BRPI0506662B1 - compostos ativadores de glucoquinase - Google Patents

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Murray Anthony
P Christen Daniel
Rao Polisetti Dharma
Subramanian Govindan
Marie Lundbeck Jane
T Cooper Jeremy
Lau Jesper
Jeppesen Lone
Carmen Valcarce-López Maria
Kristiansen Marit
Ankersen Michael
Vedso Per
Carl Andrews Robert
Chidambareswaran Kalpathy Santhosh
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Novo Nordisk As
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Abstract

composto esta invenção refere-se a compostos que são da fórmula (i) em que a é heteroarila e r^ 1^ e r^ 2^ são ambos resíduos cíclicos, que são ativadores de glucoquinase e, portanto, podem ser úteis para o gerenciamento, tratamento, controle, ou tratamento adjunto de doenças, em que atividade crescente de glucoquinase é benéfica.

Description

(54) Título: COMPOSTOS ATIVADORES DE GLUCOQUINASE (73) Titular: NOVO NORDISK A/S, Sociedade Dinamarquesa. Endereço: Novo Allé, DK-2880 Bagsvaerd, DINAMARCA(DK) (72) Inventor: ANTHONY MURRAY; JESPER LAU; LONE JEPPESEN; PER VEDSO; MICHAEL ANKERSEN; JANE MARIE LUNDBECK; MARIT KRISTIANSEN; MARIA CARMEN VALCARCE-LÓPEZ; DHARMA RAO POLISETTI; GOVINDAN SUBRAMANIAN; ROBERT CARL ANDREWS; DANIEL P. CHRISTEN; JEREMY T. COOPER; SANTHOSH CHIDAMBARESWARAN KALPATHY
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 09/10/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 09/10/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados “COMPOSTOS ATIVADORES DE GLUCOQUINASE”
Campo da invenção
Esta invenção refere-se a compostos que são ativadores de glucoquinase e, portanto, podem ser úteis para o gerenciamento, tratamento, controle, ou tratamento adjunto de doenças, em que atividade crescente de glucoquinase é benéfica.
Fundamentos da invenção
Diabetes é caracterizado por um metabolismo de glucose prejudicado que se manifesta, entre outras maneiras, por um elevado nível de glucose no sangue nos pacientes diabéticos. Defeitos subjacentes levam a uma classificação do diabetes em dois grupos principais: Diabetes de tipo 1, ou diabetes melito dependente de insulina (IDDM), que surge quando pacientes carecem de células β produtoras de insulina em suas glândulas pancreáticas, e diabetes de tipo 2, ou diabetes melito não-dependente de insulina (NIDDM), que ocorre em pacientes com uma função prejudicada de células β, além de uma faixa de outras anormalidades.
Pacientes diabéticos de tipo 1 são tratados correntemente com insulina, enquanto que a maior parte dos pacientes diabéticos de tipo 2 são tratados com sulfoniluréias que estimulam função de células β ou com agentes que acentuam a sensibilidade do tecido de pacientes à insulina ou com insulina. Entre os agentes aplicados para acentuar a sensibilidade do tecido à insulina, a metformina é um exemplo representativo.
Embora sulfoniluréias sejam largamente usadas no tratamento de NIDDM, na maior parte dos casos esta terapia não é satisfatória: Em um grande número de pacientes de NIDDM sulfoniluréias não são suficientes para normalizar os níveis de açúcar no sangue, e, portanto, os pacientes encontram-se em alto risco de adquirirem complicações diabéticas. Da mesma forma, muitos pacientes perdem gradualmente a capacidade de responder a tratamento com sulfoniluréias e, portanto, são forçados gradualmente ao
Petição 870180072458, de 17/08/2018, pág. 11/18 tratamento com insulina. Este deslocamento de pacientes de agentes hipoglicêmicos orais para terapia com insulina é atribuído usualmente à exaustão de células β em pacientes com NIDDM.
Em sujeitos normais e também em sujeitos diabéticos, o fígado produz glucose com a função de evitar hipoglicemia. Esta produção de glucose é derivada, ou da liberação de glucose de estoques de glicogênio ou da gluconeogênese, que é uma síntese de glucose intracelular de novo. No diabetes de tipo 2, contudo, a regulação da produção de glucose hepática é fracamente controlada e é incrementada, e pode dobrar após um jejum de um dia para o outro. Além disso, nestes pacientes existe uma forte correlação enter os níveis incrementados de glucose no plasma em jejum, e a taxa de produção de glucose hepática. De maneira análoga, a produção de glucose hepática será incrementada no diabetes de tipo 1, se a doença não for apropriadamente controlada por meio de tratamento com insulina.
Como formas existentes de terapia de diabetes não levam a um controle glicêmico suficiente sendo, portanto, insatisfatórias, há uma grande demanda por novas abordagens terapêuticas. Aterosclerose, uma doença das artérias, é reconhecida como sendo a causa principal de morte nos Estados Unidos e Europa Ocidental. A seqüência patológica que leva à aterosclerose e doença oclusiva do coração é bem conhecida. O estágio mais precoce nesta seqüência é a formação de “estrias gordurosas” na carótida, artérias coronária e cerebral e na aorta. Estas lesões são de cor amarela devido à presença de depósitos lipídicos encontrados principalmente nas células dos músculos lisos e em macrófagos da camada íntima das artérias e aorta. Adicionalmente, postula-se que a maior parte do colesterol encontrada nas estritas gordurosas, por sua vez, dá origem ao desenvolvimento da “placa fibrosa”, que consiste de células de músculo liso íntimas acumuladas carregadas com lipídeos e envolvidas por lipídeo extracelular, colágeno, elastina e proteoglicanos. As células e mais a matriz formam uma cobertura fibrosa que cobre um depósito
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I mais profundo de fragmentos celulares e mais lipídeo extracelular. O lipídeo é primariamente livre de colesterol esterificado. A placa fibrosa forma-se lentamente, e provavelmente em tempo de tomar-se calcificada e necrótica, avançando para a lesão complicada que é responsável pela oclusão arterial e pela tendência à trombose mural e espasmo muscular arterial que caracterizam aterosclerose avançada. Evidência epidemiológica estabeleceu de maneira sólida a hiperlipidemia como um fator de risco primário de causa de doença cardiovascular (CVD) devido à aterosclerose. Há poucos anos, líderes da profissão médica enfatizaram novamente a redução dos níveis de colesterol no plasma, e do colesterol de lipoproteína de baixa densidade em particular, como uma etapa essencial na prevenção da CVD. Sabe-se agora que os limites acima do “normal” são significativamente mais baixos do que considerado previamente. Como um resultado percebe-se agora que grandes segmentos das populações ocidentais encontram-se em risco particularmente alto. Fatores de risco independentes incluem intolerância à glucose, hipertrofia ventricular esquerda, hipertensão, e o fato de ser do sexo masculino. Doença cardiovascular é particularmente prevalente entre sujeitos diabéticos, pelo menos em parte devido à existência de múltiplos fatores de risco independentes nesta população. Tratamento bem sucedido da hiperlipidemia na população em geral, e em sujeitos diabéticos em particular, é, portanto, excepcionalmente importante do ponto de vista médico.
Hipertensão (ou pressão sanguínea elevada) é uma condição que ocorre na população humana como um sintoma secundário a vários distúrbios, como estenose arterial renal, feochromocitoma, ou distúrbios endócrinos. No entanto, a hipertensão ttt é evidenciada em muito pacientes em que o agente causativo ou distúrbio é desconhecido. Embora referida hipertensão “essencial” hipertensão seja freqüentemente associada com distúrbios, como obesidade, diabetes, e hipertrigliceridemia, a relação entre estes distúrbios não foi elucidada. Adicionalmente, muitos pacientes apresentam os sintoms de pressão sanguínea elevada na ausência completa de quaisquer outros sinais de doença ou distúrbio.
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E de conhecimento geral que a hipertensão pode levar diretamente a falha cardíaca, falha renal, e acidente vascular (hemorragia cerebral). Estas condições são capazes de causar morte em curto prazo em um paciente. Hipertensão também pode contribuir para o desenvolvimento de aterosclerose e doença coronária. Estas condições enfraquecem gradualmente um paciente e podem levar a morte de longo prazo.
A causa exata da hipertensão essencial é desconhecida, embora se acredite que vários fatores contribuem para o início da doença. Entre referidos fatores está o estresse, emoções descontroladas, liberação desregulada de hormônios (a renina, sistema de angiotensina aldosterona), excesso de sal e água devido a mau funcionamento do rim, espessamento de paredes e hipertrofia da vasculatura, resultando em constrição dos vasos sanguíneos e fatores genéticos.
O tratamento de hipertensão essencial foi empreendido considerando os fatores previamente indicados. Assim, uma ampla faixa de bloqueadores beta, vasoconstritores, inibidores de enzima convertedora de angiotensina e análogos foi desenvolvida e comercializada como antihipertensivos. O tratamento de hipertensão utilizando estes compostos provou ser benéfico na prevenção de mortes de intervalo curto, como falha cardíaca, falha renal, e hemorragia cerebral. No entanto, o desenvolvimento de aterosclerose ou doença do coração devido a hipertensão ao longo de um período prolongado permanece sendo um problema. Isto implica em que, embora a pressão sanguínea elevada esteja sendo reduzida, a causa subjacente da hipertensão essencial não responde a este tratamento. A hipertensão tem sido associada com níveis elevados de insulina no sangue, uma condição conhecida como hiperinsulinemia. Insulina, um hormônio peptídico cujas ações primárias são promover a utilização de glucose, síntese de proteína e a
I
I formação e armazenamento de lipídeos neutros, também atua promovendo crescimento celular vascular e aumento da retenção renal de sódio, entre outros. Estas funções referidas por último podem ser realizadas sem afetar níveis de glucose e são causas conhecidas de hipertensão. Crescimento da vasculatura periférica, por exemplo, pode causar constrição dos capilares periféricos, enquanto que a retenção de sódio aumenta o volume de sangue. Assim, a diminuição dos níveis de insulina em hiperinsulinêmicos pode prevenir crescimento vascular anormal e retenção renal de sódio causados por níveis elevados de insuilna e, com isto, alivia a hipertensão.
Hipertrofia cardíaca é um fator de risco significativo no desenvolvimento de morte súbita, infarto miocárdico, e falha cardíaca congestiva. Estes eventos cardíacos devem-se, pelo menos em parte, a maior suscetibilidade a lesão miocárdica após isquemia e reperfusão, que pode ocorrer em pacientes ambulatoriais e também como ocorrências perioperativas. Há uma necessidade ainda não atendida de se prevenir ou minimizar resultados miocárdicos perioperativos adversos, particularmente infarto miocárdico perioperativo. Ambas as cirurgias, não-cardíaca e cardíaca, são associadas com riscos substanciais para infarto do miocárdio ou morte. Cerca de 7 milhões de pacientes que são submetidos a cirugia não-cardíaca são considerados como em risco, com incidências de morte perioperativa e sérias complicações cardíacas, de até 20-25 % em algumas alguns casos. Adicionalmente, entre os 400.000 pacientes que são submetidos anualmente a cirurgia de bypass coronário, estima-se que ocorre infarto miocárdico perioperativo em 5 %, e morte em 1-2 %. Correntemente há terapia com drogas nesta área, o que reduz dano ao tecido cardíaco proveniente de isquemia miocárdica perioperativa ou acentua resistência cardíaca a episódios isquêmicos. Antecipa-se que uma terapia do tipo referido pode salvar vidas e reduzir hospitalizações, aumentar a qualidade de vida e reduzir custos globais com tratamento de saúde de pacientes de alto risco.
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Obesidade é um fator de risco bem conhecido para o desenvolvimento de muitas doenças muito comuns, como aterosclerose, hipertensão, e diabetes. A incidência de pessoas obesas e, com isto, também destas doenças está em crescimento em todo o mundo industrializado. Exceto quanto a exercício, dieta e restrição de comida, não existe correntemente qualquer tratamento farmacológico convincente para a redução efetiva e aceitável do peso corporal. No entanto, devido a seu efeito indireto mas importante como um fator de risco em doenças mortais e comuns, será importante encontrar tratamento para obesidade e/ou meios de regulação do apetite.
O termo obesidade implica em um excesso de tecido adiposo. Neste contexto, a obesidade é melhor compreendida como qualquer grau de excesso de adiposidade que confere risco à saúde. O nível de corte entre indivíduos normais e obesos só pode ser aproximado, porém o risco à saúde conferido pela obesidade é provavelmente contínuo com o incremento da adiposidade. O estudo de Framingham demonstrou que um excesso de 20 % sobre o peso desejável claramente conferiu um risco à saúde (Mann GV N. Engl. J. Med 291:226, 1974). Nos Estados Unidos uma junta de consenso dos Institutos Nacionais para a Saúde sobre a obesidade concordaram que um aumento de 20 % no peso relativo, ou um índice de massa corporal (BMX = peso corporal em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) acima de 85 % para adultos jovens constitui um risco à saúde. Com o emprego destes critérios, de 20 a 30 porcento de homens adultos, e de 30 a 40 porcento de mulheres adultas nos Estados Unidos são obesas. (NIH, Ann IntemMed 103:147, 1985).
Até mesmo obesidade branda aumenta o risco de morte prematura, diabetes, hipertensão, aterosclerose, doença da vesícula biliar, e determinados tipos de câncer. No mundo ocidental industrializado, a prevalência de obesidade cresceu significativamente nas últimas poucas décadas. Em virtude da alta prevalência da obesidade e de suas conseqüências para a saúde, sua prevenção e tratamento deveriam ser uma alta prioridade para a saúde pública.
Quando o aporte de energia excede o gasto, o excesso de calorias é armazenado no tecido adiposo, e se este balanço positivo for prolongado resulta obesidade, i.e. há dois componentes do balanço do peso, e uma anormalidade de um dos lados (ingestão ou gasto) pode levar à obesidade.
A regulação do comportamento de alimentação ainda não está completamente compreendida. Até um certo ponto, o apetite é controlado por áreas distintas no hipotálamo: um centro de alimentação no núcleo ventrolateral do hipotálamo (VLH) e um centro de saciedade no hipotálamo ventromedial (VMH). O córtex cerebral recebe sinais positivos do centro de alimentação que estimulam o ato de comer, e o centro de saciedade modula este processo enviando impulsos inibidores ao centro de alimentação. Diversos processos reguladores podem influenciar estes centros hipotalâmicos. O centro da saciedade pode ser ativado pelos aumentos da glucose e/ou insulina no plasma que se seguem a uma refeição. A distenção gástrica induzida pela refeição é outro fator inibidor possível. Adicionalmente, os centros hipotalâmicos são sensíveis às catecolaminas, e modulação beta-adrenérgica inibe o comportamento de alimentação. Por fim, o córtex controla o comportamento de alimentação, e impulsos do centro de alimentação para o córtex cerebral são apenas um dado a considerar. Fatores psicológicos, sociais, e genéticos também influenciam a ingestão de comida.
Presentemente, uma variedade de técnicas está disponível para realizar a perda de peso inicial. Infelizmente, a perda de peso inicial não é um objetivo terapêutico ótimo. Ao invés, o problema é que a maior parte dos pacientes obesos eventualmente recupera seu peso. Um meio efetivo para estabelecer e/ou manter a perda de peso é o maior desafio hoje no tratamento
ÍH
A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral de obesidade. Sumário da invenção (D
Figure BRPI0506662B1_D0001
Γ· io sendo que os substituintes são definidos abaixo, e também concretizações adicionais dos mesmos descrias nas reivindicações dependentes anexas.
A presente invenção também proporciona o uso dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de várias doenças, por exemplo para o tratamento de diabetes de tipo 2. Definições
Nas fórmulas estruturais apresentadas aqui e em toda a presente descrição, os termos a seguir têm o significado indicado:
O termo “opcionalmente substituído” como usado aqui significa que a porção que é opcionalmente substituída é não substituída ou substituída por um ou mais dos substituintes especificados. Quando a porção em questão é substituída por mais de um substituinte, o substituinte pode ser igual ou diferente.
O termo “adjacente” como usado aqui refere-se às posições relativas de dois átomos ou variáveis, sendo que estes dois átomos ou variáveis compartilham uma ligação ou uma variável que precede ou sucede a outra em uma especificação variável. A título de exemplo, átomo A adjacente a átomo B meio que os dois átomos A e B compartilham uma ligação.
O termo halogênio ou halo significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
1<5
Ο termo per-halometila significa trifluorometila, triclorometila, tribromometila, ou triiodometila.
O uso de prefixos desta estrutura: Cx.y-alquila, Cx.y-alquenila, Cx.y-alquinila, Cx_y-cicloalila ou Cx.y-cicloalquil-Cx.y-alquenil- e análogos indica radical do tipo indicado apresentando de x a y átomos de carbono.
O termo “alquila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado de cadeia reta ou ramificada apresentando de um a dez átomos de carbono, por exemplo C^-alquila ou C].6-alquila. Grupos C^-alquila e Ci^-alquila típicos incluem, embora sem limitação, por exemplo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, isobutila, t-butila, n-pentila, 2-metilbutila, 3metilbutila, 4-metilpentila, neopentila, n-pentila, n-hexila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila e análogos. O termo “C].8-alquila” como usado aqui também inclui C3.g-alquila secundária e C^g-alquila terciária. O termo “Ci_6-alquila” como usado aqui também inclui C3.6-alquila secundária e C4.6-alquila terciária.
O termo alquenila como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ou ramificada contendo de dois a dez átomos de carbono e pelo menos uma dupla ligação carbono-carbono, por exemplo C2-8-alquenila ou C2-6-alquenila. Grupos C2.8-alquenila e grupos C2-6-alquenila típicos incluem, embora sem limitação, vinila, 1-propenila, 2-propenila, iso-propenila, 1,3-butadienila, 1butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-l-propenila, 1-pentenila, 2-pentenila,
3-pentenila, 4-pentenila, 3-metil-2-butenila, 1-hexenila, 2-hexenila, 3hexenila, 2,4-hexadienila, 5-hexenila e análogos.
O termo alquinila como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeia reta ou ramificada contendo de dois a dez átomos de carbono e, pelo menos, uma tripla ligação carbono-carbono, por exemplo C2-8-alquinila ou C2-610 alquinila. Grupos C2.8-alquinila e C2-6-alquinila típicos incluem, embora sem limitação, etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, 1pentinila, 2-pentinila, 3-pentinila, 4-pentinila, 1-hexinila, 2-hexinila, 3hexinila, 5-hexinila, 2,4-hexadiinila e análogos.
O termo cicloalquila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical saturado mono-, bi- ou tricarbocíclico apresentando de três a doze átomos de carbono, por exemplo C3-g-cicloalquila. Grupos C3.g-cicloalquila típicos incluem, embora sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentíla, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila e análogos.
O termo cicloalquenila como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical não-aromático saturado mono-, bi- ou tricarbocíclico apresentando de três a doze átomos de carbono, por exemplo C3.8-cicloalquenila. Grupos C3.8-cicloalquila típicos incluem, embora sem limitação, ciclo-hexeno, ciclo-heptene e ciclopentene, e análogos.
O termo “heterocíclico” ou o termo “heterociclila como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um grupo saturado mono-, bi-, ou tricarbocíclico apresentando de três a doze átomos de carbono e um ou duas heteroátomos adicionais ou típicos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, SO ou SO2, por exemplo C3.8-heterociclila. Grupos C3.8-heterociclila típicos incluem, embora sem limitação, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, e análogos.
O termo heterocicloalquenila” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical insaturado não-aromáticos mono-, bi-, ou tricíclico apresentando de três a doze átomos de carbono, e um ou duas heteroátomos adicionais ou típicos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio, enxofre, SO ou SO2, por exemplo C3_8-hetereocicloalquenila. Grupos C3.811 heterocicloalquenila típicos incluem, embora sem limitação, tetraidropiridina, azaciclo-hepteno, 2-pirrolina, 3-pirrolina, 2-pirazolina, imidazolina, 4Hpirano, e análogos.
O termo “alcóxi” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se ao radical monovalente RaO-, em que Ra é alquila como definido acima, por exemplo Ci.g-alquila dando C].g-alcóxi. Grupos Cj. g-alcóxi típicos incluem, embora sem limitação, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, butóxi, .vec-butóxi, í-butóxi, pentóxi, isopentóxi, hexóxi, isoexóxi e análogos.
O termo “alquiltio” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical monovalente de cadeia reta ou ramificada compreendendo um grupo alquila como descrito acima, ligado através de um a um átomo de enxofre divalente, apresentando sua ligação de valência livre do átomo de enxofre, por exemplo Ci-6-alquiltio. Grupos Ci.6-alquiltio típicos incluem, embora sem limitação, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio e análogos.
O termo “alcoxicarbonila como usado aqui refere-se ao radical monovalente RaOC(O)-, em que Ra é alquila como descrito acima, por exemplo Ci-g-alcoxicarbonila. Grupos Ci.g-alcoxicarbonila típicos incluem, embora sem limitação, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, sec-butoxicarbonila, tbutoxicarbonila, 3-metilbutoxicarbonila, n-hexoxicarbonila e análogos.
O termo arila como usado aqui refere-se a um radical de anel aromático carbocíclico ou a um radical de sistema de anel aromático. Arila também deve incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas carbocíclicos.
O termo “heteroarila, como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se a um radical de anel aromático com, por exemplo, de 5 a 7 átomos membros, ou a um radical de sistema de anel aromático com, por exemplo, de 7 a 18 átomos membros, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de heteroátomos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, sendo que N-óxidos e monóxidos de enxofre e dióxidos de enxofre são substituições heteroaromáticas permissíveis; como, por exemplo furanila, tienila, tiofenila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazoüla, tiadiazolila, isotiazolila, piridinila, piridazinila, pirazinila, pirimidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzofuranila, benzotiofenila, indolila, e indazolila, e análogos. Heteroarila também deve incluir os derivados parcialmente hidrogenados dos sistemas heterocíclicos enumerados abaixo.
Exemplos de “arila e “heteroarila incluem, embora sem limitação, fenila, bifenila, indeno, fluoreno, naftila (1-naftila, 2-naftila), antraceno (1-antracenila, 2-antracenila, 3-antracenila), tiofeno (2-tienila, 3tienila), furila (2-furila, 3-furila), indolila, oxadiazolila, isoxazolila, tiadiazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, quinazolina, fluorenila, xantenila, isoindanila, benzidrila, acridinila, tiazolila, pirrolila (1-pirrolila, 2-pirrolila, 3pirrolila), pirazolila (1-pirazolila, 3-pirazolila, 4-pirazolila, 5-pirazolila), imidazolila (1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 5-imidazolila), triazolila (1,2,3-triazol-l-ila, l,2,3-triazol-4-ila l,2,3-triazol-5-ila, 1,2,4triazol-3-ila, l,2,4-triazol-5-ila), oxazolila (2-oxazolila, 4-oxazolila, 5oxazolila), isooxazolila (isooxazo-3-ila, isooxazo-4-ila, isooxaz-5-ila), isotiazolila (isotiazo-3-ila, isotiazo-4-ila, isotiaz-5-ila) tiazolila (2-tiazolila, 4tiazolila, 5-tiazolila), piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirimidinila (2pirimidinila, 4-pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila), pirazinila, piridazinila (3- piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila), quinolila (2quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 5-quinolila, 6-quinolila, 7-quinolila, 8quinolila), isoquinolila (1-isoquinolila, 3-isoquinolila, 4-isoquinolila, 5isoquinolila, 6-isoquinolila, 7-isoquinolila, 8-isoquinolila), benzo [bjfuranila (2-benzo [bjfuranila, 3-benzo[bjfuranila, 4-benzo[b]furanila, 513
Í5 benzo[b]furanila, benzo[b]furanila benzo [b] furanila) , benzo[b]fnranila),
6-benzo[b]furanila, 7-benzo[b]furanila), 2,3-diidro3-(2,3-diidro5-(2,3-diidro7-(2,3-diidrobenzoxazoEla, benzotiazoEla, (2-(2,3-diidro-benzo[b]furanila),
4-(2,3 -diidro-benzo[b]furanila), 6-(2,3-diidro-benzo[b]furanila), benzo[b]furanila)), benzo[b]tiofenila (benzo[b]tiofen-2-ila, benzo[b]tiofen-3ila, benzo[b]tiofen-4-ila, benzo[b]tiofen-5-ila, benzo [b]tiofen-6-ila, benzo [b]tiofen-7-ila), 2,3 -diidro-benzo [b]tiofenila (2,3 -diidro-benzo [b]tiofen2-ila, 2,3-diidro-benzo[b]tiofen-3-ila, 2,3-düdro-benzo[b]tiofen-4-ila, 2,3diidro-benzo[b]tiofen-5-ila, 2,3-diidro-benzo[b]tiofen-6-ila, 2,3-diidrobenzo[b]tiofen-7-ila), indolila (1-indolila, 2-indolila, 3-indolila, 4-indolila, 5indoEla, 6-indolila, 7-indolila), indazol (1-indazolila, 3-indazolila, 4indazolila, 5-indazolila, 6-indazolila, 7-indazolila), benzimidazolila (1benzimidazolila, 2-benzimidazolila, 4-benzimidazolila, 5-benzimidazolila, 6benzimidazolila, 7-benzimidazolila, 8-benzimidazolila), benzoxazoEla (2benzoxazolila, 3-benzoxazoEla, 4-benzoxazolila, 5-benzoxazoEla, 67-benzoxazoEla), benzotiazoEla (2-benzotiazolila, 45-benzoúazoEla, 6-benzotiazolila, 7-benzotiazoEla), carbazolila (1-carbazoEla, 2-carbazoEla, 3-carbazolila, 4-carbazolila), 5Hdibenz[b,f]azepina (5H-dibenz[b,f]azepin-l-ila, 5H-dibenz[b,f]azepina-2-ila, 5H-dibenz[b,f]azepina-3-ila, 5H-dibenz[b,f]azepina-4-ila, 5Hdibenz[b,f]azepina-5-ila), 10,1 l-diidro-5H-dibenz[b,flazepina (10,11-diidro5H-dibenz[b,f]azepina-l-ila, 10,1 l-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina-2-ila, 10,11dndro-5H-dibenz[b,fjazepina-3-ila, 10,1 l-dndro-5H-dibenz[b,f]azepina-4-Ea, 10,ll-diidro-5H-dibenz[b,f]azepina-5-ila), benzo[l,3]dioxol (2benzo[l,3]dioxol, 4-benzo[l,3]dioxol, 5-benzo[l,3]dioxol, 6benzo[l,3]dioxol, 7-benzo[l,3]dioxol), purinila, e tetrazolila (5-tetrazolila, Ntetrazolila).
A presente invenção refere-se também a análogos parcialmente ou totalmente saturados dos sistemas de anel indicados acima.
.5
Quando dois ou mais dos termos definidos acima são usados em combinação, como em aril-alquila, heteroaril-alquila, cicloalquil-Cpôalquila e análogos, deve-se compreender que o radical indicado primeiro é um substituinte no radical indicado por último, onde o ponto de substituição, i.e. o ponto de ligação a outra parte da molécula, encontra-se nos radicais referidos por último, por exemplo aril-alquila-:
Figure BRPI0506662B1_D0002
cicloalquil-alquila-:
\ \
Figure BRPI0506662B1_D0003
aril-alcóxi- :
Figure BRPI0506662B1_D0004
O termo arilcicloalquila fundido, como usado aqui, refere-se 10 a um grupo arila, como definido acima, fundido a um grupo cicloalquila, como definido acima, e apresentando o número indicado de átomos de carbono, sendo que os grupos arila e cicloalquila apresentam dois átomos em comum, e sendo que o grupo cicloalquila é o ponto de substituição. Exemplos de arilcicloalquila fundido usado aqui incluem 1-indanila, 2-indanila, 115 (1,2,3,4-tetraidronaftila),
Figure BRPI0506662B1_D0005
e análogos.
O termo heteroarilcicloalquila fundido, como usado aqui, refere-se a um grupo heteroarila, como definido acima, fundido a um grupo cicloalquila, como definido acima e apresentando o número indicado de átomos de carbono, sendo que os grupos arila e cicloalquila apresentam duas átomos em comum, e sendo que o grupo cicloalquila é o ponto de substituição.
Exemplos de heteroarilcicloalquila fundido usado aqui incluem 6,7-diidro- 5H-ciclop enta[b]piridina, 5,6,7,8 -tetraidroquinolina, 5,6,7,8-tetraidrisoquinolina, 5,6,7,8-tetraidroquinazolina e análogos.
O termo “alquilsulfanila, como usado aqui, refere-se ao grupo RaS-, sendo que Ra é alquila como descrito acima.
O termo “alquilsulfenila, como usado aqui, refere-se ao grupo RaS(O)-, sendo que Ra é alquila como descrito acima.
O termo “alquilsulfonila”, como usado aqui, refere-se ao grupo RaSO2-, sendo que Ra é alquila como descrito acima.
O termo “alquilsulfamoíla, como usado aqui, refere-se ao grupo RaNHSO2-, sendo que Ra é alquila como descrito acima.
O termo “dialquilsulfamoíla, como usado aqui, refere-se ao grupo RaRbNSO2-, sendo que Ra e Rb são alquila como descrito acima.
O termo “alquilsulfinamoíla, como usado aqui, refere-se ao grupo RaNHSO-, sendo que Ra é alquila como descrito acima.
O termo “dialquilsulfinamoíla, como usado aqui, refere-se ao grupo RaRbNSO-, sendo que Ra e Rb são alquila como descrito acima.
O termo “alquilamino”, como usado aqui, refere-se ao grupo RaNH-, where Ra é alquila como descrito acima.
O termo “acila, como usado aqui, refere-se ao grupo RaC(O)-, sendo que Ra é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ou heterociclila como descrito acima.
O termo “heteroarilóxi” como usado aqui, sozinho ou em combinação, refere-se ao radical monovalente RaO-, sendo que Ra é heteroarila como definido acima.
=/=2_
O termo “ariloxicarbonila, como usado aqui, refere-se ao grupo Ra-O-C(O)-, sendo que Ra é arila como descrito acima.
O termo “acilóxi”, como usado aqui, refere-se ao grupo RaC(O)O-, sendo que Ra é alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, ou heterociclila como descrito acima.
O termo “arilóxi”, como usado aqui refere-se ao grupo Ra-O-, sendo que Ra é arila como descrito acima.
O termo “aroilóxi”, como usado aqui, refere-se ao grupo
RaC(O)O-, sendo que Ra é arila como descrito acima.
O termo “heteroaroilóxi”, como usado aqui, refere-se ao grupo
RaC(O)O-, em que Ra é heteroarila como descrito acima.
Sempre que os termos alquila, cicloalquila, arila, heteroarila ou análogos ou qualquer um de seus prefixos aparecerem no nome de um substituinte (por exemplo arilalcóxiarilóxi) eles devem ser interpretados como incluindo aquelas limitações dadas acima para alquila e arila.
Como usado aqui, o termo oxo deve referir-se ao substituinte =O.
Como usado aqui, o termo “mercapto” deve referir-se ao
substituinte -SH.
Como usado substituinte -C(O)OH. aqui, o termo “carbóxi deve referir-se ao
Como usado aqui, o termo “ciano” deve referir-se ao
substituinte -CN.
Como usado aqui, o termo “nitro” deve referir-se ao
substituinte -NO2.
Como usado aqui, o termo “aminosulfonila deve referir-se ao substituinte -SO2NH?.
Como usado aqui, o termo “sulfanila deve referir-se ao substituinte -S-.
Como usado aqui, o termo “sulfenila deve referir-se ao substituinte -S(O)-.
Como usado aqui, o termo “sulfonila deve referir-se ao substituinte -S(O)2Como usado aqui, o termo “ligação direta”, onde parte de uma especificação de variável estrutural, refere-se a ligação direta dos substituintes que flanqueiam (precedendo e sucedendo) a variável considerada como uma “ligação direta”.
O termo “inferior”, como usado aqui, refere-se a um grupo apresentando entre um e seis carbonos, e pode ser indicado com o prefixo Cx-6-. Alquila inferior pode se indicado, portanto, como Ci_6-alquila, embora alquileno inferior possa ser indicado como Cp-e-alquileno.
Um radical, como Cx.y-cicloalquil-Ca.b-alquenila deve indicar que o ponto de ligação do radical encontra-se em parte do radical indicado por último.
Como usado aqui, o termo “opcionalmente” significa que o(s) evento(s) descrito(s) subseqüentemente pode ou não ocorrer, e inclui o evento ou ambos os eventos que ocorrem, e eventos que não ocorrem.
Como usado aqui, o termo “substituído” refere-se à substituição pelo substituinte ou substituintes indicado(s), permitindo-se graus múltiplos de substituição, exceto se indicado de outra forma.
Como usado aqui, o termo “ligado” ou (por exemplo C(O)R! 1 que indica o ponto de ligação de carbonila ao suporte) significa uma ligação covalente estável.
Como usado aqui, os termos “contém” ou “contendo” podem referir-se a substituições em-linha, em qualquer posição ao longo dos substituintes alquila, alquenila, alquinila ou cicloalquila definidos acima, com um ou mais de qualquer um de O, S, SO, SO2, N, ou N-alquila, incluindo, por
I exemplo, -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 etc.
Determinados dos termos definidos acima podem ocorrer mais de uma vez nas fórmulas estruturais, e numa ocorrência do tipo referido, cada termo deve ser definido independentemente um do outro.
Como usado aqui, o termo “solvato” é um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto de fórmula (I)) e um solvente. Referidos solventes para os fins da presente invenção podem não interferir com a atividade biológica do soluto. Solventes podem ser, a título de exemplo,, água, etanol, ou ácido acético.
Como usado aqui, o termo “éster bio-hidrolisável” é um éster de uma substância de droga (nesta invenção, um composto de fórmula (I)) que, a) não interfere com a atividade biológica da substância parental, mas confere àquela substância propriedades vantajosas in vivo, como duração da ação, início da ação, e análogos, ou b) é biologicamente inativo, mas facilmente convertido in vivo, pelo sujeito, ao princípio biologicamente ativo. A vantagem é que, por exemplo, o éster bio-hidrolisável é absorvido oralmente pelo intestino e é transformado (I) em plasma. Muitos exsemplos disso são conhecidos na arte e incluem, a título de exemplo, ésteres de alquila inferior (por exemplo, Cj^), ésteres de aciloxialquila inferior, ésteres de alcoxiaciloxialquila inferior, ésteres de alcoxiacilóxi, ésteres de alquila acilamino alquila, e ésteres de colina.
Como usado aqui, o termo “amida bio-hidrolisável” é uma amida de uma substância de droga (nesta invenção, um composto de fórmula geral (I)) que a) não interfere com a atividade biológica da substância parental, mas que confere àquela substância propriedades vantajosas in vivo, como duração da ação, início da ação, e análogos, ou b) é biologicamente inativo, mas facilmente convertido in vivo, pelo sujeito, ao principio biologicamente ativo. A vantagem é que, por exemplo, a amida biohidrolisável é absovida oralmente pelo intestino e é transformada em (I) no plasma. Muitos exemplos disso são conhecidos na arte e incluem, a título de exemplo, alquilamidas inferiores, amidas de aminoácido a, alcoxiacilamidas, e alquilaminoalquilcarbonilamidas.
Como usado aqui, o termo “pró-droga” inclui amidas bio5 hidrolisáveis e ésteres bio-hidrolisáveis e também compreende a) compostos em que a funcionalidade bio-hidrolisável em uma pró-droga do tipo referido é compreendida no composto de fórmula (I) e b) compostos que podem ser oxidados ou reduzidos biologicamente a um grupo funcional dado para proporcionar substâncias de droga de fórmula (I). Exemplos destes grupos funcionais incluem, embora sem limitação, 1,4-diidropiridina, Nalquilcarbonoil-l,4-diidropiridina, 1,4-ciclo-hexadieno, t-butila, e análogos.
O termo “quantidade farmacologicamente efetiva” deve significar aquela quantidade de uma droga ou agente farmacêutico que elicitará a resposta biológica ou clínica de um tecido, animal ou humano que está sendo pesquisado por um pesquisador ou clínico. Esta quantidade pode ser uma quantidade terapeuticamente efetiva. O termo “quantidade terapeuticamente efetiva” deve significar aquela quantidade de uma droga ou agente farmacêutico que elicitará a resposta terapêutica de um animal ou humano que está sendo pesquisado.
O termo “tratamento” e “tratar” como usado aqui significa o controle e cuidado de um paciente com o objetivo de combater uma doença, distúrbio ou condição. O termo deve incluir o espectro total de tratamentos para um dado distúrbio de que o paciente está sofrendo, como o retardo da progressão da doença, distúrbio ou condição, o alívio ou refrigério de sintomas e complicações, a prevenção da doença e/ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio ou condição. O paciente a ser tratado é, de preferência, um mamífero, em particular um ser humano.
Descrição da invenção
A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral
É· (I) o
R\ JL
Ν N
I H r2 (I) sendo que R1 é C3.8-cicloalquila, C3.8-heterociclila, ou aril-C3.8cicloalquila fundido, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6;
R é C3_8-cicloalquila, C?„s-hcterocicHla. ou aril-C3.8cicloalquila fundido, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32 eR33, e
A é heteroarila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R7, R8 ou R9, e
R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou • -NR10Rn;
• Cj.s-alquila, alquenila. C2-6-alquinila, C3„8-cicloalquila, C3„8cicloalquil-Ci_6-alquila, arila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Cj.galquila, Ci^-alcóxi, C^e-cicloalquil-C^-alcóxi, aril-Ci_6-alcóxi, heteroarila, heteroaril-Ci.6-alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, Ci.6alquiltio, ariltio, heteroariltio, aril-Ci.6-alquiltio, heteroaril-Ci„6alquiltio, C3.6-alquilsulfonila, Ci_6-alquilsulfenila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, acila, C3.6-cicloalquil-Ci-6-alquiltio, -C(O)-OCi_6-alquila, Ci.6-alcóxi-Ci.6-alquila, Ci-g-alquiltio-Ci^-alquila, carbóxi-Ci_6-alquilóxi, aroíla, heteroaroíla, amino-Ci_6-alquila, Ci_6alquilamino-C1.6-alquila, di-(Ci.6-alquil)amino-Ci_6-alquila, Ci_6alquilsulfamoíla, di(Ci_6-alquil)sulfamoíla, Cj.6-alquilsulfinamoíla ou di(Ci.6-alquil)sulfinamoíla sendo que cada um destes é
I .
J-Y opcionalmente substituído por um ou mais substituintes 1 0 selecionados independentemente de R ; ou • -C(O)-NR13R14, -Cb6-alquil-C(O)-NRI3R14; ou • dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R32 e R ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)i-3-O-;
R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, Ci^alquila, -CtOj-Ci^-alquila, carbóxi-C^-alquila, -C(O)-Ci.6-alquil-C(O)OH, -S(O)2CH3, ou arila;
R é halogênio, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, Ci-g-alquila, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, Ci^-alquila, hidróxi-Ci^-alquila, carbóxi-C^ó-alquila, arila, ou heteroarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou R e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina;
R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, Ci„6~alquila, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
A é heteroarila que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9;
R7,R8eR9 são selecionados independentemente de • halogênio, carboxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • C3.6-alquila, C2.6-alquenila, C2_6-alquinila, Ci_6-alcóxi, C^-alquiltio, Ci-ô-alquilamino. Ci_6-alquilsulfonila, C^-alquilsulfenila. -C(O)-OC !.6-alquila, -C(O)-C].6-alquila, -Cn6-alquil-C(O)-O-Ci..6-alquila, -C1^-alquU-O-C(O)-Ci.6-alquüa, -NH-C(O)-C1.6-alquüa, -Ci_6alcóxi-Ci-6-alquila, -Ci_6-alquil-S-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci„6-alquila, ou hidróxi-C].6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente
I · · substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • arila, heteroarila, aril-Ci_6-alquila, heteroanl-C ^-alquila, aril-Ci_6alcóxi, heteroaril-Ci_6-alcóxi, aril-Ci„6-alquiltio, heteroaril-Ci_6alquiltio, heteroaril-tio-Ci_6-alquila, arilóxi, heteroarilóxi, ariltio, heteroariltio, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, aril-C^-alquilamino, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • Q.g-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3_8-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3_8-cicloalquenil-Ci.6-alquila, C3.6-cicloalquil-C1.6-alcóxi, C3.6cicloalquil-Q-ô-alquiltio, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • -NR19R20, -Ci.6-alquil-NR19R2{), -Cj.6-alquil-S-R21, -C^-alquilS(O)-R21, -C!.6-alquil-S(O)2-R21 sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, Rs e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2-5-alquileno;
R16, R17, e R18 são independentemente Ci_6-alquila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, carbóxi-Ci_6-alquila, hidróxi-Ci.6-alquila, C^-alquil-CCCO-O-Ci .6-alquil a, -C(O)-O-Ci.6-alquila, -S(O)2CH3, ou S(O)2NH2;
R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci„61 Ύ alquila, hidróxi-C3.6-alquila, carboxi-Cj^-alquila, arila, heteroarila ou R e ciô * ·
R em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina;
R21 é selecionado de • Ci_6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, Ci_6-alquilamino-Ci„6-alquila ou hidróxi-Ci-6-alquila; ou • arila, heteroarila, aril-Ci-6-alquila, ou heteroaril-Ci-6-alquila, sendo que a parte arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3„8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3.s-cicloalquil-Ci_6-alquila,
C3.s-cicloalquenil-Ci_6-alquila.
23
R e R“ são selecionados independentemente de hidrogênio e
Ci-e-alquila.
R24 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, Ci_galquila, hidróxi-C!.6-alquila, ou carbóxi-C, ^alquila.
Of
R e R são independentemente Ci^-alquila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2 e também qualquer sal do mesmo com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
Em outra concretização R1 é C3_8-cicloalquila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6.
Em outra concretização R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila,
ÒO tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6.
Em outra concretização R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6.
Em outra concretização R1 é ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,l]heptila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6.
Em outra concretização R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0006
w
Em outra concretização R é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0007
Em outra concretização R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0008
Em outra concretização R2 é «-cicloalquila. tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, 1,4dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais
I
3i substituintes R30, R31, R32eR33.
Em outra concretização R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33.
Em outra concretização. R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33.
Em outra concretização R é ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,l]heptila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33.
>·)
Em outra concretização R é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0009
Em outra concretização R é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0010
Em outra concretização R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0011
Em outra concretização R1 e R2 são, ambos, ciclo-hexila.
Em outra concretização R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R3 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou • C].6-alquila, C2.6-alquenila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Cl.6alquila, arila, aril-Ci.6-alquila, Ci_6-alcóxi, C3.6-cicloalquil-Ci.6alcóxi, aril-Ci_6’alcóxi, Ci_6-alquiltio, ariltio, Cj ^-alquilsulfonila, Ci-6-alquil-carbonila, -C(O)-O-Cj^-alquila. sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12; ou • -C(O)-NR13R14, -Ci.6-alquil-C(O)-NR13R14; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R e R ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-CCH^-O-.
Em outra concretização R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de halogênio, -CF3, metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, ciciopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, naftila, benzila, fenil-etila, metóxi, etóxi, feniltio, metilsulfonila, etilsulfonila, metilcarbonila, etilcarbonila, -C(O)-OCH3, -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 eR6 OUR30, R31,
R e R ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical
-O-TO^-O-.
Em outra concretização R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de F, Cl, -CF3, metila,
I etila, propila, isopropila, butiia, ou f-butila; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R32 e R33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)].3-O-.
Em outra concretização R e R representam 5 independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, -C(O)-CH3, -C(O)CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)CH2CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, ou fenila.
Em outra concretização R]0 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, -C(O)-CH3, -CH2C(O)OH,
-C(O)-CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, ou fenila.
Em outra concretização R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, ou fenila.
Em outra concretização R12 é halogênio, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, ou Ci^-alquila.
Em outra concretização R12 é halogênio, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, metila, etila ou propila.
Em outra concretização R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_6-alquila, hidróxiCi-6-alquila, carbóxi-Ci_6~alquila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou Ri3 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou R13 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, ou fenila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15.
Em outra concretização R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, metila, etila, ou propila.
Em outra concretização R15 é halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3, metila, ou etila.
Em outra concretização A é tiazolila, tiadiazolila, pirazinila ou 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R , R e R .
Em outra concretização A é
Figure BRPI0506662B1_D0012
Em outra concretização A é tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Em outra concretização A é tiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, ou 1,3,4-tiadiazolila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, Rs e R9.
Em outra concretização A é
Figure BRPI0506662B1_D0013
Figure BRPI0506662B1_D0014
Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • Ci.6-alquila, C2-6-alquenil.a, C].ó-alcóxi, C]_6-alquiltio, C]_629 òó alquilamino, Q.e-alquilsulfonila, Cj.e-alquilsulfenila, -C(O)-O-Ci_6alquila, -C(O)-Ci_6-a]quila, -Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alqui]a, -Cj.6alquil-O-C(O)-Ci_6-alquila, -NH-C (O) -Ci ^-alquila, -Ci.6-alcóxiC í -6-alquila, -C i^-alquil-S-Ci _6-alquila, C3.s-cicloalquil-C i _6-alquila,
C3.6-cicloalquil-Ci.â-alcóxi, C3_6-cicloalquil-Ci_6-alquiltio sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou • arila, heteroarila, aril-Ci^-alquila, heteroaril-C].6-alquila, aril-Ci-6alcóxi, heteroaril-Ci„6-alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3-8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3_s-cicloalquil-Ci_6-alquila, C3_s-cicloalquenil“Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • -NR19R20, -C].6-alquil-NR19R20, -C^-alquil-S-R21, -C^-alquilS(O)-R21, -Ci.6-alquil-S(O)2-R21 sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para 25 formar uma ponte C2.5-alquileno.
Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, ou -CF3; ou • Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, Ci_6-alcóxi, Ci_6~alquiltio, alquilsulfonila, -C(O)-O-C].6-alquila, -C(O)-Ci_6-alquila, -Ci^alquil-C(O)’O-Ci.6-alquila, -Cb6-alquiKO-C(O)-C1_,ralquila. -C^alcóxi-Ci_6-alquila, Cs.g-cicloalquil-C^e-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R36; ou • arila, heteroarila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci-e-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou · C.vg-cicloalquila, C3-8-cicloalquil-C]_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de RIS; ou • ~-NR19R20 *, -C].6-alquil-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23 *, -C!..6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou
8 9 dois de R , R e R podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2-5-alquileno.
Q
Em outra concretização R, R e R são selecionados independentemente de • halogênio, carboxi ou -CF3; ou • Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi, Ci_6-alquiltio, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci.625 alquila, -Ci-6-alquil-O-C(O)-Ci_6-alquila ou -C(O)-O-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou • fenila, benzila, ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, e sendo que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2-5-alquileno.
Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de halogênio, carbóxi, -CF,, -S-CH3, -S-CH2CH3, metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)-O-CH3, CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -ch2ch2O-C(O)-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R .
Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de Cl, F, Br, -CF3, metila, etila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O-CH2CH3; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17.
Em outra concretização R16, R17, e R18 são independentemente C3„<5-alquila, halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3, carbóxi-Ci_6-alquila, hidróxiC ^-alquila, -Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci.6-alquila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, ou S(O)2CH3.
Em outra concretização R16, R17, e R18 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -ch2ch2C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou -S(O)2CH3.
Em outra concretização R16, R17, e R18 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, carbóxi, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-OCH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou S(O)2CH3.
Em outra concretização R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci_6-alquila, hidróxi-C,_6-alquila, carbóxi-Ci. 6-alquila, fenila, ou naftila, ou R17 e R18 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxietila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, fenila, ou naftila, ou R17 e R1S em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R21 é selecionado dentre • C].6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, ou hidróxi-Ci-6-alquila; ou • fenila, naftila, ou fenil-Ci-e-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • C3.g-cicloalquila, ou C3-8-cicloalquil-Ci_6-alquila.
Em outra concretização R21 é selecionado de • metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila; ou • fenila, naftila, ou fenil-C^-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3.g-cicloalquila, ou C3_8-cicloalquil-Ci_6-alquila.
Em outra concretização R é selecionado de • metila, etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila,; ou • fenila, naftila, ou fenil-Cμ^-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
0í
Em outra concretização R“ e R’ são selecionados independentemente de hidrogênio, metila, etila, ou propila.
Em outra concretização R24 é halogênio, hidróxi, carbóxi, CF3, metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, ou hidróxi-propila.
0^ Oéí
Em outra concretização R“ e R“ são independentemente Ci-6alquila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ou -CF3.
Em outra concretização R25 e R26 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ou -CF3.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula geral (II) (II)
Figure BRPI0506662B1_D0015
(II) sendo que R1 é C3.g-cicloalquila, C3.8-heterociclila, ou aril-C3.8cicloalquila fundido, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6;
R~ é C3.8-cicloalquila, C3_8-heterociclila, ou aril-C3.834
S<2 cicloalquila fundido, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32 eR33, e
R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, nitro, ciano, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3; ou • -NR10Rn;ou • Ci-6-alquila, C2,6-alquenila, C2_6-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8cicloalquil-Ci-6-alquila, arila, aril-CM,-alquila. heteroaril-Ci_6alquila, Ci.g-alcóxi, C3_6-cicloalquil-Ci_6-alcóxi, anl-Ci_„-alcóxi, heteroarila, heteroaril-Ci.g-alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, Cj^alquiltio, ariltio, heteroariltio, aril-Ci_6-alquiltio, heteroaril-Ci_6alquiltio, Ci_6-alquilsulfonila, Ci_6-alquilsulfenila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, C3_6-cicloalquil-Ci,6-alquiltio, -C(O)-O-Ci_6alquila, Ci-6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, Ci-e-alcoxi-Cj-é-alquila, Ci„6-alquiltio-Ci_6-alquila, carbóxi-C^-alquilóxi, amino-Ci.galquila, Ci_6-alquilamino-Ci.6-alquila, di-íCi^-alquillamino-C^óalquila, Ci.g-alquilsulfamoíla, di/Ci _6-alquíl)sulfamo ila, Ci_6alquilsulfinamoíla ou di(C1.6-alquil)sulfinamoíla sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R32; ou • -C(O)-R27, -C(O)-NR33R14, -Ci_6-alquil-C(O)-NR13R14; ou • dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R32 e R ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)i_3-O-;
R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, C1.0alquila, -C(O)-C!.6-alquila, carbóxi-C3.6-alquila, -C(O)-Cj.6-alquil-C(O)OH,
-S(O)2CH3, ou arila;
R é Ci.6-alquila, C2.6-alquenila, C2.<j-alquinila, C3.gcicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, arila, aril-Ci-e-alquila, heteroarila,
I
Ή L heteroaril-Ci-6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, Ci_6-alcóxi-Ci.6-alquila, Ci_6alquiltio-C].6-alquila, R10HN-Ci.6-alquila, R10R11-N-C1.6-alquila, R10Rn-NS(O)2-Ci.6-alquila, R10R11-N-C(O)-C1.ó-alquila, C^-alquü-C(O)-NH-C1.6alquila, aril-C(O)-NH-C1.6-alquila, heteroaril-C(O)-NH-Ci_6-alquila, C3.85 cicloalquil-C(O)-NH-Ci-6-alquila, Ci.6-alquil-S(O)2-NH-Ci_6-alquila, arilS(O)2-NH-Ci_6-alquila, heteroaril-S(O)2-NH-C3 ^-alquila. ou C3.8-cicloalquilS(O)2-NH-C1.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12;
R12 é halogênio, ciano, hidróxi, -CCOj-O-Ci^-alquila, carbóxi,
-CF3, C^-alquila, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, C^g-alquila, hidróxi-C3.6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquil a, arila, ou heteroarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R35; ou R33 e
R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina;
R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, Ci^-alquila, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
A é heteroarila que é opcionalmente substituído por um ou
8 9 mais substituintes selecionados independentemente de R , R e R ;
R7,R8eR9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • Ci-e-alquila, C2_6-alquenila, C2.6-alquinila, C^-alcoxi, Ci_6-alquiltio, CVe-alquilamino, Ci-6-alquilsulfonila, Q-ô-alquilsulfenila, -C(O)-O25 Ci-6-alquila, formila, -C(O)-Ci_6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci.6alquila, -Ci.6-alquil-O-C(O)-Ci.6-alquila, -NH-C(O)-Ci„6-alquila, C i _6-alcóxi-Ci .6-alquila, -C i .6-alquil-S-C i_6-alquila, carbóxi-Ci alquila, ou hidróxi-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R56; ou • arila, heteroarila, aril-C^-alquila, heteroaril-Ci,6-alquila, aril-Ci.6alcóxi, heteroaril-Ci-6-alcóxi, aril-Ci_6-alquiltio, heteroaril-Ci_6alquiltio, heteroaril-tio-Ci_6-alquila, arilóxi, heteroarilóxi, ariltio, heteroariltio, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, aril-Ci.6-alquilamino, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C.^g-cicloalquila, C^-cicloalquenila, C3.8-cicloalquil-C].6-alquila, C3_8-cicloalquenil“Ci_6-alquila, C3_6-cicloalquil-Ci_6-alcóxi, C3.ecicloalquil-Ci-6-alquiltio, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -NR19R20, -Ci.6-alquil-NR19R20, -C^-alquil-S-R21, -Ci^-alquüS(O)-R21, -Ci.6-alquil-S(O)2-R21 ou -S(O)2-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou *7 0 Q dois de R , R e R podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2.5-alquileno;
R16, R17, e R18 são independentemente Ci„6-alquil a, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, carboxi-Ci^-alquila, hidróxi-Cj.g-alquila, C1.6-alquil-C(O)-O-Ci.6-alquila, -C(O)-O-C1.6-alquüa> -NR19R20, -NHS(O)2CH3, -C(O)NR19R20, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci_6alquila, hidróxi-C^-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, arila, heteroarila ou R17 e
R18 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina;
R21 é selecionado de • Ci_6-alquila, carbóxi-CU-alquila, Ci_6-alquilamino-Ci_f!-alquila ou hidróxi-Ci.ô-âlquila; ou · arila, heteroarila, aril-Ci^-alquila, ou heteroaril-Cialquila, sendo que a parte arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3.8-cicloalquila, C3.g-cicloalquenila, C3-g-cicloalquil-CL6-alquila, C3.8-cicloalquenil-Ci .6-alquila.
73
R e R são selecionados independentemente de hidrogênio,
Q-ô-alquila, C3_8-cicloalquila, arila, heteroarila ou R22 e R23 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como pirrolidina, piperidina ou morfolina;
R24 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, Ci_615 alquila, hidróxi-Ci_6-alquila, ou carbóxi-CU-alquila.
7^ 761
R eRZD são independentemente C1_6-alquila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, -C(O)-O-Cbf,-alquilã carbóxi, -C]_6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, carbóxi-Cj.e-alquila, -CF3, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2 e também qualquer sal do mesmo com uma base ou ácido 20 farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
Em uma concretização R3 é C3.8-cicloalquila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,425 dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6.
Em outra concretização R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila,
Ç.
ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Em outra concretização R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5eR6.
Em outra concretização R1 é ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,l]heptila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6.
Em outra concretização R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0016
Figure BRPI0506662B1_D0017
Figure BRPI0506662B1_D0018
Figure BRPI0506662B1_D0019
Figure BRPI0506662B1_D0020
ou
Em outra concretização R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0021
Em outra concretização R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0022
Em outra concretização R2 é C3_g-cicloalquila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33.
Em outra concretização R~ é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, biciclo[3,2,1]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R , R , R e R .
Em outra concretização R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32 eR33.
Em outra concretização R~ é ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,l]heptila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais
I
O/O,
Figure BRPI0506662B1_D0023
substituintes R , R , R e R.
Em outra concretização R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0024
Em outra concretização R2 é selecionado de R51 ,, R3’
Figure BRPI0506662B1_D0025
R3'
Figure BRPI0506662B1_D0026
Figure BRPI0506662B1_D0027
R*
R33
Figure BRPI0506662B1_D0028
,33
Figure BRPI0506662B1_D0029
O
Figure BRPI0506662B1_D0030
Figure BRPI0506662B1_D0031
R31.
Figure BRPI0506662B1_D0032
Figure BRPI0506662B1_D0033
DL .
Figure BRPI0506662B1_D0034
DL / ou
Figure BRPI0506662B1_D0035
Figure BRPI0506662B1_D0036
O
Em outra concretização R é selecionado de R3O R31
Figure BRPI0506662B1_D0037
Figure BRPI0506662B1_D0038
Figure BRPI0506662B1_D0039
Figure BRPI0506662B1_D0040
/ ou
Figure BRPI0506662B1_D0041
Em outra concretizacão R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0042
ΊΜ
Figure BRPI0506662B1_D0043
R- ,32
OU
Figure BRPI0506662B1_D0044
0 ·
Em outra concretização R e R são, ambos, ciclo-hexila.
Em outra concretização R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, oxo, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3; ou • -NR10Rn;ou • Ci-6-alquila, C2.6-alquenila, C3_8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci.6alquila, arila, aril-Ci.6-alquila, C^-alcoxi, C3_6-cicloalquil-Ci_6alcóxi, aril-C].6-alcóxi, Ci_6-alquiltio, ariltio, Ci.6-alquilsulfonila, 41
C(0)-0-Ci_6-alquila, ou C]..<5-alquil-C(O)-C)-Ci-6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12; ou • -C(O)-R27, -C(O)-NR13R14, -Ci_6-alquil-C(O)-NRI3R14; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R— eR' ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical
Em outra concretização R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, oxo, -CF3; ou • -NR10Rn; ou • Ci-e-alquila, C3-s-cicloalquila, Ci-e-alcóxi, CLg-alquiltio, arila, arilCi-6-alquila, ariltio, Ci_6-alquilsulfonila, -C(O)-O-Ci.6-alquila, Ci_6alquil-CCOj-O-Ci-e-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes p
selecionados independentemente de R ou • -C(O)-R27; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R32 e R33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)i-3-O-.
Em outra concretização R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, -CF3; ou • metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, naftila, benzila, feniletila, metoxi, etóxi, feniltio, metilsulfonila, etilsulfonila, -C(0)-0CH3, -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -C(O)-R27; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 eR6 OUR30, R31, R32eR33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)i.3-O-.
Em outra concretização R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de F, Cl, -CF3, metila, etila, propila, isopropila, butila, ou í-butila; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31,
33
R e R ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical
-O-(CH2)i-3-O-.
Em outra concretização R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, -C(O)-CH3, -C(O)CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)CH2CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, ou fenila.
Em outra concretização R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, -C(O)-CH3, -CH2C(O)OH, C(O)-CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, ou fenila.
Em outra concretização Ri0 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, ou fenila.
Em outra concretização R27 é Ci-6-alquila, C2_6-alquenila, C2.6alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-C1.6-alquila, arila, aril-Ci_6-alquila, heteroarila, heteroaril-Ci_6-alquila, carbóxi-C].6-alquila, Ci_6-alcóxi-C].6alquila, Ci_6-alquiltio-Ci..6-alquila, R10HN-Ci_6-alquila, R10R11-N-Ci_6-alquila, R10Rn-N-S(O)2-Ci.6-alquila, ou R10R11-N-C(O)-Ci.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Em outra concretização R27 é Ci.6-alquila, C3.8-cicloalquila, C3. 8-cicloalquil-Ci_6-alquila, arila, heteroarila, heteroaril-C^-alquila, carbóxi-Ci. 6-alquila, Ci.e-alcóxi-Q.e-alquila, R10HN-C!.6-alquila, R10R11-N-C1.6-alquila, R10R11-N-S(O)2-Ci.6-alquila, ou R10R13-N-C(O)-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Em outra concretização R27 é Cj.g-alquila, C3.8-cicloalquila, C3„8-cicloalquil-C].6-alquila, arila ou heteroarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Em outra concretização R~ é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, 1,1,1-trifluoroetila, ciclopropila, cicopentila, ciclopropilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol, ou tiazol, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
0*7
Em outra concretização R“ é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, 1,1,1-trifluoroetila, ciclopropila, cicopentila, ciclopropilmetila, fenila, ou piridila, tiofeno, imidazol, ou tiazol.
7
Em outra concretização R é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, ou Ci_6-alquila.
Em outra concretização R12 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, metila, etila ou propila.
Em outra concretização R33 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, C].6-alquila, hidróxiC^ô-alquila, carbóxi-Q.g-alquila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou R33 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R35; ou R13 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, ou fenila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15.
Em outra concretização R15 é halogênio, ciano, hidróxi,
L5 carboxi, -CF3, metila, etila, ou propila.
Em outra concretização R15 é halogênio, hidróxi, carbóxi, CF3, metila, ou etila.
Em outra concretização A é tiazolila, tiadiazolila, pirazinila, piridila, 5,6-diidro-47/-ciclopentatiazolila, ou 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Em outra concretização A é
Figure BRPI0506662B1_D0045
Em outra concretização A é tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Em outra concretização A é tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, ou 1,3,4-tiadiazolila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Em outra concretização A é
Figure BRPI0506662B1_D0046
Em outra concretização A é
Figure BRPI0506662B1_D0047
Figure BRPI0506662B1_D0048
Figure BRPI0506662B1_D0049
Figure BRPI0506662B1_D0050
Figure BRPI0506662B1_D0051
Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • C]_6-alquila, C2_6-alquenila, C].6-alcóxi, Ci-6-alquiltio, Ci_6alquilamino, C]_6-alquilsulfonila, Ci.g-alquilsulfenila, -C(O)-O-Cb6alquila, -C(O)-Ci_6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci.6-alquila, -Ci_6alquil-O-C(O)-Ci.6-alquila, -NH-C(O)-Ci.6-alquila, -Ci_6-alcóxiCi_6-alquila, -Cj.g-alquil-S -C2_6-alquila, C3.8-cicloalquil-Ci.^-alquila, C3.6-cicloalquil-Ci_6-alcóxi, C3.6-cicloalquil-Ci.6-alquiltio sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou • arila, heteroarila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci_6-alquila, aril-Ci-6alcóxi, heteroaril-Ci_6-alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3-8-cicloalquila, C3.g-cicloalquenila, C3_8-cicloalquil-C)_6-alquila, C3„8-cicloalquenil-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -NR19R20, -Ci_6-alquil-NR19R20, -Ci_6-alquil-S-R21, -C^-alquilS(O)-R21, -C1.6-alquil-S(O)2-R21 sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR~R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou
-3Λ>
*7 R q dois de R , R e R podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C-^-alquileno.
Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, ou -CF3; ou • Ci-6-alquila, C2_6-alquenila, Ci_6-alcóxi, Q.e-alquiltio, C1-6alquilsulfonila, -C(O)-O-Cs_6-alquila, -CCOj-Cj.g-alquila, -Cj^alquil-C(O)-O-C 3 _6- alquila, -C b6-alqu il-O-C(O> C alquil a, -C1.6alcóxi-Ci-e-alquila, C3.8-cicloalquil-Ci-6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • arila, heteroarila, aril-C3-6-alquila, heteroaril-Ci.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionaimente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3.8-cicloalquila, C3.g-cicloalquil-Ci.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionaimente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -NR19R20, -Ci-6-alquil-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR22R23 opcionaimente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C-^-alquileno.
Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi ou -CF3; ou
ΑΠ • C]_6-alquila, Ci_6-alcóxi, C^-alquiltio, -Ci.ô-alquil-CCOj-O-C^ôalquila, -Ci_6-alquil-O-C(O)-Ci_6-alquila ou -C(O)-O-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou · fenila, benzila, ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, e sendo que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2.5-alquileno.
] 5 Em outra concretização R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de halogênio, carboxi, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)-O-CH3, CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -ch2ch220 O-C(O)-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R .
Em outra concretização R7, Rs e R9 são selecionados independentemente de Cl, F, Br, -CF3, metila, etila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O-CH2CH3; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17.
Em outra concretização R16, R17, e R18 são independentemente Ci_6-alquila, halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3, carbóxi-Ci_6-alquila, hidróxiCi_6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci-6-alquila, -C(O)-O-Ci.6-alquila, ou S(O)2CH3.
Em outra concretização R16, R17, e R58 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -ch2ch2C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou -S(O)2CH3.
Em outra concretização R16, R17, e R18 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, carbóxi, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, -CH2-C(O)-OCH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-OCH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou S(O)2CH3.
Em outra concretização R e R representam independentemente hidrogênio, Ci_6-alquila, hidróxi-Ci.6-alquila, carbóxi-Ci. 6-alquila, fenila, ou naftila, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxietila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, fenila, ou naftila, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um heterociclo, como piperazina, homopiperazina ou morfolina.
Em outra concretização R~ é selecionado de • Ci-6-alquila, carbóxi-Ci.õ-alquila, ou hidróxi-Ci.6-alquila; ou • fenila, naftila, ou fenil-Ci„6-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3_8-cicloalquila, ou C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila.
Em outra concretização R21 é selecionado de • metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila; ou • fenila, naftila, ou fenil-C^-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3.8-cicloalquila, ou C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila.
Em outra concretização R é selecionado de • metila, etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila; ou • fenila, naftila, ou fenil-Cj^-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R .
73
Em outra concretização R e R“ são selecionados independentemente de hidrogênio, metila, etila, ou propila.
Em outra concretização R24 é halogênio, hidróxi, carbóxi, 20 CF3, metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, ou hidróxi-propila.
Em outra concretização R25 e R26 são independentemente Ci_6alquila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ou -CF3.
Em outra concretização R25 e R26 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ou -CF3.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que é um ativador de glucoquinase, quando testado no Ensaio de
Ativação de Glucoquinase (I) aqui divulgado, a uma concentração de glucose de 2 mM.
. I
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que é um ativador de glucoquinase, quando testado no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que, a uma concentração de 30 μΜ, é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que, a uma concentração de 30 μΜ, é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que, a uma concentração de 5 μΜ é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que, a uma concentração de 5 μΜ é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que proporciona um aumento da atividade de glucoquinase, sendo que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto aumenta com o incremento das concentrações de glucose.
3Υ
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, cujo aumento é significativamente maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que, a uma concentração de composto de 10 pM proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, cujo aumento é significativamente maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto a uma concentração de composto de 10 pM no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui que, a uma concentração de composto de 10 pM proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, sendo que referido aumento é pelo menos 1,1 vez maior, como pelo menos 1,2 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,3 vez maior, como pelo menos 1,4 vez maior, por exemplo 1,5 vez maior, como pelo menos 1,6 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,7 vez maior, como pelo menos 1,8 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,9 vez maior, como pelo menos 2,0 vezes maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto a uma concentração de composto de 10 pM no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui, sendo que referido composto aumenta a utilização de glucose no fígado sem induzir qualquer aumento da secreção de insulina em resposta à glucose.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui, sendo que referido composto apresenta uma atividade significaticamente maior em hepatócitos isolados em comparação com a atividade do composto em células Ins-1.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui, sendo que referido composto apresenta uma atividade significaticamente maior em hepatócitos isolados, medido como descrito no
Ensaio de Atividade de Glucoquinase (Π) comparada com a atividade do composto em células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui, sendo que referido composto apresenta uma atividade em hepatócitos isolados, medido como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (Π) sendo que referida atividade é pelo menos 1,1 vez maior, como pelo menos 1,2 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,3 vez maior, como pelo menos 1,4 vez maior, por exemplo 1,5 vez maior, como pelo menos 1,6 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,7 vez maior, como pelo menos 1,8 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,9 vez maior, como pelo menos 2,0 vezes maior, por exemplo, pelo menos, uma atividade 3,0 vezes maior, como uma atividade pelo menos 4,0 vezes maior, por exemplo, pelo menos, 5,0 vezes maior, como pelo menos 10 vezes maior do que a atividade do composto em células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui, sendo que referido composto apresenta nenhuma atividade nas células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Em outro aspecto, a invenção proporciona um método de prevenir hipoglicemia compreendendo administração de um composto de acordo com a presente invenção.
Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um 5 composto de acordo com a presente invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção de hipoglicemia.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui, que é um agente útil para o tratamento de uma indicação selecionada do grupo que consiste de hiperglicemia, IGT, síndrome da ‘0 resistência à insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensão, e obesidade.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como descrito aqui para uso como um medicamento.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto como 15 descrito aqui para tratamento de hiperglicemia, para tratamento de IGT, para tratamento de Síndrome X, para tratamento de diabetes de tipo 2, para tratamento de diabetes de tipo 1, para tratamento de dislipidemia, para tratamento de hiperlipidemia, para tratamento de hipertensão, para tratamento de obesidade, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas, como GLP-1.
Em outro aspecto, a invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo , como um ingrediente ativo, pelo menos um composto como descrito aqui em conjunto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Em uma concretização, uma composição farmacêutica do tipo referido pode encontrar-se em forma de unidade de dosagem, compreendendo de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg e, de forma particularmente preferida, de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg do composto de acordo com a presente invenção.
Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção para aumentar a atividade de glucoquinase.
Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios metabólicos, para diminuição da glucose no sangue, para o tratamento de hiperglicemia, para o tratamento de IGT, para o tratamento de Síndrome X, para o tratamento de glucose prejudicada em jejum (IFG), para o tratamento de diabetes de tipo 2, para o tratamento de diabetes de tipo 1, para retardar a progressão de tolerância prejudicada à glucose (IGT) a diabetes de tipo 2, para retardar a progressão de diabetes não dependente de insulina de tipo 2 a diabetes dependente de insulina de tipo 2, para o tratamento de dislipidemia, para o tratamento de hiperlipidemia, para o tratamento de hipertensão, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para o tratamento de obesidade, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas.
Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento adjuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir o início de complicações diabéticas.
Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para incrementar o número e/ou o tamanho de células beta em um sujeito mamífero, para tratamento de degeneração de células beta, em particular apoptose de células beta, ou para tratamento de dispepsia funcional, em particular síndrome do intestino irritável.
Em uma concretização, a invenção proporciona qualquer dos usos acima em um regime que compreende tratamento com um agente antidiabético adicional.
Em outra concretização, a invenção proporciona qualquer dos usos acima em um regime que compreende tratamento com um agente antihiperlipidêmico adicional.
Em outra concretização, a invenção proporciona qualquer dos usos acima em um regime que compreende tratamento com um agente antiobesidade adicional.
Em outra concretização, a invenção proporciona qualquer dos usos acima em um regime que compreende tratamento com um agente antihipertensivo adicional.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica como descrito acima para o tratamento de distúrbios metabólicos, para diminuição da glucose no sangue, para o tratamento de hiperglicemia, para tratamento de IGT, para tratamento de Síndrome X, para o tratamento de glucose prejudicada em jejum (IFG), para tratamento de diabetes de tipo 2, para tratamento de diabetes de tipo 1, para retardar a progressão de tolerância prejudicada à glucose (IGT) a diabetes de tipo 2, para retardar a progressão de diabetes não dependente de insulina de tipo 2 a diabetes dependente de insulina de tipo 2, para tratamento de dislipidemia, para tratamento de hiperlipidemia, para tratamento de hipertensão, para o tratamento ou profilaxia de obesidade, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica como descrito acima para o tratamento adjuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir o início de complicações diabéticas.
Em um aspecto adicional, a invenção proporciona o uso de um composto de acordo com a invenção ou uma composição farmacêutica como descrito acima para aumentar o número e/ou o tamanho de células beta em um sujeito mamífero, para tratamento de degeneração de células beta, em particular apoptose de células beta, ou para tratamento de dispepsia funcional, em particular síndrome do intestino irritável.
Concretização 1. Em um aspecto adicional, a invenção proporciona um composto de fórmula geral (I)
Figure BRPI0506662B1_D0052
A (O sendo que R1 é C3„g-cicloalquila, C3.g“heterociclila, ou aril-C3.g-cicloalquiia fundido, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6;
R é C3-g-cicloalquila, C3_g-heterociclila, ou aril-C3_g-cicloalquila fundido, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33, e
R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, nitro, ciano, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3; ou • -NR10Rn; ou • Ci_6-alquila, C-^-alquenila, C2-6-alquinila, C3.g-cicloalquila, C3.8cicloalquil-Ci_6-alquila, arila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci_6alquila, Ci-e-alcóxi, C3.6-cicloalquil-Ci-6~alcóxi, aril-Ci_6-alcóxi, heteroarila, heteroaril-Ci.6-alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, Ci_6alquiltio, ariltio, heteroariltio, aril-Ci.6-alquiltio, heteroaril-Ci_6alquiltio, Ci_6-alquilsulfenila, C3.6-cicloalquil-Ci.6-alquiltio, Ci_6alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi-Ci_6-alquila, Ci_6-alquiltio57
Ci_6-alquila, carbóxi-C i_6-alquilóxi, amino-Cj.g-alquila, Ci_6alquilamino-Ci-e-alquila, di-(Ci_6-alquil)arnino-Ci.6-alquila, Ci.6alquilsulfamoíla, di(Ci.6-alquil)sulfamoíla, Ci.6-alquilsulfinamoíla ou di(Ci-6-alquil)sulfinamofla sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ou • -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14, -C1.6-alquil-C(O)-NR13R14; ou • dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 eR6 ou R30, R31, R32 e R33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)i-3-O-;
R30 e R33 representam independentemente hidrogênio, Ci_6alquila, -C(O)-Ci_6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, -C(O)-Ci_6-alquil-C(O)OH, S(O)2CH3, ou arila;
R é Ci-6-alquila, Ci„6-alcóxi, C2_6-alquenila, C2_6-alquinila, C3_ g-cicloalquila, C3_8-cicloalquil-Ci-6-alquila, arila, aril-Ci.6-alquila, aril-C2.6alquenila, heteroarila, heteroaril-Ci_6-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, C1.6-alcóxiCb6-alquila, Ci.6-alquiltio-Ci.6-alquila, R3OHN-Ci.6-alquila, R3OR33-N-Ci_6alquila, R30R33-N-S(O)2-C1.6-alquila, R30R33-N-C(O)-C1.6-alquila, C^-alquilCCOj-NH-Cbô-alquila, aril-CCOj-NH-Cj.ô-alquila, heteroaril-C(O)-NH-C1.6alquila, C3.8-cicloalquil-C(O)-NH-Ci.6-alquila, Ci.6-alquil-S(O)2-NH-Ci-6alquila, aril-S(O)2-NH-Ci_6-alquila, heteroaribS(O)2-NH-C1_6-alqui]a, ou C3.8cicloalquil-S(O)2-NH-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de p!2.
R12 é halogênio, ciano, hidróxi, -C(O)-O-Ci.6-alquila, carboxi, -CF3, C,.6-alquila, C^-alcóxi, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
R33 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_6-alquila, hidróxi-Cb6-alquila. carbóxi-C M-alquila.
arila, ou heteroarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R \ ou R e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, Q-g-alquila, S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
A é heteroarila que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente deR7, R8 eR9;
R7, R8eR9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • Ci„6-alquila, C2„6-alquenila, C2.6-alquinila, Cj^-alcóxi. Ci-6-alquiltio, Ci-6-alquilamino, Ci-e-alquilsulfenila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, formila, -C(O) -C i ^-alquila. -C i_6-alquil-C (O)-O-Ci .6-alquila, -C i .6-alquil- OC(O)-Cv6-alquila. -NH-C(O)-Ci_6-alquila, -Ci_6-alcóxi-Ci_6-alquila, -C^-alquil-S-Ci.6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, ou hidróxi-Ci-6alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • arila, heteroarila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci.6-alquila, aril-Ci.galcóxi, heteroaril-CUô-alcóxi, aril-Ci_6-alquiltio, heteroaril-Ci.6alquiltio, heteroaril-tio-C^-alquila, arilóxi, heteroarilóxi, ariltio, heteroariltio, aril-Ci-6-alquilamino, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3_8-cicloalquila, C3_g-cicloalquenila, C3.s-cicloalquil-C|^-alquila, C3_8-cicloalquenil-Ci_6-alquila, C3.6-cicloalquil-Ci.6-alcóxi, C3.6cicloalquil-Ci-e-alquiltio, sendo que cada um destes é (ód opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • -NR19R20, -C^g-alquil-NR^R20, -Cj-g-alquil-S-R21, -Ci.6-alquilS(O)-R21, -C1.6-alquil-S(O)2-R21, -S(O)2-R21 ou -S(O)2-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -C1.6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2_5-alquileno;
R16, R17, e R18 são independentemente C!.6-alquila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carboxi, oxo, -CF3, carbóxi-Ci_6-alquila, hidróxi-Ci^alquila, -C1.6-alquü-C(O)-O-Ci.6-alqUna, -C(O)-O-C^-alquüa, -NR19R20, NHS(O)2CH3, -C(O)NR19R20, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, C3.6alquila, hidróxi-Cj-g-alquila, carbóxi-C]_6-alquila, arila, heteroarila, C3„gheterociclila, ou -S(O)2-C1.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24;
η i
R é selecionado de • Ci-6-alquila, carbóxi-Cj-6-alquila, CM,-alquilamino-C].6-alquila ou hidróxi-Cj_6-alqu ila: ou • arila, heteroarila, aril-CpÊ-alquila, ou heteroaril-Ci^-alquila, sendo que a parte arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3.8-cicloalquila, C3_8-cicloalquenila, C3-g-cicloalquil-Ci.6-alquila, C3.g-cicloalquenil-Ci„6-alquila;
r22 e gão sejecjonados independentemente de hidrogênio, Ci.6-alquila, C3.g-cicloalquila, arila, heteroarila ou R22 e R23 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24;
R24 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, Cj^alquila, hidróxi-Ci_6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -C(O)-C1.6-alquila, -C(O)O-C^e-alquila ou -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci.6-alquila;
R25 e R26 são independentemente Ci_6-alquila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, -C(O)-O-Ci.6-alquila, carboxi, -Cvó-alquil-CCOl-O-Cj-ôalquila, carbóxi-C^-alquila, -CF3, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2 e também qualquer sal do mesmo com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
Concretização 2. Um composto de acordo com concretização 1 sendo que R1 é C3„ «-cicloalquil a. indanila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que □
cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R ,
R4, R5eR6.
Figure BRPI0506662B1_D0053
Concretização 3. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 2 sendo que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, indanila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5eR6.
Concretização 4. Um composto de acordo com concretização 3 sendo que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, indanila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Concretização 5, Um composto de acordo com concretização 4 sendo que R1 é ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2,2,l]heptila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotíopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
sendo que R1 R?
Figure BRPI0506662B1_D0054
Figure BRPI0506662B1_D0055
ou
Figure BRPI0506662B1_D0056
7. Um composto de acordo com concretização 6 sendo que R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0057
Concretização 8. Um composto de acordo com concretização 7 sendo que R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0058
Figure BRPI0506662B1_D0059
ou
Concretização 9. Um composto de acordo com concretização 8 sendo que R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0060
Concretização 10. Um composto de acordo com concretização 9 sendo que R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0061
Concretização 11. Um composto de acordo com concretização sendo que R1 é
Concretização 12. Um composto de acordo com concretização óS
Figure BRPI0506662B1_D0062
Concretização 13. Um composto de acordo com concretização sendo que R! é sendo que R1 é
Figure BRPI0506662B1_D0063
Concretização 14. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 13 sendo que R2 é C3-8-cicloalquila, tetraidrofurila, _ tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais ’ substituintes R30, R31, R32 e R33.
Concretização 15, um composto de acordo com concretização sendo que R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclohexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33.
Concretização 16. Um composto de acordo com concretização sendo que R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32 e R33
Concretização 17, um composto de acordo com concretização
16 sendo que R2 é ciclopentila, ciclo-hexila, biciclo[2,2,l]heptila, yy tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um
Q _ Q 1 'ST destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R , R , R eR33.
Concretização 18. Um composto de acordo com concretização 17 sendo que R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0064
Concretização 19. Um composto de acordo com concretização
Figure BRPI0506662B1_D0065
Figure BRPI0506662B1_D0066
Figure BRPI0506662B1_D0067
ou
Concretização 21. Um composto de acordo com concretização sendo que R é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0068
Concretização 22. Um composto de acordo com concretização 21 sendo que R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0069
Concretização 23. Um composto de acordo com concretização 22 sendo que R2 é
Figure BRPI0506662B1_D0070
Concretização 24. Um composto de acordo com concretização sendo que R2 é
Figure BRPI0506662B1_D0071
Concretização 25. Um composto de acordo com concretização 22 sendo que R2 é
Figure BRPI0506662B1_D0072
Concretização 26. Um composto de acordo com qualquer uma 10 das concretizações de 1 a 25 sendo que R1 e R2 são, ambos, ciclo-hexila.
Concretização 27. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 26 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R3í, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, oxo, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou · -NR10Rn; ou • Ci_6-alquila, C2.6-alquenila, C3_8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-Ci.6alquila, arila, anl-Cur alquila, C^-alcóxi, C3„6-cicloalquil-Ci_6alcóxi, aril-Ci-6-alcóxi, Ci_6-alquiltio, ariltio, -C(O)-O-Ci.6-alquila, ou Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12; ou • -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14, -C,.6-alquil-C(O)-NR13R14;
ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31,
33
R e R ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2),_3-O-.
Concretização 28. Um composto de acordo com concretização 10 27 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, oxo, -CF3; ou • -NR10R;ou • Ci_6-alquila, C3.8-cicloalquila, Ci_6-alcóxi, Ci_6-alquiltio, arila, aril15 Ci.6-alquila, ariltio, -C(O)-O-Ci_6-alquil a, ou Ci_6-alquil-C(O)-O-C,_ 6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12; ou • -C(O)-R27 ou -S(O)2-R27; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31,
R eR ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2),.3-O-.
Concretização 29. Um composto de acordo com concretização 28 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, -CF3; ou • metila, etila, propila, isopropila, butila, r-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, naftila, benzila, feniletila, metóxi, etóxi, propóxi, feniltio, , -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O67
CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12;
ou • -C(O)-R27 ou -S(O)2-R27; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R e R ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-CCH^j.s-O-.
Concretização 30. Um composto de acordo com concretização sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, -CF3; ou • metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, naftila, benzila, feniletila, metóxi, etóxi, propóxi, feniltio, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-OCH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12; ou • -C(O)-R27 ou -S(O)2-R27
Concretização 31. Um composto de acordo com concretização sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de F, Cl, -CF3, metila, etila, propila, isopropila, butila, ou í-butila, -C(O)-R27 ou -S(O)2-R27.
Concretização 32. Um composto de acordo com concretização 28 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente de Ci_6-alquila ou -C(O)-R27.
Concretização 33. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 32 sendo que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, -C(O)-CH3, -C(O)CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)68
Figure BRPI0506662B1_D0073
Figure BRPI0506662B1_D0074
CH2CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, ou fenila.
Concretização 34. Um composto de acordo com concretização sendo que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, -C(O)-CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3í ou fenila.
Concretização 35. Um composto de acordo com concretização sendo que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, ou fenila.
Concretização 36. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 35 sendo que R27 é C3_6-alquila, C3.6-alcóxi, C2-6alquenila, C2.6-alquinila, C3_8-cicloalquila, C3.8-cicloalquil-C3.6-alquila, arila, aril-C3.6-alquila, aril-C2_6-alquenila, heteroarila, heteroaril-C1_6-alquila, carbóxi-C3.6-alquila, Ci„6-alcóxi-C3.6-alquila, C3.6-alquiltio-C3.6-alquila, R10HN-C3.6-alquila, RIOR1IN-C3.6-alquila, RI0RnN-S(O)2-Ci.6-alquila, ou R10R11N-C(O)-Ci-6~alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de rÍ2.
Concretização 37. Um composto de acordo com concretização sendo que R27 é C3.6-alquila, C3.6-alcóxi, C3.8-cicloalquila, C3_8-cicloalquilCi-6-alquila, aril-C^-alquenila, arila, heteroarila, heteroaril-C3_6-alquila, carbóxi-Ci-g-alquila, C3_6-alcóxi-Ci,6-alquila, R10HN-C^-alquila, R1OR1ÍN-C3. 6-alquüa, RI0R11N-S(O)2-CI.6-alquila, ou R10R11N-C(O)-C1.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Concretização 38. Um composto de acordo com concretização sendo que R27 é C3.6-alquila, Ci„6-alcóxi, C3.8-cicloalquila, C3_8-cicloalquilCi-6-alquila, arila, heteroaril-C^e-alquila, aril-Ci_6-alquila, C3.6-alcóxi-Ci^alquila ou heteroarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Concretização 39. Um composto de acordo com concretização
1-3 sendo que R27 é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, 1,1,1trifluoroetila, ciclopropila, ciclopentila, ciclopropilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol, ou tiazol, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Concretização 40. Um composto de acordo com concretização sendo que R é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, 1,1,1trifluoroetila, ciclopropila, ciclopentila, ciclopropilmetila, fenila, ou piridila, tiofeno, imidazol, ou tiazol.
Concretização 41. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 40 sendo que R12 é halogênio, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, ou Cj_6-alquila.
Concretização 42. Um composto de acordo com concretização 41 sendo que R é halogênio, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, metóxi, metila, etila ou propila.
Concretização 43. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 42 sendo que R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, Ci.6-alquila, hidróxiCj-6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou R13 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Concretização 44. Um composto de acordo com concretização 43 sendo que R33 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou R13 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Concretização 45. Um composto de acordo com concretização 44 sendo que R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, ou fenila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15.
Concretização 46. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 44 sendo que R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, metila, etila, ou propila.
Concretização 47. Um composto de acordo com concretização 46 sendo que R15 é halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3, metila, ou etila.
Concretização 48. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 47 sendo que A é tiazolila, tiadiazolila, pirazinila, piridila, benzotiazolila, 5,6-diidro-4H-ciclopentatiazolila, 4,5,6,7-tetraidrobenzotiazolo-piridila, 6,7-diidro-piranotiazolila, ou 4,5,6,7tetraidrobenzotiazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Concretização 49. Um composto de acordo com concretização 48 sendo que A é
Figure BRPI0506662B1_D0075
Concretização 50. Um composto de acordo com concretização sendo que A é tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um g 9 ou mais substituintes selecionados independentemente de R , R e R .
>ϊ
Concretização 51. Um composto de acordo com concretização 50 sendo que A é tiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, ou 1,3,4-tiadiazolila, opcionaimente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Concretização 52. Um composto de acordo com concretização 51 sendo que A é
Figure BRPI0506662B1_D0076
Concretização 53. Um composto de acordo com concretização
Figure BRPI0506662B1_D0077
Concretização 54. Um composto de acordo com concretização 53 sendo que A é
Figure BRPI0506662B1_D0078
Concretização 55. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 54 sendo que R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • C^-alquila, Co^-alquenila, Ci_6-alcóxi, Ci.e-alquiltio, C3.6alquilamino, Ci_6-alquilsulfenila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, -C(O)-Ci_6alquila, -C].6-alquil-C(O)-O-Ci-6-alquila, -Ci.6-alquil-O-C(O)-Ci.6alquila, -NH-C(O)-Ci_6-alquila, -Ci_6-alcóxi-Ci_6-alquila, -Ci_6alquil-S-Ci-ô-alquila, C3.g-cicloalquil-Ci.6-alquila, C3.6-cicloalquilCi-e-alcóxi, C3-6-cicloalquil-Ci_6-alquiltio sendo que cada um destes é opcionaimente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou • arila, heteroarila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci„6-alquila, aril-Ci.6alcóxi, heteroaril-Ci.6-alcóxi, heteroaril-tio-Ci.6-alquila, arilóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3.s-cicloalquila, C3_8-cicloalquenila, C3„g-cicloalquil-Ci„6-alquila, C3_8“CÍcloalquenil-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • -NR19R20, -Ci.6-alquil-NR19R20, -C^-alquil-S-R21, -C^-alquilS(O)-R23, -C1.6-alquil-S(O)2-R21, -S(O)2-R21 ou -S(O)2-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2_5-alquileno.
Concretização 56. Um composto de acordo com concretização 55 sendo que R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, ou -CF3; ou • Ci_6-alquila, C2..b-alquenila, C^g-alcóxi, Ci.6-alquiltio, -C(O)-O-Ci.<5alquila, -C(O)-Ci_6-alquila, -Ci^-alquil-CCCri-O-CMs-alquila, -Ci-6alquil-O-C(O)-Ci-6-alquila, -Cj_b-alcóxi-Ci_b-alquila, C3.8cicloalquil-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R36; ou • arila, heteroarila, aril-Cj.g-alquila, heteroaril-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • Cí.g-cicloalquila, C3_8-cicloalquil-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • -NR19R20, -Ci_6-alquil-NR19R20, -S(O)2-R21 ou -S(O)2-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou
Q dois de R , R e R podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2.5-alquileno.
Concretização 57. Um composto de acordo com concretização 56 sendo que R7,R8eR9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi ou -CF3; ou • Ci.n-alquila. Ci„6-alcóxi, Ci-g-alquiltio, -Ci-g-alquil-CÇOj-O-Cj.galquila, -Ci_6-alquil-O-C(O)-Ci.6-alquila ou -CíOj-O-Q-é-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • fenila, benzila, ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, e sendo que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou ® -C(O)NR22R23, -S(O)2-R21 ou -S(O)2-NRi9R20; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2-5-alquileno.
Concretização 58. Um composto de acordo com concretização sendo que R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de halogênio, carbóxi, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metila, etila, propila, isopropila, butila, f-butila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-OCH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2-O-C(O)CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -CH2CH2-O-C(O)CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados índependentemente de R16; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17, ou -S(O)2-R21.
Concretização 59. Um composto de acordo com concretização sendo que R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de Cl, F, Br, CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metila, etila, metóxi, etóxi, -CH2C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R .
Concretização 60. Um composto de acordo com qualquer uma
ΖΓ 1 *7 1 Q das concretizações de 1 a 59 sendo que R , R , e R são independentemente
Ci-6-alquila, halogênio, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3, carbóxi-C].6-alquila, hidróxi-Ci-6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-C].6-alquila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, NR19R2(), -C(O)NR19R20ou-S(O)2CH3.
Concretização 61. Um composto de acordo com concretização 16 17 18 sendo que R , R , e R são independentemente metila, etila, propila,
Μ halogênio, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxipropila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, -CH2-C(O)-O-CH3, CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou S(O)2CH3.
Concretização 62. Um composto de acordo com concretização 61 sendo que R16, R17, e R18 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, oxo, carbóxi, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, -CH2-C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-OCH3í -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou -S(O)2CH3.
Concretização 63. Um composto de acordo com concretização 60 sendo que R16, R17, e R18 são independentemente carbóxi, -NR19R20, ou C(O)NR19R20.
Concretização 64. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 63 sendo que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci-e-alquila, hidróxi-Ci.6-alquila, carbóxi-C^ 6-alquila, fenila, naftila, C3.g-heterocichla, ou -S(O)2-Ci„6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização 65. Um composto de acordo com concretização 64 sendo que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, fenila, ou naftila, ou R19 e R20 em conjunto com
Vo nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente 5 substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização 66. Um composto de acordo com concretização 64 sendo que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci_6alquila, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R~ .
Concretização 67. Um composto de acordo com concretização sendo que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, ou propila, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico é pirrolidila, piperidila, piperazinila, homopiperazinila, ou morfolinila, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização 68. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 67 sendo que R é selecionado de · C].6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, ou hidróxi-C^g-alquila; ou • fenila, naftila, ou fenil-Ci.e-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • C3_8-cicloalquila, ou C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila.
Έ2>
Concretização 69. Um composto de acordo com concretização ri 1 sendo que R“ é selecionado de • metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila; ou · fenila, naftila, ou fenil-Ci_6-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3.8-cicloalquila, ou C3_8-cicloalquil-Ci„6-alquila.
Concretização 70. Um composto de acordo com concretização
69 sendo que R“ é selecionado de • metila, etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila,; ou • fenila, naftila, ou fenil-Ci.6-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização 71. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 70 sendo que R22 e R23 são selecionados independentemente de hidrogênio, Ci_6-alquila, C3.s-cicloalquila, fenila, naftila, ou R “ e R em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização 72. Um composto de acordo com concretização
71 sendo que R22 e R23 são selecionados independentemente de hidrogênio, metila, etila, propila, butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-heptila, fenila, naftila, ou R' e R em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que 0 anel heterocíclico é pirrolidila, piperidila, piperazinila, homopiperazinila, ou morfolinila, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização 73. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 72 sendo que R24 é halogênio, hidróxi, carbóxi, CF3, Ci-6-alquila, hidróxi-Ci_6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -C(O)-CM?-alquila, -CCOí-O-C^e-alquila ou -Ci-6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila..
Concretização 74. Um composto de acordo com concretização 73 sendo que R24 é carbóxi, Ci.6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, -C(O)-Ci_6alquila, -C(O)-O-Ci.6-alquila ou -Ci„6-alquil-C(O)-O-Ci-6-alquila.
Concretização 75. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a sendo que R“ e R são independentemente Ci_6alquila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ou -CF3.
Concretização 76. Um composto de acordo com concretização 75 sendo que R25 e R26 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, hidróxi, carbóxi, ou -CF3.
Concretização 77. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 76, sendo que referido composto é um ativador de glucoquinase, quando testado no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (Γ) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Concretização 78. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 77, sendo que referido composto é um ativador de glucoquinase, quando testado no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Concretização 79. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 78, sendo que referido composto, a uma concentração de 30 μΜ, é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Concretização 80. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 79, sendo que referido composto, a uma concentração de 30 μΜ, é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Concretização 81. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 80, que a uma concentração de 5 μΜ é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Concretização 82. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 81, que a uma concentração de 5 μΜ é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Concretização 83. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 82, sendo que referido composto proporciona um aumento da atividade de glucoquinase, sendo que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto aumenta com o incremento das concentrações de glucose.
Concretização 84. Um composto de acordo com concretização 83, que proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, cujo aumento é significativamente maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose . 15 ί;
de 5 mM.
Concretização 85. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 83 a 84, que a uma concentração de composto de 10 μΜ proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, cujo aumento é significativamente maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto a uma concentração de composto de 10 μΜ no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Concretização 86. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações 83 a 85, que a uma concentração de composto de 10 μΜ proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, sendo que referido aumento é pelo menos 1,1 vez maior, como pelo menos 1,2 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,3 vez maior, como pelo menos 1,4 vez maior, por exemplo 1,5 vez maior, como pelo menos 1,6 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,7 vez maior, como pelo menos 1,8 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,9 vez maior, como pelo menos 2,0 vezes maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto a uma concentração de composto de 10 μΜ no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Concretização especificidade do fígado
87. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 86, sendo que referido composto aumenta a utilização de glucose no fígado sem induzir qualquer aumento da secreção de insulina em resposta à glucose.
Concretização 88. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 86, sendo que referido composto apresenta uma atividade significaticamente maior em hepatócitos isolados em comparação com a atividade do composto em células Ins-1.
Concretização 89. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações 87 a 88, sendo que referido composto apresenta uma atividade significaticamente maior em hepatócitos isolados, medido como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (II) comparada com a atividade do composto em células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Concretização 90. Um composto de acordo com concretização 89, sendo que referido composto apresenta uma atividade em hepatócitos isolados, medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (II) sendo que referida atividade é pelo menos 1,1 vez maior, como pelo menos 1,2 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,3 vez maior, como pelo menos 1,4 vez maior, por exemplo 1,5 vez maior, como pelo menos 1,6 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,7 vez maior, como pelo menos 1,8 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,9 vez maior, como pelo menos 2,0 vezes maior, por exemplo, pelo menos, uma atividade 3,0 vezes maior, como uma atividade pelo menos 4,0 vezes maior, por exemplo, pelo menos, 5,0 vezes maior, como pelo menos 10 vezes maior do que a atividade do composto em células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Concretização 91. Um composto de acordo com concretização 89, sendo que referido composto apresenta nenhuma atividade nas células Ins1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Concretização 92. Um método de prevenir hipoglicemia compreendendo administração de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 91.
Concretização 93. O uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 91 para a preparação de um medicamento para a prevenção de hipoglicemia.
Concretização 94. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 91, que é um agente útil para o tratamento de uma indicação selecionada do grupo que consiste de hiperglicemia, IGT, síndrome da resistência à insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensão, e obesidade.
Concretização 95. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 94 para uso como um medicamento.
Concretização 96. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 94 para tratamento de hiperglicemia, para tratamento de IGT, para tratamento de Síndrome X, para tratamento de diabetes de tipo 2, para tratamento de diabetes de tipo 1, para tratamento de dislipidemia, para tratamento de hiperlipidemia, para tratamento de hipertensão, para tratamento de obesidade, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas, como GLP-1.
Concretização 97. Uma composição farmacêutica compreendendo , como um ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 em conjunto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Concretização 98. Uma composição farmacêutica de acordo com concretização 97 em forma de unidade de dosagem, compreendendo de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg e, de forma particularmente preferida, de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg do composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96.
Concretização 99. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 para aumentar a atividade de glucoquinase.
Concretização 100. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios metabólicos, para diminuição da glucose no sangue, para o tratamento de hiperglicemia, para o tratamento de IGT, para o tratamento de Síndrome X, para o tratamento de glucose prejudicada em jejum (IFG), para o tratamento de diabetes de tipo 2, para o tratamento de diabetes de tipo 1, para retardar a progressão de tolerância prejudicada à glucose (IGT) a diabetes de tipo 2, para retardar a progressão de diabetes não dependente de insulina de tipo 2 a diabetes dependente de insulina de tipo 2, para o tratamento de dislipidemia, para o tratamento de hiperlipidemia, para o tratamento de hipertensão, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para o tratamento de obesidade, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas.
Concretização 101. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 para a preparação de um medicamento para o tratamento adjuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir o início de complicações diabéticas.
Concretização 102. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 para a preparação de um medicamento para incrementar o número e/ou o tamanho de células beta em um sujeito mamífero, para tratamento de degeneração de células beta, em particular apoptose de células beta, ou para tratamento de dispepsia funcional, em particular síndrome do intestino irritável.
Concretização 103. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações 100 a 102 em um regime que compreende tratamento com um agente antidiabético adicional.
Concretização 104. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações 100 a 103 em um regime que compreende tratamento com um agente anti-hiperlipidêmico adicional.
Concretização 105. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações 100 a 104 em um regime que compreende tratamento com um agente antiobesidade adicional.
Concretização 106. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações 100 a 105 em um regime que compreende tratamento com um agente anti-hipertensivo adicional.
Concretização 107. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 ou uma composição farmacêutica de acordo com concretização 97 ou concretização 98 para o tratamento de distúrbios metabólicos, para diminuição da glucose no sangue, para o tratamento de hiperglicemia, para tratamento de IGT, para tratamento de Síndrome X, para o tratamento de glucose prejudicada em jejum (IFG), para tratamento de diabetes de tipo 2, para tratamento de diabetes de tipo 1, para retardar a progressão de tolerância prejudicada à glucose (IGT) a diabetes de tipo 2, para retardar a progressão de diabetes não dependente de insulina de tipo 2 á diabetes dependente de insulina de tipo 2, para tratamento de dislipidemia, para tratamento de hiperlipidemia, para tratamento de hipertensão, para o tratamento ou profilaxia de obesidade, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas.
Concretização 108. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 ou uma composição farmacêutica de acordo com concretização 97 ou concretização 98 para o tratamento adjuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir o início de complicações diabéticas.
Concretização 109. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de 1 a 96 ou uma composição farmacêutica de acordo com concretização 97 ou concretização 98 para aumentar o número e/ou o tamanho de células beta em um sujeito mamífero, para tratamento de degeneração de células beta, em particular apoptose de células beta, ou para tratamento de dispepsia funcional, em particular síndrome do intestino irritável.
Concretização Al. Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto de fórmula geral (I)
O
Figure BRPI0506662B1_D0079
N
H (O sendo que R1 é C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3.8heterociclila, C3.8-heterocicloalquenila, aril-C3.8-cicloalquila fundido, ou fused heteroaril-C3_g-cicloalquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6;
R2 é C3„g“cicloalquila, C3.g-cicloalquenila, C3.8-heterociclila, 10 C3_g-heterocicloalquenila, aril-C3-8-cicloalquila fundida ou fused heteroaril-C3_ g-cicloalquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33, e
R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de halogênio, nitro, ciano, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3; ou • -NR10Rn; ou
Ci.6-alquila, C2-6~alquenila, C2-6-alquinila, C3.8-cicloalquila, C3.8cicloalquil-Q-g-alquila, arila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci.6alquila, Ci_6-alcóxi, C3.6-cicloalquil-Ci.6-alcóxi, aril-Ci.6-alcóxi, heteroarila, heteroaril-Ci_<5-alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, Ci_6alquiltio, ariltio, heteroariltio, C3.8-cicloalquiltio, aril-Cj^-alquiltio, heteroaril-C i _6-alquiltio, C i _6- alquilsulfenil a, C3-6-cicloalquil-C i alquiltio, Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, Cj^-alcoxi-Ci-e-alquila, Q-e-alquiltio-Cj-e-alquila, carbóxi-C].6-alquilóxi, amino-Ci_6alquila, Ci.6-alquilamino-C1.6-alquila, di-tC^ô-alquiDamino-Ci^20 alquila, C^-alquilsulfamoíla, di(Cb6-alquil)sulfamoíla, Ci_6alquilsulfinamoíla ou di(C]„6-alquil)sulfÍnamoíla sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14, -S(O)2-NR13R14, -Cí.6alquil-C(O)-NR13R14; ou • dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R32 e R33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -Ο-(€Η2)μ3-Ο-;
R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, C;_6alquila, -C(O)-Ci„6-alquila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, caiboxi-CVe-alquila. -C(O)Ci_6-alquil-C(O)OH, -S(O)2-Ci„6-alquila, ou arila;
R27 é Ci.6-alquila. Ci_6-alcóxi, C2.6-alquenila, C2.6-alquinila, C3_ 8-cicloalquila, C3-g-cicloalquil-Ci-6-alquila, C3_8-cicloalquil-C2-6-alquenila, arila, aril-Ci_6-alquila, arilóxi-Ci.6-alquila, aril-C2.6-alquenila, heteroarila, C3.8heterociclila, heteroaril-C j _6-alquila, C3.8-heterociclil-Ci ^-alquila, heteroarilóxi-Ci^-alquila, carbóxi-Ci-6-alquila, carbóxi-C2_ò-alquenila. Ci_6alcóxi-Ci-6-alquila, Ci_6-alcóxi-C2-6-alquenila, Ci_6-alquiltio-Ci_6-alquila, R10HN-Ci_6-alquila, R^-N-C^-alquila, R^R^N-C^-alquenila, RI0Rn-NS(O)2-Ci_6-alquila, R10R11 -N-C(O)-Ci_6-alquila, Ci-ô-alquil-CCOj-NH-C^óalquila, aril-C(O)-NH-Ci.6-alquila, heteroaril-C(O)-NH-Ci-6-alquila, C3.8cicloalquil-C(0)-NH-Ci-6-alquila, Ci_6-alquil-S(O)2-NH-Ci_6-alquila, arilS(O)2-NH-Cj_(,-alquila, heteroaril-S(O)2-NH-Ci_6-alquila, ou C3_8-cicloalquilS(O)2-NH-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R
R12 é halogênio, ciano, hidróxi, -C(O)-O-Ci_6-alquila, carbóxi, -CF3, C^-alquila, C^-alcóxi, -NR10Rn, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, Ci_6-alquila, hidróxi-Ci-e-alquila, carbóxi-Cj.6-alquila, arila, ou heteroarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou R13e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carboxi, -CF3, (/.6-alquila, S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
A é heteroarila que é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9;
R7,R8eR9 são selecionados independentemente de • halogênio, carboxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • Ci_6-alquila, C2_6-alquenila, C2.6-alquinila, Ci_6-alcóxi, Ci_6-alquiltio, C2.6-alqueniltio, Ci_â-alquilamino, Ci.6-alquilsulfenila, -C(O)-O-Ci. 6-alquila, formila, -(2(0)-(/_6-alquila, -Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci_6alquila, -(/_6-alquil-O-C(O)-C/_â-alquila, -NH-C(0)-Ci_6-alquila, Ci_6-alcóxi-Ci-6-alquila, -Ci_6-alquil-S-Ci_6-alquila, carbóxi-Ci.6alquila, ou hidróxi-Ci.g-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou • arila, heteroarila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci.6-alquila, aril-Ci.6alcóxi, heteroaril-C].6-alcóxi. aril-Ci.6-alquiltio, heteroaril-CMr alquiltio, heteroaril-tio-Ci_6-alquila, heteroaril-óxi-Ci_6-alquila, arilóxi, heteroarilóxi, ariltio, heteroariltio, aril-Ci_6-alquilamino, C(O)-arila, ou -C(O)-heterorarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3.8-cicloalquila, C3_8-cicloalquenila, C3.8-cicloalquiltio, C3.8cicloalquil-Cj-õ-alquila, C3„8-cicloalquenil-Ci.6-alquila, C3„688 cicloalquil-CVe-alcóxi, C3_6-cicloalquil-Ci_6-alquiltio, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de
R18; ou • C3_8-heterociclila, C3.s-heterociclil-Ci_6-alquila, Cs-g-heterocichl-C].
6-alquiltio, C3_g-heterocicliltio, C3,s-heterociclil-aminO“Ci_6-alquila, ou -C(O)-C3.g-heterociclila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -NR19R20. -Ci_6-alquil-NR19R20, -C2_6-alquenil-NR19R20, -C,„6alquil-S-R21, -Ci.6-alquil-S(O)-R21, -Ci.6-alquil-S(O)2-R21, -S(O)2R21 ou -S(O)2-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -C1.6-alquil-C(O)NR22R23 -C^-alquil-NH-NR-R23 C].6.alquil-NH-C(O)-C1.6.alquil-NR22R23, cada um opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2_5-alquileno; a ponte C2.5-alquileno é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de
R16;
Rí6, R17, e R18 são independentemente Ci-6-alquila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carboxi, oxo, -CF3, carbóxi-C]_6-alquila, hidróxi-Ci_6alquila, -Cw-alquü-C(O)-O-C^-alquüa, -CM-alquil-C(O)-NR19R20. -C(O)-OC^-alquila, -CCOj-C^-alquil-QOj-C^-alquila, -NR19R20, -NHS(O)2CWalquila, -C(O)NR19R20, -S(O)2C1.6-alquUa, ou -S(O)2NR19R20;
R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci..6alquila, hidróxi-Ci-e-alquila, carbóxi-Cj_6-alquila, arila, heteroarila, C3.g89 heterociclila, aril-Ci_6-alquila, C3.8-heterociclil-Cb6-alquila, -C(O)-O-Ci_6alquila, -Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, -CM-alquil-NR22R2'\ ou -S(O)2-Ci_6alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24;
1
R é selecionado de • Ci_6-alquila, C2.6-alquenila , carbóxi-CM,~alquila. C].6-alquilaminoC3„6-alquila ou hidróxi-Ci_6-alquila, -Ci_6-alquil-NR22R23; ou • arila, heteroarila, aril-C^-alquila, ou heteroaril-Ci.e-alquila, sendo que a parte arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3_8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3.8-cicloalquil-Ci_õ-alquila, C3_8-cicloalquenil-Ci_6-alquila;
R22 e R23 são selecionados independentemente de hidrogênio, C].6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci_6--alquila, -C(O)-OC].6-alquila, -C1_6-alquil-S(O)2-Ci_6-alquila, C3_8-cicloalquila, arila, ou heteroarila; ou R e R em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24;
R- é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carboxi, oxo, -CF3, Cj.6alquila, hidróxi-Ci.g-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -C(O)-Ci_6-alquila, -C(O)90
C3_8-cicloalquila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)- C3.8-heterociclila C(O)-O-Ci_6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, arila, heteroarila, arilCi-6-alquila, heteroaril-Ci.6-alquila, C3.8-cicloalquila, C3.8-heterociclila, C3„8cicloalquil-Ci.e-alquila, C3.8-heterocichl-Ci.6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-C3.8heterociclila, -C(O)-O-C1.6-alquil-arila, -NH-S(O)2R28, ou -S(O)2R28, sendo que cada porção cíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R29;
26
R eRZD são independentemente Ci_6-alquila, halogênio, nitro, ciano, hidróxi, -C(O)-O-Ci_6-alquila, carbóxi, -C1.6-alquil-C(O)-O-Ci.6alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, -CF3, -S(O)2CH3, ou -S(O)2NH2;
R28 é Ci-6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci6-alquila, C3.8-cicloalquila, arila, aril-Ci.6-alquila, heteroarila opcionalmente substituído por Ci_6-alquila, -NH2, ou -N(CH3)2;
R29 é halogênio, nitro, ciano, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, Ci_6alquila, ou Cw-alcoxi:
e também qualquer sal do mesmo com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável, ou qualquer isômero óptico ou mistura de isômeros ópticos, incluindo uma mistura racêmica, ou quaisquer formas tautoméricas.
Concretização A2. Um composto de acordo com concretização Al sendo que R1 é C3.8-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, indanila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Concretização A3. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A2 sendo que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, indanila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que <5 cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R . R4,R5eR6.
Concretização A4. Um composto de acordo com concretização A3 sendo que R1 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentíla, ciclo-hexila, ciclohexenila, ciclo-heptila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, indanila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 e R6.
Concretização A5. Um composto de acordo com concretização A4 sendo que R1 é ciclopentíla, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, biciclo[2,2,l]heptila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R3, R4, R5 eR6.
Concretização A6. Um composto de acordo com concretização
Figure BRPI0506662B1_D0080
Concretização A7. Um composto de acordo com concretização A6 sendo que R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0081
Concretização A8. Um composto de acordo com concretização A7 sendo que R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0082
Concretização A9. Um composto de acordo com concretização A8 sendo que R1 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0083
Figure BRPI0506662B1_D0084
M
Figure BRPI0506662B1_D0085
R'
Figure BRPI0506662B1_D0086
Concretização A10. Um composto de acordo com 1 concretização A9 sendo que R é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0087
Figure BRPI0506662B1_D0088
R' ou
Figure BRPI0506662B1_D0089
Concretização A11. concretização A10 sendo que R1 é
Um composto de acordo com
Figure BRPI0506662B1_D0090
Concretização A12. Um composto de acordo com 10 concretização A10 sendo que R1 é
Rk
Concretização A13, Um composto de acordo com concretização A10 sendo que R1 é
Figure BRPI0506662B1_D0091
Concretização A14. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A13 sendo que R2 é Cs.g-cicloalquila, C3_85 cicloalquenila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32eR33.
Concretização Al 5. Um composto de acordo com concretização A14 sendo que R2 é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-hexenila, ciclo-heptila, ciclo-heptenila, ciclooctila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, norpinila, norbonila, norcarila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotiofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1,4-dioxanila, 1,3-dioxanila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R , R , R e R .
Concretização A16. Um composto de acordo com concretização Al5 sendo que R“ é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo-hexenila, biciclo[3,2,l]octila, biciclo[2,2,l]heptila, adamantila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um ολ ai 29 destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes R , R , R eR33.
Concretização A17. Um composto de acordo com 25 concretização Al6 sendo que R2 é ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, l&o biciclo[2,2,l]heptila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidila, pirrolidinila, morfolinila, ou piperazinila, sendo que cada um destes é opcionaimente substituído por um ou mais substituintes R30, R31, R32 e R33.
Concretização Al 8. Um composto de acordo com concretização Al7 sendo que R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0092
Figure BRPI0506662B1_D0093
Concretização A19. Um composto de acordo com concretização Al8 sendo que R é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0094
Concretização A2Q. Um composto de acordo com concretização A19 sendo que R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0095
Figure BRPI0506662B1_D0096
ou
Figure BRPI0506662B1_D0097
Concretização A21. Um composto de acordo com concretização A20 sendo que R“ é selecionado de ioí
Figure BRPI0506662B1_D0098
Figure BRPI0506662B1_D0099
Figure BRPI0506662B1_D0100
Ν
Figure BRPI0506662B1_D0101
R32ou
Concretização A22. Um composto de acordo com concretização A21 sendo que R2 é selecionado de
Figure BRPI0506662B1_D0102
Concretização A23. Um composto de acordo com concretização A22 sendo que R2 é
Figure BRPI0506662B1_D0103
Concretização A24. Um composto de acordo com concretização A22 sendo que R2 é
Figure BRPI0506662B1_D0104
Concretização A25. Um composto de acordo com concretização A22 sendo que R2 é
Figure BRPI0506662B1_D0105
Concretização A26. Um composto de acordo com qualquer i ri uma das concretizações de Al a A25 sendo que R e R são, ambos, ciclohexila.
Concretização A27. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A25 sendo que R1 é e R2 é ciclo-hexila.
Concretização A28. Um composto de acordo com qualquer
Figure BRPI0506662B1_D0106
iz» uma das concretizações de Al a A27 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e
R são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, oxo, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3; ou • -NRI0Rn;ou • Ci_6-alquila, C2.6-alquenila, C3_8-cicloalquila, C^s-cicloalquil-Cu/,alquila, arila, aril-Ci-6-alquila, Ci-g-alcóxi, C3-6-cicloalquil-Ci_6alcóxi, aril-Ci_6-alcóxi, Ci.6-alquiltio, ariltio, -C(O)-O-Ci.6-alquila, ou Ci-6-alquil-C(O)“O-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12; ou • -C(O)-R27, -S(O)2-R27, -C(O)-NR13R14, -S(O)2-NR13R14, -Ci.6alquil-C(O)-NRI3R14; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31,
R32 e R33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)k3-O-.
Concretização A29. Um composto de acordo com concretização A28 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, oxo, -CF3; ou • -NR10Rn; ou • Ci_6-alquila, C3.8-cicloalquila, Ci_6-alcóxi, Ci_6-alquiltio, arila, arilC,„fl-alquil a. ariltio, -C(O)-O-Ci,6-alquila, ou Ci„6-alquil-C(O)-O-Ci. 6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -C(O)-R27, -S(O)2-NRI3R14 ou -S(O)2-R27; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31,
R32 e R33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical
-CHCH^.s-O-.
Concretização A30. Um composto de acordo com concretização A29 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, -CF3; ou · metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, ciciopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, naftila, benzila, feniletila, metóxi, etóxi, propóxi, feniltio, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-OCH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12;
ou • -C(O)-R27, -S(O)2-NR13R14 ou -S(O)2-R27; ou dois substituintes selecionados de R3, R4, R5 e R6 ou R30, R31, R32 e R33 ligados ao mesmo átomo ou átomos adjacentes, formam um radical -O-(CH2)3.3-O-.
Concretização A31. Um composto de acordo com concretização A30 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de • halogênio, -CF3; ou • metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, ciciopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, fenila, naftila, benzila, feniletila, metóxi, etóxi, propóxi, feniltio, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-OCH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ou · -C(O)-R27, -S(O)2-NRi3R14 ou -S(O)2-R27.
Concretização A32. Um composto de acordo com concretização A31 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R32 e R33 são selecionados independentemente do grupo que consiste de F, Cl, -CF3, metila, etila, propila, isopropila, butila, í-butila, metóxi, etóxi, propóxi, -C(O)-R27, 98
S(O)2-NR33R14 ou -S(O)2-R27.
Concretização A3 3. Um composto de acordo com concretização A29 sendo que R3, R4, R5, R6, R30, R31, R?2 e R33 são selecionados independentemente de Ci.g-alquila, C^-alcóxi, -S(O)2-R27 ou C(O)-R27.
Concretização A34. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A33 sendo que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, -C(O)-CH3, -C(O)CH2CH3, -CH2C(O)OH, -CH2CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, -C(O)CH2CH2-C(O)OH, -S(O)2CH3, ou fenila.
Concretização A35. Um composto de acordo com concretização A34 sendo que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, -C(O)-CH3, -CH2C(O)OH, -C(O)-CH2-C(O)OH, S(O)2CH3, ou fenila.
Concretização A36. Um composto de acordo com concretização A35 sendo que R10 e R11 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, ou fenila.
Concretização A37. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A36 sendo que R27 é C].6-alquila. C^-alcóxi, C2_6-alquenila, C2_6-alquinila, C3.g-cicloalquila, C<s-cicloalquil-CM-alquila. arila, aril-Ci_6-alquila, aril^-õ-alquenila, heteroarila, heteroaril-Ci.6-alquil a. carbóxi-Ci.6-alquila, Ci.õ-alcóxi-Ci.ò-alquila, Ci.6-alqinltio-Ci.b-alquil a, R^HN-C^-alquila, R10RuN-C1^-alquüa, R^N-SCO^-Ci-ô-alquila, ou R10R11N-C(O)-Ci.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Concretização A38. Um composto de acordo com concretização A37 sendo que R27 é Ci.6-alquila, C,.6-alcóxi, C3.8-cicloalquila, C3-g-cicloalquil-Ci_6-alquila, aril-C-^-alquemla, arila, heteroarila, heteroaril99
Ci.6-alquila, carboxi-C^-alquila, carbóxi-Ci„6-alquila, Ci.6-alcóxi-C^-alquila, R^HN-Cj.e-alquila, RI0R11N-C1.6-alquila, R10R11N-S(O)2-C1.6-alquila, ou R10RnN-C(O)-Ci-6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Concretização A39. Um composto de acordo com concretização A38 sendo que R27 é Ci_6-alquila, C].6-alcóxi, C3,8-cicloalquila, C3.g-cicloalquil-Ci-6-alquila, arila, heteroaril-Ci„6-alquila, aril-Ci-e-alquila, Ci6-alcóxi-Ci„6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, ou heteroarila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Concretização A40. Um composto de acordo com concretização A39 sendo que R27 é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, 1,1,1-trifluoroetila, ciclopropila, ciclopentila, ciclopropilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol, ou tiazol, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R12.
Concretização A41. Um composto de acordo com concretização A40 sendo que R27 é metila, etila, propila, n-butila, isobutila, 1,1,1-trifluoroetila, ciclopropila, ciclopentila, ciclopropilmetila, fenila, ou piridila, tiofeno, imidazol, ou tiazol.
Concretização A42. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A41 sendo que R é halogênio, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, ou C].6-alquila.
Concretização A43. Um composto de acordo com concretização A42 sendo que R12 é halogênio, ciano, hidroxi, carboxi, -CF3, metoxi, metila, etila ou propila.
Concretização A44. Um composto de acordo com concretização A43 sendo que R12 é halogênio, carboxi, metila, etila ou
100 propila.
Concretização A45. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A44 sendo que R!3 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, Cj.6-alquila, hidróxi5 Ci_6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou R13 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Concretização A46. Um composto de acordo com concretização A45 sendo que R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, fenila, ou naftila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15; ou R13 e R14 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
Concretização A47. Um composto de acordo com concretização A46 sendo que R13 e R14 são selecionados independentemente do grupo que consiste de hidrogênio, metila, etila, propila, ou fenila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R15.
Concretização A48. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A46 sendo que R15 é halogênio, ciano, hidróxi, carbóxi, -CF3, metila, etila, ou propila.
101
Concretização A49. Um composto de acordo com concretização A48 sendo que R15 é halogênio, hidróxi, carbóxi, -CF3, metila, ou etila.
Concretização A50. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A49 sendo que A é tiazolila, tiadiazolila, pirazinila, piridila, benzotiazolila, 5,6-diidro-4/í-ciclopentatiazolila, 4,5,6,7tetraidro-benzotiazolo-piridila, 6,7-diidro-piranotiazolila, ou 4,5,6,7tetraidrobenzotiazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Concretização A51. Um composto de acordo com concretização A50 sendo que A é
Figure BRPI0506662B1_D0107
Concretização A52. Um composto de acordo com concretização A50 sendo que A é tiazolila ou tiadiazolila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Concretização A53. Um composto de acordo com concretização A52 sendo que A é tiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, ou 1,3,4tiadiazolila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R7, R8 e R9.
Concretização A54. Um composto de acordo com concretização A53 sendo que A é
Figure BRPI0506662B1_D0108
concretização A54 sendo que A é
Figure BRPI0506662B1_D0109
Concretização A56. Um composto de acordo com concretização A55 sendo que A é
Figure BRPI0506662B1_D0110
Concretização A57. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A56 sendo que R7, Rs e R9 são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, nitro, hidróxi, -CF3 ,-SCN; ou • CiHS-alquil a, C2_6-alquenila, C^-alcóxi, Ci_6-alquiltio, Ci.6alquilamino, Ci.6-alquilsulfenila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, -C(O)-Cj_6alquila, -CLô-alquil-CCOj-O-C^ó-alquila, -CMralquil-O-C(C))-Ci-òalquila, -NH-C(O)-Ci.6-alquila, -Cbè-alcóxi-C^t-alquila. -Ci-6“ alquil-S-Ci-6-alquila, Cs.g-cicloalquil-Cj.e-alquila, C3.6-cicloalquilCi-6-alcóxi, C3_6-cicloalquil-Ci_6-alquiltio sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • arila, heteroarila, aril-Ci_6-alquila, heteroaril-Ci-6-alquila, aril-Ci_6alcóxi, heteroaril-Ci.õ-alcóxi, heteroaril-tio-C].6-alquila, arilóxi, heteroarilóxi, heteroariltio, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3.s-cicloalquila, C3.8-cicloalquenila, C3_8-cicloalquil-Ci.6-alquila, C3-8-cicloalquenil-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • C3_8“heterociclila, C3_8-heterociclil-Ci_6-alquila, C3.g-heterocicliltio, ou -C(O)-C3.8-heterociclila, sendo que cada um destes é
103 opcionaimente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou • -NR19R20, -Ci.6-alquil-NR19R20, -C^-alquil-S-R21, -C^-alquilS(O)-R21, -Ci.6-alquil-S(O)2-R21} -S(O)2-R21 ou -S(O)2-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R25; ou • -C(O)NR22R23, -Ci_6-alquil-C(O)NR22R23 opcionaimente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2.5-alquileno.
Concretização A58. Um composto de acordo com *7 Q Q concretização A57 sendo que R , R e R são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi, ciano, ou -CF3; ou • C]_6-alquila, C2.6-alquenila, Ci^-alcóxi. Ci.e-alquiltio, -C(O)-O-Ci-6alquila, -C(O)-Ci_6-alquila, -Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci_â-alquila, -Ci_6alquil-O-C(O)-Ci_6-alquila, -Ci.6-alcóxi-Ci.6-alquila, C3.gcicloalquil-Cj_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionaimente substituído por um ou mais substituintes selecionados
Λ independentemente de R ; ou • arila, heteroarila, aril-Cu,-alquil a. heteroaril-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionaimente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • C3.8-cicloalquila, C3_g-cicloalquil-C1.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionaimente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • C3.8-heterociclila, C3_g-heterociclil-Ci_6--alquila, ou -C(O)-C3.g104
Figure BRPI0506662B1_D0111
Ξ» heterociclila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de
R16; ou • -NR19R20, -C^-alquil-NR^R20. -S(O)2-R21 ou -S(O)2-NR19R20, sendo que cada parte alquila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • -C(O)NR22R23, -Ci-6-alquil-C(O)NR22R23 opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R26; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2.5-alquileno.
Concretização A59. Um composto de acordo com concretização A58 sendo que R , R e R são selecionados independentemente de • halogênio, carbóxi ou -CF3; ou • Cj.é-alquila, Ci.6-alcóxi, Ci_6-alquiltio, “Ci_6-alquil-C(O)-O-Ci_6alquila, -Ci-6-alquil-O-C(O)-C]_6-alquila ou -C(O)-O-Cj.6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou • fenila, benzila, ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, e sendo que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituído na parte arila ou heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R17; ou • ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou ciclo-hexila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte cicloalquila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R18; ou • pirrolidinila, piperidila, piperazinila, ou morfolinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes
105 lll selecionados independentemente de R16; ou • -C(O)NR22R23, -S(O)2-R21 ou -S(O)2-NR19R20; ou dois de R7, R8 e R9 podem ser tomados em conjunto para formar uma ponte C2_5-alquileno.
Concretização A60. Um composto de acordo com concretização A59 sendo que R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de halogênio, carbóxi, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metila, etila, propila, isopropila, butila, f-butila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)-O-CH3, CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-CH2CH3, -CH2CH2-O-C(O)-CH3, -ch2ch2O-C(O)-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R ; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R , ou pirrolidinila, piperidila, piperazinila, ou morfolinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16, ou -S(O)2-R21.
Concretização A61. Um composto de acordo com concretização A60 sendo que R7, R8 e R9 são selecionados independentemente de Cl, F, Br, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metila, etila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16; ou heteroariltio, sendo que heteroarila é piridila ou imidazolila, cada um opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R , ou pirrolidinila, piperidila, piperazinila, ou morfolinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R16.
106
Concretização A62. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A61 sendo que R16, Ri7, e R18 são independentemente Ci-6-alquila, halogênio, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3, carbóxi-Ci-6-alquila, hidróxi-C]_6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci-6-alquila, C(O)-O-Ci_6-alquila, -NR19R20, -C(O)NR19R20 ou-S(O)2-Ci_6-alquila.
Concretização A63. Um composto de acordo com concretização A62 sendo que R16, R17, e R18 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, hidróxi, oxo, carbóxi, -CF3, carbóxi-metila, carbóxietila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, -CH2C(O)-O-CH3, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -ch2ch2C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou -S(O)2CH3.
Concretização A64. Um composto de acordo com concretização A63 sendo que R16, R17, e R18 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, oxo, carbóxi, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxipropila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, -CH2-C(O)-O-CH3, CH2-C(O)-O-CH2CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH3, -CH2CH2-C(O)-O-CH2CH3, C(O)-O-CH3, -C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH2CH2CH3, ou -S(O)2CH3.
Concretização A65. Um composto de acordo com concretização A62 sendo que R , R , e R são independentemente Ci_6alquila, carbóxi, -NRI9R20, -C(O)-O-C1_6-alquila ou -C(O)NR19R20.
Concretização A66. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A65 sendo que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, CUl-alquila. hidróxi-Ci-e-alquila, carbóxi-Ci. 6-alquila, fenila, naftila, C3.g-heterociclila, fenil-C,_6-alquil a, C3_8-heterociclilCi_6-alquila, -C(O)-O-Ci.6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, -Ci_6alquil-NR22R23 ou -S(O)2-Ci_6-alquila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que
107
ΙΟ estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A67. Um composto de acordo com concretização A66 sendo que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxipropila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila, fenila, fenil-Ci^-alquila, C3.g-heterociclil-C1.6-alquila, -C(O)-0-Ci.6~alquila, -Ci„6-alquil-C(O)-O-Ci-6alquila, -Ci.6-alquil-NR22R23, ou naftila, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com 0 referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, 0 anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A68. Um composto de acordo com concretização A66 sendo que R19 e R20 representam independentemente hidrogênio, Ci-e-alquila, ou R19 e R20 em conjunto com 0 nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, 0 anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A69. Um composto de acordo com concretização A68 sendo que R19 e R20 representam independentemente
108 <14 hidrogênio, metila, etila, ou propila, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico é pirrolidila, piperidila, piperazinila, homopiperazinila, ou morfolinila, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A7Q. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A69 sendo que R21 é selecionado de • Cj.õ-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -Ci.6-alquil-NR22R23 ou hidróxi-C!.
' 0 6-alquila; ou • fenila, naftila, ou fenil-Ci^-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3.8-cicloalquila, ou C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila.
Concretização A71. Um composto de acordo com concretização A70 sendo que R21 é selecionado de • metila, etila, propila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila, hidróxi-metila, hidróxi-etila, hidróxi-propila; ou • fenila, naftila, ou fenil-Ci_6-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24; ou • C3.8-cicloalquila, ou C3.8-cicloalquil-Ci.6-alquila.
Concretização A72. Um composto de acordo com concretização A71 sendo que R é selecionado de · metila, etila, carbóxi-metila, carbóxi-etila, carbóxi-propila,; ou • fenila, naftila, ou fenil-C ^-alquila, sendo que a parte arila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A73. Um composto de acordo com qualquer
109
113 uma das concretizações de Al a A72 sendo que R22 e R23 são selecionados independentemente de hidrogênio, Cj.6-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -Ci_6alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, -C(O)-O-C!.6-alquila, C3„s-cicloalquila, fenila, naftila, ou R22 e R23 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico contém opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A74. Um composto de acordo com concretização A73 sendo que R22 e R23 são selecionados independentemente de hidrogênio, metila, etila, propila, butila, carboximetila, carboxietila, carboxipropila, ciciopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, fenila, naftila, ou R22 e R23 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico é pirrolidila, piperidila, piperazinila, homopiperazinila, ou morfolinila, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A7 5. Um composto de acordo com concretização A74 sendo que R22 e R23 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico com de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico é pirrolidila, piperidila, piperazinila, homopiperazinila, ou morfolinila, o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R24.
Concretização A76. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A75 sendo que R24 é halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, Ci.6-alquila, hidróxi-Ci_6-alquila, carbóxi-Ci.6-alquila, 110
C(O)-C5.6-alquila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, -Ci.6-alquil-C(O)-O-Ci.6-alquila, arila, heteroarila, aril-Ci^-alquila. heteroaril-C]_6-alquila, C3_8-cicloalquila, C3. g-heterociclila, C3.8-cicloalquil-C1.6-alquila, C3_8-heterociclil-Ci_6-alquila, C(O)-O-CMvalquil·arila. ou -S(O)2R28, sendo que arila é fenila ou naftila, e heteroarila é piridila ou pirimidila, e sendo que cada porção cíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R29.
Concretização A77. Um composto de acordo com concretização A76 sendo que R é halogênio, hidróxi, carbóxi, oxo, -CF3, C3. 6-alquila, hidróxi-Cj-g-alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -C(O)-Ci_6-alquila, -C(O)O-Ci.<5-alquila, arila, heteroarila, aril-Ci.6-alquila, heteroaril-C^-alquila, C3_8cicloalquila, C3.8-heterociclila, C3„8-cicloalquil-Ci„6-alquila, C3.8-heterociclilCi-6-alquila, ou -S(O)2R , sendo que arila é fenila ou naftila, e heteroarila é piridila ou pirimidila, e sendo que cada porção cíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R29.
Concretização A78. Um composto de acordo com concretização A77 sendo que R24 é halogênio, carbóxi, oxo, -CF3, C^alquila, carbóxi-Ci_6-alquila, -C(O)-Ci_õ-alquila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, arila, aril-C^ô-alquila, C3.8-cicloalquila, C3_8-heterociclila, C3.8-heterociclil-C1.6alquila, ou -S(O)2R , sendo que arila é fenila ou naftila, e sendo que cada porção cíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R .
Concretização A79. Um composto de acordo com concretização A78 sendo que R24 é carbóxi, oxo, Ci_6-alquila, carbóxi-Ci-6alquila, -C(O)-O-Ci_6-alquila, arila, aril-Ci-e-alquila, C3.8-cicloalquila, C3.8heterociclila, C3-8-heterociclil-Ci_6-alquila, ou -S(O)2R“ , em que arila é fenila ou naftila, e sendo que cada porção cíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados independentemente de R .
111 lí γ
Concretização A80. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A79 sendo que R25 e R26 são independentemente Ci_6-alquila, halogênio, hidróxi, carboxi, ou -CF3.
Concretização A81. Um composto de acordo com 5 concretização A80 sendo que R25 e R26 são independentemente metila, etila, propila, halogênio, hidróxi, carboxi, ou -CF3.
Concretizacão A82. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A81 sendo que R28 é Ci-e-alquila, -Ci_6alquil-C(O)-O-Ci_6-alquila, fenila, feml-C] .^-alquila. heteroarila opcionalmente substituído por Ci_6-alquila ou -N(CH3)2, sendo que heteroarila é imidazolila, piridila ou pirimidila.
Concretização A83. Um composto de acordo com concretização A82 sendo que R28 é Ci_6-alquila, -Ci^-alquil-C(O)-O-Ci^alquila, ou -N(CH3)2.
Concretização A84. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A83 sendo que R29 é halogênio, carboxi, CF3, Cj-g-alquila, ou Ci_6-alcóxi.
Concretizacão A85. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A84, sendo que referido composto é um ativador de glucoquinase, quando testado no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Concretização A86. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A85, sendo que referido composto é um ativador de glucoquinase, quando testado no Ensaio de Ativação de
Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM. ’
Concretizacão A87. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A86, sendo que referido composto, a uma concentração de 30 μΜ, é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos
112
1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Concretização A88. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A87, sendo que referido composto, a uma concentração de 30 μΜ, é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Concretização A89. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A88, que a uma concentração de 5 μΜ é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 2 mM.
Concretização A90. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A89, que a uma concentração de 5 μΜ é capaz de proporcionar uma ativação de pelo menos 1,5, como de pelo menos 1,7, por exemplo, de pelo menos 2,0 vezes de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 10 a 15 mM.
Concretização A91. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A90, sendo que referido composto proporciona um aumento da atividade de glucoquinase, sendo que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto aumenta com o incremento das concentrações de glucose.
Concretização A92. Um composto de acordo com concretização A91, que proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a
113 uma concentração de glucose de 15 mM, cujo aumento é significativamente maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Concretização A93. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de A91 a A92, que a uma concentração de composto de 10 μΜ proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, cujo aumento é significativamente maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto a uma concentração de composto de 10 μΜ no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Concretização A94. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de A91 a A93, que a uma concentração de composto de 10 μΜ proporciona um aumento da atividade de glucoquinase no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 15 mM, sendo que referido aumento é pelo menos 1,1 vez maior, como pelo menos 1,2 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,3 vez maior, como pelo menos 1,4 vez maior, por exemplo 1,5 vez maior, como pelo menos 1,6 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,7 vez maior, como pelo menos 1,8 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,9 vez maior, como pelo menos 2,0 vezes maior do que o aumento da atividade de glucoquinase proporcionada pelo composto a uma concentração de composto de 10 μΜ no Ensaio de Ativação de Glucoquinase (I) divulgado aqui a uma concentração de glucose de 5 mM.
Concretização A95. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A94, sendo que referido composto aumenta a utilização de glucose no fígado sem induzir qualquer aumento da secreção de insulina em resposta à glucose.
114
Concretização A96. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A94, sendo que referido composto apresenta uma atividade significaticamente maior em hepatócitos isolados em comparação com a atividade do composto em células Ins-1.
Concretização A97. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de A95 a A96, sendo que referido composto apresenta uma atividade significaticamente maior em hepatócitos isolados, medido como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (II) comparada com a atividade do composto em células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Concretização A98. Um composto de acordo com concretização A97, sendo que referido composto apresenta uma atividade em hepatócitos isolados, medido como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (II) sendo que referida atividade é pelo menos 1,1 vez maior, como pelo menos 1,2 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,3 vez maior, como pelo menos 1,4 vez maior, por exemplo 1,5 vez maior, como pelo menos 1,6 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,7 vez maior, como pelo menos 1,8 vez maior, por exemplo, pelo menos, 1,9 vez maior, como pelo menos 2,0 vezes maior, por exemplo, pelo menos, uma atividade 3,0 vezes maior, como uma atividade pelo menos 4,0 vezes maior, por exemplo, pelo menos, 5,0 vezes maior, como pelo menos 10 vezes maior do que a atividade do composto em células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Concretização A99. Um composto de acordo com concretização A97, sendo que referido composto apresenta nenhuma atividade nas células Ins-1 medida como descrito no Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III).
Concretização A100. Um método de prevenir hipoglicemia compreendendo administração de um composto de acordo com qualquer uma
115 das concretizações de Al a 99.
Concretização A101. O uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A99 para a preparação de um medicamento para a prevenção de hipoglicemia.
Concretização A102. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A99, que é um agente útil para o tratamento de uma indicação selecionada do grupo que consiste de hiperglicemia, IGT, síndrome da resistência à insulina, síndrome X, diabetes de tipo 2, diabetes de tipo 1, dislipidemia, hipertensão, e obesidade.
Concretização Al 03. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a Al02 para uso como um medicamento.
Concretização A104. Um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A102 para tratamento de hiperglicemia, para tratamento de IGT, para tratamento de Síndrome X, para tratamento de diabetes de tipo 2, para tratamento de diabetes de tipo 1, para tratamento de dislipidemia, para tratamento de hiperlipidemia, para tratamento de hipertensão, para tratamento de obesidade, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas, como GLP-1.
Concretização A105. A composição farmacêutica compreendendo , como um ingrediente ativo, pelo menos um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a Al04 em conjunto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Concretização A106. A composição farmacêutica de acordo com concretização A105 em forma de unidade de dosagem, compreendendo de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg e, de forma particularmente preferida, de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg do composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a 104.
116
Figure BRPI0506662B1_D0112
Concretização Al 07. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A104 para aumentar a atividade de glucoquinase.
Concretização A108. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a Al04 para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios metabólicos, para diminuição da glucose no sangue, para o tratamento de hiperglicemia, para o tratamento de IGT, para o tratamento de Síndrome X, para o tratamento de glucose prejudicada em jejum (IFG), para o tratamento de diabetes de tipo 2, para o tratamento de diabetes de tipo 1, para retardar a progressão de tolerância prejudicada à glucose (IGT) a diabetes de tipo 2, para retardar a progressão de diabetes não dependente de insulina de tipo 2 a diabetes dependente de insulina de tipo 2, para o tratamento de dislipidemia, para o tratamento de hiperlipidemia, para o tratamento de hipertensão, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para o tratamento de obesidade, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas.
Concretização Al 09. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A104 para a preparação de um medicamento para o tratamento adjuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir o início de complicações diabéticas.
Concretização Al 10. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A104 para a preparação de um medicamento para incrementar o número e/ou o tamanho de células beta em um sujeito mamífero, para tratamento de degeneração de células beta, em particular apoptose de células beta, ou para tratamento de dispepsia funcional, em particular síndrome do intestino irritável.
Concretização Al 11. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações de Al08 a Al 10 em um regime que compreende tratamento
117 com um agente antidiabético adicional.
Concretização Al 12. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações de Al08 a Alll em um regime que compreende tratamento com um agente anti-hiperlipidêmico adicional. .
Concretização Al 13. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações de A108 a Al 12 em um regime que compreende tratamento com um agente antiobesidade adicional.
Concretização Al 14. Uso de acordo com qualquer uma das concretizações de Al08 a A113 em um regime que compreende tratamento com um agente anti-hipertensivo adicional.
Concretização Al 15. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A104 ou uma composição farmacêutica de acordo com concretização A105 ou concretização A106 para o tratamento de distúrbios metabólicos, para diminuição da glucose no sangue, para o tratamento de hiperglicemia, para tratamento de IGT, para tratamento de Síndrome X, para o tratamento de glucose prejudicada em jejum (IFG), para tratamento de diabetes de tipo 2, para tratamento de diabetes de tipo 1, para retardar a progressão de tolerância prejudicada à glucose (IGT) a diabetes de tipo 2, para retardar a progressão de diabetes não dependente de insulina de tipo 2 a diabetes dependente de insulina de tipo 2, para tratamento de dislipidemia, para tratamento de hiperlipidemia, para tratamento de hipertensão, para o tratamento ou profilaxia de obesidade, para diminuição da ingestão de comida, para regulação do apetite, para regular comportamento de alimentação, ou para aumentar a secreção de enteroincretinas.
Concretização Al 16. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a A104 ou uma composição farmacêutica de acordo com concretização A105 ou concretização A106 para o tratamento adjuvante de diabetes de tipo 1 para prevenir o início de
118 complicações diabéticas.
Concretização Al 17. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das concretizações de Al a Al 04 ou uma composição farmacêutica de acordo com concretização A105 ou concretização Al 06 para aumentar o número e/ou o tamanho de células beta em um sujeito mamífero, para tratamento de degeneração de células beta, em particular apoptose de células beta, ou para tratamento de dispepsia funcional, em particular síndrome do intestino irritável.
Tratamento de combinação
Em um aspecto adicional da presente invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais substâncias ativas adicionais em quaisquer relações vantajosas. Referidos agentes ativos adicionais podem ser selecionados dentre agentes antidiabéticos, antihiperlipidemic agentes, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e agentes para o tratamento de complicações resultantes de ou associadas com diabetes.
Agentes antidiabéticos vantajosos incluem insulina, derivados de peptídio semelhante a glucagônio-1 GLP-1 (glucagon like peptídio-1), como aqueles divulgados no WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), que é incorporado aqui por referência, e também agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.
Agentes hipoglicêmicos oralmente ativos vantajosos incluem, de preferência, imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, sensibilizadores à insulinaa, aglucosidase inibidores, agentes que atuam no canal de potássio dependente de ATP das células β pancreáticas, por exemplo abridadores de canal de potássio, como aqueles divulgados no WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S) que são incorporados aqui por referência, abridores e canal de potássio, como ormitiglinida, bloqueadores de canal de potássio, como nateglinida ou BTS-67582, antagonistas de glucagônio, como
119 aqueles divulgados no WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), todos incorporados aqui por referência, GLP1 agonists, como aqueles divulgados no WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), que são incorporados aqui por referência, inibidores de DPP-IV (dipeptidila peptidase-IV), proteína tirosina fosfatase PTPase {protein tyrosine phosphatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de glucose, inibidores de GSK-3 {glycogen synthase kinase-3), compostos que modificam o metabolismo dos lipídeos, como agentes anti-hiperlipidêmicos e agentes antilipidêmicos, compostos que diminuem a ingestão de comida, e receptor ativado com proliferador de peroxisoma PPAR {peroxisome proliferator-activated receptor) e agonistas de receptor retinóide X RXR {retinoid X receptor), como ALRT-268, LG1268 ou LG-1069.
Em uma concretização da presente invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma sulfonilureia, por exemplo tolbutamida, cloropropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, glicazida ou gliburida.
Em uma concretização da presente invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo metformina.
Em uma concretização da presente invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo repaglinida ou senaglinida/nateglinida.
Em uma concretização da presente invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina tiazolidinadiona, por exemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174 ou os compostos divulgados no WO 97/41097 (DRF-2344), WO
120
97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy’s Research Foundation), que são incorporados aqui por referência.
Em uma concretização da presente invenção os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um sensibilizador à insulina, por exemplo como GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, ARH039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos divulgados no WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy’s Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que são incorporados aqui por referência.
Em uma concretização da presente invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um inibidor de aglucosidase, por exemplo voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.
Em uma concretização da presente invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um inibição de glicogênio fosforilase, por exemplo os compostos descritos no WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).
Em uma concretização da presente invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente que atua no canal de potássio dependente de ATP das células β pancreáticas, por exemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.
Em uma concretização da presente invenção os presentes compostos são administrados em combinação com nateglinida.
Em uma concretização da presente invenção os presentes compostos são administrados em combinação com um agente antihiperlipidêmico ou um agente antilipidêmico, por exemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina,
121 probucol ou dextrotiroxina.
Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes antiobesidade ou agentes reguladores do apetite.
Referidos agentes podem ser selecionados do grupo que consiste de agonistas de transcrição regulada com anfetamina cocaína CART (cocaine amphetamine regulated transcript), antagonistas de NPY (neuropeptídio Y), agonistas de MC3 (melanocortina 3), agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de dorexina, agonistas de fator de necrose de tumor TNF (tumor necrosis factor), agonistas de fator liberador de corticotropina CRF (corticotropin releasing factor), antagonistas de proteína de ligação de fator liberador de corticotropina CRF BP (corticotropin releasing factor binding protein), agonistas de urocortina, agonistas β3 adrenérgicos, como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140, agonistas de hormônio estimulador de melanócitos MSH (melanocyte-stimulating hormone), antagonistas de hormônio concentrador de melanócitos MCH (melanocyte-concentrating hormone), agonistas de CCK (colecistoquinina), inibidores de reabsorção de serotonina (fluoxetina, seroxat ou citaloprama), inibidores de reabsorção de serotonina e norepinefrina, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormônio do crescimento, fatores de crescimento, como prolactina ou lactógeno placentar, compostos liberadores de hormônio do crescimento, agonistas do hormônio liberador de tireotropina TRH (thyreotropin releasing hormone), moduladores de proteína de desacoplamento 2 ou 3 UCP (uncoupling protein 2 ou 3), agonistas de leptina, agonistas de DA (dopamina) (bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, moduladores de PPAR, moduladores de RXR, agonistas de TR β, agentes estimuladores do SNC adrenérgicos, inibidores de proteína relacionada com agrouti AGRP (agouti related protein), antagonistas de histamina H3, como
122 aqueles divulgados no WO 00/42023, WO 00/63208 e WO 00/64884, que são incorporados aqui por referência, exendina-4, agonistas de GLP-1, fator neurotrófico ciliar, e oxintomodulina. Agentes antiobesidade adicionais são bupropiona (antidepressivo), topiramato (anticonvulsivo), ecopipama (antagonista de dopamina D1/D5) e naltrexona (antagonista opióide).
Em uma concretização da presente invenção o antiobesidade agente é leptina.
Em uma concretização da presente invenção o agente antiobesidade é um inibidor de reabsorção de norepinefrina e serotonina, por exemplo sibutramina.
Em uma concretização da presente invenção o agente antiobesidade é um inibidor de lipase, por exemplo orlistat.
Em uma concretização da presente invenção o agente antiobesidade é um agente estimulador do SNC adrenérgico, por exemplo dexanfetamina, anfetamina, fentermina, mazindol fendimetrazina, dietilpropiona, fenfluramina ou dexfenfluramina.
Além disso, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são β-bloqueadores, como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol e metoprolol, inibidores de enzima convertedora de angiotensina ACE (angiotensin converting enzyme), como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril, bloqueadores de canal de cálcio, como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e verapamil, e α-bloqueadores, como doxazosina, urapidila, prazosina e terazosina. Pode-se referir adicionalmente a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Em uma concretização da presente invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com insulina, derivados de
123 insulina ou análogos de insulina.
Em uma concretização da invenção a insulina é um derivado de insulina selecionado do grupo que consiste de insulina humana Β29-Νεmiristoil-des(B30), insulina humana B29-Ne-palmitoil-des(B30), insulina humana B29-Ne-miristoíla, insulina humana B29-N£-palmitoíla, insulina humana B28-Ne-miristoíla LysB28 ProB29, insulina humana B28-Ne-palmitoíla LysB28 ProB29, insulina humana B30-Ne-miristoil-ThrB29LysB3°, insulina humana B30-Ne-palmitoil-ThrB29LysB3°, insulina humana Β29-Νε-(Νpalmitoil-Y-glutamil)-des(B30), insulina humana Β29-Νε-(Ν-1ΐΐοοο1ΐ1-γglutamil)-des(B30), insulina humana B29-N£-(co-carbóxi-heptadecanoil)des(B30) e insulina humana B29-N£-(a>-carbóxi-heptadecanoíla).
Em outra concretização da invenção, o derivado de insulina é insulina humana B29-N£-miristoil-des(B30).
Em uma concretização adicional da invenção a insulina é uma insulina estabilizada a ácidos. A insulina estabilizada a ácidos pode ser selecionada de análogos de insulina humana apresentando uma das seguintes substituições de radicais de aminoácidos:
A21G
A21G, B28K, B29P
A21G, B28D
A21G, B28E
A21G, B3K, B29E
A21G, desB27
A21G, B9E
A21G, B9D
A21G, B10E insulina.
Em uma concretização adicional da invenção a insulina é um análogo de insulina. O análogo de insulina pode ser selecionado do grupo que consiste de
124 tòo
Um análogo em que a posição B28 é Asp, Lys, Leu, Vai, ou Ala e posição B29 é Lys ou Pro; e des(B28-B30), des(B27) ou insulina humana des(B30).
Em outra concretização o análogo é um análogo de insulina humana em que posição B28 é Asp ou Lys, e posição B29 é Lys ou Pro.
Em outra concretização o análogo é des (B 30) insulina humana.
Em outra concretização o análogo de insulina é um análogo de insulina humana em que a posição B28 é Asp.
Em outra concretização o análogo é um análogo em que a posição B3 é Lys e a posição B29 é Glu ou Asp.
Em outra concretização o derivado de GLP-1 a ser empregado em combinação com um composto da presente invenção refere-se a GLP-1 (137), exendina-4(l-39), fragmentos insulinotrópicos do mesmo, análogos insulinotrópicos do mesmo e derivados insulinotrópicos do mesmo. Fragmentos insulinotrópicos de GLP-l(l-37) são peptídios insulinotrópicos para os quais toda a sequência pode ser encontrada na Seqüência de GLP-1 (137) e onde, pelo menos, um aminoácido terminal foi deletado. Exemplos de fragmentos insulinotrópicos de GLP-l(l-37) são GLP-l(7-37) em que os radicais de aminoácidos nas posições de 1-6 de GLP-l(l-37) foram deletados, e GLP-1 (7-36) em que os radicais de aminoácidos nas posições de 1-6 e 37 de GLP-1 (1-37) foram deletados. Exemplos de fragmentos insulinotrópicos de exendina-4(l-39) são exendina-4(l-38) e exendina-4(l-31). A propriedade insulinotrópica de um composto pode ser determinada por meio de ensaios in vivo ou in vitro bem conhecidos na arte. Por exemplo, o composto pode ser administrado a um animal e pode-se monitorar a concentração de insulina ao longo do tempo. Análogos insulinotrópicos de GLP-l(l-37) e exendina-4(l39) referem-se às moléculas respectivas em que um ou mais dos radicais de aminoácidos foram substituídos por outros radicais de aminoácidos e/ou de que um ou mais radicais de aminoácidos foram deletados e/ou de que um ou
125 mais radicais de aminoácidos foram adicionados, com a condição de que referido análogo seja insulinotrópico ou seja uma pró-droga de um composto insulinotrópico. Exemplos de análogos insulinotrópicos de GLP-l(l-37) são, por exemplo Met -GLP-l(7-37) sendo que a alanina na posição 8 foi substituída por metionina e os radicais de aminoácidos na posição de 1 a 6 foram deletados, e Arg34-GLP-1(7-37) sendo que a valina na posição 34 foi substituída por arginina e os radicais de aminoácidos nas posições de 1 a 6 foram deletados. Um exemplo de um análogo insulinotrópico de exendina4(1-39) é Ser2Asp3-exendina-4(l-39) sendo que os radicais de aminoácidos na posição 2 e 3 foram substituídos por serina e ácido aspártico, respectivamente (este analogo particular também é conhecido na arte como exendina-3). Derivados insulinotrópicos de GLP-l(l-37), exendina-4(l-39) e análogos dos mesmos são o que uma pessoa versada na arte considera como sendo derivados destes peptídios, i.e. apresentando pelo menos um substituinte que não está presente na molécula de peptídio parental, com a condição de que referido derivado seja insulinotrópico ou seja uma pró-droga de um composto insulinotrópico. Exemplos de substituintes são amidas, carboidratos, grupos alquila e substituintes lipofílicos. Exemplos de derivados insulinotrópicos de GLP-l(l-37), exendina-4(l-39) e análogos da mesma são GLP-l(7-36)amida, Arg34, Lys26(N£-(y-Glu(Na-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37) e Tyr31exendina-4(l-31)-amida. Exemplos adicionais de GLP-1(1-37), exendina-4(l39), fragmentos insulinotrópicos da mesma, análogos insulinotrópicos da mesma e derivados insulinotrópicos da mesma encontram-se descritos no WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286 e WO 00/09666.
Em outro aspecto da presente invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com mais de um dos compostos indicados acima, por exemplo em combinação com metformina e uma sulfoniluréia, como gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfoniluréia, metformina e
126
Figure BRPI0506662B1_D0113
troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Deve-se compreender que qualquer combinação vantajosa dos compostos de acordo com a invenção com dieta e/ou exercício, um ou mais dos compostos indicados acima e, opcionalmente, uma ou mais outras substâncias são considerados como enquadrados pelo escopo da presente invenção. Em uma concretização da presente invenção, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreende, por exemplo um composto da invenção em combinação com metformina e uma sulfoniluréia, como gliburida; um composto da invenção em combinação com uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e metformina; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.
Composições farmacêuticas
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em doses unitárias ou múltiplas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis e também com qualquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos de acordo com técnicas convencionais, como aquelas divulgadas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edição, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
As composições farmacêuticas podem ser formualdas especificamente para administração por meio de qualquer via vantajosa, como a oral, retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, intracistemal, intraperitoneal, vaginal e parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), sendo que a
127 via oral é preferida. Deve-se considerar que a via preferida dependerá da condição geral e da idade do sujeito a ser tratado, da natureza da condição a ser tratada e do ingrediente ativo selecionado.
Composições farmacêuticas para administração oral incluem formas de dosagem sólidas, como cápsulas duras ou moles, tabletes, pastilhas, drágeas, pílulas, losangos, pós e grânulos. Onde apropriado, elas podem ser preparadas com revestimentos, como revestimentos entéricos, ou elas podem ser formuladas de modo a proporcinarem liberação controlada do ingrediente ativo, como liberação sustentada ou prolongada de acordo com métodos bem conhecidos na arte.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem soluções, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, xaropes e elixires.
Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções, dispersões, suspensões ou emulsões injetáveis aquosas e não-aquosas estéreis, e também pós estéreis a serem reconstituiídos em soluções ou dips injetáveis estéreis antes do uso. Formulações injetáveis de depósito também são consideradas como compreendidas pelo escopo da presente invenção.
Outras formas de administração vantajosas incluem supositórios, sprays, ungüentos, cremes, géis, inalantes, adesivos dérmicos, implantes etc.
Uma dosagem oral situa-se na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, de preferência, de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, e, ainda mais preferido, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia administrados em uma ou mais dosagens, como de 1 a 3 dosagens. A dosagem exata dependerá da freqüência e do modo de administração, do sexo, idade, peso e condição geral do sujeito tratado, da natureaza e da gravidade da condição tratada e de quaisquer doenças concomitantes a serem tratadas e outros fatores evidentes
128 para aqueles versados na arte.
As formulações pode ser apresentadas vantajosamente em forma de unidade de dosagem por meio de métodos conhecidos por aqueles versados na arte. Uma forma de dosagem unitária típica para administração oral uma ou mais vezes ao dia, como de 1 a 3 vezes por dia, podem conter de 0,05 a cerca de 1000 mg, de preferência, de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, e, ainda mais preferido, de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg.
Para vias parenterais, como administração intravenosa, intratecal, intramuscular e similares, doses são, tipicamente, da ordem de cerca de metade da dose empregada para administração oral.
Os compostos desta invenção são usados geralmente como a substância livre ou como um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Exemplos são um sal de adição de ácido de um composto apresentando a utilidade de uma base livre e um sal de adição de base de um composto apresentando a utilidade do ácido livre. O termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere-se a sais não-tóxicos dos compostos desta invenção que são preparados geralmente por meio de reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico apropriado ou por meio de reação do ácido com uma base orgânica ou inorgânica. Quando um composto de acordo com a presente invenção contém uma base livre, referidos sais são preparados de uma maneira convencional por meio de tratamento de uma solução ou suspensão do composto com um equivalente químico de um ácido farmaceuticamente aceitável. Quando um composto de acordo com a presente invenção contém um ácido livre, referidos sais são preparados de uma maneira convencional por meio de tratamento de uma solução ou suspensão do composto com um equivalente químico de uma base farmaceuticamente aceitável. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto com um grupo hidróxi incluem o ânion de referido composto em combinação com um cátion vantajoso, como íon de sódio ou amônio. Outros sais que não são farmaceuticamente aceitáveis
129 podem ser úteis na preparação de compostos da presente invenção e estes formam um aspecto adicional da presente invenção.
Para administração parenteral, é possível usar soluções dos compostos inéditos da fórmula (Ϊ) em solução aquosa estéril, propileno glicol aquoso ou óleo de gergelim ou de amendoim. Referidas soluções aquosas deveríam ser tamponadas adequadamente, se necessário, e o diluente líquido deveria ser primeiramente tomado isotônico com suficiente solução salina ou glucose. As soluções aquosas são particularmente vantajosas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Todos os meios aquosos estéreis empregados são facilmente obteníveis por meio de técnicas convencionais conhecidas por aqueles com prática na arte.
Veículos farmacêuticos vantajosos incluem cargas ou diluentes sólidos inertes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acácia, estearato de magnésio, ácido esteárico e alquiléteres inferiores de celulose. Exemplos de veículos líquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminas de ácido graxo, polioxietileno e água. De maneira análoga, o veículo ou diluente pode incluir qualquer material de liberação sustentada conhecido na arte, como monostearato de glicerila ou distearato de glicerila, sozinho ou misturado com uma cera. As composições farmacêutica s formadas por meio de combinação dos compostos inéditos da presente invenção e os veículos farmaceuticamente aceitáveis são administrados então facilmente numa variedade de formas de dosagem vantajosas para as vias de administração divulgadas. As formulações podem ser apresentadas vantajosamente em forma de unidade de dosagem por meio de métodos conhecidos na arte da farmácia.
Formulações da presente invenção vantajosas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas, como
130 cápsulas ou tabletes, sendo que cada uma contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, e que podem incluir um excipiente vantajoso. Além disso, as formulações oralmente disporivieis podem encontrar-se em forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não-aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo.
Composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido, e referidas composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, e agentes conservantes de modo a proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Tabletes podem conter o ingrediente ativo em mistura com excipientes nãotóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são vantajosos para a fabricação de tabletes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo amido de milho ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo, amido, gelatina ou acácia; e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os tabletes podem ser não-revestidos ou eles podem ser revestidos por meio de técnicas conhecidas para retardar a desintegtração e absorção no trato gastrintestinal e, com isso, proporcionam uma ação sustentada durante um período mais prolongado. Por exemplo, é possível usar um material retardador, como monostearato de glicerila ou diestearato de glicerila. Eles também podem ser revesitods por meio das técnicas descritas nos números de patentes U.S. 4,356,108; 4,166,452; e 4,265,874, incorporadas aqui por referência, para formar tabletes osmóticos terapêuticos para liberação controlada.
Formulações para uso oral também podem ser apresentados como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente ativo é misturado com
131 um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou uma cápsula de gelatina mole em que o ingrediente ativo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou óleo de oliva.
Suspensões aquosas podem conter os compostos ativos em mistura com excipientes vantajosos para a fabricação de suspensões aquosas. Referidos excipientes são agentes de suspensão, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou molhantes podem compreender um fosfatídeo naturalmente ocorrente, como lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com alcoóis alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetil-eneoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitol. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, como sacarose ou sacarina.
Suspensões oleosas podem ser formuladas por meio de suspensão do ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo óleo de araquis, óleo de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em um oleo mineral, como uma parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelhas, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes adoçantes, como aqueles apresentados acima, e é possível adicionar agentes aromatizantes para proporcionar uma preparações oral palatável. Estas composições podem ser conservadas por meio da adição de
132 um antioxidante, como ácido ascórbico.
Pós e grânulos dispersáveis para preparação e uma suspensão aquosa por meio de adição de água proporciona o composto ativo em mistura com um agente de dispersão ou agente molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão vantajosos são exemplificados com aqueles já indicados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes, e corantes também podem estar presentes.
As composições farmacêuticas da presente invenção também podem encontrar-se em forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode serum óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de araquis, ou um óleo mineral, por exemplo uma parafina líquida, ou uma mistura dos mesmos. Agentes emulsificantes vantajosos podem ser gomas naturalmente ocorrentes, por exemplo goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos naturalmente ocorrentes, por exemplo grão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de sorbitol, e produtos de condensação de referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitol. As emulsões também podem conter agentes adoçantes e aromatizantes.
Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Referidas formulações também podem conter um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem encontrar-se em forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formuladas de acordo com os métodos conhecidos usando-se agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão vantajosos descritos acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um solvente ou diluente não133 tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados encontram-se água, solução de Ringer, e solução isotônica de cloreto de sódio. Adicionalmente, emprega-se vantajosamente óleos fixos estéreis como solvente ou meio de suspensão. Com este objetivo, é possível usar qualquer óleo fixo brando usando-se mono- ou diglicerídeos sintéticos. Adicionalmente, é possível usar ácidos graxos, como ácido oléico, na preparação de injetáveis.
As composições também podem encontrar-se em forma de supositórios para administração retal dos compostos da presente invenção. Estas composições podem ser preparadas por meio de misturação da droga com um excipiente não-irritante vantajoso que é sólido a temperaturas ordinária, porém líquido na temperatura retal, e, portanto, se fundirá no reto para liberar a droga. Referidos materiais incluem manteiga de cacau e polietileno glicóis, por exemplo.
Para uso tópico, considera-se cremes, ungüentos, geléias, soluções de suspensões, etc., contendo os compostos da presente invenção. Para os fins deste pedido, aplicações tópicas devem incluir lavagens bucais e líquidos para gargarejos.
Os compostos da presente invenção também podem se administrados em forma de sistemas de fornecimento de liposomas, como pequenas vesículas unilamelares, vesículas unilamelares grandes, e vesículas mutilamelares. Liposomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolipídeos, como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Adicionalmente, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água ou solventes orgânicos comuns. Referidos solvatos também são compreendidos no escopo da presente invenção. Assim, em uma concretização adicional, proporciona-se uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente
134
Lm ο invenção, ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos, excipientes, ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Caso se use um veículo sólido para administração oral, a preparação pode ser tabletizada, colocada em forma de pó ou de pellet em uma cápsula de gelatina dura, ou pode encontrar-se em forma de uma pastilha ou losango. A quantidade de veículo sólido variará amplamente, porém será usualmente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Caso se use um veículo líquido, a preparação pode encontrar-se em forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole ou líquido injetável estéril, como uma suspensão ou solução líquida aquosa ou não-aquosa.
É possível preparar um tablete químico por meio de técnicas de tabletização convencionais que podem conter:
Núcleo:
Composto ativo (como composto livre ou sal do mesmo) 5,0 mg Lactosum Ph. Eur. 67,8 mg
Celulose, microcrist. (Avicel) 31,4 mg
Amberlite® IRP88* 1,0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q.s.
Revestimento:
Hidroxipropil metilcelulose aprox. 9 mg
Mywacett 9-40 T** aprox. 0,9 mg * Polacrilina potássio NF, desintegrante de tabletes, Rohm e Haas.
** Monoglicerídeo acilado usado como plastificante para revestimento de película.
Se desejado, a composição farmacêutica da presente invenção pode compreender um composto de acordo com a presente invenção em combinação com substâncias ativas adicionais, como aquelas descritas previamente.
135
A presente invenção também proporciona um método para a síntese de compostos úteis como intermediários na preparação de compostos de fórmula (I) juntamente com métodos para a preparação de compostos de fórmula (I). Os compostos podem ser preparados facilmente de acordo com os Esquemas Recionais a seguir (em que todas as variáveis são como definido acima, exceto se especificado de outra forma) usando-se materiais de partida facilmente obteníveis, reagentes e procedimentos de síntese convencional. Nestas reações, também é possível usar variantes que, por si só, são conhecidas por aquele com prática ordinária na arte, mas que não são mencionadas de maneira mais detalhada.
Os compostos desta invenção podem ser preparados por meio de vias delineadas no Esquema Reacional 1. Reação de uma amina primária vantajosa (I) com uma cetona (II) em condições de aminação redutiva de acordo com métodos conhecidos na literatura proporciona amina secundária (III). Composto (III) pode ser convertido à uréia correspondente (V) por meio de reação com, por exemplo, carbonil diimidazol e um heterociclo amino vantajoso (IV) em condições convencionais para a síntese de uréias. Para intermediários em que R ou R contém uma funcionalidade amino adicional, é possível usar um grupo de proteção vantajoso (por exemplo Boc ou Cbz), permitindo a desproteção e manipulação adicional (por exemplo acoplamento de amida, aminação redutiva etc) usando-se procedimentos convencionais descritos na literatura.
Para intermediários em que R1 ou R2 contém uma funcionalidade álcool adicional, é possível usar um grupo de proteção vantajoso (por exemplo benzila, t-butildimetilsilila), permitindo a desproteção e manipulação adicional (por exemplo acoplamento de éter) usando-se procedimentos convencionais descritos na literatura.
Para intermediários em que R1, R2 ou A contém uma funcionalidade carbóxi adicional, é possível usar um precursor vantajoso (por
136 exemplo alquiléster), permitindo a desproteção e manipulação adicional (por exemplo hidrólise com ácido ou base, conversão a amidas via reação com aminas) usando-se procedimentos convencionais descritos na literatura. É possível usar manipulação adicional do composto (V) como descrito nos procedimentos gerais delineados na seção de exemplos.
Esquema 1 2 anunação
R redutiva
Figure BRPI0506662B1_D0114
0) (II)
Figure BRPI0506662B1_D0115
carbonil diinoidazoi (GDI) h2nA (IV)
Figure BRPI0506662B1_D0116
(V)
Exemplos
HPLC-MS (Método A)
Usou-se a seguinte instrumentação:
Bomba Bin Hewlett Packard série 1100 G1312A
Compartimento de coluna Hewlett Packard série 1100 Detector de conjunto de diodos Hewlett Packard série 1100
G1315A DAD
MSD Hewlett Packard série 1100
Detector de difração de luz evaporativo Sedere 75
O instrumento é controlado por meio do programa [software]
HP Chemstation.
137
A bomba de HPLC é conectada com dois reservatórios de eluente contendo:
A: 0,01 % de TFA em água
B: 0,01 % de TFA em acetonitrila
A análise é realizada a 40°C por meio de injeção de um volume apropriado da amostra (de preferência, 1 μΐ) na coluna que é eluída com um gradiente de acetonitrila.
As condições de HPLC, ajustes do detector e ajustes do espectrômetro de massa usadas são indicadas na tabela a seguir.
Coluna Waters Xterra MS C-18 X 3 mm diâmetro interno 5 pm Gradiente 5 % -100 % de acetonitrila linear durante 7,5 min a 1,5 ml/min Detecção 210 nm (saída análoga de DAD)
ELS (saída análoga de ELS)
MS modo de ionização API-ES varredura 100-1000 amu etapa 0,1 amu
Após o DAD, o fluxo é dividido dando aproximadamente 1 ml/min para ELS e 0,5 ml/min para MS.
RMN
Espectros de RMN do próton foram registrados à temperatura ambiente usando-se um Brucker Avance DPX 200 (200 MHz), Brucker Avance DPX 300 (300 MHz) e Brucker Avance DPX 400 (400 MHz) com tetrametilsilano como um padrão interno. Desvios químicos (□) são dados em ppm
Procedimento geral (A)
Figure BRPI0506662B1_D0117
Figure BRPI0506662B1_D0118
Figure BRPI0506662B1_D0119
O amino-heterociclo (NH2A) em que A é definido como
138
Figure BRPI0506662B1_D0120
é· acima, pode ser convertido usando-se procedimentos convencionais da literatura (por exemplo WO 2004/002481) a um intermediário de acil imidazônio com carbonil diimidazol (CDI) em um solvente, como diclorometano, dicloroetano, tetraidrofurano, ou DMF. Tratamento com R]R2NH , sendo que R1 e R2 são como definido acima, dá o composto de fórmula (I). O amino-heterociclo (NH2A) ou amina secundária (R1R2NH) pode consistir de compostos comercialmente obteníveis ou de compostos que podem ser preparados segundo procedimentos descritos na literatura ou preparados como descrito no exemplo relevante e procedimentos gerais. Procedimento geral (B)
As aminas desejadas R R NH descritas no Procedimento geral (A), sendo que R1 e R2 são como definido acima são comercialmente obteníveis, ou ou podem ser preparadas por meio de uma aminação redutiva com uma amina primária vantajosa e uma cetona como mostrado abaixo, de acordo com procedimentos descritos na literatura (Org. Prep. Proced. Int. 1979, 11,201).
Figure BRPI0506662B1_D0121
Figure BRPI0506662B1_D0122
NaBH3CN, THF
Figure BRPI0506662B1_D0123
(2)
Procedimento geral (C)
Preparação de l,l-dicicloalquil-3-heteroaril-uréia
Uma mistura de l,l’-carbonoildiimidazol (98 mg, 0,6 mmol), composto de amino heteroarila (0,6 mmol) e 4-(A,A-dimetilamino)piridina (5 mg) em dicloroetano (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se solução de uma dicicloalquilamina (0,5 mmol) em dicloroetano (2 ml). A suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante 3 h e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica, CH2C12 depois 5-10 % de acetato de
139 etila em CH2C12) dando a uréia desejada 50-60 % de rendimento.
Procedimento geral (D)
Síntese de l,l-dicicloalquil-3-(5-tiaalquil-tiazol-2-il) uréias (Ί-ΘΓ) alkyl
R
R
Figure BRPI0506662B1_D0124
.A
HaS
Figure BRPI0506662B1_D0125
-»- n düsoprooüamina | „ H
DMF R
Hal = halogênio
R1 e R2, A e R17 como definido nas reivindicações dos compostos
Exemplo representativo.
Uma mistura de 3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l,l-dicicloalquiluréia (Exemplo 49)(1 mmol), alquiltiol (2 mmol) e DIEA (2 mmol) em DMF (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 3 h. A mistura foi despejada em água (20 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml), salmoura (1 x 30 ml), secada (Na2SO4 anidro) e concentrada em vácuo dando um resíduo contendo 3-(5-alquiltio-tiazol-2-il)1,1-diciclo-hexil-uréia. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica, CH2C12 depois 5-20 % de acetato de etila em CH2C12) dando 3-(5-alquiltio-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia com 35-45 % de rendimento.
Procedimento geral (E)
Síntese de l,l-dicicloalquil-3-(5-tiaheteroaril-tiazol-2-il) uréias
Uma mistura de ariltiol (2 mmol) e t-BuOK (2 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada durante 15 min. A esta solução adicionou-se 3-(5bromo-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia (Exemplo 49) (1 mmol) e isto foi aquecido a 80°C durante 3 b. A mistura foi despejada em água (20 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml), salmoura (1 x 30 ml), secada (Na2SO4 anidro) e concentrada em vácuo dando um resíduo contendo (5-ariltio-2-tiazolil)-l,l-diciclo-hexiluréia. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica, CH2C12 depois 5-20 % de acetato de etila em CH2C12 e 2 % de MeOH
140 em CH2C12) dando a uréia desejada com 25-45 % de rendimento.
Procedimento geral (F)
Hidrólise de ésteres
Éster (1 mmol) foi dissolvido em uma mistura a 1:1 de THF e metanol (5 ml). A esta solução adicionou-se solução 2 M de LiOH (2 ml, 4 mmol). A mistura foi agitada durante 4-6 h e foi concentrada. O resíduo foi diluído com água (10 ml) e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila (2 x 10 ml). A camada de água foi acidificada com HCl a pH 6,0 e o ácido precipitado foi extraído com acetato de etila (2 x 50 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo dando ácido carboxílico correspondente com rendimento quase quantitativo. Procedimento geral (G)
Síntese de Acil- ou Sulfonil-piperidinil-(tiazolil)-cicloalquila uréias.
Figure BRPI0506662B1_D0126
X
4.RCQ;H. HOBt ou RSOjCI.DIPEA
3. TFA
Figure BRPI0506662B1_D0127
Figure BRPI0506662B1_D0128
A=C0 ou SOj R= Alquila, Arila etc
Etapa 1. A N-Boc-piperidona (10 g) em uma mistura de MeOH (50ml) e THF (50ml) adiciona-se uma quantidade equimolar de cicloalquilamina (4,5 g) à temperatura ambiente. Adiciona-se cianoboroidreto de sódio (6,3 g, 2 eq.) e a reação é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O produto bruto é filtrado através de celite, concentrado em vácuo, redissolvido/suspenso em éter, agitado durante 1 h, e decantado. Este procedimento é repetido 4 vezes e as fases éter combinadas são concentradas em vácuo dando t-butil éster de ácido 4-cicloalquilamino-piperidino-lcarboxflico como um óleo amarelo claro que é usado diretamente na etapa 2.
Etapa 2. Uma mistura equimolar de 1,1-carbonoildiimidazol, composto de aminoeteroarila (por exemplo 5-metilaminotiazol) e DMAP (5
141
Figure BRPI0506662B1_D0129
% em mol) em dicloroetano é aquecida durante 4 h a 80°C, depois resfriada à temperatura ambiente. O produto de amina (1 equivalente) da Etapa 1 é adicionado e a reação é agitada de um dia para o outro. Tratamento e cromatografia (5 % de acetato de etila em hexano) dá a desejada uréia protegida com Boc.
Etapa 3. Desproteção de Boc é realizada usando-se ácido trifluoroacético em DCM durante 2 h à temperatura ambiente. Excesso de TFA e DCM são removidos em vácuo dando a amina bruta que é usada diretamente na etapa seguinte.
Etapa 4. Acilação com um ácido carboxílico ativado com HOBt ou um cloreto de sulfonila dá a amida requerida ou sulfonamida respectivamente via procedimentos estabelecidos da literatura.
Etapa 5. Se o substituinte na porção aminoeteroarila contém uma funcionalidade éster este pode ser hidrolisado empregando hidróxido de lítio em metanol para dar o ácido correspondente.
Procedimento geral (H)
Síntese de tiazolil uréias substituídas com 5-tioalquila/5-tioalquilamino
2. R-Hal, K.CO3 /=\ /=\ Ν^·γΝ^Ν
1. DTT, MeOH, TA, 2 h
Figure BRPI0506662B1_D0130
Etapa 1. Uma mistura equimolar de 1,1-carbonoildiimidazol, a
5-tiocianato-tiazol-2-ilamina apropriada (comercialmente obtenível ou preparada como descrito em J. Am. Chem. Soc 71, 4007, 1949 ou J. Med.
Chem, 20, 572, 1977) e DMAP (5 % em mol) em THF é aquecida durante 2 h a 60-70°C e, depois, resfriada à temperatura ambiente. A amina secundária (1
142 . π
-iáSL.
equivalente; preparada como descrito no Procedimento geral (C) ou Procedimento geral (I) é adicionada e a reação é agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação foi extinta com água e fase orgânica foi isolada. A fase aquosa foi extraída com CH2C12, e as fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de vaporização instantânea (heptano: CH2C12 20:80 —> 0:100 ou heptano: CH2C12: EtOAc 20:80:0 —* 0:0:100) deu a desejada (5-tiocianato-tiazol-2-il) uréia.
Etapa 2. Uma mistura equimolar de 1,4-ditiotreitol (DTT) e a (5-tiocianato-tiazol-2-il) uréia apropriada (preparada como descrito na Etapa 1) em MeOH (4 ml/mmol) foi agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 2 h. Adição de K2CO3 (3 equiv.) e o halogeneto de alquila apropriado (1-3 equivalentes). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e extinta com água. Adição de CH2C12. A fase orgânica foi isolada e a fase aquosa foi extraída com CH2C12, e as fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O produto bruto foi dissolvido em MeOH ou MeCN e purificado por meio de HPLC preparativa de fase invertida (Gilson) dando o produto desejado.
Procedimento geral (I)
Síntese de cicloalquil-cicloalquilamino-aminas N-aciladas.
Etapa 1. Uma mistura equimolar de hidrocloreto de monoidrato de 4-piperidona, diisopropiletilamina e o cloreto de acila apopriado em CH2C12 (1 ml/mmol) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi adicionada a CH2C12 e a fase orgânica foi lavada com NaOH 1 N (duas vezes), HCI 1 N e salmoura e concentrada subseqüentemente em vácuo dando a piperidona acilada que foi usada diretamente na Etapa 2.
Etapa 2. Uma mistura equimolar da piperidona acilada (preparada na Etapa 1) e a cicloalquilamina apropriada em THF:MeOH (1:1,
143
Figure BRPI0506662B1_D0131
ô ml/mmol) e peneiras moleculares de 3 A foi adicionada cianoboroidreto de sódio (2 equiv.) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro dando a amina bruta secundária que é filtrada através de celite, concentrada em vácuo, redissolvida/suspensa em éter, agitada durante 1 h, e decantada. O procedimento é repetido 4 vezes e as fases éter combinadas são concentradas em vácuo dando a desejada cicloalquilpiperidin-4-il amina Nacilada.
Procedimento geral (J) para a síntese de alquil/arilsulfonas:
Derivado de aril/alquil-sulfanila de dialquil-tiazolila uréia (0,5 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (6 ml) e foi resfriado a 0°C em um banho de gelo. A esta solução adicionou-se ácido peróxi acético (10 mmol) em CH2C12 (5 ml). A mistura foi agitada durante 4 h a 0°C e foi diluída com CH2C12 (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 x 30 ml), água (3 x 30 ml), salmoura (1 x 30 ml), secada (Na2SC>4 anidro) e concentrada em vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna com CH2C12, depois 5-20 % de acetato de etila em CH2C12 dando a sulfona correspondente.
Procedimento geral (K) para a síntese de amidas.
Uma solução de ácido 2-(3,3-dicicloalquilureido)-tiazol-4carboxílico ou ácido 2-(3,3-dicicloalquilureido)-tiazol-5-carboxílico (0,60 mmol), DIEA (0,25 ml, 1,50 mmol) e TFFH (270 mg, 0,6 mmol) em THF (5 ml) foi agitada durante 30 min. A esta mistura adicionou-se amina ou éster de aminoácido (0,6 mmol) e as misturas de reação foi agitada durante 12 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e purificada por meio de cromatografia de vaporização instantânea usando CH2C12 e acetato de etila (4:1) dando a amida correspondente.
Procedimento geral (L) para a síntese de alquil/aril-tiazolil uréias
A uma solução de l,l-dicicloalquil-3-(4-hidroximetil-tiazol-2il) uréia (1 mmol) em DCM (5 ml) adicionou-se PBr3 (1,2 mmol) a 0°C e isto
144 foi agitado durante 2 h. A mistura foi lentamente extinta com água gelada e foi extraída com DCM (3 x20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), salmoura (1 x 20 ml), secada sobre sulfato de sódio e concentrada dando l,l-dicicloalquil-3-(4-bromometil-tiazol-2-il) uréia. Este brometo bruto foi usado tal qual na etapa seguinte.
Uma mistura de tiol de arila (2 mmol) e t-butóxido de potássio (2 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada durante 15 min. A esta solução adicionou-se l,l-dicicloalquil-3-(4-bromometil-tiazol-2-il) uréia (1 mmol) e isto foi aquecido a 80°C durante 3 h. A mistura foi despejada em água (20 ml) e foi extraída com acetato de etila (3 x 25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 30 ml), salmoura (1 x 30 ml), secada (Na2SO4 anidro) e concentrada em vácuo dando um resíduo contendo aril/alquil-tiazolil uréia. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica, CH2C12 depois 5-20 % de acetato de etila em CH2C12 e 2 % de MeOH em CH2C12) dando a uréia desejada.
Procedimento geral (M) para a remoção do grupo Boc para formar hidrocloretos de amina
À amina protegida com Boc (0,5 mmol) adicionou-se solução 4 M de HCI em dioxano (2 ml). A mistura foi agitada durante 30 min. A mistura foi concentrada e o resíduo foi lavado com éter anidro e concentrada para se obter hidrocloreto de amina com rendimento quase quantitativo. Procedimento geral (N) para a acilação de aminas
Uma solução de amina/hidrocloreto de amina (0,5 mmol) em DCM foi resfriada a 0°C. A esta solução adicionou-se cloreto de acila (0,6 mmol) seguido de DIEA (1,5 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica, CH2C12 depois 5-20 % de acetato de etila em CH2C12 e 2 % de MeOH em CH2C12) dando o produto desejado.
Procedimento geral (P) para aminação redutiva
145
Figure BRPI0506662B1_D0132
A uma mistura de l,l-dialquil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (0,30 mmol) e peneiras moleculares secas em pó em CH2C12 (2 ml) adicionouse o hidrocloreto de aquil-amino apropriado (0,36 mmol). A mistura foi agitada durante 20 minutos. A isto adicionou-se triacetoxiboroidreto de sódio (0,39 mmol) e a reação foi agitada durante de seis a 12 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta com Na2HCO3 aquoso saturado (10 ml), extraída uma vez com CH2C12 (10 ml) e uma vez com acetato de etila (10 ml). As extrações orgânicas combinadas foram secadas sobremgSO4. Após concentração a um óleo bruto, a desejada tiazol uréia foi purificada por meio de cromatografia de coluna (sílica gel e 5 % de acetato de etila em CH2C12, depois 1 % de MeOH e 10 % de acetato de etila em CH2C12 seguido de 2 % de MeOH e 10 % de acetato de etila em CH2C12) dando o produto com de 14 a 65 % de rendimento.
Procedimento geral (Q) para a preparação de sulfonamidas
Hidrocloreto de amina (0,20 mmol) e diisopropil etilamina (DIEA, 0,40 mmol) foram combinados em CH2C12 (3 ml) e agitados à temperatura ambiente. Adicionou-se o cloreto de sulfonila desejado (0,30 mmol) e a reação foi agitada até completar-se (15-45 minutos). Os componentes voláteis foram removidos com pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna (sílica gel e 5 % de acetato de etila em CH2C12, depois 1 % de MeOH e 10 % de acetato de etila em CH2C12) dando o produto com de 44 a 87 % de rendimento.
Exemplo 1
1, l-Diciclo-hexil-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0133
A uma solução de aminotiazol (50 mg, 0,5 mmol) em diclorometano adicionou-se carbonoildiimidazol (81 mg, 0,5 mmol) e a
146 solução foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Depois adicionou-se diciclo-hexilamina (1 eq) e a reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura de reação é diluída depois com acetato de etila (8 ml), lavada sucessivamente com 10 % hidrogeniossulfato de sódio (3 ml), água (3 ml), secada sobre sulfato de magnésio, concentrada em vácuo, e o resíduo purificado por meio de HPLC (Gilson 1, coluna X-terra; 0-100 % de CH3CN/H2O/0,l % de TFA; 15 min; fluxo de 50 ml/min) dando o produto titular (52 mg).
RMN ]H (DMSO-ó/6): J7,28-7,35 (ÍH, m), 6,91-6,98 (ÍH, m),
3,35-3,60 (2H, m), 1,01-2,11 (20H, m); HPLC-MS (Método A): m/z = 308 (M+l); t.r. = 4,07 min.
Exemplo 2
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando 515 cloro-2-aminotiazol e diciclo-hexilamina.
RMN ]H (CDC13): d 8,20 (ÍH, bs), 7,15 (ÍH, s), 3,30-3,50
Figure BRPI0506662B1_D0134
(2H, m), 0,80-2,00 (20H, m); HPLC-MS (Método A): m/z = 342,1 (M+); t.r. = 5,41 min.
Exemplo 3
1,1 -Diciclo-hexil-3-(4-metil-tiazol-2-il)-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando 4metil-2-aminotiazol e diciclo-hexilamina.
RMN !H (CDCI3): d 8,10 (ÍH, bs), 6,40 (ÍH, s), 3,35-3,55 (2H, m), 1,60-1,96 (14H, m), 1,05-1,50 (6H, m); HPLC-MS (Método A): mlz
147 = 322,2 (M+l); t.r. = 4,42 min.
Exemplo 4
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0135
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando 5metil-2-aminotiazol e diciclo-hexilamina.
RMN ’H (CDC13): £7,93 (1H, bs), 6,92 (1H, s), 3,39-3,51 (2H, m), 1,58-1,92 (14H, m), 1,05-1,45 (6H, m); HPLC-MS (Método A): mJz = 322 (M+l); t.r. = 4,22 min.
Exemplo 5
1,1 -Diciclo-hexil-3 -(5-metil- [ 1,3,4]tiadiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0136
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando 5metil-2-amino-l,3,4-tiadiazol e diciclo-hexilamina.
RMN Ή (CDC13): £8,31 (1H, bs), 3,35-3,55 (2H, m), 2,63 (3H, s), 1,55-1,95 (14H, m), 1,09-1,45 (6H, m); HPLC-MS (Método A): m!z = 323,2 (M+l); t.r. = 4,46 min.
Exemplo 6
Etil éster de ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metil-tiazol-5-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0137
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando 4metil-5-carboxietil-2-aminotiazol e diciclo-hexilamina.
RMN JH (CDCb): £ 8,05 (1H, bs), 4,25 (2H, q), 3,31-3,49 (2H, m), 2,55 (3H, s), 1,55-1,95 (14H, m), 1,11-1,45 (9H, m); HPLC-MS (Método A): m/z = 394,2 (M+); t.r. = 5,61 min.
148
Í34
Exemplo 7
-(4-Metil-ciclo-hexil)-1 -(tetraidro-piran-4-il)-3-ti azol-2-il-urcia
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-piran-4-il)-amina.
HPLC-MS (Método A): m/z - 324 (M+l); t.r. = 3,36 min.
Exemplo 8
-(4-t-Butil-ciclo-hexil)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-1 <λ.Λ.
-ciclopentil-uréia
O N-A z—Cl Ν' 'N S ' H
H3C-f-CH3
CH3 * Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) . usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-t-butil-ciclo-hexil)-ciclopentil-amina • LO HPLC-MS (Método A): m/z = 384 (M+); t.r. = 6,28 min.
Exemplo 9 l-Ciclopentil-l-(4-isopropil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0138
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e (4-isopropil-ciclo-hexil)-ciclopentil-amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 336 (M+); t.r. = 4,97 min.
Exemplo 10 l-Biciclo[2,2,l]hept-2-il-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclopentil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0139
149
Figure BRPI0506662B1_D0140
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e biciclo[2,2,l]hept-2-il-ciclopentil-amina
HPLC-MS (Método A): m!z = 340 (M+); t.r. = 5,48 min.
Exemplo 11 l-(3,5-Dimetil-ciclo-hexil)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0141
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e (3,5-dimetil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)-amina.
HPLC-MS (Método A): mtz = 350 (M+); t.r. = 5,13 min.
Exemplo 12
Etil éster de ácido 4-(l-ciclopentil-3-tiazol-2-il-ureido)-ciclohexanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0142
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e etil éster de ácido 4-ciclopentilamino-ciclohexanocarboxílico.
HPLC-MS (Método A): m!z = 366 (M+1); t.r. = 3,84min.
Exemplo 13
- (5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-1 -(4-trifluorometil-ciclo-hexil)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0143
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B)
150
Figure BRPI0506662B1_D0144
usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(4-trifluorometil-ciclohexil)-amina.
Figure BRPI0506662B1_D0145
HPLC-MS (Método A): m/z = 424 (M+l); t.r. = 5,41 min.
Exemplo 14
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0146
h3c
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e -(4-metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-piran-4-il)amina.
HPLC-MS (Método A): m/z = 358 (M+); t.r. = 4,64 min.
Exemplo 15
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-l -(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0147
h3c
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-tiopiran-4-il)amina.
HPLC-MS (Método A): m/z = 374 (M+); t.r. - 4,91 min.
Exemplo 16
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-l-(4-metil-ciclohexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0148
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B)
151
Figure BRPI0506662B1_D0149
usando 5-cloro-2-aminotiazol e (l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-(4-metil-ciclohexil)-amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 414 (M+); tr. = 4,70 min.
Exemplo 17
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1,1 -bis-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0150
HSC
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e bis-(4-metil-ciclo-hexil)-amina.
HPLC-MS (Método A): m/z = 370 (M+); t.r. = 5,78 min.
Exemplo 18
-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0151
H ch3
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e ciclopentil-(4-metil-ciclo-hexil)-amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 342 (M+l); tr. = 5,59 min.
Exemplo 19 l-(4-Metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-l-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0152
H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(4-trifluorometil-ciclohexil)-amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 390 (M+l); t.r. = 4,67 min.
152
Ι<57
Exemplo 20
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1, l-diciclopentil~uréia ( 1 Á I Vci
ÓH
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando 5cloro-2-aminotiazol e diciclopentilamina.
HPLC-MS (Método A): míz = 314 (M+); t.r. = 5,03 min.
Exemplo 21
3-(5-Cloro~tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia n1 JVc, '-' N hXs
H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2~aminotiazol e ciclopentil-(tetraidro-tiopiran-4-il)-amina.
HPLC-MS (Método A): mk = 346 (M+l); t.r. = 4,82 min.
Exemplo 22
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -(tetraidro-piran-4-il)-uréia
Q.Â.
Cl
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e ciclopentil-(tetraidro-piran-4-il)-amina.
HPLC-MS (Método A): m!z = 330 (M+); t.r. = 4,09 min.
Exemplo 23
1, l-Bis-(4-metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia wx
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B)
-ando awinotiazoí e
153 íc5Ô
HPLC-MS (Método A): mlz = 336 (M+l); t.r. = 4,88 min.
Exemplo 24
Etil éster de ácido 4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]ciclo-hexanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0153
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e etil éster de ácido 4-(4-metil-ciclohexilamino)-ciclo-hexanocarboxílico
HPLC-MS (Método A): mlz = 429 (M+l); t.r. = 5,21 min.
Exemplo 25 l-(4-t-Butil-ciclo-hexil)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3
-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0154
,w
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-t-butil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)amina
HPLC-MS (Método A): mlz = 378 (M+l); t.r. = 5,84 min.
Exemplo 26
Etil éster de ácido 4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclopentil-ureido]-ciclohexanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0155
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e etil éster de ácido 4-ciclopentilamino-ciclo154
-^-(pO hexanocarboxílico.
HPLC-MS (Método A): mlz = 400 (M+); t.r. = 5,08 min.
Exemplo 27 l-(4-Isopropil-ciclo-hexil)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia
O N—\\
Ã
N^N^S ' H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e (4-isopropil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)-amina.
HPLC-MS (Método A): mlz - 364 (M+l); t.r. = 5,52 min.
Exemplo 28 l-Biciclo[2,2,l]hept-2-il-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0156
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e biciclo[2,2,l]hept-2-il-(4-metil-ciclo-hexil)amina.
HPLC-MS (Método A): mlz = 368 (M+); t.r. = 5,95 min.
Exemplo 29
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(4-isopropil-ciclo-hexil)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0157
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-isopropil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)amina.
HPLC-MS (Método A): mlz = 399 (M+l); t.r. = 6,19 min.
155
4-6 Ε
Exemplo 30
3-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -(1,4-dioxa-spiro [4,5 ] dec-8 -il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0158
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e ciclopentil-(l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)5 amina
HPLC-MS (Método A): mlz = 386 (M+); t.r. = 4,55 min.
Exemplo 31 l-Ciclopentil-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0159
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) 10 usando aminotiazol e ciclopentil-(4-metil-ciclo-hexil)-amina.
HPLC-MS (Método A): mlz = 308 (M+l); t.r. = 4,25 min.
Exemplo 32
-(4-Metil-ciclo-hexil)-1 -(tetraidro-tiopiran-4-il)-3 -tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0160
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) 15 usando aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-tiopiran-4-il)-amina.
HPLC-MS (Método A): mlz = 340 (M+l); t.r. = 4,04 min.
Exemplo 33
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(3,5-dimetil-ciclo-hexil)-l-(4-metil-ciclo-hexil)uréia
156 iô+-
Figure BRPI0506662B1_D0161
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e (3,5-dimetil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)amina.
HPLC-MS (Método A): m!z = 385 (M+1); t.r. = 6,00 min.
Exemplo 34
Etil éster de ácido 4-[l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il“Ureido]-ciclohexanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0162
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e etil éster de ácido 4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-ciclo10 hexanocarboxílico
HPLC-MS (Método A): míz = 394 (M+1); t.r. = 4,43 min.
Exemplo 35
3-(5-Cloro-tiazol-2-il) -1-ciclopentil-1-(3,5-dimetil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0163
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) 15 usando 5-cloro-2-aminotiazol e (3,5-dimetil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclopentil)amina.
HPLC-MS (Método A): m/z = 356 (M+1); t.r. = 5,86 min.
Exemplo 36
- (4-t-Butil-ciclo-hexil)-3 - (5 -cloro-tiazol-2-il)-1 -(4-metil-ciclo-hexil) -uréia
157
Figure BRPI0506662B1_D0164
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-t-butil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 412 (M+l); t.r. = 6,44 min.
Exemplo 37
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -(4-isopropil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0165
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e (4-t-butil-ciclo-hexil)-ciclopentil-amina
HPLC-MS (Método A): mlz = 370 (M+l); t.r. = 6,20 min.
Exemplo 38 l-(4-Metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0166
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-piran-4-il)amina.
HPLC-MS (Método A): m/z = 338 (M+l); t.r. = 3,50 min.
Exemplo 39
- (4-Metil-ciclo-hexil) -3 -(5 -metil-tiazol-2-il)-1 -(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0167
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B)
158 usando 5-metil-2-aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-tiopiran-4-il)amina.
HPLC-MS (Método A): m/z = 354 (M+l); t.r. = 4,15 min.
Exemplo 40 l-(4-t-Butil-ciclo-hexil)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0168
(-LC/*· λ,, ή3ο CHs
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e (4-t-butil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)amina
HPLC-MS (Método A): míz = 392 (M+l); t.r. = 5,81 min.
Figure BRPI0506662B1_D0169
Exemplo 41
Etil éster de ácido 4-[l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-ureido]ciclo-hexanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0170
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e etil éster de ácido 4-(4-metil-ciclohexilamino)-ciclo-hexanocarboxílico.
HPLC-MS (Método A): m/z = 408 (M+l); t.r. = 4,44 min.
Exemplo 42 l-(2,3-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0171
159
Í&5
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e (l,4-Dioxa-spiro[4,5]dec-8-il)-(4-metil-ciclohexil)-amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 3,94 (M+l); t.r. = 3,88 min.
Exemplo 43 l-(4-Isopropil-ciclo-hexil)-l-(4-rnetil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0172
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e (4-t-butil-ciclo-hexil)-(4-metil-ciclo-hexil)amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 378 (M+l); t.r. = 5,57 min.
Exemplo 44
-(4-Metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-1 -(4-trifluorometil-ciclo-hexil)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0173
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) 15 usando 5-metil-2-aminotiazol e (4-metil-ciclo-hexil)-(4-trifluorometil-ciclohexil)-amina
HPLC-MS (Método A): m/z = 404 (M+l); t.r. = 4,81 min.
Exemplo 45
1,1 -Bis-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0174
h3c
160
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e bis-(4-metil-ciclo-hexil)-amina.
HPLC-MS (Método A): mlz = 350 (M+l); t.r. = 4,89 min.
Exemplo 46
Etil éster de ácido [5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-il]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0175
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster de ácido 2-amino[l,3,4]tiadiazol-2-il]-5acético.
HPLC-MS (Método A): mlz = 395 (M+l); t.r. = 4,37 min.
Exemplo 47
Etil éster de ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-4carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0176
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster de ácido 2-amino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol15 4-carboxílico (preparado como descrito em Tet. Lett. 2001, 8911)
HPLC-MS (Método A): mlz = 435 (M+l); t.r. = 4,81 min.
Exemplo 48
1,1 -Diciclo-hexil-3-(3-metil-[l ,2,4]tiadiazol-5-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0177
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando 20 diciclo-hexilamina e 3-metil-5-amino-[ 1,2,4]tiadiazol.
HPLC-MS (Método A): mlz = 323 (M+l); t.r. = 4,24 min.
161
Figure BRPI0506662B1_D0178
Figure BRPI0506662B1_D0179
Exemplo 49
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l, 1 -diciclo-hexil-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-bromotiazol.
RMN Ή (CDC13): □ 0,80-2,00 (m, 20H), 3,38 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 8,18 (br, 1H); HPLC-MS m/z = 387 (M+l).
Exemplo 50
Metil éster de ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0180
Preparado como descrito no Procedimento geral (C) usando 10 diciclo-hexilamina e metil éster de ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico.
RMN ]H (CDC13): □ 1,02-1,90 (m, 20H), 3,41 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 8,02 (s, 1H), 8,08 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 366 (M+l).
Exemplo 51
Ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0181
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster de ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico.
RMN 3H (DMSO-de): □ 1,02-1,87 (m, 20H), 3,42 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 11,02 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 352 (M+l).
Exemplo 52
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-[ 1,3,4]tiadiazol-2-il)-uréia
162
Κλ
Figure BRPI0506662B1_D0182
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-metilsulfanil-l,3,4-tiadiazol.
RMN ]H (CDC13): □ 1,12-1,32 (m, 6H), 1,61-1,88 (m, 14H), 2,66 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 9,02 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 355 (M+l). Exemplo 53
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-metanosulfonil-[l ,3,4]tiadiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0183
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-metanosulfanil-[ 1,3,4]tiadiazol-2-il)uréia (0,5 mmol) foi dissolvida em CH2C12 (6 ml) e foi resfriada a 0°C em um banho de gelo. A esta solução adicionou-se ácido peracético (10 mmol) em CHqCI? (5 ml). A mistura foi agitada durante 4 h a 0°C e foi diluída com CH2CI2 (50 ml). A camada orgânica foi lavada com solução saturada de NaHCO3 (2 x 30 ml), água (3 x 30 ml), salmoura (1 x 30 ml), secada (Na2SO4 anidro) e concentrada em vácuo. A mistura bruta foi purificada por meio de cromatografia de coluna com CH2CI2 depois 5-20 % de acetato de etila em CH2C12 dando l,l-diciclo-hexil-3-(5-metanosulfonil-[l,3,4]tiadiazol-2-il)uréia (155 mg).
RMN ’H (CDC13): 01,17-1,35 (m, 6H), 1,64-1,85 (m, 14H), 3,32 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 9,33 (br, ÍH); HPLC-MS: mlz = 387 (M+l). Exemplo 54
Metil éster de ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0184
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia e tioglicolato de metila.
163
RMN Ή (CDC13): □ 1,14-1,36 (m, 6H), 1,60-1,86 (m, 14H), 3,42 (m, 4H), 3,71 s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,86 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 412 (M+l).
Exemplo 55
Ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0185
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) from metil éster de ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético.
RMN Ή (DMSO-d6): □ 1,12-1,96 (m, 20H), 3,38 (m, 2H), 3,45 s, 2H), 7,34 (s, 1H), 11,6 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 398 (M+l).
Exemplo 56
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(piridin-2-ila sulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0186
Preparada como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l, 1-diciclo-hexil-uréia e 2-mercaptopiridina.
HPLC-MS: m/z = 417 (M+l).
Exemplo 57
Etil éster de ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-lHimidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0187
Preparada como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l, 1 -diciclo-hexil-uréia e etil-2-mercapto-lH-imidazol-420 carboxilato.
RMN Ή (CDC13): 01,09 (t, 3 H), 1,23-1,33 (m, 6H), 1,601,82 (m, 14H), 3,34 (m, 4H), 4,29 (q, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,89
164
Lyo (br, 1H), 7,94 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 478 (M+l).
Exemplo 58
Acido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-lH-imidazol-4carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0188
1.0
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster de ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-lHimidazol-4-carboxílico.
RMN 3H (DMSO-d6): 01,04-1,96 (m, 20H), 3,40 (m, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,79 (br, 1H), 11,2 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 450 (M+l). Exemplo 59
Etil éster de ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-3-metil3 H-imidazol-4-carboxílico.
Figure BRPI0506662B1_D0189
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia e etil-2-mercapto-l-metil-lHimidazol-4-carboxilato.
RMN 3H (CDC13): 01,16 (t, 3 H), 1,29-1,34 (m, 6H), 1,681,84 (m, 14H), 3,38 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (q, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,93 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 492 (M+l).
Exemplo 60
Ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-3-metil-3Himidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0190
O
165
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster de ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-3metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
RMN ]H (DMSO-d6): 0 1,17-1,89 (m, 20H), 3,38 (m, 2H), 5 3,88 (s, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,61 (s, 1H); HPLC-MS: mlz = 464 (M+l).
Exemplo 61
1,1-Diciclo-hexil-3-[5-(l-metil-1 H-imidazol-2-ilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0191
Preparada como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-1,1 -diciclo-hexil-uréia e 2-mercapto-1 -metil-1H10 imidazol.
RMN Ή (CDCb): 01,09-1,31 (m, 6H), 1,64-1,80 (m, 14H), 3,35 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,14 (br, 1H); HPLC-MS: m/z = 420 (M+l).
Exemplo 62
1, l-Diciclo-hexil-3-pirazin-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0192
Preparada como descrito no Procedimento geral (C), usando diciclo-hexilamina e 2-aminopirazina.
RMN 'H (CDC13): 01,15-1,36 (m, 6H), 1,65-1,86 (m, 14H), 3,49 (m, 2H),.6,99 (br, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,33 (s, 1H); HPLC20 MS: mlz = 303 (M+l).
Exemplo 63
Etil éster de ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-carboxílico
166
3- Ευ
Figure BRPI0506662B1_D0193
Preparado como descrito no Procedimento geral (C) usando diciclo-hexilamina e etil-2-amino-4-tiazolecarboxilado.
RMN ]H (CDC13): £8,12 (1H, s), 4,21 (3H, q), 3,30-3,45 (2H, m), 1,25-1,90 (23H, m); HPLC-MS: m/z = 380 (M+1).
Exemplo 64
Ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-carbox£lico
Figure BRPI0506662B1_D0194
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster de ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-carboxílico.
RMN *H (CDCI3): δ 11,41 (1H, s), 7,92 (1H, s), 3,95 (2H, m), L0 1,15-1,90 (20H, m); HPLC-MS: m/z = 352 (M+1).
Exemplo 65
2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-ilmetil éster de ácido acético
Figure BRPI0506662B1_D0195
Preparado como descrito no Procedimento geral (C) usando diciclo-hexilamina e 2-aminotiazol-4-ila metila éster de ácido acético.
RMN 3H (CDCI3): δ 7,95 (1H, s), 6,81 (1H, s), 5,05 (2H, s),
3,40 (2H, m), 2,12 (3H,s), 1,15-1,90 (20H, m); HPLC-MS: m/z = 380 (M+1). Exemplo 66
1, l-Diciclo-hexil-3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il) uréia
Figure BRPI0506662B1_D0196
OH
167
2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-il metil éster de ácido acético (2,4 g, 6,3 mmol) foi agitado com uma solução de carbonato de potássio (0,9 g, 6,5 mmol) em 2:1 metanol/água à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para se obter l,l-diciclo-hexil-3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il) uréia (2,0 g).
RMN (CDC13): δ 8,95 (1H, s), 6,63 (1H, s), 4,60 (2H, s), 3,46 (2H, m), 1,15-1,90 (20H, m); HPLC-MS: mlz = 338 (M+l).
Exemplo 67
Ácido etil {2-[diciclo-hexilureido]-5-imidazol-l-il-tiazol-4-il}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0197
Figure BRPI0506662B1_D0198
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido 5-cloro-(2-amino-4-tiazolil)acético (preparado por meio de cloração de etil éster do ácido 2-aminotiazol-4-acético usando N-clorosucccinamida em ácido acético à temperatura ambiente durante 3h).
HPLC-MS: mlz = 460 (M+l).
Exemplo 68 {5-Cloro-2-[3-diciclo-hexylureido]-tiazol-4-il}-acetato de etila
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido 5-cloro-(2-amino-4-tiazolil)acético (preparado por meio de cloração de etil éster do ácido 2-aminotiazol-4-acético usando N-clorosucccinamida em ácido acético à temperatura ambiente
Figure BRPI0506662B1_D0199
168 durante 3h).
HPLC-MS: mlz = 428 (M+l).
Exemplo 69 l,l-Diciclo-hexil-3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0200
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 3,4-dimetil-2-aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 336 (M+l).
Exemplo 70
1, l-Diciclo-hexil-3-[l ,2,4]tiadiazol-5-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0201
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 5-amino-l,2,4-tiadiazol.
HPLC-MS: mlz = 309 (M+l).
Exemplo 71
1,1 -Diciclo-hexil-3-(4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0202
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-4,5,6,7-tetraidro-benzotiazol
HPLC-MS: mlz = 362 (M+l).
Exemplo 72
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5,6-diidro-4H-ciclopentatiazol-2-il)-uréia
169
Ly4
Figure BRPI0506662B1_D0203
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5,6-diidro-4H-ciclopentatiazol.
HPLC-MS: m/z = 349 (M+l).
Exemplo 73
3 -(5-Cloro-piridin-2-il)-1,1 -diciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0204
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-cloropiridina
HPLC-MS: m/z = 336 (M+l).
Exemplo 74
Ácido [2-(3,3 -Diciclo-hexil-ureido)-5 -cloro-tiazol-4-il] -acético
Figure BRPI0506662B1_D0205
Preparado de {5-Cloro-2-[3-diciclo-hexilureido]-tíazol-4-il}acetato de etila using procedimento geral (F).
HPLC-MS: m/z = 400 (M+l).
Exemplo 75
1,1 -Diciclo-hexil-3-(3-metóxi-[1,2,4]tiadiazol-5-il)-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 3-metóxi-5-amino-l,2,4-tiadiazol
HPLC-MS: m/z = 339 (M+l).
Exemplo 76
Figure BRPI0506662B1_D0206
170
1, l-Diciclo-hexil-3-(3-metilsulfanil-[l ,2,4]tiadiazol-5-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0207
,s-ch3
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 3-tiometóxi-5-amino-l,2,4-tiadiazol
HPLC-MS: m/z = 355 (M+l).
Exemplo 77 (Procedimento geral A)
Ácido [5-(3,3-Diciclo-hexil-ureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-il]-acético
ΌΗ
Preparado de etil éster do ácido [5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)~ [1,3,4]tiadiazol-2-il]-acético como descrito no Procedimento geral (F). HPLC-MS: m!z = 367 (M+l).
Exemplo 78 l-Ciclo-hexil-l-(tetraidro-piran-4-il)-3-tiazol-2-il-uréia
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e ciclo-hexil-(tetraidro-piran-4-il)-amina. HPLC-MS: m!z = 310 (M+l).
Exemplo 79
-Ciclo-hexil-1 -(tetraidro-tiopiran-4-il) -3 -tiazol-2-il-uréia
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e ciclo-hexil-(tetraidro-tiopiran-4-il)-amina.
HPLC-MS: m!z = 326 (M+l).
171 <ΎΤ
Exemplo 80
Etil éster do ácido 4-(l-ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-ureido)-ciclohexanocarboxílico
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e etil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-ciclohexanocarboxílico.
HPLC-MS: mlz = 380 (M+l).
Exemplo 81
Etil éster do ácido 3-[4-(l-Ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-ureido)-ciclo-hexil]0 propiônico
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e etil éster do ácido 3-(4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexil)propiônico .
HPLC-MS: mlz = 408 (M+l).
Exemplo 82 l-Ciclo-hexil-l-(4-oxo-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando aminotiazol e 4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexanona HPLC-MS: mlz = 322 (M+l).
Exemplo 83
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia
172
1-vS
Figure BRPI0506662B1_D0208
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e ciclo-hexil-(tetraidro-piran-4-il)-amina
HPLC-MS: m/z = 344 (M+l).
Exemplo 84
-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia
N-\,
Π >-ci Κ ΊιΓ S H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e ciclo-hexil-(tetraidro-tiopiran-4-il)-amina
HPLC-MS: mlz = 360 (M+l).
Exemplo 85
Etil éster do ácido 4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-ureido]-ciclohexanocarboxüico
Figure BRPI0506662B1_D0209
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e etil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-ciclohexanocarboxílico.
HPLC-MS: mlz = 414 (M+l).
Exemplo 86
Etil éster do ácido 3-{4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-ureido]-ciclohexil} -propiônico
O’
Figure BRPI0506662B1_D0210
Cl
173
Figure BRPI0506662B1_D0211
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e etil éster do ácido 3-(4-ciclo-hexilaminociclo-hexil)-propiônico
HPLC-MS: m/z = 442 (M+l).
Exemplo 87
Metil éster do ácido 2-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-ureido]-ciclohexanocarboxüico
Figure BRPI0506662B1_D0212
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e etil éster do ácido 2-ciclo-hexilamino-ciclohexanocarboxílico.
HPLC-MS: m/z = 400 (M+l).
Exemplo 88
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(4-oxo-ciclo-hexil)-uréia
Cl
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e 4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexanona
HPLC-MS: m/z = 356 (M+l).
Exemplo 89
-Ciclo-hexil-3 -(5 -metil-tiazol-2-il)-1 -(tetraidro-piran-4-il) -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0213
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e ciclo-hexil-(tetraidro-piran-4-il)-amina
HPLC-MS: m/z = 324 (M+l).
174
Exemplo 90 l-Ciclo-hexil-3 (5-metil-tiazol-2-il)-l-(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0214
H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e ciclo-hexil-(tetraidro-tiopiran-4-il)-amina
HPLC-MS: m/z = 340 (M+l).
Exemplo 91
Etil éster do ácido 4-[l-ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-ureido]-ciclohexanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0215
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) 10 usando etil éster do ácido 5-metil-2-aminotiazol e 4-ciclo-hexilamino-ciclohexanocarboxílico
HPLC-MS: m/z = 394 (M+l).
Exemplo 92
Etil éster do ácido 3-{4-[l-ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-ureido]-ciclo15 hexilj-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0216
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando etil éster do ácido 5-metil-2-aminotiazol e 3-(4-ciclo-hexilaminociclo-hexil)-propiônico
HPLC-MS: m/z = 422 (M+l).
Exemplo 93 (Procedimentos gerais A e B)
175
4λι l-Ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-l-(4-oxo-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0217
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-metil-2-aminotiazol e 4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexanona
HPLC-MS: mlz = 336 (M+l).
Exemplo 94
-Ciclo-hexil-1 -piperidin-1 -il-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0218
Piperidin-1-il-amina (0,25 g, 2,5 mmol) e ciclo-hexanona (0,25 g, 2,5 mmol) foi dissolvida em MeOH (5 ml) e ácido acético ((0,25 ml). Aproximadamente 2/3 do NaCNBH3 (0,46 g, 7,49 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 h antes de se introduzir o último 1/3. A mistura de reação foi agitada 16 h antes de os voláteis serem removidos em vácuo. O resíduo foi separado entre EtOAc (50 ml) e carbonato de sódio semisaturado (50 ml). A fase orgânica foi secada (mgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (5 ml) (Solução 1).
Outro frasco foi carregado com 2-aminotiazol (0,25 g, 2,5 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) e adicionou-se CDI (0,40 g, 2,5 mmol)). A mistura foi agitada durante 1 h antes de se adicionar solução 1. A mistura de reação foi agitada durante 16 h antes de se remover o solvente em vácuo. O produto foi separado entre EtOAc (50 ml) e HCI (IN, 50 ml) e a fase orgânica foi lavada com salmoura (50 ml) e secada (MgSO4) dando 520 mg de 1-Ciclohexil-1 -piperidin- l-il-3-tiazol-2-il-uréia.
RMN 'H (CDC13): δ 9,85 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,83 (d, 1H),
3,30-3,15 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H),
176
Figure BRPI0506662B1_D0219
1,90-1,60 (m, 12H), 1,35-1,10 (m, 5H)
HPLC-MS (Método A): mlz = 309 (M+l); t.r. = 3,91 min.
Exemplo 95
-Ciclo-hexil-1 -pirrolidin-1 -il-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0220
H
Procedimento como no Exemplo 94 usando pirrolidin-1-ilamina e ciclo-hexanona
HPLC-MS (Método A): m/z = 295 (M+l); t.r. = 3,60 min.
Exemplo 96
Etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-5-metil-tiazol-4-il]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0221
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido 5-metil-(2-amino-4-tiazolil)acético
HPLC-MS: mlz = 409 (M+l).
Exemplo 97
Etil éster do ácido [2-(3,3-Diciclo-hexil-ureido)-5-etil-tiazol-4-il]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0222
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido 5-etil-(2-amino-4-tiazolil)acético.
HPLC-MS: mlz = 422 (M+l).
Exemplo 98 (Procedimento geral A)
Ácido [2-(3,3 -Diciclo-hexil-ureido) -5 -metil-tiazol-4-il]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0223
\ΊΊ
Preparado a partir de etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexilureido)-5-metil-tiazol-4-il]-acético usando o Procedimento geral (F).
HPLC-MS: m/z = 380 (M+1).
Exemplo 99
Etil éster do ácido 4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]ciclo-hexanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0224
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-cloro-2-aminotiazol e etil éster do ácido 4-(4-metil-ciclohexilamino)-ciclo-hexanocarboxílico.
HPLC-MS: m/z = 428 (M+1).
Exemplo 100 (Procedimento geral A)
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-ciclopropil-[l ,3,4]tiadiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0225
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-ciclopropil-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/z = 349 (M+1).
Exemplo 101 (Procedimento geral A)
1,1 -Diciclo-hexil-3 -(5-etilsulfanil-[l ,3,4]tiadiazol-2-il)-uréia
Q.
CH,
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-etiltio-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/z = 369 (M+1).
178
Exemplo 102 (Procedimento geral A)
1, l-Diciclo-hexil-3-(5-trifluorometil-[l ,3,4]tiadiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0226
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-trifluorometil-l,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/z = 377 (M+l).
Exemplo 103
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1-ciclo-hexil-1-piperidin-1-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0227
H l-Ciclo-hexil-l-piperidin-l-il-3-tiazol-2-il-uréia (50 mg, 0,16 mmol), preparada de uma maneira idêntica ao Exemplo 94 foi dissolvido em DCM (1 ml) e adicionou-se NCS (26 mg, 0,19 mmol)). A mistura de reação foi agitada durante 3 dias antes de se adicionar DCM (20 ml) e água (20 ml). A fase orgânica foi secada (MgSO*) e o solvente foi removido em vácuo. Adicionou-se a MeCN (1 ml) com o que o produto precipitou-se. O produto foi removido por filtração e secado. Rendimento: 20 mg.
HPLC-MS (Método A): m/z = 344 (M+l); t.r. = 5,35 min.
Exemplo 104
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-morfolin-4-il-uréia > 0 N-^ü, 'ΝΝΛΝΛ3
H
Procedimento de uma maneira idêntica ao Exemplo 94 usando morfolin-4-il-amina e ciclo-hexanona
HPLC-MS (Método A): m/z = 346 (M+l); t.r. = 4,32 min
Exemplo 105
179
Ácido [2- (3,3 -Diciclo-hexil-ureido) -5 -etil-tiazol-4-il] -acétic o
Figure BRPI0506662B1_D0228
Preparado a partir do Exemplo 97 usando Procedimento geral (F).
HPLC-MS: mlz = 394 (M+l).
Exemplo 106
Etil éster do ácido [5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-[l,3s4]tiadiazol-2-ilsulfanil]acético
Figure BRPI0506662B1_D0229
ch3
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)tio]acetato de etila.
HPLC-MS: m/z = 427 (M+l)
Exemplo 107
Metil éster do ácido 6-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-nicotínico
Figure BRPI0506662B1_D0230
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e metil-6-amino nicotinato.
HPLC-MS: mlz = 360 (M+l).
Exemplo 108
Etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-5-(pirimidin-2-ilsulfanil)tiazol-4-il] -acético
180
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando {5-Cloro-2-[3-diciclo-hexilureido]-tiazol-4-il}-acetato de etila (Exemplo 68) e 2-mercaptopirimidina.
HPLC-MS: mlz = 504 (M+l).
Exemplo 109
Etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-5-fenilsulfanil-tiazol-4-il]~ acético
Figure BRPI0506662B1_D0231
Figure BRPI0506662B1_D0232
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando {5-cloro-2-[3-diciclo-hexilureido]-tiazol-4-il}-acetato de etila (Exemplo 68) e tiofenol.
HPLC-MS: m/z = 502 (M+l).
Exemplo 110
Ácido 5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-carboxílico
Etil éster do ácido 5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-[l,3,4]tiadiazol2-carboxílico foi preparado a partir de diciclo-hexano e etil éster do ácido 5amino-l,3,4-tiadiazol carboxílico usando Procedimentos gerais (A) e (B).
Hidrólise do éster usando hidróxido de lítio em metanol deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 309 (M+ -CO2).
181
Uy
Exemplo 111
Ácido [5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-[ 1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0233
Hidrólise de etil éster do ácido [5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)~ [l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-acético usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
Exemplo 112
1, l-Diciclo-hexil-3-(5-fenil-[l ,3,4]tiadiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0234
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-fenil-[l,3,4]-tiadiazol.
HPLC-MS: m/z = 385 (M+l).
Exemplo 113
Etil éster do ácido [5-bromo-2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-il]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0235
Etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-il]acético foi preparado a partir de diciclo-hexilamina e etil éster do ácido (2amino-4-tiazolil)acético como descrito no Procedimento geral (A).A este composto adicionou-se 1,3 equivalente de N-bromosuccinimida suspensa em ácido acético, e a mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, redissolvida em diclorometano, lavada com 10 % de sulfato de sódio, água , bicarbonato de sódio aquoso, salmoura e, depois, secada sobre sulfato de magnésio. Cromatografia de
182 vaporização instantânea deu o composto titular. HPLC-MS: m/z = 472 (M+1).
Exemplo 114
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(tetraidro-furan-(3À)-il)-uréia p—, o
O,
Cl 'N' 'N' S 1 H
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando (R)-ciclo-hexil-(tetraidro-furan-3-il)-amina e 5-cloro-2-amino tiazol.
HPLC-MS: m/z = 330 (M+1).
Exemplo 115
X _
Acido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-5-(pirimidin-2-ilsulfanil)-tiazol-4-il]acético
Figure BRPI0506662B1_D0236
Hidrólise de etil éster do ácido [2-(3,3-Diciclo-hexil-ureido)-5(pirimidin-2-ilsulfanil)-tiazol-4-il]-acético usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z = 476 (M+1).
Exemplo 116
Ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-5-etil-tiazol-4-il} acético
Figure BRPI0506662B1_D0237
Etil éster do ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido]-5-etil-tiazol-4-il} -acético foi preparado a partir de ciclopentil-(4183 metil-ciclo-hexil)-amina e etil éster do ácido 5-etil-2-aminotiazol-4-acético usando Procedimentos gerais (A) e (B). Hidrólise usando procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 394 (M+l).
Exemplo 117
Ácido {2-[3,3-Bis-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-5-etil-tiazol-4-il}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0238
Etil éster do ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido]-5-etil-tiazol-4-il}-acético foi preparado a partir de etil éster do ácido bis-(4-metil-ciclo-hexil)-amina e 5-etil-2-aminotiazol-4-acético usando Procedimentos gerais (A) e (B). Hidrólise usando procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 422 (M+l).
Exemplo 118
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-l-(4-oxo-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0239
Figure BRPI0506662B1_D0240
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando 4-(4-Metil-ciclo-hexilamino)-ciclo-hexanona e 5-cloro-2-amino tiazol.
HPLC-MS: mlz = 370 (M+l).
Exemplo 119 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-uréia
184
Figure BRPI0506662B1_D0241
X JV-α
N'N S
Η
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e 5-cloro-2-amino tiazol.
HPLC-MS: mlz = 365 (M+l).
Exemplo 120 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0242
h3c
Figure BRPI0506662B1_D0243
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e 2-amino tiazol.
HPLC-MS: mlz = 351 (M+l).
Exemplo 121
Etil éster do ácido {2-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-tiazol5-ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0244
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e etil éster do ácido 515 aminotiazol-2-mercaptoacético.
HPLC-MS: mlz = 469 (M+l).
Exemplo 122
-(1 - Acetil-piperidin-4-il)-1 -ciclo-hexil-3 -(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
185
Figure BRPI0506662B1_D0245
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e 5-metil-2-amino tiazol.
Figure BRPI0506662B1_D0246
•CH3
Figure BRPI0506662B1_D0247
HPLC-MS: mlz = 365 (M+l).
Exemplo 123
Etil éster do ácido [2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-furan-(3R)-il)-ureido]-tiazol5 -ilsulfanil} - acético
Figure BRPI0506662B1_D0248
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando (R)-ciclo-hexil-(tetraidro-furan-3-il)-amina e etil-2-[5-aminotiazol-210 il-tio] acetato
HPLC-MS: mlz = 414 (M+l).
Exemplo 124
Etil éster do ácido {5-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido][1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0249
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e etil-2-[5-amino-1,3,4tiadiazol-2-il-tio] acetato.
HPLC-MS: mlz = 470 (M+l).
Exemplo 125
1 -(1 - Ac etil-piperidin-4-il)-1 -ciclo-hexil-3 - (5 -ciclopropil- [1,3,4]tiadiazol-2-il) 186 uréia
Figure BRPI0506662B1_D0250
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) e (B) usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e 2-amino-5ciclopropil-1,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/z = 392 (M+l).
Exemplo 126
-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-l -ciclo-hexil-3-(5-trifluorometil-[l ,3,4]tiadiazol-2il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0251
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) e (B) 0 usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e 2-amino-5trifluorometil-1,3,4-tiadiazol.
HPLC-MS: m/z = 420 (M+l).
Exemplo 127
Ácido {5 - [3 -ciclopentil-3 -(4-metil-ciclo-hexil)-ureido] -[1,3,4]tiadiazol-25 ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0252
HSC
Etil éster do ácido {5-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético foi preparado usando ciclopentil(4-metil-ciclo-hexil)-amina e etil-2-[5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il-tio] acetato como descrito no Procedimento geral (A) e (B). Hidrólise usando
187 procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 399,4 (M+l).
Exemplo 128
Ácido {5-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-[l,3,4]tiadiazol-25 ilsulfanil}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0253
Etil éster do ácido {5-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético foi preparadas usando ciclohexil-(4-metil-ciclo-hexil)-amina e etil-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-iltio]acetato como descrito no Procedimento geral (A) e (B). Hidrólise usando procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 413,5 (M+l).
Exemplo 129
Etil éster do ácido 3-[6-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-piridin-3-il]-acrílico
Figure BRPI0506662B1_D0254
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido 3-(6-aminopiridin-3-il)-acrílico
HPLC-MS: mlz = 400,6 (M+l).
Exemplo 130
Ácido {5-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido][ 1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil} -acético
188
Figure BRPI0506662B1_D0255
Etil éster do ácido {5-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidropiran-4-il)-ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético foi preparado usando (4-metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-piran-4-il)-amina e etil-2-[5-amino-l ,3,4tiadiazol-2-il-tio]acetato como descrito no Procedimento geral (A) e (B). Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 415,5 (M+l).
Exemplo 131
1,1 -Diciclo-hexil-3-(l H-imidazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0256
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-aminoimidazol.
HPLC-MS: mJz = 292 (M+l).
Exemplo 132
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-5-etil-tiazol-4-il} acético
Figure BRPI0506662B1_D0257
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido]-5-etil-tiazol-4-il}-acético foi preparado a partir de ciclo-hexil-(4metil-ciclo-hexil)-amina e etil éster do ácido (2-amino-5-etil-tiazol-4-il)acético usando Procedimentos gerais (A) e (B). Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
189
Figure BRPI0506662B1_D0258
HPLC-MS: m/z = 408,6 (M+l).
Exemplo 133
Ácido {5 - [3 -ciclo-hexil-3 -(tetraidro-piran-4-il) -ureido]- [ 1,3,4] tiadiazol-2ilsulfanil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0259
Etil éster do ácido {5-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-piran-4-il)ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético foi preparado usando ciclo-hexil(tetraidro-piran-4-il)-amina e etil-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio]acetato como descrito no Procedimento geral (A) e (B). Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m!z = 401,4 (M+l).
Exemplo 134 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0260
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia (1,25 g, 3,24 mmol) (preparada de acordo com Procedimento geral C) em DMF (12 ml) recebeu a adição de hidrocloreto de 2-dimetilamino-etanotiol (0,92 g, 6,47 mmol) e NaOH (0,97 ml, 9,7 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante 1 h antes de o frasco ser transferido para um refrigerador e deixado durante 2 dias. A mistura de reação foi purificada em uma HPLC preparativa. As frações foram recolhidas e os voláteis foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com carbonato de sódio e secado (MgSO^. Rendimento de 152 mg (11 %).
RMN !H (CDC13): £7,35 (s, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,41 (t, 2H),
190
2,12 (s, 6H), 2,0-1,0 (m, 22H)
HPLC-MS: mlz = 412 (M+l).
Exemplo 135
3-5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0261
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(l,l-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)-amina e 5-cloro-2-amino tiazol.
HPLC-MS: mlz = 379 (M+l).
Exemplo 136
2-[5-(3,3-Diciclo-hexilureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-N-tiazol-2ilacetamida
Figure BRPI0506662B1_D0262
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-ilsulfanil-N-tiazol-2ilacetamida
HPLC-MS: mlz = 481 (M+l).
Exemplo 137 l-(l-Butiril-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0263
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2191 aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 413 (M+l).
Exemplo 138
-(1 -Propionil-piperidin-4-il)-3-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0264
Figure BRPI0506662B1_D0265
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l -carboxilico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 399 (M+l).
Exemplo 139
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-oxo-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0266
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-ciclo-hexanona e etil-2-[5-aminotiazol2-il-tio] acetato
HPLC-MS: mlz = 440 (M+l).
Figure BRPI0506662B1_D0267
Exemplo 140
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1-ciclo-hexil-1 -(1 -ciclopentanocarbonoil-piperidin-4il)-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando t192 butil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: m/z = 439 (M+l).
Exemplo 141
Ácido {2-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético h3c o
Figure BRPI0506662B1_D0268
s
OH í:
o
Preparado de etil éster do ácido {2-[3-(l-acetil-piperidm-4-il)3-ciclo-hexil-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando Procedimento geral (F).
HPLC-MS: m/z = 441 (M+l).
Exemplo 142
- (1 - Acetil-piperidin-4-il)-1 -ciclo-heptil-3 -tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0269
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-heptilamino-piperidino-l-carboxílico e 2aminotiazol.
HPLC-MS: m/z = 365 (M+l).
Exemplo 143
1,1 -Diciclo-hexil-3 -[5-(4-metil-piperazin-1 -il)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0270
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) usando
193 diciclo-hexilamina e 2-amino-5-(4-metilpiperazin-l-il)-tiazol.
HPLC-MS: m/z = 406 (M+l).
Exemplo 144
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-oxo-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético
Figure BRPI0506662B1_D0271
Preparado de etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-oxociclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando Procedimento geral (F).
HPLC-MS: m/z = 412 (M+l).
Exemplo 145
-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0272
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclopentilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: m/z = 371 (M+l).
Exemplo 146
-Ciclo-hexil-1-(1,1 -dioxo-tetraidrotiofen-3 -il)-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0273
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(l,l-dioxo-tetraidrotiofen-3-il)-amina e 2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/z = 344 (M+l).
194 =24Lé)
Exemplo 147
Etil éster do ácido {5-[3-ciclo-hexil-3-(4-oxo-ciclo-hexil)-ureido][ 1,3,4]tiadi azol-2-ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0274
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexanona e etil-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol2-il-tio]acetato
HPLC-MS: mlz = 441 (M+l).
Exemplo 148
Ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metil-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0275
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando etil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metil-tiazol-5ilsulfanil]-propiônico e etil éster do ácido 3-(2-amino-4-metil-tiazol-5ilsulfanil)-propiônico.
HPLC-MS: m/z = 426 (M+l).
Exemplo 149
Ácido {5-[3,3-Bis-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-[lJ3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil}acético
Figure BRPI0506662B1_D0276
Etil éster do ácido {5-[3,3-Bis-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]195
Ml [l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético preparado a partir de bis-(4-metil-ciclohexil)-amina e etil-2-[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio]acetato como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B). Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z = 427 (M+l).
Exemplo 150
4-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-ureido]-N-í-butoxicarbonoilpiperidina
Figure BRPI0506662B1_D0277
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando t10 butil éster do ácido 4-ciclopentilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 443 (M+l).
Exemplo 151 l-(4-Amino-ciclo-hexil)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0278
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A), (B) usando t-butil éster do ácido (4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexil)-carbâmico e 5cloro-2-aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 357 (M+l).
Exemplo 152
4-(l-Ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-ureido)-N-í-butoxicarbonoil-piperidina
196
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclopentilamino-piperidino-l -carboxílico e 2aminotiazol.
HPLC-MS: miz = 409 (M+l).
Exemplo 153 l-(l-Benzoil-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0279
Figure BRPI0506662B1_D0280
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclopentilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: m!z = 447 (M+l).
Exemplo 154
Ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metil-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0281
Etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metil-tiazol5-ilsulfanil]-acético preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido 3-metil-5-aminotiazol-2mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m!z = 412 (M+l).
197
Exemplo 155
Ácido 4-(3,3-diciclo-hexilureido)furazan-3-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0282
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e ácido 4-amino-3-furazanocarboxílico.
HPLC-MS: mlz = 337 (M+l).
Exemplo 156
Ácido [5 -(3 -ciclo-hexil-3 -ciclopentil-ureido)- [ 1,3,4] ti adi azol-2-il sulfanil] acético
Figure BRPI0506662B1_D0283
Figure BRPI0506662B1_D0284
P N-N
H S \ Λ OH
Etil éster do ácido [5-(3-ciclo-hexil-3-ciclopentil-ureido)[1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-acético preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-ciclopentil-amina e etil-2[5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio]acetato. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 385 (M+l).
Exemplo 157
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(piridino-4-carbonoil)-piperidin-4il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0285
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando t198 butil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 448 (M+1).
Exemplo 158 l-Ciclo-hexil-3-(5-ciclopropil-[l,3,4]tiadiazol-2-Íl)-l-(4-oxo-ciclo-hexil)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0286
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexanona e 2-amino-5-ciclopropil-l,3,4tiadiazol.
HPLC-MS: mlz = 363 (M+1).
Exemplo 159
Ácido 4- [5 -(3,3 -diciclo-hexil-ureido)- [ 1,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil] -butírico
Figure BRPI0506662B1_D0287
Etil éster do ácido 4-[5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)~ [l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-butírico foi preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido 4-(5amino-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil)-butírico. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 427 (M+1).
Exemplo 160
Ácido {5- [3 -Ciclo-hexil-3 - (4-oxo-ciclo-hexil)-ureido] - [1,3,4] tiadiazol-2ilsulfanil} -acético
199
Hidrólise de etil éster do ácido {5-[3-ciclo-hexil-3-(4-oxociclo-hexil)-ureido]-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil}-acético usando
Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z = 413 (M+l).
ο·
ΟΗ
Η
Exemplo 161
- (5-Cloro-tiazol-2-il)-l -ciclo-hexil-1-( 1,1 -dioxo-tetraidro-l -tiopiran-4-il)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0288
H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(l,l-dioxo-tiomorfolina-4-il)-amina e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: 392 (M+l).
Exemplo 162
-Ciclo-hexil-1 -(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia Mareio
Figure BRPI0506662B1_D0289
H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(4,4-dimetil-ciclo-hexil)-amina e 2-amino tiazol.
HPLC-MS: m/z = 336 (M+l).
Exemplo 163
Ácido [2-(3,3-diciclo-hexilureido)benzotiazol-6-il] acético
200
Figure BRPI0506662B1_D0290
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e ácido 2-amino-benztiazol-6-acético.
HPLC-MS: mlz = 416 (M+l).
Exemplo 164
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-furan-(3R)-il)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético oOH , λ JVsA νγ'ν ξ H
Hidrólise de etil éster do ácido {2-[3-Ciclo-hexil-3-(tetraidrofuran-(3R)-il)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 386 (M+l).
Exemplo 165
3-(5-Metil-tiazol-2-il)-l-(4-oxo-ciclo-hexil)-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0291
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando 4(tetraidro-piran-4-ilamino)-ciclo-hexanona e 2-amino-5-metiltiazol.
HPLC-MS: mlz = 339 (M+l).
Exemplo 166
Ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-ilmetilsulfanil]-acético
201
Figure BRPI0506662B1_D0292
Etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4ilmetilsulfanilj-acético preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-4ilmetilsulfanil)-acético (preparado por meio de reação de 4-clorometil-tiazol2-ilamina, etil-2-mercaptoacetato e carbonato de potássio em DMF durante 1 h à temperatura ambiente). Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 412 (M+l).
Exemplo 167 l-(4-t-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexiluréia
Figure BRPI0506662B1_D0293
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando t-butil éster do ácido (4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexil)-carbamic e 2amino-5 -clorotiazol.
HPLC-MS: mlz = 457 (M+l).
Exemplo 168 l-(4-t-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil)-3-(tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0294
202
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando t-butil éster do ácido (4-ciclo-hexilamino-ciclo-hexil)-carbâmico e 2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 423 (M+l).
Exemplo 169
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l -ciclo-hexil-1 -[1 -(4-fluoro-benzoil)-piperidin-4-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0295
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico ACID e 50 cloro-2-aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 465 (M+l).
Exemplo 170
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(4-metóxi-benzoil)-piperidin-4-il]uréia o
Figure BRPI0506662B1_D0296
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 477 (M+l).
Exemplo 171
Ácido [5-(3,3-diciclopentil-ureido)-[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-acético
203
Figure BRPI0506662B1_D0297
/9 Ν-Ν Λ J >
Η b
V
ΟΗ
Etil éster do ácido [5-(3,3-diciclopentil-ureido)[l,3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-acético preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando diciclopentilamina e etil-2-[5-amino1,3,4-tiadiazol-2-il-tio]acetato. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z = 371 (M+l).
Exemplo 172
- (5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 - [ 1 -(2-metóxi-benzoil)-piperidin-4-il] uréia
Figure BRPI0506662B1_D0298
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: m/z = 477 (M+l).
Exemplo 173 l,l-Diciclo-hexil-3-[4-metil-5-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-tiazol-2-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0299
Etapa 1: Síntese de 4-Metil-5-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)204 tiazol-2-ilamina:
Cloreto de N-acetamino-5-tiazol. sulfonila (0,9 g; 042 mmol) foi dissolvido em DCM (15 ml) TEA (0,71 g; 7,07 mmol) e 1-metil piperazina (0,42 g; 4,24 mmol) foram adicionados (Exotermia!) sob agitação.
A mistura de reação foi agitada durante 30 min. Adicionou-se água (15 ml) e isto foi extraído com DCM (3x25 ml). A fase orgânica foi secada, filtrada, e evaporação em vácuo deu 1,1 g de cristais brancos de N-[5-(4-Metilpip erazino-1-sulfonil)-tiazol-2-il]-acetamida.
RMN H (MeOD): δ 9,5 (br s; 1H); 3,2(br t; 4H); 2,55(br t; 10 4H); 2,50(s; 3H); 2,32(s; 3H); 2,29(s; 3H).
Etapa 2: O composto acima foi hidrolisado em 6 N HCl/MeOH (1:1) em um recipiente de microondas (20 ml). A reação foi aquecida 3000@80°C; x4 antes da conversão completa. À mistura de reação adicionou-se DCM (10 ml) e isto foi agitado durante 5 min. A fase DCM foi removida; TLC mostrou que não restou na fase orgânica qualquer composto neutro do material de partida a ser removido da primeira etapa! Depois a mistura recebeu a adição de base até o pH tomar-se básico. Extração (3x25 ml) com DCM, secagem com MgSO4 e evaporação deu 532 mg de cristais brancos de 4-Metil-5-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-tiazol-2-ilamina.
HPLC-MS: m/z = 277 (M+l).
Preparado no forno de microondas (EmrysOptimizer®). 4Metil-5-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)-tiazol-2-ilamina (0,04g; 0,141 mmol), CDI (0,023g; 0,141 mmol) e DMAP foram misturados com dicloroetano (1,5 ml) em um recipiente de microondas (2,5 ml). A mistura de reação foi aquecida durante 600 s a 120°C, adicionou-se diciclo-hexilamina (0,025 g; 0,141 mmol) dissolvida em dicloroetano (0,2 ml) através do septo, e a mistura de reação foi aquecida durante mais 600 s a 120°C. À mistura de reação adicionou-se água e DCM (25 ml). A fase água foi extraída com DCM (3x25 ml), secada com MgSO4 filtrada e evaporada em vácuo dando o composto
205
Figure BRPI0506662B1_D0300
titular, (84 mg) como um óleo amarelo. Purificação por meio de HPLC prep. deu 3 mg (Rendimento: 4 %)
HPLC-MS: m/z = 484 (M+l).
Exemplo 174
Metil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0301
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia e metil éster do ácido 3mercaptopropiônico.
RMN Ή (CDC13): δ 7,52 (br, ÍH), 7,34 (s, ÍH), 3,67 (s, 3H), 3,41 (m, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,61 (t, 3H), 1,05-1,84 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 426 (M+l).
Exemplo 175
Ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0302
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]propiônico.
RMN ]H (DMSO-dô): δ 12,62 (br, ÍH), 9,86 (br, ÍH), 7,94 (s, ÍH), 3,51 (t, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,10-1,88 (m, 20H) ppm; HPLCMS: mlz 412 (M+l).
Exemplo 176
Etil éster do ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfonil]-3-metil3H-imidazol-4-carboxílico.
206
Figure BRPI0506662B1_D0303
Preparado a partir de etil éster do ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo 59) como descrito no Procedimento geral (J).
RMN Ή (CDC13): δ 9,23 (br, 1H), 8,15 (br, 1H), 7,69 (s, 1H),
4,35 (q, 2H), 4,27 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,70-1,86 (m, 16 H), 1,36 (t, 3H), 1,10-1,48 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m/z 524 (M+1).
Exemplo 177
Ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfonil]-3-metil-3Himidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0304
Í0 Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfonil]-3-metil3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo 176).
RMN 3H (DMSO-dé): δ 12,82 (br, 1H), 9,42 (br, 1H), 8,22 (s,
I 1H), 7,68 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,02-1,96 (m, 20H) ppm; 15 HPLC-MS: m/z 496 (M+1).
Exemplo 178
Etil éster do ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfonil]-lHimidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0305
Preparado a partir de etil éster do ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil20 ureido)-tiazol-5-sulfanil]-lH-imidazol-4-carboxílico (Exemplo 57) como descrito no Procedimento geral (J).
207
Figure BRPI0506662B1_D0306
RMN (CDC13): 09,34 (br, 1H), 8,10 (br, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,36 (q, 2H), 3,43 (m, 2H), 1,15-1,86 (m, 23H) ppm; HPLC-MS: mlz 510 (M+l).
Exemplo 179 z·
Acido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfonil]-lH-imidazol-4carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0307
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfonil]-lHimidazol-4-carboxílico (Exemplo 178).
RMN Ή (DMSO-de): 012,34 (br, 1H), 9,28 (br, 1H), 8,09 (s,
1H), 7,94 (s, 1H), 3,33 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 482 (M+l).
Exemplo 180
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(pirimidino-2-sulfonil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0308
Preparada de l,l-diciclo-hexil-3-[5-(pirimidino-2-sulfanil)tiazol-2-il]-uréia como descrito no Procedimento geral (J).
RMN Ή (CDC13): □ 9,18 (br, 1H), 8,92 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,51 (t, 1H), 3,45 (m, 2H), 1,15-1,85 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 450 (M+l).
Exemplo 181
Metil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfonil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0309
Preparado de metil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)208 tiazol-5-sulfanil]-acético (Exemplo 54) como descrito no Procedimento geral (J)
RMN JH (CDC13): □ 7,96 (br, 1H), 7,26 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 1,19-1,86 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 444 (M+l).
Exemplo 182
Ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfonil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0310
Mâ·
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfonill-acético (Exemplo 181).
RMN ]H (DMSO-d6): □ 12,12 (br, 1H), 8,22 (br, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 1,08-1,90 (m, 20 H) ppm; HPLC-MS: mlz 430 (M+l).
Exemplo 183 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol-3-sulfonil)-tíazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0311
Preparada de l,l-diciclo-hexil-3-[5-(4-metil-4H-[l,2,4]triazol3-sulfanil)-tiazol-2-il]-uréia como descrito no Procedimento geral (J).
RMN *H (CDCI3): □ 8,88 (br, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (br, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,11-1,85 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 453 (M+l).
Exemplo 184
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(piridino-2-sulfonil)-tiazol-2-ill-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0312
209
Preparada de 1,1-diciclo-hexil-3-[5-(piridino-2-sulfanil)-tiazol2-il]-uréia (Exemplo 56) como descrito no Procedimento geral (J).
RMN Ή (CDC13): □ 8,86 (br, 1H), 8,69 (d, 1H), .8,14 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,46 (m, 1H) 3,39 (m, 2H), 1,16-1,84 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 449 (M+l).
Exemplo 185
Metil éster do ácido 2-(2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]nicotínico
Figure BRPI0506662B1_D0313
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando metil éster do ácido 3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l,l-diciclo-hexil-uréia e 2mercaptonicotínico.
HPLC-MS: m/z 475 (M+l).
Exemplo 186
Ácido 2-(2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-nicotínico
Figure BRPI0506662B1_D0314
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido 2-(2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]nicotínico (Exemplo 185).
RMN Ή (DMSO-d6): □ 12,33 (br, 1H), 9,24 (br, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,48 (m, 2H), 1,05-1,97 (m,
20H) ppm; HPLC-MS: m/z 461 (M+l).
Exemplo 187
Metil éster do ácido 3-(2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfonil]propiônico
210
Figure BRPI0506662B1_D0315
Preparado de metil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico como descrito no Procedimento geral (J).
HPLC-MS: míz 458 (M+l).
Exemplo 188
Ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfonil]-propiônico
Q.
Λ.Χ
N k,
Η N ,OH
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfonil]propiônico (Exemplo 187).
HPLC-MS: m/z 444 (M+l).
Exemplo 189
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0316
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando ciclo-hexil-(tetraidro-piran-4-il)-amina e 5-bromo-2-tiazolila amina.
RMN Ή (CDC13): δ 9,22 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,05 (dd, 2H),
3,87 (br, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,40 (br, 1H), 1,26-2,28 (m, 14H) ppm; HPLCMS: m/z 389 (M+l).
Exemplo 190
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0317
211
Figure BRPI0506662B1_D0318
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando ciclo-hexil-(tetraidro-tiopiran-4-il)amina e 5-bromo-2-tiazolila amina.
RMN 3H (CDC13): δ 8,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 1,14-2,17 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 405 (M+l).
Exemplo 191
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(l,l-dioxo-tetraidrotiopiran-4-il)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0319
Preparada de 3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-1(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia (Exemplo 190) como descrito no Procedimento geral (J).
HPLC-MS: m/z 437 (M+l).
Exemplo 192
Metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5 -bromo-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -(tetraidro-piran-4-il)-uréia e tioglicolato de metila
RMN 3H (CDC13): δ 8,26 (br, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,05 (dd, 2H), 3,89 (br, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,44 (m 2H), 3,41 (s, 2H), 3,35 (m, 1H), 1,15-2,19 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 414 (M+l).
Exemplo 193
Ácido {2- [3 -ciclo-hexil-3 - (tetraidro-piran-4-il)-ureido] -tiazol-5 -ilsulfanil} 20
212
Figure BRPI0506662B1_D0320
OH
Figure BRPI0506662B1_D0321
acético
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético (Exemplo 192).
RMN ’H (DMSO-d6): □ 12,44 (br, 1H), 8,5 (br, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,32-3,38 (m, 3H), 1,09-2,20 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: mlz 400 (M+l).
Exemplo 194
Metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]tiazol-5-ilsulfanil}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0322
Preparada como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia (Exemplo 190) e tioglicolato de metila.
HPLC-MS: mlz 430 (M+l).
Exemplo 195
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético
Figure BRPI0506662B1_D0323
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]-tiazol20 5-ilsulfanil}-acético.
RMN *H (DMSO-d6): 012,34 (br, 1H), 11,2 (br, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,15-2,12 (m,
213
Figure BRPI0506662B1_D0324
14Η) ppm; HPLC-MS: m/z 416 (M+l).
Exemplo 196
Etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -1 H-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0325
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia (Exemplo 189) e etil-2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxilato.
HPLC-MS: m/z 480 (M+l).
Exemplo 197
Ácido 2-{ 2-[3-Ciclo-hexil-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}1 H-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0326
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -1 H-imidazol-4-carboxílico.
RMN ’H (DMSO-dg): □ 13,02 (br, ÍH), 11,23 (br, ÍH), 7,86 (s,
ÍH), 7,59 (s, ÍH), 3,84 (m, 2H), 3,37 (m, 4H), 1,21-2,40 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 452 (M+l).
Exemplo 198
Metil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]ti azol-5 -ilsulf anil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0327
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5 -bromo-tiazol-2-il)-l -ciclo-hexil-1 -(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia (Exemplo
214
190) e metil éster do ácido 3-mercaptopropiônico.
RMN 'H (CDC13): δ 9,40 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,69 (s, 3H),
3,61 (br, 1H), 3,41 (br, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,69 (dd, 2H), 2,61 (t,
2H), 1,18-2,20 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: mlz 444 (M+l).
Exemplo 199
Acido 3- {2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0328
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico (Exemplo 198).
RMN Ή (DMSO-dg): 012,40 (br, 1H), 8,42 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,82 (m, 2H), 2,82 (t, 2H), 2,76 (dd, 2H), 2,57 (dd, 2H), 2,49 (t, 2H), 1,20-2,23 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: mlz 430 (M+l).
Exemplo 200
Etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]tiazol-5-ilsulfanil} -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0329
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(tetraidro-tiopiran-4-il)-uréia (Exemplo 190) e etil éster do ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
RMN 3H (CDC13): δ 8,20 (br, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 4,29 (q, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (br, 1H), 3,39 (br, 1H), 2,65-2,78 (m, 4H), 1,18-2,24 (m, 17H) ppm; HPLC-MS: mlz 510 (M+l).
Exemplo 201
Ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]-tiazol-5215 ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0330
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(tetraidro-tiopiran-4-il)-ureido]tiazol-5-ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo 200).
RMN (DMSO-de): □ 12,24 (br, ÍH), 7,61 (br, ÍH), 7,57 (s,
ÍH), 7,53 (s, ÍH), 3,87 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,55 (d, 2H), 1,041,89 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: mlz 482 (M+l).
Exemplo 202
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-ciclopentil-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0331
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando ciclopentil-(4-metil-ciclo-hexil)-amina e 5-bromo-2-tiazolila amina.
RMN ]H (CDCI3): δ 8,50 (br, ÍH), 7,26 (ÍH, s), 3,83 (m, ÍH), 3,48 (m, ÍH), 1,07-1,90 (m, 17H, m), 0,82-1,05 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 387 (M+l).
Exemplo 203
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0332
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando (4metil-ciclo-hexil)-(tetraidro-piran-4-il)-amina e 5-bromo-2-tiazolila amina.
RMN Ή (CDC13): δ 8,44 (br, ÍH), 7,27 (ÍH, s), 4,02 (d, 2H), 20 3,82 (m, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,32 (m, ÍH), 1,05-2,09 (m, 13H), 0,89-1,03 (dd,
3H) ppm; HPLC-MS: mlz 403 (M+l).
216
Figure BRPI0506662B1_D0333
Figure BRPI0506662B1_D0334
Exemplo 204
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando ciclo-hexil-(4-trifluorometil-ciclo hexil)-amina e 5-bromo-2-tiazolila amina.
RMN 3H (CDC13): δ 8,15 (br, 1H), 7,26 (1H, s), 3,70 (m, 1H),
3,32(m, 1H), 1,15-2,07 (m, 19H), 0,89-1,03 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 455 (M+l).
Exemplo 205
Metil éster do ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0335
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5 -bromo-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (Exemplo
202) e tioglicolato de metila.
RMN Ή (CDC13): δ 8,44 (br, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,41 (s, 2H), 1,12-1,87 (m, 17H), 0,87-1,01 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 412 (M+l).
Exemplo 206
Ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} acético
Figure BRPI0506662B1_D0336
217
Figure BRPI0506662B1_D0337
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil}-acético (Exemplo 205).
RMN JH (DMSO-d6): 011,94 (br, 1H), 8,42 (br 1H), 7,37 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (s, 2H), 1,14-1,98 (m, 17H), 0,83-0,97 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mtz 398 (M+l).
Exemplo 207
Metil éster do ácido 3-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol5-ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0338
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclopentil-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (Exemplo 202) e metil éster do ácido 3-mercaptopropiônico.
HPLC-MS: mlz 426 (M+l).
Exemplo 208
Ácido 3-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0339
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido 3-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol5-ilsulfanil}-propiônico (Exemplo 207).
RMN ‘H (DMSO-dé): 011,44 (br, 1H), 8,54 (br 1H), 7,34 (s,
1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,33(s, 1H), 2,08 (t, 2H), 2,43 (t, 2H), 1,061,98 (m, 17 H), 0,83-0,97 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 412 (M+l).
Exemplo 209
Etil éster do ácido 2-{2-[3-Ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol218
Figure BRPI0506662B1_D0340
5-ilsulfanil} - lH-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0341
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l -ciclopentil-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (Exemplo
202) e etil-2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxilato.
RMN ]H (CDCb): δ 9,22 (br, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),
4,30 (q, 2H), 3,82(m, 1H), 3,44(m, 1H), 1,34-1,82 (m, 20H), 0,78-0,98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 478 (M+l).
Exemplo 210
Ácido 2-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}10 lH-imídazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0342
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster de 2-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil) -1 H-imidazol-4-carboxílico.
RMN !H (DMSO-d6): □ 12,92 (br, 1H), 11,94 (br, 1H), 7,82 15 (br, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 1,08-1,97 (m, 17H), 0,830,96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 450 (M+l).
Exemplo 211
Etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil}-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0343
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3219 (5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclopentil-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (Exemplo 202) e etil éster do ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
RMN 3H (CDC13): δ 9,24 (br, IH), 7,68 (s, IH), 7,56 (s, IH),
4,28 (q, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (m, IH), 3,50 (m, IH), 1,01-1,84 (m, 20H), 0,82-0,98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 492 (M+l).
Exemplo 212
Ácido 2-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}3 -metil-3H-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0344
Figure BRPI0506662B1_D0345
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 2-{2-[3-ciclopentil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
RMN 3H (DMSO-d6): □ 12,96 (br, IH), 11,45 (br, IH), 7,61 (br, IH), 7,56 (s, IH), 3,86 (s, 3H), 3,81 (m, IH), 3,56 (m, IH), 1,03-1,99 (m, 17H), 0,83-0,96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 464 (M+l).
Exemplo 213
Metil éster do ácido {2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidro-piran-4-il)ureido] -tiazol-5 -ilsulfanil) -acético
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-1 -(tetraidro-piran-4-il)-uréia (Exemplo 203) e tioglicolato de metila.
RMN !H (CDCL): δ 8,28 (br, IH), 7,41 (s, IH), 4,05 (m, 2H),
3,85 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,33 (m, IH), 1,05-2,26 (m, 13H), 0,90-1,06 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 428 (M+l).
220
Exemplo 214
Ácido {2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0346
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidro-piran-4-il)ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético (Exemplo 213).
RMN ]H (DMSO-de): δ 12,2 (br, 1H), 7,6 (br, 1H), 7,36 (s,
1H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (br, 1H), 3,45 (s, 2H), 3,35 (m, 3H), 1,02-2,26 (m, 13H), 0,84-0,99 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 414 (M+l).
Exemplo 215
Etil éster do ácido 3-metil-2-{2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidro-piran-4il)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -3H-imidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0347
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-l-(tetraidro-piran-4-il)-uréia (Exemplo 203) e etil éster do ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4carboxüico .
RMN !H (CDC13): δ 9,36 (br, 1H), 8,06 (br, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 4,30 (q, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 1,34-1,82 (m, 13H), 0,78-0,98 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS:
mlz 508 (M+l).
Exemplo 216
Ácido 3-metil-2-{2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidro-piran-4-il)-ureido]tiazol-5 -ilsulfanil} -3H-imidazol-4-carboxílico
221
J-3-Ύ •ΟΗ
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 3-metil-2-{2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(tetraidro-piran-4il)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-3H-imidazol-4-carboxílico (Exemplo 215).
RMN JH (DMSO-d6): D12,26 (br, 1H), 7,8 (br, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (m, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 1,03-2,20 (m, 13H), 0,83-0,96 (dd, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 480 (M+1). Exemplo 217
Metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureido]tiazol-5-ilsulfanil }-acético
x.
Figure BRPI0506662B1_D0348
FF·
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-uréia (Exemplo 204) e tioglicolato de metila.
RMN 3H (CDC13): δ 7,62 (br, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,05-2,26 (m, 19H) ppm; HPLC-MS: m/z 480 (M+1).
Exemplo 218
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
FF'
Figure BRPI0506662B1_D0349
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-ciclo~hexil-3-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureido]222
Figure BRPI0506662B1_D0350
tiazol-5-ilsulfanil)-acético (Exemplo 217).
RMN Ή (DMSO-d6): □ 12,16 (br, ÍH), 7,37 (s, 1H), 3,44 (s,
3H), 3,32 (m, 2H), 1,05-2,21 (m, 19H) ppm; HPLC-MS: mlz 466 (M+l). Exemplo 219
Metil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)ureido] -tiazol-5 -ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0351
Preparado como descrito no Procedimento geral (D) usando 3(5-bromo-tiazol-2-il)-l -ciclo-hexil-1 -(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-uréia (Exemplo 204) e metil éster do ácido 3-mercaptopropiônico.
HPLC-MS: mlz 494 (M+l).
Exemplo 220
Metil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-il]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0352
Preparado como descrito no Procedimento geral (C) usando diciclo-hexilamina e metil éster do ácido 2-amino-tiazol-5-il)-acético.
RMN Ή (CDC13): δ 7,25 (s, ÍH), 7,13 (br, ÍH), 3,71 (s, 5H), 3,42(m, 2H), 1,05-1,99 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 380 (M+l).
Exemplo 221
Ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-il]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0353
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-il]-acético (Exemplo 220).
223
RMN !H (DMSO-de): 012,16 (br, 1H), 7,29 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 1,05-1,97 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 366 (M+l).
Exemplo 222
1,1 -Diciclo-hexil-3 -(4-formil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0354
A uma solução de l,l-diciclo-hexil-3-(4-hidroximetil-tiazol-2il) uréia (850 mg, 2,5 mmol) em DCM/DMSO a 4:1 (8 ml) adicionou-se piridina-trióxido de enxofre (1,59 g, 10,0 mmol) e trietilamina (1,55 ml, 11,25 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 6 h e extinta com água (50 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução saturada de cloreto de amônio, salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para se obter l,l-diciclo-hexil-3-(4-formil-tiazol-2-il) uréia (800 mg, 2,38 mmol).
RMN !H (CDC13): δ 9,78 (s, 1H), 8,2 (br, 1H), 7,74 (s, 1H),
3,45 (m, 2H), 1,20-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 336 (M+l).
Exemplo 223
Etil éster do ácido [2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4-il]acético
Figure BRPI0506662B1_D0355
Preparado com 63 % de rendimento como descrito no 20 Procedimento geral (C) a partir de diciclo-hexilamina e acetato de etil-2amino-4-tiazol.
RMN *H (CDC13): δ 8,00 (br, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,63 (s, 3H),
3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 23H) ppm; HPLC-MS: m/z 394 (M+l).
Exemplo 224
224
Figure BRPI0506662B1_D0356
Figure BRPI0506662B1_D0357
3-(4-Ciano-tiazol-2-il)-1,1 -diciclo-hexiluréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando diciclo-hexila amina e 4-ciano-2-tiazolila amina.
RMN H (4:1 CDC13-CD3OD): δ 8,16 (br, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 333 (M+l).
Exemplo 225
1,1 -Diciclo-hexil-3- [4-(metanosulfonil-hidroximimino-metil)-tiazol-2-illuréia
Figure BRPI0506662B1_D0358
A uma solução de l,l-diciclo-hexil-3-[4-(idroxiimiminometil)-tiazol-2-il]-uréia (0,15 mmol) em DCM (4 ml) adicionou-se cloreto de metanossulfonila (0,15 mmol) e DIEA (0,15 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e extinta com água (10 ml). A mistura de reação foi extraído com acetato de etila (3 x 10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 30 ml), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de vaporização instantânea (sílica, EtOAc/hexanos a 1:4 para EtOAc/hexanos a 1:1) dando o produto desejado com 30 % de rendimento.
RMN jH (4:1 CDC13-CD3OD): δ 8,60 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,60 (br, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 429 (M+l).
Exemplo 226
1,1 -Diciclo-hexil-3-[4-(l -metil-lH-tetrazol-5-ilsulfanilrnetil)tiazol-2-il]uréia
225
Figure BRPI0506662B1_D0359
Figure BRPI0506662B1_D0360
Preparada com rendimento de 20 % como descrito no Procedimento geral (L) a partir de 1 ,l-diciclo-hexil-3-(4-bromometil-tiazol-2il) uréia e l-metil-5-mercaptotetrazol.
RMN 'H (d6-acetona): δ 6,84 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (br, 2H), 2,80 (br, 1H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mtz 436 (M+1).
Exemplo 227
Etil éster do ácido 2-(2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4-ilmetilsulfanil)-lHimidazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0361
Preparado com rendimento de 20 % como descrito no Procedimento geral (L) a partir de l,l-diciclo-hexil-3-(4-bromometil-tiazol-2il) uréia e etil éster do ácido 2-mercapto-lH-imidazol-4-carboxílico.
HPLC-MS: mlz 492 (M+1).
Exemplo 228
N-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4-ilmetil]-metanossulfonamida
Figure BRPI0506662B1_D0362
A uma solução de l,l-diciclo-hexil-3-[4-(idroxiimiminometil)-tiazol-2-ill-uréia (150 mg, 0,45 mmol) adicionou-se complexo boranoTHF (5,0 ml l,0M) e o conteúdo foi agitado durante 2 h à temperatura ambiente. A mistura foi extinta com solução de NaHCO3 e extraída com
226
Figure BRPI0506662B1_D0363
acetato de etila (2 x 30 ml). Os extratos orgânicos foram lavados (2 x 30 ml), secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para se obter a amina correspondente. A esta amina em DCM (5,0 ml) adicionou-se anidrido de metanossulfonila (0,1 ml) e DIEA (0,2 ml) a 0°C. A mistura foi evaporada e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de vaporização instantânea (sílica, CH2CH2-EtOAc a 1:4) dando N-[2-(3,3diciclo-hexilureido)-tiazol-4-ilmetil]-methansulfonamida (20 mg) com 10 % de rendimento.
RMN Ή (CD3OD): Ô 6,90 (d, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,46 (br, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 415 (M+l).
Exemplo 229
1,1 -Diciclo-hexil-3- [4-(pirdin-2-ilsulfanilmetil)-tiazol-2-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0364
Preparada como descrito no Procedimento geral (L) a partir de 15 l,l-diciclo-hexil-3-(4-bromometil-tiazol-2-il) uréia e 2-mercaptopiridina.
RMN Ή (d6-DMSO): δ 8,40 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,11 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 431 (M+l).
Exemplo 230
1,1 -Diciclo-hexil-3-[4-(l-metil-lH-imidazol-2-ilsulfanilmetil)-tiazol-2il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0365
Preparada como descrito no Procedimento geral (L) a partir de l,l-diciclo-hexil-3-(4-bromometil-tiazol-2-il) uréia e 2-mercapto-1-metil-1Himidazol.
227
Figure BRPI0506662B1_D0366
RMN Ή (4:1 CDC13-CD3OD): δ 7,21 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,40 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 434 (M+l).
Exemplo 231 4
Metil éster do ácido {[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]amino} acético
Figure BRPI0506662B1_D0367
Preparado com 75 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (K) usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5carboxüico e hidrocloreto de de metiléster de glicina.
RMN Ή (4:1 CDC13-CD3OD): δ 8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H),
4,24 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (br, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 423 (M+l).
Exemplo 232
Etil éster do ácido l-{[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]15 amino }ciclopropanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0368
Preparado com 82 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (K) usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4carboxüico e etil éster do ácido 1-aminociclopropano-l-carboxílico.
RMN ’H (d6-DMSO): δ 7,92 (s, 1H), 4,04 (q, 2H), 6,48 (d, 20 1H), 3,48 (m, 2H), 1,00-2,00 (m, 27H) ppm; HPLC-MS: m/z 463 (M+l).
Exemplo 233
Ácido (S)-l-[2-(3,3-Diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]-piperidino-3carboxüico
228
Figure BRPI0506662B1_D0369
preparado com 90 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (F) por meio de hidrólise de etil éster do ácido (S)-l-[2(3,3-dÍciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]-piperidino-3-carboxílico (Exemplo 234).
RMN :H (d6-DMSO): δ 7,64 (s, 1H), 4,20 (d, 1H), 3,95(d,
1H), 3,40 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 1,15-1,90 (m, 26H) ppm; HPLC-MS: mlz 463 (M+l).
Exemplo 234
Etil éster do ácido (S)-l-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]0 piperidino-3-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0370
Preparado com 98 % de rendimento (120 mg) como descrito no Procedimento geral (K) usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4carboxílico e etil éster do ácido (S)-nipecótico.
RMN Ή (4:1 CDC13-CD3OD): δ 7,64 (s, 1H), 4,10 (d, 1H), 15 4,06 (q, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,20 (t, 1H,), 1,35-1,90 (m, 20H),
1,15 (t, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 491 (M+l).
Exemplo 235
Ácido {[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0371
Preparado com 90 % de rendimento como descrito no 20 Procedimento geral (F) por meio de hidrólise de metil éster do ácido {[2-(3,3229 diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino} acético (Exemplo 231). HPLC-MS: m!z 409 (M+l).
Exemplo 236
Metil éster do ácido 3-{[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]5 amino }-benzóico
Figure BRPI0506662B1_D0372
Preparado com 21 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (K) usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4carboxílico e benzoato de metil-3-amino.
RMN JH (d6-DMSO: δ 8,60 (t, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,70 (d, 0 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m!z 485 (M+l).
Exemplo 237
3-(5-Bromotiazol-2-il)-1, l-bis-4-metilciclo-hexil)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0373
Preparado com 52 % de rendimento como descrito no 15 Procedimento geral (C) usando bis(4-metilciclo-hexil)amina e 2-amino-5bromotiazol.
RMN Ή (4:1 CDC13-CD3OD): δ 7,95 (br, 1H), 7,24(s, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0-95-1,10 (two d, 6H) ppm; HPLC-MS: m!z 415 (M+l).
Exemplo 238
Metil éster do ácido {2-[3,3-Bis(4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5ilsulfanil} acético
230
Figure BRPI0506662B1_D0374
Figure BRPI0506662B1_D0375
Preparado com 41 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (D) usando 3-(5-bromotiazol-2-il)-l,l-bis-4-metilciclohexil)uréia (Exemplo 237) e metiltioglicolato.
RMN Ή (CDC13): δ 8,16 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,91-1,05 (two d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 440 (M+l).
Exemplo 239
Ácido {2-[3,3-Bis(4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético
Figure BRPI0506662B1_D0376
LO
Preparado com 85 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3,3-bis(4metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}acético (Exemplo 238).
RMN ’H (CDC13): δ 8,20 (br, 1H), 7,4 (s, 1H), 3,72 (s, 3H),
3,4 (s, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,90-1,05 (two d, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 426 (M+l).
Exemplo 240
Metil éster do ilmetilsulfanil] acético ácido [2-(3,3-diciclo-hexilureido)tiazol-520
Figure BRPI0506662B1_D0377
Preparado como descrito no Procedimento geral (K) a partir de l,l-diciclo-hexil-3-(4-bromometil-tiazol-2-il) uréia e tioglicolato de metila.
HPLC-MS: m/z 426 (M+l).
231
Figure BRPI0506662B1_D0378
Exemplo 241
Etil éster do ácido 3-{[2-(3,3-diciclo-hexihireido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0379
Preparado com 21 % de rendimento como descrito no 5 Procedimento geral (K) usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4carboxílico e hidrocloreto de etil éster de beta-alanina.
HPLC-MS: mlz 451 (M+l).
Exemplo 242
3-(5-Bromotiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(4-metilciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0380
Preparada como descrito no Procedimento geral (C) usando 4metilciclo-hexil-ciclo-hexilamina e 2-amino-5-bromotiazol.
RMN Ή (CDC13): δ 8,0 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,48 (d, 1H), 3,48 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 19H), 0,88-1,05 (two d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 401 (M+l).
Exemplo 243
Metil éster do ácido 3-{2-[[3,3-Bis(4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5ilsulfanil} propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0381
Preparado com rendimento de 20 % como descrito no
Procedimento geral (D) usando 3-(5-bromotiazol-2-il)-l,l-bis-4-metilciclo20 hexil)uréia (Exemplo 237) e metil éster do ácido 3-mercapaptopropiônico.
232
RMN Ή (CDC13): δ 8,16 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,61 (t, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,91-1,05 (2d, 6H) ppm; HPLC-MS; mlz 454 (M+l).
Exemplo 244
Ácido 3-{2-[3,3-Bis(4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5-ilsulfanil}propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0382
Preparado com 85 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (F) por meio de hidrólise de metil éster do ácido 3-{2[[3,3 -bi s(4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5 -il sulfanil} propiônico.
RMN Ή (CDCb): δ 7,27 (s, 1H), 3,75 (d, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,91-1,05 (dois d, 6H) ppm; HPLC-MS: mlz 440 (M+l).
Exemplo 245
Etil éster do ácido 4-{2-[3,3-Bis(4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5ilsulfanil [benzóico
Figure BRPI0506662B1_D0383
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromotiazol-2-il)-l,l-bis-4-metilciclo-hexil)uréia (Exemplo 237) e metil éster do ácido 4-mercapto-benzóico.
RMN Ή (CDC13): δ 8,10 (br, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,15-2,00 (m, 18H), 0,93-1,05 (two d, 6H) ppm; HPLC-MS: mlz 502 (M+l).
Exemplo 246
Etil éster do ácido 2-{-2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol5 -ilsulfanil}-3-metil-3 H-imidazol-4-carboxílico
233
Figure BRPI0506662B1_D0384
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) a partir de 3-(5-bromotiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l- (4-metilciclo-hexil)-uréia (Exemplo 242) e etil éster do ácido 2-mercapto-3-metil-3H-imidazol-4-carboxílico.
RMN !H (4:1 CDC13-CD3OD): δ 7,69 (s, ÍH), 7,57 (s, ÍH), 5 4,31 (q, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 1,154,90 (m, 19H), 1,35 (t, 3H), 0,901,10 (two d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 506 (M+l).
Exemplo 247
Metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3- (4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5ilsulfanil} acético
Figure BRPI0506662B1_D0385
Preparado como descrito no Procedimento geral (E) usando 3(5-bromotiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l- (4-metilciclo-hexil)-uréia (Exemplo 242) e tioglicolato de metila.
RMN Ή (CDC13): δ 7,43 (s, ÍH), 7,48 (s, ÍH), 3,77 (s, 3H), 3,79 (d, ÍH), 3,50 (d, ÍH), 3,46 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 19H) ppm; 0,90-1,05 (two d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 426 (M+l).
Exemplo 248
Ácido 3-{[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0386
Preparado com 90 % de rendimento como descrito no
Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido 3-{[2-(3,3-diciclo20 hexil-ureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}-propiônico (Exemplo 241).
234
Figure BRPI0506662B1_D0387
«τ
RMN Ή (d6-DMSO): δ 7,80 (s, ÍH), 7,67 (s, ÍH), 3,56 (t, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 423 (M+l).
Exemplo 249 s
Acido 4-{2-[3,3-Bis(4-metilciclo-hexil)ureÍdeo]tiazol-5-ilsulfanil}benzóico
Figure BRPI0506662B1_D0388
preparadas com 80 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 4-{2-[3,3-bis(4metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5-ilsulfanil }benzóico (Exemplo 245).
RMN 'H (d6-acetona): δ 7,84 (d, 2H), 7,35 (s, ÍH), 7,18 (d, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 18H), 0,95-1,05 (two d, 6H) ppm; HPLCMS: mlz 488 (M+l).
Exemplo 250
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5ilsulfanil} acético
Figure BRPI0506662B1_D0389
Preparado com 88 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4metilciclo-hexil)ureideo]tiazol-5-ilsulfanil) acético (Exemplo 247).
RMN Ή (4:1 CDC13-CD3OD): δ 7,39 (s, ÍH), 7,06 (s, ÍH),
3,38 (obscurecido por pico de MeOH), 1,15-1,90 (m, 19H), 0,95-1,05 (two d,
3H) ppm; HPLC-MS: mlz 412 (M+l).
Exemplo 251
Ácido 2-{-2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}3 -metil-3 H-imidazol-4-carboxílico
235
Figure BRPI0506662B1_D0390
Preparado com 80 % de rendimento como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 2- {-2-[3-ciclo-hexil-3 (4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5 -ilsulfanil} -3 -metil-3H-imidazol-4carboxüico (Exemplo 246).
RMN 3H (4:1 CDC13-CD3OD): δ 7,80 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,36 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 19H), 0,95-1,05 (two d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 478 (M+l)
Exemplo 252
1,l-Diciclo-hexil-3- 5-formil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0391
2-Amino-5-formiltiazol (215 mg, 1,67 mmol), carbonoildiimidazol (275 mg, 1,70 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP foram aquecidos em conjunto em 5 ml de THF a 40°C durante 2 h. A esta solução adicionou-se diciclo-hexilamina (0,34 ml, 1,70 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante mais 6 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de vaporização instantânea (sílica, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) para se obter l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia.
HPLC-MS: mlz 336 (M+l).
Exemplo 253
Metóxi-metilamida do ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazoL5-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0392
Preparada como descrito no Procedimento geral (K) usando
236
Figure BRPI0506662B1_D0393
ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico e metóxi metilamina. HPLC-MS: mlz 395 (M+l).
Exemplo 254
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [5-(pirrolidino-1 -carbonoil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0394
Preparada como descrito no Procedimento geral (K) usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico e pirrolidina.
HPLC-MS: m/z 405 (M+l).
Exemplo 255
Etil éster do ácido amino} -fenil)-acético (4-{[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carbonoil]-
Figure BRPI0506662B1_D0395
Preparado como descrito no Procedimento geral (K) usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico e etil éster do ácido 4aminofenilacético.
HPLC-MS: mlz 513 (M+l).
Exemplo 256
Ácido (4-{[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}-fenil)acético
Figure BRPI0506662B1_D0396
Preparado com 80 % de rendimento como descrito no
Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido (4-{[2-(3,3-diciclo-hexil237 ureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}-fenil)-acético (Exemplo 255).
HPLC-MS: míz 483 (M+l).
Exemplo 257
Etil éster do ácido 3-[2-(3,3-Diciclo-hexilureido)-tiazol-5-il]-acrílico
Figure BRPI0506662B1_D0397
Uma solução de 1,1-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (Exemplo 252) (90 mg, 0,27 mmol) e (carbetoximetileno)trifenilfosforano (102 mg, 0,30 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a 40°C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de vaporização instantânea (sílica, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) para se obter etil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-il]-acrílico (75 mg) in 69 % de rendimento.
HPLC-MS: m!z 406 (M+l).
Exemplo 258
Etil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexilreido)-tiazol-5-il]-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0398
A uma solução de etil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclohexilureido)-tiazol-5-il]-acrílico (Exemplo 257) (75 mg, 0,18 mmol) em metanol adicionou-se Pd/C (150 mg). O conteúdo foi desgaseificado e foi colocado sob atmosfera de hidrogênio durante 12 h. A mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado adicionalmente por meio de cromatografia de vaporização instantânea (sílica, CH2Cl2-EtOAc 4:1 dando etil éster do ácido 3-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)tiazol-5-il]-propiônico (35 mg) in 47 % de rendimento.
HPLC-MS: m!z 408 (M+l).
Exemplo 259
238
Ácido 3-(2-(3,3-diciclo-hexilureido)l-tiazol-5-il]-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0399
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de etil éster do ácido 3-(2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-il]-propiônico (Exemplo 258).
HPLC-MS: mlz 380 (M+l).
Exemplo 260
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-metilisoxazol-3-il)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0400
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 3-amino-5-metilisoxazol.
HPLC-MS: mlz = 306 (M+l).
Exemplo 261
Ácido {2-(3-( 1 -acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-heptil-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0401
Preparado como descrito no Procedimento geral (G) usando 1(4-ciclo-heptilamino-piperidin-l-il)-etanona e etil éster do ácido 5aminotiazol-2-mercaptoacético.
HPLC-MS: mlz = 455 (M+l)
Exemplo 262
Ácido {2-[3-(l-acetil-piperidnM-il)-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5239 ilsulfanil}-acético
Λ Jl
Preparado como descrito no Procedimento geral (G) usando 1[4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidin-l-il]-etanona e etil éster do ácido 5aminotiazol-2-mercaptoacético.
HPLC-MS: mlz = 455 (M+l)
Exemplo 263
Ácido {2-[3-(1-acetil-piperidin-4-il)-3-ciclopentil-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético
0-H
Preparado como descrito no Procedimento geral (G) usando etil éster do ácido l-(4-ciclohpentilamino-piperidin-l-il)-etanona e 5aminotiazol-2-mercaptoacético.
HPLC-MS: mlz = 427 (M+l)
Exemplo 264 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia o
Λ
X-O
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 1[4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidin-l-il]-etanona e 2-aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 365 (M+l)
Exemplo 265
240
Figure BRPI0506662B1_D0402
1-(1 -Acetil-pip eridin-4-il) -3-(5 -cloro-tiazol-2 -il) -1 -(4-metil-ciclo-hexil) -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0403
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 1[4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidin- l-il]-etanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz = 399 (M+l)
Exemplo 266
1,1 -Diciclo-hexil-3 -(5 -metil-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo [5,4-c]piridin-2-il) -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0404
Preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-amino-5-metil-4,5,6,7-tetraidrotiazolo(5,4-c)piridina
HPLC-MS: mlz = 378 (M+l)
Exemplo 267 l,l-Diciclo-hexil-3-(6,7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0405
Etapa 1. Preparação de precursor 6,7-diidro-4H-pirano[4,3d]tiazol-2-ilamina. A 4-cetotetraidropirano (4,1 g) em éter (15 ml) na temperatura do banho de gelo adicionou-se bromo (6,5 g), por gotejamento ao longo de 30 min. Após 20 min adicionou-se acetato de etila e carbonato de sódio. As fases aquosas foram separadas e extraídas com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo, redissolvidas em etanol, e adicionou-se tiouréia (2,8 g). A mistura foi aquecida em refluxo durante 1 h, resfriada e o produto
241
Figure BRPI0506662B1_D0406
desejado foi isolado por meio de filtração e lavado com éter, secado em vácuo, e usado diretamente na Etapa 2.
Etapa 2. Acoplamento de uréia como descrito no Procedimento geral (C) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 365 (M+l)
Exemplo 268
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(l-metanosulfonil-piperidin-3-il)-uréia
O. O
Figure BRPI0506662B1_D0407
Preparada a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohexanona e 2-amino-5-clorotiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 422 (M+l)
Exemplo 269
Ácido (2-{3-ciclo-hexil-3-[l-(2,2-dimetil-propionil)-pirrolidin-3-il]-ureido}tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Figure BRPI0506662B1_D0408
Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciclo15 hexanona e 5-etil éster do ácido aminotiazol-2-mercaptoacético como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =469 (M+l)
Exemplo 270
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(l-ciclopentanocarbonoil-pirrolidin-3-il)-ureido]20 tiazol-5-ilsulfanil}-acético
242
Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciclohexanona e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =481 (M+l)
Exemplo 271
Ácido (2-{ 3-ciclo-hexil-3-[l -(tiofeno-2-carbonoil)-pirrolidin-3-il]-ureido }tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Figure BRPI0506662B1_D0409
Ο/
Figure BRPI0506662B1_D0410
Figure BRPI0506662B1_D0411
Preparado a partir a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciclohexanona e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =495 (M+l)
Exemplo 272
Ácido {2-[3-(l-Benzoil-pirrolidin-3-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0412
Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciclohexanona e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =489 (M+l).
243
Exemplo 273
Ácido (2- {3-ciclo-hexil-3-[l-(piridino-3-carbonoil)-pirrolidin-3-il]-ureido} tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Figure BRPI0506662B1_D0413
Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciclohexanona e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =490 (M+1)
Exemplo 274
Ácido 2-(5-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-[l, 3,4]tiadiazol-2-ilsulfanil]-2-metilpropiônico
Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e 2-[(5-amino-l,3;4-tiadiazol-2-il)tio]-2-metilpropanoato de í-butila.
HPLC-MS: mlz = 427 (M+1)
Exemplo 275
N- {4-[3 - (5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-ureido]-ciclo-hexil}-acetamida
Figure BRPI0506662B1_D0414
Figure BRPI0506662B1_D0415
Preparada a partir de N-Boc-aminociclo-hexanona, ciclohexilamina e 5-cloro-2-aminotiazol usando Procedimento geral (G).
244
HPLC-MS: mlz = 399 (M+1)
Exemplo 276
N-{4-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-ureido]-ciclo-hexil}metano sulfonamida o
S'CH3
HN' \\ s O
Preparada a partir de N-Boc-aminociclo-hexanona, ciclohexilamina e 5-cloro-2-aminotiazol usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =435 (M+1)
Exemplo 277 l-(l-Acetil-piperidin-3-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-uréia
K
H (L0 Preparada a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohexanona e 5-cloro-2-aminotiazol usando Procedimento geral (G) como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =384 (M+)
Exemplo 278 |l5 l-(l-Acetil-piperidin-3-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
K
Preparada a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohexanona e 5-metil-2-aminotiazol usando Procedimento geral (G) como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =366 (M+1)
Exemplo 279
-(1 -Acetil-piperidin-3-il)-l-ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-uréia
245 oL5L
Figure BRPI0506662B1_D0416
Preparada a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohexanona e 2-aminotiazol usando Procedimento geral (G) como descrito no Procedimento geral
HPLC-MS: mlz =351 (M+l)
Exemplo 280
Etil éster do ácido {2-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-5metil-tiazol-4-il}-acético
Preparado a partir de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclohexanona e etil éster do ácido 5-metil-(2-amino-4-tiazolil)acético usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =451 (M+l)
Exemplo 281
Etil éster do ácido {2-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-5cloro-tiazol-4-il} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0417
Preparado de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e etil éster do ácido 5-cloro-(2-amino-4-tiazolil)acético usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =471 (M+l)
Exemplo 282
N-[4-(l-Ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-ureido)-ciclo-hexil]-acetamida
246
ΗΝ
Figure BRPI0506662B1_D0418
Preparada de N-Boc-aminociclo-hexanona, ciclo-hexilamina e
2-aminotiazol usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: míz =365 (M+l)
Exemplo 283
N-[4-(l-Ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-ureido)-ciclo-hexil]-metanosulfonamida
ONí
Figure BRPI0506662B1_D0419
Preparada de N-Boc-aminociclo-hexanona, ciclo-hexilamina e 2-aminotiazol usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mtz =401 (M+l)
Exemplo 284 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-[4-metil-5-(4-metil-piperazino-lsulfonil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0420
Preparada como descrito para o exemplo 173 usando 4-metil5-(4-metil-piperazino-l -sulfonil)-tiazol-2-ilamina e l-(4-ciclo-hexilaminopiperidin-1 -il)-etanona.
HPLC-MS: m!z =527 (M+l)
Exemplo 285
-Ciclobutil-1 -ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-uréia
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B)
247
Figure BRPI0506662B1_D0421
usando ciclo-hexil-ciclobutil-amina e 2-aminotiazol. HPLC-MS: mlz = 281 (M+l).
Exemplo 286 l-Ciclo-heptil-l-ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0422
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-ciclo-heptil-amina e 2-aminotiazol.
HPLC-MS: mlz = 322 (M+l).
I Exemplo 287
Ácido { 2-[3 -ciclo-hexil-3 -(íraní-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5 10 ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0423
„ Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(frans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil)-acético foi preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(írans-4-metil-ciclo-hexil)amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando
/...... 15 Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz =412 (M+l).
Exemplo 288
-Ciclopentil-3 -(5 -metil-tiazol-2-il)-1 -(1 -propionil-piperidin-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0424
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 320 amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-metiltiazol.
HPLC-MS: mlz = 365 (M+l)
Exemplo 289
248 l-(l-Butiril-piperidin-4-il)-l-ciclopentil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0425
ó
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-metiltiazol.
HPLC-MS: mlz = 401 (M+Na)
Exemplo 290 l-(l-Ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-l-ciclopentil-3-(5-metil-tiazol-2il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0426
Figure BRPI0506662B1_D0427
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-metiltiazol.
: 0 HPLC-MS: mlz = 427 (M+Na)
Exemplo 291
Ácido {2-[3-ciclopentil-3-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5 ilsulfanil} -acético
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(íran5-4-metil15 ciclopentil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético foi preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclopentil-(frafts-4-metil-ciclohexil)-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 398 (M+l).
Exemplo 292
Etil éster do ácido {2-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-5metil-tiazol-4-il} -acético
249
Á-5-5
Figure BRPI0506662B1_D0428
Preparado de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e etil éster do ácido 5-metil-(2-amino-4-tiazolil)acético usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: m/z = 424 (M+l)
Exemplo 293
Ácido {2-(3-(1 -acetil-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-5-imidazol- 1-iltiazol-4-il} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0429
Preparado de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e etil éster do ácido 5-metil-(2-amino-4-tiazolil)acético usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: m/z = 475 (M+l)
Exemplo 294
Ácido {2-(3-(1- acetil-piperidin-4-il) - 3 -ciclo-hexil-ureido]-5 -cloro-tiazol-4il}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0430
Preparado de 3-amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e etil éster do ácido 5-cloro-(2-amino-4-tiazolil)acético usando Procedimento geral (G).
HPLC-MS: m/z = 443 (M+l).
Exemplo 295
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(2-dimetilamino-etÍlsulfanil)-4-metil-tiazol-2-il]-uréia
250
ÇH, ρ
ν-3
CH,
CH,
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando l,l-diciclo-hexil-3-(4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréÍa e cloreto de dimetilamino.
HPLC-MS: m/z =425 (M+l)
Exemplo 296
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(4-metil-piperazino- l-sulfonil)-tiazol-2-il]-uréia , o N—\ N-.
d “A
CH,
Preparada como descrito por exemplo 173 usando 5-(4-metilpiperazino-l-sulfonil)-tiazol-2-ilamina e diciclo-hexilamina.
HPLC-MS: m/z =527 (M+l)
Exemplo 297
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -(1 -propionil-piperidin-4-il)-uréia
Cl
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z =385 (M+l)
Exemplo 298 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-[5-(4-metil-piperazino-l-sulfonil)tiazol-2-il]-uréia p
H,C-<
Figure BRPI0506662B1_D0431
ΌΗ,
251
Figure BRPI0506662B1_D0432
Preparada como descrito por exemplo 173 usando 5-(4-metilpiperazino-1 -sulfonil)-tiazol-2-ilamina e 1 -(4-ciclo-hexilamino-piperidin-1 il)-etanona.
HPLC-MS: mlz =513 (M+l)
Exemplo 299
-(1 - Acetil-piperidin-4-il)-3 -(5-cloro-tiazol-2-il)-1 -(fraíis-4-metil-ciclohexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0433
Cl
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 1[4-(frans-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidin-l -il]-etanona e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz =399 (M+l)
Exemplo 300
Ácido {2-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]tiazol-5 -ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0434
h3cAd
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) l-[4(írans-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidin-l-il]-etanona e etil éster do ácido (2-amino -tiazol-5 -ilsulfanil)- acético.
HPLC-MS: mlz =455 (M+l)
Exemplo 301
Ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-5-metilsulfanil-tiazol-4-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0435
252
Figure BRPI0506662B1_D0436
Etil éster do ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-5-metilsulfaniltiazol-4-carboxílico foi preparado como descrito no Procedimento geral (H) usando etil éster do ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-5-tiocianato-tiazol-4carboxílico e iodeto de metila. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz =399 (M+l)
Exemplo 302
1,1 -Diciclo-hexil-3- [4-metil-5 -(2-pipeiidin- l-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0437
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando
1,1 -diciclo-hexil-3-(4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia e N-(2cloroetil)piperidina.
HPLC-MS: mlz =580 (M+l)
Exemplo 303
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [4-metil-5 -(2-pirrolidin-1 -il-etilsulfanil)-tiazol-2-il] -uréia ο ί ,o
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando
1,1 -diciclo-hexil-3-(4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia e N-(2cloroetil)pirrolidina.
HPLC-MS: mlz =566 (M+l)
Exemplo 304 l-(l-Butiril-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclopentil-uréia
LAXxVd
H 5 C1
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3253 amino- 1-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =421 (M+Na)
Exemplo 305
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(l-ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-l5 ciclopentil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0438
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =425 (M+l)
Exemplo 306
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclopentil-l-(l-etanosulfonil-piperidin-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0439
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =421 (M+l)
Exemplo 307
3 -(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclopentil-1 -[ 1 -(propano-1 -sulfonil)-piperidin-4-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0440
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclopentanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =435 (M+l)
Exemplo 308
254
Figure BRPI0506662B1_D0441
Figure BRPI0506662B1_D0442
l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(4-metil-5-metilsulfanil-tiazol-2il)-uréia
Is
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) e (I) HPLC-MS: mlz =412 (M+l)
Exemplo 309 l,l-Diciclo-hexil-3-[4-metil-5-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia n 'ch; )—\ O 3
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1, l-diciclo-hexil-3-(4-metil-5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia e N-(2cloroetil)morfolina.
HPLC-MS: mlz =582 (M+l)
Exemplo 310
-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -(1 -pentanoil-piperidin-4-il)-uréia
O
Figure BRPI0506662B1_D0443
H
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z =427 (M+l)
Exemplo 311
-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1-(1-(3 -metil-butiril) -piperidin-4-il] -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0444
H
255
Figure BRPI0506662B1_D0445
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =427 (M+l)
Exemplo 312
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0446
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =415 (M+l)
Exemplo 313
- (5 -Cloro-tiazol-2-il) -1 -ciclo -hexil- 1-[1-(3,3 -dimetil-butiril) -piperidin-4-il] uréia
Figure BRPI0506662B1_D0447
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =463 (M+Na)
Exemplo 314
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(3-piperidin-l-il-propionil)piperidin-4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0448
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =483 (M+l)
256
Exemplo 315
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -[1 -(2-piridin-3-il-acetil)-piperidin-4-il]ureia
Figure BRPI0506662B1_D0449
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z =462 (M+l)
Exemplo 316
-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 - [ 1 -(3 -ciclopentil-propionil)-piperidin4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0450
β 10
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z =490 (M+Na)
Exemplo 317
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(4-dimetilamino-butiril)-piperidin-4il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0451
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z =456 (M+l)
Exemplo 318
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l -ciclo-hexil-1-[1 -(3,3,3-trifluoro-propionil)-piperidin4-il]-uréia
257
XÓ 3
Figure BRPI0506662B1_D0452
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =453 (M+l)
Exemplo 319
Amida do ácido 4-{4-[3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-ureido]-piperidin1 -il} -4-oxo-butano- 1-sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0453
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =492 (M+l)
Exemplo 320
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(3-metóxi-propionil)-piperidin-4-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0454
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =429 (M+l)
Exemplo 321
-Ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-1-( 1 -propionil-piperidin-4-il)-uréia
H,C.
N'N' -S 3 ' H
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3258 amino- 1-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-metiltiazol.
HPLC-MS: miz =379 (M+l)
Exemplo 322 l-(l-Butiril-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0455
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-1-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-metiltiazol.
HPLC-MS: miz =393 (M+l)
Exemplo 323
-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-1 -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-20 il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0456
CH,
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 1[4-(íran5-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidin-1 -il]-etanona e 2-amino-5 metiltiazol.
HPLC-MS: m/z =379 (M+l)
Exemplo 324 l-(írafts-4-Metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-l-(l-propionil-piperidin4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0457
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l-carboxílico e 220 amino-5-metiltiazol.
259
HPLC-MS: mlz =393 (M+l)
Exemplo 325
-(1 -Butiril-piperidÍn-4-il)-1 -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-metil-tiazol-2il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0458
ch3
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l-carboxílico e 2amino-5-metiltÍazol.
HPLC-MS: mlz =407 (M+l)
Exemplo 326
Ácido {2-[3-ciclopentil-3-(cis-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5 ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0459
o h3c
Preparado como descrito no Procedimento geral (G). HPLC-MS: mlz =398 (M+l)
Exemplo 327
- [ 1 -(3 -Metóxi-propionil)-piperidin-4-il] -1 -(fran5-4-metil-ciclo-hexil)-3 -(5 metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0460
H
CHa
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-Metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l -carboxílico e 2amino-5 -metiltiazol.
260
HPLC-MS: mlz =423 (M+l)
Exemplo 328 l-(4-Metil-ciclo-hexil)-3-(íran5-5-metil-tiazol-2-il)-l-[l-(2,2,2-trifluoroacetil)-piperidin-4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0461
ο ν,Α
CH,
CHa
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-Metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l-carboxílico e 2amino-5 -metiltiazol.
HPLC-MS: mlz =433 (M+l)
Exemplo 329
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)- 1-ciclo-hexil-l -indan-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0462
Preparada de indano, ciclo-hexanona e 2-amino-5-metiltiazol como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B)
HPLC-MS: mlz =376 (M+l)
Exemplo 330
Piperidin-4-ilamida do ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-4-metiltiazol-5sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0463
Etil éster do ácido 4-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metiltiazol-5-sulfonilamino]-piperidino-l-carboxílico foi preparado como descrito em Exemplo 173 usando 4-amino-l-piperidina carboxilato de etila, diciclohexilamina e cloreto de 2-acetilamino-tiazol-5-sulfonila. Reação com 33 % de
261
Figure BRPI0506662B1_D0464
HBr em ácido acético seguido de cromatografia deu o composto titular. HPLC-MS: mlz =484 (M+l)
Exemplo 331
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0465
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz =437 (M+l)
Exemplo 332
Ácido (S)-(2- {3-ciclo-hexil-3-[l-(tiofeno-2-carbonoil)-pirrolidin-3-il]ureido} -tiazol-5 -ilsulfanil)-acético «J
Figure BRPI0506662B1_D0466
OH
Preparado de (3S)-3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciclo-hexanona e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz =481 (M+l).
Exemplo. 333 l-(l-Benzenossulfonil-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexiluréia
Figure BRPI0506662B1_D0467
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 320 amino-1-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
262
HPLC-MS: m/z = 483 (M+l)
Exemplo 334
-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -(1 -metanosulfonil-pÍperidin-4-il) -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0468
N ò
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 35 amino- 1-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol. HPLC-MS: m/z = 421 (M+l).
Exemplo 335
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-[l-(l-metil-lH-imidazoM-sulfonil)piperidin-4-il]-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-1-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol. HPLC-MS: m/z = 487 (M+l).
Exemplo 336
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(l-etanosulfonil-piperidm-4-il)-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-1-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol. HPLC-MS: m/z = 435 (M+l).
Exemplo 337 trans-3 -(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 - [ 1 -(2-fenil-edepoisesulfonil)20 piperidin-4-il]-uréia
263
Figure BRPI0506662B1_D0469
φβ
e.
Figure BRPI0506662B1_D0470
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z = 509 (M+l).
Exemplo 338
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 -[l-(4-metóxi-benzenossulfonil)piperidin-4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0471
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-hexanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z = 513 (M+l).
Exemplo 339 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0472
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) e (I) usando t-butil éster do ácido 4-[l-ciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-tiazol-2-il)ureido]-piperidino-l-carboxílico e iodeto de metila.
HPLC-MS: m/z = 397 (M+l).
Exemplo 340 l-Ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-l-[l-(2,2,2-trifluoro-acetil)-pirrolidin-3ill-uréia
264
Μ
Figure BRPI0506662B1_D0473
Preparada de 3-amino-l-Boc-pirrolidina e ciclo-hexanona como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: m/z = 405 (M+l).
Exemplo 341
-(1 -Acetil-pirrolidin-3-il)-1 -ciclo-hexil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0474
Preparada 3-amino-l-Boc-pirrolidina, ciclo-hexanona e 2amino-5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: m/z = 351 (M+l).
Exemplo 342
Ácido [2-(3-ciclo-hexil-3-indan-2-il-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético .OH
Preparado de indano, ciclo-hexanona e etil éster do ácido 5aminotiazol-2-mercaptoacético como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B)
HPLC-MS: m/z = 432 (M+l).
Exemplo 343
3- (5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(frattí-4-metil-ciclo-hexil)-l-(l-propionil-piperidin4- il)-uréia •Cl
265
Figure BRPI0506662B1_D0475
Preparado como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l -carboxílico e 2amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mtz = 413 (M+l).
Exemplo 344 l-(l-Butiril-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l“(íraHS-4-metil-ciclohexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0476
CHa
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-Metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l-carboxílico e 2amino-5-clorotiazol.
. HPLC-MS: m!z = 427 (M+l).
Exemplo 345 l-Ciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-tiazol-2-il)-l-[l-(tiofeno-2-carbonoil)piperidin-4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0477
t-Butil éster do ácido 4-[l-ciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-tiazol2-il)-ureido]-piperidino-l-carboxílico foi preparado como descrito no Procedimento geral (H) e (I) usando t-butil éster do ácido 4-[l-ciclo-hexil-3(5-tiocianato-tiazol-2-il)-ureido]-piperidino-1 -carboxílico, ditioeritritol e iodeto de metila. Remoção do grupo Boc e N-acilação usando ácido tiofeno2-carboxílico como descrito no Procedimento geral (G), etapas 3 e 4 deu o composto titular.
HPLC-MS: míz = 466 (M+l).
Exemplo 346
266
Figure BRPI0506662B1_D0478
Figure BRPI0506662B1_D0479
l-(l-Butiril-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-tiazol-2-il)-uréia «è
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) e (I) usando l-(l-butiril-piperidin-4-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianatotiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e iodeto de metila.
HPLC-MS: mlz = 426 (M+1).
Exemplo 347
-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-1 -ciclo-hexil-3-[5-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0480
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) e (I) usando l-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)-morfolina
HPLC-MS: mlz = 497 (M+1).
X~
Exemplo 348 l-Ciclo-hexil-3-[5-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-l-[l-(tiofeno-2carbonoil)-piperidin-4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0481
r?
t-Butil éster do ácido 4-{l-ciclo-hexil-3-[5-(2-morfolin-4-iletilsulfanil)-tiazol-2-il]-ureido}-piperidino-l-carboxílico foi preparado como descrito no Procedimento geral (H) e (I) usando t-butil éster do ácido 4-[lciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-ureido]-piperidino-l-carboxílico, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)-morfolina. Remoção do grupo Boc e N-acilação usando ácido tiofeno-2-carboxílico como descrito no Procedimento geral (G),
267 etapas 3 e 4 deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz = 565 (M+l).
Exemplo 349
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -[1 -(3-metil-butiril)-piperidin-4-il]-1 -(íraní-4-metil5 ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0482
CH,
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l-carboxílico e 2amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz = 441 (M+l).
Exemplo 350
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l -[1 -(2-metóxi-acetil)-piperidin-4-il]-1 -(frans-4-metilciclo-hexil)-uréi a
Figure BRPI0506662B1_D0483
CHS
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(4-Metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l-carboxílico e 215 amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz = 429 (M+l).
Exemplo 351
1, l-Diciclo-hexil-3-[5-(2-piperidin-l -il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0484
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 20 l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e l-(2268 cloroetil)-piperidina
HPLC-MS: mlz = 566 (M+1).
Exemplo 352
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [5-(2-pirrolidin-1 -il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Q j
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e l-(2cloroetil)-pirrolidina
HPLC-MS: mlz = 556 (M+1).
Exemplo 353
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0485
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2cloroetil)-morfolina
HPLC-MS: mlz = 568 (M+1).
Exemplo 354
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l -ciclo-hexil-1 -(6-oxo-piperidin-3 -il)-uréia ò
Preparada de (4S)-aminovalerolactama, ciclo-hexanona e 2amino-5-clorotiazol como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B).
HPLC-MS: mlz = 357 (M+1).
Exemplo 355
-(1 -Butiril-piperidin-4-il)-1 -ciclo-heptil-3 -(5 -metil-tiazol-2-il)-uréia
269
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 407 (M+l).
Exemplo 356 l-Ciclo-heptil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-l-(l-propionil-piperidin-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0486
Figure BRPI0506662B1_D0487
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 393 (M+l).
Exemplo 357
1-Ciclo-heptil-1-(1-ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-3-(5-metil-tiazol-2il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0488
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 433 (M+l).
Exemplo 358 l-Ciclo-heptil-l-(l-metanosulfonil-piperidin-4-il)-3-(5-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0489
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino270
5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 415 (M+l).
Exemplo 359
-Ciclo-heptil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-l -[1 -(propano-1 -sulfonil)-piperidin-4il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0490
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 443 (M+l).
Exemplo 360
- (5 -Cloro-tiazol-2 -il)-1 -ciclopentil-1 - (1 -metanosulfonil-piperidin-4-il) -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0491
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: miz = 407 (M+l).
Exemplo 361
-Ciclo-heptil-1 -(1 -etanosulfonil-piperidin-4-il)-3 - (5 -metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0492
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 429 (M+l).
Exemplo 362
271
Figure BRPI0506662B1_D0493
Acido [2-(3 -ciclo-hexil-3-ciclopentil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0494
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) e (F) usando etil éster do ácido ciclopentil-ciclo-hexil-amino-5-aminotiazol-2mercaptoacético.
HPLC-MS: mlz = 384(M+1).
Exemplo 363 l-Ciclopentil-3-(5-metil-tiazol-2-il)-l-(l-fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0495
Preparada de ciclo-heptilamina, N-Boc-piperidona e 2-amino5-metiltiazol como descrito no Procedimento geral (G).
HPLC-MS: mlz = 415 (M+l).
Exemplo 364
Ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
Figure BRPI0506662B1_D0496
Etil éster do ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclo-hexil-ureido)15 tiazol-5-ilsulfanil]- preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando ciclo-hexil-ciclo-heptilamina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 412 (M+l).
Exemplo 365
Ácido {2-[3-ciclo-heptil-3-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5272
Figure BRPI0506662B1_D0497
ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0498
θπ3
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-heptil-3-(írans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil)-acético preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando etil éster do ácido ciclo-heptil-(frans4-metil-ciclo-hexil)-amina e 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 426 (M+l).
Exemplo 366 l-(l-Ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-l-(rrans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0499
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(írans-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxílico e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 434 (M+l).
Exemplo 367 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-[5-(2-dietilamino-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-l(frans-4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0500
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando 1 -(1 -acetil-piperidin-4-il)-1 -(fran5-4-metil-ciclo-hexil)-3 -(5 tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 2-dietilamino-etanotiol
273
HPLC-MS: mlz 496 (M+l).
Exemplo 368
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3 -(frans-4-propóxi-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0501
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) e (F) usando frans-4-propóxi-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina e etil éster do ácido
5-aminotiazol-2-mercaptoacético.
HPLC-MS: mlz 456 (M+l).
Exemplo 369
Ácido 3- {2-[3-ciclo-hexil-3-(írans-4-propóxi-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0502
Preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) e (F) usando frans-4-propóxi-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropiônico.
HPLC-MS: mlz 470 (M+l).
Exemplo 370
Ácido 3 - {2- [3 -ciclo-hexil-3-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureido] -tiazol-5 ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0503
Preparado com rendimento de 80 % (383 mg) como descrito
274 no Procedimento geral F a partir de metil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil }-propiônico (494 mg, 1,0 mmol).
RMN ]H (Acetona-dô): D7,39 (br ÍH), 7,31 (s, ÍH), 3,62 (m, ÍH), 3,51 (m, ÍH), 2,93 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,1 (m, ÍH), 1,06-2,01 (m, 18 H) ppm; HPLC-MS: mlz 480 (M+l).
Exemplo 371
Trans-3-(5 -bromo-tiazol-2-il) -1 -ciclo-hexil-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0504
Preparada com rendimento de 60 % (240 mg) como descrito no Procedimento geral C usando írans-4-metilciclo-hexil-ciclo-hexilamina (195 mg, 1,0 mmol) e 2-amino-5-bromotiazol (179 mg, 1,0 mmol).
RMN Ή (CDCI3): J8,4 (br, ÍH), 7,25 (s, ÍH), 3,48 (m, 2H), 1,12-1,99 (m, 19H), 0,90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 401 (M+l).
Exemplo 372
Trans-l-ciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0505
Preparada com rendimento de 40 % (140 mg) como descrito para l,l-diciclo-hexil-3- 5-formil-tiazol-2-il)-uréia usando ciclo-hexil-(írans4-metil-ciclo-hexil)-amina (195 mg, 1,0 mmol) e 2-amino-5-formiltiazol (128 mg, 1,0 mmol).
RMN Ή (CDCh): δ 9,9 (s, ÍH), 8,92 (br, ÍH), 7,99 (s, ÍH), 3,42 (m, 2H), 1,04-1,92 (m, 19H), 0,90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 350 (M+l).
Exemplo 373
275
Figure BRPI0506662B1_D0506
Figure BRPI0506662B1_D0507
A uma solução de l-ciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-l(írans-4-metil-ciclo-hexil)-uréia (175 mg, 0,5 mmol) em MeOH (5 ml) adicionou-se boroidreto de sódio (38 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min e a solução foi despejada em água (25 ml). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 20 ml). A camada orgânica foi lavada com água (2 x 20 ml), salmoura (1 x 20 ml), secada (Na2SO4 anidro) e concentrada para se obter frans-l-ciclo-hexil-3-(5hidroximetil-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia em (rendimento de 90 %, 158 mg).
RMN 3H (CDC13): δ 9,20 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), fi /
3,63 (br, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,04-1,85 (m, 19H), 0,89 (d, 3H) ppm; HPLCMS: mlz 352 (M+l).
Exemplo 374
Metil éster do ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{2-[íranv-3-ciclo-hexil-3(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -propiônico
a.
ΙΛ=
Preparado com rendimento de 60 % (333 mg) como descrito no Procedimento geral (D) usando íran5-3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclohexil-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (400 mg, 1,0 mmol) e metil éster do ácido N-(t-butoxicarbonoil)-L-cisteína (470 mg, 2,0 mmol).
RMN Ή (CDC13): δ 7,39 (br, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,84 (d, 1H),
3,66 (s, 3H), 3,40 (m, 3H), 3,16 (m, 2H), 1,64-1,82 (m, 16H), 1,44 (s, 9H),
276
Figure BRPI0506662B1_D0508
1,1-1,43 (m, 3H), 0,90 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 555 (M+l).
Exemplo 375
Ácido (S)-2-t-butoxicarbomlamino-3-{2-[frans-3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0509
Preparado com rendimento de 70 % (95 mg) como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido (S)-2-tbutoxicarbonilamino-3-{2-[íran5-3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico (139 mg, 0,25 mmol).
HPLC-MS: m/z 541 (M+l).
Exemplo 376
Cloreto de (S)-2- {2-[3-ciclo-hexil-3-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]tiazol-5-ilsulfanil} -1 -metoxicarbonoil-etil- amônio
Figure BRPI0506662B1_D0510
Preparado com rendimento de 75 % (86 mg) como descrito no Procedimento geral (M) a partir de metil éster do ácido (S)-2-tbutoxicarbonilamino-3-{2-[(3-ciclo-hexil-3-(íra/i5-4-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico (139 mg, 0,25 mmol).
HPLC-MS: m/z 456 (M+l).
Exemplo 377
Cloreto de (S)-l -carbóxi-2- {2-[3-ciclo-hexil-3-(íraTPf-4-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -etil-amônio
277
Md
Preparado com rendimento de 70 % (77 mg) como descrito no
Procedimento geral (M) a partir de ácido (S)-2-t-butoxicarbonilamino-3-{2[(trans)-3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}propiônico (135 mg, 0,25 mmol).
HPLC-MS: m/z 442 (M+l).
Exemplo 378 t-Butil éster do ácido 4-{l-ciclo-hexil-3-[5-(4-etanosulfonil-piperazin-lilmetil)-tiazol-2-il]-ureido}-piperidino-l-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0511
Figure BRPI0506662B1_D0512
Preparado com rendimento de 50 % (299 mg) como descrito no Procedimento geral (B) a partir de t-butil éster do ácido 4-[l-ciclo-hexil-3(5-formil-tiazol-2-il)-ureido]-piperidino-l-carboxílico (436 mg, 1,0 mmol) e hidrocloreto de 1-etanosulfonil-piperazina (215 mg, 1,0 mmol). t-Butil éster do ácido 4- [ 1 -ciclo-hexil-3 - (5 -formil-tiazol-2-il)-ureido ] -piperidino-1 carboxílico (50 %, 218 mg) foi preparado como descrito no Procedimento para l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia usando t-butil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico (282 mg, 1,0 mmol) e 2amino-5-formiltiazol (128 mg, 1,0 mmol).
HPLC-MS: mlz 599 (M+l).
Exemplo 379 t-Butil éster do ácido 4-{l-ciclo-hexil-3-[5-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-lilmetil)-tiazol-2-il]-ureido } -piperidino-1 -carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0513
Preparado com rendimento de 55 % (338 mg) como descrito no Procedimento geral (B) a partir de t-butil éster do ácido 4-[l-ciclo-hexil-3(5-formil-tiazol-2-il)-ureido]-piperidino-l-carboxílico (436 mg, 1,0 mmol) e hidrocloreto de dimetilamida do ácido piperazino-1-sulfônico (230 mg, 1,0 mmol).
HPLC-MS: mlz 614 (M+l).
Exemplo 380
Dimetilamida do ácido 4-{2-[3-Ciclo-hexil-3-(l-ciclopentanocarbonoilpiperidin-4-il)-ureido] -tiazol-5 -ilmetil} -piperazino-1 -sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0514
Preparado com rendimento de 75 % (229 mg) como descrito no Procedimento geral (N) a partir de cloreto de 4-{ l-ciclo-hexil-3-[5-(4dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]-ureido}-piperidínio (275 mg, 0,5 mmol) e cloreto de ciclopentanocarbonila (80 mg, 0,6 mmol).
RMN ]H (CDC13): 07,52 (br, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,76 (d, 2H),
4,04 (d, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,26 (m, 4H), 2,87-3,10 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 1,15-2,14 (m, 22H) ppm; HPLC-MS: mlz 610 (M+l).
Exemplo 381
Dimetilamida do ácido 4-{2-[3-(l-butiril-piperidin-4-il)-3-ciclo-hexil-ureido]tiazol-5-ilmetil}-piperazino-1 -sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0515
H
279
Figure BRPI0506662B1_D0516
Preparado com rendimento de 70 % (204 mg) como descrito no Procedimento geral (N) a partir de cloreto de 4-{l-ciclo-hexil-3-[5-(4dimetilsulfamoil-piperazin-1 -ilmetil)-tiazol-2-il]-ureido} -piperidínio (27 5 mg) e cloreto de butirila (64 mg, 0,6 mmol).
RMN (CDC13): 07,30 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,75 (d, 2H), 3,94 (d, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (t, 1H), 2,83(s, 6H), 2,52 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 1,05-2,21 (m, 16H), 0,95 (t, 3H) ppm; HPLCMS: mlz 584 (M+l).
Exemplo 382
1-Ciclo-hexil-1-(1-ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-3 - [5 - (4etanosulfonil-pip er azin-1 -ilmetil)-ti azol-2 -il] -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0517
Preparada com rendimento de 65 % (193 mg) como descrito no Procedimento geral (N) a partir de cloreto de 4-{l-ciclo-hexil-3-[5-(4etanosulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-tiazol-2-il]-ureido}-piperidínio (268 mg, 0,5 mmol) e cloreto de ciclopentanocarbonila (80 mg, 0,6 mmol).
RMN ]H (CDC13): D7,52 (br, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (d, 2H), 4,06 (d, 2H), 3,8 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,87-3,03 (m, 3H), 2,54 (m, 4H), 1,54-2,12 ((m,-20H), 136 (t, 3H), 1,05-1,32 (m, 2H) ppm; HPLCMS: mlz 595 (M+l).
Exemplo 383
Trans-\-ciclo-hexil-3-[5-(4-etanosulfonil-piperazin-1 -ilmetil)-tiazol-2-il]-l (4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0518
Preparada com rendimento de 60 % (307 mg) como descrito
280
Figure BRPI0506662B1_D0519
no Procedimento geral (B) a partir de trans-l-ciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (349 mg, 1,0 mmol) e hidrocloreto de 1etanosulfonil-piperazina (215 mg, 1,0 mmol).
RMN Ή (CDC13): D7,60 (br, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,66 (s, 2H),
3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,93 (q, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,60-1,99 (m, 16H), 1,36 (t, 3H), 0,95-1,35 (m, 3H), 0,88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 512 (M+l).
Exemplo 384
Dimetilamida do ácido 7rafts-4-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido] -tiazol-5 -ilmetil} -piper azino -1 - sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0520
Preparado com rendimento de 62 % (326 mg) como descrito no Procedimento geral (B) a partir de írmty-l-ciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (349 mg, 1,0 mmol) hidrocloreto de dimetilamida do ácido e piperazino-1-sulfônico (230 mg, 1 mmol).
RMN *H (CDC13): D7,58 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,82 (s, 6H), 2,52 (m, 4H), 1,01-1,99 (m, 19H), 0,89 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 527 (M+l).
Exemplo 385
Metil éster do ácido rran5-3-(4-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido] -tiazol-5 -ilmetil) -piperazino-1 - sulfonil) -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0521
Preparado com rendimento de 60 % (342 mg) como descrito no Procedimento geral (B) a partir de írans-l-ciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (349 mg, 1,0 mmol) e cloreto de 4-(2281 metoxicarbonoil-etanosulfonil)-piperazin-l-ío (273 mg, 1,0 mmol).
RMN Ή (CDC13): 07,22 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,73 (s, 3H),
3,65 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,28 (br, 4H), 3,23 (t, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,54 (br, 4H), 1,02-1,94 (m, 19H), 0,88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: miz 570 (M+l).
Exemplo 386
Acido 7rans-3-(4-{2-[3-Ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilmetil} -piperazino-1 -sulfonil)-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0522
Preparado com rendimento de 80 % (223 mg) como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido rrans-3-(4-{2-[310 ciclo-hexil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilmetil}-piperazino-lsulfonil)-propiônico (285 mg, 0,5 mmol).
RMN !H (DMSO-d6): 07,08 (s, 1H), 6,78 (br, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,14 (br, 4H), 2,46 (t, 2H), 2,40 (br, 4H), 1,11-1,87 (m, 19H), 0,84 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 556 (M+l).
Exemplo 387
Metil éster do ácido rran,y-3-(4-{2-[3-ciclo-heptil-3-(4-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-ilmetil}-piperazino-1 -sulfonil)-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0523
Preparado com rendimento de 65 % (380 mg) como descrito no Procedimento geral (B) a partir de íran5-l-ciclo-heptil-3-(5-formil-tiazol20 2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia (364 mg, 1,0 mmol) e cloreto de 4-(2metoxicarbonoil-etanosulfonil)-piperazin-l-ío (273 mg, 1 mmol).
RMN lH (CDC13): 07,52 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,28 (br, 4H), 3,22 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,55 (br,
282
4Η), 1,05-2,1 (m, 21Η), 0,88 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 584 (M+l).
Exemplo 388
Ácido Trans-3 - (4- {2- [3 -ciclo-heptil- 3 -(4-metil-ciclo -hexil)-ureido] -tiazol-5 ilmetil} -piperazino-l-sulfonil)-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0524
Preparado com rendimento de 75 % (214 mg) como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido írans-3-(4-{2-[3ciclo-heptil-3-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilmetil}-piperazino-lsulfonil)-propiônico (293 mg, 0,5 mmol).
RMN JH (DMSO-d6): 07,07 (br, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,55 (s,
2H), 3,49 (br, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,14 (br, 4H), 2,431 (t, 2H), 2,41 (br, 4H),
0,88-2,12 (m, 21H), 0,84 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: míz 570 (M+l).
Exemplo 389
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-1-ciclo-hexil-1 - [ 1-(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0525
Preparada com rendimento de 50 % (241 mg) como descrito no Procedimento geral (C) a partir de ciclo-hexil-[l-(2-fluoro-fenil)-piperidin4-il]-amina (276 mg, 1,0 mmol) e 5-bromo-tiazol-2-ilamina (179 mg, 1,0 mmol).
RMN *H (CDC13): 08,12 (br, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95-7,09 (m,
4H), 3,83 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 3,42 (br, 1H), 3,40 (t, 1H), 2,77 (t, 1H), 2,63 (t, 1H), 1,68-2,21 (m, 10H), 1,17-1,41 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 482 (M+l).
Exemplo 390
283
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(4-fenil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0526
Preparada com rendimento de 50 % (232 mg) como descrito no Procedimento geral (C) a partir de ciclo-hexil-(4-fenil-ciclo-hexil)-amina (257 mg, 1,0 mmol) e 5-bromo-tiazol-2-ilamina (179 mg, 1,0 mmol).
RMN X (CDC13): u8,20 (br, ÍH), 7,06-7,25 (m, 6H), 3,68 (m,
ÍH), 3,42 (m, ÍH), 1,56-2,51 (m, 17H), 1,14-1,35 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 463 (M+l).
Exemplo 391 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(isopropilamino-metil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0527
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (100 mg. 0,30 mmol), isopropilamina (30 μΐ, 0,36 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol) dando 47 mg (42 %) do produto desejado após purificação.
RMN JH (CDC13): £7,12 (s, ÍH), 4,54 (s, 2H), 3,94 (br, ÍH),
3,42 (br, ÍH), 3,04 (m, ÍH), 2,18 (m, 2H), 1,83 (m, 6H), 1,68 (m, 6H), 1,071,38 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: m/z 379 (M+l).
Exemplo 392
1, l-Diciclo-hexil-3-(5-ciclopentilaminometil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0528
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando 20 l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (100 mg, 0,30 mmol), ciclopentilamina (45 μΐ, 0,45 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (102 mg,
284
Figure BRPI0506662B1_D0529
0,48 mmol) dando 45 mg (37 %) do produto desejado após purificação.
RMN Ή (CDC13): £7,08 (s, 1H), 4,53 (s, 1 H), 3,85 (s, 2H),
3,40 (br, 1H), 3,12 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,49-1,75 (m, 8H), 1,78-1,98 (m, 8H), 1,04-1,36 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: mlz 405 (M+l).
Exemplo 393
Metil éster do ácido 4-{[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]-amino}benzóico
Figure BRPI0506662B1_D0530
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (160 mg. 0,48 mmol), ácido acético (27 μΐ, 0,48 mmol), 4-amino benzoato de metila (144 mg, 0,95 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (303 mg, 1,43 mmol) dando 106 mg (47 %) do produto desejado após purificação.
RMN aH (CDC13): £ 8,17 (br, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,60 (d, 2H), 4,47 (s, 3H), 3,85 (m, 3H), 3,42 (m, 2H), 1,78-1,84 (m, 8H), 1,62-1,74 (m, 6H), 1,24-1,38 (m, 4H), 1,10-1,22 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: mlz 471 (M+l).
Exemplo 394
Etil éster do ácido (4-{[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]-amino}fenil)-acético
Figure BRPI0506662B1_D0531
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (100 mg. 0,298 mmol), ácido acético (17 μΐ, 0,29 mmol), etil éster do ácido (4-amino-fenil)-acético (14 mg, 0,45 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (101 mg, 0,48 mmol) dando mg (30 %) do produto desejado após purificação.
285
JSL
RMN ]H (CDCI3): Á7,19 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 6,58 (d, 2H),
4,38 (br, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,40 (br, 1H), 1,77-1,86 (m, 8H), 1,60-1,74 (m, 6H), 1,09-1,35 (m, 11H) ppm; HPLC-MS: m/z 499 (M+l).
Exemplo 395
Metil éster do ácido 4-({[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]amino} -metil) -benzóico
Figure BRPI0506662B1_D0532
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (150 mg. 0,42 mmol), ácido acético (24 μΐ, 0,42 mmol), metil éster do ácido 4-aminometil-benzóico (170 mg, 0,84 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (268 mg, 1,27 mmol) dando 74 mg (36 %) do produto desejado após purificação.
HPLC-MS: míz 485 (M+l).
Exemplo 396
Metil éster do ácido {[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]-amino}acético
Figure BRPI0506662B1_D0533
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (31 mg. 0,095 mmol), hidrocloreto de metil éster de glicina (24 mg, 0,20 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (61 mg, 0,286 mmol) dando 15 mg (39 %) do produto desejado após purificação.
RMN ‘H (CDCI3): δ 7,14 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,42 (m, 3H), 3,00 (br, 1H), 1,78-1,40 (m, 6H), 1,53-1,75 (m, 10H), 1,11-1,40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m!z 409 (M+l).
Exemplo 397
286
Benzil éster de ácido l-[2-(3,3-Diciclo-hexÍl-ureido)-tiazol-5-ilmetil]pirrolidino-2(R)-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0534
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (75 mg, 0,223 mmol), hidrocloreto de benzil éster de ácido pirrolidino-2(R)-carboxílico (73 mg, 0,31 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (71 mg, 0,335 mmol) dando 92 mg (78 %) do produto desejado após purificação.
RMN 3H (CDC13): £7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,16 (q, 2H), 4,54 (m, H), 3,87 (dd, 2H), 3,39 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 1,91-2,12 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 6H), 1,64-1,76 (m, 8H), 1,12-1,40 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: mlz 525 (M+l).
Exemplo 398
Ácido l-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-il-metil]-pirrolidino-2(R)carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0535
Benzil éster do ácido l-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5ilmetil]-pirrolidino-2(R)-carboxílico (50 mg, 0,095 mmol) foi combinado com paládio sobre carbono (25 mg) em MeOH. Aplicou-se vácuo para desgaseificar a mistura. A reação foi submetida a hidrogênio e agitação vigorosa até não ser mais possível detetar éster (36 h). Após filtração e concentração obteve-se ácido puro 35 mg (84 %) por meio de trituração.
HPLC-MS: mlz 435 (M+l).
Exemplo 399
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(3-oxo-piperazin-l -ilmetil)-tiazol-2-il]-uréia
287
Figure BRPI0506662B1_D0536
Figure BRPI0506662B1_D0537
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (40 mg, 0,12 mmol), 2piperazinona (18 mg, 0,18 mmol), ácido acético (7 μΐ, 0,12 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (38 mg, 0,18 mmol) dando 20 mg (40 %) do produto desejado após purificação.
RMN (CDC13): â 7,14 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,62 (br, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,69 (m, 2H), 1,791,87 (m, 6H), 1,62-1,73 (m, 6H), 1,12-1,39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: mlz 420 (M+l).
Exemplo 400
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [5 - (3 -oxo-pirazolidin-1 -ilmetil)-tiazol-2-il] -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0538
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5~formil-tiazol-2-il)-uréia (42 mg. 0,125 mmol), hidrocloreto de 3-pirazolidinona (23 mg, 0,188 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (40 mg, 0,188 mmol) dando 8 mg (16 %) do produto desejado após purificação.
RMN !H (CDC13): £8,07 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,45 (m, 2H),
3,42 (m, 2H), 3,07 (m, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,19 (2H), 1,83 (m, 4H), 1,68 (6H), 1,12-1,40 (8H) ppm; HPLC-MS: mlz 406 (M+l).
Exemplo 401 t-Butil éster do ácido {[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetill-amino}acético
Figure BRPI0506662B1_D0539
288
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (67 mg, 0,20 mmol), hidrocloreto de t-butil éster de glicina (50 mg, 0,30 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (59 mg, 0,28 mmol) dando 62 mg (68 %) do produto desejado após purificação.
RMN 3H (CDCb): â 7,14 (s, IH), 3,91 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 2,68 (br, IH), 1,59-1,93 (m, 12H), 1,46 (s, 9H), 1,10-1,39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: mlz 451 (M+l).
Exemplo 402
Acido {[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]-amino}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0540
t-Butil éster do ácido {[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5ilmetil]-amino}-acético (14 mg, 0,03 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno, adicionou-se cloreto de hidrogênio (100 μΐ, 4N em dioxano) e a reação foi agitada à temperatura ambiente até não ser mais possível detetar éster. A reação foi diluída com éter de dietila e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em uma quantidade mínima de cloreto de metileno, precipitado com éter de dietila e decantado. Isto foi repetido dando 9 mg (69 %) do composto desejado.
HPLC-MS: mlz 395 (M+l).
Exemplo 403
Benzil éster do ácido l-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]pirrolidino-3-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0541
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (67 mg, 0,20 mmol),
289 hidrocloreto de benzil éster do ácido pirrolidino-3-carboxílico (50 mg, 0,25 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (55 mg, 0,26 mmol) dando 52 mg (50 %) do produto desejado após purificação.
RMN ]H (CDC13): δ 7,34 (m, 5H), 7,11 (s, 1H), 5,12 (d, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,95-3,09 (m, 2H), 2,65-2,78 (m, 2H), 2,53 (m, 1H) 2,00-2,15 (m, 2H), 1,61-1,88 (m, 12H), 1,10-1,37 (m, 8H) ppm; HPLCMS: mlz 525 (M+1).
Exemplo 404
Ácido 1 - (2-(3,3 -diciclo -hexil-ureido) -tiazol-5 -ilmetil] -pirrolidino -3 carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0542
Benzil éster do ácido 1-(2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5ilmetil]-pirrolidino-3-carboxílico (30 mg, 0,057 mmol) foi combinado com paládio sobre carbono (20 mg) em MeOH. Aplicou-se vácuo para desgaseificar a mistura. A reação foi submetida a hidrogênio e agitação vigorosa até não ser mais possível detetar éster (24 h). Após filtração e concentração, o ácido puro foi obtido por meio de trituração.
HPLC-MS: mlz 435 (M+1).
Exemplo 405
1,1 -Diciclo-hexil-3 -(5-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0543
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (100 mg. 0,30 mmol), ácido acético (18 μΐ, 0,30 mmol), morfolina (78 μΐ, 0,90 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (70 mg, 0,33 mmol) dando 42 mg (34 %) do produto desejado após purificação.
290
RMN 3H (CDC13): δ 7,02 (s, ÍH), 3,70 (m, 4H), 3,62 (s, 2H),
3,44 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,78-1,89 (m, 8H), 1,60-1,74 (m, 8H), 1,11-1,40 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: mlz 407 (M+l).
Figure BRPI0506662B1_D0544
Ácido carboxilico
Figure BRPI0506662B1_D0545
N
OH
Preparou-se 11 mg (58 %) de acordo com os Procedimentos gerais (P) e (F) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (70 mg. 0,21 mmol) e hidrocloreto de benzil éster do ácido morfolina-2-carboxüico (77 mg, 0,30 mmol).
HPLC-MS: mtz 451 (M+l).
Exemplo 407
1, l-Diciclo-hexil-3-(5-tiomorfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il)-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando 5 l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (60 mg, 0,18 mmol), ácido acético (11 μΐ, 0,18 mmol), tiomorfolina (21 μΐ, 0,22 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (38 mg, 0,20 mmol) dando 7 mg (9 %) do produto desejado após purificação.
Figure BRPI0506662B1_D0546
(m, 4H) ppm; HPLC-MS: mlz 423 (M+l).
Exemplo 408 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(l,l-dioxo-tiomorfolin-4-ilmetil)-tiazol-2-il]-uréia
291
ZG-y
Figure BRPI0506662B1_D0547
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando
1.1- diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (67 mg, 0,20 mmol), hidrocloreto de 1,1-dioxo-tiomorfolina (52 mg, 0,30 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (51 mg, 0,24 mmol) dando 16 mg (18 %) do produto desejado após purificação.
RMN Ή (CDC13): δ 7,12 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,03 (m, 8H), 1,78-1,96 (m, 6H), 1,61-1,78 (m, 6H), 1,09-1,45 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: mlz 455 (M+1).
Exemplo 409
1.1- Diciclo-hexil-3-[5-(4-oxo-piperidin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0548
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando
1.1- diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-urêia (34 mg. 0,10 mmol), hidrocloreto de 4-piperidona (46 mg, 0,30 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (25 mg, 0,12 mmol) dando 5 mg (12 %) do produto desejado após purificação.
RMN 3H (CDCls): δ 7,99 (br, 1H), 7,11 (s, lH), 3,91 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 2,77 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,79-1,91 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 8H), 1,09-1,41 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: mlz 419 (M+1). Exemplo 410
1.1- Diciclo-hexil-3-[5-(4-propionil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0549
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando
292 l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (60 mg, 0,18 mmol), 1piperazinil-l-propanona (39 mg, 0,22 mmol), ácido acético catalítico e triacetoxiboroidreto de sódio (47 mg, 0,22 mmol) dando 12 mg (15 %) do produto desejado após purificação.
HPLC-MS: m/z 463 (M+l).
Exemplo 411 t-Butil éster do ácido 4-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]piperazino-1 -carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0550
Figure BRPI0506662B1_D0551
Preparado como descrito no Procedimento geral P usando 1,1diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (1,0 g, 3,0 mmol), t-butil éster do ácido piperazino-1-carboxílico (838 mg, 4,5 mmol), ácido acético (40 μΐ, 0,6 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (765 mg, 3,6 mmol) dando 835 mg (55 %) do produto desejado após purificação.
RMN Ή (CDC13): δ 7,98 (br, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,53 (m, 2H), 3,17 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 1,58-1,92 (m, 12H), 1,47 (s, 9H), 1,07-1,44 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 506 (M+l).
Exemplo 412 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(4-metanosulfonil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0552
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (50 mg, 0,15 mmol), hidrocloreto de 4-metanosulfonil-piperazina (45 mg, 0,23 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (40 mg, 0,19 mmol) dando 28 mg (38 %) do produto desejado após purificação.
293 <435
RMN *Η (CDC13): δ 7,92 (br, 1Η), 7,05 (s, 1H), 3,64 (s, 2H),
3,38 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,58 (m, 4H), 1,76-1,84 (m, 6H),
1,60-1,72 (m, 6H), 1,10-1,43 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m/z 484 (M+l).
Exemplo 413
1,1 -Diciclo-hexil-3- [5-(4-etanosulfonil-1-piperazinila metil)-tiazol-2-il]-uréia
L5
Figure BRPI0506662B1_D0553
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-fonnil-tiazol-2-il)-uréia (100 mg, 0,30 mmol), hidrocloreto de etano sulfonil-piperazina (128 mg, 0,60 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (83 mg, 0,39 mmol) dando 66 mg (44 %) do produto desejado após purificação.
RMN ]H (CDC13): £7,98 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,94 (q, 2H), 2,56 (m, 4H), 1,65-1,92 (m, 12H), 1,16-1,44 (m, 11H) ppm; HPLC-MS: m/z 498 (M+l).
Exemplo 414
1,1 -Diciclo-hexil-3- {5 -[4-(propano-1 -sulfonil)-piperazin-1 -ilmetil]-tiazol-2il}-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0554
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (50 mg, 0,15 mmol), hidrocloreto de 1-propanosulfonil-piperazina (52 mg, 0,23 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (48 mg, 0,23 mmol) dando 21 mg (27 %) do produto desejado após purificação.
RMN Ή (CDC13): δ 7,99 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,68 (s, 2H),
3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 8H),
294
ÒQO
1,48-1,76 (m, 10H), 113-1,40 (m, 8H), 1,07 (t, 3H) ppm; HPLC-MS: m/z 512 (M+l).
Exemplo 415
1, l-Diciclo-hexil-3-{ 5-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-l -ilmetil]-tiazol-25 il}-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0555
<»
Preparada como descrito no Procedimento geral (Q) usando hidrocloreto de l,l-diciclo-hexil-3-(5-piperazin-l-ila metil-tiazol-2-il)-uréia (36 mg, 0,08 mmol), DIEA (42 μΐ, 0,24 mmol) e cloreto de propano-2sulfonila (18 μΐ, 0,16 mmol) dando 18 mg (44 %) do produto desejado após purificação.
RMN !H (CDCb): £ 7,10 (s, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,39 (m, 6H), 3,27 (m, 4H), 3,16 (m, 1H), 2,52 (m, 4H), 1,59-1,96 (m, 12H), 1,04-1,40 (m, 14H) ppm; HPLC-MS: mlz 512 (M+l).
Exemplo 416
3-{ 5-[4-(Butano-1 -sulfonil)-piperazin- l-ilmetil]-tiazol-2-il}-1,1 -diciclo-hexiluréia
Figure BRPI0506662B1_D0556
Preparada como descrito no Procedimento geral (Q) usando hidrocloreto de 1,1-diciclo-hexil-3-(5-piperazin-1-ila metil-tiazol-2-il)-uréia (30 mg, 0,06 mmol), DIEA (32 μΐ, 0,18 mmol) e cloreto de butano-1-sulfonila (16 μΐ, 0,12 mmol) dando 19 mg (61 %) do produto desejado após purificação.
RMN JH (CDC13): £ 7,13 (s, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,42 (m, 2H),
3,28 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,48 (m, 4H), 1,31-1,94 (m, 22H), 0,78-1,06 (m,
295
Figure BRPI0506662B1_D0557
4Η) ppm; HPLC-MS: m!z 526 (M+l).
Exemplo 417
3-[5-(4-Benzenossulfonil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]-l,ldiciclo-hexiluréia
Figure BRPI0506662B1_D0558
Preparada como descrito no Procedimento geral (Q) usando hidrocloreto de l,l-diciclo-hexil-3-(5-piperazin-l-ila metil-tiazol-2-il)-uréia (36 mg, 0,08 mmol), DIEA (42 μΐ, 0,24 mmol) e cloreto de benzenossulfonila (20 μΐ, 0,16 mmol) dando 37 mg (68 %) do produto desejado após purificação.
RMN JH (CDC13): δ 7,74 (d, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,55 (m, 4H), 1,781,86 (m, 8H), 1,63-1,72 (m, 8H), 1,23-1,38 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: m!z 546 (M+l).
Exemplo 418 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(4-fenilmetanosulfonil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0559
Preparada como descrito no Procedimento geral (Q) usando hidrocloreto de l,l-diciclo-hexil-3-(5-piperazin-l-ila metil-tiazol-2-il)-uréia (26 mg, 0,05 mmol), DIEA (26 μΐ, 0,15 mmol) e cloreto de alfatoluenossulfonila (20 mg, 0,10 mmol) dando 8 mg (29 %) do produto desejado após purificação.
RMN *H (CDC13): δ 8,05 (br, 1H), 7,38 (m, 5H), 7,08 (s, 1H),
4,19 (s, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 1,77296
1,88 (m, 6H), 1,56-1,75 (m, 6H), 1,10-1,39 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: m!z 560 (M+l).
Exemplo 419
1,1 -Diciclo-hexil-3 - {5 - [4-( 1 -metil-1 H-imidazol-4-sulfonil)-piperazin-1 ilmetil]-tiazol-2-il} -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0560
Preparada como descrito no Procedimento geral (Q) usando hidrocloreto de l,l-diciclo-hexil-3-(5-piperazin-l-ila metil-tiazol-2-il)-uréia (27 mg, 0,055 mmol), DIEA (29 μΐ, 0,17 mmol) e cloreto de N-metilimidazol4-sulfonila (20 mg, 0,11 mmol) dando 20 mg (66 %) do produto desejado após purificação.
RMN Ή (CDCls): δ 8,04 (br, ÍH), 7,53 (s, ÍH), 7,41 (s, ÍH), 7,09 (s, ÍH), 3,90 (m, ÍH), 3,79 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,56 (m, 4H), 1,44-1,91 (m, 12H), 1,08-1,44 (m, 6H), 0,86 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m!z 550 (M+l).
Exemplo 420 {1 - [2-(3,3 -diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5 -ilmetil] -piperidin-4-il} -amida do ácido propano-2-sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0561
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (21 mg, 0,07 mmol), hidrocloreto de amida de piperidin-4-ila do ácido propano-2-sulfôníco (17 mg, 0,077 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (19 mg, 0,09 mmol) dando 4 mg (11 %) do produto desejado após purificação.
297
Exemplo 421
Dimetilamida do ácido piperazino- 1-sulfônico
4-[2-(3,3-Diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]-
Figure BRPI0506662B1_D0562
HPLC-MS: mlz 526 (M+l).
Figure BRPI0506662B1_D0563
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (84 mg, 0,25 mmol), hidrocloreto de dimetilamida do ácido piperazino-1-sulfônico (115 mg, 0,50 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (70 mg, 0,33 mmol) dando 54 mg (42 %) do produto desejado após purificação.
RMN JH (CDC13): δ Ί$9 (s, ÍH), 3,64 (s, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,25 (m, 4H), 2,81 (s, 6H), 2,51 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 6H), 1,61-1,73 (m, 6H), 1,09-1,41 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: mlz 513 (M+l).
Exemplo 422 t-Butil éster do ácido 4-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carbonoil]piperazino-1 -c arboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0564
Ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico (176 mg, 0,50 mmol), t-butil éster do ácido piperazino carboxílico (140 mg, 0,75 mmol), e HBTL (285 mg, 0,75 mmol) foram pesados e adicionados em um frasco de reação de 25 ml. Adicionou-se DMF (5 ml) e DIEA (175 μΐ, 1,0 mmol). A reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com EtOAc (10 ml) e extinta com NH4CI aquoso saturado (10 ml). Após separação e extração com EtOAc (2x5 ml) as porções orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. Purificação com
298
3θΗ sílica gel e 10 % de EtOAc em CH2C12 deu 187 mg (72 %) do composto desejado.
RMN Ή (CDC13): δ 8,08 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,18 (m, 6H), 1,63-1,89 (m, 14H), 1,48 (s, 9H), 1,12-1,39 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: mlz 520 (M+l).
Exemplo 423
Dimetilamida do ácido 4-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carbonoil]piperazino-1 - sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0565
ε>
Ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico (53 mg, 0,15 mmol), hidrocloreto de dimetilamida do ácido piperazino sulfônico (44 mg,0,19 mmol), e HBTU (74 mg, 0,19 mmol) foram pesados e adicionados em um frasco de reação de 10 ml reação flask. Adicionou-se DMF (1,5 ml) e DIEA (65 μΐ, 0,38 mmol). A reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com EtOAc (5 ml) e extinta com NH4CI aquoso saturado (5 ml). Após separação e extração com EtOAc (2x5 ml) as porções orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. Purificação com sílica gel (10 % de EtOAc e 1 % de MeOH em CH2C12) deu 53 mg (67 %) do composto desejado.
RMN Ή (CDC13): £ 8,13 (br, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,46 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,86 (s, 6H), 1,62-1,93 (m, 14H), 1,13-1,42 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: mlz 527 (M+l).
Exemplo 424
Dimetilamida do ácido {l-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilmetil]pirrolidin-3-il }-sulfônico
299
Figure BRPI0506662B1_D0566
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (40 mg, 0,12 mmol), hidrocloreto de dimetilamida do ácido pirrolidino-3-amino sulfônico (34 mg, 0,15 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (32 mg, 0,15 mmol) dando 36 mg (59 %) do produto desejado após purificação.
RMN SH (CDC13): £8,31 (br, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,69 (br, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,55 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,61-1,93 (m, 16H), 1,10-1,41 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: mlz 513 (M+l).
Exemplo 425 {1 - [2-(3,3 -diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5 -ilmetil] -pirrolidin-3 -il} -amida do ácido etanossulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0567
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (50 mg, 0,15 mmol), hidrocloreto de pirrolidin-3-il amida do ácido etanossulfônico (41 mg, 0,19 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (40 mg, 0,19 mmol) dando 35 mg (47 %) do produto desejado após purificação.
RMN 3H (CDCb): δ 8,46 (br, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,22 (br, 1H), 3,96 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,00 (q, 2H), 2,93 (m, 1H), 2,76 (1H), 2,56 (1H), 2,21-2,34 (m, 2H), 1,60-1,95 (m, 19H), 1,33 (t, 3H), 1,18 (m,
2H) ppm; HPLC-MS: mlz 498 (M+l).
Exemplo 426
1,1 -Diciclo -hexil- 3 - { 5 - [ (1 -etano sulf onil-pirrolidin-3 -ilamino)-metil] -tiazol-2il}-uréia
300
Figure BRPI0506662B1_D0568
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-uréia (50 mg, 0,15 mmol), hidrocloreto de 3-amino-1-pirrolidina etano sulfonamida (41 mg, 0,19 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (40 mg, 0,19 mmol) dando 15 mg (20 %) do produto desejado após purificação.
RMN 'H (CDCls): δ 8,28 (br, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,37-3,62 (m, 6H), 3,17 (m, 1H), 3,03 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,63-1,88 (m, 12H), 1,39 (t, 3H). 1,12-1,38 (m, 6H) ppm; HPLC-MS: m/z 498 (M+l).
Exemplo 427 t-Butil éster do ácido 4-[3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)ureidoj-piperidino-1 -carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0569
Preparado com rendimento de uma maneira semelhante ao Procedimento geral (C) usando 5-formil-2-aminotiazol (1,88 g, 14,6 mmol), t15 butil éster do ácido 4-(4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l-carboxílico (4,32 mg, 14,6 mmol), DMAP catalítico, CDI (2,60 g, 1,1 mmol) e THF com aquecimento a 65°C deu 1,77 g (27 %) do produto desejado após purificação.
RMN 3H (CDC13): δ 9,91 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,75 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 1,53-1,82 (m, 8), 1,46 (s, 9H), 1,6220 1,83 (m, 4H), 0,85-1,15 (m, H) ppm; HPLC-MS: mfz 451 (M+l).
Exemplo 428 t-Butil éster do ácido 4-[3-[5-(4-etanosuJfoniJ-pipcrazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]1 -(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-piperidino-1 -carboxílico
301 ò-οΎ
Figure BRPI0506662B1_D0570
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando tbutil éster do ácido 4-[3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]piperidino-1-carboxílico (200 mg, 0,45 mmol), hidrocloreto de sulfonamida de piperazina etano sulfonamida (125 mg, 0,58 mmol), trietila amina (80 μΐ,
0,58 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (113 mg, 0,53 mmol) dando 160 mg (58 %) do produto desejado após purificação.
RMN ]H (CDC13): δ 9,37 (br, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,35 (m, 5H), 2,96 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,61 (m, 4H), 1,822,21 (m, 6H), 1,63 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (m, 4H), 1,05 (d, 3H), 0,92 (m,
1H) ppm; HPLC-MS: m/z 613 (M+l).
Exemplo 429
1-(1-Ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-3 - [5-(4-etanosulfonil-piperazin-1ilmetil)-tiazol-2-il]-l-(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0571
Preparada como descrito no Procedimento geral (N) usando 15 hidrocloreto de 3-[5-(4-etanosulfonil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]-l-(4metil-ciclo-hexil)-l-piperidin-4-il-uréia (48 mg, 0,078 mmol), TEA (24 μΐ, 0,17 mmol) e cloreto de ciclopentano carbonila (11 μΐ, 0,086 mmol) e dando mg (40 %) do produto desejado após purificação.
RMN aH (CDCE): £8,22 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,78 (m, 1H),
4,07 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,31 (m, 4H), 2,97 (m, 3H), 2,56 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,45-2,05 (m, 21H), 1,37 (t, 3H), 0,87-1,10 (m, 4H) ppm; HPLCMS: m/z 609 (M+l).
Exemplo 430
302
- [5 -(4-Etano sulfonil-piperazin-1 -ilmetil) -tiazol-2-il] -1 - [ 1 - (4-fluoro-benzoil)piperidin-4-il]-1 -(4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0572
Preparada como descrito no Procedimento geral (N) usando hidrocloreto de 3-[5-(4-etanosulfonil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]-l-(4metil-ciclo-hexil)-l-piperidin-4-il-uréia (46 mg, 0,075 mmol), TEA (26 μΐ, 0,19 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (10 μΐ, 0,083 mmol) e dando 41 mg (86 %) do produto desejado após purificação.
RMN (CDC13): £ 8,07 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,32 (m, 5H), 2,73-3,13 (m, 6H), 2,55 (m, 4H), 2,38 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,48-1,87 (m, 8H), 1,37 (t, 3H), 0,90-1,13 (m, 4H) ppm; HPLC-MS: mlz 635 (M+l).
Exemplo 431 t-Butil éster do ácido 4-[3-[5-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol2-il]-l-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-piperidino-l-carboxílico
ΧΛ o, L X
Ν O
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando tbutil éster do ácido 4-[3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]piperidino-1-carboxílico (202 mg, 0,45 mmol), hidrocloreto de dimetilamida do ácido piperazina sulfônico (132 mg, 0,58 mmol), trietila amina (80 μΐ, 0,58 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (118 mg, 0,53 mmol) dando 110 mg (39 %) do produto desejado após purificação.
RMN JH (CDC13): £ 8,43 (br, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,24 (m, 2H),
3,65 (m, 3H), 3,26 (m, 4H), 2,82 (s, 6H), 2,74 (m, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,08 (m,
303
2H), 1,57-2,03 (m, 8H), 1,49 (s, 9H), 1,26 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,82-0,97 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: mlz 628 (M+l).
Exemplo 432
Dimetilamida do ácido 4-{2-[3-(l-ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-3-(4metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilmetil}-piperazino-l-sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0573
'N·
Preparado como descrito no Procedimento geral (N) usando hidrocloreto de dimetilamida do ácido 4-{2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3piperidin-4-il-ureido]-tiazol-5-ilmetil}-piperazino-l-sulfônico (50 mg, 0,088 mmol), TEA (31 μΐ, 0,22 mmol) e cloreto de ciclopentano carbonila (13 μΐ, 0,11 mmol) dando 27 mg (49 %) do produto desejado após purificação.
RMN !H (CDCb): δ 8,62 (br, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,53 (m, 4H), 1,38-2,19 (m, 21H), 1,05 (d, 3H), 0,81-0,98 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: mlz 624 (M+l).
Exemplo 433
Dimetilamida do ácido 4-{2-[3-[l-(4-fluoro-benzoil)-pipeiidin-4-il]-3-(4metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilmetil}-piperazmo-l-sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0574
Preparado como descrito no Procedimento geral (N) usando hidrocloreto de dimetilamida do ácido 4-{2-[3-(4-metil-ciclo-hexil)-3piperidin-4-il-ureido]-tiazol-5-ilmetil}-piperazino-l-sulfônico (47 mg, 0,083 mmol), TEA (26 μΐ, 0,19 mmol) e cloreto de 4-fluorobenzoíla (10 μΐ, 0,083 mmol) dando 39 mg (73 %) do produto desejado após purificação.
304
?.·
RMN 3H (CDCb): 6 8,17 (br, IH), 7,46 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,82 (m, IH), 3,73 (m, IH), 3,65 (s, 2H), 3,27 (m, 5H), 3,03 (m, IH), 2,82 (s, 6H), 2,53 (m, 4H), 2,32 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,36-1,87 (m, 6H), 1,15 (m, 4H), 1,05 (d, 3H), 0,80-0,99 (m, IH) ppm; HPLC-MS: mlz 650 (M+l).
Exemplo 434 (TTP-00212496)
Etil éster do ácido {4-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carbonoil]piperazin-1 -il} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0575
Ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico (53 mg, 0,15 mmol), l-morfolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (39 mg, 0,23 mmol), e HBTU (74 mg, 0,19 mmol) foram pesados e adicionados em um frasco de reação de 25 ml. Adicionou-se DMF (2 ml) e DIEA (52 μΐ, 0,30 mmol). A reação foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com EtOAc (10 ml) e extinta com NH4CI aquosa saturada (10 ml). Após separação e extração com EtOAc (2x5 ml) as porções orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSÜ4. Purificação com cromatografia de sílica gel (10 % EtOAc e 1 % de MeOH em CH2C12) deu 37 mg (49 %) do composto desejado.
HPLC-MS: miz 506 (M+l).
Exemplo 435
Ácido acético {4- [2-(3,3 -diciclo-hexil-ureido)-tiazol- 5 -carbonoil] -piperazin-1 -ú} -
Figure BRPI0506662B1_D0576
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) usando
305
3±1 etil éster do ácido {4-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carbonoil]piperazin-l-il}-acético (16 mg, 0,32 mmol) deu 6 mg (39 %) do composto desejado. !
HPLC-MS: miz 478 (M+l).
Exemplo 436
1, l-Diciclo-hexil-3- {5-[4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-piperazino-1carbonoil]-tiazol-2-il}-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0577
Acido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-carboxílico (53 mg, 0,15 mmol), l-moffolin-4-il-2-piperazin-l-il-etanona (42 mg,0,19 mmol), e HBTU (71 mg, 0,19 mmol) foram pesados e adicionados em um frasco de reação com volume de 25 ml e adicionou-se DMF (2 ml) e DIEA (65 μΐ, 0,37 mmol). A reação fói agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com EtOAc (10 ml) e extinta com NH4C1 aquoso saturado (10 ml). Após separação e extração com EtOAc (2x5 ml) as porções orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSOzp Purificação com cromatografia sobre sílica gel (10 % de EtOAc e 1 % de MeOH em CH2C12) deu 17 mg (31 %) 0o composto desejado.
RMN }H (CDCls): Á8,26 (br, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,82 (s, 2),
3,65 (m, 8H), 3,33 (m, 6H), 2,58 (m, 4H), 1,59-2,17 (m, 12H), 1,12-1,20 (m, 6H), 0,80-0,92 (m, 2H) ppm; HPLC-MS: m/z 547 (M+l).
Exemplo 437 j t-Butil éster do ácido 4-[3-{5-[4-(2-metoxicarbonoil-acetil)-piperazin-lilmetil]-tiazol-2-il} -1 -(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-piperidino-1 -carboxílico
306 dCJ-
Figure BRPI0506662B1_D0578
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando tbutil éster do ácido 4-[3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4-metil-ciclo-hexil)-ureido]piperidino-1-carboxílico (68 mg, 0,15 mmol), hidrocloreto de metil éster do ácido 3-oxo-3-piperazin-l-il-propiônico (54 mg, 0,19 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (38 mg, 0,18 mmol) dando 23 mg (25 %) do produto desejado após purificação.
HPLC-MS: mlz 621 (M+l).
Exemplo 438
Metil éster do ácido 3-(4-{2-[3-(l-butiril-piperidin-4-il)-3-(4-metil-cicloL 0 hexil)-ureido]-tiazol-5-ilmetil} -piperazin- l-il)-3-oxo-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0579
Preparado como descrito no Procedimento geral (N) usando hidrocloreto de metil éster do ácido 3-(4-{2-[3-(4-Metil-ciclo-hexil)-3piperidin-4-il-ureido]-tiazol-5 -ilmetil} -piperazin-1 -il)-3 -oxo-propiônico (17 mg, 0,032 mmol), TEA (10 μΐ, 0,050 mmol) e 1-cloreto de butirila (5 μΐ,
0,039 mmol) dando 12 mg (65 %) do produto desejado após purificação.
RMN Ή (CDC13): δ 8,67 (br, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,63 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,32 (t, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,53-1,81 (m, 6H), 1,46 (m, 2H), 1,24 (m, 4H), 1,05 (m, 2H),
0,98 (t, 3H), 0,79-0,94 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: mlz 591 (M+l).
Exemplo 439 l-Ciclo-heptil-3-[5-(4-etanosulfonil-piperazin-l-ilmetil)-tiazol-2-il]-l-(írans307 bL2>
4-metil-ciclo-hexil)-uréia
O.
Figure BRPI0506662B1_D0580
Preparada como descrito no Procedimento geral (P) usando 1ciclo-heptil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4-trans-metil-ciclo-hexil)-uréia (100 mg, 0,28 mmol), hidrocloreto de sulfonil piperazina (68 mg, 0,30 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (70 mg, 0,33 mmol) dando 18 mg (13 %) do produto desejado após purificação.
RMN Ή (CDC13): £7,89 (br, ÍH), 7,11 (s, ÍH), 3,78 (m, ÍH),
3,66 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,29 (m, 4H), 2,93 (m, 3H), 2,55 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,46-1,83 (m, 12H), 1,37 (t, 3H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,82 (m, ÍH) ppm; HPLC-MS: mlz 526 (M+l).
Exemplo 440
Dimetilamida do ácido 4-{2-[3-ciclo-heptil-3-(4-trans-metil-ciclo-hexil)ureido] -tiazol-5 -ilmetil} -piperazino-1 -sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0581
Preparado como descrito no Procedimento geral (P) usando 115 ciclo-heptil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4-trans-metil-ciclo-hexil)-uréia (100 mg, 0,28 mmol), hidrocloreto de dimetilamida do ácido piperazina sulfônico (69 mg, 0,30 mmol) e triacetoxiboroidreto de sódio (70 mg, 0,33 mmol) dando 16 mg (11 %) do produto desejado após purificação.
HPLC-MS: mlz 541 (M+l).
Exemplo 441 l-Ciclo-heptil-3-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-l-(íra«5-4-metil-ciclo-hexil)uréia
308
Μ
Figure BRPI0506662B1_D0582
Preparada usando l-ciclo-heptil-3-(5-formil-tiazol-2-il)-l-(4trans-metil-ciclo-hexil)-uréia (20 mg, 0,055 mmol) e boroidreto de lítio (45 μΐ, 2M em THF) em MeOH (1 ml). Purificação sem tratamento (sílica gel, 10 % de EtOAc e 2 % de MeOH em CH2C12) deu 20 mg (99 %) do composto desejado.
RMN !H (CDC13): £ 8,90 (br, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,73 (br, 1H), 3,43 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,65-1,83 (m, 8H), 1,43-1,65 (m, 7H), 1,21-1,43 (m, 2H), 0,99-1,14 (m, 2H), 0,90 (d, 3H), 0,85-0,89 (m, 1H) ppm; HPLC-MS: mlz 366 (M+1).
Exemplo 442
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-hidroximetil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0583
Preparada usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)uréia (50 mg, 0,15 mmol) e boroidreto de lítio (95 μΐ, 2M em THF) em MeOH (1 ml). Purificação sem tratamento (sílica gel, 10 % de EtOAc e 2 % de MeOH em CH2C12) deu 49 mg (97 %) do composto desejado.
RMN JH (CDC13): £ 8,12 (br, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,45 (m, 2H), 1,60-2,07 (m, 12H), 1,09-1,42 (m, 8H) ppm; HPLC-MS: mlz 338 (M+1).
Exemplo 443
Metil éster do ácido amino}-acético {[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-carbonoil]-
Figure BRPI0506662B1_D0584
309
ΕΥ
Preparado com rendimento de 30 % (76 mg) como descrito no
Procedimento geral (K) a partir de ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4carboxílico (210 mg, 0,6 mmol) e metil éster de glicina (sal de HCl, 75 mg,
0,6 mmol).
RMN ]H (CDC13): £8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 4,24 (d, 2H),
3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 423 (M+l).
Exemplo 444
1,1 -Diciclo-hexil-3-[4-(morfolina-4-carbonoil)tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0585
L0 Preparada com rendimento de 24 % (61 mg) como descrito no
Procedimento geral (K) a partir de ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4carboxílico (210 mg, 0,60 mmol) e morfolina (52 mg, 0,60 mmol).
RMN 'H (J6-DMSO): δ 8,10 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 421 (M+l).
Exemplo 445
Metil éster do ácido 2(S)-{ [2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4carbonilamino)propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0586
Preparado com rendimento de 17 % (44 mg) como descrito no Procedimento geral (K) a partir de ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-420 carboxílico (210 mg, 0,60 mmol) e metil éster de (S)-alanina (sal de HCl, 84 mg, 0,6 mmol).
RMN JH (CDC13): £8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,79 (q, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,46 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 14H), 1,52 (d, 3H), 1,10-1,40 (m,
310
316
6Η) ppm; HPLC-MS: mlz 437 (M+1).
= Exemplo 446
Ácido 2(S)-{ [2-(3,3-Diciclo-hexilureido)-tiazol-4-carbonoil]* amino }propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0587
Preparado com rendimento de 94 % (36 mg) como descrito no
Procedimento geral (K). Hidrólise de metil éster do ácido 2(S)-{ [2-(3,3diciclo-hexilureido)-tiazol-4-carbonoil]-amino}propiônico (40 mg, 0,09 mmol).
RMN Ή (4:1 CDC13-CD3OD): <?8,00 (s, 1H), 7,62 (s, 1H),
4,66 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 14H), 1,55 (d, 3H), 1,10-1,40 (m,
6H) ppm; HPLC-MS: mlz 423 (M+1).
Exemplo 447
Acido 2-{[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4-carbonoil]acético
Figure BRPI0506662B1_D0588
Preparado com rendimento de 95 % (56 mg) como descrito no 15 Procedimento geral (F) por meio de hidrólise de metil éster do ácido 2-{[2(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4-carbonoil]-amino} acético (60 mg, 0,14 mmol).
RMN 3H (4:1 CDC13-CD3OD): δ 8,06 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 4,17 (d, 2H), 3,37 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS:
mlz 409 (M+1).
Exemplo 448
1,1 -Diciclo-hexil-3-[4-(piridin-2-iloximetil)-tiazol-4-il]uréia
311
Figure BRPI0506662B1_D0589
l,l-Diciclo-hexil-3-(4-hidroximetiltiazol-2-il)uréia (180 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em 5,0 ml de DMF anidro e tratada com NaH (60 mg, 1,50 mmol) durante 30 min à temperatura ambiente. Após adição de 2bromopiridina (70 ul, 0,75 mmol), a solução resultante foi aquecida durante 12 h a 95°C. Após resfriar à temperatura ambiente, a solução de DMF foi diluída com 20 ml de água e extraída com EtOAc (2 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água (2x10 ml), secados sobre sulfato de sódio e concentrados a um óleo amarelo. Após cromatografia de vaporização instantânea, o produto desejado foi obtido com rendimento de 25 mg (11,5%).
RMN ]H (d6-DMSO): £10,80 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,68 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 415 (M+l).
Exemplo 449
1, l-Diciclo-hexil-3-[4-(piridin-2-iloximetil)-tiazol-4-il]uréia
Figure BRPI0506662B1_D0590
Preparada com rendimento quantitativo (1,85 g) como descrito no Procedimento geral (F) por meio de hidrólise de etil éster do ácido [2-(3,3diciclo-hexilureido)-tiazol-4-il] acético (2,0 g, 5,1 mmol).
RMN JH (4:1 CDC13-CD3OD): £6,60 (s, 1H), 3,46 (m, 4H), 20 1,15-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 366 (M+l).
Exemplo 450 t-Butil éster do ácido {{[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-4-ilmetil]carbamoil} -metil} carbâmico
312
Figure BRPI0506662B1_D0591
Preparado com rendimento de 29 % (40 mg) como descrito no Procedimento geral (K) a partir de 3-(4-aminometiltiazol-2-il)-l,l-diciclohexil-uréia (96 mg, 0,28 mmol) e Boc-glicina (60 mg, 0,30 mmol).
RMN (CDC13): J6,80 (s, ÍH), 6,60 (s, ÍH), 4,29 (d, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,43 (s, ÍH), 2,80 (s, 2H), 1,15 -1,90 (m, 20H), 1,10 (s, 9H) ppm; HPLC-MS: m/z 494 (M+l).
Exemplo 451 (TTP-00203346)
1,1 -Diciclo-hexil-3-(4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0592
1,1 -Diciclo-hexil-3-(4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il)-uréia foi preparada com rendimento de 30 % (30 mg) como descrito no Procedimento geral A a partir de l,l-diciclo-hexil-3-(4-formil-tiazol-2-il)-uréia (101 mg, 0,3 mmol) e morfolina (30 ul, 0,3 mmol) usando triacetoxiboroidreto de sódio como o agente redutor.
HPLC-MS: mlz 407 (M+l).
Exemplo 452
1,1 -Diciclo-hexil-3 - {4- [2-(piridin-2-ilóxi)-etil]-tiazol-2-il} -uréia n q .. /-°O
NH s
1,1 -Diciclo-hexil-3- {4-[2-(piridin-2-ilóxi)-etil]-tiazol-2-il }uréia foi preparada a partir do sal de sódio de 1,1-diciclo-hexil-3-[4-(2hidroxietil)-tiazol-2-il]-uréia (50 mg, 0,14 mmol; 0,5 mmol NaH, DMF como solvente) e 2-bromopiridina (20 mg, 0,14 mmol). Após tratamento aquoso, o óleo resultante foi purificado sobre sílica-gel dando 1,1-diciclo-hexil-3-{4-[2313 òlf) (piridin-2-ilóxi)-etil]-tiazol-2-il}-uréia com rendimento de 20 mg (33 %).
RMN ’H (CDCls): £8,08 (d, 1H), 7,49 (t, 1H), 6,80 (t, 1H),
6,67 (d, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,10 (t, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 429 (M+l).
Exemplo 453
Ácido 2- [2-(3,3 -diciclo-hexilureido)-tiazol-4-ilmetilsulfanil) -1 H-imidazol-4carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0593
Etil éster do ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4ilmetilsulfanil)-lH-imidazol-4-carboxílico foi preparado com rendimento de 20 % como descrito no Procedimento geral L a partir de l,l-diciclo-hexil-3(4-bromometil-tiazol-2-il) uréia e etil éster do ácido 2-mercapto-lH-imidazol4-carboxílico. O éster (30 mg, 0,06 mmol) foi hidrolisado usando Procedimento geral F dando ácido 2-[2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4ilmetilsulfanil)-lH-imidazol-4-carboxílico com rendimento de 80 % de rendimento (22 mg).
HPLC-MS: mlz 464 (M+l).
Exemplo 454
Ácido 3-{ [2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}-benzóico
Figure BRPI0506662B1_D0594
Ácido benzóico 3-{[2-(3,3-Diciclo-hexilureido)-tiazol-5carbonoil]-amino }-benzóico foi preparado com rendimento de 40 % como descrito no Procedimento geral F a partir de 3-{[2-(3,3-metil éster do ácido diciclo-hexilureido)-tiazol-5-carbonoil]-amino}-benzóico, que, por sua vez,
314 foi preparado com rendimento de 21 % como descrito no Procedimento geral H usando ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)-tiazol-4-carboxílico e benzoato de metil-3-amino.
HPLC-MS: m/z 471 (M+l).
Exemplo 455
Metil éster do ácido 4-[2-(3,3-diciclo-hexilureideo)-tiazol-5ilsulfaniljbenzóico
Figure BRPI0506662B1_D0595
Preparado com rendimento de 20 % (47 mg) como descrito no Procedimento geral (E) usando 3-(5-bromotiazol-2-il)-l,l-bis-4-metilciclohexil)uréia e metil éster do ácido 4-mercapto-benzóico.
RMN Ή (CDC13): δ 8,10 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 474 (M+l).
Exemplo 456
Ácido 4-[2-(3,3-diciclo-hexilureideo)-tiazol-5-ilsulfanil]benzóico
Figure BRPI0506662B1_D0596
Preparado com rendimento de 85 % (24 mg) como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido 4-[2-(3,3-diciclohexilureideo)-tiazol-5-ilsulfanil]benzóico (30 mg, 0,06 mmol).
RMN Ή (d6-DMSO): δ 7,83 (d, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,22 (d, 2H), 3,60 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 460 (M+l). Exemplo 457
Metil éster do ácido {4-[2-(3,3-diciclo-hexilureideo)-tiazol-5-ilsulfanillfenil} -acético
315
Figure BRPI0506662B1_D0597
Preparado com rendimento de 15 % (37 mg) como descrito no Procedimento geral (E) usando 3-(5-bromotiazol-2-il)-l,l-bis-4-metilciclohexil)uréia e metil éster do ácido 4-mercaptobenzenoacético.
RMN Ή (CDC13): δ 8,00 (s, ÍH), 7,49 (s, ÍH), 7,21 (d, ÍH), 5 7,19 (d, ÍH), 7,16 (d, ÍH), 7,13 (d, ÍH), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,42 (m,
2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: miz 488 (M+l).
Exemplo 458
Ácido {4-[2-(3,3-diciclo-hexilureideo)-tiazol-5-ilsulfanil]-fenil}-acético
Figure BRPI0506662B1_D0598
Preparado com 90 % de rendimento (18 mg) como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {4-[2-(3,3-diciclohexilureideo)-tiazol-5-ilsulfanil]-fenil}-acético (21 mg, 0,04 mmol).
RMN ’H (d6-DMSO): δ 7,49 (s, ÍH), 7,18 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,32 (m, 2H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: m/z 474 (M+l).
Exemplo 459
Metil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trans-metilciclo-hexil)-ureido]tiazol-5 -il} -acrílico
Figure BRPI0506662B1_D0599
Uma solução de ciclo-hexil-(trans-4-metilcilcoexil)-3-(5formil-tiazol-2-il)-uréia (350 mg, 1,00 mmol) e (carbetoximetileno)trifenilfosforano (420 mg, 1,20 mmol) em THF (5 ml) foi agitada a 50°C durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo
316
Figure BRPI0506662B1_D0600
foi purificado por meio de cromatografia de vaporização instantânea (sílica, CfLCh-EtOAc, 4:1) para se obter etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4trans-metilciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-il}-acrílico (300 mg) in 73 % de rendimento.
RMN Ή (CDC13): δ 8,20 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,06 (d, 1H), 4,23 (q, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,50-2,00 (m, 12H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,30 (t, 3H), 1,0-1,20 (Μ, 5H), 0,91 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 420 (M+l).
Exemplo 460
Ácido 3- {2-[3 -ciclo-hexil-3-(4-trans-metilciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-il}propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0601
Etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trans-metilciclohexil)-ureido]-tiazol-5-il}-acrílico (200 mg, 0,48 mmol) foi reduzido com hidrogênio (60 psi (414 kPa), vaso de reação de pressão) sobre Pd/C (300 mg) dando etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trans-metilciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-il}-propiônico (110 mg) após purificação (sílica-gel, 20 % de acetato de etila em hexanos).
Etil éster do ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trans-metilciclohexil)-ureido]-tiazol-5-il}-propiônico (100 mg) foi hidrolisado de acordo com Procedimento geral F usando NaOH para dar 85 mg (91 % de rendimento) de ácido 3- {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-trans-metilciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-il} propiônico.
RMN !H (d6-DMSO): δ 6,94 (s, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 2,80 (t, 2H), 1,10-1,90 (m, 19H), 0,85 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 394 (M+l).
Exemplo 461
317 (2-metanosulfonilethil)amida do ácido 2-(3,3-diciclo-hexilreido)-tiazol-5carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0602
Preparado com rendimento de 75 % (170 mg) como descrito no Procedimento geral (H) a partir de ácido 2-(3,3-diciclo-hexilureido)tiazol5 5-carboxílico (175 mg, 0,5 mmol) e 2-aminoetilmetilsulfone (sal de HCI, 80 mg, 0,5 mmol).
RMN Ή (CDC13): δ 7,83 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,10-1,90 (m, 20H) ppm; HPLC-MS: mlz 457 (M+l).
Exemplo 462
Metil éster do ácido 2-[3-ciclo-hexil-3-(4-metilcichexil)-ureido]-tiazol-5carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0603
Preparado com rendimento de 69 % (8,3 g) como descrito no Procedimento geral (C) a partir de ciclo-hexil-(4-metilciclo-hexil)-amina (6,2g, 32 mmol) e metil-2-aminotiazol-5-carboxilato (5,0 g, 31,6 mmol).
RMN 'H (CDC13): δ 8,00 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,36 (m, 2H),
1,15-2,00 (m, 19H), 1,02 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 380 (M+l).
Exemplo 463
Metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexíl-3-(4-fenil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-520 ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0604
318
Ms
Preparado com rendimento de 60 % (292 mg) como descrito no Procedimento geral (D) a partir de 3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-1(4-fenil-ciclo-hexil)-uréia (463 mg, 1,0 mmol) e metiltioglicolato (212 mg, 2,0 mmol).
RMN ’H (CDC13): 08,16 (br, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18-7,38 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,56 (br, 1H), 3,44 (br, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,58 (m, 1H), 1,17-2,02 (m, 18H) ppm; HPLC-MS: mlz 488 (M+l).
Exemplo 464
Acido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4-fenil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} acético
Figure BRPI0506662B1_D0605
Preparado com rendimento de 80 % (190 mg) como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3(4-fenil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético (244 mg, 0,5 mmol).
RMN 3H (CDC13): □ 12,02 (br, 1H), (8,32 (br, 1H), 7,14-7,39 (m, 6H), 3,45 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 1,07-1,96 (m, 18H) ppm; HPLC-MS; mlz 474 (M+l).
Exemplo 465
1,1-Bis-(1 -acetil-piperidin-4-il)-3-(5-bromo-tiazol-2-il)-uréia
3.JX
Ν'
A
Preparada com rendimento de 65 % (76 mg) como descrito no Procedimento geral (N) a partir de 3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l,l-di-piperidin-4il-uréia (97 mg, 0,25 mmol) e cloreto e acetila (78 mg, 1 mmol).
RMN Ή (CDC13): □ 7,38 (br, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,76 (m, 4H),
319
3,90 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,10 (s,
3H), 2,06 (s, 3H), 1,34 (m, 2H) ppm; HPLC-MS; mlz 473 (M+1).
Exemplo 466 l-Ciclo-heptil-3-(5-formiltiazol-2-il)-l-(trans-4-metilciclo-hexil)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0606
Figure BRPI0506662B1_D0607
2-Amino-5-formiltiazol (2,56 g, 20,0 mmol), carbonoildiimidazol (3,25 g, 20,0 mmol) e uma quantidade catalítica de DMAP foram aquecidos conjuntamente em 60 ml de THF a 50°C durante 3h. A esta solução adicionou-se ciclo-heptil-(írans-4-rnetilciclo-hexil)amina (4,18 g, 20,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante mais 6 h à temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o produto bruto foi purificado por meio de cromatografia de vaporização instantânea (sílica, CH2Cl2-EtOAc, 4:1) para se obter l,l-diciclo-hexil-3-(5-formil-tiazol-2-il)uréia (2,3 g, 31 % de rendimento).
HPLC-MS: m/z 364 (M+1).
Exemplo 467 l-(l-Butiril-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-heptil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0608
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-heptilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mtz 427 (M+1).
Exemplo 468
Ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclopentil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acético
320
Figure BRPI0506662B1_D0609
Etil éster do ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclopentil-ureido)tiazol-5-ilsulfanil]-acético preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-heptil-ciclopentilamina e etil éster do ácido 5aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z 398 (M+l).
Exemplo 469
Ácido [2- (3 -ciclobutil-3 -ciclo-heptil-ureido)-tiazol-5 -ilsulfanil] -acético
Figure BRPI0506662B1_D0610
OH
Etil éster do ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclobutil-ureido)tiazol-5-ilsulfanil]-acético preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-heptil-ciclobutilamina e etil éster do ácido 5aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 384 (M+l).
Exemplo 470
Ácido {2-[3-ciclobutil-3-(íran5-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0611
HSC
Etil éster do ácido {2-[3-ciclobutil-3-(frans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil]-acético preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando etil éster do ácido ciclobutil-(írans-4metil-ciclo-hexil)-amina e 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
321
Figure BRPI0506662B1_D0612
HPLC-MS: mlz 384 (M+l).
Exemplo 471
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-heptil-l-(l-etanosulfonil-piperidin-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0613
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 35 amino-1-Boc-piperidina, ciclo-heptanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 449 (M+l).
Exemplo 472
Etil éster do ácido {[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-il]-metil-amino]acético
Figure BRPI0506662B1_D0614
LO Preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando diciclo-hexilamina e etil éster do ácido [(2-amino-tiazol-5-il)-metil-amino]acético
HPLC-MS: mlz 867 (2M+Na).
Exemplo 473
Ácido 3 - [2-(3 -ciclobutil-3 -ciclo -heptil-ureido )-tiazol -5 -ilsulfanil] -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0615
Etil éster do ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclobutil-ureido)tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando ciclo-heptil-ciclobutilamina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular
HPLC-MS: mlz 398 (M+l).
322
3Μ
Exemplo 474
Ácido 3-[2-(3-ciclo-heptil-3-ciclopentil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0616
Etil éster do ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclopentil-ureido)tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando ciclo-heptil-ciclopentilamina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular '
HPLC-MS: m/z 412 (M+l).
Exemplo 475
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(l“CÍclobutanocarbonoil-piperidin-4-il)-l-(frans-4metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0617
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(rran5,-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxílico e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z 439 (M+l).
Exemplo 476
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1-( 1 -ciclopentanocarbonoil-piperidin-4-il)-l -(trans-4metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0618
ch3
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando t20 butil éster do ácido 4-(íran5-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-l323 carboxílico e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m!z 453 (M+l).
Exemplo 477
3- (5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-l-(l-pentanoil-piperidin4- il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0619
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(írans-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxílico e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z 442 (M+l).
Exemplo 478
2-(3,3-Diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfônico ACID (2-dimetilamino-etil)amida
Figure BRPI0506662B1_D0620
Preparada como descrito em Exemplo 173 usando diciclohexilamina, cloreto de A-acetamino-5-tiazolsulfonila e 215 dimetilaminoetilamina.
HPLC-MS: m/z 458 (M+l).
Exemplo 479 (2-dietilamino-etil)-amida do ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5sulfônico
Preparado como descrito em Exemplo 173 usando diciclo324 hexilamina, cloreto de A-acetamino-5-tiazolsulfonila e 2dietilaminoetilamina.
HPLC-MS: mlz 486 (M+l).
Exemplo 480
2-(3,3-Diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-sulfônico ACID (2-moríolin-4-il-etil)amida
Figure BRPI0506662B1_D0621
Preparada como descrito em Exemplo 173 usando diciclohexilamina, cloreto de N-acetamino-5-tiazolsulfonila e l-(2aminoetil)piperidina.
HPLC-MS: mlz 501 (M+l).
Exemplo 481
-Ciclo-hexil-1 -(írans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-3 -tiazol-2-il-uréia
HO,„
Figure BRPI0506662B1_D0622
Reação de [írans-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]ciclo-hexil-amina e 2-aminotiazol usando Procedimento geral (A) deu 1[trans-4~(t-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil] -1 -ciclo-hexil-3 -tiazol-2-iluréia. Remoção do grupo protetor de silila por meio da adição de cloreto de tetrabutilamônio (1,1 equiv.) em THF durante lh à temperatura ambiente, seguido de cromatografia de vaporização instantânea deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 324 (M+l).
Exemplo 482 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(2-dietilamino-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0623
325 dbl
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 2dietilamino-etanotiol
HPLC-MS: mlz 439 (M+l).
Exemplo 483
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [5 -(3 -dimetilamino-propilsulfanil)-tiazol-2-il] -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0624
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e cloreto de 3dimetilamino-1 -propila.
HPLC-MS: mlz 425 (M+l).
Exemplo 484
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [5 - (4,5 -diidro-1 H-imidazol -2-ilmetil sulfanil)-ti azol-2-il] uréia
Figure BRPI0506662B1_D0625
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 15 l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 2clorometil-2-imidazolina.
HPLC-MS: mtz 422 (M+l).
Exemplo 485
3-[5-(2-Azepan-l-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-l,l-diciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0626
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e cloreto de 2326 «&
Figure BRPI0506662B1_D0627
(hexametilenoimino) etila.
HPLC-MS: mlz 465 (M+1).
Exemplo 486
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-heptil-1 -(1 -fenilmetanosulfonil-piperidin-4-il)uréia
Figure BRPI0506662B1_D0628
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-heptanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 511 (M+1).
Exemplo 487
1 - (1 - Acetil-piperidin-4-il) -1 -ciclo -hexil-3 -(5 -metanosulfonil-tiazol-2-il) -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0629
Preparada por meio de oxidação de l-(l-acetil-piperidin-4-il)l-ciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-tiazol-2-il)-uréia (Exemplo 339) usando argila de montmorillonita, oxona (2,5 equivalentes) durante 16 h à temperatura ambiente em diclorometano. O composto titular foi purificado por meio de
HPLC.
HPLC-MS: mlz 430 (M+1).
Exemplo 488
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [4-metil-5 -(2-morfolin-4-il-etano sulfonil) -tiazol-2-ill uréia
Figure BRPI0506662B1_D0630
Preparada por meio de oxidação de 1,1-diciclo-hexil-3-[4327 metil-5-(2-morfolin-4-il-etanosulfanil)-tiazol-2-il]-uréia (Exemplo 309) usando argila de montmorillonita, oxona (2,5 equivalentes) durante 16 h à temperatura ambiente em diclorometano. O composto titular foi purificado por meio de HPLC.
HPLC-MS: mlz 500 (M+l).
Exemplo 489
1,1 -Diciclo-hexil-3 - [4-metil-5 -(2-piperidin-1 -il-etanosulfonil)-tiazol-2-il] uréia
Figure BRPI0506662B1_D0631
Figure BRPI0506662B1_D0632
Preparada por meio de oxidação de l,l-diciclo-hexil-3-[4metil-5-(2-piperidin-l -il-etanosulfonil)-tiazol-2-il]-uréia (Exemplo 302) usando argila de montmorillonita, oxona (2,5 equivalentes) durante 16 h à temperatura ambiente em diclorometano. O composto titular foi purificado por meio de HPLC.
HPLC-MS: mlz 498 (M+l).
Exemplo 490
Ácido {2- [3 -ciclo-hexil-3 -(6-oxo-piperidin-3 (S )-il)-ureido] -tiazol-5 ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0633
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(6-oxo-piperidin-3(S)il)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético foi preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando 5-ciclo-hexilamino-piperidin-2-ona e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 413 (M+l).
328
1,1 -Diciclo-hexil-3 -(5-edepoisesuUonil-4-metil-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0634
Exemplo 491
Um produto secundário preparado por meio de oxidação do
Exemplo 309 usando argila de montmorillonita, oxona (2,5 equivalentes) 5 durante 16 h à temperatura ambiente em diclorometano. O composto titular foi purificado por meio de HPLC.
HPLC-MS: mlz 412 (M+l).
Exemplo 492
Ácido (2-{3-Ciclo-hexil-3-[l-(tiofeno-2-carbonoil)-pirrolidin-3(R)-il]0 ureido }-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Preparado de uma maneira idêntica ao Exemplo 271 usando 3 (R)-amino-1 -Boc-pirrolidina.
HPLC-MS: mlz 495 (M+l).
Exemplo 493
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-heptil-l-[ 1-(propano- l-sulfonil)-piperidin-4il]-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 320
Exemplo 494 amino-l-Boc-piperidina, ciclo-heptanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 463 (M+l).
329
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-heptil-1-( 1 -ciclopentanocarbonoil-piperidin-4il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0635
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-1 -Boc-piperidina, ciclo-heptanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 453 (M+l).
Exemplo 495
X
Acido 3-[2-(3-ciclo-hexil-3-indan-2-il-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0636
Preparado de uma maneira idêntica ao Exemplo 342 usando indano, ciclo-hexanona e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2mercaptopropiônico
HPLC-MS: mlz 446 (M+l).
Exemplo 496
Ácido 3 - {2- [3 -ciclobutil- 3 -(t rans-4-metil-ciclo-hexil) -ureido] -tiazol-5 ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0637
h3c
Etil éster do ácido {2-[3-ciclobutil-3-(frans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico preparada como descrito no Procedimento geral (A) usando etil éster do ácido ciclobutil-(írans-4-metilciclo-hexil)-amina e 5-aminotiazol-2-mercaptopropiônico. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 398 (M+l).
330
Figure BRPI0506662B1_D0638
Exemplo 497
Acido 3- {2-[3-ciclopentil-3-(ímn5-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0639
HSC
Etil éster do ácido {2-[3-ciclopentil-3-(frans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando ciclopentil-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropiônico. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 412 (M+l).
Exemplo 498 z
Acido 3- {2-[3 -ciclo-heptil-3-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0640
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-heptil-3-(írans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando ciclo-heptil-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropiônico. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 440 (M+l).
Exemplo 499
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(l-ciclopropanocarbonoil-piperidin-4il)-uréia
331
Figure BRPI0506662B1_D0641
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando etil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: m/z 411 (M+l).
Exemplo 500
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1-(1-ciclobutanocarbonoil-piperidin-4-il)-1-ciclohexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0642
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: m/z 447 (M+l).
Exemplo 501
-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-1 - [ 1 - (2-ciclopropil-acetil)-piperidin-4-il] -
Figure BRPI0506662B1_D0643
uréia
Figure BRPI0506662B1_D0644
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz 447 (M+l).
Exemplo 502
Ácido 4- {4-[3 -(5-cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-ureido]-piperidin-1 -il} -4oxo-butírico
332
33¾
Figure BRPI0506662B1_D0645
Preparado como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-ciclo-hexilamino-piperidino-l-carboxílico e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: miz 443 (M+l).
Exemplo 503
1,1 -Diciclo-hexil-3-{5-[2- (1 H-tetrazol-5-il)-etilsulfanil] -tiazol-2-il} -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0646
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando l,l-diciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 5-(2cloroetil)-1 H-tetrazol.
HPLC-MS: m/z 437 (M+l).
Exemplo 504 l-(l-Acetil-piperidin-3-il)-3(S)-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0647
Figure BRPI0506662B1_D0648
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando l-(3(S)-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e 5-cloro-2aminotiazol.
HPLC-MS: míz 385 (M+l).
Exemplo 505
Ácido {2-[3-(1 -acetil-piperidin-3 (S)-il)-3-ciclo-hexil-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
333
Figure BRPI0506662B1_D0649
Figure BRPI0506662B1_D0650
Etil éster do ácido {2-[3-(l-acetil-piperidin-3(S)-il)-3-ciclohexil-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -acético preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando l-(3(S)-ciclo-hexilamino-piperidin-lil)-etanona e etil éster do ácido (2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)-acético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z 441 (M+l).
Exemplo 506
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0651
Preparada usando Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-amina e 5-cloro-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/z 378 (M+l).
Exemplo 507
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -(1 -ciclopropanocarbonoil-piperidin-4-il)-1 - (trans-4metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0652
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(frans-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxílico e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: m/z 425 (M+l).
Exemplo 508
-(1 - Acetil-piperi din-4-il)-1 - ci clo-hexil-3 - [5 - (2-pirrolidin-1 -il15
334 etilsulfanil) -tiazol-2-il] -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0653
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando l-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)pirrolidina.
HPLC-MS: mlz 480 (M+l).
Exemplo 509
-(1 - Acetil-piperidin-4-il)-3 - [5-(2-azepan-1 -il-etilsulfanil)-tiazol-2-il] -1 ciclo-hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0654
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I)
- 10 usando l-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)uréia, ditioeritritol e cloreto de 2-(hexametilenoimino)etila HPLC-MS: mlz 508 (M+l).
Exemplo 510
- l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-[5-(2-dietilamino-etilsulfanil)15 tiazol-2-il}-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0655
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando l-(l-acetil-prperidin-4-il)-l-ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)uréia, ditioeritritol e 2-dietilamino-etanotiol
HPLC-MS: mlz 482 (M+l).
Exemplo 511 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-(frans-4-inetil-ciclo-hexil)-3-[5-(2-piperidin-l-il335
Figure BRPI0506662B1_D0656
etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0657
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando l-(l-acetil-piperidin-4-il)-1 -(ímn5-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)piperidina
HPLC-MS: mlz 508 (M+l).
Exemplo 512 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-[5-(2-pirrolidin-lil-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
O
Figure BRPI0506662B1_D0658
H,C
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando l-(l-acetil-piperidin-4-il)-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)pirrolidina
HPLC-MS: mlz 494 (M+l).
Exemplo 513 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)U-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-[5-(2-morfolin-4-iletilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0659
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando 1 -(1 -acetil-piperidin-4-il)-1 -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5 tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)morfolina
HPLC-MS: mlz 510 (M+l).
336
Figure BRPI0506662B1_D0660
Exemplo 514 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-[5-(2-azepan-l-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-l(íransM-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0661
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (Ϊ) usando 1 -(1 -acetil-piperidin-4-il)-1 -(íran5-4-metil-ciclo-hexil)-3 -(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e cloreto de 2-(hexametilenoimino) etila.
HPLC-MS: m/z 522 (M+1).
Exemplo 515 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-indan-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0662
o
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando indano, N-acetilpiperidin-4-ona e 5-cloro-2-aminotiazol.
HPLC-MS: mlz 419 (M+1).
Exemplo 516
Ácido {2-(3-(1 -acetil-piperidin-4-il)-3-indan-2-il-ureido] -ti azol-5-ilsulfanil}acético
Figure BRPI0506662B1_D0663
Etil éster do ácido {2-(3-(1-acetil-piperidin-4-il)-3-indan-2-ilureido]-tiazol-5-ilsulfanil]-acético foi preparada como descrito nos
337
Figure BRPI0506662B1_D0664
Procedimentos gerais (A) e (B) usando indano, etil éster do ácido Nacetilpiperidin-4-ona e 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular
HPLC-MS: m/z 475 (M+l).
Exemplo 517
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0665
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(4,4-difluoro-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil)-acético preparado usando Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z 434 (M+l).
Exemplo 518
1 -Ciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-tiazol-2-il)-1-[ 1 -(tiofeno-2-carbonoil)pirrolidin-3 (R)-il] -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0666
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-l-[l-(tiofeno-2-carbonoil)-pirrolidin3(R)-il]-uréia, ditioeritritol e iodeto de metila.
HPLC-MS: m/z 451 (M+l).
Exemplo 519 l-Ciclo-hexil-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-[5-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)tiazol-2-il] -uréia
338 ©
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1-
Figure BRPI0506662B1_D0667
ciclo-hexil-l-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)morfolina
HPLC-MS: mlz 468 (M+l).
Exemplo 520 l-Ciclo-hexil-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-[5-(2-piperidin-l-il-etilsulfanil)tiazol-2-il]-uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1-
Figure BRPI0506662B1_D0668
ciclo-hexil-l-(íran5'-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, 10 ditioeritritol e N-(2-cloroetil)piperidina
HPLC-MS: m/z 466 (M+l).
Exemplo 521
- [5 -(2-Azepan-1 -il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-1 -ciclo-hexil-1 -(íran5-4-metilciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0669
HaC
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e cloreto de 2-(hexametilenoimino)etila.
HPLC-MS: mlz 480 (M+l).
Figure BRPI0506662B1_D0670
339
3>13 ti azol- 5 -ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0671
Etil éster do ácido 3-{2-[3-(l-acetil-piperidin-4-il)-3-(4-metilciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil] -propiônico preparado como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando l-[4-(4-metil-ciclo-hexilamino)piperidin-l-il]-etanona e etil éster do ácido 3-(2-amino-tiazol-5-ilsulfanil)propiônico. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 469 (M+l).
Exemplo 523
Acido 3 - {2- [3 -Ciclo-hexil- 3 -(írans-4-metil-ciclo-hexil) -ureido] -ti azol-5 ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0672
Etil éster do ácido {2-[3-ciclo-hexÍl-3-(frans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando ciclo-hexil-(íran.s-4-metil-cÍclo-hexil)-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropiônico. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 426 (M+l).
Exemplo 524
Ácido 3-[2-(3-ciclo-hexil-3-ciclopentil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0673
Etil éster do ácido {2-[3-ciclopentil-3-(fraw£-4-metil-ciclo20 hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico preparado como descrito no
340
Procedimento geral (A) usando ciclopentil-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptopropiônico. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 398 (M+l).
Exemplo 525
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-heptil-l-(l-propionil-piperidin-4-il)-uréia
H
Figure BRPI0506662B1_D0674
t\\
Cl
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-heptanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 413 (M+l).
Exemplo 526
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-heptil-l-(l-metanosulfonil-piperidin-4-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0675
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3amino-l-Boc-piperidina, ciclo-heptanona e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 435 (M+l).
Exemplo 527
-Ciclo-hexil-3-[5-(2-dietilamino-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-1 -(írans-4-metilciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0676
h3c
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(íraft5-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia,
341 ditioeritritol e 2-clorotrietilamina
HPLC-MS: mlz 454 (M+l).
Exemplo 528
-Ciclo-hexil-1 -(trans-4-metil-ciclo-hexil)-3 - [5-(3 -morfolin-4-ilpropilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0677
h3c
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(íraní-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 4-(3-cloropropil)morfolina
HPLC-MS: mlz 482 (M+l).
Exemplo 529 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-[5-(4,5-diidro-ÍH-imidazol-2-ilmetilsulfanil)tiazol-2-il]-l-(fran5-4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0678
HSC
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(fran5-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 3-cloroetil-2-imidazolina.
HPLC-MS: mtz 479 (M+l).
Exemplo 530 l-(l-Acetil-piperidin-4-il)-3-[5-(3-amino-propilsulfanil)-tiazol-2-il]-l-(írans4-metil-ciclo-hexil)-uréia h3c
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1342 ciclo-hexil- l-(frím5-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 3-cloropropilamina
HPLC-MS: m/z 454 (M+l).
Exemplo 531
Ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0679
Preparado como descrito no Procedimento geral (F) a partir de metil éster do ácido {2-[3-ciclopentil-3-(4-trifluorometil-ciclo-hexil)-ureido]tiazol-5 -ilsulfanil} -acético.
HPLC-MS: mlz 452 (M+l).
Exemplo 532 l,l-Diciclo-hexil-3-[5-(2-oxo-2-piperidin-l-il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0680
Ao Exemplo 55 (0,1 mmol) em 2 ml de dimetilformamida adicionou-se 1,2 equivalente de DHOBt e 1 equivalente de EDAC. Após agitar durante 1 h, adicionou-se 1 equivalente de piperidina e 1 equivalente de diisopropiletilamina. A reação foi diluída com 10 ml de EtOAc e 5 ml de 10 % de NaHSO4, misturada e separada. A fase orgânica foi lavada com 3 ml de água, 3 ml de NaHCO3 sat-, 3 ml de salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por meio de HPLC deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 465 (M+l).
Exemplo 533
1,1 -Diciclo-hexil-3-[5-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
343
Preparada com rendimento de de uma maneira semelhante ao
Exemplo 532 usando morfolina.
HPLC-MS: mlz 467 (M+1).
Exemplo 534
2-[2-(3,3-Diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-N,N-dietil-acetamida
N U +S NnA<'~s
H v_0 ,0
N-, rXrXs < chs H CH,
Preparada de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando dietilamina.
HPLC-MS: mlz 453 (M+1).
Exemplo 535 t-Butil éster do ácido 4-{2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]acetil} -piperazino-1 -carboxílico .0 rY
0nanAsVs 0
I H V-N
HgC
HaC CH3
Preparadade uma maneira similar ao Exemplo 532 usando tbutil-1 -piperazina carboxilado.
HPLC-MS: mlz 566 (M+1).
Exemplo 536
N-Benzil-2-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-tiazol-5-ilsulfanil]-acetamida benzilamina.
Preparada de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando
344
Ò <50
HPLC-MS: mlz 487 (M+l).
Exemplo 537
-(1 -Butiril-piperidin-4-il) -1 - (írans-4-metil-ciclo-hexil) -3 - [5 - (2-morfol in-4-iletilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0681
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando 1 -(1 -butiril-piperidin-4-il)-1 -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3 -(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)morfolina
HPLC-MS: mlz 539 (M+l).
Exemplo 538
- [5 - (2-Azepan-1 -il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-1 -(1 -butiril-piperidin-4-il)-1 (íran5-4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0682
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando l-(l-butiril-piperidin-4-il)-l-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e cloreto de 2-(hexametilenoimino) etila.
HPLC-MS: mlz 452 (M+2).
Exemplo 539
-(1 -Butiril-piperidin-4-il)-1 -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-[5-(2-piiTolidin-1il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0683
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I)
345 usando 1 -(1 -butiril-piperidin-4-il)- l-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-3 -(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)pirrolidina.
HPLC-MS: míz 525 (M+2).
.3
Figure BRPI0506662B1_D0684
Exemplo 540
-(1 -Butiril-piperidin-4-il)-3-[5-(2-dietilamino-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-1 (frans-4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0685
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando 1 -(1 -butiril-piperidin-4-il)- l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e 2-dietilamino-etanotiol
HPLC-MS: mlz 526 (M+2).
Figure BRPI0506662B1_D0686
Exemplo 541
-(1 -Butiril-piperidin-4-il)-1 -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3 -(5-metilsulfaniltiazol-2-il)-uréia □
h3c-^4
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando 1 -(1 -butiril-piperidin-4-il)-1 -(frans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e iodometano.
HPLC-MS: mlz 441 (M+2).
Exemplo 542
-[1 -(2-Ciclopropil-acetil)-piperidin-4-il]-l -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5metil-tiazol-2-il)-uréia
346
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(írans-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxílico e 2-amino-5-metiltiazol.
HPLC-MS: mlz 419 (M+l).
Exemplo 543
-(1 -Acetil-pirrolidin-3 (S)-il)-l -ciclo-hexil-3-[5-(2-morfolin-4-il-etilsulfanil)tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0687
CH,
Figure BRPI0506662B1_D0688
Figure BRPI0506662B1_D0689
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-l-[l-(acetil)-pirrolidin-3(S)-il]-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)morfolina
HPLC-MS: mlz 482 (M+l).
Exemplo 544
-(1 - Acetil-pirrolidin-3 (R)-il)-1 -ciclo-hexil-3 - (5 -(2-pirrolidin-1 -iletilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0690
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-l-[l-(acetil)-pirrolidin-3(R)-il]-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)pirrolidina.
HPLC-MS: mlz 466 (M+l).
Exemplo 545
1 -(rrans-4-Metil-ciclo-hexil)-3-(5 -metil-tiazol-2-il) -1-(1-(3,3,3 -trifluoro347
Figure BRPI0506662B1_D0691
propionil)-piperidin-4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0692
ch3
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(fran5-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxílico e 2-amino-5-metiltiazoL
HPLC-MS: mlz 447 (M+l).
Exemplo 546
Acido {2- [3 -ciclo-hexil-3 - (f rans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5 ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0693
Preparada de uma maneira similar ao Exemplo 381 usando etil éster do ácido [fran5-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-ciclo-hexilamina e 5-aminotiazol-2-mercaptoacético.
HPLC-MS: mlz 414 (M+l).
Figure BRPI0506662B1_D0694
Exemplo 547
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(frans-4-hidróxi-ciclo-hexil)-uréia
HCb,
Figure BRPI0506662B1_D0695
Cl
Preparada de uma maneira similar ao Exemplo 381 usando [írans-4-(t-butil-dimetil-silanilóxi)-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina e 5-cloro 2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz 358 (M+l).
Exemplo 548
Ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(fmns-4-metóxi-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5348
OH ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0696
ο
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) e (F) usando frans-4-metóxi-ciclo-hexil]-ciclo-hexil-amina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2-mercaptoacético.
HPLC-MS: m/z 428 (M+l).
Exemplo 549 l-Ciclo-heptil-3-[5-(2-dietilamino-etilsulfanil)-4-metil-tiazol-2-il]-l-(nww-4metil-ciclo-hexil)-uréia ,CH.
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando ditioeritritol e N-(2-cloroetil)morfolina
HPLC-MS: miz 481 (M+l).
Exemplo 550
-Ciclo-heptil-1 -(frans-4-metil-ciclo-hexil)-3 - [4-metil-5 -(2-pirrolidin-1 -iletilsulfanil) -tiazol-2-il] -uréia
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando ditioeritritol e N-(2-cloroetil)pirrolidina
HPLC-MS: m/z 479 (M+l).
Exemplo 551 l-Ciclo-heptil-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-[4-metil-5-(2-piperidin-l-il349 etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0697
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando ditioeritritol e N-(2-cloroetil)piperidina
HPLC-MS: mlz 493 (M+l).
Exemplo 552
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-(rrans-4-metil-ciclo-hexil)-l-[l-(3,3,3-trifluoropropionil)-piperidin-4-il] -uréia
-ci
Figure BRPI0506662B1_D0698
ch3
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(íra«s-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxílico e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 467 (M+l).
Exemplo 553
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-[l-(2-ciclopropil-acetil)-piperidin-4-il]-l-(4-metilciclo-hexil)-uréia
Cl
CH$
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando tbutil éster do ácido 4-(íranj-4-metil-ciclo-hexilamino)-piperidino-lcarboxüico e 2-amino-5-clorotiazol.
HPLC-MS: mlz 439 (M+l).
350
Figure BRPI0506662B1_D0699
Exemplo 554
Dimetilamida do ácido 4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)ureido] -piperidino-1 -carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0700
ch3
A uma solução de 3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metilciclo-hexil)-l-piperidin-4-il-uréia (0,8 mmol), preparada como descrito no Procedimento geral (G), etapas 1-3, e 1,2 equivalente de DIPEA em 10 ml dioxano adicionou-se cloreto de dimetilcarbamoíla (1,2 equivalente) em 1 ml dioxano. A reação foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente, concentrada em vácuo e purificada por meio de cromatografia de vaporização instantânea dando o composto titular.
HPLC-MS: mlz 428 (M+l).
Exemplo 555 (l-metil-piperidin-4-il)-amida do ácido 2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metiltiazol-5 - sulfônico
Figure BRPI0506662B1_D0701
Preparado de uma maneira similar ao Exemplo 173 usando diciclo-hexilamina e (l-metil-piperidin-4-il)-amida do ácido 4-metil-tiazol-5sulfônico
HPLC-MS: mlz 499 (M+l).
Exemplo 556
4-(3-(5 -Cloro-tiazol-2-il)-1 -(írans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-piperidino-1 sulfônico ACID dimetilamida
351 ο
r-i-J
H.C-N 1 CH.
Figure BRPI0506662B1_D0702
0 ΝΆ
H-Vr ‘ H
CH,
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando cloreto de 3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(íran5-4-metil-ciclohexil)-l-piperidin-4-il-uréia e dimetilsulfamoíla
HPLC-MS: mlz 464 (M+1).
Exemplo 557
-(5 -Cloro-tiazol-2-il) -1 -(frans-4-metil-ciclo-hexil) -1 - [ 1 -(propano-1 sulfonil) -pip eridin-4-il] -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0703
CH,
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando cloreto de 3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(frans-4-metil-ciclohexil)-l-piperidin-4-il-uréia e propanosulfonila
HPLC-MS: mlz 463 (M+1).
Exemplo 558
3-(5-Cloro-tiazol-2-il) -1-(franí-4-metil-ciclo-hexil) -1 - [ 1-(morfolina-4carbonoil)-piperidin-4-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0704
ch3
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando cloreto de 3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(fran5-4-metil-ciclohexil)-l-piperidin-4-il-uréia e 4-morfolinocarbonila
HPLC-MS: mlz (M+1).
352
Exemplo 559
Ν-(4- {4- [3-(5 -Cloro-tiazol-2-il) -1 -(frans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido] piperidino-1 -sulfonil} -fenil)-· acetamida
Figure BRPI0506662B1_D0705
ch,
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando cloreto de 3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metil-ciclohexil)-l-piperidin-4-il-uréia e N-acetilsulfanilila.
HPLC-MS: mlz 554 (M+l).
Exemplo 560
1,1 -Diciclo-hexil-3- {5-[2-(4-metil-piperazin-l -il)-2-oxo-etilsulfanil]-tiazol-2il}-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0706
ch3
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando 1-benzilpiperazina.
HPLC-MS: mlz 480 (M+l).
Exemplo 561
- {5 - [2- (4-B enzil-piperazin-1 -il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2-il} -1,1 -diciclo hexil-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0707
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando 1-benzilpiperazina.
HPLC-MS: mlz 556 (M+l).
353
Exemplo 562
1,1 -Diciclo-hexil-3-{ 5-[2-oxo-2-(4-fenil-piperazin-l-il)-etilsulfanil]-tiazol-2il}-uréia
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao
Exemplo 532 usando 1-fenilpiperazina.
HPLC-MS: m/z 542 (M+l).
Exemplo 563
1, 1-Diciclo-hexil-3-{ 5-[2-oxo-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-l -il)-etilsulfanil]tiazol-2-il}-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0708
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando l-(2-pirimidinil)-piperazina.
HPLC-MS: mlz 544 (M+l).
Exemplo 564
1,1 -Diciclo-hexil-3- {5 - [2-oxo-2-(4-piridin-2-il-piperazin-1 -il)-etilsulfanil]tiazol-2-il} -uréia
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao
Exemplo 532 usando l-(2-piridinil)-piperazina.
HPLC-MS: miz 543 (M+l).
Exemplo 565
354
1,1 -Diciclo-hexil-3 - {5 - [2-oxo-2-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -il)-etilsulfanil] tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0709
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando l-(4-piridinil)-piperazina.
HPLC-MS: m/z 543 (M+l).
Exemplo 566
1,1 -Diciclo-hexil-3 - {5 - [2 -(4-ciclopentil-piperazin-1 -il) -2 -oxo- etilsulfanil] tiazol-2-il}-uréia
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao
Exemplo 532 usando 1-ciclopentil-piperazina HPLC-MS: m/z 534 (M+l).
Exemplo 567
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5- {2-oxo-2-[4-(tetraidro-furan-2-ilmetil)-piperazin-l -il]etilsulfanil} -tiazol-2-il)-uréía
Figure BRPI0506662B1_D0710
Preparada de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando 1(2-tetraidrofurfuríl)-piperazina
HPLC-MS: m!z 550 (M+l).
Exemplo 568
355
1,1 -Diciclo-hexil-3 - {5 - [2- (4-etil-piperazin-1 -il) -2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2il} -uréia
Figure BRPI0506662B1_D0711
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando 1-etil-piperazina
HPLC-MS: mlz 494 (M+l).
Exemplo 569
Dimetilamida do ácido 4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)ureido]-piperidino- 1-carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0712
CH,
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao 10 Exemplo 554 usando cloreto de 3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metil-ciclohexil)-l-piperidin-4-il-uréia e dietilcarbamoíla.
HPLC-MS: mlz 456 (M+l).
Exemplo 570
Ácido 3 - [2- (3 -ciclo-heptil-3 -ciclo-hexil-ureido) -tiazol-5 -ilsulfanil] -propiônico
O 0 ! N -e'
H S °
OH
Etil éster do ácido [2-(3-ciclo-heptil-3-ciclo-hexil-ureido)tiazol-5-ilsulfanil]-propiônico preparado como descrito no Procedimento geral (A) usando ciclo-heptil-ciclo-hexilamina e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2mercaptoacético. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto
356 titular
HPLC-MS: mlz 426 (M+l).
Exemplo 571
-(1 -Acetil-piperidin-4-il)-1 -ciclo-hexil-3-[5-(2-piperidin-l -il-etilsulfanil)tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0713
Figure BRPI0506662B1_D0714
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (H) e (I) usando 1 -(1 -acetil-piperidin-4-il)-1 -ciclo-hexil-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)piperidina
HPLC-MS: mlz 494 (M+l).
Exemplo 572 l-Ciclo-hexil-l-(íran5-4-metil-ciclo-hexil)-3-[5-(2-pirrolidin-l-il-etilsulfanil)tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0715
K.C
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(íran5-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e N-(2-cloroetil)pirrolidina
HPLC-MS: mlz 452 (M+l).
Exemplo 573
1, l-Diciclo-hexil-3-[5-(2-oxo-2-piperazin-l -il-etilsulfanil)-tiazol-2-il]-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0716
Ao Exemplo 55 (0,1 mmol) em 2 ml de dimetilformamida 20 adicionou-se 1,2 equivalente de DHOBt e 1 equivalente de EDAC. Após
357 agitar durante 1 h, adicionou-se 1 equivalente de piperazina e 1 equivalente de diisopropiletilamina. A reação foi diluída com 10 ml de EtOAc e 5 ml de 10 % de NaHSO4, misturada e separada. A fase orgânica foi lavada com 3 ml de água, 3 ml de NaHCCf sat., 3 ml de salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por meio de HPLC deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 466 (M+l).
Exemplo 574
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -( fran5-4-metil-ciclo-hexil)-1 -[ 1-(piperidino-1 carbonoil)-piperidin-4-il]-uréia
O J AvL “ H
CH,
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao
Exemplo 554 usando cloreto de 3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(frans-4-metil-ciclohexil)-l-piperidin-4-il-uréia e 1-piperidinacarbonila
HPLC-MS: mlz 468 (M+).
Exemplo 575
Ácido 3-{ 2-[3-ciclo-hexil-3-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -propiônico F+\
ÁA Moh
H SS^ °H
Reação de Boc-aminociclo-hexanona com DAST em DCM durante 24 h à temperatura ambiente deu t-butil éster do ácido (4,4-difluorociclo-hexil)-carbâmico após cromatografia de vaporização instantânea.
desproteção de Boc usando TFA seguido de aminação redutiva com ciclohexanona usando Procedimento geral B deu ciclo-hexil-(4,4-difluoro-ciclohexil)-amina. Tratamento com CDI e etil éster do ácido 5-aminotiazol-2mercaptopropiônico usando Procedimento geral (A) deu etil éster do ácido 3358
3χΑ {2-[3-Ciclo-hexil-3-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} propiônico, que foi hidrolisado usando Procedimento geral (F) dando o composto titular.
HPLC-MS: mlz 448 (M+l).
Exemplo 576
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-1 - [ 1-(propano-1sulfonil)-piperidin-4-il]-uréia
Cl
H,C ch3
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando cloreto de 3 - (5-cloro-tiazol-2-il)-1 -(fra/ís-d-metil-ciclo-hexil)-1 -piperidin-4il-uréia e 3-cloropropano-l-sulfonila
HPLC-MS: mlz 463 (M+l).
Exemplo 577
-(1 - Acetil-piperidin-4-il)-1 -ciclo-hexil-3-(5-fluoro-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0717
H
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando l-(4-ciclo-hexilamino-piperidin-l-il)-etanona e 5-fluoro-2aminotiazol.
HPLC-MS: mlz 391 (M+23).
Exemplo 578
1, l-Diciclo-hexil-3-(5-fluoro-tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0718
F
359
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando diciclo-hexilamina e 5-fluoro-2-aminotiazol.
HPLC-MS: mtz 326 (M+l).
Exemplo 579 l-Ciclo-hexil-3-(5-fluoro-tiazol-2-il)-l-(íran5-4-metil-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0719
ch3
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-amina e 5-fluoro-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m!z 340 (M+l).
Exemplo 580
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-l-(3-ciano-ciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0720
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(3-cianociclo-hexil)-amina e 5-cloro-2-aminotiazol.
HPLC-MS: m/z 367 (M+).
Exemplo 581
Ácido 6- {4- [3 - (5 -cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-ureido] -piperidin-1 -il} -6oxo-hexanóico
Figure BRPI0506662B1_D0721
Preparada como descrito no Procedimento geral (G) usando 3(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-l-piperidin-4-il-uréia e ácido adípico.
360
HPLC-MS: mlz m (M+).
Exemplo 582
-Ciclo-hexil-1 -(2-metil-ciclo-hexil)-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0722
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando ciclo-hexil-(2-rnetilciclo-hexil)-amina e 2-aminotiazol.
HPLC-MS: mlz 322 (M+).
Exemplo 583
Ácido 5 - {4- [3 -(5 -cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hexil-ureido] -piperidin-1 -il} -5 oxo-pentanóico
Figure BRPI0506662B1_D0723
Preparado como descrito no Procedimento geral (G) usando 3(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-l-piperidin-4-il-uréia e ácido glutárico.
HPLC-MS: mlz 457 (M+).
Exemplo 584
Ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -propiônico
P.
HaC
Preparado como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(íraHS-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e etil-2-bromopropionato.
361
G6Y
HPLC-MS: mlz 428 (M+1).
Exemplo 585
Ácido 7-{4-[3-(5-cloro-tiazol-2-il)-l-ciclo-hexil-ureido]-piperidin-l-il}-7oxo-heptanóico
Figure BRPI0506662B1_D0724
Preparado como descrito no Procedimento geral (G) usando 3(5-cloro-tiazol-2-il)-l-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-l-piperidin-4-il-uréia e ácido pimélico.
HPLC-MS: mlz 485 (M+).
Exemplo 586
X
Acido (2-{3-(rran5-4-metil-ciclo-hexil)-3-[l-(morfolina-4-carbonoil)piperidin-4-il]-ureido}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético
Ο Ν'?·,
À JI +~S o
Ν' 'K 'S ' H
OH
CHS
Etil éster do ácido (2-{3-(franí-4-metil-ciclo-hexil)-3-[l(morfolina-4-carbonoil)-piperidin-4-il]-ureido}-tiazol-5-ilsulfanil)-acético foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando etil éster do ácido {2-[3-(íratts-4-metil-ciclo-hexil)-3-piperidin-4-il-ureido]-tiazol-5-ilsulfaml} acético e cloreto de 4-morfolinocarbonila. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu O composto titular.
HPLC-MS: mlz 526 (M+).
Exemplo 587
Ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -2-metil-propiônico
362
CH.
Preparado como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(fraHS-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e etil-2-bromo-2-metila propionato.
HPLC-MS: mlz 441 (M+l).
ΝΌΗ
Ο h9c e
ç.
Exemplo 588
Ácido 1 - { 2- [3 -Ciclo-hexil-3 - (trans -4-metil-ciclo -hexil)-ureido] -tiazol-5 ilsulf anil} -ciclobutanocarboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0725
Preparada como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(zrans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e etil-l-bromociclobutano carboxilado.
HPLC-MS: m/z 453 (M+l).
Exemplo 589
Ácido {2-[3-(l -dimetilsulfamoil-piperidin-4-il)-3-(frans-4-nietil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0726
Etil éster do ácido {2-[3-(l-dimetilsulfamoil-piperidin-4-il)-3(írarcs-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfaml}-acético foi preparada de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando etil éster do ácido {2-[3(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3 -piperidin-4-il-ureido]-tiazol-5 -ilsulfanil} -acético e cloreto de dimetilsulfamoíla. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
363
3^3
HPLC-MS: m/z 520 (M+l).
Exemplo 590
Ácido {2-(3-(1-dimetilcarbamoil-piperidin-4-il)-3-(frans-4-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5 -ilsulfanil} -acético
Ν'
CH,
Figure BRPI0506662B1_D0727
'(
OH
Etil éster do ácido {2-(3-(1-dimetilcarbamoil-piperidin-4-il)-3(íra/is-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando etil éster do ácido {2-[3(íra7i5-4-metil-ciclo-hexil)-3-piperidin-4-il-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético e cloreto de dimetilcarbamoíla. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z 484 (M+l).
Exemplo 591
Ácido 2 - { 2- [3 -ciclo-hexil-3 -(írans-4-metil-ciclo -hexil) -ureido] -tiazol-5 ilsulfanil} -3 -metil-butírico
Figure BRPI0506662B1_D0728
Preparado como descrito no Procedimento geral (H) usando 1ciclo-hexil-l-(frans-4-metil-ciclo-hexil)-3-(5-tiocianato-tiazol-2-il)-uréia, ditioeritritol e etil-2-bromoisovalerato.
HPLC-MS: m/z 455 (M+l).
Exemplo 592 l,l-Diciclo-hexil-3-(5-metilsulfanil-pirazin-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0729
364
Figure BRPI0506662B1_D0730
Preparada como descrito nos Procedimentos gerais (A) e (B) usando diciclo-hexilamina e 5-metilsulfanil-pirazin-2-ilamina
HPLC-MS: mlz 349 (M+).
Exemplo 593
Etil éster do ácido 4-[2-(3,3-diciclo-hexil-ureido)-4-metil-tiazol-5sulfonilamino]-piperidino-1 -carboxílico
Figure BRPI0506662B1_D0731
r° h3c
Preparado como descrito em Exemplo 173 usando 4-amino-lpiperidina carboxilato de etila, diciclo-hexilamina e cloreto de 2-acetilaminotiazol-5-sulfonila.
HPLC-MS: mlz 556 (M+l).
Exemplo 594 l-Ciclo-hex-3-enil-l-ciclo-hexil-3-tiazol-2-il-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0732
Ciclo-hex-3-enil-ciclo-hexilamina foi preparado por meio de aminação redutiva de ciclo-hex-3-enilamina e ciclo-hexanona usando Procedimento geral (B). Reação com carbonil diimidazol e 2-aminotiazol usando Procedimento geral (A) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 306 (M+l).
Exemplo 595
-(5-Cloro-tiazol-2-il)-1 -ciclo-hex-3-enil-l -ciclo-hexil-uréia
365
Ciclo-hex-3-enil-ciclo-hexilamina foi preparada por meio de aminação redutiva de ciclo-hex-3-enilamina e ciclo-hexanona usando
Procedimento geral (B). Reação com CDI e 5-cloro-2-aminotiazol usando
Procedimento geral (A) deu o composto titular.
HPLC-MS: m/z 341 (M+l).
Exemplo 596
1,1 -Diciclo-hexil-3 -(5 - {2- [4- (4-metóxi-fenil) -piperazin-1 -il] -2-oxoetilsulfanil ] -tiazol-2-il)-urêia
Figure BRPI0506662B1_D0733
Figure BRPI0506662B1_D0734
Preparada de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando 1(4-metoxofenil)piperazina
HPLC-MS: m/z 583 (M+l).
Exemplo 597
- {5-[2-(4-Acetil-piperazin-1 -il)-2-oxo-etilsulfanil]-tiazol-2-il }-l, 1 -diciclohexil-uréia o
,x '' N )=O hÇC
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando 1-acetilpiperazrna
HPLC-MS: m/z 508 (M+l).
Exemplo 598
- {5- [2-(4-Benzo [1,3] dioxol-5-il-piperazin-1 -il)-2-oxo-etilsulfanil] -tiazol-2il} -1,1 -diciclo-hexil-uréia
366
Αχ
Figure BRPI0506662B1_D0735
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao
Exemplo 532 usando l-benzo[l,3]dioxol-5-il-piperazina
HPLC-MS: mlz 586 (M+l).
Exemplo 599
1,1 -Diciclo-hexil-3-(5-{2-[4-( 1 -metil-piperidin-4-ilmetil)-piperazin- l-il]-2oxo-etilsulfanil} -tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0736
Preparada de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando 1(N-metil-4-piperidinmetil)piperazina
HPLC-MS: mlz. 577 (M+l).
Exemplo 600 l,l-Diciclo-hexil-3-(5-{2-[4-(l-metil-piperidin-4-il)-piperazin-l-il]-2-oxoetilsulfanil} -tiazol-2-il)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0737
ch3
Preparada com rendimento de uma maneira similar ao Exemplo 532 usando l-(l-metil-4-piperidinil)piperazina.
HPLC-MS: mlz 563 (M+l).
Exemplo 601
367
5^3
Figure BRPI0506662B1_D0738
Ácido 3-(2- {3-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-[ 1 -(morfolina-4-carbonoil)piperidin-4-il] -ureido} -tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico o
O N'\\ II II W
Ν Ν' “ H
Etil éster do ácido 3-(2-{3-(4-metil-ciclo-hexil)-3-[l(morfolina-4-carbonoil)-piperidin-4-il]-ureido}-tiazol-5-ilsulfanil)-propiônico foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando etil éster do ácido 3-{2-[3-(írans-4-metil-ciclo-hexil)-3-piperidin-4-il-ureido]-tiazol-5ilsulfanil} -propiônico e cloreto de 4-morfolinocarbonila. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu O composto titular.
HPLC-MS: m/z 541 (M+l).
Exemplo 602
Ácido 3- {2-[3 - (1 -dimetilsulfamoil-piperidin-4-il)-3-(írans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0739
õh3
Etil éster do ácido 3-{2-[3-(l-dimetilsulfamoil-piperidin-4-il)3-(íranj-4-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -propiônico foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando etil éster do ácido 3 - {2- [3 -(frans-4-metil-ciclo-hexil)-3 -piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5 ilsulfanil} -propiônico e cloreto de dimetilsulfamoíla. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu O composto titular
HPLC-MS: m/z 535 (M+l).
Exemplo 603
Ácido 3 - {2- [3 -(1 -dimetilcarbamoil-piperidin-4-il)-3 -(írans-4-metil-ciclohexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
368 ο
Figure BRPI0506662B1_D0740
CH,
Etil éster do ácido 3-{2-[3-(l-dimetilcarbamoil-piperidin-4-il)3-(írazi5-4-metil-ciclo-hexil)-ureidol-tiazol-5“ilsulfanil}-propiônico foi preparado de uma maneira similar ao Exemplo 554 usando etil éster do ácido 3 - {2- [3 - (íraní-4-meti1 -cicio -hexil) -3 -piperidin-4-il-ureido] -tiazol-5 ilsulfanil }-propiônico e cloreto de dimetilcarbamoíla. Hidrólise usando Procedimento geral (F) deu o composto titular.
HPLC-MS: mlz 499 (M+l).
Exemplo 604
3-(5-Bromo-tiazol-2-il)-l-[l-(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-l-(4-trans-metilciclo-hexil)-uréia
Figure BRPI0506662B1_D0741
h3c
O composto titular foi preparado (227 mg, 46 %) de uma maneira similar ao Procedimento geral (C) usando 5-bromo-2-aminotiazol (180 mg, 1,0 mmol), [l-(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-(4-írans-metil-ciclohexil)-amina (300 mg, 1,0 mmol), DMAP catalítica e CDI (163 mg, 1,0 mmol) em dicloroetano.
RMN (CDC13): δ 8,12 (br, 1H), 7, (s, 1H), 4 (s, 2H), 3, (m, 2H), 1, (m, 12H), 1, (m, 8H) ppm; HPLC-MS: mlz 497 (M+l).
Exemplo 605 (TTP-00214142)
Metil éster do ácido {2-[3-[l-(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-3-(4-íran5'-metilciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-acético
369
Ά
Figure BRPI0506662B1_D0742
O composto titular foi preparado (49 mg, 27 %) como descrito no Procedimento geral (D) usando 3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l-[l-(2-fluorofenil)-piperidm-4-i]]-l-(4-trans-metil-ciclo-hexil)-uréia (170 mg, 0,34 mmol), tioglicolato de metila (122 μΐ, 1,37 mmol) e K2CO3 em pó (332 mg, 2,40 mmol) como a base.
RMN Ή (CDCh): δ 8,28 (br, ÍH), 7,41 (s, ÍH), 6,92-7,09 (m, 4H), 3,85 (m, ÍH), 3,72 (s, 3H), 3,52 (d, 2H), 3,40 (m, 3H), 2,75 (t, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,77 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,91 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 521 (M+l).
Exemplo 606
Ácido {2-f 3 - [ 1 -(2-fhioro-fenil)-piperidin-4-il]-3-(4-frans-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} -acético
Figure BRPI0506662B1_D0743
hLC
O composto titular foi preparado (17 mg, 58 %) como descrito no Procedimento geral (F) usando metil éster do ácido {2-[3-[l-(2-fluorofenil)-piperidin-4-il]-3-(4-íraní-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}acético (30 mg, 0,057 mmol) e hidróxido de lítio.
HPLC-MS: mlz 507 (M+l).
Exemplo 607
Metil éster do ácido 3- {2-(3-(1 - (2-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-3-(4-fransmetil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil}-propiônico
370
3%
Figure BRPI0506662B1_D0744
H3c
O composto titular foi preparado (42 mg, 36 %) como descrito no Procedimento geral (D) usando 3-(5-bromo-tiazol-2-il)-l-[l-(2-fluorofenil)-piperidin-4-il]-l-(4-trans-metil-ciclo-hexil)-uréia (107 mg, 0,22 mmol), tiopropionato de metila (72 μΐ, 0,65 mmol) e K2CO3 em pó (180 mg, 1,29 mmol) como a base.
I RMN ’H (CDC13): δ 8,33 (br, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,91-7,11 (m,
4H), 3,88 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,53 (d, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,93 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,60-1,88 (m, 5H), 1,45 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 0,92 (d, 3H) ppm; HPLC-MS: mlz 535 (M+1).
Exemplo 608
Ácido 3 - { 2- [3 - [ 1 -(2-fluoro-fenil)-piperidin-4-il]-3 -(4-írans-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5 -ilsulfanil} -propiônico
Figure BRPI0506662B1_D0745
eu,
O composto titular foi preparado (8 mg, 60 %) como descrito no Procedimento geral (F) usando metil éster do ácido 3-{2-[3-[l-(2-fluoro15 fenil)-piperidin-4-il]-3-(4-írans-metil-ciclo-hexil)-ureido]-tiazol-5-ilsulfanil} propiônico (15 mg, 0,028 mmol) e hidróxido de lítio.
HPLC-MS: mlz 521 (M+1).
Métodos farmacológicos
Ensaio de Atividade de Clucoquinase (I)
Atividade de glucoquinase é analisada de forma acoplada
371
Figure BRPI0506662B1_D0746
espectrometricamente com glucose 6-fosfato desidrogenase para determinar ativação de glucoquinase do composto. O ensaio final contém 50 mM de Hepes, pH 7,1, 50 mM de KC1, 5 mM de MgCl2, 2 mM de ditiotreitol, 0,6 mM de NADP, 1 mM de ATP, 0,195 μΜ de G-6-P desidrogenase (da Roche, 127 671), 15 nM de glucoquinase humana recombinante. A glucoquinase é gluquinase de fígado humano truncada na ponta N com um marcador His-tag
N-terminal ((His)g-VEQILA......Q466) e é expressa em Ecoli como uma proteína solúvel com atividade enzimática comparável com GK extraída do fígado.
A purificação de glucoquinase humana marcada com His (hGK) foi realizada como a seguir: O pellet de células de 50 ml de cultura de E. coli foi ressuspenso em 5 ml de tamponador de extração A (25 mM de HEPES, pH 8,0, 1 mM de MgCl2, 150 mM de NaCl, 2 mM de mercaptoetanol) com adição de 0,25 mg/ml de hsozima e 50 μg/Inl de azida de sódio. Após 5 minutos à temperatura ambiente adicionou-se 5 ml de tamponador de extração B (1,5 M de NaCl, 100 mM de CaCl2, 100 mM de MgCl2, 0,02 mg/ml de DNase 1, tablete inibidor de protease (Complete® 1697498): 1 tablete pr. 20 ml de tamponador). Depois, o extrato foi centrifugado a 15.000 g durante 30 minutos. O sobrenadante resultante foi carregado em uma coluna de cromatografia de afinidade de quelato de metal de 1 ml (MCAC, Metal Chelate Affinity Chromatography) carregada com Ni2+. A coluna é lavada com 2 volumes de tamponador A contendo 20 mM de imidazol e o hGK marcado com his e ligado é eluído subseqüentemente usando-se um gradiente de 20 minutos de 20 a 500 mM de imididazol no tamponador A. Frações são examinadas usando SDS-gel-eletroforese, e frações contendo hGK (MW: 52 KDa) são combinadas. Por fim, usa-se uma etapa de filtração em gel para polimento final e troca do tamponador. hGK contendo frações são carregados numa coluna de filtração em gel Superdex 75 (16/60) e elui-se com tamponador B (25 mM de HEPES, pH 8,0, 1 mM de
372
MgCl2, 150 mM de NaCl, 1 mM de Ditiotreitol). O hGK purificado é examinado por meio de eletroforese de SDS-gel e espectrometria de massa MALDI e, finalmente, adiciona-se 20 % de glicerol antes do congelamento. O rendimento de 50 ml de cultura de E. coli é geralmente de aproximadamente 2-3 mg de hGK com uma pureza >90 %.
O composto a ser testado é adicionado no poço a uma concentração final de DMSO de 2,5 %, em uma quantidade suficiente para dar uma concentração desejada do composto, por exemplo 1, 5, 10, 25 ou 50 μΜ. A reação inicia após a adição de glucose até uma concentração final de 2, 5, 10 ou 15 mM. O ensaio usa uma placa de 96 poços UV e o volume final usado no ensaio é de 200 μΐ/poço. A placa é incubada a 25°C durante 5 min e mede-se a cinética a 340 nm em SpectraMax a cada 30 segundos durante 5 minutos. Resultados para cada composto são expressos como o múltiplo de ativação da atividade de glucoquinase, em comparação com a ativação da enzima glucoquinase em um ensaio sem composto após se ter subtraído de um controle de referência, que não apresenta enzima glucoquinase e sem composto. Os compostos em cada um dos Exemplos apresentam ativação de glucoquinase neste ensaio. Um composto, que a uma concentração de 30 μΜ, ou menor, proporciona uma atividade de glucoquinase 1,5 vez maior do que o resultado do ensaio sem composto, está propenso a constituir um ativador de glucoquinase. A sensibilidade à glucose apresentada pelos compostos é medida a uma concentração de composto que é de 10 μΜ e a concentrações de glucose de 5 e 15 mM.
Ensaio de Atividade de Glucoquinase (II)
Determinação da deposição de glicogênio em hepatóticos de rato isolados:
Hepatócitos são isolados de ratos alimentados ad libitum por meio de uma técnica de perfusão de duas etapas. A viabilidade celular, avaliada por meio de exclusão de azul tripano, é consistentemente maior do
373
3)72)
1.0 que 80 %. Células são plaqueadas sobre placas de 96 poços recobertas com colágeno, em meio basal (Meio 199 (5,5 mM de glucose) suplementado com 0,1 μΜ de dexametasona, 100 unidades/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina, 2 mM de L-glutamina e 1 nM de insulina) com 4 % de FCS a uma densidade de células de 30.000 células/poço. O meio é substituído por meio basal 1 hora após o plaqueamento inicial para se remover células mortas. Meio é substituído após 24 horas para meio basal suplementado com 9,5 mM de glucose e 10 nM de insulina para induzir síntese de glicogênio, e experimentos são realizados no dia seguinte. Os hepatócitos são lavados duas vezes com tamponador A preaquecido (37°C) (117,6 mM de NaCI, 5,4 mM de KC1, 0,82 mM de mg2SO4, 1,5 mM de KH2PO4, 20 mM de HEPES, 9 mM de NaHCO3, 0,1 % peso/volume de HSA, e 2,25 mM de CaCl2, pH 7,4 a 37°C) e incubados em 100 μΐ de tamponador A contendo 15 mM de glucose e concentrações crescentes do composto de teste, como, por exemplo, 1, 5, 10, 25, 50 ou 100 μΜ, durante 180 minutos. O teor de glicogênio é medido usando-se procedimentos convencionais (Agius, L. eí al, Biochem J. 266, 91y
102 (1990). Um composto que, quando usado neste ensaio, proporciona um aumento significativo do teor de glicogênio, em comparação com o resultado do ensaio sem composto, certamente apresentará atividade neste ensaio.
Ensaio de Atividade de Glucoquinase (III)
Estimulação da secreção de insulina por meio de ativadores de glucoquinase em células INS-1E.
A linha INS-1E de células β responsivas à glucose é cultivada como descrito por Asfari M eí al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992). As células são semeadas depois em placas de cultura de 96 poços e desenvolvidas a uma densidade de aproximadamente 5 χ 104 por poço. A estimulação da secreção de insulina dependente de glucose é testada por meio de incubação durante 2 horas em tamponador Krebs Ringer Hepes a concentrações de glucose de 2,5 a 15 mM com ou sem adição de compostos ativadores de
374 d%0
Figure BRPI0506662B1_D0747
glucoquinase em concentrações de por exemplo 1, 5, 10, 25, 50 ou 100 μΜ, e os sobrenadantes são recolhidos para medições das concentrações de insulina por meio de ELISA (n- 4). Um composto que, quando usado neste ensaio proporciona um aumento significativo da secreção de insulina em resposta à glucose, se comparado com o resultado do ensaio sem compostos, certamente apresentará atividade neste ensaio.
Embora a invenção tenha sido descrita e ilustrada com referência a determinadas concretizações preferidas da mesma, aqueles versados na arte perceberão que é possível realizar várias modificações, alterações e substituições na mesma sem afastar-se do espírito e escopo da presente invenção. Por exemplo, dosagens efetivas diferentes das dosagens preferidas apresentadas aqui podem ser aplicadas como uma conseqüência de variações na responsividade do mamífero que está sendo tratado de doença(s) media(s) por deficiência de glucoquinase. Da mesma forma, as respostas farmacológicas específicas observadas podem variar de acordo com, e dependendo do composto ativo particular selecionado, ou de se há veículos farmacêuticos presentes, e também do tipo de formulação e do modo de administração empregado, e referidas variações ou diferenças nos resultados são consideradas de acordo com os objetos e práticas da presente invenção.

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I)
    O
    R5 é selecionado do grupo consistino em F, Cl, -CF3, metila, etila, propila, isopropila, butila, íerí-butila, metoxi, etóxi, propóxi, -C(O)-R27, -S(O)2-NR13R14 e -S(O)2-R27;
    R10 e R11 são independentemente hidrogênio, metila, etila, ou
    15 fenila;
    R27 e metila, etila, propila, n-butila, isobutila, 1,1,1trifluoroetila, ciclopropila, ciclopentila, ciclopropilmetila, fenila, piridila, tiofeno, imidazol, ou tiazol;
    R13 e R14 são independentemente selecionados do grupo
    20 consistindo em hidrogênio, metila, etila, propila, e fenila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R15;
    R15 é halogênio, hidroxi, carboxi, -CF3, metila ou etila;
    Petição 870180072458, de 17/08/2018, pág. 12/18
    R8 é Cl, F, Br, -CF3, -S-CH3, -S-CH2CH3, -S-CH2CH2CH3, metila, etila, metóxi, etóxi, -CH2-C(O)-O-CH2CH3, -C(O)-O-CH3, ou -C(O)-O-CH2CH3, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R16; ou heteroariltio, em que o heteroaril é piridila ou imidazolila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído na parte heteroarila por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R ; ou pirrolidinila, piperidila, piperazinila ou morfolinila, sendo que cada um destes é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R16;
    R 16 e R 17 são independentemente C1-6-alquila, carbóxi, -NR19R20, -C(O)-O-C1-6-alquila ou -C(O)NR19R20;
    R 19 e R 20 são independentemente hidrogênio, metila, etila ou propila, ou R19 e R20 em conjunto com o nitrogênio a que estão ligados formam um anel heterocíclico de 3 a 8 membros com o referido átomo de nitrogênio, sendo que o anel heterocíclico é pirrolidila, piperidila, piperazinila, homopiperazinila ou morfolinila, sendo que o anel heterocíclico é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R24;
    R24 é carbóxi, oxo, C1-6-alquila, carbóxi-C1-6-alquila, -C(O)-OC1-6-alquila, arila, aril-C1-6-alquila, C3-8-cicloalquila, C3-8-heterociclila, C3-8heterociclil-C1-6-alquila, ou -S(O)2R , sendo que arila é fenila ou naftila, e sendo que cada porção cíclica é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionados de R29;
    R28 é C1-6-alquila, -C1-6-alquil-C(O)-O-C1-6-alquila, ou
    Petição 870180072458, de 17/08/2018, pág. 13/18
    -N(CHa)2; e
    R29 é halogênio, carbóxi, -CF3, C1-6-alquila, ou C1-6-alcóxi.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-4-propóxi-ciclo-hexil)5 ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-
  4. 4-propóxi-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-acético.
    10 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-4-propóxi-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-propiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    15 pelo fato de ser ácido 3-{2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-4-propóxi-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-propiônico.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-4-metóxi-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-acético ou um sal farmaceuticamente aceitável do
    20 mesmo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido {2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-4-metóxi-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-acético.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 25 pelo fato de ser ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-4-metil-ciclo-hexil)ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-2-metil-propiônico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser ácido 2-{2-[3-ciclo-hexil-3-(/rans-4-metil-ciclo-hexil)Petição 870180072458, de 17/08/2018, pág. 14/18 ureido]-tiazol-5-il-sulfanil}-2-metil-propiônico.
    Petição 870180072458, de 17/08/2018, pág. 15/18
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