PT2358680E - Formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)-4-oxo- 5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida - Google Patents

Formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)-4-oxo- 5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida Download PDF

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PT2358680E
PT2358680E PT97442867T PT09744286T PT2358680E PT 2358680 E PT2358680 E PT 2358680E PT 97442867 T PT97442867 T PT 97442867T PT 09744286 T PT09744286 T PT 09744286T PT 2358680 E PT2358680 E PT 2358680E
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Mariusz Krawiec
Beili Zhang
Martyn Botfield
Peter D J Grootenhuis
Fredrick Van Goor
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Description

ΕΡ2358680Β1
DESCRIÇÃO
FORMAS SÓLIDAS DE N-(4-(7-AZABICICLO[2.2.1]HEPTAN—7—IL)—2— (TRIFLUOROMETIL)FENIL)-4-OXO- 5-(TRIFLUOROMETIL)-1,4-DIHIDROQUINOLINA—3—CARBOXAMIDA
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formas em estado sólido, por exemplo, formas cristalinas de N-(4-(7- azabiciclo[2.2.1] heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida, que é um modulador de requlador da condutância transmembranar da fibrose cística ("RTFC"). A invenção também se refere a composições farmacêuticas incluindo as formas cristalinas de N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo- 5-(difluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida, e métodos com as mesmas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Os transportadores de cassete de ATP são uma família de proteínas transportadoras de membrana que regulam o transporte de uma ampla variedade de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, e xenobióticos, bem como aniões. São proteínas de membrana homólogas que se ligam a e utilizam adenosina trifosfato celular (ATP) para as suas actividades especificas. Alguns destes transportadores foram descobertos como proteínas de resistência a múltiplos fármacos (como a glicoproteína MDR1-P, ou a proteína de resistência a múltiplos fármacos, 1 ΕΡ2358680Β1 MRP1), que defendem células malignas de cancro contra agentes quimioterápicos. Até o momento, 48 tais transportadores foram identificados e agrupados em 7 familias com base na sua identidade de sequência e função.
Um membro da família dos transportadores de cassete de ATP comummente associado a doença é o canal de anião mediado por cAMP/ATP, RTFC. RTFC é expresso numa variedade de tipos de células, incluindo células de epitélios secretórios e absortivos, onde regula o fluxo de anião através da membrana, bem como a actividade de outros canais de iões e proteínas. Em células epiteliais, o funcionamento normal de RTFC é crítico para a manutenção de transporte de electrólitos ao longo de todo o corpo, incluindo tecido digestivo e respiratório. RTFC está composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína constituída de uma repetição em tandem de domínios transmembrana, cada um contendo seis hélices transmembrana e um domínio de ligação a nucleótidos. Os dois domínios transmembrana são unidos por um grande dominio regulador (R) polar, com múltiplos locais de fosforilação que regulam a actividade de canal e tráfico celular. O gene que codifica RTFC foi identificado e sequenciado (Veja-se Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rica, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1056-1073) . Um defeito neste gene causa mutações em RTFC que resulta em fibrose cística ("FC'), a doença genética fatal mais comum em seres humanos. A fibrose cística afecta aproximadamente 2 ΕΡ2358680Β1 uma em cada 2.500 crianças nos Estados Unidos. Dentro da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas portaram uma única cópia do gene defeituoso sem efeitos de doença aparentes. Em contraste, indivíduos com duas cópias do gene associado a FC sofrem dos efeitos fatais e debilitantes de FC, incluindo doença crónica do pulmão.
Em pacientes com fibrose cística, mutações em RTFC expresso endogenamente em epitélios respiratórios levam a secreção apical reduzida de anião causando um desequilíbrio em transporte de fluido e ião. A diminuição resultante em transporte de anião contribui a acumulação aumentada de muco no pulmão e nas infecções microbianas acompanhantes que em último caso causam morte em pacientes com FC. Além de doença respiratória, pacientes com FC tipicamente sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se for deixado sem tratar, resulta em morte. Além disso, a maior parte dos homens com fibrose cística são inférteis e a fertilidade é diminuída entre mulheres com fibrose cistica. Em contraste aos efeitos severos de duas cópias do gene associado a FC, indivíduos com uma única cópia do gene associado a FC exibem resistência aumentada a cólera e à desidratação que resulta da diarreia - talvez explicando a frequência relativamente alta do gene de FC dentro da população. A análise de sequências do gene de RTFC de cromossomas de FC revelou uma variedade de mutações que causam doenças (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; e 3 ΕΡ2358680Β1
Kerern, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87:8447-8451). Até o momento, mais de 1000 mutações que causam doenças no gene de FC foram identificados (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/) . A mutação mais prevalente é uma deleção de fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos de RTFC, e é comumente denominada como AF508-RTFC. Esta mutação ocorre em aproximadamente 70 por cento dos casos de fibrose cística e está associada a uma doença severa. A deleção de resíduo 508 em AF508-RTFC previne que a proteína nascente se dobre correctamente. Isto resulta na incapacidade da proteína mutante de sair do ER, e trafegar à membrana plasmática. Como um resultado, o número de canais presente na membrana é bem menos que o observado em células que expressam RTFC do tipo selvagem. Além de tráfico prejudicado, a mutação resulta em abertura e fechamento de canal defeituosos. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e a abertura e fechamento defeituosos levam a transporte de anião reduzido através dos epitélios, levando a transporte defeituoso de fluido e ião. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Estudos têm mostrado, no entanto, que os números reduzidos de AF508- RTFC na membrana são funcionais, se bem que menos que RTFC do tipo selvagem. (Dolmans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além de AF508-RTFC R117H- RTFC e G551D-RTFC, outras mutações que causam doenças em RTFC que resultam em tráfico, síntese, e/ou abertura e fechamento de canal defeituosos, poderiam ser 4 ΕΡ2358680Β1 reguladas positivamente ou negativamente para alterar secreção de anião e modificar a progressão da doença e/ou gravidade.
Embora RTFC transporte uma variedade de moléculas além de aniões, está claro que este papel (o transporte de aniões, cloreto e bicarbonato) representa um elemento num importante mecanismo de transporte de iões e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal de Na+ epitelial, ENaC, co-transportador de Na+/2C1-/K+, bomba de Na+-K+-ATPase e os canais de K+ de membrana basolateral, que são responsáveis pela absorção de cloreto na célula.
Estes elementos trabalham juntos para alcançar o transporte direccional através do epitélio via a sua expressão selectiva e localização dentro da célula. Absorção de cloreto ocorre pela actividade coordenada de ENaC e RTFC presentes na membrana apical e a bomba Na+-K+-ATPase e canais de Cl expressos na superfície basolateral da célula. Transporte activo secundário de cloreto do lado luminal leva à acumulação de cloreto intracelular, que pode então levar passivamente a célula via canais de iões Cl-, o que resulta num transporte vectorial. 0 arranjo de co-transportador de Na+/2C1"K+, bomba de Na+-K+-ATPase e the canais de K+ da membrana basolateral na superfície basolateral e RTFC no lado luminal coordenam a secreção de cloreto via CFRR no lado luminal. Porque provavelmente a água nunca é transportada activamente por si mesma, o seu fluxo através de epitélios depende de gradientes osmóticos transepiteliais finos gerados pelo fluxo volumoso de sódio e cloreto. 5 ΕΡ2358680Β1
Faz-se a hipótese de que o transporte de bicarbonato defeituoso devido a mutações em RTFC cause defeitos em certas funções secretórias. Veja-se, por exemplo, ""Cystic fibrosis: impaired bicarbonate secretion and mucoviscidosis," Paul M. Quinton, Lancet 2008; 372: 415-417 .
Mutações em RTFC que são associadas a disfunção de RTFC moderada são também evidentes em pacientes com condições que partilham certas manifestações de doença com FC, mas não cumprem os critérios de diagnóstico para FC. Estes incluem a ausência congénita bilateral dos canais deferentes, pancreatite crónica idiopática, bronquite crónica, e rinosinusite crónica. Outras doenças em que se acredita que RTFC mutante seja um factor de risco juntamente com genes modificadores ou factores ambientais incluem colangite esclerosante primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, e asma.
Fumo de cigarro, hipoxia, e factores ambientais que induzem sinalização hipóxica foram também demonstrados que prejudicam a função de RTFC e podem contribuir a certas formas de doença respiratória, tal como bronquite crónica. Doenças que podem ser devido a função de RTFC defeituosa, mas não cumprem os critérios de diagnóstico para FC são caracterizados como doenças relacionadas com RTFC.
Além de fibrose cística, a modulação de actividade de RTFC pode ser benéfica para outras doenças não directamente causadas por mutações em RTFC, tais como doenças secretórias e outras doenças de dobramento de 6 ΕΡ2358680Β1 proteína mediadas por RTFC. RTFC regula fluxo de cloreto e bicarbonato através dos epitélios de muitas células para controlar movimento de fluidos, solubilização de proteínas, viscosidade de muco, e actividade de enzima. Defeitos em RTFC podem causar o bloqueio das vias aéreas ou duetos em muitos órgãos, incluindo o fígado e pâncreas. Potenciadores são compostos que aumentam a actividade de abertura e fechamento de RTFC presente na membrana celular. Qualquer doença que envolve o espessamento do muco, regulação de fluido prejudicada, depuração de muco prejudicada, ou duetos bloqueados levando a inflamação e destruição de tecidos poderia ser um candidato para potenciadores.
Estas incluem, mas não são limitados a, doença pulmonar crónica obstrutiva (DPCO), asma, DPCO induzida por fumo, bronquite crónica, rinosinusite, constipação, olho seco doença, e Síndroma de Sjõgren, doença de refluxo gastroesofágico, cálculos biliares, prolapso rectal, e doença inflamatória do intestino. DPCO é caracterizada por limitação do fluxo de ar que é progressivo e não completamente reversível. A limitação do fluxo de ar é devido a hipersecreção de muco, enfisema, e bronquiolite. Activadores de RTFC mutante ou do tipo selvagem oferecem um tratamento potencial de hipersecreção de muco e depuração mucociliar prejudicada que é comum em DPCO. Especificamente, aumentar a secreção de anião através de RTFC pode facilitar transporte de fluidos no líquido de superfície das vias aéreas para hidratar o muco e viscosidade de fluido periciliar optimizada. Isto levaria a depuração mucociliar aumentada e uma redução nos sintomas associadas a DPCO. Além disso, por meio da prevenção da 7 ΕΡ2358680Β1 infecção em progresso e inflamação devido a depuração melhorada das vias aéreas, moduladores de CFTR podem prevenir ou retardar a destruição do parênquima das vias aéreas o que caracteriza a enfisema e reduzir ou reverter o aumento em número e tamanho de células que segregam muco que está subjacente à hipersecreção de muco em doenças das vias aéreas. A doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição em produção de lágrimas aquosas e lípido de filme de lágrima anormal, perfis de proteína e mucina. Existem muitas causas de olho seco, algumas das quais incluem idade, cirurgia refractiva do olho por laser, artrite, medicações, queimaduras químicas/térmicas, alergias, e doenças, tais como fibrose cística e síndroma de Sjõgren. Aumentar a secreção de anião via CFRR incrementaria o transporte de fluidos das células endoteliais da córnea e glândulas secretoras ao redor do olho para aumentar a hidratação da córnea. Isto ajudaria a aliviar os sintomas associados a doença do olho seco. A síndroma de Sjõgren é uma doença auto-imune em que o sistema imune ataca as glândulas produtoras de humidade ao longo de todo o corpo, incluindo o olho, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina, e intestino. Sintomas, incluem, olho seco, boca, e vagina, bem como doença do pulmão. A doença é também associada a artrite reumatóide, lúpus sistémico, esclerose sistémica, e polimiposite/dermatomiosite. Acredita-se que o tráfico de proteínas defeituoso cause a doença, para a qual opções de tratamento são limitadas. Moduladores de actividade de RTFC podem hidratar os vários órgãos afligidos pela doença e podem ajudar a aliviar os sintomas associados. Indivíduos com fibrose cística têm episódios recorrentes de obstrução 8 ΕΡ2358680Β1 intestinal e incidências maiores de prolapso rectal, cálculos biliares, doença de refluxo gastroesofágico, malignidades GI, e doença inflamatória do intestino, indicando que a função de RTFC pode desempenhar um importante papel na prevenção de tais doenças.
Como discutido acima, acredita-se que essa deleção de resíduo 508 em AF508-RTFC previne a proteína nascente de dobrar-se correctamente, que resulta na incapacidade desta proteína mutante para sair do ER, e transitar à membrana plasmática. Como um resultado, quantidades insuficientes da proteína madura estão presentes na membrana plasmática e o transporte de cloreto dentro de tecidos epiteliais é reduzido de maneira significativa. De facto, este fenómeno celular de processamento de ER defeituoso de RTFC pela maquinaria de ER, foi mostrado como sendo a base principal não somente para a doença FC, mas para um amplo intervalo de outras doenças isoladas e herdadas. As duas maneiras pelas quais a maquinaria de ER pode funcionar mau é pela perda do acoplamento para exportar ER das proteínas levando a degradação, ou pela acumulação de ER destas proteínas defeituosas/mau dobradas [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem.
International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al.,
Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Human
Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. As doenças associadas à primeira classe de mau funcionamento de ER são fibrose cística (devido a AF508-RTFC mau dobrado como discutido acima), enfisema hereditário (devido a al-antitripsina; 9 ΕΡ2358680Β1 variantes não Piz), hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lípidos, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de lisossomas, tais como doença de célula I/pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses (devido a enzimas de processamento de lisossomas), Sandhof/Tay-Sachs (devido a β-hexosaminidase), Crigler-Najiar tipo II (devido a UDP-glucuronil- siálico-transferase), poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus (devido a receptor de insulina), nanismo do tipo Laron (devido a receptor de hormona do crescimento), deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário (devido a hormona preproparatiróide), melanoma (devido a tirosinase). As doenças associadas à última classe de mau funcionamento de ER são Glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário (devido a al-Antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénese imperfeita (devido a Tipo I, II, IV pró-colagénio), hipofibrinogenemia hereditária (devido a fibrinogénio), deficiência de ACT (devido a al-antiquimotripsina), Diabetes insipidus (Dl), Dl neurofiseal (devido a hormona vasopressina/receptor V2), Dl nefrogénica (devido a aquaporina II) . síndroma de Charcot-Marie Tooth (devido a proteína mielina periférica 22), doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer (devido a βΑΡΡ e presenilinas), doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebulbar tipo I, atrofia 10 ΕΡ2358680Β1 muscular bulbar e espinhal, dentatorubropalidoluisiana, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido a defeito de processamento de proteína prião), doença de Fabry (devido a α-galactosidase lisossomal A), síndroma de Straussler-Scheinker (devido a defeito de processamento de Prp), infertilidade pancreatite, insuficiência pancreática, osteoporose, osteopenia, Síndroma de Gorham, canalopatias de cloreto, miotonia congénita (formas de Thomson e Becker) , síndroma de Bartter do tipo III, doença de Dent, hiperecplexia, epilepsia, hiperecplexia, doença de armazenamento de lissosomas, síndroma de Angelman, Discinesia Ciliar Primária (DCP), DCP com situs inversus (também conhecida como síndroma de Kartagener), DCP sem situs inversus e aplasia ciliar, e doença do fígado.
Outras doenças implicadas por uma mutação em RTFC incluem infertilidade masculina causada por ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD), doença pulmonar leve, pancreatite idiopática, e aspergilose broncopulmonar alérgica (ΑΒΡΑ). Veja-se, "CFIR-opathies: disease phenotypes associated with cystic fibrosis transmembrane regulator gene mutations, " Peader G. Noone e Michael R. Knowles, Respir. Res. 2001, 2: 328-332 (incorporado no presente documento por referência).
Além de regulação positiva de actividade de RTFC, reduzir a secreção de anião por meio de moduladores de CFTR pode ser benéfico para o tratamento de diarreias secretórias, em que transporte de água epitelial é dramaticamente aumentado como um resultado de transporte de 11 ΕΡ2358680Β1 cloreto activado por secretagogo. 0 mecanismo envolve a elevação de cAMP e estimulação de RTFC.
Embora existam numerosas causas de diarreia, as principais consequências de doenças diarreicas, que resultam do transporte de cloreto excessivo são comuns a todas, e incluem desidratação, acidose, crescimento prejudicado e morte. Diarreias agudas e crónica representam um grande problema médico em muitas áreas do mundo. A diarreia é ambos um factor significativo em má nutrição e a causa principal de morte (5.000.000 mortes/ano) em crianças menos que cinco anos de idade.
As diarreias secretórias são também uma condição perigosa em pacientes com síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) e doença inflamatória crónica do intestino (DlI). Dezasseis milhões de viajantes aos países em desenvolvimento de nações industrializadas a cada ano desenvolvem diarreia, com a variação da gravidade e número de casos de diarreia dependendo do país e área de viagem.
Consequentemente há uma necessidade de potenciadores de RTFC potentes e selectivos de formas de tipo selvagem e mutante de RTFC humana. Estas formas de RTFC mutante incluem, mas não são limitadas a, AF508del, G551D, R117H, 2789+5G->A. Há também uma necessidade de moduladores de actividade de RTFC, e composições dos mesmos, que podem ser usados para modular a actividade do RTFC na membrana celular de um mamífero. 12 ΕΡ2358680Β1 Há uma necessidade de métodos de tratamento de doenças causadas pela mutação em RTFC usando tais moduladores de actividade de RTFC. Há uma necessidade de métodos de modulação da actividade de RTFC numa membrana celular ex vivo de um mamífero.
Em adição, há uma necessidade de formas sólidas estáveis do dito composto que podem ser usadas prontamente em composições farmacêuticas adequadas para utilização como agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a formas sólidas de N- (4 - (7-azabiciclo(2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)- 4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida (a seguir no presente documento "Composto 1") que tem a estrutura a seguir:
Composto 1. 0 Composto 1 e composições farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são úteis para tratar ou minimizar a gravidade de uma variedade de doenças, distúrbios, ou condições, incluindo, mas não são limitados a, fibrose 13 ΕΡ2358680Β1 cística, pancreatite, sinusite, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lípidos, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do Tipo 1, Abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de lisossomas, tais como doença de célula I/pseudo-hurler, mucopolissacaridoses, sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo do tipo Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertiroidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (Dl), Dl neurofiseal, Dl nefrogénica, síndroma de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebulbar tipo I, atrofia muscular bulbar e espinhal, dentatorubropalidoluisiana, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, síndroma de Straussler-Scheinker, DPCO, doença do olho seco, insuficiência pancreática, osteoporose, osteopenia, Síndroma de Gorham, canalopatias de cloreto, miotonia congénita (formas de Thomson e Becker), síndroma de Bartter do tipo III, doença de Dent, hiperecplexia, epilepsia, hiperecplexia, doença de armazenamento de 14 ΕΡ2358680Β1 lissosomas, síndroma de Angelman, Discinesia Ciliar Primária (DCP), DCP com situs inversus (também conhecida como síndroma de Kartagener), DCP sem situs inversus e aplasia ciliar, e doença de Sjõgren.
Num aspecto, o Composto 1 está numa forma livre pura substancialmente cristalina Forma A.
Os processos descritos no presente documento podem ser usados para preparar as composições desta invenção que compreendem a Forma A. As quantidades e as características dos componentes usados nos processos são como descritos no presente documento.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um padrão de difracção de pó de raios X da Forma A. A Figura 2 é uma representação conformacional da Forma A com base em análise de cristal único por raios X. A Figura 3 proporciona um espectro de FTIR da
Forma A.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Definições
Como é usado no presente documento, as seguintes definições serão aplicadas a não ser que de outro modo 15 ΕΡ2358680Β1 indicado . 0 termo "transportador ABC" como é usado no presente documento significa uma proteína transportadora ABC ou um fragmento da mesma que compreende pelo menos um domínio de ligação, em que a dita proteína ou fragmento do mesmo está presente in vivo ou in vitro. 0 termo "domínio de ligação" como é usado no presente documento significa um domínio no transportador ABC que pode se ligar a um modulador. Veja-se, por exemplo, Hwang, T. C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111(3), 477-90. O termo "RTFC" como é usado no presente documento significa regulador da condutância transmembranar da fibrose cística ou uma mutação do mesmo capaz de actividade reguladora, incluindo, mas não são limitados a, AF508 RTFC, R117H RTFC, e G551D RTFC (veja-se, por exemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutações de RTFC). 0 termo "modular" como é usado no presente documento significa aumentar ou diminuir numa quantidade mensurável. O termo "RTFC normal" ou "função normal de RTFC" como é usado no presente documento significa RTFC do tipo selvagem sem qualquer deficiência devido a factores ambientais tais como fumo, poluição, ou qualquer coisa que produza inflamação nos pulmões. O termo "RTFC reduzido" ou "função reduzida de 16 ΕΡ2358680Β1 RTFC" como é usado no presente documento significa menos que RTFC normal ou inferior à função normal de RTFC.
Como é usado no presente documento "cristalino" refere-se a compostos ou composições onde as unidades estruturais são dispostas em malhas ou padrões geométricos fixos, de modo que sólidos cristalinos têm ordem de longo alcance rígida. As unidades estruturais que constituem a estrutura cristalina podem ser átomos, moléculas, ou iões. Sólidos cristalinos mostram pontos de fusão definitos.
Como é usado no presente documento a frase "substancialmente cristalino", significa um material sólido que é disposto em malhas ou padrões geométricos fixos que têm ordem de longo alcance rígida. Por exemplo, materiais substancialmente cristalinos têm mais de cerca de 85 % de cristalinidade (por exemplo, mais de cerca de 90 % de cristalinidade ou mais de cerca de 95 % de cristalinidade). É também notado que o termo 'substancialmente cristalino' inclui o descritor 'cristalino', que é definido no parágrafo anterior.
Num aspecto, a invenção caracteriza uma forma de N- (4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)- 4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida caracterizada como Forma A.
Em algumas formas de realização, a Forma A é caracterizada por um ou mais picos: desde cerca de 7,7 até cerca de 8,1 graus, por exemplo, cerca de 7,9 graus; desde cerca de 11,7 até cerca de 12,1 graus, por exemplo, cerca 17 ΕΡ2358680Β1 de 11,9 graus; desde cerca de 14,2 até cerca de 14,6 graus, por exemplo, cerca de 14,4 graus; e cerca de 15,6 até cerca de 16,0 graus, por exemplo, cerca de 15,8 graus; numa difracção de pó de raios X obtida usando radiação alfa Cu K.
Em algumas formas de realização, a Forma A é caracterizada por um ou mais picos: desde cerca de 7,8 até cerca de 8,0 graus, por exemplo, cerca de 7,9 graus; desde cerca de 11,8 até cerca de 12,0 graus, por exemplo, cerca de 11,9 graus; desde cerca de 14,3 até cerca de 14,5 graus, por exemplo, cerca de 14,4 graus; e cerca de 15,7 até cerca de 15,9 graus, por exemplo, cerca de 15,8 graus; numa difracção de pó de raios X obtida usando radiação alfa Cu K.
Em outras formas de realização, a Forma A é caracterizada por um ou mais picos desde cerca de: 7,7 até cerca de 8,1 graus, por exemplo, cerca de 7,9 graus; desde cerca de 21,6 até cerca de 22,0 graus, por exemplo, cerca de 21,8 graus; e cerca de 23,6 até cerca de 24,0 graus, por exemplo, cerca de 23,8 graus; numa difracção de pó de raios X obtida usando radiação alfa Cu K.
Em ainda outras formas de realização, a Forma A é caracterizada por um ou mais picos desde cerca de: 7,8 até cerca de 8,0 graus, por exemplo, cerca de 7,9 graus; desde cerca de 21,7 até cerca de 21,9 graus, por exemplo, cerca de 21,8 graus; e cerca de 23,7 até cerca de 23,9 graus, por exemplo, cerca de 23,8 graus; numa difracção de pó de raios X obtida usando radiação alfa Cu K. 18 ΕΡ2358680Β1
Em algumas formas de realização, a Forma A é caracterizada por um ou mais dos seguintes picos medidos em graus num padrão de difracção de pó de raios X: um pico desde cerca de 7,7 até cerca de 8,1 graus (por exemplo, cerca de 7,9 graus); um pico desde cerca de 9,1 até cerca de 9,5 graus, (por exemplo, cerca de 9,3 graus); um pico desde cerca de 11,7 até cerca de 12,1 graus, (por exemplo, cerca de 11,9 graus); um pico desde cerca de 14,2 até cerca de 14,6 graus, (por exemplo, cerca de 14,4 graus); um pico desde cerca de 14,9 até cerca de 15,3 graus, (por exemplo, cerca de 15,1 graus); um pico desde cerca de 15,6 até cerca de 16,0 graus, (por exemplo, cerca de 15,8 graus); um pico desde cerca de 16,8 até cerca de 17,2 graus, (por exemplo, cerca de 17,0 graus); um pico desde cerca de 17,5 até cerca de 17,9 graus, (por exemplo, cerca de 17,7 graus); um pico desde cerca de 19,1 até cerca de 19,5 graus, (por exemplo, cerca de 19,3 graus); um pico desde cerca de 19,9 até cerca de 20,3 graus, (por exemplo, cerca de 20,1 graus); um pico desde cerca de 21,2 até cerca de 21,6 graus, (por exemplo, cerca de 21,4 graus); um pico desde cerca de 21,6 até cerca de 22,0 graus, (por exemplo, cerca de 21,8 graus); um pico desde cerca de 23,2 até cerca de 23,6 graus, (por exemplo, cerca de 23,4 graus); um pico desde cerca de 23,6 até cerca de 24,0 graus, (por exemplo, cerca de 23,8 graus); um pico desde cerca de 25,4 até cerca de 25,8 graus, (por exemplo, cerca de 25,6 graus); um pico desde cerca de 26,6 até cerca de 27,0 graus, (por exemplo, cerca de 26,8 graus); um pico desde cerca de 29,2 até cerca de 29,6 graus, (por exemplo, cerca de 29,4 graus); um pico desde cerca de 29,5 até cerca de 29,9 graus, (por exemplo, cerca de 29,7 graus); um pico 19 ΕΡ2358680Β1 desde cerca de 29,9 até cerca de 30,3 graus, (por exemplo, cerca de 30,1 graus); e um pico desde cerca de 31,0 até cerca de 31,4 graus, (por exemplo, cerca de 31,2 graus).
Em algumas formas de realização, a Forma A é caracterizada por um ou mais dos seguintes picos medidos em graus num padrão de difracção de pó de raios X: um pico desde cerca de 7,8 até cerca de 8,0 graus (por exemplo, cerca de 7,9 graus); um pico desde cerca de 9,2 até cerca de 9,4 graus, (por exemplo, cerca de 9,3 graus); um pico desde cerca de 11,8 até cerca de 12,0 graus, (por exemplo, cerca de 11,9 graus); um pico desde cerca de 14,3 até cerca de 14,5 graus, (por exemplo, cerca de 14,4 graus); um pico desde cerca de 15,0 até cerca de 15,2 graus, (por exemplo, cerca de 15,1 graus); um pico desde cerca de 15,7 até cerca de 15,9 graus, (por exemplo, cerca de 15,8 graus); um pico desde cerca de 16,9 até cerca de 17,1 graus, (por exemplo, cerca de 17,0 graus); um pico desde cerca de 17,6 até cerca de 17,8 graus, (por exemplo, cerca de 17,7 graus); um pico desde cerca de 19,2 até cerca de 19,4 graus, (por exemplo, cerca de 19,3 graus); um pico desde cerca de 20,0 até cerca de 20,2 graus, (por exemplo, cerca de 20,1 graus); um pico desde cerca de 21,3 até cerca de 21,5 graus, (por exemplo, cerca de 21,4 graus); um pico desde cerca de 21,7 até cerca de 21,9 graus, (por exemplo, cerca de 21,8 graus); um pico desde cerca de 23,3 até cerca de 23,5 graus, (por exemplo, cerca de 23,4 graus); um pico desde cerca de 23,7 até cerca de 23,9 graus, (por exemplo, cerca de 23,8 graus); um pico desde cerca de 25,5 até cerca de 25,7 graus, (por exemplo, cerca de 25,6 graus): um pico desde cerca de 26,7 até cerca de 26,9 graus, (por exemplo, cerca de 26,8 graus); um pico 20 ΕΡ2358680Β1 desde cerca de 29,3 até cerca de 29,5 graus, (por exemplo, cerca de 29,4 graus); um pico desde cerca de 29,6 até cerca de 29,8 graus, (por exemplo, cerca de 29,7 graus); um pico desde cerca de 30,0 até cerca de 30,2 graus, (por exemplo, cerca de 30,1 graus); e um pico desde cerca de 31,1 até cerca de 31,3 graus, (por exemplo, cerca de 31,2 graus).
Em algumas formas de realização, a Forma A é caracterizada por um padrão de difracção conforme proporcionado na Figura 1.
Num aspecto, a invenção caracteriza uma composição farmacêutica que compreende a Forma A e um portador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto, a presente invenção caracteriza a Forma A para utilização num método de tratamento de uma doença mediada por RTFC num ser humano.
Em algumas formas de realização, o método compreende administrar um agente terapêutico adicional.
Em algumas formas de realização, a doença é seleccionada a partir de fibrose cística, pancreatite, sinusite, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lípidos, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de lisossomas, tais como doença de célula I/pseudo-Hurler, 21 ΕΡ2358680Β1 mucopolissacaridoses, Sandhoftray- Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo do tipo Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, enfisema hereditário, hipertiroidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (Dl) , Dl neurofiseal, Dl nefrogénica, síndroma de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebulbar tipo I, atrofia muscular bulbar e espinhal, dentatorubropalidoluisiana, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob, doença de Fabry, síndroma de Straussler-Scheinker, DPCO, doença do olho seco, insuficiência pancreática, osteoporose, osteopenia, Síndroma de Gorham, canalopatias de cloreto, miotonia congénita (formas de Thomson e Becker), síndroma de Barter do tipo III, doença de Dent, hiperecplexia, epilepsia, hiperecplexia, doença de armazenamento de lissosomas, síndroma de Angelman, Discinesia Ciliar Primária (DCP), DCP com situs inversus (também conhecida como síndroma de Kartagener), DCP sem situs inversus e aplasia ciliar, e doença de Sjõgren.
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma quantidade eficaz da Forma A para utilização num método de tratamento de fibrose cística num 22 ΕΡ2358680Β1 ser humano.
Num aspecto, a presente invenção caracteriza um pacote ou kit farmacêutico que compreende a Forma A e um portador farmaceuticamente aceitável.
Num aspecto, a invenção caracteriza uma forma cristalina de N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida que tem um sistema cristalino trigonal, um grupo de espaço R-3, e as seguintes dimensões de célula unitária: a = 19,1670(4) Â, b = 19, 1670(4) Â, c = 33, 6572(12) Â, α = 90°, β = 90°, e γ = 120° .
Numa forma de realização, a presente invenção proporciona uma forma cristalina de N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)- 2-(trifluorometil)fenil)-4- oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida que tem dimensões de célula unitária: a = 19,1670(4) Â, b = 19, 1670(4) Â, c = 33, 6572(12) Á.
Utilizações, Formulação e Administração
Composições farmaceuticamente aceitáveis
Num aspecto da presente invenção, as composições farmaceuticamente aceitáveis são proporcionadas, em que estas composições compreendem a Forma A como descrito no presente documento, e opcionalmente compreendem um portador farmaceuticamente aceitável, adjuvante ou veículo. Em 23 ΕΡ2358680Β1 certas formas de realização, estas composições opcionalmente compreendem ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Como descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem adicionalmente um portador farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veiculo, que, como é usado no presente documento, inclui quaisquer e todos os solventes, diluentes, ou outro veiculo liquido, dispersão ou auxiliares de suspensão, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes de espessamento ou emulsionantes, conservantes, ligantes sólidos, lubrificantes e similares, conforme seja adequado à forma farmacêutica particular desejada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima-sexta Edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) revela vários portadores usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação dos mesmos. Excepto na medida em que qualquer meio portador convencional seja incompatível com os compostos da invenção, tal como pela produção de qualquer efeito biológico indesejável ou de outra maneira interagir de uma maneira deletéria com qualquer outro componente ou componentes da composição farmaceuticamente aceitável, a sua utilização é contemplada como estando dentro do âmbito desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, permutadores de iões, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina do soro humano, substâncias tamponantes tais como fosfatos, 24 ΕΡ2358680Β1 glicina, ácido sórbico, ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicéridos de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno fosfato disódico, hidrogeno fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trisilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares tais como lactose, glucose e sucrose; amidos tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de sésamo; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis; tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres tais como oleato de etilo e laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogénio; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes não tóxicos compatíveis tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, aromatizantes e de perfume, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Utilizações de Compostos e Composições farmaceuticamente aceitáveis 25 ΕΡ2358680Β1
Em ainda outro aspecto, a presente invenção trata da utilização num método de tratamento ou minimização da gravidade de uma condição, doença, ou distúrbio implicado pela mutação de RTFC. Em certas formas de realização, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma condição, doença, ou distúrbio implicado por uma deficiência da actividade de RTFC.
Em certas formas de realização, a presente invenção proporciona uma Forma A do composto 1 para utilização num método de tratamento de doenças associadas a função reduzida de RTFC devido a mutações no gene que codifica RTFC ou factores ambientais (por exemplo, fumo). Estas doenças incluem, fibrose cística, bronquite crónica, bronquite recorrente, bronquite aguda, infertilidade masculina causada por ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD), infertilidade feminina causada por ausência congénita do útero e vagina (CAUV), pancreatite crónica idiopática (PCI), pancreatite recorrente idiopática, pancreatite aguda idiopática, rinosinusite crónica, colangite esclerosante primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, diabetes, olho seco, constipação, aspergilose broncopulmonar alérgica (ΑΒΡΑ), doenças ósseas (por exemplo, osteoporose), e asma.
Em certas formas de realização, a presente invenção proporciona uma Forma A do composto 1 para utilização num método para tratar doenças associadas a função normal de RTFC. Estas doenças incluem, doença pulmonar crónica obstrutiva (DPCO), bronquite crónica, 26 ΕΡ2358680Β1 bronquite recorrente, bronquite aguda, rinosinusite, constipação, pancreatite incluindo pancreatite crónica, pancreatite recorrente, e pancreatite aguda, insuficiência pancreática, infertilidade masculina causada por ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD), doença pulmonar leve, pancreatite idiopática, doença do fígado, enfisema hereditário, cálculos biliares, doença de refluxo gastro-esofágico, malignidades gastrointestinais, doença inflamatória do intestino, constipação, diabetes, artrite, osteoporose, e osteopenia.
Em certas formas de realização, a presente invenção proporciona uma Forma A do composto 1 para utilização num método para tratar doenças associadas a função normal de RTFC incluindo hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do tipo 1, deficiências do processamento de lípidos, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do Tipo I, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de lisossomas, tais como doença de célula 1/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs. Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo do tipo Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireoidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (Dl), Dl neurofiseal, Dl nefrogénica, síndroma de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de 27 ΕΡ2358680Β1
Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebulbar tipo I, atrofia muscular bulbar e espinhal, dentatorubropalidoluisiana, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido a defeito de processamento de proteína prião), doença de Fabry, síndroma de Straussler-Scheinker, Síndroma de Gorham, canalopatias de cloreto, miotonia congénita (formas de Thomson e Becker), síndroma de Bartter do tipo III, doença de Dent, hiperecplexia, epilepsia, hiperecplexia, doença de armazenamento de lissosomas, síndroma de Angelman, Discinesia Ciliar Primária (DCP), DCP com situs inversus (também conhecida como síndroma de Kartagener). DCP sem situs inversus e aplasia ciliar, ou doença de Sjõgren.
De acordo com uma forma de realização alternativa preferida, a presente invenção proporciona uma composição que compreende a Forma A para utilização num método de tratamento de fibrose cística.
De acordo com a invenção uma "quantidade eficaz" da Forma A ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma é essa quantidade eficaz para tratar ou minimizar a gravidade de uma ou mais das doenças, distúrbios ou condições como foram indicados acima. A Forma A ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada usando qualquer 28 ΕΡ2358680Β1 quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou minimizar a gravidade de uma ou mais das doenças, distúrbios ou condições como foram indicados acima.
Em certas formas de realização, a Forma A ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma é útil para tratar ou minimizar a gravidade de fibrose cística em pacientes que exibem actividade de RTFC residual na membrana apical de epitélios respiratórios e não respiratórios. A presença de actividade de RTFC residual na superfície epitelial pode ser prontamente detectada usando métodos conhecidos na especialidade, por exemplo, técnicas electrofisiológicas, bioquímicas, ou histoquímicas padrão. Tais métodos identificam a actividade de RTFC usando técnicas electrofisiológicas in vivo ou ex vivo, medição de concentrações de suor ou Cl” salivar, ou técnicas bioquímicas ou histoquímicas ex vivo para monitorizar a densidade da superfície celular. Usando tais métodos, a actividade de RTFC residual pode ser prontamente detectada em pacientes heterozigóticos ou homozigóticos para uma variedade de mutações diferentes, incluindo pacientes heterozigóticos ou homozigóticos para a mutação mais comum, AF508.
Em outra forma de realização, a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma é útil para tratar ou minimizar a gravidade de fibrose cística em pacientes que têm actividade de RTFC residual induzida ou aumentada usando métodos farmacológicos ou terapêutica genética. Tais métodos aumentam a quantidade de RTFC presente na 29 ΕΡ2358680Β1 superfície celular, deste modo induzindo uma actividade de RTFC até agora ausente num paciente ou aumentando o nível existente de actividade de RTFC residual num paciente.
Numa forma de realização, a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma é útil para tratar ou minimizar a gravidade de fibrose cística em pacientes dentro de certos genótipos que exibem a actividade de RTFC residual, por exemplo, mutações de classe III (regulação ou abertura e fechamento prejudicados) , mutações de classe IV (condutância alterada), ou mutações de classe V (síntese reduzida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlina, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529. 2000). Outros genótipos de paciente que exibem actividade de RTFC residual incluem pacientes homozigóticos para uma destas classes ou pacientes heterozigóticos com qualquer outra classe de mutações, incluindo mutações de classe I, mutações de classe II, ou uma mutação que não possui classificação.
Numa forma de realização, a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma é útil para tratar ou minimizar a gravidade de fibrose cística em pacientes dentro de certos fenótipos clínicos, por exemplo, um fenótipo clínico de moderado a leve que se correlaciona tipicamente com a quantidade de actividade de RTFC residual na membrana apical de epitélios. Tais fenótipos incluem pacientes que 30 ΕΡ2358680Β1 ΕΡ2358680Β1 pacientes e ausência doença leve exibem insuficiência pancreática ou diagnosticados com pancreatite idiopática congénita bilateral dos canais deferentes, ou do pulmão. A quantidade exacta requerida variará de indivíduo a indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente particular, o seu modo de administração, e similares. Os compostos da invenção são preferentemente formulados em forma farmacêutica unitária para a facilidade de administração e uniformidade da dosagem. A expressão "forma farmacêutica unitária" como é usada no presente documento refere-se a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção serão decididos pelo médico atendente dentro do âmbito do julgamento médico sensato. 0 nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo particular dependerá de uma variedade de factores incluindo o distúrbio a ser tratado e a gravidade do distúrbio; a actividade de o composto específico utilizado; a composição específica utilizada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou de maneira coincidente com o composto específico utilizado, e factores similares bem conhecidos nas especialidades médicas. 0 termo "paciente", como é usado no presente documento, significa um animal, 31 ΕΡ2358680Β1 preferentemente um mamífero, e mais preferentemente um ser humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais oralmente, rectalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas, gotas ou sistema transdérmico), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da gravidade da infecção a ser tratada. Em certas formas de realização, os compostos da invenção podem ser administrados oralmente ou parentericamente nos niveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 50 mg/kg e preferentemente desde cerca de 0,5 mg/kg até cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
Formas farmacêuticas liquidas para administração oral incluem, mas não são limitadas a, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires. Além dos compostos activos, as formas farmacêuticas líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na especialidade tal como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzilico, benzoato de benzilo, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, 32 ΕΡ2358680Β1 polietileno glicóis e ésteres ácido gordo de sorbitano, e misturas dos mesmos. À parte de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes de emulsão e agentes de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, e de perfume.
Preparações injectáveis, por exemplo, suspensões estéreis injectáveis aquosas ou oleaginosas podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão ou molhantes e agentes de suspensão adequados. A preparação estéril injectável pode também ser uma solução estéril injectável, suspensão ou emulsão num diluente ou solvente parentericamente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser utilizados são água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotónica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são utilizados convencionalmente como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito qualquer óleo fixo brando pode ser utilizado incluindo mono ou diglicéridos sintéticos. Além disso, ácidos gordos tais como ácido oleico são usados na preparação de injectáveis.
As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por meio de filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por meio da incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidos ou dispersos em água estéril ou outro meio estéril injectável antes da utilização. 33 ΕΡ2358680Β1
Com a finalidade de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é desejável com frequência retardar a absorção do composto da injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pela utilização de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo com solubilidade pobre em água. A taxa de absorção do composto então depende da sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de composto parentericamente administrado é conseguida por meio da dissolução ou suspensão do composto num veiculo oleoso. Formas depot injectáveis são feitas por meio da formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegradáveis tais como poliláctido-poliglicólido. Dependendo da razão de composto para polimerizar e a natureza do polímero particular utilizado, a taxa de libertação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações depot injectáveis são também preparadas por meio do aprisionamento do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos do corpo.
As composições para administração rectal ou vaginal são preferentemente supositórios que podem ser preparadas por meio da mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou portadores não irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos a temperatura ambiente, mas líquidos a temperatura corporal e, portanto derretem no recto ou cavidade vaginal e libertam o composto activo. 34 ΕΡ2358680Β1
Formas farmacêuticas sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas farmacêuticas sólidas, o composto activo é misturado com pelo menos um excipiente ou portador inerte farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcio e/ou a) cargas ou agentes de extensão tais como amidos, lactose, sucrose, glucose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrose, e acácia, c) humectantes tais como glicerol, d) agentes de desintegração tais como agar—agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tais como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos de amónio quaternário, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma farmacêutica pode também compreender agentes tamponantes.
As composições sólidas de um tipo similar podem também ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas farmacêuticas sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e 35 ΕΡ2358680Β1 grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na especialidade de formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que libertam o ingrediente activo ou ingredientes activos somente, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embebimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. As composições sólidas de um tipo similar podem também ser utilizadas como cargas em cápsulas de gelatina preenchidas moles e duras usando tais excipientes como lactose ou açúcar do leite bem como poletileno glicóis de alto peso molecular e similares.
Os compostos activos podem também ser em forma microencapsulada com um ou mais excipientes como foi indicado acima. As formas farmacêuticas sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controlo de libertação e outros revestimentos bem conhecidos na especialidade de formulação farmacêutica. Em tais formas farmacêuticas sólidas o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sucrose, lactose ou amido. Tais formas farmacêuticas podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de comprimido e outros auxiliares de formação de comprimido tais estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e 36 ΕΡ2358680Β1 pílulas, as formas farmacêuticas podem também compreender agentes tamponantes. Podem opcionalmente conter agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que libertam o ingrediente activo ou ingredientes activos somente, ou preferencialmente, numa certa parte do tracto intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embebimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas farmacêuticas para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou sistemas transdérmicos. 0 componente activo é misturado sob condições estéreis com um portador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários como pode ser requerido. Formulação oftálmica, gotas auriculares, e colírios são também contemplados como estando dentro do âmbito desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla a utilização de sistemas transdérmicos, que têm a vantagem adicional de proporcionar administração controlada de um composto ao corpo. Tais formas farmacêuticas são preparadas por meio da dissolução ou dispensação do composto no meio apropriado. Melhoradores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada pela provisão de uma membrana de controlo de taxa ou por meio da dispersão do composto numa matriz polimérica ou gel.
Será também apreciado que a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente 37 ΕΡ2358680Β1 aceitável da mesma pode ser utilizada em terapêuticas de combinação, isto é, a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser administrada concorrentemente com, antes de, ou subsequente a, um ou mais outros agentes terapêuticos desejados ou procedimentos médicos. A combinação particular de terapêuticas (agentes terapêuticos ou procedimentos) para utilizar num regime de combinação levará em conta a compatibilidade dos agentes terapêuticos desejados e/ou procedimentos e o efeito terapêutico desejado a ser alcançado. Será também apreciado que as terapêuticas utilizadas podem alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto inventivo pode ser administrado concorrentemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio), ou podem alcançar efeitos diferentes (por exemplo, controlo de quaisquer efeitos adversos). Como é usado no presente documento, agentes terapêuticos adicionais que são normalmente administrados para tratar ou prevenir uma doença particular, ou condição, são conhecidos como "apropriado para a doença, ou condição, a ser tratada."
Numa forma de realização, o agente adicional é seleccionado a partir de um agente mucolítico, broncodilatador, um antibiótico, um agente anti-infeccioso, um agente anti-inflamatório, um modulador de RTFC diferente de um composto da presente invenção, ou um agente nutricional.
Numa forma de realização, o agente adicional é um antibiótico. Antibióticos exemplares úteis no presente 38 ΕΡ2358680Β1 documento incluem tobramicina, incluindo pó inalado de tobramicina (PIT), azitromicina, aztreonam, incluindo a forma aerossolizada de aztreonam, amicacina, incluindo formulações de lipossomas dos mesmos, ciprofloxacina, incluindo formulações dos mesmos adequados para administração por meio de inalação, levoflaxacina, incluindo formulações aerossolizadas da mesma, e combinações de dois antibióticos, por exemplo, fosfomicina e tobramicina.
Em outra forma de realização, o agente adicional é um mucólito. Mucólitos exemplares úteis no presente documento incluem Pulmozyme®.
Em outra forma de realização, o agente adicional é um broncodilatador. Broncodilatadores exemplares incluem albuterol, sulfato de metaprotenerol, acetato de pirbuterol, salmeterol, ou sulfato de tetrabulina.
Em outra forma de realização, o agente adicional é eficaz em restaurar o liquido de superfície do pulmão das vias aéreas. Tais agentes melhoram o movimento de sal dentro e fora das células, permitindo que o muco nas vias aéreas do pulmão seja mais hidratado e, portanto, limpo mais facilmente. Tais agentes exemplares incluem solução salina hipertónica, denufosol tetrasódio ([[(3S, 5R)-5-{4-amino- 2-oxopirimidin-l-il)-3-hidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-dioxopirimidin-l-il)- 3, 4-dihidroxioxolan-2-il]metoxi-hidroxifosforil]oxi-hidroxifosforil] hidrogeno fosfato), ou bronquitol (formulação inalada de manitol). 39 ΕΡ2358680Β1
Em outra forma de realização, o agente adicional é um agente anti-inflamatório, isto é, um agente que pode reduzir a inflamação nos pulmões. Tais agentes exemplares úteis no presente documento incluem ibuprofeno, ácido docosahexanoico (DHA), sildenafil, glutationa inalada, pioglitazona, hidroxicloroquina, ou simavastatina.
Em outra forma de realização, o agente adicional reduz a actividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) directamente por meio do bloqueio do canal ou indirectamente pela modulação de proteases que levam a um aumento na actividade de ENaC (por exemplo, proteases de serina, proteases de activação de canal). Tais agentes exemplares incluem camostat (um inibidor de protease do tipo tripsina), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, e amilorida. Agentes adicionais que reduzem a actividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação PCT N° W02009/074575, cujos conteúdos inteiros são incorporados no presente documento na sua totalidade.
Entre outras doenças descritas no presente documento, as combinações de moduladores de CFTR, tais como Forma A, e agentes que reduzem a actividade de ENaC são utilizados para tratar sindroma de Liddle, uma condição inflamatória ou alérgica incluindo fibrose cistica, Discinesia Ciliar Primária, bronquite crónica, doença pulmonar crónica obstrutiva, asma, infecções do tracto respiratório, carcinoma de pulmão, xerostomia e queratoconjuntivite seca, infecções do tracto respiratório 40 ΕΡ2358680Β1 (agudas e crónicas; virais e bacterianas) e carcinoma de pulmão.
As combinações de moduladores de CFTR, tais como Forma A, e agentes que reduzem a actividade de ENaC são também úteis para tratar doenças mediadas por bloqueio do canal de sódio epitelial também incluem doenças diferentes de doenças respiratórias que são associadas a regulação de fluido anormal através de um epitélio, talvez envolvendo fisiologia anormal dos liquidos de superfície protectores na sua superfície, por exemplo, xerostomia (boca seca) ou queratoconjuntivite seca (olho seco). Além disso, bloqueio do canal de sódio epitelial no rim poderia ser usado para promover diurese e deste modo induzir um efeito hipotensivo.
Asma inclui ambas a asma intrínseca (não alérgica) e extrínseca (alérgica) asma, asma leve, asma moderada, asma severa, asma bronquítica, asma induzida por exercícios, asma ocupacional e asma induzida em seguida a infecção bacteriana. 0 tratamento de asma é também para ser entendido como abrangendo o tratamento de indivíduos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, que exibem sintomas de sibilância e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças sibilantes", uma categoria de pacientes estabelecida de importante preocupação médica e agora com frequência identificada como asmáticos de fase precoce ou incipiente. (Para conveniência esta particular condição asmática é denominada como "síndroma das crianças sibilantes"). A eficácia profiláctica no tratamento de asma será evidenciada pela frequência reduzida ou gravidade de 41 ΕΡ2358680Β1 ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função do pulmão ou hiper-reactividade das vias aéreas melhorada. Pode ser evidenciada ainda pelo requisito reduzido para outra terapêutica sintomática, isto é, terapêutica para ou destinada a restringir ou abortar o ataque sintomático quando ocorre, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticosteróide) ou broncodilatador. 0 beneficio da profiláctica em asma pode, em particular, ser aparente em indivíduos propensos a "imersão matutina". "Imersão matutina" é uma síndroma asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4-6 am, isto é, num tempo normalmente substancialmente distante de qualquer terapêutica contra asma sintomática anteriormente administrada.
Doença pulmonar crónica obstrutiva inclui bronquite crónica ou dispneia associada com a mesma, enfisema, bem como exacerbação de hiper-reactividade das vias aéreas consequente a outra terapêutica com fármaco, em particular, outra terapêutica com fármaco inalado. Em algumas formas de realização, as combinações de moduladores de CFTR, tais como Forma A, e agentes que reduzem a actividade de ENaC são úteis para o tratamento de bronquite de qualquer tipo ou génese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica ou ftinoide.
Em outra forma de realização, o agente adicional é um modulador de RTFC diferente da Forma A do composto 1, 42 ΕΡ2358680Β1 isto é, um agente que tem o efeito de modulação da actividade de RTFC. Tais agentes exemplares incluem ataluren ("PTC124®"; ácido 3-[5-(2- fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]benzoico), sinapultida, lancovutida, depelestat (um inibidor de elastase de neutrófilo humano recombinante), cobiprostona (ácido 7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3 S)-1,1-difluoro-3-metilpentil]-2-hidroxi-6-oxooctahidro-ciclopenta[blpiran-5-il}heptanoico), ou ácido (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico. Em outra forma de realização, o agente adicional é ácido (3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][l,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoico.
Em outra forma de realização, o agente adicional é um agente nutricional. Tais agentes exemplares incluem pancrelipase (substituição de enzima pancreática), incluindo Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, ou Creon®, Liprotomase® (anteriormente Trizytek®), Aquadeks®, ou inalação de glutationa. Numa forma de realização, o agente nutricional adicional é pancrelipase.
Numa forma de realização, o agente adicional é um modulador de RTFC diferente de um composto da presente invenção. A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições desta invenção será não mais da quantidade que normalmente seria administrada numa composição que compreende esse agente terapêutico como o único agente activo. Preferentemente a quantidade de agente 43 ΕΡ2358680Β1 terapêutico adicional nas composições presentemente reveladas variarão desde cerca de 50 % a 100 % da quantidade normalmente presente numa composição que compreende esse agente como o único agente terapeuticamente activo. A Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma pode também ser incorporada em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tal como prósteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Consequentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestir um dispositivo implantável que compreende um composto da presente invenção como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses no presente documento, e um portador adequado para revestir o dito dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição que compreende um composto da presente invenção como descrito geralmente acima, e em classes e subclasses no presente documento, e um portador adequado para revestir o dito dispositivo implantável. Os revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes US 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompativeis tais como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido poliláctico, etileno vinil acetato, e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem opcionalmente ser revestidos ainda por um revestimento externo adequado de 44 ΕΡ2358680Β1 fluorosilicona, polissacáridos, polietileno glicol, fosfolípidos ou combinações dos mesmos para transmitir caracteristicas de libertação controlada na composição.
Outro aspecto da invenção refere-se a modular a actividade de RTFC numa amostra biológica ou um paciente (por exemplo, in vitro ou in vivo) , cujo método compreende administrar ao paciente, ou colocar em contacto a dita amostra biológica com a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma. 0 termo "amostra biológica", como é usado no presente documento, inclui, sem limitação, culturas ou extractos celulares da mesma; material biopsado obtido de um mamifero ou extractos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sémen, lágrimas, ou outros fluidos ou extractos corporais dos mesmos. A modulação de RTFC numa amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que é conhecida a um perito na especialidade. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não são limitados a, o estudo de RTFC em fenómenos biológicos e patológicos; e a avaliação comparativa de novos moduladores de RTFC.
Em ainda outra forma de realização, um método de modulação da actividade de um canal de anião in vitro ou in vivo, é proporcionado o qual compreende a etapa de colocar em contacto o dito canal com a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma. Em formas de realização preferidas, o canal de anião é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em outras 45 ΕΡ2358680Β1 formas de realização preferidas, o canal de aniao é um canal de cloreto.
De acordo com uma forma de realização alternativa, a presente invenção proporciona um método de aumentar o número de RTFC funcional numa membrana de uma célula, que compreende a etapa de colocar em contacto a dita célula com a Forma A descrita no presente documento ou uma composição farmaceuticamente aceitável da mesma.
De acordo com outra forma de realização preferida, a actividade do RTFC é medida por meio da medição do potencial de voltagem transmembranar. Meios para medir o potencial de voltagem através de uma membrana na amostra biológica pode utilizar quaisquer dos métodos conhecidos na especialidade, tais como ensaio de potencial de membrana óptica ou outros métodos electrofisiológicos. 0 ensaio de potencial de membrana óptica utiliza sensores TERF sensíveis a voltagem descritos por Gonzalez e Tsien (Veja-se, Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells." Biophys J 69(4): 1272-80, e Gonzalez, J. E. e R. Y. Tsien (1997); "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer " Chem Biol 4(4): 269-77) em combinação com instrumentação para medir mudanças de fluorescência tais como o Leitor de Sonda de Ião/Voltagem (LSIV) (Veja-se, Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439). 46 ΕΡ2358680Β1
Estes ensaios sensíveis a voltagem são com base na mudança em transferência de energia ressonante de fluorescência (TERF) entre a corante sensível a voltagem solúvel em membrana, DiSBAC2(3), e um fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que é unido ao folheto exterior da membrana plasmática e actua como um dador de TERF. Mudanças no potencial de membrana (Vm) fazem com que o DiSBAC2(3) carregado negativamente se redistribua através da membrana plasmática e a quantidade de transferência de energia de CC2-DMPE muda consequentemente. As mudanças em emissão de fluorescência podem ser monitorizadas usando VIPR™ II, que é um transportador de líquido integrado e detector fluorescente projectado para conduzir varrimentos à base de células em placas de microtitulação de 96 ou 384 poços.
Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um kit para utilização na medição da actividade de RTFC ou um fragmento do mesmo numa amostra biológica in vitro ou in vivo que compreende (i) uma composição que compreende a Forma A ou qualquer das formas de realização acima; e (ii) instruções para a) colocar em contacto a composição com a amostra biológica e b) medir a actividade do dito RTFC ou um fragmento do mesmo. Numa forma de realização, o kit compreende ainda instruções para a) colocar em contacto uma composição adicional com a amostra biológica; b) medir a actividade do dito RTFC ou um fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional, e c) comparar a actividade do RTFC na presença do composto adicional com a densidade do RTFC na presença da Forma A descrita no presente documento. Em formas de realização preferidas, o 47 ΕΡ2358680Β1 kit é usado para medir a densidade de RTFC.
Para que a invenção descrita no presente documento possa ser entendida mais completamente, os seguintes exemplos são apresentados. Deveria ser entendido que estes exemplos são para propósitos ilustrativos somente e não são para serem interpretados como uma limitação desta invenção de qualquer maneira.
EXEMPLOS Métodos & Materiais DPRX (Difracçao de Pó de raios X)
Os dados de difracção de pó de raios X (DPRX) foram registados a temperatura ambiente usando um Difractómetro de Pó de Raios X de Mesa Rigaku/MSC MiniFlex (Rigaku, The Woodlands, TX) . 0 raio X foi gerado usando tubo de Cu operado a 30 kV e 15 mA com filtro de supressão de Κβ. A fenda de divergência foi variável com as fendas de espalhamento e recebimento ajustadas a 4,2 grau e fenda de 0,3 mm, respectivamente. O modo de varrimento era de tempo fixo (TX) com largura de etapa de 0,02 grau e tempo de contagem de 2,0 segundos. O Difractómetro de Pó de Raios X foi calibrado usando padrão de referência: 75 % de Sodalita (Na3Al4Si40i2Cl) e 25 % de Silício (Rigaku, N° de Cat 2100/ALS). O estágio de seis amostras foi usado com porta-amostras de fundo zero (SH-LBSL511-RNDB) . A amostra em pó foi colocada na área pretendida e achatada com lâmina de vidro. 48 ΕΡ2358680Β1
Espectroscopia de FTIR (Infravermelho com Transformada de Fourier)
Os espectros de FTIR foram colhidos de um espectrómetro Thermo Scientific, Nicolet 6700 TX-IR, com compartimento de amostras smart orbit, diamond window, usando Software: Omnic, 7.4. A amostra em pó foi colocada directamente no cristal de diamante e pressão foi adicionada para conformar a superfície da amostra à superfície do cristal de diamante. O espectro de fundo foi colhido e então o espectro de amostra foi colhido. Os ajustes de colheita foram como se segue:
Detector: DTGS KBr;
Separador de feixe: KBr;
Fonte: IV;
Intervalo de varrimento: 4000 - 400 cirT1;
Ganho: 8,0;
Velocidade óptica: 0,6329 cm/sec;
Abertura: 100; N° de varrimentos: 32; e
Resolução: 4 cm1.
Exemplo 1: Preparação de ácido 4-oxo-5- (trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico (7). 49 ΕΡ2358680Β1
2-Clom-5-(trifluorometil)anilina 2 (200 g, 1,023 mol) , 2-(etoximetileno)malonato de dietilo 3 (276 g, 1,3 mol) e tolueno (100 ml) foram combinados sob uma atmosfera de azoto num balão de fundo redondo de três tubuladuras de 1 L equipado com condensador de Dean-Stark. A solução foi aquecida com agitação até 140 °C e a temperatura foi mantida durante 4 h. A mistura de reacção foi arrefecida até 70 °C e hexano (600 ml) foi lentamente adicionado. A suspensão resultante foi agitada e deixada que aquecesse até temperatura ambiente. O sólido foi colhido por meio de filtração, lavado com 10 % de acetato de etilo em hexano (2x 400 ml) e então seco sob vácuo para proporcionar um sólido branco (350 g, 94 % de rendimento) como o produto de condensação desejado 2-( (2-cloro-5- (trifluorometil)fenilamino) metileno) malonato de dietilo 4. RMN (400 MHz, DMSO-d6) i 6ll,28 (d, J = 13 ,0 Hz, 1H) , 8, 63 (d, J = 13,0 Hz, 1H) , 8,10 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,50 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1H) , 4,24 (q* J = 7,1 Hz, 2H) , 4,17 (q, J = 7,1 Hz , 2 Η) , 1, 27 (m, 6H) .
Preparação de 8-cloro-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo (5). Um balão de 3 tubuladuras de 1 L foi carregado com Dowtherm® (200 50 ΕΡ2358680Β1 ml, 8 ml/g), que foi desgaseifiçado a 200 °C durante 1 h. O solvente foi aquecido até 260 °C e carregado em porções ao longo de 10 min com 2-((2-cloro-5- (trifluorometil)fenilamino) metileno) malonato de dietilo 4 (25 g, 0,07 mol). A mistura resultante foi agitada a 260 °C durante 6,5 horas (h) e o subproduto etanol resultante removido por meio de destilação. A mistura foi deixada que arrefecesse lentamente até 80 °C. Hexano (150 ml) foi adicionado lentamente ao longo de 30 minutos (min), seguido por uns 200 ml de hexano adicionais adicionados numa porção. A suspensão foi agitada até que tivesse alcançado a temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, lavado com hexano (3 x 150 ml), e então seco sob vácuo para proporcionar 8-cloro-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo 5 como um sólido amarelo ocre (13, 9 g, 65 % de rendimento) . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 11,91 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
Preparação de 4-oxo-5-(trifluorometil)-1H-quinolina-3-carboxilato de etilo (6) . Um balão de 3 tubuladuras de 5 L foi carregado com 8-cloro-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxilato de etilo 5 (100 g, 0,3 mol), etanol (1250 ml, 12,5 ml/g) e trietilamina (220 ml, 1,6 mol). O recipiente foi então carregado com 10 g de 10 % de Pd/C (50 % húmido) a 5 °C. A reacção foi agitada vigorosamente sob atmosfera de hidrogénio durante 20 h a 5 °C, após cujo tempo a mistura de reacção foi concentrada a um volume de aproximadamente 150 ml. O produto, 4-oxo-5-(trifluorometil)-lH-quinolina-3- 51 ΕΡ2358680Β1 carboxilato de etilo 6, como uma suspensão com Pd/C, foi tomado directamente na próxima etapa.
Preparação de ácido 4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxílico (7) . 4-oxo-5- (trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxilato de etilo 6 (58 g, 0,2 mol, suspensão de reacção bruta contendo Pd/C) foi suspensa em NaOH (814 ml de 5 M, 4,1 mol) num balão de 1 L com um condensador de refluxo e aquecido a 80 °C durante 18 h, seguido por aquecimento adicional a 100 °C durante 5 h. A reacção foi filtrada quente através de Celite empacotada para remover Pd/C e a Celite foi enxaguada com 1 N NaOH. O filtrado foi acidificado até cerca de pH 1 para obter um precipitado branco espesso. O precipitado foi filtrado então enxaguado com água e acetonitrilo frio. O sólido foi então seco sob vácuo para proporcionar ácido 4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxílico 7 como um sólido branco (48 g, 92 % de rendimento) . 1H RMN (400,0 MHz, DMSO-de) δ 15,26 (s, 1H) , 13,66 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,13 (dd, J = 1,6,7,8 Hz, 1H) , 8, 06 - 7, 99 (m, 2H) .
Exemplo_2j_ Preparação de 4 — (7 — azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)anilina
Preparação de 7-[ 4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano (20). A um balão contendo cloridrato de 7-azabiciclo[2.2.1]heptano 9 (4,6 g, 34,43 52 ΕΡ2358680Β1 mmol, obtido a partir do mesmo sob uma atmosfera de azoto foi adicionada uma solução de 4-fluoro-l-nitro-2-(trifluorometil)benzeno 8 (6,0 g, 28,69 mmol) e trietilamina (8,7 g, 12,00 ml, 86,07 mmol) em acetonitrilo (50 ml) . O balão de reacção foi aquecido a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 16 h. A mistura de reacção foi deixada a arrefecer e então foi dividida em partições entre água e diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 1 M HC1, seca em Na2SC>4, filtrada, e concentrada até a secura. Purificação por meio de cromatografia em silica gel (0-10 % de acetato de etilo em hexanos) produziu 7-[4-nitro-3-(trifluorometil) fenil]-7-azabiciclo[2.2.1]heptano 10 (7,2 g, 88 % de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400, 0 MHz, DMSO-dg) δ 8,03 (d, J = 9, 1 Hz, 1H) , 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,25 (dd, J = 2,6, 9,1 Hz, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 1, 69 - 1, 67 (m, 4H) , 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 4H) .
Preparação de 4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)anilina (11). Um balão carregado com 7-[4-nitro- 3- (trifluorometil)fenil]-7- azabiciclo[2.2.1]heptano 10 (7,07 g, 24,70 mmol) e 10 % de
Pd/C (0,71 g, 6,64 mmol) foi evacuado e então esguichado com azoto. Etanol (22 ml) foi adicionado e o balão de reacção foi equipado com um balão de hidrogénio. Após agitação vigorosamente durante 12 h, a mistura de reacção foi purgada com azoto e Pd/C foi removido por meio de filtração. O filtrado foi concentrado a um óleo escuro sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia em sílica gel (0-15 % de acetato de etilo em hexanos) para proporcionar 4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)anilina 11 como um sólido púrpura 53 ΕΡ2358680Β1 (5,76 g, 91 % de rendimento) . ΤΗ RMN (400, 0 MHz, DMSO-dõ) δ 6,95 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,89 (s, 2H) , 4,09 (s, 2H) , 1,61 - 1,59 (m, 4H) e 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 4H) .
Exemplo_3: Preparação de N-(4-(7- azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (Composto 1).
A uma solução de ácido 4-oxo-5-(trifluorometil)-lH-quinolina-3-carboxílico 7(9,1 g, 35,39 mmol) e 4 — (7 — azabi- ciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)anilina 11 (9,2 g, 35,74 mmol) em 2-metiltetrahidrofurano (91,00 ml) foi adicionado anidrido cíclico de ácido propil fosfónico (50 % de solução em acetato de etilo, 52,68 ml, 88,48 mmol) e piridina (5,6 g, 5,73 ml, 70,78 mmol) a temperatura ambiente. 0 balão de reacção aquecido a 65 °C durante 10 h sob uma atmosfera de azoto. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente a reacção foi então diluída com acetato de etilo e extinta com solução de Na2C03 saturada (50 ml) . As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes mais com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em Na2S04, filtradas e concentradas a um sólido amarelo ocre. 0 produto sólido bruto foi convertido a 54 ΕΡ2358680Β1 suspensão em acetato de etilo /éter de dietilo (2:1), colhido por filtração a vácuo, e lavado duas vezes mais com acetato de etilo/éter de dietilo (2:1) para proporcionar o produto como um pó cristalino amarelo claro. 0 pó foi dissolvido em acetato de etilo quente e absorvido em Celite. Purificação por meio de cromatografia em sílica gel (0-50 % de acetato de etilo em diclorometano) proporcionou N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida (Composto 1) como um sólido cristalino branco (Forma A) (13,5 g, 76 % de rendimento). LC/MS m/z 496, 0 [M+H]+, tempo de retenção 1,48 min (RP-Cis,
10-99 % de CH3CN/0,05 % de TFA ao longo de 3 min) . αΗ RMN (400,0 MHz, DMSO- d6) δ 13,08 (s, 1H) , 12,16 (s, 1H) , 8,88 (S, 1H) , 8, 04 (dd, J = 2,1, 7,4 Hz, 1H) , 7,95 - 7,88 (m 3H) , 7,22 (dd, 2,5, 8,9 Hz, 1H) , 7, 16 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 4,33 (s, 2H) , 1, 67 (d, J = 6, 9 Hz, 4H), 1,44 (d, J = 6,
Hz, 4H). O difractograma de pó da Forma A é mostrado na
Figura 1. O Quadro 1, a seguir proporciona picos de DPRX representativos da Forma A.
Quadro 1. Forma A DPRX Picos 2 Theta (graus) Intensidade (%) 7, 90 100,0 9,28 10,8 11, 90 12,8 55 ΕΡ2358680Β1 1473F~- 35,2 15,08 12, 6 15780 34,1 16, 96 25,2 1^/-66 13, 8 19,28 39, 4 CD O O CM 20,2 21,36 14,5 2ΪΤδ0 - 94,2 23TTÕ - 30,0 23, 80 92,0 25, 64 8, 9 26,82 6,4 29, 36 8,1 297t2~~- 18,1 30, 14,2 31720 9, 9
Representações conformacionais da Forma A com base em análise de raios x de cristal único são mostradas na Figura 2. Dados de difracção foram adquiridos num Difractómetro Bruker Apex li equipado com fonte de CuK-alfa tubo selado e um detector Apex II CCD. A estrutura foi resolvida e refinada usando programa SHELX (Sheldrick, G.M., Acta Cryst A64, pp.112-122 (2008)). Com base em intensidades, estatísticas e simetria, a estrutura foi resolvida e refinada num sistema cristalino trigonal e um grupo de espaço R-3. A Forma A tem as seguintes dimensões de célula unitária: a = 19,1670(4) Â, b = 19,1670(4) Â, c = 33,6572 (12) Â, α = 90°, β = 90°, e γ = 120°. 56 ΕΡ2358680Β1
Um espectro de FTIR da Forma A é proporcionado na
Figura 3. 0 Quadro 2, a seguir proporciona picos de FTIR representativos da Forma A.
Quadro 2. Picos de FTIR da Forma A
Posição (cm x) Intensidade 407,4 46, 07 436,7 72,55 471,5 61, 17 497,8 63, 61 505,7 60,34 532, 9 61, 14 567,8 54,31 590,7 55,23 614,4 64,01 649,7 50,74 6 61,0 49, 82 686, 8 51,43 726, 1 53, 80 751,4 35, 60 798,1 48,21 808,8 48,47 824,8 42,25 875,5 52,89 898, 6 71,77 918,7 68, 93 977,7 42,31 57 ΕΡ2358680Β1 1008,1 64,09 1047,3 35,70 1072,5 53,76 1091,2 43,79 1113,4 28,46 1131,4 30,00 1153,0 34, 61 1168,3 40, 13 1199,3 74,26 1221,8 48, 07 1253,1 47, 84 1277,6 36, 67 1291,7 48, 07 1310,8 55, 99 1329, 1 63,21 1352,8 42,30 1433,2 42,45 1463,0 63, 68 1526,0 35,86 1574,0 60, 60 1607,5 60,30 16 62,6 55, 12 1740, 9 86,74 2870,0 81, 63 2947,7 75, 12 2963,8 75,30 3092,7 84,58 ΕΡ2358680Β1
Ensaios para Detectar e Medir Propriedades de Potenciação de AF508-RTFC de Compostos Métodos ópticos de potencial membrana para ensaiar as propriedades de modulação de AF508-RTFC de compostos 0 ensaio utiliza corantes de detecção de voltagem fluorescente para medir mudanças em potencial de membrana usando um leitor de placa fluorescente (por exemplo, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.) como uma leitura para aumento em AF508-RTFC funcional em células NIH 3T3. A força accionadora para a resposta é a criação de um gradiente de ião cloreto em conjunto com activação de canal por uma única etapa de adição de líquido após as células terem sido tratadas anteriormente com compostos e subsequentemente carregadas com um corante de detecção de voltagem.
Identificação de Compostos Potenciadores
Para identificar potenciadores de AF508-RTFC, um formato de ensaio de HTS de adição dupla foi desenvolvido. Este ensaio de HTS utiliza corantes de detecção de voltagem fluorescente para medir mudanças em potencial de membrana no FLEPR III como uma medição para aumento em abertura e fechamento (condutância) de AF508 RTFC em células AF508 RTFC NIH 3T3 corrigidas pela temperatura. A força accionadora para a resposta é um gradiente de ião Cl” em conjunto com activação de canal com forscolina numa única etapa de adição de líquido usando um leitor de placa fluorescente tal como FLIPR III após as células terem sido 59 ΕΡ2358680Β1 tratadas anteriormente com compostos potenciadores (ou controlo de veículo DMSO) e subsequentemente carregadas com um corante de redistribuição.
Soluções
Solução de Banho #1: (em mM) NaCl 160, KC1 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7,4 com NaOH. Solução de Banho livre de cloreto: sais cloreto em solução de banho #1 são substituídos com sais gluconato.
Cultura Celular
Fibroblastos de ratinho NIH3T3 que expressam estavelmente AF508-RTFC são usados para medições ópticas de potencial de membrana. As células são mantidas a 37 °C em 5 % de C02 e 90 % de humidade em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10 % de soro fetal bovino, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em balões de cultura de 175 cm2. Para todos os ensaios ópticos, as células foram semeadas a -20,000/poço em placas revestidas com matrigel de 384 poços e cultivadas durante 2 h a 37 °C antes de cultivar a 27 °C durante 24 h para o ensaio de potenciador. Para os ensaios de correcção, as células são cultivadas a 27 °C ou 37 °C com e sem compostos durante 16 - 24 horas. Ensaios
Electrofisiológicos para ensaiar as propriedades de modulação de AF508-RTFC de compostos. 60 ΕΡ2358680Β1
Ensaio de Câmara de Ussing
Experiências de câmara de Ussing foram realizadas em células epiteliais de vias aéreas polarizadas que expressam AF508-RTFC para caracterizar adicionalmente os moduladores de CFTR-AF508 identificados nos ensaios ópticos. Epitélios de vias aéreas não de FC e FC foram isolados do tecido brónquico, cultivados como anteriormente descrito (Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, 0., Romano, L., Rossi, G. A., & Zegarra-Moran, 0. (1998) In vitro Cell Dev. Biol. 34, 478-481), e colocados em placa em filtros Costar® Snapwell™ que foram pré-revestidos com meios condicionados com NIH3T3. Após quatro dias os meios apicais foram removidos e as células foram crescidas numa interface de liquido-ar durante >14 dias antes da utilização. Isto resultou numa monocamada de células colunares completamente diferenciadas que foram ciliadas, características que são particulares dos epitélios das vias aéreas. HBE não de FC foram isolados de não fumadores que não têm qualquer doença do pulmão conhecida. FC-HBE foram isolados de pacientes homozigóticos para AF508-RTFC. HBE crescidos em inserções de cultura celular Costar® Snapwell™ foram montados numa câmara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), e a resistência transepitelial e curto-circuito presente na presença de um gradiente de Cl” basolateral a apical (Isc) foram medidos usando um sistema de grampeamento de voltagem (Departamento de Bioengenharia, Universidade de Iowa, IA). De maneira breve, HBE foram examinados sob condições de 61 ΕΡ2358680Β1 registo de grampeamento de voltagem (Vhdd = 0 mV) a 37 °C. A solução basolateral continha (em mM) 145 de NaCl, 0,83 de K2HP04, 3,3 de KH2PO4, 1,2 de MgCl2, 1,2 de CaCl2, 10 de Glucose, 10 de HEPES (pH ajustado até 7,35 com NaOH) e a solução apical continha (em mM) 145 de Gluconato de Na, 1,2 de MgCl2, 1,2 de CaCl2, 10 de glucose, 10 de HEPES (pH ajustado até 7,35 com NaOH).
Identificação de Compostos Potenciadores O protocolo típico utilizou um gradiente de concentração de Cl” membrana basolateral a apical. Para preparar este gradiente, ringer normal foi usado na membrana basolateral, enquanto que NaCl apical foi substituído por equimolar gluconato de sódio (titulado a pH 7,4 com NaOH) para dar um grande gradiente de concentração de Cl” através do epitélio. Forscolina (10 mM) e todos os compostos de teste foram adicionados ao lado apical das inserções de cultura celular. A eficácia dos potenciadores de AF508-RTFC putativos foi em comparação com essa do potenciador conhecido, genisteina.
Registos de Grampeamento de Sistema Transdérmico
Cl” total presente em células AF508-NIH3T3 foi monitorizado usando a configuração de registo de sistema transdérmico perfurado como anteriormente descrito (Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Métodos 37, 15-26). Os registos de grampeamento de voltagem foram realizados a 22 °C usando um amplificador de grampeamento de sistema transdérmico Axopatch 200B (Axon 62 ΕΡ2358680Β1
Instruments Inc., Foster City, CA) . A solução de pipeta continha (em mM) 150 de N-metil-D-glucamina (NMDG)-Cl, 2 de MgCl2, 2 de CaCl2, 10 de EGTA, 10 de HEPES, e 240 mg/ml de anfotericina-B (pH ajustado até 7,35 com HC1) . O meio extracelular continha (em mM) 150 de NMDG-C1, 2 de MgCl2, 2 de CaCl2, 10 de HEPES (pH ajustado até 7,35 com HC1) . A geração de pulso, a aquisição de dados, e análise foram realizadas usando um PC equipado com uma interface Digidata 1320 A/D em conjunto com Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Para activar AF508-RTFC, 10 mM de forscolina e 20 de mM genisteina foram adicionados ao banho e a relação de corrente-voltagem foi monitorizada a cada 30 sec.
Identificação de Compostos Potenciadores A habilidade de potenciadores de AF508-RTFC para aumentar o Cl" de AF508-RTFC macroscópico presente (ΙΔε508) em células NIH3T3 que expressam estavelmente AF508-RTFC foi também investigada usando técnicas de registo de sistema transdérmico perfurado. Os potenciadores identificados a partir dos ensaios ópticos evocaram um aumento dependente de dose em IAF508 com potência e eficácia similares observadas nos ensaios ópticos. Em todas as células examinadas, o potencial de reversão antes de e durante a aplicação de potenciador foi ao redor -30 mV, que é o Ea (-28 mV) calculado.
Cultura Celular
Fibroblastos NIH3T3 de ratinho que expressam estavelmente AP508-RTFC são usados para registos de célula 63 ΕΡ2358680Β1 total. As células são mantidas a 37 °C em 5 % de C02 e 90 % de humidade em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10 % de soro fetal bovino, 1 X ΝΕΑΑ, β-ΜΕ, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em balões de cultura de 175 cm2. Para registos de célula total, 2.500 - 5.000 células foram semeadas em lamelas cobre-objectos de vidro revestidas com poli-Lisina e cultivadas durante 24 - 48 h a 27 °C antes da utilização para testar a actividade de potenciadores; e incubadas com ou sem o composto de correcção a 37 °C para medir a actividade de correctores.
Registos de canal único A actividade de abertura e fechamento de wt-RTFC e AF508-RTFC corrigido pela temperatura expresso em células NIH3T3 foi observada usando registos de sistema transdérmico de membrana do avesso extirpada como anteriormente descrito (Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528) usando um amplificador de grampeamento de sistema transdérmico Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). A pipeta continha (em mM): 150 de NMDG, 150 de ácido aspártico, 5 de CaCl2, 2 de MgCl2, e 10 de HEPES (pH ajustado até 7,35 com base Tris). 0 banho continha (em mM): 150 de NMDG-C1, 2 de MgCl2, 5 de EGTA, 10 de TES, e 14 de base Tris (pH ajustado até 7,35 com HC1). Após a excisão, ambos wt- e AF508-RTFC foram activados por meio da adição de 1 mM de Mg-ATP, 7 5 nM da subunidade catalítica de proteína quinase dependente de cAMP (PKA; 64 ΕΡ2358680Β1
Promega Corp. Madison, WI), e 10 mM de NaF para inibir fosfatases de proteína, que previnem a diminuição de corrente. 0 potencial da pipeta foi mantido a 80 mV. A actividade de canal foi analisada a partir de sistemas transdérmicos de membrana contendo < 2 canais activos. O número máximo de aberturas simultâneas determinou o número de canais activos durante o curso de uma experiência. Para determinar a amplitude de corrente de canal único, os dados registados desde 120 sec de actividade de RTFC-AF508 foram filtrados "fora de linha" a 100 Hz e então usados para construir histogramas de amplitude de todos os pontos que foram equipados com funções multigaussianas usando o software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. França). A corrente microscópica total e probabilidade aberta (P0) foram determinadas desde 120 sec de actividade de canal. A P0 foi determinada usando o software Bio-Patch Analysis ou a partir da relação P0 = I/i(N), onde I = corrente média, i = amplitude de corrente de canal único, e N = número de canais activos em sistema transdérmico.
Cultura celular
Fibroblastos NIH3T3 de ratinho que expressam estavelmente AF508-RTFC são usados registos de sistema transdérmico de membrana extirpada. As células são mantidas a 37 °C em 5 % de C02 e 90 % de humidade em meio de Eagle modificado por Dulbecco suplementado com 2 mM de glutamina, 10 % de soro fetal bovino, 1 X ΝΕΑΑ, β-ΜΕ, 1 X pen/estrep, e 25 mM de HEPES em balões de cultura de 175 cm2. Para registos de canal único, 2.500 - 5.000 células foram semeadas em lamelas cobre-objetos de vidro revestidas por 65 ΕΡ2358680Β1 poli-L-lisina e cultivadas durante 24 - 48 h a 27 °C antes da utilização. A Forma A do composto 1 é útil como um modulador de transportadores de cassete de ligação a ATP. A EC50 (mm) da Forma A do composto 1 foi medida como sendo inferior a 2,0 μΜ. A eficácia da Forma A do composto 1 foi calculada como sendo desde 100 % até 25 %. Deveria ser notado que 100 % de eficácia é a resposta máxima obtida com 4-metil-2-(5-fenil-lH-pirazol- 3-il)fenol.
Lisboa, 8 de Maio de 2013 66

Claims (19)

  1. ΕΡ2358680Β1 REIVINDICAÇÕES 1. N-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3- carboxamida como Forma A em que a Forma A é caracterizada por um ou mais picos num padrão de difracção de pó de raios X seleccionado a partir de cerca de 7, 9, cerca de 9,3, cerca de CTi 1—1 i—1 cerca de 14,4, cerca de 15,1, cerca de 15, 8, cerca de 17,0, cerca de 17,7, cerca de 19,3, cerca de i—1 O C\1 cerca de 21,4, cerca de 21,8, cerca de 23,4, cerca de 23,8, cerca de 25, 6, cerca de 26,8, cerca de 29,4, cerca de 29, 7, cerca de 30 , 1 ou cerca de 31,2 qraus.
  2. 2. Forma A de acordo com a reivindicação 1, em que a Forma A é caracterizada por um pico a cerca de 7,9 graus, um pico a cerca de 11,9 graus, um pico a cerca de 14,4 graus, e um pico a cerca de 15,8 graus num padrão de difracção de pó de raios X.
  3. 3. Forma A de qualquer uma das reivindicações 1 a 2, em que a Forma A é caracterizada por um padrão de difracção como é mostrado na seguinte Figura 1. 1 ΕΡ2358680Β1
  4. 4. Uma composição farmacêutica que compreende a Forma A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, e um portador ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, que compreende ainda um agente adicional seleccionado a partir de um agente mucolítico, broncodilatador, um antibiótico, um agente anti-infeccioso, um agente anti-inflamatório, um modulador de RTFC diferente da Forma A, ou um agente nutricional.
  6. 6. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5, em que o agente adicional é um modulador de RTFC diferente da Forma A.
  7. 7. Forma A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou 5 para utilização no tratamento ou minimização da 2 ΕΡ2358680Β1 gravidade de uma doença num paciente, em que a dita doença é seleccionada a partir de fibrose cística, asma, DPCO induzida por fumo, bronquite crónica, rinosinusite, constipação, pancreatite, insuficiência pancreática, infertilidade masculina causada por ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD) , doença pulmonar leve, pancreatite idiopática, aspergilose broncopulmonar alérgica (ΑΒΡΑ), doença do fígado, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tais como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lípidos, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de lisossomas, tais como doença de célula I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, nanismo do tipo Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisária, Dl nefrogénica, síndroma de Charcot-Marie Tooth, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular bulbar e espinhal, atrofia dentatorubropalidoluisiana, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença hereditária 3 ΕΡ2358680Β1 de Creutzfeldt-Jakob (devido a defeito de processamento de proteína prião), doença de Fabry, síndroma de Gerstman-Straussler-Scheinker (devido a defeito de processamento de Prp) , infertilidade, osteoporose, osteopenia, Síndroma de Gorham, canalopatias de cloreto, miotonia congénita (formas de Thomson e Becker), síndroma de Bartter do tipo III, doença de Dent, hiperecplexia, epilepsia, doença de armazenamento de lissosomas, síndroma de Angelman, Discinesia Ciliar Primária (DCP) , DCP com situs inversus (também conhecida como síndroma de Kartagener), DCP sem situs inversus e aplasia ciliar, e doença do fígado, a dita utilização compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz da Forma A de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
  8. 8. Forma A ou a composição para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a dita doença é fibrose cística.
  9. 9. Forma A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou 5 para utilização no tratamento ou minimização da gravidade de uma doença num paciente, em que a dita doença é associada a função reduzida de RTFC devido a mutações no gene que codifica RTFC ou factores ambientais, a dita utilização compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz da Forma A de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
  10. 10. Forma A ou a composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 9, em que a doença 4 ΕΡ2358680Β1 é fibrose cística, bronquite crónica, bronquite recorrente, bronquite aguda, infertilidade masculina causada por ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD), infertilidade feminina causada por ausência congénita do útero e vagina (CAUV), pancreatite crónica idiopática (PCI), pancreatite recorrente idiopática, pancreatite aguda idiopática, rinosinusite crónica, colangite esclerosante primária, aspergilose broncopulmonar alérgica, diabetes, olho seco, constipação, aspergilose broncopulmonar alérgica (ΑΒΡΑ), doenças ósseas, e asma.
  11. 11. Forma A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3 ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4 ou 5 para utilização no tratamento ou minimização da gravidade de uma doença num paciente, em que a dita doença é associada a função normal de RTFC, a dita utilização compreendendo a etapa de administrar ao dito paciente uma quantidade eficaz da Forma A de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
  12. 12. Forma A para utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a doença é doença pulmonar crónica obstrutiva (DPCO), bronquite crónica, bronquite recorrente, bronquite aguda, rinosinusite, constipação, pancreatite crónica, pancreatite recorrente, e pancreatite aguda, insuficiência pancreática, infertilidade masculina causada por ausência congénita bilateral dos canais deferentes (CBAVD), doença pulmonar leve, pancreatite idiopática, doença do fígado, enfisema hereditário, cálculos biliares, doença de refluxo gastroesofágico, malignidades gastrointestinais, doença inflamatória do intestino, 5 ΕΡ2358680Β1 constipação, diabetes, artrite, osteoporose, e osteopenia.
  13. 13. Forma A para utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a doença é hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tais como deficiência de proteina C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lípidos, tais como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento de lisossomas, tais como doença de célula 1/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, nanismo do tipo Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénese imperfeita, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (Dl), Dl neuro-hipofisária, Dl nefrogénica, síndroma de Charcot-Marie Tooth, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, diversos distúrbios neurológicos de poliglutamina tais como doença de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular bulbar e espinhal, atrofia dentatorubropalidoluisiana, e distrofia miotónica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença hereditária de Creutzfeldt-Jakob (devido a defeito de processamento de proteína prião), doença de Fabry, síndroma de Gerstman-Stráussler-Scheinker, Síndroma de Gorham, canalopatias de cloreto, miotonia congénita (formas de Thomson e Becker), 6 ΕΡ2358680Β1 síndroma de Bartter do tipo III, doença de Dent, epilepsia, hiperecplexia, doença de armazenamento de lissosomas, síndroma de Angelman, Discinesia Ciliar Primária (DCP), DCP com situs inversus (também conhecida como síndroma de Kartagener), DCP sem situs inversus e aplasia ciliar, ou doença de Sjõgren.
  14. 14. Um kit para utilização na medição da actividade de RTFC ou um fragmento do mesmo numa amostra biológica in vitro ou in vivo, que compreende: (i) uma composição que compreende a Forma A de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3; (ii) instruções para: a) colocar em contacto a composição com a amostra biológica; e b) medir a actividade do dito RTFC ou um fragmento do mesmo.
  15. 15. 0 kit de acordo com a reivindicação 14, que compreende ainda instruções para: a) colocar em contacto um composto adicional com a amostra biológica; b) medir a actividade do dito RTFC ou um fragmento do mesmo na presença do dito composto adicional; e c) comparar a actividade do RTFC ou fragmento do mesmo na presença do composto adicional com a actividade de RTFC ou fragmento do mesmo na presença da Forma A de acordo com qualquer uma das 7 ΕΡ2358680Β1 reivindicações 1-3.
  16. 16. 0 kit de acordo com a reivindicação 15, em que a etapa de comparar a actividade do dito RTFC ou fragmento do mesmo proporciona uma medição da densidade do dito RTFC ou fragmento do mesmo.
  17. 17. Um método in vitro de modulação da actividade de RTFC numa amostra biológica que compreende a etapa de colocar em contacto o dito RTFC com a Forma A de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
  18. 18. Forma A de qualquer uma das reivindicações 1 a 3, que tem as seguintes dimensões de célula unitária: a = 19,2 Â; b = 19,2 Â; e c = 33,7 Â.
  19. 19. Uma forma cristalina de N-(4-(7- aza.biciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2-(trifluorometil)fenil)-4-oxo-5-(trifluorometil)-1,4-dihidroquinolina-3-carboxamida que tem um sistema cristalino trigonal, um grupo de espaço R-3, e as seguintes dimensões de célula unitária: a = 19,2 Â; b = 19,2 Â; c = 33,7 Â; a = 90°; β = 90°; e γ = 120° . 8 ΕΡ2358680Β1 ΕΡ2358680Β1 Lisboa, 8 de Maio de 2013 9
PT97442867T 2008-10-23 2009-10-23 Formas sólidas de n-(4-(7-azabiciclo[2.2.1]heptan-7-il)-2- (trifluorometil)fenil)-4-oxo- 5-(trifluorometil)-1,4- dihidroquinolina-3-carboxamida PT2358680E (pt)

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