrazolilo, N-tetrazolilo) . La presente invención también se refiere a análogos parcialmente o completamente saturados de los sistemas de anillo mencionados anteriormente. Cuando dos ó más de los términos definidos anteriormente se usan en combinación, tal como en aril-alquilo, heteroaril-alquilo, cicloalquil-alquilo C?_6- y similares, esto se entenderá que el primer radical mencionado es un substituyente en el • último radical mencionado, donde el punto de substitución, esto es el punto de enlace a otra parte de la molécula, es en el último de los radicales, por ejemplo aril-alquilo- : cicloalquil-alquilo- : , ¡ y aril-alcoxi- : El término "arilcicloalquilo fusionado", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se definió anteriormente, fusionado a un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente y que tiene el número indicado de átomos de carbono, los grupos arilo y cicloalquilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de substitución. Ejemplos de "arilcicloalquilo fusionado" usados en la presente incluyen 1-indanilo, 2-indanilo, 1- (1, 2, 3, 4-tetrahidronaftil) , \ jj I y similares El término "heteroarilcicloalquilo fusionado", como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, fusionado a un grupo cicloalquilo, como se definió anteriormente y que tiene el número indicado de átomos de carbono, los grupos arilo y cicloalquilo que tienen dos átomos en común, y en donde el grupo cicloalquilo es el punto de substitución. Ejemplos de heteroarilcicloalquilo fusionado usados en la presente incluyen 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [b] piridina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina, 5, 6, 7, 8-tetrahidrisoquinolina, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina y similares. El término "alquilsulfanilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaS-, donde Ra es alquilo como se describió anteriormente. El término "alquilsulfenilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaS(0)-, donde Ra es alquilo como se describió anteriormente. El término "alquilsulfonilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaS02-, donde Ra es alquilo como se describió anteriormente. El término "alquilsulfamoilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaNHS02-, donde Ra es alquilo como se describió anteriormente. El término "dialquilsulfamoilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaRbNS02-, donde Ra y Rb son alquilo como se describió anteriormente. El término "alquilsulfinamoilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaNHSO-, donde Ra es alquilo como se describió anteriormente. El término "dialquilsulfinamoilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaRbNSO-, donde Ra y Rb son alquilo como se describió anteriormente. El término "alquilamino", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaNH-, donde Ra es alquilo como se describió anteriormente . 'El término "acilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)-, donde Ra es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo como se describió anteriormente. El término "heteroariloxi" como se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere al radical monovalente RaO-, donde Ra es heteroarilo como se definió anteriormente. El término "ariloxicarbonilo", como se usa en la presente, se refiere al grupo Ra-0-C(0)-, donde R es arilo como se describió anteriormente. El término "aciloxi", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)0-, donde Ra es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, o heterociclilo como se describió anteriormente. El término, "ariloxi", como se usa en la presente se refiere al grupo Ra-0-, donde Ra es arilo como se describió anteriormente. El término "aroiloxi", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)0-, donde Ra es arilo como se describió anteriormente . El término "heteroaroiloxi", como se usa en la presente, se refiere al grupo RaC(0)0-, donde Ra es heteroarilo como se describió anteriormente. Siempre que los términos "alquilo", "cicloalquilo", "arilo", "heteroarilo" o similares o cualquiera de sus prefijos de raíz aparecen en el nombre de un substituyente (por ejemplo, arilalcoxiariloxi) serán interpretados como se incluyen aquellas limitaciones dadas anteriormente por "alquilo" y "arilo". Como se usa en la presente, el término "oxo" se referirá al substituyente = O. Como se usa en la presente, el término "mercapto" se referirá al substituyente -SH. Como se usa en la presente, el término "carboxi" se referirá al substituyente -C(0)OH. Como se usa en la presente, el término "ciano" se referirá al substituyente -CN.
Como se usa en la presente, el término "nitro" se referirá al substituyente -N02. Como se usa en la presente, el término "aminosulfonilo" se referirá al substituyente -S02NH2. Como se usa en la presente, el término "sulfanilo" se referirá al substituyente -S-. Como se usa en la presente, el término "sulfenilo" se referirá al substituyente -S(0)-. Como se usa en la presente, el término "sulfonilo" se referirá al substituyente -S(0)2-. Como se usa en la presente, el término "enlace directo", donde parte de una especificación variable estructural, se refiere a la unión directa de los substituyentes flanqueando (precedente y posterior) la variable tomada como un "enlace directo". El término "inferior", como se usa en la presente, se refiere a un grupo que tiene entre uno y seis carbonos y se puede indicar con el prefijo Cx_6- Alquilo inferior se puede indicar así como alquilo -ß-, mientras que alquileno inferior se puede indicar como alquileno C2_6~. Un radical tal como cicloalquil-Cx-y-alquenilo Ca_b-señalara que el punto radical de enlace es en parte de el radical mencionado al último. Como se usa en la presente, el término "opcionalmente" significa que los eventos descritos posteriormente pueden o no pueden ocurrir, e incluyen ambos eventos que ocurren y eventos que no ocurren. Como se usa en la presente, el término "substituido" se refiere a substitución con el substituyente nombrado o substituyentes, - grados múltiples de substitución que es permitida a menos que se indique de otra manera. Como se usa en la presente, el término "enlazado" o "-" (por ejemplo, -C(0)R1:L indica el punto de enlace carbonilo al andamiaje) significa un enlace covalente estable. Como se usa en la presente, los términos "contiene" o "que contiene" pueden referirse a substituciones en línea en cualquier posición por los substituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo definidos anteriormente con uno o más de cualquiera de 0, S, SO, S02, N, o N-alquilo, que incluyen, por ejemplo, -CH2-0-CH2-, -CH2-S02-CH2-, -CH2-NH-CH3 y así sucesivamente. Algunos de los términos definidos anteriormente pueden ocurrir más de una vez en las fórmulas estructurales, y sobre la ocurrencia cada término será definido independientemente del otro. Como se usa en la presente, el término "solvato" es un complejo de variable estequiométrica formada por un soluto (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I) ) y un solvente. Tales solventes para el propósito de la presente invención pueden no interferir con la actividad biológica de el soluto. Los solventes pueden ser, a modo de ejemplo, agua, ' etanol, o ácido acético. Como se usa en la presente, el término "éster biohidrolizable" es un éster de una substancia fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula (I)) que es ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la substancia precursora pero le confiere a la substancia propiedades ventajosas in vivo tal como duración de acción, inicio de acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, el éster biohidrolizable es oralmente absorbido a partir del intestino y se transforma a (I) en plasma. Muchos ejemplos de tales se conocen en la técnica e incluyen a modo de ejemplo esteres de alquilo inferior (por ejemplo, C?-4) , esteres de aciloxialquilo inferior, esteres de alcoxiaciloxialquilo inferior, esteres alcoxiaciloxi, esteres alquil acilamino alquilo, y esteres de colina. Como se usa en la presente, el término "amida biohidrolizable" es una amida de una substancia fármaco (en esta invención, un compuesto de la fórmula general (I) ) el cual es ya sea a) no interfiere con la actividad biológica de la substancia precursora pero le confiere a la substancia propiedades ventajosas in vivo tal como duración de acción, inicio de acción, y similares, o b) es biológicamente inactivo pero se convierte fácilmente in vivo por el sujeto al principio biológicamente activo. La ventaja es que, por ejemplo, la amida biohidrolizable es oralmente absorbida a partir del intestino y se transforma a (I) en plasma. Muchos ejemplos de tales se conocen en la técnica e incluyen a modo de ejemplo amidas de alquilo inferior, amidas de ácido a-amino, amidas alcoxiacilo, y amidas alquilaminoalquilcarbonilo . Como se usa en la presente, el término "profármaco" incluye amidas biohidrolizables y esteres biohidrolizables y también abarca a) compuestos en los cuales la funcionalidad biohidrolizable en tal profármaco abarca en el compuesto de la fórmula (I) y b) compuestos que se pueden oxidar o reducir biológicamente en un grupo funcional dado hasta producir substancias de fármaco de la fórmula (I) . Ejemplos de estos grupos funcionales incluyen, pero no se limitan a, 1,4-dihidropiridina, N-alquilcarbonil-1, 4-dihidropiridina, 1,4-ciclohexadieno, tert-butilo, y similares. El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" significará que una cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que sacará la respuesta biológica o médica de un tejido, animal o humano que se busca por un investigador o un médico. Esta cantidad puede ser una cantidad terapéuticamente efectiva. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significará que cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que sacará la respuesta terapéutica de un animal o humano que se busca. El término "tratamiento" y "tratar" como se usa en la presente significa el manejo y cuidado de un paciente para el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o condición. El término se intenta para incluir el espectro completo de tratamientos para un trastorno dado desde el cual el paciente está sufriendo, tal como el retardo del progreso de la enfermedad, trastorno o condición, el alivio o disminución de síntomas y complicaciones, la prevención de la enfermedad y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o condición. El paciente a ser tratado es preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la fórmula general (I) 0) en donde R1 es cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3-8-, o aril-cicloalquilo C3-8- fusionado, cada uno de los cuales rs substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6; R2 es cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, o arilcicloalquilo C3_8- fusionado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33, y A es heteroarilo, substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R7, ' R8 ó R9, y R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3; o -NR^R11; alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, alquinilo C2_6~, cicloalquilo C3-8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, arilalquilo C?-6-, heteroaril-alquilo C?_6-, alcoxi C?-6~, cicloalquil C3_6~alcoxi C?-6-, aril-alcoxi C?_6-, heteroarilo, heteroaril-alcoxi C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio C?_ 6~, ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio C?_6-, heteroaril-alquiltio C?_6-, alquilsulfonilo C?_6-, alquilsulfenilo C?_5-, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, acilo, cicloalquil C3_6-alquiltio C?_6-, -C (O) -O-alquilo -ß-, alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, alquiltio Ca-6-alquilo C?_6-, carboxi-alquiloxi ?- ~, aroilo, heteroaroilo, aminó-alquilo C?_6-, alquilamino Ci-g-alquilo C?_ 6-, di- (alquilo C?_6~) amino-alquilo C?_6-, alquilsulfamoilo C?_ 6~, di (alquilo C?-6-) sulfamoilo, alquilsulfinamoilo C?_6- o di (alquilo C?_6-) sulfinamoilo cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-NRa3R14, -alquil C?_6-C (0) -NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazados al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-3-O-; R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-6-, -C (0) -alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, C(0) -alquilo Ca_6-C(0)0H -S(0)2CH3, o arilo; R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?-6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C1-6-, carboxi-alquilo C1-6-, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina; R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C1-6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; A es heteroarilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, alquinilo C_6-, alcoxi C?_ 6-, alquiltio C?_6-, alquilamino C?_6~, alquilsulfonilo C?_6-, alquilsulfenilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?_ 6-, -alquil C?_6-C(0) -O-alquilo C?-6- , -alquil C?_6-0-C (0) -alquilo C?_6-, -NH-C (0) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, -alquil C?-6-S-alquilo Ci-e-, carboxi-alquilo Ci-g-, o hidroxi-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?-6-, heteroaril-alquilo C?_e-, aril-alcoxi C?_6-, heteroaril-alcoxi C?_s-, aril-alquil C?-6-tio, heteroaril-alquil C?_6-tio, heteroaril-tio-alquilo C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilamino C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3-8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6~, cicloalquenil C3_8-alquilo C?_6~, cicloalquil C3_ 6-alcoxi C?-6~, cicloalquil C3_e-alquiltio C?-6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquil Ci-e-NR^R20, -alquil C?_6-S-R21, -alquil C?-6-S (0)-R21, -alquil C?_6-S (0) 2-R21 en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5-; R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, carboxialquilo C?-6~, hidroxi-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C(0)-0-alquilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, arilo, heteroarilo o R17 y R18 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterocíclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina; R21 se selecciona de alquilo C?_6_, carboxi-alquilo C?_6~, alquilamino C?_6-alquilo C?_6- o hidroxi-alquilo C?-6~; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, o heteroaril-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo o heteroarilo es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquenil C3_8-alquilo C?_6-. R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo C?-6-. R24 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?_6~, hidroxi-alquilo C?_6-, o carboxi-alquilo C?_6-. R25 y R26 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2 así como cualquier sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezclas de isómeros ópticos, que incluyen una mezcla racémica, o cualquiera de las formas tautoméricas. En otra modalidad R1 es cicloalquilo C3--8-, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. En otra modalidad R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, - ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6.
En otra modalidad R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. En otra modalidad R1 es ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2.2.1] eptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. En otra modalidad R1 se selecciona de En otra modalidad R se selecciona de En otra modalidad R se selecciona de En otra modalidad R es cicloalquilo C3_8-, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido n í OO OO opcionalmente con uno o más substituyentes R , R , R y R .
En otra modalidad R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno dé los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. En otra modalidad R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. En otra modalidad R2 es ciclopentilo, ciciohexilo , biciclo [2 . 2 . 1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. En otra modalidad R2 se selecciona de En otra modalidad R se selecciona de En otra modalidad R se selecciona de En otra modalidad R1 y R2 ambos son ciciohexilo. En otra modalidad R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3; o alquilo C?_6-, alquenilo C2~6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, aril-alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, cicloalquil C3_8-alcoxi C?_6_, aril-alcoxi C?-6-, alquiltio C?_6-, • ariltio, alquilsulfonilo Ci-e-, alquil C?_6-carbonilo, -C (0) -O-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-NR13R14, -alquilo C?_6-C (0) -NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-3-O-. En otra modalidad R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, feniltio, metiisulfonilo, etilsulfonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, -C(0)-0-CH3, -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-3-O- . En otra modalidad R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl, -CF , metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o tert-butilo; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazados al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-.3-O-.
En otra modalidad R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -C(0)-CH3, -C (0) -CH2CH3, -CH2C(0)0H, -CH2CH2C(0)OH, -C (0) -CH2-C (0) OH, -C (0) -CH2CH2-C(0)0H, -S(0)2CH3, o fenilo. En otra modalidad R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, -C(0)-CH3, -CH2C(0)0H, -C(0)-CH2-C(0)0H, -S(0)2CH3, o fenilo. En otra modalidad R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo. En otra modalidad R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, o alquilo C?_6- . En otra modalidad R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo o propilo. En otra modalidad R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina. En otra modalidad R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina.
En otra modalidad R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15. En otra modalidad R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo, o propilo. En otra modalidad R15 es halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, o etilo. En otra modalidad A es tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo ó 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. En otra modalidad A es En otra modalidad A es tiazolilo o tiadiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9.
En otra modalidad A es tiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, o 1, 3, 4-tiadiazolilo, substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R3 En otra modalidad A es En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo C?_6-, alquenilo C2-6~, alcoxi C?_6-, alquiltio C?_ 6-, alquilamino C?_6-, alquilsulfonilo C?_6-, alquilsulfenilo C?-6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, -C (O) -alquilo C?-6-, -alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C (O) -alquilo C?_6-, -NH- C (O) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-S-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6~, cicloalquil C3_6-alcoxi C?_6-, cicloalquil C3_6-alquiltio C?_6~ cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de Rld; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?-6-, heteroarilalquilo C?_6-, ' aril-alcoxi C?_6-, heteroaril-alcoxi C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, heteroariltio, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquenil C3-8-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o NR19R20, -alquil C?_6-NR19R20, -alquil d-e-S-R21, -alquil C?_ 6-S(0)-R21, -alquil C?_6-S (0) 2-R21 en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5- . En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, o -CF3; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, alcoxi C?-?- , alquiltio C?_ 6~, alquilsulfonilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?-6-, -alquil C?_6-C (0) -0-alquilo C?_6-, -alquil C?-6-0-C(0)-alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_8-alquilo C?-6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, heteroarilalquilo C1-6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C±s- , cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquil C?-6-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R28; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_6- . En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi o -CF3; o alquilo C?_6~, alcoxi C?-6-, alquiltio C?-6~, -alquil C?_6-C(0) -O-alquilo C?_6-, alquil C?_6-0-C (0) -alquilo C?-6- ó -C (0) -O-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o fenilo, bencilo, o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, y en donde cada arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5-. En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, -CH2-C (O) -0-CH3, -CH2-C (O) -0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-0-C (O) -CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH3, ' -CH2CH2-0-C (O) -CH2CH3, -C(0)-0-CH3, o -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17. En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de Cl, F, Br, -CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, o -C (O) -0-CH2CH3; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17. En otra modalidad R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?_6~, halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, carboxialquilo C?-6-, hidroxi-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C(0)-0-alquilo C?~6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, o -S(0)2CH3. En otra modalidad R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, carboxi- etilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroximetilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C (0) -0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, o -S(0)2CH3. En otra modalidad R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, carboxi, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxietilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C (0) -0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, o -S(0)2CH3. En otra modalidad R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?-6-, hidroxi-alquilo C?_g-, carboxialquilo C?_6-, fenilo, o naftilo, o R17 y R18 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina.
En otra modalidad R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, o naftilo, o R17 y R18 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina. En otra modalidad R21 se selecciona de alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, o hidroxi-alquilo C?_ 6~; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8-, o cicloalquil C3_8-alquilo C?_6- . En otra modalidad R21 se selecciona de - metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxipropilo; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8_, o cicloalquil C3_8-alquilo C?_6~ - En otra modalidad R21 se selecciona de metilo, etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. En otra modalidad R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, o propilo. En otra modalidad R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, o hidroxipropilo. En otra modalidad R25 y R26 son independientemente alquilo C?_6_, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3. En otra modalidad R25 y R2d son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (II) di) en donde R1 es cicloalquilo C3-8-, heterociclilo C3_8-, o aril-cicloalquilo C3_8- fusionado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6; R2 es cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, o aril-cicloalquilo C3_8- fusionado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33, y R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de: halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o . -NR^R11; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6~, alquinilo C2_6~, cicloalquilo C3-8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, arilalquilo C?_6~, heteroaril-alquilo C?_6-, alcoxi C?_6~, cicloalquil C3-8-alcoxi C?_g-, aril-alcoxi C?_6-, heteroarilo, heteroaril-alcoxi C?_6-, ariloxi, heteroariloxoi, alquiltio Ci-6-, aril-tio, heteroariltio, aril-alquiltio C?_6-, heteroaril-alquiltio C?_6-, alquilsulfonilo C?-6-, alquilsulfenilo C?_6-, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, cicloalquil C3_6-alquiltio C?-6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, alquil C?-6-C (0) -O-alquilo C?_6-, alcoxi C?-6-alquilo C_6-, alquiltio C?_6-alquilo C?_6~, carboxi-alquiloxi C?_6-, amino-alquilo C?_6-, alquilamino C?_6-alquilo C?-6-, di- (alquilo C?_6-) amino-alquilo C?_6-, alquilsulfamoilo C?-6", di (alquilo C?_6-) sulfamoilo, alquilsulfinamoilo C?_6- o di (alquilo C?-6-) sulfinamoilo cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -C(0)-NR13R14, -alquilo C?_6-C (0) -NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-3-O-; R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, C(0) -alquil C?_6-C(0)0H, -S(0)2CH3, o arilo; R27 es alquilo C?_6-, alquenilo C2-6~, alquinilo C2_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3-S-alquilo C?_6-, arilo, arilalquilo C?-6-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_6-, carboxialquilo C?_6-, alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, alquiltio C?-6-alquilo C1-6-, R10HN-alquilo C?_6-, R10R1:L-N-alquilo C?_6-, R10R1:L-N-S (0) 2-alquilo C?_6-, R10R1:L-N-C (0) -alquilo C?_6-, alquil C?_6-C (0) -NH-alquilo C1-6-, aril-C (0) -NH-alquilo C?_6-, heteroaril-C (0) -NH-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_8-C (0) -NH-alquilo C?_6-, alquil C?_ 6-S(0)2-NH-alquilo C?_6-, aril-S (0) 2-NH-alquilo C?_6-, heteroaril-S (0) 2-NH-alquilo C?_6-, o cicloalquil C3_8-S (0) 2-NH-alquilo C?_6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; R12 es halógeno, ciano, hidroxi, -C (0) -O-alquilo Ci-e-, carboxi, -CF3, alquilo C?_6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C1-6-, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina; R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?-6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; A es heteroarilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6~, alquinilo C2_6-, alcoxi C?_ 6~, alquiltio C?_6-, alquilamino C?_6-, alquilsulfonilo C?_6-, alquilsulfenilo C?_6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, formilo, -C(O)-alquilo C?_6-, -alquil C?_6~C (O) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C (O) -alquilo C?_6-, -NH-C (O) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-S-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?-6-, o hidroxi-alquilo C?_6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, heteroarilalquilo C_6-, aril-alcoxi C?_6-, heteroaril-alcoxi C?_6-, aril-alquilotio C?_6-, heteroaril-alquiltio C?_6-, heteroaril-tio-alquilo C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, ariisulfonilo, heteroarilsulfonilo, aril-alquilamino C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3-8~, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquenil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_ 6-alcoxi C?-6-, cicloalquil C3_6-alquiltio C?_6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquil C?-6-NR19R20, -alquil C?_6-S-R21, -alquil C!_6-S(0)-R21, -alquil C?_6-S (0) 2-R21 o -S (0) 2-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5-; R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, carboxialquilo C?-6~, hidroxi-alquilo C?-6~, -alquil C?_6-C(0)-0-alquilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -NR19R20, -NHS(0)2CH3, -C(0)NR19R20, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, arilo, heteroarilo o R17 y R18 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina; R21 se selecciona de alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, alquilamino C?_6-alquilo C?_6- o hidroxi-alquilo C1-6-; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, o heteroaril-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3-8-, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquenil C3-8-alquilo C?_6- . R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C?-6-, cicloalquilo C3-8-, arilo, heteroarilo o R22 y R23 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como pirrolidina, piperidina o morfolina; R24 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_e-, o carboxi-alquilo C?-6~ . R25 y R26 son independientemente alquilo C?-6~, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, -C (O) -O-alquilcarboxi C?_6-, -alquil C?_ 6-C (O) -O-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -CF3, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2 así como cualquier sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezclas de isómeros ópticos, que incluyen una mezcla racémica, o cualquiera de las formas tautoméricas. En una modalidad R1 es cicloalquilo C3_s-, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. En otra modalidad R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. En otra modalidad R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. En otra modalidad R1 es ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2.2.1] eptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R5. En otra modalidad R1 se selecciona de En. otra modalidad R1 se selecciona de En otra modalidad R1 se selecciona de En otra modalidad R1 se selecciona de En otra modalidad R es cicloalquilo C3_8-, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. En otra modalidad R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. En otra modalidad R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] eptilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-piranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. En otra modalidad R2 es ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. En otra modalidad R2 se selecciona de En otra modalidad R se selecciona de En otra modalidad R se selecciona de En otra modalidad R2 se selecciona de 5 En otra modalidad R1 y R2 ambos son ciciohexilo. En otra modalidad R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3; o -NR10R1:L; o 10. -alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3-8~alquilo C?_6-, arilo, aril-alquilo C?~6-, alcoxi C?-6~, cicloalquil C3_6-alcoxi C?-6-, aril-alcoxi C?_6-, alquiltio C?_6-, ariltio, alquilsulfonilo C?_6-, -C(0)-0- alquilo C?_6-, o alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6-, cada uno de 15 los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -C(0)-NR13R14, -alquil C?_6-C (0) -NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos 20 forman un -0- (CH2) 1-3-O- radical. En otra modalidad R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CF3; o -NR10R1X; o 25 alquilo C?_6~, cicloalquilo C3_8-, alcoxi C?_6-, alquiltio C?_6-, arilo, aril-alquilo C_6-, ariltio, alquilsulfonilo C?-6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, alquil C?-6-C (0) -O-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R23 y R33 enlazados al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -0- (CH2) 1-3-O- radical. En otra modalidad R3, R4, R5, R5, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3; o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, feniltio, metiisulfonilo, etilsulfonilo, -C(0)-0-CH3, -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -0- (CH2) ?-3-0- radical. En otra modalidad R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl, -CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o tert-butilo; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -0- (CH2) 1-3-O- radical. En otra modalidad R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -C(0)-CH3, -C(0)-CH2CH3, -CH2C(0)0H, -CH2CH2C (0) OH, -C (0) -CH2-C (0) OH, -C(0)-CH2CH2-C(0)OH, -S(0)2CH3, o fenilo. En otra modalidad R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, -C(0)-CH3, -CH2C(0)0H, -C (0) -CH2-C(0)0H, -S(0)2CH3, o fenilo. En otra modalidad R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo. En otra modalidad R27 es alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, alquinilo C2_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_ 6-, arilo, aril-alquilo C?_6-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, alcoxi C?-6-alquilo C?_6-, alquiltio C?_6-alquilo C?_6-, R10HN-alquilo C?_6-, R10R11-N-alquilo C?_6-, R10R11-N-S (0) 2-alquilo C?_6-, o R10R -N-C(0)-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. En otra modalidad R27 es alquilo C?_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3-8-alquilo C?_6-, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6-, carboxi-alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, R10HN-alquilo C?_6-, R10R1:1-N-alquilo C?_6-, R10RU-N-S (0) 2-alquilo C?_6-, ó R10R1:L-N-C (0) -alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. En otra modalidad R27 es alquilo C_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. En otra modalidad R27 es metilo, etilo, propilo, n- butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridilo, tiofeno, imida.zol, o tiazol, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. En otra modalidad R27 es metilo, etilo, propilo, n- butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, o piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol. En otra modalidad R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, o alquilo C?-6- . En otra modalidad R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo o propilo. En otra modalidad R13 y R14 se seleccionan ' independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina. En otra modalidad R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; ó R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina.
En otra modalidad R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R . En otra modalidad R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo, o propilo. En otra modalidad R15 es halógeno, hidroxi, carboxi, - CF3, metilo, o etilo. En otra modalidad A es tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridilo, 5, 6-dihidro-4H-ciclopentatiazolilo, o 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. En otra modalidad A es En otra modalidad A es tiazolilo o tiadiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. En otra modalidad A es tiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, o 1, 3, 4-tiadiazolilo, substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R3 En otra modalidad A es En otra modalidad A es En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo C?_6~, alquenilo C2_6-, alcoxi C_6-, alquiltio Ci-6_, alquilamino C?_6-, alquilsulfonilo C?_6-, alquilosulfenilo C?-6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?-6-, -alquil C?_6-C(0) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C (0) -alquilo C?-6- , -NH-C(0) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, alquil C?_6-S-alquilo C?_6~, cicloalquil C3~8-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_6-alcoxi C?_6-, cicloalquil C3_6-alquiltio C?-6- cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?-6~, heteroarilalquilo C?-6-, aril-alcoxi C?_6-, heteroaril-alcoxi C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, heteroariltio, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_e-, cicloalquenil C3_8-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquil C?_6-NR19R20, -alquil C?_6-S-R21, -alquil Ci-e-S (O)-R21, -alquil C?-6-S (O) 2-R21 en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcíonalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5-. En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, o -CF3; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, alcoxi C?_6-, alquiltio C?_ 6-, alquilsulfonilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?-6-, -alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C(0)-alquilo C_6-, alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?-6-, heteroarilalquilo C?_6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3-8_alquilo C?-6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquilo C?-6-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (0) NR22R23 substituidos opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5- . En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi o -CF3; o alquilo C?_6~, alcoxi C?_6-, alquiltio C?_6-, -alquil C?-6- C(0) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C (0) -alquilo C?_6- o -C(0)- 0-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o fenilo, bencilo, o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, y en donde cada arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5~. En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, -CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C (0) -0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-0-C (0) -CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH3, -CH2CH2-0-C (0) -CH2CH3, -C(0)-0-CH3, o -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de Rld; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17. En otra modalidad R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de Cl, F, Br, -CF3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, o -C (0) -0-CH2CH3; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17. En otra modalidad R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, carboxialquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (0) -0-alquilo C?_6-, -C (0) -0-alquilo C?_6-, o -S(0)2CH3. En otra modalidad R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroximetilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C (0) -0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, o -S(0)2CH3. En otra modalidad R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, carboxi, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C (0) -0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, o -S(0)2CH3. En otra modalidad R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, fenilo, o naftilo, o R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina. En otra modalidad R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, o naftilo, o R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un heterociclo tal como piperazina, homopiperazina o morfolina. En otra modalidad R21 se selecciona de alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, o hidroxi-alquilo C?_ e~; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3-8~, ó cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-.
En otra modalidad R21 se selecciona de metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxipropilo; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8-, o cicloalquil C3_8-alquilo C?_6- . En otra modalidad R21 se selecciona de metilo, etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. En otra modalidad R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, o propilo. En otra modalidad R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, o hidroxi-propilo. En otra modalidad R25 y R26 son independientemente alquilo C?_6~, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3. En otra modalidad R25 y R26 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que es un activator de glucocinasa, cuando se prueba en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que es un activator de glucocinasa, cuando se prueba en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa desde 10 hasta 15 mM. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que, a una concentración de 30 µM, es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que, a una concentración de 30 µM, es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de- Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa desde 10 hasta 15 mM. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que, a una concentración de 5 µM es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que, a una concentración de 5 µM es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa desde 10 hasta 15 mM. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa, donde el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto aumenta con el incremento de concentraciones de glucosa. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, cuyo aumento es significativamente mayor que el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que, en una concentración del compuesto de 10 µM proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 M, cuyo aumento es significativamente mayor que el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto en una concentración del compuesto de 10 µM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 M. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente que, en una concentración del compuesto de 10 µM proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, cuyo aumento es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor que el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto en una concentración del compuesto de 10 µM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente, cuyo compuesto aumenta la utilización de glucosa en el hígado sin inducir ningún aumento en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente, cuyo compuesto muestra una actividad significativamente más alta en hepatocitos aislados comparados con la actividad del compuesto en células Ins-1. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente, cuyo compuesto muestra una actividad significativamente más alta en medida de hepatocitos aislados como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) comparado con la actividad del compuesto en medida de células Ins-1 como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente, cuyo compuesto muestra una actividad en medida de hepatocitos aislados como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) cuya actividad es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor, por ejemplo al menos un 3.0 veces mayor, tal como al menos un 4.0 veces mayor, por ejemplo al menos 5.0 veces mayor, tal como al menos 10 veces mayor que la actividad del compuesto en medida de células Ins-1 como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente, cuyo compuesto no muestra actividad en la medida de células Ins-1 como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . En otro aspecto la invención proporciona un método de prevención de hipoglucemia comparado con la administración de un compuesto de conformidad con la presente invención. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la presente invención para la preparación de un medicamento para la prevención de hipoglucemia. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe en la presente, que es un agente útil para el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste de hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión, y obesidad.
En otro aspecto la invención proporciona un compuesto como se describe én la presente para el uso como un medicamento. En otro aspecto la invención proporciona un compuesto • como se describe en la presente para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento de obesidad, para disminuir la ingesta alimenticia, para la regulación del apetito, para regular el comportamiento alimenticio, o para reafirmar la secreción de enteroincretinas, tal como GLP-1. En otro aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto como se describe en la presente juntos con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes . En una modalidad tal composición farmacéutica puede ser en forma de dosis unitaria, que comprende desde alrededor 0.05 mg hasta alrededor de 1000 mg, preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 500 mg y especialmente preferido desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 200 mg del compuesto de conformidad con la presente invención.
En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la invención para aumentar la actividad de glucocinasa. En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos, para la disminución de la glucosa en la sangre, para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de glucosa de ayuno deteriorada (IFG) , para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para retardar el progreso de tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT) para diabetes de tipo 2, para retardar el progreso de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina para diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para disminuir la ingesta alimenticia, para la regulación del apetito, para el tratamiento de obesidad, para regular el comportamiento alimenticio, o para reafirmar la secreción de enteroincretinas . En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento adyuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir el inicio de complicaciones diabéticas.
En otro aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la invención para la preparación de un medicamento para aumentar el número y/o el tamaño de células beta en un sujeto mamífero, para el tratamiento de degeneración de célula beta, en apoptosis particular de células beta, o para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome de intestino irritable. En una .modalidad la invención proporciona cualquiera de los usos anteriores en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antidiabético adicional. En otra modalidad la invención proporciona cualquiera de los usos anteriores en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antihiperlipidémico adicional. En otra modalidad la invención proporciona cualquiera de los usos anteriores en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antiobesidad adicional. En otra modalidad la invención proporciona cualquiera de los usos anteriores en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antihipertensivo adicional. En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la invención o una composición farmacéutica como se describió anteriormente para el tratamiento de trastornos metabólicos, para la disminución de la glucosa en la sangre, para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de glucosa de ayuno deteriorada (IFG) , para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para retardar el progreso de tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT) para diabetes de tipo 2, para retardar el progreso de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina para diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de dislipidemía, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento o profilaxis de obesidad, para disminuir la ingesta alimenticia, para la regulación del apetito, para regular el comportamiento alimenticio, o para reafirmar la secreción de enteroincretinas. En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un - compuesto de conformidad con la invención o una composición farmacéutica como se describió anteriormente para el tratamiento adyuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir el inicio de complicaciones diabéticas. En un aspecto adicional la invención proporciona el uso de un compuesto de conformidad con la invención o una composición farmacéutica como se describió anteriormente para aumentar el número y/o el tamaño de células beta en un sujeto mamífero, para el tratamiento de degeneración de células beta, en apoptosis particular de células beta, o para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome de intestino irritable.
Modalidad 1. En un aspecto adicional la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I) (i) en donde R1 es cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, o aril-cicloalquilo C3--8- fusionado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6; R2 es cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, o arilcicloalquilo C3_8- fusionado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33, y R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o -NR^R11; o alquilo C?-6-, alquenilo C2_6-, alquinilo C2_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, aril-alquilo C_6-, heteroaril-alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, cicloalquil C3_6-alcoxi C?_6-, aril-alcoxi C?_6-, heteroarilo, heteroaril-alcoxi C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio C?-6~, aril-tio, heteroariltio, aril-alquiltio C?-6-tio, heteroaril-alquiltio C?-6-, alquilsulfenilo C?-.6-, cicloalquil C3_8-alquiltio C?_6-, alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?-6~, alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, alquiltio C?_6-alquilo C?-6-, carboxi-alquiloxi C?_6-, amino-alquilo C?_6-, alquilamino C?_ 6-alquilo C?_6-, di- (alquilo C_6-) amino-alquilo C?-6-, alquilsulfamoilo C?-6~, di (alquilo C_6-) sulfamoilo, alquilsulfinamoilo C?_6- o di (alquilo C?-6~) sulfinamoilo cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-R27, -C(0) -NR^R14, -alquil C?_6-C(0)-NR13R14; o dos substituyentes- seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -0- (CH2) 1-3-O- radical; R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, C(0) -alquil C?_6-C(0)0H, -S(0)2CH3, o arilo; R27 es alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, alquenilo C2_e-, alquinilo C2_6-, cicloalquilo C3-8-, cicloalquil C3_8-alquilo Ci-6-, arilo, " aril-alquilo C?_6-, aril-alquenilo C2_6-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, alcoxi C?-6-alquilo C?_6-, alquiltio C?_6-alquilo C?_6-, R10HN-alquilo C?_6-, R10R1:L-N-alquilo C?_6-, R10R1:L-N-S (0) 2-alquilo C?-6-, R10R1:L-N-C(O) -alquilo C?_6-, alquil C?_6-C (0) -NH-alquilo C?_6-, aril-C(O) -NH-alquilo C?_6-, heteroaril-C (0) -NH-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_8-C (O) -NH-alquilo Ca_6-, alquil C?_6-S (O) 2-NH-alquilo C?_6-, aril-S (O) 2-NH-alquilo C?-6-, heteroaril-S (O) 2-NH-alquilo C?_6~, o cicloalquil C3_8-S (O) 2-NH-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; R12 es halógeno, ciano, hidroxi, -C (O) -O-alquilo C_6-, carboxi, -CF3, alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?-6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; A es heteroarilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo C?-6~, alquenilo C2_6-, alquinilo C2_6~, alcoxi C?_ 6-, alquiltio C?_6-, alquilamino C?_6-, alquilsulfenilo C?_6-, -C (0) -0-alquiLo C?-6~, formilo, -C (0) -alquilo C?_6-, -alquil C?_ 6-C(0) -O-alquilo Ci-6-, -alquil C?_6-0-C (0) -alquilo C?_6-, -NH-C(0) -alquilo C?-6~, -alcoxi C?_6-alquilo C?~ß~ , -alquil Ci-e-S-alquilo C?_6~, carboxi-alquilo C?-6-, o hidroxi-alquilo C_5-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, heteroaril-alquilo C?_6-, aril-alcoxi C?_6-, heteroaril-alcoxi C?_6-, aril-alquiltio C?_6-, heteroaril-alquiltio C?_6-, heteroaril-tio-alquilo C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, aril-alquilamino C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquenil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquil C3_ 8-alcoxi C?_6-, cicloalquil C3-6-alquiltio C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquilo C?_6-NR19R20, -alquilo C?_6-S-R21, -alquilo C?_6-S(0)-R21, -alquilo C?_6-S (0) 2-R21, -S(0)2-R21 o -S (0) 2-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (O) NR2R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, 'R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5~; R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?-ß-, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, carboxialquilo C?-6-, hidroxi-alquilo C?_6-, -alquil C?-6-C (0) -0-alquilo Ca_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -NR19R20, -NHS(0)2CH3, -C(0)NR19R20, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6~, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?-6~, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3_8-, o -S (0) 2-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24, ó R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; R21 se selecciona de alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, alquilamino C?_6-alquilo C?_6~ o hidroxi-alquilo C?-6~; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C _6-, o heteroarilalquilo C?_6~, en donde la parte arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o C3_8-cicloalquilo, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquenil C3-8-alquilo C?_6-; R22 y R23 son, independientemente seleccionados de hidrógeno , alquilo C?-6~ , cicloalquilo C3_s- , arilo , heteroarilo o R22 y R23 j untos con el nitrógeno al cual s e enla zan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno , el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales s eleccionados de nitrógeno , oxígeno y azufre , el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24 ; R24 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -C (O) -alquilo C?_6-, -C (O) -O-alquilo C?_6- o -alquil C?_6-C (0) -0-alquilo C?_6-; R25 y R26 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, -C (O) -O-alquilo C?_6-, carboxi, -alquil C?-6-C (0) -O-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -CF3, S(0)2CH3, o -S(0)2NH2 así como cualquier sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezclas de isómeros ópticos, que incluyen una mezcla racémica, o cualquiera de las formas tautoméricas. Modalidad 2. Un compuesto de conformidad con la modalidad 1 en donde R1 es cicloalquilo C3_8~, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad 3. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera .de las modalidades 1 hasta 2 en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad 4. Un compuesto de conformidad con la modalidad 3 en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad 5. Un compuesto de conformidad con la modalidad 4 en donde R1 es ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, biciclo [2.2.1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad 6. Un compuesto de conformidad con la modalidad 5 en donde R1 se selecciona de 7. Un compuesto de conformidad con la modalidad 6 en donde R1 se selecciona de Modalidad 8. ün compuesto de conformidad con la modalidad 7 en donde R1 se selecciona de Modalidad 9. Un compuesto de conformidad con la modalidad 8 en donde R1 se selecciona de Modalidad 10. ün compuesto de conformidad con la modalidad 9 en donde R1 se selecciona de Modalidad 11. ün compuesto de conformidad con la modalidad 10 en donde R1 es Modalidad 12. ün compuesto de conformidad con la modalidad 10 en donde R1 es Modalidad 13. ün compuesto de conformidad con la modalidad 10 en donde R1 es Modalidad 14. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 13 en donde R2 es cicloalquilo C3_8-, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31f R32 y R33. Modalidad 15. Un compuesto de conformidad con la modalidad 14 en donde R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. Modalidad 16. Un compuesto de conformidad con la modalidad 15 en donde R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidínilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. Modalidad 17. Un compuesto de conformidad con la modalidad 16 en donde R2 es ciclopentilo, ciciohexilo, biciclo[2.2.1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. Modalidad 18. Un compuesto de conformidad con la modalidad 17 en donde R2 se selecciona de Modalidad 19. Un compuesto de conformidad con la modalidad 18 en donde R2 se selecciona de Modalidad 20. Un compuesto de conformidad con la modalidad 19 en donde R2 se selecciona de Modalidad 21. Un compuesto de conformidad con la modalidad 20 en donde R2 se selecciona de Modalidad 22. Un compuesto de conformidad con la modalidad 21 en donde R2 se selecciona de Modalidad 23. ün compuesto de conformidad con la modalidad 22 en donde R2 es Modalidad 24. Un compuesto de conformidad con la modalidad 22 en donde R2 es Modalidad 25. ün compuesto de conformidad con la modalidad 22 en donde R2 es Modalidad 26. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 25 en donde R1 y R2 ambos son ciciohexilo. Modalidad 27. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 26 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3; o NR10RX1; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, cicloalquilo C3-8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, aril-alquilo C?-6-, alcoxi C?_6-, cicloalquil C3_6-alcoxi C?_6-, aril-alcoxi C?-6~, alquiltio C?-6-, ariltio, -C (O) -O-alquilo C?_6-, o alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-R27, -C(0)-NR13R14, -alquilo C?_6-C(0)-NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -0- (CH2) ?-3-0- radical. Modalidad 28. Un compuesto de conformidad con la modalidad 27 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CF3; o -NR^R11; o alquilo C?_6-, cicloalquilo C3_8-, alcoxi C?_6~, alquiltio C?-6-, arilo, aril-alquilo C?_ß-, ariltio, -C (0) -O-alquilo C?-6~ , o alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27 o -S(0)2-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazados al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -0- (CH2) ?-3-0- radical. Modalidad 29. Un compuesto de conformidad con la modalidad 28 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3; o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniltio, -C(0)-0-CH3, o -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27 o -S(0)2-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) ?_3-0- . Modalidad 30. Un compuesto de conformidad con la modalidad 29 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3; o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniltio, -C(0)-0-CH3, o -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27 o -S(0)2-R27. Modalidad 31. Un compuesto de conformidad con la modalidad 30 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl, -CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o tert-butilo, -C(0)-R27 o -S(0)2-R27. Modalidad 32. Un compuesto de conformidad con la modalidad 28 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 son independientemente seleccionados de alquilo C?_6- o -C(0)-R27. Modalidad 33. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 32 en donde R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -C(0)-CH3, -C (0) -CH2CH3, -CH2C(0)0H, -CH2CH2C (0) OH, -C(0)-CH2-C(0)0H, -C(0)-CH2CH2-C(0)OH, -S(0)2CH3, o fenilo. Modalidad 34. Un compuesto de conformidad con la modalidad 33 en donde R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, -C(0)-CH3, -CH2C(0)0H, -C(0)-CH2-C(0)0H, -S(0)2CH3, o fenilo. Modalidad 35. Un compuesto de conformidad con la modalidad 34 en donde R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo. Modalidad 36. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 35 en donde R27 es alquilo C?_6~, alcoxi C_6-, alquenilo C2_6-, alquinilo C2_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, arilalquilo C?-6-, aril-alquenilo C2_6-, heteroarilo, heteroarilalquilo C?_6~, carboxi-alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-alquilo C?-6~, alquiltio C?_6-alquilo C?-6- , R10HN-alquilo C?-6-, R10R11N-alquilo C?_6-, R10R11N-S(O)2-alquilo C?-6- , ó R10R1:lN-C (0) -alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. Modalidad 37. ün compuesto de conformidad con la modalidad 36 en donde R27 es alquilo C?_6~, alcoxi C?_s-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, ' aril-alquenilo C2_6-, arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_8-, carboxi-alquilo C?-6~, alcoxi C?_6-alquilo C?_6~, -R10HN-alquilo C?-6-, R10R1;LN-alquilo C?-6- , R10R1:LN-S (0) 2-alquilo C?-6- , o R10R'L;LN-C (0) -alquilo C?-6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. Modalidad 38. Un compuesto de conformidad con la modalidad 37 en donde R27 es alquilo C?-6~, alcoxi C?_e-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, heteroaril-alquilo C?_6~, aril-alquilo C?-6-, alcoxi C?_6-alquilo C?_6- o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. Modalidad 39. Un compuesto de conformidad con la modalidad 38 en donde R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12.
Modalidad 40. Un compuesto de conformidad con la modalidad 39 en donde R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, o piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol. Modalidad 41. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 40 en donde R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, o alquilo C?_ ß~ - Modalidad 42. Un compuesto de conformidad con la modalidad 41 en donde R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metoxi, metilo, etilo o propilo. Modalidad 43. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 42 en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?-6~, carboxi-alquilo C?_6-, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; ó R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Modalidad 44. Un compuesto de conformidad con la modalidad 43 en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; ó R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Modalidad 45. Un compuesto de conformidad con la modalidad 44 en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15. Modalidad 46. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 44 en donde R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo, o propilo. Modalidad 47. ün compuesto de conformidad con la modalidad 46 en donde R15 es halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, o etilo. Modalidad 4d. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 47 en donde A es tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridilo, benzotiazolilo, 5, 6-dihidro-4H-ciclopentatiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazolo-piridilo, 6, 7-dihidro-piranotiazolilo, o 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. Modalidad 49. ün compuesto de conformidad con la modalidad 48 en donde A es Modalidad 50. Un compuesto de conformidad con la modalidad 48 en donde A es tiazolilo o tiadiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. Modalidad 51. ün compuesto de conformidad con la modalidad 50 en donde A es tiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, o 1, 3, 4-tiadiazolilo, substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. Modalidad 52. ün compuesto de conformidad con la modalidad 51 en donde A es Modalidad 53. Un compuesto de conformidad con la modalidad 52 en donde A is Modalidad 54. Un compuesto de conformidad con la modalidad 53 en donde A es Modalidad 55. ün compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 54 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, alcoxi C?_6-, alquiltio C?_ 6-, alquilamino C?~6~, alquilsulfenilo C?-6-, -C (O) -O-alquilo C?-6-, -C (O) -alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C (O) -alquilo C?_6-, -NH-C (O) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?_6-alquilo C?-6-, -alquil C?_6-S-alquilo C?-e~ , cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, cicloalquil C3-6-alcoxi C?-6~, cicloalquil C3-6-alquiltio C?_6- cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, heteroaril-alquilo C?_6-, aril-alcoxi C?_6-, heteroaril-alcoxi C?-6~, heteroaril-tio-alquilo C?_6~, ariloxi, heteroariloxi, heteroariltio, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3-s-, cicloalquil C3_8~ alquilo C?_6-, cicloalquenil C3-8-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquil C?_6-NR19R20, -alquil C?_6-S-R21, -alquil C?_6-S(0)-R21, -alquil C?_6-S (0) 2-R21, -S(0)2-R21 o -S (0) 2-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_s-. Modalidad 56. Un compuesto de conformidad con la modalidad 55 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, o -CF3; o alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, alcoxi C?_6-, alquiltio C?_ 6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (0) -0-alquilo C?_6-, -alquil C?-6-0-C (0) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?-6-alquilo C?_6-, cicloalquil C3-8-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arílo, heteroarilo, aril-alquilo C?-6-, heteroaril-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -NR19R20, -alquil C?_6-NR19R20, -S(0)2-R21 o -S (O) 2-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquil C?_6-C (O) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R2d; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5- . Modalidad 57. Un compuesto de conformidad con la modalidad 56 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi o -CF3; o alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, alquiltio Ci-e-, -alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C (O) -alquilo C?_6- o -C(O)-O-alquilo C?_6~, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o fenilo, bencilo, o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, y en donde cada uno arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o -C(0)NR22R23, -S(0)2-R21 ó -S(0)2-NR19R20; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2-s- . Modalidad 58. Un compuesto de conformidad con la modalidad 57 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, -CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C (0) -0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-0-C (0) -CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH3, ~CH2CH2-0-C (0) -CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C (0) -O-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17, o -S(0)2-R21. Modalidad 59. Un compuesto de conformidad con la modalidad 58 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de Cl, F, Br, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2-C (O) -0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, o -C(O) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17. Modalidad 60. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 59 en donde R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3, carboxi-alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_ 6-, -alquil Ci-e-C (O) -O-alquilo C?_6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, -NR19R20, -C(0)NR19R20 o -S(0)2CH3. Modalidad 61. Un compuesto de conformidad con la modalidad 60 en donde R , R , y R son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, CF3, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroximetilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (O) -0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C (O) -0-CH2CH3, -C(O)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, o -S(0)2CH3. Modalidad 62. Un compuesto de conformidad con la modalidad 61 en donde R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, 'propilo, halógeno, oxo, carboxi, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (O) -0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C (O) -0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, o -S(0)2CH3. Modalidad 63. Un compuesto de conformidad con la modalidad 60 en donde R16, R17, y R18 son independientemente carboxi, -NR19R20, o -C (O) NR19R20. Modalidad 64. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 63 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, fenilo, naftilo, heterociclilo C3-8-, o -S (O) 2-alquilo C?-.6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; ó R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un nillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24.
Modalidad 65. Un compuesto de conformidad con la modalidad 64 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, o naftilo, o R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad 66. Un compuesto de conformidad con la modalidad 64 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6-, ó R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad 67. Un compuesto de conformidad con la modalidad 66 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, o propilo, ó R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad 68. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 67 en donde R21 se selecciona de Alquilo C-g-, carboxi-alquilo C?-6-, ó hidroxi-alquilo C?_ 6~; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?-6~, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8-, o cicloalquil C3_8-alquilo C?-6~ . Modalidad 69. Un compuesto de conformidad con la modalidad 68 en donde R21 se selecciona de metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8-, ó cicloalquil C3_8-alquilo C?_6- - Modalidad 70. Un compuesto de conformidad con la modalidad 69 en donde R21 se selecciona de metilo, etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad 71. ün compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 70 en donde R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo Ci-6-, cicloalquilo C3-8-, fenilo, naftilo, ó R22 y R23 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R2 . Modalidad 72. Un compuesto de conformidad con la modalidad 71 en donde R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, fenilo, naftilo, o R22 y R23 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24.
Modalidad 73. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 72 en donde R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?_6-, hidroxialquilo C?_6~, carboxi-alquilo C?-6-, -C (O) -alquilo C?_6-, C (O) -O-alquilo C?_6- o -alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6- . Modalidad 74. Un compuesto de conformidad con la modalidad 73 en donde R24 es carboxi, alquilo C?-6-, carboxialquilo C?_6-, -C (O) -alquilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6- o -alquil Ci-e-C (O) -O-alquilo C?_6-. Modalidad 75. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta en donde R25 y R26 son independientemente alquilo C?-6~, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3. Modalidad 76. Un compuesto de conformidad con la modalidad 75 en donde R25 y R26 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, ó -CF3. Modalidad 77. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 76, cuyo compuesto es un activator de glucocinasa, cuando se prueba en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad 78. ün compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 77, cuyo compuesto es un activator de glucocinasa, cuando se prueba en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa desde 10 hasta 15 M. Modalidad 79. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 78, cuyo compuesto, a una concentración de 30 µM, es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad 80. ün compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 79, cuyo compuesto, a una concentración de 30 µM, es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa desde 10 hasta 15 mM. Modalidad 61. ün compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 80, la cual a una concentración de 5 µM es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad 82. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 81, la cual a una concentración de 5 µM es capaz de proporcionar en al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa desde 10 hasta 15 M. Modalidad 83. ün compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 82, cuyo compuesto proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa, donde el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto aumenta con el incremento de concentraciones de glucosa. Modalidad 84. Un compuesto de conformidad con la modalidad 83, que proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, cuyo aumento es significativamente mayor que el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad 85. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 83 hasta 84, la cual en una concentración del compuesto de 10 µM proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, cuyo aumento es significativamente mayor que el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto en una concentración del compuesto de 10 µM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad 86. ün compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 83 hasta 85, la cual en una concentración del compuesto de 10 µM proporciona un aumento en la actividad de glucocinasa en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, cuyo aumento es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor que el aumento en la actividad de glucocinasa proporcionada por el compuesto en una concentración del compuesto de 10 µM en el Ensayo de Activación de Glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad de la especificidad del hígado 87. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 86, cuyo compuesto aumenta la utilización de glucosa en el hígado sin inducir ningún aumento en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.
Modalidad 88. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 66, cuyo compuesto muestra una actividad significativamente más alta en hepatocitos aislados comparados con la actividad del compuesto en células Ins-1. Modalidad 89. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 87 hasta 88, cuyo compuesto muestra una actividad significativamente más alta en medida de hepatocitos aislados como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) comparado con la actividad del compuesto en medida de células Ins-1 como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . Modalidad 90. Un compuesto de conformidad con la modalidad 89, cuyo compuesto muestra una actividad en medida de hepatocitos aislados como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (II) cuya actividad es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor, por ejemplo al menos un 3.0 veces mayor, tal como al menos un 4.0 veces mayor, por ejemplo al menos 5.0 veces mayor, tal como al menos 10 veces mayor que la actividad del compuesto en medida de células Ins-1 como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . Modalidad 91. ün compuesto de conformidad con la modalidad d9, cuyo compuesto no muestra actividad en la medida de células Ins-1 como se describió en el Ensayo de Actividad de Glucocinasa (III) . Modalidad 92. Un método de prevención de hipoglucemia comparado con la administración de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 91. Modalidad 93. El uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 91 para la preparación de un medicamento para la prevención de hipoglucemia. Modalidad 94. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 91, que es un agente útil para el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste de hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión, y obesidad. Modalidad 95. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 94 para el uso como un medicamento.
Modalidad 96. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 94 para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento de obesidad, para disminuir la ingesta alimenticia, para la regulación del apetito, para regular el comportamiento alimenticio, o para reafirmar la secreción de enteroincretinas, tal como GLP-1. Modalidad 97. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96 juntos con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables o excipientes. Modalidad 98. Una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad 97 en forma de dosis unitaria, que comprende desde alrededor 0.05 mg hasta alrededor de 1000 mg, preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 500 mg y especialmente preferido desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 200 mg del compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96. Modalidad 99. El uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96 para aumentar la actividad de glucocinasa. Modalidad 100. El uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos, para la disminución de la glucosa en la sangre, para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de glucosa de ayuno deteriorada (IFG) , para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para retardar el progreso de tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT) para diabetes de tipo 2, para retardar el progreso de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina para diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para disminuir la ingesta alimenticia, para la regulación del apetito, para el tratamiento de obesidad, para regular el comportamiento alimenticio, o para reafirmar la secreción de enteroincretinas. Modalidad 101. El uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera, de las modalidades 1 hasta 96 para la preparación de un medicamento para el tratamiento adyuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir el inicio de complicaciones diabéticas.
Modalidad 102. Ei uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96 para la preparación de un medicamento para aumentar el número y/o el tamaño de células beta en un sujeto mamífero, para el tratamiento de degeneración de célula beta, en apoptosis particular de células beta, o para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome de intestino irritable. Modalidad 103. El uso de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 100 hasta 102 en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antidiabético adicional . Modalidad 104. El uso de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 100 hasta 103 en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antihiperlipidémico adicional. Modalidad 105. El uso de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 100 hasta 104 en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antiobesidad adicional. Modalidad 106. El uso de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 100 hasta 105 en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antihipertensivo adicional Modalidad 107. El uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96 o una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad 97 ó modalidad 98 para el tratamiento de trastornos metabólicos, para la disminución de la glucosa en la sangre, para el ^tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de glucosa de ayuno deteriorada (IFG) , para el tratamiento de diabetes de tipo 2. para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para retardar el progreso de tolerancia a la glucosa deteriorada (IGT) para diabetes de tipo 2, para retardar el progreso de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina para diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento o profilaxis de obesidad, -para disminuir la ingesta alimenticia, para la regulación del apetito, para regular el comportamiento alimenticio, o para reafirmar la secreción de enteroincretinas . Modalidad 108. El uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96 o una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad 97 ó modalidad 98 para el tratamiento adyuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir el inicio de complicaciones diabéticas . Modalidad 109. El uso de un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades 1 hasta 96 o una composición farmacéutica de conformidad con la modalidad 97 ó modalidad 98 para aumentar el número y/o el tamaño de células beta en un sujeto mamífero, para el tratamiento de degeneración de célula beta, en apoptosis particular de células beta, o para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome de intestino irritable. Modalidad Al . En otro aspecto la invención proporciona un compuesto de la fórmula general (I) - (i) en donde R1 es cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, heterocicloalquenilo C3_8~, aril-cicloalquilo C3_8- fusionado, o heteroaril-cicloalquilo C3_8-fusionado, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6; R2 es cicloalquilo C3-8-, cicloalquenilo C3-8-, heterociclilo C3_8-, heterocicloalquenilo C3-8-, aril-cicloalquilo C3_8- fusionado o heteroaril-cicloalquilo C3_8-fusionado, cada uno de- los cuales es substituido n í O oo opcionalmente con uno o más substituyentes R , R , R y R , R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o -NR10R1:L; o •alquilo C?_6-, alquenilo C2-6_, alquinilo C2_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-, arilo, aril-alquilo C?_6-, heteroaril-alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, cicloalquilo C3-6-alcoxi C_6-, aril-alcoxi C?_6-, heteroarilo, heteroaril-alcoxi 'C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio C?_6-, aril-tio, heteroariltio, cicloalquiltio C3-8-, aril-alquiltio C?_6~, heteroaril-alquiltio C?06~, alquilsulfenilo C?_6-, cicloalquil C3_6-alquiltio C?_6-, alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?-6-, alcoxi C?_6-alquilo C_6-, alquiltio C?_6-alquilo C?_6-, carboxi-alquiloxi C?-6-, amino-alquilo C?_6-, alquilamino C_6-alquilo C?-6~, di- (alquilo C?_6-) amino-alquilo C?_6-, alquilsulfamoilo C?_6-, di (alquilo C?_6-) sulfamoilo, alquilsulfinamoilo C?_6- o di (alquilo C?-6~) sulfinamoilo cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-R27, -C(0)-NR13R14, -S (O) 2-NR13R14, -alquil C?_6-C(0)-NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -O- (CH2) 1-3-O- radical; R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_s-, -C (0) -alquilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -C(0) -alquil C?_6-C(0)OH, -S (0) 2-alquilo C?-6~, o arilo; R27 es alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, alquenilo C2-6-, alquinilo C2-6_, cicloalquilo C3-8-, cicloalquil C3-8~alquilo C?_ 6-, cicloalquil C3_8-alquenilo C2_6-, arilo, aril-alquilo C?_6-, ariloxi-alquilo C?_6-, aril-alquenilo C2_6-, heteroarilo, heterociclilo C-8-, heteroaril-alquilo C?_6-, heterociclil C3_ s-alquilo C?_6-, heteroariloxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquenilo C2-6_, alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, alcoxi C?-6-alquenilo C2-6~, alquiltio C?_6-alquilo C?_6-, R10HN-alquilo C?_6-, R10R1:L-N-alquilo C?_6-, R10R11-N-alquenilo C2-6-, R10RU-N-S(0)2-alquilo C?-6- , R10R11-N-C (0) -alquilo C?_6-, alquil C?_6-C(0) -NH-alquilo C?_6-, aril-C (0) -NH-alquilo C?_6-, heteroaril-C(0) -NH-alquilo C?-6~ , cicloalquil C3_8-C (0) -NH-alquilo C?-6- , alquil C?_6-S (0) 2-NH-alquilo C?_6-, aril-S (0) 2-NH-alquilo C?-S- , heteroaril-S (0) 2-NH-alquilo C?_6-, o cicloalquil C3_8-S (0) 2-NH-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; R12 es halógeno, ciano, hidroxi, -C (0) -0-alquilo C?_6-, carboxi, -CF3, alquilo C?-6- , alcoxi C?-6- , -NR10R1:L, -S(0)2CH3, ó -S(0)2NH2; R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6~, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6~, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; ó R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, alquilo C?-6-, -S(0)2CH3, o -S(0)2NH2; A es heteroarilo que es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9; R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo C?_6-, alquenilo C2-6_, alquinilo C2_6-, alcoxi C?_ 6-, alquiltio C?_6~, alqueniltio C2_6-, alquilamino C?-ß~ , alquilsulfenilo C?_6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, formilo, -C(O)-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-0-C (O) -alquilo C?_6-, -NH-C (O) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?_6-alquilo C?-6~, -alquil C?_6-S-alquilo C?_6~, carboxi-alquilo C?_6~ o hidroxi-alquilo C?-6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, heteroaril-alquilo C?-ß~ , aril-alcoxi C?_6-, heteroaril-alcoxi C?_6~, aril-alquiltio C?_6-, heteroaril-alquiltio C?-6-, heteroaril-tio-alquilo C?_6-, heteroaril-oxi-alquilo C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, aril-alquilamino C?_6-, -C(0) -arilo, o -C (0) -heterorarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquiltio C3-8-, cicloalquil C_8-alquilo C?-6~, cicloalquenil C3_8-alquilo C?-6-, cicloalquil C3_8-alcoxi C?_6-, cicloalquilo C3_6-alquiltio C?-6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o heterociclilo C3_8-, heterociclil C3_8-alquilo C?_6~, heterociclil C3-8-alquiltio C?_6-, heterocicliltio C3_8-, heterociclil C3-8-amino-alquilo C?_6~, ó -C (0) -heterociclilo C3_ 8-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o -NR19R20, -alquil C?_6-NR19R20, -C2_6-alquenil-NR19R20, alquil Ci-e-S-R21, -alquil C?_6-S (0) -R21, -alquil C?_6-S (0) 2-R21, -S(0)2-R21 o -S (0)2-NR19R2°, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR2R23, -alquil C?_5-C (0) NR22R23-alquil C?_6-NH-NR22R23, -alquil C1-6-NH-C (O) -alquil C?_6-NR22R23, cada uno substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5-; el puente alquileno C2_5- es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, carboxialquilo C?-.6-, hidroxi-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (0) -0-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (0) -NR19R20, -C (0) -O-alquilo C?-6-, -C(0) -alquil C?_6-C (0) -alquilo C?-6- , -NR19R20, -NHS (0) 2alquilo C?-6-, -C(0)NR19R20, -S (0)2alquilo C?-6- , o -S (0) 2NR19R20; R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3-8~, aril-alquilo C?_6_, heterociclil C3_8-alquilo C ~?- , -C (0) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?-6-C(0) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-NR22R23, o -S (0) 2-alquilo C?-6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24, ó R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; R21 se selecciona de alquilo C?_6-, alquenilo C2_6-, carboxi-alquilo C?_6-, alquilamino C?-6-alquilo C?_6- o hidroxi-alquilo C?_6-, -alquil Ca_6-NR22R23; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, o heteroarilalquilo C?_6-, en donde la parte arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6-," cicloalquenil C3-8-alquilo C?_6~; R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-S(0)2-alquilo C?-6-, cicloalquilo C3_8-, arilo, o heteroarilo; o R22 y R23 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; R24 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -C (O) -alquilo C?_6-, -C (0) -cicloalquilo C3_8-, -C(0) -arilo, -C(0) -heteroarilo, -C (0) -heterociclil C3_8-C (0) -O-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6-, arilo, heteroarilo, arilalquilo C?_6-, heteroaril-alquilo C?_6-, cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, cicloalquil C3_8-alquilo C?_6~, heterociclil C3_8-alquilo C?-6-, -alquil C?_6-C (0) -heterociclilo C3-8-, -C(0) -O-alquil C?-6-arilo, -NH-S (0) 2R28, o -S(0)2R28, en donde cada porción cíclica es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29; R25 y R26 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, -C (0) -O-alquilo C?_6~, carboxi, -alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -CF3, S(0)2NH3, o -S(0)2NH2; R28 es alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6-, cicloalquilo C3_8-, arilo, aril-alquilo C?-6-, heteroaril substituido opcionalmente con alquilo C?_6-, -NH2, ó -N(CH3)2; R29 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, alquilo C?_6-, ó alcoxi C?_6-; así como cualquier sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezclas de isómeros ópticos, que incluyen una mezcla racémica, o cualquiera de las formas tautoméricas.
Modalidad A2 . Un compuesto de conformidad con la modalidad Al en donde R1 es cicloalquilo C3_8-, cicloalquenilo C3_8-, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tet rahidr o-piranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1 , 4-dioxanilo, 1 , 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad A3. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades Al hasta A2 en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, ciclohept enilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] hept ilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4 -dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad A4 . Un compuesto de conformidad con la modalidad A3 en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, biciclo [ 3 . 2 . 1 ] octilo, biciclo [2 . 2 . 1] heptilo, adamantilo, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad A5. Un compuesto de conformidad con la modalidad A4 en donde R1 es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, biciclo [2.2.1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. Modalidad A6. Un compuesto de conformidad con la modalidad A5 en donde R1 se selecciona de Modalidad A7. Un compuesto de conformidad con la modalidad A6 en donde R1 se selecciona de C ModalAidad A8. Un coVmpuesto.Ade cAonformidadvcon la modalidad A7 en donde R1 se selecciona de Modalidad A9. ün compuesto de conformidad con la modalidad A8 en donde R1 se selecciona de Modalidad AlO. Un compuesto de conformidad con la modalidad A9 en donde R1 se selecciona de Modalidad All. Un compuesto de conformidad con la modalidad AlO en donde R1 es Modalidad A12. Un compuesto de conformidad con la modalidad AlO en donde R1 es Modalidad A13. Un compuesto de conformidad con la modalidad AlO en donde R1 es Modalidad Al4. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades Al hasta Al3 en donde R2 es cicloalquilo C3-8-, cicloalquenilo C3_8-, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. Modalidad A15. Un compuesto de conformidad con la modalidad A14 en donde R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33.
Modalidad A16. Un compuesto de conformidad con la modalidad Al5 en donde R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. Modalidad A17. Un compuesto de conformidad con la modalidad Al6 en donde R2 es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, biciclo [2.2.1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro-pirañilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. Modalidad A18. Un compuesto de conformidad con la modalidad Al7 en donde R2 se selecciona de Modalidad A19. ün compuesto de conformidad con la modalidad Al8 en donde R2 se selecciona de Modalidad A20 . Un compuesto de conformidad con la modalidad A19 en donde R2 se selecciona de Modalidad A21. Un compuesto de conformidad con la modalidad A20 en donde R2 se selecciona de Modalidad A22. ün compuesto de conformidad con la modalidad A21 en donde R2 se selecciona de Modalidad A23. Un compuesto de conformidad con la modalidad A22 en donde R es Modalidad A24. Un compuesto de conformidad con la modalidad A22 en donde R2 es Modalidad A25. ün compuesto de conformidad con la modalidad A22 en donde R2 es Modalidad A26. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades Al hasta A25 en donde R1 y R2 ambos son ciciohexilo. Modalidad A27. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades Al hasta A25 en donde y R es ciciohexilo. Modalidad A28. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades Al hasta A27 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3; o -NR^R11; o alquilo C?_6-, alquenilo C2-6_, cicloalquilo C3_8-, cicloalquil C3-8-alquilo C?_6-, arilo, aril-alquilo C?_6~, alcoxi C?_6-, cicloalquilo C3_6-alcoxi C?-6~, aril-alcoxi C?-6-, alquiltio C?_6-, ariltio, -C (0) -O-alquilo C?_6-, o alquil C?_6-C (O) -O-alquilo C _6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-R27, -C (O) -NR13R14, -S (O) 2-NR13R14 , -alquil C?_6-C (0) NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4 , R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un - 0- (CH2) 1-3-0- radical. Modalidad A29. Un compuesto de conformidad con la modalidad A28 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CF3; o -NR^R11; o alquilo C?_6-, cicloalquilo C3_8-, alcoxi C?_6-, alquiltio C?-6~, arilo, aril-alquilo C?_6-, ariltio, -C(0)-O-alquilo C?_6-, o alquil C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-NR13R14 o -S(0)2-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un -0- (CH2) ?-3-0- radical. Modalidad A30. Un compuesto de conformidad con la modalidad A29 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3; o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniltio, -C(0)-0-CH3, o -C(0)-0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-NR13R14 o -S(0)2-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 ó R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-3-O-.
Modalidad A31. Un compuesto de conformidad con la modalidad A30 en donde R3, R4, .R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CF3; o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, - ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, ' etoxi, propoxi, feniltio, -C(0)-0-CH3, ó -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-NR13R14 ó -S(0)2-R27. Modalidad A32. Un compuesto de conformidad con la modalidad A31 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl, -CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, -C(0)-R27, -S (0) 2-NR13R14 ó - S(0)2-R27. Modalidad A33. Un compuesto de conformidad con la modalidad A29 en donde R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 son independientemente seleccionados de alquilo C?_6-, alcoxi C?_6- , -S(0)2-R27 ó -C(0)-R27. Modalidad A34. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades Al hasta A33 en donde R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, propilo, -C(0)-CH3, -C (0) -CH2CH3, -CH2C(0)0H, CH2CH2C(0)0H, -C(0)-CH2-C(0)0H, -C (0) -CH2CH2-C (0) OH, S(0)2CH3, o fenilo. Modalidad A35. Un compuesto de conformidad con la modalidad A34 en donde R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, -C(0)-CH3, -CH2C(0)0H, -C(0)-CH2-C(0)0H, -S(0)2CH3, o fenilo. Modalidad A36. Un compuesto de conformidad con la modalidad A35 en donde R10 y R11 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo. Modalidad A37. Un compuesto de conformidad con una de cualesquiera de las modalidades Al hasta A36 en donde R27 es alquilo C?_6-, alcoxi C?-6_, alquenilo C2_6-, alquinilo C2_6-, cicloalquilo C3-8-, cicloalquil C3-8-alquilo C?_6-, arilo, aril-alquilo C?_6-, aril-alquenilo C2_6-, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_6-, carboxialquilo C?_6-, alcoxi C -6-alquilo C?_6-, alquiltio C?_6~ alquilo C?-6- , R10HN-alquilo C?-6- , R10R1:1N-alquilo C?_6-, R10RX1N-S (0)2-alquilo C?_6-, o R10R1:LN-C (0) -alquilo C?-6- , cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. Modalidad A38. ün compuesto de conformidad a la modalidad A37 en donde R27 es alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquilo-C3_8-alquilo C?-6~, arilalquenilo C2_6, arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?-6-, carboxi-alquilo C?_6-, carboxi-C?_6-alquilo-C?-6, alcoxi-C?_6-alquilo C?_6-, R10HN-alquilo C?-6- , R10R1:LN-alquilo C?_6-, R10R1:LN-S(0)2-alquilo C?-6- , o R10R1:LN-C (0) -alquilo C?-6- , cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. Modalidad A39. Un compuesto de conformidad a la modalidad A38 en donde R27 es alquilo C?_6-, alcoxi C?_6-, cicloalquilo C3_8-, cicloalquilo-C3_8-alquilo C?-6~, arilo, heteroaril-alquilo C?_6-, aril-alquilo ?-?- , alcoxi-C?_6-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?-6~, o heteroarilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. Modalidad A40. Un compuesto de conformidad a la modalidad A39 en donde R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. Modalidad A41. Un compuesto de conformidad a la modalidad A40 en donde R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1, 1, 1-trifluoroetilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, o piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol. Modalidad A42. ün compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A41 en donde R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, o alquilo C?_6_. Modalidad A43. Un compuesto de conformidad a la modalidad A42 en donde R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metoxi, metilo, etilo o propilo. Modalidad A44. Un compuesto de conformidad a la modalidad A43 en donde R12 es halógeno, carboxi, metilo, etilo o propilo. Modalidad A45. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A44 en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-6~, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Modalidad A46. Un compuesto de conformidad a la modalidad A45 en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Modalidad A47. Un compuesto de conformidad a la modalidad A46 en donde R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15. Modalidad A48. ün compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A46 en donde R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, etilo, o proplio. Modalidad A49. Un compuesto de conformidad a la modalidad A48 en donde R15 es halógeno, hidroxi, carboxi, -CF3, metilo, o etilo. Modalidad A50. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A49 en donde A es tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridilo, benzotiazolilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazolilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazolo-piridilo, 6, 7-dihidro-piranotiazolilo, o 4, 5, 6, 7-tetrahidrobenzotiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. Modalidad A51. Un compuesto de conformidad a la modalidad A50 en donde A es Modalidad A52. Un compuesto de conformidad a la modalidad A50 en donde A es tiazolilo o tiadiazolilo substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. Modalidad A53. Un compuesto de conformidad a la modalidad A52 en donde A es tiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, o 1,3,4-tiadiazolilo, substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. Modalidad A54. Un compuesto de conformidad a la modalidad A54 en donde A es Modalidad A55. Un compuesto de conformidad a la modalidad A54 en donde A es Modalidad A56. Un compuesto de conformidad a la modalidad A55 en donde A es Modalidad A57. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A56 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, -CF3, -SCN; o alquilo s~ , alquenilo C2-6-, alcoxi C?_6-, alquiltio C?_ 6, alquilamino C?_6, alquilsulfenilo C?_6, -C (O) -O-alquiló C?_6-, -C (O) -alquilo C?_6-, -alquilo C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, alquilo C?_6-0-C (O) -alquilo C?_6-, -NH-C (O) -alquilo C?_6-, -alcoxi C?_6-alquilo C?_6-, -alquilo C?-6-S-alquilo C_6~, cicloalquilo-C3-8-alquilo C?_6-, cicloalquilo-C3-6-alcoxi C?_6~, cicloalquilo-C3_6-alquiltio C?_6 cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, heteroaril-alquilo C?_6-, aril-alcoxi C?_6_, heteroaril-alcoxi C?_6~, heteroaril-tio-alquilo C?_6-, ariloxi, heteroariloxi, heteroariltio, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3-8-, cicloalquilo-C3_8-alquilo C_6-, cicloalquenilo-C3_8-alquilo ~s~ , cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o heterociclilo C3_8, heterociclilo-C3_8-alquilo C?_6~, heterocicliltio C3-8, o -C (O) -heterociclilo C3-d, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o -NR19R20, -alquilo C?_6-NR19R20, -alquilo C?_6-S (O) -R21, -alquilo C?-6-S(0)2-R21, -alquilo C?_6-S (O) 2-R21, -S(0)2-R21 ó -S (O) 2-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquilo C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2_5- . Modalidad A5d. Un compuesto de conformidad a la modalidad A57 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, o -CF ; o alquilo C?_6-, alquenilo C2-6-, alcoxi C -ß~ , alquiltio C?_ 6, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?_6~, -alquilo C?_6~ C (0) -O-alquilo C?_6-, -alquilo C?_6-0-C (0) -alquilo C?_6, -alcoxi Ci-e-alquilo C?_6, cicloalquilo-C3-8-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?s~ , heteroaril-alquilo C?_e-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8, cicloalquilo-C3_8-alquilo C_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o heterociclilo C3_8, heterocíclilo-C3-8-alquilo C?_6-, o -C (0) -heterociclilo C3_8, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o -NR19R20, -alquilo C?_6-NR19R20, -S(0)2-R21 o -S (0) 2-NR19R20, en donde cada parte alquilo se puede substituir con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o -C(0)NR22R23, -alquilo C?_6-C (0) NR22R23 substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2-5- . Modalidad A59. Un compuesto de conformidad a la modalidad A58 en ' donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi o -CF3; o alquilo C?_6-, alcoxi C1-6-, alquiltio C1-6, -alquilo C?_6— C (0) -O-alquilo C?_6-, -alquilo C?_6-0-C (0) -alquilo C?_6- o -C (0) -O-alquilo C1-6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o fenilo, bencilo, o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, y en donde cada arilo o heteroarilo es substituido opcionalmente en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o -(0)NR22R23, -S(0)2-R21 ó -S (0) 2-NR19R20; o dos de R7, R8 y R9 se pueden tomar juntos para formar un puente alquileno C2-5-. Modalidad A60. Un compuesto de conformidad a la modalidad A59 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, -CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C (0) -0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2-0-C (0) -CH3, -CH2-0-C(0)-CH2CH3, -CH2CH2-0-C(0)-CH3, -CH2CH2-0-C (0) -CH2CH3, -C (OJ0-CH3, -C (0) -O-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17, o pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16, o -S(0)2-R21. Modalidad A61. Un compuesto de conformidad a la modalidad A60 en donde R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de Cl, F, Br, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2-C (0) -0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, o -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno substituido opcionalmente en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17, o pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16. Modalidad A62. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A61 en donde R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C_6-, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3, carboxi-alquilo C_6-, hidroxi-alquilo C?_6~, -alquilo C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, -C (O) -O-alquilo C?_6-, NR19R20, -C(0)NR19R20 ó -S (O) 2-alquilo d_6- . Modalidad A63. Un compuesto de conformidad a la modalidad A62 en donde R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroximetilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (O) -0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C (O) -0-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, o -S(0)2CH3. Modalidad A64. ün compuesto de conformidad a la modalidad A63 en donde R16, R17 y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, oxo, carboxi, carboximetilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (O) -0-CH3, -CH2-C (O) -O-CH2CH3, -CH2CH2-C(0)-0-CH3, -CH2CH2-C (O) -0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, -C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH2CH2CH3, ó -S(0)2CH3. Modalidad A65. Un compuesto de conformidad a la modalidad A62 en donde R16, R17 y R18 son independientemente alquilo C_6-, carboxi, -NR19R20, -C (0) -O-alquilo C?_6- o -C(0)NR19R20. Modalidad A66. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A65 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_e-, hidroxi-alquilo C?_6~, carboxi-alquilo C?_6~, fenilo, naftilo, heterociclilo C3-8-, fenil-alquilo C?-6-, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -alquilo C?-6-C(0)-0-alquilo C?_6-, -alquilo C?_6-NR22R23 o -S (0) 2-alquilo C?_6-, cada uno de los cuales es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad A67. Un compuesto de conformidad a la modalidad A66 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, fenil-alquilo C?_6~, heterociclilo-C3_ 8-alquilo C?_6-, -C (0) -O-alquilo C?_6-, -alquilo C?_6-C(0)-0-alquilo C?-6- , -alquilo C?_6-NR22R23, o naftilo, o R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad A68. Un compuesto de conformidad a la modalidad A66 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, alquilo C?_6~, o R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad A69. Un compuesto de conformidad a la modalidad A68 en donde R19 y R20 independientemente representa hidrógeno, metilo, etilo, o propilo, o R19 y R20 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad A70. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A69 en donde R21 se selecciona de alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -alquilo C?_6-NR22R23 o hidroxi-alquilo C?_6-; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8, o cicloalquilo-C3_8-alquilo C?_6-. Modalidad A71. Un compuesto de conformidad a la modalidad A70 en donde R21 se selecciona de metilo, etilo, propilo, carboxi-metílo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxipropilo; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6-, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8, o cicloalquilo-C3-8-alquilo C?_6-. Modalidad A72. Un compuesto de conformidad a la modalidad A71 en donde R21 se selecciona de metilo, etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, ; o fenilo, naftilo, o fenil-alquilo C?_6, en donde la parte arilo es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad A73. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A72 en donde R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -alquilo C?-6-C (0) -O-alquilo C?_6-, C (0) -O-alquilo C?_6-, cicloalquilo C3_8-, fenilo, naftilo, o R22 y R23 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad A74. Un compuesto de conformidad a la modalidad A73 en donde R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, carboximetilo, carboxietilo, carboxipropilo, ciclopropilo, ciclobutil, ciclopentilo, ciclohexil, cicloheptil, fenilo, naftil, o R22 y R23 juntos con el nitrógeno al cual se .enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. Modalidad A75. ün compuesto de conformidad a la modalidad A74 en donde R22 y R23 juntos con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es substituido opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R2 . Modalidad A76. Un compuesto de conformidad a cualquiera de- las modalidades Al hasta A75 en donde R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, oxo', -CF3, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_ 6-, carboxi-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?-6-, -C (O) -O-alquilo C?_6~, -alquilo C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6-, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6~, heteroaril-alquilo C?_6, cicloalquilo .C3_8-, heterociclilo C3-s, cicloalquilo-C3_8-alquilo C?_6~, heterociclilo-C3_8-alquilo C?_6~, -C (0)~0-C?_5-alquilo-arilo, o -S(0)2R28, en donde arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es piridilo o pirimidilo, y en donde cada una de las porciones cíclicas es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29. Modalidad A77. Un compuesto de conformidad a la modalidad A76 en donde R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, -CF3, alquilo C?_6-, hidroxi-alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_ 6-, -C (O) -alquilo C?_6-,' -C (0) -O-alquilo C?_6-, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6-, heteroaril-alquilo C?_6~, cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, cicloalquilo-C3_8-alquilo C?_8, heterociclilo-C3-8-alquilo C?_6-, o -S(0)2R28, en donde arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es piridilo o pirimidilo, y en donde cada una de las porciones cíclicas es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29. Modalidad A78. Un compuesto de conformidad a la modalidad A77 en donde R24 es halógeno, carboxi, oxo, -CF3, alquilo C?_6-, carboxi-alquilo C?_6-, -C (0) -alquilo C?_6-, C (0) -O-alquilo C1-6-, arilo, aril-alquilo C?_6-, cicloalquilo C3-8-, heterociclilo C3_8-, heterociclilo-C3-8-alquilo C?_6-, o -S(0)2R28, en donde arilo es fenilo o naftilo, y en donde cada una de las porciones cíclicas es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29. Modalidad A79. Un compuesto de conformidad a la modalidad A78 en donde R24 es carboxi, oxo, alquilo C1-6-, carboxi-alquilo C?-6-, -C (0) -0-alquilo C?_6-, arilo, arilalquilo C?_6~, cicloalquilo C3_8-, heterociclilo C3_8-, heterociclio-C3-8-alquilo C?-8, o -S(0)2R28, en donde arilo es fenilo o naftilo, y en donde cada una de las porciones cíclicas es substituida opcionalmente con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29.
Modalidad A80. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A79 en donde R25 y R26 son independientemente alquilo C?_6-, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3. Modalidad A81. Un compuesto de conformidad a la modalidad A80 en donde R25 y R26 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, o -CF3. Modalidad A82. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A81 en donde R28 es alquilo C?_6-, -alquilo C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6-, fenilo, fenil-alquilo C?_6-, heteroarilo substituido opcionalmente con alquilo C?_6~ o -N(CH3)2, en donde heteroarilo es imidazolilo, piridilo o pirimidilo. Modalidad A83. Un compuesto de conformidad a la modalidad A82 en donde R28 es alquilo C?-6-, -alquilo C?-6~ C (O) -O-alquilo C?_6-, o -N(CH3)2. Modalidad A84. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A83 en donde R29 es halógeno, carboxi, -CF3, alquilo C?_6-, o alcoxi C?_6. Modalidad A85. ün compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A84, en el cual el compuesto es un activador de glucocinasa, cuando se prueba en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad A86. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A85, en el cual el compuesto es un activador de glucocinasa, cuando se prueba en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 hasta 15 mM. Modalidad A87. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A86, en el cual a una concentración de 30 µM, es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM. Modalidad A88. ün compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A87, en el cual el compuesto a una concentración de 30 uM, es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 hasta 15 M. Modalidad A89. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A88, en el cual una concentración de 5 µM es capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 2 mM.
Modalidad A90. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A89, en el cual a una concentración de 5 µM es" capaz de proporcionar al menos 1.5, tal como al menos 1.7, por ejemplo al menos 2.0 veces de activación de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 10 hasta 15 mM. Modalidad A91. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A90, en el cual el compuesto proporcionar un incremento en la actividad de glucocinasa, donde el incremento en la actividad de glucocinasa se proporciona por el incremento del compuesto con concentraciones incrementadas de glucosa. Modalidad A92. Un compuesto de conformidad a la modalidad A91, el cual proporciona un incremento en la actividad de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, cuyo incremento es significativamente mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad A93. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades A91 hasta A92, en el cual una concentración del compuesto de 10 uM proporciona un incremento en el actividad de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de- 15 mM, cuyo incremento es significativamente mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto a una concentración del compuesto de 10 uM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad A94. ün compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades A91 hasta A93, en el cual una concentración del compuesto de 10 uM proporciona un incremento en el actividad de glucocinasa en el ensayo de activación de glucocinasa (I)- descrito en la presente a una concentración de glucosa de 15 mM, en la cual el incremento es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor que el incremento en la actividad de glucocinasa proporcionado por el compuesto a una concentración del compuesto de 10 uM en el ensayo de activación de glucocinasa (I) descrito en la presente a una concentración de glucosa de 5 mM. Modalidad A95. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A94, en el cual el compuesto incremente la utilización de glucosa en el hígado sin inducir cualquier incremento en secreción de insulina en respuestas a glucosa. Modalidad A96. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A94, en el cual el compuesto muestra una actividad significativamente superior en hepatocitos aislados comparados a la actividad del compuesto en células Ins-1. Modalidad A97. ün compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades A95 hasta A96, en el cual el compuesto mostró una actividad significativamente superior en hepatocitos aislados medidos como se describe en el ensayo de actividad de glucocinasa (II) comparando a la actividad del compuesto en células Ins-1 mediadas como se describe en el Ensayo de actividad de glucocinasa (III) . Modalidad A98. Un compuesto de conformidad a la modalidad A97, en el cual el compuestos mostró una actividad en hepatocitos aislados medidos como se describe en el ensayo de actividad de glucocinasa (II) en el cual la actividad es al menos 1.1 veces mayor, tal como al menos 1.2 veces mayor, por ejemplo al menos 1.3 veces mayor, tal como al menos 1.4 veces mayor, por ejemplo 1.5 veces mayor, tal como al menos 1.6 veces mayor, por ejemplo al menos 1.7 veces mayor, tal como al menos 1.8 veces mayor, por ejemplo al menos 1.9 veces mayor, tal como al menos 2.0 veces mayor, por ejemplo al menos a 3.0 veces mayor, tal como al menos a 4.0 veces mayor, por ejemplo al menos 5.0 veces mayor, tal como al menos 10 veces mayor que la actividad del compuesto en células Ins-1 medidas como se describe en el Eesayo de actividad de glucocinasa (III) . Modalidad A99. Un compuesto de conformidad a la modalidad A97, en el cual el compuesto no mostró actividad en las células Ins-1 medidas como se describe en el ensayo de actividad de glucocinasa (III). Modalidad A100. Un método para prevenir hipoglucemia comprende la' administración de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta 99. Modalidad A101. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A99 para la preparación de un medicamento para la prevención de hipoglucemia . Modalidad A102. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al. hasta A99, en el cual es un agente útil para el tratamiento de una indicación seleccionada del grupo que consiste de hiperglicemia, IGT, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensión, y obesidad. Modalidad A103. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A102 para el uso como un medicamento. Modalidad A104. Un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A102 para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento de obesidad, para pérdida de ingesta de alimento, para regulación del apetito, para regular comportamiento alimenticio, o para aumentar la secreción de enteroincretinas, tales como GLP-1. Modalidad A105. Una composición farmacéutica que comprende, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 juntos con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Modalidad AlO6. Una composición farmacéutica de conformidad a la modalidad A105 en forma de dosis unitaria, comprende desde alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 1000 mg, preferiblemente desde alrededor de 0.1 mg hasta alrededor de 500 mg y especialmente preferido desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 200 mg del compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta 104. Modalidad A107. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 para incrementar la actividad de glucocinasa. Modalidad A108. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos metabólicos, para pérdida de glucosa en la sangre, para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de tolerancia debilitada a la . glucosa (IFG) , para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para debilitar el avance de aminorar la tolerancia a la glucosa (IGT) para diabetes de tipo 2, para retardar la progresión de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina para diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para pérdida de ingesta de alimento, para regulación del apetito, para el tratamiento de obesidad, para regular comportamiento alimenticio, o para aumentar la secreción de enteroincretinas. Modalidad A109. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 para la preparación de un medicamento para el tratamiento con adyuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir el ataque de complicaciones diabéticas.
Modalidad A110. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 para la preparación de un medicamento para incrementar el número y/o el tamaño de células beta en un sujeto mamífero, para' el tratamiento de degeneración de células beta, en particular apoptosis de células beta, o para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome de intestinos irritables. Modalidad Allí. El uso de conformidad a cualquiera de las modalidades A108 hasta A110 en un régimen el cual comprende tratamiento con un agente antidiabético adicional.
Modalidad A112. El uso de conformidad a cualquiera de las modalidades AlOd hasta Allí en un régimen el cual comprende el tratamiento con un agente antihiperlipidémico adicional . Modalidad A113. El uso de conformidad a cualquiera de las modalidades A108 hasta A112 en un régimen el cual comprende el tratamiento con un agente antiobesidad adicional. Modalidad A114. El uso de conformidad a cualquiera de las modalidades A108 hasta A113 en un régimen el cual comprende el tratamiento con un agente antihipertensivo adicional. Modalidad A115. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 o una composición farmacéutica de conformidad a la modalidad A105 o modalidad AlOd para el tratamiento de trastornos metabólicos, para pérdida de glucosa en la sangre, para el tratamiento de hiperglicemia, para el tratamiento de IGT, ' para el tratamiento de Síndrome X, para el tratamiento de glucosa en ayuno debilitada - (IFG) , para el tratamiento de diabetes de tipo 2, para el tratamiento de diabetes de tipo 1, para debilitar el avance de aminorar la tolerancia a la glucosa (IGT) para diabetes de tipo 2, para retardar la progresión de diabetes de tipo 2 que no requiere insulina para diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de dislipidemia, para el tratamiento de hiperlipidemia, para el tratamiento de hipertensión, para el tratamiento o profilaxis de obesidad, para pérdida de ingesta de alimento, para regulación del apetito, para el tratamiento de obesidad, o para aumentar la secreción de enteroincretinas. Modalidad A116. El uso de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 o una composición farmacéutica de conformidad a la modalidad A105 o modalidad AlOd para el tratamiento con adyuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir el ataque de complicaciones diabéticas. Modalidad A117. El uso' de un compuesto de conformidad a cualquiera de las modalidades Al hasta A104 o una composición farmacéutica de conformidad a la modalidad A105 o modalidad AlO6 para incrementar el número y/o el tamaño de" células beta en un sujeto mamífero, para el tratamiento de degeneración de células beta, en particular apoptosis de células beta, o para el tratamiento de dispepsia funcional, en particular síndrome de intestinos irritables.
TRATAMIENTO DE COMBINACIÓN En un aspecto adicional de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una o más substancias activas adicionales en cualquiera de las relaciones adecuadas. Tales agentes activos adicionales pueden seleccionarse de agentes antidiabéticos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos y agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes. Los agentes antidiabéticos adecuados incluyen insulina, GLP-1 (péptido-1 de tipo glucagón) derivados tales como aquellos ' descritos en WO 9d/0d871 (Novo Nordisk A/S) , los cuales se incorporan en la presente para referencia, así como agentes hipoglucemicos oralmente activos. Los agentes hipoglucemicos oralmente activos adecuados preferiblemente incluyen imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensibilizadores de insulina, inhibidores de a-glucosidasa, agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß-pancreáticas, por ejemplo abridores de canal de potasio tales como aquellos descritos en WO 97/26265, WO 99/03861 y WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) los cuales se incorporan en la presente para referencia, abridores de canal de potasio, tales como ormitiglinida, bloqueadores de canal de potasio tales como nateglinida o BTS-67582, antagonista de glucagón tales como aquellos descritos en WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), todos los cuales se incorporan en la presente para referencia, agonistas GLP-1 tales como aquellos descritos en WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), los cuales se incorporan en la presente para referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de PTPasa (proteína de tirosina fosfatasa) , inhibidores de enzimas hepáticas que involucran estimulación de gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de absorción de glucosa, inhibidores de GSK-3 (glucogen sintasa cinasa-3) , los compuestos modifican el metabolismo lípido tales como agentes antihiperlipidémico y agentes antilipidémicos, los compuestos de pérdida de ingesta de alimento y PPAR (receptor activado-proliferador de peroxisoma) y agonistas RXR (receptor X retinoide) tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibendamida, glipizida, glimepirida, glicazida o gliburida. En una modalidad de la presente invención, los compuestos presentes se administraron en combinación con una biguanida por ejemplo metformina. En una modalidad de la presente invención, los presentes compuesto se administraron en combinación con una meglitinida por ejemplo, repaglinida o senaglinida/nateglinida. En una modalidad de la presente invención, los presente compuesto se administraron en combinación con un sintetizador de insulina tiazolidinediona por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 o T174 o los compuestos descritos en WO 97/41097 (DRF-2344) , WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation) , los cuales se incorporan en la presente para referencia. En una modalidad de la presente invención, los compuestos presentes pueden administrarse en combinación con un sintetizador de insulina, por ejemplo, tal como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 o los compuestos descritos en WO 99/19313 (NN622/DRF-2725) , WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) y WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 y WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S) , los cuales se incorporan en la presente para referencia. En una modalidad de la presente invención, los compuestos presentes se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa. En una modalidad de la presente invención los compuestos presentes se administraron en combinación con un inhibidor de glucogen fosforilasa, por ejemplo, los compuestos descritos en WO 97/09040 (Novo NordiskA/S) . En una modalidad de la presente invención los compuestos presentes se administraron en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß pancreáticas, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida. En una modalidad de la presente invención, los compuestos presentes se administran en combinación con nateglinida. En una modalidad de la presente invención, los compuestos presentes se administraron en combinación con un agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, dofibrato, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol o dextrotiroxina.
Además, los compuestos de conformidad a la invención pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito. Tales agentes pueden seleccionarse del grupo que consiste de agonistas CART (transcripto regulado por "cocaina amfetamina) , agonistas NPY (neuropéptido Y) , agonistas MC3 (melanocortina 3), agonistas MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina, agonistas TNF (factor de necrosis de tumor) , agonistas CRF (factor de liberación de corticotropina) , agonistas CRF BP (proteína de enlace de factor de liberación de corticotropina) antagonistas, agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos ß3 tales como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas MSH (hormona estimuladora de melanocito) , antagonistas MCH (hormona concentrada de melanocito) , agonistas CCK (colecistocinina) , inhibidores de reabsorción de serotonina (fluoxetina, seroxato o citalopram) , inhibidores de reabsorción de serotonina y norepinefrina, agonistas 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormana del crecimiento, factores de crecimiento tales como prolactina o placental lactogen, compuestos de liberación de la hormona del crecimiento, agonistas TRH (hormona de liberación de tireotropina) , moduladores UCP 2 ó 3 (proteína 2 ó 3 de desacoplamiento) , agonistas de leptina, agonistas de DA (dopamina) (bromocriptin, doprexin) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores PPAR, moduladores RXR, agonistas TR ß, agentes estimulantes de CNS adrenérgicos, inhibidores de AGRP (proteína relacionada con agouti) , antagonistas de H3 histamina tales como aquellos descritos en WO 00/42023, WO 00/63208 y WO 00/64884, los cuales se incorporan en la presente para referencia, exendin-4, agonistas GLP-1, factor neurotrófico ciliari, y oxintomodulina. Los agentes antiobesidad adicionales son bupropion (antidepresivo) , topiramate (anticonvulsionante) , ecopipam (antagonista de dopamina D1/D5) y naltrexona (antagonista opioide) . En una modalidad de la presente invención, el agente antiobesidad es leptina. En una modalidad de la presente invención, el agente antiobesidad es un inhibidor de reabsorción de serotonina y norepinefrina por ejemplo, sibutramina. En una modalidad de la presente invención, el agente antiobesidad es un inhibidor de lipasa por ejemplo, orlistat.
En una modalidad de la presente invención el agente antiobesidad es un agente estimulados de SNC adrenérgico, por ejemplo, dexa fetamina, a fetamina, fentermina, mazindol fendimetrazina, dietilpropion, fenfluramina o dexfenfluramina . Además, los compuestos presentes pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antihipertensivos . Los ejemplos de agentes antihipertensivos son bloqueadores ß tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazeprilo, captoprilo, enalaprilo, fosinoprilo, lisinoprilo, quinaprilo y ramiprilo, bloqueadores de canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y bloqueadores a tales como doxazosin, urapidil, prazosin y terazosin. La referencia además puede hacerse para Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1995. En una modalidad de la presente invención, los compuestos presentes se administraron en combinación con insulina, derivados de insulina o análogos de insulina . En una modalidad de la invención la insulina es un derivado de insulina seleccionado del grupo que consiste de insulina B29-Ne-miristoil-des (B30) humana, insulina B29-Ne-palmitoil-des (B30) humana, insulina B29-Ne-miristoil humana, insulina B29-Ne-palmitoil humana, insulina B28-Ne-miristoil LysB28 ProB29 humana, insulina B28-Ne-palmitoyI LysB28 ProB29 humana, insulina B30-Ne-miristoil-ThrB 9LysB30 humana, insulina BSO-Ne-palmitoil-ThrB29LysB30 humana, insulina B29-Ne- (N-palmitoil-?-glutamil) -des (B30) humanan, insulina B29-Ne- (N-litocolil-?-glutamil) -des (B30) humana, insulina B29-Ne-((?-carboxiheptadecanoil) -des (B30) humana y insulina B29-Ne-(?-carboxiheptadecanoil) humana. En otra modalidad de la invención el derivado de insulina es insulina B29-Ne-miristoil-des (B30) humana. En una modalidad adicional de la invención, la insulina es una insulina estabilizada acida. La insulina estabiizada acida puede seleccionarse de análogos de insulina humana que tiene uno de las siguientes substituciones de residuos de aminoácidos . A21G A21G, B28K, B29P A21G, B28D A21G, B28E A21G, B3K, B29E A21G, desB27 A21G, B9E A21G, B9D A21G, B10E insulina. En una modalidad adicional de la invención, la insulina es un análogo de insulina. El análogo de insulina puede seleccionarse del grupo que consiste de ün análogo en donde la posición B28 es Asp, Lys, Leu, Val, o Ala y la posición B29 es Lys o Pro; e Insulina des (B28-B30) , des(B27) o des (B30) humana. En otra modalidad el análogo es un análogo de insulina humana en donde la posición B28 es Asp o Lys, y la posición B29 es Lys o Pro. En otra modalidad el análogo es insulina des(B30) humana . En otra modalidad el análogo de insulina es un análogo de insulina humana en donde la posición B28 es Asp. En otra modalidad el análogo es un análogo en donde la posición B3 es Lys y la posición B29 es Glu o Asp. En otra modalidad el derivado de GLP-1 puede emplearse en combinación con un compuesto de la presente invención se refiere a GLP-1 (1-37), exendin-4 (1-39) , fragmentos insulinotrópico de los mismos, análogos insulinotrópicos de los mismos y derivados insulinotrópicos de los mismos. Los fragmentos insulinotrópicos de GLP-1 (1-37) son péptidos insulinotrópicos de los cuales la secuencia entera puede encontrarse en la secuencia de GLP-1 (1-37) y donde al menos un aminoácido terminal se elimina. Los ejemplos de fragmentos insulinotrópicos de GLP-1 (1-37) son GLP-1 (7-37) en donde los residuos de aminoácidos en las posiciones 1-6 de GLP-1 (1-37) pueden ser eliminados y GLP-1 (7-36) donde los residuos de aminoácidos en la posición 1-6 y 37 de GLP-1 (1- 37) pueden ser eliminados. Los ejemplos de fragmentos insulinotrópicos de exendin-4 (1-39) son exendin-4 (1-38) y exendin-4 (1-31) . La propiedad insulinotrópica de un compuesto puede determinarse por ensayos in vivo o in vitro también conocidos en el arte. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse a un animal y monitorear la concentración de insulina durante un tiempo. Los análogos insulinotrópicos de GLP-1 (1-37) y exendin-4 (1-39) se refieren a las moléculas respectivas en donde uno o más de los residuos de aminoácidos pueden intercambiarse con otros residuos de aminoácidos y/o a partir de los cuales uno o más residuos de aminoácidos pueden eliminarse y/o a partir de los cuales uno o más residuos de aminoácidos pueden agregarse con la condición de que el análogo es ya sea insulinotrópico o es un profármaco de un compuesto insulinotrópico. Los ejemplos de análogos insulinotrópicos de GLP-l(l-37) son por ejemplo, Met8-GLP-1(7-37) en donde la alanina en la posición 8 se reemplaza por metionina y los residuos de aminoácidos en la posición 1 hasta 6 pueden eliminarse, y Arg34-GLP-1 (7-37) en donde la valina en la posición 34 se reemplaza con arginina y los residuos de aminoácidos en la posición 1 hasta 6 pueden eliminarse. Un ejemplo de un análogo insulínotrópico de exendin-4 (1-39) es Ser2Asp3-exendin-4 (1-39) en donde los residuos de aminoácido en la posición 2 y 3 pueden ser reemplazados con serina y ácido aspártico, respectivamente (este análogo particular también se conoce en el arte como exendin-3) . Los derivados insulinotrópicos de GLP-1 (1-37), exendin-4 (1-39) y análogos de los mismos son aquellos que la persona de habilidad en el arte considera que son derivados de estos péptidos, esto es, que tienen al menos un substituyente el cual no se presenta en la molécula de péptido precursor con la condición de que el derivado es ya sea insulinotrópico o es un profármaco de un compuesto insulinotrópico. Los ejemplos de substituyentes son amidas, carbohidratos, grupos alquilo y substituyentes lipofílicos. Los ejemplos de derivados insulinotrópicos de GLP-1 (1-37), exendin-4 (1-39) y análogos de los mismos son GLP-1 (7-36)-amida, Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu (N^-hexadecanoil) )) -GLP-1 (7-37) y Tyr31-exendin-4 (1-31) -amida. Los ejemplos adicionales de GLP-1(1-37), exendin-4 (1-39) , fragmentos insulinotrópicos de los mismos, análogos insulinotrópicos de los mismos y derivados insulinotrópicos de los mismos se describen en WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286 y WO 00/09666. En otro aspecto de la presente invención, los compuestos presentes se administran en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados por ejemplo, en combinación con metformina y un sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc.
Deberá entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de conformidad a la invención con dieta y/o ejercicio, uno o más de los compuestos mencionados arriba y opcionalmente una o más otras substancias activas se consideran dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica de conformidad a la presente invención comprende, por ejemplo, un compuesto de la invención en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; un compuesto de la invención en combinación con una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina; etc.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en ya sea dosis solas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de conformidad a la invención pueden formularse con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como cualquier otro adyuvante conocido y excipientes de conformidad con técnicas convencionales tales como aquellas descritas en Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co . , Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden especialmente formularse para administración por cualquier ruta adecuada tal como ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdermal, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa y tradermal) , la ruta oral se prefiere. Se apreciará que la ruta preferida depende de la condición general y edad del sujeto a ser tratado, la naturaleza de la condición y el ingrediente activo señalado. Las composiciones farmacéuticas para administración oral incluyen formas de dosis sólidas tales como cápsulas suaves o duras, tabletas, trosciscos, grageas, pildoras, pastillas, polvos y granulos. Donde apropiadamente, estos pueden prepararse con recubiertas tales como recubiertas entéricas o estas pueden formularse también como para proporcionar liberación controlada del ingrediente activo tal como sostener o prolongar la liberación de conformidad a métodos conocidos en el arte. Las formas de dosis líquida para administración oral incluyen soluciones, emulsiones, acuosas o suspensiones aceitosas, jarabes y elixires. Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas estériles y soluciones inyectables acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles para reconstituirse en soluciones inyectables estéril o dispersiones antes de usarse. El deposito en formulaciones inyectables también se contempla como que está dentro del alcance de la presente invención. Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, rocíos, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc. Una dosis oral típica está en el intervalo desde alrededor de 0.001 hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente desde alrededor de 0.01 hasta alrededor de 50 mg/kg de peso corporal por día, y más preferidos desde 0.05 hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal por día administrado en una o más dosis tal como 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, sexo, edad, peso y condición general del sujeto tratado, la naturaleza y severidad de la condición tratada y cualesquiera enfermedades concomitantes a tratarse y otros factores evidentes para aquellos expertos en la técnica. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosis unitaria por métodos conocidos para aquellos expertos en la técnica. Una forma de dosificación unitaria típica para administración oral una o más veces al día tal como una a 3 veces por día puede contener de 0.05 hasta alrededor de 1000 mg, preferiblemente desde alrededor de 0.1 a alrededor de 500 mg y más preferido desde alrededor de 0.5 mg a alrededor de 200 mg. Para las vías parenterales tal como administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similar, las dosis típicas están en el orden de alrededor de la mitad de la dosis empleada para administración oral. Los compuestos de esta invención se utilizan generalmente como la substancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos son una sal de adición acida de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre y una sal de adición de base de un compuesto que tiene la utilidad de un ácido libre. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales no toxicas de los compuestos de esta invención las cuales se preparan generalmente al hacer reaccionar la base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, o al reaccionar el ácido con una base orgánica o inorgánica adecuada. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención contiene una base libre tales sales se preparan en una forma convencional al tratar una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de un ácido far acéuticmante aceptable. Cuando un compuesto de acuerdo con la presente invención contiene un ácido libre tales sales se preparan en una forma convencional al tratar una solución o suspensión del compuesto con un equivalente químico de una base f armacéuticmante aceptable. Las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxi incluyen el anión del compuesto en combinación con un catión adecuado tal como el ion de sodio o amonio. Otras sales las cuales no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de la presente invención y estas forman un aspecto adicional de la presente invención. Para administración parenteral, soluciones de los compuestos novedosos de formula I en solución acuosa estéril, propilen glicol acuoso o aceite de ajonjolí o de cacahuate se pueden emplear. Tales soluciones acuosas deben ser adecuadamente amortiguadas si es necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico con solución salina o glucosa suficiente. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles por técnicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, solución acuosa estéril y solventes orgánicos diversos. Ejemplos de los portadores sólidos son lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, y éter de alquilo inferior de celulosa. Ejemplos de los portadores líquidos son jarabe, aceite de cacahuate, aceite de olivo, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en el arte tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas al combinar los compuestos novedosos de la presente invención y los portadores farmacéuticmante aceptable luego se administran fácilmente en una diversidad de formas de dosis adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria por métodos conocidos en el arte de la farmacia. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o tabletas, cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo y la cual puede incluir un excipiente adecuado. Adicionalmente, las formulaciones oralmente disponibles pueden estar en forma de un polvo o de granulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso o una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite. Las composiciones pretendidas para uso oral se pueden preparar de acuerdo con cualquier método conocido y tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservadores con objeto de proporcionar preparaciones farmacéuticamente presentables y con sabor aceptable. Las tabletas pueden contener el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticmante aceptables los cuales son adecuados para la manufactura de las tabletas. Estos excipientes pueden ser por ejemplo diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio, agentes granuladores y desintegradores por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico, agentes de enlace por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar con ello una acción sostenida por un periodo más prolongado. Por ejemplo, un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o estearato de glicerilo se puede emplear. Se pueden también recubrir por técnicas descritas en la Patente de EUA NO. 4,356,108; 4,166,452 y 4,265,874, incorporado en la presente como referencia para formar tabletas terapéuticas osmóticas para liberación controlada. Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde se mezcla el ingrediente activo con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o cápsulas de gelatina suave en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio en aceite por ejemplo aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las suspensiones acuosas pueden contener los compuestos activos en mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes en suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectantes pueden ser un fosfatido que se presenta naturalmente tal como lecitina o productos de condensación de un óxido alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga por ejemplo _ heptadecaetilenoxicetano o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como monooleato de polioxietileno sorbitol o productos de condensación del óxido de etileno con esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol por ejemplo monooleato de polietileno de sorbitan. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes tal como sacarosa o sacarina. Se pueden formular suspensiones aceitosas al suspender el ingrediente activo en un aceite vegetal por ejemplo aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Agentes edulcorantes tales como aquellos antes establecidos y agentes saborizantes se pueden agregar para suministrar una preparación oral de sabor agradable. Estas composiciones se pueden conservar por la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Los polvos y granulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por la adición de agua, proporcionan el compuesto activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente en suspensión y uno o más conservadores. Los agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes en suspensión se ejemplifican por aquellos ya antes mencionados. Excipientes adicionales pueden estar también presentes por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal por ejemplo aceite de olivo o aceite de cacahuate, o un aceite mineral por ejemplo una parafina líquida o una mezcla de los mismos. Los agentes emulsificantes adecuados pueden ser gomas que se presentan naturalmente por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidos que se presentan naturalmente por ejemplo fríjol de soya, lecitina, y esteres o esteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol por ejemplo monooleato de sorbitan, y productos de condensación de los esteres parciales con óxido de etileno por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitan. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes. Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes por ejemplo gilcerol, propilen glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener un emulgente, agentes conservadores y saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con métodos conocidos al usar agentes adecuados de dispersión o humectantes y agentes de suspensión antes descritos. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos estériles se emplean convenientemente como un medio solvente o en suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando usando mono o digliceridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables. Las composiciones también pueden estar en forma de supositorios para administración rectal de los compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a la temperatura rectal, y se fusionará así en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao y por ejemplo polietilen glicoles. Para uso local, cremas, ungüentos, jaleas, o suspensiones, etc. que contienen los compuestos de la presente invención se contemplan. Para el propósito de esta solicitud, las aplicaciones locales incluirán lavados bucales y gargarismos. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Las liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas . Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Tales solvatos también se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Así, en una modalidad adicional, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención o una sal o solvato o profármaco del mismo farmacéuticmante aceptable y uno o más portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticmante aceptables. Si se usa un portador sólido para administración oral, la preparación puede ser en pastillas colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o peletizado o puede estar en forma de un tosisco o gragea. La cantidad de portador sólido variará ampliamente pero usualmente estará desde alrededor de 25 mg a alrededor de 1 g. Si se usa un portadro líquido, la preparación puede estar en forma en forma de un jarabe, emulsión, cápsula, gelatina suave, o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Una tableta típica que se puede preparar por técnicas convencionales de formación de tabletas puede contener: Núcleo: Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo) 5.0 m Lactosum Ph. Eur. 67.8 mg Celulosa, microcristalina (Avicel) 31.4 mg Amberlite®IRP88* 1.0 mg Estearato de magnesio Ph. Eur. q.s.
Recubrimiento: Hidroxipropil metilcelulosa aprox. 9 mg Mywacett 9-40 T** aprox. 0.9 mg * Poliacrilin potasio NF, desintegrante de tabletas, Rohm y Haas. ** Monoglicérido acilado usado como plastificante o recubrimiento de película.
Si se desea, la composición farmacéutica de la presente invención puede comprender un compuesto de acuerdo con la presente invención en combinación con sus substancias activas adicionales tales como aquellas descritas en lo anterior. La presente invención también proporciona un método para la síntesis de compuesto útiles como intermediarios en la preparación de compuesto de fórmula (I) junto con los métodos para la preparación de compuesto de fórmula (I) . Los compuestos se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción (en los cuales todas las variables son como se definen antes a menos que se especifiquen así) usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos convencionales de síntesis. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes las cuales son en si mismas conocidas por aquellos expertos ordinarios en este técnica pero que no se mencionan en mayor detalle. Los compuestos de este invención se pueden preparar por las vías detalladas en el esquema de reacción 1. La reacción de una amina primaria adecuada (I) con una cetona (II) bajo condiciones de aminación reductora de acuerdo con los métodos conocidos en la literatura resultan la amina secundaria (III). El compuesto (III) se puede convertir a la urea correspondiente (V) por reacción con por ejemplo, diimidazol carbonilo y un heterociclo de amino adecuado (IV) bajo condiciones estándar para la síntesis de urea. Para los intermediarios en donde R1 o R2 contiene una funcionalidad adicional de amino, se puede emplear un grupo de protección adecuado (por ejemplo Boc o Cbz) que permite la desprotección y manipulación adicional (por ejemplo acoplamiento de amidas, aminación reductora, etc.) usando procedimientos estándar descritos en la literatura . Para los intermediarios en donde R1 o R2 contiene una funcionalidad adicional de alcohol, un grupo de protección adecuado (por e emplobencilo, tert-butildimetilsililo) se puede emplear, lo que permite la desprotección y manipulación adicional (por ejemplo acoplamiento de éter) usando procedimientos estándar descritos en la literatura. Para los intermediarios en donde R1, R2 o A contiene una funcionalidad carboxi adicional, un precursor adecuado (por ejemplo éster de alquilo) se puede emplear, lo que permite la desprotección y manipulación adicional (por ejemplo hidrólisis de ácido o de base, conversión a amidas por medio de la reacción con aminas) usando procedimientos estándar descritos en la literatura. La manipulación adicional del compuesto (V) se puede efectuar como se describe dentro de los procedimientos generales detallados en la sección de Ejemplo.
Esquema de reacción 1 0) (ti) (Hi) carbonil diimadazol (CDI) H2N" (iV) {V) EJEMPLOS CLAR-EM (Método A) La siguiente instrumentación se usó: Bomba Bin Hewlett Packard serie 1100 G1312A Compartimiento de columna Hewlett Packard series 1100 Detector de configuración de diodo Hewlett Packard serie 1100 G1315A DAD Hewlett Packard serie 1100 MSD Detector de dispersión de luz evaporativa Sedere 75 El instrumento se controla por el software HP Chemstation. La bomba CLAR se conectó a dos depósitos de eluyentes que contienen: A: 0.01 % TFA en agua B: 0.01 % TFA en acetonitrilo El análisis se llevó a cabo a 40°C_por inyectar un volumen apropiado de la muestra (preferiblemente 1 µl) en la columna la cual se eluye con un gradiente de acetonitrilo. Las condiciones CLAR, ajustes de detector y ajustes de espectrómetro de masas usadas se dan en la siguiente tabla. Columna Waters Xterra EM C-18 X 3 mm id 5 µm Gradiente 5% -100% acetonitrilo lineal durante 7.5 min. a 1.5 mL/min. Detección 210 nm (salida de análogo de DAD) ELS (salida de análogo de ELS) EM modo de ionización API-ES Sean 100-1000 amu etapa 0.1 amu Después de la DAD el flujo se dividió proporcionando aproximadamente 1 mL/min a el ELS y 0.5 mL/min a el EM.
RMN El espectro RMN de protón se registró a temperatura ambiente usando un Brucker Avance DPX 200 (200 MHz), Brucker Avance DPX 300 (300 MHz) y Brucker Avance DPX 400 (400 MHz) con tetrametilsilana como un estándar interno. Los giros químicos (d) se dan en ppm Procedimiento general (A) (D El aminoheterociclo (NH2A) en donde A se define como arriba, puede convertirse usando procedimiento de literatura estándar (por ejemplo WO 2004/002481) a un intermediario acil imidazonio con carbonil diimidazol (GDI) en un solvente tal como diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, o DMF. El tratamiento con R1R2NH , en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente, dan el compuesto de la fórmula (I) . El aminoheterociclo (NH2A) o amina secundaria (R1RNH) pueden ser ya sea compuestos comercialmente disponibles o compuestos que pueden prepararse siguiendo los procedimientos descritos en la literatura o prepararse como se describe en el ejemplo relevante y procedimientos generales.
Procedimiento general (B) Las aminas deseadas R1R2NH descritas en el procedimiento general (A) , en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente son comercialmente disponibles, o pueden prepararse por una aminación reductiva con una amina primaria adecuada y una cetona como se muestra a continuación, los siguientes procedimientos se describen en la literatura (Org. Prep. Proced. Int. 1979,11,201). (2) Procedimiento general (C) Preparación de 1, l-dicicloalquil-3-heteroaril-urea Una mezcla de 1, 1' -carbonildiimidazol (98 mg, 0.6 mmol), compuesto amino heteroarilo (0.6 mmol) y 4-(N,N-dimetilamino) piridina (5 mg) en dicloroetano (5 ml) se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó solución de una dicicloalquilamina (0.5 mmol) en dicloroetano (2 ml) . La suspensión resultante se calentó a d0°C durante 3 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, CH2C12 luego 5-10% acetato de etilo en CH2C12) para proporcionar la urea deseada 50-60% rendimiento .
Procedimiento general (D) Síntesis de 1, l-dicicloalquil-3- (5-tiaalquil-tiazol-2-il) ureas R Hal= Halógeno R1 y R2, A y R17 como se define en las reivindicaciones del compuesto Ejemplo representativo. Una mezcla de 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-dicicloalquilurea (Ejemplo 49) (1 mmol), alquiltiol (2 mmol) y DIEA (2 mmol) en DMF (5 mL) se calentó a dO°C durante 3 h. La mezcla se vació en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que contiene 3- ( 5-alquiltio-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (sílice, CH2C12 luego 5-20% acetato de etilo en CH2C12) para proporcionar 3- (5-alquiltio-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea en 35-45 % rendimiento.
Procedimiento general (E) Síntesis de 1, l-dicicloalquil-3- (5-tiaheteroaril-tiazol-2-il) ureas Una mezcla de ariltiol (2 mmol) y tert-BuOK (2 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante 15 min. A esta solución se agregó 3- ( 5-bromo-tiazol-2-il ) -1, 1-diciclohexil-urea (Ejemplo 49) (1 mmol) y se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla se vació en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 L) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que contiene ( 5-ariltio-2-tiazolil ) -1 , 1-diciclohexil-urea . El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (sílice, CH2C12 luego 5-20% acetato de etilo en CH2C12 y 2% MeOH en CH2C12) para proporcionar la urea deseada en 25-45% rendimiento . Procedimiento general (F) Hidrólisis de esteres El éster (1 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 de THF y metanol (5 mL ) . A esta solución se agregó 2 M solución de LiOH (2 mL, 4 mmol) . La mezcla se agitó durante 4-6 h y se concentró. El residuo se diluyó con agua (10 mL ) y la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2x10 mL) . La capa de agua se acidificó con HCl hasta pH 6.0 y el ácido precipitado se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL ) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró in vacuo para proporcionar el ácido carboxílico correspondiente en al menos rendimiento cuantitativo. Procedimiento general (G) Síntesis de Acil- o Sulfonil-piperidinil- (tiazol) -cicloalquil ureas .
Etapa 1. A la N-Boc-piperidona (lOg) en una mezcla de MeOH (50ml) y THF (50ml) se agregó en una cantidad equimolar de cicloalquilamina (4.5g) a temperatura ambiente. Se agregó cianoborohidruro de sodio (6.3g, 2eq) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se filtró a través de celite, se concentró in vacuo, se redisolvió/suspendió en éter, se agitó durante lh, y se decantó. Este procedimiento se repitió 4 veces y las fases de éter combinadas se concentraron in vacuo para proporcionar el éster de tert-butilo del ácido 4-cicloalquilamino-piperidina-1-carboxílico como un aceite amarillo pálido el cual se usó directamente en la etapa 2. Etapa 2. Una mezcla equimolar del compuesto 1,1-carbonildiimidazol, aminoheteroarilo (por ejemplo, 5-metilaminotiazol) y DMAP (5 mol%) en dicloroetano se calentó durante 4h a 80 °C luego se enfrió a temperatura ambiente. El producto de amina (1 equivalente) de la etapa 1 se agregó y la reacción se agitó durante la noche. La preparación y cromatografía (5% acetato de etilo en hexano) proporcionaron la urea protegida Boc deseada. Etapa 3. La desprotección de Boc se llevó a cabo usando ácido trifluoroacético en DCM durante 2h a temperatura ambiente. El exceso de TFA y DCM se removió in vacuo para dar la amina cruda la cual se usó directamente en la siguiente etapa. Etapa 4. La acilación con ya sea un ácido carboxílico activado HOBt o un cloruro de sulfonilo proporciona la amida requerida o sulfonamida respectivamente por medio de procedimiento de literatura establecidos. Etapa 5. Si el substituyente en la porción aminoheteroarilo contiene un éster funcionalmente este puede hidrolizarse usando hidróxido de litio en metanol para dar el ácido correspondiente.
Procedimiento general (H) Síntesis de tiazolil ureas substituidas 5-tioalquilo/5-tioalquilamino .
Etapa 1. Una mezcla equimolar de 1, 1-carbonildiimidazol, la 5-tiocianato-tiazol-2-ilamina apropiada (comercialmente disponible o preparada como se describe en J. Am. Chem. Soc 71, 4007, 1949 o J. Med. Chem, 20, 572,1977) y DMAP (5 mol%) en THF se calentó durante 2 h a 60-70 °C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La amina secundaria (1 equivalente; preparada como se describe en Procedimiento general (C) o Procedimiento general (I) se agregó y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con agua y la fase orgánica se aisló. La fase acuosa se extrajo con CH2C12, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (heptano: CH2C12 20: 80 ? 0:100 o heptano: CH2C12: EtOAc 20: 80: 0 ? 0: 0: 100) proporcionó la (5-tiocianato-tiazol-2-il) urea deseada . Etapa 2. Una mezcla equimolar de 1 , 4-ditiotreitol (DTT) y la (5-tiocianato-tiazol-2-il) urea apropiada (preparada como se describe en Etapa 1) en MeOH (4 mL/mmol) se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 h. La adición de K2C03 (3 equivalentes) y el haluro de alquilo apropiado (1-3 equivalentes) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se apagó con agua. La adición de CH2C12. La fase orgánica se aisló y la fase acuosa se extrajo con CH2C1 , y las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo. El producto crudo se disolvió en MeOH o MeCN y se purificó por CLAR preparativa de fase inversa (Gilson) para dar el producto deseado.
Procedimiento general (I) Síntesis de cicloalquil-cicloalquilamino-aminas N-aciladas Etapa 1. Una mezcla equimolar de clorohidrato de monohidrato de 4-piperidona, diisopropiletil-amina y el cloruro de acilo apropiado en CH2C12 (1 mL/mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se agregó a CH2C12 y la fase orgánica se lavó con 1N NaOH (dos veces) , ÍN HCl y salmuera y subsecuentemente se concentró in vacuo para dar la piperidona acilada la cual se usó directamente en la etapa 2. Etapa 2. Una mezcla equimolar, la piperidona acilada (preparada en la etapa 1) y la cicloalquilamina apropiada en THF:MeOH (1:1,2 mL/mmol) y 3Á tamiz molecular se agregó cianoborohidruro de sodio (2 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche para dar la amina cruda secundaria la cual se filtró a través de celite, se concentró in vacuo, se redisolvió/suspendió en éter, se agitó durante lh, y se decantó. El procedimiento se repitió 4 veces y las fases de éter combinadas se concentraron in vacuo para proporcionar la cicloalquilpiperidin-4-il amina N-acilada deseada.
Procedimiento general (J) para la síntesis de al uil/arilsulfonas : El derivado de aril/alquil-sulfañilo dialquil-tiazolil urea (0.5 mmol) se disolvió en CH2C12 (6 L) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta solución se agregó ácido peroxiacético (10 mmol) en CH2C12 (5 mL) . La mezcla se agitó durante 4 h a 0°C y se diluyó con CH2C12 (50 mL) . La capa orgánica se lavó con solución de NaHC03 saturada (2 x 30 mL) , agua (3 x 30 L) , salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de columna con CH2CI2 luego 5-20% acetato de etilo en CH2C12 para dar la sulfona correspondiente. Procedimiento general (K) para la síntesis de amidas . Una solución de ácido 2- (3 , 3-dicicloalquilureido) -tiazol-4-carboxílico o ácido 2- (3, 3-dicicloalquilureido) -tiazol-5-carboxílico (0.60 mmol), DIEA (0.25 mL, 1.50 mmol) y TFFH (270 mg, 0.6 mmol) en THF (5 mL) se agitó durante 30 min. A esta mezcla se agregó amina o éster-aminoácido (0.6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía instantánea usando CH2C12 y acetato de etilo (4:1) para proporcionar la amida correspondiente.
Procedimiento general (L) para la síntesis de al uil/aril-tiazolil ureas A una solución de 1, l-dicicloalquil-3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) urea (1 mmol) en DCM (5 mL) se agregó PBr3 (1.2 mmol) a 0°C y se agitó durante 2h. La mezcla se apagó lentamente con agua con hielo y se extrajo con DCM (3 x20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) , salmuera (1 x 20 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar 1, l-dicicloalquil-3- (4-bromometil-tiazol-2-il)urea. Este bromuro crudo se usó como tal para la siguiente etapa. Una mezcla de ariltiol (2 mmol) y tert-butóxido de potasio (2 mmol) en DMF (5 mL) se agitó durante 15 min.
A esta solución se agregó 1, l-dicicloalquil-3- (4-bromometil-tiazol-2-il) urea (1 mmol) y se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla se vació en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 -x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na S04 anhidro) y se concentró in vacuo para proporcionar un residuo que contiene aril/alquil-tiazolil urea. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (sílice, CH2C1 luego 5-20% acetato de etilo en CH2C12 y 2% MeOH en CH2C12) para proporcionar la urea deseada.
Procedimiento general (M) para remover el grupo Boc para forma clorohidrato de amina A la amina protegida Boc (0.5 mmol) se agregó 4 M solución de HCl en dioxano (2 mL) . La mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró y el residuo se lavó con éter anhidro y se concentró para obtener clorohidrato de amina en al menos rendimiento cuantitativo.
Procedimiento general (N) para la acilación de aminas Una solución de amina/clorohidrato de amina (0.5 mmol) en DCM se enfrió a 0°C. A esta solución se agregó cloruro de acilo (0.6 mmol) seguido por DIEA (1.5 mmol) . La mezcla se agitó durante 2h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna (sílice, CH2C12 luego 5-20% acetato de etilo en CH2C12 y 2% MeOH en CH2C12) para proporcionar el producto deseado .
Procedimiento general (P) para aminación reductiva A una mezcla de 1 , l-dialquil-3- ( 5-formil-tiazol-2-il) -urea (0.30 mmol) y tamiz molecular en polvo seco en CH2C12 (2 mL) se agregó el clorohidrato de alquil-amino apropiado (0.36 mmol) . La mezcla se agitó durante 20 minutos. A esto se agregó triacetoxiboro-hidruro de sodio (0.39 mmol) y la reacción se agitó durante seis hasta 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se apagó con Na2HC03 acuoso saturado (10 mL) , se extrajo una vez con CH2C12 (10 mL) y una vez con acetato de etilo (10 mL) . Las extracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Después de la concentración a un aceite crudo, la tiazol urea deseada se purificó por cromatografía de columna (sílice gel y 5% acetato de etilo en CH2C12, luego 1% MeOH y 10% acetato de etilo en CH2C12 seguido por 2% MeOH y 10% acetato de etilo en CH2C12) para proporcionar el producto en 14 hasta 65% rendimiento . Procedimiento general (Q) para la preparación de sulfonamidas Clorohidrato de amina (0.20 mmol) y diisopropil etilamina (DIEA, 0.40 mmol) se combinaron en CH2C12 (3 mL) y se agitaron a temperatura ambiente. El cloruro de sulfonilo deseado (0.30 mmol) se agregó y la reacción se agitó hasta completarse (15-45 minutos) . Los componentes volátiles se removieron con presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice y 5% acetato de etilo en CH2C12, luego 1% MeOH y 10% acetato de etilo en CH2C12 para proporcionar el producto en 44 hasta 87% de rendimiento. Ejemplo 1 1 , l-Diciclohexil-3-tiazol-2-il-urea A una solución de aminotiazol (50mg, 0.5mmol) en diclorometano se agregó carbonildiimidazol (81 mg, 0.5mmol) y la solución se agitó a 2h a temperatura ambiente. La diciclohexilamina (1 eq) luego se agregó y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se diluyó con acetato de etilo (8mL) , se lavó sucesivamente con 10% sulfato ácido de sodio (3mL) , agua (3mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se concentró in vacuo, y el residuo se purificó por CLAR (Gilson 1, Columna X-terra; 0-100% CH3CN/H2O/0,l% TFA; 15 min; flujo 50 ml/min) para dar el producto del título (52mg) . 1H RMN (DMSO-d6) : d 7.28-7.35 (1H, m) , 6.91-6.98 (ÍH, m) , 3.35-3.60 (2H, m) , 1.01-2.11 (20H, m) ; CLAR-EM (Método A) : m/z = 308 (M+l); Rt = 4.07 min.
Ejemplo 2 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1,1-diciclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando 5-cloro-2-aminotiazol y diciclo-hexilamina. aH RMN (CDC13) : d 8.20 (1H, bs) , 7.15 (ÍH, s) , 3.30-3.50 (2H, m) , 0.80-2.00 (20H, m) ; CLAR-EM (Método A): m/z = 342.1 (M+) ; Rt = 5.41 min.
Ejemplo 3 l,l-Diciclohexil-3- (4-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando 4-metil-2-aminotiazol y diciclo-hexilamina. aH RMN (CDCI3) : d 8.10 (ÍH, bs) , 6.40 (1H, s) , 3.35-3.55 (2H, m) , 1.60-1.96 (14H, m) , 1.05-1.50 (6H, m) ; CLAR-EM (Método A): m/z = 322.2 (M+l); Rt = 4.42 min.
Ejemplo 4 1 , l-Diciclohexil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando 5-metil-2-aminotiazol y diciclo-hexilamina. ÍH RMN (CDCI3) : d 7.93 (ÍH, bs) , 6.92 (ÍH, s) , 3.39-3.51 (2H, m) , 1.58-1.92 (14H, m) , 1.05-1.45 (6H, m) ; CLAR-EM (Método A): m/z = 322 (M+l); Rt = 4.22 min.
Ejemplo 5 l,l-Diciclohexil-3- (5-metil- [1,3,4] iadiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando 5-metil-2-amino-l, 3, 4-tiadiazol y diciclohexilamina . aH RMN (CDCI3) : d 8.31 (1H, bs) , 3.35-3.55 (2H, m) , 2.63 (3H, s), 1.55-1.95 (14H, m) , 1.09-1.45 (6H, m) ; CLAR-EM (Método A): m/z = 323.2 (M+l); Rt = 4.46 min.
Ejemplo 6 Éster de etilo del ácido 2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -4-metil-tiazol-5-carboxilico Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando 4-metil-5-carboxietil-2-aminotiazol y diciclohexilamina . XH RMN (CDCI3) : d d.05 (1H, bs), 4.25 (2H, q) , 3.31-3.49 (2H, m) , 2.55 (3H, s), 1.55-1.95 (14H, m) , 1.11-1.45 (9H, m) ; CLAR-EM (Método A): m/z = 394.2 (M+); Rt = 5.61 min .
Ejemplo 7 1- (4-Metil-ciclohexil) -1- (tetrahidro-piran-4-il) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-piran-4-il) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z= 324 (M+l); Rt = 3.36 min.
Ejemplo 8 1- (4-tert-Butil-ciclohexil) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopen il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-tert-butil-ciclohexil) -ciclopentil-amina CLAR-EM (Método A): m/z = 384 (M+) ; Rt = 6.28 min.
Ejemplo 9 1-Ciclopentil-l- (4-isopropil-ciclohexil) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y (4-isopropil-ciclohexil) -ciclopentil-amina CLAR-EM (Método A): m/z = 336 (M+) ; Rt = 4.97 min.
Ejemplo 10 1-Biciclo [2.2.1]hept-2-il-3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopen il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y biciclo [2.2; 1] hept-2-il-ciclopentil-amina CLAR-EM (Método A): m/z = 340 (M+) ; Rt = 5.48 min.
Ejemplo 11 1- (3 , 5-Dimetil-ciclohexil) -1- (4-metil-ciclohexil) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y (3, 5-dimetil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 350 (M+) ; Rt = 5.13 min.
Ejemplo 12 Éster de etilo del ácido 4- (l-Ciclopentil-3-tiazol-2-il-ureido) -ciclohexanocarboxilico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y éster de etilo del ácido 4-ciclopentilamino-ciclohexanocarboxílico . CLAR-EM (Método A): m/z = 366 (M+l); Rt = 3.84 min.
Ejemplo 13 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -1- (4-trifluorometil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (4-trifluorometil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 424 (M+l); Rt = 5.41 min.
Ejemplo 14 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -1- (tetrahidro-piran-4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-piran-4-il) -amina . CLAR-EM (Método A): m/z = 358 (M+) ; Rt = 4.64 min.
Ejemplo 15 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -1- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 374 (M+) ; Rt = 4.91 min.
Ejemplo 16 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (1 , 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) -1- (4-metil-cislohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) - (4-metil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 414 (M+) ; Rt = 4.70 min.
Ejemplo 17 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1 , 1-bis- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y bis- (4-metil-ciclohexil) -amina . CLAR-EM (Método A): m/z = 370 (M+) ; Rt = 5.78 min.
Ejemplo 18 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y ciclopentil- (4-metil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 342 (M+l); Rt = 5.59 min.
Ejemplo 19 1- (4-Metil-cislohexil) -3-tiazol-2-il-l- (4-trifluorometil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - ( -trifluorometil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 390 (M+l); Rt = 4.67 min.
Ejemplo 20 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1 , 1-diciclopentil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando 5-cloro-2-aminotiazol y diciclopentilamina . CLAR-EM (Método A): m/z = 314 (M+) ; Rt = 5.03 min.
Ejemplo 21 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- ( e rahidro-tiopiran- 4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y ciclopentil- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 346 (M+l); Rt = 4.82 min.
Ejemplo 22 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (tetrahidro-piran-4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y ciclopentil- (tetrahidro-piran-4-il) -amina . CLAR-EM (Método A): m/z = 330 (M+) ; Rt = 4.09 min.
Ejemplo 23 1,1-Bis- (4-metil-ciclohexil) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y bis- (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 336 (M+l); Rt = 4.88 min.
Ejemplo 24 Éster de etilo del ácido 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -ciclohexanocarboxíliso Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 4- (4-metil-ciclohexilamino) -ciclohexanocarboxílico CLAR-EM (Método A): m/z = 429 (M+l); Rt = 5.21 min.
Ejemplo 25 1- (4-tert-Butil-ciclohexil) -1- (4-metil-cislohexil) -3-tiazol- 2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-tert-butil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 378 (M+l); Rt = 5.84 min.
Ejemplo 26 Éster de etilo del ácido 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-ureido] -ciclohexanocarboxílico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 4-Ciclopentilamino-ciclohexanocarboxílico. CLAR-EM (Método A): m/z = 400 (M+) ; Rt = 5.08 min.
Ejemplo 27 1- (4-Isopropxl-cxclohexil) -1- (4-metil-ciclohexil) -3-tiazol-2-xl-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y (4-isopropil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z= 364 (M+l); Rt = 5.52 min.
Ejemplo 28 l-Biciclo[2.2.1]hept-2-il-3-(5-cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-cxclohexxl) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y biciclo [2.2.1] hept-2-il- (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 368 (M+) ; Rt = 5.95 min.
Ejemplo 29 3- (5-Cloro-txazol-2-xl) -1- (4-isopropxl-ciclohexil) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-isopropil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z= 399 (M+l); Rt = 6.19 min.
Ejemplo 30 3- (5-Cloro-tiazol-2-xl) -1-ciclopentil-l- (1 , 4-dioxa-spxro [4.5] dec-8-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y ciclopentil- (1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 386 (M+) ; Rt = 4.55 min.
Ejemplo 31 1-Ciclopentil-l- (4-metil-ciclohexil) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y ciclopentil- (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z= 308 (M+l); Rt = 4.25 min.
Ejemplo 32 1- (4-Metil-cxclohexil) -1- (tetrahidro-tiopxran-4-il) -3-txazol-2-xl-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 340 (M+l); Rt = 4.04 min.
Ejemplo 33 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (3,5-dimetil-ciclohexil) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (3,5-dimetil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 385 (M+l); Rt = 6.00 min.
Ejemplo 34 Éster de etilo del ácido 4- [1- (4-Metil-ciclohexil) -3-tiazol-2-il-ureido] -ciclohexanocarboxxlxco Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y éster de etilo del ácido 4- (4-metil-ciclohexilamino) -ciclohexanocarboxílico CLAR-EM (Método A): m/z = 394 (M+l); Rt = 4.43 min.
Ejemplo 35 3- (5-Cloro-tiazol-2-xl) -1-ciclopentil-l- (3,5-dxmetil-cxclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (3,5-dimetil-ciclohexil) - (4-metil-ciclopentil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 356 (M+l); Rt = 5.86 min.
Ejemplo 36 1- (4-tert-Butil-ciclohexil) -3- (5-cloro-tiazol-2-xl) -1- (4-metil-cxclohexxl) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-tert-butil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z= 412 (M+l); Rt = 6.44 min.
Ejemplo 37 3- (5-Cloro-txazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (4-isopropil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y (4-tert-butil-ciclohexil) -ciclopentil-amina CLAR-EM (Método A): m/z = 370 (M+l); Rt = 6.20 min.
Ejemplo 38 1- (4-Metil-ciclohexil) -3- (5-metxl-tiazol-2-il) -1- (tetrahxdro-pxran-4-xl) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-piran-4-il) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 338 (M+l); Rt = 3.50 min.
Ejemplo 39 1- (4-Metil-ciclohexil) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- (tetrahxdro-tiopiran-4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 354 (M+l); Rt = 4.15 min.
Ejemplo 40 1- (4-tert-Butil-ciclohexxl) -1- (4-metil-ciclohexil) -3- (5-metxl-txazol-2-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y ( 4-tert-butil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 392 (M+l); Rt = 5.81 min.
Ejemplo 41 Ester de etilo del ácido 4- [1- (4-Metil-ciclohexil) -3- (5-metil-txazol-2-il) -ureido] -ciclohexanocarboxxlxco Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 4- (4-metil-ciclohexilamino) -ciclohexanocarboxílico. CLAR-EM (Método A): m/z = 408 (M+l); Rt = 4.44 min.
Ejemplo 42 1- (2 , 3-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-xl) -1- (4-metil-cxclohexil) -3- (5-metxl-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y (1,4-Dioxa-spiro [4.5] dec-8-il) - (4-metil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 3.94 (M+l); Rt = 3.88 min.
Ejemplo 43 1- (4-Isopropxl-ciclohexil) -1- (4-metil-ciclohexxl) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y (4-tert-butil-ciclohexil) - (4-metil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 378 (M+l); Rt = 5.57 min.
Ejemplo 44 1- (4-Metil-cxclohexil) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- (4-trifluorometxl-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y (4-metil-ciclohexil) - (4-trifluorometil-ciclohexil) -amina CLAR-EM (Método A): m/z = 404 (M+l); Rt = 4.81 min.
Ejemplo 45 1 , 1-Bis- ( 4-metxl-ciclohexil) -3- (5-metil-tiazol-2 -il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y bis- (4-metil-ciclohexil) -amina. CLAR-EM (Método A): m/z = 350 (M+l); Rt = 4.89 min.
Ejemplo 46 Éster de etilo del ácido [5- (3,3-Dicxclohexil-ureido) - [1,3,4] iadiazol-2-il] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 2-amino [1,3,4] tiadiazol-2-il] -5-acético . CLAR-EM (Método A): m/z = 395 (M+l); Rt = 4.37 min.
Ejemplo 47 Éster de etilo del ácido 2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -4,5, 6,7-tetrahidro-benzotxazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico (preparado como se describe en Tet. Lett. 2001, 8911) CLAR-EM (Método A): m/z = 435 (M+l); Rt = 4.81 min.
Ejemplo 48 1 , l-Diciclohexil-3- (3-metil- [1,2,4] xadiazol-5-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 3-metil-5-amino- [l,2,4]tiadiazol CLAR-EM (Método A): m/z = 323 (M+l); Rt = 4.24 min.
Ejemplo 49 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1 , 1-diciclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando diciclohexilamina y 2-amino-5-bromotiazol . XH RMN (CDC13) : d 0.d0-2.00 (m, 20H) , 3.38 (m, 2H) , 7.23 (s, ÍH) , 8.18 (br, ÍH) ; CLAR-EM m/z = 387 (M+l).
Ejemplo 50 Éster de metilo del ácido 2- (3,3-Diciclohexil-urexdo) -txazol-5-carboxxlico Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando diciclohexilamina y éster de metilo del ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico . XH RMN (CDCI3) : d 1.02-1.90 (m, 20H) , 3.41 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 8.02 (s, ÍH) , 8.08 (br, 1H) ; CLAR-EM: m/z = 366 (M+l).
Ejemplo 51 Ásido 2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxxlico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido 2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico. XH RMN (DMSO-de): d 1.02-1.87 (m, 20H) , 3.42 (m, 2H) , 7.92 (s, ÍH) , 11.02 (br, ÍH) ; CLAR-EM : m/z = 352 (M+l).
Ejemplo 52 l,l-Dicxclohexxl-3- (5-metilsulfañil- [1,3,4] xadxazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general © usando diciclohexilamina y 2-amino-5-metilsulfanil-1, 3, 4-tiadiazol. 1H RMN (CDC13) : d 1.12-1.32 (m, 6H) , 1.61-1.88 (m, 14H) , 2.66 (s, 3H) , 3.39 (m, 2H) , 9.02 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 355 (M+l) .
Ejemplo 53 1 , l-Diciclohexil-3- (5-metansulfonil- [1,3,4] iadiazol-2-il) -urea La 1, l-Diciclohexil-3- (5-metansulfañil- [1,3, 4] tiadiazol-2-il)-urea (0.5 mmol) se disolvió en CH2C12 (6 mL) y se enfrió a 0°C en un baño de hielo. A esta solución se agregó ácidoperacético (10 mmol) en CH2C12 (5 L) . La mezcla se agitó durante 4 h a 0°C y se diluyó con CH2C1 (50 mL) . La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 (2 x 30 mL) , agua (3 x 30 mL) , salmuera (1 x 30 mL) , se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró in vacuo. La mezcla cruda se purificó por cromatografía de columna con CH2C12 luego 5-20% acetato de etilo en CH2C12 para dar 1, l-diciclohexil-3- (5-metansulfonil- [1, 3, 4] tiadiazol-2-il) -urea (155 mg) . 1H RMN (CDC13) : d 1.17-1.35 (m, 6H) , 1.64-1.85 (m, 14H) , 3.32 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 9.33 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 387 (M+l) .
Ejemplo 54 Éster de metilo del ácido [2- (3,3-Dxciclohexil-urexdo) txazol-5-ilsulfanil] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea y tioglicolato de metilo 2H RMN (CDC13) : d 1.14-1.36 (m, 6H) , 1.60-1.86 ( , 14H) , 3.42 (m, 4H) , 3.71 (s, 3H) , 7.40 (s, ÍH) , 7.d6 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z= 412 (M+l) .
Ejemplo 55 Ácido [2- (3 , 3-Dxcxclohexxl-ureido) -txazol-5-xlsulfañil] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -acético . ?U RMN (DMSO-dg) : d 1.12-1.96 ( , 20H) , 3.38 (m, 2H) , 3.45 (s, '2H) , 7.34 (s, ÍH) , 11.6 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 398 (M+l) .
Ejemplo 56 1 , l-Dicxclohexil-3- [5- (pirxdin-2-ilsulf añil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea y 2-mercaptopiridina. CLAR-EM: m/z = 417 (M+l) .
Ejemplo 57 Éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-Dicxslohexxl-ureido) - txazol-5-ilsulfanxl] -lH-xmidazol-4-carboxxlico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea y etil-2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxilato . XH RMN (CDC13) : d 1.09 (t, 3 H) , 1.23-1.33 (m, 6H) , 1.60-1.82 (m, 14H) , 3.34 (m, 4H) , 4.29 (q, 2H) , 7.50 (s, 1H) , 7.64 (s, ÍH) , 7.89 (br, 1H) , 7.94 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 478 (M+l) .
Ejemplo 58 Ácido 2- [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfañil] -1H-xmxdazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfañil] -lH-imidazol-4-carboxílico. XH RMN (DMS0-d6) : d 1.04-1.96 ( , 20H) , 3.40 (m, 2H) , 7.56 (s, 2H) , 7.79 (br, ÍH) , 11.2 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 450 (M+l) .
Ejemplo 59 Éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) tiazol-5-ilsulfanil] -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílxco Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea y etil-2-mercapto-l-metil-lH-imidazol-4-carboxilato . 2H RMN (CDC13) : d 1.16 (t, 3H) , 1.29-1.34 (m, 6H) , 1.68-1.84 (m, 14H) , 3.38 (m, 4H) , 3.97 (s, 3H) , 4.29 (q, 2H) , 7.55 (s, ÍH) , 7.67 (s, 1H) , 7.93 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 492 (M+l).
Ejemplo 60 Ácido 2- [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulf nil] -3-metil-3H-imxdazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico . 2H RMN (DMSO-dg): d 1.17-1.89 (m, 20H) , 3.38 ( , 2H) , 3.88 (s, 3H) , 7.57 (s, ÍH) , 7.61 (s, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 464 (M+l).
Ejemplo 61 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfañil) -txazol-2-:xl] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea y 2-mercapto-1-metil-lH-imidazol . XH RMN (CDC13) : d 1.09-1.31 (m, 6H) , 1.64-1.80 (m, 14H) , 3.35 (m, 4H) , 3.73 (s, 3H) , 6.88 (d, 1H) , 6.99 (d, ÍH) , 7.47 (s, ÍH) , 8.14 (br, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 420 (M+l).
Ejemplo 62 l,l-Dicxclohexil-3-pxrazin-2-xl-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) , usando diciclohexilamina y 2-aminopirazina. XH RMN (CDCI3) : d 1.15-1.36 (m, 6H) , 1.65-1.86 (m, 14H) , 3.49 (m, 2H) , 6.99 (br, ÍH) , 8.12 (d, ÍH) , 8.19 (d, ÍH) , 9.33 (s, ÍH) ; CLAR-EM: m/z = 303 (M+l).
Ejemplo 63 Éster de etilo del ácido 2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol- 4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando diciclohexilamina y etil-2-amino-4-tiazolcarboxilato. 1H RMN (CDCI3) : d 8.12 (1H, s) , 4.21 (3H, q) , 3.30-3.45 (2H, m) , 1.25-1.90 (23H, m) ; CLAR-EM: m/z = 380 (M+l).
Ejemplo 64 Ácido 2- (3 , 3-Diciclohexil-urexdo) -tiazol-4-carboxxlxco Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-4-carboxílico . XH RMN (CDC13) : d 11.41 (1H, s) , 7.92 (1H, s) , 3.95 (2H, m) , 1.15-1.90 (20H, m) ; CLAR-EM: m/z = 352 (M+l).
Ejemplo 65 Éster de 2- (3,3-diciclohexxl-ureido) -tiazol-4-ilmetxlo acético Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando diciclohexilamina y éster de 2-aminotiazol-4-ilmetilo del ácido acético. XU RMN (CDCI3) : d 7.95 (ÍH, s) , 6.81 (ÍH, s) , 5.05 (2H, s) , 3.40 (2H, m) , 2.12 (3H,s), 1.15-1.90 (20H, m) ; CLAR-EM: m/z = 380 (M+l) .
Ejemplo 66 1 , l-Diciclohexil-3- (4-hidroxxmetil-tiazol-2-il) urea El éster de 2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-4-ilmetilo del ácido acético (2.4 g, 6.3 mmol) se agitó con una solución de carbonato de potasio (0.9 g, 6.5 mmol) en 2:1 metanol/agua a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para obtener 1,1-diciclohexil-3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) urea (2.0 g) . XU RMN (CDC13) : d 8.95 (ÍH, s), 6.63 (1H, s) , 4.60 (2H, s) , 3.46 (2H, m) , 1.15-1.90 (20H, m) ; CLAR-EM: m/z = 338 (M+l).
Ejemplo 67 Ácido Etil {2- [dxcxclohexilureido] -5-imidazol-l-il-txazol-4-xl} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 5-cloro- (2-amino-4-tiazolil) acético (preparado por clorinación de éster de etilo del ácido 2-aminotiazol-4-acético usando N-clorosucccinamida en ácido acético a temperatura ambiente durante 3h) . CLAR-EM: m/z = 460 (M+l) .
Ejemplo 68 {5-Cloro-2- [3-dicxclohexilureido] -tiazol-4-il} -acetato de etilo Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 5-cloro- (2-amino-4-tiazolil) acético (preparado por clorinación de éster de etilo del ácido 2-aminotiazol-4-acético usando N-clorosucccinamida en ácido acético a temperatura ambiente durante 3h) . CLAR-EM: m/z = 428 (M+l) .
Ejemplo 69 1 , l-Diciclohexil-3- (4 , 5-dimetil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 3, 4-dimetil-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 336 (M+l) .
Ejemplo 70 1 , l-Diciclohexil-3- [1,2,4] iadiazol-5-il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 5-amino-l, 2, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 309 (M+l) .
Ejemplo 71 1 , l-Dxciclohexxl-3- (4,5,6, 7-tetrahxdro-benzotiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-4, 5, 6, 7-tetrahidro-benzotiazol CLAR-EM: m/z = 362 (M+l) .
Ejemplo 72 1 , l-Diciclohexil-3- (5 , 6-dihidro-4H-ciclopentatxazol-2-il) urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-5, 6-dihidro-4H-ciclopentatiazol CLAR-EM: m/z = 349 (M+l) .
Ejemplo 73 3- (5-Cloro-piridin-2-il) -1 , 1-diciclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-5-cloropiridina CLAR-EM: m/z= 336 (M+l) .
Ejemplo 74 Ácido [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -5-cloro-tiazol-4-il] -acético Preparado a partir de { 5-Cloro-2- [3-diciclohexilureido] -tiazol-4-il} -acetato de etilo usando el procedimiento general (F) . CLAR-EM: m/z = 400 (M+l) .
Ejemplo 75 l,l-Dicxclohexil-3- (3-metoxi- [1,2 ,4] tiadiazol-5-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 3-metoxi-5-amino-l, 2, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 339 (M+l) .
Ejemplo 76 1 , l-Diciclohexxl-3- (3-metilsulfanxl- [1,2,4] iadiazol-5-il) urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 3-tiometoxi-5-amino-l, 2, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 355 (M+l) .
Ejemplo 77 (procedimiento general A) Ácido [5- (3,3-Diciclohexil-ureido) - [1,3,4] xadiazol-2-xl] -acético Preparado a partir de éster de etilo del ácido [5- (3, 3-Diciclohexil-ureido) - [1, 3, 4] tiadiazol-2-il] -acético como se describe en el procedimiento general (F) . CLAR-EM: m/z= 367 (M+l) .
Ejemplo 78 1-Ciclohexil-l- (te rahidro-piran-4-il) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y ciclohexil- (tetrahidro-piran-4-il) -amina . CLAR-EM: m/z= 310 (M+l) .
Ejemplo 79 1-Cxclohexil-l- (tetrahidro-tiopxran-4-il) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y ciclonexil- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina. CLAR-EM: m/z = 326 (M+l) .
Ejemplo 80 Ester de etilo del ácido 4- (l-Ciclohexil-3-tiazol-2-xl-ureido) -ciclohexanocarboxxlico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y éster de etilo del ácido 4-ciclohexilamino-ciclohexanocarboxílico . CLAR-EM: m/z = 380 (M+l) .
Ejemplo 81 Éster de etilo del ácido 3- [4- (l-Ciclohexil-3-tiazol-2-il-ureido) -ciclohexil] -propxonico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y éster de etilo del ácido 3- (4-ciclohexilamino-ciclohexil) -propionico CLAR-EM: m/z = 408 (M+l) .
Ejemplo 82 1-Ciclohexil-l- (4-oxo-ciclohexil) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando aminotiazol y 4-ciclohexilamino-ciciohexanona CLAR-EM: m/z = 322 (M+l) .
Ejemplo 83 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-cxclohexxl-l- (tetrahidro-piran-4-xl) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y ciclohexil- (tetrahidro-piran-4-il) -amina CLAR-EM: m/z = 344 (M+l) .
Ejemplo 84 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- ( etrahidro-tiopiran- 4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y ciclohexil- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina CLAR-EM: m/z = 360 (M+l) .
Ejemplo 85 Éster de etilo del ácido 4- [3- (5-Cloro-txazol-2-il) -1-ciclohexil-ureido] -ciclohexanocarboxxlico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 4-ciclohexilamino-ciclohexanocarboxílico. CLAR-EM: m/z= 414 (M+l) .
Ejemplo 86 Éster de etilo del ácido 3-{4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-ureido] -cxclohexil) -propxonico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 3- (4-ciclohexilamino-ciclohexil) -propionico. CLAR-EM: m/z = 442 (M+l) .
Ejemplo 87 Éster de metilo del ácido 2- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-ureido] -cxclohexanocarboxxlico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 2-ciclohexilamino-ciclohexanocarboxílico CLAR-EM: m/z = 400 (M+l) .
Ejemplo 88 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-oxo-ciclohexil) urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y 4-ciclohexilamino-ciclohexanona . CLAR-EM: m/z = 356 (M+l) .
Ejemplo 89 l-Cxclohexil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- (tetrahidro-piran-4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y ciclohexil- (tetrahidro-piran-4-il) -amina CLAR-EM: m/z = 324 (M+l) .
Ejemplo 90 l-Ciclohexil-3- (5-mietil-tiazol-2-il) -1- (tetrahidro- iopiran- 4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y ciclohexil- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina CLAR-EM: m/z = 340 (M+l) .
Ejemplo 91 Éster de etilo del ácido 4- [l-Ciclohexxl-3- (5-metxl-txazol-2-xl) -ureido] -cxclohexanocarboxxlxco Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 4-ciclohexilamino-ciclohexanocarboxílico. CLAR-EM: m/z = 394 (M+l) .
Ejemplo 92 Éster de etilo del ácido 3-{4- [l-Ciclohexxl-3- (5-metil-tiazol-2-il) -ureido] -ciclohexil}-propionico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol and 3- (4-ciclohexilamino-ciclohexil) -propionic acid etil ester CLAR-EM: m/z = 422 (M+l) .
Ejemplo 93 (procedimientos generales A y B) l-Cxclohexxl-3- (5-metxl-tiazol-2-xl) -1- (4-oxo-cxclohexxl) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-metil-2-aminotiazol y 4-ciclohexilamino-ciclohexanona CLAR-EM: m/z = 336 (M+l) .
Ejemplo 94 l-Ciclohexil-l-piperidxn-l-il-3-tiazol-2-il-urea La piperidin-1-il-amina (0.25 g, 2.5 mmol) y ciciohexanona (0.25 g, 2.5 mmol) se disolvieron en MeOH (5 mL) y ácido acético ((0.25 mL) . Aproximadamente 2/3 de NaCNBH3 (0.46 g, 7.49 mmol) se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante lh antes al menos 1/3 se introducieron. La mezcla de reacción se agitó 16 h antes los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se separó entre EtOAc (50 L) y carbonato de sodio se isaturado (50 mL) . La fase orgánica se secó (MgS0 ) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en 1, 2-dicloroetano (5 mL) (Solución 1) . Otro matraz se cargó con 2-aminotiazol (0.25 g, 2.5 mmol) en 1, 2-dicloroetano (10 mL) y se agregó CDl (0.40 g, 2.5 mmol)). La mezcla se agitó durante 1 h antes la solución 1 se agregó.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 h antes el solvente se removió in vacuo. El producto se separó entre EtOAc (50 L) y HCl (1N, 50 L) y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 mL) y se secó (MgS0 ) para dar 520 mg de 1-Ciclohexil-l-piperidin-l-il-3-tiazol-2-il-urea.
XU RMN (CDC13) : d 9.85 (s, ÍH) , 7.35 (d, ÍH) , 6.83 (d, 1H) , 3.30-3.15 (m, ÍH) , 2.90-2.85 (m, 2H) , 2.75-2.65 (m, 2H) , 2.45-2.35 (m, 2H) , 1.90-1.60 (m, 12H) , 1.35-1.10 (m, 5H) CLAR-EM (Método A): m/z = 309 (M+l); Rt = 3.91 min.
Ejemplo 95 l-Cxclohexil-pirrolidin-l-il-3-tiazol-2-il-urea El procedimiento como en el ejemplo 94 usando pirrolidin-1-il-amina y ciciohexanona CLAR-EM (Método A): m/z= 295 (M+l); Rt = 3.60 min.
Ejemplo 96 Éster de etilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 5-metil- (2-amino-4-tiazolil) acético CLAR-EM: m/z = 409 (M+l) .
Ejemplo 97 Éster de etilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -5-etxl-tiazol-4-xl] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 5-etil- (2-amino-4-tiazolil) acético CLAR-EM: m/z = 422 (M+l) .
Ejemplo 98 (procedimiento general A) Ácido [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il] -acético Preparado a partir de éster de etilo del ácido [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -5-metil-tiazol-4-il] -acético usando el procedimiento general (F) . CLAR-EM: m/z = 380 (M+l) .
Ejemplo 99 Éster de etilo del ácido 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -ciclohexanocarboxílico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol y éster de etilo del ácido 4- (4-metil-ciclohexilamino) -ciclohexanocarboxílico CLAR-EM: m/z = 428 (M+l) .
Ejemplo 100 (procedimiento general A) l,l-Dxcxclohexil-3- (5-cxclopropil- [1,3,4] xadiazol-2-xl) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-5-ciclopropil-l, 3, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 349 (M+l).
Ejemplo 101 (procedimiento general A) 1 , l-Diciclohexil-3- (5-etilsulfañil- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-5-etiltio-l, 3, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 369 (M+l) .
Ejemplo 102 (procedimiento general A) 1 , l-Dxciclohexxl-3- (5-trifluorometil- [1,3, 4] tiadiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-5-trifluorometil-1, 3, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 377 (M+l) .
Ejemplo 103 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l-piperidxn-l-xl-urea La l-Ciclohexil-l-piperidin-l-il-3-tiazol-2-il-urea (50 mg , 0.16 mmol), preparado en una manera idéntica a el ejemplo 94 se disolvió en DCM (1 mL) y NCS (26 mg, 0.19 mmol)) se agregó. La mezcla de reacción se agitó durante 3 días antes se agregó DCM (20 mL) y agua (20 mL) . La fase orgánica se secó (MgS0 ) y el solvente se removió in vacuo. Se agregó MeCN (1 mL) por lo cual se precipitó el producto. El producto se filtró a pagado y se secó. Rendimiento: 20 mg . CLAR-EM (Método A): m/z = 344 (M+l); Rt = 5.35 min.
Ejemplo 104 3- ( 5-Cloro-tiazol-2 -il ) -1-ciclohexil-l-morf olin-4-il-urea El procedimiento en una manera idéntica a el ejemplo 94 usando morfolin-4-il-amina y ciciohexanona CLAR-EM (Método A): m/z = 346 (M+l); Rt = 4.32 min Ejemplo 105 Ácido [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -5-etil-tiazol-4-il] -acético Preparado a partir de Ejemplo 97 usando el procedimiento general (F) . CLAR-EM: m/z = 394 (M+l) .
Ejemplo 106 Éster de etilo del ácido [5- (3,3-Diciclohexil-ureido) -[1,3,4] iadiazol-2-ilsulfañil] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) tio] acetato de etilo CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) Ejemplo 107 Éster de metilo del ácido 6- (3,3-Dxcxclohexil-urexdo) -nico ínico Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y metil-6-amino nicotinate. CLAR-EM: m/z = 360 (M+l) .
Ejemplo 108 Éster de etilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexxl-ureido) -5-(pirxmidin-2-ilsulfañil) -tiazol-4-il] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando { 5-Cloro-2- [3-diciclohexilureido] -tiazol-4-il}-acetato de etilo (Ejemplo 68) y 2-mercaptopirimidina. CLAR-EM: m/z = 504 (M+l) .
Ejemplo 109 Éster de etilo del ácido [2- (3,3-Dxcxclohexil-ureido) -5-fenilsulfanil-tiazol-4-xl] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando { 5-cloro-2- [3-diciclohexilureido] -tiazol-4-il}-acetato de etil (Ejemplo 68) and tiofenol. CLAR-EM: m/z = 502 (M+l) .
Ejemplo 110 Ácido 5- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -[1,3,4] iadiazol-2-carboxílico El éster de etilo del ácido 5- (3, 3-Diciclohexil-ureido) - [1, 3, 4] tiadiazol-2-carboxílico se preparó a partir de diciclohexano y éster de etilo del ácido 5-amino-l, 3, 4-tiadiazol carboxílico usando los procedimientos generales (A) y (B) . La hidrólisis de éster usando hidróxido de litio en metanol dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 309 (M+ -C02) .
Ejemplo 111 Ácido [5- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -[1,3,4] iadiazol-2-ilsulfanil] -acético La hidrólisis del éster de etilo del ácido [5- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfañil'] -acético usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título.
Ejemplo 112 l,l-Diciclohexil-3- (5-fenil- [1,3,4] tiadiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-5-fenil- [1, 3, 4] -tiadiazol CLAR-EM: m/z = 385 (M+l) .
Ejemplo 113 Éster de etilo del ácido [5-Bromo-2- (3,3-dicxclohexil-ureido) -tiazol-4-il] -acético El éster de etilo del ácido [2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-4-il] -acético se preparó a partir de diciclohexilamina ' y éster de etilo del ácido (2-amino-4-tiazolil) acético como se describe en el procedimiento general (A). A este compuesto se agregaron 1.3 equivalentes de N-bromosuccinimida suspendidos en ácido acético, y la mezcla se agitó durante 3h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se redisolvió en diclorometano, se lavó con 10% sulfato de sodio, agua, bicarbonato de sodio acuoso, salmuera y luego se secó sobre sulfato de magnesio. La cromatografía instantánea proporcionó el compuesto del título. CLAR-EM; m/z = 472 (M+l) .
Ejemplo 114 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (tetrahidro-furan- (3R) -il)-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando (R) -ciclohexil- (tetrahidro-furan-3-il) -amina y 5-cloro-2-amino tiazol CLAR-EM: m/z =330 (M+l) .
Ejemplo 115 Ácido [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -5- (pirimidin-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético La hidrólisis del éster de etilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -5- (pirimidin-2-ilsulfanil) -tiazol-4-il] -acético usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 476 (M+l) .
Ejemplo 116 Ácido {2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-cxclohexil) -ureido] -5-etxl-tiazol-4-xl} -acético El éster de etilo del ácido { 2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -5-etil-tiazol-4-il} -acético se preparó a partir de ciclopentil- (4-metil-ciclohexil) -amina y éste de etilo del ácido 5-etil-2-aminotiazol-4-acético usando los procedimientos generales (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 394 (M+l) .
Ejemplo 117 Ácido {2- [3 , 3-Bis- (4-metil-cxclohexxl) -ureido] -5-etxl-tiazol-4-xl} -acético El éster de etilo del ácido { 2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -5-etil-tiazol-4-il }-acético se preparó a partir de bis- ( 4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-etil-2-aminotiazol-4-acético usando los procedimientos generales (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título . CLAR-EM: m/z = 422 (M+l) .
Ejemplo 118 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -1- (4-oxo-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 4- (4-Metil-ciclohexilamino) -ciciohexanona y 5-cloro-2-amino tiazol CLAR-EM: m/z = 370 (M+l) .
Ejemplo 119 1- (l-Acetil-pxperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (5-Cloro-tiazol-2-xl) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 1- (4-ciclohexilamino-piperidin-l-il) -etanona y 5-cloro-2-amino tiazol CLAR-EM: m/z = 365 (M+l) .
Ejemplo 120 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -l-ciclohexil-3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 1- (4-ciclohexiíamino-piperidin-l-il) -etanona y 2-amino tiazol CLAR-EM: m/z = 351 (M+l) .
Ejemplo 121 Éster de etilo del ácido {2- [3- (l-Acetil-piperidxn-4-il) -3-ciclohexil-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 1- (4-ciclohexilamino-piperidin-l-il) -etanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . CLAR-EM: m/z = 469 (M+l) .
Ejemplo 122 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 1- (4-ciclohexilamino-piperidin-l-il) -etanona y 5-metil-2-amino tiazol CLAR-EM: m/z = 365 (M+l) .
Ejemplo 123 Éster de etilo del ácido {2- [3-Cxclohexil-3- (tetrahidro-furan- (3R) -il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando (R) -ciclohexil- (tetrahidro-furan-3-il) -amina y etil-2- [5-aminotiazol-2-il-tio] acetato CLAR-EM: m/z = 414 (M+l) .
Ejemplo 124 Éster de etilo del ácido {5- [3- (l-Acetxl-piperidin-4-xl) -3-cxclohexil-ureido] - [1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 1- (4-ciclohexilamino-piperidin-l-il) -etanona y etil-2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato. CLAR-EM: m/z = 470 (M+l) .
Ejemplo 125 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -l-cxclohexil-3- (5-ciclopropil- [1,3,4] xadiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 1- (4-ciclohexilamino-piperidin-l-il) -etanona y 2-amino-5-ciclopropil-l , 3 , 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z= 392 (M+l) .
Ejemplo 126 1- (l-Acetil-pxperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (5- trif luorometil - [1,3,4] tiadiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) y (B) usando 1- ( 4-ciclohexilamino-piperidin-1-il) -etanona y 2-amino-5-trif luorometil- 1, 3, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 420 (M+l) .
Ejemplo 127 Ácido {5- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] - [1,3,4] tiadiazol-2-ilsulf añil } -acético El éster de etilo del ácido { 5- [ 3-Ciclopentil-3- ( 4-metil-ciclohexil ) -ureido] - [1, 3, 4]tiadiazol-2-ilsulfañil } -acético se preparó usando ciclopentil- ( 4- metil-ciclohexil ) -amina y etil-2- [5-amino-l , 3 , 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato como se describe en el procedimiento general (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 399.4 (M+l) .
Ejemplo 128 Ácido {5- [3-Ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] - [1,3,4] iadiazol-2 -ilsulf nxl } -acético El éster de etilo del ácido { 5- [3-Ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfañil} -acético se preparó usando ciclohexil- (4-metil-ciclohexil) -amina y etil-2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato como se describe en el procedimiento general (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 413.5 (M+l).
Ejemplo 129 Ester de etilo del ácido 3- [6- (3,3-Diciclohexil-urexdo) piridin-3-il] -acrílico Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 3- (6-apiinopiridin-3-il) -acrílico . CLAR-EM: m/z = 400.6 (M+l).
Ejemplo 130 Ácido {5- [3- (4-Metil-ciclohexil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -[1,3,4] xadiazol-2-ilsulfañil}-acético El éster de etilo del ácido { 5- [3- (4-Metil-ciclohexil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil} -acético se preparó usando (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-piran-4-il) -amina y etil-2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato como se describe en el procedimiento general (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 415.5 (M+l).
Ejemplo 131 1 , l-Diciclohexil-3- (lH-imidazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-aminoimidazol CLAR-EM: m/z = 292 (M+l) .
Ejemplo 132 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureldo] -5-etil-tiazol-4-il} -acético El éster de etilo del ácido { 2- [3-Ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -5-etil-tiazol-4-il}-acético se preparó a partir de ciclohexil- (4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido (2-amino-5-etil-tiazol-4-il) -acético usando los procedimientos generales (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 408.6 (M+l).
Ejemplo 133 Ácido {5- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] - [1,3,4] tiadiazol-2-xlsulfañil} -acético El éster de etilo del ácido {5- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -[1,3, 4] tiadiazol-2-ilsulfañil} -acético se preparó usando ciclohexil- (tetrahidro-piran-4-il) -amina y etil-2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato como se describe en el procedimiento general (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 401.4 (M+l).
Ejemplo 134 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (2-dimetilamino-etilsulfañil) -tiazol-2-il] -urea La 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea (1.25 g, 3.24 mmol) (preparada de conformidad a el procedimiento general C) en DMF (12 mL) se agregó clorohidrato de 2-dimetilamino-etanotiol (0.92 g, 6.47 mmol) y NaOH (0.97 mL, 9.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h antes el matraz se transfrió a un refrigerador y se dejó durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó en una CLAR preparativa. Las fracciones se colectaron y los volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con carbonato de sodio y se secó (MgS04) . Rendimiento 152 mg (11%) . X RMN (CDC13) : d 7.35 (s, 1H) , 2.76 (t, 2H) , 2.41 (t, 2H) , 2.12 (s, 6H) , 2.0-1.0 (m, 22H) CLAR-EM: m/z = 412 (M+l) .
Ejemplo 135 3-5-Cloro-tiazol-2-xl) -1-ciclohexil-l- (1,1-dioxo-tetrahidrotiophen-3-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (1, 1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il) -amina y 5-cloro-2-amino tiazol CLAR-EM: m/z = 379 (M+l) .
Ejemplo 136 2- [5- (3 , 3-Diciclohexilureido) -[1,3,4] iadiazol-2-ilsulfañil] -N- iazol-2-ilacetamida Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-ilsulfanil-N-tiazol-2-ilacetamida CLAR-EM: m/z= 481 (M+l) .
Ejemplo 137 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z =413 (M+l) .
Ejemplo 138 1- (l-Propionil-piperidin-4-il) -3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z = 399 (M+l) .
Ejemplo 139 Éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-oxo-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 4- (4-metil-ciclohexilamino) -ciclohexanonaand etil-2- [5-aminotiazol-2-il-tio] acetato CLAR-EM: m/z = 440 (M+l) .
Ejemplo 140 3- (5-C oro-txazol-2-xl) -1-ciclohexil-l- (1-ciclopentancarbonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 439 (M+l) .
Ejemplo 141 Ácido {2- [3- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3-ciclohexil-ureido] tiazol-5-ilsulfañil} -acético Preparado a partir de éster de etilo del ácido {2-[3-(l-Acetil-piperidin-4-il) -3-ciclohexil-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético usando el procedimiento general (F) . CLAR-EM: m/z = 441 (M+l) .
Ejemplo 142 1- (l-Acetil-pi?eridin-4-xl) -l-cicloheptil-3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-cicloheptilamino-piperidin-1-carboxílico y 2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 365 (M+l) .
Ejemplo 143 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (4-metxl-piperazin-l-il) -tiazol-2-il] urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) usando diciclohexilamina y 2-amino-5- (4-metilpiperazin-1-il) -tiazol . CLAR-EM: m/z= 406 (M+l) .
Ejemplo 144 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-oxo-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado a partir de éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-oxo-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando el procedimiento general (F) . CLAR-EM: m/z = 412 (M+l) .
Ejemplo 145 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopen il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclopentilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z = 371 (M+l) .
Ejemplo 146 1-Ciclohexil-l- (1 , 1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il) -3-tiazol-2-i1-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (1, 1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il) -amina y 2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 344 (M+l) .
Ejemplo 147 Éster de etilo del ácido {5- [3-Ciclohexil-3- (4-oxo-ciclohexil) -ureido] -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 4-ciclohexilamino-ciclohexanona y etil-2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato CLAR-EM: m/z = 441 (M+l) .
Ejemplo 148 Ácido 3- [2- (3,3-Dxciclohexil-ureido) -4-metil-tiazol-5-xlsulfanil] -propionico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando éster de etilo del ácido 3- [2- (3,3-diciclohexil-ureido) -4-metil-tiazol-5-ilsulfanil] -propionico y éster de etilo del ácido 3- (2-amino-4-metil-tiazol-5-ilsulfanil) -propionico. CLAR-EM: m/z = 426 (M+l) .
Ejemplo 149 Ácido {5- [3,3-Bis- (4-metil-ciclohexil) -ureido] [1,3,4] iadiazol-2-ilsulfanil} -acético El éster de etilo del ácido {5- [3, 3-Bis- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil} -acético preparado a partir de bis- (4-metil-ciclohexil) -amina y etil-2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) .
Ejemplo 150 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-ureido] -N-tert-butoxxcarbonxl-pxperidina Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclopentilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotriazol . CLAR-EM: m/z = 443 (M+l) .
Ejemplo 151 1- (4-Amino-ciclohexil) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-urea Preparado como se describe en los procedimiento generales (A) , (B) usando éster de tert-butilo del ácido (4-ciclohexilamino-ciclohexil) carbámico y 5-cloro-2-aminotiazol. CLAR-EM: m/z= 357 (M+l) .
Ejemplo 152 4- (l-Ciclohexil-3-tiazol-2-il-ureido) -N-tert-butoxicarbonil-piperidina Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclopentilamino-piperidin-1-carboxílico y 2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z = 409 (M+l) .
Ejemplo 153 l-Benzoil-piperidin-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclopentilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 447 (M+l) .
Ejemplo 154 Ácido [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -4-metil-tiazol-5-ilsulfanil] -acético El éster de etilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexil-ureido)-4-metil-tiazol-5-ilsulfanil] -acético preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 3-metil-5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 412 (M+l) . Ejemplo 155 Ácido 4- (3 , 3-Dicxclohexilureido) furazan-3-carboxílxco Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y ácido 4-amino-3-furazancarboxílico. CLAR-EM: m/z = 337 (M+l) .
Ejemplo 156 Ácido [5- (3-Ciclohexil-3-ciclopentil-ureido) - [1,3,4] iadiazol-2-ilsulf nil] -acético El éster de etilo del ácido [5- (3-Ciclohexil-3-ciclopentil-ureido) -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil] -acético preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil-ciclopentil-amina y etil-2- [5-amino-1, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título . CLAR-EM: m/z = 385 (M+l) .
Ejemplo 157 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (pirxdxna-4-carbonil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 448 (M+l) .
Ejemplo 158 l-Ciclohexil-3- (5-ciclopropil- [1,3,4] txadiazol-2-il) -1- (4-oxo-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 4-ciclohexilamino-ciclohexanona y 2-amino-5-ciclopropil-l, 3, 4-tiadiazol CLAR-EM: m/z = 363 (M+l) .
Ejemplo 159 Ácido 4- [5- (3,3-Diciclohexil-ureido) - [1,3,4] iadiazol-2-ilsulfanil] -butírico El éster de etilo del ácido 4- [5- (3, 3-Diciclohexil-ureido) - [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilsulfanil] -butírico se preparó como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido 4-(5-amino- [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilsulfanil) -butírico. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) .
Ejemplo 160 Ácido {5- [3-Ciclohexil-3- (4-oxo-ciclohexil) -ureido] - [1,3,4] iadiazol-2-ilsulfanil} -acético La hidrólisis de éster de etilo del ácido {5- [3-Ciclohexil-3- (4-oxo-ciclohexil) -ureido] -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil} -acético usando el procedimiento general (P) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 413 (M+l) .
Ejemplo 161 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (1,1-dioxo-tetrahidro-l-tiopiran-4-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (1, 1-dioxo-tiomorfolina-4-il) -amina y 5-cloro-2-aminotiazol . CLAR-EM: 392 (M+l) .
Ejemplo 162 1-Ciclohexil-l- (4 , 4-dimetil-ciclohexil) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (4, 4-dimetil-ciclohexil) -amina y 2-amino tiazol CLAR-EM: m/z = 336 (M+l) .
Ejemplo 163 Ácido [2- (3, 3-Diciclohexilureido)benzotiazol-6-il] acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y ácido 2-amino-benztiazol-6-acético. CLAR-EM: m/z = 416 (M+l) .
Ejemplo 164 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-furan- (3R) -il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético La hidrólisis de éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-furan- (3R) -il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 386 (M+l) .
Ejemplo 165 3- (5-Metil-tiazol-2-il) -1- (4-oxo-ciclohexil) -1- (te rahidro-piran-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando 4- (tetrahidro-piran-4-ilamino) -ciciohexanona y 2-amino-5-metiltiazol . CLAR-EM: m/z = 339 (M+l) .
Ejemplo 166 Ácido [2- (3 , 3-Diciclohexxl-ureido) -tiazol-4-ilmetilsulfanil] -acético El éster de etilo del ácido [ 2- ( 3 , 3-Diciclohexil-ureido ) -tiazol-4-ilmetilsulfanil] -acético preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido ( 2-amino-tiazol-4-ilmetilsulfanil ) -acético (preparado por la reacción de 4-clorometil-tiazol-2-ilamina , etil-2-mercaptoacetato y carbonato de potasio en DMF durante 1 h a temperatura ambiente) . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 412 (M+l) .
Ejemplo 167 1- (4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexil) -3- (5-cloro-tiazol- 2-il) -1-ciclohexil-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando éster de tert-butilo del ácido (4-ciclohexilamino-ciclohexil) -carbámico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 457 (M+l).
Ejemplo 168 1- (4-tert-butoxicarbonilamino-ciclohexxl) -3- (tiazol-2-il) -1-ciclohexil-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando éster de tert-butilo del ácido (4-ciclohexilamino-ciclohexil) -carbámico y 2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 423 (M+l) .
Ejemplo 169 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (4-fluoro-benzoil) piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z = 465 (M+l) .
Ejemplo 170 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (4-metoxi-benzoil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 477 (M+l) .
Ejemplo 171 Ácido [5- (3,3-Diciclopentil-ureido) - [1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil] -acético El éster de etilo del ácido [5- (3, 3-Diciclopentil-ureido) - [1, 3, 4] tiadiazol-2-ilsulfanil] -acético preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando diciclopentilamina y etil-2- [5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il-tio] acetato. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 371 (M+l) .
Ejemplo 172 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (2-metoxi-benzoxl) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z = 477 (M+l) .
Ejemplo 173 1 , l-Diciclohexil-3- [4-metil-5- (4-metil-pxperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea Etapa 1: La síntesis de 4-Metil-5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilamina: El cloruro de N-acetamino-5-tiazolsulfonilo (0.9 g; 042 mmol) se disolvió en DCM (15 ml) TEA (0.71 g; 7.07 mmol) y 1-metil piperazina (0.42 g; 4.24 mmol) se agregaron (Exotérmico) bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se agregó agua (15ml) y se extrajo con DCM (3 x 25ml) . La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó in vacuo dando 1. lg de cristales blancos de N- [5- (4-Metil-piperazin-l-sulfoníl) -tiazol-2-il] -acetamida . H RMN (MeOD) : d 9.5 (br s; ÍH) ; 3.2 (br t; 4H) ; 2.55 (br t; 4H) ; 2.50 (s; 3H) ; 2.32 (s; 3H) ; 2.29 (s; 3H) .
Etapa 2: El compuesto de arriba se hidrolizo en 6 N HCl/MeOH (1:1) en un recipiente en microondas (20ml) . La reacción se calentó 3000@80°C; x4 antes de completarse la conversión. A la mezcla de reacción se agregó DCM (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase DCM se removió; CCD no mostró el compuesto en la fase orgánica para remover el material de partida neutral de la primera etapa. Luego la mezcla se agregó a la base hasta que el pH se hizo básico. La extracción (3x25 ml) DCM, se secó con MgS04 y se evaporó dando 532 mg de cristales blancos de 4-Metil-5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil)-tiazol-2-ilamina. CLAR-EM: m/z = 277 (M+l) . Preparado en el horno de microondas (EmrysOptimizer®) .
La 4-Metil-5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilamina (0.04 g; 0.141 mmol), CD1 (0.023 g; 0.141 mmol) y DMAP se mezcló dicloroetano (1.5 ml) en un recipiente de microondas (2.5 ml) . La mezcla de reacción se calentó 600 seg a 120°C, diciclohexilamina (0.025g; 0.141mmol) se disolvió en dicloroetano (0.2ml) se agregó a través del septum y la mezcla de reacción se calentó durante 600sec adicionales a 120 °C. A la mezcla de reacción se agregó agua y DCM (25ml) .
La fase de agua se extrajo con DCM (3x25 ml) , se secó con MgS04 se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título, (84mg) como un aceite amarillo. La purificación por CLAR preparativa dio 3mg (Rendimiento: 4%) CLAR-EM: m/z = 484 (M+l) .
Ejemplo 174 Ester de metilo del ácido 3- [2- (3,3-Disiclohexil-ureido) tiazol-5-ilsulfanil] -propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea y éster de metilo del ácido 3-mercaptopropionico . XH RMN (CDC13) : d 7.52 (br, ÍH) , 7.34 (s, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.41 (m, 2H) , 2.91 (t, 2H) , 2.61 (t, 3H) , 1.05-1.84 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 426 (M+l) .
Ejemplo 175 Ácido 3- [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido 3- [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propionico . 1H RMN (DMSO-de): d 12.62 (br, ÍH) , 9.86 (br, 1H) , 7.94 (s, ÍH) , 3.51 (t, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 2.58 (t, 2H) , 1.10-1.88 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 412 (M+l) .
Ejemplo 176 Éster de etilo del ácido 2- [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfonil] -3-metil-3H-imidazol-4-carboxxlico Preparado a partir de éster de etilo del ácido 2- [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 59) como se describe en el procedimiento general (J) . XH RMN (CDC13) : d 9.23 (br, ÍH) , 8.15 (br, ÍH) , 7.69 (s, 1H) , 4.35 (q, 2H) , 4.27 (s, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 1.70-1.86 ( , 16 H) , 1.36 (t, 3H) , 1.10-1.48 (m, 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 524 (M+l) .
Ejemplo 177 Ácido 2- [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfonil] -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfonil] -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 176) . U RMN (DMSO-de): d 12.82 (br, ÍH) , 9.42 (br, 1H) , 8.22 (s, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 4.19 (s, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 1.02-1.96 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 496 (M+l) .
Ejemplo 178 Éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -txazol-5-sulfonil] -lH-imidazol-4-carboxxlico Preparado a partir de éster de etilo del ácido 2- [2-(3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-sulfanil] -lH-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 57) como se describe en el procedimiento general (J) . XE RMN (CDC1 ) : d 9.34 (br, ÍH) , 8.10 (br, 1H) , 7.79 (s, ÍH) , 4.36 (q, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 1.15-1.86 (m, 23H) ppm; CLAR-EM: m/z 510 (M+l) .
Ejemplo 179 Ácido 2- [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-sulfonil] -1H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-sulfonil] -lH-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 178). XU RMN (DMSO-de): d 12.34 (br, ÍH) , 9.28 (br, ÍH) , 8.09 (s, ÍH) , 7.94 (s, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 482 (M+l) .
Ejemplo 180 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (pirxmidin-2- sulf onil) -tiazol-2-il] -urea Preparado a partir de 1, l-diciclohexil-3- [5- (pirimidin- 2-sulfanil) -tiazol-2-il] -urea como se describe en el procedimiento general (J) . XU RMN (CDC13) : d 9.18 (br, 1H) , 8.92 (d, 2H) , 8.10 (s, ÍH) , 7.51 (t, 1H) , 3.45 (m, 2H) , 1.15-1.85 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 450 (M+l) . Ejemplo 181 Éster de metilo del ácido [2- (3 ,3-Diciclohexil-urexdo) -tiazol-5-sulfonil] -acético Preparado a partir de éster de metilo del ácido [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-sulfanil] -acético (Ejemplo 54) como se describe en el procedimiento general (J) • U RMN (CDCI3) : d 7.96 (br, ÍH) , 7.26 (s, ÍH) , 4.18 (s, 2H) , 3.77 (s, 1H) , 3.42 (m, 2H) , 1.19-1.86 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 444 (M+l) . Ejemplo 182 Ácido [2- (3 , 3-Dicxclohexil-ureido) -tiazol-5-sulfonil] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-sulfonil] -acético (Ejemplo 181). 1H RMN (DMSO-de): d 12.12 (br, ÍH) , 8.22 (br, ÍH) , 7.95 (s, ÍH) , 4.46 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 1.08-1.90 (m, 20 H) ppm; CLAR-EM: m/z 430 (M+l) . Ejemplo 183 l,l-Diciclohexil-3- [5- (4-metil-4H- [1 ,2 , 4] triazol-3-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea Preparado a partir de 1, l-diciclohexil-3- [5- (4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-sulfanil) -tiazol-2-il] -urea como se describe en el procedimiento general (J) .
XU RMN (CDCI3) : d 8.88 (br, ÍH) , 8.17 (s, 1H),_8.11 (br, ÍH) , 4.01 (s, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 1.11-1.85 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 453 (M+l) . Ejemplo 184 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (piridina-2-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea Preparado a partir de 1, l-diciclohexil-3- [5- (piridina-2-sulfanil) -tiazol-2-il] -urea (Ejemplo 56) como se describe en el procedimiento general (J) . U RMN (CDCI3) : d 8.86 (br, ÍH) , 8.69 (d, ÍH) , 8.14 (d, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.91 (m, 1H) , 7.46 (m, ÍH) 3.39 (m, 2H) , 1.16- 1.84 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z449 (M+l). Ejemplo 185 Éster de metilo del ácido 2- [2- (3,3-Diciclohexxl-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -nicotínico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1, 1-diciclohexil-urea y éster de metilo del ácido 2-mercaptonicotínico . CLAR-EM: m/z 475 (M+l) . Ejemplo 186 Ácido 2- [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-xlsulfanil] -nicotxnico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido 2- [2- (3,3-diciclohexil-ureido)-tiazol-5-ilsulf anil] -nicotínico (Ejemplo 185) . XU RMN (CMSO-d6) : d 12.33 (br, ÍH) , 9.24 (br, ÍH) , 8.51 (m, 1H) , 8.22 ( , 1H) , 7.44 (s. 1H) , 7.27 (m, ÍH) , 3.48 (m, 2H) , 1.05-1.97 ( , 20H) ppm; CLAR-EM: m/z461 (M+l) . Ejemplo 187 Éster de metilo del ácido 3- [2- (3,3-Dxciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulf onxl] -propionico Preparado a partir de éster de metilo del ácido 3- [2-(3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propionico como se describe en el procedimiento general (J) . CLAR-EM: m/z 458 (M+l) . Ejemplo 188 Ácido 3- [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfonil] -propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido 3- [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfonil] -propionico (Ejemplo 187). CLAR-EM: m/z 444 (M+l) . Ejemplo 189 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (tetrahxdro-pxran-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando ciclohexil- (tetrahidro-piran-4-il) -amina y 5-bromo-2-tiazolilamina . U RMN (CDCI3) : d 9.22 (s, ÍH) , 7.02 (s, ÍH) , 4.05 (dd, 2H) , 3.87 (br, ÍH) , 3.48 (t, 2H) , 3.40 (br, ÍH) , 1.26-2.28 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 389 (M+l) . Ejemplo 190 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (tetrahidro-tiopiran- 4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando ciclohexil- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -amina y 5-bromo-2-tiazolil amina. ñ RMN (CDCI3) : d 8.11 (s, ÍH) , 7.24 (s, ÍH) , 3.57 (m, 1H) , 3.38 ( , 1H) , 2.75 (m, 4H) , 1.14-2.17 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 405 (M+l) . Ejemplo 191 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-il) -urea Preparado a partir de 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-1- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -urea (Ejemplo 190) como se describe en el procedimiento general (J) . CLAR-EM: m/z 437 (M+l) .
Ejemplo 192 Éster de metilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- ( 5-bromo-tiazol-2-il ) -1-ciclohexil-1- (tetrahidro-piran-4-il ) -urea ' y tioglicolato de metilo XU RMN (CDC13) : d 8.26 (br, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 4.05 (dd, 2H) , 3.89 (br, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.44 (?t? 2H) , 3.41 (s, 2H) , 3.35 (m, ÍH) , 1.15-2.19 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 414 (M+l) .
Ejemplo 193 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-piran-4-xl) -ureido] tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido {2- [3-ciclohexil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulf anil } -acético (Ejemplo 192) . U RMN (CMSO-de) : d 12.44 (br, ÍH) , 8.5 (br, ÍH) , 7.38 (s, ÍH) , 3.83 (m, 2H) , 3. 67 (m, ÍH) , 3.45 (s, 2H) , 3.32-3.38 (m, 3H) , 1.09-2.20 (m, 14H) ppm; CIAR-EM: m/z 400 (M+l) . Ejemplo 194 Éster de metilo del ácido { 2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -urea (Ejemplo 190) y tioglicolato de metilo.
CIAR-EM: m/z 430 (M+l) . Ejemplo 195 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido {2- [3-ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético. H RMN (DMSO-de) : d 12.34 (br, ÍH) , 11.2 (br, ÍH) , 7.37 (s, ÍH) , 3.45 (s, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 2.73 (m, 2H) , 2.55 (m, 2H) , 1.15-2.12 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 416 (M+l) . Ejemplo 196 Éster de etilo del ácido 2-{2- [3-Ciclohexxl-3- (tetrahidro-piran-4-il) -urexdo] -tiazol-5-ilsulfanil}-lH-xmidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (tetrahidro-piran-4-il) -urea (Ejemplo 189) y etil-2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxilato . CLAR-EM: m/z 480 (M+l) . Ejemplo 197 Ácido 2-{2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -lH-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2-{2- [3-ciclohexil- 3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-lH-imidazol-4-carboxílico . 1H RMN (DMSO-de): d 13.02 (br, 1H) , 11.23 (br, ÍH) , 7.86 (s, ÍH) , 7.59 (s, 1H) , 3.84 (m, 2H) , 3.37 (m, 4H) , 1.21-2.40 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 452 (M+l) . Ejemplo 198 Éster de metilo del ácido 3-{2- [3-Ciclohexil-3~ (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -urea (Ejemplo 190) y éster de metilo del ácido 3-mercaptopropionico. XU RMN (CDC13) : d 9.40 (br, 1H) , 7.35 (s, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.61 (br, 1H) , 3.41 (br, ÍH) , 2.94 (t, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 2.69 (dd, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 1.18-2.20 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 444 (M+l) .
Ejemplo 199 Ácido 3- {2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulf anil } -propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido 3-{2- [3-ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico (Ejemplo 198) . XU RMN (DMSO-de): d 12.40 (br, ÍH) , 8.42 (br, 1H) , 7.35 (s, ÍH) , 3.82 ( , 2H) , 2.82 (t, 2H) , 2.76 (dd, 2H) , 2.57 (dd, 2H) , 2.49 (t, 2H) , 1.20-2.23 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 430 (M+l).
Ejemplo 200 Éster de etilo del ácido 2-{2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-txopiran-4-il) -urexdo] -tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -urea (Ejemplo 190) y éster de etilo del ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico . XR RMN (CDC13) : d 8.20 (br, 1H) , 7.73 (s, ÍH) , 7.66 (s, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 4.29 (q, 2H) , 3.96 (s, 3H) , 3.58 (br, ÍH) , 3.39 (br, 1H) , 2.65-2.78 (m, 4H) , 1.18-2.24 (m, 17H) ppm; CLAR-EM: m/z 510 (M+l) . Ejemplo 201 Ácido 2-{2- [3-Ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2-{2- [3-ciclohexil-3- (tetrahidro-tiopiran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 200) . U RMN (DMSO-de): d 12.24 (br, ÍH) , 7.61 (br, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.36 (m, 2H) , 2.72 (t, 2H) , 2.55 (d, 2H) , 1.04-1.89 ( , 14H) ppm; CLAR-EM: m/z482 (M+l). Ejemplo 202 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando ciclopentil- (4-metil-ciclohexil) -amina y 5-bromo-2-tiazolil amina. XU RMN (CDC13) : d 8.50 (br, ÍH) , 7.26 (1H, s) , 3.83 (m, ÍH) , 3.48 (m, 1H) , 1.07-1.90 (m, 17H, m) , 0.82-1.05 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 387 (M+l) .
Ejemplo 203 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -1- (tetrahidro-piran-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando (4-metil-ciclohexil) - (tetrahidro-piran-4-il) -amina y 5-bromo-2-tiazolil amina. XU RMN (CDC13) : d 8.44 (br, ÍH) , 7.27 (ÍH, s) , 4.02 (d, 2H) , 3.62 (m, 2H) , 3.41 (t, 2H) , 3.32 (m, ÍH) , 1.05-2.09 (m, 13H) , 0.89-1.03 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 403 (M+l).
Ejemplo 204 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-trifIuorometil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando ciclohexil- (4-trifluorometil-ciclohexil) -amina y 5-bromo-2-tiazolil amina. XU RMN (CDCI3) : d 8.15 (br, ÍH) , 7.26 (1H, s) , 3.70 (m, 1H) , 3.32 (m, ÍH) , 1.15-2.07 (m, 19H) , 0.89-1.03 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 455 (M+l) . Ejemplo 205 Éster de metilo del ácido {2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (4-metil-cicloriexil) -urea (Ejemplo 202) y tioglicolato de metilo. XH FMN (CDC13) : d 8.44 (br, ÍH) , 7.39 (s, ÍH) , 3.83 (m, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.49 (m, ÍH) , 3.41 (s, 2H) , 1.12-1.87 (m, 17H) , 0.87-1.01 ( dd , 3H ) ppm; CLAR-EM : m/ z 412 (M+l ) . Ejemplo 206 Ácido {2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulf anil } -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido {2- [3-ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético (Ejemplo 205). ^H RMN (CMSO-d6) : d 11.94 (br, ÍH) , 8.42 (br ÍH) , 7.37 (s, ÍH) , 3.82 (m, ÍH), 3.56 (m, 1H) , 3.45 (s, 2H) , 1.14-1.98 (m, 17H) , 0.83-0.97 (dd, 3H) ppm; CIAR-EM: m/z 398 (M+l) . Ejepplo 207 Éster de metilo del ácido 3-{2-[3-Ciclspentil-3-(4-metil-cxclohexil)-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-prqpionico Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- ( 5-bromo-tiazol-2-il ) -1-ciclopentil-l- ( 4-metil-cicloriexil ) -urea (Ejemplo 202) y éster de metilo del ácido 3-mercaptopropionico . CLAR-EM : m/z 426 (M+l ) . Ejemplo 208 Ácido 3- {2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -urexdo] -tiazol-5-ilsulfanxl } -propionxco Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido 3-{2-[3-ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico (Ejemplo 207). XU RMN (DMSO-de): d 11.44 (br, 1H) , 8.54 (br ÍH) , 7.34 (s, ÍH) , 3.82 (m, 1H) , 3.56 (m, ÍH) , 3.33(s, ÍH) , 2.08 (t, 2H) , 2.43 (t, 2H) , 1.06-1.98 (m, 17 H) , 0.83-0.97 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 412 (M+l). Ejemplo 209 Éster de etilo del ácido 2-{2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-lH-imidazol-4-carboxxlico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (4-metil-ciclohexil) -urea (Ejemplo 202) y etil-2-mercapto-l H-imidazol-4-carboxilato. 1H RMN (CDC13) : d 9.22 (br, ÍH) , 7.66 (s, 1H) , 7.54 (s, ÍH) , 4.30 (q, 2H) , 3.82 (m, 1H) , 3.44 (m, ÍH) , 1.34-1.82 (m, 20H) , 0.78-0.98 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z478 (M+l ) . Ejemplo 210 Ásido 2-{2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] tiazol-5-ilsulf anxl } -lH-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2-{2- (3-ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-lH-imidazol-4-carboxílico . U RMN (DMSO-de): d 12.92 (br, ÍH) , 11.94 (br, 1H) , 7.82 (br, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 3.82 (m, 1H) , 3.56 (m, ÍH) , 1.08-1.97 (m, 17H) , 0.83-0.96 (dd. 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 450 (M+l). Ejemplo 211 Éster de etilo del ácido 2-{2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-cxclohexil) -urexdo] -tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxilico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazolr2-il) -1-ciclopentil-l- (4-metil-ciclohexil) -urea (Ejemplo 202) y éster de etilo del ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol- -carboxílico. 1H RMN (CDC13) : d 9.24 (br, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 4.28 (q, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.83 (m, ÍH) , 3.50 (m, 1H) , 1.01- 1.84 ( , 20H) , 0.82-0.98 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 492 (M+l) .
Ejemplo 212 Ácido 2-{2- [3-Ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2-{2-{3-ciclopentil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureidol-tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazote-4-carboxílico . XU RMN (DMS0-d6) : d 12.96 (br, ÍH) , 11.45 (br, ÍH) , 7.61 (br, ÍH) , 7.56 (s, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.81 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 1.03-1.99 (m, 17H) , 0.83-0.96 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z464 (M+l) .
Ejemplo 213 Éster de metilo del ácido {2- [3- (4-Metil-ciclohexil) -3-(tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -1- (tetrahidro-piran-4-il) -urea (Ejemplo 203) y tioglicolato de metilo. XU RMN (CDC13) : d 8.2d (br, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 4.05 (m, 2H) , 3.85 (m, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 3.33 (m, ÍH) , 1.05-2.26 (m, 13H) , 0.90-1.06 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 428 (M+l) .
Ejemplo 214 Ácido {2- [3- (4-Metil-ciclohexil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureldol-tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido {2- (3- (4-metil-ciclohexil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanilj-acético (Ejemplo 213) . XU RMN (DMSO-de): d 12.2 (br, ÍH) , 7.6 (br, ÍH) , 7.36 (s, ÍH) , 3.82 (m, 2H) , 3.70 (br, ÍH) , 3.45 (s, 2H) , 3.35 (m, 3H) , 1.02-2.26 (m, 13H) , 0.64-0.99 (dd, 3H) ppm; HPL-C-EM: m/z 414 (M+l) .
Ejemplo 215 Éster de etilo del ácido 3-Metil-2-{2- [3- (4-metil-ciclohexil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -3H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) - 1- (tetrahidro-piran-4-il) -urea (Ejemplo 203) y éster de etilo del ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico . XU RMN (CDC13) : d 9.36 (br, ÍH) , 8.06 (br, ÍH) , 7.68 (s, ÍH) , 7.55 (s, ÍH) , 4.30 (q, 2H) , 4.04 (m, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 3.80 (m, ÍH) , 3.43 (m, 2H) , 3.31 (m, 1H) , 1.34-1.82 (m, 13H) , 0.78-0.98 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 508 (M+l).
Ejemplo 216 Ácido 3-Metil-2-{2- [3- (4-metil-ciclohexil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-3H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 3-metil-2- (2-{ 3- (4-metil-circlohexil) -3- (tetrahidro-piran-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-3H-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 215) . XU RMN (DMSO-de): d 12.26 (br, ÍH) , 7.8 (br, ÍH) , 7.61 (s, 1H) , 7.54 (s, ÍH) , 3.87 (s, 3H) , 3.81 (m, 3H) , 3.48 ( , 1H) , 3.36 (m, 2H) , 1.03-2.20 ( , 13H) , 0.83-0.96 (dd, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 480 (M+l) .
Ejemplo 217 Éster de metilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-trif luorcmstil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-trifluorometil-ciclohexil) -urea (Ejemplo 204) y tioglicolato de metilo. XH RMN (CDC13) : d 7.62 (br, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 3.66 (s, 3H) , 3.37 (s, 2H), 3.28 (m, 2H) , 1.05-2.26 (m, 19H) ppm; CIAR-EM: m/z 480 (M+l).
Ejemplo 218 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido] -txazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido {2- [3-ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético (Ejemplo 217). XU RMN (DMSO-de): d 12.16 (br, ÍH) , 7.37 (s, 1H) , 3.44 (s, 3H) , 3.32 (m, 2H) , 1.05-2.21 (m, 19H) ppm; CLAR-EM: m/z 466 (M+l).
Ejemplo 219 Éster de metilo del ácido 3-{2- [3-Ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureldo] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-trifluorometil-ciclohexil) -urea (Ejemplo 204) y éster de metilo del ácido 3-mercaptopropionico . CLAR-EM: m/z 494 (M+l) . Ejemplo 220 Éster de metilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-il] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando diciclohexilamina y éster de metilo del ácido 2-amino-tiazol-5-il) -acético. XU RMN (CDCI3) : d 7.25 (s, ÍH) , 7.13 (br, ÍH) , 3.71 (s, 5H) , 3.42 (m, 2H) , 1.05-1.99 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 380 (M+l).
Ejemplo 221 Ácido [2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-il] -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido (2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-il] -acético (Ejemplo 220). U RMN (DMSO-de): d 12.16 (br, 1H) , 7.29 (br, ÍH) , 7.10 (s, ÍH) , 3.65 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 1.05-1.97 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 366 (M+l) .
Ejemplo 222 1 , l-Diciclohexil-3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea A una solución de 1, l-diciclohexil-3- (4-hidroximetil-tiazol-2-il) urea (850 mg, 2.5 mmol) en 4:1 DCM/DMSO (8 mL) se agregó piridina-trióxido de azufre (1.59 g, 10.0 mmol) y trietil-amina (1.55 mL, 11.25 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó durante 6 h y se apagó con agua (50 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución de cloruro de amonio saturado, salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron in vacuo para obtener 1,1-diciclohexil-3- (4-formil-tiazol-2-il) urea (800 mg, 2.38 mmol) . XU RMN (CDC13) : d 9.78 (s, ÍH) , 8.2 (br, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 3.45 (m, 2H) , 1.20-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 336 (M+l) .
Ejemplo 223 Éster de etilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexilureido) -tiazol-4-il] acético Preparado en 63% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (C) a partir de diciclohexilamina y etil-2-amino-4-tiazoteacetato . R RMN (CDCI3) : d 8.00 (br, 1H) , 6.65 (s, ÍH) , 3.63 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 1.15-1.90 (m, 23H) ppm; CLAR-EM: m/z 394 (M+l) .
Ejemplo 224 3- (4-Ciano-tiazol-2-il) -1 , 1-diciclohexilurea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando diciclohexil amina y 4-ciano-2-tiazolil amina . XU RMN (4:1 CDCI3-CD3OD) : d 8.16 (br, ÍH) , 7.55 (s, 1H) , 3.44 (m, 2H) , 1.15-1.90 ( , 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 333 (M+l) .
Ejemplo 225 1 , l-Diciclohexxl-3- [4- (metanosulfonilhidroxiimino-metil) -tiazol-2-il]urea A una solución de 1, l-diciclohexil-3- [4- (hidroxiimino-metil)-tiazol-2-il]-urea (0.15 mmol) en DCM (4 mL) se agregó cloruro de metansulfonilo (0.15 mmol) y OEA (0.15 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h y se apagó con agua (10 mL) . La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 xlO mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavó con agua (2 x 30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, EtOAc/hexanos 1:4 hasta EtOAc/hexanos 1:1) para dar el producto deseado en 30% de rendimiento. XU RMN (4:1 CDC13-CD30D) : d 8.60 (s, ÍH) , 7.80 (s, 1H) , 6.46 (d, ÍH) , 3.60 (br, 2H) , 3.40 (s, 3H) , 1.15-1.90 (m, 20H) , ppm; CLAR-EM: m/z 429 (M+l) .
Ejemplo 226 1 , l-Diciclohexil-3- (4- (l-metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilmetil) iazol-2-il] urea Preparado en 20% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (L) a partir de 1, l-diciclohexil-3- (4-bromometil-tiazol-2-il) urea y l-metil-5-mercaptotetrazol . XU RMN (d6-acetona) : d 6.84 (s, ÍH) , 4.47 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) , 3.60 (br, 2H) , 2.80 (br, 1H) , 1.15-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 436 (M+l) .
Ejemplo 227 Éster de etilo del ácido 2- [2- (3,3-Dicxclohexilureido) -tiazol-4-ilmetilsulfanil) -lH-imidazol-4-carboxílico Preparado en 20% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (L) a partir de 1, l-diciclohexil-3-{ 4-bromometil-tiazol-2-il) urea y éster de etilo del ácido 2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxílico . CLAR-EM: m/z 492 (M+l) .
Ejemplo 228 N- [2- (3 , 3-Diciclohexilureido) -tiazol-4-ilmetil] -metansulfonamida A una solución de 1, l-diciclohexil-3- [4- (hidroxiimino-metil) -tiazol-2-il] -urea (150 mg, 0.45 mmol) se agregó borano-complejo THF (5.0 mL 1.0M) y el contenido se agitó durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla se apagó con una solución NaHC03 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos se lavaron (2 x 30 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron in vacuo para obtener la amina correspondiente. A esta amina en DCM (5.0 mL) se agregó anhídrido de metansulfonilo (0.1 mL) y DIEA (0.2 L) a 0°C. La mezcla se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, CH2CH2-EtOAc 1:4) para proporcionar N-[2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-ilmetil] -metansulfonamida (20 mg) en 10% de rendimiento. ^H RMN (CD3OD) : d 6.90 (d, ÍH) , 4.20 (s, 2H) , 3.46 (br, ÍH) , 3.30 (m, 2H), 2.80 (s, 2H) , 1.15-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 415 (M+l).
Ejemplo 229 1 , l-Diciclohexil-3- [4- (piridin-2-ilsulfanilm til) -tiazol-2-il]urea Preparado como se describe en el procedimiento general (L) a partir de 1. l-diciclohexil-3- (4-bromometil-tiazol-2-il)urea y 2-mercaptopiridina. XU RMN (d6-DMS0) : d 6.40 (d, 1H), 7.64 (m, ÍH) , 7.30 (d, ÍH) , 7.11 (m, 1H) , 6.85 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.46 (m, 2H) , 1.15-1.80 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 431 (M+l) .
Ejemplo 230 1 , l-Diciclohexil-3- [4- (l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil) -tiazol-2-xl]urea Preparado como se describe en el procedimiento general (L) a partir de 1 , l-dlciclohexil-3- ( 4-bromometil-tiazol-2-il) urea y 2-mercapto-l-metil-lH-imidazol . XU RMN (4:1 CDCI3-CD3OD) : d 7.21 (d, ÍH) , 7.04 (d, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 6.85 (s, ÍH) , 3.44 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 3,32 (s, 3H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 434 (M+l) .
Ejemplo 231 Éster de metilo del ácido ( [2- (3,3-Diciclohexilureido) tiazol-5-carbonil] -amino}acético Preparado en 75 % de rendimiento como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-5-carboxílico y clorohidrato de éster de metilo de glicina. XU RMN (4:1 CDC13-CD30D) : d 8.06 (s, ÍH) , 7.65 (s, 1H) , 4.24 (d, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 3.46 (br, 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 423 (M+l) .
Ejemplo 232 Éster de etilo del ácido l-{ {2- (3 ,3-Diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonil] -amxno}ciclopropancarboxílico Preparado en 82 % de rendimiento como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico y éster de etilo del ácido 1-aminociclopropan-l-carboxílico . XU RMN (d6-DMS0) : d 7.92 (s, ÍH) , 4.04 (q, 2H),6.48 (d, ÍH) , 3.48 (m, 2H) , 1.00-2.00 (m, 27H) ppm; CLAR-EM: m/z 463 (M+l) .
Ejemplo 233 Ácido (S) -1- [2- (3,3-Dicxclohexilureido) -txazol-5-carbonxl] -pipe idxn-3-carboxxlico Preparado en 90% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) por la hidrólisis de éster de etilo del ácido ( S ) -1- [2- ( 3 , 3-diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonil] -piperidin-3-carboxílico . (Ejemplo 234) XU RMN (d6-DMS0) : d 7.64 (s, ÍH) , 4.20 (d, 1H) , 3.95 (d, ÍH) , 3.40 (m, 2H) , 3.10 (m, ÍH) , 1.15-1.90 (m, 26H) ppm; CLAR-EM: m/z 463 (M+l) .
Ejemplo 234 Éster de etilo del ácido (S) -1- [2- (3,3-Diciclohexilureido) tiazol-5-carbonil] -piperidin-3-carboxílico Preparado en 98% de rendimiento (120 mg) como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico y éster de etilo del ácido (S) -nipecótico. XU RMN (4:1 CDC13-CD30D) : d 7.64 (s, 1H) , 4.10 (d, 1H) , 4.06 (q, 2H) , 3.95 (d, ÍH) , 3.45 (m, 2H) , 3.20 (t, 1H) , 1.35-1.90 (m, 20H) , 1.15 (t, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 491 (M+l) .
Ejemplo 235 Ácido { [2- (3,3-Diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonil] -amino}-acético Preparado en 90% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) por la hidrólisis de éster de metilo del ácido { [2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonil] -amino} acético (Ejemplo 231) . CLAR-EM: m/z 409 (M+l) .
Ejemplo 236 Éster de metilo del ácido 3-{ [2- (3,3-Dxcxclohexilureido) -txazole-5-carbonil] -amino} -benzoico Preparado en 21% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3,3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico y metil-3-aminobenzoato. U RMN (d6-DMSO: d 8.60 (t, ÍH) , 7.94 (m, 2H) , 7.70 (d, ÍH) , 7.50 (t, ÍH) , 7.40 (t, 1H) , 3.60 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 1.15-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 485 (M+l).
Ejemplo 237 3- (5-Bromotiazol-2-il) -1 , l-bis-4-metilciclohexil) urea Preparado en 52% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (C) usando bis {4-metilciclohexil) amina y 2-amino-5-bromotiazol. XH RMN (4:1 CDC13-CD30D) : d 7.95 (br, ÍH) , 7.24 (s, ÍH) , 3.46 ( , 2H) , 1.15-1.90 (m, 18H) , 0-95-1.10 (dos d, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z. 415 (M+l) .
Ejemplo 238 Éster de metilo del ácido {2- [3,3-Bis (4-metilciclohexil)ureideo] tiazol-5-ilsulfanil}acético Preparado en 41% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromotiazol-2-il) -1, l-bis-4-metilciclohexil) urea (Ejemplo 237) y metiltioglicolato . XU RMN (CDC13) : d 8.16 (br, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 3.70 (s, 3H) , 3.5 (m, 2H) , 1.15-1.90 ( , 18H) , 0.91-1.05 (dos d, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 440 (M+l) .
Ejemplo 239 Ácido {2- [3,3-Bis (4-metilciclohexil)ureideo] tiazol-5-ilsulfanil}acético Preparado en 85% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido {2- (3, 3-bis (4-metilciclohexil) ureideo] tiazol-5-ilsulfanil}acético (Ejemplo 238) . XU RMN (CDC13) : d 8.20 (br, 1H) , 7.4 (s, ÍH) , 3.72 (s, 3H) , 3.4 (s, 2H) , 3.30 (m, 2H) , 1.15-1.90 (m, 18H) , 0.90-1.05 (dos d, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 426 (M+l) .
Ejemplo 240 Éster de metilo del ácido [2- (3,3-Diciclohexilureido) tiazol- 5-ilmetilsulfanil] acético Preparado como se describe en el procedimiento general (K) a partir de 1, l-diciclohexil-3- (4-bromometil-tiazol-2-il)urea y tioglicolato de metilo. CLAR-EM: m/z 426 (M+l) .
Ejemplo 241 Éster de etilo del ácido 3-{ [2- (3,3-Diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonil] -amino} -propionico Preparado en 21% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico y clorohidrato de éster de etilo beta-alanina. CLAR-EM: m/z 451 (M+l) .
Ejemplo 242 3- (5-Bromotiazol-2-il) -1-ciclohexil-l-{4-metilciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (C) usando 4-metilciclohexil-ciclohexilamina y 2-amino-5-bromotiazol. XU RMN (CDCI3) : d 8.0 (s, 1H) , 7.25 (s, ÍH) , 6.48 (d, ÍH) , 3.48 (m, 2H) , 1.15-1.90 (m, 19H) , 0.88-1.05 (dos d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 401 (M+l) .
Ejemplo 243 Éster de metilo del ácido 3-{2- [ [3,3-Bis (4-metilciclohexil) ureideo] iazol-5-ilsulfanil}propionico Preparado en 20% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo iazol-2-il ) -1 , l-bis-4-metilciclohexil ) urea (Ejemplo 237) y éster de metilo del ácido 3-mercapaptoproionico . XU RMN (CDCI3) : d 8.16 (br, 1H), 7.35 (s, 1H) , 3.70 (s, 3H) , 3.5 (m, 2H) , 2.92 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 1.15-1.90 (m, 18H) , 0.91-1.05 (2d, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 454 (M+l) .
Ejemplo 244 Ácido 3-{2- { 3 , 3-Bis{4-metilciclohexil) ureideo] tiazol-5-ilsulfanil}propionico Preparado en 85% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) por la hidrólisis de éster de metilo del ácido 3-{2- [ [3, 3-bis (4-metilciclohexil) ureideo] tiazol-5-ilsulfanil }propionico . XH RMN (CDC13) : d 7.27 (s, ÍH) , 3.75 (d, 2H) , 3.0 (m, 2H) , 2.26 (t, 2H) , 1.15-1.90 (m, 18H) , 0.91-1.05 (dos d, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 440 (M+l) .
Ejemplo 245 Éster de etilo del ácido 4-{2-{3,3-Bis (4-metilciclohexil) ureideo] tiazol-5-ilsulfanil}benzoico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromotiazol-2-il) -1, l-bis-4-metilciclohexil) urea (Ejemplo 237) y éster de metilo del ácido 4-mercapto-benzoico. XU RMN (CDC13) : d 8.10 (br, 1H) , 7.89 (s, ÍH) , 7.87 (s, ÍH) , 7.53 (t, ÍH) , 7.21 (s, ÍH) , 7.19 (s, ÍH) , 3.58 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 1.15-2.00 (m, 18H) , 0.93-1.05 (dos d, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 502 (M+l) .
Ejemplo 246 Éster de etilo del ácido 2-{-2- [3-Ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureldol-tiazol-5-ilsulfanil } -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (E) a partir de 3- (5-bromotriiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-metilciclohexil) -urea (Ejemplo 242) y éster de etilo del ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico . XU RMN (4:1 CDC13-CD30D) : d 7.69 (s, ÍH) , 7.57 (s, ÍH) , 4.31 (q, 2H) , 4.0 (s, 3H) , 3.38 (m, 2H) , 1.15-1.90 (m, 19H) , 1.35 (t, 3H) , 0.90-1.10 (dos d, 3H)ppm; CLAR-EM: m/z 506 (M+l).
Ejemplo 247 Éster de metilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureldeo] tiazol-5-ilsulfanil}acético Preparado como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromotiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4- etilciclohexil) -urea (Ejemplo 242) y tioglicolato de metilo . XU RMN (CDC13) : d 7.43 (s, 1H) , 7.48 (s, ÍH) , 3.77 (s, 3H), 3.79 (d, 1H), 3.50 (d, ÍH) , 3.46 (m, 2H) , 1.15-1.90 ( , 19H) ppm; 0.90-1.05 (dos d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 426 (M+l) .
Ejemplo 248 Ácido 3-{ [2- (3,3-Diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonill-amino} -propionico Preparado en 90% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido 3-{ [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carbonil] -amino} -propionico (Ejemplo 241) . XU RMN (d6-DMSO) : d 7.80 (s, 1H) , 7:67 (s, 1H) , 3.56 (t, 2H) , 3.46 ( , 2H) , 2.76 (t, 2H) , 1.15-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 423 (M+l) .
Ejemplo 249 Ácido 4-{2- [3, 3-Bxs (4-m ilcxclohexxl) reideo] xazol-5-ilsulfanil}benzoico Preparado en 80% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 4- { 2- [ 3 , 3-bis ( 4-metilciclohexil) ureido] tiazol-S-ilsulfanil }benzoto (Ejemplo 245) . XU RMN (d6-acetona) : d 7.84 (d, 2H) , 7.35 (s, 1H) , 7.18 (d, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 1.15-1.90 (m, 18H) , 0.95-1.05 (dos d, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 488 (M+l) .
Ejemplo 250 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4-metilciclohexil)ureideotiazol-5-ilsulfanil}acético Preparado en 88% de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido (2- [3-ciclohexil-3- (4-metilciclohexil) ureideo] tiazol-5-ilsulfanil} acético (Ejemplo 247). XU RMN (4:1 CDC13-CD30D) : d 7.39 (s, ÍH) , 7.06 (s, 1H) , 3.38 (obscurecido por un pico de MeOH), 1.15-1.90 (m, 19H) , 0.95-1.05 (dos d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 412 (M+l).
Ejemplo 251 Ácido 2- {-2- [3-Ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexxl) -urexdo] -tiazol-5-xlsulfanil} -3-metil-3H-xmidazol-4-carboxxlico Preparado en 80 % de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 2-{-2-{3-ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (Ejemplo 246) . XU RMN (4:1 CDC13-CD30D) : d 7.80 (s, 1H) , 7.56 (s, ÍH) , 4.00 (s, 3H) , 3.36 ( , 2H) , 1.15-1.90 (m, 19H) , 0.95-1.05 (dos d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 478 (M+l) .
Ejemplo 252 1 , l-Diciclohexil-3-5-formil-tiazol-2-il) -urea El 2-Amino-5-formiltiazol (215 mg, 1.67 mmol), carbonildiimidazol (275 mg, 1.70 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP se calentaron juntos en 5 L THF a 40°C durante 5h. A esta solución se agregó diciclohexilamina (0.34 mL, 1.70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) para obtener 1,1-diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea. CLAR-EM: m/z 336 (M+l) .
Ejemplo 253 Metoxi-metilamida del ácido 2- (3,3-Diciclohexil-ureido) tiazol-5-carboxílico Preparado como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico y metoxi metilamina. CLAR-EM: m/z 395 (M+l) .
Ejemplo 254 1 , l-Dxciclohexxl-3- [5- (pirrolidxn-1-carbonil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico y pirrolidina. CLAR-EM: m/z 405 (M+l) .
Ejemplo 255 Éster de etilo del ácido (4-{ {2- (3,3-Diciclohexil-ureido) tiazol-5-carbonil] -amino} -fenil) -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (K) usando ácido 2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico y éster de etilo del ácido 4-aminofenilacetato. CLAR-EM: m/z 513 (M+l) .
Ejemplo 256 Ácido (4-{ {2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carbonil] -amino} -fenil) -acético Preparado en 80 % de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido (4-{ [2- (3, 3-diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carbonil] -amino}-fenil) -acético (Ejemplo 255). CLAR-EM: m/z 483 (M+l) .
Ejemplo 257 Éster de etilo del ácido 3-{2-{3,3-Diciclohexilureido) tiazol-5-il] -acrílico Una solución de 1, l-diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il)-urea (Ejemplo 252) (90 mg, 0.27 mmol) y (carbetoximetilen) trifenilfosforano (102 mg, 0.30 mmol) en THF (5 mL) se agitó a 40°C durante 12h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) para obtener éster de etilo del ácido 3- [2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-5-il] -acrílico (75 mg) en 69% de rendimiento. CLAR-EM: m/z 406 (M+l) .
Ejemplo 258 Ester de etilo del ácido 3-{2- (3,3-Diciclohexilureido) -tiazol-5-il] -propionico A una solución de éster de etilo del ácido 3- [2- (3,3-diciclohexilureido) -tiazol-5-il] -acrílico (Ejemplo 257) (75 mg, 0.18 mmol) en metanol se agregó Pd/C (150 mg) . El contenido se desgasificó y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 12h. La mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó además por cromatografía instantánea (sílice, CH2Cl2-EtOAc 4:1 para dar éster de etilo del ácido 3- [2- (3,3-diciclohexilureido) -tiazol-5-il] -propionico (35 mg) en 47 % de rendimiento. CLAR-EM: m/z 408 (M+l) .
Ejemplo 259 Ácido 3- [2- (3 , 3-Diciclohexilurexdo) l-tiazol-5-il] -propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de etilo del ácido 3- [2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-5-il] -propionico (Exampte 258) . CLAR-EM: m/z 380 (M+l) .
Ejemplo 260 1 , l-Diciclohexxl-3- (5-metilisoxazol-3-il) urea Preparado como se des cribe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 3-amino-5-metilisoxazol . CLAR-EM : m/z= 306 (M+l ) .
Ejemplo 261 Ácido {2- (3- (1 -Acetil -piperidin- 4 -il) -3-cicloheptil-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 1- ( 4-cicloheptilamino-piperidin-l-il) -etanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . CLAR-EM: m/z = 455 (M+l) Ejemplo 262 Ácido (2- [3- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3- (4-metil-ciclohexil) ureido] -txazol-5-ilsulf anxl } -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 1- [4- (4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-il] -etanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiizol-2-mercaptoacético . CLAR-EM: m/z = 455 (M+l ) Ejemplo 263 Ácido { 2- [3- (l-Acetxl-piperidin-4-il) -3-ciclopentil-urexdo] -tiazol-5-ilsulf anil } -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 1- (4-ciclohpentilamino-pipendin-l-il) -etanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) Ejemplo 264 1- (l-Acetil-pxperidin-4-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -3-tiazol- 2-il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 1- [4- (4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-il] -etanona y 2-aminotiazol. CLAR-EM: m/z = 365 (M+l) Ejemplo 265 1- (l-Acetil-piperxdxn-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 1- [4- (4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-il] -etanona y 2-amino-5-clorotiazol. CLAR-EM: m/z= 399 (M+l) Ejemplo 266 1 , l-Dxciclohexil-3- (5-metil-4 ,5,6 , 7-tetrahidro-txazolo [5 , 4-c]piridxn-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (A) - usando diciclohexilamina y 2-amino-5-metilL-4, 5, 6, 7-tetrahidrotiazolo (5, 4-c) piridina CLAR-EM: m/z= 378 (M+l) Ejemplo 267 1 , l-Diciclohexil-3- (6 , 7-dihidro-4H-pirano [4 , 3-d] tiazol-2-il) -urea Etapa 1. Preparación del precursor 6.7-dihidro-4H-pirano [4 , 3-d] tiazol-2-ilamina . A el 4-cetotetrahidropirano (4.1g) en éter (15mL) a temperatura de baño de hielo se agregó bromuro (6.5g), gota a gota durante 30mín. Después de 20 min se agregó-acetato de etilo y carbonato de sodio. La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron in vacuo, se residolvieron en etanol, y tiourea (2.8g) se agregó. La mezcla se calentó hasta reflujo durante Ih, se enfrió y el producto deseado se aisló por filtración y se lavó con éter, se secó in vacuo, y se usó directamente en la Etapa 2. Etapa 2. La urea se acopló como se describe en el procedimiento general (C) dando el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 365 (M+l) Ejemplo 268 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (1-metansulfonil-pxperidin-3-il) -urea Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y 2-amino-5-clorotiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 422 (M+l) Ejemplo 269 Ácido (2-{3-Ciclohexil-3- [1- (2 ,2-dimetil-propionil) pirrolxdin-3-il] -ureido}-txazol-5-ilsulfanil) -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 459 (M+l) Ejemplo 270 Ácido {2- [3-Ciclohexxl-3- (1-cxclopentanecarbonil-pirrolidin-3-il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina. ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2- ercaptoacético como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 481 (M+l) Ejemplo 271 Ácido (2-{3-Ciclohexil-3- [1- ( iofene-2-carbonil) -pirrolidin- 3-il] -ureido}-tiazol-5-ilsulfanil) -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM : m/z = 495 (M+l ) Ejemplo 272 Ácido {2- [3- (l-Benzoil-pirrolidin-3-il) -3-ciclohexil-ureido] -tiazol-5-ilsulf anxl } -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z =489 (M+l) .
Ejemplo 273 Ácido (2-{3-Ciclohexil-3- [1- (piridina-3-carbonil) -pirrolidin- 3-il] -ureido}-tiazol-5-ilsulfanil) -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 490 (M+l) Ejemplo 274 Ácido 2- [5- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -[1,3,4] tiadiazol-2-ilsulfanil] -2-metil-propionico Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y 2-{ (5-amino-l, 3, 4-tiadiazol-2-il) tio] -2-metilpropanoato de tert-butilo. CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) Ejemplo 275 N-{4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-ureido] ciclohexil} -acetamida Preparado a partir de N-Boc-aminociclohexanona. -ciclohexilamina y 5-cloro-2-aminotiazol usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 399 (M+l) Ejemplo 276 N-{ 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil} -ureido] ciclohexil} -metanosulfonamida Preparado a partir de N-Boc-aminociclohexanona, ciclohexilamina y 5-cloro-2-aminotiazol usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 435 (M+l) Ejemplo 277 1- (l-Acetil-pxperidin-3-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexxl-urea Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y 5-cloro-2-aminotiazol usando el procedimiento general (Q) como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 384 (M+) .
Ejemplo 278 1- (l-Acetil-piperidin-3-il) -l-ciclohexil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y 5-metil-2-aminotiazol usando el procedimiento general (G) como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z =366 (M+l) Ejemplo 279 1- (l-Acetil-piperidin-3-il) -l-ciclohexil-3-tiazol-2-il-urea Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y 2-aminotiazol usando el procedimiento general (G) como se describe en el procedimiento general CLAR-EM: m/z = 351 (M+l) Ejemplo 280 Éster de etilo del ácido {2- [3- (l-Acetil-pxperidin-4-xl) -3-ciclohexil-ureido] -5-metil-tiazol-4-il) -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-metil- (2-amino-4-tiazoll) acético usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z =451 (M+l) Ejemplo 281 Éster de etilo del ácido {2- [3- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3-cxclohexil-ureido] -5-cloro-tiazol-4-il) -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, . ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-cloro-(2-amino-4-tiazolil) acético usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 471 (M+l) Ejemplo 282 N-{4- (l-Ciclohexil-3-tiazol-2-il-ureido) -ciclohexil] acetamida Preparado a partir de N-Boc-aminociclohexanona, ciclohexilamina y 2-aminotiazol usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 365 (M+l) Ejemplo 283 N- (4- (l-Ciclohexil-3-tiazol-2-xl-ureido) -ciclohexil] me añosulfonamida Preparado a partir de N-Boc-aminociclohexanona, ciclohexilamina y 2-aminotiazol usando el procedimiento general (G) . CLAR-E : m/z = 401 (M+l) Ejemplo 284 1- (l-Acetil-piperidin-4-xl) -l-ciclohexil-3-{4-metil-5- (4-metil-piperazin-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe por el ejemplo 173 usando 4-metil-5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilamina y 1- (4-ciclohexilamino-piperidin-l-il) -etanona. CLAR-EM: m/z = 527 (M+l) .
Ejemplo 285 l-Ciclobutil-l-ciclohexil-3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil-ciclobutil-amina y 2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 281 (M+l) .
Ejemplo 286 l-Cicloheptil-l-ciclohexil-3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil-cicloheptil-amina y 2-aminotiazol CLAR-EM: m/z = 322 (M+l) .
Ejemplo 287 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] tiazol-5-ilsulfanil} -acético El éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético se preparó como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotriiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 412 (M+l) .
Ejemplo 288 l-Ciclo?entil-3- (5-metil-tiazol-2-xl) -1- (1-propxonil-pxperidxn-4-xl) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona y 2-amino-5-metiltiazol . CLAR-EM: m/z = 365 (M+l) Ejemplo 289 1- (l-Butiril- iperxdin-4-il) -l-ciclspen.til-3- (5-metil-tiazol-2-il) -airea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclopent-nona y 2-amino-5-metiltiazol . CLAR-EM: m/z = 401 (M+Na) Ejemplo 290 1- (l-Ciclopentanocarbonil-piperidin-4-il) -l-ciclopentil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclopent-nona y 2-amino-5-metiltiazol . CLAR-EM: m/z = 427 (M+Na) Ejemplo 291 Ácido {2- [3-Ciclopentil-3- (frans-4-metxl-ciclohexil) -ureido] tiazol-5-ilsulfanil} -acético El éster de etilo del ácido {2-[3-Ciclohexil-3- (trans-4-metil-ciclopentil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético se preparó como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclopentil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 398 (M+l) .
Ejemplo 292 Ácido {2- [3- (l-Acetil-pxperidin-4-il) -3-ciclohexil-ureido] -5-metil-tiazol-4-il} -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-metil- (2-amino-4-tiazolil) acético usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 424 (M+l) Ejemplo 293 Ácido {2- [3- (l-Acetil-pxperidin-4-il) -3-ciclohexil-urexdo] -5-xmidazol-l-il-tiazol-4-il-acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-metil- (2-amino-4-tiazolil) acético usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 475 (M+l) Ejemplo 294 Ácido {2- [3- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3-ciclohexil-ureido] -5-cloro-tiazol-4-il} -acético Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-cloro- (2-amino-4-tiazolil) acético usando el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 443 (M+l) .
Ejemplo 295 1 , l-Diciclohexil-3- {5- (2-dimetilamino-etxlsulfanil) -4-metil-tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-diciclohexil-3- (4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il)-urea y cloruro de dimetilaminoetilo. CLAR-EM: m/z = 425 (M+l) Ejemplo 296 l,l-Diciclohexil-3- (5- (4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe por el ejemplo 173 usando 5-{ 4-metil-pi?erazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilamina y diciclohexilamina . CLAR-EM: m/z = 527 (M+l) Ejemplo 297 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentxl-l- (1-propionil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclopent-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 385 (M+l) Ejemplo 298 1- (l-Acetil-pxperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- [5- (4-metil-piperazxn-1-sulfonil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe por el ejemplo 173 usando 5-(4-metil-piperazin-l-sulfonil) -tiazol-2-ilamina y l-(4-ciclohexilamino-piperidin-1-il) -etanona . CLAR-EM: m/z = 513 (M+l) Ejemplo 299 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1- (trans- 4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 1- (4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-il] -etanona y 5-cloro-2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z =399 (M+l) Ejemplo 300 Ácido {2- [3- (l-Acetil-piperidxn-4-il) -3- (trans-4-metil-c clohexil) -ureldo] -txazol-5-ilsulfanil} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (G) 1- [4-trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-il] -etanona y éster de etilo del ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) -acético . CLAR-EM: m/z =455 (M+l) Ejemplo 301 Ácido 2- (3 , 3-Diciclohexil-ureido) -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico El éster detilo del ácido 2- ( 3 , 3-Diciclohexil-ureido) -5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico se preparó como se describe en el procedimiento general (H) usando éster de etilo del ácido 2- (3, 3-diciclohexil-ureido ) -5-tiocianato-triiazol-4-carboxílico y yoduro de metilo. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título . CLAR-EM: m/z = 399 (M+l) Ejemplo 302 l,l-Diciclohexil-3- [4-metil-5- (2-piperidin-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-diciclohexil-3- ( 4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea y N- (2-cloroetil) piperidina . CLAR-EM: m/z = 580 (M+l) Ejemplo 303 1 , l-Diciclohexil-3- [4-metil-5- (2-pirrolidin-l-il-etilsulfanxl) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-diciclohexil-3- (4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il)-urea y N- (2-cloroethil) pirrolidina. CLAR-EM: m/z = 566 (M+l) Ejemplo 304 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopen il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando S-amino-1-Boc-piperidina, ciclopent-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 421 (M+Na) Ejemplo 305 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (l-ciclopentancarbonil-piperidin-4-il) -1-ciclopentil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclopent-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 425 (M+l) Ejemplo 306 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (1-etanosulfonil-piperxdin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclopent-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 421 (M+l) Ejemplo 307 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- [1- (propano-1-sulfonil) -pxperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclopent-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 435 (M+l) Ejemplo 308 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (4-metil-5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) y (I) CLAR-EM: m/z =412 (M+l) Ejemplo 309 1 , l-Diciclohexil-3- [4-metil-5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-xl] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-diciclohexil-3- ( 4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il ) -urea y N-(2-cloroetil) morfolina . CLAR-EM: m/z =582 (M+l) Ejemplo 310 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (1-pentanoil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona yd 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) Ejemplo 311 3- (5-Cloro-txazol-2-xl) -1-ciclohexil-l- [1- { 3-metxl-bu iril) -pxperidxn-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) Ejemplo 312 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 415 (M+l) Ejemplo 313 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (1- (3 , 3-dxmetil-butiril) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 463 (M+Na) Ejemplo 314 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -l-ciclohexil-l-{l- (3-piperidin-l-il-propionil) -piperxdin-4-il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 483 (M+l) Ejemplo 315 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexxl-l- [1- (2-pirxdin-3-il-acetil) -pxperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 462 (M+l) Ejemplo 316 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (3-ciclopentil-propionil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 490 (M+Na) Ejemplo 317 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (4-dimetilamino-butiril) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 456 (M+l) Ejemplo 318 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (3,3, 3-trifluoro-propionil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 453 (M+l) Ejemplo 319 Amida del ácido 4-{4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-ureido] -pxperidin-l-xl}-4-oxo-butane-l-sulfónico Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 492 (M+l) Ejemplo 320 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (3-metoxi-propionil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 429 (M+l) Ejemplo 321 l-Cxclohexil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- (1-propionil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z = 379 (M+l) Ejemplo 322 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (5-metil-tiazol- 2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z =393 (M+l) Ejemplo 323 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -1- ( (rans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando l-{ 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-il] -etanona y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z = 379 (M+l) Ejemplo 324 1- (trans-4-Metil-ciclohexil) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- (1-propionil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-(4-Metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z = 393 (M+l) Ejemplo 325 1- (l-Butiril-pipeiidin-4-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-metxl-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-(4-Metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z = 407 (M+l) Ejemplo 326 Ásido {2- [3-Cislopentil-3- (cis-4-metil-ciclohexil) -ureid(4-tiazol-5-ilsulfanil } -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 398 (M+l) Ejemplo 327 1- [1- (3-Metoxi-propionil) -piperidin-4-il] -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-metil-tiazol-2-xl) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-{4-Metil-ciclohexila ino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z = 423 (M+l) Ejemplo 328 1- (4-Metil-ciclohexil) -3- (trans-5-metil-tiazol-2-il) -1-{1- (2 ,2 ,2-trifluoro-acetil) -pxperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-(4-Metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z = 433 (M+l) Ejemplo 329 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -l-ciclohexil-l-indan-2-il-urea Preparado a partir de indano, ciciohexanona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) CLAR-EM: m/z =376 (M+l) Ejemplo 330 pxperidin-4-ilamida del ácido 2- (3,3-Dicxclohexilureido) -4-metiltiazol-5-sulfónico El éster de etilo del ácido 4- [2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -4-metil-tiazol-5-sulfonilamino] -piperidin-1-carboxílico se preparó como se describe en Ejemplo 173 usando 4-amino-l-piperidincarboxilato de etilo, diciclohexilamina y cloruro de 2-acetilamino-tiazol-5-sulfonilo . La reacción con 33% HBr en ácido acético seguido por cromatografía proporcionó el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 484 (M+l) Ejemplo 331 3-{5-Cloro-tiazol-2-il) -1-cxclohexil-l- [1- {2 , 2 , 2-trifluoro-acetil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 437 (M+l) Ejemplo 332 Ácido (S) - (2-{3-Ciclohexil-3- [1- (tiofeno-2-carbonil) -pirrolidin-3-il] -urexdo}-tiazol-5-ilsulfanil) -acético Preparado a partir de (3S) -3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 481 (M+l) .
Ejemplo 333 1- (l-Bencensulfonil-piperidin-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclonex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 483 (M+l) Ejemplo 334 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-crilorotiazol CLAR-EM: m/z = 421 (M+l) .
Ejemplo 335 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (1-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando S-amino-1-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 487 (M+l) .
Ejemplo 336 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -l-ciclohexil-l-{l-etanosulfonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 435 (M+l) .
Ejemplo 337 trans-3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (2-fenil-etensulfonxl) -pxperxdin-4-xl] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-14-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 509 (M+l) .
Ejemplo 338 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (4-metoxi-bencensulfonil) -piperidxn-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohex-nona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 513 (M+l) .
Ejemplo 339 1- (l-Acetil-pxperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) y (I) usando éster de tert-butilo del ácido 4-[l-ciclohexil-3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -ureido] -piperidin-1-carboxílico y yoduro de metilo. CLAR-EM: m/z = 397 (M+l) .
Ejemplo 340 l-Ciclohexil-3- (5-metil-tia2?l-2-il) -1- [1- (2 ,2,2-trifluoro-acetil) -pirrolxdin-3-il] -urea Preparando 3-amino-l-Boc-pirrolidina y ciciohexanona como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 405 (M+l) .
Ejemplo 341 1- (l-Acetil-pirrolidin-3-xl) -l-ciclohexil-3- (5^metil-tiazol-2-il) -urea Preparando 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciciohexanona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 351 (M+l) .
Ejemplo 342 Ácido {2- (3-Ciclohexil-3-indan-2-xl-ureido) -tiazol-5-xlsulfanil] -acético Preparado a partir de indano, ciciohexanona y éster de etilo el ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) CLAR-EM: m/z = 432 (M+l) .
Ejemplo 343 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -l- {trans-4-metil-ciclohexil) -1- (1-propionil-pxperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 413 (M+l) .
Ejemplo 344 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -3- (5-cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster tert-butilo del ácido 4- (4-Metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 427 (M+l) .
Ejemplo 345 l-Ciclohexil-3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -1- [1- (tiofeno-2-carbonil) -piperidin-4-il] -urea El éster de tert-butilo del ácido 4- [l-Ciclohexil-3-{ 5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -ureido] -piperidin-1-carboxílico se preparó como se describe en el procedimiento general (H) y (I) usando éster de tert-butilo del ácido 4- [l-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -ureido] -piperidin-1-carboxílico, ditioeritritol y yoduro de metilo. La remoción del grupo Boc y la N-acilación usando ácido tiofen-2-carboxílico como se describe en el procedimiento general (G) , etapas 3 y 4 dan el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 466 (M+l) .
Ejemplo 346 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) y (1) usando 1- (l-butiril-piperidin-4-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y yoduro de metilo. CLAR-EM: m/z = 426 (M+l) .
Ejemplo 347 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsutfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) y (I) usando 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -l-ciclohexil-3- (5-tiocyanato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N-(2-cloroetil) -morfolina CLAR-EM: m/z = 497 (M+l) .
Ejemplo 348 l-Ciclohexil-3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -1- [1- (tiofene-2-carbonil) -piperidin-4-il] -urea El éster de tert-butilo del ácido 4- { 1-Ciclohexil-3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -ureido } -piperidin-1-carboxílico se preparó como se describe en el procedimiento general (H) y (1) usando éster de tert-butilo del ácido 4- [ l-ciclohexil-3- { 5-tiocianato-tiazol-2-il ) -ureido] -piperidin-1-carboxílico, ditioeritritol y N- ( 2-cloroetil ) -morfolina. El removido del grupo Boc y la N-acilación usando ácido tiofeno-2-carboxílico como se describe en el procedimiento general (G), etapas 3 y 4 dan el compuesto del título. CLAR-EM: m/z = 565 (M+l) .
Ejemplo 349 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- [l-{3-metil-butiril) -piperidin-4-xl] -l- { trans-4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-(4-Metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-chtorotiazol CLAR-EM: m/z = 441 (M+l) .
Ejemplo 350 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- [1- (2-metoxi-acetil) -piperidin-4-il] -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butil del ácido 4-(4-Metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-S-clorotiazol CLAR-EM: m/z = 429 (M+l) .
Ejemplo 351 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (2-piperidin-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-diciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 1- (2-cloroetil) -piperidina CLAR-EM: m/z = 566 (M+l) .
Ejemplo 352 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (2-pirrolidin-l-il-etilsulfanil) tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-diciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 1- (2-cloroetil) -pirrolidina CLAR-EM: m/z = 556 (M+l) .
Ejemplo 353 1 , l-Diciclohexil-3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-diciclohexil-3-{ 5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N- (2-cloroetil) -morfolina CLAR-EM: m/z = 568 (M+l) .
Ejemplo 354 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (6-oxo-piperidin-3-il) -urea Preparado a partir de (4S) -aminovalerolactam, ciciohexanona y 2-amino-5-clorotiazol como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) . CLAR-EM: m/z = 357 (M+l) .
Ejemplo 355 1- (l-Butiril-pxperidin-4-il) -l-cicloheptil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 407 (M+l) .
Ejemplo 356 l-Cicloheptil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- (1-propionil-piperidin-4-il) -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 393 (M+l) .
Ejemplo 357 1-Cicloheptil-l- (l-ciclopentancarbonil-piperidin-4-il) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 433 (M+l) .
Ejemplo 358 1-Cicloheptil-l- (l-metansulfonil-piperidin-4-il) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 415 (M+l) .
Ejemplo 359 l-Cicloheptil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- [l-{propano-l-sulfonil) -piperidin-4-il] -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 443 (M+l) .
Ejemplo 360 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-l- (1-metansulfonxl-piperidin-4-il) -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 407 (M+l) .
Ejemplo 361 1-Cicloheptil-l- (l-etanosulfonil-piperidin-4-il) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 429 (M+l) .
Ejemplo 362 Ácido [2- (3-Ciclohexil-3-ciclopentil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -acético Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) y (F) usando éster de etilo del ácido ciclopentil-ciclohexil-amina 5-aminotiazol-2-mercaptoacetato . CLAR-EM: m/z = 384 (M+l) .
Ejemplo 363 l-Ciclopentil-3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- (1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il) -urea Preparado a partir de cicloheptilamina, N-Boc-piperidona y 2-amino-5-metiltiazol como se describe en el procedimiento general (G) . CLAR-EM: m/z = 415 (M+l) .
Ejemplo 364 Ásido [2- (3-Cicloheptil-3-ciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanxl] -acético El éster de etilo del ácido {2- (3-Cicloheptil-3-ciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -acético preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando ciclohexil-cicloheptilamina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 412 (M+l).
Ejemplo 365 Ácido {2- [3-Cicloheptxl-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético El éster de etilo del ácido { 2- { 3-Cicloheptil-3-(trans-4-metil-ciclohexil ) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -acético preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando cicloheptil-( trans-4-metil-ciclohexil ) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 426 (M+l) .
Ejemplo 366 1- (l-Ciclopentanocarbonil-piperidin-4-xl) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z 434 (M+l) .
Ejemplo 367 1- (l-Aaetil-piperidin-4-il) -3- [5- (2-dietilamino-etilsulfanil) -tiazol-5-il] -1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) y (I) usando 1- ( l-acetil-piperidin-4 -il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil ) -3- ( 5-tiocianato-tiazol-2-il ) -urea , ditioeritritol y 2-dietilamino-etanotiol CLAR-EM: m/z 496 (M+l) .
Ejemplo 368 Ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (trans-4-propoxx-ciclohexil) ureido] -tiazol-5-ilsulf anil } -acétiso Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) y (F) usando trans-4-propoxi-ciclohexil] -ciclohexil-amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . CLAR-EM: m/z 456 (M+l) .
Ejemplo 369 Ácido 3-{2- [3-Ciclohexil-3-{trans-4-propoxi-ciclohexil) ureido] -tiazol-5-xlsulfanil} -propionico Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) y (F) usando trans-4-propoxi-ciclohexil] -ciclohexil-amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico . CLAR-EM: m/z 470 (M+l) .
Ejemplo 370 Ácido 3-{2- [3-Ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico Preparado en 80% (383 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general F a partir de éster de metilo del ácido 3- [2-{ 3-ciclohexil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -propionico (494 mg, 1.0 mmol) . XH RMN (Acetona-de): d 7.39 (br 1 H) , 7.31 (s, 1 H) , 3.62 (m, 1 H) , 3.51 (m, 1 H) , 2.93 (t, 2H) , 2.63 (t, 2H) , 2.1 (m, ÍH) , 1.06-2.01 (m, 18 H) ppm; CLAR-EM: m/z 480 (M+l).
Ejemplo 371 Trans-3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado en 60% (240 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general C usando trans-4-metilciclohexil-ciclohexilamina (195 mg, 1.0 mmol) y 2-amino-5-bromotiazol (179 mg, 1.0 mmol) . XU RMN (CDC13) : d 8.4 (br, ÍH) , 7.25 (s, ÍH) , 3.48 (m, 2H) , 1.12-1.99 (m, 19H) , 0.90 (d, 3H) , ppm; CLAR-EM: m/z 401 (M+l) .
Ejemplo 372 Trans-l-sialohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -l-{4-metil-ciclohexil) -urea Preparado en 40% (140 mg) rendimiento cornos e describe por 1, l-diciclohexil-3-5-formil-tiazol-2-il) -urea usando ciclohexil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina (195 mg, 1.0 mmol) y 2-amino-5-formiltiazol (128 mg, 1.0 mmol). XU RMN (CDC1 ) : d 9.9 (s, 1H) , 8.92 (br, ÍH) , 7.99 (s, 1H) , 3.42 ( , 2H) , 1.04-1.92 (m, 19H) , 0.90 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 350 (M+l) .
Ejemplo 373 l-cislohexil-3- (5-hidroximetil-tiazol-2-il) -l-{trans-4-metil-ciclohexil) -urea A una solución de l-ciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) - 1- (trans-4-metil-ciclohexil) -urea (175 mg, 0.5 mmol) en MeOH (5 mL) se agregó borohidruro de sodio (38 mg, 1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y la solución se vació en agua (25 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) , salmuera (1 x 20 mL) , se secó (Na2S0 anhidro) y se concentró para obtener (trans-l-ciclohexil-3- (5-hidroximetil-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea en (90%, 158 mg) rendimiento. XH RMN (CDC13) : d 9.20 (m, ÍH) , 7.22 (s, 1H) , 4.74 (s, 2H) , 3.63 (br, ÍH) , 3.43 (m, 2H) , 1.04-1.85 (m, 19H) , 0.89 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 352 (M+l) .
Ejemplo 374 Éster de metilo del ácido (S) -2-tert-Butoxicarbonilamino-3-{2- [trans-3-cxclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propioniso Preparado en 60% (333 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (D) usando trans-3- (5-bromo-tiazol-2-il) -l-ciclohexil-l-{4-metil-ciclohexil) -urea (400 mg, 1.0 mmol) y éster metilo de N- (tert-butoxicarbonil) -L-cisteina (470 mg, 2.0 mmol). XU RMN (CDC13) : d 7.39 (br, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 6.B4 (d, 1H) , 3.16 (s, 3H) , 3.40 (m, 3H) , 3.16 (m, 2H) , 1.64-1.82 (m, 16H) , 1.44 (s, 9H) , 1.1-1.43 (m, 3H) , 0.90 (d. 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 555 (M+l) .
Ejemplo 375 Ácido (S) -2-tert-Butoxicarbonilamino-3-{2- [trans-3-ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico Preparado en 70% (95 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3- {2-{trans-3-ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureidol-tiazol-5-ilsulfanil}-propionico (139 mg.0.25 mmol) . CLAR-EM: m/z 541 (M+l) .
Ejemplo 376 Cloruro de (S)—2-{2- [3-ciclohexil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] iazol-5-ilsulfanil}-l-metoxicarbonil-etil-amonio Preparado en 75% (66 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (M) a partir de éster de metilo del ácido (S) -2-tert-butoxicarbonilamino-3-{2- [ (3-ciclohexil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil } -propionico (139 mg,0.25 mmol). CLAR-EM: m/z 456 (M+l) .
Ejemplo 377 Cloruro de (S) -l-Carboxi-2- (2- [3-ciclohexil-3- (trans-4-metil-ciclohexxl) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-etil-amonio Preparado en 70% (77 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (M) a partir de ácido (S)-2-tert-butoxicarbonilamino-3- (2- (trans) -3-ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico (135 mg, 0.25 mmol) . CLAR-EM: m/z 442 (M+l) .
Ejemplo 378 Éster de tert-butilo del ácido 4-{l-ciclohexil-3- [5- (4-etanosulfonil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -urexdo}-piperidin-1-carboxílico Preparado en 50% (299 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (B) a partir de éster de tert-butilo del ácido 4- [ l-ciclohexil-3- ( 5-formil-tiazol-2-il ) -ureido] -piperidin-1-carboxílico (436 mg, 1.0 mmol) y clorohidrato de 1-etanosulfonil-piperazina (215 mg, 1.0 mmol), éster de tert-butilo del ácido 4- [l-Ciclohexil-3- ( 5-formil-tiazol-il) -ureido] -piperidin-1-carboxílico (50%, 218 mg) se preparó como se describe en el procedimiento para 1 , 1-diciclohexil-3- ( 5-formil-tiazol-2-il ) -urea usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-l-carboxílico (282 mg, 1.0 mmol) y 2-amino-5-formiltriazol (128 mg, 1.0 mmol) . CLAR-EM: m/z 599 (M+l) .
Ejemplo 379 Éster de tert-butilo del ácido 4- (l-Ciclohexil-3-{5- (4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -ureido} -pxperidxn-1-sarboxxlxco Preparado en 55% (338 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (B) a partir de éster de tert-butilo del ácido 4- [l-ciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -ureido] -piperidin-1-carboxílico (436 mg, 1.0 mmol) y clorohidrato de dimetilamida del ácido piperazin-1-sulfónico (230 mg, 1.0 mmol) . CLAR-EM: m/z 614 (M+l) .
Ejemplo 380 Dimetilamida del ácido 4-{2-{3-Ciclohexil-3- (1-ciclopentanecarbonil-piperidin-4-il) -ureido] -tiazol-5-ilme il} -piperazin-1-sulfónico Preparado en 75% (229 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (N) a partir de cloruro de 4-{l-ciclohexil-3-[5- (4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-5-il] -ureido}-piperidinio (275 mg, 0.5 mmol) y cloruro de ciclopentancarbonilo (80 mg, 0.6 mmol) . XU RMN (CDC1) : d 7.52 (br, ÍH) , 7.09 (s, 1 H) , 4.76 (d, 2H) , 4.04 (d, 2H), 3.76 (m, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 3.26 (m, 4H) , 2.87-3.10 (m, 1H) , 2.81 (s, 6H), 2.52 (m, 4H) , 1.15-2.14 (m, 22H) ppm; CLAR-EM: m/z 610 (M+l) . Ejemplo 381 Dimetilamida del ácido 4-{2- [3- (l-Butiril-piperidin-4-il) -3-ciclohexil-ureido] -txazol-5-xlmetil} -piperazin-1-sulfónico Preparado en 70% (204 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (N) a partir de cloruro de 4-{l-ciclohexil-3- [5- (4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -ureido} -piperidinio (275 mg) y cloruro de butirilo (64 mg, 0.6 mmol). XU RMN-(CDC13): d 7.30 (br, ÍH) , 7.11 (s, ÍH) , 4.75 (d, ÍH) , 3.94 (d, 2H) , 3.78 (m, 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.27 (m, 4H) , 3.06 (t, ÍH) , 2.83(s, 6H) , 2.52 ( , 4H) , 2.32 (t, 2H) , 1.05-2.21 (m, 16H), 0.95 (t, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 564 (M+l). Ejemplo 382 1-Cxclohexil-l- (l-siclopentanecarbonxl-pxperxdxn-4-il) -3- [5- (4-etanosulfonil-pxperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea Preparado en 65% (193 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (N) a partir de cloruro de 4-(l-ciclohexil-3- [5- (4-etanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -ureido}-piperidinio (268 mg, 0.5 mmol) y cloruro de ciclopentancarbonilo (80 mg, 0.6 mmol). 1H RMN (CDC13) : d 7.52 (br, 1 H) , 7.08 (s, 1 H) , 4.78 (d, 2H) , 4.06 (d, 2H) , 3.8 ( , 2H) , 3.65 (s, 2H) , 3.29 (m, 4H) , 2.87-3.03 (m, 3H) , 2.54 (m, 4H) , 1.54-2.12 ((m,20H), 136 (t, 3H) . 1.05-1.32 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z 595 (M+l) .
Ejemplo 383 Trans-l-ciclohexil-3-I5- (4-etanosulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -1- (4-metil-ciclohexil) -urea Preparado en 60% (307 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (B) a partir de trans-1-ciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea (349 mg, 1.0 mmol) y clorohidrato de 1-etanosulfonil-piperazina (215 mg, 1.0 mmol). U RMN (CDC13) : d 7.60 (br, 1H) , 7.12 (s, ÍH) , 3.66 (s, 2H) , 3.42 ( , 2H) , 3.29 (m, 4H) , 2.93 (q, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 1.60-1.99 (m, 16H), 1.36 (t, 3H), 0.95-1.35 (m, 3H) , 0.88 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 512 (M+l) . Ejemplo 384 Dimetilamida del ácido Trans-4-{2-{3-cxclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureidol-tiazol-5-ilmetil}-pxperazin-l-sulfónico Preparado en 62% (326 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (B) a partir de trans-1-ciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea (349 mg, 1.0 mmol) y clorohidrato de dimetilamida del ácido piperazin-1-sulfónico (230 mg, 1 mmol) . U RMN (CDC13) : d 7.58 (br, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 3.65 (s, 2H) , 3.46 (m, 2H) , 3.25 (m, 4H) , 2.82 (s, 6H) , 2.52 (m, 4H) , 1.01-1.99 (m, 19H) , 0.69 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 527 (M+l) . Ejemplo 385 Éster de metilo del ácido Trans-3-(4-{2-[3-cxclohexil-3-(4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-l-sulfonil) -propionico Preparado en 60% (342 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (B) a partir de trans-1-ciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea (349 mg, 1.0 mmol) y cloruro de 4- (2-metoxicarbonil-etanosulfonil) -piperazin-1-ium (273 mg, 1.0 mmol). XH RMN (CDCI3) : d 7.22 (br, ÍH) , 7.10 (s, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.65 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.28 (br, 4H) , 3.23 (t, 2H) , 2.83 (t, 2H) , 2.54 (br, 4H) , 1.02-1.94 (m, 19H) , 0.88 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 570 (M+l) .
Ejemplo 386 Ácido Trans-3- (4-{2- (3-Ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil} -piperazin-1-sulfonil) -propionico Preparado en 80% (223 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (f) a partir de éster de metilo del ácido trans-3- (4- [2- [3-ciclohexil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol -5-ilmetil}-piperazin-l-sulf onil) -propionico (285 mg, 0.5 mmol). U RMN (DMSO-de) : d 7.08 (s, ÍH) , 6.78 (br, ÍH) , 3.55 (s, 2H) , 3.31 (m, 2H) , 3.21 (t, 2H) , 3.14 (br, 4H) , 2.46 (t, 2H) , 2.40 (br, 4H) , 1.11-1.87 (m, 19H) , 0.84 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 556 (M+l) . Ejemplo 387 Éster de metilo del ácido Trans-3- (4-{2- [3-cicloheptil-3- (4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilmetxl}-piperazin-l-sulfonil) -propionico Preparado en 65% (380 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (B) a partir de trans-l-cicloheptil-3- ( 5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -urea (364 mg, 1.0 mmol) y cloruro de 4- (2-metoxicarbonil-etanosulfonil) -piperazin-1-ium (273 mg, 1 mmol) . XU RMN (CDC1 ) : d 7.52 (br, 1 H) , 7.11 (s, 1 H) , 3.73 (s, 3H) , 3.66 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 3.28 (br, 4H) , 3.22 (t, 2H) , 2.81 (t, 2H) , 2.55 (br, 4H) , 1.05-2.1 (m, 21 H) , 0.88 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 584 (M+l) .
Ejemplo 388 Ácido Trans-3- (4- {2- { 3-cicloheptil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil } -piperazin-1-sulfonil) -propionico Preparado en 75% (214 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) a partir de éster de metilo del ácido trans-3- (4- (2- [3-cicloheptil-3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-l-sulfonil) -propionico (293 mg, 0.5 mmol). 1H RMN (DMSO-de): d 7.07 (br, ÍH) , 7.05 (s, 1H) , 3.55 (s, 2H) , 3.49 (br, 2H) , 3.21 (m, 2H) , 3.14 (br, 4H) , 2.431 (t, 2H) , 2.41 (br, 4H) , 0.88-2.12 (m, 21H) , 0.64 (d, 3H) ppm; • CLAR-EM: m/z 570 (M+l) .
Ejemplo 389 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- [1- (2-f luoro-fenil) -piperidin-4-il] -urea Preparado en 50% (241 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (C) a partir de ciclohexil- [1- (2-fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -amina (276 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-tiazol-2-ilamina (179 g, 1.0 mmol). XU RMN (CDC13) : d 8.12 (br, 1 H) , 7.25 (s, 1 H) , 95-7.09 (m, 4H) , 3.83 (m, ÍH) , 3.51 (d, ÍH) , 3.42 (br, ÍH) , 3.40 (t, 1H) , 2.77 (t, ÍH) , 2.63 (t, ÍH) , 1.68-2.21 ( , 10H) , 1.17-1.41 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z 482 (M+l).
Ejemplo 390 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-fenil-ciclohexil) urea Preparado en 50% (232 mg) rendimiento como se describe en el procedimiento general (C) a partir de ciclohexil- (4-fenil-ciclohexil) -amina {257 mg, 1.0 mmol) y 5-bromo-tiazol- 2-ilamina (179 mg, 1.0 mmol). XU RMN (CDC13) : d 8.20 (br, ÍH) , 7.06-7.25 (m, 6H) , 3.68 ( , ÍH) , 3.42 (m, ÍH) , 1.56-2.51 (m, 17H) , 1.14-1.35 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z463 (M+l) . Ejemplo 391 1 , l-Diciclohexxl-3- [5- (isopropilamino-metil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (100 mg, 0.30 mmol), isopropilamina (30 µl, 0.36 mmol) y triacetoxi-borohidruro de sodio (101 mg, 0.48 mmol) para proporcionar 47 mg (42%) del producto deseado después de la purificación . XU RMN (CDC13) : d 7.12 (s, ÍH) , 4.54 (s, 2H) , 3.94 (br, ÍH) , 3.42 (br, ÍH) , 3.04 (m, 1H) , 2.18 (m, 2H) , 1.83 (m, 6H) , 1.68 (m, 6H) , 1.07-1.38 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 379 (M+l) .
Ejemplo 392 l,l-Diciclohexil-3-{5-cislopentilaminometxl-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-diciclonexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (100 mg, 0.30 mmol), ciclopentilamina (45 µL, 0.45 mmol) y triacetoxi-borohidruro de sodio (102 mg, 0.48 mmol) para proporcionar 45 mg (37%) del producto deseado después de purification . U RMN (CDCI3) : d 7.08 (s, 1H) , 4.53 (s, 1 H) , 3.85 (s, 2H) , 3.40 (br, ÍH) , 3.12 (m, ÍH) , 2.60 (m, 2H) , 1.49-1.75 (m, 8H) , 1.78-1.98 (m, 8H) , 1.04-1.36 (m, 14H) ppm; CLAR-EM: m/z 405 (M+l) .
Ejemplo 393 Éster de metilo del ásido 4-{ [2- (3,3-Dicxclohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -amino} -benzoico Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1,1-cyLciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il)-urea (160 mg, 0.48 irraol) , ácido acético (27 µL, 0.48 nmol) , benzoato de 4-amino metilo (144 mg, 0.95 rtmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (303 mg, 1.43 irmol) para proporcionar 106 mg (47%) del producto deseado después de la purificación. XU RMN (CDC13) : d 8.17 (br, ÍH) , 7.86 (d, 2H) , 7.23 (s, ÍH) , 6.60 (d, 2H) , 4.47 (s, 3H) , 3.85 (m, 3H) , 3.42 (m, 2H) , 1.78-1.84 (m, 8H) , 1. 62-1.74 (m, 6H), 1.24-1.38 (m, 4H) , 1.10-1.22 (m, 2H) ppm; CIAR-EM: m/z 471 (M+l) . Ejemplo 394 Éster de etilo del ácido (4-{ [2- (3,3-Dicislohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -amino} -fenil) -asético Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-diciclohexil-3- (5-f ormil-tiazol-2-il) -urea (100 mg, 0.298 mmol), ácido acético (17 µL, 0.29 mmol), éster de etilo del ácido (4-amino- fenil) -acético (14 mg, 0.45 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (101 mg, 0.48 mmol) para proporcionar 43 mg (30%) del producto deseado después de la purificación. U RMN (CDC13) : d 7.19 (s, 1 H) , 7.07 (d, 2H) , 6.58 (d, 2H) , 4.38 (br, 2H) , 4.11 (q, 2H) , 3.47 (s, 2H) , 3.40 (br, 1 H) , 1.77-1.86 (m, dH) , 1.60-1.74 (m, 6H) , 1.09-1.35 (m, 11 H) ppm; CLAR-EM: m/z 499 (M+l) . Ejemplo 395 Ester de metilo del ásido 4- ({ [2- (3,3-Dxsislohexil-ureido) -tiazol-5-ilme il] -amino} -metil) -benzoiso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (150 mg. 0.42 mmol), ácido acético (24 µL, 0.42 mmol), éster de metilo del ácido 4-aminometil-benzoico (170 mg, 0.84 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (268 mg, 1.27 mmol) para proporcionar 74 mg (36%) del producto deseado después de la purificación . CLAR-EM: m/z 485 (M+l) .
Ejemplo 396 Éster de metilo del áaido { [2-{3,3-Diciclohexil-ureido) tiazol-5-ilmetil] -amino}-asétiso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (31 mg. 0.095 mmol), clorohidrato del éster de metilo de glicina (24 mg, 0.20 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (61 mg, 0.286 mmol) para proporcionar 15 mg (39%) del producto deseado después de la purificación. U NMR (CDC13) : d 7.14 (s, ÍH) , 3.93 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.42 (m, 3H) , 3.00 (br, 1H) , 1.78-1.40 (m, 6H) , 1.53-1.75 (m, 10H) , 1.11-1.40 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 409 (M+l). Ejemplo 397 Éster de bensilo del ásido 1- [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -pirrolidin-2 (R) -sarboxíliso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (75 mg. 0.223 mmol), clorohidrato del éster de bencilo del ácido pirrolidin-2 (R) -carboxílico (73 mg. 0.31 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (71 mg, 0.335 mmol) para proporcionar 92 mg (78%) del producto deseado después de la purificación . 1H NMR (CDC13) : d 7.49 (m, 2H) , 7.37 (m, 3H) , 7.04 (s, ÍH) , 5.16 (q, 2H) , 4.54 (m, 1H) , 3.87 (dd, 2H) , 3.39 (m, 3H) , 3.08 ( , ÍH) , 2.85 ( , 1H) , 2.61 <m, 1H) , 1.91-2.12 ( , ÍH) , 1.80-1.88 (m. 6H) , 1.64-1.76 (m. dH) , 1.12-1.40 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z-525 (M+l) .
Ejemplo 398 Ásido 1- [2- (3 ,3-Dicislohexil-ureido) -tiazol-5-il-metxl] -pirrolidin-2 (R) -sarboxxliso Éster de bencilo del ácido 1- [2- ( 3 , 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -pirrolidin-2 (R) -carboxílico (50 mg, 0.095 mmol) se combinó con paladio en carbono (25 mg) en MeOH. Se aplicó un vacío para desgasificar la mezcla. La reacción se sometió a hidrógeno y se agitó vigorosamente hasta que no se puede detectar éster (36 h) . Después de la filtración y concentración, 35 mg (84%) el ácido puro se obtuvo por trituración. CLAR-EM: m/z 435 (M+l) .
Ejemplo 399 1 , l-Disislohexil-3- [5- (3-oxo-piperazin-l-ilme il) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (40 mg, 0.12 mmol), 2-piperazinona (18 mg, 0.18 mmol), ácido acético (7 µL, 0.12 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0.18 mmol) para proporcionar 20 mg (40%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 7.14 (s, ÍH) , 6.35 (s, ÍH) , 4.62 (br, ÍH) , 3.72 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.34 (m, 2H) , 3.18 (s, 2H) , 2.69 (m, 2H) , 1.79-1.87 (m, 6H) , 1.62-1.73 (m, 6H) , 1.12-1.39 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 420 (M+l) .
Ejemplo 400 1 , l-Dicislohexil-3- [5- (3-oxo-pirazolidxn-l-ilme il) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (42 mg. 0.125 mmol), clorohidrato de 3-pirazolidinona (23 mg, 0.188 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 0.188 mmol) para proporcionar 6 mg (16%) del producto deseado después de la purificación. XH NMR (CDC13) : d 8.07 (s, ÍH) , 7.40 (s, ÍH) , 4.45 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.07 (m, 3H),2.89 (m, 2H) , 2.19 (2H) , 1.83 (m, 4H) , 1.68 (m, 6H) , 1.12-1.40 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 406 (M+l) .
Ejemplo 401 Éster de tert-butilo del ásido { [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -amino}-asétiso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (67 mg. 0.20 mmol), clorohidrato de éster de tert-butilo de glicina (50 mg, 0.30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (59 mg, 0.28 mmol) para proporcionar 62 mg (68%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 7.14 (s, 1H) , 3.91 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.30 (s, 2H) , 2.68 (br, 1H) , 1.59-1.93 (m, 12H) , 1.46 (s, 9H) , 1.10-1.39 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/2451 (M+l).
Ejemplo 402 Ácido { [2- (3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -amino}-asétiso Éster de tert-butilo del ácido { [2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -amino} -acético (14 mg, 0.03 mmol) se disolvió en cloruro de metileno. Se agregó cloruro de hidrógeno (100 µL, 4N en dioxano) y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que no se puede detectar éster. La reacción se disolvió con éter de dietilo y se concentró. El residuo resultante se disolvió en una cantidad mínima de cloruro de metileno, se precipitó con éter de dietilo y se decantó. Esto se repitió para proporcionar 9 mg (69%) del compuesto deseado. CLAR-EM: m/z 395 (M+l) .
Ejemplo 403 Éster de bensilo del áaido 1- [2-{3,3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -pirrolidin-3-carboxxliso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (67 mg. 0.20 mmol), clorohidrato del éster de bencilo del ácido pirrolidin-3-carboxílico (50 mg, 0.25 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg, 0.26 mmol) para proporcionar 52 mg (50%) del producto deseado después de la purificación . XU NMR (CDC13) : d 7.34 (m, 5H) , 7.11 (s, 1H) , 5.12 (d, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 2.95-3.09 (m, 2H) , 2.65-2.78 (m, 2H) , 2.53 (m, ÍH) 2.00-2.15 (m, 2H) , 1.61-1.88 (m, 12H) , 1.10-1.37 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 525 (M+l).
Ejemplo 404 Ásxdo 1- [2- (3 , 3-Dxsislohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] pirrolidin-3-sarboxíliso Ester de bencilo del ácido 1- [2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -pirrolidin-3-carboxílico (30 mg, 0.057 mmol) se combinó con paladio en carbono (20 mg) en MeOH. Se aplicó un vacío para desgasificar la mezcla. La reacción se sometió a hidrógeno y se agitó vigorosamente hasta que no se puede detectar éster (24 h) . Después de la filtración y concentración, el ácido puro se obtuvo por trituración. CLAR-EM: m/z 435 (M+l) .
Ejemplo 405 l,l-Disxslohexxl-3- (5-morfolxn-4-ilmetxl-txazol-2-xl) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (100 mg. 0.30 mmol), ácido acético (18 µL, 0.30 mmol), morfolina (78 µL, 0.90 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 0.33 mmol) para proporcionar 42 mg (34%) del producto deseado después de la purificación. XH NMR(CDC13): d 7.02 (s, 1H) , 3.70 (m, 4H) , 3.62 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 2.48 (m, 4H) , 1.76-1.89 (m, 8H) , 1.60-1.74 (m, 6H) , 1.11-1.40 (m, 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 407 (M+l). Ejemplo 406 Ásxdo 4- [2- (3,3-Disxslohexxl-urexdo) -tiazol-5-xlmetxl] -morfolina-2-aarboxxliso Se prepara 11 mg (5d%) siguiendo los procedimientos generales (P) y (F) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (70 mg. 0.21 mmol) y clorohidrato del éster de bencilo del ácido morfolina-2-carboxílico (77 mg, 0.30 mmol) . CLAR-EM: m/z 451 (M+l) .
Ejemplo 407 l , l-Disxalohexil-3- (5-tiomorfolin-4-ilmetil-tiazol-2-xl) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1 , l-Diciclohexil-3- ( 5-formil-tiazol-2-il)-urea (60 mg . 0.16 mmol), ácido acético (11 µL, 0.18 mmol), tiomorfolina (21 µL, 0.22 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0.20 mmol) para proporcionar 7 mg (9%) del producto deseado después de la purificación . XU NMR (CDC13) : d 7.15 (s, ÍH) , 3.90 (m, 4H) , 3.74 (8, 2H) , 3.48 (m, 2H) . 2.67 (m, 4H) , 1.79-1.92 (m, 6H) , 1.62-1.77 (m, dH) , 1.12-1.42 (m, 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 423 (M+l). Ejemplo 408 l,l-Diaialohexil-3- [5- (1, l-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formíl-tiazol-2-íl) -urea (67 mg. 0.20 mmol), clorohidrato de 1, 1-dioxo-tiomorfolina (52 mg. 0.30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (51 mg. 0.24 mmol) para proporcionar 16 mg (16%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 7.12 (s, ÍH) , 3.76 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.03 (m, 8H) , 1.76-1.96 (m, 6H) , 1.61-1.78 (m, 6H) , 1.09-1.45 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 455 (M+l) . Ejemplo 409 l , l-Disislohexil-3- [5- (4-oxo-piperidin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea Se prepara como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (34 mg. 0.10 mmol), clorohidrato de 4-piperidona (46 mg, 0.30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (25 mg. 0.12 mmol) para proporcionar 5 mg (12%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDCI3) : d 7.99 (br, ÍH) , 7.11 (s,lH), 3.91 (m, 2H) , 3.74. (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 2.77 (m, 2H) , 2.44 (m, 2H) , 1.79-1.91 (m, dH) , 1.62-1.75 (m, 8H) , 1.09-1.41 (m, 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 419 (M+l) . Ejemplo 410 1 , l-Dicislohexil-3- [5- (4-propionil-piperazin-l-ilmetil) tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (60 mg. 0.18 mmol), 1-piperazinil-l-propanona (39 mg, 0.22 mmol), ácido acético catalítico y triacetoxiborohidruro de sodio (47 mg, 0.22 mmol) para proporcionar 12 mg (15%) del producto deseado después de la purificación. CLAR-EM: m/2463 (M+l) . Ejemplo 411 Éster de tert-butilo del ásido 4- [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -piperazin-1-sarboxxliso Preparado como se describe en el procedimiento general P usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (1.0 g, 3.0 mmol), éster de tert-butilo del ácido piperazin-1-carboxílico (838 mg, 4.5 mmol), ácido acético (40 µL, 0.6 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (765 mg, 3.6 mmol) para proporcionar 835 mg (55%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 7.98 (br, 1H) , 7.12 (s, 1H) . 3.61 (s, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.17 (m, 4H) , 2.46 (m, 4H) , 1.58-1.92 (m, 12H) , 1.47 (s, 9H) , 1.07-1.44 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 506 (M+l). Ejemplo 412 l,l-Disislohexil-3- (5- (4-metansulfonil-piperazin-l-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (50 mg, 0.15 mmol), clorohidrato de 4-metansulfonil-piperazina (45 mg, 0.23 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg. 0.18 mmol) para proporcionar 28 mg (38%) del producto deseado después de la purificación. xñ NMR (CDCI3) : d 7.92 (br, ÍH) , 7.05 (s, 1H) , 3.64 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.21 (m, 4H) , 2.76 (s, 3H) , 2.5d (m, 4H) , 1.76-1.84 (m, 6H) , 1.60-1.72 (m, 6H) , 1.10-1.43 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 484 (M+l) .
Ejemplo 413 1 , l-Dxsislohexil-3- [5- (4-etansulfonil-1-piperazinil metil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (100 mg, 0.30 mmol), clorohidrato de etansulfonil-piperazina (128 mg, 0.60 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (63 mg, 0.39 mmol) para proporcionar 66 mg (44%) del producto deseado después de la purificación. XR NMR (CDC13) : d 7.98 (br, ÍH) , 7.10 (s, ÍH) , 3.66 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.29 (m, 4H) , 2.94 (q, 2H) , 2.56 (m, 4H) , 1.65- 1.92 (m, 12H) , 1.16-1.44 (m, 11H) ppm; CLAR-EM: m/z 498 (M+l) . Ejemplo 414 l,l-Disislohexil-3-{5- [4- (propan-1-sulfonil) -piperazin-1-ilmetil] -tiazol-2-il}-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (50 mg, 0.15 mmol), clorohidrato de 1-propansulfonil-piperazina (52 mg, 0.23 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (48 mg, 0.23 mmol) para proporcionar 21 mg (27%) del producto deseado después de la purificación. XR NMR (CDC13) : d 7.99 (s, ÍH) , 7.11 (s, ÍH) , 3.68 (s, 2H) , 3.38 (m, 2H) , 3.27 (m, 4H) , 2.89 (m, 2H) , 2.55 ( , 4H) , 1.77-1.91 (m. 8H) , 1.48-1.76 (m, 10H) , 113-1.40 (m, 8H) , 1.07 (t, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 512 (M+l) . Ejemplo 415 l,l-Disislohexil-3-{5- [4- (propan-2-sulfonil) -piperazin-1-ilmetil] -tiazol-2-il}-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (Q) usando clorohidrato de 1, l-Diciclohexil-3- (5-piperazin-l-il metil-tiazol-2-il)-urea (36 mg, 0.08 mmol), DIEA (42 µL, 0.24 mmol) y cloruro de propan-2-sulfonilo (18 µL, 0.16 mmol) para proporcionar 18 mg (44%) del producto deseado después de la purificación. XR NMR (CDCI3) : d 7.10 (s, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.39 (m, 6H) , 3.27 (m, 4H) , 3.16 (m, ÍH) , 2.52 (m, 4H) , 1.59-1.96 (m, 12H) , 1.04-1.40 (m, 44H) ppm; CLAR-EM: m/z 512 (M+l). Ejemplo 416 3-{5- [4- (Butan-1-sulfonil) -piperazin-1-ilmetil] -tiazol-2-il}- 1 , 1-Dicxclohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (Q) usando clorohidrato de 1, l-Diciclohexil-3- (5-piperazin-l-il metil-tiazol-2-il)-urea (30 mg. 0.06 mmol), DIEA (32 µL, 0.18 mmol) y cloruro de Butan-1-sulfonilo (16 µL, 0.12 mmol) para proporcionar 19 mg (61%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 7.13 (s, ÍH) , 3.63 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.28 (m, 4H) , 2.68 (m, 2H) , 2.48 (m, 4H) , 1.31-1.94 (m, 22H) , 0.78-1.06 (m, 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 526 (M+l). Ejemplo 417 3- [5- (4-Bencensulfonil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -1 , 1-Disiclohexxl-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (Q) usando clorohidrato de 1, l-Diciclohexil-3- (5-piperazin-l-il metil-tiazol-2-il) -urea (36 mg, 0.08 mmol), DIEA (42 µL, 0.24 mmol) y cloruro de bencensulfonilo (20 µL, 0.16 mmol) para proporcionar 37 mg (68%) del producto deseado después de la purificación. U NMR (CDC13) : d 7.74 (d, 2H) , 7.62 (m, ÍH) , 7.55 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 3.60 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 2.55 (m, 4H) , 1.78-1.86 (m, 8H) , 1.63-1.72 (m, 8H) , 1.23-1.38 (m, 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 546 (M+l) . Ejemplo 418 1 , l-Dxcislohexil-3- [5- (4-fenilmetansulfonil-piperazxn-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (Q) usando clorohidrato de 1, l-Diciclohexil-3- (5-piperazin-l-il metil-tiazol-2-il) -urea (26 mg. 0.05 mmol), DIEA (26 µL, 0.15 mmol) y cloruro de alfa-toluensulfonilo (20 mg. 0.10 mmol) para proporcionar 8 mg (29%) del producto deseado después de la purificación. U NMR (CDCI3) : d 8.05 (br, ÍH) , 7.38 (m, 5H) , 7.08 (s, ÍH) , 4.19 (s, 2H) , 3.56 (s, 2H) , 3.43 (m, 2H) , 3.12 (m, 4H) , 2.43 (m, 4H) , 1.77-1.88 (m, 6H) , 1.56-1.75 (m, 6H) , 1.10-1.39 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 560 (M+l) . Ejemplo 419 l,l-Disislohexil-3-{5- [4- (l-metil-lH-imidazol-4-sulfonil) -piperazin-1-xlmetil] -tiazol-2-il} -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (Q) usando clorohidrato de 1, l-Diciclohexil-3- (5-piperazin-l-il metil-tiazol-2-il)-urea (27 mg, 0.055 mmol), DIEA (29 µL, 0.17 mmol) y cloruro de N-metilimidazol-4-sulfonilo (20 mg, 0.11 mmol) para proporcionar 20 mg (66%) del producto deseado después de la purificación. XH NMR (CDC13) : d 8.04 (br, ÍH) , 7.53, (s, 1H) , 7.41 (s, 1H) , 7.09 (s, ÍH) , 3.90 (m, ÍH) , 3.79 (s, 3H) , 3.73 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.15 (m, 4H) , 2.56 (m, 4H) , 1.44-1.91 (m, 12H) , 1.08-1.44 ( , 6H) , 0.86 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z 550 (M+l). Ejemplo 420 {1- [2- (3,3-Diaislohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -piperidin-4-il}-amida del ásido propan-2-sulfóniso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (21 mg. 0.07 mmol), clorohidrato piperidin-4-il amida del ácido propan-5-sulfónico (17 mg, 0.077 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (19 mg, 0.09 mmol) para proporcionar 4 mg (11%) del producto deseado después de la purificación . CLAR-EM: m/z 526 (M+l) . Ejemplo 421 dimetil-amxda del ásido 4- [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-ilmetil] -piperazin-1-sulfóniso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (64 mg, 0.25 mmol), clorohidrato dimetil amida del ácido piperazin-1-sulfónico (115 mg, 0.50 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 0.33 mmol) para proporcionar 54 mg (42%) del producto deseado después de la purificación . XU NMR(CDC13): d 7.09 (s, ÍH) , 3.64 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 3.25 (m, 4H) , 2.61 (s, ÍH) , 2.51 (m, 4H) , 1.77-1.91 (m, 6H) , 1.61-1.73 (m, 6H) , 1.09-1.41 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 513 (M+l) . Ejemplo 422 Éster de tert-butilo del ásxdo 4- [2- (3 ,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-sarbonil] -piperazin-1-carboxílico Ácido 2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico (176 mg, 0.50 mmol), éster de tert-butilo del ácido piperazina carboxílico (140 mg, 0.75 mmol), y HBTU (285 mg, 0.75 mmol) se pesaron y se agregaron a un matraz de reacción de 25 mL. Se agregaron DMF (5 mL) y DIEA (175 µL, 1.0 mmol).
La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se apagó con NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . Después de la separación y extracción con EtOAc (2 x 5 mL) las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La purificación con gel de sílice y 10% EtOAc en CH2C12 proporciona 187 mg (72%) del compuesto deseado. R NMR (CDC13) : d 8.08 (s, 1H) , 7.67 (s, ÍH) , 3.70 (m, 4H) , 3.18 ( , 6H) , 1.63-1.89 (m, 14H) , 1.48 (s, 9H) , 1.12-1.39 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 520 (M+l) .
Ejemplo 423 Dimetilamida del ásido 4- [2- (3,3-Disxslohexxl-urexdo) -txazol- 5-sarbonil] -piperazin-1-sulfóniso Ácido 2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico (53 mg, 0.15 mmol), clorohidrato de dimetilamida del ácido piperazina sulfónico (44 mg, 0.19 mmol), y HBTU (74 mg, 0.19 mmol) se pesaron y se agregaron a un matraz de reacción de 10 mL . Se agregaron DMF (1.5 mL) y DEA (65 µL, 0.38 mmol) . La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (5 mL) y se apagó con NH4C1 acuoso saturado (5 L) . Después de la separación y extracción con EtOAc (2 x 5 mL) las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. La purificación con gel de sílice (10% EtOAc y 1% MeOH en CH2C12) proporciona 53 mg (67%) del compuesto deseado. XR NMR (CDC13) : d 8.13 (br, ÍH) , 7.67 (s, ÍH) , 3.d0 (m, 4H) , 3.46 (m, 2H) , 3.30 (m, 4H) , 2.66 (s, 6H) , 1.62-1.93 (m, 14H) , 1.13-1.42 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 527 (M+l) .
Ejemplo 424 Dimetilamida del ásido {1- (2- (3,3-Dxsislohexil-ureido) tiazol-5-ilmetil] -pirrolidin-3-il} -sulfónxso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (40 mg, 0.12 mmol) , clorohidrato de dimetilamida del ácido pirrolidin-3-amino sulfónico (34 mg, 0.15 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (32 mg, 0.15 mmol) para proporcionar 36 mg (59%) del producto deseado después de la purificación. XH NMR (CDC13) : d 8.31 (br, 1H) , 7.21 (s, ÍH) , 5.69 (br, 1H) , 3.87 (m, ÍH) , 3.70 (m, 2H) , 3.40 ( , 2H) , 2.90 (m, ÍH) , 2.76 (s, 6H) , 2.55 (m, ÍH) , 2.25 ( , 2H) , 1.161-1.93 (m, 16H) , 1.10-1.41 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 513 (M+l).
Ejemplo 425 {1- [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -txazol-5-ilmetil] -pxrrolidxn-3-xl} -amida del ásido etansulfóniso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (50 mg, 0.15 mmol), clorohidrato de pirrolidin-3-il amida del ácido etansulfónico (41 mg, 0.19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 0.19 mmol) para proporcionar 35 mg (47%) del producto deseado después de la purificación . XU NMR (CDC13) : d 8.46 (br, ÍH) , 7.23 (s, 1H) , 6.22 (br, ÍH) , 3.96 (m, ÍH) , 3.69 (s, 1H) , 3.39 (m, 2H) , 3.00 (q, 2H) , 2.93 (m, 1H) , 2.76 (ÍH) , 2.56 (ÍH) , 2.21-2.34 (m, 2H) , 1.60-1.95 (m, 19H) , 1.33 (t, 3H) , 1.18 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z 498 (M+l) .
Ejemplo 426 l,l-Disislohexil-3-{5- [ (l-etansulfonil-pirrolidin-3-ilamino) -metil] -tiazol-2-il}-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-il) -urea (50 mg, 0.15 mmol), clorohidrato de 3-amino-l-pirrolidina etano sulfonamida (41 mg, 0.19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg, 0.19 mmol) para proporcionar 15 mg (20%) del producto deseado después de la purificación.
XU NMR (CDCI3) : d 8.26 (br, ÍH) , 7.13 (s, ÍH) , 4.63 (m, ÍH) , 3.89. {s, 2H) , 3.37-3.62 (m, 6H) , 3.17 (m, 1H) , 3.03 (m, 3H) , 2.09 (m, 2H) , 1.63-1.68 (m, 12H) , 1.39 (t, 3H) , 1.12-1.38 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 498 (M+l) .
Ejemplo 427 Éster de tert-butilo del ásido 4- [3- (5-formil-tiazol-2-il) -1-(4-metil-sislohexil) -ureido] -pxperidin-1-sarboxxliso Se prepara en una manera similar al procedimiento general (C) usando 5-formil-2-aminotiazol (1.88 g, 14.6 mmol), éster de tert-butilo del ácido 4- (4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico (4.32 mg, 14.6 mmol), DMAP catalítico, CDI (2.60 g, 1.1 mmol) y THF con calor a 65°C proporciona 1.77 g (27%) del producto deseado después de la purificación. aH NMR (CDCI3) : d 9.91 (s, ÍH) , 8.01 (s, ÍH) , 3.74 (m, ÍH) , 3.33 (m, 1H) , 2.75 (m, 4H) , 2.04 (m, 4H) , 1.53-1.82 (m, 8), 1.46 (s, 9H) , 1.82-1.83 (m, 4H) , 0.85-1.15 (m, H) ppm; CLAR-EM: m/z 451 (M+l) .
Ejemplo 428 Éster de tert-butilo del ásido 4- [3- [5- (4-Etansulfonil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -1- (4-metil-sxslohexil) -ureido] -piperidin-1-sarboxíliso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando éster de tert-butilo del ácido 4- [3- ( 5-formil-tiazol-2-il ) -1- (4-metil-ciclohexil ) -ureido] -piperidin-1-carboxílico (200 mg, 0.45 mmol), clorohidrato de piperazina etano sulfonamida (125 mg, 0.58 mmol), trietil amina (80 µL, 0.58 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (113 mg, 0.53 mmol) para proporcionar 160 mg (58%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 9.37 (br, ÍH) , 7.16 (s, 1H) , 4.21 (m, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.35 (m, 5H) , 2.96 (m, 2H) , 2.79 (m, 2H) , 2.61 (m, 4H) , 1.82-2.21 (m, 6H) , 1.63 (m, 6H) , 1.47 (s, 9H) , 1.38 (m, 4H) , 1.05 (d, 3H) , 0.92 (m, ÍH) ppm; CLAR-EM: m/z 613 (M+l) .
Ejemplo 429 1- (l-Cislopentansarbonil-piperidin-4-il) -3- [5- (4-etansulfonil-piperazin-l-ilmetii -tiazol-2-il] -1- (4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (N) usando clorohidrato de 3- [5- (4-etansulfonil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -1- (4-metil-ciclohexil) -l-piperidin-4-il-urea (48 mg, 0.078 mmol), TEA (24 µL, 0.17 mmol) y cloruro carbonil ciclopentano (11 µL, 0.086 mmol) y para proporcionar 19 mg (40%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 8.22 (br, ÍH) , 7.10 (s, ÍH) , 4.78 (m, 1H) , 4.07 (m, ÍH) , 3.68 (m, 3H) , 3.31 (m, 4H) , 2.97 (m, 3H) , 2.56 (m, 4H) , 2.14 (m, 2H) , 1/45-2.05 (m, 21H) , 1.37 (t, 3H) , 0.87-1.10 (m, 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 609 (M+l).
Ejemplo 430 3- [5- (4-etansulfonil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -1- [1-(4-fluoro-benzoil) -piperidxn-4-il] -1- (4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (N) usando clorohidrato de 3- [5- (4-etansulfonil-piperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -1- (4-metil-ciclohexil) -l-piperidin-4-il-urea (46 mg, 0.075 mmol), TEA (26 µL, 0.19 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (10 µL, 0.083 mmol) y para proporcionar 41 mg (86%) del producto deseado después de la purificación. XH NMR CDC13) : d 8.07 (s, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 7.11 (m, 3H) , 3.86 (m, ÍH) , 3.65 (s, 2H) , 3.32 ( , 5H) , 2.73-3.13 ( , 6H) , 2.55 (m, 4H) , 2.38 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) , 1.48-1.87 (m, 8H) , 1.37 (t, 3H) , 0.90-1.13 ( , 4H) ppm; CLAR-EM: m/z 635 (M+l).
Ejemplo 431 Éster de tert-butilo del ásido 4- [3- [5- (4-Dimetilsulfamoil-pxperazin-1-ilmetil) -tiazol-2-il] -1- (4-metil-sxslohexil) -ureido] -piperidin-1-sarboxíliso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -piperidin-1-carboxílico (202 mg, 0.45 mmol), clorohidrato de dimetilamida del ácido piperazin sulfónico (132 mg, 0.58 mmol), trietil amina (80 µL, 0.56 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (118 mg, 0.53 mmol) para proporcionar 110 mg (39%) del producto deseado después de la purificación. xñ NMR (CDC13) : d 6.43 (br, ÍH) , 7.11 (s, ÍH) , 4.24 (m, 2H) , 3.65 (m, 3H) , 3.26 (m, 4H) , 2.82 (s, 6H) , 2.74 (m, 2H) , 2.52 (m, 4H) , 2.06 ( , 2H) , 1.57-2.03 (m, 6H) , 1.49 (s, 9H) , 1.26 (m, 2H) , 1.05 (d, 3H) , 0.62-0.97 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z 628 (M+l) .
Ejemplo 432 Dimetilamida del áaido 4-{2- [3- (1-Cislopentansarbonil-pxperidin-4-il) -3- (4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-xlmetil) -piperazin-1-sulfónico Preparado como se describe en el procedimiento general (N) usando clorohidrato de dimetilamida del ácido 4-{2-[3-(4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-1-sulfónico (50 mg, 0.088 mmol), TEA (31 µL, 0.22 mmol) y cloruro carbonil ciclopentano (13 µL, 0.11 mmol) para proporcionar 27 mg (49%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 8.62 (br, ÍH) , 7.10 (s, ÍH) , 4.78 (d, 1H) , 4.07 (d, 1H) , 3.76 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.27 (m, 4H) , 3.05 (m, ÍH) , 2.91 (m, ÍH) , 2.82 (s, 6H) , 2.53 (m, 4H) , 1.36-2.19 (m, 21H) , 1.05 (d, 3H) , 0.61-0.98 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z 624 (M+l) .
Ejemplo 433 Dimetilamida del ásido 4-{2- [3- [1- (4-Fluoro-benzoil) -pxperidin-4-il] -3- (4-metil-sxslohexil) -ureido] -txazol-5-ilmetil} -piperazin-1-sulfóniso Preparad como se describe en el procedimiento general (N) usando clorohidrato dimetilamida del ácido 4-{2-[3-(4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-1-sulfónico (47 mg, 0.083 mmol), TEA (26 µL, 0.19 mmol) y cloruro de 4-fluorobenzoilo (10 µL, 0.083 mmol) para proporcionar 39 mg (73%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 8.17 (br, ÍH) , 7.46 (m, 2H) , 7.10 (m, 3H) , 4.82 (m, ÍH) , 3.73 (m, ÍH) , 3.65 (s, 2H) , 3.27 (m, 5H) , 3.03 (m, 1H) , 2.82 (s, 6H) , 2.53 (m, 4H) , 2.32 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.36-1.87 (m, 6H) , 1.15 (m, 4H) , 1.05 (d, 3H) , 0.80-0.99 (m, 1H) ppm; CLAR-EM: m/z 650 (Mfl) .
Ejemplo 434 (TTP-00212496) Éster de etilo del ásido {4- [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-aarbonil] -pxperazin-l-il}-asétxso Ácido 2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico (53 mg, 0.15 mmol), l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (39 mg, 0.23 mmol), y HBTU (74 mg, 0.19 mmol) se pesaron y se agregaron a un matraz de reacción de 25 mL. Se agregaron DMF (2 mL) y DIEA (52 µL,0.30 mmol). La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se apagó con NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . Después de la separación y extracción con EtOAc (2 x 5 mL) las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0. La purificación con cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc y 1% MeOH en CH2C12) proporciona 37 mg (49%) del compuesto deseado. CLAR-EM: m/z 506 (M+l) . Ejemplo 435 Ásido {4- [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-sarbonil] -piperazin-1-il} -asétiso Preparado como se describe en el procedimiento general (F) usando éster de etilo del ácido { 4- [2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carbonil] -piperazin-1-il} -acético (16 mg, 0.32 mmol) proporciona 6 mg (39%) del compuesto deseado. CLAR-EM: m/z 478 (M+l) .
Ejemplo 436 1 , l-Disislohexil-3- {5- [4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -piperazin-1-sarbonil] -tiazol-2-il} -urea Acido 2- (3, 3-Diciclohexil-ureido) -tiazol-5-carboxílico (53 mg, 0.15 mmol), 1-morfolin-4-il-5-piperazin-l-il-etanona (42 mg, 0.19 mmol), y HBTU (71 mg, 0.19 mmol) se pesaron y se agregaron a un matraz de reacción de 25 mL. Se agregaron DMF (2 mL) y DIEA (65 µL, 0.37 mmol) . La reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (10 mL) y se apagó con NH4C1 acuoso saturado (10 mL) . Después de la separación y extracción con EtOAc (2 x 5 mL) las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 . La purificación con cromatografía en gel de sílice (10% EtOAc y 1% MeOH en CH2C12 proporciona 17 mg (31%) del compuesto deseado.
XU NMR (CDCI3) : d 8.26 (br, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 3.82 (s, 2), 3.65 (m, 8H) , 3.33 (m, 6H) , 2.58 (m, 4H) , 1.59-2.17 (m, 12H) , 1.12-1.20 (m, 6H) , 0.80-0.92 (m, 2H) ppm; CLAR-EM: m/z 547 (M+l) .
Ejemplo 437 Ester de tert-butilo del ásido 4- [3-{5- [4- (2-Metoxisarbonil-asetil) -piperarin-1-ilmetil] -tiazol-2-il}-l- (4-metil-sislohexil) -ureido] -piperidin-1-sarboxxliso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando éster de tert-butilo del ácido 4- [3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -piperidin-1-carboxílico (6d mg, 0.15 mmol), clorohidrato del éster de metilo del ácido 3-oxo-3-piperazin-l-il-propionico (54 mg, 0.19 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (38 mg, 0.18 mmol) para proporcionar 23 mg (25%) del producto deseado después de la purificación. CLAR-EM: m/z 621 (M+l) .
Ejemplo 438 Éster de metilo del ásido 3- (4-{2- [3- (l-Butiril-piperxdin-4-il) -3- (4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-1-il) -3-oxo-propioniso Preparado como se describe en el procedimiento general (N) usando clorohidrato del éster de metilo del ácido 3- (4-{2- [3- (4-Metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-l-il) -3-oxo-propionico (17 mg, 0.032 mmol), TEA (10 µL, 0.050 mmol) y cloruro de 1-butirilo (5 µL, 0.039 mmol) para proporcionar 12 mg (65%) del producto deseado después de la purificación. XU NMR (CDC13) : d 8.67 (br, ÍH) , 7.08 (s, ÍH) , 4.76 (m, 1H) , 3.94 (m, ÍH) , 3.74 (s, 3H) , 3.63 (m, 4H) , 3.45 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.30 (m, 1H) , 3.07 (m, ÍH) , 2.56 (m, ÍH) , 2.46 (m, 4H) , 2.32 (t, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 1.93 (m, 2H) , 1.53-1.81 (m, 6H) , 1.46 (m, 2H) , 1.24 (m, 4H) , 1.05 (m, 2H) , 0.98 (t, 3H) , 0.79-0.94 (m, ÍH) ppm; CLAR-EM: m/z 591 (M+l).
Ejemplo 439 l-Cisloheptil-3- [5- (4-etansulfonil-piperazin-l-ilmetil) tiazol-2-il] -1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando l-Cicloheptil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-trans-metil-ciclohexil) -urea (100 mg, 0.28 mmol), clorohidrato etan sulfonilo piperazina (68 mg, 0.30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio 170 mg, 0.33 mmol) para proporcionar 16 mg (13%) del producto deseado después de la purificación. U NMR (CDC13) : d 7.69 (br, 1H) , 7.11 (s, 1H) , 3.78 (m, ÍH) , 3.66 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.29 (m, 4H) , 2.93 (m, 3H) , 2.55 (m, 4H) , 2.08 (m, 2H) , 1.46-1.83 (m, 12H) , 1.37 (t, 3H) , 1.20-1.35 (m, 2H) , 1.06 (m, 2H) , 0.90 (d, 3H) , 0.82 (m, ÍH) ppm; CLAR-EM: m/z 526 (M+l) .
Ejemplo 440 Dimetilamida del ásido 4-{2- [3-Cisloheptil-3- (4-trans-metil-cislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilmetil}-piperazin-l-sulfóniso Preparado como se describe en el procedimiento general (P) usando l-Cicloheptil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-trans-metil-ciclohexil) -urea (100 mg, 0.28 mmol), clorohidrato de dimetil amida del ácido piperazin sulfónico (69 mg, 0.30 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (70 mg, 0.33 mmol) para proporcionar 16 mg (11%) del producto deseado después de la purificación. CLAR-EM: m/z 541 (M+l) . Ejemplo 441 l-Cisloheptil-3- (5-hidroximetil-tiazol-2-il) -1- (trans-4-mstil-sislohexil) -urea Se prepara usando l-cicloheptil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -1- (4-trans-metil-ciclohexil) -urea (20 mg. 0.055 mmol) y borohidruro de litio (45 µL, 2M en THF) en MeOH (1 mL) . La purificación sin preparación (gel de sílice, 10% EtOAc y 2% MeOH en CH2C12) proporciona 50 mg (99%) del compuesto deseado.
XU NMR (CDCI3) : d 8.90 (br, ÍH) , 7.18 (s, ÍH) , 4.73 (s, 2H) , 3.73 (br, ÍH) , 3.43 (m, 1H) , 2.07 (m, 2H) , 1.65-1.83 (m, dH) , 1.43-1.65 (m, 7H) , 1.21-1.43 (m, 2H) , 0.99-1.14 (m, 2H) , 0.90 (d, 3H) , 0.85-0.89 (m, ÍH) ppm; CLAR-EM: m/z 366 (M+l). Ejemplo 442 l,l-Disislohexil-3- (5-hidroximetil-tiazol-2-il) -urea Se prepara usando 1, l-Diciclohexíl-3- (5-formil-tiazol-2-il)-urea (50 mg, 0.15 mmol) y borohidruro de litio (95 µL, 2M en THF) en MeOH (1 mL) . La purificación sin preparación (gel de sílice, 10% EtOAc y 2% MeOH en CH2C12) proporciona 49 mg (97%) del compuesto deseado. XU NMR (CDCI3) : d 8.12 (br, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 3.45 (m, 2H) , 1.60-2.07 (m, 12H) , 1.09-1.42 (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 338 (M+l) .
Ejemplo 443 Éster de metilo del ásido { [2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-4-sarbonil] -amino}-asétiso Se prepara en 30 % de rendimiento (76 mg) como se describe en el procedimiento general (K) de ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico (210 mg, 0 . 6 mmol) y éster de metilo de glicina (sal HCl, 75 mg. 0.6 mmol) . XH NMR (CDC13) : d 8.06 (s, 1H) , 7.65 (s, ÍH) , 4.24 (d, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 3.46 (m, 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 423 (M+l) .
Ejemplo 444 1 , l-Disxslohexil-3- [4- (morfolina-4-sarbonil) txazol-2-xl] -urea Se prepara en 24 % de rendimiento (61 mg) como se describe en el procedimiento general (K) de ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico (210 mg, 0.60 mmol) y morfolina (52 mg, 0.60 mmol) . XU NMR (de-DMSO) : d 8.10 (s, 1H) , 7.65 (s, ÍH) , 3.60 (m, 4H) , 3.20 (m, 4H) , 1.10-1.90 (m, 20H)ppm; CLAR-EM: m/z 421 (M+l).
Ejemplo 445 Éster de metilo del ásido 2- (S) -{ [2- (3,3-Disiclohexilureido) tiazol-4-carbonilamino)propioniso Se prepara en 17 % de rendimiento (44 mg) como se describe en el procedimiento general (K) de ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico (210 mg, 0.60 mmol) y éster de metilo (S) -alanina (sal HCl, 84 mg, 0.6 mmol). xñ NMR (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 7.62 (s, ÍH) , 4.79 (q, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 3.46 ( , 2H) , 1.60-1.90 (m, 14H) , 1.52 (d, 3H) , 1.10-1.40 ( , 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 437 (M+l). Ejemplo 446 Ásxdo 2-(S)-{ [2- (3,3-Disislohexilureido) -tiazol-4-sarbonxl] -amino}propxoniso Se prepara en 94 % de rendimiento (36 mg) como se describe en el procedimiento general (K) . La hidrólisis de éster de metilo del ácido 2 (S) -{ [2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carbonil] -amino }propionico (40 mg, 0.09 mmol). XU NMR (4:1 CDC13-CD30D) : d 6.00 (s, 1H) , 7.62 (s, ÍH) , 4.66 (m, ÍH) , 3.44 (m, - 2H) , 1.60-1.90 (m, 14H) , 1.55 (d, 3H) , 1.10-1.40 (m, 6H) ppm; CLAR-EM: m/z 423 (M+l). Ejemplo 447 Ásido 2-{ [2- (3,3-Disislohexilureido) -tiazol-4-sarbonil] asétiso Se prepara en 95 % de rendimiento (56 mg) como se describe en el procedimiento general (F) por la hidrólisis de éster de metilo del ácido 2-{ [2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carbonil] -amino} acético (60 mg, 0.14 mmol). xñ NMR (4:1 CDC13-CD30D) : d 8.06 (s, ÍH) , 7.65 (s, ÍH) , 7.54 (t, ÍH) , 4.17 (d, 2H) , 3.37 (m, 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 409 (M+l) . Ejemplo 448 1 , l-Diaxslohexil-3- [4- (pirxdin-2-xloximetxl) -tiazol-4-il] urea 1, l-Diciclohexil-3- (4-hidroximetiltiazol-2-il) urea (180 mg, 0.5 mmol) se disolvió en 5.0 L de DMF anhidro y se trata con NaH (60 mg, 1.5-0 mmol) durante 30 min a temperatura ambiente. Después de la adición de 2-bromopiridina (70 µL, 0.75 mmol), la solución resultante se calentó durante 12 h a 95 °C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución de DMF se diluyó con 20 L de agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2x10 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para un aceite amarillo. Después de la cromatografía instantánea, el producto deseado se obtiene en 25 mg (11.5 %) de rendimiento. XH NMR (de-DMSO) : d 10.80 (s, ÍH) , 8.16 (d, 1H) , 7.68 (m, 1H) , 6.96 (m, 2H),6.82 (d, ÍH) , 5.20 (s, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 1.15-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 415 (M+l). Ejemplo 449 l,l-Disislohexil-3- [4- (piridin-2-iloximetil) -tiazol-4-il]urea Se prepara en rendimiento cuantitativo (1.65 g) como se describe en el procedimiento general (F) por la hidrólisis de éster de etilo del ácido [2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-il] acético (2.0 g, 5.1 mmol). XU NMR (4:1 CDC13-CD30D) : d 6.60 (s, ÍH) , 3.46 (m, 4H) , 1.15-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 366 (M+l).
Ejemplo 450 Éster de tert-butilo del ásido { { [2- (3,3-Disislohexxl-ureido) -tiazol-4-ilmetil] -sarbamoil} -metil) sarbamiso Se prepara en 29 % de rendimiento (40 mg) como se describe en el procedimiento general (K) de 3- (4-aminometiltiazol-2-il) -1, 1-Diciclohexil-urea (96 mg, 0.28 mmol) y Boc-glicina (60 mg, 0.30 mmol). XU NMR (CDC13) : d 6.60 (s, 1H) , 6.60 (s, ÍH) , 4.29 (d, 2H) , 3.83 (m, 2H) , 3.43 (s, ÍH) , 2.80 (s, 2H) , 1.15-1.90 (m, 20H) , 1.10 (s, 9H) ppm; CLAR-EM: m/z 494 (M+l).
Ejemplo 451 (TTP-00203346) l,l-Disialohexil-3- (4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-xl) -urea 1, l-Diciclohexil-3- (4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il) -urea se preparó en 30 % de rendimiento (30 mg) como se describe en el procedimiento general A de 1, l-Diciclohexil-3- (4-formil-tiazol-2-il) -urea (101 mg, 0.3 mmol) y morfolina (30 µL, 0.3 mmol) usando triacetoxiborohidruro de sodio como el reactivo de reducción. CLAR-EM: m/z 407 (M+l) .
Ejemplo 452 1 , l-Disislohexil-3- { 4- [2- (piridin-2-iloxi) -etil] -tiazol-2-il}-urea 1, l-Diciclohexil-3-{ 4- [2- (piridin-5-iloxi) -etil] -tiazol-2-il}-urea se preparó de la sal de sodio de 1, 1-Diciclohexil-3- [4- (2-hidroxietil) -tiazol-2-il] -urea (50 mg, 0.14 mmol; 0.5 mmol NaH, DMF como solvente) y 2-bromopiridina (20 mg, 0.14 mmol) . Después de la preparación acuosa, el aceite resultante se purificó en gel de sílice para dar 1, l-Diciclohexil-3-{ 4- [2-(piridin-2-iloxi)-etil]-tiazol-2-il}-urea en 20 mg (33 %) de rendimiento. xñ NMR (CDC13) : d 8.08 (d, 1H) , 7.49 (t, ÍH) , 6.80 (t, 1H) , 6.67 (d, ÍH) , 6.47 (s, 1H) , 4.50 (t, 2H) , 3.38 ( , 2H) , 3.10 (t, 2H) , 1.10-1.90 ( , 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 429 (M+l).
Ejemplo 453 Ásido 2- [2- (3 , 3-Diciclohexilureido) -tiazol-4-ilme ilsulfanil) -lH-imidazol-4-carboxíliso Ester de etilo del ácido 2- [2- (3, 3-Diciclohexilureido) -tiazol-4-ilmetilsulfanil) -lH-imidazole-4-carboxílico se preparó en 20% de rendimiento como se describe en el procedimiento general L de 1, l-Diciclohexil-3- (4-bromometil-tiazol-2-il) urea y 2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxílico. El éster (30 mg, 0.06 mmol) se hidrolizó usando el procedimiento general F para dar ácido 2- [2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-ilmetilsulfanil) -lH-imidazol-4-carboxílico en 80 % rendimiento (22 mg) . CLAR-EM: m/z 464 (M+l) . Ejemplo 454 Ásido 3-{ [2- (3,3-Disislohexilureido) -tiazol-5-sarbonxl] -amino} -benzoiso Ácido 3-{ [2- (3, 3-Diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonil] amino} -benzoico se preparó en 40 % de rendimiento como se describe en el procedimiento general F de éster de metilo del ácido 3-{ [2- (3, 3-Diciclohexilureido) -tiazol-5-carbonil] -amino} -benzoico, el cual a su vez preparó en 21% de rendimiento como se describe en el procedimiento general H usando ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) -tiazol-4-carboxílico y metil-3-aminobenzoato. CLAR-EM: m/z 471 (M+l) .
Ejemplo 455 Éster de metilo del ásido 4- [2- (3,3-Disislohexilureideo) -tiazol-5-ilsulfanil]benzoiso Se prepara en 20 % de rendimiento (47 mg) como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromotiazol-2-il) -1, l-bis-4-metilciclohexil) urea y éster de metilo del ácido 4-mercapto-benzoico. XU NMR (CDC13) : d 8.10 (s, ÍH) , 7.89 (d, 2H) , 7.54 (s, ÍH) , 7.21 (d, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.43 ( , 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 474 (M+l) .
Ejemplo 456 Ásido 4- [2- (3 , 3-Disislohexilureideo) -tiazol-5-ilsulfanil]benzoiso Se prepara en 85% de rendimiento (24 mg) como se describe en el procedimiento general (F) de éster de metilo del ácido 4- [2- (3, 3-diciclohexilureideo) -tiazol-5-ilsulfanil] benzoico (30 mg, 0.06 mmol). XU NMR (de-DMSO) : d 7.83 (d, 2H) , 7.67 (s, 1H) , 7.22 (d, 2H) , 3.60 (m, 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 460 (M+l) . Ejemplo 457 Éster de metilo del ásido {4- [2- (3,3-Disislohexilureideo) -tiazol-5-ilsulfanil] -fenil}-asétiso Se prepara en 15% de rendimiento (37 mg) como se describe en el procedimiento general (E) usando 3- (5-bromotiazol-2-il) -1, l-bis-4-metilciclohexil) urea y éster de metilo del ácido 4-mercaptobencenacético. XH NMR (CDCI3) : d 8.00 (s, 1H) , 7.49 (s, ÍH) , 7.21 (d, ÍH) , 7.19 (d, 1H) , 7.16 (d, 1H) , 7.13 (d, ÍH) , 3.67 (s, 3H) , 3.55 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 468 (M+l) .
Ejemplo 458 Ásido {4-[2-(3, 3-Disislohexilureideo) -tiazol-5-ilsulfanil] -fenil}-asétiso Se prepara en 90% de rendimiento (18 mg) como se describe en el procedimiento general (F) de éster de metilo del ácido { 4- [2- (3, 3-diciclohexilureideo) -tiazol-5-ilsulfanil] -fenil}-acético (21 mg, 0.04 mmol). XU NMR (de-DMSO) : d 7.49 (s, ÍH) , 7.16 (d, 2H) , 7.14 (d, 2H) , 3.50 (s, 2H) , 3.32 (m, 2H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 474 (M+l) .
Ejemplo 459 Éster de etilo del ásxdo 3-{2- [3-Cialohexil-3- (4-trans-metilsislohexil) -ureido] -tiazol-5-xl}-asríliso Una solución de ciclohexil- (trans-4-metilciclohexil) -3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (350 mg, 1.00 mmol) y (carbetoximetilen) trifenilfosforano (420 mg, 1.20 mmol) en THF (5 mL) se agitó a 50°C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (sílice, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) para obtener éster de etilo del ácido 3-{2- [3-ciclohexil-3- (4-trans-metilciclohexil) -ureido] -tiazol-5-il} -acrílico (300 mg) en 73 % de rendimiento. XR NMR (CDC13) : d 8.20 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.47 (s, ÍH) , 6.06 (d, ÍH) , 4.23 (q, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 1.50-2.00 (m, 12H) , 1.40-1.50 (m, 2H) , 1.30 (t, 3H) , 1.0-1.20 (M, 5H) , 0.91 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 420 (M+l) .
Ejemplo 460 Ásido 3- {2- [3-Cislohexil-3- (4-trans-metilaialohexil) -ureido] tiazol-5-xl } -propioniso Éster de etilo del ácido 3- { 2- [3-Ciclohexil-3- ( 4-trans-metilciclohexil) -ureido] -tiazol-5-il } -acrílico (200 mg, 0.48 mmol) se redujo con hidrógeno (60 psi (4.218 kg/cm2), recipiente de reacción a presión) sobre Pd/C (300 mg) para dar éster de etilo del ácido 3-{2- [3-ciclohexil-3- ( 4-trans-metilciclohexil ) -ureido] -tiazol-5-il } -propionico (110 mg) después de la purificación (gel de sílice, 20% de acetato de etilo en hexanos ) . Éster de etilo del ácido 3-{2- [3-ciclohexil-3- (4-trans-metilciclohexil) -ureido] -tiazol-5-il} -propionico (100 mg) se hidrolizó de acuerdo al procedimiento general F usando NaOH para dar 85 mg (91 % de rendimiento) de ácido 3-{2-[3-ciclohexil-3- (4-trans-metilciclohexil) -ureido] -tiazol-5-il}-propionico . XU NMR (d6-DMSO) : d 6.94 (s, ÍH) , 4.4 (t, 2H) , 3.6 (m, 2H) , 2.80 (t, 2H) , 1.10-1.90 ( , 19H) , 0.85 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 394 (M+l) . Ejemplo 461 - (2-metansulfoniletil) amida del ásido 2- (3,3-Disislohexilureido) -tiazol-5-sarboxxlico Se prepara en 75 % de rendimiento (170 mg) como se describe en el procedimiento general (H) del ácido 2- (3, 3-diciclohexilureido) tiazol-5-carboxílico (175 mg, 0.5 mmol) y 2-aminoetilmetilsulfona (sla HCl, 80 mg, 0.5 mmol). XU NMR (CDC13) : d 7.83 (s, ÍH) , 7.77 (d, ÍH) , 3.88 (t, 2H) , 3.70 (t, 2H) , 3.67 (m, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 1.10-1.90 (m, 20H) ppm; CLAR-EM: m/z 457 (M+l) . Ejemplo 462 Éster de metilo del ácido 2- [3-Cislohexil-3- (4-metilaislohexil) -ureido] -tiazol-5-sarboxíliso Se prepara en 69 % de rendimiento (8.3 g) como se describe en el procedimiento general (C) de ciclohexil- (4-metilciclohexil) -amina (6.2 g, 32 mmol) y metil-2-aminotiazol-5-carboxilato (5.0 g, 31.6 mmol). XR NMR (CDC13) : d 8.00 (s, 1H) , 3.82 (s, 3H) , 3.36 (m, 2H) , 1.15-2.00 (m, 19H) , 1.02 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 380 (M+l).
Ejemplo 463 Éster de metilo del ásido {2- [3-Cislohexil-3- (4-fenil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-asétxso Se prepara en 60 % (292 mg) de rendimiento como se describe en el procedimiento general (D) de 3-(5-bromo-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (4-fenil-ciclohexil) -urea (463 mg, 1.0 mmol) y metil-tioglicolato (212 mg, 2.0 mmol). XR NMR (CDCI3) : d 8.16 (br, ÍH) , 7.42 (s, ÍH) , 7.18-7.38 (m, 5H) , 3.71 (s, 3H) , 3.56 (br, ÍH) , 3.44 (br, 1H) , 3.43 (s, 2H) , 2.58 (m, 1H) , 1.17-2.02 (m, 18H) ppm; CLAR-EM: m/z 488 (M+l). Ejemplo 464 Ásido {2- [3-Cxslohexil-3- (4-fenil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-xlsulfanil}-asétiso Se prepara en 80 % (190 mg) de rendimiento como se describe en el procedimiento general (F) de éster de metilo del ácido {2- [3-ciclohexil-3- (4-fenil-ciclohexil) -ureido] - tiazol-5-ilsulfanil] -acético (244 mg, 0.5 mmol). XR NMR~ (CDC13): d 12.02 (br, 1H) , (8.32 (br, ÍH) , 7.14-7.39 (m, 6H) , 3.45 (m, 4H) , 2.19 (m, ÍH) , 1.07-1.96 (m, 18H) ppm; CLAR-EM: m/z 474 (M+l) .
Ejemplo 465 1,1-Bis- (l-asetil-piperidxn-4-il) -3- (5-bromo-tiazol-2-il) - urea Se prepara en 65% (76 mg) de rendimiento como se describe en el procedimiento general (N) de 3-(5-bromo- tiazol-2-il) -1, l-di-piperidin-4-il-urea (97 mg. 0.25 mmol) y cloruro de acetilo (76 mg, 1 mmol) . XR NMR(CDC13) : d 7.36 (br, 1H) , 7.19 (s, ÍH) , 4.76 (m, 4H) , 3.90 (m, 4H) , 3.55 (m, 2H) , 3.17 (m, 2H) , 2.61 (m, 2H) , 2.17 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , 2.06 (s, 3H) , 1.34 (m, 2H) ppm; CLAR- EM: m/z 473 (M+l) . -Ejemplo 466 l-Cxsloheptil-3- (5-formiltiazol-2-il) -1- (trans-4-metilaislohexil) urea 2-Amino-5-formiltiazol (2.56 g, 20.0 mmol), carbonildiimidazol (3.25 g, 20.0 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP se calentaron juntos en 80 mL THF a 50°C durante 3h. A esta solución se agregó Cicloheptil- (trans-4-metilciclohexil) amina (4.18 g, 20.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante unas 6 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (silíce, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) para obtener 1,1- Diciclohexil-3- (5-formil-tiazol-2-il) -urea (2.3 g, 31 % de rendimiento) . CLAR-EM: m/z 364 (M+l) .
Ejemplo 467 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -3- (5-sloro-tiazol-2-il) -1- Ciclohep il-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-cicloheptilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 427 (M+l) . Ejemplo 468 Ácido [2- (3-Cisloheptxl-3-aialopentil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -asétiso Ester de etilo del ácido [2- (3-Cicloheptil-3-ciclopentil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -acético preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando Cicloheptil-ciclopentilamina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 398 (M+l) . Ejemplo 469 Ásido {2- (3-Cxalobutil-3-Cialoheptil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -asétiso Éster de etilo del ácido {2- (3-Cicloheptil-3-ciclobutil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -acético preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando Cicloheptil-ciclobutilamina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 384 (M+l) . Ejemplo 470 Ácido {2- [3-Cxclobutil-3- (trans-4-metil-sxslohexil) -ureido] -txazol-5-ilsulfanil} -asétxso Ester de etilo del ácido {2- [3-Ciclobutil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil] -acético preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando Ciclobutil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 384 (M+l) . Ejemplo 471 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-Cisloheptil-l- (1-etansulfonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, cicloheptanona y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z 449 (M+l) . Ejemplo 472 Éster de etilo del ácido { [2- (3,3-Dicxalohexil-ureido) -tiazol-5-il] -metil-amino} -acético Preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando diciclohexilamina y éster de etilo del ácido { [2-amino-tiazol-5-il) -metil-amino] -acético CLAR-EM: m/z 867 (2M+Na) .
Ejemplo 473 Ásido 3- [2- (3-Cislobutil-3-Cisloheptil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanxl] -propxoniso Ester de etilo del ácido {2- (3-Cicloheptil-3-Ciclobutil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando cicloheptil ciclobutilamina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 398 (M+l) . Ejemplo 474 Ásido 3- [2- (3-Cisloheptil-3-sxslopentil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propxoniso Éster de etilo del ácido [2- (3-Cicloheptil-3-ciclopentil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando Cicloheptil-ciclopentilamina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 412 (M+l) . Ejemplo 475 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (l-siclobutancarbonil-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-sxalohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z 439 (M+l) . Ejemplo 476 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (l-sislopentansarbonil-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metxl-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z 453 (M+l) . Ejemplo 477 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -1- (1-pentanoil-pxperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM: m/z 442 (M+l) . Ejemplo 478 (2-dimetilamino-etil) -amida del ásido 2- (3,3-Disislohexil-urexdo) -tiazol-5-sulfóniao Se prepara como se describe en el Ejemplo 173 usando diciclohexilamina, cloruro de N-acetamino-5-tiazolsulfonilo y 2-dimetilaminoetilamina . CLAR-EM: m/z 458 (M+l) .
Ejemplo 479 (2-dietxlamino-etil) -amida del ásido 2- (3,3-Disialohexil-ureido) -tiazol-5-sulfóniso Se prepara como se describe en el Ejemplo 173 usando diciclohexilamina, cloruro de N-acetamino-5-tiazolsulfonilo y 2-dietilaminoetilamina . CLAR-EM: m/z 486 (M+l) .
Ejemplo 480 (2-morfolin-4-il-etil) -amida del ásido 2- (3,3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-sulfónxso Se prepara como se describe en el Ejemplo 173 usando diciclohexilamina, cloruro de N-acetamino-5-tiazolsulfonilo y 1- (2-aminoetil) piperidina . CLAR-EM: m/z 501 (M+l) .
Ejemplo 481 1-Cislohexil-l- (trans-4-hidroxi-aislohexil) -3-tiazol-2-il-urea La reacción de [trans-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -ciclohexil-amina y 2-aminotiazol usando el procedimiento general (A) da 1- [trans-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -l-ciclohexil-3-tiazol-2-il-urea. La eliminación del grupo de protección sililo por la adición de cloruro de tetrabutilamonio (1.1 equiv) en THF durante 1 h a temperatura ambiente seguido por cromatografía instantánea proporciona el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 324 (M+l) . Ejemplo 482 1 , l-Disislohexil-3- [5- (2-dietilamino-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 2-dietilamino-etantiol CLAR-EM: m/z 439 (M+l) . Ejemplo 483 l,l-Disislohexil-3- [5- (3-dimetilamino-propilsulfanil) -txazol-2-il] -urea Preparado como se des cribe en el procedimiento general (H) usando 1 , l-Diciclohexil-3- ( 5-tiocianato-tiazol-2-il ) -urea , ditioeritritol y cloruro 3-dimetilamino-1-propilo . CLAR-EM : m/z 425 (M+l ) . Ejemplo 484 1 , l-Disislohexil-3- [5- (4 , 5-dxhidro-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1 , l-Diciclohexil-3- ( 5-tiocianato-tiazol-5-il) -urea, ditioeritritol y 2-clorometil-2- imidazolina . CLAR-EM : m/z 422 (M+l ) . Ejemplo 485 3- [5- (2-Azepan-l-il-etilsulf anil) -tiazol-2-il] -1 , 1-Disislohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1 , l-Diciclohexil-3- ( 5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y cloruro 2- (hexametilenimino) etilo CLAR-EM: m/z 465 (M+l) . Ejemplo 486 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-Cisloheptil-l- (1-fenilmetansulfonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, cicloheptanona y 2-amino-5-Clorotiazol CLAR-EM: m/z 511 (M+l) . Ejemplo 487 1- (l-Asetil-pxperidin-4-il) -l-sislohexil-3- (5-metansulfonil-tiazol-2-il) -urea Se prepara al oxidar 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -1-ciclohexil-3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea (Ejemplo 339) usando arcilla montmorillonita, oxona (2.5 equivalentes) durante 16 h a temperatura ambiente en diclorometano. El compuesto del título se purificó por CLAR. CLAR-EM: m/z 430 (M+l) . Ejemplo 488 1 , l-Disislohexil-3- [4-metil-5- (2-morfolin-4-il-etansulfonxl) -tiazol-2-il] -urea Se prepara al oxidar 1, l-Diciclohexil-3- [4-metil-5- (2-morfolin-4-il-etansulfanil) -tiazol-2-il] -urea (Ejemplo 309) usando arcilla montmorillonita, oxona (2.5 equivalents) durante 16 h a temperatura ambiente en diclorometano. El compuesto del título se purificó por CLAR.
CLAR-EM: m/z 500 (M+l) . Ejemplo 489 1 , l-Disislohexil-3- [4-metil-5- (2-piperidin-l-il-etansulfonil) -tiazol-2-il] -urea Se prepara al oxidar 1, l-Diciclohexil-3- [4-metil-5- (2-piperidin-1-il-etansulfonil) -tiazol-2-il] -urea (Ejemplo 302) usando arcilla montmorillonita, oxona (2.5 equivalentes) durante 16 h a temperatura ambiente en diclorometano. El compuesto del título se purificó por CLAR. CLAR-EM: m/z 498 (M+l) . Ejemplo 490 Ásido {2- [3-Cislohexil-3- (6-oxo-piperxdin-3 (S) -xl) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -asétiso Éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (6-oxo-piperidin-3 (S) -il) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético se preparó como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 5-ciclohexilamino piperidin-2-ona y éster de etilo del ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) -acético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 413 (M+l) . Ejemplo 491 1 , l-Disislohexil-3- (5-etensulfonxl-4-metil-tiazol-2-il) -urea Un producto secundario se prepara al oxidar el Ejemplo 309 usando arcilla montmorillonita, oxona (2.5 equivalentes) durante 18 h a temperatura ambiente en diclorometano. El compuesto del título se purificó por CLAR. CLAR-EM: m/z 412 (M+l) .
Ejemplo 492 Ásido (2-{3-Cislohexil-3- [1- (tiofen-2-sarbonil) -pirrolidxn- 3 (R) -il] -ureido}-tiazol-5-ilsulfanxl) -asétxso Se prepara en una manera idéntica al Ejemplo 271 usando 3 (R) -amino-1-Boc-pirrolidina. CLAR-EM: m/z 495 (M+l) .
Ejemplo 493 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-Cisloheptil-l- [1- (propan-1-sulfonil) -piperxdin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, cicloheptanona y 2-amino-5-Clorotiazol CLAR-EM: m/z 463 (M+l) . Ejemplo 494 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1—Cisloheptil-1- (1-sislopentansarbonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, cicloheptanona y 2-amino-5-Clorotiazol CLAR-EM: m/z 453 (M+l) .
Ejemplo 495 Ásido 3- [2- (3-Cislohexil-3-indan-2-il-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propioniso Se prepara en una manera idéntica al Ejemplo 342 usando indano, ciciohexanona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico CLAR-EM: m/z 446 (M+l) . Ejemplo 496 Ásido 3- {2- [3-Cislobutil-3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-xlsulfanil} -propioniao Ester de etilo del ácido {2- [3-Ciclobutil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando Ciclobutil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 398 (M+l) .
Ejemplo 497 Ásido 3-{2- [3-Cxslopentil-3- (trans-4-metil-siclohexil) -ureido] -tiazol-5-xlsulfanil} -propionico Éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclopentil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando ciclopentil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 412 (M+l) .
Ejemplo 498 Ásido 3-{2- [3-Cisloheptil-3- (trans-4-metil-sislohexil) urexdo] -tiazol-5-ilsulfanil} -propxoniso Éster de etilo del ácido {2- [3-Cicloheptil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando Cicloheptil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico . La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 440 (M+l) . Ejemplo 499 3- (5- (Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclohexil-l- (1-cislopropansarbonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-Cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 411 (M+l) .
Ejemplo 500 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (l-cislobutansarbonil-pxperidin-4-xl) -1-aislohexil-urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-Cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 447 (M+l) . Ejemplo 501 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-sislohexil-l- [1- (2-cislopropil-asetil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-Cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 447 (M+l) .
Ejemplo 502 Ásido 4-{4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-sislohexil-ureido] piperidin-1-il} -4-oxo-butíriso Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4-ciclohexilamino-piperidin-1-carboxílico y 5-Cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 443 (M+l) .
Ejemplo 503 1, l-Disislohexil-3-{5- [2- (lH-tetrazol-5-il) -etilsulfanil] -tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1, l-Diciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il¡ urea, ditioeritritol y 5- (2-Cloroetil) -lH-tetrazol . CLAR-EM: m/z 437 (M+l) .
Ejemplo 504 1- (l-Asetil-piperidin-3-il) -3 (S) - (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-sislohexil-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) , usando 1- (3 (S) -ciclohexilamino-piperidin-1-il) -etanona y 5-cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 385 (M+l) . Ejemplo 505 Ásido {2- [3- (l-Asetil-piperxdin-3 (S) -il) -3-sxalohexil-urexdo] -tiazol-5-ilsulfanil} -acétiso CguxH Éster de etilo del ácido {2- [3- (l-Acetil-piperidin-3 (S) -il) -3-ciclohexil-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) , usando 1- (3 (S) -ciclohexilamino-piperidin-1-il) -etanona y éster de etilo del ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) -acético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 441 (M+l) .
Ejemplo 506 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-sislohexil-l- (4 , 4-difluoro-sislohexil) -urea Se prepara usando los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (4, 4-difluoro-ciclohexil) -amina y 5-Cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 378 (M+l) .
Ejemplo 507 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (1-sislopropanesarbonil-piperidin- 4-il) -1- (trans-4-metil-aislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-Clorotiazol CLAR-EM: m/z 425 (M+l) .
Ejemplo 508 1- (1-Asetil-piperidin-4-il) -l-sislohexil-3- [5- (2-pirrolidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -1-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N- (2-Cloroetil) pirrolidina. CLAR-EM: m/z 480 (M+l) .
Ejemplo 509 1- (l-Asetil-piperidin-4-il) -3- (5- (2-azepan-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -1-sislohexil-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -1-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y cloruro de 2- (hexametilenimino) etilo. CLAR-EM: m/z 508 (M+l) . Ejemplo 510 1- (l-Asetil-piperxdin-4-il) -l-sislohexil-3- [5- (2-dietilamino-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -1-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 2-dietilaminoetantiol CLAR-EM: m/z 482 (M+l) . Ejemplo 511 1- (l-Asetil-pxperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -3- [5- (2-pxperidin-l-il-etxlsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e ( I ) usando 1- ( l-acetil-piperidin-4-il ) -1- (trans-4-metil-ciclohexil ) -3- ( 5-tiocianato-tiazol-2-il ) -urea , ditioeritritol y N- ( 2-Cloroetil ) piperidina CLAR-EM : m/z 508 (M+l ) . Ejemplo 512 1- (l-Aaetil-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -3- (5- (2-pirrolxdin-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e ( I ) usando 1- ( l-acetil-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil ) -3- ( 5-tiocianato-tiazol-2-il ) -urea, ditioeritritol y N- (2-Cloroetil ) pirrolidina CLAR-EM : m/z 494 (M+l ) . Ejemplo 513 1- (l-Asetil-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-aialohexil) -3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N- (2-Cloroetil)morfolina CLAR-EM: m/z 510 (M+l) . Ejemplo 514 1- (l-Asetxl-piperidin-4-il) -3- [5- (2-azepan-l-il-etxlsulfanil) -tiazol-2-il] -1- (trans-4-metil-aialohexil) -urea Se prepara como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -1-(trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y cloruro de 2- (hexametileneimino) etilo CLAR-EM: m/z 522 (M+l) . Ejemplo 515 1- (l-Asetil-piperxdin-4-il) -3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-xndan-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando indano, N-acetilpiperidin-4-ona y 5-Cloro-2-aminotiazol . CLAR-EM; m/z 419 (M+l). Ejemplo 516 Ásido {2- [3- (l-Asetil-piperidxn-4-il) -3-indan-2-il-ureido] -tiazol-5-xlsulfanil}-asétiso Éster de etilo del ácido {2- [3- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3-indan-2-il-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético se preparó como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando indano, N-acetilpiperidin-4-ona y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título CLAR-EM: m/z 475 (M+l) . Ejemplo 517 Ásido {2- [3-Cialohexil-3- (4, 4-difluoro-aialohexil) -ureido] -tiazol-5-xlsulfanil} -asétiso Éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (4, -difluoro-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético se prepara usando los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (4, 4-difluoro-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 434 (M+l) .
Ejemplo 518 l-Cislohexil-3- (5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -1- [1- (tiofen-2-sarbonil) -pirrolidin-3 (R) -il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando l-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -1- [1- (tiofen-2-carbonil) -pirrolidin-3 (R) -il] -urea, ditioeritritol y yoduro de metilo. CLAR-EM: m/z 451 (M+l) . Ejemplo 519 1-Cislohexil-l- (trans-4-metil-sialohexil) -3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N-(2-Cloroetil)morfolina CLAR-EM: m/z 468 (M+l) . Ejemplo 520 1-Cislohexil-l- (trans-4-metil-sislohexil) -3- [5- (2-piperidin- 1-xl-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N- (2-Cloroetil)pipendina CLAR-EM: m/z 466 (M+l) . Ejemplo 521 3- [5- (2-Azepan-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -1-sislohexil-1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y cloruro de 2- (hexametilenimino) etilo. CLAR-EM: m/z 480 (M+l) .
Ejemplo 522 Ásido 3- {2- [3- (l-Asetil-piperidin-4-il) -3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propioniso Éster de etilo del ácido 3-{2- [3- (l-Acetil-piperidin-4-il) -3- (4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 1- [4- (4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-il] -etanona y éster de etilo del ácido 3- (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil) -propionico. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 469 (M+l) . Ejemplo 523 Ásxdo 3- {2- [3-Cislohexil-3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propioniso Éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclohexil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando ciclohexil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 426 (M+l) . Ejemplo 524 Ásxdo 3- [2- (3-Cialohexil-3-sislopentil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propioniso Éster de etilo del ácido {2- [3-Ciclopentil-3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando Ciclopentil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 398 (M+l) .
Ejemplo 525 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-Cisloheptil-l- (1-propionil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, cicloheptanona y 2-amino-5-Clorotiazol CLAR-EM: m/z 413 (M+l) .
Ejemplo 526 3- (5-Cloro-tiazol-2-xl) -1-Cisloheptil-l- (1-metansulfonil-piperidin-4-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3-amino-l-Boc-piperidina, cicloheptanona y 2-amino-5-Clorotiazol CLAR-EM: m/z 435 (M+l) .
Ejemplo 527 l-Cislohexil-3- [5- (2-dietilamino-etilsulfanil) -tiazol-2-il] 1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 2-Clorotrietilamina CLAR-EM: m/z 454 (M+l) .
Ejemplo 528 1-Cislohexil-l- (trans-4-metil-aislohexil) -3- [5- (3-morfolin-4-il-propilsulfanxl) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 4- (3-Cloropropil ) morfolina CLAR-EM: m/z 482 (M+l) .
Ejemplo 529 1- (l-Asetil-piperidin-4-il) -3- [5- (4 , 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetilsulfanil) -tiazol-2-il] -1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 3-Cloroetil-2-imidazolina . CLAR-EM : m/z 479 (M+l ) . Ejemplo 530 1- (l-Asetil-pxperidin-4-il) -3- [5- (3-amino-propilsulfanxl) -tiazol-2-il] -1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y 3-Cloropropilamina CLAR-EM: m/z 454 (M+l) .
Ejemplo 531 Ásido {2- [3-Cislopentil-3- (4-trifluorometil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -asétiso Preparado como se describe en el procedimiento general (F) de éster de metilo del ácido {2- [3-Ciclopentil-3- (4-trifluorometil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético . CLAR-EM: m/z 452 (M+l) . Ejemplo 532 l,l-Disislohexil-3- [5- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Al Ejemplo 55 (0.1 mmol) en 2 mL dimetilformamida se agregó 1.2 equivalentes de DHOBt y 1 equivalente de EDAC. Después de agitar durante 1 h, 1 equivalente de piperidina y 1 equivalente de diisopropiletilamina se agregó. La reacción se diluyó con 10 ml de EtOAc y 5 ml de 10% NaHS04, se mezcló y se separó. La fase orgánica se lavó con 3 ml de agua, 3 ml de NaHC03 saturado, 3 ml de salmuera, se secó (MgS04) , se filtró y se concentró in vacuo. La purificación por CLAR dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 465 (M+l) . Ejemplo 533 1 , l-Disislohexil-3- [5- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etilsulfanil) -txazol-2-il] -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando morfolina. CLAR-EM: m/z 467 (M+l) . Ejemplo 534 2- [2- (3 , 3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -N,N-dxetil-asetamida Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando dietilamina.
CLAR-EM: m/z 453 (M+l) .
Ejemplo 535 Éster de tert-butilo del ásido 4-{2- [2- (3,3-Disislohexil-urexdo) -tiazol-5-ilsulfanxl] -asetil}-piperazin-l-carboxílxco Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando carboxilato de tert-butil-1-piperazina. CLAR-EM: m/z 566 (M+l) .
Ejemplo 536 N-Bensil-2- [2- (3 , 3-Disislohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -acetamida Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando bencilamina. CLAR-EM: m/z 487 (M+l) .
Ejemplo 537 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) iazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e ( I ) usando 1- ( l-Butiril-piperidin-4-il ) -1- (trans-4-metil-ciclohexil ) -3- ( 5-tiocianato-tiazol-2-il ) -urea, ditioeritritol y N- ( 2-Cloroetil ) morf olina CLAR-EM : m/z 539 (M+l ) .
Ejemplo 538 3- [5- (2-Azepan-l-il-etilsulf anil) -tiazol-2-il] -1- (1-Butiril-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y cloruro de 2- (hexametilenimino) etilo CLAR-EM: m/z 452 (M+2) .
Ejemplo 539 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -3-[5- (2-pirrolidin-l-xl-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N- (2-Cloroetil) pirrolidina. CLAR-EM: m/z 525 (M+2) .
Ejemplo 540 1- (l-Butiril-pxperidin-4-il) -3- [5- (2-dietilamino-etilsulfanxl) -tiazol-2-il] -1- (trans-4-metil-sxalohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e ( I ) usando 1- ( l-Butiril-piperidin-4-il ) -1-(trans-4-metil-ciclohexil ) -3- ( 5-tiocianato-tiazol-2 — il ) -urea, ditioeritritol y 2-dietilamino-etantiol CLAR-EM : m/z 526 (M+2 ) . Ejemplo 541 1- (l-Butiril-pxperidxn-4-il) -1- (trans-4-metil-sxslohexil) -3-(5-metilsulfanil-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales • (H) e (I) usando 1- (l-Butiril-piperidin-4-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-5-il) -urea, ditioeritritol y yodometano. CLAR-EM: m/z 441 (M+2) .
Ejemplo 542 1- [1- (2-Cislopropil-asetil) -piperidin-4-il] -1- (trans-4-metil-sislohexil) -3- (5-metxl-txazol-2-il) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-metiltiazol " CLAR-EM: m/z 419 (M+l) . Ejemplo 543 1- (l-Asetil-pirrolidin-3 (S) -il) -l-sislohexil-3- [5- (2-morfolin-4-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) 'usando l-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -1- [1- (acetil) -pirrolidin-3 (S) -il] -urea, ditioeritritol y N- (2-cloroetil) morfolina CLAR-EM: m/z 482 (M+l) .
Ejemplo 544 1- (l-Asetil-pirrolidin-3 (R) -il) -l-sislohexil-3- [5- (2-pirrolidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando l-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -1- [1- (acetil) -pirrolidin-3 (R) -il] -urea, ditioeritritol y N-(2- Cloroetil) pirrolidina . CLAR-EM: m/z 466 (M+l) . Ejemplo 545 1- (trans-4-Metil-sislohexil) -3- (5-metil-tiazol-2-il) -1- [1- (3,3, 3-trifluoro-propionil) -piperxdin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-metiltiazol CLAR-EM: m/z 447 (M+l) .
Ejemplo 546 Ásxdo {2- [3-Cislohexil-3- (trans-4-hidroxi-sislohexil) -ureido] - xazol-5-ilsulfanil} -asétiso Se prepara en una manera similar al Ejemplo 381 usando [trans-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -ciclohexil-amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . CLAR-EM: m/z 414 (M+l) . Ejemplo 547 3- (5-Cloro-tiazol-2-xl) -1-aislohexil-l- (trans-4-hidroxi-sislohexil) -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 381 usando [trans-4- (tert-butil-dimetil-silaniloxi) -ciclohexil] -ciclohexil-amina y 5-Cloro 2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z 358 (M+l) .
Ejemplo 548 Ásido {2- [3-Cislohexil-3- (trans-4-Metoxi-aislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -asétiso Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) y (F) usando trans-4-Metoxi-ciclohexil] -ciclohexil-amina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético . CLAR-EM: m/z 428 (M+l) .
Ejemplo 549 l-Cisloheptil-3- [5- (2-dietilamino-etilsulfanil) -4-metil-tiazol-2-il] -1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando ditioeritritol y N- (2-Cloroetil)morfolina CLAR-EM: m/z 481 (M+l) .
Ejemplo 550 1-Cisloheptil-l- (trans-4-metil-sislohexil) -3- [4-metil-5- (2-pirrolidin-1-xl-etxlsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando ditioeritritol y N-(2-Cloroetil) pirrolidina CLAR-EM: m/z 479 (M+l) .
Ejemplo 551 1-Cisloheptil-l- (trans-4-metil-sislohexil) -3- [4-metil-5- (2-piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-xl] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando ditioeritritol y N- (2-Cloroetil) piperidina CLAR-EM: m/z 493 (M+l) .
Ejemplo 552 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -1- [1- (3,3, 3-trifluoro-propionil) -piperidin-4-il] -urea t CUBJF-« CH3 Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CIAR-EM: m/z 467 (M+l) . Ejemplo 553 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- [1- (2-sisloprqpil-asetil) -piperidin-4-il] -1- (4-mstil-aialohexil) -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando éster de tert-butilo del ácido 4- (trans-4-metil-ciclohexilamino) -piperidin-1-carboxílico y 2-amino-5-clorotiazol CLAR-EM : m/z 439 (M+l ) . Ejemplo 554 Dxmetilamida del ásido 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -piperidin-1-sarboxíliso A una solución de 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -l-piperidin-4-il-urea (0.8 mmol), preparado como se describe en el procedimiento general (G) , etapas 1-3, y 1.2 equivalentes de DIPEA en 10 mL dioxano se agregó cloruro de dimetilcarbamoilo (1.2 equivalentes) en 1 ml dioxano. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y se purificó por cromatografía instantánea para dar el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 428 (M+l) . Ejemplo 555 (l-metil-piperidin-4-il) -amida del ásido 2- (3,3-Disislohexil-ureido) -4-metil- iazol-5-sulfóniso Se prepara en una manera similar al Ejemplo 173 usando diciclohexilamina y (l-metil-piperidin-4-il) -amida del ácido 4-metil-tiazol-5-sulfónico CLAR-EM: m/z 499{M+1) . Ejemplo 556 Dimetilamida del ásido 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sxslohexil) -urexdo] -pxperidin-1-sulfóniso Se prepara en una manera similar al Ejemplo 554 usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -1-piperidin-4-il-urea y cloruro de dimetilsulfamoilo CLAR-EM: m/z 464 (M+l) .
Ejemplo 557 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -1- [1-(propan-1-sulfonil) -piperidin-4-il] -urea £tefl Se prepara en una manera similar al Ejemplo 554 usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -1-piperidin-4-il-urea y cloruro de propansulfonilo CLAR-EM: m/z 463 (M+l) .
Ejemplo 558 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -1- [1- (morfolina-4-sarbonil) -piperidin-4-il] -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 554 usando 3- (4-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -1-piperidin-4-il-urea y cloruro de 4-morfolincarbonilo CLAR-EM: m/z 470 (M+l) .
Ejemplo 559 N- (4- (4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans- -metil-sislohexil) -ureido] -piperidin-1-sulfonilo}-fenil) -asetamida Se prepara en una manera similar al Ejemplo 554 usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -1-piperidin-4-il-urea y cloruro de N-acetilsulfanililo. CLAR-EM: m/z 554 (M+l) .
Ejemplo 560 l,l-Disislohexil-3-{5- [2- (4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2-il}-urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1-bencilpiperazina . CLAR-EM: m/z 480 (M+l) .
Ejemplo 561 3- {5- [2- (4-Bensil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2-il} -1 , 1-Disislohexil-urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1-bencilpiperazina . CLAR-EM: m/z 556 (M+l) .
Ejemplo 562 l,l-Diaislohexil-3-{5- [2-oxo-2- (4-fenil-piperazxn-l-il) -etilsulfanil] -tiazol-2-il) -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1-fenilpiperazina . CLAR-EM: m/z 542 (M+l) .
Ejemplo 563 l,l-Disislohexil-3-{5- [2-oxo-2- (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -etilsulfanil] -tiazol-2-il}-urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1- (2-pirimidinil) -piperazina. CLAR-EM: m/z 544 (M+l) .
Ejemplo 564 1 , l-Disislohexil-3-{5- [2-oxo-2- (4-piridin-2-il-piperazin-l-il) -etilsulfanil] -tiazol-2-xl} -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1- (2-piridinil) -piperazina. CLAR-EM: m/z 543 (M+l) .
Ejemplo 565 1 , l-Disislohexxl-3-{5- [2-oxo-2- (4-piridin-4-il-piperazin-l-il) -etilsulfanil] -tiazol-2-il} -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1- (4-piridinil) -piperazina. CLAR-EM: m/z 543 (M+l) .
Ejemplo 566 1 , l-Disiclohexil-3- (5- [2- (4-Cislopentil-pxperazxn-l-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2-xl}-urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1-Ciclopentil-piperazina CLAR-EM: m/z 534 (M+l) .
Ejemplo 567 1 , l-Disislohexil-3- (5- {2-oxo-2- [4- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -piperazin-1-il] -etilsulfanil}-tiazol-2-il) -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1- (2-tetrahidrofurfuril) -piperazina CLAR-EM: m/z 550 (M+l) .
Ejemplo 568 1 , l-Dxsislohexil-3- {5- [2- (4-etil-pxperazin-l-xl) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2-il}-urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1-etil-piperazina CLAR-EM: m/z 494 (M+l) .
Ejemplo 569 Dietilamida del ásido 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -piperidin-1-sarboxíliso Se prepara en una manera similar al Ejemplo 554 usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -l-trans-4-metil-ciclohexil) -1-piperidin-4-il-urea y cloruro de dietilcarbamoilo CLAR-EM: m/z 456 (M+l) .
Ejemplo 570 Ásido 3- [2- (3-Cisloheptil-3-sislohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propioniso Ester de etilo del ácido [2- (3-Cicloheptil-3-ciclohexil-ureido) -tiazol-5-ilsulfanil] -propionico preparado como se describe en el procedimiento general (A) usando cicloheptil-ciclohexilamina y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. La- hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio -el compuesto del título CLAR-EM: m/z 426 (M+l) .
Ejemplo 571 1- (l-Asetil-pxperidin-4-il) -l-sislohexil-3- [5- (2-piperidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (H) e (I) usando 1- (l-acetil-piperidin-4-il) -1-ciclohexil-3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N- (2-Cloroetil) piperidina CLAR-EM: m/z 494 (M+l) .
Ejemplo 572 1-Cialohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexxl) -3- [5- (2-pirrolidin-1-il-etilsulfanxl) -tiazol-2-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y N-(2-cloroetil) irrolidina CLAR-EM: m/z 452 (M+l) .
Ejemplo 573 1 , l-Disislohexil-3- [5- (2-oxo-2-piperazin-l-il-etilsulfanxl) -tiazol-2-il] -urea Al Ejemplo 55 (0.1 mmol) en 2 mL dimetilformamida se agregó 1.2 equivalentes de DHOBt y 1 equivalente de EDAC. Después de agitar durante 1 h, 1 equivalente de piperazina y 1 equivalente de diisopropiletilamina se agregó. La reacción se diluyó con 10 ml de EtOAc y 5 ml de 10% NaHS04, se mezcló y se separó. La fase orgánica se lavó con 3 ml de "agua, 3 ml de NaHS03 saturado, 3 ml de salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró in vacuo. La purificación por CLAR dio el compuesto del título . CLAR-EM: m/z 466 (M+l) .
Ejemplo 574 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -1- [1- (piperidin-1-sarbonil) -piperidin-4-il] -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 554 usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -1-piperidin-4-il-urea y cloruro de 1-piperidincarbonilo CLAR-EM: m/z 468 (M+) .
Ejemplo 575 Ásido 3- {2- [3-Cislohexil-3- (4 , 4-difluoro-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propioniso La reacción de Boc-aminociclohexanona con DAST en DCM durante 24h a temperatura ambiente da éster de tert-butilo del ácido (4, -Difluoro-ciclohexil) -carbámico después de la cromatografía instantánea. La desprotección de Boc usando TFA seguido por la aminación reductiva con ciciohexanona usando el procedimiento general B da ciclohexil- (4, 4-difluoro-ciclohexil) -amina. El tratamiento con CDI y éster de etilo del ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropionico usando el procedimiento general (A) da éster de etilo del ácido 3-{2-[3-Ciclohexil-3- (4, 4-difluoro-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico, el cual se hidrolizó usando el procedimiento general (F) para dar el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 448 (M+l) .
Ejemplo 576 3- (5-Cloro-txazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -1- [1-(propan-1-sulfonil) -piperidin-4-il] -urea Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -l-piperidin-4-il-urea y cloruro de 3-Cloropropan-1-sulfonilo CLAR-EM: m/z 463 (M+l) .
Ejemplo 577 1- (l-Acetil-piperidin-4-il) -l-siclohexil-3- (5-fluoro-tiazol- 2-xl) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando 1- (4-ciclohexilamino-piperidin-l-il) -etanona y 5-fluoro-2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z 391 (M+23) .
Ejemplo 578 l,l-Disiclohexil-3- (5-fluoro-tiazol-2-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando diciclohexilamina y 5-fluoro-2-aminotiazol . CLAR-EM: m/z 326 (M+l) .
Ejemplo 579 l-Cislohexil-3- (5-fluoro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-sislohexil) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (trans-4-metil-ciclohexil) -amina y 5-fluoro-2-aminotiazol HPbC-MS: m/z 340 (M+l) .
Ejemplo 580 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-sislohexil-l- (3-siano-sislohexil) urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (3-cianociclohexil) -amina y 5-Cloro-2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 367 (M+) .
Ejemplo 581 Ácido 6- {4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-cislohexil-ureido] piperidin-l-il}-6-oxo-hexanoiso Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -l-piperidin-4-il-urea y ácido adípico. CLAR-EM: m/z 471 (M+) .
Ejemplo 582 1-Cislohexil-l- (2-metil-sialohexil) -3-tiazol-2-il-urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando ciclohexil- (2-metilciclohexil) -amina y 2-aminotiazol CLAR-EM: m/z 322 (M+) .
Ejemplo 583 Ásido 5- { 4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-sislohexil-ureido] piperidin-1-il } -5-oxo-pentanoiso Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -l-piperidin-4-il-urea y ácido glutárico CLAR-EM: m/z 457 (M+) .
Ejemplo 584 Ásido 2- {2- [3-Cislohexil-3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propioniao Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y etil-2-bromopropionato . CLAR-EM: m/z 428 (M+l) .
Ejemplo 585 Ásxdo 7-{4- [3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1-sislohexil-ureido] -pxperidin-l-il}-7-oxo-heptanoiao Preparado como se describe en el procedimiento general (G) usando 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -1- (trans-4-metil-ciclohexil) -l-piperidin-4-il-urea y ácido pimelico. CLAR-EM: m/z 485 (M+) .
Ejemplo 586 Ásido (2- {3- (trans-4-Metil-sislohexil) -3- [1- (morfolina-4-sarbonil) -piperidin-4-il] -ureido}-tiazol-5-ilsulfanil) -asétiso Éster de etilo del ácido (2-{3- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- [1- (morfolin-4-carbonil) -piperidin-4-il] -ureido}-tiazol-5-ilsulfanil) -acético se preparó en una manera similar al Ejemplo 554 usando éster de etilo del ácido {2- [3- (trans-4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético y cloruro de 4-morfolincarbonilo. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título CLAR-EM: m/z 526 (M+) . Ejemplo 587 Asido 2-{2- [3-Cislohexil-3- (trans-4-?r?etil-sxslohexil) -ureido] -txazol-5-ilsulf añil } -2-metil-prspioniso Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y etil-2-bromo-2-metilpropionato . CLAR-EM : m/z 441 (M+l ) . Ejemplo 588 Ásido l- {2- [3-Cxslohexil-3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulf anil } -sialobutansarboxílxso Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metíl-cíclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y carboxilato de etil-1-bromociclobutano CLAR-EM: m/z 453 (M+l) .
Ejemplo 589 Ásido {2- [3- (l-Dimetilsulfamoil-piperidin-4-il) -3- (trans-4-metil-aislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -asétiso Éster de etilo del ácido {2- [3- (1-Dimetilsulfamoil-piperidin-4-il) -3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -acético se preparó en una manera similar al Ejemplo 554 usando éster de etilo del ácido {2- (3- (trans-4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético y cloruro de dimetilsulfamoilo. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 520 (M+l) .
Ejemplo 590 Ásido {2- [3- (l-Dimetilsarbamoil-piperidin-4-il) -3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético Ester de etilo del ácido {2-[3-(l- Dimetilcarbamoil-piperidin-4-il ) -3- ( trans-4-metil-ciclohexil ) -ureido] -tiazol-5-ilsulf anil] -acético se preparó en una manera similar al Ejemplo 554 usando éster de etilo del ácido { 2- [ 3- ( trans-4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilsulf anil } -acético y cloruro de dimetilcarbamoilo. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 484 (M+l) . Ejemplo 591 Ácido 2- {2- [3-Ciclohexil-3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-butíriso Preparado como se describe en el procedimiento general (H) usando 1-ciclohexil-l- (trans-4-metil-ciclohexil) -3- (5-tiocianato-tiazol-2-il) -urea, ditioeritritol y etil-2-bromoisovalerato . CLAR-EM: m/z 455 (M+l) .
Ejemplo 592 l,l-Disiclohexil-3- (5-metilsulfanil-pirazin-2-il) -urea Preparado como se describe en los procedimientos generales (A) y (B) usando diciclohexilamina y 5-metilsulfanil-pirazin-2-ilamina CLAR-EM: m/z 349 (M+) .
Ejemplo 593 Éster de etilo del ácido 4- [2- (3 , 3-Disislohexil-ureido) -4-metil-tiazol-5-sulfoniloamino3-piperidin-l-sarboxíliso Se prepara como se describe en el Ejemplo 173 usando carboxilato de etilo 4-amino-l-piperidina, diciclohexilamina y cloruro de 2-acetilamino-tiazol-5-sulfonilo . CLAR-EM: m/z 556 (M+l) .
Ejemplo 594 l-Cislohex-3-enil-l-sislohexil-3-tiazol-2-il-urea Ciclohex-3-enil-ciclohexilamina se preparó por aminación reductiva de ciclohex-3-enilamina y ciciohexanona usando el procedimiento general (B) . La reacción con carbonil diimidazol y 2-aminotiazol usando el procedimiento general (A) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 306 (M+l) .
Ejemplo 595 3- (5-Cloro-tiazol-2-il) -l-aislohex-3-enil-l-sialohexil-urea Ciclohex-3-enil-ciclohexilamina se preparó por aminación reductiva de ciclohex-3-enilamina y ciciohexanona usando el procedimiento general (B) . La reacción con CDI y 5-Cloro-2-aminotiazol usando el procedimiento general (A) dio el compuesto del título. CLAR-EM: m/z 341 (M+l) . Ejemplo 596 l,l-Disislohexil-3- (5- (2- [4- (4-Metoxi-fenil) -piperazin-1-il] -2-oxo-etilsulfanil}-tiazol-2-il) -urea (D Se prepara en una manera similar al ejemplo 532 usando 1- ( 4-metoxofenil ) piperazina CLAR-EM: m/z 583 (M+l) .
Ejemplo 597 3-{5- [2- (4-Asetil-piperazin-l-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2-il} -1 , 1-Disislohexil-urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1-acetilpiperazina CLAR-EM: m/z 508 (M+l) . Ejemplo 598 3- {5- [2- (4-Benzo [1 , 3] dioxol-5-il-piperazin-l-il) -2-oxo-etilsulfanil] -tia2ol-2-il} -1 , 1-Disislohexil-urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1-benzo [1,3] dioxol-5-il-piperazina CLAR-EM: m/z 586 (M+l) . Ejemplo 599 l,l-Disislohexil-3- (5- {2- [4- (l-metil-pxperidin-4-ilmetil) -piperazxn-1-il] -2-oxo-etilsulfanil}-tiazol-2-il) -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1- (N-metil-4-piperidinmetil) piperazina CLAR-EM: m/z 577 (M+l) . Ejemplo 600 l,l-Disislohexil-3- (5- {2- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -piperazin-1-il] -2-oxo-etilsulfanil}-tiazol-2-il) -urea Se prepara en una manera similar al Ejemplo 532 usando 1- (l-metil-4-piperidinil) piperazina . CLAR-EM: m/z 563 (M+l) . Ejemplo 601 Ásido 3- (2- {3- (trans-4-Metil-aialohexil) -3- [1- (morfolina-4-sarbonil) -pxperidxn-4-il] -ureido}-tiazol-5-ilsulfanil) -propioniso Éster de etilo del ácido 3- (2-{ 3- (4-metil-ciclohexil) -3- [1- (morfolin-4-carbonil) -piperidin-4-il] -ureido }-tiazol-5-ilsulfanil) -propionico se preparó en una manera similar al Ejemplo 554 usando éster de etilo del ácido 3-{2- [3- (trans-4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico y cloruro de 4-morfolincarbonilo. La hidrólisis usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título CLAR-EM: m/z 541 (M+l) . Ejemplo 602 Ásido 3- {2- [3- (l-dimetxlsulfamoil-pxperidin-4-xl) -3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tia2?l-5-ilsulfanil}-propioniso Éster de etilo del ácido 3-{2- [3- (1-Dimetilsulfamoil-piperidin-4-il) -3- (trans-4- (metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico se preparó en una manera similar al Ejemplo 554 usando éster de etilo del ácido 3-{2- [3- (trans-4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico y cloruro de dimetilsulfamoilo. La hidrólisi usando el procedimiento general (F) dio el compuesto del título CLAR-EM: m/z 535 (M+l) .
Ejemplo 603 Ácido 3-{2- [3- (l-Dimetilcarbamoil-piperidin-4-il) -3- (trans-4-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propioniso Éster de etilo del ácido 3-{ 2- [3- (1-Dimetilcarbamoil-piperidin-4-il) -3- (trans-4-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico se preparó en una manera similar al Ejemplo 554 usando éster de etilo del ácido 3-{2- [3- (trans-4-metil-ciclohexil) -3-piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propionico y cloruro de dimetilcarbamoilo. La hidrólisis usando el procedimiento general. (F) dio el compuesto del título CLAR-EM: m/z 499 (M+l) . Ejemplo 604 3- (5-Bromo-tiazol-2-il) -1- [1- (2-fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -1- (4-trans-metil-aislohexxl) -urea El compuesto del título se preparó- (227 mg, 46%) en una manera similar al procedimiento general (C) usando 5-bromo-2-aminotiazol (180 mg, 1.0 mmol), [1- (2-fluoro-fenil) -piperidin-4-il]- (4-trans-metil-ciclohexil) -amina (300 mg, 1.0 mmol), DMAP catalítico y CDI (163 mg, 1.0 mmol) en dicloroetano. XR NMR (CDC13) : d 8.12 (br, ÍH) , 7. (s, 1H) , 4 (s, 2H) , 3. (m, 2H) , 1. (m, 12H) , 1. (m, 8H) ppm; CLAR-EM: m/z 497 (M+l). Ejemplo 605 (TTP-00214142) Éster de metilo del ásido {2- [3- [1- (2-Fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -3- (4-trans-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -asétiso El compuesto del título se preparó (49 mg, 27%) como se describe en el procedimiento general (D) usando 3-(5-bromo-tiazol-2-il) -1- [1- (2-fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -1- (4-trans-metil-ciclohexil) -urea (170 mg, 0.34 mmol), tioglicolato de metilo (122 µL, 1.37 mmol) y K2C03 en polvo (332 mg, 2.40 mmol) como la base. XR NMR (CDC13) : d 8.28 (br, ÍH) , 7.41 (s, ÍH) , 6.92-7.09 (m, 4H) , 3.85 (m, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.52 (d, 2H) , 3.40 (m, 3H) , 2.75 (t, 2H) , 2.25 (m, 2H) , 1.98 (m, 2H) , 1.77 (m, 4H) , 1.42 (m, 2H) , 1.08 (m, 2H) , 0.91 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 521 (M+l). Ejemplo 606 Ásido {2- [3- [1- (2-Fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -3- (4-trans-metxl-axalohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-asétiso El compuesto del título se preparó (17 mg, 58%) como se describe en el procedimiento general (F) usando éster de metilo del ácido { 2- [3- [1- (2-fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -3- (4-trans-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-acético (30 mg, 0.057 mmol) e hidróxido de litio. CLAR-EM: m/z 507 (M+l) . Ejemplo 607 Éster de metilo del ásido 3-{2- [3- [1- (2-Fluoro-fenil) -pxperidxn-4-il] -3- (4-trans-metil-sislohexil) -urexdo] -tiazol-5-ilsulfanil) -propioniso El compuesto del título se preparó (42 mg, 36%) como se describe en el procedimiento general (D) usando 3- (5-bromo-tiazol-2-il) -1- [1- (2-fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -1- (4-trans-metil-ciclohexil) -urea (107 mg, 0.22 mmol), tiopropionato de metilo (72 µL, 0.65 mmol) y K2CÜ3 en polvo (180 mg, 1.29 mmol) como la base. XR NMR (CDC13) : d 8.33 (br, ÍH) , 7.35 (s, ÍH) , 6.91-7.11 (m, 4H) , 3.88 (m, ÍH) , 3.69 (s, 3H) , 3.53 (d, 2H) , 3.41 (m, 1H) , 2.93 (t, 2H) , 2.77 (t, 2H) , 2.62 (t, 2H) , 2.56 (m, 2H) , 2.00 (m, 2H) , 1.60-1.86 (m, 5H) , 1.45 (m, 2H) , 1.10 (m, 2H) , 0.92 (d, 3H) ppm; CLAR-EM: m/z 535 (M+l) .
Ejemplo 608 Ácido 3- {2- [3- [1- (2 -fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -3- (4-trans-metil-sislohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil} -propioniso y ^ El compuesto del título se preparó (8 mg, 60%) como se describe en el procedimiento general (F) usando éster de metilo del ácido 3-{2- [3- [1- (2-fluoro-fenil) -piperidin-4-il] -3- (4-trans-metil-ciclohexil) -ureido] -tiazol-5-ilsulfanil}-propionico (15 mg, 0.028 mmol) e hidróxido de litio. CLAR-EM: m/z 521 (M+l) .
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS Ensayo de Astxvidad de Glusosinasa (I) La actividad de glucocinasa se evalúa espectrométricamente acoplada a la 6-fosfato deshidrogenasa de glucosa para determinar la activación del compuesto de glucocinasa. El ensayo final contiene Hepes 50 mM, pH 7.1, KCl 50 mM, MgC12 5 mM, ditiotreitol 2 mM, NADP 0.6 mM, ATP I M, G-6-P deshidrogenasa 0.195 µM (de Roche, 127 671), glucocinasa humana recombinante 15 nM. La glucocinasa es glucocinasa de hígado humano truncada en la terminal N con un etiqueta His de terminal N ( (His) 8-VEQILA Q466) y se expresa en E.coli como una proteína soluble con actividad enzimática comparado con GK extraído del hígado. La purificación de esta glucocinasa humana etiquetada His (hGK) se realiza como sigue: El peletizado celular de 50 ml de cultivo de E.coli se vuelve a suspender en 5 ml de solución amortiguadora de extracción A (HEPES 25 mM, pH 8.0, MgCl2 1 mM, NaCl 150 mM, mercaptoetanol 2 mM) con la adición de 0.25 mg/ml de lisozima y 50 µg/ml de azida de sodio. Después de 5 minutos a temperatura ambiente, 5 ml de solución amortiguadora de extracción B (NaCl 1.5M, CaCl2 100 mM, 0.02 mg/ml de Dnasa 1, tableta de inhibidor de proteasa (Complete® 1697498) : 1 tableta pr. 20 ml solución amortiguadora) se agregó. El extracto se centrifugó entonces a 15.000 g durante 30 minutos. El sobrenadante resultante se cargó en una columna de Cromatografía de Afinidad de Metal Quelado (MCAC, por sus siglas en inglés) de 1 ml con Ni2+. La columna se lavó con 2 volúmenes de solución amortiguadora A que contiene imidazol 20 mM y la hGK etiquetada his enlazada se eluye posteriormente usando un gradiente de 20 minutos de imidazol 20 hasta 500 mM en solución amortiguadora A. Las fracciones se examinan usando electroforesis en gel SDS, y las fracciones que contienen hGK"" (MW: 52 KDa) se agrupan. Finalmente se usa una etapa de filtración en gel para pulido final e intercambio de solución amortiguadora. Las fracciones que contienen hGK se cargan en una columna de filtración en gel Superdex 75 (16/60) y se eluye con solución amortiguadora B (HEPES 25mM, pH 8.0, MgCl2 1 mM, NaCl 150 mM, ditiotreitol 1 mM) . La hGK purificada se examina por electroforesis en gel SDS y espectrometría de masa MALDI y finalmente se agrega glicerol al 20% antes de congelar. El rendimiento a partir de 50 ml de cultivo E. coli generalmente es de aproximadamente 2-3 mg hGK con una pureza de >90%. El compuesto a probarse se agrega en el pozo en una concentración de DMSO al 2.5% final en una cantidad suficiente para dar la concentración deseada del compuesto, por ejemplo 1, 5, 10, 25 ó 50 µM. La reacción inicia después de que se agrega la glucosa hasta una concentración final de 2, 5, 10 ó 15 mM. El ensayo usa una placa UV de 96 pozos y el volumen de ensayo final usado es 200 µl/pozo. La placa se incuba a 25 °C durante 5 minutos y los cinéticos se miden a 340 nm en un SpectraMax cada 30 segundos durante 5 minutos. Los resultados para cada compuestos se expresan como las veces de activación de la actividad de glucocinasa en comparación con la activación de la enzima de glucocinasa en un ensayo sin compuesto después de que se han substraído de un "blanco", que está sin enzima glucocinasa y sin compuesto. Los compuesto en cada uno de los Ejemplos exhiben una activación de glucocinasa en este ensayo. El compuesto, que está a una concentración de o debajo de 30 µM da una actividad de glucocinasa 1.5 veces mayor que la que resulta del ensayo sin compuesto, considerando que es un activador de glucocinasa. La sensibilidad a la glucosa de los compuestos se mide a una concentración de compuesto de 10 µM y a concentraciones de glucosa de 5 y 15 mM.
Ensayo de Astividad de Glusocinasa (II) Determinación de la deposición de glicógeno en hepatositos de rata aislados: Se aislan los hepatocitos de ratas alimentadas a voluntad por una técnica de perfusión de dos etapas. La viabilidad celular, evaluada por exclusión de azul triptano, es consistentemente mayor que el 60%. Las células se colocan en placas de 96 pozos recubiertas con colágeno en un medio basal (Medio 199 (5.5 mM glucosa) complementado con 0.1 µM dexametasona, 100 unidades/ml penicilina, 100 mg/ml estreptomicina, L-glutamina 2 mM e insulina 1 nM) con FCS al 4% a una densidad celular de 30,000 células/pozo. El medio se reemplaza con medio basal 1 hora después del colocado inicial con objeto de remover las células muertas. El medio se cambia después de 24 horas a medio basal complementado con glucosa 9.5 mM e insulina 10 nM para inducir la síntesis de glicógeno, y se realizan los experimentos al día siguiente. Los hepatocitos se lavan dos veces con solución amortiguadora A previamente calentada (37 °C) (NaCl 117.6 mM, KCl 5.4 mM, Mg2S04 0.82 mM, KH2P04 1.5 mM, HEPES 20 mM, NaHC03 9 mM, HSA al 0.1% p/v, y CaCl2 2.25 mM, pH 7.4 a 37 °C) y se incuba en 100 µl de solución amortiguadora A que contiene glucosa 15 mM y concentraciones incrementadas del compuesto de prueba, tal como por ejemplo 1, 5, 10, 25, 50 ó 100 µM, durante 180 minutos. El contenido de glicógeno se mide usando procedimientos estándar (Agius, L. et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990) . El compuesto, que cuando se usa en este ensayo da un incremento importante en el contenido de glicógeno en comparación con el resultado del ensayo sin compuesto, se considera que tiene actividad en este ensayo .
Ensayo de Astividad de Glusosinasa (III) Estimulasión de sesresión de insulina por astivadores de glucocinasa en células INS-1E La línea de célula ß INS-1E que responde a la glucosa se cultiva como se describe por Safari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992) . Las células se siembran entonces en placas de cultivo de células de 96 pozos y se hacen crecer a una densidad de aproximadamente 5 x 104 por pozo. La estimulación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa se prueba por la incubación durante 2 horas en solución amortiguadora Krebs Ringer Hepes a concentraciones de glucosa desde 2.5 hasta 15 mM con o sin la adición de compuestos que activan la glucocinasa en concentraciones de por ejemplo 1, 5, 10, 25, 50 ó 100 µM, y los sobrenadantes se colectan para mediciones de concentraciones de insulina por ELISA (n=4) . El compuesto, que cuando se usa en este ensayo da un incremento importante en la secreción de insulina en respuesta a la glucosa en comparación a los resultados del ensayo sin compuesto, se considera que tiene actividad en este ensayo. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con referencia a ciertas modalidades preferidas de la misma, aquellos expertos en la técnica apreciarán que varios cambios, modificaciones y substituciones pueden hacerse en la presente sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención. Por ejemplo, dosis efectivas diferentes a las dosis preferidas como se establece en la presente pueden aplicarse como una consecuencia de variaciones de acuerdo a las respuestas del mamífero a tratarse para enfermedades mediadas por deficiencia en glucocinasa. Similarmente, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar de conformidad con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o si están presentes portadores farmacéuticos, así como el tipo de formulación y el modo de administración empleado, y tales variaciones esperadas o diferencias en los resultados se contemplan de conformidad con los objetos y prácticas de la presente invención. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a cabo la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general (I) (1) caracterizado porque R1 es cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, heterociclilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, aril-cicloalquilo C3_s fusionado, o heteroarilcicloalquilo C3-8 fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6; R2 es cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, heterociclilo C3-8, heterocicloalquenilo C3-8, arilcicloalquilo C3_8 fusionado o heteroaril-cicloalquilo C3_8 fusionado, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33, y R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, nitro, ciano, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3; o -NR^R11; o alquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C?_6, arilo, aril-alquilo C?_6, heteroaril-alquilo C?_6, alcoxi C?_6, cicloalquil C3_6-alcoxi C?_ 6, aril-alcoxi C?_6, heteroarilo, heteroaril-alcoxi C?_6, ariloxi, heteroariloxi, alquiltio C?_6, ariltio, heteroariltio, cicloalquiltio C3_6, aril-alquiltio C?_6, heteroaril-alquiltio C?_6, alquilsulfenilo C?-5, cicloalquil C3_ 6-alquiltio C?_6, alquil C?s~ (C (0) -O-alquil C?-6, alcoxi C?_6-alquilo C?_6, alquiltio C?-6-alquilo C?_6, carboxi-alquiloxi C?~ 6, amino-alquilo C?_6, alquilamino C?_6-alquilo C?_6, di- (alquilo C?_6) amino-alquilo C?_6, alquilsulfamoil C?_6, di (alquilo C?-6) sulfamoilo, alquilsulfinamoilo C?_6 o di (alquilo ?-s) sulfinamoilo cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, S(0)2-R27, -C(0)-NR13R14, -S (0) 2~NR13R14, alquilo C?_6-C(0)-NR13R14; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazado al mismo o a átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-3-O-; R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, alquilo C?-6, -C (0) -alquilo C?_6, -C (0) -0-alquilo C?_6, carboxialquilo Ci-e, -C (0) -alquilo C?_6-C(0)0H, S (0) 2-alquilo C -6, o arilo; R27 es alquilo C?_6, alcoxi C?-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-g, cicloalquilo C3-8-alquilo C?-8, cicloalquilo C3_8-alquenilo C2_6, arilo, aril-alquilo C?-6, ariloxi-alquilo C?_6, aril-alquenilo C2_6, heteroarilo, heterociclilo C3-8, heteroaril-alquilo C?-6, heterociclilo C3-3-alquilo C?_6, heteroariloxi-alquilo C?-6, carboxi-alquilo C?_6, carboxi-alquenilo C2_6, alcoxi C?-6-alquilo C?_ 6, alcoxi C?-6-alquenilo C2_6, alquiltio C?_6-alquilo C?_6, R10HN-alquilo C?-6r R10R1:L-N-alquiloC?-6, R10R11-N-alquenilo C2_ e, R10R1:L-N-S (0)2-alquilo C?-6r R10R1:L-N-C (0) -alquilo C?-6f alquilo C?_6-C (0) -NH-alquilo C?-6r aril-C (0) -NH-alquilo C?-6f heteroaril-C (0) -NH-alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8-C (0) -NH-alquilo C?-6, alquilo C?-6-S (0) 2-NH-alquilo C?_6, aril-S(0)2-NH-alquilo C?_6, heteroaril-S (0) 2-NH-alquilo C?-6 o cicloalquilo C3_8-S (0) 2-NH-alquilo C?-6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; R12 es halógeno, ciano, hidroxi, -C (0) -O-alquilo C?_6, carboxi, CF3, alquilo C?_6, alcoxi C?_6, NR10R1:L, S(0)2-CH3 o S(0)2NH2; R13 y R14 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6, hidroxil-alquilo C?_e, carboxi-alquilo C?_6, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R15; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; RA es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, CF3, alquilo C?_6, S(0)2CH3 o S(0)2NH2; A es heteroarilo el cual es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7 , R8 y R9; R7 , R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, nitro, hidroxi, CF3, SCN; o alquilo C?_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, alqueniltio C2_6, alquilamino C?_6, alquilsulfenilo C?_6, C (O) -O-alquilo C?_6, formilo, C(0) -alquilo C?_6, alquilo C?-6-C (O) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_6-0-C (O) -alquilo C?_6, NH-C ( O ) -alquilo C?_6, alcoxi C?_6-alquilo C?_6, alquilo C?_6-S-alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?_6, o hidroxi-alquilo C?_6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6, heteroarilalquilo Ci-e, aril-alcoxi C?_6, heteroaril-alcoxi C?_6, arilo-alquiltio C?-6, heterorilo-alquiltio C?_6, heteroaril-tio-alquilo C?_6, heteroaril-oxi-alquilo C?_ 6, ariloxi, heteroariloxi, ariltio, heteroariltio, arilo-alquilamino Cj-6, C(0)-arilo o C (O) -heteroarilo , cada uno de los cuales es opcionalmente substituido en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3_s, cicloalquiltio C3-s, cicloalquilo C3_8-alquilo C?_6, cicloalquenilo C3_8-alquilo C _6, cicloalquilo C3-8-alcoxi C?_6, cicloalquilo C3_8-alquiltio C?-6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o heterociclilo C3-8, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6, heterociclilo C3-8-alquiltio C?_8, heterocicliltio C3-8, heterociclilo C3_8-amino-alquilo C?_6, o C(O)-heterociclilo C3_8 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o , 19 D 2 0 , 19 t> 2 0 NR-^R , alquilo C?_6-NR 3R , alquenilo C2-6-NR-L3R'4U, alquilo C?_6-S-R21, alquilo C?_6-S (O) R21 , alquilo C?_6- S (0)2-R21, S (O) 2 -R >21 O S (0) 2- -NR19R20 en donde cada parte alquilo puede ser substituida con uno mas substituyentes independientemente seleccionados de a _l-?q_.,u ,i'l-?o_ C-?_6 __-rC" alquilo C?_6-NH-C (0) -alquilo C?_e-NR22R23, cada uno es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 pueden tomarse juntos para formar un puente alquileno C2_e; el puente alquileno C2-6 es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; R16, R17 y R18 son independientemente alquilo C?_6, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, CF3, carboxi-alquilo C?_6, hidroxi-alquilo C?_6, alquilo C?_ 6-C (0) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_6-C ( 0) -NR19R20 , C(0)-0-alquilo C?_6, C(0)-alquilo C?-6-C (0 ) -alquilo C?_6, NR19R20, NHS (0) 2alquilo C?_6, C(0)NR19R20, S(0)2alquilo C?-6 o S (0)2NR19R2°; R19 y R20 independientemente representan hidrógeno, alquilo C?_6, hidroxi-alquilo C?-6, carboxi-alquilo C?_6, arilo, heteroarilo, heterociclilo C3_8, arilo-alquilo C?_6, heterociclilo C3_s-alquilo C?_6, C (0) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_6-C (0) -0-alquilo C?_6, alquilo C?-6-NR22R23 o S ( 0 ) 2-alquilo C?_6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno omás substituyentes independientemente seleccionados de R24, o R19 y R20 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R21 es seleccionado de alquilo C?-6, alquenilo C2-6, carboxi-alquilo C?_e, alquilamino Ci-6-alquilo C?-6 o hidroxi-alquilo C?_6, alquilo C?_6-NR22R23; o arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6 o heteroarilo-alquilo C?_6, en donde la parte arilo o heteroarilo es opcionalmente substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C?-6, cicloalquenilo C3_8-alquilo C?_6; R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C?-6, carboxi-alquilo C?_6, alquilo C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6, C ( O ) -O-alquilo C?-6, alquilo C?-6-S (O) 2-alquilo C?_6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo; o R y R23 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; R24 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, CF3, alquilo C?_6, hidroxi-alquilo C?_6, carboxialquilo C?_6, C(0)-alquilo C?_6, C (O) -cicloalquilo C3_8, C(0)-arilo, C ( 0 ) -heteroarilo , C ( 0 ) -heterociclilo C3_8, C (O) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6, heteroaril-alquilo C?_6, cicloalquilo C3-8, heterociclilo C3_s, cicloalquilo C3-s - alquilo C?_6, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6, alquilo C?_6-C ( O ) -heterociclilo C3_8, C (O) -O-alquilo C?_6-arilo, NH-S(0)2R26 o S(0)2R28, en donde cada porción cíclica es opcionalmente substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29; R25 y R2d son independientemente alquilo C?_6, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, C ( 0) -O-alquilo C?_6, carboxi, alquilo C?_6-C ( 0 ) -O-alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?-6, CF3, S(0)2CH3, o S(0)2NH2; R es alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?_6, alquilo Ci-e-C (0) -O-alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8, arilo, arilo-alquilo C?_6, heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo C?_6, NH2 o N(CH3)2," R29 es halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxi, oxo, CF3, alquilo C?_e, o alcoxi ?_6," así como cualquier sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero o mezcla óptica de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C3-8, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo , tetrahidrotiopiranilo, 1 , 4-dioxanilo , 1 , 3-dioxanilo , piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R~ R" R~ Re 3. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo , cicioheptilo, cicloheptenilo , ciclooctilo, biciclo [ 3.2.1 ] octilo , biciclo [2.2.1 ] heptilo , norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4-dioxanilo, 1 , 3-dioxanilo , piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R3 , R , R5 y R6. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] eptilo, adamantilo, indanilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, biciclo [2.2.1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R3, R4, R5 y R6. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 se selecciona de 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R1 se selecciona de 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R1 se selecciona de 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R1 se selecciona de 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque R1 se selecciona de 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque R1 es 14. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 13 caracterizado porque R2 es cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, biciclo (3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotiofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1, 4-dioxanilo, 1, 3-dioxanilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque R2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.1] heptilo, adamantilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque R2 es ciclopentilo, ciciohexilo, ciclohexenilo, biciclo [2.2.1] heptilo, tetrahidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, pirrolidinilo, morfolinilo, o piperazinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes R30, R31, R32 y R33. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R2 se selecciona de 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R2 se selecciona de 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R2 se selecciona de 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R2 se selecciona de 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R2 se selecciona de 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R es 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación , caracterizado porque R2 es 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22 , caracterizado porque R2 es 26. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque R1 y R2 son ambos ciciohexilo. 27. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque R1 es y R2 es ciciohexilo. 28. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, ciano, hidroxi, carboxi, CF3; o -NR10RX1; o alquilo C?_6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C?_6, arilo, arilo-alquilo C?_6, alcoxi C?-6, cicloalquilo C3_6-alcoxi C?-6, arilo-alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, ariltio, C (0) -O-alquilo C?_6, o alquilo C?-6~ C (0) -O-alquilo C?_e, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o C (O) -R27, S(0)2-R27, C (O) -NR13R14, S (O) 2-NR13R1 , alquilo C?_ 6-C(0) -NR13R14; o 2 substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazados al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical 0- (CH2) 1-3-O- . 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, oxo, -CF ; o -NR10RX1; o alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8, alcoxi -ß, alquiltio C?_ 6, arilo, arilo-alquilo C?_6, ariltio, C (0) -O-alquilo C1-6, o alquilo C?_6-C (0) -O-alquilo C?_6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o -C(0)-R27, -S(0)2-NR13R14 o S(0)2-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazados al mismo o átomos adyacentes juntos forman un radical -0- (CH2) 1-3-O-. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 y R33 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3; o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniltio, -C(0)-0-CH3, o -C ( O ) -0-CH2CH3 , cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12; o C(0)-R27, -S (O) 2-NR13R14 o -S(0)2-R27; o dos substituyentes seleccionados de R3, R4, R5 y R6 o R30, R31, R32 y R33 enlazados al mismo o átomos adyacente juntos forman un radical -O- (CH2) ?-3-0. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R3, R4, R5 , R6, R30, R31, R32 y R33 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de halógeno, -CF3; o metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, ciclopropilo ,. ciclobutilo , ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, fenil-etilo, metoxi, etoxi, propoxi, feniltio, -C(0)-0-CH2, o C (O) -O-O-CH2CH3 , cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R12; C(0)-R27, -S (O) 2-NR13R14 o -S(0)2-R27. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R3, R4 , R5 , R6, R ,30 , R ,31 , R ,32 y R ,33 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, CF3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, propoxi, C(0)-R27, S (0 ) 2-NR13-R14 o S(0)2-R27. 33 El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque R~ R* R- Rc R30, R31 R32 y R33 son independientemente seleccionados de alquilo C?_6, alcoxi C?_6, -S(0)2-R27 o C(0)-R27. 34. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, propilo, C(0)-CH3, C(0)-CH2CH3, CH2C(0)0H, -CH2CH2C (0) OH, -C ( 0 ) -CH2-C ( 0 ) OH, C(0)-CH2CH2-C (0) OH, S(0)2CH3, o fenilo. 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, C(0)-CH3, -CH2C(0)0H, C (0 ) -CH2-C ( 0) OH, S (0) 2CH3, o fenilo . 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque R10 y R11 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, o fenilo. 37. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 36 caracterizado porque R27 es alquilo C?_6, alcoxi C?_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3_6- alquilo C?_6, arilo, aril-alquilo C?_6, arilo-alquenilo C2_6, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-6, carboxialquilo C1-6, alcoxi C?_6-alquilo C?-6, alquiltio C?_6- 5 alquilo C?-6 , R10HN-alquilo C?_6, R10R1:LN-alquilo C?_6, R?oRnN_s (o) 2-alquilo Ca_6, o R10R1;LN-C (0 ) -alquilo C?_6 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. 10 38. El compuesto de conformidad con la " reivindicación 37, caracterizado porque R27 es alquilo C?_6, alcoxi C _6, cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8- alquilo C?_6, aril-alquenilo C2_6, arilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?_6, carboxi- 15 alquilo C?_6, alcoxi C?-6-alquilo C?_6, R10HN-alquilo C?_ 6, R10R?aN-alquilo C?_6; R10RX1N-S ( 0) 2-alquilo C?_6, o R10R11N-C (0) -alquilo C?-6.cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de 20 R12.' 39 . El compue st o de conformidad con la reivindi ca ci ón 38 , caract eri zado porque R27 e s alquilo C1-6 , alcoxi C?_6 , cicloal quilo C3_8 , ci cloalquil o C3-8- alquilo C?_6 , arilo , het eroaril- alquilo Ca-6 , aril- 25 alquilo C?_6, alcoxi C?_6-alquilo C?_6, carboxi-alquilo C1-6 o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R12. 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1,1,1-trifluoroetilo , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R12. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R27 es metilo, etilo, propilo, n-butilo, isobutilo, 1,1,1-trifluoroetilo , ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, fenilo, o piridilo, tiofeno, imidazol, o tiazol. 42. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 41, caracterizado porque R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, CF3, o alquilo C _6. 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque R12 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, CF3, metoxi, metilo, etilo o propilo. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R12 es halógeno, carboxi, metilo, etilo o propilo. 45. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque R 13 y R son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?_6, hidroxi-alquilo C?-6, -carboxi-alquilo C?_6, fenilo, o naftilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R15; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual es enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R13 y R14 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, fenilo, o naftilo cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R15; o R13 y R14 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R13 y R14 son independientemente seleccinados del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, o fenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de R15. 48. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 46 caracterizado porque R15 es halógeno, ciano, hidroxi, carboxi, CF3, metilo, etilo, o propilo. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R15 es halógeno, hidroxi, carboxi, CF3, metilo, o etilo. 50. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 49, caracterizado porque A es tiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, piridilo, benzotiazolilo, 5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazolilo, 4,5,6, 7-tetrahidro-benzotiazol-piridilo, 6, 7-dihidro-piranotiazolilo, o 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazolilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 caracterizado porque A es 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50 caracterizado porque A es tiazolilo o tiadiazolilo opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R7, R8 y R- 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque A es tiazolilo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, o 1, 3, 4-tiadiazolilo, opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R7, R8 y R9. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 53 caracterizado porque A es 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 54 caracterizado porque A es 56. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque A es 57 . El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 56 caracterizado porque R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi , ciano, nitro, hidroxi , CF3, SCN; o alquilo C?_g, alquenilo C2-6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, alquilamino C?_6, alquilsulfenilo C?_6, -C (O) -O-alquilo C?-6, -C (O) -alquilo C?_6, alquilo C?_6~C (O) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_ e-O-C (O) -alquilo C?_6, -NH-C (O) -alquilo C?-6, alcoxi C?_6-alquilo C?_6, alquilo -C?-6-S-alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8-alquilo C?-6, cicloalquilo C3-8-alcoxi C?_8, cicloalquilo C3-6-alquiltio C?-6 cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo , heteroarilo , arilo-alquilo C?_8 , heteroarilo-alquilo C?_8 , arilo-alcoxi C?_6 , heteroarilo-alcoxi C?_6 , heteroaril-tio-alquilo C?_6, ariloxi , heteroarilo , heteroariltio , cada uno de los cuale s e s opcionalmente substituido en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente s eleccionado de R17 ; o cicloalquilo C3_8, cicloalquenilo C3_8, cicloalquilo C3_8~ alquilo C?_6, cicloalquenilo C3-s-alquilo C?_6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R18; o heterociclilo C3-8, héterociclilo C3-s-alquilo C?_6, heterocicliltio C3-8 o C (0) -heterociclilo C3-8, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R18; o -NR19R20, alquilo C?-6-NR19R20, alquilo Ci-g-S-R21, alquilo C?-6-S(0)-R21, alquilo C?_6-S (0) 2-R21, S(0)2-R21 o S (0) 2-NR19R20, en donde cada parte alquilo puede se substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R25; o -C(0)NR22R23, alquilo C?_6-C (0) NR22R23 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R26; o dos de R7, R8 y R9 pueden tomarse juntos para formar un puente alquileno C2_5. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 57, caracterizado porque R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, ciano, o CF3; o alquilo C?_6, alquenilo C2-6, alcoxi C1-6, alquiltio C?_ 6, -C (0) -O-alquilo C?_6, -C (0) -alquilo C?_6, alquilo C?_6~ C (0) -0-alquilo C?_6, alquilo C?_6-0 (C (0) -alquilo C?-6, alcoxi C?-6-alquilo C?~ß , cicloalquilo C3_8-alquilo C?_6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o arilo, heteroarilo, arilo-alquilo C?_ß, heteroarilo-alquilo C?_6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17; o cicloalquilo C3_8, cicloalquilo C3_8-alquilo C?_e, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R18; o heterociclilo C3_8, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6 o -C (O) -heterociclilo C3_8, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R16; NR19R20, alquilo C?_6-NR19R20 , S(0)2-R21 o S(0)2-NR19R20, en donde cada parte alquilo puede ser substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R25; o C(0)NR22R23, alquilo C?_6-C ( O ) NR22R23 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R26; o dos de R7 , R8 y R9. pueden tomarse juntos para formar un puente alquileno C2-5. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque R7 , R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi o CF3; o alquilo C?_6, alcoxi C?_6, alquiltio C?_6, alquilo C1-6-C (0) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_6-0-C ( 0) -alquilo Cx_ 6 o C (0) -O-alquilo C1-6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes de R16; o fenilo, bencilo, o heteroariltio, en donde heteroarilo es piridilo o imidazolilo, y en donde cada arilo o heteroarilo es opcionalmente substituido en la parte arilo o heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R17; o ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciciohexilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido en la parte cicloalquilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R18; o pirrolidinil o , piperidilo , pipera z inil o , o morfolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16; o -C(0)NR22R23, S(0)2-R21 o S(0)2-NR19R2°; o dos de R7, R8 y R9 pueden tomarse juntos para formar un puñete alquileno C2-s • 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 59 caracterizado porque R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de halógeno, carboxi, CF3, -S-CH3, S-CH2CH3, S-CH2CH2CH3, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, metoxi, etoxi, CH2-C (O) -0-CH3, CH2-C (O) -0-CH2CH3, CH2CH2-C(0)-0-CH3, CH2CH2-C(0)-0-CH2CH3, CH2-0-C (O) -CH3, CH2-0-C(0)-CH2CH3, CH2CH2-0-C(0)-CH3, CH2CH2-0-C (O) -CH2CH3, C(0)-0-CH3, C (O) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R18; o heteroariltio, en donde el heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno opcionalmente substituido en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17, o pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16, o S(0)2-R21. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 60 caracterizado porque R7, R8 y R9 son independientemente seleccionados de Cl, F, Br, CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, SCH2CH2CH3, metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -C(0)-0-CH3, o -C (0) -0-CH2CH3, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R16; o heteroariltio, en donde el heteroarilo es piridilo o imidazolilo, cada uno opcionalmente substituido en la parte heteroarilo con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R17, o pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, o morfolinilo, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R16. 62. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 61 caracterizado porque R16, R17, y R18 son independientemente alquilo C?_e, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, CF3, carboxi-alquilo C?_6, hidroxi-alquilo C?-6, alquilo C?_6-C (0) -O-alquilo Ci-e, -C (0) -O-alquilo C?_6, NR19R20, C(0)NR19R20 o S(0)2-alquilo C?_6- 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, -CF3, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, CH2-C (0) -0-CH3, -CH2-C (O) -0-CH2CH3, -CH2CH2-C{0) -0-CH3, -CH2CH2-C ( O ) 0-CH2CH3 , -C(0)-0-CH3, -C (O) -0-CH2CH3, C ( O ) -0-CH2CH2CH3 , o S (O) 2CH3. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 63 caracterizado porque R16, R17, y R18 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, oxo, carboxi, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxietilo, hidroxi-propilo, -CH2-C (O ) -0-CH3, -CH2-C(0)-0-CH2CH3, -CH2CH2-C (O) -O-CH3, -CH2CH2-C ( O ) -0-CH2CH3 , C(0)-0-CH3, -C (O) -0-CH2CH3, -C (O ) -0-CH2CH2CH3 , o S (0)2CH3. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 62 caracterizado porque R16, R17 , y R18 son independientemente alquilo C?_6, carboxi, NR19R20, C (O) -O-alquilo C?-6 o C(0)NR19R20. 66. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 65 caracterizado porque R19 y R20 independientemente representan hidrógeno, alquilo C?_6, hidroxi-alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?_ 6, fenilo, naftilo, heterociclilo C3_8, fenilo-alquilo C1-6, heterociclilo C3-8-alquilo C?_6, C ( O) -O-alquilo C?_ e, alquilo C?_6-C (O ) -O-alquilo C?-S , alquilo C?_6-NR22R23 o S ( O ) 2-alquilo C?_6, cada uno de los cuales es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o R19 y R20 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 hasta 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66 caracterizado porque R19 y R20 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo, fenilo, fenilo-alquilo C?_6, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6, C (O) -O-alquilo C?_e, alquilo C?_6-C (O) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_6-NR22R23 o naftilo o R19 y R20 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno, azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 66 caracterizado porque R19 y R20 independientemente representan hidrógeno, alquilo C?_6 o R19 y R20 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 68 caracterízado porque R19 y R20 independientemente representan hidrógeno, metilo, etilo, o propilo, o R19 y R20 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo , o morfolinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. 70. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 69, caracterizado porque R21 se selecciona de alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?_6, alquilo C?_6-NR22R23 o hidroxi-alquilo C?_6; o fenilo, naftilo, o fenilo-alquilo C?_6, en donde la parte arilo es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionado de R24; o cicloalquilo C3_8 o cicloalquilo C3-8-alquilo C?_6. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 70 caracterizado porque R21 es seleccionado de metilo, etilo, propilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo, hidroxi-metilo, hidroxi-etilo, hidroxi-propilo; o fenilo, naftilo, o fenilo-alquilo C?_6, en donde la parte arilo es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24; o cicloalquilo C3_8 o cicloalquilo C3_8-alquilo C?_6. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque R21 es seleccionado de metilo, etilo, carboxi-metilo, carboxi-etilo, carboxi-propilo,; o fenilo, naftilo, o fenilo-alquilo C?_5, en donde la parte arilo es opcionalmente substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. 73. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 72 caracterizado porque R 22 y R son independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?_6, alquilo Ci-e-C (O) -O-alquilo C?_6, C (0 ) -O-alquilo C?-S r cicloalquilo C3_8, fenilo, naftilo o R22 y R23 junto con el nitrógeno al cual se enlaza forman un anillo heterocícliclo de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, el anillo heterocíclico opcionalmente contiene uno o 2 heteroátomos adicionales seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 73 caracterizado porque R22 y R23 son independientemente seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, carboximetilo, carboxietilo , carboxipropilo , ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicioheptilo, fenilo, naftilo, o R22 y R23 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a d miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo , o morfolinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R24. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque R22 y R23 junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros con el átomo de nitrógeno, en donde el anillo heterocíclico es pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o morfolinilo, el anillo heterocíclico es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados de R24. 76. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 75 caracterizado porque R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, CF3, alquilo C?-6, hidroxi-alquilo C?_6, carboxi-alquilo C?~6, C(O)-alquilo C?_6, C (O) -O-alquilo C?_6, alquilo C?_6-C(0)-0-alquilo C?_6, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C?_6, heteroarilo-alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8, heterociclilo C3_8, cicloalquilo C3-8-alquilo C?_6, heterociclilo C3_8-alquilo C _6, C (0 ) -O-alquilo C _6-arilo, o S(0)2R28, en donde arilo es fenilo o naftilo, y heteroarilo es piridilo o pirimidilo, y en donde cada porción cíclica es opcionalmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque R24 es halógeno, hidroxi, carboxi, oxo, CF3, alquilo C?_6, hidroxi-alquilo C?_5, carboxi-alquilo C?_6, C(O)-alquilo C?_6, C ( 0 ) -O-alquilo C?_6, arilo, heteroarilo, arilo-alquilo C?_6, heteroarilo-alquilo C?_6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo C3_8, cicloalquilo C3_ 8-alquilo C?_6, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6 o S(0)2R28, en donde arilo es fenilo o naftilo y heteroarilo es piridilo o pirimidilo y en donde cada porción cíclica es opcionalmente substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 77 caracterizado porque R24 es halógeno, carboxi, oxo, CF3, alquilo C?_6, carboxialquilo C?-6, C(0)-alquilo C?-6, C ( O ) -O-alquilo Ci-e, arilo, arilo-alquilo C?-6, cicloalquilo C3_8, heterociclilo C3_8, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6 o S(0)2R28, en donde arilo es fenilo o naftilo, y en donde cada porción cíclica es opcionalmente substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78 caracterizado porque R24 es carboxi, oxo, alquilo C _6, carboxi-alquilo C?_5, C (0 ) -O-alquilo C?_6, arilo, arilo-alquilo C?_6, cicloalquilo C3_8, heterociclilo C3_8, heterociclilo C3_8-alquilo C?_6 o S(0)2R26, en donde arilo es fenilo o naftilo y en donde cada porción cíclica es opcionalmente substituida con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de R29. 80. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 79 caracterizado porque R25 y R26 son independientemente alquilo C?_6, halógeno, hidroxi, carboxi, o CF3. 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 80 caracterizado porque R25 y R28 son independientemente metilo, etilo, propilo, halógeno, hidroxi, carboxi, o CF3. 82. El compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 81 caracterizado porque R28 es alquilo C?_6, alquilo C?_6-C (O ) -O-alquilo C?_6, fenilo-alquilo C?_6, heteroarilo opcionalmente substituido con alquilo C?_6 o N(CH3)2, en donde heteroarilo es imidazolilo, piridilo o pirimidilo. 83. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque R28 es alquilo C?_6, alquilo C?_6-C(0)-O-alquilo C?_6, o N(CH3)2. 84. El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 83 caracterizado porque R29 es halógeno, carboxi, CF3, alquilo C?_6 o alcoxi C?_6.
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