JP2012506868A - N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの固体形態 - Google Patents
N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの固体形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2008年10月23日に出願された、米国仮特許出願第61/107,813号(発明の名称「SOLID FORMS OF N−(4−(7−AZABICYCLO[2.2.1]HEPTAN−7−YL)−2−(TRIFLUOROMETHYL)PHENYL)−4−OXO−5−(TRIFLUOROMETHYL)−1,4−DIHYDROQUINOLINE−3−CARBOXAMIDE」)の利益を主張し、この仮特許出願の全内容は、本明細書において参照として援用される。
本発明は、嚢胞性線維症経膜コンダクタンス制御因子(「CFTR」)の調節因子である、N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの固体状態の形態、例えば、結晶形態に関する。本発明はまた、N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの結晶形態を含有する薬学的組成物とそれを用いる方法に関する。
ATPカセットトランスポーターは、多種多様な薬理学的因子、潜在的に毒性の薬物、および生体異物、ならびに陰イオンの輸送を制御する膜トランスポータータンパク質の1つのファミリーである。これらは、それらの特定の活性のために、細胞のアデノシン三リン酸(ATP)を結合し、これを使用する相同な膜タンパク質である。これらのトランスポーターのうちのいくつかは、多剤耐性タンパク質(MDR1−P糖タンパク質、もしくは多剤耐性タンパク質MRP1のようなもの)として発見され、化学療法剤から悪性ガン細胞を防御する。現在までのところ、48個のそのようなトランスポーターが同定されており、それらの配列同一性および機能に基づいて、7つのファミリーに分類されている。
本発明は、以下の構造を有するN−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(本明細書中以後、「化合物1」)の固体形態に関する:
(定義)
本明細書中で使用される場合、別段の明記がない限りは、以下の定義を適用するものとする。
(薬学的に許容される組成物)
本発明の1つの態様において、薬学的に許容される組成物が提供される。ここでは、これらの組成物は、本明細書中に記載されるような形態Aを含み、状況に応じて、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む。特定の実施形態においては、これらの組成物は、状況に応じてさらに1種類以上のさらなる治療薬を含む。
なお別の態様において、本発明は、CFTRの突然変異が関係している症状、疾患、もしくは障害を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、CFTR活性の機能不全が関係している症状、疾患、もしくは障害を処置する方法を提供する。この方法は、化合物1形態Aを含む組成物を、その必要がある被験体(好ましくは、哺乳動物)に投与する工程を含む。
XRPD(X線粉末回折)
X線粉末回折(XRPD)データを、Rigaku/MSC MiniFlex Desktop Powder X−ray Diffractometer(Rigaku,The Woodlands,TX)を使用して室温で記録した。X線は、Kβ除去フィルターを用いて、30kVおよび15mAで操作したCu管を使用して発生させた。発散スリットは動かすことができ、それぞれ、4.2度、および0.3mmの切り込みに設定した、散乱スリットと受光スリットを持つ。走査モードは一定時間(FT)であり、0.02度のステップ幅と2.0秒のカウント時間(count time)を用いた。粉末X線回折計(Powder X−ray Diffractometer)を参照標準物:75%のソーダライト(Sodalite)(Na3Al4Si4O12Cl)および25%の珪素(Silicon)(Rigaku、カタログ番号2100/ALS)を使用して較正した。6つのサンプルステージ(samples stage)をゼロバックグラウンドサンプルホルダー(zero background sample holders)(SH−LBSI511−RNDB)とともに使用した。粉末試料を意図した領域に置き、ガラススライドをぴったりと取り付けた。
FTIRスペクトルを、スマートオービット試料室(smart orbit sampling compartment)、ダイヤモンドウィンドウ(diamond window)を持つThermo Scientific,Nicolet 6700 FT−IR分光光度計から、ソフトウェア:Omnic,7.4を使用して取得した。粉末試料をダイヤモンド結晶上に直接置き、試料の表面をダイヤモンド結晶の表面に合わせるために圧力をかけた。バックグラウンドスペクトルを取得し、次いで、この試料のスペクトルを取得した。取得の設定は以下のとおりとした:
検出器:DTGS KBr;
ビーム分割器:KBr;
線源:IR;
スキャン範囲:4000〜400cm−1;
Gain:8.0;
光速度:0.6329cm/sec;
アパーチャー(Aperture):100;
スキャン数:32;および
分解能:4cm−1。
4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(7)の調製
4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリンの調製
7−[4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン10(7.07g、24.70mmol)および10%のPd/C(0.71g、6.64mmol)をチャージしたフラスコを空にし(evacuated)、その後、窒素をフラッシュした。エタノール(22mL)を添加し、反応フラスコに水素バルーン(hydrogen balloon)を取り付けた。12時間激しく撹拌した後、この反応混合物に窒素をパージし、Pd/Cを濾過により除去した。濾液を減圧下で暗色の油になるまで濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜15%の酢酸エチル)により精製して、4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)アニリン11を紫色の固体として得た(5.76g、91%の収率)。1H NMR(400.0MHz,DMSO−d6)δ 6.95(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),6.79(d,J=2.6Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.09(s,2H),1.61−1.59(m.4H)および1.35(d,J=6.8Hz,4H)。
N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド(化合物1)の調製。
(化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための膜電位光学方法)
このアッセイは、NIH 3T3細胞中の機能性ΔF508−CFTRの増加についての読み出しとして蛍光プレートリーダー(例えば、FLIPR III、Molecular Devices,Inc.)を使用し、蛍光電圧検知色素を利用して、膜電位の変化を測定する。応答のための駆動力は、細胞を予め化合物で処理し、続いて電圧検知色素を含ませた後の、1回の液体添加工程によるチャネル活性化と組み合わせた塩素イオン勾配の作成である。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するために、二重付加HTSアッセイ形式を開発した。このHTSアッセイは、蛍光電圧検知色素を利用して、温度修正したΔF508CFTR NIH3T3細胞中でのΔF508CFTRの開閉(コンダクタンス)の増加についての測定値として、FLIPR III上の膜電位の変化を測定する。応答のための駆動力は、細胞を予め増強剤化合物(またはDMSOビヒクル対照)で処理し、続いて再分布色素を含ませた後の、FLIPR IIIのような蛍光プレートリーダーを使用する1回の液体添加工程におけるフォルスコリンでのチャネル活性化と組み合わせたCl−イオン勾配である。
浴溶液#1:(単位:mM)NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH7.4。
ΔF508−CFTRを安定に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。細胞を、175cm2の培養フラスコ中の、2mMのグルタミン、10%のウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×ペニシリン/ストレプトマイシン(pen/strep)、および25mMのHEPESを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、5%のCO2および90%の湿度で、37℃で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、384ウェルのマトリゲルをコーティングしたプレートに約20,000個/ウェルで播種し、37℃で2時間培養し、その後、増強剤アッセイについては、27℃で24時間培養した。修正アッセイ(correction assay)については、細胞を27℃または37℃で、化合物とともにおよび化合物を含めずに、16〜24時間培養する。化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための電気生理学的アッセイ。
ウッシングチャンバー実験を、光学的アッセイにおいて同定したΔF508−CFTR調節因子をさらに特性決定するために、ΔF508−CFTRを発現している分極した気管上皮細胞上で行った。非CFおよびCF気管上皮を気管支組織から単離し、先に記載したように培養し(Galietta,L.J.V.,Lantero,S.,Gazzolo,A.,Sacco,O.,Romano,L.,Rossi,G.A.,& Zegarra−Moran,O.(1998)In Vitro Cell.Dev.Biol.34,478−481)、NIH3T3馴化培地をプレコートしたCostar(登録商標)Snapwell(商標)フィルター上にプレートした。4日後、頂端膜用培地(apical media)を除去し、細胞を、使用する前に14日間以上、空気液体界面で増殖させた。これにより、繊毛のある(これは、気管上皮に典型的な特徴である)完全に分化した円筒状の細胞の単層を得た。非CF HBEは、いかなる肺疾患も明らかになっていない非喫煙者から単離した。CF−HBEは、ΔF508−CFTRについてホモ接合性の患者から単離した。
典型的なプロトコールでは、基底膜から頂端膜へのCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するために、通常のリンガー液を基底膜上で使用し、一方、頂端膜のNaClを、等モルのグルコン酸ナトリウム(NaOHでpH7.4に滴定した)に置き換えて、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。フォルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、この細胞培養挿入物の頂端膜側に添加した。推定のΔF508−CFTR増強剤の有効性を、公知の増強剤であるゲニステインの有効性と比較した。
ΔF508−NIH3T3細胞中の総Cl−電流を、これまでに記載されているように穿孔パッチ記録形状を使用してモニターした(Rae,J.,Cooper,K.,Gates,P.,& Watsky,M.(1991)J.Neurosci.Methods 37,15−26)。電圧−クランプ記録を、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)を使用して22℃で行った。ピペット溶液には、150のN−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl、2のMgCl2、2のCaCl2、10のEGTA、10のHEPES(単位:mM)、および240μg/mlのアンホテリシン−B(pHをHClで7.35に調整した)を含めた。細胞外培地には、150のNMDG−Cl、2のMgCl2、2のCaCl2、10のHEPES(pHをHClで7.35に調整した)(単位:mM)を含めた。パルスの発生、データ取得、および分析は、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)とともに、Digidata 1320A/Dインターフェースを取り付けたPCを使用して行った。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMのフォルスコリンと20μMのゲニステインを浴に添加し、電流−電圧関係を30秒ごとにモニターした。
ΔF508−CFTRを安定的に発現する、NIH3T3細胞中の巨視的なΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大させるΔF508−CFTR増強剤の能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調べた。光学的アッセイにより同定した増強剤は、光学的アッセイにおいて観察されたものと類似の効力および有効性でIΔF508の用量依存性増加を誘起した。試験した全ての細胞において、増強剤の添加前および添加の間の逆転電位は、およそ−30mVであった。これは、計算したECl(−28mV)である。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、ホールセル記録に使用する。これらの細胞を、175cm2の培養フラスコ中の、2mMのグルタミン、10%のウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、5%のCO2および90%の湿度で、37℃で維持した。ホールセル記録については、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リジンをコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、増強剤の活性を試験するための使用の前に、27℃で24〜48時間培養し、そして矯正因子の活性を測定するために、37℃で、矯正化合物とともに、または矯正化合物を含めずにインキュベーションした。
NIH3T3細胞中で発現されたwt−CFTRと温度矯正ΔF508−CFTRの開閉活性を、Axopatch 200Bパッチ−クランプ増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して、これまでに記載されたているように(Dalemans,W.,Barbry,P.,Champigny,G.,Jallat,S.,Dott,K.,Dreyer,D.,Crystal,R.G.,Pavirani,A.,Lecocq,J−P.,Lazdunski,M.(1991)Nature354,526−528)、切り取った(excised)インサイドアウト膜パッチ記録を使用して観察した。ピペットには、150のNMDG、150のアスパラギン酸、5のCaCl2、2のMgCl2、および10のHEPES(pHはTris塩基で7.35に調整した)(単位:mM)を含めた。浴には、150のNMDG−Cl、2のMgCl2、5のEGTA、10のTES、および14のTris塩基(pHはHClで7.35に調整した)(単位:mM)を含めた。切除後に、wt−CFTRおよびΔF508−CFTRの両方を、1mMのMg−ATP、75nMのcAMP依存性プロテインキナーゼの触媒サブユニット(PKA;Promega Corp.Madison,WI)、および電流のランダウンを妨害するプロテインホスファターゼを阻害するための10mMのNaFを添加することによって活性化させた。ピペット電位は80mVに維持した。チャネル活性を、2以下の活性チャネルを含む膜パッチから分析した。同時に開口する最大数から、実験過程の間の活性チャネルの数を決定した。単一チャネルの電流振幅を決定するために、120秒間のΔF508−CFTR活性により記録したデータを、100Hzにて「オフライン」でフィルターにかけ、次いでBio−Patch Analysisソフトウェア(Bio−Logic Comp.France)を使用して多重ガウス関数に適合した全点振幅ヒストグラムを構築するために使用した。微小電流の合計および開口確率(PO)を、120秒のチャネル活性から決定した。このPOを、Bio−Patchソフトウェアを使用して、またはPO=I/i(N)の関係から決定した(ここでは、I=平均電流、i=単一チャネル電流振幅、そしてN=パッチ中の活性チャネルの数)。
ΔF508−CFTRを安定的に発現するNIH3T3マウス線維芽細胞を、切り取った膜パッチ−クランプ記録に使用した。これらの細胞を、175cm2の培養フラスコ中の、2mMのグルタミン、10%のウシ胎仔血清、1×NEAA、β−ME、1×ペニシリン/ストレプトマイシン、および25mMのHEPESを補充したダルベッコ改変イーグル培地中で、5%のCO2および90%の湿度で、37℃で維持した。単一チャネル記録のために、2,500〜5,000個の細胞を、ポリ−L−リジンをコーティングしたガラスカバースリップ上に播種し、そして使用前に24〜48時間、27℃で培養した。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1) 形態Aとして特性決定される、N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。
(項目2) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約7.9度での1つのピークを特徴とする、項目1に記載の形態A。
(項目3) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約9.3度での1つのピークを特徴とする、項目1または2に記載の形態A。
(項目4) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約11.9度での1つのピークを特徴とする、項目1〜3のいずれか1項に記載の形態A。
(項目5) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約14.4度での1つのピークを特徴とする、項目1〜4のいずれか1項に記載の形態A。
(項目6) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約15.1度での1つのピークを特徴とする、項目1〜5のいずれか1項に記載の形態A。
(項目7) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約15.8度での1つのピークを特徴とする、項目1〜6のいずれか1項に記載の形態A。
(項目8) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約17.0度での1つのピークを特徴とする、項目1〜7のいずれか1項に記載の形態A。
(項目9) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約17.7度での1つのピークを特徴とする、項目1〜8のいずれか1項に記載の形態A。
(項目10) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約19.3度での1つのピークを特徴とする、項目1〜9のいずれか1項に記載の形態A。
(項目11) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約20.1度での1つのピークを特徴とする、項目1〜10のいずれか1項に記載の形態A。
(項目12) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約21.4度での1つのピークを特徴とする、項目1〜11のいずれか1項に記載の形態A。
(項目13) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約21.8度での1つのピークを特徴とする、項目1〜12のいずれか1項に記載の形態A。
(項目14) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約23.4度での1つのピークを特徴とする、項目1〜13のいずれか1項に記載の形態A。
(項目15) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約23.8度での1つのピークを特徴とする、項目1〜14のいずれか1項に記載の形態A。
(項目16) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約25.6度での1つのピークを特徴とする、項目1〜15のいずれか1項に記載の形態A。
(項目17) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約26.8度での1つのピークを特徴とする、項目1〜16のいずれか1項に記載の形態A。
(項目18) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約29.4度での1つのピークを特徴とする、項目1〜17のいずれか1項に記載の形態A。
(項目19) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約29.7度での1つのピークを特徴とする、項目1〜18のいずれか1項に記載の形態A。
(項目20) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約30.1度での1つのピークを特徴とする、項目1〜19のいずれか1項に記載の形態A。
(項目21) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約31.2度での1つのピークを特徴とする、項目1〜20のいずれか1項に記載の形態A。
(項目22) 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約7.9度での1つのピーク、約11.9度での1つのピーク、約14.4度での1つのピーク、および約15.8度での1つのピークを特徴とする、項目1に記載の形態A。
(項目23) 前記形態Aが図1に示した回折パターンを特徴とする、項目1〜22のいずれか1項に記載の形態A。
(項目24) 項目1〜23のいずれか1項に記載の形態Aと、薬学的に許容されるアジュバントまたは担体を含む、薬学的組成物。
(項目25) 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症剤、形態A以外のCFTR調節因子、または栄養剤から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、項目24に記載の薬学的組成物。
(項目26) 前記さらなる薬剤が形態A以外のCFTR調節因子である、項目25に記載の薬学的組成物。
(項目27) 患者において疾患を処置するかまたは疾患の重篤度を低下させる方法であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙が原因であるCOPD、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)が原因で起こる男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝臓病、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線溶機能不全(例えば、プロテインC欠乏症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシングの機能不全(例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症)、リソソーム蓄積症(例えば、I細胞病/偽性ハーラー症)、ムコ多糖症、サンドホッフ病/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィジン性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症I型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー)、ならびに海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質のプロセシングの機能不全が原因である))、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群(Prpプロセシングの機能不全が原因である))、不妊症、膵炎、膵不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーハム症候群、塩素イオン症、先天性筋緊張症(トムソンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、癲癇、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア(PCD)、内臓逆位症を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても知られている)、内臓逆位症と毛様体無形成を伴わないPCD、ならびに肝臓病から選択され、前記方法が、項目1〜23のいずれか1項に記載の形態Aの有効量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
(項目28) 前記疾患が嚢胞性線維症である、項目27に記載の方法。
(項目29) 患者において疾患を処置するかまたは疾患の重篤度を低下させる方法であって、前記疾患は、CFTRまたは環境因子をコードする遺伝子の突然変異が原因で低下したCFTR機能と関係があり、前記方法が、項目1〜23のいずれか1項に記載の形態Aの有効量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
(項目30) 前記疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症(CBAVD)が原因で起こる男性不妊、先天的な子宮と膣の欠損(CAUV)が原因で起こる女性不妊、特発性慢性膵炎(ICP)、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、骨疾患、および喘息である、項目29に記載の方法。
(項目31) 患者において疾患を処置するかまたは疾患の重篤度を低下させる方法であって、前記疾患が正常なCFTR機能と関係があり、前記方法が、項目1〜23のいずれか1項に記載の形態Aの有効量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
(項目32) 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)が原因で起こる男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、肝臓病、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流症、消化管悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、ならびに骨減少症である、項目31に記載の方法。
(項目33) 前記疾患が、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線溶機能不全(例えば、プロテインC欠乏症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシングの機能不全(例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症)、リソソーム蓄積症(例えば、I細胞病/偽性ハーラー症)、ムコ多糖症、サンドホッフ病/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィジン性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症I型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー)、ならびに海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質のプロセシングの機能不全が原因である))、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群))、ゴーハム症候群、塩素イオン症、先天性筋緊張症(トムソンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、癲癇、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア(PCD)、内臓逆位症を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても知られている)、内臓逆位症と毛様体無形成を伴わないPCD、またはシェーグレン症候群である、項目31に記載の方法。
(項目34) インビトロまたはインビボでの生物学的試料中のCFTRあるいはその断片の活性の測定に使用するためのキットであって:
(i)項目1〜23のいずれか1項に記載の形態Aを含む組成物;
(ii)a)前記組成物を前記生物学的試料と接触させる工程;
b)前記CFTRまたはその断片の活性を測定する工程
のための説明書
を含む、キット。
(項目35) a)さらなる組成物を前記生物学的試料と接触させる工程;
b)前記さらなる化合物の存在下で、前記CFTRまたはその断片の活性を測定する工程;そして
c)前記さらなる化合物の存在下でのCFTRの活性を形態Aの存在下でのCFTRの密度と比較する工程
のための説明書をさらに含む、項目34に記載のキット。
(項目36) CFTRを項目1〜23のいずれか1項に記載の形態Aと接触させる工程を含む、生物学的試料中のCFTR活性を調節する方法。
(項目37) 以下の単位格子サイズを有している、項目1〜23のいずれか1項に記載の形態A:
a=19.2Å;b=19.2Å;およびc=33.7Å。
(項目38) 三方晶系、R−3空間群、および以下の単位格子サイズ:
a=19.2Å;b=19.2Å;c=33.7Å;α=90°;β=90°;およびγ=120°
を有している、N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの結晶形態。
Claims (38)
- 形態Aとして特性決定される、N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミド。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約7.9度での1つのピークを特徴とする、請求項1に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約9.3度での1つのピークを特徴とする、請求項1または2に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約11.9度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約14.4度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約15.1度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜5のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約15.8度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約17.0度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜7のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約17.7度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜8のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約19.3度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜9のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約20.1度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜10のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約21.4度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜11のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約21.8度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜12のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約23.4度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約23.8度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜14のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約25.6度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜15のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約26.8度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜16のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約29.4度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜17のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約29.7度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜18のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約30.1度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜19のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約31.2度での1つのピークを特徴とする、請求項1〜20のいずれか1項に記載の形態A。
- 前記形態AがX線粉末回折パターンにおける約7.9度での1つのピーク、約11.9度での1つのピーク、約14.4度での1つのピーク、および約15.8度での1つのピークを特徴とする、請求項1に記載の形態A。
- 前記形態Aが図1に示した回折パターンを特徴とする、請求項1〜22のいずれか1項に記載の形態A。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の形態Aと、薬学的に許容されるアジュバントまたは担体を含む、薬学的組成物。
- 粘液溶解薬、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染症薬、抗炎症剤、形態A以外のCFTR調節因子、または栄養剤から選択されるさらなる薬剤をさらに含む、請求項24に記載の薬学的組成物。
- 前記さらなる薬剤が形態A以外のCFTR調節因子である、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 患者において疾患を処置するかまたは疾患の重篤度を低下させる方法であって、前記疾患が、嚢胞性線維症、喘息、喫煙が原因であるCOPD、慢性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)が原因で起こる男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、肝臓病、遺伝性気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線溶機能不全(例えば、プロテインC欠乏症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシングの機能不全(例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症)、リソソーム蓄積症(例えば、I細胞病/偽性ハーラー症)、ムコ多糖症、サンドホッフ病/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィジン性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症I型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー)、ならびに海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質のプロセシングの機能不全が原因である))、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群(Prpプロセシングの機能不全が原因である))、不妊症、膵炎、膵不全、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーハム症候群、塩素イオン症、先天性筋緊張症(トムソンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、癲癇、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア(PCD)、内臓逆位症を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても知られている)、内臓逆位症と毛様体無形成を伴わないPCD、ならびに肝臓病から選択され、前記方法が、請求項1〜23のいずれか1項に記載の形態Aの有効量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患が嚢胞性線維症である、請求項27に記載の方法。
- 患者において疾患を処置するかまたは疾患の重篤度を低下させる方法であって、前記疾患は、CFTRまたは環境因子をコードする遺伝子の突然変異が原因で低下したCFTR機能と関係があり、前記方法が、請求項1〜23のいずれか1項に記載の形態Aの有効量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患が、嚢胞性線維症、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、先天性両側精管欠損症(CBAVD)が原因で起こる男性不妊、先天的な子宮と膣の欠損(CAUV)が原因で起こる女性不妊、特発性慢性膵炎(ICP)、特発性再発性膵炎、特発性急性膵炎、慢性副鼻腔炎、原発性硬化性胆管炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、糖尿病、ドライアイ、便秘、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症(ABPA)、骨疾患、および喘息である、請求項29に記載の方法。
- 患者において疾患を処置するかまたは疾患の重篤度を低下させる方法であって、前記疾患が正常なCFTR機能と関係があり、前記方法が、請求項1〜23のいずれか1項に記載の形態Aの有効量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、反復性気管支炎、急性気管支炎、副鼻腔炎、便秘、慢性膵炎、再発性膵炎、および急性膵炎、膵不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)が原因で起こる男性不妊、軽度の肺疾患、特発性膵炎、肝臓病、遺伝性気腫、胆石、胃食道逆流症、消化管悪性腫瘍、炎症性腸疾患、便秘、糖尿病、関節炎、骨粗鬆症、ならびに骨減少症である、請求項31に記載の方法。
- 前記疾患が、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固線溶機能不全(例えば、プロテインC欠乏症)、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシングの機能不全(例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症)、リソソーム蓄積症(例えば、I細胞病/偽性ハーラー症)、ムコ多糖症、サンドホッフ病/テイ−サックス病、クリグラー−ナジャーII型、多発性内分泌腺症/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性上皮小体機能低下症、黒色腫、グリカノーシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、ニューロフィジン性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、いくつかのポリグルタミン神経障害(例えば、ハンチントン病、脊髄小脳失調症I型、脊髄および延髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー)、ならびに海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質のプロセシングの機能不全が原因である))、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群))、ゴーハム症候群、塩素イオン症、先天性筋緊張症(トムソンおよびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、過剰驚愕症、癲癇、過剰驚愕症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア(PCD)、内臓逆位症を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても知られている)、内臓逆位症と毛様体無形成を伴わないPCD、またはシェーグレン症候群である、請求項31に記載の方法。
- インビトロまたはインビボでの生物学的試料中のCFTRあるいはその断片の活性の測定に使用するためのキットであって:
(i)請求項1〜23のいずれか1項に記載の形態Aを含む組成物;
(ii)a)前記組成物を前記生物学的試料と接触させる工程;
b)前記CFTRまたはその断片の活性を測定する工程
のための説明書
を含む、キット。 - a)さらなる組成物を前記生物学的試料と接触させる工程;
b)前記さらなる化合物の存在下で、前記CFTRまたはその断片の活性を測定する工程;そして
c)前記さらなる化合物の存在下でのCFTRの活性を形態Aの存在下でのCFTRの密度と比較する工程
のための説明書をさらに含む、請求項34に記載のキット。 - CFTRを請求項1〜23のいずれか1項に記載の形態Aと接触させる工程を含む、生物学的試料中のCFTR活性を調節する方法。
- 以下の単位格子サイズを有している、請求項1〜23のいずれか1項に記載の形態A:
a=19.2Å;b=19.2Å;およびc=33.7Å。 - 三方晶系、R−3空間群、および以下の単位格子サイズ:
a=19.2Å;b=19.2Å;c=33.7Å;α=90°;β=90°;およびγ=120°
を有している、N−(4−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−イル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4−オキソ−5−(トリフルオロメチル)−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボキサミドの結晶形態。
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