EA018891B1 - Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе - Google Patents

Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе Download PDF

Info

Publication number
EA018891B1
EA018891B1 EA201170601A EA201170601A EA018891B1 EA 018891 B1 EA018891 B1 EA 018891B1 EA 201170601 A EA201170601 A EA 201170601A EA 201170601 A EA201170601 A EA 201170601A EA 018891 B1 EA018891 B1 EA 018891B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
disease
compound
formula
syndrome
activity
Prior art date
Application number
EA201170601A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201170601A1 (ru
Inventor
Хэйли Бинч
Лев Т.Д. Фэннинг
Деннис Харли
Урви Шет
Алина Силина
Сяоцин Янг
Мартин Ботфилд
Петер Д.Й. Гротенхейс
Фредрик Ван Гур
Мехди Мишель Джамель Нума
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42119997&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018891(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед
Publication of EA201170601A1 publication Critical patent/EA201170601A1/ru
Publication of EA018891B1 publication Critical patent/EA018891B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5041—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects involving analysis of members of signalling pathways
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/38—Pediatrics
    • G01N2800/382—Cystic fibrosis

Abstract

Изобретение относится к модуляторам регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе ("CFTR"), их композициям и способам их применения. Изобретение также относится к способам лечения заболеваний при использовании модуляторов CFTR.

Description

Настоящее изобретение относится к модуляторам регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (СЕТК), к их композициям и к способам с их использованием. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, использующим модуляторы СЕТК.
Предпосылки создания изобретения
Транспортеры АТФ-связывающих кассет являются семейством мембранных белков-транспортеров, которые регулируют транспорт широкого ряда фармакологических агентов, потенциально токсичных лекарственных средств и ксенобиотиков, а также анионов. Они являются гомологичными мембранными белками, которые связываются с клеточным аденозинтрифосфатом (АТФ) и используют его для своих специфических активностей. Некоторые из этих транспортеров были открыты как белки множественной лекарственной резистентности (подобно гликопротеину ΜΌΚ1-Ρ или белку множественной лекарственной резистентности ΜΚΡ1), защищающие злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических средств. К настоящему времени было идентифицировано 48 таких транспортеров и подразделено на 7 семейств на основе идентичности их последовательностей и их функции.
Одним из членов семейства транспортеров АТФ-связывающих кассет, обычно ассоциируемый с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредованный анионный канал СЕТК. СЕТК экспрессируется во множестве типов клеток, включающих абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, в которых он регулирует поток анионов через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках нормальное функционирование СЕТК является важным для поддержания транспорта электролитов по всему организму, включая ткани дыхательных путей и пищеварительного тракта. СЕТК состоит приблизительно из 1480 аминокислот, которые кодируют белок, состоящий из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающего домена. Два трансмембранных домена соединены посредством большого, полярного, регуляторного (К)-домена с множеством сайтов фосфорилирования, которые регулируют активность канала и направленное движение из клеток и в клетки.
Кодирующий СЕТК ген был идентифицирован и секвенирован (см. Сгсдогу. К.1. е! а1. (1990), №1Шгс. 347:382-386; КкЬ, Ό.Ρ. е! а1. (1990), ХаИие, 347:358-362), Кютбаи, 1.К. е! а1. (1989), 8с1еисе, 245:10661073). Дефект в этом гене является причиной мутаций в СЕТК, приводящих к муковисцидозу (СЕ), самому распространенному летальному генетическому заболеванию у людей. Муковисцидозом поражен приблизительно один из каждых 2500 младенцев в Соединенных Штатах. В общей популяции Соединенных Штатов вплоть до 10 миллионов людей несут одну копию дефектного гена без очевидных патологических действий. Напротив, индивидуумы с двумя копиями связанного с СЕ гена страдают подтачивающими здоровье и летальными последствиями СЕ, включая хроническое заболевание легких.
У пациентов с муковисцидозом мутации в СЕТК, эндогенно экспрессируемом в эпителиальных тканях дыхательных путей, приводят к снижению секреции анионов в апикальной части мембраны, вызывая дисбаланс в транспорте ионов и жидкости. Результирующее снижение транспорта анионов вносит вклад в увеличение накопления слизи в легком и сопровождающие микробные инфекции, которые, в конечном счете, являются причиной смерти пациентов с СЕ. Помимо заболевания дыхательных путей, пациенты с СЕ обычно страдают связанными с желудочно-кишечным трактом проблемами и панкреатической недостаточностью, которая в случае оставления ее без лечения приводит к смерти. Кроме того, большинство мужчин с муковисцидозом являются бесплодными, а в группе женщин с муковисцидозом фертильность снижается. В противоположность тяжелым последствиям двух копий связанного с СЕ гена, индивидуумы с единственной копией связанного с СЕ гена проявляют увеличенную резистентность к холере и к обезвоживанию, являющемуся следствием диареи, что, пожалуй, объясняет относительно высокую частоту связанного с СЕ гена в популяции.
Анализ последовательности гена СЕТК хромосом при СЕ выявил ряд вызывающих заболевание мутаций (Сийшд, 6.К. е! а1. (1990), ХаШге, 346:366-369; Пеан, Μ. е! а1. (1990), Се11, 67:863-870; Кегет, Б.-8. е! а1. (1989), 8с1еисе, 245:1073-1080 и Кегет, Б.-8. е! а1. (1990), Ргос. ЫаЙ. Асаб. δα. И8А, 57:8447-8451). К настоящему времени было идентифицировано более 1000 вызывающих заболевание мутаций в связанном с СЕ гене (Ййр://тетете.депе1.81скк1б8.ои.са/сйг/). Самой широко распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности СЕТК, и ее обычно называют АЕ508-СЕТК. Эта мутация встречается приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и связана с тяжелым заболеванием.
Делеция остатка 508 в АЕ508-СЕТК препятствует правильной укладке возникающего белка. Это приводит к неспособности мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума и перемещению в плазматическую мембрану. В результате, количество каналов, присутствующих в мембране, зна
- 1 018891 чительно меньше количества каналов, наблюдаемого в клетках, экспрессирующих СЕТИ дикого типа. В дополнение к нарушенному перемещению, мутация приводит к неполному открытию каналов. Вместе уменьшенное количество каналов в мембране и неполное открытие приводят к снижению транспорта анионов через эпителий, приводя к нарушенному транспорту ионов и жидкости (ΟιιίηΙοη. Р.М. (1990), ЕА8ЕВ. 1. 4:2709-2727). Однако исследования показали, что уменьшенное количество АЕ508-СЕТК. в мембране является функциональным, хотя и в меньшей степени, чем в случае СЕТИ дикого типа (По1шаи8 е! а1. (1991), Ыа1иге Ьопб. 354:526-528; Оеппшд е! а1., выше, Ракук апб Еоккей (1995), 1. Се11. Вюскеш. 270:12347-12350). В дополнение к АЕ508-СЕТК, экспрессия К117Н-СЕТК и О55Ш-СЕТК, других вызывающих заболевание мутаций в СЕТИ, которые приводят к нарушенному перемещению, синтезу и/или открытию каналов, может быть увеличена или уменьшена с изменением секреции анионов и изменением прогрессирования и/или тяжести заболевания.
Хотя СЕТИ транспортирует множество молекул, помимо анионов, очевидно, что его роль (транспорт анионов, хлора и бикарбоната) представляет один элемент в важном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальные Ыа+-каналы, ЕЫаС, Ыа+/2С1-/К+-котранспортер, Ыа+-К+-АТФазный насос и К+-каналы базолатеральной части мембраны, которые ответственны за включение иона хлора в клетку.
Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий благодаря их избирательной экспрессии и локализации в клетке. Поглощение иона хлора происходит в результате согласованного действия ЕЫаС и СЕТИ, которые присутствуют в апикальной части мембраны, и Ыа+-К+-АТФазного насоса и С1-каналов, представленных на базолатеральной поверхности клетки. Дополнительный активный транспорт иона хлора со стороны просвета приводит к накоплению внутриклеточного иона хлора, который может затем пассивно покидать клетку через С1--ионные каналы, что приводит к направленному транспорту. Расположение Ха+/2С17К+-котранспортера, Ыа+-К+-АТФазного насоса и К'-каналов базолатеральной части мембраны на базолатеральной поверхности мембраны и СЕТИ со стороны просвета координирует секрецию иона хлора через посредство СЕТИ со стороны просвета. Поскольку вода, видимо, никогда сама активно не транспортируется, ее поток через эпителиальные ткани зависит от небольших трансэпителиальных осмотических градиентов, создаваемых массовым передвижением натрия и хлора.
Сделано предположение, что нарушенный транспорт бикарбоната вследствие мутаций в СЕТИ является причиной нарушений определенных секреторных функций. См., например, СуШс ПЬго818: 1шрапеб ЫсатЬоиа1е кестейоп апб шисоуЦщбокщ, Раи1 М. Ршп1оп, ЬапсеЕ 2008; 372:415-417.
Мутации в СЕТИ, которые связаны с умеренной дисфункцией СЕТИ, также выражены у пациентов с состояниями, которые имеют определенные проявления заболеваний, одинаковые с состояниями при СЕ, но не удовлетворяют диагностическим критериям в отношении СЕ. Такие состояния включают врожденное двустороннее отсутствие семявыводящих протоков, идиопатический хронический панкреатит, хронический бронхит и хронический риносинусит. Другие заболевания, при которых мутантный СЕТИ, как полагают, является фактором риска наряду с генами-модификаторами или факторами окружающей среды, включают первичный склерозирующий холангит, аллергический бронхолегочный аспергиллез и астму.
Также было установлено, что сигаретный дым, гипоксия и факторы окружающей среды, которые индуцируют сигнализацию о гипоксии, ухудшают функцию СЕТИ и могут вносить вклад в определенные формы респираторного заболевания, такие как хронический бронхит. Заболевания, которые могут быть обусловлены нарушенной функцией СЕТИ, но не удовлетворяют диагностическим критериям в отношении СЕ, определяют как СЕТИ-родственные заболевания.
Помимо муковисцидоза, модулирование активности СЕТИ может помочь в случае других заболеваний, не вызванных непосредственно мутациями в СЕТИ, таких как связанные с нарушением секреции заболевания и другие, связанные с нарушением укладки белков заболевания, опосредованные СЕТИ. СЕТИ регулирует поток ионов хлора и бикарбоната через эпителиальные ткани из многих клеток для контролирования движения жидкости, растворимости белков, вязкости слизи и активности ферментов. Дефекты в СЕТИ могут являться причиной закупоривания дыхательных путей или протоков многих органов, включая печень и поджелудочную железу. Усилителями являются соединения, которые усиливают открывающую активность СЕТИ, присутствующего в клеточной мембране. Любое заболевание, в которое вовлечено сгущение слизи, нарушение регуляции жидкости, нарушение выведения слизи или закупорка протоков, которые приводят к воспалению и разрушению ткани, может быть кандидатом на лечение усилителями.
Они включают, но не ограничиваясь ими, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), астму, вызванное курением СОРЭ, хронический бронхит, риносинусит, запор, сухость глаз и синдром Шегрена, желудочно-пищеводный рефлюкс, желчные конкременты, пролапс прямой кишки и воспалительное заболевание кишечника. СОРЭ характеризуется ограничением воздушного потока, которое является прогрессирующим и неполностью обратимым. Ограничение воздушного потока обусловлено повышенной секрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного СЕТИ или СЕТИ дико
- 2 018891 го типа могут предложить возможное лечение повышенной секреции слизи и нарушенного выведения реснитчатым эпителием, которое является частым при СОРЭ. В частности, увеличение секреции анионов через СЕТЕ может способствовать перемещению жидкости в жидкий слой на поверхности дыхательных путей для гидратирования слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. Это может привести к увеличению выведения реснитчатым эпителием и ослаблению симптомов, связанных с СОРЭ. Кроме того, посредством предотвращения происходящей инфекции и воспаления благодаря улучшению очистки дыхательных путей модуляторы СЕТЕ могут предотвращать или замедлять разрушение паренхимы дыхательных путей, которое служит отличительным признаком эмфиземы, и уменьшать или реверсировать увеличение количества секретирующих слизь клеток и размер, при котором повышенная секреция слизи недостаточно разлагается, при заболеваниях дыхательных путей. Сухость глаз характеризуется уменьшением продукции слезной жидкости и аномальными профилями липидов, белков и муцина в слезной пленке. Есть много причин сухости глаз, некоторые из которых включают возраст, лазерную коррекцию зрения методом ЛАСИК, артрит, лекарственные средства, химические/термические ожоги, аллергии и такие заболевания, как муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов через СЕТЕ может повысить транспорт жидкости из эндотелиальных клеток роговицы и секреторных желез, окружающих глаз, для увеличения гидратации роговицы. Это может помочь в ослаблении симптомов, связанных с сухостью глаз. Синдром Шегрена является аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система атакует создающие влажность железы по всему организму, включая глаз, рот, кожу, ткань дыхательных путей, печень, влагалище и кишечник. Симптомы включают сухость глаз, рта и влагалища, а также заболевание легких. Заболевание также сопровождается ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией и полимипозитом/дерматомиозитом. Полагают, что нарушенное, осуществляемое белком перемещение является причиной заболевания, для лечения которого возможности ограничены. Модуляторы активности СЕТЕ могут увлажнять различные органы, пораженные заболеванием, и могут помочь ослабить связанные с ним симптомы. Индивидуумы с муковисцидозом имеют повторяющиеся эпизоды кишечной непроходимости и более высокие частоты выпадения прямой кишки, желчных конкрементов, желудочно-пищеводного рефлюкса, желудочно-кишечных злокачественных новообразований и воспалительного заболевания кишечника, что означает, что функции СЕТЕ могут играть важную роль в предотвращении таких заболеваний.
Как обсуждалось выше, считается, что делеция остатка 508 в ДЕ508-СЕТЕ препятствует правильной укладке возникающего белка, приводя к неспособности такого мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума и перемещению в плазматическую мембрану. В результате, в плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка, и транспорт иона хлора в эпителиальных тканях значительно снижается. Между прочим, было показано, что такой клеточный процесс нарушенного процессирования СЕТЕ эндоплазматической сетью лежит в основе не только заболевания СЕ, но и широкого круга других отдельных и наследственных заболеваний. Два возможных образа неправильной работы эндоплазматической сети имеют место либо при утрате связи с экспортом белков из эндоплазматического ретикулума, приводящей к их деструкции, либо при накоплении этих дефектных/неправильно уложенных белков в эндоплазматическом ретикулуме [Апйог М., с1 а1., №1Шгс Мей., 5(7), р. 745-751 (1999); 8йа5!гу, В.8., е! а1., Хеигосйет. 1п1егпа1юпа1, 43, р. 1-7 (2003); ЕиЩйашег, 1., е! а1., Ут Мей. Ш1у, 132, р. 211-222 (2002); Моге11о, !Р. е! а1. Т1Р8, 21, р. 466-469 (2000); Вго88 Р., е! а1., Нитап Ми!, 14, р. 186-198 (1999)]. Заболеваниями, связанными с первым классом неправильной работы эндоплазматического ретикулума, являются муковисцидоз (из-за неправильно уложенного ДЕ508-СЕТЕ, обсуждавшегося выше), наследственная эмфизема (из-за а1-антитрипсина; не вариантов Р12), наследственный гемохроматоз, дефекты коагуляции-фибринолизиса, такие как дефицит белка С, наследственная болезнь Квинке типа 1, дефекты процессирования липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь Ι-клеток/псевдо-Гурлера, мукополисахаридозы (из-за лизосомального процессирования ферментов), болезнь Сандхоф/Тея-Сакса (из-за β-гексозаминазы), болезнь Криглер-Наджара типа II (из-за УДФглюкуронилтрансферазы), полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет (из-за рецептора инсулина), карликовость Ларона (из-за рецептора гормона роста), дефицит миеопероксидазы, первичный гипопаратиреоз (из-за препропаратиреоидного гормона), меланома (из-за тирозиназы). Заболеваниями, связанными с последним из двух названных классов неправильной работы эндоплазматического ретикулума, являются гликаноз СЭС типа 1, наследственная эмфизема (из-за а1-антитрипсина (варианта Рй вариант), врожденный гипертиреоз, остеопсатироз (из-за проколлагена типа I, II, IV), наследственная гипофибриногенемия (из-за фибриногена), дефицит альфа 1-антихимотрипсина (АСТ) (из-за а1-антихимотрипсина), несахарный диабет (□I). нейрогенный □I (из-за гормона вазопрессина^2рецептора), нефрогенный □I (из-за аквапорина II), синдром Шарко-Мари-Тута (из-за периферического миелинового белка 22), болезнь Перлицеуса-Мерцбахера; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера (из-за βΑΡΡ и пресенилинов), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, несколько полиглутаминовых неврологических расстройств, таких как, болезнь Хантингтона, спиномозжечковая атаксия типа I, спинальная и
- 3 018891 бульбарная мышечная атрофия, денторубропаллидолюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессирования прионных белков), болезнь Фабри (из-за лизосомальной α-галактозидазы А), синдром Страусслера-Шейнкера (из-за дефекта в процессировании Ргр), бесплодие и панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, остеопороз, остеопения, синдром Горэма, нарушения каналов для ионов хлора, врожденная миотония (формы Томсена и Беккера), синдром Бартера типа III, болезнь Дента, стартовая болезнь, эпилепсия, лизосомальные болезни хранения, синдром Ангельмана, первичная цилиарная дискинезия (РСЭ). РСЭ с обратным расположением внутренних органов (также известная как синдром Картагенера), РСЭ без обратного расположения внутренних органов и цилиарной аплазии и заболевание печени.
Другие заболевания, которые влечет за собой мутация в СРТВ, включают мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыносящих протоков (СВАУЭ), заболевание легких легкой степени, идиопатический панкреатит и аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА). См., СРТВ-ора1Ые8: бщеаке рйепоКрек аккос1а1еб \νί(1ι сукПс ПЬго515 (гапхтстЬгапс геди1а1ог депе ти1а1юпк, Реабег С. Ыоопе апб М1сйае1 В. КпоМек, Векрй. Век. 2001, 2:328-332 (включенный в данное описание посредством ссылки).
Помимо увеличения активности СРТВ, снижение секреции анионов под действием модуляторов СРТВ может быть полезным для лечения секреторных диарей, при которых транспорт воды из эпителия резко увеличивается в результате активированного средством, усиливающим секрецию, транспорта иона хлора. Механизм включает повышение цАМФ и стимулирование СРТВ.
Хотя существует множество причин диареи, основные последствия диарейных заболеваний, являющихся следствием чрезмерного транспорта иона хлора, являются общими для всех и включают обезвоживание, ацидоз, нарушение роста и смерть. Острые и хронические диареи представляют основную медицинскую проблему во многих регионах мира. Диарея является и важным фактором в недоедании, и ведущей причиной смерти (5 миллионов случаев смерти в год) у детей младше 5 лет.
Секреторные диареи также являются опасным состоянием у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и хроническим воспалительным заболеванием кишечника (ΙΒΌ). Каждый год у 16 миллионов туристов из промышленно развитых стран, приезжающих в развивающиеся страны, развивается диарея, при этом тяжесть и число случаев диареи меняются в зависимости от страны и района путешествия.
Соответственно, существует потребность в мощных и избирательных усилителях СРТВ: форм дикого типа и мутантных форм СРТВ человека. Эти мутантные формы включают, но без ограничения, ДР508бе1, С551Э, В117Н, 2789+5С-->А.
Существует потребность в модуляторах активности СРТВ и их композициях, которые могут быть использованы для модулирования активности СРТВ в мембране клетки млекопитающего.
Существует потребность в способах лечения заболеваний, вызванных мутацией в СРТВ, с использованием таких модуляторов активности СРТВ.
Существует потребность в способах модулирования активности СРТВ в мембране клетки млекопитающего ех у|уо.
Краткое описание сущности изобретения
В настоящее время обнаружено, что соединения настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые композиции могут быть использованы в качестве модуляторов активности СРТВ. Соединения имеют общую формулу (I)
или их фармацевтически приемлемые соли, где В1, В2, В3 и А описаны в общем и по классам и подклассам ниже.
Данные соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут быть использованы при лечении или ослаблении тяжести ряда заболеваний, нарушений или состояний, связанных с мутациями в СРТВ.
- 4 018891
Подробное описание изобретения
Общее описание соединений настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), полезным в качестве модуляторов активности СЕТК:
или их фармацевтически приемлемым солям, где кольцо А выбирают из
К1 представляет собой -СЕ3, -СЫ или -С^ССН2Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород, -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН;
К3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -СЫ;
при условии, что оба К2 и К3 не являются одновременно водородом.
Соединения и определения
Соединения настоящего изобретения включают соединения, описанные в общем выше, и дополнительно проиллюстрированы классами, подклассами и типами, описанными в данном изобретении. Как использовано в данном описании, кроме случаев, указывающих иное, следует применять следующие определения.
Как использовано в данном описании, термин АВС-транспортер означает белок АВС-транспортер или его фрагмент, включающий по меньшей мере один сайт связывания, причем указанный белок или его фрагмент присутствует ίη νίνο или ίη νίίτο. Как использовано в данном описании, термин домен связывания означает домен АВС-транспортера, который может связываться с модулятором. См., например, Нтеапд, Т.С. е1 а1., 1. Оеп. РЬуяок (1998), 111(3), 477-90.
Как использовано в данном описании, термин СЕТК означает регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе или проводимости с мутацией, способный к регуляции активности, включающий, но без ограничения, ΔΕ508 СЕТК, К117Н СЕТК и Ο551Ό СЕТК (см., например, ййрУ/ххх.депейвкккзйв.оп.са/сйг/, ради мутаций в СЕТК).
Как использовано в данном описании, термин модулирование означает увеличение или уменьшение измеряемого количества.
Как использовано в данном описании, термин нормальный СЕТК или нормальная функция СЕТК означает СЕТК подобно дикому типу без какого-либо ухудшения вследствие факторов окружающей среды, таких как курение, загрязнение или что-либо, что вызывает воспаление в легких.
Как использовано в данном описании, термин ослабленный СЕТК или ослабленная функция СЕТК означает более слабый, чем нормальный СЕТК, или более слабый, чем нормальная функция СЕТК.
Для целей настоящего изобретения химические элементы определены в соответствии с периодической таблицей элементов, вариантом СА8, НапйЬоок о£ СНетМгу апб Рйувюв, 75'1' Ей. Кроме того, общие принципы органической химии описаны в Отдашс Сйет15йу, Тйотав 8огге11, Иптуегвйу 8с1епсе Воокв, 8аива1йо: 1999 и Матсй'в Айхапсей Отдашс Сйет15йу, 5'1' Ей., Ей.: 8тйД М.В. апй Магсй, 1., 1о1т \Уйеу & 8опв, Ые\х Уогк: 2001, полное содержание которых включено, тем самым, посредством ссылки.
Комбинированными заместителями, предусматриваемыми настоящим изобретением, предпочтительно являются такие, которые приводят к образованию стабильных или химически возможных соединений. Как использовано в данном описании, термин стабильные относится к соединениям, которые не изменяются в значительной степени после подвергания условиям, делающим возможным их получение, выявление и предпочтительно их выделение, очистку и использование с одной или несколькими целями, описываемыми в данном изобретении. В некоторых вариантах осуществления стабильное соединение или химически возможное соединение представляет собой соединение, которое не изменяется в значительной степени после хранения при температуре, составляющей 40°С или меньше, в отсутствие влаги или других химически активных условий, в течение по меньшей мере недели.
Как использовано в данном описании, термин защитная группа относится к агенту, используемому временно для блокирования одного или нескольких желаемых реакционноспособных сайтов в многофункциональном соединении. В определенных вариантах осуществления защитная группа облает одним или несколькими, или предпочтительно всеми, из следующих свойств: а) взаимодействует избирательно с хорошим выходом с получением защищенного вещества, которое является устойчивым к реакциям, имеющим место в одном или нескольких других реакционноспособных сайтах; и Ь) является избира
- 5 018891 тельно удаляемой с хорошим выходом реагентами, которые не разрушают восстановленную функциональную группу. Примеры защитных группы подробно представлены в Сгсспс. Т.У., \УиК Р.О. в Рго(себус Сгоирк ίη Огдаше 8уиШек1к, ТЫгб Εάίίίοη, ίοΐιη \УПеу & 8оик, Νο\ν Уогк: 1999 и других изданиях этой книги, полное содержание которых включено, тем самым, посредством ссылки.
Если не указано иное, подразумевается, что представленные в данном описании структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например Я- и 8-конфигурации для каждого асимметричного центра, (Ζ)- и (Е)-изомеры относительно двойной связи и (Ζ)- и (Е)-конформационные изомеры. Следовательно, единичные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомерных, диастереомерных и геометрических (или конформационных) форм соединений настоящего изобретения входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений настоящего изобретения входят в объем настоящего изобретения, например, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров:
Кроме того, если не указано иное, также подразумевается, что представленные в данном описании структуры также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, исключая замену водорода дейтерием или тритием или замену углерода обогащенным 13С или 14С углеродом, входят в объем настоящего изобретения. Такие соединения могут быть использованы, например, в качестве аналитических средств или зондов в биологических анализах. Такие соединения, особенно соединения, которые содержат атомы дейтерия, могут проявлять модифицированные метаболические свойства.
Описание приводимых в качестве примеров соединений
Настоящее изобретение предоставляет соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А выбирают из
Я1 представляет собой -СЕ3, -ΟΝ или -С=ССН^(СН3)2;
Я2 представляет собой водород, -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН;
Я3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -ΟΝ; при условии, что оба Я2 и Я3 не являются одновременно водородом.
В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой
В одном варианте осуществления кольцо А представляет собой
В другом варианте осуществления кольцо А представляет собой
В еще одном варианте осуществления кольцо А представляет собой В одном варианте осуществления Я1 представляет собой -СЕ3.
- 6 018891
В другом варианте осуществления В1 представляет собой -ΟΝ. В другом варианте осуществления В1 представляет собой -0ξ00Η;Ν(0Η;,);.
В одном варианте осуществления В2 представляет собой -СН3.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой -СР3.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой -ОН.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой -СН2ОН.
В одном варианте осуществления В3 представляет собой -СН3.
В одном варианте осуществления В3 представляет собой -ОСН3.
В другом варианте осуществления В3 представляет собой -СК
В одном варианте осуществления В2 представляет собой водород и В3 представляет собой -СН3, -ОСН3 или -СК.
В другом варианте осуществления В2 представляет собой -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН и В3 представляет собой водород.
В нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой ΎΝ ;
В1 представляет собой -СЕ3;
В2 представляет собой водород и
В3 представляет собой -СН3, -ОСН3 или -СК.
В других вариантах осуществления В1 представляет собой -СК.
В других вариантах осуществления В1 представляет собой -С=ССН2К(СН3)2.
В одном варианте осуществления В3 представляет собой -СН3 или В3 представляет собой -ОСН3, или В3 представляет собой -СК.
В нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой V ;
В1 представляет собой -СЕ3;
В2 представляет собой -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН и
В3 представляет собой водород.
В других вариантах осуществления В1 представляет собой -СК.
В еще дополнительных вариантах осуществления В1 представляет собой -С^ССН2К(СН3)2.
В одном варианте осуществления В2 представляет собой -СН3, или В2 представляет собой -СЕ3, или В2 представляет собой -ОН, или В2 представляет собой -СН2ОН.
В нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения νΝ' кольцо А представляет собой 1
В1 представляет собой -СЕ3;
В2 представляет собой водород и
В3 представляет собой -СН3, -ОСН3 или -СК.
В других вариантах осуществления В1 представляет собой -СК.
В еще дополнительных вариантах осуществления В1 представляет собой -С^ССН2К(СН3)2.
В одном варианте осуществления В3 представляет собой -ОСН3, или В3 представляет собой -СН3, или В3 представляет собой -СК.
В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой V
В1 представляет собой -СЕ3;
В2 представляет собой -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН и
В3 представляет собой водород.
В других вариантах осуществления В1 представляет собой -СК.
В еще дополнительных вариантах осуществления В1 представляет собой -С^ССН2К(СН3)2.
В одном варианте осуществления В2 представляет собой -СН3, или В2 представляет собой -СЕ3, или В2 представляет собой -ОН, или В2 представляет собой -СН2ОН.
В нескольких вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой В1 представляет собой -СЕ3;
В2 представляет собой водород и
- 7 018891
К3 представляет собой -СН3, -ОСН3 или -ΟΝ.
В других вариантах осуществления К1 представляет собой -ΟΝ.
В еще дополнительных вариантах осуществления К1 представляет собой -ί.=ΟΟΗ2Ν(ΟΗ3)2.
В одном варианте осуществления К3 представляет собой -СН3, или К3 представляет собой -ОСН3, или К3 представляет собой -СК
В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой ;
К1 представляет собой -СЕ3;
К2 представляет собой -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН и
К3 представляет собой водород.
В других вариантах осуществления К1 представляет собой -СК.
В еще дополнительных вариантах осуществления К1 представляет собой -С^ССН2К(СН3)2.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой -СН3, или К2 представляет собой -СЕ3, или К2 представляет собой -ОН, или К2 представляет собой -СН2ОН.
В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой У ;
К1 представляет собой -СЕ3;
К2 представляет собой водород и
К3 представляет собой -СН3, -ОСН3 или -СК.
В других вариантах осуществления К1 представляет собой -СК.
В еще дополнительных вариантах осуществления К1 представляет собой -С^ССН2К(СН3)2.
В одном варианте осуществления К3 представляет собой -СН3, или К3 представляет -ОСН3, или К3 представляет собой -СК.
В следующих вариантах осуществления настоящего изобретения кольцо А представляет собой V ;
К1 представляет собой -СЕ3;
К2 представляет собой -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН и
К3 представляет собой водород.
В других вариантах осуществления К1 представляет собой -СК.
В еще дополнительных вариантах осуществления К1 представляет собой -С^ССН2К(СН3)2.
В одном варианте осуществления К2 представляет собой -СН3, или К2 представляет собой -СЕ3, или К2 представляет собой -ОН, или К2 представляет собой -СН2ОН.
Примеры соединения настоящего изобретения представлены в табл. 1.
- 8 018891
Таблица 1
-------------------,-------------------- 1-------------------2------------------- ------------з------------
& 6 -
7 I 1 8 8 .
« ........... 111 1Г...... 1Г ----
с/Л
13 | 14 ......
и I
Общие схемы синтеза
Соединения настоящего изобретения легко получить с помощью способов, известных в данной области и представленных на схемах 1-3.
- 9 018891
Схема 1
a) (СО2К)2СН=СН(ОВ), толуол, нагревание;
b) Даутерм или дифениловый эфир, кипячение с обратным холодильником, атмосфера Ν2;
c) удаление блокирующей галогеновой (например, -С1) группы в случае ее присутствия, Рй/С, Н2, Е1ОН;
й) удаление защитной группы К щелочью или кислотой;
е) СН3СН Εΐ3Ν, нагревание;
ί) Рй/С, Н2, Е1ОН;
д) НАТи, Εΐ3Ν, ДМФА или циклический ангидрид пропилфосфокислоты (Т3Р®), пиридин, 2-метилтетрагидрофуран.
На схеме 1 представлен конвергентный подход к получению соединений формулы (I) из замещенных бензольных производных 1а и 2а. В конечном преобразовании образование амида через сочетание карбоновой кислоты 1й с амином 2с с получением соединения формулы (I) может быть достигнуто при использовании либо гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилурония (НАТИ) и триэтиламина в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФА), либо циклического ангидрида пропилфосфокислоты (Т3Р®) и пиридина в 2-метилтетрагидрофуране. Карбоновую кислоту 1й получают из соответствующего замещенного бензольного производного 1а путем проведения последовательности реакций с инициированной нагреванием конденсации соединения 1а с подходящим малонатом (СО2К)2СН=СН(ОК), где К представляет собой алкильную группу, такую как метил, этил или т.п., с получением соединения 1Ь.
Соединение 1Ь преобразовывают в карбоновую кислоту 1й посредством трехстадийной последовательности реакций, включающей внутримолекулярную циклизацию при нагревании при кипячении с обратным холодильником в Даутерме или дифениловом эфире (стадия Ь), с последующим удалением (если требуется) блокирующей галогеновой группы (стадия с) в условиях катализируемого палладием дегалогенирования и катализируемого кислотой или щелочью омыления (стадия й). Порядок стадий снятия защитной группы и омыления может быть обратным, т.е. стадия с может иметь место до или после стадии й, как представлено на схеме 1.
Снова обращаясь к схеме 1, аминобензольное производное 2с можно получить из нитробензола 2а посредством трехстадийной последовательности реакций. Таким образом, сочетание нитробензола 2а с ' А !
циклическим амином 3, как определено в данном описании, в присутствии триэтиламина дает соединение 2Ь. Катализируемое палладием восстановление 2Ь обеспечивает амин 2с.
- 10 018891
Схема 2
a) ДМСО, К2СО3, 80°С;
b) М,М-диметилпроп-2-ин-1-амин, Рб(РРй3)2С12, Си1, ДМФА, ТЕА, 80°С;
c) Ее, Ее8О4, Н2О или Ζη, АсОН, Н2О;
б) НАТи, Εΐ3Ν, ДМФА или циклический ангидрид пропилфосфокислоты (Т3Р®), пиридин, 2-метилтетрагидрофуран.
На схеме 2 представлен синтез соединений формулы (I), несущих боковую цепь - пропиламин. Та' а ;
ким образом, сочетание нитробензола 2а, где На1 представляет собой бром, хлор или т.п., с 3, как определено в данном описании, в присутствии карбоната калия в ДМСО дает соединение 4. Катализируемое палладием сочетание соединения 4 с №№диметилпроп-2-ин-1-амином с последующим катализируемым железом или цинком восстановлением нитрогруппы дает амин 5. Сочетание амина 5 с карбоновой кислотой 1б обеспечивает соединение 6, которое является соединением формулы (I).
Схема 3
Получение соединений формулы (I), где Я представляет собой Н или ОН
a) ДМСО, К2СО3, нагревание или СН3С№ ТЕА, нагревание;
b) РСХ, такой как ТВЭМ8С1. основание, такое как имидазол, ДМФА;
- 11 018891
с) Н2, Рб/С, ΕΐΟΗ;
б) ΗΑΤυ, Εΐ3Ν, ДМФА или циклический ангидрид пропилфосфокислоты (Т3Р®), пиридин, 2-метилтетрагидрофуран;
е) снятие РС, например НС1, ΕΐΘΗ.
РС=защитная группа; Х=уходящая группа.
На схеме 3 представлен синтез соединения формулы (I), где н**·*'' 3 представляет собой 7-азабицикло[2.2.1]гептан, необязательно несущий гидроксильную группу в экзо- или эндоположении - положение 2. Гидроксизамещенные аддукты (+)-эндо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол, (-)-эндо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол, (+)-экзо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол и (-)-экзо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол можно получить, используя методики, описанные в Е1е1сйет, 8.К. с1 а1., То1а1 8уп111С515 апб ОеЮпшпайоп οί 111е АЬюйие Соийдигабоп οί ЕрФаббте, 1. Огд. Сйет, 59, р. 1771-1778 (1994). Сам по себе 7-азабицикло[2.2.1]гептан коммерчески доступен от Тудег ЗаепйПс 1пс. 324 81оке§ Ауепие Етешд, N1, 08638 США.
Таким образом, как и при использовании ряда преобразований, суммированных на схемах 1 и 2, сочетание соединения 2а с бицикло[2.2.1]амином 7 обеспечивает соединение 8. Если в соединении 8 присутствует гидроксильная группа, может быть необходимой защита гидроксильной группы защитной группой до осуществления последующих преобразований. Таким образом, обработка соединения 8 третбутилдиметилсилилхлоридом с использованием известных условий обеспечивает защищенное соединение 9 до осуществления восстановления нитрогруппы с получением амина 10. Образование амида с использованием соединения 1б (см. схему 3) и удаление гидроксизащитной группы (при необходимости) обеспечивает соединение 11, которое является соединением формулы (I).
Применения, составление композиций и введение.
Фармацевтически приемлемые композиции.
В одном аспекте настоящего изобретения предоставлены фармацевтически приемлемые композиции, которые содержат любое из соединений, раскрытых в настоящем изобретении, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду. В определенных вариантах осуществления данные композиции необязательно дополнительно включают одно или несколько дополнительных терапевтических средств.
Также следует понимать, что некоторые из соединений настоящего изобретения могут находиться в свободной форме для лечения или, при необходимости, в виде фармацевтически приемлемого производного или его пролекарства. Согласно настоящему изобретению фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но без ограничения, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких эфиров или любой другой аддукт или производное, который(ое) после введения нуждающемуся в этом пациенту способен обеспечить, прямо или косвенно, соединение, описанное в данном изобретении в других случаях, или его метаболит, или остаток.
Как использовано в данном описании, термин фармацевтически приемлемая соль относится к таким солям, которые, по результатам тщательной медицинской оценки, подходят для применения для приведения в контакт с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. и находятся в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск. Под фармацевтически приемлемой солью подразумевается любая нетоксичная соль или соль эфира соединения настоящего изобретения, которая, после введения реципиенту, способна обеспечить, прямо или косвенно, соединение настоящего изобретения или его активный в отношении ингибирования метаболит или остаток.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, 8.М. Вегде е1 а1. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в 1. Рйаттасеибса1 Зшепсек, 1977, 66, 1-19, который включен в данное описание посредством ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений настоящего изобретения включают такие, которые получают на основе подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные аминогруппой с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная, бромисто-водородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или с органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, лимонная, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использования других методов, используемых в данной области техники, таких как ионообмен.
Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, эдизилат (этандисульфонат), этансульфонат, формат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, паратолуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, полученные на основе подходящих
- 12 018891 оснований, включают соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов, аммония и М+(С1-4алкил)4. В настоящем изобретении также предусматривается образование четвертичных оснований на основе любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в настоящем изобретении. С помощью такого образования четвертичных оснований можно получить растворимые в воде или масле или диспергируемые продукты. Репрезентативные соли щелочных или щелочно-земельных металлов включают натрий, литий, калий, кальций, магний и т.п. Дополнительные фармацевтически приемлемые соли включает, при необходимости, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образуемые с использованием противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, (низший алкил)сульфонат и арилсульфонат.
Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения, кроме того, содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или среду, которые, как использовано в данном описании, включают любой и все растворители, разбавители или любую другую жидкую среду, диспергирующие или суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества, агенты для придания изотоничности, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, лубриканты и т.п., подходящие для конкретной желаемой дозированной формы. В Кстшд1ои'8 Рйагтассибса1 8с1спес5. 5>|.х1ссп111 Εάίΐίοη, Е.^. Майш (Маск РиЫщЫид Со., Еайои, Ра., 1980) описаны различные носители, используемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. Кроме случаев, когда какая-либо общепринятая среда-носитель несовместима с соединениями настоящего изобретения, например в результате вызова любого нежелательного биологического эффекта или иного отрицательного взаимодействия с каким-либо другим соединением(ями) фармацевтически приемлемой композиции, ее применение, как предусматривается, входит в объем настоящего изобретения.
Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничиваются ими, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферирующие вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота или сорбат калия, неполные глицеридные смеси растительных насыщенных жирных кислот, воды, солей или электролитов, таких как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, калийгидрофосфат, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтиленполиоксипропилена, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразную трагакантовую камедь; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафлоровое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферирующие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; апирогенную воду; изотонический раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и забуференные фосфатом растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, разделяющие средства, покрывающие вещества, подсластители, корригенты и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты могут также присутствовать в композиции, согласно оценке разработчика составления композиций.
Применения соединений и фармацевтически приемлемых композиций.
В еще одном аспекте настоящее изобретение предоставляет способ лечения или ослабления тяжести состояния, заболевания или нарушения, в которое вовлечена мутация в СРТК. В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ лечения состояния, заболевания или нарушения, в которое вовлечена недостаточность активности СРТК, включающий введение композиции, содержащей соединение формулы (I), нуждающемуся в этом субъекту, предпочтительно млекопитающему.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с ослаблением функции СРТК вследствие мутаций в гене, кодирующем СРТК, или факторов окружающей среды (например, дыма). Такие заболевания включают муковисцидоз, хронический бронхит, рецидивирующий бронхит, острый бронхит, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящих протоков (СВАУЭ), женское бесплодие, вызванное врожденным отсутствием матки и влагалища (САИУ), идиопатический хронический панкреатит (1СР), идиопатический рецидивирующий панкреатит, идиопатический острый панкреатит, хронический риносинусит, первичный склерозирующий холангит, аллергический бронхолегочный аспергиллез, диабет, сухость глаз, запор, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА), костные заболевания (например, остеопороз) и астму.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с нормальной функцией СРТК. Такие заболевания включают хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), хронический бронхит, рецидивирующий бронхит, острый бронхит, риносинусит, запор, панкреатит, включая хронический панкреатит, рецидивирующий панкреа- 13 018891 тит и острый панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящих протоков (СВЛУЭ). заболевание легких легкой степени, идиопатический панкреатит, заболевание печени, наследственную эмфизему, желчные конкременты, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочно-кишечные злокачественные новообразования, воспалительное заболевание кишечника, запор, диабет, артрит, остеопороз и остеопению.
В определенных вариантах осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения заболеваний, связанных с нормальной функцией СРТК, включающих наследственный гемохроматоз, дефекты коагуляции-фибринолизиса, такие как дефицит белка С, наследственную болезнь Квинке типа 1, дефекты процессирования липидов, такие как семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, лизосомальные болезни накопления, такие как болезнь 1-клеток/псевдоГурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоф/Тея-Сакса, болезнь Криглер-Наджара типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулинемию, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит миеопероксидазы, первичный гипопаратиреоз, меланому, гликаноз СЭС типа 1, врожденный гипертиреоз, остеопсатироз, наследственную гипофибриногенемию, дефицит альфа 1-антихимотрипсина (АСТ), несахарный диабет (ΌΙ), нейрогенный ΌΙ, нефрогенный ΌΙ, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика, несколько полиглутаминовых неврологических расстройств, таких как болезнь Хантингтона, спиномозжечковая атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, денторубропаллидолюисова атрофия и миотоническая дистрофия, а также губчатые энцефалопатии, такие как наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба (из-за дефекта процессирования прионных белков), болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, синдром Горэма, нарушения каналов для ионов хлора, врожденную миотонию (формы Томсена и Беккера), синдром Бартера типа III, болезнь Дента, стартовую болезнь, эпилепсию, лизосомальную болезнь хранения, синдром Ангельмана, первичную цилиарную дискинезию (РСЭ), РСЭ с обратным расположением внутренних органов (также известную как синдром Картагенера), РСЭ без обратного расположения внутренних органов и цилиарной аплазии или болезнь Шегрена, включающий стадию введения указанному млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.
В соответствии с альтернативным предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение предоставляет способ лечения муковисцидоза, включающий стадию введения указанному млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение настоящего изобретения.
В соответствии с настоящим изобретением эффективным количеством соединения или фармацевтически приемлемой композиции является такое количество, которое является эффективным для лечения или ослабления тяжести одного или несколько заболеваний, нарушений или состояний, приведенных выше.
Соединения и композиции согласно способу настоящего изобретения можно вводить с использованием любого количества и любого пути введения, которые являются эффективными для лечения или ослабления тяжести одного или нескольких заболеваний, нарушений или состояний, приведенных выше.
В определенных вариантах осуществления соединения и композиции настоящего изобретения полезны при лечении или ослаблении тяжести муковисцидоза у пациентов, у которых демонстрируется остаточная активность СРТК в апикальной мембране эпителиальных клеток дыхательных путей и недыхательных путей. Присутствие остаточной активности СРТК на эпителиальной поверхности можно легко выявить, используя известные в данной области методы, например стандартные электрофизиологические, биохимические или гистохимические методы. В таких методах активность СРТК распознают с использованием ίη νίνο или ех νίνο электрофизиологических методов, измерения концентраций С1- в поте или слюне или ех νίνο биохимических или гистохимических методов для проверки плотности СРТК на клеточной поверхности. Используя такие методы, можно легко определить остаточную активность СРТК у пациентов, гетерозиготных или гомозиготных по ряду различных мутаций, включая пациентов, гомозиготных или гетерозиготных по самой часто встречающейся мутации, ДР508.
В другом варианте осуществления соединения и композиции настоящего изобретения полезны при лечении или ослаблении тяжести муковисцидоза у пациентов, у которых имеется остаточная активность СРТК, индуцированная или увеличенная с использованием фармакологических способов или генной терапии. Такие способы увеличивают количество СРТК, присутствующего на клеточной поверхности, тем самым индуцируя прежде отсутствующую активность СРТК у пациента или увеличивая существующий уровень остаточной активности СРТК у пациента.
В одном варианте осуществления соединения и композиции настоящего изобретения полезны при лечении или ослаблении тяжести муковисцидоза у пациентов в рамках определенных генотипов, демонстрирующих остаточную активность СРТК, например, с мутациями класса III (с нарушением регуляции или открывания), мутациями класса IV (с изменением проводимости) или мутациями класса V (с уменьшением синтеза) (Ьее К. Сйоо-Капд, Рате1а Ь., 2ей1ш, Туре I, II, III, IV апб V суз(1с ВЬгоДк ТгапктетЬгапе Сопбис!апсе Кеди1а!ог ИеГеск апб Орройишйек оГ Тйегару; Сиггеп! Θρίηίοη ίη Ри1топагу Мебюте 6: 521-529, 2000). Другие генотипы пациентов, демонстрирующие остаточную активность СРТК, включают пациентов, гомозиготных по одному из этих классов или гетерозиготных с любым дру
- 14 018891 гим классом мутаций, включая мутации класса I, мутации класса II или мутацию, которая не классифицирована.
В одном варианте осуществления соединения и композиции настоящего изобретения полезны при лечении или ослаблении тяжести муковисцидоза у пациентов в рамках определенных клинических фенотипов, например, с умеренно-слабым клиническим фенотипом, который обычно находится в связи с количеством остаточной активности СЕТК в апикальной мембране эпителиальных клеток. Такие фенотипы включают пациентов, демонстрирующих недостаточность поджелудочной железы, или пациентов, у которых диагностирован идиопатический панкреатит и врожденное двустороннее отсутствие семявыводящих протоков, или с заболеванием легких легкой степени.
Точно требуемое количество будет меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, серьезности инфекции, конкретного агента, его способа введения и т.п. Соединения настоящего изобретения предпочтительно составляют в композиции в единичной дозированной форме для облегчения введения и однородности дозы. Используемое в данном описании выражение единичная дозированная форма относится к физически дискретной единице агента, предназначенной для подвергаемого лечению пациента. Однако следует понимать, что решение в отношении общего суточного применения соединений и композиций настоящего изобретения будет приниматься лечащим врачом по результатам тщательной медицинской оценки. Конкретный уровень эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от ряда факторов, включающих подвергаемое лечению нарушение и тяжесть нарушения; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание пациента; время введения, путь введения и скорость выведения конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением, и подобные факторы, хорошо известные в области медицины. Как использовано в данном описании, термин пациент означает животное, предпочтительно млекопитающее и наиболее предпочтительно человека.
Фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения можно вводить людям и другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, местно (в виде порошков, мазей, капель или пластыря), трансбуккально, в виде аэрозоля для ротовой полости или носа и т.п., в зависимости от тяжести подвергаемой лечению инфекции. В определенных вариантах осуществления соединения настоящего изобретения могут вводиться орально или парентерально на уровнях доз, составляющих приблизительно от 0,01 до приблизительно 50 мг/кг и предпочтительно приблизительно от 0,5 до приблизительно 25 мг/кг массы тела субъекта в день, один или несколько раз в день, для получения желаемого терапевтического эффекта.
Жидкие дозированные формы для орального введения включают, но без ограничения, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии и эликсиры. Кроме активных соединений, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное масло, масло из семени, оливковое, касторовое и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры сорбита и жирной кислоты и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие средства, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, корригенты и ароматизирующие агенты.
Инъецируемые препараты, например стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, можно получить согласно известной технологии, используя подходящие диспергаторы или смачивающие вещества и суспендирующие средства. Стерильным инъецируемым препаратом также может быть стерильный инъецируемый раствор, суспензия или эмульсия в нетоксичном, подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые могут использоваться, находятся вода, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, нелетучие масла обычно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели может быть использовано любое безвкусное нелетучее масло, включая синтетические моно- и диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов используются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъецируемые препараты можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр или путем включения стерилизующих средств в форму стерильных твердых препаратов, которые можно растворить или диспергировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением.
Для пролонгирования эффекта соединения настоящего изобретения часто требуемым является замедление абсорбции соединения из места подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно выполнить путем использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения далее зависит от его скорости растворения, ко
- 15 018891 торая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, достигнуть замедленной абсорбции парентерально вводимой формы соединения можно путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде. Инъецируемые формы замедленного всасывания можно создать путем образования включенных в микрокапсулы матриц соединения в биоразрушаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения и полимера и природы конкретного используемого полимера можно контролировать скорость высвобождения соединения. Примеры других биоразрушаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые препараты замедленного всасывания можно также получить путем захвата соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно получить путем смешивания соединений настоящего изобретения с подходящими, не вызывающими раздражение эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но являются жидкими при температуре тела и поэтому расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые дозированные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, и/или а) заполнителями или наполнителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, с) увлажнителями, такими как глицерин, ά) дезинтегрирующими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, е) замедлителями растворения, такими как парафин, 1) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, д) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеролмоностеарат, к) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и ί) лубрикантами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированная форма может также включать буферирующие агенты.
Твердые композиции схожего типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать компоненты, придающие матовость, и также могут иметь такой состав, что они высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечника необязательно замедленным образом. Примеры составов для внедрения, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции схожего типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения также могут быть в инкапсулированной форме вместе с одним или несколькими эксципиентами, приведенными выше. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул можно получить с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождения покрытия и другие покрытия, хорошо известны в области составления фармацевтических препаратов. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как используется на практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например лубриканты для изготовления таблеток и другие вещества для изготовления таблеток, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы также могут содержать буферирующие агенты. Они могут необязательно содержать придающие мутность агенты, а также могут быть составлены в композицию таким образом, что они высвобождают активный ингредиент(ы) только или предпочтительно в определенной части кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры композиций для внедрения, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.
Дозированные формы для местного или чрескожного введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, аэрозоли, дозированные формы для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, в зависимости от требований. Также предусматривается, что в объем настоящего изобретения входят офтальмологические препараты, ушные капли и глазные капли. Кроме того, настоящим изобретением предусматривается применение чрескожных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом, заключающимся в обеспечении контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы готовят пу
- 16 018891 тем растворения или диспергирования соединения в надлежащей среде. Могут также использоваться усилители абсорбции для увеличения проникновения соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо обеспечением контролирующей скорости мембраны, либо диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Активность соединения, используемого в настоящем изобретении в качестве модулятора СЕТЯ, можно проанализировать согласно способам, в основном описанным в данной области и в примерах настоящего описания.
Также следует понимать, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции настоящего изобретения могут быть использованы в комбинированных терапиях, т.е. соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут вводиться одновременно с назначением одного или нескольких других требуемых терапевтических средств или медицинских процедур, до такого назначения или после него. При конкретной комбинации терапий (терапевтических средств или процедур), используемых при комбинированном введении, следует учитывать совместимость требуемых терапевтических средств и/или процедур и желаемый терапевтический эффект, который должен быть достигнут. Также следует понимать, что с помощью используемых терапий может быть достигнут желаемый эффект в отношении одного и того же нарушения (например, соединение настоящего изобретения может вводиться одновременно с другим средством, используемым для лечения того же нарушения) или с их помощью могут быть достигнуты различные эффекты (например, контроль любых неблагоприятных эффектов). Как использовано в данном описании, дополнительные терапевтические средства, которые обычно назначают для лечения или предупреждения конкретного заболевания или состояния, известны как подходящие для заболевания или состояния, подвергаемого лечению.
В одном варианте осуществления дополнительное средство выбирают из муколитического средства, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного агента, противовоспалительного средства, модулятора СЕТЯ, отличного от соединения настоящего изобретения, или связанного с питанием вещества. В следующем варианте осуществления дополнительным средством является модулятор СЕТЯ, отличный от соединения настоящего изобретения.
В одном варианте осуществления дополнительным средством является антибиотик. Примеры антибиотиков, полезных в настоящем изобретении, включают тобрамицин, включая ингаляционный порошок тобрамицина (Т1Р), азитромицин, азтреонам, включая аэрозольную форму азтреонама, амикацин, включая его липосомальные препараты, ципрофлоксацин, включая его препараты, подходящие для ведения с помощью ингаляции, левофлоксацин, включая его препараты в виде аэрозоля, и комбинации двух антибиотиков, например фосфомицина и тобрамицина.
В другом варианте осуществления дополнительным средством является муколитическое средство. Примеры муколитических средств, полезных в настоящем изобретении, включают РЫтохуте®.
В другом варианте осуществления дополнительным средством является бронходилататор. Примеры бронходилататоров включают альбутерол, метапротенерол сульфат, пирбутерол ацетат, салметерол или тетрабулина сульфат.
В другом варианте осуществления дополнительное средство эффективно при восстановлении жидкого слоя на поверхности нижних дыхательных путей. Такие средства увеличивают перемещение соли в клетки и из них, что создает возможность для большей гидратации слизи в нижних дыхательных путях и, следовательно, более легкое очищение. Приводимые в качестве примеров такие средства включают гипертонический солевой раствор, денуфозол тетранатрий ([[(38,5Я)-5-(4-амино-2-оксопиримидин-1-ил)-3гидроксиоксалан-2-ил]метоксигидроксифосфорил]-[[[(2Я,38,4Я,5Я)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-3,4дигидроксиоксалан-2-ил]метоксигидроксифосфорил]оксигидроксифосфорил]гидрофосфат) или бронхитол (ингаляционный препарат маннита).
В другом варианте осуществления дополнительным средством является противовоспалительное средство, т.е. средство, которое может уменьшить воспаление в легких. Приводимые в качестве примеров такие средства, полезные в настоящем изобретении, включают ибупрофен, докозагексаноевую кислоту (ОНА), силденафил, ингаляционный глутатион, пиоглитазон, гидроксихлорохин или симавастатин.
В другом варианте осуществления дополнительное средство снижает активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (Е№С), либо прямо путем блокирования канала, либо косвенно путем модуляции протеаз, которые приводят к увеличению активности Е№-1С (например, сериновых протеаз, активирующих каналы протеаз). Приводимые в качестве примеров такие средства включают камостат (ингибитор трипсиноподобной протеазы), ОЛи145, 552-02, 08-9411, ШО-4995, Аего1убс и амилорид. Дополнительные средства, снижающие активность блокатора эпителиальных натриевых каналов (Е№С), можно найти, например, в публикации заявки РСТ АО 2009/074575, полное содержание которой включено в данное описание во всей своей полноте.
Среди других описанных в данном изобретении заболеваний комбинации модуляторов СЕТЯ, таких как соединения формулы (I), и средств, снижающих активность Е№-1С, полезны при лечении синдрома Лиддала, воспалительного или аллергического заболевания, включая муковисцидоз, первичной цилиарной дискинезии, хронического бронхита, хронического обструктивного заболевания легких, астмы, инфекций дыхательных путей, карциномы легкого, ксеростомии и сухого кератоконъюнктивита, инфекций
- 17 018891 дыхательных путей (острых и хронических; вирусных и бактериальных) и карциномы легкого.
Комбинации модуляторов СЕТЯ, таких как соединения формулы (I), и средств, снижающих активность ΕΝαΟ также полезны при лечении заболеваний, опосредованных блокировкой эпителиального натриевого канала, которые также включают отличные от респираторных заболеваний заболевания, связанные с анормальной регуляцией жидкости через эпителий, в которые возможно вовлечена анормальная физиология протективных поверхностных липидов на его поверхности, например ксеростомию (сухость во рту) или сухой кератоконъюнктивит (сухость глаз). Кроме того, блокировка эпителиального натриевого канала в почке может быть использована для стимуляции диуреза и, тем самым, вызова гипотензивного эффекта.
Астма включает как врожденную (неаллергическую) астму, так и приобретенную (аллергическую) астму, астму легкой степени, астму средней степени, астму тяжелой степени, бронхиальную астму, вызванную физической нагрузкой астму, профессиональную астму и астму, вызванную после бактериальной инфекции. Лечение астмы также следует понимать как установленное для субъектов, например, в возрасте менее 4 или 5 лет, проявляющих симптомы стерторозного дыхания и диагностированных или диагностируемых как страдающие стридором младенцы, распространяется на категорию пациентов основной медицинской проблемы и в настоящее время часто определяемых как астматики начальной или ранней стадии. (Для удобства это конкретное астматическое состояние называют синдромом страдающего стридором младенца.) О профилактической эффективности при лечении астмы будет свидетельствовать уменьшение частоты или тяжести симптоматического приступа, например острого астматического или суживающего просвет бронхов приступа, улучшение легочной функции или снижение повышенной реактивности дыхательных путей. О ней может, кроме того, свидетельствовать снижение требования в отношении другой, симптоматической терапии, т.е. терапии, которая предназначена для ограничения или прерывания симптоматического приступа при его возникновении, например противовоспалительной (например, кортикостероида) или расширяющей бронхи терапии. Профилактическая польза при астме может быть, в частности, явной у субъектов, предрасположенных к значительному снижению максимальной скорости выдоха в утренние часы. Значительное снижение максимальной скорости выдоха в утренние часы является признанным астматическим синдромом, общим у значительного процента астматиков и характеризующегося приступом астмы, например, приблизительно между 4 и 6 утра, т.е. в момент времени, обычно значительно отдаленный от любой ранее назначенной симптоматической терапии для астмы.
Хроническое обструктивное заболевание легких включает хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, а также обострение повышенной реактивности дыхательных путей после другой лекарственной терапии, в частности другой ингаляционной лекарственной терапии. В некоторых вариантах осуществления комбинации модуляторов СЕТЯ, таких как соединения формулы (I), и средств, снижающих активность ЕЫаС, полезны при лечении бронхита любого типа или генеза, включая, например, острый, арахисовый, катаральный, крупозный, хронический или астенический бронхит.
В другом варианте осуществления дополнительным средством является модулятор СЕТЯ, отличный от соединения формулы (I), т.е. средство, которое оказывает эффект модулирования активности СЕТЯ. Приводимые в качестве примеров такие средства включают аталурен (РТС124®; 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота), синапултид, ланковутид, депелестат (ингибитор рекомбинатной эластаты нейтрофилов человека), кобипростон (7-{(2Я,4аК,5Я,7аК)-2-[(38)-1,1дифтор-3-метилпентил]-2-гидрокси-6-оксооктагидроциклопента[Ь]пиран-5-ил}гептановая кислота) или (3 -(6-( 1 -(2,2-дифторбензо [ά] [ 1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3 -метилпирин-2ил)бензойную кислоту. В другом варианте осуществления дополнительным средством является (3 -(6-( 1 -(2,2-дифторбензо [ά] [ 1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3 -метилпиридин-2ил)бензойная кислота.
В другом варианте осуществления дополнительным средством является питательное вещество. Приводимые в качестве примеров такие вещества включают панкрелипазу (замену панкреатического фермента), включающую Раисгеаке®, РаисгеасагЬ®, иНгаке® или Сгеои®, ЫргоЮшаке® (в прошлом Тг17у1ек®), Ациайекк® или ингаляционный глутатион. В одном варианте осуществления дополнительным питательным веществом является панкрелипаза.
Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композициях настоящего изобретения, не будет превышать количество, которое обычно вводят в композицию, содержащую такое терапевтическое средство в качестве единственного активного ингредиента. Предпочтительно количество дополнительного терапевтического средства в раскрытых в настоящем изобретении композициях будет колебаться приблизительно от 50 до 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, содержащей это средство в качестве единственного активного ингредиента.
Соединения настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемые композиции могут быть также включены в составы для покрытия имплантируемого медицинского устройства, такого как протезы, искусственные клапаны, сосудистые трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, настоящее изобретение в другом аспекте включает композицию для покрытия имплантируемого устройства, содер
- 18 018891 жащую соединение настоящего изобретения, описанное выше в общем и по классам и подклассам в данном описании, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. В еще одном аспекте настоящее изобретение включает имплантируемое устройство, покрытое композицией, содержащей соединение настоящего изобретения, описанное выше в общем и по классам и подклассам в данном описании, и носитель, подходящий для покрытия указанного имплантируемого устройства. Подходящие покровные материалы и обычное получение имплантируемых устройств с покрытием описаны в патентах США 6099562, 5886026 и 5304121. Покровными материалами обычно являются биосовместимые полимерные материалы, такие как полимер гидрогеля, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгиколь, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия могут необязательно быть дополнительно покрыты подходящим верхним слоем фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинациями для придания композиции свойств контролируемого высвобождения.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу модулирования активности СЕТВ в биологическом образце или у пациента (например, ίη νίίτο или ίη νίνο), включающему введение пациенту соединения формулы (I) или композиции, содержащей указанное соединение, или приведение указанного биологического образца в контакт с указанным соединением или композицией. Как использовано в данном описании, термин биологический образец включает, но без ограничения, культуры клеток или их экстракты; материал, полученный с помощью биопсии от млекопитающего, или экстракты из него; и кровь, слюну, мочу, экскременты, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
Модулирование СЕТВ в биологическом образце может быть использовано для множества целей, которые известны специалисту в данной области техники. Примеры таких целей включают, но без ограничения, изучение СЕТВ в биологических и патологических явлениях и сравнительную оценку новых модуляторов СЕТВ.
В еще одном варианте осуществления предложен способ модулирования активности анионного канала ίη νίίτο или ίη νίνο, включающий стадию приведения указанного канала в контакт с соединением формулы (I). В предпочтительных вариантах осуществления анионным каналом является канал для иона хлора или канал для бикарбоната. В других предпочтительных вариантах осуществления анионным каналом является канал для иона хлора.
В соответствии с альтернативным вариантом осуществления в настоящем изобретении предложен способ увеличения количества функционального СЕТВ в мембране клетки, включающий стадию приведения указанной клетки в контакт с соединением формулы (I).
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления активность СЕТВ определяют путем измерения трансмембранной разности потенциалов. В способах измерения трансмембранной разности потенциалов в биологическом образце может быть использован любой из известных в данной области техники способов, такой как оптическое измерение мембранного потенциала или другие электрофизиологические методы.
При оптическом измерении мембранного потенциала используют чувствительные к разности потенциалов ЕВЕТ-сенсоры, описанные Οοπζαίοζ и Тк1еп (см. Οοπ/αίοζ. ЕЕ. апй В.У. Тк1еп (1995), Υοΐΐα^ο кепкшд Ьу ГЬюгсксспсс гсют-тсс епегду 1гапкГег ίη кшд1е се11к. ВюрЬук. 1. 69(4):1272-1280 и Οοη/πίοζ, ЕЕ. апй В.У. Тыеп (1997); 'Чтргоуей шйюаЮгк οΓ се11 тетЬгапе ροΐеηΐ^а1 1Ьа1 ике ί1иο^ексеηсе геюпапсе епегду ВапкГег, СЬет. Βίο1. 4(4):269-1277), в комбинации с аппаратурой для измерения изменения флуоресценции, такой как считывающее устройство с вольтрометровым/ионным зондом (УГРВ) (см. Οοη^^, ЕЕ., К. Оайек, е1 а1. (1999), Се11-Ьакей аккаук апй шк1гитеп1а1юп Γοτ кстеешпд юп-сйаппе1 1агде1к, Эгид Όί^ον ^йау, 4(9):431-439).
Такие чувствительные к разности потенциалов измерения основаны на изменении резонансного переноса энергии флуоресценции (ЕВЕТ) между растворимым в мембране, чувствительным к разности потенциалов красителем, И18ВАС2 (3), и флуоресцентным фосфолипидом, СС2-ИМРЕ, который прикреплен к наружному слою плазматической мембраны и действует в качестве донора для ЕВЕТ. Изменения в мембранном потенциале (Ут) являются причиной перераспределения отрицательно заряженного И18ВАС2 (3) по плазматической мембране и изменения степени переноса энергии из СС2-ИМРЕ соответственно. Изменения эмиссии флуоресценции можно отслеживать, используя УГРВ™ II, который представляет собой объединенные манипулятор с жидкостью и флуоресцентный детектор, сконструированный для проведения основанных на клетках скринингов в 96- или 384-луночных титрационных микропланшетах.
В другом аспекте настоящее изобретение предоставляет набор для применения при измерении активности СЕТВ или его фрагмента в биологическом образце ίη νίίτο или ίη νίνο, состоящий из (ί) композиции, содержащей соединение формулы (I), или любого из вышеуказанных вариантов ее осуществления; и (ίί) инструкции в отношении а) приведения композиции в контакт с биологическим образцом и Ь) измерения активности указанного СЕТВ или его фрагмента. В одном варианте осуществления набор, кроме того, включает инструкции в отношении а) приведения дополнительного соединения в контакт с биологическим образцом; Ь) измерения активности указанного СЕТВ или его фрагмента в присутствии указанного дополнительного соединения и с) сравнения активности СЕТВ в присутствии дополнительно
- 19 018891 го соединения с активностью СЕТК в присутствии соединения формулы (I). В предпочтительных вариантах осуществления набор применяют для измерения плотности СЕТК.
Для возможности более полного понимания раскрытого в данном описании изобретения представлены следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры представлены исключительно с иллюстративной целью и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения каким-либо об разом.
Способы и промежуточные продукты для получения соединений формулы (I).
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (!с)
или его фармацевтически приемлемых солей, включающему:
а) взаимодействие кислоты формулы И с амином формулы 2с с получением соединения формулы (К)
где кольцо А выбирают из
К1 представляет собой -СЕ3, -ΟΝ или -С^ССН^СН^;
К2 представляет собой водород, -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН;
К3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -ΟΝ;
при условии, что оба К2 и К3 не являются одновременно водородом, и
Ка представляет собой водород или силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВЭРЗ), трет-бутилдиметилсилила (ТВЭМЗ), триизопропилсилила (ТГР8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
В одном варианте осуществления взаимодействие кислоты формулы 1й с амином формулы 2с осуществляют в растворителе в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№тетраметилурония (НАТИ) и триэтиламина или в растворителе в присутствии циклического ангидрида пропилфосфокислоты (Т3Р®) и пиридина. Более конкретно, растворитель включает Ν,Ν-диметилформамид, этилацетат или 2-метилтетрагидрофуран.
В другом варианте осуществления Ка представляет собой водород или ТВЭМ8.
В другом варианте осуществления Ка представляет собой ТВЭМ8.
В другом варианте осуществления способ включает дополнительную стадию снятия защитной
группы, например, когда кольцо А представляет собой или где Ка представляет собой силилзащитную группу, с получением соединения формулы Цс), где
кольцо А представляет собой или
Как правило, для удаления силилзащитной группы требуется обработка такой кислотой, как уксусная кислота или разбавленная минеральная кислота или т.п., хотя могут использоваться другие реагенты, такие как источник иона фтора (например, тетрабутиламмонийфторид).
- 20 018891
Способ получения амина формулы 2с из соединения формулы 2а включает следующие стадии:
(а) взаимодействие соединения формулы 2а с амином формулы 3 с получением соединения формулы 2Ь
где На1 представляет собой Р, С1, Вг или I; и амин формулы 3 представляет собой
или
(Ь) восстановление соединения формулы 2Ь до амина формулы 2с
В одном варианте осуществления способа получения амина формулы 2с амин формулы 3 на стадии (а) получают ш кЬи из соответствующей четвертичной аммониевой соли, такой как амингидрохлоридная соль, хотя также могут использоваться другие аммониевые соли (например, соль трифторуксусной кислоты).
В одном варианте осуществления стадия (а) предназначена для получения амина формулы 2с, когда амин формулы 3 представляет собой ТВОМ8.
или
и Ва представляет собой водород или
Более конкретно, Ва представляет собой ТВЭМ8.
В другом варианте осуществления стадию (а) осуществляют в полярном апротонном растворителе в присутствии основания третичного амина. Примеры третичных аминов, которые могут использоваться, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ΌΒΝ), 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ΌΒυ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ЭЛВСО) и пиридин. Примеры растворителей, которые могут использоваться, включают Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или ацетонитрил.
В одном варианте осуществления основанием третичного амина является триэтиламин.
В другом варианте осуществления стадию (а) осуществляют в ацетонитриле в присутствии триэтиламина.
В другом варианте осуществления температура реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 75 до приблизительно 85°С.
В другом варианте осуществления время реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 2 до приблизительно 30 ч.
В одном варианте осуществления способа получения амина формулы 2с стадию (Ь) осуществляют в полярном протонном растворителе или в смеси полярных протонных растворителей в присутствии палладиевого катализатора. Когда палладий является катализатором, растворителем на стадии (Ь) обычно является полярный протонный растворитель, такой как спирт. Более конкретно, растворитель включает метанол или этанол.
В другом варианте осуществления стадию (Ь) осуществляют в полярном протонном растворителе, таком как вода, в присутствии Ре и Ре8О4 или 2п и АсОН.
- 21 018891
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (1с)
или его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы 2а с амином формулы 3 с получением соединения формулы 2Ь
(Ь) преобразование соединения формулы 2Ь в амин формулы 2с путем восстановления
(с) взаимодействие амина формулы 2с с кислотой формулы И с получением соединения формулы (1с)
где На1 представляет собой Р, С1, Вг или I; амин формулы 3 представляет собой
или
кольцо А выбирают из νд иг1 («) , <Ь) ' (с) ИЛИ (ф
В1 представляет собой -СР3, -СЫ или -С^ССН2Ы(СН3)2;
В2 представляет собой водород, -СН3, -СР3, -ОН или -СН2ОН;
В3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -СЫ;
при условии, что оба В2 и В3 не являются одновременно водородом, и
Ва представляет собой водород или силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ΤΜ8), трет-бутилдифенилсилила (ΤΒΌΡ8), трет-бутилдиметилсилила (ΤΒΌΜ8), триизопропилсилила (ΤΙΡ8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
В одном варианте осуществления амин формулы 3 на стадии (а) получают ίη δίΐιι из соответствующей четвертичной аммониевой соли, такой как амингидрохлоридная соль, хотя также могут использоваться другие аммониевые соли (например, соль трифторуксусной кислоты).
В одном варианте осуществления стадия (а) предназначена для получения амина формулы 2с, когда амин формулы 3 представляет собой или
Ва представляет собой водород или ΤΒΌΜ8, более конкретно, Ва представляет собой ΤΒΌΜ8.
В другом варианте осуществления стадию (а) осуществляют в полярном апротонном растворителе в присутствии основания третичного амина. Примеры третичных аминов, которые могут использоваться, включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен (ΌΒΝ), 1,8диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен (ΌΒυ), 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (ΌΑΒίΌ) и пиридин.
В одном варианте осуществления основанием третичного амина является триэтиламин.
- 22 018891
В другом варианте осуществления стадию (а) осуществляют в ацетонитриле в присутствии триэтиламина.
В другом варианте осуществления температура реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 75 до приблизительно 85°С.
В другом варианте осуществления время реакции на стадии (а) составляет приблизительно от 2 до приблизительно 30 ч.
В одном варианте осуществления способа получения амина формулы 2с стадию (Ь) осуществляют в полярном протонном растворителе или в смеси полярных протонных растворителей в присутствии палладиевого катализатора. Когда палладий является катализатором, растворителем на стадии (Ь) обычно является полярный протонный растворитель, такой как спирт. Более конкретно, растворитель включает метанол или этанол.
В другом варианте осуществления стадию (Ь) осуществляют в полярном протонном растворителе, таком как вода, в присутствии Ее и Ее8О4 или Ζπ и АсОН.
В одном варианте осуществления стадии (с) взаимодействие кислоты формулы 1й с амином формулы 2с осуществляют в растворителе в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (НАТИ) и триэтиламина или в растворителе в присутствии циклического ангидрида пропилфосфокислоты (Т3Р®) и пиридина. Более конкретно, растворитель включает Ν,Ν-диметилформамид, этилацетат или 2-метилтетрагидрофуран.
В другом варианте осуществления Ка представляет собой водород или ТВЭМ8.
В другом варианте осуществления Ка представляет собой ТВЭМ8.
В другом варианте осуществления способ включает дополнительную стадию снятия защитной группы, например, когда кольцо А представляет
или где Ка представляет собой силилзащитную группу, с получением соединения формулы (1с), где кольцо А представляет собой
или
Как правило, для удаления силилзащитной группы требуется обработка такой кислотой, как уксусная кислота или разбавленная минеральная кислота или т.п., хотя могут использоваться другие реагенты, такие как источник иона фтора (например, тетрабутиламмонийфторид).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, которое представляет собой
К1 представляет собой -СЕ3, -ΟΝ или -С=ССН2И(СН3)2 и
Ка представляет собой силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВЭР8), трет-бутилдиметилсилила (ТВЭМ8), триизопропилсилила (Т1Р8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, которое представляет собой
где кольцо А представляет собой
К1 представляет собой -СЕ3, -СЫ или -С^ССН2Ы(СН3)2 и
- 23 018891
Ка представляет собой силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВЭР8), трет-бутилдиметилсилила (ТВЭМ8), триизопропилсилила (Т1Р8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (1А)
или его фармацевтически приемлемым солям, н
X-
где выбирают из или
К1 представляет собой -СЕ3, -СЫ или -С^ССН2Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород, -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН;
К3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -СЫ;
при условии, что оба К2 и К3 не являются одновременно водородом, и
Ка представляет собой силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВЭР8), трет-бутилдиметилсилила (ТВЭМ8), триизопропилсилила (Т1Р8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I)
или его фармацевтически приемлемым солям, где кольцо А выбирают из
К1 представляет собой -СЕ3, -СЫ или -С=ССН2Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород, -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН;
К3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -СЫ; при условии, что оба К2 и К3 не являются одновременно водородом, полученному по любому из описанных в данном изобретении способов.
- 24 018891
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
полученному по любому из описанных в данном изобретении способов.
Примеры
Промежуточный продукт 1. 4-Оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота (17).
Синтез указанного в заголовке соединения представлен на схеме 4.
Схема 4
Получение диэтил-2 -((2-хлор-5 -(трифторметил)фениламино)метилен)малоната (14).
В трехгорлой круглодонной колбе объемом 1 л, снабженной конденсирующей системой ДинаСтарка, в атмосфере азота объединяли 2-хлор-5-(трифторметил)анилин 12 (200 г, 1,023 моль), диэтил-2(этоксиметилен)малонат 13 (276 г, 1,3 моль) и толуол (100 мл). Раствор нагревали при помешивании до 140°С и эту температуру поддерживали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до 70°С и медленно добавляли гексан (600 мл). Образовавшуюся взвесь перемешивали и давали ей нагреться до комнатной температуры. Твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали 10% этилацетатом
- 25 018891 в гексане (2x400 мл) и затем сушили в вакууме с получением белого твердого вещества (350 г, 94% выход) в качестве желаемого продукта конденсации - диэтил-2-((2-хлор-5(трифторметил)фениламино)метилен)малоната 14.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,28 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 8,63 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=1,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,17 (кв, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,27 (м, 6Н).
Получение этил-8-хлор-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксилата (15).
В трехгорлую колбу объемом 1 л вливали Даутерм® (200 мл, 8 мл/г), который подвергали дегазации при 200°С в течение 1 ч. Растворитель нагревали до 260°С и в него порциями загружали в течение 10 мин диэтил-2-((2-хлор-5-(трифторметил)фениламино)метилен)малоат 14 (25 г, 0,07 моль). Образовавшуюся смесь перемешивали при 260°С в течение 6,5 ч и образовавшийся побочный продукт - этанол удаляли дисцилляцией. Смеси давали медленно охлаждаться до 80°С. Медленно в течение 30 мин добавляли гексан (150 мл) и затем дополнительные 200 мл гексана добавляли одной порцией. Взвесь перемешивали до достижения ею комнатной температуры. Твердое вещество отфильтровывали, промывали гексаном (3x150 мл) и затем сушили в вакууме с получением этил-8-хлор-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилата 15 в виде желтовато-коричневого твердого вещества (13,9 г, 65% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 11,91 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,29 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Получение этил-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилата (16).
В трехгорлую колбу объемом 5 л загружали этил-8-хлор-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоксилат 15 (100 г, 0,3 моль), этанол (1250 мл, 12,5 мл/г) и триэтиламин (220 мл, 1,6 моль). В сосуд затем загружали 10 г 10% Рб/С (50% влаги) при 5°С. Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение 20 с при 5°С, после чего реакционную смесь концентрировали до объема приблизительно 150 мл. Продукт, этил-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3карбоксилат 16, в виде взвеси с Рб/С забирали непосредственно на следующую стадию.
Получение 4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (17).
Этил-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксилат 16 (58 г, 0,2 моль, грубая реакционная взвесь, содержащая Рб/С) суспендировали в №1ОН (814 мл 5 М, 4,1 моль) в колбе объемом 1 л с обратным холодильником и нагревали до 80°С в течение 18 ч с последующим дополнительным нагреванием до 100°С в течение 5 ч. Теплую реакционную смесь фильтровали через упакованный целит для удаления Рб/С и целит промывали 1н. №1ОН. Фильтрат подкисляли приблизительно до рН 1 с получением густого белого осадка. Осадок отфильтровывали, затем промывали водой и холодным ацетонитрилом. Твердое вещество затем сушили в вакууме с получением 4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3карбоновой кислоты 17 в виде белого твердого вещества (48 г, 92% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 15,26 (с, 1Н), 13,66 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,13 (дд, 1=1,6, 7,8 Гц, 1Н), 8,06-7,99 (м, 2Н).
Промежуточный продукт 2. 4-(7-Азабицикло)[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)анилин (20).
Синтез указанного в заголовке соединения представлен на схеме 5.
Схема 5
Получение 7-[4 -нитро-3 -(трифторметил)фенил] -7-азабицикло [2.2.1] гептана (19).
В колбу, содержащую гидрохлорид 7-азабицикло[2.2.1]гептана 7а (4,6 г, 34,43 ммоль, полученный от Тудег 8с1епййс Шс., 324 81окек Ауепие, Е\\тпд, N1, 08638 США) в атмосфере азота добавляли раствор 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензола 18 (6,0 г, 28,69 ммоль) и триэтиламин (8,7 г, 12,00 мл, 86,07 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Колбу с реакционной смесью нагревали при 80°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охлаждаться и затем ее распределяли между водой и дихлорметаном. Органический слой промывали 1 М НС1, сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Очистка хроматографией на силикагеле (0-10% этилацетата в гексанах) давала 7-[4-нитро-3(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан 19 (7,2 г, 88% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,03 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,25 (дд, 1=2,6, 9,1 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 1,69-1,67 (м, 4Н), 1,50 (д, 1=7,0 Гц, 4Н).
Получение 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)анилина (20).
В колбе с загруженным 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептаном 19 (7,07 г, 24,70 ммоль) и 10% Рб/С (0,71 г, 6,64 ммоль) создавали вакуум и затем в нее быстро впускали азот. Добавляли этанол (22 мл) и колбу с реакционной смесью подключали к водороду из баллона. После интен
- 26 018891 сивного перемешивания в течение 12 ч через реакционную смесь пропускали азот и Рб/С удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали до темного масла при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на силикагеле (0-15% этилацетата в гексанах) с получением 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)анилина 20 в виде пурпурового твердого вещества (5,76 д, 91% выход).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6,95 (дд, 1=2,3, 8,8 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,89 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 1,61-1,59 (м, 4Н) и 1,35 (д, 1=6,8 Гц, 4Н).
Промежуточный продукт 3. 2-Амино-5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)бензонитрил (23).
Синтез указанного в заголовке соединения представлен на схеме 6.
Получение 5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-нитробензонитрила (22).
К раствору 5-фтор-2-нитробензонитрила 21 (160 мг, 0,96 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) медленно добавляли гидрохлорид 7-азабицикло[2.2.1]гептана 7а (129 мг, 0,96 ммоль) и триэтиламин (244 мг, 335,7 мкл, 2,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Реакцию гасили водой, подкисляли 1н. НС1 до рН 1 и экстрагировали дихлорметаном (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали с получением 5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-нитробензонитрила 22 (205 мг, 87% выход).
ЖХ/МС (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) т/ζ (отношение массы к заряду) 244,3 [М+Н]+, время удерживания 1,69 мин (КР-С18, 10-99% СН3СЫ/0,05% ТФУК в течение 3 мин).
Получение 2-амино-5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)бензонитрила (23).
В колбу с загруженным 5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-нитробензонитрилом 22 (205 мг, 0,8427 ммоль) и 10% Рб/С (41 мг, 0,39 ммоль), быстро впускали азот и затем в ней создавали вакуум. В атмосфере азота добавляли метанол (4 мл) и колбу подключали к водороду из баллона. После перемешивания в течение 15 мин Рб/С удаляли фильтрованием, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-амино-5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)бензонитрила 23 (170 мг, 95% выход).
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,02 (дд, 1=2,8, 9,0 Гц, 1Н), 6,87 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,36 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 1,59 (д, 1=6,8 Гц, 4Н), 1,34 (д, 1=6,8 Гц, 4Н).
Промежуточный продукт 4. 4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(3-(диметиламино)проп-1инил)анилин (27).
Синтез указанного в *
Ге, Ее8О, нго. им> *с заголовке соединения представлен на схеме 7.
Схема 7
Получение 7-(3-бром-4-нитрофенил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана (25).
К раствору 2-бром-4-фтор-1-нитробензола 24 (1,1 г, 4,8 ммоль) и К2СО3 (2,0 г, 14,3 ммоль) в ДМСО (8,400 мл) порциями добавляли 7-азабицикло[2.2.1]гептан 7а (765,4 мг, 5,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакцию разбавляли водой для осаждения продукта. Твердое вещество снова растворяли в дихлорметане, промывали 1н. НС1, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали с получением 7-(3-бром-4-нитрофенил)-7-азабицикло[2.2.1]гептана 25 (1,1 г, 78% выход). Неочищенный продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
ЖХ/МС т/ζ 299,1 [М+Н]+, время удерживания 1,97 мин (ИР-С18, 10-99% СН3СЫ/0,05% ТФУК в течение 3 мин).
- 27 018891
Получение 3-[5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-нитрофенил]-М,М-диметилпроп-2-ин-1-амина (26).
К 7-(3-бром-4-нитрофенил)-7-азабицикло[2.2.1]гептану 25 (500 мг, 1,683 ммоль), Рй(РРй3)2С12 (59 мг, 0,08 ммоль) и йодиду меди (9,616 мг, 1,708 мкл, 0,05049 ммоль) добавляли раствор М^диметилпроп-2-ин-1-амина (420 мг, 538 мкл, 5,05 ммоль) в подвергнутых дегазации ДМФА (5 мл) и триэтиламине (5 мл). Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи в атмосфере Ν2 в течение 10 мин при 100°С. Реакцию разбавляли этилацетатом, промывали 50% насыщенным раствором натрия бикарбоната (2x20 мл), водой и насыщенным раствором соли. Раствор сушили над безводным №-ь8О4 и фильтровали с получением красного твердого вещества. Очистка хроматографией на силикагеле (0-50% дихлорметана в этилацетате) давала 3-[5-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-нитрофенил]-^№ диметилпроп-2-ин-1-амин 26 (400 мг, 79% выход).
ЖХ/МС т/ζ 300,5 [М+Н]+, время удерживания 1,11 мин (КР-С18, 10-99% СН3СМ0,05% ТФУК в течение 3 мин).
Получение 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)анилина (27).
3-[5-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-нитрофенил]-^№диметилпроп-2-ин-1-амин 26 (340 мг, 1,14 ммоль), железо (634 мг, 11,36 ммоль) и гептагидратсульфата железа (316 мг, 1,136 ммоль) суспендировали в воде (1 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали метанолом и дихлорметаном. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле с использованием (0-5% метанола в дихлорметане) с получением 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)анилина 27 (148 мг, 48% выход).
ЖХ/МС т/ζ 270,3 [М+Н]+, время удерживания 0,25 мин (ЕР-С18, 10-99% СН3СМ0,05% ТФУК в течение 3 мин).
Промежуточный продукт 5. Экзо-4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7ил)-2-(трифторметил)анилин (30).
Синтез указанного в заголовке соединения представлен на схеме 8.
Схема 8
Получение экзо-7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ола (28).
В колбу, содержащую экзо-7-азабицикло[2.2.1]гептан-2-ол 7Ь (0,86 г, 5,74 ммоль), в атмосфере азота добавляли раствор 4-фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензола 18 (1 г, 4,78 ммоль) и триэтиламина (1,45 г, 2,0 мл, 14,35 ммоль) в ацетонитриле (8 мл). Реакционную смесь нагревали при 84°С в атмосфере азота в течение 22 ч. Реакционной смеси давали медленно охлаждаться и затем ее распределяли между водой и этилацетатом. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Очистка хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) давала экзо-7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7азабицикло[2.2.1]гептан-5-ол 28 в виде желтого твердого вещества (0,67 г, 46% выход).
ЖХ/МС т/ζ 303,3 [М+Н]+, время удерживания 1,51 мин (ЕР-С18, 10-99% СН3СМ0,05% ТФУК в течение 3 мин).
Получение экзо-трет-бутилдиметил[[7-[4-нитро-3 -(трифторметил)фенил] -7 азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]окси]силана 29.
трет-Бутилхлордиметилсилан (197 мг, 1,267 ммоль) добавляли к раствору 4Н-имидазола (144 мг, 2,11 ммоль) в ДМФА (0,5 мл). После того как в растворе прекратилось выделение пузырьков, добавляли экзо-7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ол 28 (255 мг, 0,84 ммоль) в виде раствора в ДМФА (0,6 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакцию гасили водой и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали до бесцветного масла. Очистка хроматографией на силикагеле (0-40% дихлорметана в гексанах) давала экзо-трет-бутилдиметил [[7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5ил]окси]силан 29 (318 мг, 90% выход) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,01 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,6, 9,2 Гц,
- 28 018891
1Н), 4,60 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,47 (д, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 1=2,0, 6,8 Гц, 1Н), 1,94 (дд, 1=6,4, 12,8 Гц, 1Н), 1,71-1,47 (м, 3Н), 1,39-1,32 (м, 2Н), 0,65 (с, 9Н), 0,03 (с, 6Н).
Получение экзо-4-[5 - [трет-бутил(диметил)силил] окси-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил] -2(трифторметил)анилина (30)
В колбе, содержащей палладий на активированном угле (10 мас.%, 30 мг, 0,28 ммоль), создавали вакуум, продували Ν2 и в колбу вливали раствор экзо-трет-бутилдиметил[[7-[4-нитро-3(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]окси]силана 29 (301 мг, 0,72 ммоль) в этаноле (3 мл). В колбе создавали вакуум, затем подключали Н2 из баллона и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и выпаривали досуха с получением экзо-4-[5-[третбутил(диметил)силил]окси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2-(трифторметил)анилина 30 (268 мг, 96% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 6,92 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 4,11 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 3,91-3,89 (м, 2Н), 1,82 (дд, 1=7,1, 12,3 Гц, 1Н), 1,54-1,39 (м, 3Н), 1,20-1,16 (м, 2Н), 0,79 (с, 9Н), 0,02 (с, 6Н).
Промежуточный продукт 6. Эндо-4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7ил)-2-(трифторметил)анилин (34).
Синтез указанного в заголовке соединения представлен на схеме 9.
Схема 9
Имидазол ДМФА, 16 ч
Получение 7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-она (31).
К раствору оксалилдихлорида (165 мг, 113 мкл, 1,27 ммоль) в дихлорметане (3 мл) в атмосфере азота при -78°С по каплям добавляли раствор ДМСО (199 мг, 180 мкл, 2,54 ммоль) в дихлорметане (0,7 мл). Реакционной смеси давали перемешиваться в течение 30 мин и затем по каплям добавляли раствор экзо7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ола 28 (320 мг, 1,06 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при -78°С, затем по каплям добавляли триэтиламин (536 мг, 738 мкл, 5,30 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, распределяли между дихлорметаном и водой и слои разделяли. Водный слой еще раз экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали до желтого масла. Очистка хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетата в гексанах) давала 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5он 31 (266 мг, 84% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,06 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=2,6, 9,1 Гц, 1Н), 4,98 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,84 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 2,44 (д, 1=3,1 Гц, 1Н), 2,23 (д, 1=16 Гц, 1Н), 2,00-1,92 (м, 1Н), 1,88-1,70 (м, 2Н), 1,66-1,60 (м, 1Н).
Получение эндо-7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ола (32).
К раствору 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-она 31 (261 мг,
0,87 ммоль) в ТГФ (11 мл) при -55°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор три-вторбутилборгидрида лития (1,04 мл 1 М раствора, 1,04 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь переносили на баню с водой со льдом и перемешивание продолжали. Реакцию гасили метанолом (1,2 мл) при 0°С. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и водой, слои разделяли и водный слой еще 2 раза экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Очистка хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в гексанах) давала эндо-7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ол 32 (222 мг, 84% выход) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,01 (д, 4=9,1 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=2,6, 9,1 Гц, 1Н), 5,17 (д, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,49 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,44 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,16-4,10 (м, 1Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 1,67-1,44 (м, 3Н), 1,09 (дд, 1=3,5, 12,4 Гц, 1Н).
Получение эндо-трет-бутилдиметил[[7-[4-нитро-3 -(трифторметил)фенил] -7 азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]окси]силана (33).
трет-Бутилхлордиметилсилан (168 мг, 1,08 ммоль) добавляли к раствору 4Н-имидазола (122 мг, 1,80 ммоль) в ДМФА (425,3 мкл). После того как из раствора прекратилось выделение пузырьков, добав- 29 018891 ляли эндо-7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ол 32 (217 мг, 0,72 ммоль) в виде раствора в ДМФА (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Реакцию гасили водой и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали до бесцветного масла. Очистка хроматографией на силикагеле (0-40% дихлорметана в гексанах) давала эндо-трет-бутилдиметил[[7-[4-нитро-3 -(трифторметил)фенил] -7 азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]окси]силан 33 (251 мг, 84% выход) в виде желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бе) δ 8,01 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,32 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 1=2,5, 9,1 Гц, 1Н), 4,54-4,51 (м, 2Н), 4,29-4,26 (м, 1Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,67-1,45 (м, 3Н), 1,08 (дд, 1=3,2, 12,4 Гц, 1Н), 0,88 (с, 9Н), 0,07 (д, 1=2,6 Гц, 6Н).
Получение эндо-4-[5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2(трифторметил)анилина (34).
В колбе, содержащей палладий на активированном угле (10 мас.%, 24 мг, 0,23 ммоль), создавали вакуум и затем продували азотом. В нее добавляли раствор эндо-трет-бутилдиметил[[7-[4-нитро-3(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]окси]силана 33 (240 мг, 0,58 ммоль) в этаноле (5 мл). В колбе с реакционной смесью создавали вакуум, затем подключали Н2 из баллона и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и выпаривали досуха с получением эндо-4-[5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2(трифторметил)анилина 34 (222 мг, 100% выход) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 6,95 (дд, 1=2,4, 8,8 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,91 (с, 2Н), 4,24-4,19 (м, 1Н), 4,06-4,03 (м, 2Н), 2,12-1,99 (м, 2Н), 1,55-1,53 (м, 1Н), 1,42-1,36 (м, 2Н), 0,96 (дд, 1=3,2, 12,2 Гц, 1Н), 0,87 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).
Пример соединения 3. К-(4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид.
Получение указанного в заголовке соединения представлено на схеме 10.
Схема 10
20 Пример соединения 3
К раствору 4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 17 (9,1 г, 35,39 ммоль) и 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)анилина 20 (9,2 г, 35,74 ммоль) в
2-метилтетрагидрофуране (91,00 мл) добавляли циклический ангидрид пропилфосфокислоты (Т3Р, 50% раствор в этилацетате, 52,68 мл, 88,48 ммоль) и пиридин (5,6 г, 5,73 мл, 70,78 ммоль) при комнатной температуре. Колбу с реакционной смесью нагревали при 65°С в течение 10 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакцию далее разбавляли этилацетатом и гасили насыщенным раствором Ка2СО3 (50 мл). Слои разделяли и водный слой еще 2 раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Ка28О4, фильтровали и выпаривали до желтовато-коричневого твердого вещества. Неочищенный твердый продукт суспендировали в смеси этилацетат/диэтиловый эфир (2:1), отделяли фильтрованием в вакууме и еще 2 раза промывали смесью этилацетат/диэтиловый эфир (2:1) с получением продукта в виде бледно-желтого кристаллического порошка. Порошок растворяли в теплом этилацетате и абсорбировали на целите. Очистка хроматографией на силикагеле (0-50% этилацетата в дихлорметане) давала К-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид в виде белого кристаллического твердого вещества (13,5 г, 7 6% выход).
ЖХ/МС т/ζ 496,0 [М+Н]+, время удерживания 1,48 мин (КР-С18, 10-99% СН3СК/0,05% ТФУК в течение 3 мин).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 13,08 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,1, 7,4 Гц, 1Н),
7,95-7,88 (м, 3Н), 7,22 (дд, 1=2,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 1,67 (д, 1=6,9 Гц, 4Н), 1,44 (д, 1=6,9 Гц, 4Н).
- 30 018891
Соль формы А примера соединения 3 и хлористо-водородной кислоты: гидрохлорид Ν-(4-(7азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3карбоксамида (форма А-НС1)
ДМСО ОДХ),
Получение 7-[4 -нитро-3 -(трифторметил)фенил] -7-азабицикло [2.2.1] гептана (19).
4-Фтор-1-нитро-2-(трифторметил)бензол (18) (901 г) добавляли в снабженный рубашкой охлаждения сосуд объемом 30 л. Добавляли карбонат натрия (959,1 г) и 5 л диметилсульфоксида (ДМСО) и смесь перемешивали в атмосфере азота. Гидрохлорид 7-азабицикло[2.2.1]гептана (7а) (633,4 г) добавляли в сосуд порциями. Температуру смеси плавно повышали до 55°С и реакцию контролировали ВЭЖХ. Когда количество субстрата составляло меньше 1% АиС, реакцию считали завершенной. Затем смесь разбавляли 10 объемами 2-метилтетрагидрофурана и промывали 5,5 объемами воды три раза до тех пор, пока в водном слое не оставалось ДМСО, что определяли ВЭЖХ, с получением 7-[4-нитро-3(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептана (19) в 2-метилтетрагидрофуране (выход приблизительно 95%).
Получение гидрохлорида 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)анилина (20-НС1).
В аппарат для гидрирования Буча (объемом 20 л) загружали палладий на углероде (150 г, 5 мас.%) в атмосфере азота и затем добавляли 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (19) (1500 г) и 2-метилтетрагидрофуран (10,5 л, 7 объемов). В закрытый аппарат для гидрирования впускали газообразный водород до давления 0,5 бар. Использовали в течение приблизительно 2 мин вакуум с последующим впусканием газообразного водорода до давления 0,5 бар. Этот процесс повторяли 2 раза. Затем смесь непрерывно заполняли газообразным водородом при давлении 0,5 бар. Смесь затем перемешивали при температуре от 18 до 23°С при охлаждении рубашкой сосуда. В сосуде использовали вакуум, когда газообразный водород больше не использовали и когда не было дальнейшего экзотермического эффекта. Газообразный азот затем впускали в сосуд при давлении 0,5 бар и снова создавали вакуум с последующей второй подачей газообразного азота при давлении 0,5 бар. Когда ВЭЖХ подвергнутой фильтрованию аликвоты показала, что не осталось 7-[4-нитро-3-(фторметил)фенил]-7азабицикло[2.2.1]гептана (19) (например, <0,5%), реакционную смесь переносили в приемную колбу в атмосфере азота через фильтровальную воронку, используя целитный фильтр. Осадок на целитном фильтре промывали 2-метилтетрагидрофураном (3 л, 2 объема). Промывки и фильтрат вливали в сосуд, снабженный мешалкой, контролем температуры и атмосферой азота. В сосуд непрерывно в течение 1 ч добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1 объем) при 20°С. Смесь перемешивали в течение еще 10 ч (или в течение ночи), фильтровали, промывали 2-метилтетрагидрофураном (2 объема) и сушили с получением 1519 г гидрохлорида 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)анилина (20-НС1) в виде белого кристаллического твердого вещества (выход приблизительно 97%).
Альтернативное получение азабицикло[2.2.1]гептана (20-НС1)
7-[4 -амино -3 -(трифторметил) фенил]-7гидрохлорида
В аппарат для гидрирования Буча (объемом 20 л) загружали палладий на углероде (5 мас.%) (150 г) в атмосфере азота и затем добавляли 7-[4-нитро-3-(трифторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан (19) (1500 г) и 2-метилтетрагидрофуран (10,5 л, 7 объемов). В сосуд впускали газообразный водород до дав
- 31 018891 ления 0,5 бар. Использовали недолго (2 мин) вакуум и затем впускали газообразный водород до давления 0,5 бар. Этот процесс повторяли еще 2 раза, затем газообразный водород впускали в аппарат для гидрирования непрерывно при давлении 0,5 бар и начинали перемешивание. Температуру реакционной смеси поддерживали при 18-23°С охлаждающей рубашкой сосуда. В сосуде создавали вакуум, когда газообразный водород больше не использовался и когда не было дальнейшего экзотермического эффекта. Г азообразный азот затем впускали в сосуд и снова создавали вакуум с последующей подачей газообразного азота при давлении 0,5 бар. Реакцию считали завершенной, когда ВЭЖХ подвергнутой фильтрованию аликвоты показала, что 7-[4-нитро-3-(фторметил)фенил]-7-азабицикло[2.2.1]гептан не выявляется (<0,5%). Реакционную смесь затем фильтровали через целит. Остающуюся взвесь переносили в приемную колбу в атмосфере азота через фильтровальную воронку, содержащую целит. Осадок на целитном фильтре промывали 2-метилтетрагидрофураном (3 л, 2 объема). Фильтрат и промывки переносили в сосуд, снабженный механической мешалкой, контролем температуры и атмосферой азота. В сосуд непрерывно в течение 1 ч добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (1 объем) при 20°С. Образовавшуюся смесь перемешивали в течение еще 10 ч, фильтровали, промывали 2-метилтетрагидрофураном (2 объема) и сушили с получением 1519 г гидрохлорида 7-[4-амино-3-(трифторметил)фенил-7-азабицикло[2.2.1]гептана (20-НС1) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Гидрохлорид N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(трифторметил)фенил)-4-оксо-5(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (форма А-НС1).
В сосуд в виде снабженного рубашкой охлаждения реактора объемом 30 л загружали 2-метилтетрагидрофуран (0,57 л, 1 объем), затем добавляли гидрохлорид 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7ил)-2-(трифторметил)анилина (20-НС1) (791 г, 2,67 ммоль) и 4-оксо-5-(трифторметил)-1,4дигидрохинолин-3-карбоновую кислоту (17) (573 г, 2,23 моль) и дополнительные 5,2 л (9 объемов) 2-метилтетрагидрофурана. Начинали перемешивание и в реакционную смесь в течение 15 мин добавляли Т3Р в 2-метилтетрагидрофуране (2,84 кг, 4,46 моль). Затем добавляли пиридин (534,0 г, 546,0 мл, 6,68 моль) через капельную воронку по каплям в течение 30 мин. Смесь нагревали до 45°С в течение приблизительно 30 мин и перемешивали в течение 12-15 ч. Анализ ВЭЖХ показал, что 4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота присутствует в количестве менее 2%. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2-метилтетрагидрофуран (4 объема,
2,29 л), с последующим добавлением воды (6,9 объемов, 4 л), поддерживая температуру ниже 30°С. Водный слой удаляли и органический слой тщательно дважды промывали насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический слой затем промывали 10% (в массовом отношении) лимонной кислотой (5 объемов) и, наконец, водой (7 объемов). Смесь очищали фильтрованием и переносили в другой сухой сосуд. Добавляли затравочные кристаллы гидрохлорида N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (форма А-НС1) (3,281 г, 5,570 ммоль) из более ранней серии. В течение 2 ч барботировали НС1 (г) (10 экв.) и смесь перемешивали в течение ночи. Образовавшуюся суспензию фильтровали, промывали 2-метилтетрагидрофураном (4 объема), сушили при разрежении и сушили в печи при 60°С до постоянной массы с получением 868 г гидрохлорида N-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2(трифторметил)фенил)-4-оксо-5-(трифторметил)-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамида (форма А-НС1).
Соль формы В примера соединения 3 и хлористо-водородной кислоты: гидрохлорид Ν-(4-(7 -азабицикло [2.2.1] гептан-7 -ил) -2 -(трифторметил) фенил)-4-оксо-5 -(трифторметил) -1,4дигидрохинолин-3-карбоксамида (форма В-НС1)
В трехгорлую колбу в атмосфере азота, снабженную мешалкой, загружали 2-метилтетрагидрофуран (100 мл). В колбу добавляли соль формы А примера соединения 3 и НС1 (пример 3В, 55 г, 0,103 моль) с последующим добавлением 349 мл 2-метилтетрагидрофурана и начинали перемешивание. В колбу добавляли 28 мл воды, колбу нагревали до внутренней температуры 60°С и перемешивали в течение 48 ч. Колбу охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь подвергали вакуумному фильтрованию до тех пор, пока осадок на фильтре не становился сухим. Твердый осадок на фильтре дважды промывали 2-метилтетрагидрофураном (4 объема). Твердый осадок на фильтре оставляли при вакуум-отсосе в течение периода времени, составляющего приблизительно 30 мин, и переносили на сухой лоток. Осадок на фильтре сушили до постоянной массы в вакууме при 60°С с получением соли формы В примера соединения 3 и НС1 в виде белого кристаллического твердого вещества (49 г) (выход приблизительно 90%).
- 32 018891
Пример соединения 6. Получение Ы-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-цианофенил)-5-метил-4оксо-1,4-дигидрохинолин-3 -карбоксамида.
Получение указанного в заголовке соединения представлено на схеме 11.
Схема 11
23 Пример соединения 6
К раствору 5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты 35 (162 мг, 0,80 ммоль) и 2-амино-5-(7-азацибикло[2.2.1]гептан-7-ил)бензонитрила 23 (170 мг, 0,80 ммоль) в
2-метилтетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли циклический ангидрид пропилфосфокислоты (50% раствор в этилацетате, 949,5 мкл, 1,605 ммоль) и пиридин (126 мг, 129 мкл, 1,60 ммоль). Реакцию укупоривали и нагревали при 100°С в течение 65 мин с использованием микроволнового облучения. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (10 мл) и гасили насыщенным раствором Ыа2СО3 (6 мл). Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали. Очистка хроматографией на силикагеле (0-35% этилацетата в дихлорметане) давала Ы-(4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7ил)-2-цианофенил)-5-метил-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоксамид (157 мг, 49% выход).
ЖХ/МС т/ζ 399,3 [М+Н]+, время удерживания 1,47 мин (КР-С18, 10-99% СН3СЫ/0,05% ТФУК в течение 3 мин).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,77 (с, 1Н), 12,75 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,647,60 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=2,8, 9,1 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 1,65 (д, 1=7,2 Гц, 4Н), 1,42 (д, 1=6,8 Гц, 4Н).
Пример соединения 13. Ы-[4-(7-Азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(3-диметиламинопроп-1инил)фенил]-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксамид.
Получение указанного в заголовке соединения представлено на схеме 12.
К раствору 4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 17 (19 мг, 0,07 ммоль) и 4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(3-диметиламинопроп-1-инил)анилина 27 (20 мг, 0,07 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (190,9 мкл) добавляли Т3Р (118 мг, 0,19 ммоль) и пиридин (12 мг, 12 мкл, 0,15 ммоль). Реакцию нагревали при 100°С в течение 30 мин с использованием микроволнового облучения. Реакцию разбавляли ЕЮАс и гасили насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (50 мл). Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали один раз водой, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (0-99% СН3СЫ/0,05% ТФУК) с получением Ы-[4-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-(3диметиламинопроп-1-инил)фенил]-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксамида (8 мг, 17% выход).
ЖХ/МС т/ζ 509,7 [М+Н]+, время удерживания 1,06 мин (КР-С18, 10-99% СН3СЫ/0,05% ТФУК в течение 3 мин).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 13,23 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 12,40 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,96 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,08-8,06 (м, Н), 8,07 (дд, 1=1,5, 8,1 Гц, 1Н), 8,00-7,95 (м, 2Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,29 (с, 2Н), 2,94 (с, 6Н), 1,67 (д, 1=7,2 Гц, 4Н), 1,44 (д, 1=7,0 Гц, 4Н).
Пример соединения 5. Эндо-Ы-[4-(58)-5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2-(трифторметил)фенил]-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3карбоксамид.
Получение указанного в заголовке соединения представлено на схеме 13.
- 33 018891
Получение эндо-Ы-[4-[(58)-5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-7-аэабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2(трифторметил)фенил] -4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3 -карбоксамида.
К раствору 4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоновой кислоты 17 (148 мг, 0,58 ммоль), гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,М,М',М'-тетраметилурония (НЛТИ) (306 мг, 0,81 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (2,2 мл) добавляли эндо-4-[5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-7азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2-(трифторметил)анилин 34 (222 мг, 0,58 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (146 мг, 201 мкл, 1,44 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 62°С в течение 16 ч. Реакционной смеси давали охлаждаться до комнатной температуры и смесь распределяли между 2-метилтетрагидрофураном/водой, разделяли и водный слой экстрагировали еще раз 2-метилтетрагидрофураном, органические слои объединяли, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали досуха. Очистка хроматографией на силикагеле (0-30% этилацетата в дихлорметане) давала эндо-Ы-[4-(5 8)-5- [трет-бутил(диметил)силил] окси-7-азабицикло [2.2.1] гептан-7-ил] -2(трифторметил)фенил]-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксамид (285 мг, 79% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 13,07 (с, 1Н), 12,16 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,2, 7,3 Гц, 1Н),
7.95- 7,89 (м, 3Н), 7,22 (дд, 1=2,4, 8,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 4,29 (м, 3Н), 2,16-2,07 (м, 2Н), 1,621,43 (м, 3Н), 1,05-1,01 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,08 (д, 1=1,4 Гц, 6Н).
Получение эндо-Ы-[4-[(58)-5-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2-(трифторметил)фенил]-4оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксамида.
Эндо-Ы-[4-[(58)-5-[трет-бутил(диметил)силил]окси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2(трифторметил)фенил]-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксамид (281 мг, 0,45 ммоль) растворяли в 1% смеси НС1/этанол (2 мл 1% (в массовом отношении) раствора) и давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч, что приводило к образованию белого осадка. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и фильтровали. Собранное твердое вещество растворяли в смеси этилацетат/насыщенный водный раствор ЫаНСО3. Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще раз этилацетатом. Органические слои промывали дважды водой, сушили над Ыа28О4, фильтровали и выпаривали досуха с получением эндо-Ы-[4-[(5§)-5-гидрокси-7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил]-2(трифторметил)фенил]-4-оксо-5-(трифторметил)-1Н-хинолин-3-карбоксамида (190 мг, 83%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ 13,07 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,2, 7,4 Гц, 1Н),
7.95- 7,88 (м, 3Н), 7,19 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,00 (д, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,25-4,13 (м, 1Н), 4,21-4,19 (м, 1Н), 4,16-4,13 (м, 1Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,61-1,55 (м, 1Н), 1,47-1,44 (м, 2Н) и 1,03 (дд, 1=3,4, 12,3 Гц, 1Н).
Ниже представлены аналитические данные для соединений табл. 1.
- 34 018891
Таблица 2
Пример соединения № ЖХ/МС М+1 жх/в.ъ ЯМР
1 456, 50 1,76 ХН ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-Йб) б 12,94 (Д, 3=6,1 Гц, 1Н), 12,36 (с, 1Н), 8,80 (д, 3-6,8 Гц, 1Н) , 8,13 (с, 1Н) , 7,98 (д, 1=8,9 Гц, 1Н) , 7,687,63 (м, 2Н), 7,10 (д, 1=8,5 Гц, 1Н) , 7,01 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,02-2,00 (м, 2Н), 1,86-1,77 (м, 5Н), 1,45-1,42 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=11,1 Гц, 2Н) .
2 458,20 1,20 ХН ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-а6) б 12,89 (с, 1Н), 12,43 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,727,68 (м, 2Н), 7,44 (дд, 1=2,9, 9,0 Гц, 1Н) , 7,22 (дд, 1=2,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1-2,6 Гц, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,91 (с, ЗН) , 1,67 (д, 1=6,9 Гц, 4Н) , 1,43 (д, 1=6,9 Гц, 4Н) .
3 496, 0 1, 48 ХН ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-сЦ) б 13,08 (с, 1Н) , 12,16 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=2,1, 7,4 Гц, 1Н) , 7,95-7,88 (м, ЗН), 7,22 (дд, 2,5, 8,9 Гц, 1Н), 7,16 (д, 1=2,5 Гц, 1Н) , 4,33 (с, 2Н), 1,67 (д, 1=6,9 Гц, 4Н), 1,44 (д, 1=6,9 Гц, 4Н) .
4 458,50 1,22 ХН ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-йе) б 13,12 (д, 1=6,7 Гц, 1Н), 12,50 (с, 1Н), 8,78 (д, 1=6,8 Гц, 1Н) , 8,10 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,78-7,72 (м, ЗН) , 7,65 (Д, 7=7,7 ГЦ, 1Н) , 7,39 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 1,74 (д, <1=6,7 Гц, 4Н), 1,51 (д, У=7,1 Гц, 4Н) ,
5 512,50 1,55 ’н ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-а6) 6 13,07 (с, 1Н), 12,15 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н) , 8,04 (дд, 1=2,2, 7,4 Гц, 1Н) , 7,95-7,88 (м, ЗН) , 7,19 (дд, 1=2,4, 9,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,6 Гц, 1Н) , 5,00 (Д, 1=4,2 Гц, 1Н) , 4,25-4,13 (м, 1Н), 4,21-4,19 (м, 1Н), 4,16-4,13 (м, 1Н), 2,15-2,08 (Μ, 2Н) , 1,61-1,55 (м, 1Н), 1,471,44 (м, 2Н) и 1,03 (дд, 1=3,4, 12,3 Гц, 1Н).
6 399,30 1,47 ХН ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-ί:) б 12,77 (с, 1Н), 12,75 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,647,60 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 7=2,8, 9,1 Гц, 1Н>, 7,23 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,32 (с, 2Н), 2,91 (с, ЗН) , 1,65 (д, 7=7,2 Гц, 4Н), 1,42 (д, 7=6,8 Гц, 4Н).
7 453, 0 1, 62 ХН ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-а6) 6 13,28 (д, 7=6,4 Гц, 1Н), 12,07 (с, 1Н), 8,95 (д, 7=6,5 Гц, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,16 (дд, 7=1,5, 8,7 Гц, 1Н) , 8,01 (д, 1=8,8 Гц, 1Н) , 7,91 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,28 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 1,69 (д, 1=6,4 Гц, 4Н) , 1,46 (д, 7=6,9 Гц, 4Н).
8 512,10 1,35 ХН ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-де) 6 13,07 (с, 1Н) , 12,13 (с, 1Н) , 8,88 (с, 1Н), 8,05-8,02 (м, 1Н), 7,95-7,86 (м, ЗН) , 7,18 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,12 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 4,74 (д, 7=5,2 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 1,82 (дд, 7=7,3, 12,5 Гц, 1Н), 1,56-1,48 (м, ЗН), 1,25 (м, 2Н).
- 35 018891
9 442,10 1, 20 Н ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-а6) δ 12,84 (с, 1Н), 12,43 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 8,00 (д, Д=8,9 Гц, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,21 (дд, 0=2,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,15 (д, 0=2,6 Гц, 1Н) , 4,32 (с, 2Н), 2,47 (с, ЗН) , 1,67 (д, 0=7,4 Гц, 4Н) , 1,43 (д, Л=6, 9 Гц, 4Н) .
10 442,10 1,40 2Н ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-сЦ) δ 12,68 (с, 1Н), 12,41 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 7,94 (д, 0=8,9 Гц, 1Н), 7,637,60 (м, 1Н) , 7,54 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,20 (м, 2Н), 7,15 (д, 0=2,7 Гц, 1Н) , 4,33 (с, 2Н) , 2,89 (с, ЗН) , 1,67 (д, 0=6,7 Гц, 4Н), 1,44 (д, Л=6,9 Гц, 4Н) .
11 444,0 1,30 'н ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-Йе) δ 13,55 (с, 1Н), 13,31 (д, 0=7,2 Гц, 1Н), 11,58 (с, 1Н) , 8,86 (д, Л=6,9 Гц, 1Н) , 8,01 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 7,66 (т, 0=8,2 Гц, 1Н), 7,29 (д, 0=8,8 Гц, 1Н>, 7,23 (с, 1Н), 7,17 (д, 0=7,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, 0=7,5 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 1,69 (д, 0=7,3 Гц, 4Н), 1,46 (д, 0=7,0 Гц, 4Н).
12 510, 5 1, 95 ХН ЯМР (400,0 МГц, ДМСО-сЦ) δ 13,16 (Д, 1=5,7 Гц, 1Н), 12,07 (с, 1Н), 8,87 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 8,05 (дд, 1=2,1, 7,3 Гц, 1Н), 7,96-7,92 (м, 2Н), 7,87 (д, 0=9,0 Гц, 1Н) , 7,09 (Д, 1=9,1 ГЦ, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 2,02-2,00 (м, 2Н), 1,88-1,73 (м, 5Н), 1,45-1,42 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=11,6 Гц, 2Н) .
13 509,7 1,06 1Н ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-с1е) δ 13,23 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 12,40 (с, 1Н), 10,31 (с, 1Н), 8,96 (д, 0=6,6 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,088,06 (м, Н), 8,07 (дд, 0=1,5 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 8,00-7,95 (м, 2Н>, 7,15-7,09 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н>, 4,29 (с, 2Н), 2,94 (с, 6Н), 1,67 (д, 1=7,2 Гц, 4Н) , 1,44 (д, 0=7,0 Гц, 4Н).
14 455,7 1,04 *Н ЯМР (400, 0 МГц, ДМСО-Сб) δ 12,63 (с, 2Н), 8,75 (с, 1Н), 8,38 (д, 0=8,8 Гц, 1Н), 7,62-7,58 (м, 1Н), 7,52 (д, 0=8,1 ГЦ, 1Н), 7,21 (д, 1=7,2 Гц, 1Н) , 6, 96-6, 93 (м, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,28 (С, 6Н) , 1,65 (д, 1=7,0 Гц, 4Н), 1,39 (д, 1=6,8 Гц, 4Н) .
*Время удерживания.
Анализы для выявления и измерения усиливающих ДЕ508-СЕТК свойств соединений.
Оптические методы измерения мембранного потенциала для анализа модулирующих ДЕ508-СЕТК свойств соединений.
В анализе использовали флуоресцентные, чувствительные к разности потенциалов красители для определения изменений в мембранном потенциале, используя флуоресцентный планшет-ридер (например, ЕЫРК III, Мо1еси1аг Оеуюек, 1ис.), в качестве выборки информации в отношении увеличения функционального ДЕ508-СЕТК в клетках Ы1Н3Т3. Побудительной причиной ответа является создание градиента ионов хлора в соединении с активацией каналов с использованием стадии добавления единой жидкости после того, как клетки были предварительно обработаны соединениями и затем нагружены чувствительным к разности потенциалов красителем.
Идентификация соединений-усилителей.
Для идентификации усилителей ДЕ508-СЕТК был разработан формат анализа НТ8 (высокомасшабного скрининга) с использованием двух добавлений. В этом анализе НТ8 использовали флуоресцентные, чувствительные к разности потенциалов красители для определения изменений в мембранном потенциале на ЕЫРК III в качестве параметра в отношении увеличения открытия (проводимости) ДЕ508-СЕТК в клетках Ы1Н3Т3, экспрессирующих корректируемый температурой ДЕ508-СЕТК. Побудительной причиной ответа является создание градиента ионов С1- в соединении с активацией каналов форсколином на
- 36 018891 стадии добавления единой жидкости, при использовании флуоресцентного планшет-ридера, такого как ЕЫРЯ III, после того, как клетки были предварительно обработаны соединениями-усилителями (или носителем ДМСО в качестве контроля) и затем нагружены перераспределяющимся красителем.
Растворы.
Промывной раствор #1: (в мМ) №1С1 160, КС1 4,5, СаС12 2, МдС12 1, НЕРЕ8 10, рН 7,4 с использованием №1ОН.
Промывной раствор без хлорида: Хлориды в промывном растворе #1 заменены глюконатами.
Культура клеток.
Для оптических измерений мембранного потенциала использовали мышиные фибробласты МН3Т3, стабильно экспрессирующие ДЕ508-СЕТЯ. Клетки сохраняли при 37°С в 5% СО2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глютамином, 10% фетальной бычьей сывороткой, 1Х №АА, β-МЕ, 1Х пенициллина/стрептомицина и 25 мМ НЕРЕ8, в 175 см2-матрасах для культур. Для всех оптических измерений клетки высевали с плотностью ~20000/лунка в 384-луночные планшеты с покрытием матригелем и культивировали в течение 2 ч при 37°С перед культивированием при 27°С в течение 24 ч в случае анализа усилителей. В случае анализов усилителей клетки культивировали при 27 или 37°С с соединениями или без них в течение 16-24 ч.
Электрофизиологические анализы для исследования модулирующих ДЕ508-СЕТЯ свойств соединений.
Анализ с использованием камеры.
Для дальнейшей характеристики модуляторов ДЕ508-СЕТЯ, идентифицированных при оптических измерениях, были выполнены эксперименты с использованием камеры на поляризованных эпителиальных клетках дыхательных путей, экспрессирующих ДЕ508-СЕТЯ. Эпителиальные клетки дыхательных путей индивидуумов с муковисцидозом (СЕ) и без него выделяли из ткани бронхов, культивировали, как описано ранее (Сайейа, Ь.ГУ., Байето, 8., 6αζζο1ο, А., 8ассо, О., Яотапо, Ь., Яо881, С.А., & Ζеда^^а-Мο^аη, О. (1998) Ση Уйго Се11. Эеу. Бю1. 34, 478-481), и высевали на фильтры Соз1аг® 8парте11™, которые были предварительно покрыты МН3Т3-кондиционированными средами. Через четыре дня верхнюю среду удаляли и клетки выращивали на границе раздела воздуха и жидкости в течение >14 дней до использования. Это приводило к образованию монослоя из полностью дифференцированных цилиндрических клеток, которые были снабжены ресничками, признаками, являющимися характеристикой эпителия дыхательных путей. Не подверженные СЕ НВЕ выделяли от некурильщиков, у которых не было какого-либо известного заболевания легких. СЕ-НВЕ выделяли у пациентов, гомозиготных по ДЕ508-СЕТЯ.
НВЕ, выращенные на вставках-фильтрах для культивирования клеток СоЧаг® 8парте11™, заключали в используемую камеру (РНучо1ощс [пЧгшпепй, Шс., 8ап И1едо, СА) и трансэпителиальное сопротивление и ток в цепи короткого замыкания в присутствии градиента С1- от базолатеральной к апикальной части мембраны (Ис) измеряли, используя систему фиксации потенциала (Иерайтей оГ Вюепдтеетшд, Ишуегайу оГ кта, ТА). Кратко, НВЕ исследовали в условиях фиксации потенциала (V фиксации=0 мВ) при 37°С. Базолатеральный раствор содержал (в мМ) 145 №С1, 0,83 К2НРО4, 3,3 КН2РО4, 1,2 МдС12, 1,2 СаС12, 10 глюкозу, 10 НЕРЕ8 (с доведенным рН до 7,35 с помощью №ОН), апикальный раствор содержал (в мМ) 145 глюконат Ν^ 1,2 МдС12, 1,2 СаС12, 10 глюкозу, 10 НЕРЕ8 (с доведенным рН до 7,35 с помощью №1ОН).
Идентификация являющихся усилителями соединений.
В обычном протоколе использовали градиент концентрации С1- от базолатеральной к апикальной мембране. Для установления этого градиента обычные индукторы использовали на базолатеральной мембране, тогда как апикальный №1С1 заменяли эквимолярной концентрацией натрия глюконата (с доведенным рН до 7,4 с помощью №ОН) для получения большего градиента концентрации С1- через эпителий. Форсколин (10 мкМ) и все исследуемые соединения добавляли с апикальной стороны вставок для культивирования клеток. Эффективность предполагаемых усилителей ДЕ508-СЕТЯ сравнивали с эффективностью известного усилителя, генистеина.
Пэтч-клапм фиксации потенциалов.
Суммарный ток С1- в клетках ΔЕ508-NIН3Т3 отслеживали, используя форму перфорированного пэтч-клампа, описанную ранее (Яае, I, Соорег, К., Са1еч Р., & Аа1бку, М. (1991), Г №игобс1. МеШобб 37, 15-26). Фиксацию потенциалов выполняли при 22°С, используя усилитель фиксации потенциала Ахоракй 200В (Ахоп Шс., Еоз1ет Сйу, СА). Раствор в пипетке содержал (в мМ) 150 Ν-метилО-глюкамин (ХМИС)-С1, 2 МдС12, 2 СаС12, 10 ЕСТА, 10 НЕРЕ8 и 240 мкг/мл амфотерицина-В (с доведенным рН до 7,35 с помощью №1ОН). Экстраклеточная среда содержала (в мМ) 150 ХМИС-С1, 2 МдС12, 2 СаС12, 10 НЕРЕ8 (с доведенным рН до 7,35 с помощью №1ОН). Генерирование импульсов, сбор и анализ данных выполняли, используя ПЭВМ с интерфейсом Э|щба1а 1320 А/ϋ в сочетании с С1атрех 8 (Ахоп Iη8йитеηΐ8 Шс.). Для активации ДЕ508-СЕТЯ добавляли 10 мкМ форсколин и 20 мкМ генистеин для промывки и каждые 30 с отслеживали связь ток-напряжение.
- 37 018891
Идентификация являющихся усилителями соединений.
Использованием методов перфорированного пэтч-клампа также исследовали способность усилителей ДЕ508-СЕТЯ к увеличению макроскопического, связанного с ДЕ508-СЕТЯ тока С1- в клетках
ИГИЭТЭ, стабильно экспрессирующих ДЕ508-СЕТЯ. Идентифицированные на основе оптических измерений усилители вызывали дозозависимое увеличение с активностью и эффективностью, схожей с активностью и эффективностью, наблюдаемыми при оптических измерениях. Во всех проверенных клетках потенциал реверсии до и во время применения усилителей составлял приблизительно -30 мВ, что является расчетным ЕС1 (-28 мВ).
Культура клеток.
Мышиные фибробласты МН3Т3, стабильно экспрессирующие ДЕ508-СЕТЯ, использовали для фиксаций на цельных клетках. Клетки сохраняли при 37°С в 5% СО2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глютамином, 10% фетальной бычьей сывороткой, 1Х ΝΕΛΛ, β-МЕ, 1Х пенициллина/стрептомицина и 25 мМ НЕРЕ8, в 175 см2-матрасах для культур. Для фиксации на цельных клетках 2500-5000 клеток высевали на покровные стекла с покрытием поли-Ьлизином, культивировали в течение 24-48 ч при 27°С перед использованием для проверки активности усилителей и инкубировали со стимулирующим соединением или без него при 37°С для измерения активности усилителей.
Фиксации для одного канала.
Отрывающую активность СЕТЯ дикого типа и корректируемого температурой ДЕ508-СЕТЯ, экспреесируемых в клетках МН3Т3, наблюдали, используя методы пэтч-клапм с использованием иссеченной, вывернутой наружу мембраны, как описано ранее (Пактаик, У., ВагЬгу, Р., СЕатр1диу, С., Ла11а(, 8., ЭоН, К., Эгеуег, Ό., Сгук1а1, Я.С., Рауташ, А., Ьесосц, Е-Р., Еа/Штккк М. (1991), Иа1иге, 354, 526-528), используя усилитель фиксации потенциала Ахора!сЬ 200В (Ахои ШкРитеШк Ичс.). Раствор в пипетке содержал (в мМ) 150 ΝΜΌ6, 150 аспарагиновую кислоту, 5 СаС12, 2 МдС12 и 10 НЕРЕ8 (с доведенным рН до 7,35 с помощью Трис-основания). Промывной раствор содержал (в мМ) 150 ΝΜΌΟ-ί’Ε 2 МдС12, 5 ЕСТА, 10 ТЕ8 и 14 Трис-основание (с доведенным рН до 7,35 с помощью НС1). После иссечения как СЕТЯ дикого типа, так и ДЕ508-СЕТЯ активировали добавлением 1 мМ Мд-АТФ, 75 нМ каталитической субъединицы цАМФ-зависимой протеинкиназы (РКА; Рготеда Согр. МаШкои, XVI) и 10 мМ ИаЕ для ингибирования протеинфосфатазы, которая препятствовала снижению тока. Напряжение в пипетках сохраняли при 80 мВ. Активность каналов анализировали на основе небольших участков мембраны, содержащих <2 активных каналов. Максимальное число одновременных открытий определяло число активных каналов в ходе эксперимента. Для определения амплитуды тока в одном канале данные записи активности ДЕ508-СЕТЯ в течение 30 с фильтровали в автономном режиме при 100 Гц и затем использовали для построения гистограмм с нанесением всех точечных амплитуд, которые соответствовали мультигауссовым функциям, используя программное обеспечение Вю-РакЕ Аиа1ук1к (Вю-Ьодю Сотр., Франция). Суммарный микроскопический ток и вероятность открытия (Р0) определяли на основе активности каналов в течение 120 с. Р0 определяли с использованием программного обеспечения Вю-Ра1с11 или на основе связи Р0=И(К), где I означает средний ток, ί означает амплитуду тока в одном канале и Ν означает число активных каналов на небольшом участке.
Культура клеток.
Мышиные фибробласты ХШ3Т3, стабильно экспрессирующие ДЕ508-СЕТЯ, использовали для методов пэтч-клапм с использованием иссеченной мембраны. Клетки сохраняли при 37°С в 5% СО2 и 90% влажности в модифицированной Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глютамином, 10% фетальной бычьей сывороткой, 1Х МЕАА, β-МЕ, 1Х пенициллина/стрептомицина и 25 мМ НЕРЕ8, в 175 см2матрасах для культур. Для фиксации одного канала 2500-5000 клеток высевали на покровные стекла с покрытием поли-Ь-лизином и культивировали в течение 24-48 ч при 27°С до использования.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы в качестве модуляторов транспортеров АТФ-связывающих кассет. Ниже в табл. 3 представлены примеры активности и эффективности соединений формулы (I). Активность соединения представлена +++, если активность, как определено, составляет менее 2,0 мкМ; ++, если активность, как определено, составляет от 2 до 5,0 мкМ; +, если активность, как определено, превышает 5 мкМ и -, если в наличии не было данных. Эффективность представлена: +++, если эффективность, как рассчитано, превышает 100%; ++, если эффективность, как рассчитано, составляет от 100 до 25%; +, если эффективность, как рассчитано, составляет менее 25%, и -, если в наличии не было данных. Следует отметить, что 100% эффективность является максимальным ответом, полученным с использованием 4-метил-2-(5-фенил-1Н-пиразол-3-ил)фенола.
- 38 018891
Таблица 3
Пример соединения № Активность/ ЕС50 (мкм) % эффективности
1 4 4-4- + 4-
2 +++ ++
3 4-4-4-
4 4-4-4- +4-
5 +++ + 4-4-
6 4-4-+ +++
7 + ++ 4-4-
8 +++ + 4-
9 + + + +4-
10 + + + 4-4-4-
11 +++ + 4-
12 + + + 4-4-
13 + ++ + 4-
14 + + + +4-
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (50)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А выбирают из
К1 представляет собой -СР3, -ΟΝ или -С=ССН2Ы(СН3)2;
К2 представляет собой водород, -СН3, -СР3, -ОН или -СН2ОН;
К3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -0Ν, при условии, что оба К2 и К3 не являются одновременно водородом.
2. Соединение по
п.1, где кольцо А представляет собой л
(»)
3. Соединение по
п.1, где кольцо А представляет собой
4. Соединение по
п.1, где кольцо А представляет собой
п.1, где кольцо А представляет собой
5. Соединение по
6. Соединение по любому из пп.2-5, где К1 представляет собой -СР3.
7. Соединение по любому из пп.2-5, где К1 представляет собой -ΟΝ.
8. Соединение по любому из пп.2-5, где К1 представляет собой -С^ССН2Ы(СН3)2.
9. Соединение по любому из пп.6-8, где К2 представляет собой водород.
10. Соединение по любому из пп.6-8, где К2 представляет собой -СН3.
11. Соединение по любому из пп.6-8, где К2 представляет собой -СР3.
12. Соединение по любому из пп.6-8, где К2 представляет собой -ОН.
13. Соединение по любому из пп.6-8, где К2 представляет собой -СН2ОН.
14. Соединение по любому из пп.10-13, где К3 представляет собой водород.
15. Соединение по любому из пп.9-13, где К3 представляет собой -СН3.
16. Соединение по любому из пп.9-13, где К3 представляет собой -ОСН3.
17. Соединение по любому из пп.9-13, где К3 представляет собой -ΟΝ.
- 39 018891
18. Соединение, выбранное из
19. Соединение по п.18, где соединение представляет собой
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант.
21. Способ лечения или ослабления тяжести заболевания у пациента, где указанное заболевание выбирают из муковисцидоза, астмы, вызванного курением хронического обструктивного легочного заболевания, хронического бронхита, риносинусита, запора, панкреатита, недостаточности поджелудочной железы, мужского бесплодия, вызванного врожденным двусторонним отсутствием семявыводящих протоков (СВАУЭ), заболевания легких легкой степени, идиопатического панкреатита, аллергического бронхолегочного аспергиллеза (АВРА), заболевания печени, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефектов коагуляции-фибринолизиса, наследственной болезни Квинке типа 1, дефектов процессирования липидов, болезни Криглер-Наджара типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости Ларона, дефицита миелопероксидазы, первичного гипопаратиреоза, меланомы, гликаноза СЭС типа 1, врожденного гипертиреоза, остеопсатироза, наследственной гипофибриногенемии, дефицита альфа 1-антихимотрипсина (АСТ), несахарного диабета (ΌΙ), синдрома ШаркоМари-Тута, болезни Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, полиглутаминовых неврологических расстройств, губчатых энцефалопатий, болезни Фабри, синдрома ГерстманнаШтреусслера-Шейнкера, хронического обструктивного легочного заболевания, сухости глаз, недостаточности поджелудочной железы, остеопороза, остеопении, синдрома Горэма, нарушения каналов для ионов хлора, врожденной миотонии (формы Томсена и Беккера), синдрома Бартера типа III, болезни Дента, стартовой болезни, эпилепсии, лизосомальной болезни хранения, синдрома Ангельмана, первичной цилиарной дискинезии (РСЭ), РСЭ с обратным расположением внутренних органов (также извест
- 40 018891 ная как синдром Картагенера), РСЭ без обратного расположения внутренних органов и цилиарной аплазии и болезни Шегрена, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
22. Способ по п.21, где указанным заболеванием является муковисцидоз.
23. Способ лечения или ослабления тяжести заболевания, связанного с ослаблением функции муковисцидозного трансмембранного регулятора (СРТК) вследствие мутаций в кодирующем СРТК гене или факторов окружающей среды, у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-19, где указанным заболеванием является муковисцидоз, хронический бронхит, рецидивирующий бронхит, острый бронхит, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящих протоков (СВАУО), женское бесплодие, вызванное врожденным отсутствием матки и влагалища (САиУ), идиопатический хронический панкреатит (1СР), идиопатический рецидивирующий панкреатит, идиопатический острый панкреатит, хронический риносинусит, первичный склерозирующий холангит, диабет, сухость глаз, запор, аллергический бронхолегочный аспергиллез (АВРА), костные болезни или астма.
24. Способ лечения или ослабления тяжести заболевания, связанного с нормальной функцией муковисцидозного трансмембранного регулятора (СРТК), у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
25. Способ по п.24, где указанным заболеванием является хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), хронический бронхит, рецидивирующий бронхит, острый бронхит, риносинусит, запор, хронический панкреатит, рецидивирующий панкреатит и острый панкреатит, недостаточность поджелудочной железы, мужское бесплодие, вызванное врожденным двусторонним отсутствием семявыводящих протоков (СВАУЭ), заболевание легких легкой степени, идиопатический панкреатит, заболевание печени, наследственная эмфизема, желчные конкременты, желудочно-пищеводный рефлюкс, желудочнокишечные злокачественные новообразования, воспалительное заболевание кишечника, диабет, артрит, остеопороз или остеопения.
26. Способ по п.24, где указанным заболеванием является наследственный гемохроматоз, дефекты коагуляции-фибринолизиса, наследственная болезнь Квинке типа 1, дефекты процессирования липидов, лизосомальные болезни накопления, болезнь Криглер-Наджар типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость Ларона, дефицит миелопероксидазы, первичный гипопаратиреоз, меланома, гликаноз СЭС типа 1, врожденный гипертиреоз, остеопсатироз, наследственная гипофибриногенемия, дефицит альфа 1-антихимотрипсина (АСТ), несахарный диабет (Ό!), синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, полиглутаминовые неврологические расстройства, губчатые энцефалопатии, болезнь Фабри, синдром ГерстманнаШтреусслера-Шейнкера, синдром Горэма, нарушения каналов для ионов хлора, врожденная миотония (формы Томсена и Беккера), синдром Бартера типа III, болезнь Дента, стартовая болезнь, эпилепсия, лизосомальная болезнь хранения, синдром Ангельмана, первичная цилиарная дискинезия (РСЭ), РСЭ с обратным расположением внутренних органов (также известная как синдром Картагенера), РСЭ без обратного расположения внутренних органов и цилиарной аплазии или болезнь Шегрена.
27. Способ по п.21 или 26, где дефектами коагуляции-фибринолизиса является дефицит белка С.
28. Способ по п.21 или 26, где дефектами процессирования липидов являются семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1 или абеталипопротеинемия.
29. Способ по п.21 или 26, где лизосомальными болезнями накопления являются болезнь Кклеток/псевдо-Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоф/Тея-Сакса.
30. Способ по п.21 или 26, где несахарным диабетом является нейрогенный несахарный диабет или нефрогенный несахарный диабет.
31. Способ по п.21 или 26, где нейродегенеративными заболеваниями являются болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амитрофический склероз, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Пика.
32. Способ по п.21 или 26, где полиглутаминовыми неврологическими расстройствами являются болезнь Хантингтона, спинно-мозжечковая болезнь типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, денторубропаллидолюисова атрофия и миотоническая дистрофия.
33. Способ по п.21 или 26, где губчатой энцифалопатией является наследственная болезнь Крейтцфельдта-Якоба.
34. Набор для применения при измерении активности СРТК или его фрагмента в биологическом образце ш νίΙΐΌ или ш у1уо, включающий:
(ί) композицию, содержащую соединение формулы (I) по любому из пп.1-19 и фармацевтически приемлемый носитель или адъювант;
(ίί) инструкции в отношении:
a) приведения композиции в контакт с биологическим образцом и
b) измерения активности указанного СРТК или его фрагмента.
35. Набор по п.34, дополнительно включающий инструкции в отношении:
а) приведения дополнительного соединения в контакт с биологическим образцом;
- 41 018891
b) измерения активности указанного СЕТК или его фрагмента в присутствии указанного дополнительного соединения и
c) сравнения активности СЕТК или его фрагмента в присутствии дополнительного соединения с активностью СЕТК или его фрагмента в присутствии соединения формулы (I) по любому из пп.1-19.
36. Набор по п.35, где стадия сравнения активности СЕТК или его фрагмента обеспечивает показатель плотности СЕТК или его фрагмента.
37. Способ модулирования активности СЕТК в биологическом образце, включающий стадию приведения указанного СЕТК в контакт с соединением по любому из пп.1-19.
38. Способ получения соединения формулы (!с) или его фармацевтически приемлемых солей, включающий следующие стадии:
а) взаимодействие соединения формулы 2а с амином формулы 3 с получением соединения формулы 2Ь (Ь) преобразование соединения формулы 2Ь в амин формулы 2с путем восстановления амина формулы 2с с кислотой (с) взаимодействие формулы (к) формулы 1й с получением соединения где На1 представляет собой Е, С1, Вг или I; амин формулы 3 представляет собой или кольцо А выбирают из или
К1 представляет собой -СЕ3, -ΟΝ или -С=ССН;Н(СН3,);;
К2 представляет собой водород, -СН3, -СЕ3, -ОН или -СН2ОН;
К3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -ΟΝ, при условии, что оба К2 и К3 не являются одновременно водородом; и
Ка представляет собой водород или силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВЭР8), трет-бутилдиметилсилила (ТВЭМ8), триизопропилсилила (ТГР8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
39. Способ по п.38, где амин формулы 3 на стадии (а) получают ίη δίΐιι из аминогидрохлорида.
40. Способ по п.39, где Ка представляет собой трет-бутилдиметилсилил (ТВЭМ8).
41. Способ по п.40, где стадию (а) осуществляют в ацетонитриле в присутствии триэтиламина.
42. Способ по п.38, где стадию (Ь) осуществляют в растворителе, выбранном из метанола или этанола в присутствии палладиевого катализатора.
- 42 018891
43. Способ по п.38, где стадию (Ь) осуществляют в воде в присутствии Ее и Ее8О4 или Ζη и АсОН.
44. Способ по п.38, где стадию (с) осуществляют в растворителе в присутствии гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-К,К,К',К'-тетраметилурония (НАТИ) и триэтиламина или в растворителе в присутствии циклического ангидрида пропилфосфокислоты (Т3Р®) и пиридина.
45. Способ по п.44, где растворитель на стадии (с) включает К,К-диметилформамид, этилацетат или 2-метилтетрагидрофуран.
46. Способ по п.45, где Ка представляет собой ТВОМ8.
47. Способ по п.38, дополнительно включающий стадию снятия защитной группы, когда кольцо А представляет собой («) или (4) , где Ка представляет собой силилзащитную группу, с получением соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой (с) или <4)
48. Соединение, которое представляет собой где кольцо А представляет собой (а) , (Ъ) г Сс) или ®
К1 представляет собой -СЕ3, -СК или -С=ССН2К(СН3)2 и
Ка представляет собой водород или силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВЭР8). трет-бутилдиметилсилила (ТВЭМ8). триизопропилсилила (ТГР8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
49. Соединение, которое представляет собой где кольцо А представляет собой
() , Ф) , (с) или
К1 представляет собой -СЕ3, -СК или -С=ССН2К(СН3)2 и
Ка представляет собой водород или силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВОР8), трет-бутилдиметилсилила (ТВЭМ8), триизопропилсилила (ТГР8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
50. Соединение формулы (!А) (ΙΑ) или его фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А выбирают из
- 43 018891 н*о , ® или ,
В1 представляет собой -СР3, -0Ν или -С=ССН^(СН3)2;
В2 представляет собой водород, -СН3, -СР3, -ОН или -СН2ОН;
В3 представляет собой водород, -СН3, -ОСН3 или -ΟΝ, при условии, что оба В2 и В3 не являются одновременно водородом; и
Ва представляет собой силилзащитную группу, выбранную из группы, состоящей из триметилсилила (ТМ8), трет-бутилдифенилсилила (ТВЭР8), трет-бутилдиметилсилила (ТВОМ8), триизопропилсилила (ТГР8) и [2-(триметилсилил)этокси]метила (8ЕМ).
EA201170601A 2008-10-23 2009-10-23 Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе EA018891B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10783008P 2008-10-23 2008-10-23
PCT/US2009/061882 WO2010048526A2 (en) 2008-10-23 2009-10-23 Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201170601A1 EA201170601A1 (ru) 2011-12-30
EA018891B1 true EA018891B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=42119997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201170601A EA018891B1 (ru) 2008-10-23 2009-10-23 Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе

Country Status (28)

Country Link
US (4) US8513282B2 (ru)
EP (1) EP2349263B1 (ru)
JP (1) JP5645833B2 (ru)
KR (1) KR20110074917A (ru)
CN (1) CN102227424B (ru)
AR (1) AR074060A1 (ru)
AU (1) AU2009308284B2 (ru)
BR (1) BRPI0919930A2 (ru)
CA (1) CA2741718A1 (ru)
CL (1) CL2011000919A1 (ru)
CY (1) CY1115369T1 (ru)
DK (1) DK2349263T3 (ru)
EA (1) EA018891B1 (ru)
ES (1) ES2483690T3 (ru)
HK (1) HK1161259A1 (ru)
HR (1) HRP20140695T1 (ru)
IL (1) IL212431A0 (ru)
MX (1) MX2011004375A (ru)
NZ (1) NZ592685A (ru)
PL (1) PL2349263T3 (ru)
PT (1) PT2349263E (ru)
RS (1) RS53460B (ru)
SI (1) SI2349263T1 (ru)
SM (1) SMT201400124B (ru)
TW (1) TWI465449B (ru)
UA (1) UA104601C2 (ru)
WO (1) WO2010048526A2 (ru)
ZA (1) ZA201102900B (ru)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
JP2007504255A (ja) 2003-09-06 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターの調節因子
CN1925854A (zh) * 2003-11-14 2007-03-07 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp－结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
DK2266534T3 (da) 2004-05-17 2013-01-14 Gilead Sciences Inc Aerosoliseret fosfomycin/tobramycin-kombination til behandling af cystisk fibrose
ME02970B (me) 2004-06-24 2018-07-20 Vertex Pharma Modulatori atp-vezujućih kasetnih transportera
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
HUE032640T2 (en) * 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
NZ569327A (en) * 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
LT1993360T (lt) 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) * 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
DK3091011T3 (en) 2006-04-07 2018-02-26 Vertex Pharma MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
ES2445447T3 (es) 2007-11-16 2014-03-03 Vertex Pharmaceuticals Inc. Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
CA2707494C (en) * 2007-12-07 2018-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
KR20100101130A (ko) * 2007-12-07 2010-09-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
MX2010006238A (es) * 2007-12-07 2010-08-11 Vertex Pharma Formulaciones del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5 -il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico.
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
NZ602030A (en) * 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
AU2009308284B2 (en) * 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20110257223A1 (en) * 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
EP2821400B1 (en) 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2010295461B2 (en) * 2009-09-17 2016-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
JP5789611B2 (ja) * 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
BR112012009584A2 (pt) * 2009-10-23 2019-09-24 Vertex Pharma formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RU2579370C2 (ru) 2010-04-07 2016-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Твердые формы 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
LT3150198T (lt) 2010-04-07 2021-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoinės rūgšties farmacinė kompozicija ir jos įvedimas
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
SG184987A1 (en) 2010-04-22 2012-11-29 Vertex Pharma Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011137427A2 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 The Johns Hopkins University Compositions and methods for treating pulmonary conditions
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
BR112013007907A2 (pt) 2010-10-08 2016-06-14 N30 Pharmaceuticals Inc novos compostos de quinolina substituída como inibidores de s-nitrosoglutationa reductase
AU2011343518B2 (en) 2010-12-16 2016-11-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel substituted bicyclic aromatic compounds as S-nitrosoglutathione reductase inhibitors
EP2680842A4 (en) * 2011-03-02 2014-10-29 Bionomics Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF A DISEASE OR A SENSE OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
US20140094465A1 (en) * 2011-06-10 2014-04-03 N30 Pharmaceuticals, Inc. Compounds as S-Nitrosoglutathione Reductase Inhibitors
WO2013070961A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
WO2013130669A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2013290444B2 (en) 2012-07-16 2018-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
PT3068392T (pt) 2013-11-12 2021-05-14 Vertex Pharma Processo de preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças mediadas por condutância transmembrana da fibrose quística (cftr)
PL3925607T3 (pl) 2014-04-15 2023-10-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Kompozycje farmaceutyczne do leczenia chorób, w których pośredniczy mukowiscydozowy przezbłonowy regulator przewodnictwa
CN112250627B (zh) 2014-10-06 2024-02-02 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜转导调节因子调节剂
AU2015330923B2 (en) 2014-10-07 2020-03-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals of modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE055423T2 (hu) 2014-11-18 2021-11-29 Vertex Pharma Eljárás nagy áteresztõképességû tesztelõ nagy teljesítményû folyadék-kromatográfia elvégzésére
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
WO2017044766A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Solid forms of an s-nitrosoglutathione reductase inhibitor
EP3352758A4 (en) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated cftr potentiators
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
IL277491B (en) 2016-12-09 2022-08-01 Vertex Pharma Modulatory modulation of transmembrane conductance in cystic fibrosis, pharmaceutical preparations, treatment methods, and a process for creating the modulator
EP3634402A1 (en) 2017-06-08 2020-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
KR20200096560A (ko) 2017-12-01 2020-08-12 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭포성 섬유증 막관통 조절 인자의 제조 방법
MX2020005753A (es) 2017-12-08 2020-08-20 Vertex Pharma Procesos para producir moduladores de regulador de conductancia transmembranal de fibrosis quistica.
MD3752510T2 (ro) * 2018-02-15 2023-06-30 Vertex Pharma Macrociclii ca modulatori ai regulatorului conductanței transmembranare în fibroza chistică, compoziții farmaceutice ale acestora, utilizarea lor în tratamentul fibrozei chistice, și procedeu pentru fabricarea acestora
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
WO2021113808A1 (en) * 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Cftr-modulating arylamides
EP4157842A1 (en) * 2020-05-27 2023-04-05 Ariel Precision Medicine, Inc. Methods of treating cftr related diseases and disorders

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002421A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE52670B1 (en) 1981-03-03 1988-01-20 Leo Ab Heterocyclic carboxamides,compositions containing such compounds,and processes for their preparation
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
DE3702393A1 (de) 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3811341A1 (de) 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
ZA89135B (en) 1988-01-11 1989-10-25 Duphar Int Res Method of treating hematologic diseases and pharmaceutical composition to be used therefor
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
ATE239477T1 (de) 1995-08-02 2003-05-15 Darwin Discovery Ltd Chinolone und deren therapeutische verwendung
US6506792B1 (en) 1997-03-04 2003-01-14 Sterix Limited Compounds that inhibit oestrone sulphatase and/or aromatase and methods for making and using
BR9711805A (pt) 1996-06-20 2002-01-15 Regents The Univesity Of Texas Compostos e métodos para providenciar preparações farmacologicamente ativas e uso dos mesmos
WO2002007516A2 (en) 2000-07-14 2002-01-31 The Uab Research Foundation Uses for nad synthetase inhibitors
GB9818914D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
WO2000073283A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
US6348464B1 (en) 1999-11-12 2002-02-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolecarbonylimino derivatives as naaladase inhibitors
CN1441794A (zh) 2000-07-13 2003-09-10 武田药品工业株式会社 富脂质斑退化剂
AU2001277731A1 (en) 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
NZ527691A (en) 2001-02-21 2007-01-26 Nps Pharma Inc Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
JP2004536071A (ja) 2001-05-25 2004-12-02 クイーンズ　ユニバーシティ　アット　キングストン 複素環ベータアミノ酸およびそれらの抗癲癇誘発剤としての使用
PL373484A1 (en) 2001-12-10 2005-09-05 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2004014377A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7290046B1 (en) * 2002-11-22 2007-10-30 At&T Corp. System and method for detecting customer premise equipment behind a router on a data-over-cable system
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2004080972A1 (en) 2003-03-12 2004-09-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pirazole modulators of atp-binding cassette transporters
DE602004022819D1 (de) 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
JP2007504255A (ja) 2003-09-06 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターの調節因子
US7598412B2 (en) 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN1925854A (zh) 2003-11-14 2007-03-07 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp－结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP4960708B2 (ja) 2004-01-30 2012-06-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
WO2005094805A1 (ja) 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
US7615570B2 (en) 2004-12-13 2009-11-10 Abbott Laboratories Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
US20060156485A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1865949B1 (en) 2005-03-11 2012-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2006251624A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
RU2008109031A (ru) 2005-08-11 2009-09-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости
EA014057B1 (ru) 2005-10-06 2010-08-30 Ниппон Сода Ко., Лтд. Поперечно связанные соединения циклических аминов и средства для борьбы с вредителями
CA2624683A1 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
HUE032640T2 (en) 2005-11-08 2017-10-30 Vertex Pharma Heterocyclic modulator of ATP-binding cassette transcripts
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
CA2634491A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
US20090105272A1 (en) 2005-12-24 2009-04-23 Grootenhuis Peter D J Prodrugs of modulators of ABC transporters
CA2635214A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
NZ569327A (en) 2005-12-28 2011-09-30 Vertex Pharma 1-(benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
LT1993360T (lt) * 2005-12-28 2017-06-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksochinolin-3-karboksamido kieta forma
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
DK3091011T3 (en) 2006-04-07 2018-02-26 Vertex Pharma MODULATORS OF ATP BINDING CASSETTE TRANSPORT
WO2007134279A2 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2066645A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 UCB Pharma S.A. 2 amino-pyrimidine derivatives as h4 receptor antagonists, processes for preparing them and their use in pharmaceutical compositions
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
EP2073799A4 (en) 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
HUE025553T2 (en) 2007-05-25 2016-02-29 Vertex Pharma CFTR modulators
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20110177999A1 (en) 2007-08-09 2011-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic Combinations Useful in Treating CFTR Related Diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
AU2008301907B2 (en) 2007-09-14 2014-02-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
ES2445442T3 (es) 2007-09-14 2014-03-03 Vertex Pharmaceuticals Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
ES2445447T3 (es) 2007-11-16 2014-03-03 Vertex Pharmaceuticals Inc. Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
KR20100101130A (ko) 2007-12-07 2010-09-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[ｄ][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 고체 형태
CA2707494C (en) 2007-12-07 2018-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
MX2010006238A (es) 2007-12-07 2010-08-11 Vertex Pharma Formulaciones del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5 -il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico.
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
EP2231671B1 (en) 2007-12-13 2013-04-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ602030A (en) 2008-02-28 2014-02-28 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
NZ616097A (en) 2008-03-31 2015-04-24 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as cftr modulators
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
JP5575768B2 (ja) 2008-08-13 2014-08-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 薬学的組成物およびその投与
MX2011003249A (es) 2008-09-29 2011-05-19 Vertex Pharma Unidades de dosificacion del acido 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1 ,3]dioxol-5-il)ciclopropancarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoi co.
US20110257223A1 (en) * 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
AU2009308284B2 (en) 2008-10-23 2016-02-04 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NZ592687A (en) 2008-10-23 2013-04-26 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20110074916A (ko) 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태
WO2010073078A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Orchid Research Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds as hdac inhibitors
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
RU2518897C2 (ru) 2009-03-20 2014-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Производные 3-карбоксамида-4-оксохинолина, полезные в качестве модуляторов регулятора трансмембранной проводимости кистозного фиброза
EP2821400B1 (en) 2009-03-20 2017-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2010127452A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University 5-oxo-ete receptor antagonist compounds
JP2011042643A (ja) 2009-07-24 2011-03-03 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
AU2010295461B2 (en) 2009-09-17 2016-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing azabicyclic compounds
AU2010310449A1 (en) 2009-10-22 2012-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
BR112012009584A2 (pt) * 2009-10-23 2019-09-24 Vertex Pharma formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida
RU2579370C2 (ru) 2010-04-07 2016-04-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Твердые формы 3-(2, 2-дифторбензо[d][1, 3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты
AU2011255237A1 (en) 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
TW201202250A (en) 2010-05-20 2012-01-16 Vertex Pharma Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
CN103153287A (zh) 2010-08-23 2013-06-12 弗特克斯药品有限公司 (R)-1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-(2，3-二羟基丙基)-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基)环丙烷甲酰胺的药物组合物及其施用
EP2608775A2 (en) 2010-08-27 2013-07-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006002421A2 (en) * 2004-06-24 2006-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201400124B (it) 2014-11-10
US8513282B2 (en) 2013-08-20
US20100113508A1 (en) 2010-05-06
ES2483690T3 (es) 2014-08-07
SI2349263T1 (sl) 2014-09-30
JP2012506866A (ja) 2012-03-22
AR074060A1 (es) 2010-12-22
US20130303570A1 (en) 2013-11-14
TW201028423A (en) 2010-08-01
US20140303204A1 (en) 2014-10-09
TWI465449B (zh) 2014-12-21
JP5645833B2 (ja) 2014-12-24
CN102227424B (zh) 2013-08-14
CL2011000919A1 (es) 2012-01-06
US8598205B2 (en) 2013-12-03
IL212431A0 (en) 2011-06-30
EP2349263B1 (en) 2014-04-23
PL2349263T3 (pl) 2014-11-28
EP2349263A2 (en) 2011-08-03
CY1115369T1 (el) 2017-01-04
AU2009308284B2 (en) 2016-02-04
CA2741718A1 (en) 2010-04-29
UA104601C2 (ru) 2014-02-25
AU2009308284A1 (en) 2010-04-29
NZ592685A (en) 2013-04-26
BRPI0919930A2 (pt) 2016-02-16
HRP20140695T1 (hr) 2014-10-10
US8785640B2 (en) 2014-07-22
MX2011004375A (es) 2013-03-07
WO2010048526A3 (en) 2010-09-16
ZA201102900B (en) 2012-07-25
PT2349263E (pt) 2014-07-28
US20120208841A1 (en) 2012-08-16
DK2349263T3 (da) 2014-07-21
HK1161259A1 (en) 2012-08-24
RS53460B (en) 2014-12-31
WO2010048526A2 (en) 2010-04-29
EA201170601A1 (ru) 2011-12-30
KR20110074917A (ko) 2011-07-04
CN102227424A (zh) 2011-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018891B1 (ru) Модуляторы регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе
CN102666546B (zh) N-(4-(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)-2-(三氟甲基)苯基)-4-氧代-5-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺的固体形式
JP5789611B2 (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
JP5645834B2 (ja) 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の修飾因子
ES2406361T3 (es) Formas sólidas de la N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida
US8404849B2 (en) Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2850352T3 (es) Proceso de elaboración de moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
MX2011009868A (es) Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU