ES2659364T3 - Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP - Google Patents

Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP Download PDF

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ES2659364T3 ES16155334.2T ES16155334T ES2659364T3 ES 2659364 T3 ES2659364 T3 ES 2659364T3 ES 16155334 T ES16155334 T ES 16155334T ES 2659364 T3 ES2659364 T3 ES 2659364T3
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Peter D.J. Grootenhuis
Fredrick Van Goor
Jinglan Zhou
Brian Bear
Mark T. Miller
Jason Mccartney
Mehdi Michel Jamel Numa
Xiaoqing Yang
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Abstract

Un compuesto de fórmula IId:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde ambos grupos R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo seleccionado de:**Fórmula** en donde R'3 se selecciona independientemente de uno de los siguientes: -H, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3,**Fórmula** y en donde cada R3 se selecciona independientemente de -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3,-CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, - NH2, halo, -OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3,-S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,**Fórmula**

Description

imagen1
Moduladores de transportadores del casete de unión a ATP
Descripción
5 CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a moduladores de transportadores del casete de unión a ATP (“ABC”) o fragmentos de los mismos, que incluyen el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (“CFTR”) y composiciones del mismo. La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los transportadores de ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el
15 transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos posiblemente tóxicos y xenobióticos, además de aniones. Los transportadores de ABC son proteínas de la membrana homólogas que se unen a y usan adenosina trifosfato (ATP) celular para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glucoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden las células cancerosas malignas de agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 transportadores de ABC y agrupado en 7 familias basándose en su identidad de secuencias y función.
Los transportadores de ABC regulan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del cuerpo y proporcionan defensa contra compuestos medioambientales perjudiciales. Debido a esto, representan posibles
25 dianas para fármacos importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas a defectos en el transportador, prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana e intervención en otras enfermedades en las que puede ser beneficiosa la modulación de la actividad de transportadores de ABC.
Un miembro de la familia de transportadores de ABC comúnmente asociado a enfermedad es el canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una variedad de tipos de células, que incluyen células epiteliales absorbentes y secretoras, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, además de la actividad de otros canales de iones y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos a través del cuerpo, que incluye tejido respiratorio y digestivo. El CFTR está compuesto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína constituida de una
35 repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices transmembrana y un dominio de unión de nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están ligados por un dominio regulador (R) polar grande con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad de canales y el tráfico celular.
Se ha identificado el gen que codifica CFTR y secuenciado (véanse Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Un defecto en este gen produce mutaciones en CFTR produciendo fibrosis quística (“FQ”), la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta aproximadamente a uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de los Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una única copia del gen defectuoso sin efectos de enfermedad evidentes. A diferencia, individuos
45 con dos copias del gen asociado a la FQ, padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, que incluyen enfermedad pulmonar crónica.
En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en epitelios respiratorios conducen a secreción aniónica apical reducida, causando un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación potenciada de moco en el pulmón e infecciones microbianas concomitantes que por último lugar producen la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ normalmente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, produce muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son estériles y la fecundidad es reducida entre mujeres con fibrosis quística. A diferencia de los graves
55 efectos de dos copias del gen asociado a la FQ, los individuos con una única copia del gen asociado a la FQ presentan elevada resistencia al cólera y a deshidratación resultante de diarrea – que quizás explica la frecuencia relativamente alta del gen de FQ dentro de la población.
El análisis de secuencias del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; y Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:84478451). Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos de CFTR, y comúnmente se denomina ΔF508-CFTR. Esta mutación se produce
65 en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada a una enfermedad grave.
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La deleción del residuo 508 en ΔF508-CFTR previene que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto produce la incapacidad de la proteína mutante para salir del RE, y el tránsito a la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor al observado en células que expresan
5 CFTR no mutado. Además del tráfico alterado, la mutación produce la apertura defectuosa de los canales. Juntos, el reducido número de canales en la membrana y la defectuosa apertura conducen al transporte reducido de aniones a través de los epitelios, conduciendo a transporte defectuoso de iones y fluido (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han mostrado que los números reducidos de ΔF508-CFTR en la membrana son funcionales, sin embargo inferiores a CFTR no mutado (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., arriba; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además de ΔF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en CFTR que producen tráfico, síntesis y/o apertura de canales defectuoso podrían ser reguladas por incremento o por disminución para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o gravedad.
15 Aunque CFTR transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que esta función (el transporte de aniones) representa un elemento en un importante mecanismo de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la captación de cloruro en la célula.
Estos elementos funcionan juntos para lograr el transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada de ENaC y CFTR presente sobre la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y canales de Cl-expresados sobre la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro del lado luminal conduce a la
25 acumulación de cloruro intracelular, que puede entonces abandonar pasivamente la célula mediante canales de Cl-, produciendo un transporte vectorial. La disposición del co-transportador de Na+/2Cl-/K+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral sobre la superficie basolateral y CFTR sobre el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR sobre el lado luminal. Debido a que el agua nunca es probablemente activamente transportada ella misma, su flujo a través de los epitelios depende de minúsculos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo volumétrico de sodio y cloruro.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no directamente producidas por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Éstas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad
35 pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjögren.
La EPOC se caracteriza por la limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo de aire es debida a hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores de CFTR mutante o no mutado ofrecen un posible tratamiento de la hipersecreción de moco y eliminación mucociliar alterada que es común en EPOC. Específicamente, el aumento de la secreción de aniones a través de CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el modo y viscosidad del fluido periciliar optimizada. Esto conduciría a eliminación mucociliar potenciada y una reducción en los síntomas asociados a EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrimas y perfiles de lípidos, proteínas y mucina de la película de la lágrima anormales. Hay muchas causas de ojo
45 seco, algunas de las cuales incluyen edad, cirugía de los ojos con Lasik, artritis, medicaciones, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tales como fibrosis quística y síndrome de Sjögren. El aumento de la secreción de aniones mediante CFTR potenciaría el transporte de fluido de las células endoteliales de la córnea y glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación de la córnea. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados a enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjögren es una enfermedad autoinmunitaria en la que el sistema inmunitario ataca las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, que incluyen el ojo, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina e intestino. Los síntomas incluyen ojo seco, boca y vagina, además de enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada a artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que el tráfico defectuoso de proteínas produce la enfermedad, para las que las opciones de tratamiento están limitadas. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los
55 diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se ha tratado anteriormente, se cree que la deleción del residuo 508 en ΔF508-CFTR previene que la proteína naciente se pliegue correctamente, produciendo la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE, y el tránsito a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de tejidos epiteliales es significativamente reducido. En realidad, se ha mostrado que este fenómeno celular de procesamiento en el RE defectuoso de transportadores de ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, sino para una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y heredadas. Las dos formas por las que la maquinaria del RE puede funcionar mal es tanto por la pérdida de acoplamiento a exportación del RE de las proteínas que
65 conducen a la degradación, como por la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/erróneamente
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plegadas [Aridor M et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466469 (2000); Bross P. et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas a la primera clase de mal funcionamiento del RE son fibrosis quística (debido a ΔF508-CFTR erróneamente plegado como se ha tratado 5 anteriormente), enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas de procesamiento de lisosomas), Sandhof/Tay-Sachs (debida a -hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debida a la UDP-glucuroniltransferasa siálica), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debida al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de la hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas a la última clase del mal funcionamiento del RE son glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a 1-antitripsina (variante PiZ), 15 hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debida a procolágeno tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debida a fibrinógeno), deficiencia de ACT (debida a 1-antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria (debida a la hormona vasopresina/receptor V2), DI nefrogénica (debida a acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie-Tooth (debido a la proteína mielina periférica 22), enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a APP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry (debida a la -galactosidasa A lisosómica) y el síndrome de
25 Gerstmann-Sträussler-Scheinker (debido a un defecto en el procesamiento de Prp).
Además de la regulación por incremento de la actividad de CFTR, el reducir la secreción de aniones por los moduladores de CFTR puede ser beneficioso para el tratamiento de diarreas secretoras, en las que el transporte del agua epitelial aumenta espectacularmente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica la elevación de AMPc y la estimulación de CFTR.
Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las principales consecuencias de las enfermedades diarreicas, resultantes del excesivo transporte de cloruro, son comunes a todas, e incluyen deshidratación, acidosis, crecimiento alterado y muerte.
35 Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la malnutrición como la causa frecuente de muerte (5.000.000 muertes/año) en niños de menos de cinco años de edad.
Las diarreas secretoras también son una afección peligrosa en pacientes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y enfermedad inflamatoria del intestino (EII) crónica. 16 millones de viajeros a países en desarrollo de naciones industrializadas desarrollan cada año diarrea, variando la gravedad y número de casos de diarrea dependiendo del país y área de viaje.
45 La diarrea en animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarreas neonatales, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede resultar de cualquier transición importante, tal como destete o movimiento físico, además de en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y generalmente se produce dentro de las primera horas de vida del animal.
La bacteria más común causante de la diarrea es E. coli enterotoxogénica (ETEC) que tiene el antígeno del pilo K99. Las causas virales comunes de la diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen Cryptosporidium, Giardia lamblia y salmonella, entre otros.
55 Los síntomas de la infección rotaviral incluyen la secreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus producen una enfermedad más grave en los animales recién nacidos, y tiene una mayor tasa de mortalidad que la infección rotaviral. Frecuentemente, sin embargo, un animal joven puede infectarse con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos de una vez. Esto aumenta espectacularmente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe la necesidad de moduladores de una actividad de transportadores de ABC, y composiciones de los mismos, que puedan usarse para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero.
65 El documento WO 2005/075435 A1 describe moduladores para transportadores de ABC o fragmentos de los mismos. El documento WO 2005/016884 A1 se refiere a derivados de ciclopropilo como agonistas del receptor de NK3 que son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, trastornos psicóticos. El documento WO 2004/041277 A1 describe derivados de carbonilamino-bencimidazol como moduladores de receptores de andrógenos. Estos compuestos son útiles en la mejora del tono muscular debilitado y el tratamiento de afecciones producidas por
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5 deficiencia de andrógenos o que pueden ser mejoradas por la administración de andrógenos.
Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por el transportador de ABC usando tales moduladores de la actividad de transportadores de ABC.
Existe la necesidad de métodos de modulación de una actividad de transportadores de ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
Existe la necesidad de moduladores de la actividad de CFTR que puedan usarse para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamífero. 15 Existe la necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR usando tales moduladores de la actividad de CFTR.
Existe la necesidad de métodos de modulación de la actividad de CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero. El documento WO 2005/075435 A1 se refiere a moduladores de transportadores del casete de unión a ATP (“ABC”) o fragmentos de los mismos, que incluyen el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (“CFTR”), composiciones de los mismos, y métodos con los mismos. La WO 2005/016884 A1 se refiere a derivados de ciclopropilo y sales de los mismos, que se dice son antagonistas del receptor de NK3 y pueden ser por lo tanto útiles para el tratamiento de enfermedades donde está implicado el receptor de NK3. La WO
25 2004/041277 A1 se refiere a compuestos que se dice son moduladores del receptor androgénico (AR) de una manera selectiva del tejido. La EP1380576 A1 proporciona un compuesto de 1H-indazol que se dice tiene una excelente acción inhibidora de JNK. El documento WO2004/056745 A2 divulga acetamidas de adamantilo como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa, formas N-óxido, sales de adición farmacéuticamente aceptables y formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos. El documento WO 03/002533 divulga inhibidores de triamida MTP/ApoB, así como composiciones farmacéuticas y usos de los mismos, y procesos para preparar los compuestos. El documento WO 2004 035571 A1 divulga derivados de indol que son inhibidores de HCV. También se divulgan composiciones que comprenden estos compuestos en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como métodos para usar los compuestos y composiciones para inhibir la infección por HCV de una célula.
35 RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Se ha descubierto ahora que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad de transportadores de ABC, particularmente la actividad de CTFR. Los compuestos de la invención caen dentro de la fórmula general I:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2, anillo A, anillo B y n se definen más adelante.
55 Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida, DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher,
65 enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y
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5 enfermedad de Sjögren.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. DEFINICIONES
Como se usa en el presente documento, deben aplicarse las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
El término “transportador de ABC”, como se usa en el presente documento, significa una proteína
15 transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en el que dicha proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término “dominio de unión”, como se usa en el presente documento, significa un dominio sobre el transportador de ABC que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90.
El término “CFTR”, como se usa en el presente documento, significa regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística o una mutación del mismo que es capaz de regular la actividad, que incluye, pero no se limita a, ΔF508-CFTR y G551D-CFTR (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones CFTR).
25 El término “modular”, como se usa en el presente documento, significa aumentar o disminuir, por ejemplo, la actividad, una cantidad medible. Los compuestos que modulan la actividad de transportadores de ABC, tal como la actividad de CFTR, aumentando la actividad del transportador de ABC, por ejemplo, un canal de aniones de CFTR, se llaman agonistas. Los compuestos que modulan la actividad de transportadores de ABC, tal como la actividad de CFTR, disminuyendo la actividad del transportador de ABC, por ejemplo, un canal de aniones de CFTR, se llaman antagonistas. Un agonista interacciona con un transportador de ABC, tal como el canal de aniones de CFTR, para aumentar la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión al ligando endógeno. Un antagonista interacciona con un transportador de ABC, tal como CFTR, y compite con el (los) ligando(s) endógeno(s) o sustrato(s) por el (los) sitio(s) de unión sobre el receptor para reducir la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta a la unión al ligando endógeno.
35 La expresión “tratar o reducir la gravedad de una enfermedad mediada por transportadores de ABC” se refiere tanto a tratamientos para enfermedades que se producen directamente por actividades de los transportadores de ABC y/o de CFTR como al alivio de síntomas de enfermedades no directamente producidas por actividades de los transportadores de ABC y/o del canal de aniones de CFTR. Ejemplos de enfermedades cuyos síntomas pueden afectarse por la actividad del transportador de ABC y/o de CFTR incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler
45 Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco y enfermedad de Sjögren.
55 Para los fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican según la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75ª ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, y “March's Advanced Organic Chemistry”, 5ª ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001, los contenidos completos d elas cuales se incorporan en la presente por referencia.
Como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra generalmente anteriormente, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases y especies de la invención.
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Como se usa en el presente documento, el término “alifático” engloba los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, como se expone a continuación.
Como se usa en el presente documento, un grupo “alquilo” se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6 o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-heptilo o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halógeno, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifático-amino, cicloalifático-amino o heterocicloalifático-amino], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo o haloalquilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo “alquenilo” se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a alilo, isoprenilo, 2-butenilo y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halógeno, fosfo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifático-amino, cicloalifático-amino, heterocicloalifático-amino o alifático-sulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2-, cicloalifático-SO2-o aril-SO2-], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril)alquenilo, (sulfonilamino)alquenilo (tal como (alquil-SO2-amino)alquenilo), aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático)alquenilo o haloalquenilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo “alquinilo” se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-12, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halógeno, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifático-sulfanilo o cicloalifático-sulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifático-sulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-, alifáticoamino-SO2-o cicloalifático-SO2-], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], amino [por ejemplo, alifático-amino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoílo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi o (heteroaril)alcoxi.
Como se usa en el presente documento, un “amido” engloba tanto “aminocarbonilo” como “carbonilamino”. Estos términos, cuando se usan solos o a propósito de otro grupo, se refieren a un grupo amido tal como -N(RX)-C(O)-RY o -C(O)-N(RX)2, cuando se usan terminalmente, y -C(O)-N(RX)-o -N(RX)-C(O)-cuando se usan internamente, en los que RX y RY se definen más adelante. Ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilaminocarbonilo), (heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido o cicloalquilamido.
Como se usa en el presente documento, un grupo “amino” se refiere a -NRXRY en el que cada uno de RX y RY es independientemente hidrógeno, alifático, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo, definiéndose cada uno de los cuales en el presente documento y estando opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino o arilamino. Si el término “amino” no es el
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5 grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa por -NRX-. RX tiene el mismo significado que se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo “arilo” usado solo o como parte de un resto mayor como en “aralquilo”, “aralcoxi” o “ariloxialquilo” se refiere a sistemas de anillos monocíclicos (por ejemplo, fenilo); bicíclicos (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y tricíclico (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los que el sistema de anillos monocíclicos es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema de anillos bicíclicos o tricíclicos es aromático. Los grupos bicíclicos y tricíclicos incluyen anillos carbocíclicos de 2-3 miembros benzocondensados. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye fenilo condensado con dos o más restos carbocíclicos C4-8. Un arilo está opcionalmente
15 sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (sobre un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico benzocondensado); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifático-SO2-o amino-SO2-]; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S(O)-o cicloalifático-S(O)-]; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S-]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Alternativamente, un arilo puede estar sin sustituir.
25 Ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,mdihaloarilo) y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo y (alcoxicarbonil)arilo]; (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilanino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo]; (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocicloalifático)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m(heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.
35 Como se usa en el presente documento, un “aralifático” tal como un grupo “aralquilo” se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. “Alifático”, “alquilo” y “arilo” se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo.
Como se usa en el presente documento, un grupo “aralquilo” se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto “alquilo” como “arilo” se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo, que incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo,
45 (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino
o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halógeno, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
Como se usa en el presente documento, un “sistema de anillos bicíclicos” incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10 u 11) miembros que forman dos anillos, en las que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común). Sistemas de anillos bicíclicos incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo,
55 bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos y heteroarilos bicíclicos.
Como se usa en el presente documento, un grupo “carbociclo” o “cicloalifático” engloba un grupo “cicloalquilo” y un grupo “cicloalquenilo”, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se expone más adelante.
Como se usa en el presente documento, un grupo “cicloalquilo” se refiere a un anillo mono-o bicíclico carbocíclico saturado (condensado o unido por puentes) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo,
65 biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo.
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Un grupo “cicloalquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidronaftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo o biciclo[3.3.1]nonenilo.
Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquil-SO2-y aril-SO2-], sulfinilo [por ejemplo, alquil-S(O)-], sulfanilo [por ejemplo, alquil-S-], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
Como se usa en el presente documento, el término “heterociclo” o “heterocicloalifático” engloba un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido como se expone más adelante.
Como se usa en el presente documento, un grupo “heterocicloalquilo” se refiere a una estructura de anillos de 3-10 miembros mono-o bicíclicos (condensados o unidos por puentes) saturados (por ejemplo, mono-o bicíclicos de 5 a 10 miembros), en la que uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos). Ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidroquinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenoílo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede condensarse con un resto fenilo para formar estructuras, tales como tetrahidroisoquinolina, que se clasificarían como heteroarilos.
Un grupo “heterocicloalquenilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillos no aromáticos mono-o bicíclicos (por ejemplo, mono-o bicíclicos de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en el que uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O o S). Los heterocicloalifáticos monocíclicos y bicíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como fósforo, alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático)carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halógeno, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
Un grupo “heteroarilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que tiene 4 a 15 átomos de anillo en el que uno o más de los átomos de anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema de anillos monocíclicos es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillos benzocondensados que tiene 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo benzocondensado incluye benzocondensados con uno o dos restos heterocicloalifáticos de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, 1H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benztiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5tiadiazolilo o 1,8-naftiridilo.
Sin limitación, heteroarilos monocíclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo,
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pirazolilo, pirazilo o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Sin limitación, heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, bencimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran según la nomenclatura química estándar.
Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (sobre un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, alifático-carbonilo; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifático-sulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifático-sulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifático-sulfanilo]; nitro; ciano; halógeno; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Alternativamente, un heteroarilo puede estar sin sustituir.
Ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo [por ejemplo, mono-y di(halo)heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo y ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; (((dialquil)amino)alquil]heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; ((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo]; (alquil)heteroarilo y (haloalquil)heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].
Un “heteroaralifático” (tal como un grupo heteroaralquilo), como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. “Alifático”, “alquilo” y “heteroarilo” se han definido anteriormente.
Un grupo “heteroaralquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto “alquilo” como “heteroarilo” se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halógeno, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
Como se usa en el presente documento, “resto cíclico” y “grupo cíclico” se refieren a sistemas de anillos mono-, bi-y tri-cíclicos que incluyen cicloalifático, heterocicloalifático, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido previamente.
Como se usa en el presente documento, un “sistema de anillos bicíclicos con puentes” se refiere a un sistema de anillos alifáticos heterocíclicos bicíclicos o sistema de anillos cicloalifáticos bicíclicos en el que los anillos están unidos con puentes. Ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos unidos con puentes incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.2.3]nonilo, 2oxabiciclo[2.2.2]octilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03,7]nonilo. Un sistema de anillos bicíclicos unidos con puentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halógeno, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo o carbamoílo.
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Como se usa en el presente documento, un grupo “acilo” se refiere a un grupo formilo o RX-C(O)-(tal como alquil-C(O)-, también denominado “alquilcarbonilo”) en el que RX y “alquilo” se han definido previamente. Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos acilo.
5 Como se usa en el presente documento, un “aroílo” o “heteroaroílo” se refiere a un aril-C(O)-o un heteroaril-C(O)-. La porción de arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituida como se ha definido previamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo “alcoxi” se refiere a un grupo alquil-O-en el que “alquilo” se ha definido previamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo “carbamoílo” se refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO-NRXRY o -NRX-CO-O-RZ, en las que RX y RY se han definido anteriormente y RZ puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo o heteroaralifático.
15 Como se usa en el presente documento, un grupo “carboxi” se refiere a -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX, cuando se usa como grupo terminal; o -OC(O)-o -C(O)O-cuando se usa como grupo interno.
Como se usa en el presente documento, un grupo “haloalifático” se refiere a un grupo alifático sustituido con 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3.
Como se usa en el presente documento, un grupo “mercapto” se refiere a -SH.
Como se usa en el presente documento, un grupo “sulfo” se refiere a -SO3H o -SO3RX cuando se usa 25 terminalmente o -S(O)3-cuando se usa internamente.
Como se usa en el presente documento, un grupo “sulfamida” se refiere a la estructura -NRX-S(O)2-NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NRX-S(O)2-NRY-cuando se usa internamente, en la que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo “sulfonamida” se refiere a la estructura -S(O)2-NRXRY o NRX-S(O)2-RZ cuando se usa terminalmente; o -S(O)2-NRX-o -NRX -S(O)2-cuando se usa internamente, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
35 Como se usa en el presente documento, un grupo “sulfanilo” se refiere a -S-RX cuando se usa terminalmente y -S-cuando se usa internamente, en la que RX se ha definido anteriormente. Ejemplos de sulfanilos incluyen alifático-S-, cicloalifático-S-, aril-S-, o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo “sulfinilo” se refiere a -S(O)-RX cuando se usa terminalmente y -S(O)-cuando se usa internamente, en la que RX se ha definido anteriormente. Grupos sulfinilo a modo de ejemplo incluyen alifático-S(O)-, aril-S(O)-, (cicloalifático(alifático))-S(O)-, cicloalquil-S(O)-, heterocicloalifático-S(O)-, heteroaril-S(O)-, o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo “sulfonilo” se refiere a -S(O)2-RX cuando se usa
45 terminalmente y -S(O)2-cuando se usa internamente, en la que RX se ha definido anteriormente. Grupos sulfonilo a modo de ejemplo incluyen alifático-S(O)2-, aril-S(O)2 (cicloalifático(alifático))-S(O)2-, cicloalifático-S(O)2-, heterocicloalifático-S(O)2-, heteroaril-S(O)2-, (cicloalifático(amido(alifático)))-S(O)2-o similares.
Como se usa en el presente documento, un grupo “sulfoxi” se refiere a -O-SO-RX o -SO-O-RX cuando se usa terminalmente y -O-S(O)-o -S(O)-O-cuando se usa internamente, en las que RX se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo “halógeno” o “halo” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
55 Como se usa en el presente documento, un “alcoxicarbonilo”, que está englobado por el término carboxi, usado solo o a propósito de otro grupo, se refiere a un grupo tal como alquil-O-C(O)-.
Como se usa en el presente documento, un “alcoxialquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como alquil-Oalquil-, en la que alquilo se ha definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un “carbonilo” se refiere a -C(O)-.
Como se usa en el presente documento, un “oxo” se refiere a =O.
65 Como se usa en el presente documento, el término “fosfo” se refiere a fosfinatos y fosfonatos. Ejemplos de
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35
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55
65
fosfinatos y fosfonatos incluyen -P(O)(RP)2 en la que RP es alifático, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxiarilo, heteroarilo, cicloalifático o amino.
Como se usa en el presente documento, un “aminoalquilo” se refiere a la estructura (RX)2N-alquil-.
Como se usa en el presente documento, un “cianoalquilo” se refiere a la estructura (NC)-alquil-.
Como se usa en el presente documento, un grupo “urea” se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo “tiourea” se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NRX-CO-NRY-o -NRX-CSNRY-cuando se usa internamente, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, un grupo “guanidina” se refiere a la estructura -N=C(N(RXRY))N(RXRY) o -NRX-C(=NRX)NRXRY en las que RX y RY se han definido anteriormente.
Como se usa en el presente documento, el término grupo “amidino” se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
En general, el término “vecinal” se refiere a la colocación de sustituyentes sobre un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en el que los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes.
En general, el término “geminal” se refiere la colocación de sustituyentes sobre un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en el que los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono.
Los términos “terminalmente” e “internamente” se refieren a la localización de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal si el grupo está presente en el extremo del sustituyente sin estar adicionalmente unido al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, RXO(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usado terminalmente. Un grupo es interno si el grupo está presente en el centro de un sustituyente de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O-o alquil-OC(O)-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-aril
o alquil-O(CO)-aril-) son ejemplos de grupos carboxi usados internamente.
Como se usa en el presente documento, una “cadena alifática” se refiere a un grupo alifático ramificado o lineal (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo o grupos alquinilo). Una cadena alifática lineal tiene la estructura -[CH2]v-, en la que v es 1-12. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CQQ]v-en la que cada Q es independientemente un hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q debe ser un grupo alifático en al menos un caso. El término cadena alifática incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo y cadenas de alquinilo, en las que alquilo, alquenilo y alquinilo se han definido anteriormente.
La expresión “opcionalmente sustituido” se usa indistintamente con el término “sustituido o sin sustituir”. Como se ha descrito en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ilustra generalmente anteriormente, o como se ejemplifica por clases particulares, subclases y especies de la invención. Como se describe en el presente documento, las variables R1, R2 y R3, y otras variables contenidas en las fórmulas descritas en el presente documento, engloban grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique lo contrario, cada uno de los grupos específicos para las variables R1, R2 y R3, y otras variables contenidas en su interior, pueden estar opcionalmente sustituidas con uno
o más sustituyentes descritos en el presente documento. Cada sustituyente de un grupo específico está adicionalmente opcionalmente sustituido con de uno a tres de halógeno, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, cicloalifático, heterocicloalifático, heteroarilo, haloalquilo y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres de halógeno, ciano, oxo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo y alquilo. Como ejemplo adicional, la porción de cicloalquilo de un (cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con de uno a tres de halógeno, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo y alquilo. Si dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el (los) átomo(s) a los que están unidos.
En general, el término “sustituido”, si va precedido por el término “opcionalmente” o no, se refiere a la sustitución de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Sustituyentes específicos se describen anteriormente en las definiciones y más adelante en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en una cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser tanto el mismo como diferente en cada posición. Un sustituyente de anillo, tal como un heterocicloalquilo, puede unirse a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillos espirobicíclicos, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Como reconocerá un experto habitual en la materia, las combinaciones de sustituyentes concebidas por la presente invención son aquellas combinaciones que producen la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
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El término “estable o químicamente factible”, como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no están sustancialmente alterados cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección y preferentemente su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines es uno que no está
5 sustancialmente alterado cuando se mantiene a una temperatura de 40 ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Como se usa en el presente documento, una “cantidad eficaz” se define como la cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico sobre el paciente tratado, y normalmente se determina basándose en la edad, área superficial, peso y condición del paciente. La interrelación de dosificaciones para animales y seres humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe por Freireich et al., Cancer Chemother. Rep.,
50: 219 (1966). El área superficial del cuerpo puede determinarse aproximadamente a partir de la altura y el peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Como se usa en el presente documento, “paciente” se refiere a un mamífero, que incluye un ser humano.
15 A menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por tanto, isómeros estereoquímicos individuales, además de mezclas enantioméricas, diaestereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos, están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca de otro modo, todas las formas tautómeras de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Adicionalmente, a menos que se establezca de otro modo, también se indica que las estructuras representadas en el presente documento incluyen compuestos que se diferencian solo en la presencia de uno o más
25 átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por la sustitución de hidrógeno con deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono con un carbono enriquecido en 13C o 14C, están dentro del alcance de la presente invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos, o como agentes terapéuticos.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de transportadores de ABC útiles y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por transportadores de ABC.
II. COMPUESTOS
35 A. Compuestos genéricos
La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere a compuestos de fórmula IId. Estos compuestos caen dentro de la alcance de la fórmula I y son útiles como moduladores de la actividad de transportadores de ABC:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que
R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en el que hasta dos unidades de carbono de ZA están opcionalmente e
55 independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2-o -NRASO2NRA-, Cada R4 es independientemente RA, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3. Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es -ZBR5, en el que cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcional e inedependientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2-o -NRBSO2NRB-. Cada
65 RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente
sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, dos grupos R2 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido.
El Anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 miembros que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y
S.
El Anillo B es un grupo que tiene la fórmula Ia:
15
25
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 0-3 y cada R3 y R'3 es independientemente -ZCR6, en el que cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida, en el que hasta dos unidades de carbono de ZC están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2-o -NRCSO2NRC-, Cada R6 es independientemente RC, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3, Cada RC es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
35 Alternativamente, dos grupos R3 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. Además R'3 y un grupo adyacente R3, junto a los átomos a los que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido.
n es 1-3,
Sin embargo, en varias realizaciones cuando el anillo A es un ciclopentilo sin sustituir, n es 1, R2 es 4-cloro
y R1 es hidrógeno, entonces el anillo B no es 2-(terc-butil)indol-5-ilo, o (2,6-diclorofenil(carbonil))-3-metil-1H-indol-5
ilo; y cuando el anillo A es ciclopentilo sin sustituir, n es 0 y R1 es hidrógeno, entonces el anillo B no es
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B. Compuestos específicos
65 1. Grupo R1
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45
55
65
R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZA están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2-o -NRASO2NRA-. Cada R4 es independientemente RA, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3. Cada RA es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida y cada R4 es hidrógeno.
En otras realizaciones, R1 es -ZAR4, en el que cada ZA es un enlace y cada R4 es hidrógeno.
2. Grupo R2
Cada R2 es independientemente -ZBR5, en el que cada ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2-o -NRBSO2NRB-. Cada R5 es independientemente RB, halógeno, -OH,-NH2, -NO2, -CN, -CF3, o -OCF3. Cada RB es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, dos grupos R2 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En varias realizaciones, R2 es un alifático opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida. En otros ejemplos, R2 es una cadena de alquilo C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida, una cadena de alquenilo C2-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida, o una cadena de alquinilo C2-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida. En realizaciones alternativas, R2 es una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal que está opcionalmente sustituida con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, R2 es un alquilo C1-6 ramificado o lineal que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos. En todavía otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o terc-butilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterocicloalifático. En todavía otros ejemplos, R2 es un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o terc-butilo, cada uno de los cuales está sin sustituir.
En varias otras realizaciones, R2 es un alcoxi C1-5 ramificado o lineal opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R2 es un alcoxi C1-5 que está opcionalmente sustituido con 1-3 de hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático o combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, R2 es un metoxi, etoxi, propoxi, butoxi o pentoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de hidroxi, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, o combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, R2 es hidroxi, halógeno o ciano.
En varias realizaciones, R2 es -ZBR5, y ZB es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-4 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcionalmente e independientemente sustituidas con -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)2-o -NH-, y R5 es RB, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 o -OCF3, y RB es hidrógeno o arilo.
En varias realizaciones, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales está condensado con el fenilo de fórmula I, en el que el carbociclo o heterociclo tiene la fórmula Ib:
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Cada uno de Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 es independientemente un enlace, -CR7R'7-, -C(O)-, -NR7-o -O-; cada R7 es independientemente -ZDR8, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRD-, -CO2-, -OCO-, -NRDCO2-, -O-, -NRDCONRD-, -OCONRD-,
5 -NRDNRD-, -NRDCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRD-, -SO2NRD-, -NRDSO2-o -NRDSO2NRD-. Cada R8 es independientemente RD, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN,-CF3 o -OCF3. Cada RD es independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Cada R'7 es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 opcionalmente sustituido, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, o combinaciones de los mismos. Alternativamente, dos grupos R7 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, tal como un anillo de ciclobutilo opcionalmente sustituido, o dos grupos R7 y R'7 cualquiera junto con el átomo o átomos a los que están unidos forman un anillo carbocíclico o un anillo heterocarbocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
15 En varios otros ejemplos, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquilo, o combinaciones de los mismos. En otro ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, oxo, ciano, alcoxi, alquilo, o combinaciones de los mismos. En otro ejemplo adicional, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo de 5-7 miembros sin sustituir.
En ejemplos alternativos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo de 5-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. En varios ejemplos, dos grupos R2 adyacentes
25 forman un heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 átomos de oxígeno. En otros ejemplos, dos grupos R2 adyacentes forman un heterociclo de 5-7 miembros sin sustituir que tiene 1-2 átomos de oxígeno. En otras realizaciones, dos grupos R2 adyacentes forman un anillo seleccionado de:
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En ejemplos alternativos, dos grupos R2 adyacentes forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, y un tercer grupo R2 está unido a cualquier posición químicamente factible sobre el fenilo de fórmula I. Por ejemplo, un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, ambos de los cuales están formados por dos grupos R2 adyacentes; un tercer grupo R2; y el fenilo de fórmula I forman un grupo que tiene la fórmula Ic:
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Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se han definido anteriormente en la fórmula Ib, y R2 se ha definido anteriormente en la fórmula I.
En varias realizaciones, cada grupo R2 está seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, -
OCH3, -OH, -CH2OH, -CH3 y -OCF3, y/o dos grupos R2 adyacentes junto con los átomos a los que están unidos
forman
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En otras realizaciones, R2 es al menos uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, metoxi, fenilmetoxi, hidroxi, hidroximetilo, trifluorometoxi y metilo.
En algunas realizaciones, dos grupos R2 adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos, forman 3. Anillo A
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El anillo A es un anillo monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.
En varias realizaciones, el anillo A es un cicloalifático monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el anillo A es un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno de 15 los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, alifático C1-5, o combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, el anillo A es un heterocicloalifático monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, el anillo A es un heterocicloalifático monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. En otros ejemplos, el anillo A es tetrahidrofuran-ilo, tetrahidro-2H-piran-ilo, pirrolidon-ilo o piperidin-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En todavía otros ejemplos, el anillo A está seleccionado de
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Cada R9 es independientemente -ZER10, en el que cada ZE es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-5 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZE están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2-o -NRESO2NRE-, cada R10 es independientemente RE, -OH, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, oxo o -OCF3. Cada RE es independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
q es 0-5.
En otras realizaciones, el anillo A es un seleccionado de
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En varias realizaciones, el anillo A es
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4. Anillo B El anillo B es un grupo que tiene la fórmula Ia:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que p es 0-3.
Cada R3 y R'3 es independientemente -ZCR6, en el que cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZC
55 están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2-o -NRCSO2NRC-. Cada R6 es independientemente RC, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3. Cada RC es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, dos grupos R3 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un carbociclo opcionalmente sustituido o un heterociclo opcionalmente sustituido, o R'3 y un R3 adyacente, es decir, unido a la posición 2 del indol de fórmula Ia, junto con los átomos a los que están unidos, forman un heterociclo opcionalmente sustituido.
65 En varias realizaciones, el anillo B es en las que q es 0-3 y cada R20 es -ZGR21, en el que cada ZG es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-5 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZG están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRG-, -CO2-, -OCO-, -NRGCO2-, -O-, -OCONRG-, -NRGNRG-, -NRGCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRG-, -SO2NRG-, -NRGSO2-o -NRGSO2NRG-. Cada R21 es independientemente RG, halógeno, -OH, -NH2,-NO2, -CN o -OCF3. Cada RG es independientemente hidrógeno, un
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15 alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, el anillo B es
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En varias realizaciones, R'3 es hidrógeno y R3 está unido a la posición 2, 3, 4, 5, 6 o 7 del indol de fórmula Ia. En varios otros ejemplos, R3 está unido a la posición 2 o 3 del indol de fórmula Ia, y R3 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un grupo acilo opcionalmente sustituido. En varios casos, R3 es un (alcoxi)carbonilo opcionalmente sustituido. En otros casos, R3 es (metoxi)carbonilo, (etoxi)carbonilo, (propoxi)carbonilo o (butoxi)carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos. En otros casos, R3 es un (alifático)carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (alquil)carbonilo opcionalmente sustituido que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno,
35 hidroxi, o combinaciones de los mismos. En otros ejemplos, R3 es (metil)carbonilo, (etil)carbonilo, (propil)carbonilo, o (butil)carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos.
En varias realizaciones, R3 es un (cicloalifático)carbonilo opcionalmente sustituido o un (heterocicloalifático)carbonilo opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, R3 es un (cicloalifático C3-7)carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (ciclopropil)carbonilo, (ciclobutil)carbonilo, (ciclopentil)carbonilo, (ciclohexil)carbonilo, o (cicloheptil)carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alifático, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, o combinaciones de los mismos. En varios ejemplos alternativos, R3 es un (heterocicloalifático)carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (heterocicloalifático)carbonilo
45 opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. En otros ejemplos, R3 es un (heterocicloalifático)carbonilo opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O. En todavía otros ejemplos, R3 es un (heterocicloalifático)carbonilo monocíclico de 4-7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de N y O. Alternativamente, R3 es (piperidin-1-il)carbonilo, (pirrolidin-1-il)carbonilo o (morfolin-4il)carbonilo, (piperazin-1-il)carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o alifático.
En todavía más casos, R3 es (alifático)amido opcionalmente sustituido tal como (alifático(amino(carbonilo)) que está unido a la posición 2 o 3 sobre el anillo de indol de fórmula Ia. En algunas realizaciones, R3 es un
55 (alquil(amino))carbonilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 2 o 3 sobre el anillo de indol de fórmula Ia. En otras realizaciones, R3 es un (alifático(amino))carbonilo lineal o ramificado opcionalmente sustituido que está unido a la posición 2 o 3 sobre el anillo de indol de fórmula Ia. En varios ejemplos, R3 es (N,Ndimetil(amino))carbonilo, (metil(amino))carbonilo, (etil(amino))carbonilo, (propil(amino))carbonilo, (prop-2il(amino))carbonilo, (dimetil(but-2-il(amino)))carbonilo, (terc-butil(amino))carbonilo, (butil(amino))carbonilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, o combinaciones de los mismos.
En otras realizaciones, R3 es un (alcoxi)carbonilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es (metoxi)carbonilo, (etoxi)carbonilo, (propoxi)carbonilo, o (butoxi)carbonilo, cada uno de los cuales está 65 opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, o combinaciones de los mismos. En varios casos, R3 es un
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alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3 es independientemente un metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo o terc-butilo opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, o combinación de los mismos En otras realizaciones, R3 es un cicloalifático C3-6 opcionalmente
5 sustituido. Realizaciones a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, 1-metil-cicloprop-1-ilo, etc. En otros ejemplos, p es 2 y los dos sustituyentes R3 están unidos al indol de fórmula Ia en las posiciones 2,4 o 2,6 o 2,7. Realizaciones a modo de ejemplo incluyen 6-F, 3-( alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido); 7-F-2-(-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido)), 4F-2-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido); 7-CN2-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido); 7-Me-2-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido) y 7-OMe-2-(alifático C1-6 o cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido).
En varias realizaciones, R3 es hidrógeno. En varios casos, R3 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R3 es un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido.
15 En varias realizaciones, R3 es uno seleccionado de: -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halógeno, -OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,
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En otra realización, dos grupos R3 adyacentes forman
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En varias realizaciones, R'3 es independientemente -ZCR6, en el que cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZC están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2-o -NRCSO2NRC-. Cada R6 es independientemente RC, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3. Cada RC
35 es independientemente hidrógeno, un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización, cada RC es hidrógeno, alifático C1-6 o cicloalifático C3-6, en el que cualquiera del alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH. En otra realización, RC es hidrógeno, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH.
Por ejemplo, en muchas realizaciones, R'3 es independientemente -ZCR6, en el que cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZC están opcionalmente e independientemente sustituidas con -C(O)-, -C(O)NRC, -C(O)O-, -NRCC(O)O-, -O-, -NRCS(O)2-o -NRC-. Cada R6 es independientemente RC, -OH, o -NH2. Cada RC es
45 independientemente hidrógeno, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización, cada RC es hidrógeno, alifático C1-6, o cicloalifático C3-6, en el que cualquiera del alifático o cicloalifático está opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH. En otra realización, RC es hidrógeno, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hasta 4 sustituyentes -OH.
En otras realizaciones, R'3 es hidrógeno o
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en la que R31 es H o un alifático C1-2 que está opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, -OH, o combinaciones de los mismos. R32 es -L-R33, en el que L es un enlace, -CH2-, -CH2O-, -CH2NHS(O)2-, -CH2C(O)-, -CH2NHC(O)-o -CH2NH-; y R33 es hidrógeno, o alifático C1-2, cicloalifático, heterocicloalifático, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 de -OH, -NH2, o -CN. Por ejemplo, en una realización, R31 es hidrógeno y R32 es alifático C1-2 opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 o -CN.
En varias realizaciones, R'3 está seleccionado independientemente de uno de los siguientes: -H, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3,
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5. Término n 65 n es 1-3.
En varias realizaciones, n es 1. En otras realizaciones, n es 2. En otras realizaciones más, n es 3.
C. Compuestos a modo de ejemplo de la presente invención
Los compuestos a modo de ejemplo de la presente invención, y los compuestos divulgados en la presente incluyen, pero no se limitan a, aquellos ilustrados en la Tabla 1 a continuación. Tabla 1: Ejemplos de compuestos de la presente invención
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III. COMPUESTOS SUBGENÉRICOS DE LA PRESENTE INVENCIÓN
En el presente documento se divulga un compuesto que es útil para modular la actividad de transportadores de ABC. El compuesto tiene la fórmula Ic:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
R1, R2 y el anillo A se han definido anteriormente en la fórmula I, y el anillo B, R3 y p se definen en la fórmula Ia. Además cuando el anillo A es ciclopentilo sin sustituir, n es 1, R2 es 4-cloro, y R1 es hidrógeno, entonces el anillo B no es 2-(tercbutil)indol-5-il, o (2,6-diclorofenil(carbonil)-3-metil-1H-indol-5-il; y cuando el anillo A es ciclopentilo sin sustituir, n es 0, y R1 es hidrógeno, entonces el anillo B no es
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En la presente se divulga un compuesto que es útil para modular la actividad de transportadores de ABC. El compuesto tiene la fórmula Id:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 55
R1, R2 y el anillo A se han definido anteriormente en la fórmula I, y el anillo B, R3 y p se definen en la fórmula Ia.
Sin embargo, cuando R1 es H, n es 0, el anillo A es un ciclopentilo sin sustituir y el anillo B es un indol-5-ilo sustituido con 1-2 de R3, entonces cada R3 es independientemente -ZGR12, en el que cada ZG es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal sin sustituir en la que hasta dos unidades de carbono de ZG están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CS-, -CONRGNRG-, -CO2-, -OCO-, -NRGCO2-, -O-, -NRGCONRG-, -OCONRG-, -NRGNRG-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRG-, -SO2NRG-, -NRGSO2-o -NRGSO2NRC-, cada R12 es independientemente RG, halógeno, -OH, -NH2,-NO2, -CN o -OCF3, y cada RG es
65 independientemente hidrógeno, un alifático sin sustituir, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo sin sustituir, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o dos grupos R3 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido. Además, cuando R1 es H, n es 1, R2 es 4-cloro, el anillo A es un ciclopentilo sin sustituir y el anillo B es un indol-5-ilo sustituido con 1-2 de R3, entonces cada R3 es independientemente -ZHR22, en el que cada ZH es
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5 independientemente un enlace o una cadena alifática C1-3 ramificada o lineal sin sustituir en la que hasta dos unidades de carbono de ZH están opcionalmente e independientemente sustituidas con -CS-, -CONRHNRH, -CO2--OCO-, -NRHCO2-, -O-, -NRHCONRH-, -OCONRH-, -NRHNRH-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRH-, -SO2NRH-, -NRHSO2-o -NRHSO2NRH-, cada R22 es independientemente RH, halógeno, -OH, -NH2, -NO2, -CN o -OCF3, y cada RH es independientemente hidrógeno, un alquilo C4 sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C4 opcionalmente sustituido, un alquinilo C4 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un fenilo sin sustituir, o un fenilo mono-sustituido, o dos grupos R3 cualquiera adyacentes junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido.
15 En la presente se divulga un compuesto que es útil para modular la actividad de transportadores de ABC. El compuesto tiene la fórmula II:
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25
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R1, R2 y el anillo A se han definido anteriormente en la fórmula I; R3, R'3 y p se han definido anteriormente en la fórmula Ia; y Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se han definido anteriormente en la fórmula Ib. En la presente se divulga un compuesto que es útil para modular la actividad de transportadores de ABC. El
compuesto tiene la fórmula IIa: 35
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
R1, R2 y el anillo A se han definido anteriormente en la fórmula I; R3, R'3 y p se han definido anteriormente en la fórmula Ia; y Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se han definido anteriormente en la fórmula Ib.
En la presente se divulga un compuesto que es útil para modular la actividad de transportadores de ABC. El compuesto tiene la fórmula IIb:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R1, R2 y el anillo A, se han definido anteriormente en la fórmula I; R3, R'3 y p se han definido anteriormente
en la fórmula Ia; y Z1, Z2, Z3, Z4 y Z5 se han definido anteriormente en la fórmula Ib. En la presente se divulga un compuesto que es útil para modular la actividad de transportadores de ABC. El
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compuesto tiene la fórmula IIc:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R1, R2 y n se han definido anteriormente en la fórmula I; y R3, R'3, y p se definen en la fórmula Ia. La presente invención proporciona un compuesto que es útil para modular la actividad de transportadores
de ABC. El compuesto tiene la fórmula IId:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Ambos grupos R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo seleccionado de:
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R'3 está seleccionado independientemente de uno de los siguientes: -H, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3,
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y cada R3 está seleccionado independientemente de -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halógeno,-OCH3, -CN, -CF3 2CH3, -S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,
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25 IV. ESQUEMAS SINTÉTICOS GENÉRICOS
Los compuestos de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc y IId) pueden sintetizarse fácilmente a partir de materiales de partida comercialmente disponibles o conocidos por métodos conocidos. Rutas de síntesis a modo de ejemplo para producir los compuestos de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc y IId) se proporcionan a continuación en los Esquemas 1-22 a continuación.
La preparación de los compuestos de la invención se logra por el acoplamiento de un anillo B amina con un anillo A ácido carboxílico como se ilustra en el Esquema 1.
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proporciona los compuestos de la invención 1. Alternativamente, el ácido 1a puede acoplarse directamente a la amina usando reactivos de acoplamiento conocidos tales como, por ejemplo, HATU en presencia de trietilamina.
La preparación de los ácidos 1a puede lograrse como se ilustra en el Esquema 2.
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Con referencia al Esquema 2, el nitrilo 2a reacciona con un bromocloroalcano adecuado en presencia de hidróxido sódico y un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de butiltrietilamonio para proporcionar el producto intermedio 2b. La hidrólisis del nitrilo de 2b proporciona el ácido 1a. En algunos casos, el aislamiento del producto intermedio 2b es innecesario.
Los fenilacetonitrilos 2a están comercialmente disponibles o pueden prepararse como se ilustra en el
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Con referencia al Esquema 3, la reacción de un bromuro de arilo 3a con monóxido de carbono en presencia
45 de metanol y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) proporciona el éster 3b. La reducción de 3b con hidruro de litio y aluminio proporciona el alcohol 3c, que se convierte en el haluro 3d con cloruro de tionilo. La reacción de 3d con cianuro de sodio proporciona el nitrilo 2a.
Otros métodos de producción del nitrilo 2a se ilustran en los Esquemas 4 y 5 a continuación.
55
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5 Esquema 4:
15
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45 se ilustra en los esquemas que siguen. Se ha informado de varios métodos para preparar los compuestos de anillo B
en los que el anillo B es un indol. Véanse, por ejemplo, Angew. Chem. 2005, 44, 606; J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
5342); J. Comb. Chem. 2005, 7, 130; Tetrahedron 2006, 62, 3439; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2000, 1045.
Un método para preparar
se ilustra en el Esquema 6.
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Esquema 6:
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Esquema 10:
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5
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Esquema 13: Esquema 15: Esquema 18:
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Esquema 20:
ó óó
Esquema 21:
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Esquema 23:
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Esquema 30:
ó óó óó
Esquema 31:
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Esquema 32: Esquema 35: Esquema 38: Esquema 39:
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Esquema 41:
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En los esquemas anteriores, el radical R empleado en el presente documento es un sustituyente, por ejemplo, RW como se define anteriormente en este documento. Un experto en la materia apreciará fácilmente que rutas de síntesis adecuadas para diversos sustituyentes de la presente invención son tales que las condiciones de reacción y etapas empleadas no modifiquen los sustituyentes previstos.
V. FORMULACIONES, ADMINISTRACIONES Y USOS
Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en la que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos que se describen en el presente documento, y opcionalmente comprenden un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se apreciará que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o si es apropiado, como derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. Según la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco incluye, pero no se limita a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de tales ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente en necesidad pueda proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto como se ha descrito de otra manera en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico sensato, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Una “sal farmacéuticamente aceptable” significa cualquier sal o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, tras la administración a un receptor, puede proporcionar, tanto directamente como indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado en el presente documento por referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen aquellas derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos usados en la materia tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contenga nitrógeno básico que contiene de los compuestos desvelados en el presente documento. Pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o aceite por tal cuaternización. Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando convenga, cationes amonio, amonio cuaternario y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior-sulfonato y arilsulfonato.
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Como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como es apropiado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) desvela diversos vehículos usados en la formulación de las composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida de que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico no deseable o interaccionando de otro modo de un modo perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato de disodio, hidrogenofosfato de potasio, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietilenopolioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de alazor; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones de tampón de fosfato, además de otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, además de agentes colorantes, agentes de desmoldeo, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, también puede estar presentes conservantes y antioxidantes en la composición, según el criterio del formulador.
En la presente se divulga un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno en la que está implicada la actividad de transportadores de ABC. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar una afección, enfermedad o trastorno en la que está implicada una deficiencia de actividad de transportadores de ABC, comprendiendo el método administrar una composición que comprende un compuesto de formulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc y IId) a un sujeto, preferentemente un mamífero, en necesidad del mismo.
En ciertas realizaciones preferidas, la presente invención proporciona un método para tratar fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo I, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a un defecto en el procesamiento de las proteínas priónicas), enfermedad de Fabry, enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjögren, en donde el método comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula IIf, o una composición que comprende un compuesto de fórmula IId.
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Según una realización preferida alternativa, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IId,
o una composición que comprende un compuesto de fórmula IId, para su uso en un método para tratar fibrosis quística, en donde el método comprende la etapa de administrar a dicho mamífero un compuesto de fórmula IId, o una composición que comprende una cantidad eficaz del compuesto de fórmula IId.
Según la invención, una “cantidad eficaz” del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es aquella cantidad eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, enfermedad de Sträussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjögren.
Los compuestos y composiciones de la invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o reducir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, tales como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, tales como Huntington, ataxia espinocerebelosa tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, además de encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y síndrome de Sjögren.
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión “forma unitaria de dosificación”, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente que va a tratarse. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención se decidirá por el médico adjunto dentro del alcance del criterio médico sensato. El nivel de dosis eficaz específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el momento de administración, vía de administración y la tasa de eliminación del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares muy conocidos en las ciencias médicas. El término “paciente”, como se usa en el presente documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y lo más preferentemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, pomadas o gotas), bucalmente, como un espray oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que está tratándose. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
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Las formas de dosificación líquidas para administración por vía oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la materia tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas del mismo. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles según la técnica conocida usando dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, disolución de Ringer, disolución de cloruro sódico U.S.P. e isotónica. Además, se emplean convencionalmente aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin puede emplearse cualquier aceite no volátil suave que incluye mono-o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, es frecuentemente deseable ralentizar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto parenteralmente administrada se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Se preparan formas de liberación prolongada inyectables formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relación de compuesto con respecto a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de compuesto liberada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables de liberación prolongada atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable inerte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) cargas
o sustancias de relleno tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de tamponamiento.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el (los) principio(s) activo(s) solo(s), o preferencialmente, en una cierta parte del tubo intestinal, opcionalmente de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, además de polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
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Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se observa anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y vainas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos muy conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros adyuvantes tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Pueden contener opcionalmente opacificantes y también pueden ser de una composición que libera el (los) principio(s) activo(s) solo, o preferencialmente, en una cierta parte del tubo intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de incorporación que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, esprays, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario que pueda requerirse. También se contempla que formulación oftálmica, gotas para los oídos y colirios están dentro del alcance de la presente invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar la liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse tanto proporcionando una membrana de control de la tasa como dispersando el compuesto en una matriz de polímero o gel.
Como se ha descrito generalmente anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como moduladores de los transportadores de ABC. Así, sin desear ceñirse a teoría particular alguna, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en la que la hiperactividad o inactividad de transportadores de ABC participa en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC participa en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse una “enfermedad, afección o trastorno mediada por transportadores de ABC”. Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para tratar o reducir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en la que la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC participa en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en la presente invención como modulador de un transportador de ABC puede ensayarse según métodos descritos generalmente en la materia y en los ejemplos en el presente documento.
También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posterior a, uno o varios de otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados. La combinación particular de terapias (terapéuticos o procedimientos) para emplear en una pauta de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico que se desea lograr. También se apreciará que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto inventivo puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad, o afección, particular se conocen como “apropiados para la enfermedad, o afección, que está tratándose”.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la presente invención no será superior a la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones presentemente desveladas oscilará de aproximadamente el 50 % al 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
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Los compuestos de la presente invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para el recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, prótesis endovasculares y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para el recubrimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. En otro aspecto adicional, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describe generalmente anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. Recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las patentes de EE.UU. 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos normalmente son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etileno-acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden cubrirse opcionalmente adicionalmente por un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para conferir características de liberación controlada a la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a modular la actividad de transportadores de ABC en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), método que comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término “muestra biológica”, como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad de transportadores de ABC en una muestra biológica es útil para una variedad de fines que son conocidos para un experto en la materia. Ejemplos de tales fines incluyen, pero no se limitan a, el estudio de transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores de ABC.
En la presente se divulga un método de modular la actividad de un canal de aniones in vitro o in vivo que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc y IId). En realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro.
En la presente se divulga un método de aumentar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc y IId). El término “transportador de ABC funcional”, como se usa en el presente documento, significa un transportador de ABC que puede transportar actividad. En realizaciones preferidas, dicho transportador de ABC funcional es CFTR.
Según otra realización preferida, la actividad del transportador de ABC se mide midiendo el potencial del voltaje transmembrana. Medios para medir el potencial del voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden emplear cualquiera de los métodos conocidos en la materia, tales como ensayo óptico del potencial de membrana u otros métodos electrofisiológicos.
El ensayo óptico del potencial de membrana utiliza sensores de FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el lector de sonda de tensión/ionización (VIPR) (véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets” Drug Discov Today 4(9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en la membrana DiSBAC2(3) y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la capa externa de la membrana plasmática y actúa de donante de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) hacen que DiSBAC2(3) negativamente cargado se redistribuya a través de la membrana plasmática y, por consiguiente, cambie la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden monitorizarse usando VIPR™ II, que es un sistema de manipulación de líquidos integrado y detector fluorescente diseñado para realizar los cribados basados en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
En la presente se divulga un kit para su uso en medir la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc y IId) o cualquiera de las realizaciones anteriores; y (ii) instrucciones para a.) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b.) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo. En una realización, el kit comprende además instrucciones para a.) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b.) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c.) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de una composición de fórmulas (I, Ic, Id, II, IIa, IIb, IIc y IId). En realizaciones preferidas, el kit se usa para medir la densidad de CFTR.
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Con el fin de que la invención descrita en el presente documento pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son para fines ilustrativos solo y no deben interpretarse de ninguna manera como limitantes de la presente invención.
VI. PREPARACIONES Y EJEMPLOS
Procedimiento general I: Elemento estructural de ácido carboxílico
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Se añadieron cloruro de benciltrietilamonio (0,025 equivalentes) y el compuesto de dihalógeno apropiado (2,5 equivalentes) a un fenilacetonitrilo sustituido. La mezcla se calentó a 70 ºC y a continuación se añadió lentamente hidróxido sódico al 50 % (10 equivalentes) a la mezcla. La reacción se agitó a 70 ºC durante 12-24 horas para garantizar la formación completa del resto cicloalquilo y a continuación se calentó a 130 ºC durante 24-48 horas para garantizar la conversión completa del nitrilo en el ácido carboxílico. La mezcla de reacción marrón oscura / negra se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces para eliminar los productos secundarios. La disolución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH inferior a uno y el precipitado que empezó a formarse a pH 4 se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M dos veces. El material sólido se disolvió en diclorometano y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 1 M y una vez con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad dando el ácido cicloalquilcarboxílico. El rendimiento y las purezas fueron normalmente superiores al 90 %.
Ejemplo 1: Ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico
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Se calentó una mezcla de 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (5,10 g, 31,7 mmoles), 1-bromo-2-cloroetano (9,00 ml, 109 mmoles) y cloruro de benciltrietilamonio (0,181 g, 0,795 mmoles) a 70 ºC y a continuación se añadió lentamente hidróxido sódico acuoso al 50 % (peso/peso) (26 ml) a la mezcla. La reacción se agitó a 70 ºC durante 24 horas y a continuación se calentó a 130 ºC durante 48 horas. La mezcla de reacción marrón oscura se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo una vez con un volumen igual de acetato de etilo y una vez con un volumen igual de diclorometano. La disolución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH inferior a uno y el precipitado se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 ml) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico. La disolución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad dando un sólido de blanco a ligeramente blanquecino (5,23 g, 80 %). EM-ESI m/z calc. 206,1, hallado 207,1 (M+1)+. Tiempo de retención 2,37 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,07-1,11 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H).
Procedimiento general II: Elemento estructural de ácido carboxílico
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Se añadió lentamente hidróxido sódico (disolución acuosa al 50 %, 7,4 equivalentes) a una mezcla del fenilacetonitrilo apropiado, cloruro de benciltrietilamonio (1,1 equivalentes), y el dihalocompuesto apropiado (2,3 equivalentes) a 70 ºC. La mezcla se agitó durante la noche a 70 ºC y la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad dando el ciclopropanocarbonitrilo en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
El ciclopropanocarbonitrilo en bruto se sometió a reflujo en 10 % de hidróxido sódico acuoso (7,4 equivalentes) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 ml) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró dando el ácido ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco.
Procedimiento general III: Elemento estructural de ácido carboxílico
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Ejemplo 2: Ácido 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
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Éster metílico del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
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Se agitó una disolución de 5-bromo-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol (11,8 g, 50,0 mmoles) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) [Pd(PPh3)4, 5,78 g, 5,00 mmoles] en metanol (20 ml) que contenía acetonitrilo (30 ml) y trietilamina (10 ml) bajo una atmósfera de monóxido de carbono (55 psi) a 75 ºC (temperatura del baño de aceite) durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando éster metílico del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5carboxílico en bruto (11,5 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
Se añadió éster metílico del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico en bruto (11,5 g) disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano (THF) anhidro lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,10 g, 106 mmoles) en THF anhidro (100 ml) a 0 ºC. A continuación, la mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se trató con agua (4,1 g), seguido de hidróxido sódico (disolución acuosa al 10 %, 4,1 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice dando (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmoles, 76 % durante dos etapas) como un aceite incoloro.
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5-Clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol
Se añadió lentamente cloruro de tionilo (45 g, 38 mmoles) a una disolución de (2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmoles) en diclorometano (200 ml) a 0 ºC. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre una disolución acuosa de bicarbonato sódico saturado (100 ml) y diclorometano (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (150 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a sequedad dando 5-clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol en bruto (4,4 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo
Se agitó una mezcla de 5-clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol en bruto (4,4 g) y cianuro de sodio (1,36 g, 27,8 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (50 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad dando (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo en bruto (3,3 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
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1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo
Se añadió lentamente hidróxido sódico (disolución acuosa al 50 %, 10 ml) a una mezcla de (2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo en bruto, cloruro de benciltrietilamonio (3,00 g, 15,3 mmoles) y 1-bromo-2cloroetano (4,9 g, 38 mmoles) a 70 ºC.
La mezcla se agitó durante la noche a 70 ºC antes de diluir la mezcla de reacción con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad dando 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
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Ácido 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
Se sometió 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo (en bruto de la última etapa) a reflujo en hidróxido sódico acuoso al 10 % (50 ml) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 ml) y la fase acuosa se acidificó hasta pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró dando ácido 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco (0,15 g, 1,6 % durante cuatro etapas). EM-ESI m/z calc. 242,04, hallado 241,58 (M+1)+; RMN 1H (CDCl3) δ 7,14-7,04 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,26-1,08 (m, 2H).
Ejemplo 3: 2-(2,2-Dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo
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(3,4-Dihidroxi-fenil)-acetonitrilo
A una disolución de benzo[1,3]dioxol-5-il-acetonitrilo (0,50 g, 3,1 mmoles) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió gota a gota BBr3 (0,78 g, 3,1 mmoles) a -78 ºC bajo N2 se agitó durante la noche. Se añadió H2O (10 ml) para extinguir la reacción y se separó la capa de CH2Cl2. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 × 7 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1) dando (3,4-dihidroxi-fenil)-acetonitrilo (0,25 g, 54 %) como un sólido blanco. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 6,68-6,70 (m, 2H), 6,55 (dd, J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,32 (s, 2H).
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2-(2,2-Dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo
A una disolución de (3,4-dihidroxi-fenil)-acetonitrilo (0,20 g, 1,3 mmoles) en tolueno (4 ml) se añadió 2,2dimetoxi-propano (0,28 g, 2,6 mmoles) y TsOH (0,010 g, 0,065 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó para eliminar el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución de NaHCO3, H2O, salmuera y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) dando 2-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (40 mg, 20 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 6,68-6,71 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 1,67 (s, 6H).
Ejemplo 4: Ácido 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico 1-(3,4-Bis-benciloxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo
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A una mezcla de (n-C4H9)4NBr (0,50 g, 1,5 mmoles), tolueno (7 ml) y (3,4-bis-benciloxi-fenil)-acetonitrilo (14 g, 42 mmoles) en NaOH (50 g) y H2O (50 ml) se añadió BrCH2CH2Cl (30 g, 0,21 moles). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 5 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. Se añadió tolueno (30 ml) y la fase orgánica se separó y se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) dando 1-(3,4-bis-benciloxi-fenil)ciclopropanocarbonitrilo (10 g, 66 %). RMN 1H (DMSO, 300 MHz) δ 7,46-7,30 (m, 10H), 7,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,89 (dd,  2,4, 8,4 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 1,66-1,62 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 2H).
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1-(3,4-Dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo
A una disolución de 1-(3,4-bis-benciloxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (10 g, 28 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (0,5 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 4 h. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (4,5 g, 92 %). RMN 1H (DMSO 400 MHz) δ 9,06 (s a, 2H), 6,67-6,71 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 2H).
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Ácido 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de NaOH (20 g, 0,50 moles) en H2O (20 ml) se añadió 1-(3,4-dihidroxi-fenil)ciclopropanocarbonitrilo (4,4 g, 25 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con HCl (0,5 N) a pH 3-4 y se extrajo con acetato de etilo (20 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron a vacío para obtener ácido 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (4,5 g en bruto). A partir de 900 mg en bruto se obtuvieron 500 mg de ácido 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico puro por HPLC preparativa. RMN 1H (DMSO, 300 MHz) δ 12,09 (s a, 1H), 8,75 (s a, 2H), 6,50-6,67 (m, 3H), 1,35-1,31 (m, 2H), 1,010,97 (m, 2H).
Ejemplo 5: Ácido 1-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico Éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
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A una disolución de ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (50 g, 0,26 moles) en MeOH (500 ml) se añadió ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado (2,5 g, 13 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Se eliminó el MeOH mediante evaporación a vacío y se añadió EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (100 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a vacío dando éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (53 g, 99 %). RMN 1H (CDCl3 400 MHz) δ 7,25-7,27 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 3,6 Hz, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (30,0 g, 146 mmoles) en Ac2O (300 ml) se añadió una disolución de HNO (14,1 g, 146 mmoles, 65 %) en AcOH (75 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ∼5 ºC durante 3 h antes de añadir HCl ac. (20 %) gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 ml × 3). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat., luego salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a vacío dando éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (36,0 g, 98 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,84 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,22-1,18 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-3-nitro-fenil)-ciclopropano-carboxílico (10,0 g, 39,8 mmoles) en CH2Cl2 (100 ml) se añadió BBr3 (12,0 g, 47,8 mmoles) a -70 ºC. La mezcla se agitó a -70 ºC durante 1 hora, luego se dejó que se calentara a -30 ºC y se agitó a esta temperatura durante 3 horas. Se añadió agua (50 ml) gota a gota a -20 ºC, y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente antes de extraerse con EtOAc (200 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 15:1) proporcionando éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,3 g, 78 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 10,5 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J= 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,3 g, 35 mmoles) en MeOH (100 ml) se añadió níquel Raney (0,8 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 35 ºC durante 8 horas. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) dando éster metílico del ácido 1-(3-amino-4-hidroxifenil)-ciclopropanocarboxílico (5,3 g, 74 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 6,77 (s, 1H), 6,64 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,55-1,52 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(3-amino-4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (2,0 g, 9,6 mmoles) en THF (40 ml) se añadió trifosgeno (4,2 g, 14 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 20 minutos a esta temperatura antes de añadir agua (20 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando éster metílico del ácido 1-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (2,0 g, 91 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,66 (s, 1H), 7,13-7,12 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 2H).
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Ácido 1-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,9 g, 8,1 mmoles) en MeOH (20 ml) y agua (2 ml) se añadió LiOH.H2O (1,7 g, 41 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 50 ºC. Se eliminó el MeOH mediante evaporación a vacío antes de añadirse agua (100 ml) y EtOAc (50 ml). La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl (3 mol/l) y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando ácido 1-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,5 g, 84 %). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) δ 12,32 (s a, 1H), 11,59 (s a, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,44-1,41 (m, 2H), 1,13-1,10 (m, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 218,1.
Ejemplo 6: Ácido 1-(6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
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2-Fluoro-4,5-dihidroxi-benzaldehído
A una suspensión con agitación de 2-fluoro-4,5-dimetoxi-benzaldehído (3,00 g, 16,3 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió BBr3 (12,2 ml, 130 mmoles) gota a gota a -78 ºC bajo atmósfera de nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta -30 ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con diclorometano proporcionando 2-fluoro-4,5-dihidroxi-benzaldehído (8,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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6-Fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído
A una disolución con agitación de 2-fluoro-4,5-dihidroxi-benzaldehído (8,0 g) y BrClCH2 (24,8 g, 190 mmoles) en DMF seca (50 ml) se añadió Cs2CO3 (62,0 g, 190 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante la noche y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionando 6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído (700 mg, rendimiento de dos etapas: 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,19 (s, 1H), 7,23 (d, J= 5,6, 1H), 6,63 (d, J  
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(6-Fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
A una disolución con agitación de 6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído (700 mg, 4,2 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió NaBH4 (320 mg, 8,4 mmoles) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y a continuación se concentró a vacío dando un residuo. El residuo se disolvió en EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío proporcionando (6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (650 mg, 92 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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5-Clorometil-6-fluoro-benzo[1,3]dioxol
Se añadió (6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (650 mg, 3,8 mmoles) a SOCl2 (20 ml) en porciones a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se calentó a reflujo durante 1 h. El exceso de SOCl2 se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto, que se basificó con disolución sat. de NaHCO3 a pH ~ 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida dando 5-clorometil-6-fluoro-benzo[1,3]dioxol (640 mg, 90 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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(6-Fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo
Una mezcla de 5-clorometil-6-fluoro-benzo[1,3]dioxol (640 mg, 3,4 mmoles) y NaCN (340 mg, 6,8 mmoles) en DMSO (20 ml) se agitó a 30 ºC durante 1 h y luego se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionando (6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo (530 mg, 70 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,82 (d, J = 4,8, 1H), 6,62 (d, J = 5,4, 1H), 5,99 (s, 2H), 3,65 (s, 2H).
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1-(6-Fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo
Se cargó un matraz con agua (10 ml), seguido de una rápida adición de NaOH (10 g, 0,25 moles) en tres porciones durante un periodo de 5 min. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Posteriormente, el matraz se cargó con tolueno (6 ml), bromuro de tetrabutilamonio (50 mg, 0,12 mmoles), (6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (600 mg, 3,4 mmoles) y 1-bromo-2-cloroetano (1,7 g, 12 mmoles). La mezcla se agitó vigorosamente a 50 ºC durante la noche. El matraz enfriado se cargó con tolueno adicional (20 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). La fase orgánica se eliminó a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) dando 1-(6fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo (400 mg, 60 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,73 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,31-1,27 (m, 2H).
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Ácido 1-(6-fluoro-benzo[1,3]-dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
Se agitó una mezcla de 1-(6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo (400 mg, 0,196 mmoles) y 10 % de NaOH (10 ml) a 100 ºC durante la noche. Después de enfriarse la reacción se añadió 5 % de HCl hasta que el pH < 5 y a continuación se añadió EtOAc (30 ml) a la mezcla de reacción. Las capas se separaron y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a vacío proporcionando ácido 1-(6-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (330 mg, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,2 (s, 1H), 6,87-6,85 (m, 2H), 6,00 (s, 1H), 1,42-1,40 (m, 2H), 1,14-1,07 (m, 2H).
Ejemplo 7: Ácido 1-(benzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico
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Ácido 1-[4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
A una disolución con agitación de éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (15,0 g, 84,3 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió hidruro de sodio (6,7 g, 170 mmoles, 60 % en aceite mineral) a 0 ºC. Después de cesar el desprendimiento de hidrógeno, se añadió gota a gota 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (16,5 g, 84,3 mmoles) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 160 ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo (100 g) y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a vacío dando ácido 1-[4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (10 g), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
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Ácido 1-benzofuran-5-il-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de ácido 1-[4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (20 g, ~65 mmoles) en xileno (100 ml) se añadió PPA (22,2 g, 64,9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo (140 ºC) durante 1 hora antes se enfriarse a temperatura ambiente y se decantó del PPA. El disolvente se evaporó a vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa proporcionando ácido 1-(benzofuran5-il)ciclopropanocarboxílico (1,5 g, 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,25 (s a, 1H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,47-1,44 (m, 2H), 1,17-1,14 (m, 2H).
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Ejemplo 8: Ácido 1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)ciclopropanocarboxílico
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A una disolución de ácido 1-(benzofuran-6-il) ciclopropanocarboxílico (370 mg, 1,8 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió PtO2 (75 mg, 20 %) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 20 ºC durante 3 d. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa dando ácido 1-(2,3-dihidrobenzofuran-6il)ciclopropanocarboxílico (155 mg, 42 %). RMN 1H (300 MHz, MeOD) δ 7,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,55 (t, J  J = 8,7 Hz, 2H), 1,56-1,53 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
Ejemplo 9: Ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico.
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Éster metílico del ácido 1-(4-Hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (10,0 g, 48,5 mmoles) en diclorometano (80 ml) se añadió EtSH (16 ml) bajo baño de agua con hielo. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 20 min antes de añadir lentamente AlCl3 (19,5 g, 0,15 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a vacío dando éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,9 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20-7,17 (m, 2H), 6,75-6,72 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,60-1,57 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,9 g, 46 mmoles) en CH3CN (80 ml) se añadió NIS (15,6 g, 69 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) dando éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 18 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s, 2H), 5,71 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,59-1,56 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-[3,5-diyodo-4-(2-metil-aliloxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-ciclopropanocarboxílico (3,2 g, 7,2 mmoles), 3-cloro-2-metil-propeno (1,0 g, 11 mmoles), K2CO3 (1,2 g, 8,6 mmoles), NaI (0,1 g, 0,7 mmoles) en acetona (20 ml) se agitó a 20 ºC durante la noche. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío dando éster metílico del ácido 1-[3,5-diyodo-4-(2-metil-aliloxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 97 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-[3,5-diyodo-4-(2-metil-aliloxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 7,0 mmoles) en tolueno (15 ml) se añadió Bu3SnH (2,4 g, 8,4 mmoles) y AIBN (0,1 g, 0,7 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) dando éster metílico del ácido 1(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,05 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,107,07 (m, 2H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,17-1,12 (m, 2H).
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Ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 4,0 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió LiOH (0,40 g, 9,5 mmoles). La mezcla se agitó a 40 ºC durante la noche. Se añadió lentamente HCl (10 %) para ajustar el pH a 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml × 3). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó a vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa dando ácido 1-(3,3-dimetil-2,3dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,37 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3 J = 8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,26-1,23 (m, 2H).
Ejemplo 10: 2-(7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo.
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3,4-Dihidroxi-5-metoxibenzoato
A una disolución de éster metílico del ácido 3,4,5-trihidroxi-benzoico (50 g, 0,27 moles) y Na2B4O7 (50 g) en agua (1000 ml) se añadió Me2SO4 (120 ml) y disolución acuosa de NaOH (25 %, 200 ml) sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h antes se enfriarse a 0 ºC. La mezcla se acidificó hasta pH ~ 2 añadiendo H2SO4 conc. y a continuación se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (500 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4  
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7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metilo
A una disolución de 3,4-dihidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (15,3 g, 0,0780 moles) en acetona (500 ml) se añadió CH2BrCl (34,4 g, 0,270 moles) y K2CO3 (75,0 g, 0,540 moles) a 80 ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se separó K2CO3 sólido por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) proporcionando 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol5-carboxilato de metilo (12,6 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H).
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(7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
A una disolución de 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metilo (14 g, 0,040 moles) en THF (100 ml) se añadió LiAlH4 (3,1 g, 0,080 moles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se trató con agua (3,1 g) y NaOH (10 %, 3,1 ml) sucesivamente. La suspensión se separó por filtración y se lavó con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida dando (7-metoxi-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol (7,2 g, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,55 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
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6-(Clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol
A una disolución de SOCl2 (150 ml) se añadió (7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol (9,0 g, 54 mmoles) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 0,5 h. El exceso de SOCl2 se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto, que se basificó con NaHCO3 ac. sat. a pH ~ 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron dando 6-(clorometil)-4metoxibenzo[d][1,3]dioxol (10 g 94 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,58 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
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2-(7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo
A una disolución de 6-(clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol (10 g, 40 mmoles) en DMSO (100 ml) se añadió NaCN (2,4 g, 50 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h y se vertió en agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron dando el producto en bruto, que se lavó con éter proporcionando 2-(7metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (4,6 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,49 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,65 (s, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 148,9, 143,4, 134,6, 123,4, 117,3, 107,2, 101,8, 101,3, 56,3, 23,1.
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A una suspensión de t-BuOK (20,2 g, 0,165 moles) en THF (250 ml) se añadió una disolución de TosMIC (16,1 g, 82,6 mmoles) en THF (100 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una disolución de 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído (10,0 g, 51,9 mmoles) en THF (50 ml) gota a gota, y continuó agitándose durante 1,5 horas a -78 ºC. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente dando un producto en bruto, que se disolvió en agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) proporcionando 2-(3-(benciloxi)-4-metoxifenil)-acetonitrilo (5,0 g, 48 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,33 (m, 5H), 6,89-6,86 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 149,6, 148,6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3.
Ejemplo 12: 2-(3-(Benciloxi)-4-clorofenil)acetonitrilo.
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(4-Cloro-3-hidroxi-fenil)acetonitrilo
Se añadió lentamente BBr3 (17 g, 66 mmoles) a una disolución de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo (12 g, 66 mmoles) en diclorometano (120 ml) a -78 ºC bajo N2. La temperatura de reacción se aumentó lentamente hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se vertió en hielo y agua. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (40 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío dando (4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetonitrilo (9,3 g, 85 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 5,15 (s a, 1H), 3,72 (s, 2H).
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2-(3-(Benciloxi)-4-clorofenil)acetonitrilo
A una disolución de (4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetonitrilo (6,2 g, 37 mmoles) en CH3CN (80 ml) se añadió K2CO3 (10 g, 74 mmoles) y BnBr (7,6 g, 44 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se separaron por filtración y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) dando 2-(3-(benciloxi)-4-clorofenil)-acetonitrilo (5,6 g, 60 %). RMN 1 3) δ 7,48-7,32 (m, 6H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 2H), 6,86 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,71 (s, 2H).
Ejemplo 13: 2-(3-(Benciloxi)-4-metoxifenil)acetonitrilo.
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A una suspensión de t-BuOK (20,2 g, 0,165 moles) en THF (250 ml) se añadió una disolución de TosMIC (16,1 g, 82,6 mmoles) en THF (100 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una disolución de 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído (10,0 g, 51,9 mmoles) en THF (50 ml) gota a gota, y continuó agitándose durante 1,5 horas a -78 ºC. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción dando un producto en bruto, que se disolvió en agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) proporcionando 2-(3-(benciloxi)-4-metoxifenil)acetonitrilo (5,0 g, 48 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,48-7,33 (m, 5H), 6,89-6,86 (m, 3H), 5,17 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,66 (s, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 149,6, 148,6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3.
Ejemplo 14: 2-(3-Cloro-4-metoxifenil)acetonitrilo.
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A una suspensión de t-BuOK (4,8 g, 40 mmoles) en THF (30 ml) se añadió una disolución de TosMIC (3,9 g, 20 mmoles) en THF (10 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se trató con una disolución de 3cloro-4-metoxi-benzaldehído (1,7 g, 10 mmoles) en THF (10 ml) gota a gota, y continuó agitándose durante 1,5 horas a -78 ºC. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción dando un producto en bruto, que se disolvió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) proporcionando 2-(3-cloro-4-metoxifenil)acetonitrilo (1,5 g, 83 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,68 (s, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 154,8, 129,8, 127,3, 123,0, 122,7; 117,60, 112,4, 56,2, 22,4.
Ejemplo 15: 2-(3-Fluoro-4-metoxifenil)acetonitrilo.
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A una suspensión de t-BuOK (25,3 g, 0,207 moles) en THF (150 ml) se añadió una disolución de TosMIC (20,3 g, 0,104 moles) en THF (50 ml) a -78 ºC. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una disolución de 3-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (8,00 g, 51,9 mmoles) en THF (50 ml) gota a gota, y continuó agitándose durante 1,5 horas a -78 ºC. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente de la mezcla de reacción dando un producto en bruto, que se disolvió en agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) proporcionando 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)acetonitrilo (5,0 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,02-7,05 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,67 (s, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 152,3, 147,5, 123,7, 122,5, 117,7, 115,8, 113,8, 56,3, 22,6.
Ejemplo 16: 2-(4-Cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo.
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Cloro-2-metoxi-4-metil-benceno
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A una disolución de 2-cloro-5-metil-fenol (93 g, 0,65 moles) en CH3CN (700 ml) se añadió CH3I (110 g, 0,78 moles) y K2CO3 (180 g, 1,3 moles). La mezcla se agitó a 25 ºC durante la noche. El sólido se separó por filtración y el filtrado se evaporó a vacío dando 1-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno (90 g, 89 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74-6,69 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).
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4-Bromometil-1-cloro-2-metoxi-benceno
A una disolución de 1-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno (50 g, 0,32 moles) en CCl4 (350 ml) se añadió NBS (57 g, 0,32 moles) y AIBN (10 g, 60 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) dando 4-bromometil-1-cloro-2-metoxi-benceno (69 g, 92 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,33-7,31 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).
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2-(4-Cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo
A una disolución de 4-bromometil-1-cloro-2-metoxi-benceno (68,5 g, 0,290 moles) en C2H5OH (90 %, 500 ml) se añadió NaCN (28,5 g, 0,580 moles). La mezcla se agitó a 60 ºC durante la noche. Se evaporó el etanol y el residuo se disolvió en H2O. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na SO4 y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 30:1) dando 2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo (25 g, 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCl3) δ 155,4, 130,8, 129,7, 122,4, 120,7, 117,5, 111,5, 56,2, 23,5.
Ejemplo 17: Ácido 1-(3-(hidroximetil)-4-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico.
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Éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (50 g, 0,26 moles) en MeOH (500 ml) se añadió ácido tolueno-4-sulfónico monohidratado (2,5 g, 13 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. Se eliminó el MeOH mediante evaporación a vacío y se añadió EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (100 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a vacío dando éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (53 g, 99 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,25-7,27 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,58 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-(3-clorometil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (30,0 g, 146 mmoles) y MOMCl (29,1 g, 364 mmoles) en CS2 (300 ml) se añadió TiCl4 (8,30 g, 43,5 mmoles) a 5 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 30 ºC durante 1 d y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (150 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron a vacío dando éster metílico del ácido 1-(3-clorometil-4-metoxi-fenil)ciclopropanocarboxílico (38,0 g), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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Éster metílico del ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de éster metílico del ácido 1-(3-clorometil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (20 g) en agua (350 ml) se añadió Bu4NBr (4,0 g) y Na2CO3 (90 g, 0,85 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante la noche. La disolución resultante se acidificó con HCl ac. (2 mol/l) y se extrajo con EtOAc (200 ml × 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 15:1) dando éster metílico del ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,0 g, 39 %). RMN 1H (CDCl3 7,26 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,58 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,14-1,17 (m, 2H).
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Éster metílico del ácido 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-fenil]ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,0 g, 34 mmoles) en CH2Cl2 (100 ml) se añadieron imidazol (5,8 g, 85 mmoles) y TBSCI (7,6 g, 51 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 30:1) dando éster metílico del ácido 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-fenil]ciclopropanocarboxílico (6,7 g, 56 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44-7,45 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 1,57-1,60 (m, 2H), 1,15-1,18 (m, 2H), 0,96 (s, 9H),
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Ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-fenil]ciclopropanocarboxílico (6,2 g, 18 mmoles) en MeOH (75 ml) se añadió una disolución de LiOH.H2O (1,5 g, 36 mmoles) en agua (10 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40 ºC. Se eliminó el MeOH mediante evaporación a vacío. Se añadieron AcOH (1 mol/l, 40 ml) y EtOAc (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a vacío proporcionando ácido 1-(3-hidroximetil-4metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (5,3 g).
Ejemplo 18: 2-(7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo.
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3-Cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído
A una suspensión de 3-cloro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (10 g, 54 mmoles) en diclorometano (300 ml) se añadió BBr3 (26,7 g, 107 mmoles) gota a gota a -40 ºC bajo N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 5 h y a continuación se vertió en agua con hielo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter de petróleo. El filtrado se evaporó a presión reducida proporcionando 3-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (9,8 g, 89 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído
A una disolución de 3-cloro-4,5-dihidroxibenzaldehído (8,0 g, 46 mmoles) y BrClCH2 (23,9 g, 185 mmoles) en DMF seca (100 ml) se añadió Cs2CO3 (25 g, 190 mmoles). La mezcla se agitó a 60 ºC durante la noche y a continuación se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida proporcionando 7clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído (6,0 g, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1H), 7,42 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H).
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(7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
A una disolución de 7-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído (6,0 g, 33 mmoles) en THF (50 ml) se añadió NaBH4 (2,5 g, 64 mmoles)) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y luego se vertió en disolución acuosa de NH4Cl. Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4  clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol, que se usó directamente en la siguiente etapa.
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4-Cloro-6-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol
Una mezcla de (7-clorobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)metanol (5,5 g, 30 mmoles) y SOCl2 (5,0 ml), 67 mmoles) en diclorometano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se vertió en agua con hielo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml × 3). Los extractos combinados se lavaron con agua y disolución acuosa de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida proporcionando 4-cloro-6-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol, que se usó directamente en la siguiente etapa.
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2-(7-Clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo
Una mezcla de 4-cloro-6-(clorometil)benzo[d][1,3]dioxol (6,0 g, 29 mmoles) y NaCN (1,6 g, 32 mmoles) en DMSO (20 ml) se agitó a 40 ºC durante 1 h y a continuación se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida proporcionando 2-(7-clorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (3,4 g, 58 %). RMN 1H δ 6,81 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,07 (s, 2H), 3,64 (s, 2H). RMN 13C δ 149,2, 144,3, 124,4, 122,0, 117,4, 114,3, 107,0, 102,3, 23,1.
Ejemplo 19: Ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico.
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Éster metílico del ácido 1-benzooxazol-5-il-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-(3-amino-4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxílico (3,00 g, 14,5 mmoles) en DMF se añadieron ortoformiato de trimetilo (5,30 g, 14,5 mmoles) y una cantidad catalítica de ácido ptoluenosulfónico monohidratado (0,3 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando éster metílico del ácido 1-benzooxazol-5-ilciclopropanocarboxílico (3,1 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (CDCl3 400 MHz) δ 8,09 (s, 1), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,69-1,67 (m, 2H), 1,27-1,24 (m, 2H).
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Ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico del ácido 1-benzooxazol-5-il-ciclopropanocarboxílico (2,9 g) en EtSH (30 ml) se añadió AlCl3 (5,3 g, 40 mmoles) en porciones a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1:2) dando ácido 1-(benzo[d]oxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (280 mg, 11 % durante dos etapas). RMN 1H (DMSO, 400 MHz) δ 12,25 (s a, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 1,49-1,46 (m, 2H), 1,21-1,18 (m, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 204,4.
Ejemplo 20: 2-(7-Fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo 3-Fluoro-4,5-dihidroxi-benzaldehído
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A una suspensión de 3-fluoro-4-hidroxi-5-metoxi-benzaldehído (1,35 g, 7,94 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió BBr3 (1,5 ml, 16 mmoles) gota a gota a -78 ºC bajo N2. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta -30 ºC y se agitó a esta temperatura durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con diclorometano proporcionando 3-fluoro-4,5-dihidroxi-benzaldehído (1,1 g, 89 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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7-Fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído
A una disolución de 3-fluoro-4,5-dihidroxi-benzaldehído (1,5 g, 9,6 mmoles) y BrClCH2 (4,9 g, 38,5 mmoles) en DMF seca (50 ml) se añadió Cs2CO3 (12,6 g, 39 mmoles). La mezcla se agitó a 60 ºC durante la noche y a continuación se vertió en agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) proporcionando 7-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído (0,80 g, 49 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,78 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 1,5, 9,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H).
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(7-Fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol
A una disolución de 7-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carbaldehído (0,80 g, 4,7 mmoles) en MeOH (50 ml) se añadió NaBH4 (0,36 g, 9,4 mmoles) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min y a continuación se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad proporcionando (7-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 98 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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6-Clorometil-4-fluoro-benzo[1,3]dioxol
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A SOCl2 (20 ml) se añadió (7-fluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (0,80 g, 4,7 mmoles) en porciones a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se calentó a reflujo durante 1 h. El exceso de SOCl2 se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto, que se basificó con NaHCO3 acuoso saturado a pH ~ 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida dando 6-clorometil-4-fluoro-benzo[1,3]dioxol (0,80 g, 92 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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2-(7-Fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo
Se agitó una mezcla de 6-clorometil-4-fluoro-benzo[1,3]dioxol (0,80 g, 4,3 mmoles) y NaCN (417 mg, 8,51 mmoles) en DMSO (20 ml) a 30 ºC durante 1 h y a continuación se vertió en agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) proporcionando 2-(7-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (530 mg, 70 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,686,64 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 3,65 (s, 2H). RMN 13C δ 151,1, 146,2, 134,1, 124,2, 117,5, 110,4, 104,8, 102,8, 23,3.
Ejemplo 21: Ácido 1-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxílico
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1-Fenilciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución de ácido 1-fenilciclopropanocarboxílico (25 g, 0,15 moles) en CH3OH (200 ml) se añadió TsOH (3 g, 0,1 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó a presión reducida dando el producto en bruto, que se disolvió en EtOAc. La capa de EtOAc se lavó con NaHCO3 ac. sat. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida dando 1fenilciclopropanocarboxilato de metilo (26 g, 96 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,26 (m, 5H), 3,63 (s, 3H), 1,63-1,60 (m, 2H), 1,22-1,19 (m, 2H).
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1-(4-Nitrofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
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A una disolución de 1-fenilciclopropanocarboxilato (20,62 g, 0,14 moles) en H2SO4/CH2Cl2 (40 ml/40 ml) se añadió KNO3 (12,8 g, 0,13 moles) en porciones a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 0,5 h a 0 ºC. Se añadió agua con hielo y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas se secaron con Na2SO4 anhidro y se evaporaron dando 1-(4-nitrofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (21 g, 68 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,18 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 7,51 (dd, J = 2,1, 6,9 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,72-1,69 (m, 2H), 1,25-122 (m, 2H).
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1-(4-Aminofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución de 1-(4-nitrofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (20 g, 0,09 moles) en MeOH (400 ml) se añadió Ni (2 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10:1) dando 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (11,38 g, 66 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,31 (a, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,551,50 (m, 2H), 1,30-1,12 (m, 2H).
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1-(4-Amino-3-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución de 1-(4-aminofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (10,38 g, 0,05 moles) en acetonitrilo (200 ml) se añadió NBS (9,3 g, 0,05 moles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche. Se añadió agua (200 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (80 ml ×3). Las fases orgánicas se secaron con Na2SO4 anhidro y se evaporaron dando 1-(4-amino-3-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (10,6 g, 78 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl ) δ 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 1,56-1,54 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 2H).
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1-(4-Amino-3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución desgasificada de 1-(4-amino-3-bromofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (8 g, 0,03 moles) en Et3N (100 ml) se añadió etinil-trimetil-silano (30 g, 0,3 moles), DMAP (5 % en moles) y Pd(PPh3)2Cl2 (5 % en moles) bajo N2. La mezcla se sometió a reflujo a 70 ºC durante la noche. El sólido insoluble se separó por filtración y se lavó con EtOAc (100 ml × 3). El filtrado se evaporó a presión reducida dando un residuo, que se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo =20:1) dando 1-(4-amino3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (4,8 g, 56 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,27 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,12-1,09 (m, 2H), 0,24 (s, 9H).
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1-(1H-Indol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución desgasificada de 1-(4-amino-3-((trimetilsilil)etinil)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (4,69 g, 0,02 moles) en DMF (20 ml) se añadió CuI (1,5 g, 0,008 moles) bajo N2 a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. El sólido insoluble se separó por filtración y se lavó con EtOAc (50 ml × 3). El filtrado se evaporó a presión reducida dando un residuo, que se purificó por columna de cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo =20:1) dando 1-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (2,2 g, 51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 6,52-6,51 (m, 1H) 3,62 (s, 3H), 1,65-1,62 (m, 2H), 1,29-1,23(m, 2H).
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Ácido 1-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de 1-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (1,74 g, 8 mmoles) en CH3OH (50 ml) y agua (20 ml) se añadió LiOH (1,7 g, 0,04 moles). La mezcla se calentó a 45 ºC durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con HCl concentrado a pH ~3 antes de extraerse con EtOAc (20 ml × 3). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron dando ácido 1-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 87 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 7,43 (s, 1H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 1,45-1,41 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H).
Ejemplo 22: Ácido 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxílico
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Éster metílico 1-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico 1-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (7,0 g, 3,6 mmoles) en éster terc-butílico acrílico (50 ml) se añadió Na (42 mg, 1,8 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 110 ºC durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) dando éster metílico 1-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etoxi)-fenil]ciclopropanocarboxílico (6,3 g, 54 %) y material de partida sin reaccionar (3,0 g). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,69 (t, J  
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Éster metílico 1-[4-(2-carboxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
Una disolución de éster metílico 1-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (6,3 g, 20 mmoles) en HCl (20 %, 200 ml) se calentó a 110 ºC durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó a vacío dando éster metílico 1-[4-(2-carboxi-etoxi)fenil]-ciclopropanocarboxílico (5,0 g, 96 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 7,23-7,19 (m, 2H), 6,85-6,81 (m, 2H), 4,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 2H).
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Ácido 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico 1-[4-(2-carboxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (5,0 g, 20 mmoles) en CH2 2 (50 ml) se añadieron cloruro de oxalilo (4,8 g, 38 mmoles) y dos gotas de DMF a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0∼5 ºC durante 1 h y a continuación se evaporó a vacío. A la mezcla resultante se añadió CH2Cl2 (50 ml) a 0 ºC y la agitación continuó a 0∼5 ºC durante 1 h. La reacción se extinguió lentamente con agua y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1-2:1) dando ácido 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxílico (830 mg, 19 %) y 1-(4-oxocroman-6il)ciclopropanocarboxilato de metilo (1,8 g, 38 %). Ácido 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropano-carboxílico: RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,33 (s a, 1H), 7,62 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J= 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,44-1,38 (m, 2H), 1,10-1,07 (m, 2H). EM (ESI) m/z (M+H+) 231,4. 1-(4Oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxilato: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55-4,52 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H), 1,181,15 (m, 2H).
Ejemplo 23: Ácido 1-(4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il)ciclopropanocarboxílico
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Ácido 1-(4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de 1-(4-oxocroman-6-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (1,0 g, 4,1 mmoles) en MeOH (20 ml) y agua (20 ml) se añadió LiOH·H2O (0,70 g, 16 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de la eliminación del MeOH mediante evaporación a vacío. Se añadieron agua y Et2O al residuo y la fase acuosa se separó, se acidificó con HCl y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando ácido 1(4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il)ciclopropanocarboxílico (480 mg, 44 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,16 (s, 1H), 7,73 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,83-3,80 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,283,25 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,25-1,22 (m, 2H). EM (ESI) m/z (M+H+) 263,1.
Ejemplo 24: Ácido 1-(4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il)ciclopropanocarboxílico
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Éster metílico 1-croman-6-il-ciclopropanocarboxílico
A ácido trifluoroacético (20 ml) se añadió NaBH4 (0,70 g, 130 mmoles) en porciones a 0 ºC bajo atmósfera de N2. Después de agitar durante 5 min, se añadió una disolución de éster metílico 1-(4-oxo-croman-6-il)ciclopropanocarboxílico (1,6 g, 6,5 mmoles) a 15 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de extinguirse lentamente con agua. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando éster metílico 1croman-6-il-ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 92 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,07-7,00 (m, 2H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,79-2,75 (m, 2H), 2,051,96 (m, 2H), 1,57-1,54 (m, 2H), 1,16-1,13 (m, 2H).
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Ácido 1-(4-hidroxi-4-metoxicroman-6-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de éster metílico 1-croman-6-il-ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 60 mmoles) en MeOH (20 ml) y agua (20 ml) se añadió LiOH·H2O (1,0 g, 240 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de la eliminación del MeOH mediante evaporación a vacío. Se añadieron agua y Et2O y la fase acuosa se separó, se acidificó con HCl y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando ácido 1-(4hidroxi-4-metoxicroman-6-il)ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,10 (s a, 1H), 6,95 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 6,61-6,59 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 2,70-2,67 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,37-1,35 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 2H). EM (ESI) m/z (M+H+) 217,4.
Ejemplo 25: Ácido 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico
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Éster metílico 1-(3-acetil-4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión con agitación de AlCl3 (58 g, 440 mmoles) en CS2 (500 ml) se añadió cloruro de acetilo (7,4 g, 95 mmoles) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 min, se añadió 1-(4metoxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (15 g, 73 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h antes de añadirse cuidadosamente agua con hielo a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (150 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida dando éster metílico 1-(3-acetil-4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (15 g, 81 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 12,28 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,65-1,62 (m, 2H), 1,18-1,16 (m, 2H).
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Éster metílico 1-[4-hidroxi-3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
A una disolución con agitación de éster metílico 1-(3-acetil-4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (14,6 g, 58,8 mmoles) en EtOH (500 ml) se añadieron clorhidrato de hidroxilamina (9,00 g, 129 mmoles) y acetato sódico (11,6 g, 141 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante la noche. Después de eliminar el EtOH a vacío, se añadieron agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando éster metílico 1-[4-hidroxi-3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (14,5 g, 98 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 11,09 (s, 1H), 7,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,91 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,62-1,59 (m, 2H), 1,18-1,15 (m, 2H).
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1-(3-(1-(Acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de (E)-metilo
La disolución de éster metílico 1-[4-hidroxi-3-(1-hidroxiimino-etil)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (10,0 g, 40,1 mmoles) en Ac2O (250 ml) se calentó a 45 ºC durante 4 h. El Ac2O se eliminó mediante evaporación a vacío antes de añadir agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando 1-(3-(1(acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de (E)-metilo (10,5 g, 99 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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1-(3-Metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo
Se calentó una disolución de 1-(3-(1-(acetoxiimino)etil)-4-hidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de (E)-metilo (10,5 g, 39,6 mmoles) y piridina (31,3 g, 396 mmoles) en DMF (150 ml) a 125 ºC durante 10 h. La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2 4 anhidro y se evaporaron a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) dando 1-(3metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (7,5 g, 82 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 7,58-7,54 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,71-1,68 (m, 2H), 1,27-1,23 (m, 2H).
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Ácido 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (1,5 g, 6,5 mmoles) en MeOH (20 ml) y agua (2 ml) se añadió LiOH·H2O (0,80 g, 19 mmoles) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de la eliminación del MeOH mediante evaporación a vacío. Se añadieron agua y Et2O y la fase acuosa se separó, se acidificó con HCl y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando ácido 1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropanocarboxílico (455 mg, 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 12,40 (s a, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,52-1,48 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 2H). EM (ESI) m/z (M+H+) 218,1.
Ejemplo 26: Ácido 1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclobutano]-5-il)ciclopropanocarboxílico Éster metílico 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
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A una disolución de ácido 1-(3,4-dihidroxifenil)ciclopropanocarboxílico (4,5 g) en MeOH (30 ml) se añadió TsOH (0,25 g, 1,3 mmoles). La agitación continuó a 50 ºC durante la noche antes de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 3:1) dando éster metílico 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (2,1 g). RMN 1H (DMSO, 300 MHz) δ 8,81 (s a, 2H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 1,38-1,35 (m, 2H), 1,07-1,03 (m, 2H).
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1-(Espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclobutano]-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución de éster metílico 1-(3,4-dihidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (1,0 g, 4,8 mmoles) en tolueno (30 ml) se añadió TsOH (0,10 g, 0,50 mmoles) y ciclobutanona (0,70 g, 10 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h antes de concentrarse a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 15:1) dando 1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclobutano]-5il)ciclopropanocarboxilato de metilo (0,6 g, 50 %), RMN 1H (CDCl3 300 MHz) δ 6,78-6,65 (m, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,642,58 (m, 4H), 1,89-1,78 (m, 2H), 1,56-1,54 (m, 2H), 1,53-1,12(m, 2H).
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Ácido 1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclobutano]-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una mezcla de 1-(espiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1'-ciclobutano]-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (0,60 g, 2,3 mmoles) en THF/H2O (4:1, 10 ml) se añadió LiOH (0,30 g, 6,9 mmoles). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 24
h. Se añadió lentamente HCl (0,5 N) a la mezcla a 0 ºC hasta pH 2-3. La mezcla se extrajo con EtOAc (10 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se lavaron con éter de petróleo dando ácido 1-(espiro[benzo[d][1,3]-dioxol-2,1'-ciclobutano]-5-il)ciclopropanocarboxílico (330 mg, 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,78-6,65 (m, 3H), 2,65-2,58 (m, 4H), 1,86-1,78 (m, 2H), 1,63-1,60 (m, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 27: 2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrilo
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Éster etílico del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico
A una suspensión de Cs2CO3 (270 g, 1,49 moles) en DMF (1000 ml) se añadieron éster etílico del ácido
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3,4-dihidroxibenzoico (54,6 g, 0,3 moles) y 1,2-dibromoetano (54,3 g, 0,29 moles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80 ºC durante la noche y luego se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml × 3) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) sobre gel de sílice para obtener éster etílico del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico (18 g, 29 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,53 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 2H), 6,84-6,87 (m, 1H), 4,22-4,34 (m, 6H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanol
A una suspensión de LiAlH4 (2,8 g, 74 mmoles) en THF (20 ml) se añadió gota a gota una disolución de éster etílico del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carboxílico (15 g, 72 mmoles) en THF (10 ml) a 0 ºC bajo N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se extinguió cuidadosamente con adición de agua (2,8 ml) y NaOH (10 %, 28 ml) con enfriamiento. El sólido precipitado se separó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanol (10,6 g). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,73-6,78 (m, 3H), 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17-4,20 (m, 4H).
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6-Clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina
Se agitó una mezcla de (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)metanol (10,6 g) en SOCl2 (10 ml) a temperatura ambiente durante 10 min y luego se vertió en agua con hielo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (disolución sat), agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para obtener 6-clorometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxina (12 g, 88 % durante dos etapas), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrilo
Se agitó una mezcla de 6-clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxina (12,5 g, 67,7 mmoles) y NaCN (4,30 g, 87,8 mmoles) en DMSO (50 ml) a ta durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (150 ml) y a continuación se extrajo con diclorometano (50 ml × 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml × 2) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) sobre gel de sílice para obtener 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrilo como un aceite amarillo (10,2 g, 86 %), RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 6,78-6,86 (m, 3H), 4,25 (s, 4H), 3,63 (s, 2H).
La siguiente Tabla 2 contiene una lista de elementos estructurales de ácido carboxílico que estuvieron comercialmente disponibles, o se prepararon por uno de los tres métodos descritos anteriormente:
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Tabla 2: Elementos estructurales de ácido carboxílico. (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
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Nombre
Estructura
1-benzo[1,3]dioxol-5-ilciclopropano-1-ácido carboxílico
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1-(2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-1-ácido carboxílico
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1-(3,4-dihidroxifenil)ciclopropano acido carboxílico
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1-(3-metoxifenil)ciclopropano-1-ácido carboxilico
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1-(2-metoxifenil)ciclopropano-1-ácido carboxílico
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1-[4-(trifluorometoxi)fenil]ciclopropano-1-ácido carboxílico
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1-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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Nombre
Estructura
tetrahidro-4-(4-metoxifenil)-2H-
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1-fenilciclopropano-1-ácido carboxílico
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1-(4-metoxifenil)ciclopropano-1-ácido carboxílico
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1-(4-clorofenil)ciclopropano-1-ácido carboxílico
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1-(3-hidroxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-fenilciclopentano ácido carboxílico
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1-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(benzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-metoxifenil)ciclohexano ácido carboxílico
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1-(4-clorofenil)ciclohexano ácido carboxílico
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1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(3,3-dimethil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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Nombre
Estructura
1-(7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(3-hidroxi-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-cloro-3-hidroxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(3-(benziloxi)-4-clorofenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-clorofenil)ciclopentano ácido carboxílico
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1-(3-(benziloxi)-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(3-cloro-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-metoxi-3-metilfenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-(benziloxi)-3-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-cloro-3-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(3-cloro-4-hidroxifenil)ciclopropano ácido carboxílico
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Nombre
Estructura
1-(3-(hidroximetil)-4-metoxifenil)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(4-metoxifenil)ciclopentano ácido carboxilico
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1-fenilciclohexano ácido carboxilico
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1-(3,4-dimetoxifenil)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(7-chlorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(benzo[djoxazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(7-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(3,4-difluorofenil)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(1H-indol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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1-(3-metilbenzo[d]isoxazol-5-il)ciclopropano ácido carboxilico
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Nombre
Estructura
1-(spiro[benzo[d][1,3]dioxol-2,1’-ciclobutano]-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(6-fluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(chroman-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-hidroxy-4-methoxychroman-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(4-oxochroman-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(3,4-dicloorofenil)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
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1-(benzofuran-6-il)ciclopropano ácido carboxílico
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Procedimientos específicos: Síntesis de elementos estructurales de aminoindol Ejemplo 28: 3-Metil-1H-indol-6-amina
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Sal de clorhidrato de (3-nitro-fenil)-hidracina
Se disolvió 3-nitro-fenilamina (27,6 g, 0,2 moles) en la mezcla de H2O (40 ml) y 37 % de HCl (40 ml). Se añadió una disolución de NaNO2 (13,8 g, 0,2 moles) en H2O (60 ml) a la mezcla a 0 ºC, y a continuación se añadió una disolución de SnCl22O (135,5 g, 0,6 moles) en 37 % de HCl (100 ml) a esa temperatura. Después de agitar a 0 ºC durante 0,5 h, el material insoluble se aisló por filtración y se lavó con agua dando clorhidrato de (3nitrofenil)hidracina (27,6 g, 73 %).
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N-(3-Nitro-fenil)-N'-propiliden-hidracina
Se añadió lentamente disolución de hidróxido sódico (10 %, 15 ml) a una suspensión con agitación de clorhidrato de (3-nitrofenil)hidracina (1,89 g, 10 mmoles) en etanol (20 ml) hasta pH 6. Se añadió ácido acético (5 ml) a la mezcla, seguido de propionaldehído (0,7 g, 12 mmoles). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua con hielo y el precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y se secó en aire para obtener (E)-1-(3-nitrofenil)-2-propiliden-hidracina, que se usó directamente en la siguiente etapa.
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3-Metil-4-nitro-1H-indol 3 y 3-metil-6-nitro-1H-indol
Se calentó una mezcla de (E)-1-(3-nitrofenil)-2-propilidenhidracina disuelta en 85 % de H3PO4 (20 ml) y tolueno (20 ml) a 90-100 ºC durante 2 h. Después de enfriarse, el tolueno se eliminó a presión reducida. El aceite resultante se basificó a pH 8 con 10 % de NaOH. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando la mezcla de 3metil-4-nitro-1H-indol y 3-metil-6-nitro-1H-indol [1,5 g en total, 86 %, dos etapas a partir de clorhidrato de (3nitrofenil)hidracina], que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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3-Metil-1H-indol-6-amina
La mezcla en bruto de las etapas previas (3 g, 17 mmoles) y 10 % de Pd-C (0,5 g) en etanol (30 ml) se agitó durante la noche bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente. Se separó el Pd-C por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo sólido se purificó por columna dando 3-metil-1H-indol-6-amina (0,6 g, 24 %). RMN 1H (CDCl3) δ 7,59 (s a, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,57 (s a, 2H), 2,28 (s, 3H); EM (ESI) m/e (M+H+) 147,2.
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Ejemplo 29: 3-terc-Butil-1H-indol-5-amina
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3-terc-
A una mezcla de 5-nitro-1H-indol (6,0 g, 37 mmoles) y AlCl3 (24 g, 0,18 moles) en CH2Cl2 (100 ml) a 0 ºC se añadió 2-bromo-2-metil-propano (8,1 g, 37 mmoles) gota a gota. Después de agitarse a 15 ºC durante la noche, la mezcla se vertió en hielo (100 ml). Las sales precipitadas se eliminaron por filtración y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20: 1) dando 3-terc-butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 31 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,05 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
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3-terc-Butil-1H-indol-5-amina
A una disolución de 3-terc-butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 12 mmoles) en MeOH (30 ml) se añadió níquel Raney (0,2 g) bajo protección de N2. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 15 ºC durante 1 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad a vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 3-terc-butil-1H-indol-5-amina (0,43 g, 19 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,72 (s a, 1H), 7,11 (d, J  J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H); EM (ESI) m/e (M+H+) 189,1.
Ejemplo 30: 2-terc-Butil-6-fluoro-1H-indol-5-amina y 6-terc-butoxi-2-terc-butil-1H-indol-5-amina 2-Bromo-5-fluoro-4-nitroanilina
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A una mezcla de 3-fluoro-4-nitroanilina (6,5 g, 42,2 mmoles) en AcOH (80 ml) y cloroformo (25 ml) se añadió gota a gota Br2 (2,15 ml, 42,2 mmoles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se vertió en agua con hielo. La mezcla se basificó con NaOH acuoso (10%) a pH ∼ 8,0-9,0 con enfriamiento y a continuación se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (80 ml × 2) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida dando 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (9 g, 90 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 8,0, Hz, 1H), 7,07 (s a, 2H), 6,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H).
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2-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-5-fluoro-4-nitroanilina
Una mezcla de 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (9,0 g, 38,4 mmoles), 3,3-dimetil-but-1-ino (9,95 g, 121 mmoles), CuI (0,5 g 2,6 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (3,4 g, 4,86 mmoles) y Et3N (14 ml, 6,9 mmoles) en tolueno (100 ml) y agua (50 ml) se calentó a 70 ºC durante 4 h. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con agua (80 ml × 2) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se recristalizó con éter proporcionando 2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-fluoro-4-nitroanilina (4,2 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s a, 2H), 6,54 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
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N-(2-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-5-fluoro-4-nitrofenil)butiramida
A una disolución de 2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-fluoro-4-nitroanilina (4,2 g, 17,8 mmoles) en diclorometano (50 ml) y Et3N (10,3 ml, 71,2 mmoles) se añadió cloruro de butirilo (1,9 g, 17,8 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se vertió en agua. La fase acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con agua (50 ml × 2) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na SO4 y se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se lavó con éter dando N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-fluoro-4-nitrofenil)butiramida (3,5 g, 67 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
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2-terc-Butil-6-fluoro-5-nitro-1H-indol
Una disolución de N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-fluoro-4-nitrofenil)butiramida (3,0 g, 9,8 mmoles) y TBAF (4,5 g, 17,2 mmoles) en DMF (25 ml) se calentó a 100 ºC durante la noche. La mezcla se vertió en agua y a continuación se extrajo con EtOAc (80 ml × 3). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) dando el compuesto 2-terc-butil-6-fluoro-5-nitro1H-indol (1,5 g, 65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,3 5 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H).
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2-terc-Butil-6-fluoro-1H-indol-5-amina
Se agitó una suspensión de 2-terc-butil-6-fluoro-5-nitro-1H-indol (1,5 g, 6,36 mmoles) y Ni (0,5 g) en MeOH (20 ml) bajo atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se recristalizó en éter dando 2-terc-butil-6-fluoro-1Hindol-5-amina (520 mg, 38 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,46 (s a, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), 4,37 (s a, 2H), 1,29 (s, 9H); EM (ESI) m/e 206,6.
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6-terc-terc-butil-5-nitro-1H-indol
Una disolución de N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-fluoro-4-nitrofenil)butiramida (500 mg, 1,63 mmoles) y t-BuOK (0,37 g, 3,26 mmoles) en DMF (10 ml) se calentó a 70 ºC durante 2 h. La mezcla se vertió en agua y a continuación se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida dando 6-terc-butoxi-2-terc-butil-5-nitro-1Hindol (100 mg, 21 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,35 (s a, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,30 (s, 9H).
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6-terc-Butoxi-2-terc-butil-1H-indol-5-amina
Se agitó una suspensión de 6-terc-butoxi-2-terc-butil-5-nitro-1H-indol (100 mg, 0,36 mmoles) y Ni Raney (0,5 g) en MeOH (15 ml) bajo atmósfera de H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2,5 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida a sequedad. El residuo se recristalizó en éter dando 6-terc-butoxi-2-terc-butil-1H-indol-5-amina (30 mg, 32 %). RMN 1H (300 MHz, MeOD) 6,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,94 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,36 (s, 9H); EM (ESI) m/e 205,0.
Ejemplo 31: 1-terc-Butil-1H-indol-5-amina
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N-terc-Butil-4-nitroanilina
Se agitó una disolución de 1-fluoro-4-nitro-benceno (1 g, 7,1 mmoles) y terc- Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 30:1) proporcionando N-terc-butil-4-nitroanilina (1 g, 73 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,03-8,00 (m, 2H), 6,61-6,57 (m, 2H), 4,67 (s a, 1H), 1,42 (s, 9H).
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(2-Bromo-4-nitro-fenil)-terc-butil-amina
A una disolución de N-terc-butil-4-nitroanilina (1 g, 5,1 mmoles) en AcOH (5 ml) se añadió Br2 (0,86 g, 54 mmoles) gota a gota a 15 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a 30 ºC durante 30 min y a continuación se filtró. La torta de filtración se basificó a pH 8-9 con NaHCO3 acuoso. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío dando (2-bromo-4-nitro-fenil)-terc-butil-amina (0,6 g, 43 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,37 (dd, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,19 (s a, 1H), 1,48 (s, 9H).
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terc-Butil-(4-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-amina
A una disolución de (2-bromo-4-nitro-fenil)-terc-butil-amina (0,6 g, 2,2 mmoles) en Et3N (10 ml) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (70 mg, 0,1 mmoles), CuI (20,9 mg, 0,1 mmoles) y etinil-trimetil-silano (0,32 g, 3,3 mmoles) sucesivamente bajo protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se lavó con EtOAc (10 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) proporcionando terc-butil-(4-nitro-2trimetilsilaniletinil-fenil)-amina (100 mg, 16 %). RMN 1 3, 400 MHz) δ 8,20 (d, J = 2,4, Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,62 (s a, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,28 (s, 9H).
imagen332
1-terc-Butil-5-nitro-1H-indol
A una disolución de terc-butil-(4-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenil)-amina (10 mg, 0,035 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió CuI (13 mg, 0,07 mmoles) bajo protección de N2. La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante la noche. En este momento se añadió EtOAc (4 ml) a la mezcla. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para obtener 1-terc-butil-5-nitro-1H-indol (7 mg, 93 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,76 (s, 9H).
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1-terc-Butil-1H-indol-5-amina
A una disolución de 1-terc-butil-5-nitro-1H-indol (6,5 g, 0,030 moles) en MeOH (100 ml) se añadió níquel Raney (0,65 g, 10 %) bajo protección de N2. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 30 ºC durante 1 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (PE/EtOAc 1:2) dando 1-terc-butil-1H-indol-5-amina (2,5 g, 45 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 3,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 1,67 (s, 9H). EM (ESI) m/e (M+H+) 189,2.
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Ejemplo 32: 2-terc-Butil-1-metil-1H-indol-5-amina
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(2-Bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina
A una disolución de metil-(4-nitro-fenil)-amina (15,2 g, 0,1 moles) en AcOH (150 ml) y CHCl3 (50 ml) se añadió Br2 (16,0 g, 0,1 moles) gota a gota a 5 ºC. La mezcla se agitó a 10 ºC durante 1 h y a continuación se basificó con NaHCO3 ac. sat. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml × 3), y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando (2-bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina (2-bromo-4nitro-fenil)-metil-amina (23,0 g, 99 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,17 (s a, 1H), 3,01 (d, J  
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[2-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-4-nitro-fenil]-metil-amina
A una disolución de (2-bromo-4-nitro-fenil)-metil-amina (22,5 g, 97,4 mmoles) en tolueno (200 ml) y agua (100 ml) se añadieron Et3N (19,7 g, 195 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (6,8 g, 9,7 mmoles), CuI (0,7 g, 3,9 mmoles) y 3,3dimetil-but-1-ino (16,0 g, 195 mmoles) sucesivamente bajo protección de N2. La mezcla se calentó a 70 ºC durante 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando [2-(3,3dimetil-but-1-inil)-4-nitro-fenil]-metil-amina (20,1 g, 94 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 (s a, 1H), 3,00 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
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2-terc-Butil-1-metil-5-nitro-1H-indol
Una disolución de [2-(3,3-dimetil-but-1-inil)-4-nitro-fenil]-metil-amina (5,0 g, 22,9 mmoles) y TBAF (23,9 g, 91,6 mmoles) en THF (50 ml) se calentó a reflujo durante la noche. Se eliminó el disolvente mediante evaporación a vacío y el residuo se disolvió en salmuera (100 ml) y EtOAc (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a vacío dando 2-terc-butil-1-metil-5-nitro-1H-indol (5,0 g, 99 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,267,28 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
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2-terc-Butil-1-metil-1H-indol-5-amina
A una disolución de 2-terc-butil-1-metil-5-nitro-1H-indol (3,00 g, 13,7 mmoles) en MeOH (30 ml) se añadió Ni Raney (0,3 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (P.E/EtOAc 20:1) dando 2-butil1-metil-1H-indol-5-amina (1,7 g, 66 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89-6,9 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,40 (s a, 2H), 1,45 (s, 9H); EM (ESI) m/e (M+H+) 203,1.
Ejemplo 33: 2-Ciclopropil-1H-indol-5-amina
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2-Bromo-4-nitroanilina
A una disolución de 4-nitro-anilina (25 g, 0,18 moles) en HOAc (150 ml) se añadió Br2 líquido (30 g, 0,19 moles) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración y se vertió en agua (100 ml), que se basificó con NaHCO3 ac. sat. a pH 7 y se extrajo con EtOAc (300 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida dando 2-bromo4-nitroanilina (30 g, 80 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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2-(Ciclopropiletinil)-4-nitroanilina
A una disolución desoxigenada de 2-bromo-4-nitroanilina (2,17 g, 0,01 mmoles), etinil-ciclopropano (1 g, 15 mmoles) y CuI (10 mg, 0,05 mmoles) en trietilamina (20 ml) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,3 mmoles) bajo N2. La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante 24 horas. El sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc (50 ml x 3). El filtrado se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) dando 2-(ciclopropiletinil)-4-nitroanilina (470 mg, 23 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,81 (s a, 2H), 1,551,46 (m, 1H), 0,98-0,90 (m, 2H), 0,89-0,84 (m, 2H).
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N-(2-(Ciclopropiletinil)fenil)-4-nitrobutiramida
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A una disolución de 2-(ciclopropiletinil)-4-nitroanilina (3,2 g, 15,8 mmoles) y piridina (2,47 g, 31,7 mmoles) en CH2Cl2 (60 ml) se añadió cloruro de butirilo (2,54 g, 23,8 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) dando N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4nitrobutiramida (3,3 g, 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,18 (s a, 1H), 8,13 (dd, J = 2,4, 92 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,59-1,53 (m, 1H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03-1,01 (m, 2H), 0,91-0,87 (m, 2H).
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2-Ciclopropil-5-nitro-1H-indol
Se calentó una mezcla de N-(2-(ciclopropiletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (3,3 g, 0,01 moles) y TBAF (9,5 g, 0,04 moles) en THF (100 ml) a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) dando 2-ciclopropil-5-nitro-1H-indol (1,3 g, 64 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,40 (s a, 1H), 8,03 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H) 1,07-1,02 (m, 2H), 0,85-0,81 (m, 2H).
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2-Ciclopropil-1H-indol-5-amina
A una disolución de 2-ciclopropil-5-nitro-1H-indol (1,3 g, 6,4 mmoles) en MeOH (30 ml) se añadió níquel Raney (0,3 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) dando 2-ciclopropil-1H-indol-5-amina (510 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,33 (dd, J  +) 173,2.
Ejemplo 34: 3-terc-Butil-1H-indol-5-amina
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3-terc-Butil-5-nitro-1H-indol
A una mezcla de 5-nitro-1H-indol (6 g, 36,8 mmoles) y AlCl3 (24 g, 0,18 moles) en CH2Cl2 (100 ml) se añadió 2-bromo-2-metil-propano (8,1 g, 36,8 mmoles) gota a gota a 0 ºC. Después de agitarse a 15 ºC durante la noche, la mezcla de reacción se vertió en hielo (100 ml). Las sales precipitadas se eliminaron por filtración y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 20:1) dando 3-terc-butil-5-nitro-1Hindol (2,5 g, 31 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,31 (s a, 1H), 8,05 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,33 (d, = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J =1,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
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3-terc-Butil-1H-indol-5-amina
A una disolución de 3-terc-butil-5-nitro-1H-indol (2,5 g, 11,6 mmoles) en MeOH (30 ml) se añadió níquel Raney (0,2 g) bajo protección de N2. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 15 ºC durante 1 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a vacío a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando 3-terc-butil-1H-indol-5-amina (0,43 g, 19 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 7,72 (s a, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H); EM (ESI) m/e (M+H+) 189,1.
Ejemplo 35: 2-Fenil-1H-indol-5-amina
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2-Bromo-4-nitroanilina
A una disolución de 4-nitroanilina (50 g, 0,36 moles) en AcOH (500 ml) se añadió Br2 líquido (60 g, 0,38 moles) gota a gota a 5 ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a esa temperatura. El sólido insoluble se recogió por filtración y se vertió en EtOAc (200 ml). La mezcla se basificó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 7. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando 2-bromo-4-nitroanilina (56 g, 72 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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4-Nitro-2-(feniletinil)anilina
A una disolución desoxigenada de 2-bromo-4-nitroanilina (2,17 g, 0,01 mmoles), etinil-benceno (1,53 g, 0,015 moles) y CuI (10 mg, 0,05 mmoles) en trietilamina (20 ml) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0,2 mmoles) bajo N2. La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante 24 horas. El sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc (50 ml × 3). El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) dando 4-nitro-2-(feniletinil)anilina (340 mg, 14 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,37-8,29 (m, 1H), 8,08-8,00 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 3H), 6,72 (m, 1H), 4,95 (s a, 2H).
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N-(2-(Feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida
A una disolución de 4-nitro-2-(feniletinil)anilina (17 g, 0,07 mmoles) y piridina (11,1 g, 0,14 moles) en CH2Cl2 (100 ml) se añadió cloruro de butirilo (11,5 g, 0,1 moles) a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se vertió en agua con hielo. La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) dando N-(2-(feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (12 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,39 (d, J J = 7,2 Hz, 2H), 1,85-1,79 (m, 2H), 1,06 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
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5-Nitro-2-fenil-1H-indol
Una mezcla de N-(2-(feniletinil)fenil)-4-nitrobutiramida (5,0 g, 0,020 moles) y TBAF (12,7 g, 0,050 moles) en THF (30 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) dando 5-nitro-2-fenil-1H-indol (3,3 g, 69 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 7,6 Hz, 1H). 6,95 (s, 1H).
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2-Fenil-1H-indol-5-amina
A una disolución de 5-nitro-2-fenil-1H-indol (2,83 g, 0,01 moles) en MeOH (30 ml) se añadió Ni Raney (510 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) dando 2-fenil-1H-indol-5-amina (1,6 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 4,48 (s a, 2H); EM (ESI) m/e (M+H+) 209,0.
Ejemplo 36: 2 Butil-4-fluoro-1H-indol-5-amina 2-Bromo-3-fluoroanilina
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A una disolución de 2-bromo-1-fluoro-3-nitrobenceno (1,0 g, 5,0 mmoles) en CH3OH (50 ml) se añadió NiCl2 (2,2 g 10 mmoles) y NaBH4 (0,50 g 14 mmoles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml × 3). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando 2-bromo-3-fluoroanilina (600 mg, 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,077,02 (m, 1H), 6,55-6,49 (m, 1H), 4,22 (s a, 2H).
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N-(2-Bromo-3-fluorofenil)butiramida
A una disolución de 2-bromo-3-fluoroanilina (2,0 g, 11 mmoles) en CH2Cl2 (50 ml) se añadió cloruro de butirilo (1,3 g, 13 mmoles) y piridina (1,7 g, 21 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (50 ml × 3). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando N-(2-bromo-3-fluorofenil)butiramida (2,0 g, 73 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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N-(2-(3,3-Dimetilbut-1-inil)-3-fluorofenil)butiramida
A una disolución de N-(2-bromo-3-fluorofenil)butiramida (2,0 g, 7,0 mmoles) en Et3N (100 ml) se añadió 4,4dimetilpent-2-ino (6,0 g, 60 mmoles), CuI (70 mg, 3,8 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2  temperatura ambiente bajo N2. La mezcla se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla enfriada se filtró y el filtrado se extrajo con EtOAc (40 ml × 3). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl sat., se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 % de EtOAc en éter de petróleo) dando N-(2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-3-fluorofenil)butiramida (1,1 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J= 7,6, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
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2-terc-Butil-4-fluoro-1H-indol
A una disolución de N-(2-(3,3-dimetilbut-i-inil)-3-fluorofenil)butiramida (6,0 g, 20 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió t-BuOK (5,0 g, 50 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 90 ºC durante la noche antes de verterse en agua y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl sat. y agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando 2-terc-butil-4-fluoro-1H-indol (5,8 g, 97 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s a, 1H), 7,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
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2-terc-Butil-4-fluoro-5-nitro-1H-indol
A una disolución de 2-terc-butil-4-fluoro-1H-indol (2,5 g, 10 mmoles) en H2SO4 (30 ml) se añadió KNO3 (1,3
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2Butil-4-fluoro-1H-indol-5-amina
A una disolución de 2-terc-butil-4-fluoro-5-nitro-1H-indol (2,1 g, 9,0 mmoles) en metanol (50 ml) se añadió NiCl2 (4,2 g, 18 mmoles) y NaBH4 (1,0 g, 27 mmoles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml × 3). Las fases orgánicas se lavaron con NaCl sat. y agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se evaporaron a vacío dando 2-terc-butil-4-fluoro-1H-indol-5-amina (900 mg, 50 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s a, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 0,9, 2,4 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 37: 2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-6-amina
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2,3,4,9-Tetrahidro-1H-carbazol-6-amina
Se disolvió 6-nitro-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol (0,100 g, 0,462 mmoles) en un vial de centelleo de 40 ml que contenía una barra de agitación magnética y 2 ml de etanol. Se añadió cloruro de estaño (II) dihidratado (1,04 g, 4,62 mmoles) a la mezcla de reacción y la suspensión resultante se calentó a 70 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción en bruto se diluyó entonces con 15 ml de una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con un volumen equivalente de acetato de etilo. Se combinaron los extractos de acetato de etilo, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad dando 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-amina (82 mg, 95 %), que se usó sin más purificación.
Ejemplo 38: 2-terc-Butil-7-fluoro-1H-indol-5-amina
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2-Bromo-6-fluoro-4-nitro-fenilamina
A una disolución de 2-fluoro-4-nitro-fenilamina (12 g, 77 mmoles) en AcOH (50 ml) se añadió Br2 (3,9 ml, 77 mmoles) gota a gota a 0 ºC. La mezcla se agitó a 20 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando 2-bromo-6-fluoro-4-nitro-fenilamina (18 g, 97 %), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 4,88 (s a, 2H).
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2-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-6-fluoro-4-nitro-fenilamina
A una disolución de 2-bromo-6-fluoro-4-nitro-fenilamina (11 g, 47 mmoles) en Et3N seco (100 ml) se añadió CuI (445 mg, 5 % en moles), Pd(PPh32Cl2 (550 mg, 5 % en moles) y 3,3-dimetil-but-1-ino (9,6 g, 120 mmoles) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró, se vertió en hielo (100 g) y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío, dando el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 50:1) dando 2-(3,3-dimetil-but-1-inil)-6-fluoro-4-nitro-fenilamina (4,0 g, 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H), 4,85 (s a, 2H), 1,36 (s, 9H).
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N-[2-(3,3-Dimetil-but-1-inil)-6-fluoro-4-nitro-fenil]-butiramida
A una disolución de 2-(3,3-dimetil-but-1-inil)-6-fluoro-4-nitro-fenilamina (4,0 g, 17 mmoles) y piridina (2,7 g, 34 mmoles) en CH2Cl2 anhidro (30 ml) se añadió cloruro de butirilo (1,8 g, 17 mmoles) gota a gota a 0 ºC. Después de agitar durante 5 h a 0 ºC, la mezcla de reacción se vertió en hielo (50 g) y se extrajo con CH2Cl2 (30 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando N-[2-(3,3-dimetilbut-1-inil)-6-fluoro-4-nitro-fenil]-butiramida (3,2 g, 62 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, DMSO) δ 8,10 (dd, J = 1,5, 2,7 Hz, 1H), 7,95 (dd, J= 2,4, 9,6 Hz, 1H), 7,22 (s a, 1H), 2,45 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,06 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
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2- Butil-7-fluoro-5-nitro-1H-indol
A una disolución de N-[2-(3,3-dimetil-but-1-inil)-6-fluoro-4-nitro-fenil]-butiramida (3,2 g, 10 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió t-BuOK (2,3 g, 21 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 120 ºC durante 2 h antes de enfriarse a temperatura ambiente. Se añadió agua (50 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (30 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando 2-terc-butil-7-fluoro-5-nitro-1H-indol (2,0 g, 81 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 9,95 (s a, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 1,8, 11,1 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 2,4, 3,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
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2-terc-Butil-7-fluoro-1H-indol-5-amina
A una disolución de 2-terc-butil-7-fluoro-5-nitro-1H-indol (2,0 g, 8,5 mmoles) en MeOH (20 ml) se añadió Ni (0,3 g) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración a través de la almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 100:1) dando 2-terc-butil-7-fluoro-1H-indol-5-amina (550 mg, 24 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s a, 1H), 6,64 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 6,37 (dd, J= 1,8, 12,3 Hz, 1H), 6,11 (dd, J= 2,4, 3,6 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H). EM (ESI) m/z (M+H+) 207.
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Ejemplo 39: 5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carbonitrilo
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2-Amino-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-nitrobenzonitrilo
A una disolución con agitación de 2-amino-3-bromo-5-nitrobenzonitrilo (2,4 g, 10 mmoles) en Et3N seco (60 ml) se añadió CuI (380 mg, 5 % en moles) y Pd(PPh3)2Cl2 (470 mg, 5 % en moles) a temperatura ambiente. Se añadió 3,3-dimetil-but-1-ino (2,1 g, 25 mmoles) gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 10 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se vertió en hielo (60 g), se extrajo con acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se secó sobre Na2SO41H (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 5,56 (s a, 2H), 1,37 (s, 9H).
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2-terc-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrilo
A una disolución de 2-amino-3-(3,3-dimetilbut-1-inil)-5-nitrobenzonitrilo (1,7 g, 7,0 mmoles) en THF (35 ml) se añadió TBAF (9,5 g, 28 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y el THF se eliminó a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) al residuo y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a vacío para obtener 0,87 g del producto en bruto 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrilo, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
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5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carbonitrilo
A una disolución del producto en bruto 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrilo (0,87 g, 3,6 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió NiCl2.6H2O (1,8 g, 7,2 mmoles) a -5 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, a continuación se añadió NaBH4 (0,48 g, 14,32 mmoles) a la mezcla de reacción a 0 ºC. Después de 5 min, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se filtró y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (5-20 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 5-amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carbonitrilo (470 mg, 32 % durante dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (s, 1H), 7,06 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,57 (s a, 2H), 1,38 (s, 9H). EM (ESI) m/z: 214 (M+H+).
 terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metilo Ácido 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxílico
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Se añadió 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carbonitrilo (4,6 g, 19 mmoles) a una disolución de KOH en EtOH (10 %, 100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La disolución se evaporó para eliminar el alcohol, se añadió una pequeña cantidad de agua, y a continuación la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Dejándola estar en el refrigerador precipitó un sólido naranja-amarillo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15 % de EtOAc en éter de petróleo) proporcionando ácido 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxílico (4,0 g, 77 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 10,79 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,45(s, 1H), 6,57 (s, 1H), 1,39 (s, 9H).
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2-terc-Butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilato de metilo
Se añadió SOCl2 (3,6 g, 30 moles) gota a gota a una disolución de ácido 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7carboxílico (4,0 g, 15 moles) y metanol (30 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 12 h. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 % de EtOAc en éter de petróleo) proporcionando 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilato de metilo (2,95 g, 70 %). RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) δ 9,99 (s a, 1H), 8,70 (d, = 2,1 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,44 (s, 9H).
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5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metilo
Se agitó una disolución de 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilato (2,0 g, 7,2 mmoles) y níquel Raney (200 mg) en CH3OH (50 ml) durante 5 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando 5-amino-2-terc-butil-1H-indol-7carboxilato de metilo (1,2 g, 68 %). RMN 1H (CDCl3, 400 MHz) δ 9,34 (s a, 1H), 7,24 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 41: (5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-il)metanol (2-terc-Butil-5-nitro-1H-indol-7-il) metanol
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A una disolución de 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-carboxilato de metilo (6,15 g, 22,3 mmoles) y diclorometano (30 ml) se añadió DIBAL-H (1,0 M, 20 ml, 20 mmoles) a 78 ºC. La mezcla se agitó durante 1 h antes de añadirse lentamente agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (120 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando (2-terc-butil-5-nitro-1Hindol-7-il)metanol (4,0 g, 73 %), que se usó en la siguiente etapa directamente.
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(5-Amino-2-terc-butil-1H-indol-7-il)metanol
Se agitó una mezcla de (2-terc-butil-5-nitro-1H-indol-7-il)metanol (4,0 g, 16 mmoles) y níquel Raney (400 mg) en CH3OH (100 ml) durante 5 h a temperatura ambiente bajo H2. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando (5-amino-2-terc-1H (CDCl3, 400 MHz) δ 8,53 (s a, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 1,37 (s, 9H).
Ejemplo 42: 2-(1-Metilciclopropil)-1H-indol-5-amina
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Trimetil-(1-metil-ciclopropiletinil)-silano
A una disolución de ciclopropiletinil-trimetil-silano (3,0 g, 22 mmoles) en éter (20 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (8,6 ml, 21,7 moles, disolución 2,5 M en hexano) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h antes de añadirse sulfato de dimetilo (6,85 g, 54,3 mmoles) gota a gota a -10 ºC. La disolución resultante se agitó a 10 ºC y a continuación a 20 ºC durante 30 min cada vez. La reacción se inactivó añadiendo una mezcla de NH4Cl ac. sat. y 25 % de amoniaco ac. (1:3, 100 ml). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con éter dietílico (3 × 50 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con 5 % de ácido clorhídrico acuoso (100 ml), 5 % de disolución ac. de NaHCO3 (100 ml) y agua (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre NaSO4 anhidro y se concentraron a presión ambiental. Después de destilación fraccionada a presión reducida, se obtuvo trimetil-(1-metilciclopropiletinil)-silano (1,7 g, 52 %) como un líquido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ1,25 (s, 3H), 0,92-0,86 (m, 2H), 0,58-0,56 (m, 2H),0,15 (s, 9H).
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1-Etinil-1-metil-ciclopropano
A una disolución de trimetil-(1-metil-ciclopropiletinil)-silano (20 g, 0,13 moles) en THF (250 ml) se añadió TBAF (69 g, 0,26 moles). La mezcla se agitó durante la noche a 20 ºC. La mezcla se vertió en agua y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con THF (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se destilaron bajo presión atmosférica para obtener 1-etinil-1-metil-ciclopropano (7,0 g, contuvo 1/2 THF, 34 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,82 (s, 1H), 1,26 (s, 3H), 0,90-0,88 (m, 2H), 0,57-0,55 (m, 2H).
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2-Bromo-4-nitroanilina
A una disolución de 4-nitro-fenilamina (50 g, 0,36 moles) en AcOH (500 ml) se añadió Br2 (60 g, 0,38 moles) gota a gota a 5 ºC. La mezcla se agitó durante 30 min a esa temperatura. El sólido insoluble se recogió por filtración y se basificó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (300 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida para obtener el compuesto 2-bromo-4nitroanilina (56 g, 72 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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2-((1-Metilciclopropil)etinil)-4-nitroanilina
A una disolución desoxigenada de 2-bromo-4-nitroanilina (430 mg, 2,0 mmoles) y 1-etinil-1-metilciclopropano (630 mg, 8,0 mmoles) en trietilamina (20 ml) se añadió CuI (76 mg, 0,40 mmoles) y Pd(PPh3)2Cl2 (140 mg, 0,20 mmoles) bajo N. La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante 24 h. El sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc (50 ml × 3). El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) dando 2-((1-metilciclopropil)etinil)-4-nitroanilina (340 mg, 79 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,15-8,14 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,80 (s a, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,04-1,01 (m, 2H), 0,76-0,73 (m, 2H).
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N-[2-(1-Metil-ciclopropiletinil)-4-nitro-fenil]-butiramida
A una disolución de 2-((1-metilciclopropil)etinil)-4-nitroanilina (220 mg, 1,0 mmol) y piridina (160 mg, 2,0 moles) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió cloruro de butirilo (140 mg, 1,3 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se vertió en agua con hielo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener N-[2-(1-metil-ciclopropil-etinil)-4-nitro-fenil]-butiramida (230 mg, 82 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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(2,4 g, 9,2 mmoles) en THF (20 ml) a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) proporcionando 2-(1-metilciclopropil)-5-nitro-1H-indol (0,70 g, 71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (s a, 1H), 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,03-0,97 (m, 2H), 0,89-0,83 (m, 2H).
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2-(1-Metil-ciclopropil)-1H-indol-5-ilamina
A una disolución de 2-(1-metilciclopropil)-5-nitro-1H-indol (0,70 g, 3,2 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió níquel Raney (100 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) proporcionando 2-(1-metil-ciclopropil)-1H -indol-5-ilamina (170 mg, 28 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,65 (s a, 1H), 7,08 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,45 (s a, 2H), 1,47 (s, 3H), 0,82-0,78 (m, 2H), 0,68-0,63 (m, 2H).
Ejemplo 43: 2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de metilo
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2,2-Dimetil-3-oxobutanoato de metilo
A una suspensión de NaH (42 g, 1,1 moles, 60 %) en THF (400 ml) se añadió gota a gota una disolución de 3-oxobutanoato de metilo (116 g, 1,00 moles) en THF (100 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó durante 0,5 h a esa temperatura antes de añadirse Mel (146 g, 1,1 moles) gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se añadió NaH (42 g, 1,05 moles, 60 %) en porciones a 0 ºC y la mezcla resultante continuó agitándose durante 0,5 h a esta temperatura. Se añadió Mel (146 g, 1,05 moles) gota a gota a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se vertió en agua con hielo y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (500 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando 2,2-dimetil-3-oxobutanoato de metilo (85 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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3-Cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato de metilo
A una suspensión de PCl5 (270 g, 1,3 moles) en CH2Cl2 (1000 ml) se añadió gota a gota 2,2-dimetil-3oxobutanoato de metilo (85 g) a 0 ºC, seguido de la adición de aproximadamente 30 gotas de DMF seca. La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua con hielo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (500 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se destiló a presión reducida dando 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato de metilo (37 g, 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 5,33 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 1,44 (s, 6H).
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Ácido 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoico
Una mezcla de 3-cloro-2,2-dimetilbut-3-enoato de metilo (33 g, 0,2 moles) y NaOH (9,6 g, 0,24 moles) en agua (200 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter. La fase orgánica se desechó. La fase acuosa se acidificó con disolución fría al 20 % de HCl y se extrajo con éter (200 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando ácido 3-cloro-2,2dimetil-but-3-enoico (21 g, 70 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (s a, 1H), 5,37 (dd, J = 2,4, 6,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 6H).
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Ácido 2,2-dimetil-but-3-inoico
Se condensó NH3 líquido en un matraz redondo de 250 ml de 3 bocas a -78 ºC. Se añadió Na (3,98 g, 0,173 moles) al matraz en porciones. La mezcla se agitó durante 2 h a -78 ºC antes de añadirse DMSO anhidro (20 ml) gota a gota a -78 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que no se desprendió más NH3. Se añadió una disolución de ácido 3-cloro-2,2-dimetil-but-3-enoico (6,5 g, 43 mmoles) en DMSO (10 ml) gota a gota a 40 ºC. La mezcla se calentó y se agitó a 50 ºC durante 5 h, a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución verde oliva turbia se vertió en disolución fría al 20 % de HCl y a continuación se extrajo tres veces con éter. Los extractos de éter se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron dando ácido 2,2-dimetilbut-3-inoico en bruto (2 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,30 (s, 1H), 1,52 (s, 6H).
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2,2-Dimetilbut-3-inoato de metilo
A una disolución de diazometano (∼10 g) en éter (400 ml) se añadió gota a gota ácido 2,2-dimetil-but-3inoico (10,5 g, 93,7 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se destiló bajo presión atmosférica dando 2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo en bruto (14 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,76 (s, 3H), 2,28 (s, 1H), 1,50 (s, 6H).
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4-(2-Amino-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo
A una disolución desoxigenada del compuesto 2-bromo-4-nitroanilina (9,43 g, 43,7 mmoles), 2,2-dimetilbut3-inoato de metilo (5,00 g, 39,7 mmoles), CuI (754 mg, 3,97 mmoles) y trietilamina (8,03 g, 79,4 mmoles) en tolueno/H2O (100/30 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (6,17 g, 3,97 mmoles) bajo N2. La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante 24 h. Después de enfriarse, el sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc (50 ml × 3). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se lavó con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para obtener 4-(2-amino-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo (900 mg, 9 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,10 (s a, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (s, 6H).
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4-(2-Butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo
A una disolución de 4-(2-amino-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo (260 mg, 1,0 mmol) y piridina (160 mg, 2,0 moles) en CH22 (20 ml) se añadió cloruro de butirilo (140 mg, 1,3 mmoles) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h antes de verterse la mezcla en agua con hielo. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida para obtener 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)-2,2dimetilbut-3-inoato de metilo (150 mg, 45 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,79 (s a, 1H), 8,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,8, 9,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,06 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
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2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de metilo
A una disolución desoxigenada de 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo (1,8 g, 5,4 mmoles) en acetonitrilo (30 ml) se añadió Pd(CH3CN)2Cl2 (0,42 g, 1,6= mmoles) bajo N2. La mezcla se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriarse la mezcla a temperatura ambiente, el sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc (50 ml × 3). El filtrado se evaporó a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 30/1) dando 2-metil-2-(5-nitro-1Hindol-2-il)propanoato de metilo (320 mg, 23 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (s a, 1H), 8,52 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J= 9,6 Hz, 3H), 1,70 (s, 6H).
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2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de metilo
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Se hidrogenó una suspensión de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de metilo (60 mg, 0,23 mmoles) y níquel Raney (10 mg) en MeOH (5 ml) bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) dando 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de metilo (20 mg, 38 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s a, 1H), 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 2,0, 8,4 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,72 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 3,43 (s a, 1H), 1,65 (s, 6H); EM (ESI) m/e (M+H+) 233,2.
Ejemplo 44: 2-Isopropil-1H-indol-5-amina
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2-Isopropil-5-nitro-1H-indol
Se calentó una mezcla de 4-(2-butiramido-5-nitrofenil)-2,2-dimetilbut-3-inoato de metilo (0,50 g, 1,5 mmoles) y TBAF (790 mg, 3,0 mmoles) en DMF (20 ml) a 70 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con éter (30 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1) dando 2-isopropil-5-nitro-1Hindol (100 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,25 (s a, 1H), 8,21 (dd, J= 2,4, 10,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,41 (s, 1H), 3,07-3,14 (m, 1H), 1,39 (d, J= 6,8 Hz, 6H).
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2-Isopropil-1H-indol-5-amina
Se hidrogenó una suspensión de 2-isopropil-5-nitro-1H-indol (100 mg, 0,49 mmoles) y níquel Raney (10 mg) en MeOH (10 ml) bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. El catalizador se separó por filtración a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando un residuo, que se purificó por columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) dando 2-isopropil-1H-indol-5-amina (35 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl) δ 7,69 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,58 (dd, J= 2,4, 8,8 Hz, 1H), 6,07 (t, J= 1,2 Hz, 1H), 3,55 (s a, 2H), 3,06-2,99 (m, 1H), 1,33 (d, J = 7,2 Hz, 6H); EM (ESI) m/e (M+H+) 175,4.
Ejemplo 45: 1-(Benzo[d](1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Bromuro de trifenil(2-aminobencil)fosfonio
Se disolvió alcohol 2-aminobencílico (60,0 g, 0,487 moles) en acetonitrilo (2,5 l) y se llevó a reflujo. Se añadió bromhidrato de trifenilfosfina (167 g, 0,487 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a aproximadamente 500 ml y se dejó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con acetonitrilo frío, seguido de hexano. El sólido se secó durante la noche a 40 ºC a vacío dando bromuro de trifenil(2-aminoberizil)fosfonio (193 g, 88 %).
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Bromuro de trifenil((etil(2-carbamoil)acetato)-2-bencil)fosfonio
A una suspensión de bromuro de trifenil(2-aminobencil)fosfonio (190 g, 0,43 moles) en diclorometano anhidro (1 l) se añadió cloruro de etilmalonilo (55 ml, 0,43 moles). La reacción se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad antes de añadir etanol (400 ml). La mezcla se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una disolución transparente. La disolución se dejó a temperatura ambiente durante 3 h. El precipitado se filtró, se lavó con etanol frío, seguido de hexano, y se secó. Se obtuvo una segunda cosecha de las aguas madres de la misma forma. Con el fin de eliminar el etanol residual, ambas cosechas se combinaron y se disolvieron en diclorometano (aproximadamente 700 ml) con calentamiento y se evaporaron. El sólido se secó durante la noche a 50 ºC a vacío dando bromuro de trifenil((etil(2-carbamoil)acetato)-2-bencil)-fosfonio (139 g, 58 %).
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2-(1H-Indol-2-il)acetato de etilo
Se añadió bromuro de trifenil((etil(2-carbamoil)acetato)-2-bencil)fosfonio (32,2 g, 57,3 mmoles) a tolueno anhidro (150 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Se añadió terc-butóxido de potasio fresco (7,08 g, 63,1 mmoles) en porciones durante 15 minutos. El reflujo continuó durante otros 30 minutos. La mezcla se filtró caliente a través de un tapón de Celite y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-30 % de acetato de etilo en hexano durante 45 min) dando 2-(1 H-indol-2-il)acetato de etilo (9,12 g, 78 %).
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2-((Etoxicarbonil)metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-(1H-indol-2-il)acetato de etilo (14,7 g, 72,2 mmoles) en diclorometano (150 ml) se añadió 4-dimetilaminopiridina (8,83 g, 72,2 mmoles) y carbonato de di-terc-butilo (23,7 g, 108 mmoles) en porciones. Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se purificó por cromatografía en gel de sílice (0 al 20 % de EtOAc en hexano) dando 2-((etoxicarbonil)metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (20,0 g, 91 %).
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2-(2-(Etoxicarbonil)propan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió 2-((etoxicarbonil)metil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (16,7 g, 54,9 mmoles) a THF anhidro (100 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente una disolución 0,5 M de hexametildisilazano de potasio (165 ml, 82 mmoles) de forma que la temperatura interna permaneciera por debajo de -60 ºC. La agitación continuó durante 30 minutos a -78 ºC. A esta mezcla se añadió yoduro de metilo (5,64 ml, 91 mmoles). La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente una disolución 0,5 M de hexametildisilazano de potasio (210 ml, 104 mmoles) y la mezcla se agitó durante otros 30 minutos a -78 ºC. Se añadió más yoduro de metilo (8,6 ml, 137 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con cloruro de amonio ac. sat. y se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0 al 20 % de acetato de etilo en hexano) dando 2-(2-(etoxicarbonil)propan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (17,1 g, 94 %).
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2-(1H-Indol-2-il)-2-metilpropanoato de etilo
Se disolvió 2-(2-(etoxicarbonil)propan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (22,9 g, 69,1 mmoles) en diclorometano (200 ml) antes de añadirse TFA (70 ml). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-20 % de EtOAc en hexano) dando 2-(1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de etilo (12,5 g, 78 %).
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2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo
Se disolvió 2-(1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de etilo (1,0 g, 4,3 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (6 ml) y se enfrió a -10 ºC (mezcla de sal/hielo). Se añadió gota a gota una disolución de sodio nitrato (370 mg, 4,33 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (3 ml) durante 30 min. La agitación continuó durante otros 30 min a -10 ºC. La mezcla se vertió en hielo y el producto se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una pequeña cantidad de bicarbonato sódico ac. sat. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-30 % de EtOAc en hexano) dando 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,68 g, 57 %).
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A una disolución enfriada de LiAlH4 (1,0 M en THF, 1,1 ml, 1,1 mmoles) en THF (5 ml) a 0 ºC se añadió una disolución de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,20 g, 0,72 mmoles) en THF (3,4 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC antes de añadir lentamente agua (2 ml), seguido de la adición cuidadosa de 15 % de NaOH (2 ml) y agua (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) dando 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,098 g, 58 %).
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2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
A una disolución de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,094 g, 0,40 mmoles) en etanol (4 ml) se añadió cloruro de estaño dihidratado (0,451 g, 2,0 mmoles). La mezcla se calentó en el microondas a 120 ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua antes de extinguirse con NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida dando 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2metilpropan-1-ol (0,080 g, 98 %).
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4-Nitro-2-(piridin-2-iletinil)anilina
A la disolución de 2-yodo-4-nitroanilina (3,0 g, 11 mmoles) en DMF (60 ml) y Et3N (60 ml) se añadió 2etinilpiridina (3,0 g, 45 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (600 mg) y CuI (200 mg) bajo N2. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 × 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SOanhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionando 4-nitro-2(piridin-2-iletinil)anilina (1,5 g, 60 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 1,8, 6,9 Hz, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,05 (s a, 2H), 6,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H).
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5-Nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol
A la disolución de 4-nitro-2-(piridin-2-iletinil)anilina (1,5 g, 6,3 mmoles) en DMF (50 ml) se añadió t-BuOK (1,5 g, 13 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 × 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionando 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol (1,0 g, rendimiento del 67 %). RMN 1H (300 MHz, d-DMSO) δ 12,40 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07-7,91 (m, 3H), 7,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H).
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2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
A una disolución de 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol (700 mg, 2,9 mmoles) en EtOH (20 ml) se añadió SnCl2 (2,6 g, 12 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 10 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) proporcionando 2-(piridin-2-il)-1H-indol-5-amina (120 mg, 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s a, 1H), 8,55 (dd, J= 1,2, 3,6 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,23 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,71-6,69 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 47: 2-(Piridin-2-il)-1H-indol-5-amina
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[2-(terc-Butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(2-yodo-4-nitro-fenil)-amina
A una disolución de 2-yodo-4-nitroanilina (2,0 g, 7,6 mmoles) y 2-(terc-butildimetilsililoxi)-acetaldehído (3,5 g, pureza del 75 %, 15 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió TFA (1,5 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min antes de añadir NaCNBH3 extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5 % de acetato de etilo/petróleo) proporcionando [2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-etil]-(2-yodo-4-nitrofenil)-amina (800 mg, 25 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,57 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J= 2,4 ,9,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,46 (s a, 1H), 3,89 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,35 (q, J= 5,4 Hz, 2H),
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Éster etílico del ácido 5-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-5-nitro-fenil}-3,3-dimetil-pent-4-inoico
A una disolución de [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(2-yodo-4-nitro-fenil)-amina (800 mg, 1,9 mmoles) en Et3N (20 ml) se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (300 mg, 0,040 mmoles), CuI (76 mg, 0,040 mmoles) y 3,3-dimetil-but-1-ino (880 mg, 5,7 mmoles) sucesivamente bajo protección de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 6 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío dando éster etílico del ácido 5-{2[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-5-nitro-fenil}-3,3-dimetil-pent-4-inoico (700 mg, 82 %), que se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (s, 1H), 8,00 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,54 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,45 (s a, 1H), 4,17-4,10 (m, 4H), 3,82 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J= 5,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
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Éster etílico del ácido 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3-metil-butírico
Una disolución de éster etílico del ácido 5-{2-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-5-nitrofenil}-3,3dimetil-pent-4-inoico (600 mg, 1,34 mmoles) y PdCl2 (650 mg) en CH3CN (30 ml) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (30 ml × 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SOanhidro y se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en THF (20 ml) y se añadió TBAF (780 mg, 3,0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (10 % de acetato de etilo/petróleo) proporcionando éster etílico del ácido 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3-metil-butírico (270 mg, 60 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 2,1, 9,0 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,00-3,91 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 1,61 (s, 6H), 0,99 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,03 (s, 6H).
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3-[1-(2-Hidroxi-etil)-5-nitro-1H-indol-2-il],3-metil-butan-1-ol
A una disolución de éster etílico del ácido 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3-metil-butírico (700 mg, 2,1 mmoles) en THF (25 ml) se añadió DIBAL-H (1,0 M, 4,2 ml, 4,2 mmoles) a -78 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (15 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (15 % de acetato de etilo/petróleo) proporcionando 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro1H-indol-2-il]-3-metil-butan-1-ol (300 mg, 49 %). RMN 1H (300 MHz, d-DMSO) δ 8,42 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 1,2, 8,7 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,25 (s a, 1H), 4,46-4,42 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 2H), 3,243,21 (m, 2H), 1,42 (s, 6H).
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3-(5-Amino-1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-2-il]-3-metil-butan-1-ol
Una disolución de 3-[1-(2-hidroxi-etil)-5-nitro-1H-indol-2-il]-3-metil-butan-1-ol (300 mg, 1,03 mmoles) y níquel Raney (200 mg) en CH3OH (30 ml) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite y el filtrado se evaporó a vacío dando un residuo, que se purificó por CCF preparativa proporcionando 3-[5-amino-1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-2-il]-3-metil-butan-1-ol (70 mg, 26 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,07 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,62 (dd, J= 2,1, 8,4 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,47 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 4,07 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,68 (t, J  J = 5,7 Hz, 2H), 4,003,91 (m, 4H), 2,76 (s, 2H), 1,61 1 (s, 6H), 1,42 (s, 6H).
Ejemplo 48: 2-(5-Amino-1H-indol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo 2-(Piperidin-2-il)-1H-indol-5-amina
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Se añadió 5-nitro-2-(piridin-2-il)-1H-indol (1,0 g, 4,2 mmoles) a HCl/MeOH (2 M, 50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y el disolvente se evaporó a vacío. Se añadió PtO2 (200 mg) a una disolución del residuo en MeOH (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite y el disolvente se evaporó a vacío proporcionando 2-(piperidin-2-il)-1H-indol-5-amina (1,0 g), que se usó directamente en la siguiente
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2-(5-Amino-1H-indol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 2-(piperidin-2-il)-1H-indol-5-amina (1,0 g) en Et3N (25 ml) y THF (25 ml) se añadió Boc2O (640 mg, 2,9 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (3 × 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) seguido de HPLC preparativa proporcionando 2-(5amino-1H-indol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (15 mg, 1 % durante 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6, 8,0 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,91-3,88 (m, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 1H), 2,06-1,97 (m, 4H), 1,70-1,58 (m, 2H), 1,53 (s, 9H).
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Se disolvió 3-nitroanilina (28 g, 0,20 moles) en una mezcla de H2O (40 ml) y 37 % de HCl (40 ml). Se añadió una disolución de NaNO2 (14 g, 0,20 moles) en H2O (60 ml) a la mezcla a 0 ºC, y a continuación se añadió una disolución de SnCl2.HO (140 g, 0,60 moles) en 37 % de HCl (100 ml). Después de agitar a 0 ºC durante 0,5 h, el material insoluble se aisló por filtración y se lavó con agua dando clorhidrato de (3-nitrofenil)hidracina (28 g, 73 %).
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2-(2-(3-Nitrofenil)hidrazono)propanoato de (E)-etilo
Se disolvieron clorhidrato de (3-nitrofenil)hidracina (30 g, 0,16 moles) y éster etílico del ácido 2-oxopropiónico (22 g, 0,19 moles) en etanol (300 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h antes de evaporar el disolvente a presión reducida dando 2-(2-(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato de (E)-etilo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
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4-Nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo y 6-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 2-(2-(3-nitrofenil)hidrazono)propanoato de (E)-etilo en tolueno (300 ml) y se añadió PPA (30 g). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. El disolvente se decantó y se evaporó para obtener una mezcla en bruto que se llevó a la siguiente etapa sin purificación (15 g, 40 %).
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Ácido 4-nitro-1H-indol-2-carboxílico y ácido 6-nitro-1H-indol-2-carboxílico
Se calentó una mezcla de 6-nitro-1H-indol-2-carboxilato de etilo (0,5 g) y 10 % de NaOH (20 ml) a reflujo durante la noche y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter y la fase acuosa se acidificó con HCl a pH 1∼2. El sólido insoluble se aisló por filtración dando una mezcla en bruto, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación (0,3 g, 68 %).
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4-Nitro-1H-indol-2-carboxamida y 6-nitro-1H-indol-2-carboxamida
Se calentó una mezcla de ácido 6-nitro-1H-indol-2-carboxílico (12 g, 58 mmoles) y SOCl2 (50 ml, 64 mmoles) en benceno (150 ml) a reflujo durante 2 h. El benceno y el exceso de SOCl2 se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Cl2 anhidro (250 ml) y se añadió NH3.H2O (22 g, 0,32 moles) gota a gota a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido insoluble se aisló por filtración para obtener una mezcla en bruto (9,0 g, 68 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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4-Nitro-1H-indol-2-carbonitrilo y 6-nitro-1H-indol-2-carbonitrilo
Se disolvió 6-nitro-1H-indol-2-carboxamida (5,0 g, 24 mmoles) en CH2Cl2 (200 ml). Se añadieron Et3N (24 g, 0,24 moles) y (CF3CO)2O (51 g, 0,24 moles) gota a gota a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla continuó agitándose durante 1 h y a continuación se vertió en agua (100 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre NaSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna
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sobre gel de sílice dando una muestra impura de 4-nitro-1H-indol-2-carbonitrilo (2,5 g, 55 %).
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6-Amino-1H-indol-2-carbonitrilo
Se agitó una mezcla de 6-nitro-1H-indol-2-carbonitrilo (2,5 g, 13 mmoles) y níquel Raney (500 mg) en EtOH (50 ml) a temperatura ambiente bajo H2 (1 atm) durante 1 h. El níquel Raney se extrajo por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida dando un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 6-amino-1H-indol-2-carbonitrilo (1,0 g, 49 %). RMN 1H (DMSO-d6) δ 12,75 (s a, 1H), 7,82 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 1H); EM (ESI) m/e (M+H+) 158,2.
Ejemplo 50: 6-Amino-1H-indol-3-carbonitrilo
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6-Nitro-1H-indol-3-carbonitrilo
A una disolución de 6-nitroindol (4,9 g 30 mmoles) en DMF (24 ml) y CH3CN (240 ml) se añadió gota a gota una disolución de ClSO2NCO (5,0 ml) en CH3CN (39 ml) a 0 ºC. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se vertió a continuación en agua con hielo y se basificó con disolución sat. de NaHCO3 a pH 7∼8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron dando 6-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo (4,6 g, 82 %).
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6-Amino-1H-indol-3-carbonitrilo
Se agitó una suspensión de 6-nitro-1H-indol-3-carbonitrilo (4,6 g, 25 mmoles) y 10 % de Pd-C (0,46 g) en EtOH (50 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante la noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) dando 6-amino-1H-indol-3-carbonitrilo (1,0 g, 98 %) como un sólido rosa. RMN 1H (DMSO-d6) δ 11,51 (s, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, 8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,0 (s, 2H); EM (ESI) m/e (M+H+) 157,1.
Ejemplo 51: 2-terc-Butil-1H-indol-6-amina N-o-Tolilpivalamida
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A una disolución de o-tolilamina (21 g, 0,20 moles) y Et3N (22 g, 0,22 moles) en CH2Cl2 se añadió cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (25 g, 0,21 moles) a 10 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con HCl ac. (5 %, 80 ml), NaHCO3 ac. saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío dando N-o-tolilpivalamida (35 g, 91 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J= J= 7,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
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2-terc-Butil-1H-indol
A una disolución de N-o-tolilpivalamida (30,0 g, 159 mmoles) en THF seco (100 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 190 ml) a 15 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó durante la noche a 15 ºC. La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con NH4Cl saturado. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice dando 2terc-butil-1H-indol (24 g, 88 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s a, 1H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,06 -7,13 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 1,39 (s, 9H).
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2-terc-Butilindolina
A una disolución de 2-terc-butil-1H-indol (10 g, 48 mmoles) en AcOH (40 ml) se añadió NaBH4 a 10 ºC. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 10 ºC antes de tratarse gota a gota con H2O bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío dando 2-terc-butilindolina (9,8 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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2-terc-Butil-6-nitroindolina y 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol
A una disolución de 2-terc-butilindolina (9,7 g) en H SO4 (98 %, 80 ml) se añadió lentamente KNO3 (5,6 g, 56 mmoles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió cuidadosamente en hielo agrietado, se basificó con Na2CO3 a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna dando 2-terc-butil-6-nitroindolina (4,0 g, 31 % durante dos etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,52 (dd, J= 1,8, 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,76 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,98 -3,07 (m, 1H), 2,82 -2,91 (m, 1H), 0,91 (s, 9H).
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2-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
A una disolución de 2-terc-butil-6-nitroindolina (2,0 g, 9,1 mmoles) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió DDQ (6,9 g, 30 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2,5 h antes de filtrarse y concentrarse a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna dando 2-terc-butil-6-nitro-1H-indol (1,6 g, 80 %). RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (dd, J= 2,1, 8,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 1,43 (s, 9H).
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2-terc-Butil-1H-indol-6-amina
A una disolución de 2-terc-butil-6-nitro-1H-indol (1,3 g, 6,0 mmoles) en MeOH (10 ml) se añadió níquel Raney (0,2 g). La mezcla se hidrogenó bajo 1 atm de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo dando 2-terc-butil-1H-indol-6amina (1,0 g, 89 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 6,99 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,25 (dd, J = J= 1,8 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 1,24 (s, 9H); EM (ESI) m/e (M+H+) 189,1.
Ejemplo 52: 3-terc-Butil-1H-indol-6-amina
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3-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
A una mezcla de 6-nitroindol (1,0 g, 6,2 mmoles), triflato de cinc (2,1 g, 5,7 mmoles) y TBAI (1,7 g, 5,2 mmoles) en tolueno anhidro (11 ml) se añadió DIEA (1,5 g, 11 mmoles) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 120 ºC, seguido de la adición de bromuro de t-butilo (0,71 g, 5,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante 45 min a 120 ºC. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) dando 3-terc-butil-6-nitro-1H-indol (0,25 g, 19 %) como un sólido amarillo. RMN 1H (CDCl3) δ 8,32 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J= 2,1, 14,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,46 (s, 9H).
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3-terc-Butil-1H-indol-6-amina
Se hidrogenó una suspensión de 3-terc-butil-6-nitro-1H-indol (3,0 g, 14 mmoles) y níquel Raney (0,5 g) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 4:1) dando 3terc-butil-1H-indol-6-amina (2,0 g, 77 %) como un sólido gris. RMN 1H (CDCl3) δ 7,58 (m, 2H), 6,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 0,8, 8,6 Hz, 1H), 3,60 (a, 2H), 1,42 (s, 9H).
Ejemplo 53: 5-(Trifluorometil]-1H-indol-6-amina 1-Metil-2,4-dinitro-5-(trifluorometil)benceno
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A una mezcla de HNO3 (98 %, 30 ml) y H2SO4 (98 %, 30 ml) se añadió gota a gota 1-metil-3-trifluorometilbenceno (10 g, 63 mmoles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a ta durante 30 min y a continuación se vertió en agua con hielo. El precipitado se filtró y se lavó con agua dando 1-metil-2,4-dinitro-5-trifluorometil-benceno (2,0 g, 13 %).
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(E)-2-(2,4-Dinitro-5-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetiletenamina
Una mezcla de 1-metil-2,4-dinitro-5-trifluorometil-benceno (2,0 g, 8,0 mmoles) y DMA (1,0 g, 8,2 mmoles) en DMF (20 ml) se agitó a 100 ºC durante 30 min. La mezcla se vertió en agua con hielo y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con agua dando (E)-2-(2,4-dinitro-5-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetiletenamina (2,1 g, 86 %).
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5-(Trifluorometil)-1H-indol-6-amina
Se agitó una suspensión de (E)-2-(2,4-dinitro-5-(trifluorometil)fenil)-N,N-dimetiletenamina (2,1 g, 6,9 mmoles) y níquel Raney (1 g) en etanol (80 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 5 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice dando 5-(trifluorometil)-1H-indol-6-amina (200 mg, 14 %). RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,79 (s a, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,92 (s, 2H); EM (ESI) m/e (M+H+): 200,8.
Ejemplo 54: 5-Etil-1H-indol-6-amina 1-(Fenilsulfonil)indolina
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A una mezcla de DMAP (1,5 g), cloruro de bencenosulfonilo (24,0 g, 136 mmoles) e indolina (14,7 g, 124 mmoles) en CH2Cl2 (200 ml) se añadió gota a gota Et3N (19,0 g, 186 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua (2x), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad a presión reducida para obtener 1-(fenilsulfonil)indolina (30,9 g, 96 %).
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1-(1-(Fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona
A una suspensión de AlCl3 (144 g, 1,08 moles) en CH2Cl2 (1070 ml) se añadió anhídrido acético (54 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos antes de añadir una disolución de 1-(fenilsulfonil)indolina (46,9 g, 0,180 moles) en CH2Cl2 (1070 ml) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 h y se inactivó por la lenta adición de hielo picado. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío para obtener 1-(1(fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona (42,6 g).
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5-Etil-1-(fenilsulfonil)indolina
A TFA (1600 ml) a 0 ºC se añadió borohidruro de sodio (64,0 g, 1,69 moles) durante 1 h. A esta mezcla se añadió gota a gota una disolución de 1-(1-(fenilsulfonil)indolin-5-il)etanona (40,0 g, 0,133 moles) en TFA (700 ml) durante 1 h. A continuación, la mezcla se agitó durante la noche a 25 ºC. Después de la dilución con H2O (1600 ml), la mezcla se basificó mediante la adición de lentejas de hidróxido sódico a 0 ºC. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl22SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por columna de sílice dando 5-etil-1-(fenilsulfonil)indolina (16,2 g, 47 % durante dos etapas).
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5-Etilindolina
Se calentó una mezcla de 5-etil-1-(fenilsulfonil)indolina (15 g, 0,050 moles) en HBr (48 %, 162 ml) a reflujo durante 6 h. La mezcla se basificó con NaOH sat. a pH 9 y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por columna de sílice dando 5-etilindolina (2,5 g, 32 %).
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5-Etil-6-nitroindolina
A una disolución de 5-etilindolina (2,5 g, 17 mmoles) en H2SO4 (98 %, 20 ml) se añadió lentamente KNO3 (1,7 g, 17 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 -10 ºC durante 10 minutos. A continuación, la mezcla se vertió cuidadosamente en hielo, se basificó con disolución de NaOH a pH 9 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna de sílice dando 5-etil-6-nitroindolina (1,9 g, 58 %).
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5-Etil-6-nitro-1H-indol
A una disolución de 5-etil-6-nitroindolina (1,9 g, 9,9 mmoles) en CH2Cl2 (30 ml) se añadió MnO2 (4,0 g, 46 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El sólido se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad dando 5-etil-6-nitro-1H-indol (1,9 g).
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5-Etil-1H-indol-6-amina
Se hidrogenó una suspensión de 5-etil-6-nitro-1H-indol (1,9 g, 10 mmoles) y níquel Raney (1 g) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna de gel de sílice dando 5-etil-1H-indol-6-amina (760 mg, 48 % durante dos etapas). RMN 1H (CDCl3) δ 7,90 (s a, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,39 (s a, 2H), 2,63 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H); EM (ESI) m/e (M+H+) 161,1.
Ejemplo 55: 6-Amino-1H-indol-4-carboxilato de etilo
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Ácido 2-metil-3,5-dinitrobenzoico
A una mezcla de HNO3 (95 %, 80 ml) y H2SO4 (98 %, 80 ml) se añadió lentamente ácido 2-metilbenzoico (50 g, 0,37 moles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó por debajo de 30 ºC durante 1,5 h. A continuación, la mezcla se vertió en agua con hielo y se agitó durante 15 min. El precipitado se filtró y se lavó con agua dando ácido 2-metil-3,5-dinitrobenzoico (70 g, 84 %).
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2-Metil-3,5-dinitrobenzoato de etilo
Se calentó una mezcla de ácido 2-metil-3,5-dinitrobenzoico (50 g, 0,22 moles) en SOCl2 (80 ml) a reflujo durante 4 h y a continuación se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (50 ml), al que se añadió EtOH (80 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron Na2CO3 sat. (80 ml), agua (2 × 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad dando 2-metil-3,5-dinitrobenzoato de etilo (50 g, 88 %).
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2-(2-(Dimetilamino)vinil)-3,5-dinitrobenzoato de (E)-etilo
Se calentó una mezcla de 2-metil-3,5-dinitrobenzoato de etilo (35 g, 0,14 moles) y DMA (32 g, 0,27 moles) en DMF (200 ml) a 100 ºC durante 5 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua dando 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5-dinitrobenzoato de (E)-etilo (11 g, 48 %).
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6-Amino-1H-indol-4-carboxilato de etilo
Se calentó una mezcla de 2-(2-(dimetilamino)vinil)-3,5-dinitrobenzoato de (E)-etilo (11 g, 0,037 moles) y SnCl2 (83 g, 0,37 moles) en etanol a reflujo durante 4 h. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se vertió en agua y se basificó usando Na2CO3 ac. sat. a pH 8. Se filtró el sólido precipitado y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 × 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (2 × 100 ml) y salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice dando 6-amino-1Hindol-4-carboxilato de etilo (3,0 g, 40 %). RMN 1H (DMSO-6) δ 10,76 (s a, 1H), 7,11-7,14 (m, 2H), 6,81-6,82 (m, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 4,94 (s a, 2H), 4,32-4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35-1,31 (t, J= 7,2, 3H); EM (ESI) m/e (M+H+) 205,0.
Ejemplo 56: 5-Fluoro-1H-indol-6-amina
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1-Fluoro-5-metil-2,4-dinitrobenceno
A una disolución con agitación de HNO3 (60 ml) y H2SO4 (80 ml) se añadió gota a gota 1-fluoro-3metilbenceno (28 g, 25 mmoles) bajo enfriamiento con hielo a una tasa tal que la temperatura no subiera por encima
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(E)-2-(5-Fluoro-2,4-dinitrofenil)-N-N-dimetiletenamina
Se calentó una mezcla de 1-fluoro-5-metil-2,4-dinitro-benceno (10 g, 50 mmoles), DMA (12 g, 100 mmoles) y DMF (50 ml) a 100 ºC durante 4 h. La disolución se enfrió y se vertió en agua. El sólido rojo precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó dando (E)-2-(5-fluoro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (8,0 g, 63 %).
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5-Fluoro-1H-indol-6-amina
Se agitó una suspensión de (E)-2-(5-fluoro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (8,0 g, 31 mmoles) y níquel Raney (8 g) en EtOH (80 ml) bajo H2 (40 psi) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) dando 5-fluoro-1H-indol-6-amina (1,0 g, 16 %) como un sólido marrón. RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,56 (s a, 1H), 7,07 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,91 (s a, 2H); EM (ESI) m/e (M+H+) 150,1.
Ejemplo 57: 5-Cloro-1H-indol-6-amina
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1-Cloro-5-metil-2,4-dinitrobenceno
A una disolución con agitación de HNO3 (55 ml) y H2SO4 (79 ml) se añadió gota a gota 1-cloro-3metilbenceno (25,3 g, 200 mmoles) bajo enfriamiento con hielo a una tasa tal que la temperatura no subió por encima de 35 ºC. La mezcla se dejó con agitación durante 30 min a temperatura ambiente y a continuación se vertió en agua con hielo (500 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se purificó por recristalización dando 1-cloro-5-metil-2,4-dinitrobenceno (26 g, 60 %).
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(E)-2-(5-Cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
Se calentó una mezcla de 1-cloro-5-metil-2,4-dinitro-benceno (11,6 g, 50,0 mmoles), DMA (11,9 g, 100 mmoles) en DMF (50 ml) a 100 ºC durante 4 h. La disolución se enfrió y se vertió en agua. El sólido rojo precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó dando (E)-2-(5-cloro-2,4-dinitrofenil)-N,N dimetiletenamina (9,84 g, 72 %).
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5-Cloro-1H-indol-6-amina
Se agitó una suspensión de (E)-2-(5-cloro-2,4-dinitrophenyt)-N,N-dimetiletenamina (9,8 g, 36 mmoles) y níquel Raney (9,8 g) en EtOH (140 ml) bajo H2 (1 atm) a temperatura ambiente durante 4 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/acetato de etilo = 10:1) dando 5-cloro-1H-indol-6-amina (0,97 g, 16 %) como un polvo gris, RMN 1H (CDCl3) δ 7,85 (s a, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,91 (s a, 1H); EM (ESI) m/e (M+H+) 166,0.
Ejemplo 58: 6-Amino-1H-indol-7-carboxilato de etilo
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Ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzoico
A una mezcla de HNO3 (95 %, 80 ml) y H2SO4 (98 %, 80 ml) se añadió lentamente ácido 3-metilbenzoico (50 g, 0,37 moles) a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó por debajo de 30 ºC durante 1,5 horas. A continuación, la mezcla se vertió en agua con hielo y se agitó durante 15 min. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua dando una mezcla de ácido 3-metil-2,6-dinitro-benzoico y ácido 5-metil-2,4-dinitrobenzoico (70 g, 84 %). A una disolución de esta mezcla (70 g, 0,31 moles) en EtOH (150 ml) se añadió gota a gota SOCl2 (54 g, 0,45 moles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h antes de concentrarse a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc (100 ml) y Na2CO3 ac. (10 %, 120 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para obtener 5-metil-2,4-dinitrobenzoato de etilo (20 g), que se apartó. La fase acuosa se acidificó por HCl a pH 2 ∼3 y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en aire dando ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzoico (39 g, 47 %).
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3-Metil-2,6-dinitrobenzoato de etilo
Se calentó una mezcla de ácido 3-metil-2,6-dinitrobenzoico (39 g, 0,15 moles) y SOCl2 (80 ml) a reflujo 4 h. El exceso de SOCl2 se separó por evaporación a presión reducida y el residuo se añadió gota a gota a una disolución de EtOH (100 ml) y Et3N (50 ml). La mezcla se agitó a 20 ºC durante 1 h y a continuación se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con Na2CO3 (10 %, 40 ml × 2), agua (50 ml × 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró dando 3-metil-2,6-dinitrobenzoato de etilo (20 g, 53 %).
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3-(2-(Dimetilamino)vinil)-2,6-dinitrobenzoato de (E)-etilo
Se calentó una mezcla de 3-metil-2,6-dinitrobenzoato de etilo (35 g, 0,14 moles) y DMA (32 g, 0,27 moles) en DMF (200 ml) a 100 ºC durante 5 h. La mezcla se vertió en agua con hielo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua dando 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6-dinitrobenzoato de (E)-etilo (25 g, 58 %).
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6-Amino-1H-indol-7-carboxilato de etilo
Se hidrogenó una mezcla de 3-(2-(dimetilamino)vinil)-2,6-dinitrobenzoato de (E)-etilo (30 g, 0,097 moles) y níquel Raney (10 g) en EtOH (1000 ml) a temperatura ambiente bajo 50 psi durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice dando 6-amino1H-indol-7-carboxilato de etilo como un sólido blanquecino (3,2 g, 16 %). RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,38 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,27-6,26 (m, 1H), 4,38 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J= 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 59: 6-Amino-1H-indol-5-carboxilato de etilo
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5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4-dinitrobenzoato de (E)-etilo
Se calentó una mezcla de 5-metil-2,4-dinitrobenzoato de etilo (39 g, 0,15 moles) y DMA (32 g, 0,27 moles) en DMF (200 ml) a 100 ºC durante 5 h. La mezcla se vertió en agua con hielo y el sólido precipitado se filtró y se lavó con agua proporcionando 5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4-dinitrobenzoato de (E)-etilo (15 g, 28 %).
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6-Amino-1H-indol-5-carboxilato de etilo
Se hidrogenó una mezcla de 5-(2-(dimetilamino)vinil)-2,4-dinitrobenzoato de (E)-etilo (15 g, 0,050 moles) y níquel Raney (5 g) en EtOH (500 ml) a temperatura ambiente bajo 50 psi de hidrógeno durante 2 h. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice dando 6-amino-1H-indol-5-carboxilato de etilo (3,0 g, 30 %). RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,68 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,017,06 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,27-6,28 (m, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,22 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,32-1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 60: 5-terc-Butil-1H-indol-6-amina
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Fosfato de 2-terc-butil-4-metilfenildietilo
A una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 8,4 g, 0,21 moles) en THF (200 ml) se añadió gota a gota una disolución de 2-terc-butil-4-metilfenol (33 g, 0,20 moles) en THF (100 ml) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 min y a continuación se añadió éster dietílico del ácido fosforoclorídico (37 g, 0,21 moles) gota a gota a 0 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción se inactivó con NH4Cl sat. (300 ml) y a continuación se extrajo con Et2O (350 ml × 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se evaporaron a vacío dando fosfato de 2-tercbutil-4-metilfenildietilo (contaminado con aceite mineral) como un aceite incoloro (60 g, ∼100 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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1-terc-Butil-3-metilbenceno
A NH3 (líquido, 1000 ml) se añadió una disolución de fosfato de 2-terc-de la última etapa, aproximadamente 0,2 moles) en Et2O (anhidro, 500 ml) a -78 ºC bajo atmósfera de N2. Se añadió metal de litio a la disolución en pequeños trozos hasta que persistió el color azul. La mezcla de reacción se agitó a 78 ºC durante 15 min y a continuación se inactivó con NH4Cl sat. hasta que la mezcla viró a incolora. Se evaporó el NH3 líquido y el residuo se disolvió en agua. La mezcla se extrajo con Et2O (400 ml × 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron dando 1-terc-butil-3-metilbenceno (contaminado con aceite mineral) como un aceite incoloro (27 g, 91 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
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1-terc-Butil-5-metil-2,4-dinitrobenceno y 1-terc-butil-3-metil-2,4-dinitro-benceno
A HNO3 (95 %, 14 ml) se añadió H2SO4 (98 %, 20 ml) a 0 ºC y a continuación 1-terc-butil-3-metilbenceno (7,4 g, ∼50 mmoles, en bruto de la última etapa) gota a gota manteniéndose la temperatura por debajo de 30 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se vertió sobre hielo picado (100 g) y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, antes de evaporarse dando un aceite marrón, que se purificó por cromatografía en columna dando una mezcla de 1-terc-butil-5-metil-2,4-dinitrobenceno y 1-terc-butil-3-metil-2,4-dinitrobenceno (2:1 por RMN) como un aceite amarillo (9,0 g, 61 %).
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(E)-2-(5-terc-Butil-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina
Se calentó una mezcla de 1-terc-butil-5-metil-2,4-dinitrobenceno y 1-terc-butil-3-metil-2,4-dinitrobenceno (9,0 g, 38 mmoles, 2:1 por RMN) y DMA (5,4 g, 45 mmoles) en DMF (50 ml) a reflujo durante 2 h antes de enfriarse hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua-hielo y se extrajo con EtOAc (50 ml × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, antes de evaporarse dando un aceite marrón, que se purificó por columna dando (E)-2-(5-terc-butil-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (5,0 g, 68 %).
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5-terc-Butil-1H-indol-6-amina
Se calentó una disolución de (E)-2-(5-terc-butil-2,4-dinitrofenil)-N,N-dimetiletenamina (5,3 g, 18 mmoles) y cloruro de estaño (II) dihidratado (37 g, 0,18 moles) en etanol (200 ml) a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a vacío. La suspensión residual se diluyó con agua (500 ml) y se basificó con 10 % de Na2CO3 ac. a pH 8. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (3 × 100 ml). El extracto de acetato de etilo se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na24 y se concentró. El sólido residual se lavó con CH2Cl2 dando un polvo amarillo, que se purificó por cromatografía en columna dando 5-terc-butil-1H-indol-6amina (0,40 g, 12 %). RMN 1H (DMSO-d6) δ 10,34 (s a, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,43 (s a, 2H), 2,48 (s, 9H); EM (ESI) m/e (M+H+) 189,1.
Procedimiento general IV: Síntesis de acilaminoindoles
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Se disolvieron un equivalente del ácido carboxílico apropiado y un equivalente de la amina apropiada en N,N-dimetilformamida (DMF) que contenía trietilamina (3 equivalentes). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) y la disolución se dejó con agitación. El producto en bruto se purificó por cromatografía de líquidos preparativa de fase inversa dando el producto puro.
Ejemplo 61: N-(2-terc-Butil-1H-indol-5-il)-1-(4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxamida
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Se disolvieron 2-terc-butil-1H-indol-5-amina (19 mg, 0,10 mmoles) y ácido 1-(4-metoxifenil)ciclopropanocarboxílico (19 mg, 0,10 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,00 ml) que contenía trietilamina (28 µl, 0,20 mmoles). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (42 mg, 0,11 mmoles) a la mezcla y la disolución resultante se dejó con agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción en bruto se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa. EM-ESI m/z calc. 362,2, hallada 363,3 (M+1)+; Tiempo de retención 3,48 minutos.
Procedimiento general V: Síntesis de acilaminoindoles
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Se dispuso un equivalente del ácido carboxílico apropiado en un matraz secado en estufa bajo nitrógeno. Se añadieron un mínimo (3 equivalentes) de cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de y N,N-dimetilformamida y la disolución se dejó con agitación durante 20 minutos a 60 ºC. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a vacío y el sólido resultante se suspendió en un mínimo de piridina anhidra. Esta disolución se añadió lentamente a una disolución con agitación de un equivalente de la amina apropiada disuelta en un mínimo de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó con agitación durante 15 horas a 110 ºC. La mezcla se evaporó a sequedad, se suspendió en diclorometano, y a continuación se extrajo tres veces con HCl 1 N. A continuación, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a sequedad, y a continuación se purificó por cromatografía en columna.
Ejemplo 62: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (Comp.28)
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Se disolvió ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (2,07 g, 10,0 mmoles) en cloruro de tionilo (2,2 ml) bajo N2. Se añadió N,N-dimetilformamida (0,3 ml) y la disolución se dejó con agitación durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a vacío y el sólido resultante se disolvió en diclorometano anhidro (15 ml) que contenía trietilamina (2,8 ml, 20,0 mmoles). Se añadió lentamente 5-amino-1H-indol-2-carboxilato de etilo (2,04 g, 10,0 mmoles) en 15 ml de diclorometano anhidro a la reacción. La disolución resultante se dejó con agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó a 50 ml con diclorometano y se lavó tres veces con 50 ml de HCl 1 N, bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro sódico acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad dando 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de etilo como un sólido gris (3,44 g, 88 %). EM-ESI m/z calc. 392,4; hallada 393,1 (M+1)+. Tiempo de retención 3,17 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,07 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,33 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,06-1,03 (m, 2H).
Ejemplo 63: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvió ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (1,09 g, 5,30 mmoles) en 2 ml de cloruro de tionilo bajo nitrógeno. Se añadió una cantidad catalítica (0,3 ml) de N,N-dimetilformamida (DMF) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó y el residuo resultante se disolvió en 15 ml de diclorometano. Esta disolución se añadió lentamente a una disolución de 2-terc-butil-1H-indol-5-amina (1,0 g, 5,3 mmoles) en 10 ml de diclorometano que contenía trietilamina (1,69 ml, 12,1 mmoles). La disolución resultante se dejó con agitación durante 10 minutos. El disolvente se evaporó a sequedad y la mezcla de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad dando un polvo rosa pálido (1,24 g, 62 %). EM-ESI m/z calc. 376,18, hallada 377,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,47 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,77 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,56 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,05 -6,87 (m, 4H), 6,03 (s, 3H), 1,44 -1,37 (m, 2H), 1,33 (s, 9H), 1,05-1,00 (m, 2H).
Ejemplo 64: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-metil-2-(1-metilciclopropil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvieron 1-metil-2-(1-metilciclopropil)-1H-indol-5-amina (20,0 mg, 0,100 mmoles) y ácido 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (20,6 mg, 0,100 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) que contenía trietilamina (42,1 µl, 0,300 mmoles) y una barra de agitación magnética. Se añadió hexafluorofosfato de O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio (42 mg, 0,11 mmoles) a la mezcla y la disolución resultante se dejó con agitación durante 6 h a 80 ºC. A continuación, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-metil-2-(1-metilciclopropil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 388,2, hallada 389,2 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,05 minutos.
Ejemplo 65: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]indol-7il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvieron 1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-α]indol-7-amina (40,0 mg, 0,200 mmoles) y ácido 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (41,2 mg, 0,200 mmoles) en N,N-O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (84 mg, 0,22 mmoles) a la mezcla y la disolución resultante se dejó con agitación durante 5 minutos a temperatura ambiente. A continuación, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[1,2-a]-indol-7-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 388,2, hallada 389,2 (M+1)+. Tiempo de retención de 2,02 minutos, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 7,59 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,06 -7,02 (m, 2H), 6,96 -6,90 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 5,98 (d, J= 0,7 Hz, 1H), 4,06 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,35 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 1,42-1,38 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,05-1,01 (m, 2H).
Ejemplo 66: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metilo
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Se disolvieron cloruro de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonilo (45 mg, 0,20 mmoles) y 5-amino2-terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (49,3 mg, 0,200 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) que contenía una barra de agitación magnética y trietilamina (0,084 ml, 0,60 mmoles). La disolución resultante se dejó con agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. A continuación, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2- butil-1H-indol-7-carboxilato de metilo. EM-ESI m/z calc. 434,2, hallada 435,5. (M+1)+. Tiempo de retención de 2,12 minutos.
Ejemplo 67: 1-(Benzo[d)[1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,075 g, 0,36 mmoles) en acetonitrilo (1,5 ml) se añadieron HBTU (0,138 g, 0,36 mmoles) y Et3N (152 µl, 1,09 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadirse una disolución de 2-(5amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (0,074 g, 0,36 mmoles) en acetonitrilo (1,94 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (1 x 3 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (1 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,11 g, 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,64 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04-6,90 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,79 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 0,0 Hz, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,05-1,02 (m, 2H).
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Ejemplo 67: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvieron 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-amina (81,8 mg, 0,439 mmoles) y ácido 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (90,4 mg, 0,439 mmoles) en acetonitrilo (3 ml) que contenía diisopropiletilamina (0,230 ml, 1,32 mmoles) y una barra de agitación magnética. Se añadió hexafluorofosfato de O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N;N'-tetrametiluronio (183 mg, 0,482 mmoles) a la mezcla y la disolución resultante se dejó con agitación durante 16 h a 70 ºC. El disolvente se evaporó y a continuación el producto en bruto se purificó sobre 40 g de gel de sílice utilizando un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo en hexanos dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-6-il)ciclopropanocarboxamida como un polvo beis (0,115 g, 70 %) después de secar. EM-ESI m/z calc. 374,2, hallada 375,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,43 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d) δ 10,52 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,46 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,10 -6,89 (m, 5H), 6,03 (s, 2H), 2,68 -2,65 (m, 2H), 2,56 -2,54 (m, 2H), 1,82 -1,77 (m, 4H), 1,41 -1,34 (m, 2H), 1,04 -0,97 (m, 2H).
Ejemplo 69: 4-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se disolvieron cloruro de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonilo (43 mg, 0,19 mmoles) y 4-(5amino-1H-indol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,19 mmoles) en diclorometano (1 ml) que contenía una barra de agitación magnética y trietilamina (0,056 ml, 0,40 mmoles). La disolución resultante se dejó con agitación durante dos días a temperatura ambiente. A continuación, el producto en bruto se evaporó a sequedad, se disolvió en un mínimo de N,N-dimetilformamida, y a continuación se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 4-(5-(1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. EM-ESI m/z calc. 503,2, hallada 504,5. (M+1)+. Tiempo de retención de 1,99 minutos.
Ejemplo 70: 2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)propanoato de etilo
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2-(1-Etoxi-1-oxopropan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
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Se añadió 2-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 9,9 mmoles) a THF anhidro (29 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió lentamente una disolución 0,5 M de hexametildisilazano de potasio (20 ml, 9,9 mmoles) de forma que la temperatura interna permaneciera por debajo de -60 ºC. La agitación continuó durante 1 h a -78 ºC. Se añadió yoduro de metilo (727 µl, 11,7 mmoles) a la mezcla. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con cloruro de amonio ac. sat. y se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa se extrajo con diclorometano y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/9) dando 2-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (2,8 g, 88 %).
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2-(1H-Indol-2-il)propanoato de etilo
Se disolvió 2-(1-etoxi-1-oxopropan-2-il)-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (2,77 g, 8,74 mmoles) en diclorometano (25 ml) antes de añadir TFA (9,8 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó a sequedad, se recogió en diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico ac. sat., agua y salmuera. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-20 % de EtOAc en hexano) dando 2-(1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,92 g, 50 %).
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2-(5-Nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo
Se disolvió 2-(1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,91 g, 4,2 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (3,9 ml) y se enfrió a -10 ºC (mezcla de sal/hielo). Se añadió gota a gota una disolución de nitrato de sodio (0,36 g, 4,2 mmoles) en ácido sulfúrico concentrado (7,8 ml) durante 35 min. La agitación continuó durante otros 30 min a -10 ºC. La mezcla se vertió en hielo y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una pequeña cantidad de bicarbonato sódico ac. sat. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-30 % de EtOAc en hexano) dando 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,34 g, 31 %).
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2-(5-Amino-1H-indol-2-il)propanoato de etilo
A una disolución de 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,10 g, 0,38 mmoles) en etanol (4 ml) se añadió cloruro de estaño dihidrato (0,431 g, 1,91 mmoles). La mezcla se calentó en microondas a 120 ºC durante 1
h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo antes de añadir agua y NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó de la fase acuosa. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida dando 2-(5-amino-1H-indol-2il)propanoato de etilo (0,088 g, 99 %).
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2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)propanoato de etilo
A una disolución de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,079 g, 0,384 mmoles) en acetonitrilo (1,5 ml) se añadieron HBTU (0,146 g, 0,384 mmoles) y Et3N (160 µl, 1,15 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 10 min antes de añadir una disolución de 2-(5-amino-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,089 g, 0,384 mmoles) en acetonitrilo (2,16 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (1 x 3 ml) y a continuación NaHCO3 acuoso saturado (1 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) dando 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,081 g, 50 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,04-7,01 (m, 3H), 6,89 (d, J = 0,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,91 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,61 (s, 2H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 1,13-1,11 (m, 2H).
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Ejemplo 71: 2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamatode terc-butilo
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Ácido 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoico
Se disolvió 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (4,60 g, 16,7 mmoles) en THF/agua (2:1, 30 ml). Se añadió LiOH.H2O (1,40 g, 33,3 mmoles) y la mezcla se agitó a 50 ºC durante 3 h. La mezcla se acidificó por la adición cuidadosa de HCl 3 N. El producto se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio dando ácido 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoico (4,15 g, 99 %).
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2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanamida
Se disolvió ácido 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)-propanoico (4,12 g, 16,6 mmoles) en acetonitrilo (80 ml). Se añadieron EDC (3,80 g, 0,020 mmoles), HOBt (2,70 g, 0,020 mmoles), Et3N (6,9 ml, 0,050 mmoles) y cloruro de amonio (1,34 g, 0,025 mmoles) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se secaron dando 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanamida (4,3 g, 99 %).
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2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-amina
Se suspendió 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanamida (200 mg, 0,81 mmoles) en THF (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente disolución del complejo de borano-THF (1,0 M, 2,4 ml, 2,4 mmoles) y la mezcla se dejó con agitación durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se acidificó cuidadosamente con HCl 3 N. Se separó THF por evaporación, se añadió agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se alcalinizó con 50 % de NaOH y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron dando 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1amina (82 mg, 43 %).
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2-Metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo
Se disolvió 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-amina (137 mg, 0,587 mmoles) en THF (5 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadieron Et3N (82 µl, 0,59 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (129 mg, 0,587 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10-40 % de acetato de etilo en hexano) dando 2-metil2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (131 mg, 67 %).
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2-(5-Amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo
A una disolución de 2-metil-2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propilcarbamato de terc-butilo (80 mg, 0,24 mmoles) en THF (9 ml) y agua (2 ml) se añadió formiato de amonio (60 mg, 0,96 mmoles), seguido de 10 % de Pd/C (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se separó Pd/C por filtración y el disolvente orgánico se eliminó mediante evaporación. La fase acuosa restante se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron dando 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2metilpropilcarbamato de terc-butilo (58 mg, 80 %).
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2-(5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de tercbutilo
Se disolvieron 2-(5-amino-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo (58 mg, 0,19 mmoles), ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxílico (47 mg, 0,23 mmoles), EDC (45 mg, 0,23 mmoles), HOBt (31 mg, 0,23 mmoles) y Et3N (80 µl, 0,57 mmoles) en DMF (4 ml) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10-30 % de acetato de etilo en hexano) dando 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-2metilpropil-carbamato de terc-butilo (88 mg, 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 -7,16 (m, 2H), 7,02 -6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 3,33 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 1,09 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 72: (R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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(R)-2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-nitro-1H-indol
A una disolución con agitación de 4-metilbencenosulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (1,58 g, 5,50 mmoles) en DMF anhidra (10 ml) bajo gas nitrógeno se añadió 2-terc-butil-5-nitro-1H-indol (1,00 g, 4,58 mmoles), seguido de Cs2CO3 (2,99 g, 9,16 moles). La mezcla se agitó y se calentó a 80 ºC bajo gas nitrógeno. Después de 20 horas se observó el 50 % de conversión por CL-EM. La mezcla de reacción se volvió a tratar con Cs2CO3 (2,99 g, 9,16 moles) y 4-metilbencenosulfonato de (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo (1,58 g, 5,50 mmoles) y se calentó a 80 ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo y hexano (1:1). Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano /hexano = 1,5/1) dando (R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-nitro-1H-indol (1,0 g, 66 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,2, 9,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,52-4,45 (m, 3H), 4,12 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,33 (s, 3H).
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(R)-2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan4-il)metil-1H-indol-5-amina
A una disolución con agitación de (R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-nitro-1H-indol (1,0 g, 3,0
mmoles) en etanol (20 ml) y agua (5 ml) se añadió formiato de amonio (0,76 g, 12 mmoles), seguido de la lenta adición de 10 % de paladio sobre carbono (0,4 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite y se aclaró con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (2 x 5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida dando (R)-2butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil-1H-indol-5-amina (0,89 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (d, J = 4 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H,), 4,38-4,1 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 7,5, 16,5 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 6,0, 8,6 Hz, 1H), 3,33 (s a, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,34 (s, 9H), 1,25 (s, 3H).
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N-((R)-2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indo1-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5
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il)ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,73 g, 3,0 mmoles) se añadió cloruro de tionilo (660 µl, 9,0 mmoles) y DMF (20 µl) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de evaporar el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. Al cloruro de ácido resultante se añadieron diclorometano (6,0 ml) y Et3N (2,1 ml, 15 mmoles). Se añadió una disolución de (R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3dioxotan-4-il)metil-1H-indol-5-amina (3,0 mmoles) en diclorometano (3,0 ml) a la disolución de cloruro de ácido enfriada. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 3/7) dando N-((R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,33 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H,), 7,31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,92 (s a, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,38-4,05 (m, 3H), 3,91 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 2,33 (q, J = 8 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,22 (s, 3H), 1,10 (q, J = 8 Hz, 2H).
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N-((R)-2-terc-Butil-1-((2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución con agitación de N-(2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,28 g, 2,43 mmoles) en metanol (34 ml) y agua (3,7 ml) se añadió ácido para-toluenosulfónico hidratado (1,87 g, 9,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80 ºC durante 25 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 13/7) dando N-((R)-2-terc-butil-1-((2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,96 g, 81 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (s a, 1H,), 6,96 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,35 (dd, J = 8, 15 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 4, 15 Hz, 1H,), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 4, 11 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 5, 11 Hz, 1H), 1,75 (q, J = 8 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (q, J = 8 Hz, 3H).
Ejemplo 73: Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1Hindol-1-il)-2-hidroxipropanoico
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Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2oxopropanoico
A una disolución de N-(2-terc-butil-1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (97 mg, 0,20 mmoles) en DMSO (1 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (130 mg, 0,30 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El sólido se separó por filtración y se lavó con EtOAc. El filtrado se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por CCF preparativa dando ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-oxopropanoico, que se usó sin más purificación.
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Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2hidroxipropanoico
A una disolución de ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)1H-indol-1-il)-2-oxopropanoico (50 mg, 0,10 mmoles) en MeOH (1 ml) se añadió NaBH4 (19 mg, 0,50 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4 anhidro. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se recogió en DMSO y se purificó por EM/CL preparativa dando ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-hidroxipropanoico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (s), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,71 (s, 3H), 4,59 (q, J = 10,3 Hz, 1H), 4,40-4,33 (m, 2H), 1,70 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 4,0 Hz, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 173,6, 173,1, 150,7, 144,1, 143,6, 136,2, 135,4, 134,3, 131,7, 129,2, 129,0, 127,6, 126,7, 116,6, 114,2, 112,4, 110,4, 110,1, 99,7, 70,3, 48,5, 32,6, 30,9, 30,7, 16,8. EM (ESI) m/e (M+H+) 501,2.
Ejemplo 74: (R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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1-(3,4-Dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución de ácido 1-(3,4-dihidroxifenil)ciclopropanocarboxílico (190 mg, 1,0 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (19 mg, 0,10 mmoles). La mezcla se calentó a 80 ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. y salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se secó a vacío dando 1-(3,4dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (190 mg, 91 %), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,76-6,71 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H).
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1-(2,2-Dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una disolución de 1-(3,4-dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (21 mg, 0,10 mmoles) y CD2Br2 (35 mg, 0,20 mmoles) en DMF (0,5 ml) se añadió Cs2CO3 (19 mg, 0,10 mmoles). La mezcla se calentó a 120 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N y salmuera antes de secarse sobre MgSO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se secó a vacío dando 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxilato de metilo (22 mg), que se usó sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,76-6,71 (m, 2H), 6,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,50 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,6 Hz, 2H).
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Ácido 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una disolución de 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxilato de metilo (22 mg, 0,10 mmoles) en THF (0,5 ml) se añadió NaOH (1 N, 0,25 ml, 0,25 mmoles). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaOH 1 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces, se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se secó a vacío dando ácido 1-(2,2dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (21 mg), que se usó sin más purificación.
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(R)-N-(2-terc-Butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indo1-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de ácido 1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (21 mg, 0,10 mmoles), (R)-2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-amina (30 mg, 0,10 mmoles), HATU (42 mg, 0,11 moles) en DMF (1 ml) se añadió trietilamina (0,030 ml, 0,22 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N, HCl 1 N y salmuera antes de secarse sobre MgSO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (2040 % de acetato de etilo/hexano) dando (R)-N-(2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 49 % a partir de 1-(3,4dihidroxifenil)ciclopropanocarboxilato de metilo). EM (ESI) m/e (M+H+) 493,5.
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(R)-N-(2-terc-Butil-1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-dideuterio-benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de (R)-N-(2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0,050 mmoles) en metanol (0,5 ml) y agua (0,05 ml) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico (2,0 mg, 0,010 mmoles). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. y salmuera antes de secarse sobre MgSO4. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se purificó por HPLC preparativa dando (R)-N-(2-terc-butil-1-((2,2-dimetil-1,3dioxolan-4-il)metil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-dideuteriobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (12 mg, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 22,8, 14,0 Hz, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,28 (dd, J = 15,1, 8,3 Hz, 1H), 4,19 (dd, = 15,1, 4,5 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 1,60 (q, J = 3,5 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,02 (q, J = 3,5 Hz, 2H). RMN 13C (400 MHz, CDCl3) δ 171,4, 149,3, 147,1, 146,5, 134,8, 132,3, 129,2, 126,5, 123,6, 114,3, 111,4, 110,4, 109,0, 107,8, 98,5, 70,4, 63,1, 46,6, 31,6, 30,0, 29,5, 15,3. EM (ESI) m/e (M+H+) 453,5.
Se observa adicionalmente que el análogo mono-deuterado para este compuesto puede sintetizarse por sustitución del reactivo CD2BR2 por CHDBR2 y siguiendo los procedimientos descritos en el Ejemplo 74. Además, los análogos deuterados de los compuestos como se describen en el presente documento, tales como de fórmula I, pueden producirse usando métodos sintéticos conocidos, además de la metodología descrita en el presente documento. Los análogos deuterados incluyen tanto análogos di-como mono-deuterados de los compuestos de la presente invención. Los análogos di-y mono-deuterados de los compuestos presentan actividad medible cuando se prueban usando los ensayos descritos más adelante.
Ejemplo 75: Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-4metilpentanoico
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,068 g, 0,33 mmoles) se añadió cloruro de tionilo (72 µl, 0,99 mmoles) y DMF (20 µl) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de evaporar el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. Al cloruro de ácido resultante se añadieron diclorometano (0,5 ml) y Et3N (230 µl, 1,7 mmoles). Se añadió una disolución de 4-(5-amino-1H-indol-2-il)-4metilpentanonitrilo (0,33 mmoles) en diclorometano (0,5 ml) a la disolución de cloruro de ácido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla resultante se diluyó con diclorometano y se lavó con HCl 1 N (2 x 2 ml), NaHCO3 acuoso saturado (2 x 2 ml) y salmuera (2 x 2 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida.
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Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-4-metilpentanoico
Se calentó una mezcla de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (0,060 g, 0,15 mmoles) y KOH (0,081 g, 1,5 mmoles) en 50 % de EtOH/agua (2 ml) en microondas a 100 ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en DMSO (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa dando ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-4-metilpentanoico. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,98 (s, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03-6,90 (m, 4H), 6,05 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 1,97-1,87 (m, 4H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,04-1,02 (m, 2H).
Ejemplo 76: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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2-(5-Nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol
A una disolución enfriada de LiAlH4 (1,0 M en THF, 1,2 ml, 1,2 mmoles) en THF (5,3 ml) a 0 ºC se añadió una disolución de 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propanoato de etilo (0,20 g, 0,76 mmoles) en THF (3,66 ml) gota a gota. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0 ºC. Se añadió agua (2 ml) lentamente, seguido de la adición cuidadosa de 15 % de NaOH (2 ml) y agua (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y a continuación se filtró a través de una almohadilla corta de Celite usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 1/1) dando 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,14 g, 81 %).
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2-(5-Amino-1H-indol-2-il)propan-1-ol
A una disolución de 2-(5-nitro-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,13 g, 0,60 mmoles) en etanol (5 ml) se añadió cloruro de estaño dihidratado (0,67 g, 3,0 mmoles). La mezcla se calentó en microondas a 120 ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo antes de añadir agua y NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó de la fase acuosa, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida dando 2-(5-amino-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,093 g, 82 %).
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de ácido 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,10 g, 0,49 mmoles) en acetonitrilo (2,0 ml) se añadieron HBTU (0,185 g, 0,49 mmoles) y Et3N (205 µl, 1,47 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de añadirse una suspensión de 2-(5-amino-1H-indol-2-il)propan-1-ol (0,093 g, 0,49 mmoles) en acetonitrilo (2,7 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5,5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (1 x 3 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (1 x 3 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano = 13/7) dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,095 g, 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,74 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,02-6,90 (m, 4H), 6,06 (s, 1H), , 6,02 (s, 2H), 4,76 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 1H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,05-1,02 (m, 2H).
Ejemplo 77: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Se disolvieron 2-terc-butil-N-metil-1H-indol-5-amina (20,2 mg, 0,100 mmoles) y ácido 1-(benzo[d5-il)ciclopropanocarboxílico (20,6 mg, 0,100 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) que contenía trietilamina (42,1 µl, 0,300 mmoles) y una barra de agitación magnética. Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N',N'-tetrametiluronio (42 mg, 0,11 mmoles) a la mezcla y la disolución resultante se dejó con agitación durante 16 h a 80 ºC. A continuación, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa utilizando un gradiente de 099 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2terc-butil-1H-indol-5-il)-N-metilciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 390,2, hallada 391,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,41 minutos.
Ejemplo 78: N-(2-terc-Butil-1-metil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
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Se añadió lentamente hidruro de sodio (0,028 g, 0,70 mmoles, dispersión al 60 % en peso en aceite) a una disolución con agitación de N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-6-il)ciclopropanocarboxamida (0,250 g, 0,664 mmoles) en una mezcla de 4,5 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) y 0,5 ml de N,N-dimetilformamida anhidra (DMF). La suspensión resultante se dejó con agitación durante 2 minutos y a continuación se añadió yodometano (0,062 ml, 1,0 mmol) a la mezcla de reacción. Se requirieron dos alícuotas adicionales de hidruro de sodio y yodometano para consumir todo el material de partida que se monitorizó por CL/EM. El producto de reacción en bruto se evaporó a sequedad, se redisolvió en un mínimo de DMF y se purificó por cromatografía CL/EM preparativa dando el producto puro (0,0343 g, 13 %). EM-ESI m/z calc. 404,2, hallada 405,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,65 minutos.
Ejemplo 79: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(hidroximetil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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Se añadió 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (1,18 g,
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3,0 mmoles) a una disolución de LiBH4 (132 mg, 6,0 mmoles) en THF (10 ml) y agua (0,1 ml). La mezcla se dejó con agitación durante 16 h a 25 ºC antes de inactivarse con agua (10 ml) y se acidificó lentamente mediante la adición de HCl 1 N. La mezcla se extrajo con tres porciones de 50 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(hidroximetil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (770 mg, 73 %). Una pequeña cantidad se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa. EM-ESI m/z calc. 350,4, hallada 351,3 (M+1)+; tiempo de retención 2,59 minutos.
Ejemplo 80: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-N-terc-butil-1H-indol-2-carboxamida
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Ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxílico
Se disolvieron 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de etilo (392 mg, 1,0 mmol) y LiOH (126 mg, 3 mmoles) en H2O (5 ml) y 1,4-dioxano (3 ml). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 100 ºC durante 24 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con tres porciones de 20 ml de diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron dando ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-carboxílico (302 mg, 83 %). Se purificó una pequeña cantidad adicionalmente por HPLC de fase inversa. EM-ESI m/z calc. 364,1, hallada 365,1 (M+1)+; tiempo de retención 2,70 minutos.
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5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-N-terc-butil-1H-indol-2-carboxamida
Se disolvieron ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-carboxamido)-1H-indol-2-carboxílico (36 mg, 0,10 mmoles) y 2-metilpropan-2-amina (8,8 mg, 0,12 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) que contenía trietilamina (28 µl, 0,20 mmoles). Se añadió hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (46 mg, 0,12 mmoles) a la mezcla y la disolución resultante se dejó con agitación durante 3 horas. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa dando 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-N-terc-butil1H-indol-2-carboxamida. EM-ESI m/calc. 419,2, hallada 420,3 (M+1)+; tiempo de retención 3,12 minutos.
Ejemplo 81: N-(3-Amino-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvió una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,13 mmoles) en AcOH (2 ml) y se calentó a 45 ºC. A la mezcla se añadió una disolución de NaNO2 (9 mg) en H2O (0,03 ml). La mezcla se dejó con agitación durante 30 min a 45 ºC antes de recogerse el precipitado y se lavó con Et2O. Este material se usó en la siguiente etapa sin más purificación. Al material en bruto, 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-nitroso-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida, se añadió AcOH (2 ml) y polvo de Zn (5 mg). La mezcla se dejó con agitación durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y H2O a la mezcla. Las capas se separaron y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío. El residuo se recogió en DMF (1 ml) y se purificó usando HPLC prep. CL-EM: m/z 392,3; tiempo de retención de 2,18 min.
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-(metilsulfonil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmoles) en DMF anhidra-THF (3,3 ml, 1:9) se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 49 mg, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 min bajo N2, la suspensión se enfrió a -15 ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de metanosulfonilo (1,1 eq.) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -15 ºC, luego durante 6 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,5 ml) a 0 ºC, se eliminó el disolvente y el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tercbutil-3-(metilsulfonil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 11,6 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 7,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J1 = 1,9 Hz, J2 = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,56-1,40 (m, 9H), 1,41 (dd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 6,7 Hz, 2H), 1,03 (dd, J1 = 4,0 Hz, J2 = 6,7 Hz, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 455,5.
Ejemplo 83: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-fenil-1H-indol-5-il)ciclopropano carboxamida
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-bromo-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
N-bromosuccinimida recientemente cristalizada (0,278 g, 1,56 mmoles) en porciones a una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,500 g, 1,56 mmoles) en N,Ndimetilformamida (2 ml) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se protegió de la luz y se agitó con barra durante 5 minutos. La disolución verde resultante se vertió en 40 ml de agua. El precipitado gris que se formó se filtró y se lavó con agua dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-bromo-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,564 g, 91 %). EM-ESI m/z calc. 398,0, hallada 399,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,38 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 -6,88 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,43 -1,40 (m, 2H), 1,09 -1,04 (m, 2H).
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-fenil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se añadió ácido fenilborónico (24,6 mg, 0,204 mmoles) a una disolución de 1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)- (3-bromo-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (39,9 mg, 0,100 mmoles) en etanol (1 ml) que contenía FibreCat 1001 (6 mg) y carbonato de potasio 1 M acuoso (0,260 ml). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 130 ºC en un reactor de microondas durante 20 minutos. A continuación, el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa utilizando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(3-fenil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 396,2, hallada 397,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,52 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,65-7,61 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,02 (s, 2H), 1,43-1,39 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H).
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Ejemplo 84: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-ciano-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-formil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se añadió gota a gota POCl3 (12 g, 80 mmoles) a DMF (40 ml) mantenida a -20 ºC. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0 ºC y se agitó durante 1 h. Se añadió 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 8,0 mmoles) y la mezcla se calentó hasta 25 ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se agitó durante 2 h. A continuación, la mezcla se calentó a 100 ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió y el sólido precipitado se recogió y se lavó con agua. A continuación, el sólido se disolvió en 200 ml de diclorometano y se lavó con 200 ml de NaHCO3 ac. saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-formil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (2,0 g, 61 %). EM-ESI m/z calc. 404,5, hallada 405,5 (M+1)+; tiempo de retención 3,30 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,48 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,04-7,03 (m, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,42-1,39 (m, 2H), 1,05-1,03 (m, 2H).
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(ZN-(2-terc-butil-3-((hidroxiimino)metil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-formil-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (100 mg, 0,25 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (21 mg, 0,30 mmoles). Después de agitar durante 48 h, la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna (0-100 % de acetato de etilo/hexanos) dando (Z)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tercbutil-3-((hidroxiimino)metil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (81 mg, 77 %). EM-ESI m/z calc. 419,5, hallada 420,5 (M+1)+; tiempo de retención 3,42 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 0,5H), 10,55 (s, 0,5H), 8,56-8,50 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,40-1,38 (m, 2H), 1,04-1,01 (m, 2H).
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-ciano-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se disolvió (Z)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-((hidroxiimino)-metil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (39 mg, 0,090 mmoles) en anhídrido acético (1 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y el precipitado se recogió y se lavó con agua. El sólido se secó adicionalmente bajo alto vacío dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-ciano-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 401,5, hallada 402,5 (M+1)+; tiempo de retención 3,70 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,72 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,03 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,431,41 (m, 2H), 1,06-1,04 (m, 2H).
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Ejemplo 85: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-metil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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Se calentó una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (75 mg, 0,20 mmoles) y yodometano (125 µl, 2,0 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a 120 ºC en un tubo cerrado durante 24 h. La reacción se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa. EM-ESI m/z calc. 390,5, hallada 391,3 (M+1)+; tiempo de retención 2,04 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,30 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,13-7,11 (m, 1H), 7,03-6,90 (m, 4H), 6,03 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,40-1,38 (m, 11H), 1,03-1,01 (m, 2H).
Ejemplo 86: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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Se condensaron aproximadamente 100 µl de dióxido de etileno en un tubo de reacción a -78 ºC. Se añadió una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (200 mg, 0,50 mmoles) y tricloruro de indio (20 mg, 0,10 mmoles) en diclorometano (2 ml) y la mezcla de reacción se irradió en microondas durante 20 min a 100 ºC. Los volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (0-100 % de acetato de etilo/hexanos) dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-3-(2-hidroxietil)-1Hindol-5-il)ciclopropanocarboxamida (5 mg, 3 %). EM-ESI m/z calc. 420,5, hallada 421,3 (M+1)+; tiempo de retención 1,67 minutos. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) δ 8,78 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,95 -6,87 (m, 3H), 6,79 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 3,51 (dd, J = 5,9, 7,8 Hz, 2H), 2,92 -2,88 (m, 2H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,06 (m, 2H).
Ejemplo 87: Ácido 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)acético
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A una disolución de 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)acetato de etilo (0,010 g, 0,025 mmoles) en THF (0,3 ml) se añadieron LiOH.H2O (0,002 g, 0,05 mmoles) y agua (0,15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió diclorometano (3 ml) a la mezcla de reacción y la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (2 x 1,5 ml) y agua (2 x 1,5 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida dando ácido 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1Hindol-2-il)-acético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 10,90 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05-6,90 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 1,41-1,39 (m, 2H), 1,04-1,02 (m, 2H).
Ejemplo 88: Ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-butil-1H-indol-7-carboxílico
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Se disolvió 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxilato de metilo (30 mg, 0,069 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (2 ml) que contenía una barra de agitación magnética e hidróxido de litio (30 mg, 0,71 mmoles). La disolución resultante se agitó a 70 ºC durante 45 minutos. A continuación, el producto en bruto se acidificó con ácido clorhídrico 2,6 M y se extrajo tres veces con un volumen equivalente de diclorometano. Se combinaron los extractos de diclorometano, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en un mínimo de N,N-dimetilformamida y a continuación se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando ácido 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1Hindol-7-carboxílico. EM-ESI m/z calc. 434,2, hallada 435,5. Tiempo de retención de 1,85 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,05 (s, 1H), 9,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96-6,88 (m, 2H), 6,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 1,43 -1,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,06-1,02 (m, 2H).
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Ejemplo 89: 1-(Benze[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
Cloranil
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)indolin-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se disolvió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,13 mmoles) en dicloroetano (0,20 ml) y 2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-ona (0,20 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,039 ml) y la disolución resultante se dejó con agitación durante 20 minutos. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (55 mg, 0,26 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación, la mezcla de reacción en bruto se evaporó a sequedad, se disolvió en N,N-dimetilformamida y se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético.
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se disolvió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)indolin-5il)ciclopropanocarboxamida (40,3 mg, 0,0711 mmoles como la sal de ácido trifluoroacético) en tolueno (1 ml). A la disolución resultante se añadió 2,3,5,6-tetraclorociclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (35 mg, 0,14 mmoles). La suspensión resultante se calentó a 100 ºC en un baño de aceite durante 10 minutos. A continuación, el producto en bruto se evaporó a sequedad, se disolvió en 1 ml de N,N-dimetilformamida y se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 450,2, hallada 451,5 (M+1)+. Tiempo de retención de 1,59 minutos.
Ejemplo 90: N-(7-(Aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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N-(7-(Aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se disolvió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-7-ciano-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (375 mg, 0,934 mmoles) en 35 ml de acetato de etilo. La disolución se recirculó a través de un reactor de hidrogenación de flujo continuo que contenía 10 % de paladio sobre carbono a 100 ºC bajo 100 bar de hidrógeno durante 8 h. A continuación, el producto en bruto se evaporó a sequedad y se purificó sobre 12 g de gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100 % de acetato de etilo (que contenía 0,5 % trietilamina) en hexanos dando N-(7-(aminometil)-2terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (121 mg, 32 %). EM-ESI m/z calc. 405,2, hallada 406,5 (M+1)+. Tiempo de retención de 1,48 minutos.
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Ejemplo 91: 5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxamida
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5-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxamida
Se suspendió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-7-ciano-1H-indol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0,11 mmoles) en una mezcla de metanol (1,8 ml), 30 % de peróxido de hidrógeno acuoso (0,14 ml, 4,4 mmoles) y 10 % de hidróxido sódico acuoso (0,150 ml). La suspensión resultante se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. A continuación, el peróxido de hidrógeno se inactivó con sulfito de sodio. La mezcla de reacción se diluyó con 0,5 ml de N,N-dimetilformamida, se filtró y se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-7-carboxamida. EM-ESI m/z calc. 419,2, hallada 420,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 1,74 minutos.
Ejemplo 92: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-7-(metilsulfonamido-metil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-7-(metilsulfonamidometil)-1H-
Se disolvió N-(7-(aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmoles) en DMF (0,5 ml) que contenía trietilamina (20,6 µl, 0,147 mmoles) y una barra de agitación magnética. A continuación se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,2 µl, 0,054 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó con agitación durante 12 h a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-7-(metilsulfonamidometil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 483,2, hallada 484,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 1,84 minutos.
Ejemplo 93: N-(7-(Acetamidometil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvió N-(7-(aminometil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,049 mmoles) en DMF (0,5 ml) que contenía trietilamina (20,6 µl, 0,147 mmoles) y una barra de agitación magnética. A continuación se añadió cloruro de acetilo (4,2 µl, 0,054 mmoles) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se dejó con agitación durante 16 h a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando N-(7-(acetamidometil)-2-terc- H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 447,2, hallada 448,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 1,76 minutos.
Ejemplo 94: N-(1-Acetil-2-terc-butil-1H-butil-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (120 mg, 0,31 mmoles) en DMF anhidra-THF (3,3 ml, 1:9) se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 49 mg, 1,2 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 min bajo N2, la suspensión se enfrió a -15 ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloruro de acetilo (1,1 eq.) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -15 ºC, a continuación durante 6 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,5 ml) a 0 ºC, se eliminó el disolvente y el residuo se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC preparativa dando N-(1-acetil-2-terc-butil-1H-indol-5-il)1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo-propanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,9 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J1 = 2,1 Hz, J2 = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,54 (s a, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,42-1,40 (m, 11H), 1,06-1,05 (m, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 419,3.
Ejemplo 95: N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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N-(1-(2-Aminoetil)-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 2-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-6fluoro-1H-indol-1-il)etilcarbamato de terc-butilo (620 mg, 1,08 mmoles) en CH2Cl2 (8 ml) se añadió TFA (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h antes de neutralizarse con NaHCO3 sólido. La disolución se repartió entre H2O y CH2Cl24, se filtró y se concentró dando el producto como un sólido de color crema (365 mg, 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 7,87 (s a, 3H, NH3+), 7,52 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,46 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,14 (m, 2H). Tiempo de ret. de HPLC 1,66 min, 10-99 % de CH3CN, serie de 3 min; EM-ESI 474,4 m/z (M+H+).
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N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de N-(1-(2-aminoetil)-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (47 mg, 0,10 mmoles) y Et3N (28 µl, 0,20 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió cloruro de acetilo (7,1 µl, 0,10 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de filtrarse y purificarse por HPLC de fase inversa (10 -99 % de CH3CN/ H2O) dando N-(1-(2-acetamidoetil)-2-terc-butil-6-fluoro-1H-indol-5il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 8,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 4H), 6,17 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,47 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,13 (m, 2H). Tiempo de ret. de HPLC 2,06 min, 10-99 % de CH3CN, serie de 3 min; EM-ESI 516,4 m/z (M+H+).
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Ejemplo 96: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)-1H-indol-5il)ciclopropenocarboxamida
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Se disolvió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmoles) en una mezcla compuesta de DMF anhidra (0,5 ml) y THF anhidro (5 ml) bajo N2. Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 120 mg, 3,0 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 min de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a -15 ºC antes de añadirse gota a gota una disolución de epiclorhidrina (79 µl, 1,0 mmol) en DMF anhidra (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -15 ºC, a continuación durante 8 h a temperatura ambiente. Se añadió MeOH (1 ml) y la mezcla se calentó durante 10 min a 105 ºC en el horno microondas. La mezcla se enfrió, se filtró y se purificó por HPLC preparativa dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2hidroxi-3-metoxi-propil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 7,59 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,03 (s, 2H), 4,33 (dd, J = 15,0, 4,0 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 15,0, 8,1 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J = 8,7, 4,8 Hz, 1H), 3,41-3,32 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,41-1,38 (m, 2H), 1,03 (dd, J = 6,7, 4,0 Hz, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 465,0.
N-(2-terc-butil-1-(2-hidroxi-3-(metil-amino)propil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (320 mg, 0,84 mmoles) en una mezcla compuesta de DMF anhidra (0,5 ml) y THF anhidro (5 ml) bajo N2. Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 120 mg, 3,0 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 30 min de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a -15 ºC antes de añadir dota a gota una disolución de epiclorhidrina (79 µl, 1,0 mmol) en DMF anhidra (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a -15 ºC, a continuación durante 8 h a temperatura ambiente. Se añadió MeNH2 (2,0 M en MeOH, 1,0 ml) y la mezcla se calentó durante 10 min a 105 ºC en el horno microondas. La mezcla se enfrió, se filtró y se purificó por HPLC preparativa dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2terc-butil-1-(2-hidroxi-3-(metilamino)propil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 7,60-7,59 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 14,3, 8,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1H), 6,94 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,55 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,39 (dd, J = 6,4, 3,7 Hz, 2H), 1,04 (dd, J = 6,5, 3,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 464,0.
Ejemplo 98: (S)-N-(1-(3-Amino-2-hidroxipropil)-2- butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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(R)-3-(2-terc-Butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2hidroxipropil-4-metilbencenosulfonato
A una disolución con agitación de (R)-N-(2-terc-butil-1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (3,0 g, 6,1 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió trietilamina (2 ml) y cloruro de para-toluenosulfonilo (1,3 g, 7,0 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se repartió entre 10 ml de agua y 10 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (0-60 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando (R)-3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)1H-indol-1-il)-2-hidroxipropil-4-metil-bencenosulfonato (3,21 g, 86 %). EM/CL (M + 1) = 641,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, 2H, J = 16 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 16 Hz), 7,31 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, J = 6, 15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 11, 15 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H, J = 3, 6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J = 3, 6 Hz), 2,46 (s, 3H), 2,40 (s a, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,11 (m, 2H).
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(R)-N-(1-(3-Azido-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución con agitación (R)-3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-hidroxipropil-4-metilbencenosulfonato (3,2 g, 5,0 mmoles) en DMF (6 ml) se añadió azida de sodio (2,0 g, 30 mmoles). La reacción se calentó a 80 ºC durante 2 h. La mezcla se repartió entre 20 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. Las capas se separaron y la fase orgánica se evaporó. El residuo se purificó usando cromatografía en columna (0-85 % de acetato de etilo/hexano) dando (R)-N-(1-(3-azido-2hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida (2,48 g). EM/CL (M + 1) = 512,5. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,55 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,31 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6,22 (s, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,31 (dd, 1H, 6, 15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 11, 15 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,40 (dd, 1H, J = 3, 6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J = 3, 6 Hz), 2,40 (s a, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,11 (m, 2H).
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(S)-N-(1-(3-Amino-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluoro-benzo[d][1,3]dioxol-5
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il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución con agitación (R)-N-(1-(3-azido-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (2,4 g, 4,0 mmoles) en MeOH (25 ml) se añadió 5 % de Pd/C (2,4 g) bajo un globo lleno de gas hidrógeno. Después de 18 h, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se aclaró con 300 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N y se evaporó dando (S)-N-(1-(3amino-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluoro-benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (1,37 g). EM (M + 1) = 486,5.
Ejemplo 99: 3-(2-terc-Butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)2-hidroxipropilcarbamato de (S)-metilo
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A una disolución con agitación (R)-N-(1-(3-amino-2-hidroxipropil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (0,10 g, 0,20 mmoles) en metanol (1 ml) se añadieron 2 gotas de trietilamina y cloruro de metilcloroformilo (0,020 ml, 0,25 mmoles). Después de 30 min, la mezcla de reacción se filtró y se purificó usando HPLC de fase inversa proporcionando 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo-propanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-hidroxipropilcarbamato de (S)-metilo. El tiempo de retención en una serie de tres minutos es 1,40 min. EM/CL (M + 1) = 544,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 7,28 (m, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,04 (s a, 1H), 6,97 (dd, 1H, J = 2, 8 Hz), 6,24 (s, 1H), 5,19 (1H, s a), 4,31 (dd, 1H, J = 6, 15 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 11, 15 Hz), 4,18 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,40 (dd, 1H, J = 3, 6 Hz), 3,36 (dd, 1H, J = 3, 6 Hz), 3,26 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,11 (m, 2H).
Ejemplo 100: Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-1il)butanoico
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-(2-terc-butil-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (851 mg, 2,26 mmoles) en ácido acético (60 ml) se añadió NaBH3CN (309 mg, 4,91 mmoles) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, después de lo cual no pudo detectarse material de partida por CL-EM. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-40 % de acetato de etilo/hexanos) dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5il)ciclopropanocarboxamida (760 mg, 89 %).
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Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butilindolin-1-il)butanoico
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (350 mg, 0,93 mmoles, 1 eq) en metanol anhidro (6,5 ml) y AcOH (65 µl) se añadió ácido 4-oxobutanoico (15 % en agua, 710 mg, 1,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 min de agitación, se añadió NaBH3CN (130 mg, 2,0 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de AcOH (0,5 ml) a 0 ºC y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-75 % de acetato de etilo/hexanos) dando ácido 4-(5-(1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butilindolin-1-il)butanoico (130 mg, 30 %).
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Ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-1-il)butanoico
Se recogió ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butilindolin-1-il)butanoico (130 mg, 0,28 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo-H2O-TFA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en CDCl3. Después de una breve exposición a la luz del día (5-10 min), la disolución viró a púrpura. La mezcla se agitó abierta a la atmósfera a temperatura ambiente hasta la completa desaparición del material de partida (8 h). Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa dando ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil-1H-indol-1-il)butanoico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 9,4, 1,9 Hz, 1H), 7,00-6,98 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,29-4,24 (m, 2H), 2,48 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 1,69 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,09 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 463,0.
Ejemplo 101: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(4-(2-hidroxietil-amino)-4-oxobutil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de ácido 4-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-2-terc-butil)-1H-indol1-il)butanoico (10 mg) en DMF anhidra (0,25 ml) se añadieron sucesivamente Et3N (9,5 ml, 0,069 mmoles) y HBTU (8,2 mg, 0,022 mmoles). Después de agitar durante 10 min a 60 ºC, se añadió etanolamina (1,3 µl, 0,022 mmoles), y la mezcla se agitó durante otras 4 h a 60 ºC. Se obtuvo 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(4-(2-hidroxietilamino)-4-oxobutil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (5,8 mg, 64 %) después de la purificación por HPLC preparativa. EM (ESI) m/e (M+H+) 506,0.
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Ejemplo 102: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (62 mg, 0,16 mmoles) en DMF anhidra (0,11 ml) y THF (1 ml) se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 21 mg, 0,51 mmoles) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 30 min de agitación, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (11 ml, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a 0 ºC y a continuación durante 10 h a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por HPLC preparativa y el sólido resultante se disolvió en DMF (0,6 ml) en presencia de Pd-C (10 mg). La mezcla se agitó abierta a la atmósfera durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC preparativa proporcionando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM (ESI) m/e (M+H+) 462,0.
Ejemplo 103: Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo-propanocarboxamido)-1Hindol-1-il)propanoico
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N-(2-terc-Butil-1-(2-cloroetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de N-(2-terc-butil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (71 mg, 0,17 mmoles) en diclorometano anhidro (1 ml) se añadió cloroacetaldehído (53 µl, 0,41 mmoles) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 20 min de agitación se añadió NaBH(OAc)3 (90 mg, 0,42 mmoles) en dos porciones. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2-15 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando N-(2-terc-butil-1-(2-cloroetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (51 mg, 63 %).
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N-(2-terc-Butil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se combinaron N-(2-terc-butil-1-(2-cloroetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (51 mg), NaCN (16 mg, 0,32 mmoles) y KI (cat) en EtOH (0,6 ml) y agua (0,3 ml) y se calentó a 110 ºC durante 30 min en el microondas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (2-15 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando N-(2-tercbutil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 48 %).
1.
50% ac. KOH 1,4-dioxano
2.
CDCl3, ligero, aire
Ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo-propanocarboxamido)-1H-indol-1il)propanoico
Se recogió N-(2-terc-butil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (24 mg, 0,050 mmoles) en 50 % de KOH ac. (0,5 ml) y 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla se calentó a 125 ºC durante 2 h. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC preparativa. El residuo se disolvió en CDCl3 (1 ml), a continuación se expuso brevemente a luz del día. La disolución púrpura que se formó se agitó la completa desaparición del material de partida (1 h). El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando ácido 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)propanoico. EM (ESI) m/e (M+H+) 485,0.
Ejemplo 104: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoro-1-(2-hidroxi-etil)-1H-indol-5il)ciclopropenocarboxamida
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A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoroindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (340 mg, 0,86 mmoles) en MeOH anhidro (5,7 ml) que contenía 1 % de ácido acético se añadió glioxal al 40 % en agua (0,60 ml, 5,2 mmoles) a temperatura ambiente bajo N2. Después de 20 min de agitación se añadió NaBH3CN (120 mg, 1,9 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (10-40 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando un aceite amarillo pálido que se trató con 50/50 de CH3CN-H2O que contenía 0,05 % de TFA y CDCl3. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (20-35 % de acetato de etilo/hexanos) dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoro-1-(2-hidroxietil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 1,6, 7,9 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 4,21 (dd, J = 6,9, 6,9 Hz, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,28 (s, 1H), 1,60 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2H), 1,35 -1,32 (m, 9H), 1,04 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 439,0.
Ejemplo 105: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoro-1-(3-hidroxi-propil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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3-(Benciloxi)propanal
A una suspensión de PCC (606 mg, 2,82 mmoles) en diclorometano anhidro (8 ml) a temperatura ambiente bajo N2 se añadió una disolución de 3-benciloxi-1-propanol (310 mg, 1,88 mmoles) en diclorometano anhidro. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-10 % de acetato de etilo/hexanos) dando 3(benciloxi)propanal (243 mg, 79 %).
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoroindolin-5-il)ciclopropanocarboxamida (160 mg, 0,50 mmoles) en diclorometano anhidro (3,4 ml) se añadió 3-(benciloxi)propanal (160 mg, 0,98 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 10 min de agitación se añadió NaBH(OAc)3 (140 mg, 0,65 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. El disolvente a presión reducida y el residuo se recogió en una mezcla de 50/50 de CH3CN-H2O que contenía 0,05 % de TFA. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en CDCl3 (5 ml) y se expuso brevemente a la luz del día. La disolución púrpura se agitó abierta a la atmósfera a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se trató con Pd-C (10 mg) en MeOH (2 ml) bajo 1 atm de H2 durante 2 h. El catalizador se filtró a través de Celite y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se purificó por CCF preparativa, 30 % de acetato de etilo/hexanos proporcionando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoro-1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (18 mg, 8 % a partir de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoroindolin-5il)ciclopropano-carboxamida). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,25-4,21 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,61 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,04 (dd, J = 6,8, 3,7 Hz, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 453,0.
Ejemplo 106: N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d] [1,3]-dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Nterc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropano-carboxamida (73 mg, 0,19 mmoles) en diclorometano anhidro (1,2 ml) se añadió cloroacetaldehído (60 µl, 0,24 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 10 min de agitación se añadió NaBH(OAc)3 (52 mg, 0,24 mmoles) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante otros 30 min a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa dando la indolina, que se oxidó al indol correspondiente cuando se recogió en CDCl3. El indol resultante se trató con NaN3 (58 mg, 0,89 mmoles) y NaI (cat) en DMF anhidra (0,8 ml) durante 2 h a 85 ºC. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa proporcionando N-(1-(2-azidoetil)-2-terc-butil-1Hindol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (15 mg, 18 % a partir de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N(2-terc-butilindolin-5-il)ciclopropano-carboxamida).
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N-(1-(2-Acetamidoetil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Se agitó una disolución de N-(1-(2-azidoetil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (13 mg, 0,029 mmoles) en MeOH-AcOH (0,2 ml, 99:1) en presencia de Pd-C (2 mg) a temperatura ambiente bajo 1 atm de H2 durante 2 h, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se trató con AcCl (0,05 ml) y Et3N (0,05 ml) en THF anhidro (0,2 ml) a 0 ºC durante 30 min y a continuación 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se purificó por HPLC preparativa proporcionando N-(1-(2acetamidoetil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM (ESI) m/e (M+H+) 462,0.
Ejemplo 107: N-(2-terc-Butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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3-(2-terc-Butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2hidroxipropil-4-metilbencenosulfonato
A una disolución de N-(2-terc-butil-1-(2,3-dihidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]-dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (172 mg, 0,35 mmoles) en diclorometano anhidro (1,4 ml) a 0 ºC en presencia de Et3N (56 µl, 0,40 mmoles) se añadió TsCl (71 mg, 0,37 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de enfriarse a 0 ºC y se añadió otra porción de TsCl (71 mg, 0,37 mmoles). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1030 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 3-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-2-hidroxipropil-4-metilbenceno-sulfonato (146 mg, 64 %).
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N-(2-terc-Butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Se trató N-(2-terc-butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (145 mg, 0,226 mmoles) con NaCN en polvo (34 mg, 0,69 mmoles) en DMF anhidra (1,5 ml) a 85 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de diluirse con diclorometano (10 ml) y NaHCO3 ac. sat. (10 ml). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 × 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron, a continuación se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (25-55 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando N-(2-terc-butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (89 mg, 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,32-4,19 (m, 3H), 2,83 (s, 1H), 2,40 (dd, J = 5,2, 5,2 Hz, 2H), 1,62 (dd, J = 6,6, 3,6 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,04 (dd, J = 6,9, 3,9 Hz, 2H). EM (ESI) m/e (M+H+) 496,0.
Ejemplo 108: N-(2-terc-Butil-1-(2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de N-(2-terc-butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (27 mg, 0,054 mmoles) en DMF anhidra (1,2 ml) se añadieron sucesivamente NH4Cl (35 mg, 0,65 mmoles) y NaN3 (43 mg, 0,65 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 110 ºC en el microondas, etapa en la que el 50 % del material de partida se convirtió en el producto deseado. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa proporcionando N-(2terc-butil-1-(2-hidroxi-3-(2H-tetrazol-5-il)propil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2-difluorobenzo-[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida. EM (ESI) m/e (M+H+) 539,0.
Ejemplo 109: Ácido 4-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo-propanocarboxamido)-1Hindol-1-il)-3-hidroxibutanoico
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Se agitó una disolución de N-(2-terc-butil-1-(3-ciano-2-hidroxipropil)-1H-indol-5-il)-1-(2,2difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (14 mg, 0,028 mmoles) en metanol (0,8 ml) y NaOH 4 M (0,8 ml) a 60 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 4 M y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa proporcionando ácido 4-(2-terc-butil-5-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-1-il)-3-hidroxibutanoico. EM (ESI) m/e (M+H+) 515,0.
Ejemplo 110: (1-(2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-cianoetil)indolin-5-il)-ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-cloroetil)indolin-5il)ciclopropanocarboxamida (66 mg, 0,15 mmoles) en etanol (0,8 ml) y agua (0,4 ml) se añadieron NaCN (22 mg, 0,45 mmoles) y KI (cat) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 110 ºC en el microondas antes de purificarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-15 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-ciano-etil)indolin-5il)ciclopropanocarboxamida (50 mg, 77 %).
2. CDCl3, ligero, aire
N-(1-(2-(2H-Tetrazol-5-il)etil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-1-(2-ciano-etil)indolin-5il)ciclopropanocarboxamida (50 mg, 0,12 mmoles) en DMF anhidra (2,6 ml) se añadió NH4Cl (230 mg, 4,3 mmoles) y NaN3 (280 mg, 4,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 110 ºC en el microondas, se filtró y se purificó por HPLC preparativa. El residuo sólido se disolvió en CDCl3 (3 ml) y se expuso brevemente (2 a 4 min) a la luz del día, que inició un cambio de color (púrpura). Después de 2 h de agitación abierta a la atmósfera a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC preparativa dando N-(1-(2-(2Htetrazol-5-il)etil)-2-terc-butil-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM (ESI) m/e (M+H+) 473,0.
Ejemplo 111: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoro-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoroindolin-5-il)ciclopropano-carboxamida (150 mg, 0,38 mmoles) en diclorometano anhidro (2,3 ml) a temperatura ambiente bajo N2 se añadió tetrahidropiran3-carbaldehído (54 mg, 0,47 mmoles). Después de 20 min de agitación se añadió NaBH(OAc)3 (110 mg, 0,51 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente antes de purificarse por cromatografía en columna sobre gel de sílice (5-20 % de acetato de etilo/hexanos) proporcionando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-terc-butil-6-fluoro-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)indolin-5il)ciclopropanocarboxamida (95 mg, 50 %). Se añadió CDCl3 a la indolina y la disolución se dejó con agitación durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se concentró dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-tercbutil-6-fluoro-1-((tetrahidro-2H-piran-3-il)metil)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM (ESI) m/e (M+H+) 493,0.
Ejemplo 112: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvió 5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-carboxamido)-1H-indol-2-carboxilato de metilo (100 mg, 0,255 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) bajo una atmósfera de argón. La disolución se enfrió a 0 ºC en un baño de agua con hielo antes de añadir metil-litio (0,85 ml, 1,6 M en éter dietílico) por jeringa. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. A continuación, el producto en bruto se repartió entre una disolución acuosa saturada de cloruro sódico (5 ml) y diclorometano (5 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, se evaporaron a sequedad y se purificaron sobre 12 g de gel de sílice utilizando un gradiente de 20-80 % de acetato de etilo en hexanos dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2-hidroxipropan-2-il)1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (35 mg, 36 %) como un sólido blanco. -EM-ESI m/z calc. 378,2, hallada 379,1 (M+1)+. Tiempo de retención de 2,18 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 -6,90 (m, 4H), 6,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 5,18 (s, 1H), 1,50 (s, 6H), 1,41 -1,38 (m, 2H), 1,05-0,97 (m, 2H).
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Ejemplo 113: N-(2-(1-Amino-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Se añadió ácido trifluoroacético (0,75 ml) a una disolución de 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamido)-1H-indol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo (77 mg, 0,16 mmoles) en diclorometano (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se evaporó, se disolvió en diclorometano, se lavó con disolución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad dando N-(2-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (53 mg, 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,18 7,15 (m, 2H), 7,02 -6,94 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,84 (s, 2H), 1,68 (dd, J = 3,6, 6,7 Hz, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 114: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-(dimetilamino)-2-metil-propan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de N-(2-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (20 mg, 0,051 mmoles) en DMF (1 ml) se añadió carbonato de potasio (35 mg, 0,26 mmoles) y yodometano (7,0 µl, 0,11 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron, se coevaporaron con tolueno (3x) y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (0-30 % de EtOAc en hexano) dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(1-(dimetilamino)-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida (7 mg, 33 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,74 (s, 1H), 7,58 (d, = 1,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 -6,95 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,68 (dd, J = 3,7, 6,7 Hz, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,08 (dd, J = 3,7, 6,8 Hz, 2H).
Ejemplo 115: N-(2-(1-Acetamido-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]-dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida
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A una disolución de N-(2-(1-amino-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1-(benzo[d][1,3]dioxol-5il)ciclopropanocarboxamida (21 mg, 0,054 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadió piridina (14 µl, 0,16 mmoles), seguido de anhídrido acético (6,0 µl, 0,059 mmoles). La mezcla se agitó durante 2 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano, se evaporó, se co-evaporó con tolueno (3x) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (60-100 % de acetato de etilo en hexano) dando N-(2-(1-acetamido-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)-1(benzo[d][1,3]-dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida (17 mg, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 10,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,66 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 -7,14 (m, 1H), 7,02-6,89 (m, 4H), 6,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,03 (s, 2H), 3,31 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,41 -1,38 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,04 -1,01 (m, 2H).
Ejemplo 116: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)butan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvió 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(4-ciano-2-metilbutan-2-il)-1H-indol-5il)ciclopropanocarboxamida (83 mg, 0,20 mmoles) en N,N-dimetilformamida (1 ml) que contenía cloruro de amonio (128 mg, 2,41 mmoles), azida de sodio (156 mg, 2,40 mmoles), y una barra de agitación magnética. La mezcla de reacción se calentó a 110 ºC durante 40 minutos en un reactor de microondas. El producto en bruto se filtró y a continuación se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(2-metil-4-(1H-tetrazol-5-il)butan-2-il)-1Hindol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 458,2, hallada 459,2 (M+1)+. Tiempo de retención de 1,53 minutos. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 9,23 (s, 1H), 7,51 -7,48 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 -7,03 (m, 2H), 6,95 -6,89 (m, 2H), 6,17 (dd, J = 0,7, 2,2 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 2,61 -2,57 (m, 2H), 2,07 -2,03 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 2H), 1,39 (s, 6H), 1,12-1,09 (m, 2H).
Ejemplo 117: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(piperidin-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
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Se disolvió 2-(5-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclo-propanocarboxamido)-1H-indol-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 0,11 mmoles) en diclorometano (2,5 ml) que contenía ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de 0-99 % de acetonitrilo en agua que contenía 0,05 % de ácido trifluoroacético dando 1(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-(piperidin-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida. EM-ESI m/z calc. 403,2, hallada 404,4 (M+1)+. Tiempo de retención de 0,95 minutos.
Ejemplo 118: 5-terc-Butil-1H-indol-6-ilamina
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2-Bromo-4-terc-butil-fenilamina
A una disolución de 4-terc-butil-fenilamina (447 g, 3,00 moles) en DMF (500 ml) se añadió gota a gota NBS (531 g, 3,00 moles) en DMF (500 ml) a temperatura ambiente. Tras completarse, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin más purificación.
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2-Bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenilamina
Se añadió gota a gota 2-bromo-4-terc-butil-fenilamina (160 g, 0,71 moles) a H2SO4 (410 ml) a temperatura
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ambiente dando una disolución transparente. Esta disolución transparente se enfrió a continuación a -5 a -10 ºC. Se añadió gota a gota una disolución de KNO3 (83 g, 0,82 moles) en H2SO4 (410 ml) mientras que la temperatura se mantuvo entre -5 y -10 ºC. Tras completarse, la mezcla de reacción se vertió en hielo / agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 5 % de Na2CO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por una cromatografía en columna (acetato de etilo/éter de petróleo 1:10) dando 2-bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenilamina como un sólido amarillo (150 g, 78 %).
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4-terc-Butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina
A una mezcla de 2-bromo-4-terc-butil-5-nitro-fenilamina (27,3 g, 100 mmoles) en tolueno (200 ml) y agua (100 ml) se añadió Et3N (27,9 ml, 200 mmoles), Pd(PPh3)2Cl2 (2,11 g, 3,00 mmoles), CuI (950 mg, 0,500 mmoles) y trimetilsililacetileno (21,2 ml, 150 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 70 ºC en un matraz a presión cerrado durante 2,5 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón corto de Celite. La torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se lavó con disolución al 5 % de NH4OH y agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (0 -10 % de acetato de etilo/éter de petróleo) para proporcionar 4-terc-butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina como un líquido viscoso marrón (25 g, 81 %).
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5-terc-Butil-6-nitro-1H-indol
A una disolución de 4-terc-butil-5-nitro-2-trimetilsilaniletinil-fenilamina (25 g, 86 mmoles) en DMF (100 ml) se añadió CuI (8,2 g, 43 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 135 ºC en un matraz a presión cerrado durante la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón corto de Celite. La torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (10 -20 % de acetato de etilo/hexano) proporcionando 5-terc-butil-6-nitro-1H-indol como un sólido amarillo (13 g, 69 %).
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5-terc-Butil-1H-indol-6-ilamina
Se añadió níquel Raney (3 g) a 5-terc-butil-6-nitro-1H-indol (15 g, 67 mmoles) en metanol (100 ml). La mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atm) a 30 ºC durante 3 h. El catalizador se separó por filtración. El filtrado se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El aceite viscoso marrón oscuro en bruto se purificó por cromatografía en columna (10 -20 % de acetato de etilo/éter de petróleo) dando 5-terc-butil-1H-indol-6-ilamina como un sólido gris (11 g, 87 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (s a, 1H), 7,2 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 4,4 (s a, 2H), 1,3 (s, 9H).
Un experto en las ciencias químicas puede usar los ejemplos y esquemas junto con metodologías sintéticas conocidas para sintetizar los compuestos de la presente invención, que incluyen los compuestos en la Tabla 3, a continuación.
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ENSAYOS PARA DETECTAR Y MEDIR PROPIEDADES DE CORRECCIÓN DE ΔF508-CFTR DE COMPUESTOS
Métodos ópticos de potencial de membrana para ensayar las propiedades de modulación de F508-CFTR de compuestos
El ensayo de potencial de membrana óptica utilizó sensores de FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez y Tsien (véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) “Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells” Biophys J 69(4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) “Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer” Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el lector de la sonda de voltaje/iones (VIPR) (véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) “Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439).
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Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje soluble en la membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la capa externa de la membrana plasmática y actúa de donante de FRET. Cambios en el potencial de la membrana (Vm) hacen que el DiSBAC2(3) negativamente cargado se distribuya a través de la membrana plasmática y, por consiguiente, cambie la cantidad de transferencia de energía de CC2-DMPE. Los cambios en la emisión de fluorescencia se monitorizaron usando VIPR™ II, que es un manipulador de líquidos integrado y detector fluorescente diseñado para realizar los cribados basados en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
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Identificación de compuestos de corrección
Para identificar moléculas pequeñas que corrigen el defecto del tráfico asociado a F508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de una sola adición. Las células se incubaron en medio sin suero durante 16 h a 37 ºC en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de prueba. Como control positivo, células sembradas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 h a 27 ºC para F508-CFTR “corregida con la temperatura”. Las células se aclararon posteriormente 3X con disolución de Krebs-Ringer y se cargaron con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar F508-CFTR, se añadieron forskolina 10 µM y el potenciador de CFTR genisteína (20 µM), junto con medio libre de Cl-a cada pocillo. La adición de medio libre de Cl-promovió la salida de Cl-en respuesta a la activación de F508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se monitorizó ópticamente usando colorantes sensibles al voltaje basados en FRET.
Identificación de compuestos potenciadores
Para identificar potenciadores de F508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de adición doble. Durante la primera adición, se añadió un medio libre de Cl-con o sin compuesto de prueba a cada pocillo. Después de 22 s, se añadió una segunda adición de medio libre de Cl-que contenía forskolina 2 -10 µM para activar F508-CFTR. La concentración de Cl-extracelular tras ambas adiciones fue 28 mM, que promovió la salida de Cl-en respuesta a la activación de F508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se monitorizó ópticamente usando los colorantes sensibles al voltaje basados en FRET. Disoluciones Disolución del baño nº 1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Disolución del baño libre de cloruro: Las sales de cloruro en la disolución del baño nº 1 se sustituyen con sales de gluconato.
CC2-DMPE: Preparada como una disolución madre 10 mM en DMSO y guardada a -20 ºC.
DiSBAC2(3): Preparada como una disolución madre 10 mM en DMSO y guardada a -20 ºC.
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR para las mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantienen a 37 ºC en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas recubiertas con Matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 h a 37 ºC antes cultivar a 27 ºC durante 24 h para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27 ºC o 37 ºC con y sin compuestos durante 16 -24 horas. Ensayos electrofisiológicos para ensayar las propiedades de modulación de F508-CFTR de compuestos Ensayo en cámara de Ussing Se realizaron experimentos en cámara de Ussing sobre células epiteliales polarizadas que expresan F508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de F508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Se montaron células epiteliales FRTF508-CFTR cultivadas sobre insertos de cultivo celular Costar Snapwell en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortocircuitaron continuamente usando un sistema de pinzas de voltaje (Departamento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Se midió la resistencia transepitelial aplicando un pulso de 2 mV. Bajo estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 K/ cm2 o más. Las disoluciones se mantuvieron a 27 ºC y se burbujearon con aire. El potencial de compensación del electrodo y la resistencia del fluido se corrigieron usando un inserto libre de células. Bajo estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl-a través de F508-CFTR expresado en la membrana apical. La Ise adquirió digitalmente usando una interfaz MP100A-CE y el software AcqKnowledge (ν3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
Identificación de compuestos de corrección
El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl-de la membrana de basolateral a apical. Para fijar este gradiente, se usó Ringer normal sobre la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se sustituyó con gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) dando un gran gradiente de concentración de Cl-a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente F508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 µM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 µM), por la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 µM).
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Como se ha observado en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan establemente F508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 µM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 ºC y posteriormente se lavaron 3X antes del registro. La ISC mediada por AMPc y genisteína en células tratadas con compuesto se normalizó a los controles a 27 ºC y 37 ºC y se expresó como el porcentaje de actividad de actividad. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente la ISC mediada por AMPc y genisteína en comparación con los controles a 37 ºC.
Identificación de compuestos potenciadores
El protocolo típico utilizó un gradiente de concentración de Cl-de la membrana de basolateral a apical. Para fijar este gradiente, se usó Ringer normal sobre la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 µg/ml), mientras que el NaCl apical se sustituyó con gluconato de sodio equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) dando un gran gradiente de concentración de Cl-a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 min después de la permeabilización con nistatina. Se añadieron forskolina (10 µM) y todos los compuestos de prueba a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores de F508-CFTR putativos se comparó con la del potenciador conocido, genisteína.
Disoluciones
Disolución basolateral (en mM): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), ácido N2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) (10) y dextrosa (10). La disolución se valoró a pH 7,4 con NaOH.
Disolución apical (en nM): Misma que la disolución basolateral con NaCl sustituido con gluconato de Na (135).
Cultivo celular
Se usaron células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresan F508-CFTR (FRTF508-CFTR) para experimentos en la cámara de Ussing para los moduladores de F508-CFTR putativos identificados a partir de los ensayos ópticos de los presentes inventores. Las células se cultivaron sobre insertos de cultivo celular Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37 ºC y 5 % de CO2 en medio Ham's F-12 modificado con Coon complementado con 5 % de suero bovino fetal, 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina. Antes de uso para caracterizar la actividad potenciadora de compuestos, las células se incubaron a 27 ºC durante 16 -48 h para corregir F508-CFTR. Para determinar la actividad de compuestos de corrección, las células se incubaron a 27 ºC o 37 ºC con y sin los compuestos durante 24 horas.
Se monitorizaron la corriente de F508-CFTR macroscópica (IF508) en células NIH3T3 corregidas con la temperatura y el compuesto de prueba que expresan establemente F508-CFTR usando el registro de células completas de parches perforados. Brevemente, se realizaron registros de pinzas de voltaje de IF508 a temperatura ambiente usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tuvieron una resistencia de 5 -6 M cuando se llenaron con la disolución intracelular. Bajo estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado de Cl-(ECl) a temperatura ambiente fue -28 mV. Todos los registros tuvieron una resistencia al sellado > 20 G y una resistencia en serie < 15 M. Se realizaron generación de pulsos, adquisición de datos y análisis usando un PC equipado con una interfaz A/D Digidata 1320 conjuntamente con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contuvo < 250 µl de solución salina y se perfundió continuamente a una tasa de 2 ml/min usando un sistema de perfusión accionada por la gravedad.
Identificación de compuestos de corrección
Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de F508-CFTR funcional en la membrana plasmática, los presentes inventores usaron las técnicas de registro de parches perforados anteriormente descritas para medir la densidad de corriente tras 24 h de tratamiento con los compuestos de corrección. Para activar completamente F508-CFTR, se añadieron forskolina 10 µM y genisteína 20 µM a las células. Bajo las condiciones de registro de los presentes inventores, la densidad de corriente tras la incubación de 24 h a 27 ºC fue superior a la observada tras la incubación de 24 h a 37 ºC. Estos resultados están de acuerdo con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad de F508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 µM del compuesto de prueba durante 24 horas a 37 ºC y la densidad de corriente se comparó con los controles a 27 ºC y 37 ºC (% de actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para eliminar cualquier compuesto de prueba restante. La preincubación con 10 µM de compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de AMPc y de genisteína en comparación con los controles a 37 ºC.
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Identificación de compuestos potenciadores
La capacidad de potenciadores de F508-CFTR para aumentar la corriente de Cl-de F508-CFTR macroscópica (IF508) en células NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR también se investigó usando técnicas de registro de parches perforados. Los potenciadores identificados de los ensayos ópticos provocaron un aumento dependiente de la dosis en IF508 con potencia y eficacia similar observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación del potenciador fue aproximadamente -30 mV, que es la ECl calculada (-28 mV).
Disoluciones
Disolución intracelular (en mM): Aspartato de Cs (90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES (10) y 240 µg/ml de anfotericina B (pH ajustado a 7,35 con CsOH).
Disolución extracelular (en mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR para los registros de células completas. Las células se mantienen a 37 ºC en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para los registros de células completas, se sembraron 2.500
5.000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 -48 h a 27 ºC antes de uso para probar la actividad de potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37 ºC para medir la actividad de correctores.
Se observaron las actividades de un solo canal de F508-CFTR corregido por la temperatura expresado establemente en células NIH3T3 y las actividades de compuestos potenciadores usando parche de membrana invertido escindido. Brevemente, se realizaron registros de pinza de voltaje de la actividad de un solo canal a temperatura ambiente con un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron de vidrio Corning Kovar Sealing #7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tuvieron una resistencia de 5 -8 M cuando se llenaron con la disolución extracelular. Se activó F508-CFTR después de la escisión, añadiendo Mg-ATP 1 mM y 75 nM de la proteína cinasa dependiente de AMPc, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de estabilizarse la actividad del canal, el parche se perfundió usando un sistema de microperfusión conducido por la gravedad. El flujo de entrada se dispuso adyacente al parche, produciendo el intercambio de disolución completo dentro de 1 -2 s. Para mantener la actividad de F508-CFTR durante la rápida perfusión, el inhibidor de fosfatasa no específico F-(NaF 10 mM) se añadió a la disolución del baño. Bajo estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante durante toda la duración del registro del parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva que se mueve de las disoluciones intra-a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó a partir de parches de membrana que contenían ≤ 2 canales activos. El número máximo de aperturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de un solo canal, los datos registrados a partir de 120 s de actividad de CFTR-F508 se filtraron “fuera de línea” a 100 Hz y a continuación se usaron para construir histogramas de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el software de análisis Bio-Patch (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad de apertura (Po) se determinaron a partir de 120 s de la actividad del canal. Se determinó Po usando el software Bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i(N) en la que I = corriente media, i = amplitud de corriente de un único canal y N = número de canales activos en el parche.
Disoluciones
Disolución intracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCl2 (2) y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris).
Disolución extracelular (en mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) y base Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
imagen630
Cultivo celular
Se usan fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente F508-CFTR para las lecturas de pinzamiento zonal de membrana escindida. Las células se mantienen a 37 ºC en 5 % de CO2 y 90 % de humedad en medio Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, 10 % de suero bovino fetal, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/estrep y HEPES 25 mM en matraces de cultivo de 175 cm2. Para las lecturas de un único canal, se sembraron 2.500 -5.000 células sobre cubreobjetos de vidrio recubiertos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 48 h a 27 ºC antes de uso.
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de transportadores del casete de unión a ATP. Usando los procedimientos descritos anteriormente, se ha medido que las actividades, es decir, CE50, de los compuestos de la presente invención son de aproximadamente 3,8 nM a aproximadamente 13,5 µM. Además, usando aquellos métodos descritos anteriormente, se ha medido que las eficacias de los compuestos de la presente invención son de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 110 %.
OTRAS REALIZACIONES
Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anteior se pretende que ilustre y no limite el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones añadidas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (10)

  1. imagen1
    Reivindicaciones
    1. Un compuesto de fórmula IId:
    imagen2
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde ambos grupos R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo seleccionado de:
    imagen3
    en donde R'3 se selecciona independientemente de uno de los siguientes: -H, -CH3, -CH2CH3, -C(O)CH3, -CH2CH2OH, -C(O)OCH3,
    imagen4
    imagen5
    y en donde cada R3 se selecciona independientemente de -H, -CH3, -CH2OH, -CH2CH3,-CH2CH2OH, -CH2CH2CH3, -NH2, halo, -OCH3, -CN, -CF3, -C(O)OCH2CH3,-S(O)2CH3, -CH2NH2, -C(O)NH2,
    imagen6
    imagen7
  2. 2.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde ambos grupos R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un grupo que es:
  3. 3.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R'3 es:
  4. 4.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde una aparición de R3 es halo.
  5. 5.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde una aparición de R3 es
  6. 6.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada R3 se selecciona independientemente de halo y
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que describe un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un portador, adyuvante, o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  8. 8.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en donde la composición comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales.
  9. 9.
    El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, para su uso en un método de tratar o disminuir la severidad de una enfermedad en un paciente, en donde dicha enfermedad se selecciona de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias en la coagulación-fibrinólisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario tipo 1, deficiencias del procesamiento de lípidos, como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento de lisosomas, como enfermedad de las células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), DI neurohipofisaria, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de
    Pelizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas, como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina, como Huntington, ataxia espinocerebullar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debida a defecto de procesamiento de la proteína del prión), enfermedad de Fabry, síndrome de Sträussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, o enfermedad de Sjögren, en donde el método comprende el paso de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o la composición farmacéutica de la reivindicación 7 o la reivindicación 8.
  10. 10.
    El compuesto o composición farmacéutica para su uso como en la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad es fibrosis quística.
    imagen8
    imagen9
    imagen10
    imagen10
    imagen11
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