KR20110074916A - Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태 - Google Patents

Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태 Download PDF

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베이리 장
마리우시 크라비에츠
마틴 보트필드
페터 디. 제이. 그루테누이스
프레드릭 반 고어
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버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고상 형태, 예를 들면 결정질 형태, 그의 제약 조성물 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태 {SOLID FORMS OF N-(4-(7-AZABICYCLO[2.2.1]HEPTAN-7-YL)-2-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)-4-OXO-5-(TRIFLUOROMETHYL)-1,4-DIHYDROQUINOLINE-3-CARBOXAMIDE}
<관련 출원>
본 출원은 2008년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 제61/107,813호 (발명의 명칭: "SOLID FORMS OF N-(4-(7-AZABICYCLO[2.2.1]HEPTAN-7-YL)-2-(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)-4-OXO-5-(TRIFLUOROMETHYL)-1,4-DIHYDROQUINOLINE-3-CARBOXAMIDE")를 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
<발명의 기술 분야>
본 발명은 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조정자 ("CFTR")의 조절자인, N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고상 형태, 예를 들면 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물 및 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
ATP 카세트 운반체는 다양한 약리학적 제제, 잠재적으로 독성인 약물 및 생체이물 뿐만 아니라, 음이온의 운반을 조정하는 막 운반체 단백질 그룹이다. ATP 카세트 운반체는 그의 특이적 활성을 위해 세포성 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 결합하고 이용하는 상동성 막 단백질이다. 이러한 운반체 중 일부는, 악성 암세포를 화학치료제로부터 방어하는, 다중약물 내성 단백질 (MDR1-P 당단백질과 유사 또는 다중약물 내성 단백질 MRP1)로 밝혀졌다. 현재까지, 48개의 이러한 운반체가 확인되었으며, 이들은 서열 동일성 및 기능에 기초하여 7개의 그룹으로 분류되었다.
질환과 통상적으로 관련된 ATP 카세트 운반체 그룹의 한 구성원은 cAMP/ATP 매개된 음이온 채널, CFTR이다. CFTR은 흡수성 및 분비성 상피 세포를 포함하는 각종 세포 유형에서 발현되고, 이는 막을 통과하는 음이온 유동 뿐만 아니라, 기타 이온 채널 및 단백질의 활성을 조정한다. 상피 세포에서, CFTR의 정상적인 기능은 호흡 및 소화 조직을 포함하는 신체 전체에서 전해질 운반의 유지에 있어서 중요하다. CFTR은 직렬로 반복되는 막횡단 도메인으로 구성된 단백질을 코딩하는 대략 1480개 아미노산으로 이루어지며, 이들은 각각 6개의 막횡단 나선체 및 뉴클레오티드 결합 도메인을 함유한다. 2개의 막횡단 도메인은 채널 활성 및 세포 트래피킹(trafficking)을 조정하는 다중 인산화 부위를 갖는 큰 극성 조정 (R)-도메인에 의해 연결된다.
CFTR을 코딩하는 유전자가 확인되고 서열분석되었다 (문헌 [Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386]; [Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362]; [Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073] 참조). 이들 유전자에서의 결함은 CFTR에서의 돌연변이를 유발하여, 인간에서 가장 흔한 치명적 유전자 질환인 낭포성 섬유증 ("CF")을 발병시킨다. 낭포성 섬유증은 미국에서 대략적으로 유아 2,500명당 1명에게서 발병한다. 전체 미국 인구 중 천만명 이하가 명백한 발병 징후를 나타내지 않으면서 결함 유전자의 카피(copy) 1개를 갖는다. 이와 대조적으로, CF 관련 유전자의 카피 2개를 갖는 개체는 만성 폐 질환을 포함한 CF의 악화 및 치명적인 영향을 받는다.
낭포성 섬유증 환자에서, 호흡 상피에서 내인성 발현된 CFTR에서의 돌연변이는 첨단막(apical) 음이온 분비를 감소시켜, 이온 및 체액 운반시 불균형을 초래한다. 이러한 음이온 운반의 감소는 폐에서의 점액 축적을 증대시키고 미생물 감염을 동반하여 결국은 CF 환자의 사망을 초래한다. 호흡기 질환 이외에, CF 환자는 통상적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전도 앓는데, 치료하지 않고 방치하면 사망하기도 한다. 또한, 낭포성 섬유증을 앓는 남성은 대부분 불임이며, 낭포성 섬유증을 앓는 여성은 가임능력이 감소한다. CF 관련 유전자의 카피 2개의 심각한 영향과는 대조적으로, CF 관련 유전자의 카피 1개를 갖는 개체는 콜레라 및 설사로부터 초래되는 탈수에 대해 내성이 증가하는데, 이는 아마도 개체군에서의 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명한다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석에 따라 다양한 질환 유발 돌연변이가 밝혀졌다 (문헌 [Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369]; [Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870]; [Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080]; [Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]). 현재까지, 1000개 이상의 질환 유발 CF 유전자 돌연변이가 확인되었다 (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). 가장 일반적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐아닐린의 결실이고, 통상적으로 ΔF508-CFTR로 나타낸다. 이러한 돌연변이는 낭포성 섬유증 사례의 대략 70%에서 발생하고, 중증 질환과 관련있다.
ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 신생 단백질의 정확한 폴딩을 방해한다. 그에 따라 돌연변이 단백질은 ER을 빠져나가지 못하고, 세포질막으로 이동하지 못한다. 그 결과, 막에 존재하는 채널 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 적다. 저해된 트래피킹 이외에, 돌연변이는 결함이 있는 채널 통문(gating)을 초래한다. 동시에, 막의 감소된 채널 수 및 통문 결함은, 상피를 통과하는 음이온 운반을 감소시켜, 이온 및 체액 운반을 불완전하게 한다 (문헌 [Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727]). 그러나, 막에서 감소된 수의 ΔF508-CFTR은 야생형 CFTR보다 적기는 하지만, 기능성임이 연구를 통해 밝혀졌다 (문헌 [Dolmans et al. (1991), Nature Lond. 354:526-528]; [Denning et al., supra.]; [Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]). ΔF508-CFTR 이외에도, 트래피킹, 합성 및/또는 채널 통문에 결함을 발생시키는 CFTR에서의 기타 질환 유발 돌연변이 (R117H-CFTR 및 G551D-CFTR)를 상향 또는 하향 조정하여 음이온 분비를 변경시키고 질환의 진행 및/또는 중증도를 변화시킬 수 있다.
CFTR이 음이온 이외에도, 다양한 분자를 운반하지만, 그러한 역할 (음이온, 염화물 및 중탄산염 운반)이 상피를 통과하는 이온 및 물의 중요한 운반 기작에서 하나의 요소를 나타냄이 명백하다. 다른 요소는, 염화물이 세포 내로 흡수될 수 있게 하는, 상피 Na+ 채널, ENaC, Na+/2Cl-/K+ 공동-운반체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저막 K+ 채널을 포함한다.
상기 요소들은 함께 세포 내에서의 이들의 선택적 발현 및 국지화를 통해 상피를 통과하는 방향성 운반을 달성하는 작용을 한다. 염화물 흡수는 첨단막에 존재하는 ENaC 및 CFTR, 및 세포의 기저측 표면에서 발현되는 Na+-K+-ATPase 펌프 및 Cl 채널의 조직화된 활성에 의해 일어난다. 내강측으로부터의 염화물의 2차 능동 운반은 세포내 염화물의 축적을 유도하며, 이는 이어서 수동적으로 Cl- 이온 채널을 통해 세포를 빠져나올 수 있어, 벡터 운반을 초래한다. 기저측 표면 상의 Na+/2Cl-/K+ 공동-운반체, Na+-K+-ATPase 펌프 및 기저막 K+ 채널 및 내강측 상의 CFTR의 배열이 내강측의 CFTR을 통해 염화물의 분비를 균형잡히게 한다. 물은 그 자체로 능동 운반되지 않을 것이기 때문에, 상피를 통과하는 그의 유동은 나트륨 및 염화물의 대량 유동에 의해 발생되는 미소한 경상피 삼투 구배에 의존한다.
CFTR에서의 돌연변이로 인한 중탄산염 운반 결함은 특정한 분비 기능의 결함을 초래하는 것으로 가설화된다. 예를 들어 문헌 ["Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis," Paul M. Quinton, Lancet 2008; 372: 415-417]을 참조한다.
중간 정도의 CFTR 기능이상과 관련된 CFTR에서의 돌연변이는 또한 CF와 특정한 질환 징후는 공유하나 CF의 진단 기준에는 미치지 않는 상태의 환자에서 분명하게 나타난다. 여기에는 선천성 양측정관 결손증, 특발성 만성 췌장염, 만성 기관지염 및 만성 부비동염이 포함된다. 돌연변이체 CFTR이 환경 인자 또는 변경 유전자와 함께 위험 인자라고 생각되는 다른 질환에는 원발성 경화성 담관염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 및 천식이 포함된다.
담배 흡연, 저산소증 및 저산소 신호를 유도하는 환경 인자들 역시 CFTR 기능을 손상시키는 것으로 나타났고 특정한 형태의 호흡기 질환, 예컨대 만성 기관지염의 원인이 될 수 있다. CFTR 기능 결함 때문일 수 있지만 CF의 진단 기준에는 미치지 않는 질환은 CFTR 관련 질환으로서 특징화된다.
CFTR 활성의 조절은, 낭포성 섬유증 이외에, CFTR에서의 돌연변이에 의해 직접적으로 유발되지 않는 다른 질환, 예컨대 분비성 질환 및 CFTR에 의해 매개되는 다른 단백질 폴딩 질환에 대해 유리할 수 있다. CFTR은 수많은 세포의 상피를 통과하는 염화물 및 중탄산염 유동을 조정하여 체액 이동, 단백질 가용화, 점액 점도 및 효소 활성을 조절한다. CFTR에서의 결함은 기도, 또는 간 및 췌장을 비롯한 여러 기관의 관의 차단을 초래할 수 있다. 강화제는 세포막에 존재하는 CFTR의 통문 활성을 증대시키는 화합물이다. 점액의 증점화, 불완전한 체액 조정, 불완전한 점액 청소(clearance), 또는 염증 및 조직 파괴를 유도하는 차단된 관을 수반하는 임의의 질환이 강화제에 대한 후보자일 수 있다.
이들은, 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 천식, 흡연 유도성 COPD, 만성 기관지염, 부비동염, 변비, 안구 건조 질환 및 쇼그렌 증후군(Sjoegren's Syndrome), 위식도 역류 질환, 담석증, 직장탈출증 및 염증성 장 질환을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. COPD는 진행성이고 완전히 가역적이지 않는 기류 장애로 특징화된다. 기류 장애는 점액 과다분비, 기종 및 세기관지염 때문이다. 돌연변이체 또는 야생형 CFTR의 활성인자가 COPD에서 일반적인 점액 과다분비 및 손상된 점액섬모 청소에 대한 잠재적 치료를 제공한다. 구체적으로, CFTR을 통과하는 음이온 분비의 증가는 점액을 수화시키고 주변섬모(periciliary) 체액 점도를 최적화시키도록 기도 표면 액체로의 체액 운반을 촉진할 수 있다. 이는 점액섬모 청소를 향상시키고 COPD와 관련된 증후를 감소시킬 것이다. 또한, 향상된 기도 청소에 의해 진행중인 감염 및 염증을 저해함으로써, CFTR 조절자는 기종을 특징으로 하는 기도의 실질 파괴를 저해하거나 지연시킬 수 있고 기도 질환에서의 점액 과다분비의 근간이 되는 점액 분비 세포 수 및 크기의 증가를 감소시키거나 역전시킬 수 있다. 안구 건조 질환은 눈물 생성의 감소 및 비정상적 눈물막 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일을 특징으로 한다. 다수의 안구 건조의 유발 원인이 있는데, 그 중의 일부는 연령, 라식 안구 수술, 관절염, 약물치료, 화학적/열적 화상, 알레르기, 및 낭포성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가는 각막 내피 세포 및 눈 주위의 분비선으로부터의 체액 운반을 증대시켜 각막 수화를 증가시킬 것이다. 이는 안구 건조 질환과 관련된 증후를 완화시키는 데에 도움을 줄 것이다. 쇼그렌 증후군은 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 장을 포함한 신체 전체의 수분 생성 선(gland)을 공격하는 자가면역 질환이다. 그에 대한 증후는 건조 안구, 입 및 질 뿐만 아니라, 폐 질환을 포함한다. 상기 질환은 또한 류마티스성 관절염, 전신 홍반, 전신 경화증 및 다발성근염/피부근염과 관련있다. 결함이 있는 단백질 트래피킹이 치료 옵션이 제한되는 질환을 유발하는 것으로 생각된다. CFTR 활성의 조절자가 상기 질환에 걸린 다양한 기관을 수화시킬 수 있고 관련된 증후를 완화시키는 데에 도움을 줄 수 있다. 낭포성 섬유증에 걸린 개체는 장폐색이 반복해서 발병하고 직장탈출증, 담석증, 위식도 역류 질환, GI 악성종양 및 염증성 장 질환의 높은 발병률을 가지며, 이는 CFTR 기능이 상기 질환의 예방에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다.
상기에서 논의된 바와 같이, ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 신생 단백질이 정확히 폴딩되는 것을 방해하여, 이러한 돌연변이 단백질이 ER을 빠져나가지 못하게 하고 세포질막으로 이동하지 못하게 하는 것으로 생각된다. 그 결과, 불충분한 양의 성숙 단백질이 세포질막에 존재하고 상피 조직 내에서의 염화물 운반이 상당히 감소한다. 사실상, ER 기구에 의한 CFTR의 결함이 있는 ER 가공의 이러한 세포 현상은, CF 질환 뿐만 아니라, 다양한 다른 분리 및 유전 질환에 대한 근간이 되는 것으로 밝혀졌다. ER 기구가 기능부전 상태가 될 수 있는 2가지 경로는, 분해를 이끄는 단백질의 ER 수송에의 커플링 부재, 또는 결함이 있고/잘못 폴딩된 단백질의 ER 축적에 의한 것이다 (문헌 [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745-751 (1999)]; [Shastry, B. S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003)]; [Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002)]; [Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466-469 (2000)]; [Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]). 상기의 전자에 의한 ER 기능부전과 관련있는 질환은 낭포성 섬유증 (상기 논의된 잘못 폴딩된 ΔF508-CFTR에 기인), 유전성 기종 (a1-안티트립신에 기인; 비-Piz 변이체), 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 과콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/슈도-헐러병(pseudo-Hurler), 뮤코다당체 침착증 (리소좀 가공 효소에 기인), 샌드호프병/테이-삭스병(Sandhof/Tay-Sachs; β-헥소스아미니다제에 기인), 크리글러-나자르 제II형(Crigler-Najjar type II; UDP-글루쿠로닐-시알릭-트랜스퍼라제에 기인), 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병 (인슐린 수용체에 기인), 라론 소인증 (Laron dwarfism; 성장 호르몬 수용체에 기인), 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증 (전구부갑상선(preproparathyroid) 호르몬에 기인), 흑색종 (티로시나제에 기인)이다. 상기의 후자에 의한 ER 기능부전과 관련있는 질환은 글리카노시스 CDG(Glycanosis CDG) 제1형, 유전성 기종 (α1-안티트립신에 기인; PiZ 변이체), 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증 (제I형, 제II형, 제IV형 프로콜라겐에 기인), 유전성 저섬유소원혈증 (피브리노겐에 기인), ACT 결핍증 (α1-안티키모트립신에 기인), 요붕증 (DI), 뉴로피실(neurophyseal) DI (바소프레신 호르몬/V2-수용체에 기인), 신성 DI (아쿠아포린 II에 기인), 샤르코-마리 투스 증후군(Charcot-Marie Tooth syndrome; 말초 미엘린 단백질 22에 기인), 페를리재우스-메르츠바커병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병 (βAPP 및 프레세닐린에 기인), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병(Pick's disease), 다수의 폴리글루타민 신경 장애, 예컨대 헌팅톤병(Huntington), 척수소뇌 운동실조증 제I형, 척수 및 연수 근위축증, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환(dentatorubal pallidoluysian) 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-자콥병(Creutzfeldt-Jakob disease; 프리온 단백질 가공 결함에 기인), 파브리병(Fabry disease; 리소좀 α-갈락토시다제 A에 기인), 슈트라우슬러-샤인커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome; Prp 가공 결함에 기인), 불임성 췌장염, 췌장 기능부전, 골다공증, 골감소증, 고람 증후군(Gorham's Syndrome), 염화물 채널병증, 선천성 근강직증 (톰슨(Thomson) 및 베커(Becker) 형태), 바터 증후군(Bartter's syndrome) 제III형, 덴트병(Dent's disease), 병적 놀람증, 간질, 병적 놀람증, 리소좀 축적 질환, 안젤만 증후군(Angelman syndrome), 원발성 섬모 이상운동증 (PCD), 역위를 동반한 PCD (카르타게너 증후군(Kartagener syndrome)이라고도 함), 역위를 동반하지 않는 PCD 및 섬모 형성부전증, 및 간 질환이다.
CFTR에서의 돌연변이가 원인이 되는 기타 질환은 선천성 양측정관 결손증 (CBAVD)에 의해 야기되는 남성 불임증, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA)을 포함한다. 문헌 ["CFTR-opathies: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations," Peader G. Noone and Michael R. Knowles, Respir. Res. 2001, 2: 328-332] (본원에 참고로 포함됨)을 참조한다.
CFTR 활성의 상향-조정 이외에, CFTR 조절자에 의한 음이온 분비의 감소는, 상피 물 운반이 분비촉진제 활성화된 염화물 운반의 결과로서 현저히 증가하는, 분비성 설사 치료에 유익할 수 있다. 이러한 기작은 cAMP의 상승 및 CFTR의 자극을 포함한다.
설사의 다양한 원인이 있지만, 과다한 염화물 운반으로부터 초래되는 설사 질환의 주요 결과는 모두 공통적이며 탈수, 산성증, 성장 장애 및 사망을 포함한다. 급성 및 만성 설사는 전세계의 많은 지역에서 주요한 의학적 문제를 나타낸다. 설사는 영양실조의 중요 인자이고 5세 미만 아동의 주요 사망 원인 (5,000,000명 사망/1년)이다.
또한, 분비성 설사는 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 및 만성 염증성 장 질환 (IBD) 환자에서 위험한 상태이다. 매년 선진국으로부터 개발도상국으로의 여행자 16,000,000명에게 설사가 발병하며, 설사의 중증도 및 사례수는 여행국 및 지역에 따라 다양하다.
따라서, 인간 CFTR의 야생형 및 돌연변이 형태의 효과적이고 선택적인 CFTR 강화제가 필요하다. 상기 돌연변이 CFTR 형태는 ΔF508del, G551D, R117H, 2789+5G->A를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
또한, 포유동물의 세포막에 있는 CFTR의 활성을 조절하는데 사용될 수 있는 CFTR 활성 조절자 및 그의 조성물이 필요하다.
상기 CFTR 활성 조절자를 사용하여 CFTR에서의 돌연변이에 의해 유발되는 질환을 치료하는 방법이 필요하다.
포유동물의 생체외 세포막에 있는 CFTR 활성을 조절하는 방법이 필요하다.
또한, 치료제로서 사용하기에 적합한 제약 조성물에 용이하게 사용될 수 있는 상기 화합물의 안정한 고체 형태가 필요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 하기 구조식을 갖는, N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (이하, "화합물 1"이라 함)의 고체 형태에 관한 것이다.
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화합물 1
화합물 1 및 그의 제약상 허용되는 조성물은 낭포성 섬유증, 췌장염, 부비동염, 유전성 기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 과콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/슈도-헐러병, 뮤코다당체 침착증, 샌드호프병/테이-삭스병, 크리글러-나자르 제II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 제1형, 유전성 기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 뉴로피실 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병, 다수의 폴리글루타민 신경 장애, 예컨대 헌팅톤병, 척수소뇌 운동실조증 제I형, 척수 및 연수 근위축증, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-자콥병, 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 췌장 기능부전, 골다공증, 골감소증, 고람 증후군, 염화물 채널병증, 선천성 근강직증 (톰슨 및 베커 형태), 바터 증후군 제III형, 덴트병, 병적 놀람증, 간질, 병적 놀람증, 리소좀 축적 질환, 안젤만 증후군, 원발성 섬모 이상운동증 (PCD), 역위를 동반한 PCD (카르타게너 증후군이라고도 함), 역위를 동반하지 않는 PCD 및 섬모 형성부전증, 및 쇼그렌 증후군을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는 각종 질환, 장애 또는 상태의 중증도를 낮추거나 또는 그를 치료하는 데에 유용하다.
한 측면에서, 화합물 1은 실질적으로 결정질인, 순수한 유리 형태의 형태 A이다.
본원에 기재된 방법은 형태 A를 포함하는 본 발명의 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 방법에서 사용되는 성분의 양 및 특징은 본원에 기재된 바와 같다.
도 1은 형태 A의 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 단일 X선 결정체 분석에 근거한 형태 A의 입체형태 사진이다.
도 3은 형태 A의 FTIR 스펙트럼을 제공한다.
정의
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하기 정의들이 적용될 것이다.
본원에서 사용된 용어 "ABC-운반체"는 1개 이상의 결합 도메인을 포함하는 ABC-운반체 단백질 또는 그의 단편을 의미하며, 여기서 상기 단백질 또는 그의 단편은 생체내 또는 시험관내 존재한다. 본원에서 사용된 용어 "결합 도메인"은 조절자에 결합할 수 있는 ABC-운반체 상의 도메인을 의미한다. 예를 들어 문헌 [Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90]을 참조한다.
본원에서 사용된 용어 "CFTR"은 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조정자 또는 ΔF508 CFTR, R117H CFTR, 및 G551D CFTR을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는, 조정자 활성을 가질 수 있는 그의 돌연변이체를 의미한다 (CFTR 돌연변이에 대해서는, 예를 들어 http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/ 참조).
본원에서 사용된 용어 "조절"은 측정가능한 정도의 증가 또는 감소를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "정상 CFTR" 또는 "정상 CFTR 기능"은 흡연, 오염 또는 폐에서 염증을 생성하는 임의의 것과 같은 환경 인자에 의한 손상이 일어나지 않은 야생형 유사 CFTR을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "감소된 CFTR" 또는 "감소된 CFTR 기능"은 정상 CFTR보다 적은 것 또는 정상 CFTR 기능보다 약화된 것을 의미한다.
본원에서 사용된 "결정질"은 구조 단위가 고정된 기하학적 패턴 또는 격자로 배열되어, 결정질 고체가 엄격한 장거리질서를 갖는 것인 화합물 또는 조성물을 말한다. 결정체 구조를 구성하는 구조 단위는 원자, 분자 또는 이온일 수 있다. 결정질 고체는 뚜렷한 융점을 나타낸다.
본원에서 사용된 어구 "실질적으로 결정질"이란 엄격한 장거리질서를 갖는 고정된 기하학적 패턴 또는 격자로 배열된 고체 물질을 의미한다. 예를 들어, 실질적으로 결정질인 물질은 약 85% 초과의 결정도 (예를 들면, 약 90% 초과의 결정도 또는 약 95% 초과의 결정도)를 갖는다. 또한, "실질적으로 결정질"이란 어구는 상기 단락에서 정의된 기술어 "결정질"을 포함함을 알아야 한다.
한 측면에서, 본 발명은 형태 A로서 특징화되는 N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 형태를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절에서 1개 이상의 피크: 약 7.7 내지 약 8.1°, 예를 들면 약 7.9°; 약 11.7 내지 약 12.1°, 예를 들면 약 11.9°; 약 14.2 내지 약 14.6°, 예를 들면 약 14.4°; 및 약 15.6 내지 약 16.0°, 예를 들면 약 15.8°를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절에서 1개 이상의 피크: 약 7.8 내지 약 8.0°, 예를 들면 약 7.9°; 약 11.8 내지 약 12.0°, 예를 들면 약 11.9°; 약 14.3 내지 약 14.5°, 예를 들면 약 14.4°; 및 약 15.7 내지 약 15.9°, 예를 들면 약 15.8°를 특징으로 한다.
다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절에서 1개 이상의 피크: 약 7.7 내지 약 8.1°, 예를 들면 약 7.9°; 약 21.6 내지 약 22.0°, 예를 들면 약 21.8°; 및 약 23.6 내지 약 24.0°, 예를 들면 약 23.8°를 특징으로 한다.
또 다른 실시양태에서, 형태 A는 Cu K 알파 방사선을 사용하여 얻어진 X선 분말 회절에서 1개 이상의 피크: 약 7.8 내지 약 8.0°, 예를 들면 약 7.9°; 약 21.7 내지 약 21.9°, 예를 들면 약 21.8°; 및 약 23.7 내지 약 23.9°, 예를 들면 약 23.8°를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 X선 분말 회절 패턴에서 1개 이상의 하기 피크(°)를 특징으로 한다: 약 7.7 내지 약 8.1° (예를 들면, 약 7.9°) 피크; 약 9.1 내지 약 9.5° (예를 들면, 약 9.3°) 피크; 약 11.7 내지 약 12.1° (예를 들면, 약 11.9°) 피크; 약 14.2 내지 약 14.6° (예를 들면, 약 14.4°) 피크; 약 14.9 내지 약 15.3° (예를 들면, 약 15.1°) 피크; 약 15.6 내지 약 16.0° (예를 들면, 약 15.8°) 피크; 약 16.8 내지 약 17.2° (예를 들면, 약 17.0°) 피크; 약 17.5 내지 약 17.9° (예를 들면, 약 17.7°) 피크; 약 19.1 내지 약 19.5° (예를 들면, 약 19.3°) 피크; 약 19.9 내지 약 20.3° (예를 들면, 약 20.1°) 피크; 약 21.2 내지 약 21.6° (예를 들면, 약 21.4°) 피크; 약 21.6 내지 약 22.0° (예를 들면, 약 21.8°) 피크; 약 23.2 내지 약 23.6° (예를 들면, 약 23.4°) 피크; 약 23.6 내지 약 24.0° (예를 들면, 약 23.8°) 피크; 약 25.4 내지 약 25.8° (예를 들면, 약 25.6°) 피크; 약 26.6 내지 약 27.0° (예를 들면, 약 26.8°) 피크; 약 29.2 내지 약 29.6° (예를 들면, 약 29.4°) 피크; 약 29.5 내지 약 29.9° (예를 들면, 약 29.7°) 피크; 약 29.9 내지 약 30.3° (예를 들면, 약 30.1°) 피크; 및 약 31.0 내지 약 31.4° (예를 들면, 약 31.2°) 피크.
일부 실시양태에서, 형태 A는 X선 분말 회절 패턴에서 1개 이상의 하기 피크(°)를 특징으로 한다: 약 7.8 내지 약 8.0° (예를 들면, 약 7.9°) 피크; 약 9.2 내지 약 9.4° (예를 들면, 약 9.3°) 피크; 약 11.8 내지 약 12.0° (예를 들면, 약 11.9°) 피크; 약 14.3 내지 약 14.5° (예를 들면, 약 14.4°) 피크; 약 15.0 내지 약 15.2° (예를 들면, 약 15.1°) 피크; 약 15.7 내지 약 15.9° (예를 들면, 약 15.8°) 피크; 약 16.9 내지 약 17.1° (예를 들면, 약 17.0°) 피크; 약 17.6 내지 약 17.8° (예를 들면, 약 17.7°) 피크; 약 19.2 내지 약 19.4° (예를 들면, 약 19.3°) 피크; 약 20.0 내지 약 20.2° (예를 들면, 약 20.1°) 피크; 약 21.3 내지 약 21.5° (예를 들면, 약 21.4°) 피크; 약 21.7 내지 약 21.9° (예를 들면, 약 21.8°) 피크; 약 23.3 내지 약 23.5° (예를 들면, 약 23.4°) 피크; 약 23.7 내지 약 23.9° (예를 들면, 약 23.8°) 피크; 약 25.5 내지 약 25.7° (예를 들면, 약 25.6°) 피크; 약 26.7 내지 약 26.9° (예를 들면, 약 26.8°) 피크; 약 29.3 내지 약 29.5° (예를 들면, 약 29.4°) 피크; 약 29.6 내지 약 29.8° (예를 들면, 약 29.7°) 피크; 약 30.0 내지 약 30.2° (예를 들면, 약 30.1°) 피크; 및 약 31.1 내지 약 31.3° (예를 들면, 약 31.2°) 피크.
일부 실시양태에서, 형태 A는 도 1에서 제공된 회절 패턴을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 형태 A 및 제약상 허용되는 보조제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 형태 A를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 CFTR 매개 질환의 치료 방법을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 질환은 낭포성 섬유증, 췌장염, 부비동염, 유전성 기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 과콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/슈도-헐러병, 뮤코다당체 침착증, 샌드호프병/테이-삭스병, 크리글러-나자르 제II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 제1형, 유전성 기종, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 뉴로피실 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병, 다수의 폴리글루타민 신경 장애, 예컨대 헌팅톤병, 척수소뇌 운동실조증 제I형, 척수 및 연수 근위축증, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-자콥병, 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, COPD, 안구 건조 질환, 췌장 기능부전, 골다공증, 골감소증, 고람 증후군, 염화물 채널병증, 선천성 근강직증 (톰슨 및 베커 형태), 바터 증후군 제III형, 덴트병, 병적 놀람증, 간질, 병적 놀람증, 리소좀 축적 질환, 안젤만 증후군, 원발성 섬모 이상운동증 (PCD), 역위를 동반한 PCD (카르타게너 증후군이라고도 함), 역위를 동반하지 않는 PCD 및 섬모 형성부전증, 및 쇼그렌 증후군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 형태 A를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서의 낭포성 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 형태 A 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 팩 또는 키트를 특징으로 한다.
한 측면에서, 본 발명은 삼방정계 결정체 시스템, R-3 공간군, 및 하기 단위셀 치수를 갖는, N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 결정체 형태를 특징으로 한다: a = 19.1670(4) Å, b = 19.1670(4) Å, c = 33.6572(12) Å, α = 90°, β = 90°, 및 γ= 120°.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 단위셀 치수를 갖는 N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 결정체 형태를 제공한다: a = 19.1670(4) Å, b = 19.1670(4) Å, c = 33.6572(12) Å.
용도, 제형 및 투여
제약상 허용되는 조성물
본 발명의 한 측면에서, 제약상 허용되는 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 본원에 기재된 형태 A를 포함하고, 임의로는 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함한다. 특정 실시양태에서, 상기 조성물은 임의로 1종 이상의 추가 치료제를 더 포함한다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 제약상 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 추가적으로 포함하며, 본원에서 사용되는 이들은 목적하는 특정한 투여 형태에 적합한, 임의의 모든 용매, 희석제, 또는 기타 액체 비히클, 분산보조제 또는 현탁보조제, 표면활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에 제약상 허용되는 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체 및 그의 공지된 제조 기법이 개시되어 있다. 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 발휘하거나 또는 제약상 허용되는 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용함으로써, 임의의 통상의 담체 매질이 본 발명의 화합물과 비상용성이지 않는 한, 그의 사용은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 제약상 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 양모 지방, 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 무함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜 및 포스페이트 완충 용액 뿐만 아니라, 기타 비독성 상용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하나, 이들로 한정되지는 않으며, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 및 산화방지제 또한 제형자의 판단에 따라 상기 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 제약상 허용되는 조성물의 용도
또 다른 측면에서, 본 발명은 CFTR 돌연변이가 원인인 상태, 질환 또는 장애의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 CFTR 활성의 결핍이 원인인 상태, 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 형태 A의 화합물 1을 포함하는 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 포유동물에 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 CFTR을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이 또는 환경 인자 (예를 들면, 흡연)로 인한 CFTR 기능 감소와 관련있는 질환의 치료 방법을 제공한다. 이들 질환은 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 재발성 기관지염, 급성 기관지염, 선천성 양측정관 결손증 (CBAVD)에 의해 야기되는 남성 불임증, 선천성 자궁 및 질 결손증 (CAUV)에 의해 야기되는 여성 불임증, 특발성 만성 췌장염 (ICP), 특발성 재발성 췌장염, 특발성 급성 췌장염, 만성 부비동염, 원발성 경화성 담관염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 당뇨병, 안구 건조, 변비, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 골 질환 (예를 들면, 골다공증) 및 천식을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 정상적인 CFTR 기능과 관련있는 질환의 치료 방법을 제공한다. 이들 질환은 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 재발성 기관지염, 급성 기관지염, 부비동염, 변비, 만성 췌장염, 재발성 췌장염 및 급성 췌장염을 포함하는 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측정관 결손증 (CBAVD)에 의해 야기되는 남성 불임증, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 간 질환, 유전성 기종, 담석증, 위식도 역류 질환, 위장 악성종양, 염증성 장 질환, 변비, 당뇨병, 관절염, 골다공증 및 골감소증을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 형태 A를 포함하는 조성물의 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 과콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/슈도-헐러병, 뮤코다당체 침착증, 샌드호프병/테이-삭스병, 크리글러-나자르 제II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 제1형, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 뉴로피실 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병, 다수의 폴리글루타민 신경 장애, 예컨대 헌팅톤병, 척수소뇌 운동실조증 제I형, 척수 및 연수 근위축증, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-자콥병 (프리온 단백질 가공 결함에 기인), 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, 고람 증후군, 염화물 채널병증, 선천성 근강직증 (톰슨 및 베커 형태), 바터 증후군 제III형, 덴트병, 병적 놀람증, 간질, 병적 놀람증, 리소좀 축적 질환, 안젤만 증후군, 원발성 섬모 이상운동증 (PCD), 역위를 동반한 PCD (카르타게너 증후군이라고도 함), 역위를 동반하지 않는 PCD 및 섬모 형성부전증, 또는 쇼그렌 증후군을 비롯한 정상적인 CFTR 기능과 관련있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
대안의 바람직한 실시양태에 따라서, 본 발명은 본원에 기재된 형태 A를 포함하는 조성물의 유효량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 낭포성 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따라서, 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물의 "유효량"은 상기 인용된 질환, 장애 또는 상태 중 하나 이상의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 데에 있어서 효과적인 양이다.
형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 상기 인용된 질환, 장애 또는 상태 중 하나 이상의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 데에 있어서 효과적인 임의의 투여 경로 및 임의의 양을 사용하여 투여할 수 있다.
특정 실시양태에서, 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 호흡기 및 비호흡기 상피의 첨단막에서의 잔여 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 데에 있어서 유용하다. 상피 표면에 잔여 CFTR 활성의 존재는 당분야에 공지된 방법, 예를 들면 표준 전기생리학적, 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 용이하게 검출할 수 있다. 상기 방법은 생체내 또는 생체외 전기생리학적 기법, 땀 또는 타액의 Cl- 농도 측정, 또는 세포 표면 밀도를 모니터링하기 위한 생체외 생화학적 또는 조직화학적 기법을 사용하여 CFTR 활성을 확인한다. 상기 방법을 사용하여, 잔여 CFTR 활성은 가장 일반적인 돌연변이인 ΔF508에 대하여 동형접합적 또는 이형접합적인 환자를 비롯하여, 매우 다양한 돌연변이에 대하여 이형적합적 또는 동형접합적인 환자에서 용이하게 검출할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 약리학적 방법 또는 유전자 요법을 사용하여 유도되거나 또는 증강된 잔여 CFTR 활성을 갖는 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 데에 있어서 유용하다. 상기 방법은 세포 표면에 존재하는 CFTR의 양을 증가시킴으로써, 환자에게 이전에는 존재하지 않았던 CFTR 활성을 유도하거나 환자에서의 잔여 CFTR 활성의 원래 수준을 증강시킨다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 잔여 CFTR 활성을 나타내는 특정한 유전자형, 예를 들면 제III형 돌연변이 (불완전한 조정 또는 통문), 제IV형 돌연변이 (변경된 전도도) 또는 제V형 돌연변이 (감소된 합성)을 갖는 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 데에 있어서 유용하다 (문헌 [Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521-529, 2000]). 잔여 CFTR 활성을 나타내는 기타 환자 유전자형은 상기 부류 중 하나에 대하여 동형접합적인 환자 또는 제I형 돌연변이, 제II형 돌연변이 또는 비분류 돌연변이를 포함하는 임의의 다른 부류의 돌연변이를 갖는 이형접합적인 환자를 포함한다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은, 통상적으로 상피의 첨단막에서의 잔여 CFTR 활성도와 상관관계가 있는 특정한 임상학적 표현형, 예를 들면 중등증 내지 경증의 임상학적 표현형을 갖는 환자에서 낭포성 섬유증의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 데에 있어서 유용하다. 상기 표현형은 췌장 기능부전 환자 또는 특발성 췌장염 및 선천성 양측정관 결손증, 또는 경증 폐 질환을 진단받은 환자를 포함한다.
필요로 하는 정확한 양은 대상체의 종, 연령 및 전반적인 상태, 감염 중증도, 특정 작용제, 그의 투여 방식 등에 따라, 대상체마다 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이함 및 투여의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료할 환자에게 적절한 작용제의 물리적으로 분리된 단위를 말한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 용량은 올바른 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임을 알 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 투여량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별 및 식이법; 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 배합되거나 동시에 사용되는 약물 등 의약 분야에서 널리 공지된 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 좌우될 것이다. 본원에서 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 제약상 허용되는 조성물은 치료되는 감염 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 낭내로(intracisternal), 질내로, 복강내로, 국소적으로 (산제, 연고, 점적제 또는 패치에 의해), 협부로, 경구 또는 비강 분무 등으로 인간 및 기타 동물에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해, 1일 1회 이상, 대상체의 체중에 대하여 1일 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당분야에서 통상 사용되는 비활성 희석제, 예를 들면 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제 및 향료를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면 주사가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액이 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 주사가능한 멸균 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 주사가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있으며, 예를 들면 1,3-부탄디올 중의 용액이 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면 세균 보유 필터를 통해 여과시키거나, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 주사가능한 멸균 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 도입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해서, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 수용해도가 불량한 결정질 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용으로 달성될 수 있다. 화합물의 흡수 속도는, 또한 결정체 크기 및 결정질 형태에 좌우될 수 있는 용해 속도에 좌우된다. 별법으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 형태는 생분해성 중합체 중의 화합물의 미세캡슐 매트릭스, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라서, 화합물 방출 속도가 조절될 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주사가능한 데포 제형은 또한 화합물을 신체 조직과 상용성인 미세에멀젼 또는 리포좀 중에 포획시킴으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체여서 직장 또는 질 공동에서 용융되어 활성 화합물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 제약상 허용되는 비활성 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅물 및 셸(shell), 예컨대 장용 코팅물 및 제약학적 제형화 분야에서 널리 공지된 기타 코팅물에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을, 단독으로 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 중의 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 미세캡슐화 형태일 수 있다. 고체 투여 형태인 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅물 및 셸, 예컨대 장용 코팅물, 방출 조절 코팅물 및 제약학적 제형화 분야에서 널리 공지된 기타 코팅물에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 1종 이상의 비활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 통상적인 실시에서와 같이, 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들면 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을, 단독으로 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에서, 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 산제, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 제약상 허용되는 담체 및 임의로 필요할 수 있는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이제 및 점안제는 또한 본 발명의 범주에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하며, 이는 화합물을 신체에 조절 전달하는 추가의 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해시키거나 분배시킴으로써 제조된다. 흡수 개선제는 또한 피부를 통과하는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 조절될 수 있다.
또한, 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 병용 요법에서 사용될 수 있는데, 즉 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 하나 이상의 다른 바람직한 치료제 또는 의학적 처치와 동시에, 그 전에, 또는 그 후에 투여될 수 있음을 알 것이다. 병용 요법에서 사용되는 치료법 (치료제 또는 처치)의 특정한 조합은 바람직한 치료제 및/또는 처치 및 달성하고자 하는 바람직한 치료 효과의 조화를 고려할 것이다. 또한, 사용되는 치료법은 동일한 장애에 대하여 바람직한 효과를 달성할 수 있거나 (예를 들면, 본 발명의 화합물은 동일한 장애를 치료하는데 사용되는 또 다른 작용제와 동시에 투여될 수 있음), 또는 상이한 효과를 달성할 수 있음 (예를 들면, 임의의 부작용 통제)을 알 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위해 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 대해 적절한" 것으로서 공지되어 있다.
한 실시양태에서, 추가 작용제는 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, 본 발명의 화합물 이외의 CFTR 조절자 또는 영양제로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 추가 작용제는 항생제이다. 본원에서 유용한 항생제의 예는 토브라마이신 흡입형 산제 (TIP)를 포함하는 토브라마이신, 아지트로마이신, 아즈트레오남의 에어로졸 형태를 포함하는 아즈트레오남, 그의 리포좀 제형을 포함하는 아미카신, 흡입에 의한 투여에 적합한 그의 제형을 포함하는 시프로플록사신, 그의 에어로졸 제형을 포함하는 레보플락사신 및 항생제 2종, 예를 들면 포스포마이신과 토브라마이신의 조합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 점액용해제이다. 본원에서 유용한 점액용해제의 예는 풀모자임(Pulmozyme)®을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 기관지확장제이다. 기관지확장제의 예는 알부테롤, 메타프로테네롤 술페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤 또는 테트라불린 술페이트를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 폐 기도 표면 액체를 복원시키는 데에 효과적이다. 그러한 작용제는 세포 내부 및 외부로의 염의 이동을 향상시켜, 폐 기도에서의 점액이 더욱 수화되어 보다 용이하게 청소되도록 한다. 상기 작용제의 예는 고장성 식염수, 데누포솔 테트라나트륨 ([[(3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-히드록시옥솔란-2-일]메톡시-히드록시포스포릴][[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소피리미딘-1-일)-3,4-디히드록시옥솔란-2-일]메톡시-히드록시포스포릴]옥시-히드록시포스포릴]히드로젠 포스페이트) 또는 브론키톨 (만니톨의 흡입형 제형)을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 항염증제, 즉 폐 염증을 감소시킬 수 있는 작용제이다. 본원에서 유용한 상기 제제의 예는 이부프로펜, 도코사헥산산 (DHA), 실데나필, 흡입형 글루타티온, 피오글리타존, 히드록시클로로퀸 또는 시마바스타틴을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 채널을 차단함으로써 직접적으로 또는 ENaC 활성의 증가를 유도하는 프로테아제 (예를 들면, 세린 프로테아제, 채널 활성화 프로테아제)를 조절함으로써 간접적으로, 상피 나트륨 채널 차단제 (ENaC)의 활성을 감소시킨다. 상기 작용제의 예는 카모스타트 (트립신 유사 프로테아제 억제제), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, 에어로라이틱(Aerolytic) 및 아미로라이드를 포함한다. 상피 나트륨 채널 차단제 (ENaC)의 활성을 감소시키는 추가 작용제는 예를 들어 PCT 공보 WO2009/074575호에서 찾아볼 수 있으며, 상기 공보는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본원에 기재된 기타 질환 중에서, CFTR 조절자, 예컨대 형태 A와 ENaC의 활성을 감소시키는 작용제의 조합물은 리들 증후군(Liddle's syndrome), 염증성 또는 알레르기성 상태, 예를 들면 낭포성 섬유증, 원발성 섬모 이상운동증, 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환, 천식, 기도 감염, 폐 암종, 구내건조증 및 각결막염, 기도 감염 (급성 및 만성; 바이러스성 및 세균성) 및 폐 암종을 치료하는 데에 사용된다.
CFTR 조절자, 예컨대 형태 A와 ENaC의 활성을 감소시키는 작용제의 조합물은 또한 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용하고, 또한 아마도 표면 상의 보호막 액체의 비정상적 생리가 연관된, 상피를 통과하는 비정상적 체액 조정과 관련있는 호흡기 질환 이외의 질환, 예를 들면 구내건조증 (건조 구강) 또는 각결막염 (건조 안구)을 포함한다. 또한, 신장에서의 상피 나트륨 채널의 차단은 이뇨를 촉진시켜 혈압강하 효과를 유도하기 위해 사용될 수 있다.
천식은 내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 이후에 유도되는 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한 천명 증후를 보이고, 주요한 의학적 문제를 갖는 환자 범주로 확립되었고 현재 종종 초반 또는 초기 천식환자로서 확인되는 "천명 유아"로 진단받거나 진단받을 수 있는, 예를 들어 4세 또는 5세 미만 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상 상기한 특정 천식 상태는 "천명 유아 증후군"이라 함). 천식의 치료에서 예방 효능은 예를 들어 급성 천식의 증후성 공격 또는 기관지수축 공격의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 향상 또는 개선된 기도 과민성에 의해 확인될 것이다. 또한 다른 대증 요법, 즉 증후성 공격이 발생하였을 때 그것을 제한하거나 중단하기 위한 또는 그러한 효과를 목적으로 하는 요법, 예를 들면 항염증제 (예를 들면, 코르티코-스테로이드) 또는 기관지확장제를 덜 필요로 하는 것에 의해 확인될 수 있다. 천식에서의 예방 이점은 특히 "아침에 악화되는(morning dipping)" 경향이 있는 대상체에서 분명히 드러날 수 있다. "아침에 악화되는 천식"은 천식환자의 상당수에게 일반적이고, 예를 들어 대략 오전 4-6시 사이에, 즉 임의의 선행 실시된 천식 대증 요법으로부터 보통은 상당 시간이 지난 후의 천식 공격을 특징으로 하는, 인지된 천식 증후군이다.
만성 폐색성 폐 질환은 만성 기관지염 또는 그와 관련있는 호흡장애, 기종 뿐만 아니라, 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입형 약물 요법에 따른 기도 과민성의 악화를 포함한다. 일부 실시양태에서, CFTR 조절자, 예컨대 형태 A와 ENaC의 활성을 감소시키는 작용제의 조합물은, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 프티노이드성 기관지염을 포함하는 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 형태 A의 화합물 1 이외의 CFTR 조절자, 즉 CFTR 활성을 조절하는 효과를 갖는 작용제이다. 상기 작용제의 예는 아탈루렌 ("PTC124®"; 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조산), 시나풀타이드, 란코부타이드, 데펠레스타트 (인간 재조합 호중구 엘라스타제 억제제), 코비프로스톤 (7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-히드록시-6-옥소옥타히드로시클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산), 또는 (3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)시클로프로판카르복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산이다.
또 다른 실시양태에서, 추가 작용제는 영양제이다. 상기 작용제의 예는 췌장리파제 (판크레아틴 효소 대체), 예를 들면 판크레아제(Pancrease)®, 판크레아카브(Pancreacarb)®, 울트라제(Ultrase)® 또는 크레온(Creon)®, 리프로토마제(Liprotomase)® (구 트리지텍(Trizytek)®), 아쿠아덱스(Aquadeks)®, 또는 글루타티온 흡입제를 포함한다. 한 실시양태에서, 추가 영양제는 췌장리파제이다.
한 실시양태에서, 추가 작용제는 본 발명의 화합물 이외의 CFTR 조절자이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 그 치료제를 유일한 활성제로서 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는, 본원에 기재된 조성물 중 추가 치료제의 양은, 그 치료제를 유일한 치료 활성제로서 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물은 또한 이식용 의료 기구, 예컨대 보철, 인공 밸브, 혈관 이식물, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위한 조성물 중에 도입될 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에서 개괄적으로 기재된, 또한 본원의 그룹 및 하위그룹의 본 발명의 화합물, 및 이식용 기구를 코팅하는데 적합한 담체를 포함하는, 이식용 기구를 코팅하기 위한 조성물을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에서 개괄적으로 기재된, 또한 본원의 그룹 및 하위그룹의 본 발명의 화합물, 및 이식용 기구를 코팅하는데 적합한 담체를 포함하는 조성물로 코팅된 이식용 기구를 포함한다. 코팅된 이식용 기구의 적합한 코팅물 및 일반적인 제조는 미국 특허 제6,099,562호; 미국 특허 제5,886,026호; 및 미국 특허 제5,304,121호에 개시되어 있다. 코팅물은 통상적으로 생체적합성 중합체 물질, 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸실디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 코팅물은 임의로 조성물에 조절 방출 특성을 부여하기 위해 플루오로실리콘, 다당류, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합물의 적합한 탑코트에 의해 추가로 피복될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물을 환자에게 투여하거나 또는 생물학적 샘플과 접촉시키는 것을 포함하는, 상기 생물학적 샘플 또는 환자 (예를 들면, 시험관내 또는 생체내)에서 CFTR 활성을 조절하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양물 또는 그의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 그의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 분변, 정액, 눈물 또는 다른 체액 또는 그의 추출물을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
생물학적 샘플에서 CFTR의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적에 유용하다. 그러한 목적의 예는, 생물학적 및 병리학적 현상에서의 CFTR의 연구 및 CFTR에 대한 신규 조절자의 비교 평가를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 음이온 채널을 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 음이온 채널의 활성을 조절하는 방법이 제공된다. 바람직한 실시양태에서, 음이온 채널은 염화물 채널 또는 중탄산염 채널이다. 다른 바람직한 양태에서, 음이온 채널은 염화물 채널이다.
대안의 실시양태에 따라서, 본 발명은 세포를 본원에 기재된 형태 A 또는 그의 제약상 허용되는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포의 막에서 기능성 CFTR의 수를 증가시키는 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시양태에 따라서, CFTR의 활성은 막횡단 전위의 측정에 의해 결정된다. 생물학적 샘플에서 막을 교차하는 전위를 측정하는 수단은 당분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 광학적 막 전위 분석법 또는 다른 전기생리학적 방법을 사용할 수 있다.
광학적 막 전위 분석법은 전압/이온 탐침 판독기 (VIPR)와 같은 형광 변화 측정 기구와 함께 (문헌 [Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439] 참조), 곤잘레스(Gonzalez) 및 치엔(Tsien)에 의해 개시된 (문헌 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells." Biophys J 69(4): 1272-80] 및 [Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997); "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77] 참조) 전압 감응성 FRET 센서를 사용한다.
상기 전압 감응성 분석법은 막 가용성, 전압 감응성 염료인 DiSBAC2(3)와 세포질막의 바깥쪽 소엽에 부착되어 있으며 FRET 공여체로서 작용하는 형광 인지질 CC2-DMPE 간의 형광 공명 에너지 전이 (FRET)의 변화를 기반으로 한다. 막 전위 (Vm)의 변화는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)가 세포질막을 통과하여 재분배되도록 하고, 그에 따라 CC2-DMPE로부터의 에너지 전이량을 변화시킨다. 형광 방사의 변화는 96- 또는 384-웰 마이크로타이터 플레이트에서 세포 기반 스크린법을 수행하기 위해 고안된 집적 액체 핸들러(integrated liquid handler) 및 형광 검출기인 VIPR™ II를 사용하여 모니터링할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 형태 A 또는 상기 실시양태 중 어느 하나를 포함하는 조성물; 및 (ii) a) 상기 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 것 및 b) CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하는 것에 대한 지침서를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중의 CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하는데 사용하기 위한 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 것; b) 추가의 화합물의 존재하에서 CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하는 것; 및 c) 추가의 화합물의 존재하에서의 CFTR의 활성을 본원에 기재된 형태 A의 존재하에서의 CFTR의 밀도와 비교하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 키트는 CFTR의 밀도를 측정하는데 사용된다.
본원에 기재된 발명이 보다 잘 이해될 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예가 설명된다. 이들 실시예는 단지 설명을 위한 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않음을 알아야 한다.
실시예
방법 및 물질
XRPD (X선 분말 회절법 )
X선 분말 회절법 (XRPD) 데이터를 리가쿠/MSC 미니플렉스(MiniFlex) 데스크탑 분말 X선 회절분석기 (미국 텍스사주 더 우드랜즈 소재의 리가쿠(Rigaku))를 사용하여 실온에서 기록하였다. X선은 Kβ 억제 필터와 함께 30 kV 및 15 mA에서 작동되는 Cu 튜브를 사용하여 발생시켰다. 발산 슬릿은 각각 4.2° 및 슬릿 0.3 mm로 설정된 산란 및 수광 슬릿에 따라 다양하였다. 스캔 모드는 0.02°단계폭 및 2.0초의 카운트 시간으로 고정 시간 (FT) 방식이었다. 분말 X선 회절분석기는 75% 소달라이트 (Na3Al4Si4O12Cl) 및 25% 규소 (리가쿠, Cat# 2100/ALS)의 표준 시료를 사용하여 보정하였다. 6개 샘플단을 제로 백그라운드 샘플 홀더 (SH-LBSI511-RNDB)와 함께 사용하였다. 분말 샘플을 요철부에 넣고 유리 슬라이드로 평탄화시켰다.
FTIR (푸리에( Fourier ) 변환 적외선) 분광법
FTIR 스펙트럼을 지능형 공전운동 샘플 장착부, 다이아몬드창을 갖는, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) 제조의 니콜렛(Nicolet) 6700 FT-IR 분광기로부터 수집하였고, 소프트웨어는 옴닉(Omnic) 7.4를 사용하였다. 분말 샘플을 다이아몬드 결정체 상에 직접 놓고 압력을 가하여 샘플의 표면을 다이아몬드 결정체의 표면에 맞추었다. 백그라운드 스펙트럼을 수집한 후에 샘플 스펙트럼을 수집하였다. 수집 설정은 하기와 같다:
검출기: DTGS KBr;
빔스플릿터(beamsplitter): KBr;
공급원: IR;
스캔 범위: 4000 - 400 cm-1;
증폭도: 8.0;
광학 속도: 0.6329 cm/초;
간극: 100;
스캔수: 32; 및
해상도: 4 cm-1
실시예 1: 4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (7)의 제조
Figure pct00002
2-클로로-5-(트리플루오로메틸)아닐린 2 (200 g, 1.023 mol), 디에틸 2-(에톡시메틸렌)말로네이트 3 (276 g, 1.3 mol) 및 톨루엔 (100 mL)을, 딘-스타크(Dean-Stark) 응축기가 설치된 1 리터들이 3목 둥근바닥 플라스크에서 질소 분위기하에 합쳤다. 용액을 교반하면서 140℃로 가열하고 온도를 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 70℃로 냉각시키고 헥산 (600 mL)을 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 교반하고 실온으로 가온시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 (2 x 400 mL)로 세척한 후에, 진공하에 건조시켜, 목적하는 응축 생성물 디에틸 2-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)메틸렌)말로네이트 4로서 백색 고체 (350 g, 수율 94%)를 제공하였다.
Figure pct00003
에틸 8-클로로-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 (5)의 제조
1 리터들이 3목 플라스크에 다우썸(Dowtherm)® (200 mL, 8 mL/g)을 충전하고, 200℃에서 1시간 동안 탈기시켰다. 용매를 260℃로 가열하고 디에틸 2-((2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐아미노)메틸렌)말로네이트 4 (25 g, 0.07 mol)를 10분에 걸쳐서 나누어 충전하였다. 생성된 혼합물을 260℃에서 6.5시간 (h) 동안 교반하고 생성된 에탄올 부산물을 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 서서히 80℃로 냉각시켰다. 헥산 (150 mL)을 30분 (min)에 걸쳐서 서서히 첨가한 후에 추가로 헥산 200 mL를 한번에 첨가하였다. 실온에 도달할 때까지 슬러리를 교반하였다. 고체를 여과하고, 헥산 (3 x 150 mL)으로 세척한 후에, 진공하에 건조시켜, 황갈색 고체 (13.9 g, 수율 65%)로서 에틸 8-클로로-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 5를 제공하였다.
Figure pct00004
에틸 4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트 (6)의 제조
5 리터들이 3목 플라스크에 에틸 8-클로로-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 5 (100 g, 0.3 mol), 에탄올 (1250 mL, 12.5 mL/g) 및 트리에틸아민 (220 mL, 1.6 mol)을 충전하였다. 이어서 용기에 10% Pd/C (50% 습윤화) 10 g을 5℃에서 충전하였다. 반응물을 수소 분위기하에 20시간 동안 5℃에서 격렬하게 교반한 후에, 반응 혼합물을 대략 150 mL의 부피로 농축시켰다. 생성물 에틸 4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트 6을 Pd/C가 함유된 슬러리로서 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (7)의 제조
에틸 4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-3-카르복실레이트 6 (58 g, 0.2 mol, Pd/C를 함유하는 조질 반응 슬러리)을 환류 응축기가 설치된 1 리터들이 플라스크에서 NaOH (814 mL, 5 M, 4.1 mol) 중에 현탁시키고 18시간 동안 80℃에서 가열한 후에, 5시간 동안 100℃에서 추가로 가열하였다. 반응물을 팩킹 셀라이트(Celite)를 통해 가온 여과하여 Pd/C를 제거하고 셀라이트를 1 N NaOH로 세정하였다. 여과물을 약 pH 1로 산성화하여 진한 백색 침전물을 수득하였다. 침전물을 여과한 후에 물 및 냉각된 아세토니트릴로 세정하였다. 그 후에 고체를 진공하에 건조시켜 백색 고체 (48 g, 수율 92%)로서 4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 7을 제공하였다.
Figure pct00005
실시예 2: 4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린의 제조
Figure pct00006
7-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 (10)의 제조
7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 히드로클로라이드 9 (4.6 g, 34.43 mmol)를 함유하는 플라스크에 질소 분위기하에 아세토니트릴 (50 mL) 중 트리에틸아민 (8.7 g, 12.00 mL, 86.07 mmol) 및 4-플루오로-1-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 8 (6.0 g, 28.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 플라스크를 80℃에서 질소 분위기하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후에 물과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 1 M HCl로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축 건조시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 황색 고체로서 7-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 10 (7.2 g, 수율 88%)을 수득하였다.
Figure pct00007
4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 (11)의 제조
7-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄 10 (7.07 g, 24.70 mmol) 및 10% Pd/C (0.71 g, 6.64 mmol)를 충전한 플라스크를 탈기시킨 후에 질소로 플러싱하였다. 에탄올 (22 mL)을 첨가하고 반응 플라스크에 수소 벌룬을 장착하였다. 12시간 동안 격렬하게 교반한 후에, 반응 혼합물에 질소를 퍼징하고 Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 암색 오일로 감압하에 농축시키고 잔여물을 실리카겔 크라마토그래피 (헥산 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 자색 고체 (5.76 g, 수율 91%)로서 4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 11을 제공하였다.
Figure pct00008
실시예 3: N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1)의 제조
Figure pct00009
2-메틸테트라히드로푸란 (91.00 mL) 중의 4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1H-퀴놀린-3-카르복실산 7 (9.1 g, 35.39 mmol) 및 4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린 11 (9.2 g, 35.74 mmol)의 용액에 프로필 포스폰산 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 52.68 mL, 88.48 mmol) 및 피리딘 (5.6 g, 5.73 mL, 70.78 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 플라스크를 65℃에서 10시간 동안 질소 분위기하에 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각시킨 후에 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 포화 Na2CO3 용액 (50 mL)으로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2번 더 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 황갈색 고체로 농축시켰다. 조질 고체 생성물을 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (2:1) 중에서 슬러리화하고, 진공 여과에 의해 수집한 다음, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르 (2:1)로 2번 더 세척하여, 연황색 결정질 분말로서 생성물을 제공하였다. 분말을 가온 에틸 아세테이트에 용해시키고 셀라이트 상으로 흡수시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0-50% 에틸 아세테이트)에 의한 정제로 백색 결정질 고체 (형태 A) (13.5 g, 수율 76%)로서 N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드 (화합물 1)를 제공하였다.
Figure pct00010
형태 A의 분말 회절도를 도 1에 나타냈다.
하기 표 1은 형태 A의 대표 XRPD 피크를 제공한다.
Figure pct00011
단일 결정체 X선 분석법에 근거한 형태 A의 입체형태 사진을 도 2에 나타냈다. 회절 데이터를 밀봉 튜브 CuK-알파 공급원 및 아펙스(Apex) II CCD 검출기가 설치된 브루커 아펙스(Bruker Apex) II 회절분석기에서 획득하였다. 구조를 분석하고 SHELX 프로그램 (문헌 [Sheldrick, G. M., Acta Cryst. A64, pp. 112-122 (2008)])을 사용하여 리파인하였다. 강도, 통계자료 및 대칭성에 근거하여, 구조를 분석하고 삼방정계 결정체 시스템 및 R-3 공간군으로 리파인하였다. 형태 A는 하기 단위셀 치수를 갖는다:
a = 19.1670(4) Å, b = 19.1670(4) Å, c = 33.6572(12) Å, α = 90°, β = 90°, 및 γ= 120°.
형태 A의 FTIR 스펙트럼을 도 3에 제공하였다.
하기 표 2는 형태 A의 대표 FTIR 피크를 제공한다.
Figure pct00012
Figure pct00013
화합물의 ΔF508- CFTR 강화 특징의 검출 및 측정을 위한 분석법
화합물의 ΔF508- CFTR 조절 특징을 분석하기 위한 막 전위 광학법
본 분석법은 형광 전압 감지 염료를 이용하여, NIH 3T3 세포에서 기능성 ΔF508-CFTR의 증가에 대한 판독치로서, 형광 플레이트 판독기 (예를 들면, 몰리큘러 디바이시즈, 인코포레이티드(Molecular Devices, Inc.) 제조의 FLIPR III)를 사용하여 막 전위의 변화를 측정한다. 반응을 위한 구동력은, 세포를 화합물로 먼저 처리한 다음 전압 감지 염료를 로딩한 후의 단일 액체 첨가 단계에 의한 채널 활성화와 함께 염화물 이온 구배가 형성되는 것이다.
강화제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 강화제를 확인하기 위해, 이중 첨가 HTS 분석 포맷을 개발하였다. 본 HTS 분석법은 형광 전압 감지 염료를 이용하여, 온도 보정된 ΔF508-CFTR NIH 3T3 세포에서 ΔF508-CFTR의 통문 (전도도)에서의 증가에 대한 측정치로서, FLIPR III에서 막 전위의 변화를 측정한다. 반응을 위한 구동력은, 세포를 강화제 화합물 (또는 DMSO 비히클 대조군)로 먼저 처리한 다음 재분배 염료를 로딩한 후의 FLIPR III과 같은 형광 플레이트 판독기를 사용하는 단일 액체 첨가 단계에서의 포스콜린에 의한 채널 활성화와 함께 Cl- 이온 구배이다.
용액
조(bath) 용액 #1: (mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 (NaOH 사용).
염화물 무함유 조 용액: 조 용액 #1 중의 염화물염을 글루코네이트염으로 대체함.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 막 전위의 광학적 측정에 사용하였다. 세포를 175 ㎠ 배양 플라스크내의 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서, 37℃, 5% CO2 및 90% 습도에서 유지하였다. 모든 광학적 분석법에서, 세포를 384-웰 마트리겔-코팅 플레이트에 약 20,000개/웰로 시딩하고, 2시간 동안 37℃에서 배양한 후, 24시간 동안 27℃에서 배양하였다. 강화제 분석을 위해 보정 분석법에서, 세포를 16 내지 24 시간 동안 화합물의 존재 및 부재하에 27℃ 또는 37℃에서 배양하였다.
화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특징을 분석하기 위한 전기생리학적 분석법
유씽 챔버(Ussing chamber) 분석법
광학적 분석법에서 확인된 ΔF508-CFTR 조절자를 추가로 특징화하기 위해 ΔF508-CFTR을 발현하는 분극화된 기도 상피 세포에서 유씽 챔버 실험을 수행하였다. 비-CF 및 CF 기도 상피를 기관지 조직으로부터 단리하고, 이미 개시된 바와 같이 배양하며 (문헌 [Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481]), NIH3T3-컨디셔닝된 배지로 예비코팅된 코스타(Costar)® 스냅웰(Snapwell)™ 필터에 플레이팅하였다. 4일 후에, 첨단 배지를 제거하고, 세포를 사용하기 전 14일 초과의 기간 동안 공기 액체 계면에서 성장시켰다. 이로써 섬모가 있는 충분히 분화된 원주형 세포의 단층이 생성되며, 이의 특징이 기도 상피를 특징화한다. 비-CF HBE는 알고 있는 폐 질환이 없는 비흡연자로부터 단리하였다. CF-HBE는 ΔF508-CFTR에 대해 동형접합적인 환자로부터 단리하였다.
코스타® 스냅웰™ 세포 배양 삽입물에서 성장시킨 HBE를 유씽 챔버 (미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 피지올로직 인스트루먼츠, 인코포레이티드(Physiologic Instruments, Inc.))에 놓고, 전압-클램프 시스템(voltage-clamp system) (미국 아이오와주 소재의 아이오와 대학 생명공학부)을 사용하여 기저측 대 첨단부 Cl- 구배 (Isc) 존재하에서의 경상피 저항 및 단락 전류를 측정하였다. 간략하게 설명하면, HBE를 전압-클램프 기록 조건 (Vhold = 0 mV)하에 37℃에서 시험하였다. 기저측 용액은 145 mM NaCl, 0.83 mM K2HPO4, 3.3 mM KH2PO4, 1.2 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2, 10 mM 글루코스, 10 mM HEPES (NaOH를 사용하여 pH 7.35로 조정)를 함유하고, 첨단부 용액은 145 mM Na글루코네이트, 1.2 mM MgCl2, 1.2 mM CaCl2, 10 mM 글루코스, 10 mM HEPES (NaOH를 사용하여 pH 7.35로 조정)를 함유하였다.
강화제 화합물의 확인
통상의 프로토콜은 기저측 대 첨단막 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 기저막에 정상 링거를 사용하고, 첨단 NaCl을 등몰량의 나트륨 글루코네이트 (NaOH로 pH 7.4까지 적정)로 대체하여 상피를 교차하여 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 포스콜린 (10 μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 첨단쪽에 첨가하였다. 추정 ΔF508-CFTR 강화제의 효능을 공지된 강화제인 제니스테인의 효능과 비교하였다.
패치-클램프 기록
ΔF508-NIH3T3 세포에서의 총 Cl- 전류를 이미 개시된 바와 같은 천공 패치 기록 구성을 사용하여 모니터링하였다 (문헌 [Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26]). 전압-클램프 기록은 악소패치(Axopatch) 200B 패치-클램프 증폭기 (미국 캘리포니아주 포스터 시티 소재의 악손 인스트루먼츠 인코포레이티드 (Axon Instruments Inc.))를 사용하여 22℃에서 수행하였다. 피펫 용액은 150 mM N-메틸-D-글루카민 (NMDG)-Cl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM EGTA, 10 mM HEPES 및 240 ㎍/ml 암포테리신-B (HCl로 pH 7.35로 조정)를 함유하였다. 세포외 배지는 150 mM NMDG-Cl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, 10 mM HEPES (HCl로 pH 7.35로 조정)를 함유하였다. 펄스 발생, 데이터 획득 및 분석은 클램펙스(Clampex) 8 (악손 인스트루먼츠 인코포레이티드)와 함께, 디지데이터(Digidata) 1320 A/D 인터페이스가 설치된 PC를 사용하여 수행하였다. ΔF508-CFTR을 활성화시키기 위해, 10 μM 포스콜린 및 20 μM 제니스테인을 조에 첨가하고, 전류-전압 관계를 30초마다 모니터링하였다.
강화제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR 강화제가 ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 ΔF508-CFTR Cl- 전류(IΔF508)를 증가시키는 능력을 또한 천공 패치 기록 기법을 사용하여 조사하였다. 광학적 분석법으로부터 확인된 강화제는 광학적 분석법에서 관찰된 유사한 효능 및 효율로 IΔF508을 투여량 의존적으로 증가시켰다. 시험한 모든 세포에서, 강화제 적용 전 및 적용 동안의 역전위는 약 -30 mV (계산된 ECl: -28 mV)였다.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 전세포 기록에 사용하였다. 세포를 175 cm2 배양 플라스크내의 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서, 5% CO2 및 90% 습도하에 37℃에서 유지하였다. 전세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅 유리 커버슬립에 시딩하고, 강화제의 활성을 시험하기 위해 사용하기 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하고; 강화제의 활성을 측정하기 위해 37℃에서 강화제 화합물의 존재 또는 부재하에 배양하였다.
단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 발현되는 wt-CFTR 및 온도-보정된 ΔF508-CFTR의 통문 활성을 악소패치 200B 패치-클램프 증폭기 (악손 인스트루먼츠 인코포레이티드)를 사용하는 이미 개시된 바와 같은 절개된 역막 패치 기록(excised inside-out membrane patch recording)을 사용하여 관찰하였다 (문헌 [Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526-528]). 피펫은 150 mM NMDG, 150 mM 아스파르트산, 5 mM CaCl2, 2 mM MgCl2 및 10 mM HEPES (트리스 염기로 pH 7.35로 조정)를 함유하였다. 조는 150 mM NMDG-Cl, 2 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 10 mM TES 및 14 mM 트리스 염기 (HCl로 pH 7.35로 조정)를 함유하였다. 절개 후, 1 mM Mg-ATP, 75 nM cAMP 의존적 단백질 키나제의 촉매적 아단위 (PKA; 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corp.)) 및 10 mM NaF를 첨가하여 단백질 포스파타제를 억제시켜 전류 감소를 방지함으로써 wt-CFTR 및 ΔF508-CFTR을 둘 다 활성화시켰다. 피펫 전위는 80 mV로 유지시켰다. 채널 활성을 2개 이하의 활성 채널을 함유하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시 개방의 최대수가 실험 과정 동안 활성 채널의 수를 결정하였다. 단일 채널 전류 크기를 측정하기 위해, 120초의 ΔF508-CFTR 활성으로부터 기록된 데이터를 100 Hz에서 "오프-라인" 필터링한 다음, 바이오-패치(Bio-Patch) 분석 소프트웨어 (프랑스 소재의 바이오-로직 컴파니(Bio-Logic Comp.))를 사용하여 멀티가우시안(multigaussian) 함수로 핏팅한 전체-포인트 크기 히스토그램을 제작하는데 사용하였다. 총 미시적 전류 및 Po (개방 확률: open probability)를 120초의 채널 활성으로부터 측정하였다. Po는 바이오-패치 소프트웨어를 사용하거나 관계식 Po = I/i(N) (여기서, I는 평균 전류, i는 단일 채널 전류 크기, N은 패치내 활성 채널의 수임)로부터 결정하였다.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정적으로 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 절개된-막 패치-클램프 기록에 사용하였다. 세포를 175 ㎠ 배양 플라스크내의 2 mM 글루타민, 10% 태아 소 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep 및 25 mM HEPES가 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서, 5% CO2 및 90% 습도하에 37℃에서 유지하였다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000개의 세포를 폴리-L-리신-코팅 유리 커버슬립에 시딩하고, 사용 전에 27℃에서 24 내지 48시간 동안 배양하였다.
형태 A의 화합물 1은 ATP 결합 카세트 운반체의 조절자로서 유용하다. 형태 A의 화합물 1의 EC50 (㎛)은 2.0 μM 미만인 것으로 측정되었다. 형태 A의 화합물 1의 효능은 100% 내지 25%인 것으로 계산되었다. 100% 효능은 4-메틸-2-(5-페닐-1H-피라졸-3-일)페놀에 의해 얻어지는 최대 반응임을 주지해야 한다.

Claims (38)

  1. 형태 A로서 특징화되는 N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드.
  2. 제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 7.9°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 9.3°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 11.9°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 14.4°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 15.1°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 15.8°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 17.0°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 17.7°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 19.3°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 20.1°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 21.4°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 21.8°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 23.4°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 23.8°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 25.6°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 26.8°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 29.4°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 29.7°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 30.1°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 31.2°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  22. 제1항에 있어서, X선 분말 회절 패턴에서 약 7.9°에서의 피크, 약 11.9°에서의 피크, 약 14.4°에서의 피크, 및 약 15.8°에서의 피크를 특징으로 하는 형태 A.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 도 1의 도면에 도시된 회절 패턴을 특징으로 하는 형태 A.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항의 형태 A 및 제약상 허용되는 보조제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 점액용해제, 기관지확장제, 항생제, 항감염제, 항염증제, 형태 A 이외의 CFTR 조절자 또는 영양제로부터 선택되는 추가 작용제를 더 포함하는 제약 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 추가 작용제가 형태 A 이외의 CFTR 조절자인 제약 조성물.
  27. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 형태 A의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 낭포성 섬유증, 천식, 흡연 유도성 COPD, 만성 기관지염, 부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측정관 결손증 (CBAVD)에 의해 야기되는 남성 불임증, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 간 질환, 유전성 기종, 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 과콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/슈도-헐러병(pseudo-Hurler), 뮤코다당체 침착증, 샌드호프병/테이-삭스병(Sandhof/Tay-Sachs), 크리글러-나자르(Crigler-Najjar) 제II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증(Laron dwarfism), 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG(Glycanosis CDG) 제1형, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 뉴로피실(neurophyseal) DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군(Charcot-Marie Tooth syndrome), 페를리재우스-메르츠바커병(Perlizaeus-Merzbacher disease), 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병(Pick's disease), 다수의 폴리글루타민 신경 장애, 예컨대 헌팅톤병(Huntington), 척수소뇌 운동실조증 제I형, 척수 및 연수 근위축증, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환(dentatorubal pallidoluysian), 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-자콥병(Creutzfeldt-Jakob disease; 프리온 단백질 가공 결함에 기인), 파브리병(Fabry disease), 슈트라우슬러-샤인커 증후군(Straussler-Scheinker syndrome; Prp 가공 결함에 기인), 불임성 췌장염, 췌장 기능부전, 골다공증, 골감소증, 고람 증후군(Gorham's Syndrome), 염화물 채널병증, 선천성 근강직증 (톰슨(Thomson) 및 베커(Becker) 형태), 바터 증후군(Bartter's syndrome) 제III형, 덴트병(Dent's disease), 병적 놀람증, 간질, 병적 놀람증, 리소좀 축적 질환, 안젤만 증후군(Angelman syndrome), 원발성 섬모 이상운동증 (PCD), 역위를 동반한 PCD (카르타게너 증후군(Kartagener syndrome)이라고도 함), 역위를 동반하지 않는 PCD 및 섬모 형성부전증, 및 간 질환으로부터 선택되는 질환의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 질환이 낭포성 섬유증인 방법.
  29. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 형태 A의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 CFTR을 코딩하는 유전자에서의 돌연변이 또는 환경 인자로 인한 CFTR 기능 감소와 관련있는 질환의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 질환이 낭포성 섬유증, 만성 기관지염, 재발성 기관지염, 급성 기관지염, 선천성 양측정관 결손증 (CBAVD)에 의해 야기되는 남성 불임증, 선천성 자궁 및 질 결손증 (CAUV)에 의해 야기되는 여성 불임증, 특발성 만성 췌장염 (ICP), 특발성 재발성 췌장염, 특발성 급성 췌장염, 만성 부비동염, 원발성 경화성 담관염, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 당뇨병, 안구 건조, 변비, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증 (ABPA), 골 질환 및 천식인 방법.
  31. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 형태 A의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서의 정상적인 CFTR 기능과 관련있는 질환의 중증도를 낮추거나 그를 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 질환이 만성 폐색성 폐 질환 (COPD), 만성 기관지염, 재발성 기관지염, 급성 기관지염, 부비동염, 변비, 만성 췌장염, 재발성 췌장염 및 급성 췌장염, 췌장 기능부전, 선천성 양측정관 결손증 (CBAVD)에 의해 야기되는 남성 불임증, 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 간 질환, 유전성 기종, 담석증, 위식도 역류 질환, 위장 악성종양, 염증성 장 질환, 변비, 당뇨병, 관절염, 골다공증 및 골감소증인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 질환이 유전성 혈색소 침착증, 응고-섬유소용해 결핍증, 예컨대 단백질 C 결핍증, 제1형 유전성 혈관부종, 지질 가공 결핍증, 예컨대 가족성 과콜레스테롤혈증, 제1형 킬로미크론혈증, 무베타지단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예컨대 I-세포 질환/슈도-헐러병, 뮤코다당체 침착증, 샌드호프병/테이-삭스병, 크리글러-나자르 제II형, 다중내분비병증/과인슐린혈증, 진성 당뇨병, 라론 소인증, 미엘로퍼옥시다제 결핍증, 원발성 부갑상선기능저하증, 흑색종, 글리카노시스 CDG 제1형, 선천성 갑상선기능항진증, 골형성부전증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증 (DI), 뉴로피실 DI, 신성 DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 페를리재우스-메르츠바커병, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상마비, 픽병, 다수의 폴리글루타민 신경 장애, 예컨대 헌팅톤병, 척수소뇌 운동실조증 제I형, 척수 및 연수 근위축증, 소뇌중뇌 대뇌기저핵 질환 및 근긴장성이양증 뿐만 아니라, 해면양 뇌병증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-자콥병 (프리온 단백질 가공 결함에 기인), 파브리병, 슈트라우슬러-샤인커 증후군, 고람 증후군, 염화물 채널병증, 선천성 근강직증 (톰슨 및 베커 형태), 바터 증후군 제III형, 덴트병, 병적 놀람증, 간질, 병적 놀람증, 리소좀 축적 질환, 안젤만 증후군, 원발성 섬모 이상운동증 (PCD), 역위를 동반한 PCD (카르타게너 증후군이라고도 함), 역위를 동반하지 않는 PCD 및 섬모 형성부전증, 또는 쇼그렌 증후군인 방법.
  34. (i) 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 형태 A를 포함하는 조성물;
    (ii) a) 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 것;
    b) CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하는 것에 대한 지침서
    를 포함하는, 시험관내 또는 생체내에서 생물학적 샘플 중의 CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하는데 사용하기 위한 키트.
  35. 제34항에 있어서,
    a) 추가의 조성물을 생물학적 샘플과 접촉시키는 것;
    b) 추가의 화합물의 존재하에서 CFTR 또는 그의 단편의 활성을 측정하는 것; 및
    c) 추가의 화합물의 존재하에서의 CFTR의 활성을 형태 A의 존재하에서의 CFTR의 밀도와 비교하는 것
    에 대한 지침서를 추가로 포함하는 키트.
  36. CFTR을 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 형태 A와 접촉시키는 단계를 포함하는, 생물학적 샘플에서의 CFTR 활성을 조절하는 방법.
  37. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 단위셀 치수를 갖는 형태 A:
    a = 19.2 Å; b = 19.2 Å; 및 c = 33.7 Å.
  38. 삼방정계 결정체 시스템, R-3 공간군, 및 하기 단위셀 치수를 갖는 N-(4-(7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 결정체 형태:
    a = 19.2 Å; b = 19.2 Å; c = 33.7 Å; α = 90°; β = 90°; 및 γ= 120°.
KR1020117011488A 2008-10-23 2009-10-23 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태 KR20110074916A (ko)

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