CZ2004747A3 - Deriváty amidů jako GK aktivátory - Google Patents
Deriváty amidů jako GK aktivátory Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004747A3 CZ2004747A3 CZ2004747A CZ2004747A CZ2004747A3 CZ 2004747 A3 CZ2004747 A3 CZ 2004747A3 CZ 2004747 A CZ2004747 A CZ 2004747A CZ 2004747 A CZ2004747 A CZ 2004747A CZ 2004747 A3 CZ2004747 A3 CZ 2004747A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- thiazol
- optionally substituted
- heteroaryl
- Prior art date
Links
- 239000012190 activator Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 78
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 claims abstract description 65
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 315
- -1 R 21 Chemical compound 0.000 claims description 305
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 75
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 68
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 63
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 52
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 28
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 26
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 26
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 20
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 17
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 16
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 16
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 claims description 15
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004367 cycloalkylaryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 12
- 125000005215 cycloalkylheteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 claims description 11
- 125000004350 aryl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YMRBSBDRTKGFBG-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=NC=CS1 YMRBSBDRTKGFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 8
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 8
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 8
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 7
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 claims description 7
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000036528 appetite Effects 0.000 claims description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 7
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 claims description 7
- 125000006625 (C3-C8) cycloalkyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SWLAMJPTOQZTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 claims description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 claims description 6
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950004994 meglitinide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 6
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SPQRQOLETFXFGG-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SCC1=CC=CO1 SPQRQOLETFXFGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluoro-n-[[2-methoxy-5-(methylcarbamoylamino)phenyl]carbamoyl]benzamide Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(OC)C(NC(=O)NC(=O)C=2C(=CC(F)=C(F)C=2)Cl)=C1 ROJNYKZWTOHRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IDHXNKFHHLBOJE-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 IDHXNKFHHLBOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PFBBWVAKAAHANM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound CCCC(CC(N)=O)C1=NC=CS1 PFBBWVAKAAHANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 claims description 5
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 5
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 claims description 5
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001767 dextrothyroxine Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 claims description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 5
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 claims description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 5
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 5
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- VVXIYKTWZHDMAE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(OC)C=C1 VVXIYKTWZHDMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYRZQLIFVQELLP-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 HYRZQLIFVQELLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- ZCTQUSACECLCJU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=CC(OC)=C1OC ZCTQUSACECLCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UXTOHWLMJMENON-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(F)C=C1F UXTOHWLMJMENON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNMPZOODQKWQJX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2-methylpropylsulfanyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(SCC(C)C)C(=O)NC1=CC=CC=N1 SNMPZOODQKWQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJPWPJHMBDZEOK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SCC1=CC=CO1 UJPWPJHMBDZEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ICXFPEDUFABSBM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 ICXFPEDUFABSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KVFYMFKVWGHNAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(SC2CCCC2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 KVFYMFKVWGHNAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UJBBGSJYSUXGJK-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(=O)NC1=NC=CS1 UJBBGSJYSUXGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFSRNKHSHJAXRB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=C(C=CC=1)C#N)C(=O)NC1=CC=CC=N1 QFSRNKHSHJAXRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEJOSZYLPZZGAV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-chlorophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)OC1=CC=C(Br)C=C1 CEJOSZYLPZZGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UFRAUMGVTOXKLA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 UFRAUMGVTOXKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HOTZBHTUFPVDJA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 HOTZBHTUFPVDJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XXPVQNOLSBQECS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 XXPVQNOLSBQECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MWDATKDLRXFVMC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(F)C=C1 MWDATKDLRXFVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WNEUHJAZOUQFII-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-phenoxy-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)OC1=CC=CC=C1 WNEUHJAZOUQFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ADAFCYBNGPSOEB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)-n-pyridin-2-ylhexanamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(OC)C=C1 ADAFCYBNGPSOEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KSTJIONQKULSLR-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(SC2CCCC2)C(=O)NC=2SC=CN=2)=C1 KSTJIONQKULSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PRAXLVJPRHRULR-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCCC1 PRAXLVJPRHRULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KKQTYYIEXXOLEL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCCC1 KKQTYYIEXXOLEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RDBTVGSAMGOMIC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 RDBTVGSAMGOMIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDPRBBLKWLAHKA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 KDPRBBLKWLAHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AAVLCCIHYNKXLZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(SC2CCCC2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 AAVLCCIHYNKXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GTIGBNSVQYVFOO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-nitrophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 GTIGBNSVQYVFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AWFCCWQFABFRGG-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-phenoxyphenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 AWFCCWQFABFRGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZNJEVIJRULDEW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-yl-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 RZNJEVIJRULDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CGMMLBYRXNIYIM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound NC(=O)CCC1=NC=CS1 CGMMLBYRXNIYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- DAOHBNXSZFMEIQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dichlorophenyl)-1-propyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1N(CCC)C(=O)NC1=NC=CS1 DAOHBNXSZFMEIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CFCIHYUKYDVCSK-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclohexyl]-1-pyridin-2-ylurea Chemical compound C1CCCCC1(C=1C=CC(Cl)=CC=1)N(C(=O)N)C1=CC=CC=N1 CFCIHYUKYDVCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYXNOZJFQQRURT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclopentyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(NC(=O)NC=2SC=CN=2)CCCC1 YYXNOZJFQQRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSFGMLPCLUVHMA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)-2-(3,4-dichlorophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC(C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 FSFGMLPCLUVHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDLVCCIFYQSFPK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZDLVCCIFYQSFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HWKHUBNNGGNQFK-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(F)C(F)=C1 HWKHUBNNGGNQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMQFPXSYDZZLOE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(SC2CCCC2)C(=O)NC=2SC=CN=2)=C1 KMQFPXSYDZZLOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDIZIOCQGMAFKQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-bromophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC(C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 QDIZIOCQGMAFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLNNKNDTXNHBAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-chlorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)OC1=CC=C(Br)C=C1 ZLNNKNDTXNHBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LXKRVXFDQCSSIH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-fluorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 LXKRVXFDQCSSIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTGQMLDKEBNZMR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-methylphenoxy)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 LTGQMLDKEBNZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCEFYRMLJXWUIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-phenoxy-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)OC1=CC=CC=C1 OCEFYRMLJXWUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRDPJYZZMWPWTD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(3,4-dichlorophenoxy)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MRDPJYZZMWPWTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPLOAHHPFRMLCU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 FPLOAHHPFRMLCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADGFWFXWWDAANU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenoxy)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 ADGFWFXWWDAANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCMNCWWWBYYHHH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 LCMNCWWWBYYHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDIPQABRXWBNGI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C(=O)NC1=CC=CC=N1 KDIPQABRXWBNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPOGIGAMPPOLSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-2-(4-fluorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 BPOGIGAMPPOLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPJCVNCKLRGLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC(C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=NC=CS1 FBPJCVNCKLRGLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFNNFDLHKQVCNR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 OFNNFDLHKQVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YQBXGPJMHMNCMO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 YQBXGPJMHMNCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KQAZRKHFCWUGLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KQAZRKHFCWUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RMGXXJYGFHAJMA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(C(C)C)C=C1 RMGXXJYGFHAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PQRNRRBVJWRZCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[[3-cyclohexyl-2-(4-methoxyphenoxy)propanoyl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C(=O)NC=1SC=C(CC(O)=O)N=1)CC1CCCCC1 PQRNRRBVJWRZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WGRJERAJGWNLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-n-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=NN=1)SC1CCCC1 WGRJERAJGWNLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VRNPPWSDDWIWHM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-n-pyrimidin-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CN=1)SC1CCCC1 VRNPPWSDDWIWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCYSCIAYCLTBBC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-fluorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 KCYSCIAYCLTBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEBPTBFZCHJPID-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-methoxyphenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 SEBPTBFZCHJPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBKYFUFVTNXXBM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-methoxyphenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 NBKYFUFVTNXXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KCMVYTGXWXDBMP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-phenoxyphenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=CC(OC=2C=CC=CC=2)=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 KCMVYTGXWXDBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CBNNOFSCYCRUBM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 CBNNOFSCYCRUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDQMTKUTOBJNSB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-phenyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 BDQMTKUTOBJNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKIKBGNZAIZIJV-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-yl-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C(SC2CCCC2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 ZKIKBGNZAIZIJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHUIKTZBGDWBMZ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxy-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1OC(CCCC)C(=O)NC1=NC=CS1 DHUIKTZBGDWBMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 22
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims 4
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006655 (C3-C8) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006585 (C6-C10) arylene group Chemical group 0.000 claims 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IMPJLAFKXPCOJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC(C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 IMPJLAFKXPCOJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OINDSMIRRILLBL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC(C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 OINDSMIRRILLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYHSWGQJJOXMDC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)heptanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCCC)OC1=CC=C(F)C=C1 GYHSWGQJJOXMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZSJOTRZJJBLOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1SC(C=1C=CC(F)=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 GZSJOTRZJJBLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BHZBUQHMWOSYCH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)heptanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCCC)OC1=CC=C(OC)C=C1 BHZBUQHMWOSYCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KNDLNVKCYAIMBC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 KNDLNVKCYAIMBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGIILIIADGXTJZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 JGIILIIADGXTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 30
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 275
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 268
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 161
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 146
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 116
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 103
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N Cyclopentanethiol Chemical compound SC1CCCC1 WVDYBOADDMMFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 21
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 18
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 2-bromohexanoic acid Chemical compound CCCCC(Br)C(O)=O HZTPKMIMXLTOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 14
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 13
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000840558 Homo sapiens Hexokinase-4 Proteins 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 9
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 9
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 9
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 8
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 8
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 7
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- GJCPCGAKJFTMFO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(3,4-dichlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 GJCPCGAKJFTMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 7
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 7
- DXSHVUMOHFRLEU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 DXSHVUMOHFRLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- MRYSSTRVUMCKKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyhexanoate Chemical compound CCCCC(O)C(=O)OCC MRYSSTRVUMCKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- WCXJGUIAFFRBGH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound CCCCC(C(N)=O)C1=NC=CS1 WCXJGUIAFFRBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 WDNBURPWRNALGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 5
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 5
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N nateglinide Chemical compound C1C[C@@H](C(C)C)CC[C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OELFLUMRDSZNSF-BRWVUGGUSA-N 0.000 description 5
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N DBU Substances C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCBr QAWFLJGZSZIZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 3
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQDXDADBVKMNGQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-1-(3,4-dichlorophenyl)ethanol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(O)CC1CCCC1 LQDXDADBVKMNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SDYWXFYBZPNOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 4-Fluorothiophenol Chemical compound FC1=CC=C(S)C=C1 OKIHXNKYYGUVTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100021752 Corticoliberin Human genes 0.000 description 3
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- JRISZACKOOBPDV-UHFFFAOYSA-N [2-cyclopentyl-1-(3,4-dichlorophenyl)ethyl] carbonochloridate Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(OC(=O)Cl)CC1CCCC1 JRISZACKOOBPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCCl ZZUYIRISBMWFMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVGDFKFLRMGSFF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluorobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCF ZVGDFKFLRMGSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 3
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1,1-dimethyl-2-(2-morpholin-4-ylphenyl)guanidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN(C)C(N)=NC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 FFEKJBVVAJTQST-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPNXUJXIIZGXLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(=O)O)CCCCC1 UPNXUJXIIZGXLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJNFJEMGWIQMJT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(=O)O)CCCC1 QJNFJEMGWIQMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVGFCOKRGQOEBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN(C(=O)NC=1SC=CN=1)CC1CCCCC1 TVGFCOKRGQOEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- PSLHYUVYFHMTIN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(1-isocyanatocyclohexyl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(N=C=O)CCCCC1 PSLHYUVYFHMTIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IGGOFQFBNGEPLM-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(1-isocyanatocyclopentyl)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(N=C=O)CCCC1 IGGOFQFBNGEPLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1OC QSZCGGBDNYTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDDIAZJEOLFJKS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 UDDIAZJEOLFJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQOBBZRXPOCEI-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=C2OCOC2=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 UIQOBBZRXPOCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYQCCXTXHUOSCA-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 PYQCCXTXHUOSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GULLJMOSGYTJEF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1OC(CCCC)C(=O)NC1=NC=CS1 GULLJMOSGYTJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPVJXGJBOGWDQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DPVJXGJBOGWDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGFAMQINMIEBFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)-4-methyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)pentanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CC(C)C)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KGFAMQINMIEBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBTDIDGSPOCPTD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(furan-2-ylmethylsulfanyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C(=O)O)SCC1=CC=CO1 JBTDIDGSPOCPTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLJSWMKWTJBBKW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-propan-2-ylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(SC(C)C)C(=O)NC1=CC=CC=N1 DLJSWMKWTJBBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUXGODMRDMMAJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-propan-2-ylsulfanylacetic acid Chemical compound CC(C)SC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CUXGODMRDMMAJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMYAKDIJBRYXJO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 QMYAKDIJBRYXJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLGBLSLSJCNLC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=CC(Cl)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 WSLGBLSLSJCNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLWVOZQVTMMBQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyanophenyl)-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=CC(C#N)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 GLWVOZQVTMMBQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIQATBIVIARXFM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=CC(OC)=C1 PIQATBIVIARXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJTHQYDSGJHKRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-bromophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(Br)C=C1 OJTHQYDSGJHKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXLOWQOWVZAESY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(Br)C=C1 GXLOWQOWVZAESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCARJFHRFUTEO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 OQCARJFHRFUTEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMYZXULWBGGJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 JMMYZXULWBGGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHFMPINPXSRMTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GHFMPINPXSRMTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTSRMFOLBXBLIV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-[(3,4-dichlorophenyl)methoxy]acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)OCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 KTSRMFOLBXBLIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJWZSLZQPVBJLE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 FJWZSLZQPVBJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GECHNSDQFSLKND-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 GECHNSDQFSLKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJBQUGVAZSTEDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(F)C=C1 IJBQUGVAZSTEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKLXOMFLXRRXHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)sulfanyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)SC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F ZKLXOMFLXRRXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNOAGKDXMWUUHZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(OC)C=C1 UNOAGKDXMWUUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJOLBHJXMVRHDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfanyl-2-phenyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1SC(C=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=N1 SJOLBHJXMVRHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTCYUJCVYLIWGY-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(SC2CCCC2)C(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NTCYUJCVYLIWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UVXOEMBIZUTAER-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 UVXOEMBIZUTAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJCLNPSGEAXCDK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-cyclohexylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Br)CC1CCCCC1 NJCLNPSGEAXCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDISYBAJFITZTN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-cyclopentylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)CC1CCCC1 WDISYBAJFITZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTCWAXDAIVGXNZ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCCC1 OTCWAXDAIVGXNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXDDQGCNOXDAHW-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 LXDDQGCNOXDAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYWCETCVNBIYPT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 FYWCETCVNBIYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KINITQLYRVPUJS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(SC2CCCC2)C(=O)NC=2SC=CN=2)=C1 KINITQLYRVPUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBESVUHRROCPDS-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C(F)=CC(F)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 PBESVUHRROCPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWTPHZYUTTYOIL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-fluorophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 VWTPHZYUTTYOIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAYLFFSJCXKRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 YAYLFFSJCXKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYSREYKOTOAPHP-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)=O)SC1CCCC1 YYSREYKOTOAPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLLQPJFZPIXGSB-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 JLLQPJFZPIXGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLNCXBXRHQKAF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(C(O)=O)SC1CCCC1 LVLNCXBXRHQKAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJKHTMPCRKJBNJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 MJKHTMPCRKJBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTWKYQMLDRUHCL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-(4-phenoxyphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 BTWKYQMLDRUHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUDWIIMBJDFQDT-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC(OC(F)(F)F)=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 YUDWIIMBJDFQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVVAIAOOILGDCL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(OC(F)(F)F)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 WVVAIAOOILGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAJOHUGABPIDOO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 FAJOHUGABPIDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNQSVOWAAKVOSJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-2-phenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 HNQSVOWAAKVOSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOETVULOLJYWHQ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 XOETVULOLJYWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXQICFBWBPFWTF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 AXQICFBWBPFWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGYCOPVBSLTQSM-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylsulfanyl-n-pyridin-2-yl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)SC1CCCC1 QGYCOPVBSLTQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-1-thiol Chemical compound CC(C)CS BDFAOUQQXJIZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFROHISQTXAJE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-(cyclopentylmethyl)aniline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NCC1CCCC1 OPFROHISQTXAJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMWOSVGJUHLSPN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloro-n-cyclopentylaniline Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1NC1CCCC1 DMWOSVGJUHLSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1OC SMFFZOQLHYIRDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQDNFAMOIPNVES-UHFFFAOYSA-N 3,5-Dimethoxyphenol Chemical compound COC1=CC(O)=CC(OC)=C1 XQDNFAMOIPNVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNDYGAJXTIIIOV-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1OC(C(=O)NC=1SC=CN=1)CC1CCCC1 XNDYGAJXTIIIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=C(Cl)C=C1 VZXOZSQDJJNBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 4-isopropylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 YQUQWHNMBPIWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC=C(S)C=C1 WLHCBQAPPJAULW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 4-phenoxyphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZSBDGXGICLIJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000054930 Agouti-Related Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 2
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 2
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 2
- 102100032165 Corticotropin-releasing factor-binding protein Human genes 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016622 Dipeptidyl Peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001267 GSK3 Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 108010014905 Glycogen Synthase Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N Sesamol Chemical compound OC1=CC=C2OCOC2=C1 LUSZGTFNYDARNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002402 anti-lipaemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical group 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 108010083720 corticotropin releasing factor-binding protein Proteins 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- DXYVKXHPKYHPTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[(2-bromo-3-cyclohexylpropanoyl)amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(NC(=O)C(Br)CC2CCCCC2)=N1 DXYVKXHPKYHPTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSJRWKTKWFZJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[3-cyclohexyl-2-(4-methoxyphenoxy)propanoyl]amino]-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(NC(=O)C(CC2CCCCC2)OC=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 RLSJRWKTKWFZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNCLPIAYAPQPOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromoheptanoate Chemical compound CCCCCC(Br)C(=O)OCC GNCLPIAYAPQPOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011536 extraction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 2
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRQIRYOPPDMWPF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-bromophenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C(Br)C=C1 RRQIRYOPPDMWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GISNRFMQCNBYDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chlorophenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 GISNRFMQCNBYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSRKSEWKSFLEOP-UHFFFAOYSA-N methyl 5,5,5-trifluoropentanoate Chemical compound COC(=O)CCCC(F)(F)F YSRKSEWKSFLEOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- XSBQHFHJGSOICN-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,4,6-trichlorophenoxy)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl XSBQHFHJGSOICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N netoglitazone Chemical compound FC1=CC=CC=C1COC1=CC=C(C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=C2)C2=C1 PKWDZWYVIHVNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002734 organomagnesium group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N thian-4-one Chemical compound O=C1CCSCC1 OVRJVKCZJCNSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N (+)-Fenfluramine Chemical compound CCN[C@@H](C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N (+-)-Fenfluramine Chemical compound CCNC(C)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 DBGIVFWFUFKIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isradipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC2=NON=C12 HMJIYCCIJYRONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C=C1 QNDFBOXBUCDYNZ-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10h-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCN1C2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C21 WMUIIGVAWPWQAW-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N (6aS,13bR)-11-chloro-7-methyl-5,6,6a,8,9,13b-hexahydronaphtho[1,2-a][3]benzazepin-12-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2[C@H]2C3=CC=CC=C3CC[C@H]12 DMJWENQHWZZWDF-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006621 (C3-C8) cycloalkyl-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001414 1,2,4-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=C([H])N=C1[*] 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical class OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACOLGRXQCPDNGU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-(thian-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCSCC1 ACOLGRXQCPDNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMGWYOLEFOJUNR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-1-pentyl-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N(CCCCC)C(=O)NC1=NC=CS1 XMGWYOLEFOJUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYXCWXZJMBIGFL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C(=O)NC=1SC=CN=1)CC1CCCCC1 DYXCWXZJMBIGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFURPFCXQYOGRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1CCCCC1CN(CC=1C=NC=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 NFURPFCXQYOGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNJJCFKDUOXMF-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylmethyl)-1-[(2-ethoxyphenyl)methyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CN(C(=O)NC=1SC=CN=1)CC1CCCCC1 INNJJCFKDUOXMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHAKCDOOFJFFBR-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopentylmethyl)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C(=O)NC=1SC=CN=1)CC1CCCC1 AHAKCDOOFJFFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWPETGEEWZATA-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-1-(oxan-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN(C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCOCC1 GAWPETGEEWZATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTJKTHZIKTRNM-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-1-(thian-4-yl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN(C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCSCC1 DWTJKTHZIKTRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHVRSPFUMPFEOB-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)-1-(2-thiophen-2-ylethyl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN(C(=O)NC=1SC=CN=1)CCC1=CC=CS1 WHVRSPFUMPFEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMUJCMRTPGUHV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]-1-(2-methylpropyl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)N(CC(C)C)CCC1=CC=CC(Cl)=C1 WGMUJCMRTPGUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- AYKIADNMLQVGSZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1N(C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCC1 AYKIADNMLQVGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMLNFJAUHJOGD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-1-(4-fluorophenyl)-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N(C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCC1 PQMLNFJAUHJOGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFQJLMUUOVVEHQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-1-[(2-ethoxyphenyl)methyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CN(C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCC1 CFQJLMUUOVVEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFLAXMPACQXRDT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopentyl-1-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]-3-(1,3-thiazol-2-yl)urea Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CN(C(=O)NC=1SC=CN=1)C1CCCC1 KFLAXMPACQXRDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKXCEJMMORTTBT-UHFFFAOYSA-N 2,3-benzodioxine Chemical compound C1=CC=CC2=COOC=C21 NKXCEJMMORTTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINPIYWFGCPVIE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl LINPIYWFGCPVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl HFZWRUODUSTPEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1F NVWVWEWVLBKPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXXHFNRWUKKHHQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzodioxol-5-yloxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C2OCOC2=C1 VXXHFNRWUKKHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHRFXFAJXLCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dimethoxyphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(OC)=C1OC HHRFXFAJXLCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMSMDNXCYGJRS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6-trichlorophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MVMSMDNXCYGJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXQACYPIVHSFM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl RRXQACYPIVHSFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFBYNHPASPNSQU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(F)C=C1F MFBYNHPASPNSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHLDGSLIIXINPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC(=O)NC1=CC=CC=N1 ZHLDGSLIIXINPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMMUMFXXWDALTF-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)-2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XMMUMFXXWDALTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGZFTPNTCVAMNN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZGZFTPNTCVAMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHYEVNWKWFDMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IKHYEVNWKWFDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJYLCCLICJJODZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-(2-methylpropylsulfanyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(SCC(C)C)C(=O)NC1=NC=CS1 NJYLCCLICJJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKPQQHOOLQTUBM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-2-propan-2-ylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(SC(C)C)C(=O)NC1=NC=CS1 PKPQQHOOLQTUBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RESPOFVBEPPNPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-difluorophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(F)C(F)=C1 RESPOFVBEPPNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SARIMIHAWGPOQO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SARIMIHAWGPOQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOEXBBJGBHSOON-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 XOEXBBJGBHSOON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWDQQWKXEYKJCE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 FWDQQWKXEYKJCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWYLKKLQIZTBR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C(C(O)=O)SC1CCCC1 MNWYLKKLQIZTBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNZWGVSRKXWJRP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=CC(OC)=C1 PNZWGVSRKXWJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKAHPCMNGLTFB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-bromophenyl)-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1OC(C=1C=CC(Br)=CC=1)C(=O)NC1=NC=CS1 XGKAHPCMNGLTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFYWKWKLVHTCQA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-fluorophenyl)-n-pyridin-2-ylacetamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C(=O)NC=1N=CC=CC=1)OC1=CC=C(Br)C=C1 XFYWKWKLVHTCQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIYHGOLMQKIZHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(Br)C=C1 NIYHGOLMQKIZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFGBOPZPZDRQMV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenoxy)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(Br)C=C1 PFGBOPZPZDRQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVWXVMCYQESNK-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(F)C=C1 GLVWXVMCYQESNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHPHFJBOVWGUCN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)SC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Br PHPHFJBOVWGUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALMUODWUVQGYJC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C(O)=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ALMUODWUVQGYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACZDIBPHIRPZMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)SC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)Br ACZDIBPHIRPZMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTNPDCQMKIZPW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(C(=O)NC=1SC=CN=1)SC1CCCC1 DVTNPDCQMKIZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVBBHMPCQOKXBR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-2-phenoxyacetic acid Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 GVBBHMPCQOKXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUOEAWDKSOSAM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(3,4-dichlorophenoxy)acetic acid Chemical compound ClC=1C=C(OC(C(=O)O)C2=CC=C(C=C2)Cl)C=CC=1Cl HHUOEAWDKSOSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWMQNWXTAWBOKR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-(4-fluorophenoxy)acetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(F)C=C1 LWMQNWXTAWBOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVGIVJTKSOKSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-cyclopentylsulfanylacetic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C(=O)O)SC1CCCC1 GOVGIVJTKSOKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXIAVHTRATKSP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-2-(3,4-dichlorophenyl)acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)SC(C(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)Cl)Cl YEXIAVHTRATKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMBKTFLXZPYKO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)SC1=CC=C(Cl)C=C1 SFMBKTFLXZPYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDBHNVOLCMZTGH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)sulfanyl-n-pyridin-2-ylhexanamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1NC(=O)C(CCCC)SC1=CC=C(Cl)C=C1 LDBHNVOLCMZTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJOJTOIEYEWEF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC1=CC=C(C#N)C=C1 BEJOJTOIEYEWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXPVUFGJBWZDS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C#N)C=C1 AYXPVUFGJBWZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVDVCQBWORJCQV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyanophenyl)-2-cyclopentylsulfanyl-n-(1,3-thiazol-2-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC1SC(C=1C=CC(=CC=1)C#N)C(=O)NC1=NC=CS1 AVDVCQBWORJCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCLIEMBFSICUBC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=C(F)C=C1 GCLIEMBFSICUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPKRCCJQCKQMW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(F)C=C1 VYPKRCCJQCKQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUWRNVMIXFNEG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound FC1=CC=C(C=C1)SC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)F KOUWRNVMIXFNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHCYSTHIUBDULZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-(4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1OC(C(O)=O)C1=CC=C(F)C=C1 QHCYSTHIUBDULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGPIHZRIWEFTL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-phenoxyacetic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 IDGPIHZRIWEFTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKDRYDYNZNAVCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfanyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)SC(C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)C(F)(F)F WKDRYDYNZNAVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYYTZDWCIPAPB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylsulfonylphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 LJYYTZDWCIPAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGILGUWGCFIWTG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)hexanamide Chemical compound N=1C=CSC=1NC(=O)C(CCCC)OC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CGILGUWGCFIWTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJMQOSOYMIXIKV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenoxyphenoxy)hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(CCCC)C(O)=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IJMQOSOYMIXIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKCCWPYYFPRUKW-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylphenoxy)hexanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(CCCC)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZKCCWPYYFPRUKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLNWOGGHFSRDHR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-ylphenoxy)hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(C(C)C)C=C1 YLNWOGGHFSRDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFDOUOVZYXZRK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenoxy]hexanoic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)OC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 DOFDOUOVZYXZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 2-[[3-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1h-indol-7-yl]oxy]acetic acid Chemical compound C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C3=CC=CC(OCC(O)=O)=C3NC=2)C)=CC=CC(Cl)=C1 FHEYFIGWYQJVDR-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 2-[[4-[(z)-4-[4-[(3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl)methyl]phenoxy]but-2-enoxy]phenyl]methyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1OC\C=C/COC(C=C1)=CC=C1CN1C(=O)NC(=O)O1 LUACLLSCZRRTIH-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 2-acetamidoethyl (2r)-2-(4-chlorophenyl)-2-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]acetate Chemical compound O([C@@H](C(=O)OCCNC(=O)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BJBCSGQLZQGGIQ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- XWJRLQABGMOWLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-n-(1,3-thiazol-2-yl)heptanamide Chemical compound CCCCCC(Br)C(=O)NC1=NC=CS1 XWJRLQABGMOWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- TWQJGSAQDREGBG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yloxyhexanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(OC(CCCC)C(O)=O)=CC=C21 TWQJGSAQDREGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(F)=C1 BNPWVUJOPCGHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- HXCAOEAHAUVYBL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-n-pyridin-2-yl-3-(thian-4-ylamino)propanamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(NC1CCSCC1)CC(=O)NC1=CC=CC=N1 HXCAOEAHAUVYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- IXBTZWBMWBBCEL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(3,4-dichlorophenoxy)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1OC(C(=O)O)CC1CCCC1 IXBTZWBMWBBCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKNQMGBGGKGZSO-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyl-2-(4-methoxyphenoxy)-n-(1,3-thiazol-2-yl)propanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(C(=O)NC=1SC=CN=1)CC1CCCC1 XKNQMGBGGKGZSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTLSKPZHRKKBDD-UHFFFAOYSA-N 3-sulfonyloxaziridine Chemical compound O=S(=O)=C1NO1 BTLSKPZHRKKBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCEKCKYZZHREFI-UHFFFAOYSA-N 3h-thiadiazol-2-amine Chemical compound NN1NC=CS1 KCEKCKYZZHREFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CBr)C=C1Cl XLWSBDFQAJXCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGSOKZOQANLOEU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)ethoxy]benzonitrile Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CCOC1=CC=C(C#N)C=C1 LGSOKZOQANLOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C=C1Cl CFPZDVAZISWERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLFPIEUWXNRPNM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 ZLFPIEUWXNRPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 4-cyanophenol Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1 CVNOWLNNPYYEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- WBNUVPGJLHTDTD-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-5-methylimidazolidin-2-one Chemical group CCC1NC(=O)NC1C WBNUVPGJLHTDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCAMTOWUSKGMI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-pentylaniline Chemical compound CCCCCNC1=CC=C(F)C=C1 VPCAMTOWUSKGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylphenol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KECCFSZFXLAGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004487 4-tetrahydropyranyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 5-[[(2r)-2-benzyl-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)CC2)C2=C1 MVDXXGIBARMXSA-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- LKKAMJRUPIIUTC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(6-methoxy-1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O LKKAMJRUPIIUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=C(Br)S1 XFDCNXIWKCIBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYDBONATWKYQX-UHFFFAOYSA-N 6-[4-[2-[[2-hydroxy-3-[(2-oxo-1,3-dihydrobenzimidazol-4-yl)oxy]propyl]amino]-2-methylpropyl]phenoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)NC=2C=1OCC(O)CNC(C)(C)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(C(N)=O)C=N1 RLYDBONATWKYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 101710127426 Agouti-related protein Proteins 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000510930 Brachyspira pilosicoli Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVCURAOUNCZQSH-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(OC(C(=O)O)CC2CCCC2)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(OC(C(=O)O)CC2CCCC2)C=C1 KVCURAOUNCZQSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100030012 Deoxyribonuclease-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710206036 Deoxyribonuclease-1 Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphine oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](=O)C1=CC=CC=C1 YFPJFKYCVYXDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N GW 409544 Chemical compound C([C@H](NC(/C)=C\C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GGUVRMBIEPYOKL-WMVCGJOFSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 108091016366 Histone-lysine N-methyltransferase EHMT1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000895818 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000956228 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 101000680845 Luffa aegyptiaca Ribosome-inactivating protein luffin P1 Proteins 0.000 description 1
- 229940124757 MC-4 agonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N Mazindol Chemical compound N12CCN=C2C2=CC=CC=C2C1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZPXSCAKFGYXMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JOSNYUDSMPILKL-UHFFFAOYSA-N Methyl DL-Leucate Chemical compound COC(=O)C(O)CC(C)C JOSNYUDSMPILKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- BOQCHQFDDHCTJB-UHFFFAOYSA-N N-(4-fluorophenyl)thian-4-amine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1CCSCC1 BOQCHQFDDHCTJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Chemical group 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical group N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000012505 Superdex™ Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 1
- TUXYPYQILWEWPJ-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2OCOC2=C1 TUXYPYQILWEWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004647 alkyl sulfenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003392 amylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229950011260 betanaphthol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical group 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanethiol Chemical compound SC1CCCCC1 CMKBCTPCXZNQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N darglitazone Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QQKNSPHAFATFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006689 darglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960004597 dexfenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N diethylpropion Chemical compound CCN(CC)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 XXEPPPIWZFICOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004890 diethylpropion Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- FUZBPOHHSBDTJQ-CFOQQKEYSA-L disodium;5-[(2r)-2-[[(2r)-2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]propyl]-1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].C1([C@@H](O)CN[C@@H](CC=2C=C3OC(OC3=CC=2)(C([O-])=O)C([O-])=O)C)=CC=CC(Cl)=C1 FUZBPOHHSBDTJQ-CFOQQKEYSA-L 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229950009714 ecopipam Drugs 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229950000269 emiglitate Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 229950002375 englitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(N)=N1 SHQNGLYXRFCPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRBCRWXKPEP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-chlorophenyl)sulfanylhexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)SC1=CC=C(Cl)C=C1 IJIBRBCRWXKPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N ethyl 4-[2-[(2r,3r,4r,5s)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidin-1-yl]ethoxy]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C1 NWWORXYTJRPSMC-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N farglitazar Chemical compound N([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC=1C)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZZCHHVUQYRMYLW-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001582 fenfluramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=C[CH]C=CC3=CC2=C1 RMBPEFMHABBEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000019138 food restriction Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 125000001543 furan-2,5-diyl group Chemical group O1C(=CC=C1*)* 0.000 description 1
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004121 glycogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000002394 glycogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000004129 indan-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C2([H])* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004427 isradipine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ZJXPBEXOGWFULD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ZJXPBEXOGWFULD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINQLILXRQRRL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-bromo-2-phenylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(Br)CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 IDINQLILXRQRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTQKFBGFHDNUFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC(N)=N1 XTQKFBGFHDNUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMVCFIFDMKEIRE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1Br AMVCFIFDMKEIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZUKXJJKHUHJSU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-cyanophenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 IZUKXJJKHUHJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMVCFIDIBISAFX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-cyanophenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ZMVCFIDIBISAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLBFLHCCPUAXDL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyacetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 BLBFLHCCPUAXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCHFMMVKNEJBE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JFCHFMMVKNEJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTXQGMIDBWDOCU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(3,4-difluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C(F)=C1 UTXQGMIDBWDOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJNOIMBODCNIGL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(3,5-difluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC(F)=CC(F)=C1 NJNOIMBODCNIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKGLPJZZGMUXQH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 BKGLPJZZGMUXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJOCXNLVYWTJLL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(3-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC(Cl)=C1 KJOCXNLVYWTJLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKFDRJNRQQSDA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-bromophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(Br)C=C1 MJKFDRJNRQQSDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWQLLIVTGSMSCT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-chlorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(Cl)C=C1 LWQLLIVTGSMSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDQQNZRQRARBNB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(F)C=C1 ZDQQNZRQRARBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRWSNBULADCBP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-methylsulfonylphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 FCRWSNBULADCBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEEQWVANVDVFFN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-nitrophenyl)acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 IEEQWVANVDVFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGLWIBNVVTZBW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-(4-phenoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(C(Br)C(=O)OC)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BYGLWIBNVVTZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPWYNDQCGWHTMG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-[3-(trifluoromethoxy)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC(OC(F)(F)F)=C1 NPWYNDQCGWHTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJFQYCYYUQYSN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 BSJFQYCYYUQYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHYSRFTDJBAHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UZHYSRFTDJBAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANLYXIOQZYHUAE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ANLYXIOQZYHUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVXYQNCRDDPGKM-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-dichlorobutanoate Chemical compound COC(=O)CC(Cl)CCl DVXYQNCRDDPGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxybutanoate Chemical compound COCCCC(=O)OC VHDGWXQBVWAMJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- YNADRQHQKCKSCL-UHFFFAOYSA-N morpholine-2,4-diyl Chemical group C1C[O+]=CC[N-]1 YNADRQHQKCKSCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- VUGNNKWLPQYKAL-UHFFFAOYSA-N n-(cyclohexylmethyl)-4-fluoroaniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NCC1CCCCC1 VUGNNKWLPQYKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFPACWSBFLSDG-UHFFFAOYSA-N n-[(2-ethoxyphenyl)methyl]cyclopentanamine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1CNC1CCCC1 DQFPACWSBFLSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBEWAWCVBHNCPZ-UHFFFAOYSA-N n-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]cyclopentanamine Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CNC1CCCC1 QBEWAWCVBHNCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RPEBOBYTZXVRIK-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-fluoroaniline Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC1CCCC1 RPEBOBYTZXVRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N o-biphenylenemethane Natural products C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N oxadiazolidine-4,5-dione Chemical class O=C1NNOC1=O YDCVQGAUCOROHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- WWRUFBWWHJODKK-UHFFFAOYSA-K oxolane;trichlorovanadium Chemical compound Cl[V](Cl)Cl.C1CCOC1.C1CCOC1.C1CCOC1 WWRUFBWWHJODKK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N pindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC=C[C]12 PHUTUTUABXHXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002508 pindolol Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003450 potassium channel blocker Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000007363 regulatory process Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-beta-carboline Natural products C1CNC(C)C2=C1C1=CC=C(OC)C=C1N2 ZXLDQJLIBNPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical group C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká sloučenin, které jsou aktivátory glukokinázy (GK) a jsou vhodné při řízení, léčbě, kontrole nebo pomocné léčbě nemocí, u kterých je prospěšná zvýšená aktivita glukokinázy.
Dosavadní stav techniky
Cukrovka se vyznačuje narušeným metabolismem glukosy projevující se u diabetických pacientů mimo jiné zvýšenou hladinou glukosy v krvi. Základní poruchy vedou k rozdělení cukrovky na dvě hlavní skupiny: cukrovka typu 1 neboli insulin dependentní diabetes mellitus (IDDM), která nastává, když mají pacienti nedostatek β-buněk produkujících insulin v jejich pankreatických žlázách, a cukrovka typu 2 neboli non-insulin dependentní diabetes mellitus (NIDDM), která se vyskytuje u pacientů s narušenou funkcí β-buněk vedle řady jiných abnormalit.
Pacienti trpící cukrovkou typu 1 jsou v současnosti léčeni insulinem, zatímco většina pacientů trpících cukrovkou typu 2 jsou léčeni buď sulfonylmočovinami, které stimulují funkci β-buněk nebo přípravky, které zvyšují citlivost tkáně pacienta vůči insulinu. Reprezentativním příkladem činidla aplikovaného na zvýšení citlivosti tkáně vůči insulinu je metformin.
Přestože se sulfonylmočoviny obecně používají v léčbě NIDDM, tak tato terapie není v mnoha případech uspokojivá: sulfonylmočoviny u velkého množství NIDDM pacientů nestačí normalizovat hladiny cukru v krvi a pacientům tudíž hrozí riziko diabetických komplikací. Kromě toho mnoho pacientů postupně ztrácí schopnost reagovat na léčbu sulfonylmočovinami a jsou tudíž postupně přinuceni k léčbě insulinem. Tento posun pacientů od orálních hypoglykemických přípravků k insulinu je obvykle připisován vyčerpáním β-buněk u NIDDM pacientů.
Játra u normálních jedinců stejně jako u diabetiků produkují glukosu, aby se zabránilo hypoglykémii. Tato produkce glukosy pochází buď z uvolnění glukosy z glykogenních zásob fe · · * · «·>
·· 9 999 1 9 99999
9 9 9 9 9
99 99 9 nebo z glykogeneze, což je znovu vnitrobuněčná syntéza glukosy. Nicméně u cukrovky typu 2 je regulace produkce jaterní glukosy špatně řízena a zvyšuje se a může se po nočním půstu zdvojnásobit. Navíc u těchto pacientů existuje silný vzájemný vztah mezi zvýšenou hladinou glukosy a rychlostí produkce jaterní glukosy. Podobně bude zvýšena produkce jaterní glukosy u cukrovky typu 1, pokud není tato choroba správně léčena insulinem.
Jelikož současné formy léčby cukrovky nevedou k dostatečné glykemické regulaci a jsou tedy nevyhovující, tak existuje značná poptávka po nových terapeutických přístupech.
Arteroskleróza, nemoc artérií, se považuje za hlavní příčinu úmrtí ve Spojených Státech Amerických a v západní Evropě. Patologická sekvence vedoucí k arteroskleróze a okluzním srdečním nemocem je dobře známá. Nejranější stadium této sekvence je tvorba „tukových proužků“ v krkavici, koronárních a cerebrálních tepnách a v aortě. Tyto léze mají žlutou barvu v důsledku přítomnosti lipidických ložisek nalezených hlavně v buňkách hladkého svalstva a vmakrofágu ve vnitřní vrstvě cévní stěny artérií a aortě. Dále se předpokládá, že většina cholesterolu nalezená uvnitř těchto tukových proužků posléze způsobuje vývin „vláknitého plaku“, který se skládá z buněk akumulovaných v intimč hladkého svalstva obtěžkanými tuky a obklopenými mimobuněčnými tuky, kolagenem, elastinem a proteoglykany. Tyto buňky spolu s matricí tvoří vláknitý uzávěr, který zakrývá hlubší; ložiska poškozených buněk a více mimobuněčného tuku. Tento tuk je nejdříve volný a esterifikovaný cholesterol. Vláknitý plak se vytváří pomalu a časem pravděpodobně ztvrdne a odumře, což má za následek „komplikovanou lézi“, která je zodpovědná za arteriální okluze a tendenci vzniku intramurální trombózy a křečí arteriálních svalů, kterými se arteroskleróza vyznačuje.
Epidemiologický důkaz jasně potvrdil hyperlipidémii jako hlavní rizikový faktor při vzniku kardiovaskulárních chorob (cardiovascular disease - CVD) způsobených arterosklerózou. Jako nezbytný krok v prevenci CVD daly přední zdravotnické organizace v posledních letech opět důraz na snižování hladin cholesterolu v krvi a zvláště pak LDL cholesterolu. Je známo, že horní limit „normálu“ je podstatně nižší než byl doposud uznáván. Výsledkem toho je značná část západní populace chápána jako vysoce riziková. Nezávislé rizikové faktory představují intolerance na glukosu, hypertrofie levé srdeční komory, hypertenze a mužské pohlaví. Kardiovaskulární nemoci převládají alespoň zčásti hlavně u diabetiků z důvodů existence několika nezávislých rizikových faktorů této populace. Úspěšná léčba hyperlipemie celé populace, a zvláště pak diabetiků, má tedy mimořádný lékíiřský význam.
Hypertenze (nebo vysoký krevní tlak) je stav, kteirý se vyskytuje v lidské populaci jako druhotný příznak různých jiných nemocí jako např. tepenné stenózy ledvin, feochromocytomu
nebo endokrinních nemocí. Nicméně hypertenze je prokázána u mnoha pacientů, u kterých je původ nebo nemoc neznámá. Zatímco „esenciální“ hypertenze je často spojena s nemocemi jako obezita, cukrovka a hypertriglyceridemie, tak vzájemná spojitost mezi těmito nemocemi nebyla objasněna.
Mnoho pacientů navíc vykazuje příznaky vysokého krevního tlaku při úplné absenci jiných příznaků nemoci nebo poruchy.
Je známo, že hypertenze může vést přímo k selhání srdce, selhání ledvin a mrtvici (krvácení do mozku). Tyto stavy jsou schopné způsobit krátkodobou smrt pacienta. Hypertenze může také přispívat k rozvoji arterosklerózy a koronárních onemocnění. Tyto stavy postupně slábnou a mohou vést k dlouhodobé smrti.
Přesný původ esenciální hypertenze je neznámý, ačkoli se věří, že k začátku této nemoci přispívá mnoho faktorů. Mezi těmito faktory je stres, nekontrolované emoce, neřízené uvolňování hormonů (renin, angiotensinaldosteronový systém), přebytečná sůl a voda způsobená špatnou funkcí ledvin, zužování stěn a hypertrofie cév způsobující zúžení cév a genetické faktory.
Uvedené faktory byly brány v potaz při léčbě esenciální hypertenze. Byla tedy vyvinuta a široká paleta beta-blokátorů, vazokonstriktorů, inhibitorů angiotensin konvertuj ícího enzymu a podobné označované na trhu jako antihypertensiva. Bylo dokázáno, že léčba hypertenze těmito sloučeninami je užitečná při prevenci krátkodobých úmrtí jako např. selhání srdce, selhání ledvin a mozková mrtvice. Nicméně rozvoj arterosklerózy nebo srdečních onemocnění z důvodu dlouhodobé hypertenze zůstává problémem. To naznačuje, že i když se vysoký krevní tlak sníží, tak základní důvod hypertenze na tuto léčbu nereaguje.
Hypertenze je spojena se zvýšenou hladinou insulinu v krvi, stavu známému jako hyperinsulinemie. Insulin, peptidický hormon, jehož primární funkce jsou podpora využití glukosy, syntéza proteinů a tvorba a skladování neutrálních tuků, působí také kromě jiného při podpoře tvorby cévních buněk a při zvýšené retenci sodíku ledvinami. Tyto funkce mohou být uskutečněny bez ovlivnění hladiny glukosy a je známo, že způsobují hypertenzi. Například růst periferního cévního systému může způsobit zúžení periferních vlásečnic, zatímco retence sodíku zvyšuje objem krve. Snížení hladiny insulinu u pacientů trpících hyperinsulinemií tudíž může předejít abnormálnímu cévnímu růstu a retenci sodíku ledvinami způsobené vysokou hladinou insulinu a zmírnit tak hypertenzi.
Srdeční hypertrofie je závažný rizikový faktor při rozvoji náhlé smrti, infarktu myokardu a selhání srdce z překrvení. Tyto srdeční příhody jsou do jisté míry způsobeny zvýšenou citlivostí na myokardiální poranění po ischemii a reperíuzi, což může nastat jak u ambulantních pacientů stejně tak jako perioperativní nastavení. Existuje nesplněná lékařská potřeba předcházet nebo minimalizovat nepříznivé myokardiální perioperativní výsledky, zvláště pak perioperativní infarkt myokardu. Jak operace srdce, tak i jiné operace jsou spojeny se závažným rizikem infarktu myokardu nebo smrti. Asi 7 milionů pacientů podstupujících operace jiné než operace srdce je považováno za rizikové, což má u určité skupiny za následek perioperativní smrt a vážné srdeční komplikace až u 20-25 % pacientů. Navíc podle odhadů dochází u 400 000 pacientů, kteří ročně podstupují operaci koronárního bypassu, z 5 % k perioperativnímu infarktu myokardu a z 1-2 % ke smrti. V současnosti v této oblasti medicíny neexistuje žádná terapie léky, která snižuje poškození srdeční tkáně při perioperativní myokardiální ischemii nebo zvyšuje odolnost srdce vůči ischemickým příhodám. Očekává se, že taková terapie by zachránila životy a snížila by počet hospitalizací, zvýšila kvalitu života a snížila celkové výdaje na zdravotní péči vysoce rizikových pacientů.
Jinou oblastí tohoto vynálezu je obezita nebo regulace chuti k jídlu.
Obezita je dobře známým rizikovým faktorem pro rozvoj mnoha velmi běžných nemocí jako např. arteroskleróza, hypertenze a cukrovka. Výskyt obézních lidí a tudíž také této nemoci se zvyšuje všude v celém průmyslovém světě. V současné době neexistuje, až na cvičení, dietu a omezení potravy, žádná přesvědčivá farmakologická léčba, která by účinně a vhodně snižovala tělesnou hmotnost. Nicméně díky nepřímým, ale závažným následkům, jakými jsou rizikové faktory při smrtelně nebezpečných a běžných nemocech, bude důležité nalézt léčbu obezity a/nebo prostředky pro regulaci chuti k jídlu.
Výraz obezita znamená nadbytek tukové tkáně. V tomto kontextu je na obezitu nejlépe nahlížet jako na jakýkoliv stupeň nadbytku tukové tkáně, která má za následek zdravotní riziko. Hranice mezi normálními a obézními jedinci může být pouze přibližná, ale zdravotní riziko spojené s obezitou je pravděpodobně kontinuita se zvyšujícím se nadbytkem tukové tkáně. Framinghamova studie ukázala, že 20% nadváha má za následek zdravotní riziko (Mann G.V., N. Engl. J. Med. 291, 226 (1974)). Odborníci na obezitu z National Institutes of Health ve Spojených státech amerických souhlasili, že 20% nadváha nebo index tělesné hmotnosti (body mass index - BMI = tělesná hmotnost v kg dělená druhou mocninou výšky v m) nad 85 % u mladých dospělých jedinců představuje zdravotní riziko. Podle těchto kriterií je ve Spojených státech amerických 20 až 30 % dospělých mužů a 30 až 40 % dospělých žen obézních. (NIH, Ann. Intem. Med. 103,147 (1985)).
• · · · ·
Dokonce i lehká obezita zvyšuje riziko předčasného úmrtí, cukrovky, hypertenze, arterosklerózy, onemocnění žlučníku a některých typů rakoviny. V posledních několika dekádách se obezita v průmyslovém západním světě výrazně rozšířila.
Z důvodu velkého rozmachu obezity a jejích zdravotních následků by její prevence a léčba měla mít u zdraví veřejnosti vysokou prioritu.
Jestliže energetický příjem překročí její spotřebu, tak je přebytek kalorií uložen v tukové tkáni, a pokud je tento pozitivní přebytek dlouhotrvající, tak má za následek obezitu, tj. k udržení hmotnostní rovnováhy existují dvě složky a odchylka na jedné straně (příjem či spotřeba) může vést k obezitě.
Regulace režimu příjmu potravy není zcela pochopena. Do jisté míry je chuť k jídlu řízena samostatnými oblastmi v hypotalamu: centrum příjmu potravy ve ventrolaterálním jádře hypotalamu (VLH) a centrum sytosti ve ventromediálním hypotalamu (VMH). Kůra mozková přijímá positivní signály z centra příjmu potravy, které stimulují příjem potravy, a centrum sytosti reguluje tento proces pomocí inhibičních signálů, které posílá do centra příjmu potravy. Tato hypothalamická centra může ovlivnit několik regulačních procesů. Centrum sytosti může být aktivováno zvýšením hladiny glukosy v krvi a/nebo insulinu, která je řízena jídlem. Dalším možným inhibičním faktorem je jídlem vyvolané roztažení žaludku. Hypothalamická centra jsou navíc citlivá vůči katecholaminům a beta-adrenergická stimulace inhibuje režim příjmu potravy. Nakonec režim příjmu potravy řídí kůra mozková a impulsy z centra příjmu potravy do kůry mozkové jsou pouze vstupní. Na příjem potravy mají vliv také psychologické, sociální a genetické faktory.
V současnosti je při hubnutí k dispozici široká paleta technik. Bohužel počáteční snížení hmotnosti není nej vhodnější terapeutický cíl. Přesněji řečeno je problém, že většina obézních pacientů časem opět nabude jejich hmotnost. Účinné prostředky k ustálení a/nebo udržení si snížené hmotnosti je v současnosti hlavním úkolem při léčbě obezity.
Glukokináza (GK) hraje hlavní roli při homeostázi glukosy. GK katalyzuje fosforylaci glukosy a je rychlost určujícím krokem glykolýzy v hepatocytech a pankreatických β-buňkách. V játrech GK určuje rychlost jak absorpce glukosy, tak syntézy glykogenu a má se za to, že je nezbytná při regulaci různých genů reagujících na glukosu (Girard, J. a kol., Annu. Rev. Nutr. 17, 325-352 (1997)). V β-buňkách GK určuje využití glukosy a je tedy nezbytná při sekreci insulinu stimulované glukosou. GK se také projevuje v populaci neuronů hypothalamu, kde se může zapojit při režimu příjmu potravy a ve střevě, kde může přispívat k sekreci enteroinkretinů.
·· · · · 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9 9 99
9 9999 9999
9 9999 999 99 9 9*··
999 99 9· 9* 9
GK má dva hlavní charakteristické znaky: její expresi, která je omezena na tkáně, které vyžadují citlivost na glukosu (hlavně jatemí a pankreatické β-buňky) a její hodnotu So,5 pro glukosu, která je mnohem vyšší (8-12 mM) než pro ostatní členy rodiny hexokináz. Díky těmto kinetickým charakteristikám jsou změny hladiny glukosy v krvi shodné se změnami metabolismu glukosy v játrech, což nakonec reguluje rovnováhu mezi produkcí jatemí glukosy a spotřebou glukosy.
Aktivátory glukokinázy mohou být tedy užitečné při léčbě nemocí, u kterých je zvýšená aktivita glukokinázy prospěšná. Existuje tudíž potřeba prostředků, které aktivují glukokinázu a zvyšují glukokinázovou enzymatickou aktivitu. Takové prostředky by byly užitečné při léčbě cukrovky typu 1 a cukrovky typu 2.
WO 00/58293, WO 01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706, and WO 01/85707 od Hoffman-La Roche zveřejňují sloučeniny jako aktivátory glukokinázy pro léčbu cukrovky typu 2.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje deriváty amidů, které jsou aktivátory glukokinázy. Sloučeniny tohoto vynálezu jsou užitečné jako aktivátory glukokinázy a mohou být tudíž užitečné při řízení, léčbě, kontrole a pomocné léčbě nemocí, u kterých je prospěšná zvýšená aktivita glukokinázy. Takové nemoci zahrnují cukrovku typu 1 a cukrovku typu 2. Tento vynález poskytuje sloučeniny níže popsané, farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny, jejich použití při zvyšování aktivity glukokinázy, jejich použití při přípravě léku pro léčbu uvedených nemocí a stavů, a použití těchto sloučenin nebo farmaceutických přípravků při léčbě uvedených nemocí a stavů stejně jako způsob léčby uvedených nemocí a stavů, kde tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle vynálezu subjektu vyžadujícímu tuto léčbu.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro zvýšení aktivity glukokinázy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu hyperglykemie.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě hyperglykemie.
• · · ·· · · ·· · • · · 0 · · 0 · 0 «0 ·· 0 0 0 0 0 · · 0 · • · · · 0 · 00· · · 0 00·· • ·0 · · · · 0 0
00· ·0 00 ·· 0
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu IGT.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě IGT.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu Syndromu X.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě Syndromu X.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 2.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě cukrovky typu 2.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 1.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě cukrovky typu 1.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu dyslipidémie nebo hyperlipidémie.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě dyslipidémie nebo hyperlipidémie.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu hypertenze.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě hypertenze.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro snižování příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k snižování příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro regulaci chuti k jídlu.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k regulaci chuti k jídlu.
• · · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · ···· ··· ·· · · · ♦ •· ··· · · · · · · ·
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro léčbu nebo prevenci obezity.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k léčbě nebo prevenci obezity.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro regulaci režimu příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného k regulaci režimu příjmu potravy.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu nebo farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu pro zvýšení sekrece enteroinkretinů. V jedné formě je takovým enteroinkretinem GLP-1.
Tento vynález poskytuje použití sloučenin podle tohoto vynálezu pro přípravu léku určeného ke zvýšení sekrece enteroinkretinů. V jedné formě je takovým enteroinkretinem GLP1.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antidiabetickým přípravkem, který je vybrán z insulinu nebo analogu insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidu, meglitinidu, senzibilátoru insulinu, thiazolidindionového senzibilátoru insulinu, inhibitoru α-glukosidázy, inhibitoru glykogen fosforylázy a činidla působícího v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antihyperlipidemickým přípravkem, který je vybrán z cholestyraminu, kolestipolu, klofibrátu, gemfibrozilu, lovastatinu, pravastatinu, simvastatinu, probukolu a dextrothyroxinu.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti obezitě.
V jedné formě vynálezu je použití podle tohoto vynálezu, jak je popsáno výše, určeno k životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti hypertenzi.
Další formy a aspekty jsou definovány v přiložených nárocích.
Definice
Následující výrazy mají u strukturních vzorců této specifikace uvedený význam:
• 9 «· ·· 99 9
9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 · 9 9999
9 9 9 9
99 99 9
Výraz „volitelně substituovaný“, jak je zde použit, znamená, že skupina o níž se jedná je buď nesubstituovaná nebo je substituovaná jedním nebo více vyjmenovanými substituenty. Pokud je skupina o níž se jedná substituovaná více než jedním substituentem, tak může být tento substituent stejný nebo různý.
Výraz „halogen“ nebo „halo“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod.
Výraz „perhalomethyl“ znamená trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl nebo triiodmethyl.
Použití označení pro tyto struktury: Cx.y-alkyl, Cx.y-alkenyí, Cx_y-alkynyl, Cx.y-cycloalkyl nebo Cx.y-cycloalkyl-Cx.y-alkenyl označuje skupinu daného typu obsahující x až y atomů uhlíku.
Výraz „alkyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené monovalentní uhlovodíkové skupiny obsahující jeden až deset atomů uhlíku, např. Cvg-alkyl. Typicky Cj.g-alkylová skupina bez omezení zahrnuje např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-pentyl, n-hexyl,
1.2- dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl a podobné. Výraz „Ci_8-alkyl“, jak je zde použit, zahrnuje také sekundární C3_8-alkyl a terciární C4_8-alkyl.
Výraz „alkylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené divalentní uhlovodíkové skupiny obsahující jeden až deset atomů uhlíku, např. Ci.8-alkylen. Příklady „alkylenu“, jak je zde použit, bez omezení zahrnují methylen, ethylen a podobné.
Výraz „alkenyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci monovalentní uhlovodíkové skupiny obsahující dva až deset atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C2-8-alkenyl. Typicky C2-8-alkenylová skupina bez omezení zahrnuje vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, iso-propenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexandienyl, 5-hexenyl a podobné.
Výraz „alkenylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené divalentní uhlovodíkové skupiny obsahující dva až deset atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C(2-8)alkenylen. Typicky C(2-8)-alkenylenová skupina bez omezení zahrnuje ethen-l,2-diyl, propen1.3- diyl, methy len-1,1-diyl a podobné.
• ·
9* 9 9 9
99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 99999
9 9 9 9
Výraz „alkynyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvené nebo rozvětvené uhlovodíkové skupině obsahující dva až uvedený počet atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C2-8-alkynyl. Typicky C2-8-alkynylová skupina bez omezení zahrnuje ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 5-hexynyl,
2,4-hexadiynyl a podobné.
Výraz „alkynylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvětvené nebo rozvětvené divalentní uhlovodíkové skupině obsahující dva až deset atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík, např. C2-8-alkynylen. Typicky C2-8-alkynylenová skupina bez omezení zahrnuje ethyn-1,2-diyl, propyn-l,3-diyl a podobné.
Výraz „cykloalkyl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nearomatické karbocyklické monovalentní uhlovodíkové skupině obsahující tři až dvanáct atomů uhlíku a volitelně s jedním nebo více stupni nenasycenosti, např. C3_8-cykloalkyl. Tento kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více benzenovými kruhy nebo s jedním nebo více jinými cykloalkylovými kruhy. Typicky C3-8-cykloalkylová skupina bez omezení zahrnuje cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl a podobné.
Výraz „cykloalkylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nearomatické karbocyklické divalentní uhlovodíkové skupině obsahující tři až dvanáct atomů uhlíku a volitelně s jedním nebo více stupni nenasycenosti, např. C3_8-cykloalkylen. Tento kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více benzenovými kruhy nebo s jedním nebo více jinými cykloalkylovými kruhy. Typicky C3_8-cykloalkylenová skupina bez omezení zahrnuje cyklopropyl-1,1-diyl, cyklopropyl-1,2-diyl, cyklobutyl-1,2-diyl, cyklopentyl-1,3-diyl, cyklohexyl-1,4-diyl, cykloheptyl-1,4-diyl nebo cyklooktyl- 1,5-diyl a podobné.
Výraz „heterocyklický“ nebo „heterocyklická skupina“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k tříčlennému až dvanáctičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu jeden nebo více stupňů nenasycenosti obsahujícímu jeden nebo více heteroaromatických substitucí vybraných z SO, SO2, O nebo N, např. C3.g-heterocyklická skupina. Takový kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více jinými „heterocyklickými“ kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Typicky C3_s-heterocyklická skupina bez omezení zahrnuje tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, piperidin, pyrrolidin, morfolin, piperazin a podobné.
Výraz „heterocyklylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k tříčlennému až dvanáctičlennému divalentnímu heterocyklickému kruhu volitelně obsahujícímu jeden nebo • · ·· 44 · • 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
444 · 4 4 4444 • 44 44 4 4 4 4 ·· 444 44 44 44 4 více stupňů nenasycenosti obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů vybraných z SO, SO2, O nebo N. Takový kruh může být volitelně kondenzovaný s jedním nebo více benzenovými kruhy nebo sjedním nebo více jinými „heterocyklickými“ kruhy nebo cykloalkylovými kruhy. Příklady „heterocyklylenu“ bez omezení zahrnují tetrahydroíuran-2,5-diyl, morfolín-2,3-diyl, pyran-2,4-diyl, l,4-dioxan-2,3-diyl, l,3-dioxan-2,4-diyl, piperidin-2,4-diyl, piperidin- 1,4-diyl, pyrrolidin-l,3-diyl, morfolin-2,4-diyl, piperazin-1,4-diyl a podobné.
Výraz „alkoxy“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k monovalentní skupině RaO-, kde Ra je alkyl definovaný výše, např. C(i_8)-alkyl poskytující C(i-8)-alkoxyl. Typicky C(i-8)-alkoxylová skupina bez omezení zahrnuje methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, .seŘ-butoxy, Zerc-butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexyloxy, isohexyloxy skupinu a podobné.
Výraz „alkylthio“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k nerozvetvenému nebo rozvětvenému řetězci nasycené monovalentní skupiny obsahující alkylovou skupinu, jak je popsána výše, připojenou prostřednictvím divalentní atom síry mající volnou valenčm vazbu z atomu síry, např. Ci-8-alkythio. Typicky Ci-g-alkylthio skupina bez omezení zahrnuje methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio a podobné.
Výraz „alkoxykarbonyl“, jak je zde použit, se vztahuje k monovalentní skupině RaOC(O)-, kde Ra je alkyl popsaný výše, např. Ci.8-alkoxykarbonyl. Typicky Ci_8alkoxykarbonylová skupina bez omezení zahrnuje methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, «-butoxykarbonyl, .seŘ-butoxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl, 3-methylbutoxykarbonyl, «-hexyloxykarbonyl a podobné.
Výraz „karbamoyl“, jak je zde použit, se vztahuje k NH2C(0)-.
Výraz „aryl“, jak je zde použit, se vztahuje ke karbocyklické aromatické skupině obsahující např. 6 až 8 atomů kruhu, nebo aromatické skupině obsahující např. 12 až 18 atomů kruhu. Aryl zahrnuje také částečně hydrogenované deriváty těchto karbocyklických systémů.
Výraz „heteroaryl“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k cyklické aromatické skupině obsahující např. 5 až 7 atomů kruhu, nebo cyklické aromatické skupině obsahující např. 7 až 18 atomů kruhu, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž A-oxidy a sulfoxidy a sulfony jsou dovolené heteroaromatické substituce; např. furanyl, thienyl, thiofenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzoťuranyl, • φ • φ
φφ φφ φφ · • φ φ φ φ φ
Φ 4 4 Φ Φ · Φ
Φ ΦΦΦ Φ Φ Φ ΦΦΦ·
Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ Φ benzothiofenyl, indolyl, indazolyl a podobné. Heteroaryl zahrnuje také částečně hydrogenované deriváty těchto heterocyklických systémů vyjmenovaných níže.
Příklady „aryl“ a „heteroaryl“ skupin bez omezení zahrnují např. fenyl, bifenyl, inden, fluorene, nafityl (1-naftyl, 2-naftyl), anthracen (1-anthrenyl, 2-anthrenyl, 3-anthrenyl), thiofen (2-thienyl, 3-thienyl), furyl (2-furyl, 3-furyl), indolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, chinazolin, fluorenyl, xanthenyl, isoindanyl, benzhydryl, akridinyl, thiazolyl, pyrrolyl (1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), pyrazolyl (1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl,
4- pyrazolyl, 5-pyrazolyl), imidazolyl (1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), triazolyl (1,2,3-triazol-l-yl, l,2,3-triazol-4-yl, l,2,3-triazol-5-yl, 1,2,4- triazol-3-yl, 1,2,4-triazol5- yl), oxazolyl (2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isooxazolyl (isooxazo-3-yl, isooxazo-4-yl, isooxazo-5-yl), isothiazolyl (isothiazo-3-yl, isothiazo-4-yl, isothiazo-5-yl) thiazolyl (2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), pyridyl (2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyrazinyl, pyridazinyl (3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl), chinolyl (2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 7-chinolyl, 8-chinolyl), isochinolyl (1-isochinolyl, 3-isochinolyl, 4-isochinolyl, 5-isochinolyl,
6- isochinolyl, 7-isochinolyl, 8-isochinolyl), benzo[ů]furyl (2-benzo[Z>]furyl, 3-benzo[A]furyl,
4- benzo[ů]furyl, 5-benzo[ů]furyl, 6-benzo[ů]furyl, 7-benzo[ž>] furyl), 2,3-dihydrobenzo[ů]furyl (2-(2,3-dihydrobenzo[ó]furyl), 3-(2,3-dihydrobenzo[ů]fůryl), 4-(2,3-dihydrobenzo[ů]furyl),
5- (2,3-dihydrobenzo[ů]furyl), 6-(2,3-dihydrobenzo[ů]furyl), 7-(2,3-dihydrobenzo[6]furyl), benzo[ů]thienyl (benzo[ů]thien-2-yl, benzo[ů]thien-3-yl, benzo[Z>]thien-4-yl, benzo[ů]thien-5-yl, benzo[ů]thien-6-yl, benzo[ů]thien-7-yl), 2,3-dihydrobenzo[ů]thienyl (2,3-dihydrobenzo[ů]thien2-yl, 2,3-dihydrobenzo[Z>]thien-3-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien-4-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien5-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien-6-yl, 2,3-dihydrobenzo[ů]thien-7-yl), indolyl (1-indolyl,
2- indolyl, 3-indolyl, 4-indolyl, 5-indolyl, 6-indolyl, 7-indolyl), indazolyl (1-indazolyl,
3- indazolyl, 4-indazolyl, 5-indazolyl, 6-indazolyl, 7-indazolyl), benzimidazolyl (1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzimidazolyl, 5-benzimidazolyl, 6-benzimidazolyl,
7- benzimidazolyl, 8-benzimidazolyl), benzoxazolyl (2-benzoxazolyl, 3-benzoxazolyl,
4- benzoxazolyl, 5-benzoxazolyl, 6-benzoxazolyl, 7-benzoxazolyl), benzothiazolyl (2-benzothiazolyl, 4-benzothiazolyl, 5-benzothiazolyl, 6-benzothiazolyl, 7-benzothiazolyl), karbazolyl (1-carbazolyl, 2-carbazolyl, 3-carbazolyl, 4-carbazolyl), 5//-dibenz[ů,/]azepine (5//-dibenz[ůt/]azepin-l-yl, 5//-dibenz[ó,/]azepin-2-yl, 5//-dibenz[/?,/]azepin-3-yl,
5//-dibenz[ů,/]azepin-4-yl, 57/-dibenz[ů,/|azepin-5-yl), 10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ů,y]azepine (10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ů,/]azepin-l-yl, 10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ů,ý]azepin-2-yl, 10,11-di13 • · »· ·· ·· ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 · 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 99 99 9 hydiO-5//-dibenz[h,/]azepin-3-yl, 10,1 l-dihydro-5//-dibenz[ó,/]azepin-4-yl, 10,11-dihydro57T-dibenz[5,/]azepin-5-yl), benzo[7,3]dioxol (2-benzo[7,3]dioxol, 4-benzo[7,3]dioxol,
5-benzo[7,3]dioxol, 6-benzo[7,3]dioxol, 7-benzo[7,3]dioxol) a tetrazolyl (5-tetrazolyl, 7V-tetrazolyl).
Tento vynález také zahrnuje částečně nebo úplně nasycená analoga kruhových systémů zmíněných výše.
Výraz „kondenzovaná arylheterocyklická skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k aromatické skupině kondenzované s heterocyklickou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je arylová skupina. Příklady „kondenzované arylheterocyklické skupiny“ zde použité zahrnují 4-(2,3 -benzodioxin),
3,4-methylendioxy-l-fenyl a podobné.
Výraz „kondenzovaná heterocyklylarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heterocyklické skupině kondenzované s arylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heterocyklická skupina. Příklady „kondenzované heterocyklylarylové skupiny“ zde použité zahrnují 2-(l,3-benzo)dioxol a podobné.
Výraz „kondenzovaná heteroarylheterocyklická skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heteroarylové skupině kondenzované s heterocyklickou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heteroarylová skupina. Příklady „kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny“ zde použité zahrnují 1,2,3,4-tetrahydro-betakarbolin a podobné.
Výraz „kondenzovaná heterocyklylheteroarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heterocyklické skupině kondenzované s heteroarylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heterocyklická skupina. Příklady „kondenzované heterocyklylheteroarylové skupiny“ zde použité zahrnují 2-[7,3]dioxolo[4,5-c]pyridin a podobné.
Výraz „kondenzovaná arylcykloalkylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k aromatické skupině kondenzované s cykloalkylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je arylová skupina. Příklady „kondenzované cykloalkylarylové skupiny“ zde použité zahrnují 5-indanyl, 6-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl) a podobné.
Výraz „kondenzovaná cykloalkylarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k cykloalkylové skupině kondenzované s arylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné ·« ·
9 99 99
9 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
Η 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 dva atomy a kde předmětem substituce je cykloalkylová skupina. Příklady „kondenzované cykloalkylarylové skupiny“ zde použité zahrnují 1-indanyl, 2-indanyl, l-(l,2,3,4-tetrahydronaftyl) a podobné.
Výraz „kondenzovaná heteroarylcykloalkylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k heteroarylové skupině kondenzované s cykloalkylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je heteroarylová skupina. Příklady „kondenzované heteroarylcykloalkylová skupiny“ zde použité zahrnují 5-aza-6-indanyl a podobné.
Výraz „kondenzovaná cykloalkylheteroarylová skupina“, jak je zde použit, se vztahuje k cykloalkylové skupině kondenzované s heteroarylovou skupinou, kde tyto dvě skupiny mají společné dva atomy a kde předmětem substituce je cykloalkylová skupina. Příklady „kondenzované cykloalkylheteroarylové skupiny“ zde použité zahrnují 5-aza- 1-indanyl a podobné.
Výraz „arylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k divalentní karbocyklické aromatické skupině nebo k divalentnímu aromatickému kruhovému systému. Příklady „arylenu“ bez omezení zahrnují benzen-1,4-diyl, napftalen-l,8-diyl a podobné.
Výraz „heteroarylen“, jak je zde použit samotný nebo v kombinaci, se vztahuje k pěti až sedmičlenné divalentní aromatické skupině nebo k divalentnímu aromatickému kruhovému systému obsahujícímu jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž V-oxidy a sulfoxidy a sulfony jsou dovolené heteroaromatické substituce. Příklady „heteroarylenu“ zde použitému jsou íuran-2,5-diyl, thiofen-2,4-diyl, l,3,4-oxadiazol-2,5-diyl, l,3,4-thiadiazol-2,5-diyl, l,3-thiazol-2,4-diyl, l,3-thiazol-2,5-diyl, pyridin-2,4-diyl, pyridin-2,3diyl, pyridin-2,5-diyl, pyrimidin-2,4-diyl, chinolin-2,3-diyl a podobné.
Výraz „alkylsulfanyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaS-, kde Ra je alkyl popsaný výše.
Výraz „alkylsulfenyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaS(O)-, kde Ra je alkyl popsaný výše.
Výraz „alkylsulfonyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaSO2-, kde Ra je alkyl popsaný výše.
Výraz „acyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)-, kde Ra je alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, nebo heterocyklická skupina popsaná výše.
Výraz „aroyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)-, kde Ra je aryl popsaný výše.
• 49 44 ·« ·
44 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 9
9494 444 44 4 4444
4 4 4 4 4 4 4
944 4 4 44 44 4
Výraz „heteroaroyl“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)-, kde Ra je heteroaryl popsaný výše.
Výraz „acyloxy“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)O-, kde Ra je alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, nebo heterocyklická skupina popsaná výše.
Výraz „aroyloxy“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)O-, kde Ra je aryl popsaný výše.
Výraz „heteroaroyloxy“, jak je zde použit, se týká skupiny RaC(O)O-, kde Ra je heteroaryl popsaný výše.
Kdykoli se v názvu substituentu objeví výrazy „alkyl“ nebo „aryl“ nebo kořen jejich předpony (např. arylalkoxyaryloxy), tak se interpretují včetně omezení daných pro „alkyl“ a „aryl“ výše.
Výraz „oxo“, jak je zde použit, se týká substituentu =0.
Výraz „merkapto“, jak je zde použit, se týká substituentu -SH.
Výraz „karboxy“, jak je zde použit, se týká substituentu -C00H.
Výraz „kyano“, jak je zde použit, se týká substituentu -CN.
Výraz „aminosulfonyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -SO2NH2.
Výraz „sulfanyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -S-.
Výraz „sulfenyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -S(0)-.
Výraz „sulfonyl“, jak je zde použit, se týká substituentu -S(0)2-.
Výraz „přímá vazba“, jak je zde použit jako část strukturně proměnného upřesnění, se vztahuje k přímému spojení substituentů lemujících (předcházejících a následujících) tuto proměnnou pokládanou za „přímou vazbu“
Výraz „nižší“, jak je zde použit, se týká skupiny obsahující jeden až šest atomů uhlíku a je označen předponou Cx.6-. Nižší alkyl může být tedy označen jako Ci_6-alkyl, zatímco nižší alkylen může být označen jako C2-6-alkylen.
Skupina jako Cx.y-cykloalkyl-Ca-b-alkenyl označuje, že připojující se skupina je uvedena jako poslední.
Výraz „volitelně“, jak je zde použit, znamená, že následně popsaná eventualita(y) mohou nebo nemusejí nastat a zahrnuje jak eventualitu(y), ke kterým dochází, tak eventualitu(y), ke kterým nedochází.
Výraz „substituovaný“, jak je zde použit, se týká substituce uvedeným substituentem nebo substituenty, přičemž je dovolena substituce do vyššího stupně, pokud není uvedeno jinak.
·· • · • · · • · • · • · ·· ·
9 • · · • · · · • · * · · · • · »
9
Výrazy „obsahuje“ nebo „obsahující“, jak jsou zde použity, se mohou týkat přímé substituce v jakékoli poloze výše definovaných alkylových, alkenylových, alkynylových nebo cykloalkylových substituentů jedním nebo více O, S, SO, SO2, N nebo N-alkyl, zahrnujících např. -CH2-O-CH2-, -CH2-SO2-CH2-, -CH2-NH-CH3 atd.
Určité výrazy z výše definovaných se mohou ve strukturních vzorcích vyskytovat více než jednou a v tomto případě se každý výraz definuje nezávisle.
Výraz „solvát“, jak je zde použit, je komplex proměnlivé stechiometrie vytvořený solutem (v tomto vynálezu sloučeninou obecného vzorce I, II nebo III) a rozpouštědlem. Pro účely tohoto vynálezu taková rozpouštědla neinterferují s biologickou aktivitou solutu. Rozpouštědlem může být např. voda, ethanol nebo kyselina octová.
Výraz „biohydrolyzovatelný ester“, jak je zde použit, je ester lékové substance (v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III), který a) neinterferuje s biologickou aktivitou matečné sloučeniny, ale propůjčuje této sloučenině výhodné in vivo vlastnosti, jako např. dobu účinku, začátek účinku a podobné, nebo b) je biologicky neaktivní, ale snadno se in vivo převede na biologicky aktivní základ. Výhodou je, že např. biohydrolyzovatelný ester se orálně absorbuje ze střeva a je v plazmě převeden na I. V dosavadním stavu techniky je známo mnoho příkladů a zahrnují např. nižší alkylestery (např. C1-C4), nižší acyloxyalkylestery, nižší alkoxyacyloxyalkylestery, alkoxyacyloxyestery, alkylacylaminoalkylestery a cholinové estery.
Výraz „biohydrolyzovatelný amid“, jak je zde použit, je amid lékové substance (v tomto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III), který a) neinterferuje s biologickou aktivitou matečné sloučeniny, ale propůjčuje této sloučenině výhodné in vivo vlastnosti, jako např. dobu účinku, začátek účinku a podobné, nebo b) je biologicky neaktivní, ale snadno se in vivo převede na biologicky aktivní základ. Výhodou je, že např. biohydrolyzovatelný amid se orálně absorbuje ze střeva a je v plazmě převeden na I. V dosavadním stavu techniky je známo mnoho příkladů a zahrnují např. nižší alkylamidy, amidy α-aminokyselin, alkoxyacylamidy a alkylaminoalkylkarbonylamidy.
Výraz „prolék“, jak je zde použit, zahrnuje biohydrolyzovatelné amidy a biohydrolyzovatelné estery a také a) sloučeniny, ve kterých je biohydrolyzovatelná funkční skupina v takovém proléku obsažena ve sloučenině obecného vzorce I: např. laktam vytvořený karboxylovou skupinou vR2 a aminem vR4, a b) sloučeniny, které mohou být biologicky oxidovány nebo redukovány za přítomnosti dané funkční skupiny za vzniku lékové substance obecného vzorce I. Příklady těchto funkčních skupin bez omezení zahrnují 1,4-dihydropyridin, V-alkylkarbonyl-l ,4-dihydropyridin, 1,4-cyklohexadíen, terc-butyl a podobné.
• ·
9
9« 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 9 9999
9 9 9 9
99 9
Výraz „farmakologicky účinné množství“ znamená množství léku nebo farmaceutického přípravku hledané výzkumným pracovníkem nebo klinickým lékařem, které bude vyvolávat biologickou nebo léčebnou odezvu tkáně, živočicha nebo člověka. Toto množství může být terapeuticky účinným množstvím. Výraz „terapeuticky účinné množství“ znamená množství léku nebo farmaceutického přípravku hledané výzkumným pracovníkem nebo klinickým lékařem, které bude vyvolávat terapeutickou odezvu živočicha nebo člověka.
Výraz „léčba“ a „léčení“, jak je zde použito, znamená péče a starost o pacienta za účelem potírání nemoci, poruchy nebo stavu. Tento výraz zahrnuje úplné spektrum léčení dané poruchy sužující pacienta, jako např. pozdržení postupu nemoci, poruchy nebo stavu, zmírnění nebo utišení příznaků a komplikací, a/nebo vyléčení nebo odstranění nemoci, poruchy nebo stavu. Léčený pacient je s výhodou savec, především člověk.
Detailní popis vynálezu
V jedné formě poskytuje tento vynález karboxamidový nebo sulfonamidový aktivátor glukokinázy obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama poloze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
R3
R1
(I)
N
Ř4 kde
G je -S(O2)- nebo -C(O)-;
A je >N-, a
Xje přímá vazba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
R6 je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R16, R17 a R18, a
L1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
9W
999 ·» 99
9 9 9
9 9 9
9 999 «
9 9
99 ·
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu nebo cykloalkylu, volitelně substituované jedním nebo více substituenty R19, R20 a R21; nebo tvoří aryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R40, R41, R42 a R43, mje celé číslo od 0 do 1, a
Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R22, R23 a R24;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba, a L?je -O- nebo-N(R8)-, kde o
R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R28, R29 a R30;
nebo • 2 O · r
A je >C(R )-, kde R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33, a
X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definován výše, a
L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde nje celé číslo od 1 do 6,
Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R7 je definován výše;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R , nebo přímá vazba, a I? je -O- nebo -N(R8)-, kde
R8 je definován výše;
R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované • · heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;
nebo
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo, když A je >C(R2)-, tak
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R37, R38 a R39; a R5 je aryl nebo heteroaryl volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 kde
R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24; R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z
-CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,
-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52;
C2.6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu; C3.8cykloalkylu, Co-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-C i .6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkyl-C i .6• 9 alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-C1.6-alkylu, C4.8-cykloalkenyl-C2.6alkenylu, C4_8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, heterocyklyl-Ci_6-alkylu, heterocyklyl-C2.6alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci-6-alkoxylu, aryl-Ci_6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2.6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2_6-alkenylu a heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^alkylu;
R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR ; Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu a C2_4-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Cmalkylu; C3_8-cykloalkylu, C4_8-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3_8-cykloalkyl-Ci6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3-8-cykloalkyl-Ci_6alkylthioskupiny, C3_8-cykloalkylthioskupiny, C3-8-cykloalkyl-C2_6-alkenylu, C3_8cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci.6-alkylu, C4-8-cykloalkenyl-C2.6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, heterocyklyl-Ci-6-alkylu, heterocyklyl-C2-6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci-6alkoxylu, aryl-Ci.6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2-6-alkynylu, heteroarylu, heteroarylCi-6-alkylu, heteroaryl-C2-6-alkenylu a heteroaryl-C2_6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu; a R40, R41, R42 a R43 nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kde
R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl; nebo R52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby; a • * • ·
• · · · · • · · · · • · ··· · ·
R48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Ζ-, aryl-Z-, aryl-alkylen-Ζ-, N(R63)(R64)alkylen-Z-; a R65-W-alkylen-Z-; kde
Z a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, alkylenu, -0-, -N(R66)-, -S-, -SO2-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-, -N(R66)SO2-,
-SO2N(R66)-, -C(0)C-, -0C(0)-, a -N(R66)SO2N(R67)-; kde
R66 a R67 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl;
R63, R64 a R65 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a aryl-alkylen-; nebo R63 a R64 jsou spolu spojeny atomy za vzniku kruhu obecného vzorce -(CH2)j-E-(CH2)kvázanému k atomu dusíku, ke kterému jsou R63 a R64 připojeny, kde j je celé číslo od 1 do 4; k je celé číslo od 1 do 4; a
E je přímá vazba, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(0)N(H)-, -NHC(O)-,
-NHC(0)N(H)-, -NHS02-, -S02NH-, -C(0)0-, -OC(O)-, -NHS02NH-,
.R68 ,N(H)R68 >2S 02S
I I
-N- , -N- , r68
-Nkde
R68 a R69 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a aryl-alkylen-.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
kde
G je -S(02)- nebo -C(O)-;
R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;
X je -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
R6 je definován výše, a L1 je -(CH2)„-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R7 je definován výše;
R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzovaného heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44,R45aR46aR47;
nebo
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
kde R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou popsány výše.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky • ·
9 9 ···
R3
R1
R5 (Π)
R4 kde
G je -S(02)- nebo -C(O)-; a
X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde
R6 je definován výše, a L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde
R7 je definován výše;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba, a L1 je-O-nebo-N(R8)-, kde
R8 je definován výše;
R1 je vybrán z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
<> -Ί
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
kde R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou popsány výše.
* · • · · · • · · ··· • · · ·« · • · · • · · · • « ···· • · ·
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce II nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
Rty.
kde
G je -S(O2)- nebo -C(O)-;
R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba,
L1 je -O- nebo -N(R8)-, kde R8 je definován výše;
R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo
R1 a R2 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
nebo
R2 a R3 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
·· • ·· • 4 ·· • · · · • · · · · ··· ·· · • fe fefe ·· * * fe ··· • fefe·· ··· • fe ·
Iz-zí/a p25 p26 p27 p31 p32 p33 p34 p35 p36 p44 p45 p46 p47 · r
KdeR 5R5R?R3R,R3R?R?R3R?R?R aR jsou popsaný vy se.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeniny obecného vzorce III nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo proléky
R3.
R1
X
I
N.
A /r5
L1 N (ΠΙ) kde
G je -S(O2)- nebo -C(O)-; a
X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definován výše, a
L1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,
R9 a R10 jsou popsány výše; m je celé číslo od O do 1, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde R je popsán výše;
nebo
X je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R , nebo přímá vazba, a L1 je-O-nebo-N(R8)-, kde o
R je definován výše;
R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;
nebo • ··· · ·· · · ·· ·· · 9 · 9 · 9 9 9 9
9 9 99 9 99999 99999
999 99 · · · *
999 99 99 99 ·
R a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroaromatickým nebo aromatickým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;
R4 je popsán výše; a
R5 je popsán výše;
kde Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ,Κ a R jsou popsaný vyse.
Další formy těchto forem jsou jasné z přiložených patentových nároků.
Tento vynález poskytuje také sloučeninu podle tohoto vynálezu pro použití jako lék.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu hyperglykemie.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu IGT.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu
Syndromu X.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 2.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu cukrovky typu 1.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu dyslipidémie a hyperlipidémie.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu hypertenze.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro léčbu nebo prevenci obezity.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu ke snižování příjmu potravy.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu k regulaci chuti k jídlu.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu k regulaci režimu příjmu potravy.
V jedné formě poskytuje tento vynález sloučeninu podle tohoto vynálezu pro zvýšení sekrece enteroinkretinů. V jedné formě je takovým enteroinkretinem GLP-1.
Tento vynález poskytuje také farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Tento vynález poskytuje také farmaceutický přípravek obsahující jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami ve formě jednotkové dávky obsahující od 0,05 mg do 1000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu.
V jedné formě obsahuje farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu antidiabetický přípravek.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem insulin nebo analog insulinu.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem sulfonylmočovina.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem biguanid.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem meglitinid.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem senzibilátor insulinu.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem thiazolidindionový senzibilátor insulinu.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem inhibitor a-glukosidázy.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem inhibitor glykogen fosforylázy.
V jedné formě je tímto antidiabetickým přípravkem činidlo působícího v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
V jedné formě obsahuje farmaceutický přípravek podle tohoto vynálezu také antihyperlipidemický přípravek.
V jedné formě je tímto antihyperbpidemickým přípravkem cholestyramin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem kolestipol.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem klofibrát.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem gemfibrozil.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem lovastatin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem pravastatin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem simvastatin.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem probukol.
V jedné formě je tímto antihyperlipidemickým přípravkem dextrothyroxin.
• · ·· • · · • · · ·
V rámci tohoto vynálezu jsou jednotlivé enantiomery sloučenin reprezentovaných obecným vzorce I výše stejně jako jakákoli jejich úplná či částečná racemická směs. Tento vynález také zahrnuje jednotlivé enantiomery reprezentované obecným vzorcem I výše jako směsi s jejich diastereoizomery, ve kterých je jedno nebo více stereocenter převráceno.
Předmětné sloučeniny jsou aktivátory glukokinázy a jsou jako takové vhodné pro aktivaci glukokinázy.
Tento vynález tudíž poskytuje způsob aktivace glukokinázy u pacienta potřebujícího tuto aktivaci, který zahrnuje podávání sloučeniny tohoto vynálezu subjektu potřebujícímu tuto sloučeninu, s výhodou podávání sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, s výhodou podávání farmakologicky účinné dávky, výhodněji podávání terapeuticky účinné dávky. Tento vynález také poskytuje způsob snížení hladiny glukosy v krvi u pacienta potřebujícího toto snížení, který zahrnuje podávání sloučeniny tohoto vynálezu subjektu potřebujícímu tuto sloučeninu, s výhodou podávám sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III. Tento vynález také poskytuje způsob prevence a/nebo léčby nemocí způsobených u člověka poruchou glukokinázy u pacienta potřebujícího tuto prevenci a/nebo léčbu, který zahrnuje podávání sloučeniny tohoto vynálezu člověku potřebujícímu tuto sloučeninu, s výhodou podávání sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III, s výhodou podávání farmakologicky účinné dávky, výhodněji podávání terapeuticky účinné dávky. Výraz „subjekt potřebující tuto sloučeninu“, jak je zde použit, zahrnuje savce, s výhodou člověka, který buď trpí jednou nebo více z výše zmíněných nemocí nebo stavem nemoci nebo má riziko těchto nemocí. V souvislosti s terapeutickým způsobem tohoto vynálezu tudíž tento způsob také poskytuje způsob léčby savčího subjektu profylakticky, nebo před vypuknutím nemoci(í) nebo stavu(ů) nemoci(í). Další formy takových způsobů budou jasné z následujícího popisu.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou vhodné při léčbě poruch, nemocí a stavů, při kterých je prospěšná aktivace glukokinázy.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou tudíž vhodné pro léčbu hyperglykémie, IGT (impaired glucose tolerance - zhoršená glukosová tolerance), syndromu resistence na insulin, syndromu X, cukrovky typu 1, cukrovky typu 2, dyslipidémie, dyslipoproteinémie (abnormální hladina lipoproteinů v krvi) včetně diabetické dyslipidémie, hyperlipidémie, hyperlipoproteinémie (přebytek lipoproteinů v krvi) včetně typu I, ΙΙ-a (hypercholesterolémie), ΙΙ-b, III, IV (hypertriglyceridémie) a V (hypertriglyceridémie), a obezity. Navíc mohou být vhodné při léčbě albuminurie, kardiovaskulárních nemocí jako např. srdeční hypertrofie, hypertense a • · • · · · · ·· · · · * • · · ···· · · · · • Λ · · · · ··· · · · ···· arteriosklerózy včetně aterosklerózy; gastrointestinálních poruch; akutní pankreatitidy; a regulaci chuti k jídlu nebo poruch výdeje energie.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu v rozmezí od 0,05 mg do 2000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 1000 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 500 mg za den.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antidiabetickým přípravkem, kde tento další antidiabetický přípravek je vybrán z insulinu nebo analogu insulinu, sulfonylmočoviny, biguanidu, meglitinidu, senzibilátoru insulinu, thiazolidindionového senzibilátoru insulinu, inhibitoru a-glukosidázy, inhibitoru glykogen fosforylázy a činidla působícího v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším antihyperlipidemickým přípravkem, kde tento další antihyperlipidemický přípravek je vybrán z cholestyraminu, kolestipolu, klofibrátu, gemfibrozilu, lovastatinu, pravastatinu, simvastatinu, probukolu a dextrothyroxinu.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti obezitě.
V jedné formě způsobu podle tohoto vynálezu je tento způsob použit při životosprávě, která zahrnuje léčbu dalším přípravkem proti hypertenzi.
V dalším aspektu se tento vynález tedy týká sloučeniny podle tohoto vynálezu pro použití jako léčivo.
Tento vynález se také týká farmaceutického přípravku obsahujícího jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
Farmaceutický přípravek je s výhodou ve formě jednotkové dávky obsahující od 0,05 mg do 1000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 200 mg sloučeniny podle tohoto vynálezu, jako např. sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu léku pro léčbu hyperglykémie. Hyperglykemie, jak je zde použita, je chápána tak, jak se obecně rozumí ve stavu techniky s odkazem např. na publikaci Report of the Expert Committee of Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus publikovanou v Diabetes Care 20, 1183-1197, (1997), ale obvykle je chápána jako zvýšená hladina glukosy v plasmě přesahující llOmg/dl.
Sloučeniny tohoto vynálezu jsou účinné při snižování krevní glukosy jak v postním tak v postprandiálním stadiu.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu IGT.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu Syndromu X.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu cukrovky typu 2. Tato léčba zahrnuje léčbu za účelem pozdržení postupu z IGT na cukrovku typu 2 stejně jako pozdržení postupu z cukrovky typu 2 nevyžadující insulin na cukrovku typu 1 vyžadující insulin.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu cukrovky typu 1. Taková terapie je normálně doprovázena podáváním insulinu.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu dyslipidémie a hyperlipidémie.
V jedné formě tohoto vynálezu jsou sloučeniny tohoto vynálezu použity pro přípravu farmaceutického přípravku pro léčbu obezity.
V jiném aspektu tohoto vynálezu se léčba pacienta sloučeninami tohoto vynálezu kombinuje s dietou a/nebo cvičením.
Tento vynález poskytuje způsob aktivace glukokinázy u savců, kde tato metoda zahrnuje podávání terapeuticky definovaného množství sloučeniny tohoto vynálezu savcům potřebujícím takovou aktivaci glukokinázy, jako např. sloučeniny obecného vzorce I, II a III definované výše jako jednotná nebo polymorfní krystalická forma nebo formy, amorfní forma, jednotlivý enantiomer, racemická směs, jednotlivý stereoisomer, směs stereoisomerů, jednotlivý diastereoisomer, směs diastereoisomerů, solvát, farmaceuticky přijatelná sůl, solvát, prolék, biohydrolyzovatelný ester nebo biohydrolyzovatelný amid.
Tento vynález poskytuje způsob aktivace glukokinázy zahrnující krok podávání farmakologicky účinného množství sloučeniny tohoto vynálezu savcům potřebujícím takovou aktivaci glukokinázy. Tento vynález dále poskytuje farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu dostatečné pro aktivaci glukokinázy. Množství aktivující glukokinázu může být množství, které redukuje nebo inhibuje PTPázovou aktivitu v daném subjektu.
·· · ···· ···· • · · · · · · · · · · · · · · ·
Tento vynález navíc poskytuje farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu dostatečné pro léčbu cukrovky typu 1.
Tento vynález také poskytuje farmaceutický přípravek obsahující farmaceuticky přijatelný nosič a farmaceuticky účinné množství sloučeniny tohoto vynálezu dostatečné pro léčbu cukrovky typu 2.
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány jakémukoli savci potřebujícímu aktivaci glukokinázy. Tito savci mohou zahrnovat např. koně, krávy, ovce, vepře, myši, psy, kočky, primáty jako např. šimpanze, gorily, makaky a nej výhodněji člověka.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami v jakýchkoli vhodných poměrech. Taková další účinná látka může být vybrána z antidiabetik, antihyperlipidemik, přípravků proti obezitě, antihypertonik a přípravků pro léčbu komplikací, které jsou následkem nebo jsou spojeny s cukrovkou.
Vhodná antidiabetika zahrnují insulin, GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1) deriváty jako ty uveřejněné v WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), který je zde zahrnutý v odkazech, stejně jako perorálně aktivní hypoglykemické přípravky.
Vhodné perorálně aktivní hypoglykemické přípravky s výhodou zahrnují imidazoliny, sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, oxadiazolidindiony, thiazolidindiony, senzibilátory insulinu, inhibitory α-glukosidázy, činidla působící v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk jako ty uveřejněné v WO 97/26265, WO 99/03861 a WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), které jsou zde zahrnuty v odkazech, přípravky uvolňující draslíkový kanál jako např. ormitiglinid, přípravky blokující draslíkový kanál jako např. nateglinid nebo BTS-67582, antagonisté glukagonu jako např. ty uveřejněné v WO 99/01423 a WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S a Agouron Pharmaceuticals, lne.), které jsou zde zahrnuty v odkazech, agonisté GLP-1 jako např. ty uveřejněné v WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S a Agouron Pharmaceuticals, lne.), které jsou zde zahrnuty v odkazech, inhibitory DPP-IV (dipeptidyl peptidáza-IV), inhibitory PTPázy (protein tyrosin fosfatáza), inhibitory jatemích enzymů začleněných při stimulaci glukogeneze a/nebo glykogenolýze, modulátory příjmu glukosy, inhibitory GSK-3 (glykogen syntáza kináza-3), sloučeniny modifikující metabolismus tuků, jako např. antihyperlipidemika a antilipidemika, sloučeniny snižující příjem potravy a agonisté PPAR (peroxizóm proliferátor-aktivovaný receptor) a RXR (retinoidový X receptor), jako např. ALRT268, LG-1268 nebo LG-1069.
·« · ·· ·· ·· • 9 ·· · · · · ·
9 9 9·99·
9 9 9 9 9 999 9 9
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s insulinem nebo analogy insulinu.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci se sulfonylmočovinou, např. tolbutamid, chlorpropamid, tolazamid, glibenklamid, glipizid, glimepirid, glikazid nebo glyburid.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s biguanidem, např. metformin.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s meglitinidem, např. repaglinid nebo senaglinid/nateglinid.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s thiazolidindionovým senzibilátorem insulinu, např. troglitazon, ciglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, isaglitazon, darglitazon, englitazon, CS-011/CI- 1037 nebo T 174, nebo sloučeniny uveřejněné v WO 97/41097 (DRF-2344), WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 a WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), které jsou zde zahrnuty v odkazech.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci se senzibilátorem insulinu, např. GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, nebo sloučeniny uveřejněné v WO 99/19313 (NN622/DRF-2725), WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) a WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 a WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), které jsou zde zahrnuty v odkazech.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s inhibitorem α-glukosidázy, např. voglibosa, emiglitat, miglitol nebo akarbosa.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s inhibitorem glykogen fosforylázy, např. sloučeniny uveřejněné v WO 97/09040 (Novo Nordisk A/S).
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s činidlem působícím v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk, např. tolbutamid, glibenklamid, glipizid, glikazid, BTS-67582 nebo repaglinid.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s nateglinidem.
V jedné formě tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci s antihyperlipidemikem nebo antilipidemikem, např. cholestyramin, kolestipol, klofibrát, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol nebo dextrothyroxin.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se sloučeniny tohoto vynálezu podávají v kombinaci svíce než jednou zvýše uvedených sloučenin tj. v kombinaci metformin a sulfonylmočovina jako např. glyburid; sulfonylmočovina a akarbosa; nateglinid a metformin; akarbosa a metformin; sulfonylmočovina, metformin a troglitazon; insulin a sulfonylmočovina; insulin a metformin; insulin, metformin a sulfonylmočovina; insulin a troglitazon; insulin a lovastatin; atd.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jedním nebo více přípravky proti obezitě nebo s přípravky redukujícími chuť k jídlu.
Takové přípravky mohou být vybrány ze skupiny obsahující agonisty CART (kokain amfetamin regulovaný transkript), antagonisty NPY (neuropeptid Y), agonisty MC3 (melanokortin 3), agonisty MC4 (melanokortin 4), antagonisty orexinu, agonisty TNF (tumor nekrotizující faktor), agonisty CRF (faktor uvolňující kortikotropin), antagonisty CRF BP (protein vážící faktor uvolňující kortikotropin), agonisty urokortinu, β3 adrenergní agonisty jako např. CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 nebo AZ-40140, agonisty MSH (hormon stimulující melanocyty), antagonisty MCH (hormon koncentrující melanocyty), antagonisty CCK (cholecystokinin), inhibitory reabsorpce serotoninu (fluoxetin, seroxat nebo citalopram), inhibitory reabsorpce serotoninu a norepinefrinu, agonisty 5HT (serotonin), agonisty bombesinu, antagonisty galaninu, růstový hormon, růstové faktory jako např. prolaktin nebo placentám! laktogen, sloučeniny uvolňující růstový hormon, agonisty TRH (hormon uvolňující tyreotropin), modulátory UCP 2 nebo 3 (nekaplovaný protein 2 nebo 3), agonisty leptinu, agonisty DA (dopamin) (bromokriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, modulátory PPAR, modulátory RXR, β agonisty TR, adrenergní CNS stimulující činidla, inhibitory AGRP (agouti příbuzné proteiny), antagonisty H3 histaminu, jako ty uveřejněné v WO 00/42023, WO 00/63208 a WO 00/64884, které jsou zde zahrnuty v odkazech, exendin-4, agonisty GLP-1 a ciliámí neurotrofícký faktor. Dalšími přípravky proti obezitě jsou bupropion (antidepresivum), topiramát (antikonvulzivum), ecopipam (dopaminový D1/D5 antagonista) a naltrexon (opiátový antagonista).
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě leptin.
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě inhibitor reabsorpce serotoninu a norepinefrinu např. sibutramin.
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě inhibitor lipázy např. orlistat.
V jedné formě tohoto vynálezu je přípravkem proti obezitě adrenergní CNS stimulující činidlo např. dexamfetamin, amfetamin, fentermin, mazindol, fendimetrazin, diethylpropion, fenfluramin nebo dexfenfluramin.
Kromě toho mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu podávány v kombinaci s jedním nebo více antihypertoniky. Příklady antihypertonik jsou β-blokátory jako např. alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranoiol a metoprolol, inhibitory ACE (angiotenzin konvertující enzym) jako např. benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril a ramipril, blokátory vápníkového kanálu jako např. nifedipin, felodipin, nieardipine, isradipin, nimodipin, diltiazem a verapamil, a α-blokátory jako např. doxazosin, urapidil, prazosin a terazosin. Další reference může být na Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Mělo by být chápáno, že jakákoli vhodná kombinace sloučenin podle tohoto vynálezu s dietou a/nebo cvičením, jednou nebo více výše uvedenými sloučeninami a volitelně jednou nebo více účinnými látkami se považuje být v rámci tohoto vynálezu.
Farmacutické přípravky
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být podávány samotné nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami buď v jednotlivých dávkách nebo ve více dávkách. Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou být připravovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředícími roztoky stejně jako s jakýmikoli jinými známými adjuvans a pomocnými látkami v souladu se standardními technikami, jako např. těmi uvedenými v Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Farmaceutické přípravky mohou být připravovány přímo pro podávání jakoukoli vhodnou cestou jako např. perorálně, rektálně, nazálně, pulmonámě, lokálně (včetně bukálního a sublingválního podávání), transdermálně, intracistemálně, intraperitoneálně, vaginálně a parenterálně (včetně subkutánního, nitrosvalového, intratekálního, nitrožilního a nitrokožního podávám), přičemž perorální podávání je výhodné. Výhodný způsob podávání bude záviset na celkovém stavu a věku léčeného subjektu, charakteru léčeného stavu a vybrané účinné složce.
Farmaceutické přípravky pro perorální podávání zahrnují pevné dávkové formy jako např. tvrdé nebo měkké kapsule, tablety, pastilky, dražé, pilulky, zdravotní bonbóny, prášky a granule. Když je to vhodné, tak mohou být připraveny s potahem jako např. enterosolventním • 9«
9 ·
· potahováním, nebo mohou být připraveny tak, že poskytují řízené uvolňování aktivní složky jako např. postupné nebo prodloužené uvolňování podle metod známých ve stavu techniky.
Kapalné dávkové formy pro perorální podávání zahrnují roztoky, emulze, vodné nebo olejové suspenze, sirupy a léčebné nápoje.
Farmaceutické přípravky pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné a nevodné injekční roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, stejně jako prášky pro přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí před použitím.
Depotní injekční přípravky jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.
Další vhodné formy podávání zahrnují čípky, spreje, masti, krémy, gely, inhalační přípravky, kožní náplastě, implantáty atd.
Typická perorální dávka je v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, s výhodou 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti denně a ještě výhodněji 0,05 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, podávaná v jedné nebo více dávkách např. 1 až 3 dávkách. Správná dávka bude záviset na častosti a formě podávání, na pohlaví, věku, hmotnosti a celkovém stavu léčeného subjektu, na charakteru a závažnosti léčeného stavu a na souběžně léčených nemocech a na dalších faktorech patrných odborníkovi.
Přípravky se mohou vhodně podávat v jednotkových dávkových formách způsoby známými ve stavu techniky. Typická jednotková dávková forma pro perorální podávám jednou nebo víckrát denně např. 1 až 3 denně může obsahovat od 0,05 mg do 1000 mg, s výhodou od 0,1 mg do 500 mg a ještě výhodněji od 0,5 mg do 200 mg.
Typické dávky pro parenterální způsoby podávání, jako např. nitrožilm, intratekální, nitrosvalové a podobné podávání, jsou řádově poloviční s dávkami pro perorální podávání.
Sloučeniny tohoto vynálezu se obvykle užívají jako volné sloučeniny nebo jako jejich farmaceuticky přijatelné soli. Příkladem jsou adiční soli sloučeniny obsahující bazickou funkci s kyselinami a adičních soli sloučeniny obsahující kyselou funkci s bázemi.
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli“ se týká netoxických solí sloučenin tohoto vynálezu, které se obecně připravují reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou nebo reakcí kyseliny s vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Když sloučenina tohoto vynálezu, jako např. sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, obsahuje volnou bázi, tak jsou tyto soli připraveny obvyklým způsobem reakcí roztoku nebo suspenze této sloučeniny s chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Když sloučenina tohoto vynálezu, jako např. sloučenina obecného vzorce I, II nebo III, obsahuje volnou kyselinu, tak jsou tyto soli připraveny obvyklým způsobem reakcí roztoku nebo suspenze této sloučeniny s chemickým • * ♦
9999 * ·* ·* ·* » · · · · · · · • · · · · · ··· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 ··· 99 99 99 · ekvivalentem farmaceuticky přijatelné báze. Fyziologicky přijatelné soli sloučeniny s hydroxylovou skupinou zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným kationem jako např. ammoniovým ionem. Ostatní soli, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být vhodné pro přípravu sloučenin tohoto vynálezu a tyto sloučeniny tvoří další aspekt tohoto vynálezu.
Při parenterálním podávám se používají roztoky těchto nových sloučenin obecného vzorce I ve sterilních vodných roztocích, vodném propylenglykolu nebo sezamovém nebo podzemnicovém oleji. Takové vodné roztoky by měly, pokud je to nutné, být vhodně pufrovány a kapalné ředidlo by mělo být nejprve dostatečně isotonicky upraveno pomocí fyziologického roztoku nebo glukosy. Tyto vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro nitrožilní, nitrosvalové, subkutánní a intraperitoneální podávání. Použitá sterilní vodná média jsou všechna dostupná standardními technikami známými odborníkům.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodné roztoky nebo různá organická rozpouštědla. Příklady pevných nosičů jsou laktosa, sádrovec, sacharosa, cyklodextrin, mastek, želatina, agar, pektin, klovatina, stearát hořečnatý, kyselina stearová a nižší alkylethery celulosy. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, podzemnicový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen a voda. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat jakýkoli přípravek pro postupné uvolňování známý ve stavu techniky, jako např. glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát samotný nebo smíchaný s voskem. Tyto farmaceutické přípravky tvořené spojením nových sloučenin tohoto vynálezu s farmaceuticky přijatelnými nosiči jsou tedy snadno podávány v různých dávkových formách vhodných pro uveřejněné způsoby podávání. Tyto preparáty mohou být poskytnuty ve formě jednotkové dávky pomocí metod známých ve stavu farmacie.
Přípravky tohoto vynálezu vhodné pro perorální podávám mohou existovat v samostatných útvarech jako např. kapsle nebo tablety, každá obsahující předem stanovené množství aktivní složky, a které mohou obsahovat vhodnou pomocnou látku. Kromě toho mohou tyto přípravky pro perorální podávání být ve formě prášků nebo granulí, roztoku nebo suspenze ve vodném nebo nevodném médiu nebo emulzi olej ve vodě nebo voda v oleji.
Přípravky určené pro perorální použití se připravují podle jakékoli známé metody a takové přípravky mohou obsahovat jedno nebo více činidel vybraných ze skupiny obsahující sladidla, ochucovadla, barviva a konzervační prostředky za účelem poskytnutí farmaceuticky vkusných a chutných přípravků. Tablety mohou obsahovat aktivní složku ve směsi s netoxickými farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami, které jsou vhodné pro výrobu tablet. Tyto ·« · ·« ·· ·♦ · • · · ···· ··»· 'Χ'Ί · · · · · · ··· · · · ····
J / ··* ·· ···« • » ··· ·· ·· ·· · pomocné látky mohou být např. inertní ředidla, jako např. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný; granulační a desintegrační činidla, jako např. kukuřičný Škrob nebo kyselina alginová; pojivá, jako např. škrob, želatina nebo klovatina; lubrikační prostředky, jako např. stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek. Tyto tablety mohou být nepotahované nebo mohou být potahované pomocí známých technik, aby se odložil jejich rozpad a absorbce v trávícím traktu a tím poskytnul prodloužený účinek během delšího časového intervalu. Jako prostředek pro odklad rozpadu může být použit např. glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát. Tablety mohou být také potahované pomocí technik popsaných v U.S. patentech č. 4,356,108; 4,166,452 a 4,265,874, které jsou zde zahrnuty v odkazech, za vzniku osmotických terapeutických tablet pro řízené uvolňování.
Přípravky pro perorální podávání mohou existovat také jako tvrdé želatinové kapsle, kde aktivní složka je smíchána s inertním pevným ředidlem, jako např. uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo jako měkké želatinové kapsle, kde aktivní složka je smíchána s vodou nebo olejnatým médiem, jako např. podzemnicovým olejem, kapalným parafinem nebo olivovým olejem.
Vodné suspenze mohou obsahovat aktivní složky ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takovými pomocnými látkami jsou suspendační prostředky, jako např. sodná sůl karboxymethylcelulosy, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská guma; dispergační nebo zvlhčující činidlo může být přírodní fosfatid jako např. lecitin nebo kondenzační produkty oxiranu s mastnými kyselinami, např. polyoxyethylen stearát, kondenzační produkty oxiranu s alifatickými alkoholy obsahujícími dlouhý řetězec, např. heptadekaethyleneoxycetanol, nebo kondenzační produkty oxiranu s částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu jako např. polyoxyethylensorbitol monooleát, nebo kondenzační produkty oxiranu s Částečnými estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolanhydridů, např. polyethylensorbitan monooleát. Vodné suspenze mohou také obsahovat jedno nebo více barviv, jedno nebo více ochucovadel, a jedno nebo více sladidel, jako např. sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze se připravují suspendací aktivní složky v rostlinném oleji, např. arašídovém oleji, olivovém oleji, sezamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji, např. v kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadlo, např. včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. Mohou být přidána sladidla, jako např. ta uvedená výše, a • ·· *· ·· · • ·· · · · · · » · • · ♦♦·· · · · ♦ 9 9 9 9 9 999 9 9 99999
9 9 9 9 · * · ··· ·· ·· ·· · ochucovadla pro poskytnutí příjemného perorálního přípravku. Tyto přípravky mohou být konzervovány přídavkem antioxidantu, jako např. kyselina askorbová.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přídavkem vody poskytují aktivní sloučeninu ve směsi s dispergačním nebo zvlhčujícím činidlem, suspendacním činidlem a jedním nebo více konzervačními prostředky. Vhodná dispergační nebo zvlhčující činidla jsou uvedena příklady zmíněnými výše. Mohou být také přítomny dodatečné pomocné látky, např. sladidla, ochucovadla a barviva.
Farmaceutické přípravky tohoto vynálezu mohou být také ve formě emulzí olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný olej, např. olivový olej nebo arašídový olej, nebo minerální olej, např. kapalný parafín, nebo jejich směsi. Vhodná emulgační činidla mohou být přírodní rostlinné pryskyřice, např. arabská guma, tragant, přírodní fosfatidy, jako např. sója luštinatá, lecitin a estery nebo částečné estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, např. monooleát sorbitanu, a kondenzační produkty těchto částečných esterů s oxiranem, např. polyoxyethylensorbitan monooleát. Tyto emulze mohou také obsahovat sladidla a ochucovadla.
Sirupy a léčebné nápoje se připravují se sladidly, např. glycerol, propylenglykol, sorbitol nebo sacharosa. Takové přípravky mohou také obsahovat demulgens, konzervační prostředek a ochucovadlo a barvivo. Farmaceutické přípravky mohou být ve formě sterilních vodných nebo olejových suspenzí určených pro injekci. Tyto suspenze se připravují podle známých metod za použití vhodných dispergaěních nebo zvlhčujících činidel popsaných výše. Sterilní injekční přípravky mohou být také sterilní injekční roztoky nebo suspenze vnetoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, např. roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelnými přenašeči a rozpouštědly může být použita voda, fyziologický roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se vhodně jako rozpouštědlo nebo suspendační médium používají sterilní netuhnoucí oleje. Pro tento účel může být použit jakýkoli nedráždivý netuhnoucí olej používající syntetické mono- nebo diglyceridy. Kromě toho v přípravě injekčních roztoků nalezly použití mastné kyseliny, jako např. kyselina olejová.
Přípravky mohou být také ve formě čípků pro rektální podávání sloučenin tohoto vynálezu. Tyto přípravky se připravují smísením léku s vhodnou nedráždivou pomocnou látkou, která je pevná při běžné teplotě, ale kapalná při rektální teplotě a bude tudíž v konečníku tát za současného uvolnění léku. Takové materiály zahrnují např. kakaové máslo a polyethylenglykoly.
Pro místní použití se uvažují krémy, masti, rosoly, roztoky nebo suspenze atd. obsahující sloučeninu tohoto vynálezu. Pro účely této přihlášky budou místní přípravky zahrnovat ústní vody a kloktadla.
• 9
9 9
9 9 9 9 • 9
99 99
9 9 9
9 9 9
999 9 9
9 9 9 ·
9· 99 99 9
Sloučeniny tohoto vynálezu mohou být také podávány ve formě systémů dodávajících liposomy, jako např. malé unilamerální vesikuly, velké unilamerální vesikuly a multilamelámí vesikuly. Liposomy se mohou tvořit z různých fosfolipidů, jako např. cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Kromě toho mohou některé sloučeniny tohoto vynálezu tvořit solváty s vodou nebo běžnými organickými rozpouštědly. Tyto solváty jsou také zahrnuty v rámci tohoto vynálezu.
V další formě vynálezu se tudíž poskytuje farmaceutický přípravek obsahující sloučeninu tohoto vynálezu, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo prolék, a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, pomocných nebo ředících látek.
Pokud se pro perorální podávám použije pevný nosič, tak přípravek může být tableta uložená v tvrdé želatinové kapsli ve formě prášku nebo pelety, nebo může být ve formě pastilky nebo tablety. Množství pevného nosiče se bude velmi lišit, ale obvykle bude mezi 25 mg až 1 g. Když se použije kapalný nosič, tak přípravky mohou být ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilního injekčního roztoku jako např. vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.
Typická tableta, která se připraví běžnou technikou tabletování, může obsahovat:
Jádro:
Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl) 5 mg
Lactosum Ph. Eur. 67,8 mg
Mikrokrystalická celulosa (Avicel) 31,4 mg
Amberlit® IRP88* 1,0 mg
Magnesii stearas Ph. Eur. q s.
Povlak:
Hydroxypropylmethylcelulosa přbližně 9 mg
Mywacett 9-40 T** přbližně 0,9 mg * Poláci illin poiassium Μ , tabletové rozvolňovadlo, Rohm and Haas.
** Acylovaný monoglycerid použitý jako změkčovadlo při filmovém potahování.
Pokud je žádoucí, tak může farmaceutický přípravek tohoto vynálezu obsahovat sloučeninu podle tohoto vynálezu v kombinaci s dalšími aktivními látkami jako těmi popsanými dříve.
·
4 4 4
4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 · * · 4 444 4 4 4 4444
4 4 4 4 4 • 4444 44 4
Tento vynález poskytuje také způsob syntézy sloučenin užitečných jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I spolu se způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto sloučeniny mohou být snadno připraveny podle následujících reakčních schémat (kde všechny proměnné jsou, pokud není uvedeno jinak, definovány výše) za použití snadno dostupných výchozích látek, reagentů a běžných syntetických postupů. V těchto reakcích je také možné provádět obměny, které jsou odborníkovi známé, ale nejsou detailně uvedeny.
Zkratky
d | Zkratky použité ve schématech a v příkladech jsou následující: = den |
g | = gram |
h | = hodina |
Hz | = hertz |
kD | = kiloDalton |
L | = litr |
M | = molární |
mbar | = milibar |
mg | = miligram |
min | = minuta |
ml | = mililitr |
mM | = milimolámí |
mmol | = milimol |
mol | = mol |
N | = normální |
PPtn | = milióntina |
psi | = libra na čteverční palec |
APCI | = chemická ionizace při atmosférickém tlaku |
ESI | = ionizace elektrosprejem |
i.v. | = nitrožilní |
m/z | = poměr hmotnosti ku náboji |
mp | = bod tání |
MS | - hmotnostní spektrometrie |
NMR | = nukleární magnetická rezonance |
·« ** • · · <
• 9 9 9 • · ··· • · · ·· 99 ·· · • · ·
9 9 9 • · ···· • 99
9· 9
p.o. = perorální
Rf = relativní pohyblivost na TLC rt = teplota místnosti
s.c. = subkutánní
TLC = tenkovrstvá chromatografie tr = retenční čas
BOP = (1 -benzotriazolyloxy)tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát
DCM = dichlormethan
DIEA = diisopropylethylamin
DMF = A, A-dimethylformamid
DMPU =1,3 -dimethylpropylenmočo vina
DMSO= dimethylsulfoxid
EDC = 1 -ethyl-3-(3 -dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid ether = diethyl ether
EtOAc = ethylacetát
HMPA- hexamethylfosfortriamid
HOBt - 1-hydroxybenzotriazol
LAH = tetrahydridohlinitan lithný
LDA = diisopropylamid lithný
MeOH = methanol
NMM = A-methylmorfolin, 4-methylmorfolin
TEA = triethylamin
TFA = kyselina trifluoroctová
THF = tetrahydrofuran
THP = tetrahydropyranyl
TTF = fluor-A, A, A-tetramethylformamidinium hexafluorofosfát
Reakční schémata
Pokud nebude uvedeno jinak, tak proměnné v uvedených schématech jsou definovány pro obecný vzorec I.
Schéma 1 popisuje přípravu sloučenin obecného vzorce I.
W • 0
0 0
0000
0 0
0 • 0 00
0 0 ·
0 · 0
0 000
0 0
00
0
0·00 0 · ·
0 0
0 0
000
Schéma 1
L6 je -(CH2)n-C(R9)(R1())m-, kde n, m, R9 a R10 jsou stejné jako definované pro obecný vzorec I. Na sulfonyl chlorid 3 se může působit aminem 4 v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA, za vzniku 5, kde G je S(O)2. R59 může být R4, nebo R59 může být vazba na polymerní nosič jako např. Wangova pryskyřice. Reakce takové polymemě vázané sloučeniny 5 s TFA ve vhodném rozpouštědle jako např. dichlormethanu poskytuje I, kde R4 je Η. 1 může podobným způsobem reagovat s aminem 4 za vzniku 5 a následně I. Kyselina 2 může být aktivována působením karbodiimidového činidla jako např. EDC, nebo působením kondenzačního činidla jako např. TFFH, v rozpouštědle jako např. DCM nebo DMF, v přítomnosti 4 za vzniku 5. 5 může být podobným způsobem převedena na I. Karbamylchlorid 6 může být připraven reakcí 4 s činidlem jako např. fosgen, difosgen nebo trifosgen v rozpouštědle jako např. DCM v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA. Reakce 8 se 6 v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA poskytuje 5 a podobným způsobem I. Chlorsulfonamid 7 může být připraven reakcí 4 se sulfurylchloridem v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA nebo DIEA. 7 může reagovat s 8 ve vhodném rozpouštědle jako např. DCM v přítomnosti terciárního aminu jako báze, jako např. TEA nebo DIEA, za vzniku 5 a podobným předchozím způsobem I.
Schéma 2 popisuje přípravu sloučeniny obecného vzorce 2.
Schéma 2
R2 dl)
(12)
Ester 9, kde PG je chránící skupina karboxylu, může reagovat s A-bromsukcinimidem v přítomnosti benzoylperoxidu za vzniku 10, kde R60 je bromid. Tento postup je typicky výhodný, když R1 je aryl nebo heteroaryl. 10, kde R60 je bromid, může reagovat s činidlem R3 * *-SH, R3-N(R6)H nebo R3-OH a bází, jako např. hydridem sodným nebo /erc-butoxidem draselným, za vzniku 11, kde X je S, N(R6) nebo O. 11 může být odchráněna, např. vodným hydroxidem, kde PG2 je methyl nebo ethyl, za vzniku 2. V případě, kdy L1 je přímá vazba, tak reakce 9 s bází jako např. LDA a oxidačním činidlem, jako např. sulfonyloxaziridinové činidlo, poskytuje 10, kde R60 je OH. Reakce takové sloučeniny s činidlem R3-!/}1. kde LG1 je nukleofug, jako např. Br, Cl, I nebo sulfonát, a bází, jako např. DBU nebo hydrid sodný, poskytne 11. Dále reakce 12 se dvěma ekvivalenty silné báze, jako např. LDA, a činidlem R3-S-LG2, kde LG2 je arylsulfinát nebo halogen, poskytuje 2, kde X je S.
Schéma 3 popisuje alternativní přípravu sloučeniny obecného vzorce 2.
• 9 999·· 99994
99 99 9
Schéma 3
R3 znh2
I (13)
NH
R1
-N^ Ji pq2
R1 L1 (15) (14)
Amin 13 může být alkylován alkylhalidem R3-CH2-LG1, kde LG1 je nukleofug, jako např. tosylát nebo bromid nebo iodid, v přítomnosti báze, jako např. uhličitanu draselného, v rozpouštědle, jako např. DMF, za vzniku 14. Alternativně může 13 reagovat s aldehydem R3-CHO v přítomnosti redukčního činidla, jako např. kyanoborohydrid sodný, za vzniku 14. Amin 14 může reagovat s činidlem I/ý-IÁCOO-PG2, kde LG1 je nukleofug, jako např. tosylát, iodid nebo bromid, v přítomnosti organické báze, jako např. uhličitanu draselného, v rozpouštědle, jako např. DMF, za vzniku 15. PG2 je chránící skupina karboxylové skupiny, jako např. allyl nebo methyl, nebo benzyl, která může být odstraněna hydrolýzou, např. vodným hydroxidem, za vzniku 2. Hydroxyester 16 může reagovat sR3-LG1 v přítomnosti báze, jako např. DBU, DIEA nebo hydrid sodný, za vzniku 18, kde Xje O. 16 může alternativně reagovat s methansulfonylchchloridem, toluensulfonylchloridem nebo trifluormethansulfonylanhydridem za vzniku 17, kde R je arylsulfonát nebo alkylsulfonát. 17 může potom reagovat s R -XH, kde X je O, S nebo N-R6, v přítomnosti vhodné báze, jako např. TEA, DIEA, NaH, DBU, Zcrc-butoxid draselný nebo podobné, za vzniku 18. 18 může být odchráněna, jak je popsáno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2.
Schéma 4 popisuje alternativní přípravu sloučeniny obecného vzorce I.
L6 je definováno ve schématu 1.
Kyselina 2 může reagovat s oxalylchloridem nebo thionylchloridem v rozpouštědle, jako např. DCM, a následně s azidem sodným, za vzniku acylazidového meziproduktu. Alternativně může sloučenina 2 reagovat s difenylfosforylazidem v přítomnosti báze, jako např. DIEA, za vzniku acylazidového meziproduktu. Acylazidový meziprodukt se zahřívá při teplotách 25 až 100 °C za vzniku isokyanátu 19, který může reagovat s aminem 4 za vzniku 20. Alternativně může být 19 hydrolyzována ve slabém vodném roztoku kyseliny nebo báze za vzniku aminu 20. Amin 20 může reagovat s aldehydem nebo ketonem obsahujícím R6 skupinu v přítomnosti redukčního činidla, jako např. triacetoxyborohydridu sodného, za vzniku 23. 23 může reagovat
4-fluorbenzyloxykarbonyl, 2-chlorbenzyloxykarbonyl, 3 -brombenzyloxykarbonyl, s činidly 6 nebo 7 podobným způsobem jako ve schématu 1 za vzniku 24. Amin 20 může reagovat podobným způsobem s činidly 6 nebo 7 za vzniku 22. Tam kde R30 je pevný nosič, jako např. Wangova pryskyřice, tak 22 a 24 mohou reagovat s TFA jako ve schématu 1 za vzniku I.
„PG1“ ve výše uvedených schématech představuje chránící skupinu pro aminoskupinu. Výraz „chránící skupina pro aminoskupinu“, jak je zde použit, se týká substituentů aminoskupiny běžně používaných k blokování nebo chránění aminofunkce, zatímco ostatní funkční skupiny ve sloučenině mohou reagovat. Příklady takových chránících skupin pro aminoskupinu zahrnují formylovou skupinu, tritylovou skupinu, ftalimidovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, chloracetylovou, bromacetylovou a iodacetylovou skupnu, chránící skupinu urethanového typu (PG1 jak je zde použito) jako např. benzyloxykarbonyl, 4-fenylbenzyloxykarbonyl, 2-methylbenzyloxykarbonyl, 4-methoxybenzyloxykarbonyl, 4-chlorbenzyloxykarbonyl,
2,4-dichlorbenzyloxykarbonyl,
4-nitrobenzyloxykarbonyl,
-chlorbenzyloxykarbonyl, 4-brombenzyloxykarbonyl, 4-kyanobenzyloxykarbonyl,
2-(4-bifenyl)isopropoxykarbonyl, 1,1 -difenyleth-1 -yloxykarbonyl, 1,1 -difenylprop-1 -yloxykarbonyl, 2-fenylprop-2-yloxykarbonyl, 2-(/?-toluyl)prop-2-yloxykarbonyl, cyklopentanyloxykarbonyl, 1-methylcyklopentanyloxykarbonyl, cyklohexanyloxykarbonyl, 1-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-methylcyklohexanyloxykarbonyl, 2-(4-toluylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(methylsulfonyl)ethoxykarbonyl, 2-(trifenylfosfin)ethoxykarbonyl, 9-íluorenylmethoxykarbonyl („FMOC“), /erc-butoxykarbonyl („BOC“), 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, allyloxykarbonyl, 1 -(trimethylsilylmethyl)prop-1 -enyloxykarbonyl, 5 -benzisoxalylmethoxykarbonyl, 4-acetoxybenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-ethynyl-2-propoxykarbonyl, cyklopropylmethoxykarbonyl, 4-(decyloxy)benzyloxykarbonyl, isobomyloxykarbonyl, 1-piperidyloxykarbonyl a podobné; benzoylmethylsulfonylová skupina, 2-nitrofenylsulfenylová skupina, difenylfosfinoxidová skupina a podobné chránící skupiny pro aminoskupinu. Druh použité chránící skupiny pro aminoskupinu není kritický, pokud je derivatizovaná aminoskupina stabilní při podmínkách následné(ých) reakce(í) v ostatních polohách sloučeniny obecného vzorce I a pokud může být v požadovaném bodě odstraněna bez poškození zbytku molekuly. Výhodné chránící skupiny pro aminoskupinu jsou allyloxykarbonylová, Zere-butoxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová a tritylová skupina. Podobné chránící skupiny pro aminoskupinu používané v oblasti cefalosporinu, penicilinu a peptidů jsou také zahrnuty výše uvedenými výrazy. Další příklady skupin týkající se výše uvedených výrazů jsou popsány v publikacích J. W. Bartoň, „Protective Groups In Organic Chemistry“, J. G. W. McOmie, Ed.,
4 44 44 44 4
4 44 4 4 4 4 444
4 4444 4 · · ·
4 4 44 4 44444 44444
444 44 4444
444 44 44 44 ·
Plenům Press, New York, 1973, kapitola 2 a T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, New York, 1981, kapitola 7. Příbuzný výraz „ochráněná aminoskupina“ definuje aminoskupinu substituovanou chránící skupinou diskutovanou výše. „PG “ ve výše uvedených schématech představuje chránící skupinu pro karboxylovou skupinu. Výraz „chránící skupina pro karboxylovou skupinu“, jak je zde použit, se týká substituentů karboxylové skupiny běžně používaných k blokování nebo chránění -OH funkce, zatímco ostatní funkční skupiny ve sloučenině mohou reagovat. Příklady takových alkohol chránících skupin zahrnují 2-tetrahydropyranylovou skupinu, 2-ethoxyethylovou skupinu, tritylovou skupinu, methylskupinu, ethylskupinu, allylskupinu, trimethylsilylethoxymethylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethylovou skupinu, benzylovou skupinu a trialkylsilylovou skupinu, jako např. trimethylsilyl, Zerobutyldimethylsilyl, fenyldimethylsilyl, triisopropylsilyl a thexyldimethylsilyl. Výběr použité chránící skupiny pro karboxylovou skupinu není kritický, pokud je derivatizovaná alkoholová skupina stabilní při podmínkách následné(ých) reakce(í) v ostatních polohách sloučenin a pokud může být v požadovaném bodě odstraněna bez poškození zbytku molekuly. Další příklady skupin týkající se výše uvedených výrazů jsou popsány v publikacích J. W. Bartoň, „Protective Groups In Organic Chemistry“, J. G. W. McOmie, Ed., Plenům Press, New York, 1973, a T. W. Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, New York, 1981. Příbuzný výraz „ochráněná karboxylová skupina“ definuje karboxylovou skupinu substituovanou chránící skupinou pro karboxylovou skupinu diskutovanou výše.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup A. Syntéza 2-aryloxyalkanových kyselin
Diisopropylazodikarboxylát (0,47 ml, 2,4 mmol) se přidá za míchání při 0 °C po kapkách ke směsi ethyl- nebo methylesteru 2-hydroxyalkanové kyseliny (2,0 mmol), fenolu (2,4 mmol) a trifenylfosfinu (0,63 g, 2,4 mmol) v bezvodém THF (6 ml). Reakční směs se míchá 1 h při 0 °C a potom 8 h při 25 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí flash chromatografií [silikagel, ethylacetát-hexan (1 : 9)], čímž se získá ethyl- nebo methylester 2-aryloxyalkanové kyseliny. Tento ester se rozpustí v methanolu (10 ml) a přidá se 1 M roztok hydroxidu lithného (5 ml). Výsledná směs se míchá 2 h při 25 °C. Reakční směs se zakoncentruje za vakua. Zbytek se okyselí zředěnou HCI a extrahuje ethylacetátem (2 x 10 ml). Organická vrstva se vysuší (Na2SO4) a zakoncentruje, čímž se získá požadovaná 2-aryloxyalkanová kyselina.
·* 9 • 9 9 9
9 9 ·9 • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 99·· • 99 ·· ···· •9 ··· 9999 99 9
Obecný postup B. Syntéza 2-aryloxyalkanových kyselin
Roztok 2-bromhexanové kyseliny v DMF (2 ml) se rychle přidá při 0 °C ke směsi fenolu (2 mmol) a fórc-butoxidu draselného (0,47 g, 4,2 mmol) v DMF (6 ml). Reakční směs se míchá 15 h při 25 °C. Výsledná směs se nalije na studenou 1 N HCI (10 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za vakua, čímž se získá požadovaná kyselina v 70-80 % výtěžku. Surové kyseliny se jako takové používají při přípravě amidů.
Obecný postup C. Syntéza 2-alkyl- a 2-arylthioalkanových kyselin
Směs methylesteru aryloctové kyseliny (10 mmol), NBS (10,5 mmol) a benzoylperoxidu (0,2 mmol) v CCI4 (50 ml) se zahřívá 5 h pod zpětným chladičem. Vysrážený sukcinimid se odfiltruje a filtrát se zakoncentruje za vakua. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu (50 ml) a promyje se vodou (2 x 50 ml), NaHCO3 (2 x 30 ml) a solankou (2 x 30 ml) a vysuší (bezvodý Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua se získá methylester 2-brom-2-aryloctové kyseliny ve výtěžku 75-82 %.
K roztoku methylesteru 2-brom-2-aryloctové kyseliny (2 mmol) v THF (8 ml) se přidá alkylthiol (2,4 mmol) a následně Et3N (4,4 mmol). Směs se míchá 2 h při 25 °C. Reakční směs se zakoncentruje za vakua a zbytek se čistí flash chromatografií (silikagel, hexan-ethylacetát, 9:1), čímž se získá methylester 2-alkylthio-2-aryloctové kyseliny. Podobný postup se používá při syntéze methylesteru 2-arylthio-2-aryloctové kyseliny.
Obecný postup D. Syntéza 2-alkyl- a 2-arylthioalkanových kyselin
MsCl (2,4 mmol) a Et3N (4,4 mmol) se přidá při 0 °C k roztoku methylesteru 2-hydroxy2-aryloctové kyseliny (2 mmol) v CH2C12 (8 ml) a směs se míchá 1 h. K tomuto roztoku se přidá při 0 °C alkylthiol (2,4 mmol) a směs se míchá 2 h. Směs se zakoncentruje za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 20 ml), solankou (2 x 20 ml) a vysuší se (bezvodý Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua se získá olej, který se čistí flash chromatografií (silikagel, hexan-ethylacetát, 9:1), čímž se získá methylester 2-alkylthio-2aryloctové kyseliny. Podobný postup se používá při syntéze methylesteru 2-arylthio-2-aryloctové kyseliny. Hydrolýza tohoto esteru se provádí tak, jak je popsáno v obecném postupu A.
Obecný postup E. Syntéza heteroarylamidů substituovaných alkanových kyselin
TFFH (80 mg, 0,3 mmol) a DIEA (0,1 ml) se přidá k roztoku 2-aryloxyalkanové kyseliny (0,25 mmol) v THF (3 ml). Směs se míchá 30 min a přidá se amin (0,6 mmol). Obsah se míchá 10 h a zakoncentruje se za vakua. Zbytek se čistí flash chromatografií [silikagel, ethylacetáthexan (3 : 7)], čímž se získá požadovaný amid.
Obecný postup F: Syntéza heteroaromatických amidů aryl-A-cykloalkylaminokyselin
TV-Boc-arylaminokyselina se spojí s heteroaromatickým aminem tak, jak je popsáno v obecném postupu E. Na tento V-Boc-ochráněný amid arylaminokyseliny (2 mmol) se působí 4 N HCI v dioxanu (5 ml). Směs se míchá 30 min při 25 °C. Roztok se zakoncentruje za vakua a na zbytek se působí TEA (5 mmol). Směs se zředí ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2 x 20 ml), solankou (2 x 20 ml) a vysuší (Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua se získá odpovídající Boc-odchráněný amin. Na tento amin (1 mmol) se působí cykloalkanonem (1,1 mmol) v 1,2-dichlorethanu. Směs se míchá 30 min při 25 °C. K tomuto roztoku se přidá triacetoxyborohydrid sodný (1,1 mmol) a směs se míchá 12 h. Směs se zakoncentruje za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu (30 ml). Roztok se promyje vodou (2 x 20 ml) a solankou (2 x 20 ml) a vysuší (bezvodý Na2SO4). Zakoncentrováním za vakua a čištěním pomocí flash chromatografie (silikagel, hexan-ethylacetát, 7 : 3) se získá aryl-V-cykloalkylamid ve výtěžku 52-63 %.
Obecný postup G. Syntéza substituovaných alkanových kyselin
LDA (5 ml, 2 M ve směsi heptan/THF/ethylbenzen) se přidá při - 78 °C po kapkách k roztoku alkanové kyseliny (1,0 g, 5 mmol) ve směsi bezvodého THF (10 ml) and HMPA (5 ml). Obsah se míchá 1 h při -78 °C a potom 30 min při 25 °C. Reakční směs se opět ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá roztok bromalkanu (5 mmol) v THF (5 ml). Chladicí lázeň se odstraní a obsah se míchá 12 h při 25 °C. Obsah baňky se nalije do studené 1 N HCI (30 ml) a extrahuje se ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie (silikagel, 1% methanol v chloroformu), čímž se získá příslušná kyselina.
Obecný postup H. Syntéza močovin přes acylazid
Kapka DMF a oxalylchlorid (88 μΐ, 1 mmol) se přidá při 0 °C k roztoku karboxylové kyseliny (0,5 mmol) vbezvodém dichlormethanu (2 ml). Obsah se míchá 10 min při 0 °C a • · .:. ·..· ..· · potom 1 h při 25 °C. Těkavé složky se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v dichlorethanu (4 ml). Přidá se azid sodný (195 mg, 3 mmol) a směs se zahřívá 3 h při 80 °C. Výsledný roztok isokyanátu se ochladí a přidá se amin (1 mmol). Výsledná směs se zahřívá 12 h při 80 °C. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odparce a zbytek se čistí pomocí flash chromatografie [silikagel, ethylacetát-dichloromethane (1 : 4) ], čímž se získá příslušná močovina.
Obecný postup I. Reduktivní aminace
Amin se rozpustí v suchém THF (0,1 — 1 M) v baňce s kulatým dnem a potom se k tomuto roztoku přidá aldehyd nebo keton (1 ekvivalent nebo slabý přebytek) a míchá se několik minut při 25 °C. Přidá se triacetoxyborohydrid sodný (2 ekvivalenty) a směs se míchá při pokojové teplotě. Reakční směs se potom promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se spojí, vysuší a zakoncentrují za vakua, čímž se získá produkt jako sekundární nebo terciární amin.
Obecný postup J. Příprava močovin přes karbamoylchlorid
Sekundární amin (1 ekvivalent) se rozpustí v suchém DCM (0,1 - 1 M) a přidá se triethylamin (1-3 ekvivalenty). Potom se při -20 °C přidá trifosgen (1-3 ekvivalenty). Po několika hodinách při 25 °C se k reakční směsi přidá primární nebo sekundární amin (1 ekvivalent). Po spotřebování výchozí látky se směs zpracuje vodou. Zakoncentrování za vakua poskytne produkt močovinu.
Obecný postup K. Alkylace aminu
Amin se rozpustí v suchém DMF a k roztoku se přidá uhličitan alkalického kovu (1-5 ekvivalentů). Přidá se alkylhalogenid nebo alkylsulfonát (1-5 ekvivalentů) a výsledná směs se míchá několik hodin při 0 °C až 100 °C. Směs se podrobí zpracování vodou. Vysušení a zakoncentrování poskytne alkylovaný amin.
Obecný postup L. Příprava aminu zakotveného na polymemím nosiči
Primární nebo sekundární amin (5 ekvivalentů) se rozpustí v DCE (1-5 M), potom se k roztoku přidá pevný nosič 2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)ethyl-funkcionalizovaný polystyren (1 ekvivalent, na základě vysycení aldehydové funkce) a míchá se 30 min. Ke směsi se přidá kyselina octová (0,5 ekvivalentu) a následně triacetoxyborohydrid sodný (5 ekvivalentů). Směs pryskyřice se třepe 4 - 48 h při 25 °C, potom se ve třech cyklech promyje postupně
DMF/methanolem/DCM. Potom se pryskyřice suší ve vakuu, čímž se získá primární nebo sekundární amin zakotvený na pevném nosiči.
Obecný postup M. Příprava karbamoylchloridu zakotveného na polymemím nosiči
Na primární nebo sekundární 4-aminomethyl-3-methoxyfenoxy)-l-ethylpolystyren jako pevný nosič (1 ekvivalent) se působí trifosgenem (2 ekvivalenty) v přítomnosti DCM (0,1 - 3 M) a diisopropylethylaminu (3 - 10 ekvivalentů). Potom se produkt zakotvený na pevném nosiči promyje ve třech cyklech postupně DMF/methanolem/DCM. Potom se pryskyřice suší ve vakuu, čímž se získá odpovídající karbamylchlorid.
Obecný postup N. Příprava močovin zakotvených na polymemím nosiči z karbamoylchloridu
Karbamylchlorid zakotvený na polymemím nosiči (1,0 g, 1,46 mmol, 1 ekvivalent) se nechá reagovat s primárním nebo sekundárním aminem (3-10 ekvivalentů) v přítomnosti DCE (0,02 - 3 M) a diisopropylethylaminu (3 - 20 ekvivalentů). Po 1 - 10 h se pryskyřice promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM a vysuší se ve vakuu, čímž se získá močovina.
Obecný postup O. Alkylace močovinového, karbamátového nebo amidového dusíku na polymemím nosiči
Terobutoxid draselný (3-10 ekvivalentů) se přidá k příslušné močovině, karbamátu nebo amidu zakotvenému na polymemím nosiči mající volnou NH skupinu (1 ekvivalent, 0,117 g, 0,73 mmol). Směs pryskyřice se třepe 1 h při 25 °C a potom se přidá alkylhalogenid nebo alkylsulfonát 3-10 ekvivalentů. Po 16 h se polymer promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM a vysuší se ve vakuu, čímž se získá alkylovaný produkt.
Obecný postup P. Odštěpení od pevného nosiče
Na polymer se působí při 25 °C roztokem TFA (5 - 50 % objemových v DCM, přebytek), čímž se produkt odštěpí od polymemího nosiče. Filtrace a zakoncentrování za vakua poskytne produkt.
Obecný postup Q. Příprava ΛζΟ-dimethyl-TV-hydroxykarboxamidů
Na karboxylovou kyselinu (1 ekvivalent) v DCM (0,02 - 2 M) se působí N, O-dimethylhydroxylaminem hydrochloridem (1 ekvivalent) a triethylaminem (1 ekvivalent), a přidá se DCC, EDC, nebo jiné karbodiimidové činidlo (1 ekvivalent). Po 1 - 24 h se roztok
zakoncentruje za vakua a zbytek se odstraní filtrací. Směs se může alternativně zpracovat vodou. Filtrát se zakoncentruje za vakua. Produkt se použije přímo nebo se přečistí chromatografii na silikagelu.
Obecný postup R. Příprava ketonů z N, O-dimethyl-A-hydroxykarboxamidů
Organolithné nebo organohořečnaté činidlo, buď připravené in šitu nebo koupené, se nechá v THF nebo etheru (0,02 - 1 M) reagovat s ΛζΟ-dimethyl-A-hydroxykarboxamidy (1 ekvivalent) při teplotách od -20 °C do 25 °C. Jakmile se spotřebuje výchozí amid, tak se směs zpracuje vodou. Zakoncentro vání za vakua poskytne produkt keton.
Obecný postup Sl. Příprava sekundárního alkoholu z ketonu
Na keton (1 ekvivalent) v ethanolu nebo methanolu (0,02 - 2 M) se působí borohydridem sodným (0,25 - 2 ekvivalenty) při 0 °C až 25 °C, a následné zpracování vodou poskytne sekundární alkohol.
Obecný postup S2. Příprava sekundárního alkoholu z ketonu
Na keton (1 ekvivalent) v THF nebo etheru (0,02 - 2 M) se působí při -78 °C až 25 °C aluminiumhydridovým činidlem jako např. L1AIH4 (0,25 - 2 ekvivalenty), a následné přerušení reakce a filtrace poskytne sekundární alkohol.
Obecný postup S3. Příprava terciárního alkoholu z ketonu
Na keton (1 ekvivalent) v THF nebo etheru (0,02 - 2 M) se působí při -78 °C až 25 °C organolithným nebo organohořečnatým činidlem. Zpracování vodou poskytne terciární alkohol.
Obecný postup T. Příprava chlorformiátů
Na roztok alkoholu (1 ekvivalent, 0,259 g, 1,0 mmol) v DCM (0,02 - 2 M, 10 ml) se působí při -20 °C triethylaminem (přebytek) a fosgenem (1,5 ekvivalentu, roztok v toluenu) a směs se míchá 1 - 5 h. Přebytek fosgenu a triethylaminu se odstraní za vakua. Chlorformiátový produkt se ihned použije.
• · • · ·
• · • · · • ·· · ·
Obecný postup U. Příprava karbamátů
Na roztok chlorformiátu (1 ekvivalent) v DCM (0,02 - 2 M) se působí terciárním aminem (2-5 ekvivalentů) a primárním nebo sekundárním aminem (1 ekvivalent). Po spotřebování výchozí látky se směs zpracuje vodou. Zakoncentrování za vakua poskytne produkt karbamát.
Obecný postup X. Příprava močovin přes karbonyldiimidazol
Sekundární amin (1 ekvivalent) se rozpustí v DCE (0,1 - 1 M) a k roztoku se přidá katalytické množství DMAP (5 mg). Potom se přidá karbonyldiimidazol (1 - 1,5 ekvivalentu) a reakční směs se zahřívá 1 h při 80 °C. Po zpozorovaní sraženiny se do reakční směsi přidá primární nebo sekundární amin (1 ekvivalent). Po spotřebování výchozí látky se směs chromatografuje na silikagelu ve směsi ethylacetát a hexan (3 : 7), čímž se získá požadovaná močovina.
Příklad 1
Thiazol-2-ylamid 2-(3,4-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny
2-(3,4-Dichlorfenoxy)hexanová kyselina (0,3 g, 55 %) se připraví zethyl-2hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (0,39 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (69 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku thiazol-2-ylamidu 2-(3,4-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny (64 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 360 (M+H)+ rH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,30-1,51 (m, 4H), 2,02 (m, 2H), 4,73 (t, 1H), 6,76 (dd, 1H), 7,03 (dd, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,98 (br, 1H).
• · • · · · ♦ · • · * · • · · · · • · · · ·
Příklad 2
2-(4-Fluorfenoxy)-A-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Fluorfenoxy)hexanová kyselina (0,23 g, 52 %) se připraví z ethyl-2hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-fluorfenolu (0,27 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (56 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)A-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (58 mg, 76 %).
LCMS (m/z): 309 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 6,816,84 (m, 2H), 6,94-7,02 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 10,24 (br, 1H).
Příklad 3
2-(4-Methoxyfenoxy)-jV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Methoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,23 g, 48 %) se připraví z ethyl-2hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-methoxyfenolu (0,3 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-jV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (130 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 321 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,31-1,52 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,67 (t, 1H), 6,82 (m, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 10,33 (br, 1H).
• «
0000
Příklad 4
2-(4-Methoxyfenoxy)-A-pyrid-2-ylhexanamid
Roztok 2-(4-Methoxyfenoxy)hexanové kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-A-pyrid-2-ylhexanamidu (58 mg, 75 %).
LCMS (zra/z): 315 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,32-1,52 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,55 (t, 1H), 6,82 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,70 (t, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,83 (br, 1H).
Příklad 5
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-4-methyl-A-1,3 -thiazol-2-ylpentanamid
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-4-methylpentanová kyselina (0,26 g, 46 %) se připraví z methyl-2hydroxy-4-methylpentanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (0,39 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (69 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s
2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4dichlorfenoxy)-4-methyl-7V-l,3-thiazol-2-ylpentanamidu (74 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 359 (M+H)+
·..· .:. ·..· ’·· : JH NMR (400 MHz, CDC13): 8 0,99 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 6,71 (m: 1H), 6,96 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 10,50 (br, 1H).
Příklad 6
2-( 1,1 ’ -Bifenyl-4-yloxy)-A-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Fenylfenoxy)hexanová kyselina (0,15 g, 26 %) se připraví z ethyl-2-hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-hydroxybifenylu (0,39 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (71 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(1,1’-bifenyl-4-yloxy)-JV-1,3-thiazol-2-ylhexanamidu (60 mg, 66 %).
LCMS (m/z): 367 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,90 (t, 3H), 1,34-1,54 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 4,82 (t, 1H), 6,95 (dd, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,31-7,53 (m, 8H), 10,45 (br, 1H).
Příklad 7
2-(4-Isopropylfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Isopropylfenoxy)hexanová kyselina (0,23 g, 46 %) se připraví z ethyl-2-hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol) a 4-isopropylfenolu (0,33 g, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (63 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-isopropylfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2ylhexanamidu (68 mg, 82 %).
LCMS (m/z)·. 333 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,21 (dd, 6H), 1,32-1,50 (m, 4H), 2,00 (m, 2H),
2,84 (m, 1H), 4,74 (m, 1H), 6,84 (dd, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,14 (dd, 2H), 7,47 (d, 1H), 9,95 (br, 1H).
Příklad 8
2-(3-Methoxy fenoxy)-JV-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(3-Methoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,37 g, 82 %) se připraví z 2-bromhexanové kyseliny (0,39 g, 2,0 mmol) a 3-methoxyfenolu (0,25 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3-methoxyfenoxy)-iV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (61 mg, 75 %).
LCMS (m/z)·. 321 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,30-1,51 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,77 (t, 1H), 6,47-6,59 (m, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 10,05 (br, 1H).
• · • · · · ·
Příklad 9
2-(2,3-Dimethoxyfenoxy)-jV-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(2,3-Dimethoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,34 g, 64 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,3-dimethoxyfenolu (0,31 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,3-dimethoxyfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (64 mg, 73 %).
LCMS (m/z): 351 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,92 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,57 (m, 2H), 1,98-2,12 (m, 2H),
3,84 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,71 (t, 1H), 6,60-6,66 (m, 2H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,49 (d, 1H), 10,80 (br, 1H).
Příklad 10
2-(3,4-Dimethoxyfenoxy)-jV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(3,4-Dimethoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,34 g, 63 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,4-dimethoxyfenolu (0,31 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat * · · • · · • · · · • · ·· ♦ • > · • · ♦ · • · · · ·· s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dimethoxyfenoxy)-ŤV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (61 mg, 69 %).
LCMS (m/z): 351 (M + H)+ ‘Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,32-1,51 (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,85 (s, 3H), 4,71 (t, 1H), 6,37 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,71 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 10,00 (br, 1H).
Příklad 11
2-(3,5-Dimethoxyfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(3,5-Dimethoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,43 g, 81 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,5-dimethoxyfenolu (0,31 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,5-dimethoxyfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (77 mg, 89 %).
LCMS (m/z): 351 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,31-1,49 (m, 4H), 1,98-2,02 (m, 2H), 3,75 (s, 6H), 4,76 (t, 1H), 6,09 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,75 (br, 1H).
• · • · • 9 · ···· • · • ·
Příklad 12
2-(2-Naftyloxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(2-Nafityloxy)hexanová kyselina (0,39 g, 75 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2-nafítolu (0,29 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2-naftyloxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (62 mg, 73 %).
LCMS (m/z): 341 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,32-1,56 (m, 4H), 2,03-2,11 (m, 2H), 4,95 (t, 1H), 7.04 (m, 1H), 7,15-7,51(m, 5H), 7,70 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 9,77 (br, 1H).
Příklad 13
2-(2,4-Difluorfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(2,4-Difluorfenoxy)hexanová kyselina (0,34 g, 71 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,4-difluorfenolu (0,26 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (61 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,4-difluorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (61 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 327 (M + H)+ • » φ ♦ • φ · • ··· · ’Η NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,25-1,54 (m, 7Η), 1,98-2,05 (m, 2Η), 4,69 (t, 1Η), 6,76 (m 1H), 6,86-7,01 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 10,9 (br, 1H).
Příklad 14
2-(3,4-Difluorfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
H3C
F
F
2-(3,4-Difluorfenoxy)hexanová kyselina (0,4 g, 82 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,4-difluorfenolu (0,26 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (61 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-diťluorfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (71 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 327 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H), 1,97-2,03 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 6,59 (m, 1H), 6,73 (m, 1H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 10,1 (br, 1H).
Příklad 15
2-( 1,3-Benzdioxol-5-yloxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
O
ú-0
2-(3,4-Methylendioxyfenoxy)hexanová kyselina (0,42 g, 83 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 3,4-methylendioxyfenolu (0,28 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (63 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(l,3-benzdioxol-5-yloxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (75 mg, 91 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,89 (t, 3H), 1,31-1,49 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 4,65 (t, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,33 (dd, 1H), 6,51 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 9,89 (br, 1H).
Příklad 16
2-(4-Methansulfbnylfenoxy)-JV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Methansulfonylfenoxy)hexanová kyselina (0,37 g, 66 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-methansulfonylfenolu (0,35 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methansulfonylfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (80 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 369 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,35-1,52 (m, 4H), 2,07 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 4,87 (t, 1H), 7,02 (dd, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,86 (m, 1H), 10,45 (br, 1H).
Příklad 17
2-(2,4,6-Trichlorfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
Cl
Cl
O.
Cl
H
CH3 • · · φ φ φ • φφφ « ·· · φ φ φ φ φφφ φ φ ·ΦΦΦ • φ φ • Φ φ
2-(2,4,6-Trichlorfenoxy)hexanová kyselina (0,48 g, 76 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,4,6-trichlorfenolu (0,4 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,4,6-trichlorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (77 mg, 79 %).
LCMS (m/z): 393 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,87 (t, 3H), 1,31 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,85-2,09 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,24 (br, 1H).
Příklad 18
2-(2,4-Dichlorfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
2-(2,4-Dichlorfenoxy)hexanová kyselina (0,4 g, 72 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 2,4-dichlorfenolu (0,33 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (69 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(2,4-dichlorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (81 mg, 91 %).
LCMS (m/z): 359 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,90 (t, 3H), 1,32-1,50 (m, 4H), 2,04-2,08 (m, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,48 (dd, 1H), 9,98 (br, 1H).
·· « · • « ♦ ·
9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 · 99999 99999
9 9 9 9 9
99 99 9
Příklad 19
2-(4-Fenoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Fenoxyfenoxy)hexanová kyselina (0,52 g, 87 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-fenoxyfenolu (0,37 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (75 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fenoxyfenoxy)-lV-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (87 mg, 92 %).
LCMS (m/z): 383 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,90 (t, 3H), 1,33-1,54 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 4,72 (t, 1H), 6,877,08 (m, 8H), 7,30 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 10,07 (br, 1H).
Příklad 20
2-(4-Kyanofenoxy)-A-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
2-(4-Kyanofenoxy)hexanová kyselina (0,35 g, 75 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-kyanofenolu (0,24 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (58 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-kyanofenoxy)-2V-l,3-ťhiazol-2-ylhexanamidu (67 mg, 86 %).
9
0 9
9999
999
9 9
9 999
LCMS (m/z): 316 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,91 (t, 3H), 1,32-1,49 (m, 4H), 2,02-2,06 (m, 2H), 4,85 (t, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,65 (br, 1H).
Příklad 21
2-(4-Chlor-3-trifluormethylfenoxy)-A-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid
Cl
H3C
F
F
F
2-(4-Chlor-3-trifluormethylfenoxy)hexanová kyselina (0,50 g, 82 %) se připraví z kyseliny 2-bromhexanové (0,39 g, 2,0 mmol) a 4-chlor-3-trifluormethylfenolu (0,39 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (77 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)-A-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (80 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 393 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,91 (t, 3H), 1,35-1,49 (m, 4H), 2,00-2,04 (m, 2H), 4,79 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,25-7,49 (m, 3H), 9,90 (br, 1H).
Příklad 22
2-(4-Methoxyfenoxy)-A-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
Roztok ethyl-2-bromheptanoátu (0,47 g, 2,0 mmol) v DMF (2 ml) se při 0 °C rychle přidá ke směsi 4-methoxyfenolu (0,25 g, 2,0 mmol) and řerc-butoxidu draselného (235 mg, 2,1 mmol) ** • · · v DMF (4 ml). Reakční směs se míchá 15 h při 25 °C. Obsah se nalije do vody (20 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se zakoncentrují a zbytek se rozpustí v THF (5 ml). K tomuto THF roztoku se přidá 1 N hydroxid lithný (10 ml) a obsah se míchá 2 h. Výsledná směs se nalije do studené 1 N HCI (10 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za vakua, čímž se získá požadovaná kyselina (0,43 g, 82 %).
Roztok této surové kyseliny (63 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylhexanamidu (65 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,86 (t, 3H), 1,27-1,30 (m, 2H), 1,46-1,51 (m, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,67 (t, 1H), 6,77-6,87 (m, 4H), 7,00 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,15 (br, 1H).
Příklad 23
2-(4-Fluorfenoxy)-ŤV-1,3-thiazol-2-ylhexanamid
Roztok ethyl-2-bromheptanoátu (0,47 g, 2,0 mmol) v DMF (2 ml) se při 0 °C rychle přidá ke směsi 4-fluorfenolu (0,22 g, 2,0 mmol) and Zerc-butoxidu draselného (235 mg, 2,1 mmol) v DMF (4 ml). Reakční směs se míchá 15 h při 25 °C. Obsah se nalije do vody (20 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se zakoncentrují a zbytek se rozpustí v THF (5 ml). K tomuto THF roztoku se přidá 1 N hydroxid lithný (10 ml) a obsah se míchá 2 h. Výsledná směs se nalije do studené 1 N HCI (10 ml) a extrahuje se etherem (2 x 20 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou, vysuší (Na2SO4) a zakoncentrují za vakua, čímž se získá požadovaná kyselina (0,35 g, 74 %).
· 9 · • ··· 9 ·
Roztok této surové kyseliny (60 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-AM,3-thiazol-2-ylhexanamidu (65 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 323 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,86 (t, 3H), 1,29 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 2H), 4,70(m, 1H), 6,84-7,00 (2 m, 4H), 7,01 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 10,00 (br, 1H).
Příklad 24
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-cyklopentyl-N-1,3 -thiazol-2-ylpropanamid
Cl
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-3-cyklopentylpropanová kyselina (0,43 g, 72 %) se připraví z kyseliny 2-brom-3-cyklopentylpropanové (0,44 g, 2,0 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (0,33 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (75 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-díchlorfenoxy)-3-cyklopentyl-iV-l,3-thiazol-2-ylpropanamidu (75 mg, 78 %). LCMS (m/z): 385 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 1,16 (m, 2H), 1,50-2,08 (několik m, 9H), 4,73 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 10,50 (br, 1H).
Příklad 25
2-(4-Methoxyfenoxy)-3 -cyklopentyl-7V-1,3 -thiazol-2-ylpropanamid
O.
z*o · · · · · · · * · ·♦ ··· ·· ·· »♦ *
2-(4-Methoxyfenoxy)-3-cyklopentylpropanová kyselina (0,36 g, 68 %) se připraví z kyseliny 2-brom-3-cyklopentylpropanové (0,44 g, 2,0 mmol) a 4-methoxyfenolu (0,25 g, 2,0 mmol) podle obecného postupu B. Roztok této surové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methoxyfenoxy)-3-cyklopentyl-A-l,3-thiazol-2-ylpropanamidu (73 mg, 85 %). LCMS (m/z): 347 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,16 (m, 2H), 1,50-2,08 (několik m, 9H), 3,75 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 6,81 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 10,59 (br, 1H).
Příklad 26
Thiazol-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny
Diisopropyl-azodikarboxylát (0,47 ml, 2,4 mmol) se za míchání při 0 °C přidá ke směsi ethyl-2-hydroxyhexanoátu (0,32 g, 2,0 mmol), 4-chlorbenzenthiolu (0,35 g, 2,4 mmol) a trifenylfosfinu (0,63 g, 2,4 mmol) v bezvodém THF (6 ml). Směs se míchá 1 h při 0 °C a potom 8 h při 25 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí flash chromatografií [silikagel, ethylacetát-hexan (1 : 20) ], čímž se získá ethyl-2-(4-chlorfenylthio)hexanoát (0,22 g, 35%). Ten se rozpustí v THF (4 ml) a přidá se 1 M roztok hydroxidu lithného (10 ml) a výsledná směs se míchá 2 h při 25 °C. Okyselením zředěnou HCI a následnou extrakcí etherem (2 x 20 ml) se získá 2-(4-chlorfenylthio)hexanová kyselina (183 mg, 91 %).
Roztok této kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku thiazol-2-ylamidu 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny (74 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 341 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13) : δ 0,89 (t, 3H), 1,33-1,56 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 3,74 (t, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 11,52 (br, 1H).
• · • 9
9 « 9 9
999 · 9 «9999
Příklad 27
Pyrid-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny
Cl
H3C
Roztok 2-(4-chlorfenylthio)hexanové kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku pyrid-2-ylamidu 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny (70 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,91 (t, 3H), 1,35-1,56 (m, 4H), 1,82-1,87 (m, ÍH), 1,96-2,02 (m, ÍH), 3,73 (t, ÍH), 7,03-7,06 (m, ÍH), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,67-7,71 (m, ÍH), 8,14 (d, ÍH), 8,26-8,28 (m, ÍH), 8,80 (br, ÍH).
Příklad 28
2-(Indol-1 -yl)-V-( 1,3-thiazol-2-yl)hexanamid
H
N
2-Brom-7V-l,3-thiazol-2-ylheptanamid se připraví z 2-bromhexanové kyseliny (0,19 g, 1 mmol) a 2-aminothiazolu (0,1 g, 1 mmol) podle obecného postupu E. K reakční směsi se přidá indolin (0,3 g, 2,5 mmol) a směs se zahřívá 12 h při 80 °C. Reakční směs se zakoncentruje a přečistí kolonovou chromatografií (silikagel, 10-20% ethyl-acetát v hexanu), čímž se získá 2-(indol-l-yl)-V-(l,3-thiazol-2-yl)hexanamid (120 mg, 38 %).
LCMS (m/z): 316 (M + H)+ • ft ·* • · · · • · « · • · ··* • · · ·· ·· • · · • ···· • ·
·♦ ·
Příklad 29
3-(4-Chlorfenyl)-TV-pyrid-2-yl-3-(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)propanamid
3-(4-Chlorfenyl)-/7-pyrid-2-yl-3-(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)propanamid (206 mg, 55 %) se připraví z 3-7V-Boc-3-(4-chlorfenyl)propanové kyseliny (300 mg, 1 mmol), 2-aminopyridinu (225 mg, 2,4 mmol) a 4-tetrahydrothiopyranonu (127 mg, 1,1 mmol) podle obecného postupu F.
LCMS (m/z): 3ΊΊ (M + 2H)+
Příklad 30
-(4-Chlorfenyl)-3 -(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)-7V-1,3 -thiazol-2-yl-propanamid
H
-(4-Chlorfenyl)-3 -(tetrahydro-2//-thiopyran-4-ylamino)-2V-1,3 -thiazol-2-yl-propanamid (198 mg, 52 %) se připraví z 3-7V-Boc-3-(4-chlorfenyl)propanové kyseliny (300 mg, 1 mmol), 2-aminothiazolu (240 mg, 2,4 mmol) a 4-tetrahydrothiopyranonu (127 mg, 1,1 mmol) podle obecného postupu F.
LCMS (m/z): 383 (M + 2H)+ • V ·· • » * «
9 9 9
9 999
9 9
9 9
9
9 9
9999
Příklad 31
2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol) a 3,4-dichlorbenzylbromidu (0,48 g, 2 mmol) v bezvodém etheru (10 ml) se přidá k suspenzi oxidu stříbrného (1 g) v etheru (10 ml) a směs se míchá 2 dny. Veškerá pevná látka se odfiltruje a filtrát se zakoncentruje a přečistí kolonovou chromatografii (silikagel, 10% ethyl-acetát v hexanu), čímž se získá příslušný ester. Hydrolýza tohoto esteru se provádí podle obecného postupu A za vzniku 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (358 mg, 52 %). Roztok této kyseliny (86 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamidu (72 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 421 (M + H)+
NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,52 (dd, 2H), 4,90 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,377,44 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 8,15 (dd, 1H), 8,29 (m, 1H), 9,06 (br, 1H).
Příklad 32
2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Cl
9
9 9
9
9 • 9
9
9
9
999 9 9 9 9
2-(3,4-Dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (86 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (68 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 427 (M + H)+
Příklad 33
2-(4-Chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-A-pyrid-2-ylacetamid
Cl κι
2-(4-Methylfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (276 mg, 50 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 4-methylfenolu (260 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-jV-pyrid-2-ylacetamidu (63 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 354 (M + H)+
Příklad 34
2-(4-Chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
Roztok 2-(4-methylfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (66 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 359 (M + H)+
‘Η NMR (400 MHz, CDCb): δ 2,26 (s, 3H), 5,70 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,05-7,08 (dd, 2H), 7,34-7,36 (dd, 2H), 7,47-7,50 (m, 3H), 10,06 (br, 1H).
Příklad 35
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Br
Cl
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (450 mg, 54 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 4-bromfenolu (415 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (104 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (75 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 418 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDCb): δ 5,59 (s, 1H), 6,84 (dd, 2H), 7,05-7,09 (dd, 1H), 7,31-7,38 (dd, 4H), 7,48-7,50 (dd, 2H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,29-8,30 (dd, 1H), 9,04 (br, 1H).
Příklad 36
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-N-l,3-thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (104 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (78 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 424 (M + H)+ ’Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,70 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,02-7,03 (d, 1H), 7,35-7,40 (m, 4H), 7,45-7,48 (m, 3H), 10,13 (br, 1H).
Příklad 37
2-(4-Chlorfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-jV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Cl
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (296 mg, 53 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 4-fluorfenolu (269 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (71 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 363 (M + H)+
Příklad 38
2-(4-Chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenoxy)-A-pyrid-2-ylacetamid
Cl
Cl
Cl
H
N w
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (363 mg, 55 %) se připraví z methylesteru 4-chlormandlové kyseliny (402 mg, 2 mmol), 3,4-dichlorfenolu (390 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (83 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenoxy)-2V-pyrid-2-ylacetamidu (82 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 408 (Μ + H)+ ’Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,92 (s, 1H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,05-7,08 (dd, 2H), 7,34-7,36 (dd, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 10.06 (br, 1H).
Příklad 39
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (461 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-bromfenolu (415 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (96 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2(4-bromfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (104 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 463 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,57 (s, 1H), 6,84 (d, 2H), 7,06-7,09 (t, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,78-7,72 (t, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,03 (s, 1H).
Příklad 40
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (96 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-A'-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (103 mg, 88 %).
• · · • · * ·
Ίβ
·· ·
LCMS (m/z): 469 (Μ + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,68 (s, 1H), 6,76-6,78 (dd, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,35 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 10,36 (br, 1H).
Příklad 41
2-(4-Bromfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-jV-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Methylfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (372 mg, 58 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol), 4-methylfenolu (260 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (89 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 398 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,27 (s, 3H), 5,58 (s, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,07 (d, 3H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,69 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,11 (s, 1H).
Příklad 42
2-(4-Bromfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (472 mg, 58 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-fluorfenolu (268 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (81 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s
9 99
9 ·9 9 · ·
9 9 9 9 9 • 9 · · 9 9
9 • 9 9
9 9 9
99999
9 9
9
2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (73 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 408 (M + H)+
Příklad 43
2-(4-Bromfenyl)-2-fenoxy-2V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Fenoxy-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (319 mg, 52 %) se připraví z methylesteru 4-brommandlové kyseliny (490 mg, 2 mmol), fenolu (226 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (76,78 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-fenoxy-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (82 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 390(M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5,73 (s, 1H), 6,88-6,90 (dd, 2H), 7,01-7,04 (m, 2H), 7,24-7,28 (t, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,48-7,49 (dd, 1H), 7,50 (d, 2H), 10,50 (br, 1H).
Příklad 44
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (317 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-fluormandlové kyseliny (368 mg, 2 mmol) a 4-fluorfenolu (268 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat: 2-aminopyridinem (5 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-2 (4-fluorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamidu (73 mg, 76 %).
LCMS (m/z): 341 (M + H)+
Příklad 45
2-(4-Fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (73 mg, 84 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 5,72 (d, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,67 (m, 1H), 10,42 (br, 1H).
Příklad 46
2-(4-Fluorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-(4-Methylfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (264 mg, 50 %) se připraví z methylesteru 4-fluormandlové kyseliny (368 mg, 2 mmol) a 4-methylfenolu (259 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá
· ♦ · · • ♦ ··· • · reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (69 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+
Příklad 47
2-(4-Fluorfenyl)-2-fenoxy-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-fenoxy-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (62 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenyl)-2-fenoxy-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (62 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 329 (M + H)+
Příklad 48
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Br
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (338 mg, 52 %) se připraví z methylesteru 4-fluormandlové kyseliny (368 mg, 2 mmol)a 4-bromfenolu (415 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (81 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-2(4-fluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (86 mg, 86 %).
LCMS (m/z): 402 (M + H)+ • · ·
Příklad 49
2-(4-Fluorfenoxy)-/V-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
2-(4-Fluorfenoxy)-2~(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (390 mg, 62 %) se připraví z methylesteru 4-trifluormethylmandlové kyseliny (468 mg, 2 mmol) a 4-fluorfenolu (269 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,5 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenoxy)-jV-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (87 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 397 (M + H)+ *HNMR (400 MHz, CDC13): δ 5,67 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 7,01 (m, 1 H), 7,07(m, 2H), 7,49 (m, 3H), 10,60 (br, 1H).
Příklad 50
2-(4-Bromfenoxy)-7V-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
2-(4-Bromfenoxy)-2-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (405 mg, 54 %) se připraví z methylesteru 4-trifluormethylmandlové kyseliny (468 mg, 2 mmol) a 4-bromfenolu (415 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (94 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenoxy)-/V-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (102 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 452 (M + H)+ ··· · · ·····
Příklad 51
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
Cl
Cl
Cl
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (400 mg, 55 %) se připraví z methylesteru 3,4-dichlormandlové kyseliny (468 mg, 2 mmol) a 3,4-dichlorfenolu (389 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu A. Roztok této kyseliny (91 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 447 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,94 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,14-7,16 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44-7,45 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 11,04 (br, 1H).
Příklad 52
2-Cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-fenyloctová kyselina (330 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-bromfenyloctové kyseliny (458 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (59 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (63 mg, 79 %).
LCMS (m/z): 319 (M+ 1H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,55 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 8,38 (dd, 1H), a 10,9 (br, 1H).
Příklad 53
2-Cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-2V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-fenyloctové kyseliny (59 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamidu (59 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 313 (M + H)+
LCMS (m/z): 314 (M + 2H)+ fH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,56-1,60 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 7,70 (t, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), a 9,26 (br, 1H).
Příklad 54
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-fluorfenyl)octová kyselina (345 mg, 68 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (494 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF
se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (59 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 337 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,62 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,063,15 (m, 1H), 4,79 (d, 1H), 7,01-7,05 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 10,79 (br, 1H).
Příklad 55
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-fluorfenyl)octové kyseliny (64 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (60 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 331 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,62 (m, 4H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 7,01-7,07 (m, 3H), 7,40-7,43 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,26 (br, 1H).
Příklad 56
2-Cyk!opentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamid
N
Cl • · · · »···· ····« • · * · · ·
2-Cyklopentylthio-2-(3-chlorfenyl)octová kyselina (351 mg, 65 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3-chlorfenyl)octové kyseliny (527 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (63 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 353 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,60 (m, 4H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,063,14 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,04-7,05 (d, 1H), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,49-7,50 (d, 1H), 10,88 (br, 1H).
Příklad 57
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3-chlorfenyl)octové kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (59 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+ lHNMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,64 (m, 4H), 1,70-1,84 (m, 2H), 1,89-2,08 (m, 2H), 3,093,15 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,02-7,10 (m, 3H), 7,40-7,42 (m, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,32-8,33 (m, 1H), 9,34 (br, 1H).
Příklad 58
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-chlorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-chlorfenyl)octová kyselina (390 mg, 72 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-chlorfenyl)octové kyseliny (528 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-chlorfenyl)-/V-pyrin-2-ylacetamidu (62 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 347 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,63 (m, 4H), 1,72-1,85 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,71-7,73 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,31-8,32 (m, 1H), 9,25 (br, 1H).
Příklad 59
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfeny 1)-jV- 1,3 -ťhiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (441 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (616 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-Az-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (71 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 398(M + H)+ 'η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,61 (m, 4H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,96-2,02 (m, 2H), 3,073,12 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,28-7,30 (dd, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 10,65 (br, 1H).
Příklad 60
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (73 mg, 75 %).
LCMS (m/ž): 392 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,64 (m, 4H), 1,69-1,83 (m, 2H), 1,87-2,10 (m, 2H), 3,093,17 (ρ, 1H), 4,65 (s, 1H), 7,05-7,08 (dd, 1H), 7,31-7,36 (dd, 2H), 7,45-7,48 (m, 2H), 7,68-7,72 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,29-8,30 (m, 1H), 9,23 (br, 1H).
Příklad 61
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-methoxyfenyl)octová kyselina (319 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-methoxymandlové kyseliny (392 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá
9· · · · · · ··· • · · · · · · · « · · • · · · · · ····· ····· reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (65 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 349 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,46-1,63 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,93-2,06 (m, 2H), 3,063,13 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 6,84-6,88 (m, 2H), 7,00-7,02(dd, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,46-7,48 (dd, 1H), 10,41 (br, 1H).
Příklad 62
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-methoxyfenyl)octové kyseliny (67 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-2V-pyrid-2-ylacetamidu (60 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 343 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,66 (m, 4H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,86-2,07 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,67 (s, 1H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,03-7,04 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,28-8,30 (m, 1H), 9,14 (br, 1H).
Příklad 63
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
N
CN
2-Cyklopentylthio-2-(3-kyanofenyl)octová kyselina (323 mg, 62 %) se připraví z methylesteru 3-kyanomandlové kyseliny (382 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg,
2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku
2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (64 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 344 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,61 (m, 4H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,91-2,20 (m, 2H), 3,053,12 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 7,07-7,08 (d, 1H), 7,45-7,47 (t, 1H), 7,50-7,51 (d, 1H), 7,58-7,60 (d, 1H), 7,68-7,70 (d, 1H), 7,76 (s, 1H), 11,28 (br, 1H).
Příklad 64
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
CN
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3-kyanofenyl)octové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (61 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,51-1,62 (m, 4H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 3,093,17 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,57-7,60 (m, 1H), 7,68- 7,75 (m, 3H), 8,19 (d, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 9,44 (br, 1H).
9«
9 9 9·
Příklad 65
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-kyanofenyl)octová kyselina (313 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 4-kyanomandlové kyseliny (382 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (58 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 344 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,46-1,57 (m, 4H), 1,72-1,78 (m, 2H), 1,94-2,04 (m, 2H), 3,043,12 (m, ÍH), 4,82 (s, ÍH), 7,02-7,04 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, ÍH), 7,57 (d, ÍH), 7,63-7,66 (dd, ÍH), 7,80-7,84 (m, ÍH), 8,21-8,22 (m, ÍH), 10,41 (br, ÍH).
Příklad 66
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-kyanofenyl)octové kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (67 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ «· · 00 0 · 0· 0
0 0000 0000 00 0000 000 00 0 0000 000 00 0000 «00 00 00 00 · 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,54-1,61 (m, 4H), 1,70-1,76 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,07-7,10 (m, 2H), 7,55-7,57 (m, 2H), 7,62-7,64 (m, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,32 (br, 1H).
Příklad 67
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-nitrofenyl)octová kyselina (270 mg, 48 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-nitrofenyl)octové kyseliny (548 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (67 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 364 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,26 (m, 4H), 1,40 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 8,18 (m, 2H) a 11,2 (br, 1H).
Příklad 68
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-nitrofenyl)octové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (63 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 358 (M + H)+
00 | 0 0 · · | 0 0 | 0 | ||||
• | 0 | 0 | 0 0 0 | 0 | • | 0 · | |
• | • | 0 0 | 0 00· | 0 0 | 0 | 0 0 0 0 | |
• | • ·· | • · · | 0 | 0 0 0 0 0 » | 0 00 | 0 | • « |
Příklad 69
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-methansulfonylfenyl)octová kyselina (471 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny (614 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-TV-l,3-thiazol-2ylacetamidu (84 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 397 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,59 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 10,31 (br, 1H).
Příklad 70
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-Y-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-methansulfonylfenyl)octové kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (80 mg, 82 %). LCMS(Wz): 391 (M + H)+ • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 999 9
9 9 9 9 9
9·9 99 ··
9 9
9 9 9 9 9 9 •
JH NMR (400 MHz, CDC13): 8 1,58 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,17(d, 1H), 8,32 (m, 1H), 9,32 (br, 1H).
Příklad 71
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-N-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (413 mg, 68 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-yV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (82 mg, 85 %).
LCMS (m/z)·. 387 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,62 (m, 4H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 2H), 3,063,16 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 7,03-7,048 (d, 1H), 7,48-7,49 (d, 1H), 7,53-7,55 (d, 2H), 7,6-7,62 (d, 2H), 10,51 (br, 1H).
Příklad 72
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
F ·· · · · · · · · · · • · · * · · ··· · · · ···· ··· ·· · · · · • · ··· · · · · ·· ·
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethylfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamidu (76 mg, 80 %). LCMS (m/z): 381 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,57-1,65 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,93-2,05 (m, 2H), 3,113,17 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,24-7,25 (m, 1H), 7,56-7,61 (m, 3H), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,34 (br, 1H).
Příklad 73
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(3-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (416 mg, 65 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (626 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfany 1-2-(3-trifluormethoxyfeny 1)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamidu (78 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 403 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,61 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,33-7,40 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 10,25 (br, 1H).
φ φ ·Φ ΦΦΦΦ φ
ΦΦΦ φφφφφ φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ φ φ
ΦΦΦ φφ ΦΦΦΦ • Φ ΦΦΦ φφ φφ φφ φ « * φ φ φ φφφφφ
Příklad 74
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamidu (TTP-00176052) (71 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 397 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,58 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 4,70 (s, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,31 (m, lH)a9,25(br, 1H).
Příklad 75
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-trifluormethoxyfenyl)octová kyselina (448 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(4-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (626 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyi)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamidu (85 mg, 85 %).
·· * ·· ·· ·· « • · · ···· · · · ♦ • · · · · · · · · »··· ··· · · · · · · ·· · ·· ·· ·· ·· ·
LCMS (m/z): 403 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,55 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,01 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 4,79 (s, 1 H), 7,03 (d, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,47 (m, 3H), 10,87 (br, 1H).
Příklad 76
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-trifluormethoxyfenyl)octové kyseliny (80 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-N-pyrid-2-ylacetamidu (79 mg, 80 %). LCMS (m/z): 397 (M + H)+ ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,58 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 3,15 (m,lH), 4,70 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,18 (dd, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,31 (m, 1H), 9,25 (br, 1H).
Příklad 77
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-7V-l ,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(4-fenyl)fenyloctová kyselina (406 mg, 65 %) se připraví z methylesteru 2-brombifenyloctové kyseliny (610 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (78 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá
9« • 9 • 9
9
9 ·
·· 99 9 «9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9999
9 9 9 9
9 9 9 9 reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-yV-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (69 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 395 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,47-1,66 (m, 4H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,99-2,21 (m, 2H), 3,103,22 (ρ, 1H), 4,83 (s, 1H), 6,99-7,01 (m, 1H), 7,41-7,58 (m, 6H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,67-7,77 (m, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 10,42 (br, 1H).
Příklad 78
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-fenyl)fenyloctové kyseliny (78 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamidu (76 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 389 (M + H)+ 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,53-1,62 (m, 4H), 1,71-1,78 (m, 2H), 2,01-2,12 (m, 2H), 3,083,20 (ρ, 1H), 4,92 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,25-7,58 (m, 6H), 7,61-7,67 (m, 1H), 7,71-7,75 (m, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 8,46-8,48 (d, 1H), 10,39 (br, 1H).
Příklad 79
2-Cyklopentylsulfany l-2-(4-fenoxyfenyl)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
a.
·9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9999
999 99 9999
999 99 99 99 9
2-Cyklopentylthio-2-(4-fenoxyfenyl)octová kyselina (459 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-(4-fenoxyfenyl)octové kyseliny (642 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (82 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-/V-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (81 mg, 79 %).
LCMS (m/z): 411 (M + H)+ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 6,95-7,12 (m, 5H), 7,34 (t, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,73 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), a 9,39 (br, 1H).
Příklad 80
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid
N 0
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(4-fenoxyfenyl)octové kyseliny (82 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (79 mg, 78 %).
LCMS (m/z): 405 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,53-1,56 (m, 4H), 1,72 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 6,99 (m, 4H), 7,14 (m, 2H), 7,29-7,44 (m, 4H), 7,49 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H) a 10,93 (br, 1H).
• »
Příklad 81
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(3,4-difluorfenyl)octová kyselina (316 mg, 58 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (530 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (66 mg, 75 %).
LCMS (m/ž): 355 (M + H)+
NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,55 (m, 4H), 1,70-1,74 (m, 2H), 1,87-2,02 (m, 2H), 3,033,09 (m, 1H), 4,74 (d, 1H), 7,06-7,18 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,70-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,31 (m, 1H), 9,28 (br, 1H).
Příklad 82
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3,4-difluorfenyl)octové kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-yV-pyrid-2-ylacetamidu (61 mg, 70 %).
LCMS (m/ž): 349 (M + H)+ 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,50-1,62 (m, 4H), 1,69-1,80 (m, 2H), 1,87-2,08 (m, 2H), 3,093,16 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 7,01-7,08 (m, 3H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 9,88 (br, 1H).
Příklad 83
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid
F
2-Cyklopentylthio-2-(3,5-difluorfenyl)octová kyselina (326 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny (530 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-yl-acetamidu (62 mg, 70 %).
LCMS (rn/z): 355 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,55 (m, 4H), 1,71-1,75 (m, 2H), 1,87-2,05 (m, 2H), 3,043,09 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 7,08-7,16 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29-8,32 (m, 1H), 9,66 (br, 1H).
Příklad 84
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-iV-pyrid-2-ylacetamid
100
Roztok 2-cyklopentylthio-2-(3,5-difluorfenyl)octové kyseliny (68 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (66 mg, 76 %).
LCMS (m/z): 349 (M + H)+
Příklad 85
2-Cyklopentylsulfanyl-2- [3,4-(methylendioxy)fenyl] -TV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid 'ú-O
2-Cyklopentylthio-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]octová kyselina (336 mg, 60 %) se připraví z methylesteru 3,4-(methylendioxy)mandlové kyseliny (420 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-TV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (59 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 363 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,46-1,61 (m, 4H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,92-2,34 (m, 2H), 3,053,12 (m, 1H), 4,71 (s, 3H), 5,94-5,95 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 10,61 (br, 1H).
Příklad 86
2-Cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-JV-pyrid-2-ylacetamid
O'
101
Roztok 2-cyklopentylthio-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]octové kyseliny (70 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-A-pyrid-2-ylacetamidu (53 mg, 60 %).
LCMS (m/z): 357 (M + H)+ ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,62 (m, 4H), 1,67-1,78 (m, 2H), 1,92-2,08 (m, 2H), 3,063,14 (m, 1H), 4,62 (s, 3H), 5,93 (d, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02-7,06 (m, 1H), 7,67-7,71 (t, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,17 (s, 1H).
Příklad 87
2-Cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-A-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]octová kyselina (521 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]octové kyseliny (730 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (93 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,5bis(trifluormethyl)fenyl]-7V-l,3-thia-zol-2-ylacetamidu (93 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 455 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,51-1,64 (m, 4H), 1,69-1,78 (m, 2H), 1,92-2,00 (m, 2H), 3,143,22 (p, 1H), 4,91 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,80 (br, 1H), 8,10 (s, 1H), 11,12 (br, 1H).
102
9 9 « * 9999·
Příklad 88
2-Cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-7V-pyrid-2-ylacetamid
F
F-J
F F
Roztok 2-cyklopentylthio-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]octové kyseliny (93 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-7V-pyrid-2-ylacetamidu (90 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 449 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,60 (m, 4H), 1,64-1,78 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 3,263,32 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,21-8,33 (dd, 1H), 11,12 (br, 1H).
Příklad 89
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3 -chlor-4-methoxyfenyl)-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
2-Cyklopentylthio-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)octová kyselina (421 mg, 70 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)octové kyseliny (588 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (75 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamidu (77 mg, 80 %).
103 ·· ·· ·· · • · 4 · · · · • ·· · · · · · • « ···*· ·*··· • · 4 4 4 9
44 49 9
LCMS (m/z): 383 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,60 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 9,96 (br, 1H).
Příklad 90
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklopentylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a cyklopentanthiolu (245 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (87 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 387 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,48-1,62 (m, 4H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 3,083,15 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 7,03-7,04 (dd, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,51 (d, 1H) 10,25 (br, 1H).
Příklad 91
N-(5 -Brom-1,3 -thiazol-2-yl)-2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid
Cl
104 • •4 4444 4
4 · · 4 · 44444
4 4 44 · 4 4 4 •4 4 4 4 44 4 4 4 4 4
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-amino-5-bromthiazolem (107 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku /V-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(cyklopentyIthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamidu (93 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 467 (M + 2H)+
Příklad 92
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-1,3 -thiazol-2yl]acetamid
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s methyl-2-amino-4-thiazolacetátem (103 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamidu (86 mg, 75 %).
LCMS (m/z): 459 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,56 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,72 (d, 5H), 4,70 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 10,16 (br, 1H).
105 a a · · * · a · · a • · · · a · · · · a a • a a a ·· a · a · a a · a a a · a a a a a a aa a a • a · ·· a a a a ·· aaa aa a* aa a
Příklad 93
2-Cyklopentylsulfanyl-2~(3,4-dichlorfenyl)-lV-[(4-methylaminokarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2yl] acetamid
H3
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2-yl] acetamid (114 mg, 0,25 mmol) se zahřívá 6 h s2 N roztokem methylaminu v THF (5 ml). Směs se zakoncentruje a zbytek se přečistí kolonovou chromatografií (hexan - ethylacetát, 1:1), čímž se získá 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-[(4-methylaminokarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2-yl]acetamid (108, 95 %).
LCMS (m/z): 459 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,58 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 2,81 (d, 3H), 3,12 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 4,74 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 10,10 (br, 1H).
Příklad 94
2-(Cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-1,3,4-thiadiazol-2-ylacetamid
Cl
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiadiazolem (120 mg, 1,2 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3,4-thiadiazol-2-ylacetamidu (79 mg, 82 %).
106 • ·· ·· ··· • ·· β ♦ ♦ · · 9 9 • · «··· 9999
9 99 99999« 9 ·♦»· • · ««· 99 «· ·9 ·
LCMS (m/z): 389 (Μ + 2Η)+
Příklad 95
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-V-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-V-pyrid-2-ylacetamidu (84 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 381 (M + H)+ *HNMR (400 MHz, CDC13): δ 1,52-1,61 (m, 4H), 1,67-1,81 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 2H), 3,083,17 (m, ÍH), 4,72 (s, ÍH), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,41-7,42 (m, ÍH), 7,73-7,75 (m, ÍH), 8,19 (d, ÍH), 8,31-8,32 (m, ÍH), 9,66 (br, ÍH).
Příklad 96
2-Cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-pyrimid-2-ylacetamid
Roztok 2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyrimidinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A,-pyrimid-2-ylacetamidu (81 mg, 85 %). LCMS (m/z): 382 (M + H)+
107 · 99 99
9 9999 99*9
9 9 9 9 9 999 9 9 9 9999
999 99 9999
999 99 99 99 9 *Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,53-1,57 (m, 4H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,99-2,04 (m, 2H), 3,113,18 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 7,07-7,09 (t, 1H), 7,39, (s, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,11-8,13 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,82 (br, 1H).
Příklad 97
2-Cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Cyklohexylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a cyklohexanthiolu (278 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-jV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 401 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,84-0,87 (m, 1H), 1,09-1,41 (m, 4H), 1,48-2,02 (m, 4H), 2,652,78 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 6,98-7,04 (dd, 1H), 7,33-7,35 (dd, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,62-7,67 (dd, 1H), 11,64 (br, 1H).
Příklad 98
2-Cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-TV-pyrid-2-ylacetamid
Cl
0 • 0 0
0 0 0
0 0000
0 0 • 0 0
108
0 00 ·· * · ·· 0 · · 0 • · 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 · 0
000 00 ··
Roztok 2-(cyklohexylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamidu (TTP-00176116) (69 mg, 70 %).
LCMS (m/z): 395 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,81-0,89 (m, 1H), 1,24-1,47 (m, 4H), 1,60-2,11 (m, 4H), 2,742,81 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,37-7,41 (dd, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,69-7,74 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,31-8,32 (dd, 1H), 9,34 (br, 1H).
Příklad 99
2-Isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Isopropylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a isopropanthiolu (183 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (TPP-00176084) (67 mg, 74 %).
LCMS (m/z): 361 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,24-1,27 (dd, 6H), 2,91-3,10 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,97-7,99 (dd, 1H), 11,24 (br, 1H).
9 9
9 *
9 9 9
99999
9 9
9
109 •
99
9 9 9 · 9 ·
9 9999
9> 9
9 9 9
Příklad 100
2-Isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid
Roztok 2-isopropylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (64 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 355 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,30-1,33 (dd, 6H), 2,97-3,05 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,68-7,73 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,298,31 (m, 1H), 9,31 (br, 1H).
Příklad 101
2-Allylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-yV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
2-Allylthio-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (458 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a allylthiolu (178 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (76 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-allylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-l ,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 80 %).
LCMS(Wz): 359(M + H)+
110
99 99 · • 9 9 9 9 9 9
99 9 · 999
9 999 9 9 9 9999 • 9 9 9 9 9
99 99 9 *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,09-3,25 (m, 2H), 2,91-3,10 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 5,05-5,16 (m, 2H), 5,73-5,82 (m, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,24-7,27 (dd, 1H), 7,38-7,44 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,94-7,97 (dd, 1H), 11,78 (br, 1H).
Příklad 102
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-/V-pyrid-2-ylacetamid
2-(2-Methylpropanthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (457 mg, 78 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a 2-methylpropanthiolu (216 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (73 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-7V-pyrid-2-ylacetamidu (69 mg, 88 %).
LCMS (m/z): 369 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,96-1,01 (dd, 7H), 1,82-1,89 (m, 1H), 2,49-2,51 (m, 2H), 5,3 (s, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,30-8,32 (m, 1H), 9,19 (br, 1H).
Příklad 103
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid
Cl
0 0
0 0
0
0 0 00 00 • 0
111
000 · ·
0 0 0 ·0·0 0 0 0 0
Roztok 2-(2-methylpropanthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (73 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-/V-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (72 mg, 90 %).
LCMS (m/z): 375 (M + H)+ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,94 (d, 6H), 1,76 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 11,54 (br, 1H).
Pnklad 104
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamid
2-(2-Furylmethylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (482 mg, 76 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a 2-furylmethylthiolu (274 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamidu (80 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 393 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDCb): δ 3,78 (dd, 2H), 4,56 (s, 1 H), 6,24 (dd, 2H), 7,07 (t, 1 H), 7,24 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,26 (dd, 1H), 9,14 (br, 1H).
»* · · • · · ·♦ • · • ·
112 • ·
··« ·
Příklad 105
2-(3,4-Dichlorfeny 1)-2- [(2-furylmethyl)thio] -N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid
Roztok 2-(2-furylmethylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (79 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (60 mg, 0,62 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamidu (85 mg, 85 %). LCMS (m/z): 399 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,78 (dd, 2H), 4,67 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 11,41 (br, 1H).
Příklad 106
2-(4-Methylfenylthio)-2-fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Methylfenylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (310 mg, 60 %) se připraví z methylesteru α-bromfenyloctové kyseliny (458 mg, 2 mmol) a 4-methylthiofenolu (298 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (65 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (57 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-methyfenyllthio)-2-fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamidu (61 mg, 72 %).
LCMS (m/z): 335 (M + H)+
113 φ φ
φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ • Φ φφ φ φφφ φ φ · φ φ φ φφφ φφ φ
Příklad 107
2-(3,4-Dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-iV-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Chlorfenylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)octová kyselina (542 mg, 78 %) se připraví z methylesteru 2-brom-2-(3,4-dichlorfenyl)octové kyseliny (594 mg, 2 mmol) a 4-chlorbenzenthiolu (347 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu C. Roztok této kyseliny (87 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-7V-pyrid-2ylacetamidu (85 mg, 80 %).
LCMS (m/z): 423 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,88 (s, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,24-7,27 (m, 3H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,27-8,29 (dd, 1H), 8,98 (br, 1H).
Příklad 108
2-[(4-Fluorofenyl)thio]-7V-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
2-(4-Fluorfenylthio)-2-(4-trifluormethylfenyl)octová kyselina (760 mg, 92 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-trifluormeťhylfenyl)octové kyseliny (860 mg, 2,5 mmol) a 4-fluorbenzenthiolu (308 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny
114
4* · • 4 4 4 • 4 4 4 4
444 4 4 4 4*44 (165 mg, 0,5 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-[(4-fluorofenyl)thio]-A-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (0,12 g, 59 %) jako pevné látky.
LCMS (m/z): 408 (M + 2H)+
Příklad 109
2-[(4-Fluorfenyl)thio] -N-1,3 -thiazol-2-yl-2- [4-(trifluormethyl)fenyl] acetamid
Roztok 2-(4-fluorfenylthio)-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (165 mg, 0,50 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (500 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-[(4-fluorfenyl)thio]-A-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (93 mg, 45 %) jako pevné látky.
LCMS (m/z): 414 (M + 2H)+
Příklad 110
2-[(4-Methylfenyl)thio]-A-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid
Roztok 2-(4-methylfenylthio)-2-(4-trifluormethylfenyl)octové kyseliny (160 mg, 0,50 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (0,50 g, 0,50 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-[(4-methylfenyl)thio]-A-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamidu (94 mg, 45 %).
115 ·· 9
9 9 9 9
9 9 9 9 • · 9 99999
9 9 9 9 9
99 99 9 * · • · • 9 · • 9999
LCMS (zm/z): 410 (M + 2H)+
Příklad 111
2-(4-Fluorfenyl)-2- [4-(íluorfenyl)thio] -yV-pyrid-2-ylacetamid
2-(4-Fluorfenylthio)-2-(4-íluorfenyl)octová kyselina (400 mg, 75 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-íluorfenyl)octové kyseliny (368 mg, 2 mmol) a 4-íluorbenzenthiolu (307 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-fluorfenyl)-2-[4-(řluorfenyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamidu (73 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 357 (M + H)+ 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,91 (s, 1H), 6,95-7,08 (m, 5H), 7,37-7,42 (m, 4H), 7,70 (m, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,94 (br, 1H).
Příklad 112
2-(4-Bromfenyl)-2-[4-(fluorfenyl)thio]-iV-pyrid-2-ylacetamid
O
Br
2-(4-Fluorfenylthio)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (593 mg, 87 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-íluorbenzenthiolu (307 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny • Φ ··
4 4
9 ·
444
4
116 • · • ·
4 « · • 9 · · • ·4444
4 4
9 (85 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-[4-(fluorfenyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamidu (88 mg, 85 %).
LCMS (m/z): 419 (M + 2H)+
Příklad 113
2-(4-Bromfenyl)-2-[4-(methylfenyl)thio]-/V-pyrid-2-ylacetamid h3C^\
Br
2-(4-Methylfenylthio)-2-(4-bromfenyl)octová kyselina (559 mg, 83 %) se připraví z methylesteru 2-hydroxy-2-(4-bromfenyl)octové kyseliny (490 mg, 2 mmol) a 4-methylbenzenthiolu (298 mg, 2,4 mmol) podle obecného postupu D. Roztok této kyseliny (84 mg, 0,25 mmol) v THF se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (56 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu E za vzniku 2-(4-bromfenyl)-2-[4-(methylfenyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamidu (85 mg, 82 %).
LCMS (m/z): 414 (M + H)+ 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ 2,29 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,31 (d, 4H), 7,46 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 8,14 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,11 (br, 1H).
Příklad 114
7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-/V'-l,3-thiazol-2-ylmočovina
l-(4-Chlorfenyl)-l-cyklopentankarboxylová kyselina (112 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne
• · · · · l-(4-chlorfenyl)-l-cyklopentylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (100 mg, 1 mmol) za vzniku 77-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-7T'-l,3-thiazol-2-ylmočoviny (115 mg, 72%).
LCMS (m/z): 322 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,83 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 7,257,36 (m, 5H), 10,00 (br, 2H).
Příklad 115
7V-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklopentyl] -N -pyrid-2-ylmočovina
l-(4-Chlorfenyl)-l-cyklopentankarboxylová kyselina (112 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne l-(4-chlorfenyl)-l-cyklopentylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (94 mg, 1 mmol) za vzniku 7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-7V'-l,3-pyrid-2-ylmočoviny (108 mg, 68 %).
LCMS (m/z): 316 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,80-1,92 (m, 4H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 6,32 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,87 (br, 1H), 9,94 (br, 1H).
Příklad 116
TV- [ 1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-/V -1,3-thiazol-2-ylmočovina
Cl ιιδ<
1-(4-Chlorfenyl)-1-cyklohexankarboxylová kyselina (119 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklohexylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminothiazolem (100 mg, 1 mmol) za vzniku V-[l-(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-/V-l,3-thiazol-2-ylmočoviny (104 mg, 62 %).
LCMS (m/z): 336 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,28 (m, 1H), 1,57-1,76 (m, 7H), 2,26 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,24-7,34 (m, 5H), 10,00 (br, 2H).
Příklad 117
JV-[1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-7V-pyrid-2-ylmočovina
l-(4-Chlorfenyl)-l-cyklohexankarboxylová kyselina (119 mg, 0,5 mmol) se podle obecného postupu H převede na odpovídající chlorid kyseliny, který poté poskytne 1-(4-chlorfenyl)-1-cyklohexylisokyanát. Tento isokyanát se nechá reagovat s 2-aminopyridinem (94 mg, 1 mmol) za vzniku 7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-N-l,3-pyrid-2-ylmočoviny (106 mg, 65 %).
LCMS (m/z): 330 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,27 (m, 1H), 1,67-1,80 (m, 7H), 2,38 (m, 2H), 6,30 (br, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,25-7,41 (m, 4H), 7,51 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,40 (br, 1H), 10,09 (br, 1H).
• 9
• 9 9 · 9 9 9 • 9« 9 9 9 9 9 •9 9 999«« «««««
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
Příklad 118
1-(3 -Benzyloxyfenyl)-1 -zsO-butyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina
l-(3-Benzyloxyfenyl)-l-/5O-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (27 mg, 70,9 %) se připraví z (3-benzyloxyfenyl)-zso-butylaminu (25 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 382 (M + H)+ !H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,00 (d, 6H), 2,21 (d, 2H), 2,36 (s, 2H), 3,02 (m, ÍH), 6,84 (d, ÍH), 7,09 (m, 2H), 7,16 (t, ÍH), 7,24 (s, ÍH), 7,25 (m, 4H), 7,57 (d, ÍH), 7,96 (d, ÍH), 8,23 (br, ÍH).
Příklad 119
-(3,4-Dichlorfenyl)-1 -z'óo-butyl-3 -(thiazol-2-yl)moéo vina
1-(3,4-Dichlorfenyl)-l-z'5O-butyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (24 mg, 70 %) se připraví z (3,4-dichlorfenyl)-z.yo-butylaminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 344 (M + H)+ ‘li NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,97 (d, 6H), 1,85 (m, ÍH), 3,59 (d, 2H), 7,16 (s, ÍH), 7,28 (d, 2H), 7,42 (dd, ÍH), 7,56 (d, ÍH), 8,80 (br, ÍH).
9 · 9
Příklad 120
-(4-Fluorfenyl)-1 -n-pentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
1-(4-Fluorfenyl)-l-«-pentyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (24 mg, 74,9 %) se připraví z (4-fluorfenyl)-«-pentylaminu (18 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 308 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,87 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 3,71 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,24 (m, 4H), 7,29 (d, 1H), 7,60 (br, 1H).
Příklad 121
-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1 -(3,4-dichlorbenzyl)-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
H
Cl
Cl
-(3,4-Methylendioxybenzyl)-1 -(3,4-dichlorbenzyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina (29 mg, 66,5 %) se připraví z jV-(3,4-methylendioxybenzyl)-A-(3,4-dichlorbenzyl)aminu (30 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 436 (M + H)+
• · ·· ·· i · · · · · • · · · · · · • ····· · ···· • · · · · ·· ·· · 'Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 4,43 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 8,38 (d, 1H), 9,73 (br, 1H).
Příklad 122
-(4-Fluorfenyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
H l-(4-Fluorfenyl)-l-cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (19 mg, 62,2 %) se připraví z 4-fluorfenylcyklopentylaminu (18 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 306 (M + H)+ JH NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 4,85 (ρ, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,67 (br, 1H), 8,18 (d, 1H).
Příklad 123
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 - [ethyl-(2-thiofen)] -3 -(thiazol-2-yl)močovina
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-[2-(2-thienyl)ethyl]-3-(thiazol-2-yl)močovina (33 mg, 80,3 %) se připraví z 3,4-dichlorbenzyl-[2-(2-thienyl)ethyl]aminu (28 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
122·..·
LCMS (m/z): 412 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 3,10 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,84 (dd, 2H), 6,94 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,74 (br, 1H).
Příklad 124
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 - z.w-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-z.so-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (26 mg, 72,2 %) se připraví z 3,4-dichlorbenzyl-z'so-butylaminu (23 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 358 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,92 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,11 (d, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (d, 1H), 8.66 (br, 1H).
Příklad 125
-(4-Fluorfenyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
φφ φ φ * · φ φφφ φ φφφφφ φφφ φφ φ • φ
123' • φ • · · • φ • φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ l-(4-Fluorfenyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (20 mg, 60 %) se připraví z cyklohexylmethyl-4-fluorfenylaminu (21 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 334 (M + H)+
Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,06 (m, 2H), 1,17 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,71 (m, 4H), 3,59 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,64 (br, 1H).
Příklad 126
-(3-Chlorfenylethyl)-1 -řvo-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
l-(3-Chlorfenylethyl)-l-wo-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (22 mg, 65,3 %) se připraví z (3-chlorfenylethyl)-zó'o-butylaminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,92 (d, 6H), 1,99 (m, 1H), 2,90 (t, 2H), 3,02 (d, 2H), 3,56 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,21 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 8,31 (br, 1H).
Příklad 127
-(2-Ethoxybenzyl)-1 -z.s<?-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
··
• Φ ·· ·· · • · · * * · · • · · · · ··· • · · ··· · · · ···· • · · · · · • ·· ·· ·· · l-(2-Ethoxyfenyl)-l-z'5O-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (23 mg, 69 %) se připraví z (2-ethoxyfenyl)-z'óo-butylaminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 320 (M + H)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,94 (d, 6H), 1,48 (t, 3H), 2,11 (m, 1H), 3,28 (d, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,20 (d, 1 H), 7,23 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 8,76 (br, 1H).
Příklad 128
-(4-Fluorfenyl)-1 -(4-tetrahydrothiopyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močo vina
1-(4-Fluorfenyl)-l-(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina (25 mg, 73,7 %) se připraví z 4-fluorfenyl-4-tetrahydrothiapyranylaminu (21 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 338 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,49 (m, 2H), 2,20 (d, 2H), 2,65 (d, 2H), 2,84 (2H), 4,51 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,46 (br, 1H).
• · • ···
125
Příklad 129
1-(3,4-Dichlorbenzy 1)-1 -cyklohexylmethyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (30 mg, 75,6 %) se připraví z A-(3,4-dichlorbenzyl)-A-(cyklohexylmethyl)aminu (26 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 398 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,92 (m, 2H), 1,16-1,23 (m, 3H), 1,69-1,74 (m, 6H), 3,11 (d, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 8,58 (br, 1H).
Příklad 130
-(3-Pyridylmethyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina
l-(3-Pyridylmethyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (26 mg, 78,8 %) se připraví z A-(3-pyridylmethyl)-A-(cyklohexylmethyl)aminu (20 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 331(M + H)+
126
’Η NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (m, 4H), 1,56 (m, 6H), 1,74 (m, 1H), 2,17 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,88 (d, 1 H), 6,93 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,45 (br, 1H).
Příklad 131
-(2-Ethoxybenzyl)-1 -cyklohexylmethyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
l-(2-Ethoxybenzyl)-l-cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (29 mg, 77,7 %) se připraví z7V-(2-ethoxybenzyl)-7V-(cyklohexylmethyl)aminu (24 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 374 (M + H)+ 'li NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,98 (m, 2H), 1,16-1,26 (m, 2H), 1,49 (t, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,68-1,84 (m, 6H), 3,28 (d, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,24 (s, 1 H), 7,29 (d, 2H), 8,82 (br, 1H).
Příklad 132
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina
Cl • · • ··
127
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (25 mg, 67,8 %) se připraví z iV-(3,4-dichlorbenzyl)-7V-cyklopentylaminu (24 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 370 (M + H)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,29 (m, 2H), 1,48-1,66 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 3,12 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,76 (br, 1H).
Příklad 133
-(2-Ethoxybenzyl)-1 -cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
CH3
1-(2-Ethoxybenzyl)-l-cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina (26 mg, 75,3 %) se připraví z jV-(2-ethoxybenzyl)-jV-cyklopentylaminu (21 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 346 (M + H)+
Příklad 134
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 -(4-tetrahydropyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina
Cl
Cl
128
1-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-(4-tetrahydropyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina (31 mg, 80,5 %) se připraví z ÍV-(3,4-dichlorbenzyl)-7V-(4-tetrahydropyranyl)aminu (25 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 386 (M + H)+
Příklad 135 l-(3,4-Dichlorbenzyl)-l-(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina
Cl
Cl
-(3,4-Dichlorbenzyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močo vina (3 3 mg, 82,3 %) se připraví z 7V-(3,4-dichlorbenzyl)-A-(4-tetrahydrothiapyranyl)aminu (28 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 402 (M + H)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,25 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,51 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,45 (br, 1H).
Příklad 136
-(3-Chlorfenylethyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina
H
Cl
129
-(3 -Chlorfenylethyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina (25 mg, 65,3 %) se připraví z A-(3-chlorfenylethyl)-7V-(4-tetrahydrothiapyranyl)aminu (26 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 382 (M + 1)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,24 (m, 2H), 1,87 (t, 2H), 2,63-2,75 (m, 4H), 2,89 (t, 2H), 3,47 (t, 2H), 4,08 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 9,14 (br, 1H).
Příklad 137
-(4-Fluorfenyl)-1 - Ao-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina
1-(4-Fluorfenyl)-l-z3’o-butyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina (19 mg, 64,8 %) se připraví z N-(4-fluorfenyl)-jV-z',so-butylaminu (16 mg, 0,1 mmol) podle obecného postupu X za vzniku titulní sloučeniny.
LCMS (m/z): 294 (M + 1)+ *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,96 (d, 6H), 2,82 (m, 1H), 4,13 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 8,28 (br, 1H).
Příklad 138
2-Cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)ethylpyrid-2-ylkarbamát
Cl
K roztoku cyklopentyloctové kyseliny (0,64 g, 5,00 mmol) v DCM (50 ml) se přidá jV,O-dimethylhydroxylamin hydrochlorid (0,80 g, 5,00 mmol) a triethylamin (0,696 ml, 5,00 mmol). Směs se míchá 5 min při pokojové teplotě. K roztoku se přidá DCC (1,03 g, 5,00 mmol). Po třech hodinách se roztok zakoncentruje za vakua, zbytek se rozpustí v minimálním množství acetonu a nerozpustná bílá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se odpaří do sucha. Chromatografií na silikagelu s hexanem - ethyl-acetátem (95 : 5 až 70 : 30) jako eluentem se získá ΛζΟ-dimethylcyklopentylamid (0,72 g, 84,2 %) jako bílá pevná látka.
LC-MS (m/z): 172 (M + 1)+
Kovový hořčík (0,073 g, 3,00 mmol) v THF (25 ml) se nechá reagovat s l-brom-3,4-dichlorbenzenem (0,565 g, 2,50 mmol). Přidá se katalytické množství iodu (0,005 g) a roztok se míchá při pokojové teplotě dokud nevymizí oranžové zabarvení. K reakční směsi se přidá N, O-dimethylcyklopentylamid (0,43 g, 2,50 mmol). Po 4 h se směs zpracuje vodou. Zakoncentrování za vakua poskytne l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethanol (0,613 g, 94,5 %) jako olej.
l-(3,4-Dichlorfenyl)-2-cyklopentylethanol (0,259 g, 1,0 mmol) v DCM (10 ml) se nechá při -20 °C reagovat s TEA (0,2 ml, 1,50 mmol) a s fosgenem (0,75 ml, 1,50 mmol, 20% v toluenu). Po 3 h se přebytek fosgenu a triethylaminu odstraní za vakua, čímž se získá požadovaný produkt l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethyl-chlorformiát (0,25 g, 77,6 %) jako olej.
K roztoku l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethyl-chlorformiátu (0,16 g, 0,50 mmol) v DCM (5 ml) se přidá DIEA (0,17 ml, 1,0 mmol) a 2-aminopyridin (0,047 g, 0,5 mmol). Směs se zpracuje vodou. Zakoncentro váním za vakua se získá
2-cyklopentyl-l-(3,4-dichlorfenyl)ethylpyrid-2-ylkarbamát (0,153 g, 80,9 %) jako olej.
LCMS (m/z): 379 (M + 1)+ ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1,12-1,24 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 4H), 1,58 (m, 2H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 5,62 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 9,46 (br, 1H).
131
Příklad 139
2-Cyklopentyl-1-(3,4-dichlorfenyl)ethyl-1,3 -thiazol-2-ylkarbamát
l-(3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethyl-chlorformiát (0,16 g, 0,50 mmol) se syntetizuje z
1- (3,4-dichlorfenyl)-2-cyklopentylethanolu podle obecného postupu T. Chlorformiát se nechá reagovat podle obecného postupu U za použití 2-aminothiazolu za vzniku
2- cyklopentyl-l-(3,4-dichlorfenyl)ethyl-l,3-thiazol-2-ylkarbamátu (0,175 g, 90,9 %) jako oleje. LCMS (m/z): 385 (M + 1)+ ’H NMR (400 MHz, CDC13): δ 0,94-1,12 (m, 2H), 1,46-1,60 (m, 6H), 1,70-1,82 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 9,62 (br, 1H).
Příklad 140 (2-[3-Cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octová kyselina
Krok A:
Příprava 2-brom-3-cyklohexylpropionylchloridu
Br
O
Cl
132
• · · • · « • φφφ φ · φφ··
3-Cyklohexylpropionová kyselina (14,9 g, 95,7 mmol) se rozpustí v CCU (15 ml), přidá se SOCI2 (27,6 ml, 382,9 mmol) a reakční směs se zahřívá 30 min při 65 °C. Reakční směs se ochladí a přidá se jemně práškový V-bromsukcinimid (20,4 g, 114,8 mmol), potom se přidá další CCI4 (75 ml) a nakonec se přidá 15 kapek 48% bromovodíku. Reakční směs se zahřívá 10 min při 70 °C a potom při 85 °C dokud se barva reakce nezmění na světle žlutou (as 2 hodiny).
Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a přebytek rozpouštědla a thionylchloridu se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zfiltruje a pevná látka se promyje CCI4 (2 x 30 ml). Rozpouštědlo se odstraní a olejový zbytek se předestiluje za použití krátké kolonky, čímž se získá olej.
!H-NMR (DMSO-í/6) : δ 4,43 (t, 1H); 1,85 (m, 2H); 1,65 (m, 5H); 1,36 (m, 1H) ; 1,14 (m, 3H); 0,92 (m, 2H).
KrokB:
Příprava ethylesteru [2-(2-brom-3-cyklohexylpropionylamino)thiazol-4-yl]octové kyseliny
Výše připravený 2-brom-3-cyklohexylpropionylchlorid (1,0 g, 3,94 mmol) se rozpustí v THF (15 ml), přidá se ethyl-2-amino-4-thiazolacetát (1,5 g, 7,9 mmol) a směs se nechá přes noc stát. Přidá se THF (20 ml) a reakční směs se zfiltruje. Filtrát se odpaří za vakua, čímž se získá žlutě zbarvený olej.
ÚI-NMR (DMSO-de): vybraná data δ 12,59 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 4,71 (t, 3H); 4,09 (t, 2H); 3,70 (s, 2H); 1,18 (t, 3H).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 405 (M + 1); Rt = 4,61 min.
133 • · · · · · • · · * · · · • · · # · · ····· « ··
KrokC:
Příprava ethylesteru (2-[3-cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octové kyseliny
Výše připravený ethylester [2-(2-brom-3-cyklohexylpropionylamino)thiazol-4-yl]octové kyseliny (0,3 g, 0,74 mmol) se rozpustí v DMF (10 ml), přidá se uhličitan draselný (0,51 g, 3,72 mmol) a 4-methoxyfenol (0,28 g, 2,23 mmol), reakční směs se nechá stát 15 min při 50 °C a potom přes noc při 75 °C. Reakční směs se nalije do vody (30 ml) a extrahuje se EtOAc (50 ml), který se opět promyje vodou (3x15 ml).
Rozpouštědlo se odpaří za vakua za vzniku hnědě zbarveného oleje, který se přečistí na Waters Deltprep 4000 (20—>90 % CH3CN 40 min, 20 ml/min, Rt = 35min, rozpouštědlo A = voda, rozpouštědlo B = CH3CN, rozpouštědlo C = 0.5% TFA/voda).
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 447 (M + 1); Rt = 4,92 min.
KrokD:
Výše připravený ethylester (2-[3-cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octové kyseliny (0,05 g, 0,11 mmol) se rozpustí v EtOH (5 ml), přidá se NaOH (1 N, 1 ml) a reakční směs se nechá stát 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, přidá se voda (5 ml) a pH se upraví na kyselé pomocí 1 N HCI. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuové sušárně, čímž se získá titulní sloučenina.
'Η-NMR (DMSO-í/6) : vybraná data δ 12,51 (s, 1H); 12,41 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 6,84 (s, 4H); 4,85 (m, 1H); 3,67 (s, 3H); 3,60 (s, 2H);
HPLC-MS (Metoda B): m/z = 419 (M + 1); Rt = 4,74 min.
134
4« 44 ·· ·
4 · > · · <
• · · · · ·*·
4 ··* · · · ····
4 4 · · ·
44 ·· *
Příklad 141
-Cyklopentylmethyl-1 -(3,4-dichlorfeny 1)-3-thiazol-2-ylmočo vina
3,4-Dichloranilin (16,1 g, 100 mmol) se rozpustí v baňce s kulatým dnem v suchém THF (200 ml), potom se k roztoku přidá cyklopentylkarboxaldehyd (9,81 g, 100 mmol) a směs se míchá 10 min při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidají molekulová síta (4 g, 4 A°), následně triacetoxyborohydrid sodný (21,1 g, 200mmol) a směs se míchá 12 h při 25 °C. Reakční směs se potom přefiltruje přes silikagel, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 200 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší (síran sodný), zfiltrují a zahustí za vakua, čímž se získá A-cyklopentylmethyl-3,4-dichloranilin (23,8 g, 98,7 %) jako olej (LC-MS: m/z = 245 (M + 1), Rt = 2,92 min).
A-cyklopentylmethyl-3,4-dichloranilin (1,21 g, 5,00 mmol) se rozpustí v suchém DCM (25 ml) a k roztoku se přidá triethylamin (1,4 ml, 10,0 mmol). Potom se při -20 °C přidá trifosgen (2,97 g, 10,0 mmol) a výsledná směs se míchá a nechá se během 3 h ohřát na 25 °C. Po ohřátí na pokojovou teplotu se k reakční směsi přidá 2-aminothiazol (0,50 g, 5,0 mmol) a směs se míchá 12 h. Po spotřebování výchozí látky sledovaném TLC a LC-MS se směs promyje vodou (50ml) a extrahuje ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Organické extrakty se spojí, vysuší (síran sodný), zfiltrují a zahustí za vakua, čímž se získá 1-cyklopentylmethyl-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-thiazol-2-ylmočovina (1,42 g, 76,5 %) jako nažloutlá pevná látka.
LC-MS: m/z 371 (M + 1)+
135
9* 99 ·· · • 9 9 9 9 9 9
99 · · · · · • 9 9 ··♦ · 9 · ···«
9 9 9 · ·
9· ·· ·
Příklad 142
-Cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)-3 -thiazol-2-ylmočovina
K míchanému roztoku 3,4-dichloranilinu (1,62 g, 10,0 mmol), cyklopentanonu (1,80 ml, 20,0 mmol) a kyseliny octové (3,4 ml, 60,0 mmol) v 75 ml 1,2-dichlorethanu se po dávkách přidá triacetoxyborohydrid sodný (5,3 g, 25,0 mmol). Výsledná suspenze se míchá 48 h při 25 °C. Reakční směs se zpracuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší a zakoncentrují za vakua, čímž se získá V-cyklopentyl-3,4-dichloranilin, který se použije bez dalšího čištění.
KTHF roztoku /V-cyklopentyl-3,4-dichloranilinu (230 mg, 1,0 mmol) se přidá karbonyldiimidazol (178 mg, 1,1 mmol). Směs se míchá 1 h při 25 °C, a potom se přidá 2-aminothiazol (100 mg, 1,0 mmol). Reakční směs se míchá 16 h při 25 °C. Reakční směs se zakoncentruje a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 1-cyklopentyl-1-(3,4-dichlorfenyl)-3-thiazol-2-ylmočovina jako pevná látka (30 mg, 10 %). LC-MS: m/z 379 (M + 1)+
Příklad 143
-(3,4-Dichlorfenyl)-1 -propyl-3 -thiazol-2-ylmočo vina
136 • 4 ·· * *
4 4 ·4
4 · · · ·
44444 4444
4 4 4 4
44 44
2-Aminothiazol (5,0 g, 50,0 mmol) se rozpustí v DCE (20 ml) a potom se k roztoku přidá 2-(4-formyl-3-methoxyfenoxy)ethyl polystyren (6,9 g, 10,0 mmol, dávkování: 1,46 mmol/g) a směs se míchá 30 min. Ke směsi se přidá kyselina octová (2,1 ml, 5,0 mmol) následovaná přídavkem triacetoxyborohydridu sodného (10,56 g, 50,0 mmol). Směs pryskyřice se třepe 16 h při pokojové teplotě, pak se promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM. Potom se pryskyřice vysuší za vakua, ěímž se získá 2-aminothiazol na pevném nosiěi.
Tento výchozí 2-aminothiazoyl-/V-2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyren (5,0 g,
7,3 mmol) se nechá reagovat s trifosgenem (5,30 g, 17,8 mmol) v přítomnosti DCM (25 ml) a diisopropylethylaminu (7,63 ml, 43,8 mmol). Produkt na pevném nosiči se potom promyje DCM. Potom se pryskyřice vysuší za vakua, čímž se získá odpovídající karbamylchlorid JV- [2-( 3 -methoxybenzyloxy)ethyl polystyren-2-aminothiazoylchlorid.
Příslušná karbamylchloridová pryskyřice (1,0 g, 1,46 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dichloranilinem (1,17 g, 7,30 mmol) v přítomnosti DCE (25 ml) a diisopropylethylaminu (2,54 ml, 14,6 mmol). Produkt na pevném nosiěi se potom promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM, vysuší za vakua, čímž se získá odpovídající močovina JV-[2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyrene-2-aminothiazoyl-/V-3,4-dichlorfenylmočovina.
K příslušné močovině (/V-[2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyrene-2-aminothiazoyl2V-3,4-dichlorfenylmočovina) (0,117 g, 0,73 mmol) se přidá řerc-butoxid draselný (3,65 ml, 3,65 mmol, 1 M roztok v THF). Směs pryskyřice se třepe 1 h při pokojové teplotě, pak se přidá
1- brompropan (0,332 ml, 3,65 mmol) ke směsi pryskyřice a směs se třepe 16 h. Produkt na pevném nosiěi se potom promyje ve třech cyklech DMF/methanolem/DCM, vysuší za vakua, čímž se získá odpovídající propylovaná močovina JV-[2-(3-methoxybenzyloxy)ethyl polystyren2- aminothiazoyl-Ar'-(3,4-dichlorofenyl)-/V'-propylmočovina.
Na tuto močovinu se potom působí TFA (5 ml, 5% DCM roztok), čímž se odštěpí pevný nosič za vzniku titulní sloučeniny l-(3,4-dichlorfenyl)-l-propyl-3-thiazol-2-ylmočoviny (0,163 g, 67,9 %) jako nažloutlé pevné látky.
LC-MS: m/z 331 (M+ 1)+
Biologický test
Test glukokinázové aktivity I
Glukokinázová aktivita byla testována spektrometricky při vazbě na glukosa 6-fosfát dehydrogenázu za účelem stanovém aktivace glukokinázy sloučeninou. Finální test obsahoval
137 • fe • fefe • fe • fe ·· • fe · • · · fe ··« • · fe ·· fe· ·· fe • fe · • fefefe • · ····· fefefe • fe fe mM Hepes, pH 7,1, 50 mM KC1, 5 mM MgCl2, 2 mM dithiothreitol, 0,6 mM NADP, 1 mM ATP, 0,195 μΜ G-6-P dehydrogenázu (od firmy Sigma), 15 nM rekombinační lidské glukokinázy. Tato glukokináza je lidská jaterní glukokináza omezená na N-konci His-tagem ((His)8-VEQILA......Q466) a její exprese probíhá v E. coli na rozpustný protein s enzymatickou aktivitou srovnatelnou s GK extrahovanou z jater. Tato glukokináza je minoritní spojená varianta z lidských jater (Proč. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 88, 7294-7297 (1991). Jak je uvedeno, tak gen je omezen na N-konci His-tagem ((His)8-VEQILA......Q466) podle standardních postupů.
Omezená forma reprezentuje obě GK varianty z jaterní a pankreatické glukokinázy, sekvence aminokyselin je plně zachována ve směru prvních 15 aminokyselin od N-konce. Dochází k expresi proteinu na rozpustný protein v A. coli BL21 DE3 pod kontrolou T7 promotoru. Enzymatická aktivita této His-zakončené, N-koncově omezené rekombinantní glukokinázy je srovnatelná s GK extrahovanou z jater. Čištění His-zakončené lidské glukokinázy (hGK) se provádí následovně: E. coli buněčné pelety z 50 ml kultury se resuspendují v 5 ml extrakčního tlumicího roztoku A (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 2 mM merkaptoethanol) s přídavkem 0,25 mg/ml lysozymu a 50 pg/ml azidu sodného. Po 5 minutách při pokojové teplotě se přidá extrakění tlumicí roztok B (1,5 M NaCl, 100 mM CaCl2, 100 mM MgCl2, 0,02 mg/ml deoxyribonukleázy 1, tableta inhibující proteázu: 1 tableta na 20 ml tlumicího roztoku). Extrakt se potom centrifuguje 30 minut při 15 000 g. Výsledný supematant se nanese na 1 ml kolonu chelátové afinitní chromatografie napuštěnou Ni2+. Kolona se promyje 2 objemy tlumicího roztoku A obsahujícího 20 mM imidazolu a vázaný His-zakončený hGK se následně vymyje pomocí 20 minutového gradientu od 20 do 500 mM imidazolu v tlumicím roztoku A. Frakce jsou monitorovány pomocí SDS-gelové elektroforézy a frakce obsahující hGK (MW: 52 KDa) se spojí. Nakonec se kvůli konečnému čištění použije gelfiltrační krok a výměna tlumicího roztoku. Frakce obsahující hGK se nanesou na Superdex 75 (16/60) gelfiltrační kolonu a eluují se tlumicím roztokem B (25 mM HEPES, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 1 mM dithiothreitol). Přečištěná hGK se ověří pomocí SDS-gelové elektroforézy a MALDI hmotnostní spektrometrie a nakonec se před zmrazením přidá 20 % glycerolu. Výtěžek z 50 ml kultury E. coli je obvykle asi 2-3 mg hGK o čistotě > 90 %.
Sloučenina určená k testování se přidá do sondy v konečné koncentraci 2,5 % v DMSO v takovém množství, aby dalo požadovanou koncentraci sloučeniny, např. 50 μΜ. Reakce začíná poté, když se přidá glukosa v konečné koncentraci 2 mM. Test používá UV destičku s 96 sondami a konečný testovací objem je 200 μΙ/sondu. Destička se inkubuje 5 min při 25 °C a každých 30 sekund se měří po dobu 5 minut kinetika při 340 nm na přístroji SpectraMax.
138
* · 9 · « 9 9 ·
9 » 999 9 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
Výsledek pro každou sloučeninu je vyjádřen jako násobek aktivace glukokinázové aktivity ve srovnání s aktivací glukokinázového enzymu v testu bez sloučeniny poté, když byla odečtena od slepého pokusu, který je bez glukokinázového enzymu a bez sloučeniny. Každá sloučenina v příkladech provedení vynálezu vykazuje v tomto testu aktivaci glukokinázy. Sloučenina, která při koncentraci 30 μΜ a méně poskytuje 1,3 násobně vyšší glukokinázovou aktivitu než výsledek z testu bez této sloučeniny, se považuje za aktivátor glukokinázy.
I když byl tento vynález popsán a ilustrován s ohledem na určité výhodné formy vynálezu, tak si odborník bude uvědomovat různé obměny, modifikace a substituce, které mohou být provedeny bez odchýlení se od charakteru a rámce tohoto vynálezu. Například účinné dávky, které jsou jiné než výhodné dávky zde uvedené, mohou být použitelné jako následek variace při reakci savce , který se léčí z nemoce(í) vyvolané(ých) glukokinázovou nedostatečností. Podobně se mohou, v závislosti na určité vybrané aktivní sloučenině, na tom, zda se použijí farmaceutické nosiče, na typu prostředku a způsobu podávám, lišit pozorované specifické farmakologické reakce, a takové očekávané variace nebo odlišnosti ve výsledcích se předpokládají v souladu se záměry a způsoby tohoto vynálezu.
139 • 9 9 • 9
9 • 9 • 9 99 99 9 • · · · · « 9 • · 9 9 9 «99 « 9 99999 99999
9 9 9 9 9
9999 99 ·
Claims (132)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Karboxamidový nebo sulfonamidový aktivátor glukokinázy obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama poloze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu.
- 2. Sloučenina obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prolékR1XIA.L1 (I)NIR4Rř kdeG je -S(O2)- nebo -C(O)-;Aje>N-, aX je přímá vazba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kdeR6 je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R16, R17 a R18, aL1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,R9 a R10 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu nebo cykloalkylu, volitelně substituované jedním nebo více substituenty R19, R20 a R21; nebo tvoří aryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R40, R41, R42aR43, m je celé číslo od O do 1, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R )-, kdeR7 je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R22, R23 a R24;neboX je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba, a I?je -O- nebo -N(R8)-, kde140 ·« * ·· ·· ·· 4 · 44 · Φ · · Φ 4 4 ·· · 4 · 4 4 4 4 4 4 • 4» · · 4 4 944 9 4 4 49494 9 4 4 4 4 4 4444 44 44 44 4 * fR je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R28, R29 a R30;neboA je >C(R )-, kde R je vodík nebo alkyl, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33, aX je -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definován výše, aL1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kdeR je definován výše;neboX je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R a R , nebo přímá vazba, a L1 je-O-nebo-N(R8)-, kdeR je definován výše;R1 a R3 jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R ; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;neboR a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;nebo, když Aje >C(R2)-, takR1 a R2 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým141 kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 aR47;• · neboR a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;R4 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R37, R38 a R39; aR5 je aryl nebo heteroaryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R5OaR51;kdeR16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24; R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, or oo oqR , R , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z-CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a-C(O)OR52; C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6alkylu; C3-8-cykloalkylu, C4_8-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3.scykloalkyl-Ci-6-alkylu, C3_8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3-scykloalkyl-C i .6-alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylC2.6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci.6-alkylu, C4.8cykloalkenyl-C2.6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2_6-alkynylu, heterocyklyl-Ci-6alkylu, heterocyklyl-C2.6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-C1.6-alkoxylu, aryl-Ci-6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2.6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2.6-alkenylu a heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 aCi-6-alkylu; a • · • ····R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53,-NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -ch2or52,-CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52 ; Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci^-alkylu; C3.8-cykloalkylu, C^s-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3-g-cykloalkyl-Ci-6-alkylu, C3„8-cykloalkyl-C i -6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkyl-C i alkylthioskupiny, C3_8-cykloalkylthioskupiny, C3„8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3_8cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-Ci-6-alkylu, C4.8-cykloalkenyl-Q.6alkenylu, C4_8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, heterocyklyl-Ci-6-alkylu, heterocyklylC2.6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci.6-alkoxylu, aryl-Ci„6-alkylu, aryl-C2_6-alkenylu, aryl-C2-6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2_6-alkenylu a heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu;a dva z R40, R41, R42 a R43 nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl; nebo R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby; aR48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Z-, aryl-Ζ-, aryl-alkylen-Z-, N^XR^j-alkylen-Z-; a R65-W-alkylen-Z-; kdeZ a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, alkylenu, -0-, -N(R66)-, -S-, -S02-, -C(O)N(R66)-, -N(R66)C(O)-, -N(R66)C(O)N(R67)-, -N(R66)SO2-, -SO2N(R66)-, -C(O)C-, -0C(0)-, a -N(R66)SO2N(R67)-; kde ró6 a r67 jsQu nezávjsie na sobg vodík nebo alkyl;143R63, R64 a R65 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a arylalkylen-; neboR63 a R64 jsou spolu spojeny atomy za vzniku kruhu obecného vzorce-(CH2)j-E-(CH2)k- vázanému k atomu dusíku, ke kterému jsou R63 a R64 připojeny, kde j je celé číslo od 1 do 4; k je celé číslo od 1 do 4; aE je přímá vazba, -CH2-, -0-, -S-, -S(02)-, -C(0)-, -C(O)N(H)-,-NHC(O)-, -NHC(0)N(H)-, -NHSO2-, -SO2NH-, -C(0)0-, -0C(0)-, -NHS02NH-,-N^R68 O^^OR68 , —N— .OoS ,R68OoS ,N(H)R'OoS'R69N—r6S Q NHR68 69N-N-N— , —N- a—N— · kdeR68 a R69 jsou vybrány ze skupiny obsahující vodík, aryl, alkyl a aryl-alkylen-.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde alespoň jedna zR1 a R3 je vybrána zarylové nebo heteroarylové skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47.
- 4. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sol vát nebo prolék144 • · • · · · · 1 • · « ·· *♦ kdeG je -S(02)- nebo -C(O)-;R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;X je -0-, -S-, -S(O)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definována v nároku 2, aL1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kdeR je definována v nároku 2;oR a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzovaného heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzované heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;neboR1 a R2 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;R4 je definována v nároku 2; aR5 je definována v nároku 2;kde R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.145
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kdeR1 je vybrána z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu a heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47; a R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33; kde kde R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 4.
- 6. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 4 až 5, kdeX je -S-, -O- nebo -N(R6)-, kde R6 je definována v nároku 4.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, kdeX je -S-, -O- nebo -N(R6)-, kde R6 je vodík nebo alkyl.
- 8. Sloučenina podle nároku 7, kdeX je -S-, -O- nebo -N(R6)-, kdeR6 je vodík nebo Ci-6-alkyl.
- 9. Sloučenina podle nároku 8, kdeX je-βΙΟ. Sloučenina podle nároku 8, kde X je-ΟΙ 1. Sloučenina podle nároku 8, kde Xje-NH12. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, sol vát nebo prolék146 kdeG je -S(02)- nebo -C(O)-;R2 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33;Xje alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27, nebo přímá vazba,I^je-O- nebo -N(R8)-, kdeR8 je definována v nároku 2;R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 aO zR ; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného beterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;neboR a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;neboR a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;R4 je definována v nároku 2; aR5 je definována v nároku 2;147 • · · • · · · • · · ···· kde R25, R26, R27, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 13. Sloučenina podle nároku 12, kde o .R je vybrána z vodíku nebo alkylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33.
- 14. Sloučenina podle nároku 12 nebo 13, kdeX je methylen.
- 15. Sloučenina podle nároku 12 nebo 13, kdeX je přímá vazba.
- 16. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 12 až 15, kdeL’je-0-.
- 17. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce III, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prolékR3R1 (ΠΙ)IR4 kdeG je -S(O2)- nebo -C(O)-; aX je přímá vazba, -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kde R6 je definována v nároku 2, aL1 je -(CH2)n-C(R9)(R10)m-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6,R9 a R10 jsou definovány v nároku 2; m je celé číslo od O do 1, a • * • · ··· · • ·148 • · » • · · · • · ···· • · · ·· 9Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R7)-, kde •7R je definována v nároku 2;neboX je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25,7ή 77R a R , nebo přímá vazba, a L1 je -O- nebo -N(R8)-, kdeR8 je definována v nároku 2;R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R ; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47;neboR a R jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;R4 je definována v nároku 2; a R5 je definována v nároku 2;kde R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 18. Sloučenina podle nároku 17, kdeR a R jsou nezávisle na sobě vybrány z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu a heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45 a R46 a R47.
- 19. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 18, kdeR je vodík nebo Ci-g-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R31, R32 a R33; kde kde R31, R32 a R33 jsou definovány v nároku 2.149
- 20. Sloučenina podle nároku 19, kdeR2 je vodík.
- 21. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, kdeR3 je vybrána z Ci.8-alkylu, C2.8-alkenylu a C2-8-alkynylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 22. Sloučenina podle nároku 21, kdeR3 je vybrána z Ci_8-alkylu, C2.8-alkenylu a C2_8-alkynylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 23. Sloučenina podle nároku 21, kdeR3 je Ci-8-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 24. Sloučenina podle nároku 23, kdeR3 je Ci-8-alkyl substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kde R34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 25. Sloučenina podle nároku 23, kdeR3 je Ci.8-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kde R34 je definována v nároku 2. 26
- 26. Sloučenina podle nároku 25, kdeR3 je Ci-8-alkyl substituovaný jedním substituentem R34, kdeR34 je definována v nároku 2.• φ150Sloučenina podle nároku 25, kdeR3 je Ci-3-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kdeR34 je definována v nároku 2.• φ φφφ φ φφφφ
- 27.
- 28.
- 29.Sloučenina podle nároku 27, kdeO a «R je Ci-3-alkyl substituovaný jedním substituentem R , kde R34 je definována v nároku 2.Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 21 až 28, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,-NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,-C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; C3_8-cykloalkylu, C^g-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3-8-cykloalkylCi.6-alkylu, C3-8-cykloalkyl-Ci_6-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkylCi.6-alkylthioskupiny, C3„8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C^-cykloalkenyl-C i -6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2_6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, C3.8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3.8-heterocyklyl-C2.6-alkynylu, C6-i8-arylu, C6-i8-aryloxyskupiny, Có-is-aryloxykarbonylu, Ce-is-aroylu, C6.i8-arylCi-e-alkoxylu, C6_i8-aryl-Ci.6-alkylu, C6_i8-aryl-C2_6-alkenylu, C6-i8-arylC2.6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, Cs-is-heteroaryl-Ci-é-alkylu,C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu; kdeR a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Ce-ig-aryl-Ci-ů-alkyl nebo C6-i8-aryl;nebo15153 · ·R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 30. Sloučenina podle nároku 29, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3_8-cykloalkylu, C4-8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkyl-Ci_6-alkylu, C3_8-cykloalkyl-Ci_6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkylC i .6-alkylthioskupiny, C3-8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-C ι-6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4_8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3_8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, Cg,] 8-arylu, C6„i8-aryloxyskupiny, C6-i8-aryloxykarbonylu, C6-i8-aroylu, C6-i8-arylCi.6-alkoxylu, C6.18-aryl-Ci-6-alkylu, C6-i8-aryl-C2-6-alkenylu, C6-i8-arylC2-6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, C5.i8-heteroaryl-Ci.6-alkylu,C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou Cé-is-arylové a Cs-i8-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C,_6-aIkylu; kdeR a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Có-is-aryl-Ci-c-alkyl nebo C6-i8-aryl;neboR52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 31. Sloučenina podle nároku 30, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, Cé-is-arylu, nebo Cs-is-heteroarylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR , -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu; kde152 • · • · · · • · · « • ··· · · • · · · « · • · · • ····R a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci_6-alkyl, C6_i8-aryl-Ci_6-alkyl nebo Cé-18-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 32. Sloučenina podle nároku 31, kdeR , R a R jsou nezávisle na sobě vybrány z C3-6-cykloalkylu, Cg.io-arylu, nebo Cs-7-heteroarylu, ze kterých jsou Có-io-arylové a Cs^-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci_6-alkylu; kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, nebo Cé-io-aryl; neboR52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 33. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 29 až 32, kdeR52 a R53 jsou vodík.
- 34. Sloučenina podle nároku 25, kdeR3 je C4.8-alkyl.
- 35. Sloučenina podle nároku 34, kdeR3 je C4-alkyl.
- 36. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, kdeR3 je vybrána z C3-8-cykloalkylu a C3.8-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.φφ φ φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φ φ φ φφ φφ153Φ * φ · φ · φ φ φφ φ φ · φ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φ φφ «
- 37. Sloučenina podle nároku 36, kde βR je vybrána z C3_8-cykloalkylu a C3_8-heterocyklické skupiny substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.8. Sloučenina podle nároku 3 6, kdeR je vybrána z C5.6-cykloalkylu a C5-6-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 39. Sloučenina podle nároku 38, kdeR je vybrána z Cs^-cykloalkylu a C5.6-heterocyklické skupiny substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 40. Sloučenina podle nároku 38, kdeR3 je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 41. Sloučenina podle nároku 40, kdeR je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 42. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 3 6 až 41, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,-NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,-C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2-6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více9 9 ·9 9 ·9 9999 9991549 9 9 99999 9 99 substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu; C3.8-cykloalkylu, C4„8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci.6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3_8-cykloalkylCi-6-alkylthioskupiny, C3-8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3-8-cykloalkyl-C2.6-alkynylu, C4.8-cykloalkenyl-C i_6-alkylu, C4.8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3.8-heterocyklyl-Ci.6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, C6„i8-arylu, C6-i8-aryloxyskupiny, C6.i8-aryloxykarbonylu, C6.i8-aroylu, C6.i8-arylCi-e-alkoxylu, C6„i8-aryl-Ci„6-alkylu, C6-i8-aryl-C2-6-alkenylu, C6-i8-arylC2-6-alkynylu, C5_t8-heteroarylu, Cs-is-heteroaryl-Ci^-alkylu,C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu; kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci.6-alkyl nebo C6-i8-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 43. Sloučenina podle nároku 42, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,-NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,-C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2-6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; Cs-ó-cykloalkylu, Cs-ó-cykloalkenylu, Cs-ó-heterocyklické skupiny, Cs-Ď-cykloalkyloxylu, Cs^-cykloalkylthioskupiny, C6-i0-arylu,Cé-io-aryloxyskupiny, C6_io-aryloxykarbonylu, Cg-io-aroylu, C5-7-heteroarylu, ze ·91559 99999 9 • 99 9999 99 9 99 9·999 9 ·kterých jsou Có-io-arylové a C5.7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci_6-alkylu; kde r52 a j^53 jSQu nez^vis]e na sobg vodík, Ci.6-alkyl, C6„io-aryl-Ci_6-alkyl nebo C6-io-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 44. Sloučenina podle nároku 43, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,-NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,-C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; kdeR a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-io-aryl-Ci-6-alkyl nebo Có-io-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 45. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 42 až 44, kde R52 a R53 jsou vodík.
- 46. Sloučenina podle nároku 40, kdeR3 je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl.156
- 47. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 20, kdeR3 je vybrána zCé-is-arylu nebo C5.ig-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 48. Sloučenina podle nároku 47, kde oR je vybrána z C6_i2-arylu nebo C5_i2-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 49. Sloučenina podle nároku 48, kdeR3 je vybrána zCé-io-arylu nebo C5-7-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 50. Sloučenina podle nároku 49, kdeR3 je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 51. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 47 až 50, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ciz-alkylu, C2_6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Cj/-alkylu;C3.8-cykloalkylu, C^g-cykloalkenylu, C3.g-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci/-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3.s-cykloalkylCi-6-alkylthioskupiny, C3_8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, • « * 9157 • 9 9 99 9 ·9 9999 ·9 9 9 99999 9 9C3-8-cykloaíkyl-C2-6-alkynylu, C4.8-cykloalkenyl-C1_6-alkylu, C4.8-cykloalkenylC2_6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, C3-8-heterocyklyl-Ci.6-alkylu, C3.8-heterocyklyl-C2.6-alkenylu, C3.8-heterocyklyl-C2.6-alkynylu, C6-i8-arylu, C6-i8-aryloxyskupiny, C6_i8-aryloxykarbonylu, C6-i8-aroylu, C6-i8-arylCi.6-alkoxylu, C6.18-aryl-Ci-6-alkylu, C6-i8-aryl-C2.6-alkenylu, C6-i8-arylC2.6-alkynylu, C5.i8-heteroarylu, C5.i8-heteroaryl-Ci-6-alkylu,C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou Cé-is-arylové a C5_i8-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu;nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kdeR a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci.6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci.6-alkyl nebo Có-is-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 52. Sloučenina podle nároku 51, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci„6alkylu;C5-6-cykloalkylu, Cs-ó-heterocyklické skupiny, Cs-6-cykloalkyloxylu, C5-6-cykloalkylthioskupiny, C(,_io-arylu, Cň-io-aryloxy skupiny,Cé-io-aryloxykarbonylu, Cň-io-aroylu, Cs-7-heteroarylu, ze kterých jsou ·«' ·« ♦* · • · · · * · ·9 9 · · 9 9 99 999 99 9 99999 9 9 9 999 99 9Cé-io-arylové a C5.7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu;nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, C6-i8-aryl-Ci_6-alkyl nebo C6-i8-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 53. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 51 nebo 52, kdeR52 a R53 jsou vodík.
- 54. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina je obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prolék kdeG je -S(O2)- nebo -C(O)-; aX je -0-, -S-, -S(0)-, -S(02)- nebo -N(R6)-, kdeR6 je definována v nároku 2, a L1 je -(CH2)n-Y- nebo přímá vazba, kde n je celé číslo od 1 do 6, a Y je přímá vazba, -O- nebo -N(R )-, kde159 • · ·* ·· 99 9Λ 9 99 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 •9 9999 999 99 9 99999 9 9 9 · ** ί ·· 999 99 99 99 »R7 je definována v nároku 2;neboX je alkylen, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R aR , nebo přímá vazba, a L1 je -O- nebo -N(R8)-, kdeR8 je definována v nároku 2;R1 je vybrána z alkylu, alkenylu, alkynylu, cykloalkylu a heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36; nebo z arylu, heteroarylu, kondenzovaného heterocyklylarylu, kondenzované heteroarylheterocyklické skupiny, kondenzovaného heterocyklylheteroarylu, kondenzovaného arylcykloalkylu, kondenzovaného cykloalkylarylu, kondenzovaného heteroarylcykloalkylu a kondenzovaného cykloalkylheteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;neboR2 a R3 jsou spolu spojeny atomy za vzniku cykloalkylového nebo heterocyklického kruhu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36 a volitelně kondenzovaného s heteroarylovým nebo arylovým kruhem volitelně substituovaným jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47;R4 je definována v nároku 2; a R5 je definována v nároku 2;kde R25, R26, R27, R34, R35, R36, R44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 55. Sloučenina podle nároku 54 obecného vzorce Ila kdeG, X, L1, R1, R4 a R5 jsou stejné jako ty definované v nároku 54;160 • · · · · • fefe fe · fefe··· • fefefe • fe fefe ·L3 je -(C(Rn)(R12))p-;L4 je -(C(R13)(R14))q-; kdeR11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vodík nebo alkyl volitelně substituovaný nižším alkylem, fenylem nebo hydroxylem, p je celé číslo od 0 do 3, a q je celé číslo od 0 do 3; andL5 je přímá vazba, alkenylen, alkynylen, arylen, heteroarylene, -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O2)-, nebo -N(R15)-, kdeR15 je vodík nebo alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R54, R55 a R56, kdeR54, R55 a R56 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR57, -NR57R58, -SR57,-NR57S(O)2R58, -S(O)2NR57R58, -S(O)NR57R58, -S(O)R57, -S(O)2R57,-C(O)NR57R58, -OC(O)NR57R58, -NR57C(O)R58, -CH2C(O)NR57R58,-OCH2C(O)NR57R58, -CH2OR57, -CH2NR57R58, -OC(O)R57, -C(O)R57 a-C(O)OR57;C2.6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR57, -NR57R58 a Ci.6-alkylu; C3.8-cykloalkylu, C^s-cykloalkenylu, heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3_8-cykloalkylC i .6-alkylthioskupiny, C3-8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2.6-alkenylu, C3_8-cykloalkyl-C2-6-alkynylu, C4-8-cykloalkenyl-Ci_6-alkylu, C^-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4.8-cykloalkenyl-C2_6-alkynylu, heterocyklyl-Ci_6-alkylu, heterocyklyl-C2-6-alkenylu, heterocyklyl-C2.6-alkynylu, arylu, aryloxyskupiny, aryloxykarbonylu, aroylu, aryl-Ci-6-alkoxylu, aryl-Ci-6-alkylu, aryl-C2.6-alkenylu, aryl-C2.6-alkynylu, heteroarylu, heteroaryl-Ci-6-alkylu, heteroaryl-C2.6-alkenylu a heteroaryl-C2.6-alkynylu, ze kterých jsou arylové a heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR57, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR57, -NR57R58 a C^-alkylu;kdeR57 a R58 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, aryl-Ci-6-alkyl nebo aryl;161 • · · · · · • · · · · · · • ····· ····· neboR57 a R58, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 56. Sloučenina podle nároku 55, kdeR11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku a alkylu.
- 57. Sloučenina podle nároku 56, kdeR11, R12, R13 a R14 jsou nezávisle na sobě vybrány z vodíku a Ci-s-alkylu.
- 58. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 57, kdeR11, R12, R13 a R14 jsou vodík.
- 59. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 58, kde p je celé číslo od 2 do 3, a q je celé číslo od 2 do 3.
- 60. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 59, kdeL5 je přímá vazba.
- 61. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 60, kde-ΐΛίΆΐΛ je -(CH2)4-, -(CH2)5-, nebo -(CH2)6-.
- 62. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 59, kde L5 je arylen nebo heteroarylen.
- 63. Sloučenina podle nároku 62, kde L5 je Có-is-arylen nebo Cs-is-heteroarylen.
- 64. Sloučenina podle nároku 63, kde L5 je Cé-io-arylen nebo C5-7-heteroarylen.
- 65. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 55 až 59, kde L5 je -O-.« · · • · · · ·162
- 66. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 54 až 65, kdeX je přímá vazba; a L1 je přímá vazba.
- 67. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 54 až 65, kdeX je přímá vazba; a L*je -0-, nebo -N (R8)-, kde oR je definována v nároku 54.
- 68. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 54 až 65, kdeX je alkylen volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R25, R26 a R27 nebo přímá vazba; a I?je -N (R8)-, kde nR je definována v nároku 54.
- 69. Sloučenina podle nároků 67 nebo 68, kde L1 je -N (R8)-, kdeR8 je vodík nebo alkyl.
- 70. Sloučenina podle nároku 69, kde L je nebo -N (R )-, kdeR8 je vodík nebo Ci-g-alkyl.
- 71. Sloučenina podle nároku 70, kde L1 je nebo -N (R8)-, kdeR8 je vodík.
- 72. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 71, kdeR1 je vybrána z Ci-g-alkylu, C2.8-alkenylu a C2.8-alkynylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 73. Sloučenina podle nároku 72, kdeR1 je vybrána z Ci-s-alkylu, C2.8-alkenylu a C2.s-alkynylu volitelně substituovaného jedním substituentem R34, kdeR34 je definována v nároku 2.163 • ·
- 74. Sloučenina podle nároku 72, kdeR1 je Ci-s-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 75. Sloučenina podle nároku 74, kdeR1 je Ci-8-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kde R34 je definována v nároku 2.
- 76. Sloučenina podle nároku 74, kdeR1 je Cu-alkyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 77. Sloučenina podle nároku 76, kdeR1 je Ci-3-alkyl volitelně substituovaný jedním substituentem R34, kde R34 je definována v nároku 2.
- 78. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 72 až 77, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, C4-8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkyl-Ci ^-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3-8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3_8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3.8-cykioalkyl-C2-6-alkynylu, C^-cykloalkenyl-C i -6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3.8-heterocyklyl-Ci_6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, Q-is-arylu, Cé-ie-aryloxyskupiny, C6-i8-aryloxykarbonylu, Có-is-aroylu, Cé-is-arylCi-6-alkoxylu, C6-i8-aryl-Ci.6-alkylu, C6-i8-aryl-C2-6-alkenylu, C6.i8-arylC2-6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, C5_i8-heteroaryl-Ci.6-alkylu,C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkenylu a C5-i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou Ce-is-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více • ♦ • · · · ·164 substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu, kde r52 a ^53 jSQU nezávisie na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci-6-alkyl nebo C6-i8-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 79. Sloučenina podle nároku 78, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, C3.8-heterocyklické skupiny, Có-is-arylu a C5.J8-heteroarylu, ze kterých jsou C6_i8-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu, kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, Có-is-aryl-Ci-ó-alkyl nebo C6-is-aryl;neboR52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 80. Sloučenina podle nároku 79, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3.8-cykloalkylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C6-i8-arylu a Cs-is-heteroarylu, ze kterých jsou Cé-is-aiylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci_(,-alkylu, kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci.6-alkyl nebo Cň-io-aryl;nebo • · « « • · ·165 coR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 81. Sloučenina podle nároku 80, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z C3-6-cykloalkylu, C5.6-heterocyklické skupiny, Cé-io-arylu nebo C5.7-heteroarylu, ze kterých jsou Cf,-io-arylové a C5-7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu, kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci„6-alkyl nebo Cé-io-aryl; neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 82. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 78 až 81, kdeR52 a R53 jsou vodík.
- 83. Sloučenina podle nároku 74, kdeR1 je C4.g-alkyl.
- 84. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 71, kdeR1 je vybrána z C3-8-cykloalkylu a C3.8-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 85. Sloučenina podle nároku 84, kdeR1 je vybrána z Cs-6-cykloalkylu a C5„6-heterocyklické skupiny volitelně substituované jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.166 • · · • · · ·
- 86. Sloučenina podle nároku 85, kdeR1 je cyklopentyl, cyklohexyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrothiopyranyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R34, R35 a R36, kdeR34, R35 a R36 jsou definovány v nároku 2.
- 87. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 84 až 86, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,-NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,-C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a-C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu; C3-8-cykloalkylu, C4-8-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3.8-cykloalkyl-Ci-6-alkoxylu, C3.8-cykloalkyloxylu, C3.8-cykloalkylC1 -6-alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3_8-cykloalkyl-C2-6-alkenylu, C3-8-cykloalkyl-C2_6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci.6-alkylu, C4-8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4-8-cykloalkenyl-C2-6-alkynylu, C3_8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3.8-heterocyklyl-C2-6-alkenylu, C3_8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, C6-i8-arylu, Có-is-aryloxyskupiny, C6-i8-aryloxykarbonylu, Có-is-aroylu, Có-is-arylCi-6-alkoxylu, C6-i8-aryl-Ci_6-alkylu, C6-i8-aryl-C2.6-alkenylu, Có-is-arylC2-6-alkynylu, Cs-is-heteroarylu, Cs-is-heteroaryl-Ci-f,-alkylu,C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5.i8-heteroaryl-C2_6-alkynylu, ze kterých jsou C6-i8-arylové a C5_i8-heteroarylovč části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci^-alkylu; kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, C6-i8-aryl-Ci-6-alkyl nebo C6-i8-aryl;neboR52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující • · • ·167 jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 88. Sloučenina podle nároku 87, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,-NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,-C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2.6-alkenylu a C2_6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu; C5-6-cykloalkylu, C5-6-cykloalkenylu, Cs-ó-heterocyklické skupiny, Cs-g-cykloalkyloxylu, Cs-6-cykloalkylthioskupiny, C6_io-arylu,Cg.io-aryloxyskupiny, Cé-io-aryloxykarbonylu, Cg.io-aroylu, Cs-7-heteroarylu, ze kterých jsou Cg.io-arylové a C5-7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a C^-alkylu; kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, Cg.io-aryl-Ci-g-alkyl nebo Cé-io-aryl;neboR52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 89. Sloučenina podle nároku 88, kdeR34, R35 a R36 jsou nezávisle na sobě vybrány z -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -SCF3, -OR52, -NR52R53, -SR52,-NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52,-C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53,-OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; C2-6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-6-alkylu;44168 • 44 44 4 · 4 44 444 44 · 44 44444 4 kde coR a R jsou nezávisle na sobě vodík, Ci-6-alkyl, Cg-io-aryl-Ci-é-alkyl nebo C6-io-aryl;neboR a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 90. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 87 až 89, kdeR52 a R53 jsou vodík.
- 91. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 71, kdeR1 je vybrána z C6-i8-arylu, Cs-is-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 92. Sloučenina podle nároku 91, kdeR1 je vybrána z C6-io-arylu nebo C5-7-heteroarylu volitelně substituovaného jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 93. Sloučenina podle nároku 92, kdeR1 je fenyl nebo pyridin volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 94. Sloučenina podle nároku 93, kdeRl je fenyl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 a R47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.
- 95. Sloučenina podle nároku 93, kde • ·169R1 je pyridin volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R44, R45, R46 aR47, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou definovány v nároku 2.• · » · * · · · · · ♦ • ··· · · · ···· • · · · · ·· ·· 9
- 96. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 91 až 95, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu;C3.8-cykloalkylu, C^-cykloalkenylu, C3.8-heterocyklické skupiny, C3.8-cykloalkylCi-6-alkylu, C3-8-cykloalkyl-Ci.6-alkoxylu, C3_8-cykloalkyloxylu, C3_8-cykloalkylCi-6-alkylthioskupiny, C3.8-cykloalkylthioskupiny, C3.8-cykloalkyl-C2_6-alkenylu, C3-8-cykloalkyl-C2_6-alkynylu, C4_8-cykloalkenyl-Ci„6-alkylu, C4_8-cykloalkenylC2-6-alkenylu, C4„8-cykloalkenyl-C2.6-alkynylu, C3_8-heterocyklyl-Ci-6-alkylu, C3-8-heterocyklyl-C2_6-alkenylu, C3-8-heterocyklyl-C2-6-alkynylu, Cg-is-arylu, C6-i8-aryloxy skupiny, Cé-is-aryloxykarbonylu, C6-i8-aroylu, C6_i8-arylCi-6-alkoxylu, C6-i8-aryl-Ci-6-alkylu, C6-i8-aryl-C2.6-alkenylu, Có-is-arylC2-6-alkynylu, Cs-ig-heteroarylu, C5.i8-heteroaryl-Ci.6-alkylu,C5-i8-heteroaryl-C2.6-alkenylu a C5_i8-heteroaryl-C2-6-alkynylu, ze kterých jsou Cé-is-arylové a Cs-is-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci-e-alkylu;nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Có-is-aryl-Ci-e-alkyl nebo C6-i8-aryl;nebo0 0 0170 • · · • · 0 • ·0· ··0 0 0 0 0 0 0 0 0 00000 0 0 0053 v « · ·R a R , když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 97. Sloučenina podle nároku 96, kdeR44, R45, R46 a R47 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, -CN, -CH2CN, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2CF3, -OCF2CHF2, -S(O)2CF3, -scf3, -no2, -OR52, -NR52R53, -SR52, -NR52S(O)2R53, -S(O)2NR52R53, -S(O)NR52R53, -S(O)R52, -S(O)2R52, -C(O)NR52R53, -OC(O)NR52R53, -NR52C(O)R53, -CH2C(O)NR52R53, -OCH2C(O)NR52R53, -CH2OR52, -CH2NR52R53, -OC(O)R52, -C(O)R52 a -C(O)OR52; Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu a C2.6-alkynylu, který je volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z -CN, -CF3, -OCF3, -OR52, -NR52R53 a Ci.6alkylu;C5.6-cykloalkylu, C5.6-heterocyklické skupiny, Cs-g-cykloalkyloxylu, C5-6-cykloalkylthioskupiny, C6_i0-arylu, C6-io-aryloxyskupiny,Cé-io-aryloxykarbonylu, C6-io-aroylu, C5-7-heteroarylu, ze kterých jsou Cg-io-arylové a C5-7-heteroarylové části volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými z halogenu, -C(O)OR52, -CN, -CF3, -OCF3, -NO2, -OR52, -NR52R53 a Ci.6-alkylu;nebo dva z R44, R45, R46 a R47 na sousedních atomech uhlíku jsou nezávisle spojeny za vzniku -O-CH2-O-, kdeR52 a R53 jsou nezávisle na sobě vodík, Ci^-alkyl, Cé-ig-aryl-Ci-ó-alkyl nebo Cé-is-aryl;neboR52 a R53, když jsou připojeny ke stejnému atomu dusíku, tvoří spolu s tímto dusíkem tří až osmičlenný heterocyklický kruh volitelně obsahující jeden nebo dva další heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry, a volitelně obsahující jednu nebo dvě dvojné vazby.
- 98. Sloučenina podle nároků 96 nebo 97, kdeR52 a R53 jsou vodík.• ·171 • · ·4 444944 44 44 4 9 9 44 4 4 4 9 4444 49 4 44494 4 4 444 44 4
- 99. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 98, kdeR4 je vodík nebo alkyl.
- 100. Sloučenina podle nároku 99, kdeR4 je vodík nebo Ci-g-alkyl.
- 101. Sloučenina podle nároku 100, kdeR4 je vodík.
- 102. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 101, kdeR5 je heteroaryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 aR51, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
- 103. Sloučenina podle nároku 102, kdeR5 je pětičlenný nebo šestičlenný heteroaryl volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 a R51, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
- 104. Sloučenina podle nároku 103, kdeR5 je vybrána ze skupiny obsahující furan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol a indazol; volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 a R51, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
- 105. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 102 až 104, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Ζ-, aryl-alkylen-Z- a R65-W-alkylen-Z; kdeZ a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)- a -OC(O)-; kde172 φφ • φ • · • φ • φ φφ φφ φφ φ φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φ φφφφ φφ φφ φR66 je vodík nebo alkyl; a R65 je vodík nebo alkyl.
- 106. Sloučenina podle nároku 105, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluoralkyl, kyanoskupinu, alkyl-OC(O)-alkylen-, alkyl-NHC(O)-alkylen-, N(alkyl)2-C(O)-alkylen-, alkyl-OC(O)-, NH(alkyl)-C(O)-, N(alkyl)2-C(O)-, aryl-alkylen-O- a aryl-alkylen-NH-.
- 107. Sloučenina podle nároku 106, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluor-Ci-8-alkyl, kyanoskupinu, Ci-8-alkyl-OC(O)-Ci-8-alkylen-, Ci.8-alkylNHC(O)-Ci-8-alkylen-, N(C1.8-alkyl)2-C(O)-Ci.8-alkylen-, Ci.8-alkyl-OC(O)-, NH(C,.8-alkyl)-C(O)-, N(Ci-8-alkyl)2-C(O)-, C6.,8-aryl-C,.8-alkylen-O- a C6.I8-arylCi-g-alkylen-NH-.
- 108. Sloučenina podle nároku 104, kdeR5 je vybrána ze skupiny obsahující thiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin a pyrimidin; volitelně substituovaný jedním nebo více substituenty R48, R49, R50 a R51, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou definovány v nároku 2.
- 109. Sloučenina podle nároku 108, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány z halogenu, perfluoralkylu, kyanoskupiny, alkyl-Ζ-, aryl-alkylen-Z- a R65-W-alkylen-Z; kdeZ a W jsou nezávisle na sobě vybrány z přímé vazby, -O-, -N(R66)-, -N(R66)C(O)- a -OC(O)-; kdeR66 je vodík nebo alkyl; a R65 je vodík nebo alkyl.
- 110. Sloučenina podle nároku 109, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluoralkyl, kyanoskupinu, alkyl-OC(O)-aíkylen-, alkyl-NHC(O)-alkylen-,173N(aIkyl)2-C(O)-aIkylen-, alkyl-OC(O)-, NH(alkyl)-C(O)-, N(alkyl)2-C(O)-, aryl-alkylen-O- a aryl-alkylen-NH-.
- 111. Sloučenina podle nároku 110, kdeR48, R49, R50 a R51 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny obsahující halogen, perfluor-Ci-s-alkyl, kyanoskupinu, Ci_8-alkyl-OC(O)-Ci-8-alkylen-, Ci-g-alkylNHC(O)-Ci.8-alkylen-, N(C1.8-alkyl)2-C(O)-C1.8-alkylen-, C,.8-alkyl-OC(O)-, NH(Ci-8-alkyl)-C(O)-, N(Ci.8-alkyl)2-C(O)-, C648-aryl-Ci-8-alkylen-O- a Ce-is-arylCi-s-alkylen-NH-.
- 112. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 2 až 111, kdeGje-C(O)-.
- 113. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 112, která, když je testována pomocí testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném, je aktivátorem glukokinázy.
- 114. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 112, která je schopná při koncentraci 30 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
- 115. Karboxamidová nebo sulfonamidová sloučenina obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama ploze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu, která je schopná při koncentraci 30 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
- 116. Sloučenina podle nároků 114 nebo 115, která je schopná při koncentraci 30 pmol/l poskytnout alespoň 1,5, jako například alespoň 1,7, jako například alespoň 2,0 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
- 117. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 112, která je schopná při koncentraci 5 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.174
- 118. Karboxamidová nebo sulfonamídová sloučenina obsahující heteroatom v alfa, beta nebo gama poloze vůči karboxamidu nebo sulfonamidu, která je schopná při koncentraci 5 pmol/l poskytnout alespoň 1,3 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
- 119. Sloučenina podle nároků 117 nebo 118, která je schopná při koncentraci 5 pmol/l poskytnout alespoň 1,5, jako například alespoň 1,7, jako například alespoň 2,0 násobné zvýšení aktivace glukokinázy při testu glukokinázové aktivity I zde uveřejněném.
- 120. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 119, která je užitečná při léčbě indikací vybraných ze skupiny obsahující hyperglykémii, IGT, cukrovku typu 2, cukrovku typu 1, dyslipidémii, hypertenzi a obezitu.
- 121. Sloučenina podle nároků 1 nebo 2, kterou je thiazol-2-ylamid 2-(3,4-dichlorfenoxy)hexanové kyseliny,2-(4-fluorfenoxy)-M-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,2-(4-methoxyfenoxy)-7V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,2-(4-methoxyfenoxy)-/V-pyrid-2-ylhexanamid,2-(3,4-dichlorfenoxy)-4-methyl-AM,3-thiazol-2-ylpentanamid,2-(1,1 '-bifenyl-4-yloxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,2-(4-isopropylfenoxy)-TV-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,2-(3-methoxyfcnoxy)-A'-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(2,3 -dimethoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(3,4-dimethoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(3,5-dimethoxyfenoxy)-AM ,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(2-naftyloxy)-A-l ,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(2,4-difluorfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(3,4-difluorfenoxy)-A/-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(l ,3-benzdioxol-5-yloxy)-AM ,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(4-methylsulfonylfenoxy)-/V-1,3 -thiazol-2-ylhexanamid,2-(2,4,6-trichlorfenoxy)-AT-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(2,4-dichlorfenoxy)-Az-1,3-thiazol-2-ylhexanamid,2-(4-fenoxyfenoxy)-AL 1,3-thiazol-2-ylhexanamid,1752-(4-kyanofenoxy)-Ar-1,3 -thiazol-2-y lhexanamid, 2-(4-chlor-3-trifluormethylfenoxy)-/V-1,3-thiazol-2-ylhexanamid, 2-(4-methoxyfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylheptanamid,2-(4-fluorfenoxy)-JV-1,3 -thiazol-2-ylheptanamid,2-(3,4-dichlorfenoxy)-3-cyklopentyl-AA-1,3 -thiazol-2-ylpropanamid,2-(4-methoxyfenoxy)-3 -cyklopentyl-A-1,3-thiazol-2-ylpropanamid, thiazol-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny, pyrid-2-ylamid 2-(4-chlorfenylsulfanyl)hexanové kyseliny,2- (indol-1 -yl)-JV-( 1,3-thiazol-2-yl)hexanamid,3- (4-chlorfenyl)-jV-pyrid-2-yl-3-(tetrahydro-2/7-thiopyran-4-ylamino)propanamid, 3-(4-chlorfenyl)-3-(tetrahydro-27/-thiopyran-4-ylamino)-TV-l,3-thiazol-2-ylpropanamid, 2-(3,4-dichlorbenzyloxy)-2-(4-chlorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,2-(3,4-dichlorbenzy loxy)-2-(4-chlorfenyl)-JV-1,3 -thiazo 1 -2-ylacetamid,2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-/V-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-chlorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-bromfenoxy)-2-(4-chlorfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-(4-chlorfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenoxy)-Ař-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-bromfenoxy)-2-(4-bromfenyl)-2V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-(4-bromfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-Af-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-bromfenyl)-2-(4-fluorfenoxy)-JV-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-(4-bromfenyl)-2-fenoxy-jV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-fluorfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-Ac1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-(4-fluorfenyl)-2-(4-methylfenoxy)-7V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-(4-fluorfenyl)-2-fenoxy-/V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-(4-bromfenoxy)-2-(4-fluorfenyl)-2V-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-fluorfenoxy)-7V-1,3 -thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl] acetamid,2-(4-bromienoxy)-A'r-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid.2-(3,4-dichlorfenoxy)-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-Ar-1,3-thiazol-2-ylacetamid,176 • · • · · • ···2-cyklopentylsulfanyl-2-fenyl-A-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fluorfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3 -chlorfenyl)-N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlorfenyl)-yV-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-chlor)fenyl-/V-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-bromfenyl)-Az-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methoxyfenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3 -kyanofenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-kyanofenyl)-7V-pyrid-2-ylacetarnid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-kyanofenyl)-/V-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-AM,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-nitrofenyl)-Ar-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonyl)fenyl-jV-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-methansulfonylfenyl)-A-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethy)fenyl-Az-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethy)fenyl-jV-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-JV-l,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-trifluormethoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-Ar-l,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-trifluormethoxyfenyl)-jV-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulf'anyl-2-(4-fenyl)fenyI-/V-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenyl)fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(4-fenoxyfenyl)-7V-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-/V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-difluorfenyl)-Az-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfany 1-2-(3,5-difluor feny 1)-AZ-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,5-difluorfenyl)-Ar-pyrid-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,4-(methylendioxy)fenyl]-A'’-l,3-thiazol-2-ylacetamid,177 • ·2-cyklopentylsulfany 1-2- [3,4-(methylendíoxy)fenyl] -AApyrid-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2- [3,5-bis(trifluormethyl)fenyl] -N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-Az-pyrid-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3-chlor-4-methoxy)fenyl-7V-l,3-thiazol-2-ylacetamid, 2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-thiazol-2-ylacetamid,JV-(5-brom-l,3-thiazol-2-yl)-2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)acetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-/V-[(4-methoxykarbonylmethyl)-l,3-thiazol-2 yl]acetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-jV-[(4-rnethylaminokarbonylmethyl)-l,3thiazol-2-yl]-acetamid,2-(cyklopentylthio)-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-l,3,4-thiadiazol-2-ylacetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-JV-pyrid-2-yl-acetamid,2-cyklopentylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-yV-pyrimid-2-yl-acetamid,2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-l,3-thiazol-2-yl-acetamid,2-cyklohexylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-pyrid-2-ylacetarnid,2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-A-1,3-thiazol-2-ylacetamid,2-isopropylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-Ar-pyrid-2-ylacetamid,2-allylsulfanyl-2-(3,4-dichlorfenyl)-7V-1,3 -thiazol-2-y lacetamid,2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-TV-pyrid-2-ylacetarnid,2-(3,4-dichlorfenyl)-2-(isobutylthio)-2V-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-fiuylmethyl)thio]-ALpyrid-2-ylacetamid,2-(3,4-dichlorfenyl)-2- [(2-furylmethyl)thio] -N-1,3 -thiazol-2-ylacetamid,2-(4-methylthio)-2-fenyl-7V-pyrid-2-ylacetamid,2-(3,4-dichlorfenyl)-2-[(2-furylmethyl)thio]-N-pyrid-2-ylacetamid,2-[(4-fluorfenyl)thio]-#-pyrid-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid,2-[(4-fluorfenyl)thio ] -N-1,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluormethyl)fenyl]acetamid,2-[(4-methylfenyl)thio]-7V-l,3-thiazol-2-yl-2-[4-(trifluonnethyl)fenyl]acetamid,2-(4-fluorfenyl)-2-[(4-fluorfenyl)thio]-yV-pyrid-2-ylacetarnid,2-(4-bromfenyl)-2-[(4-fluorfenyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamid,2-(4-bromfenyl)-2-[(4-methylfenyl)thio]-7V-pyrid-2-ylacetamid,7V-[l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-7V'-l,3-thiazol-2-ylmočovina,A-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklopentyl]-Ar -pyrid-2-ylmočovina,JV-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-Ar -1,3-thiazol-2-ylmočovina,1784 4 44 44 4444 44·4 « 4 4 4444· 444 44 4 4444444 44 4444444 44 44 44 4JV-[ 1 -(4-chlorfenyl)cyklohexyl]-/V-pyrid-2-ylmočovina,-(3 -benzyloxy fenyl)-1 -zxo-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina,-(3,4-dichlorfenyl)-1 -z.vo-butyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina,-(4-fluorfenyl)-1 -rc-pentyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(3,4-methylendioxybenzyl)-1 -(3,4-dichlorbenzyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(4-fluorfenyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina,-(3,4-dichlorbenzyl)-1 -[ethyl-(2-thiofen)]-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(3,4-dichlorbenzy 1)-1 -ζ'όΌ-buty 1-3 -(thiazol-2-yl)močovina,-(4-fluorfenyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(3 -chlorfenethyl)-1 -z,s'o-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(2-ethoxybenzyl)-1 -ž,so-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(4-fluorfenyl)-1 -(4-tetrahydrothiopyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina,-(3,4-dichlorbenzyl)-1 -cyklohexylmethyl-3 -(thiazol-2-yl)močovina,-(3 -methy lpyridyl)-1 -(cyklohexylmethyl)-3 -(thiazol-2-y l)močovina,-(2-ethoxybenzyl)-1 -cyklohexylmethyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(3,4-dichlorbenzyl)-1 -cyklopentyl-3 -(thiazol-2-yl)močo vina,-(2-ethoxybenzyl)-1 -cyklopentyl-3-(thiazol-2-yl)močo vina,1- (3,4-dichlorbenzyl)-l-(4-tetrahydropyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(3,4-dichlorbenzyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3 -(thiazol-2-yl)močovina,-(3-chlorfenethyl)-1 -(4-tetrahydrothiapyranyl)-3-(thiazol-2-yl)močovina,-(4-fluorfenyl)-1 -ĚsO-butyl-3-(thiazol-2-yl)močovina,2- cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)ethylpyrid-2-ylkarbamát,2-cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)ethyl-1,3-thiazol-2-ylkarbamát, (2-[3-cyklohexyl-2-(4-methoxyfenoxy)propionylamino]thiazol-4-yl)octová kyselina,-cyklopentylmethyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)-3-thiazol-2-yl-močovina,-cyklopentyl-1 -(3,4-dichlorfenyl)-3 -thiazol-2-yl-močovina nebo 1 -(3,4-dichlorfenyl)-1 -propyl-3 -thiazol-2-yl-močo vina.
- 122. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 121 pro použití jako lék.
- 123. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 až 121 pro léčbu hyperglykémie, pro léčbu IGT, pro léčbu Syndromu X, pro léčbu cukrovky typu 2, pro léčbu cukrovky typu 1, pro léčbu dyslipidémie nebo hyperlipidémie, pro léčbu hypertenze, pro léčbu nebo prevenci obezity,179 •4 Φ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ • •ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ«ΦΦ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ·Φ Φ ΦΦΦ· ··· · · · ···· • · · · · ···· • · ··· ·· ·· ·· φ pro snížení příjmu potravy, pro regulaci chuti k jídlu, pro regulaci režimu příjmu potravy, pro zvýšení sekrece enteroinkretinů jako například GLP-1.
- 124. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami.
- 125. Farmaceutický přípravek podle nároku 124, vyznačující se tím, že jednotková dávková forma obsahuje 0,05 mg až 1000 mg, s výhodou 0,1 mg až 500 mg a nejvýhodněji 0,5 mg až 200 mg sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123.
- 126. Farmaceutický přípravek podle nároku 124 nebo 125, vyznačující se tím, že dále obsahuje antidiabetický přípravek.
- 127. Farmaceutický přípravek podle nároku 126, vyznačující se tím, že tímto dalším antidiabetickým přípravkem je insulin nebo analog insulinu, sulfonylmočovina, biguanid, meglitinid, senzibilátor insulinu, thiazolidindionový senzibilátor insulinu, inhibitor α-glukosidázy, inhibitor glykogen fosforylázy nebo činidlo působící v ATP-dependentním draslíkovém kanálu pankreatických β-buněk.
- 128. Farmaceutický přípravek podle nároku 124 až 127, vyznačující se tím, že dále obsahuje antihyperlipidemický přípravek.
- 129. Farmaceutický přípravek podle nároku 128, vyznačující se tím, že tímto dalším antihyperlipidemickým přípravkem je cholestyramin, kolestipol, klofibrát, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol nebo dextrothyroxin.
- 130. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 124 až 128, vyznačující se tím, že dále obsahuje přípravek proti obezitě nebo přípravek regulující chuť k jídlu.
- 131. Farmaceutický přípravek podle kteréhokoli z nároků 124ažl30, vyznačující se tím, že dále obsahuje antihypertonikum.180 • 9999
- 132. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro zvýšení aktivity glukokinázy.
- 133. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro léčbu hyperglykémie, IGT, Syndromu X, cukrovky typu 2, cukrovky typu 1, dyslipidémie, hyperlipidémie, hypertenze.
- 134. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro snížení příjmu potravy.
- 135. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro regulaci chuti k jídlu.
- 136. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 123 pro léčbu nebo prevenci obezity.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38618501P | 2001-12-21 | 2001-12-21 | |
EP02388015A EP1336607A1 (en) | 2002-02-19 | 2002-02-19 | Amide derivatives as glucokinase activators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2004747A3 true CZ2004747A3 (cs) | 2004-11-10 |
Family
ID=26077624
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2004747A CZ2004747A3 (cs) | 2001-12-21 | 2002-12-19 | Deriváty amidů jako GK aktivátory |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030171411A1 (cs) |
EP (2) | EP2305648A1 (cs) |
JP (2) | JP2005518391A (cs) |
KR (1) | KR101018318B1 (cs) |
CN (1) | CN100506807C (cs) |
AU (1) | AU2002351748B2 (cs) |
BR (1) | BR0215212A (cs) |
CA (1) | CA2471049A1 (cs) |
CZ (1) | CZ2004747A3 (cs) |
HU (1) | HUP0402309A3 (cs) |
IL (1) | IL162620A0 (cs) |
MX (1) | MXPA04006048A (cs) |
NO (1) | NO20043116L (cs) |
PL (1) | PL370989A1 (cs) |
RU (1) | RU2374236C2 (cs) |
UA (1) | UA84390C2 (cs) |
WO (1) | WO2003055482A1 (cs) |
Families Citing this family (127)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0102299D0 (sv) | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
SE0102764D0 (sv) | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
EP1483283A4 (en) | 2002-03-13 | 2007-04-11 | Signum Biosciences Inc | MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE |
EP1531815B1 (en) * | 2002-06-27 | 2014-09-24 | Novo Nordisk A/S | Glucokinase activators |
KR101124245B1 (ko) | 2002-06-27 | 2012-07-02 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체 |
NZ539013A (en) * | 2002-10-03 | 2007-05-31 | Novartis Ag | Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes |
GB0226930D0 (en) * | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0226931D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2004063194A1 (en) * | 2003-01-06 | 2004-07-29 | Eli Lilly And Company | Heteroaryl compounds |
PL378117A1 (pl) | 2003-02-11 | 2006-03-06 | Prosidion Limited | Tricyklopodstawione związki amidowe |
EP1594863A1 (en) * | 2003-02-11 | 2005-11-16 | Prosidion Limited | Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds |
US20040242568A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007511467A (ja) | 2003-05-14 | 2007-05-10 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | ジペプチジルペプチダーゼインヒビター |
US7169926B1 (en) | 2003-08-13 | 2007-01-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7723344B2 (en) | 2003-08-13 | 2010-05-25 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7678909B1 (en) | 2003-08-13 | 2010-03-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2007505121A (ja) | 2003-09-08 | 2007-03-08 | 武田薬品工業株式会社 | ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤 |
BRPI0506662B8 (pt) * | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
ES2322709T3 (es) | 2004-02-18 | 2009-06-25 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzamida y su uso como agentes activadores de la glucocinasa. |
US7732446B1 (en) | 2004-03-11 | 2010-06-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
MXPA06010571A (es) | 2004-03-15 | 2007-02-16 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de dipeptidil peptidasa. |
JP4054845B2 (ja) | 2004-03-23 | 2008-03-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | 神経変性障害の治療のためのイミダゾール化合物 |
PT1735322E (pt) | 2004-04-02 | 2012-01-12 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamido-tiazolopiridina como activadores de glucoquinase úteis para o tratamento de diabetes de tipo 2 |
RU2006138426A (ru) | 2004-04-02 | 2008-05-10 | Новартис АГ (CH) | Производные тиазолопиридина, содержащие их фармацевтические композиции и способы лечения состояний, опосредованных глюкокиназой |
WO2005118555A1 (en) | 2004-06-04 | 2005-12-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
TW200600086A (en) | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
WO2006019965A2 (en) | 2004-07-16 | 2006-02-23 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EP1828192B1 (en) * | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
EP1843734A4 (en) | 2005-02-03 | 2008-09-10 | Signum Biosciences Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR ENHANCING COGNITIVE FUNCTION |
KR20080024211A (ko) * | 2005-07-08 | 2008-03-17 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제 |
ATE547396T1 (de) * | 2005-07-08 | 2012-03-15 | Novo Nordisk As | Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren |
ES2397648T3 (es) | 2005-07-09 | 2013-03-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de heteroarilbenzamida para uso como activadores de GLK en el tratamiento de la diabetes |
AU2006268589B2 (en) | 2005-07-14 | 2011-09-29 | Vtv Therapeutics Llc | Urea glucokinase activators |
JP2007063225A (ja) | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Takeda Chem Ind Ltd | イミダゾピリジン化合物 |
AU2006290205B2 (en) | 2005-09-14 | 2012-12-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes |
CA2622642C (en) | 2005-09-16 | 2013-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP2009508934A (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | 神経障害治療のためのイミダゾール化合物 |
WO2007039177A2 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Sanofi-Aventis | Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
GT200600428A (es) | 2005-09-30 | 2007-05-21 | Compuestos organicos | |
GT200600429A (es) | 2005-09-30 | 2007-04-30 | Compuestos organicos | |
EP1960385A1 (en) | 2005-11-01 | 2008-08-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted dihydroisoindolones as allosteric modulators of glucokinase |
WO2007053657A1 (en) * | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted pyrrolones as allosteric modulators of glucokinase |
JP2009513720A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-04-02 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしての置換シクロアルキルピロロン |
JP2009518286A (ja) * | 2005-11-01 | 2009-05-07 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | グルコキナーゼのアロステリックモジュレーターとしてのジヒドロイソインドロン |
KR20130034062A (ko) | 2005-11-08 | 2013-04-04 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Atp 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제 |
JP2009515997A (ja) * | 2005-11-18 | 2009-04-16 | タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド | グルコキナーゼ活性剤 |
JP2009519349A (ja) | 2005-12-15 | 2009-05-14 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を変調する化合物 |
US7671221B2 (en) | 2005-12-28 | 2010-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-Binding Cassette transporters |
US7820821B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-10-26 | Transtech Pharma, Inc. | Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors |
WO2007104034A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
WO2007112347A1 (en) | 2006-03-28 | 2007-10-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
USRE50453E1 (en) | 2006-04-07 | 2025-06-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
WO2007117715A2 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of atp-binding cassette transporters |
US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
US8008332B2 (en) * | 2006-05-31 | 2011-08-30 | Takeda San Diego, Inc. | Substituted indazoles as glucokinase activators |
CA2657247A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
JP5030114B2 (ja) | 2006-09-25 | 2012-09-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体をモジュレートする化合物 |
US20080107725A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-05-08 | Albano Antonio A | Pharmaceutical Solid Dosage Forms Comprising Amorphous Compounds Micro-Embedded in Ionic Water-Insoluble Polymers |
JPWO2008050600A1 (ja) * | 2006-10-25 | 2010-02-25 | 株式会社ニュージェン・ファーマ | 酸化ストレス性細胞死を分子背景とする難治性疾患の治療または予防剤 |
SA07280576B1 (ar) | 2006-10-26 | 2011-06-22 | استرازينيكا ايه بي | مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز |
US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
US7754739B2 (en) | 2007-05-09 | 2010-07-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
WO2008079787A2 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
JP2010515701A (ja) * | 2007-01-09 | 2010-05-13 | ノボ・ノルデイスク・エー/エス | ウレアグルコキナーゼアクチベーター |
JP5207981B2 (ja) | 2007-01-10 | 2013-06-12 | 田辺三菱製薬株式会社 | ヒドラゾン誘導体 |
AU2008204530B2 (en) | 2007-01-11 | 2013-08-01 | Vtv Therapeutics Llc | Urea glucokinase activators |
CN101622231B (zh) | 2007-02-28 | 2013-12-04 | 艾德维纳斯医疗私人有限公司 | 作为葡糖激酶激活剂的2,2,2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用 |
US8093236B2 (en) | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
US8173645B2 (en) * | 2007-03-21 | 2012-05-08 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
CN102863432B (zh) | 2007-05-09 | 2016-09-07 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Cftr调节剂 |
US9340506B2 (en) | 2007-10-08 | 2016-05-17 | Advinus Therapeutics Limited | Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications |
EP2195304B1 (en) * | 2007-10-08 | 2014-01-08 | Advinus Therapeutics Private Limited | Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications |
SI2195312T1 (sl) * | 2007-10-09 | 2013-01-31 | Merck Patent Gmbh | Derivati piridina, uporabni kot aktivatorji glukokinaze |
NZ599684A (en) | 2007-12-07 | 2013-08-30 | Vertex Pharma | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
HUE049642T2 (hu) | 2007-12-07 | 2020-09-28 | Vertex Pharma | 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)-benzoesav szilárd formái |
JP5523352B2 (ja) | 2008-02-28 | 2014-06-18 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Cftr修飾因子としてのへテロアリール誘導体 |
US8258134B2 (en) * | 2008-04-16 | 2012-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazinone glucokinase activators |
US9486441B2 (en) | 2008-04-21 | 2016-11-08 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
WO2009140624A2 (en) | 2008-05-16 | 2009-11-19 | Takeda San Diego, Inc. | Glucokinase activators |
AU2009261153B2 (en) | 2008-06-19 | 2014-05-22 | Scohia Pharma, Inc. | Heterocyclic compound and use thereof |
WO2010036630A2 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
MX2011004258A (es) | 2008-10-22 | 2011-06-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. |
JP5557845B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
CN102378574B (zh) * | 2009-03-30 | 2013-11-20 | 转化技术制药公司 | 取代的偶氮蒽衍生物、药物组合物及其使用方法 |
US20120088800A1 (en) * | 2009-06-30 | 2012-04-12 | Allergan, Inc. | 2-(SUBSTITUTED) (ARYLMETHYL, ARYLOXY and ARYLTHIO))-N-(SUBSTITUTED PYRIDIN-2-YL)-2-(SUBSTITUTED ARYL) COMPOUNDS AS SUBTYPE-SELECTIVE MODULATORS OF SPHINGOSINE-1-PHOSPHATE-3 (S1P3) RECEPTORS |
US20110021570A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Nancy-Ellen Haynes | Pyridone glucokinase activators |
WO2011080755A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Advinus Therapeutics Private Limited | Fused nitrogen heterocyclic compounds, process of preparation and uses thereof |
US9315454B2 (en) | 2010-01-15 | 2016-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
WO2011095997A1 (en) | 2010-02-08 | 2011-08-11 | Advinus Therapeutics Private Limited | Benzamide compounds as glucokinase activators and their pharmaceutical application |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
PL3150198T3 (pl) | 2010-04-07 | 2022-01-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kompozycje farmaceutyczne kwasu 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-ilo)cyklopropanokarboksamido)-3-metylopirydyn-2-ylo)benzoesowego i ich podawanie |
US8592396B2 (en) | 2010-04-14 | 2013-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
SG10201505700QA (en) | 2010-04-22 | 2015-08-28 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
EP2402327B1 (en) | 2010-06-29 | 2018-03-07 | Impetis Biosciences Ltd. | Acetamide compounds as glucokinase activators, their process and medicinal applications |
EP2595959B1 (en) | 2010-07-22 | 2015-11-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
JP2013544787A (ja) | 2010-10-13 | 2013-12-19 | タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド | アザインダゾール誘導体の調製方法 |
NZ611529A (en) | 2010-12-23 | 2015-06-26 | Pfizer | Glucagon receptor modulators |
SI2673260T1 (sl) | 2011-02-08 | 2016-10-28 | Pfizer Inc. | Modulator glukagonskega receptorja |
EA025380B1 (ru) | 2011-02-25 | 2016-12-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов |
KR20140023441A (ko) | 2011-07-22 | 2014-02-26 | 화이자 인코포레이티드 | 퀴놀린일 글루카곤 수용체 조절제 |
EP2781521A4 (en) * | 2011-10-19 | 2015-03-04 | Kowa Co | NEW SPIROINDOLIN COMPOUND AND MEDICAL AGENT THEREFOR |
EP2872122A1 (en) | 2012-07-16 | 2015-05-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
BR112015002080A2 (pt) | 2012-08-02 | 2017-07-04 | Merck Sharp & Dohme | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença |
AU2014219020A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
PT3068392T (pt) | 2013-11-12 | 2021-05-14 | Vertex Pharma | Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr) |
EP2878339A1 (en) * | 2013-12-02 | 2015-06-03 | Siena Biotech S.p.A. | SIP3 antagonists |
PT3424534T (pt) | 2014-04-15 | 2021-08-10 | Vertex Pharma | Composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas pelo regulador de condutância transmembranar da fibrose quística |
PT3221692T (pt) | 2014-11-18 | 2021-09-10 | Vertex Pharma | Processo de realização de testagem de alta produtividade por cromatografia líquida de alta eficiência |
US10385019B2 (en) * | 2015-06-30 | 2019-08-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of EGFR and methods of use thereof |
US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
GB201714777D0 (en) | 2017-09-14 | 2017-11-01 | Univ London Queen Mary | Agent |
US11147788B2 (en) * | 2017-12-14 | 2021-10-19 | Nmd Pharma A/S | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders |
WO2019190117A1 (ko) * | 2018-03-28 | 2019-10-03 | 한림제약(주) | 2-시아노피리미딘-4-일 카르바메이트 혹은 유레아 유도체 또는 이의 염 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
KR20210020866A (ko) | 2018-06-12 | 2021-02-24 | 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 | 인슐린 또는 인슐린 유사체와 조합된 글루코키나제 활성제의 치료적 용도 |
WO2021167840A1 (en) | 2020-02-18 | 2021-08-26 | Vtv Therapeutics Llc | Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof |
US20230265083A1 (en) * | 2020-08-10 | 2023-08-24 | Prelude Therapeutics Incorporated | Heterocycle CDK Inhibitors And Their Use Thereof |
CN117209448A (zh) * | 2023-09-13 | 2023-12-12 | 济宁医学院 | 含(苯并)噻唑硫代/硒代乙酰胺及其衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3152136A (en) * | 1958-10-30 | 1964-10-06 | Dow Chemical Co | Dinitroaroyl-nu-pyridyl amides |
US3067250A (en) * | 1959-01-26 | 1962-12-04 | Dow Chemical Co | 4-aryl, 1, 1-di propynyl-semicarbazides |
US3317534A (en) * | 1963-10-30 | 1967-05-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Benzamidopyrimidines |
US3551442A (en) * | 1965-04-06 | 1970-12-29 | Pechiney Saint Gobain | Thiazole derivatives |
US4175081A (en) * | 1968-02-01 | 1979-11-20 | Mobil Oil Corporation | 5-Substituted thiadiazole ureas |
GB1266769A (cs) * | 1969-08-15 | 1972-03-15 | ||
US3682163A (en) * | 1970-09-18 | 1972-08-08 | Walter A Plummer | Snap-on orthopedic splint |
US3887709A (en) * | 1971-09-16 | 1975-06-03 | Zdzislaw Brzozowski | 2-Pyrazoline-1-carboxamide sulfonamide derivatives useful as hypoglycemic agents |
US3862163A (en) * | 1971-10-14 | 1975-01-21 | Schering Ag | Phenoxycarboxylic acid amides |
DE2151766C3 (de) | 1971-10-14 | 1981-03-19 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-Thiazolinyl-phenoxycarbonsäureamide |
US3874873A (en) * | 1972-03-27 | 1975-04-01 | Fmc Corp | Herbicidal compositions based on 1,2,3-thiadiazol-5-yl ureas |
IE38778B1 (en) * | 1973-02-02 | 1978-05-24 | Ciba Geigy | New 1,2,4-benzotriazine derivatives |
JPS5614643B2 (cs) * | 1973-07-02 | 1981-04-06 | ||
HU168776B (cs) * | 1973-11-09 | 1976-07-28 | ||
US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
PL106114B1 (pl) * | 1976-12-31 | 1979-11-30 | Akad Medyczna | Sposob wytwarzania nowych n-(4-/2-/pirazolo-1-karbonamido/-etylo/-benzenosulfonylo)-mocznikow |
DE2712630A1 (de) * | 1977-03-23 | 1978-09-28 | Bayer Ag | 1,3,4-thiadiazol-2-yl-harnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
DE2716324A1 (de) * | 1977-04-07 | 1978-10-12 | Schering Ag | 1,2,3-thiadiazol-3-in-5-yliden- harnstoffe, verfahren zur herstellung dieser verbindungen sowie diese enthaltende mittel mit wachstumsregulatorischer wirkung fuer pflanzen |
JPS6033109B2 (ja) * | 1977-04-28 | 1985-08-01 | 塩野義製薬株式会社 | 尿素誘導体の合成法 |
US4241072A (en) * | 1979-01-18 | 1980-12-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted ureas and processes for their preparation |
US4265871A (en) | 1979-05-07 | 1981-05-05 | Allied Chemical Corporation | Purification of boron-containing sulfuric acid |
DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
US4356108A (en) | 1979-12-20 | 1982-10-26 | The Mead Corporation | Encapsulation process |
US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US4694004A (en) * | 1984-07-09 | 1987-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
US4808722A (en) * | 1985-10-31 | 1989-02-28 | Fmc Corporation | Pyridinylurea N-oxide compounds and agricultural uses |
US5371086A (en) * | 1991-03-15 | 1994-12-06 | The Green Cross Corporation | Aminopyridine compounds |
JPH05294935A (ja) * | 1991-03-15 | 1993-11-09 | Green Cross Corp:The | アミノピリジン系化合物 |
CA2134359C (en) * | 1992-05-28 | 1997-07-01 | Ernest S. Hamanaka | New n-aryl and n-heteroarylurea derivatives as inhibitors of acyl coenzyme a: cholesterol acyl transferase (acat) |
US5849769A (en) * | 1994-08-24 | 1998-12-15 | Medivir Ab | N-arylalkyl-N-heteroarylurea and guandine compounds and methods of treating HIV infection |
US5556969A (en) * | 1994-12-07 | 1996-09-17 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Benzodiazepine derivatives |
WO1996040629A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Sugen, Inc. | Tyrphostin-like compounds for the treatment of cell proliferative disorders or cell differentiation disorders |
US5846990A (en) * | 1995-07-24 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
EP0858335B1 (en) | 1995-09-08 | 2003-03-12 | Novo Nordisk A/S | 2-alkylpyrrolidines |
RU2128165C1 (ru) * | 1995-09-18 | 1999-03-27 | Санкио Компани Лимитед | Производные амидов и композиция, обладающая асат-ингибирующей активностью |
JPH09124620A (ja) * | 1995-10-11 | 1997-05-13 | Bristol Myers Squibb Co | 置換ビフェニルスルホンアミドエンドセリン拮抗剤 |
CZ220498A3 (cs) | 1996-01-17 | 1998-11-11 | Novo Nordisk A/S | Deriváty 1,2,4-thiadiazinu a 1,4-thiazinu, příprava a použití |
CA2197364A1 (en) * | 1996-02-15 | 1997-08-16 | Toshikazu Suzuki | Phenol compound and process for preparing the same |
CN1221417A (zh) | 1996-07-26 | 1999-06-30 | 雷迪博士研究基金会 | 具有抗糖尿病、降低血脂、抗高血压性能的噻唑烷二酮化合物,其制备方法及其药物组合物 |
HU227021B1 (en) | 1996-08-30 | 2010-05-28 | Novo Nordisk As | Glp-1 derivatives |
TW523506B (en) * | 1996-12-18 | 2003-03-11 | Ono Pharmaceutical Co | Sulfonamide or carbamide derivatives and drugs containing the same as active ingredients |
ATE246190T1 (de) | 1996-12-31 | 2003-08-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen die diese enthalten und ihre anwendung in der behandlung von diabetis und verwandten krankheiten |
US5846985A (en) * | 1997-03-05 | 1998-12-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides |
EP0981526B1 (en) | 1997-05-02 | 2004-02-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
SE9702001D0 (sv) * | 1997-05-28 | 1997-05-28 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
JP2003514508A (ja) | 1997-07-01 | 2003-04-15 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルカゴン拮抗剤/逆作用剤 |
US6613942B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
KR20010021936A (ko) | 1997-07-16 | 2001-03-15 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 융합된 1,2,4-티아디아진 유도체, 그의 제조와 사용 |
US6268384B1 (en) * | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
US6225346B1 (en) * | 1997-10-24 | 2001-05-01 | Sugen, Inc. | Tyrphostin like compounds |
US6440961B1 (en) | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO1999019313A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0971917B1 (en) | 1997-12-02 | 2002-02-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Thiazolidinedione and oxazolidinedione derivatives having antidiabetic, hypolipidaemic and antihypertensive properties |
US6407124B1 (en) * | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
EP1123279A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
WO2000023451A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
EP1123292A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
AU6190199A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds, their preparation and use |
WO2000023416A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
EP1123269A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
GB9823873D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
US6468998B1 (en) * | 1998-11-02 | 2002-10-22 | Mitsubishi Pharma Corporation | Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof |
PL348237A1 (en) | 1998-12-18 | 2002-05-20 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
WO2000041121A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | Ccrewards.Com | Method and arrangement for issuance and management of digital coupons and sales offers |
WO2000042026A1 (en) | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Non-peptide glp-1 agonists |
WO2000042023A1 (en) | 1999-01-18 | 2000-07-20 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
JP2002539119A (ja) * | 1999-03-08 | 2002-11-19 | バイエル アクチェンゲゼルシャフト | チアゾリルウレア誘導体および抗ウイルス剤としてのそれらの使用 |
US6610846B1 (en) * | 1999-03-29 | 2003-08-26 | Hoffman-La Roche Inc. | Heteroaromatic glucokinase activators |
AU767830B2 (en) * | 1999-03-29 | 2003-11-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Glucokinase activators |
WO2000063191A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
EE200100529A (et) | 1999-04-16 | 2002-12-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Diabeedivastase agensi uudsed polümorfsed vormid:nende valmistamismeetod ja neid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid |
AU4465200A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them |
AU3956900A (en) | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazoles, their preparation and use |
JP2002542246A (ja) | 1999-04-20 | 2002-12-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規な化合物、それらの製造及び使用 |
JP2002542237A (ja) | 1999-04-20 | 2002-12-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規な化合物、それらの製造及び使用 |
WO2000063196A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
RU2001131111A (ru) | 1999-04-20 | 2003-08-10 | Ново Нордиск А/С (DK) | Новые соединения, их получение и применение |
WO2000064884A1 (en) | 1999-04-26 | 2000-11-02 | Novo Nordisk A/S | Piperidyl-imidazole derivatives, their preparations and therapeutic uses |
US6503949B1 (en) * | 1999-05-17 | 2003-01-07 | Noro Nordisk A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
US6114365A (en) * | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
US6353111B1 (en) | 1999-12-15 | 2002-03-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Trans olefinic glucokinase activators |
ATE304011T1 (de) | 2000-05-03 | 2005-09-15 | Hoffmann La Roche | Hydantoin-enthaltende glucokinase aktivatoren |
US6388071B2 (en) * | 2000-05-03 | 2002-05-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Alkynyl phenyl heteroaromatic glucokinase activators |
AU6591401A (en) | 2000-05-08 | 2001-11-20 | Hoffmann La Roche | Para-amine substituted phenylamide glucokinase activators |
ATE280163T1 (de) | 2000-05-08 | 2004-11-15 | Hoffmann La Roche | Substituierte phenylacetamide und ihre verwendung als glukokinase aktivatoren |
JP2004501191A (ja) * | 2000-06-28 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルベジロール |
JP4138478B2 (ja) * | 2000-07-20 | 2008-08-27 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | アルファ−アシル及びアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドのグルコキナーゼアクチベーター |
US6645990B2 (en) * | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
EA200300622A1 (ru) * | 2001-01-31 | 2003-12-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные амидов тиазолил-, оксазолил, пирролил- и имидазолилкислот, полезные в качестве ингибиторов изоферментов pde4 |
EP1256578B1 (en) * | 2001-05-11 | 2006-01-11 | Pfizer Products Inc. | Thiazole derivatives and their use as cdk inhibitors |
JP2004536845A (ja) * | 2001-07-11 | 2004-12-09 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | サイトカイン媒介疾患の治療方法 |
US6881746B2 (en) * | 2001-12-03 | 2005-04-19 | Novo Nordick A/S | Glucagon antagonists/inverse agonists |
DE60221627D1 (de) * | 2001-12-21 | 2007-09-20 | Virochem Pharma Inc | Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren |
EP1531815B1 (en) * | 2002-06-27 | 2014-09-24 | Novo Nordisk A/S | Glucokinase activators |
TW200505894A (en) * | 2003-08-08 | 2005-02-16 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide derivative |
BRPI0506662B8 (pt) * | 2004-01-06 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | compostos ativadores de glucoquinase |
KR20080024211A (ko) * | 2005-07-08 | 2008-03-17 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 디시클로알킬 우레아 글루코키나제 활성제 |
-
2002
- 2002-12-19 CZ CZ2004747A patent/CZ2004747A3/cs unknown
- 2002-12-19 CN CNB028275012A patent/CN100506807C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-19 WO PCT/DK2002/000880 patent/WO2003055482A1/en active Application Filing
- 2002-12-19 PL PL02370989A patent/PL370989A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-19 JP JP2003556060A patent/JP2005518391A/ja not_active Withdrawn
- 2002-12-19 HU HU0402309A patent/HUP0402309A3/hu unknown
- 2002-12-19 UA UA20040604430A patent/UA84390C2/ru unknown
- 2002-12-19 MX MXPA04006048A patent/MXPA04006048A/es active IP Right Grant
- 2002-12-19 AU AU2002351748A patent/AU2002351748B2/en not_active Ceased
- 2002-12-19 BR BR0215212-6A patent/BR0215212A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 US US10/323,290 patent/US20030171411A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-19 EP EP10181515A patent/EP2305648A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-19 IL IL16262002A patent/IL162620A0/xx unknown
- 2002-12-19 EP EP20020787463 patent/EP1458382A1/en not_active Withdrawn
- 2002-12-19 CA CA002471049A patent/CA2471049A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-19 KR KR1020047009841A patent/KR101018318B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-19 RU RU2004122407/04A patent/RU2374236C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-07-20 NO NO20043116A patent/NO20043116L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-08-06 JP JP2010178083A patent/JP2011006435A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN100506807C (zh) | 2009-07-01 |
JP2005518391A (ja) | 2005-06-23 |
RU2374236C2 (ru) | 2009-11-27 |
CA2471049A1 (en) | 2003-07-10 |
NO20043116L (no) | 2004-09-20 |
KR20040075900A (ko) | 2004-08-30 |
US20030171411A1 (en) | 2003-09-11 |
PL370989A1 (en) | 2005-06-13 |
HUP0402309A2 (hu) | 2005-02-28 |
UA84390C2 (ru) | 2008-10-27 |
HUP0402309A3 (en) | 2008-09-29 |
AU2002351748A1 (en) | 2003-07-15 |
WO2003055482A1 (en) | 2003-07-10 |
BR0215212A (pt) | 2004-12-07 |
CN1658871A (zh) | 2005-08-24 |
RU2004122407A (ru) | 2005-04-10 |
EP1458382A1 (en) | 2004-09-22 |
MXPA04006048A (es) | 2004-09-27 |
AU2002351748B2 (en) | 2009-07-09 |
KR101018318B1 (ko) | 2011-03-04 |
IL162620A0 (en) | 2005-11-20 |
JP2011006435A (ja) | 2011-01-13 |
EP2305648A1 (en) | 2011-04-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2004747A3 (cs) | Deriváty amidů jako GK aktivátory | |
EP1531815B1 (en) | Glucokinase activators | |
RU2340605C2 (ru) | Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств | |
EP1904467B1 (en) | Urea glucokinase activators | |
US8148412B2 (en) | Heteroaromatic glucokinase activators | |
US6881746B2 (en) | Glucagon antagonists/inverse agonists | |
TWI355938B (en) | Amide derivatives as therapeutic agents | |
EP1519723A1 (en) | Novel glucagon antagonists/inverse agonists | |
CN101130526B (zh) | 用作治疗剂的芳基羰基衍生物 | |
CN101434585A (zh) | 作为gk活化剂的酰胺衍生物 | |
ES2526192T3 (es) | Activadores de la glucocinasa |