KR102280372B1 - Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법 - Google Patents

Cftr 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

형태 I의 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(화합물 1) 및 실질적으로 무정형 N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 2)를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법, CFTR 매개된 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증을 치료, 중증도 감소, 또는 증상 치료하기 위한 방법, 이의 투여 방법, 및 키트를 개시한다.

Description

CFTR 매개된 질환 치료용 약제학적 조성물의 제조 방법{PROCESS OF PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF CFTR MEDIATED DISEASES}
발명의 기술 분야
본 발명은 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(화합물 1) 형태 I 및 N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 2)를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법, 이의 치료 방법, 투여 방법, 및 키트에 관한 것이다.
배경
낭성 섬유증(CF)은 미국에서 대략적으로 30,000명의 어린이 및 성인 및 유럽에서 대략적으로 30,000명의 어린이 및 성인에게 발병된 열성 유전적 질환이다. CF의 치료 진보에도 불구하고, 치유되지 않는다.
CF을 갖는 환자에서, 호흡기 상피에서 내인성으로 발현되는 CFTR의 돌연변이는 이온 및 유체 수송의 불균형을 야기하는 감소된 꼭대기(apical) 음이온 분비를 유도한다. 수득한 음이온 수송의 감소는 폐에서 증대된 점액 축적 및 동반된 세균 감염을 야기하고, 이는 궁극적으로 CF 환자의 사망을 야기한다. 호흡기 질환에 더하여, CF 환자는 전형적으로 위장 문제 및 췌장 기능부전을 앓고, 이는 치료되지 않은 채로 방치하는 경우 사망을 야기한다. 또한, 낭성 섬유증을 갖는 다수의 남성은 불임이고, 낭성 섬유증을 갖는 여성들 사이에서 생식능력은 감소한다. CF 관련 유전자의 2 카피(copy)의 심각한 효과와 대조적으로, CF 관련 유전자의 단일 카피를 갖는 개인은 콜레라에 대한 그리고 설사로부터 야기되는 탈수에 대한 증가된 저항을 나타내고 - 이는 아마도 집단 내에 상대적으로 높은 빈도의 CF 유전자를 설명한다.
CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석은 돌연변이를 야기하는 다양한 질환을 나타내었다[참조: Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451]. 지금까지, CF 유전자의 돌연변이를 야기하는 1000개 보다 넘는 질환이 확인되었다(http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/app). 가장 만연된(prevalent) 돌연변이는 CFTR 아미노 산 서열의 위치 508에서 페닐알라닌의 결실이 있고, 보통 ΔF508-CFTR로서 언급된다. 이러한 돌연변이는 낭성 섬유증 사례의 대략적으로 70%에서 일어나고, 중증 질환과 관련된다.
ΔF508-CFTR에서 잔기 508의 결실은 신생(nascent) 단백질이 올바르게 폴딩되는 것을 막는다. 이는 돌연변이 단백질이 ER을 나가고, 혈장 막에 트래픽(traffic)하는데 대한 불능을 야기한다. 결과적으로, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 훨씬 더 적게 관찰된다. 손상된 트래픽킹에 더하여, 돌연변이는 채널 게이팅(gating) 결함을 야기한다. 함께, 막에서 감소된 채널 수 및 게이팅 결함은 상피를 통한 감소된 음이온 수송을 야기하고, 이는 이온 및 유체 수송 결함을 야기한다[참조: Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727]. 그러나, 연구는 막에서 ΔF508-CFTR의 감소된 수는, 비록 야생형 CFTR 보다 적을 지라도, 관능성인 것으로 나타났다[참조: Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50]. ΔF508-CFTR에 더하여, 트래픽킹, 합성, 및/또는 채널 게이팅 결함을 유도하는 CFTR의 돌연변이를 야기하는 다른 질환은 상향- 또는 하향-조절되어 음이온 분비를 변경하고 질환 진행 및/또는 중증도를 조절할 수 있다.
염 형태의 화합물 1은 CFTR 활성의 유도제로서, 이에 따라, CFTR-매개된 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증을 위한 유용한 치료제로서, 국제 PCT 공보 WO2007056341 및 미국 특허 제7,741,321호에 개시되어 있다. 실질적으로 결정성이고 염-유리 형태인 화합물 1 형태 I은, 국제 PCT 공보 WO2009073757 및 미국 특허 제8,507,534호에 개시되어 있다. 화합물 2는 국제 PCT 공보 WO2006002421 및 미국 특허 제7,495,103호에 CFTR 활성의 유도제로서, 이에 따라, CFTR-매개된 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증을 위한 유용한 치료제로서 개시되어 있다. 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체는 국제 PCT 공보 WO2010019239 및 미국 특허 출원 공보 제US20100074949에 개시되어 있다. 모든 상기 출원 및 특허는 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
CFTR 증강제인 화합물, 예를 들면, 화합물 2, 및 CFTR 교정자(corrector)인 화합물, 예를 들면, 화합물 1은, CFTR 관련 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증의 치료에서 유용성을 갖는 것으로 독립적으로 나타났다.
따라서, CFTR 교정자 및 증강제 화합물을 포함하는 CFTR 매개된 질환의 신규한 치료제가 필요하다.
특히, CFTR 증강제 및 교정자 화합물을 포함하는 CFTR 매개된 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 병용 요법이 필요하다.
보다 특히, CFTR 교정자 화합물, 예를 들면, 화합물 1 형태 I을 병용하여 CFTR 증강제 화합물, 예를 들면, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 CFTR 매개된 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증을 치료하기 위한 병용 요법이 필요하다.
화합물 2와 병용물의 일부로서의 화합물 1은 낭성 섬유증의 치료를 위해 식약청(FDA)으로부터 돌파구 요법 지정(Breakthrough Therapy Designation)으로 승인되었고, 단지 2개 중 하나가 이 출원의 출원시에 승인되었다(다른 것은 화합물 2에 대한 것이다). 이는 증상 치료제를 넘어서는 낭성 섬유증의 효과적인 원인 치료제에 대해 충족되지 않은 상당한 요구가 있다는 것을 입증한다. 추가로, FDA에 의해 승인된 약물의 공통의 도전과제는 이를 필요로 하는 환자의 약물 이용률의 기회 결핍(occasional lack)이다. 따라서, 본원에 개시된 화합물 1 및 화합물 2 제형 및 연속적 및 제어된 방식으로의 이의 제조 방법에 대해 충족되지 않은 상당한 요구가 존재한다.
추가로, 치료 일정 및 용량의 양에 대한 환자 순응성은 약물 투여 용이성에 크게 좌우된다. CFTR 교정자 및 CFTR 증강제의 고정된 용량의 양을 포함하는 약제학적 조성물(여기서, 상기 교정자 및 증강제의 고체 형태는 안정하다)은, CFTR 매개된 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증의 치료를 위해 유의한 돌파구이다.
요지
본 발명은 하기 구조를 갖는 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산, 화합물 1 형태 I:
Figure 112016056065519-pct00001
화합물 1; 및
하기 구조를 갖는 실질적으로 무정형 N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드, 화합물 2의 고체 분산체:
Figure 112016056065519-pct00002
화합물 2
를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법, 이의 치료 방법, 투여 방법, 및 키트를 특징으로 한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 PC-I로서 언급되는 다음을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다:
a. 화합물 1 형태 I;
b. 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 충전제;
d. 붕해제;
e. 계면활성제; 및
f. 결합제;
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법은 30 내지 55중량%의 화합물 1 형태 I, 및 10 내지 45중량%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함한다.
하나의 양태에서, 충전제는 셀룰로스, 개질된 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 미세결정성 셀룰로스, 이염기 인산칼슘, 수크로스, 락토스, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로스이고, 10 내지 20중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 붕해제는 아가-아가, 알긴, 탄산칼슘, 카복스메틸셀룰로스, 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 점토, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 메이즈 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 1 내지 3중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-올레에이트, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이고, 0.5 내지 2중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 이염기 인산칼슘, 수크로스, 옥수수 전분, 개질된 셀룰로스, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 0 내지 5중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 PC-II로서 언급되는 다음 제형의 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다:
Figure 112016056065519-pct00003
또다른 측면에서, 본 발명은 PC-III으로서 언급되는 다음을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다:
a. 화합물 1 형태 I;
b. 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 충전제;
d. 붕해제;
e. 계면활성제;
f. 결합제; 및
g. 윤활제;
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법은 약 100 내지 250mg의 화합물 1 형태 I, 및 약 100 내지 150mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 약 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 150mg의 화합물 1 형태 I, 및 약 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법은 25 내지 50중량%의 화합물 1 형태 I, 및 15 내지 35중량%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함한다.
하나의 양태에서, 충전제는 셀룰로스, 개질된 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 미세결정성 셀룰로스, 이염기 인산칼슘, 수크로스, 락토스, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 충전제는 미세결정성 셀룰로스이고, 20 내지 30중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 붕해제는 아가-아가, 알긴, 탄산칼슘, 카복스메틸셀룰로스, 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 저치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 점토, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 메이즈 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 3 내지 10중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸메레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-올레에이트, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트이고, 0.5 내지 2중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 이염기 인산칼슘, 수크로스, 옥수수 전분, 개질된 셀룰로스, 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 결합제는 폴리비닐피롤리돈이고, 0 내지 5중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 알루미늄 스테아레이트, 류신, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일 또는 이의 조합으로부터 선택된다. 또다른 양태에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이고, 0.5 내지 2중량% 범위의 양으로 존재한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 PC-IV로서 언급되는 다음 제형을 갖는 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다:
Figure 112016056065519-pct00004
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법은 추가로 착색제 및 임의로 왁스를 포함한다. 또다른 양태에서, 착색제는 2 내지 4중량% 범위의 양으로 존재한다. 또다른 양태에서, 왁스는 0 내지 0.020중량% 범위의 양으로 존재하는 카르나우바 왁스이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 제조 방법은 고체 경구용 약제학적 조성물이다. 또다른 양태에서, 고체 경구용 약제학적 조성물은 과립 약제학적 조성물 또는 정제이다.
하나의 양태에서, 본 발명의 과립 약제학적 조성물의 제조 방법은 PC-V로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00005
하나의 양태에서, 본 발명의 과립 약제학적 조성물의 제조 방법은 PC-VI으로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00006
하나의 양태에서, 본 발명의 과립 약제학적 조성물의 제조 방법은 PC-VII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00007
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-VIII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00008
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-IX로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00009
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-X으로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00010
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XI로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00011
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00012
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XIII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00013
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XIV로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00014
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XV로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00015
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XVI으로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00016
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XVII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00017
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XVIII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00018
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XIX로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00019
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XX으로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00020
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XXI로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00021
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XXII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00022
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XXIII로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00023
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XXIV로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00024
하나의 양태에서, 본 발명의 정제의 제조 방법은 PC-XXV로서 언급되는 하기 제형을 갖는다:
Figure 112016056065519-pct00025
하나의 측면에서, 본 발명은 환자에게 본 발명의 약제학적 조성물, 과립 약제학적 조성물, 또는 정제의 유효량을 투여함을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 특징으로 한다.
양태에서, 본 발명은 환자에게 제형 PC-I 내지 PC-XXV 중 어느 하나의 약제학적 조성물, 과립 약제학적 조성물, 또는 정제의 유효량을 투여함을 포함하는, 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 특징으로 한다.
하나의 양태에서, 환자는 ΔF508 CFTR 돌연변이를 갖는다. 또다른 양태에서, 환자는 ΔF508에서 동형접합체이다. 또다른 양태에서, 환자는 ΔF508에서 이형접합체이다. 또다른 양태에서, 2개의 정제는 환자에게 매일 투여된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 다음 성분을 습윤 과립화함을 포함하는 과립 약제학적 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다:
a. 화합물 1 형태 I;
b. 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 충전제;
d. 붕해제;
e. 계면활성제; 및
f. 결합제.
하나의 측면에서, 본 발명은 다음을 압축함을 포함하는 정제의 제조 방법을 특징으로 한다:
i) 다음 성분을 포함하는 다수의 과립 약제학적 조성물:
a. 화합물 1 형태 I;
b. 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 충전제;
d. 붕해제;
e. 계면활성제; 및
f. 결합제;
ii) 붕해제;
iii) 충전제; 및
iv) 윤활제.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물, 과립 약제학적 조성물, 또는 정제, 및 개별적인 치료제 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 특징으로 한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물, 과립 약제학적 조성물, 또는 정제, 및 개별적인 치료제 또는 이의 약제학적 조성물은 개별적인 용기 내에 존재한다. 또다른 양태에서, 개별적인 용기는 병이다. 또다른 양태에서, 개별적인 용기는 바이알이다. 또다른 양태에서, 개별적인 용기는 블리스터 팩이다.
또다른 측면에서, 본 발명은, 화합물 1, 화합물 2, 및 부형제를 스크리닝하고 칭량하는 단계; 화합물 1, 화합물 2, 및 부형제를 블렌더에서 혼합하는 단계 및 블렌드를 연속식 과립기 내로 공급하면서 동시에 계면활성제 및 결합제를 포함하는 과립화 유체를 적합한 속도로 적합한 시간 동안 첨가하고 혼합물을 과립 내로 초핑(chopping)하는 단계; 과립을 건조시키는 단계; 과립을 과립외(extra-granular) 부형제와 적합한 시간 동안 블렌딩하는 단계; 블렌드를 정제로 압축하는 단계; 정제를 코팅하는 단계; 및, 임의로, 하나 또는 둘 다의 정제 면(face) 상에 모노그램을 프린팅하는 단계를 포함하는, 이축 습윤 과립화 공정에 의해 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제조하기 위한 연속식 또는 반-연속식 공정을 제공한다.
도 1은 화합물 1 형태 I의 단일 결정 구조로부터 계산된 X-선 회절 패턴이다.
도 2는 화합물 1 형태 I의 실제 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 고전단 과립화(HSG) 공정 및 이축 습윤 과립화(TSWG) 공정으로 만들어진 정제에 대한 화합물 1 pH 구배 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다(LOD는 건조 손실을 나타내고, 분말/과립 중 물의 양을 정의하는 측정값이다).
도 4는 경시적으로 단지 소량의 결정화도를 나타냄으로서 60% 상대 습도에서 예비-평형 후 50℃에서 정제 제형 PC-XVII 중 화합물 2의 실질적으로 무정형 형태의 안정성을 도시하는 그래프이다.
도 5는 경시적으로 단지 소량의 결정화도를 나타냄으로서 60% 상대 습도에서 예비-평형 후 60℃에서 정제 제형 PC-XVII 중 화합물 2의 실질적으로 무정형 형태의 안정성을 도시하는 그래프이다.
도 6은 경시적으로 단지 소량의 결정화도를 나타냄으로서 60% 상대 습도에서 예비-평형 후 60℃에서 정제 제형 PC-XX 중 화합물 2의 실질적으로 무정형 형태의 안정성을 도시하는 그래프이다.
도 7은 경시적으로 단지 소량의 결정화도를 나타냄으로서 60% 상대 습도에서 예비-평형 후 50℃에서 정제 제형 PC-XX 중 화합물 2의 실질적으로 무정형 형태의 안정성을 도시하는 그래프이다.
도 8은 화합물 1의 1HNMR 스펙트럼이다.
도 9는 화합물 1 HCl 염의 1HNMR 스펙트럼이다.
도 10은 화합물 1 형태 I의 시차 주사 열량측정(DSC) 트레이스이다.
도 11은 단일 결정 X-선 분석에 기초하는 화합물 1 형태 I의 입체형태 사진이다.
도 12는 연속식 제조 공정을 가능하게 하는 공정 분석 기술(process analytical technique; PAT)의 도시적 도면이고, 여기서, 단계 1) 공급장치/블렌더 공정에서, PAT1 NIR은 원료 물질의 스크리닝 동안 물질 특성을 측정하고; 단계 2) 이축 과립기, PAT2 NIR은 조성물 및 BU를 측정하고; 단계 3) 유동 층 건조기, PAT 3a NIR은 과립의 과립 균일성, LOD, 고체 상태 형태 및 물리적 특성을 측정하고, PAT 3b 레이저 회절은 입자 크기 분포를 측정하고; 단계 4) 밀링, PAT4 NIR은 조성물 및 BU를 측정하고; 단계 5) 공급장치/블렌더 2개, PAT 5a 라만(Raman)은 검정 및 CU, PAT 5b 중량, 경도, 두께를 측정하고; 단계 6) 압축, PAT6 라만은 코팅 두께를 측정하고; 단계 7) 코팅.
도 13은 블렌더 공정, 과립 밀, 및 과립외 블렌더 뒤에 위치한 PAT 인라인 Sentronics NIR을 나타내는 도시적 도면이다. 각 프로브는 샘플링을 최대화하기 위해 연속적으로 순환하는 7 스팟(spots) 및 프로브 옵틱(probe optics)을 통한 제어된 분말 흐름에 의해 강건(robust)하고 철저한 샘플링을 보장하는 멀티플렉서-NIR을 갖는 NIR을 갖는다.
도 14는 유동하는 분말에서 NIR의 도시이다.
도 15는 정제 압축 후 수집된 화합물 1 형태 I 및 화합물 1 형태 II의 카이저 라만 스펙트럼(Kaiser Raman spectrum)(화합물 1 형태 II는 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된 US 201131588에 개시된 상이한 다형태이다)이다. 카이저 라만 분광계는 Kraemer UTS 정제 테스터에 탑재된다.
도 16은 화합물 2 과립의 예측된 및 참조 오프-라인 NIR 샘플링 간의 우수한 상관관계를 나타내는 그래프이다.
도 17은 화합물 1 과립의 샘플에서 물 함량을 측정하는 일련의 NIR 스펙트럼이다.
도 18에서 좌측은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체의 상이한 비를 포함하는 조성물의 범위를 측정하는 일련의 NIR 스펙트럼이고, 우측은 화합물 1 형태 I를 확인하기 위한 범위 A 및 무정형 화합물 2를 확인하기 위한 범위 B를 도시하는 미리 처리된 스펙트럼이다.
도 19는 부분최소자승(PLS) 기술을 사용하는 예측된 화합물 1 형태 I 함량 대 참조(실제) 화합물 1 형태 I 함량에 대한 칼리브레이션(calibration) 곡선을 도시한다.
도 20은 도 19로부터 계산된 칼리브레이션 곡선(Y 예측된)을 사용하여 예측된 함량에 대해(versus) 상이한 함량의 화합물 1 형태 I(Y 참조)을 포함하는 공지되지 않은 샘플의 실제 결과를 도시한다.
도 21은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 조성물에 대한 라인 속도(흐름 속도)의 변화에 반응하는 라인 속도 증가에 따라 투과 퍼센트의 예상된 감소를 나타내는 레이저 회절의 투과 퍼센트 측정을 도시한다.
도 22는 평균 입자 크기(Dv(50)가 라인 속도에 영향을 받지 않음을 나타내는 상이한 라인 속도에서 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 입자의 레이저 회절 측정을 도시한다.
도 23은 입자 크기 측정이 이러한 변화에 민감함을 보여주는 상이한 공정 파라미터하에 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 입자의 레이저 회절 측정을 도시한다.
도 24는 정제 중 화합물 1 고체 형태 확인을 모니터링하기 위한 비-연속식 및 연속식 둘 다로, 라만 분광분석을 사용하는 공정 분석 기술 모델의 예측 능력을 도시한다.
도 25는 정제 중 화합물 2 고체 형태 확인을 모니터링하기 위한 비-연속식 및 연속식 둘 다로, 라만 분광분석을 사용하는 공정 분석 기술 모델의 예측 능력을 도시한다.
상세한 설명
정의
본원에 사용된 "CFTR"은 낭성 섬유증 경막 전도도 조절자(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)를 나타낸다.
본원에 사용된 "ΔF508 돌연변이" 또는 "F508-del 돌연변이"는 CFTR 단백질 내의 특이적 돌연변이이다. 돌연변이는 위치 508에서 아미노 산 페닐알라닌에 대한 코돈을 포함하는 3개의 뉴클레오티드의 결실이고, 이러한 페닐알라닌 잔기가 결핍된 CFTR 단백질을 야기한다.
본원에 사용된, 특정한 돌연변이, 예를 들면, ΔF508에 대해 "동형접합체"인 환자는 각 대립유전자에 대한 동일한 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용된, 특정한 돌연변이, 예를 들면, ΔF508에 대해 "이형접합체"인 환자는, 하나의 대립유전자에 대한 당해 돌연변이, 및 다른 대립유전자에 대한 상이한 돌연변이를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "CFTR 교정자"는 세포 표면에 대해 관능성 CFTR 단백질의 양을 증가시켜 개선된 이온 수송을 야기하는 화합물을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "CFTR 증강제"는 세포 표면에 위치한 CFTR 단백질의 채널 활성을 증가시켜 개선된 이온 수송을 야기하는 화합물을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "활성 약제학적 성분" 또는 "API"는 생물학적으로 활성인 화합물을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "PAT"는 공정 분석 기술을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "CU"는 함량 균일성을 나타낸다.
본원에 사용된 경우, 용어 "고체 형태", "고체 형태들" 및 관련 용어는, 특정한 고체 형태, 예를 들면, 결정, 무정형 상태 등의 화합물 1 또는 화합물 2를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 무정형"은 이의 분자의 위치에 장범위 질서(long range order)가 거의 없거나 없는 고체 물질을 언급한다. 예를 들면, 실질적으로 무정형 물질은 약 15% 미만의 결정화도(예를 들면, 약 10% 미만의 결정화도 또는 약 5% 미만의 결정화도)를 갖는다. 용어 '실질적으로 무정형'은 기술어구, '무정형'을 포함하고, 이는 결정화도가 없는(0%) 물질을 언급함을 또한 주지한다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 결정성"(어구 실질적으로 결정성 화합물 1 형태 I로서)은 이의 분자 위치에서 대부분 장범위 질서를 갖는 고체 물질을 언급한다. 예를 들면, 실질적으로 결정성 물질은 약 85% 보다 큰 결정화도(예를 들면, 약 90% 보다 큰 결정화도 또는 약 95% 보다 큰 결정화도)를 갖는다. 용어 '실질적으로 결정성'이 기술어구, '결정성'을 포함하고, 이는 100% 결정화도를 갖는 물질을 언급함을 또한 주지한다.
본원에 사용된 용어 "결정성" 및 관련 용어는, 물질, 성분, 생성물, 또는 형태를 기술하는데 사용되는 경우, 물질, 성분 또는 생성물이 X-선 회절로 측정되어 실질적으로 결정성인 것을 의미한다. [참조: 예를 들면, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23rd ed., 1843-1844 (1995)].
본원에 사용된 "부형제"는 약제학적 조성물에서 관능성 및 비-관능성 성분을 포함한다.
본원에 사용된 "붕해제"는 약제학적 조성물을 수화시키고 정제 분산을 돕는 부형제이다. 본원에 사용된 "희석제" 또는 "충전제"는 약제학적 조성물에 벌크화(bulkiness)를 부가하는 부형제이다.
본원에 사용된 "계면활성제"는 약제학적 조성물에 개선된 용해도 및/또는 습윤성을 부여하는 부형제이다.
본원에 사용된 "결합제"는 약제학적 조성물에 개선된 응집 또는 인장 강도(예를 들면, 경도)를 부여하는 부형제이다.
본원에 사용된 "활주제"는 약제학적 조성물에 개선된 흐름 특성을 부여하는 부형제이다.
본원에 사용된 "착색제"는 약제학적 조성물, 예를 들면, 정제에 목적하는 색을 부여하는 부형제이다. 착색제의 예는 시판되는 안료, 예를 들면, FD&C Blue # 1 알루미늄 레이크, FD&C 블루 #2, 다른 FD&C 블루 컬러, 티타늄 디옥사이드, 철 옥사이드, 및/또는 이의 조합을 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 정제는 분홍색이다.
본원에 사용된 "윤활제"는 정제로 압축되는 약제학적 조성물에 첨가되는 부형제이다. 윤활제는 과립의 정제로의 충전압축(compaction) 및 약제학적 조성물의 정제의 다이 프레스(die press)로부터의 방출을 돕는다.
본원에 사용된 "입방 센티미터(cubic centimeter)" 및 "cc"는 상호교환적으로 사용되고 용적의 단위를 나타낸다. 1 cc = 1mL임을 주지한다.
본원에 사용된 "kiloPond" 및 "kP"는 상호교환적으로 사용되고 힘의 측정을 언급하고, 여기서, 1kP = 대략적으로 9.8 Newtons이다.
본원에 사용된 "마손도(friability)"는 압력의 외부 힘에도 불구하고 온전하게 남아있고 이의 형태를 유지하는 정제의 특성을 언급한다. 마손도는 식 1에서 나타낸 수학적 표현을 사용하여 정량화할 수 있다:
식 1
Figure 112016056065519-pct00026
상기 식에서, W0는 정제의 원래 중량이고, Wf는 마손도 시험기(friabilator) 내로 넣은 후 정제의 최종 중량이다. 마손도는 100 또는 400 회전 동안 실험적 정제를 굴러떨어지게 하는(tumble) 표준 USP 시험 장치를 사용하여 측정한다. 본 발명의 몇몇 정제는 5.0% 미만의 마손도를 갖는다. 또다른 양태에서, 마손도는 2.0% 미만이다. 또다른 양태에서, 표적 마손도는 400 회전 후 1.0% 미만이다.
본원에 사용된 "평균 입자 직경"은 기술, 예를 들면, 레이저 광 산란, 이미지 분석, 또는 체 분석을 사용하여 측정된 평균 입자 직경이다. 하나의 양태에서, 본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 과립의 평균 입자 직경은 1.0mm 미만이다.
본원에 사용된 "벌크(bulk) 밀도"는 입자가 차지하는 전체 용적으로 나눈 물질의 입자의 질량이다. 전체 용적은 입자 용적, 내부-입자 공극 용적 및 내부 구멍 용적을 포함한다. 벌크 밀도는 물질의 본질적 특성이 아니고; 이는 물질이 제조되는 방법에 좌우되어 변화할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 과립의 벌크 밀도는 약 0.5 내지 0.7 g/cc이다.
본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 요인, 예를 들면, 대상자의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 대상자에서 목적하는 반응을 도출하는 본 발명의 화합물의 능력에 따라 가변적일 수 있다. 용량 용법은 최적의 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 유효량은 또한 본 발명의 화합물의 치료학적 유익한 효과가 본 발명의 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 효과(예를 들면, 부작용) 보다 더 큰 양이다.
본원에 사용되고 달리 명시되지 않는 한, 용어 화합물의 "치료학적 유효량" 및 "유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료학적 이익을 제공하거나 질환 또는 장애 관련 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는데 충분한 양을 의미한다. 화합물의 "치료학적 유효량" 및 "유효량"은 질환 또는 장애의 치료 또는 관리에서 치료학적 이익을 제공하는 단독의 또는 하나 이상의 다른 제제(들)와 병용되는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량" 및 "유효량"은 전체 요법을 개선시키거나, 질환 또는 장애의 증상 또는 원인을 감소시키거나 피하거나, 또다른 치료제의 치료학적 효능을 개선시키는 양을 포함할 수 있다.
어구 "실질적으로 순수한 화합물 1 형태 I"에서 사용된 "실질적으로 순수한"은 약 90% 보다 큰 순도를 의미한다. 또다른 양태에서, 실질적으로 순수한은 약 95% 보다 큰 순도를 언급한다. 또다른 양태에서, 실질적으로 순수한은 약 98% 보다 큰 순도를 언급한다. 또다른 양태에서, 실질적으로 순수한은 약 99% 보다 큰 순도를 언급한다.
화합물 1 형태 I, 또는 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체에 대해, 용어 "약" 및 "대략적으로"는, 조성물 또는 용량형의 성분의 용량, 양, 또는 중량 퍼센트와 연관되어 사용되는 경우, 특정한 용량, 양, 또는 중량 퍼센트로부터 수득된 약리학적 효과 등가량을 제공하기 위한, 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가에게 인지되는 용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 특히, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 값이 측정되거나 결정되는 방법에 부분적으로 좌우되는 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가에 의해 측정된 특정한 값에 대한 허용가능한 오차를 의미한다. 특정한 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 1, 2, 3, 또는 4 표준편차 내인 것을 의미한다. 특정한 양태에서, 용어 "약" 또는 "대략적으로"는 제공된 값 또는 범위의 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 또는 0.05% 내인 것을 의미한다.
약제학적 조성물
본 발명은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 화합물 1 형태 I의 양은 100mg, 125mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 또는 400mg이다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 화합물 1 형태 I의 중량(wgt.) 퍼센트는 10 내지 75 퍼센트이다. 이들 및 다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 I로서 존재한다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 실질적으로 무정형 화합물 2의 양은 100mg, 125mg, 150mg, 200mg, 또는 250mg이다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 약제학적 조성물에 존재하는 실질적으로 무정형 화합물 2의 중량 퍼센트는 10 내지 75 퍼센트이다. 이들 및 다른 양태에서, 실질적으로 무정형 화합물 2는 실질적으로 순수한 무정형 화합물 2로서 존재한다. "실질적으로 순수한"은 90퍼센트 보다 큰 순도를 의미하고; 바람직하게는 95 퍼센트 보다 큰 순도를 의미하고; 보다 바람직하게는 99.5 퍼센트 보다 큰 순도를 의미한다.
따라서, 하나의 측면에서, 본 발명은 다음을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:
a. 화합물 1 형태 I;
b. 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체;
c. 충전제;
d. 붕해제;
e. 계면활성제; 및
f. 결합제.
이러한 측면의 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 25mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 50mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 100mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 125mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 150mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 200mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 250mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 400mg의 화합물 1 형태 I을 포함한다.
이러한 측면의 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 25mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 50mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 100mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 150mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 200mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 이러한 측면의 또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 I을 포함하고, 여기서, 화합물 1 형태 I은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 적어도 15 wt%(예를 들면, 적어도 20 wt%, 적어도 30 wt%, 적어도 40 wt%, 적어도 50 wt%, 또는 적어도 60 wt%)의 양으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하고, 여기서, 실질적으로 무정형 화합물 2는, 조성물 중량을 기준으로 하여, 적어도 15 wt%(예를 들면, 적어도 20 wt%, 적어도 30 wt%, 적어도 40 wt%, 적어도 50 wt%, 또는 적어도 60 wt%)의 양으로 존재한다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 및 결합제를 포함한다. 이러한 양태에서, 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 25 wt% 내지 약 55 wt%(예를 들면, 약 30 내지 50 wt%)의 화합물 1 형태 I, 보다 전형적으로, 조성물 중량을 기준으로 하여, 40 wt% 내지 약 45 wt%의 화합물 1 형태 I을 포함한다. 이러한 양태에서, 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%(예를 들면, 약 20 내지 35 wt%)의 실질적으로 무정형 화합물 2, 보다 전형적으로, 조성물 중량을 기준으로 하여, 25 wt% 내지 약 30 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다.
조성물 중 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2의 농도는 수개의 인자, 목적하는 양의 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 제공하는데 필요한 약제학적 조성물의 양 및 약제학적 조성물의 목적하는 용해 프로파일에 좌우된다.
또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 화합물 1 형태 I를 포함하고, 여기서, 이의 고체 형태의 화합물 1 형태 I은 광 산란(예를 들면, Malvern Mastersizer를 사용함, 제조원: Malvern Instruments, England)으로 측정된 0.1㎛ 내지 10㎛의 평균 입자 직경을 갖는다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I의 입자 크기는 1㎛ 내지 5㎛이다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 2.0㎛의 입자 크기 D50을 갖는다.
나타낸 바와 같이, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체 이외에, 본 발명의 몇몇 양태에서, 경구용 제형인 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 희석제, 결합제, 활주제, 윤활제, 착색제, 또는 방향제 및 이의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명에 적합한 충전제는 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 충전제는 다음을 포함한다: 셀룰로스, 개질된 셀룰로스, (예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 하이드록시메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스), 셀룰로스 아세테이트, 미세결정성 셀룰로스, 인산칼슘, 이염기 인산칼슘, 전분(예를 들면, 옥수수 전분, 감자 전분), 당(예를 들면, 소르비톨) 락토스, 수크로스 등), 또는 이의 조합.
따라서, 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 적어도 5 wt%(예를 들면, 적어도 약 20 wt%, 적어도 약 30 wt%, 또는 적어도 약 40 wt%)의 양으로 적어도 하나의 충전제를 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt% 내지 약 60 wt%(예를 들면, 약 20 wt% 내지 약 55 wt%, 약 25 wt% 내지 약 50 wt%, 또는 약 27 wt% 내지 약 45 wt%)의 충전제를 포함한다. 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 20 wt%(예를 들면, 적어도 30 wt% 또는 적어도 40 wt%)의 미세결정성 셀룰로스, 예를 들면, MCC Avicel PH102를 포함한다. 또한 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt% 내지 약 60 wt%(예를 들면, 약 20 wt% 내지 약 55 wt% 또는 약 25 wt% 내지 약 45 wt%)의 마이크로셀룰로스를 포함한다.
본 발명에 적합한 붕해제는 약제학적 조성물의 분산을 개선시키고, 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 또는 이의 조합을 포함한다.
따라서, 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 붕해제를 약 10 wt% 이하(예를 들면, 약 7 wt% 이하, 약 6 wt% 이하, 또는 약 5 wt% 이하)의 양으로 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%(예를 들면, 약 1.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 2.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 붕해제를 포함한다. 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt% 이하(예를 들면, 7 wt% 이하, 6 wt% 이하, 또는 5 wt% 이하)의 크로스카멜로스 나트륨를 포함한다. 또한 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt% 내지 약 10 wt%(예를 들면, 약 1.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 2.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 크로스카멜로스 나트륨를 포함한다. 몇몇 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 0.1% 내지 약 10 wt%(예를 들면, 약 0.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 1.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 붕해제를 포함한다. 또한 다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 0.5% 내지 약 10 wt%(예를 들면, 약 1.5 wt% 내지 약 7.5 wt% 또는 약 2.5 wt% 내지 약 6 wt%)의 붕해제를 포함한다.
본 발명에 적합한 계면활성제는 약제학적 조성물의 습윤성을 개선시키고, 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 계면활성제는 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 스테아릴 푸마레이트(SSF), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-올레에이트(예를 들면, Tween™), 이의 임의의 조합 등을 포함한다.
따라서, 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 계면활성제를 약 10 wt% 이하(예를 들면, 약 5 wt% 이하, 약 2 wt% 이하, 약 1 wt% 이하, 약 0.8 wt% 이하, 또는 약 0.6 wt% 이하)의 양으로 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt% 내지 약 0.1 wt%(예를 들면, 약 5 wt% 내지 약 0.2 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%)의 계면활성제를 포함한다. 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 10 wt% 이하(예를 들면, 약 5 wt% 이하, 약 2 wt% 이하, 약 1 wt% 이하, 약 0.8 wt% 이하, 또는 약 0.6 wt% 이하)의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다. 또한 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 10 wt% 내지 약 0.1 wt%(예를 들면, 약 5 wt% 내지 약 0.2 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%)의 나트륨 라우릴 설페이트를 포함한다.
본 발명에 적합한 결합제는 약제학적 조성물의 정제 강도를 개선시키고, 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 화학적 안정성, 물리적 안정성, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 이염기 인산칼슘, 수크로스, 옥수수 (메이즈) 전분, 개질된 셀룰로스(예를 들면, 하이드록시메틸 셀룰로스), 또는 이의 조합을 포함한다.
따라서, 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 결합제를 적어도 약 0.1 wt%(예를 들면, 적어도 약 1 wt%, 적어도 약 3 wt%, 적어도 약 4 wt%, 또는 적어도 약 5 wt%)의 양으로 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%(예를 들면, 약 1 wt% 내지 약 10 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 7 wt%)의 결합제를 포함한다. 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 0.1 wt%(예를 들면, 적어도 약 1 wt%, 적어도 약 2 wt%, 적어도 약 3 wt%, 또는 적어도 약 4 wt%)의 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 또한 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 활주제를 약 0.1 wt% 내지 약 10 wt%(예를 들면, 약 1 wt% 내지 약 8 wt% 또는 약 2 wt% 내지 약 5 wt%) 범위의 양의 폴리비닐피롤리돈으로 포함한다.
본 발명에 적합한 희석제는 제형에 필요한 벌크를 첨가하여 목적하는 크기의 정제를 제조할 수 있고, 일반적으로 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 희석제는 다음을 포함한다: 당, 예를 들면, 분당, 압축가능한 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 및 개질된 셀룰로스, 예를 들면, 분말화 셀룰로스, 탈크, 인산칼슘, 전분, 또는 이의 조합.
따라서, 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 희석제를 40 wt% 이하(예를 들면, 35 wt% 이하, 30 wt% 이하, 또는 25 wt% 이하, 또는 20 wt% 이하, 또는 15 wt% 이하, 또는 10 wt% 이하)의 양으로 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 40 wt% 내지 약 1 wt%(예를 들면, 약 35 wt% 내지 약 5 wt% 또는 약 30 wt% 내지 약 7 wt%, 약 25 wt% 내지 약 10 wt%, 약 20 wt% 내지 약 15 wt%)의 희석제를 포함한다. 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 40 wt% 이하(예를 들면, 35 wt% 이하, 25 wt% 이하, 또는 15 wt% 이하)의 만니톨을 포함한다. 또한 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 35 wt% 내지 약 1 wt%(예를 들면, 약 30 wt% 내지 약 5 wt% 또는 약 25 wt% 내지 약 10 wt%)의 만니톨을 포함한다.
본 발명에 적합한 활주제는 약제학적 조성물의 흐름 특성을 개선시키고, 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 활주제는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 또는 이의 조합을 포함한다.
따라서, 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 활주제를 2 wt% 이하(예를 들면, 1.75 wt%, 1.25 wt% 이하, 또는 1.00 wt% 이하)의 양으로 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt%(예를 들면, 약 1.5 wt% 내지 약 0.07 wt% 또는 약 1.0 wt% 내지 약 0.09 wt%)의 활주제를 포함한다. 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 2 wt% 이하(예를 들면, 1.75 wt%, 1.25 wt% 이하, 또는 1.00 wt% 이하)의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다. 또한 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 2 wt% 내지 약 0.05 wt%(예를 들면, 약 1.5 wt% 내지 약 0.07 wt% 또는 약 1.0 wt% 내지 약 0.09 wt%)의 콜로이드성 이산화규소를 포함한다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 표면(예를 들면, 믹싱 볼, 압축 다이 및/또는 펀치의 표면)에 과립물-비드 혼합물이 부착되는 것을 방지할 수 있는 윤활제를 포함할 수 있는 경구용 고체 약제학적 용량형을 포함할 수 있다. 윤활제는 또한 과립물 내에서 입자간 마찰을 감소시킬 수 있고, 다이 프레스로부터 압축된 약제학적 조성물의 압축 및 배출을 개선시킬 수 있다. 윤활제는 또한 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산, 알루미늄 스테아레이트, 류신, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일 또는 이의 조합을 포함한다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 윤활제를 5 wt% 이하(예를 들면, 4.75 wt%, 4.0 wt% 이하, 또는 3.00 wt% 이하, 또는 2.0 wt% 이하)의 양으로 포함한다. 예를 들면, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 5 wt% 내지 약 0.10 wt%(예를 들면, 약 4.5 wt% 내지 약 0.5 wt% 또는 약 3 wt% 내지 약 1 wt%)의 윤활제를 포함한다. 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 5 wt% 이하(예를 들면, 4.0 wt% 이하, 3.0 wt% 이하, 또는 2.0 wt% 이하, 또는 1.0 wt% 이하)의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 또한 또다른 예에서, 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 5 wt% 내지 약 0.10 wt%(예를 들면, 약 4.5 wt% 내지 약 0.15 wt% 또는 약 3.0 wt% 내지 약 0.50 wt%)의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물의 가시적 매력, 맛, 및/또는 향기를 개선시키기 위해 하나 이상의 착색제, 향미제, 및/또는 방향제를 임의로 포함할 수 있다. 적합한 착색제, 향미제, 또는 방향제는 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물은 착색제, 향미제, 및/또는 방향제를 포함한다. 하나의 양태에서, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물은 보라색이다.
몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함하거나 정제로 제조될 수 있고, 정제는 착색제로 코팅되고, 임의로 적합한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지 및/또는 텍스트로 표시할 수 있다. 또한 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 정제를 포함하거나 정제로 제조될 수 있고, 정제는 착색제로 코팅되고, 왁스를 바르고, 임의로 적합한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지 및/또는 텍스트로 표시될 수 있다. 적합한 착색제 및 잉크를 약제학적 조성물의 성분과 혼화성이고, 즉, 이들은 약제학적 조성물의 용해도, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 경도, 또는 생물학적 활성을 실질적으로 감소시키지 않는다. 적합한 착색제 및 잉크는 임의의 색일 수 있고, 수계 또는 용매계이다. 하나의 양태에서, 약제학적 조성물로부터 제조된 정제를 착색제로 코팅하고, 이어서, 적합한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지, 및/또는 텍스트로 표시한다. 예를 들면, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 약 3 wt%(예를 들면, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅할 수 있다. 착색된 정제는 적합한 잉크를 사용하여 정제 중 활성 성분의 강도를 나타내는 로고 및 텍스트로 표시할 수 있다. 또다른 예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 약 3 wt%(예를 들면, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다.
또다른 양태에서, 약제학적 조성물로부터 제조된 정제는 착색제로 코팅하고, 왁스를 바르고, 이어서, 적합한 잉크를 사용하여 로고, 다른 이미지, 및/또는 텍스트로 표시한다. 예를 들면, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 약 3 wt%(예를 들면, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅할 수 있다. 착색된 정제는 출발 정제 코어 중량의 약 0.01% w/w 양으로 칭량된 카르나우바 왁스 분말을 사용하여 왁스를 바를 수 있다. 왁스를 바른 정제를 적합한 잉크를 사용하여 정제 중 활성 성분의 강도를 나타내는 로고 및 텍스트로 표시할 수 있다. 또다른 예에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물을 포함하는 정제는 약 3 wt%(예를 들면, 약 6 wt% 미만 또는 약 4 wt% 미만)의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 착색된 정제를 출발 정제 코어 중량의 약 0.01% w/w 양으로 칭량된 카르나우바 왁스 분말을 사용하여 왁스를 바를 수 있다. 왁스를 바른 정제를 약제학적 등급 잉크, 예를 들면, 블랙 잉크(예를 들면, Opacode® S-1-17823, 용매계 잉크, 제조원: Colorcon, Inc., West Point, PA.)를 사용하여 정제 중 활성 성분의 강도를 나타내는 로고 및 텍스트로 표시할 수 있다.
하나의 예시적인 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 15 wt% 내지 약 70 wt%(예를 들면, 약 15 wt% 내지 약 60 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt%, 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 30 wt% 내지 약 70 wt%)의 화합물 1 형태 I을 포함하고; 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%(예를 들면, 약 20 내지 35 wt%)의 실질적으로 무정형 화합물 2, 보다 전형적으로, 조성물 중량을 기준으로 하여, 25 wt% 내지 약 30 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함한다. 상기한 조성물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 및 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제를 포함할 수 있다.
또다른 예시적인 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 15 wt% 내지 약 70 wt%(예를 들면, 약 15 wt% 내지 약 60 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt%, 또는 약 15 wt% 내지 약 40 wt% 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 30 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%)의 화합물 1 형태 I, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%(예를 들면, 약 20 내지 35 wt%)의 실질적으로 무정형 화합물 2, 보다 전형적으로, 조성물 중량을 기준으로 하여, 25 wt% 내지 약 30 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제; 및 약 2 wt% 내지 약 0.1 wt%의 윤활제를 포함한다.
또다른 예시적인 약제학적 조성물은, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 15 wt% 내지 약 70 wt%(예를 들면, 약 15 wt% 내지 약 60 wt%, 약 15 wt% 내지 약 50 wt%, 또는 약 15 wt% 내지 약 40 wt% 또는 약 20 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 30 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 40 wt% 내지 약 70 wt%, 또는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%)의 화합물 1 형태 I, 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 15 wt% 내지 약 40 wt%(예를 들면, 약 20 내지 35 wt%)의 실질적으로 무정형 화합물 2, 보다 전형적으로, 조성물 중량을 기준으로 하여, 25 wt% 내지 약 30 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2 및 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 약 20 wt% 내지 약 50 wt%의 충전제; 약 1 wt% 내지 약 5 wt%의 붕해제; 약 2 wt% 내지 약 0.3 wt%의 계면활성제; 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 결합제; 약 2 wt% 내지 약 0.1 wt%의 윤활제; 약 2 wt% 내지 약 4 wt% 착색제; 및 약 0.005 wt% 내지 약 0.015 wt% 왁스를 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 과립 약제학적 조성물이다:
a. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 43 wt%의 화합물 1 형태 I;
b. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 34 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 17 wt%의 미세결정성 셀룰로스;
d. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 2 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
f. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 3 wt%의 폴리비닐피롤리돈.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 정제이다:
a. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 35 wt%의 화합물 1 형태 I;
b. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 28 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 26 wt%의 미세결정성 셀룰로스;
d. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 6 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 3 wt%의 폴리비닐피롤리돈;
f. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 마그네슘 스테아레이트.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 정제이다:
a. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 34 wt%의 화합물 1 형태 I;
b. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 27 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 26 wt%의 미세결정성 셀룰로스;
d. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 6 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 2 wt%의 폴리비닐피롤리돈
f. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트;
g. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 마그네슘 스테아레이트;
h. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 3 wt%의 착색제; 및
i. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 0.010 wt%의 왁스.
본 발명의 또다른 정제는 다음을 포함한다:
a. 약 150 내지 250mg의 화합물 1 형태 I;
b. 약 100 내지 150mg의 실질적으로 무정형 화합물 2;
c. 약 125 내지 175mg의 미세결정성 셀룰로스;
d. 약 20 내지 40mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 10 내지 20mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 2 내지 6mg의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 약 3 내지 7mg의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 또다른 정제는 다음을 포함한다:
a. 약 200mg의 화합물 1 형태 I;
b. 약 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2;
c. 약 150mg의 미세결정성 셀룰로스;
d. 약 34mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 15mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 4mg의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 약 6mg의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 또다른 정제는 다음을 포함한다:
a. 약 200mg의 화합물 1 형태 I;
b. 약 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2;
c. 약 150mg의 미세결정성 셀룰로스;
d. 약 34mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 15mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 4mg의 나트륨 라우릴 설페이트;
g. 약 6mg의 마그네슘 스테아레이트;
h. 약 17mg의 착색제; 및
i. 약 0.06mg의 왁스.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 과립 약제학적 조성물이다:
a. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 38 wt%의 화합물 1 형태 I;
b. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 40 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 16 wt%의 미세결정성 셀룰로스;
d. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 2 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
f. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 3 wt%의 폴리비닐피롤리돈.
하나의 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 정제이다:
a. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 31 wt%의 화합물 1 형태 I;
b. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 32 wt%의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체;
c. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 26 wt%의 미세결정성 셀룰로스;
d. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 6 wt%의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 3 wt%의 폴리비닐피롤리돈
f. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 나트륨 라우릴 설페이트;
g. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 1 wt%의 마그네슘 스테아레이트; 및
h. 조성물 중량을 기준으로 하여, 약 3 wt%의 착색제.
본 발명의 또다른 정제는 다음을 포함한다:
a. 약 100 내지 200mg의 화합물 1 형태 I;
b. 약 100 내지 150mg의 실질적으로 무정형 화합물 2;
c. 약 100 내지 150mg의 미세결정성 셀룰로스;
d. 약 20 내지 40mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 10 내지 20mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 2 내지 6mg의 나트륨 라우릴 설페이트; 및
g. 약 3 내지 7mg의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 또다른 정제는 다음을 포함한다:
a. 약 150mg의 화합물 1 형태 I;
b. 약 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2;
c. 약 129mg의 미세결정성 셀룰로스;
d. 약 29mg의 크로스카멜로스 나트륨;
e. 약 13mg의 폴리비닐피롤리돈;
f. 약 4mg의 나트륨 라우릴 설페이트;
g. 약 5mg의 마그네슘 스테아레이트; 및
h. 약 15mg의 착색제.
본 발명의 약제학적 조성물은 정제 형태, 캡슐 형태, 파우치 형태, 로젠지 형태, 또는 경구 투여에 적합한 다른 고체 형태로 가공될 수 있다. 따라서, 몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 정제 형태로 존재한다.
본 발명의 또다른 측면은 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 부형제(예를 들면, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 착색제, 윤활제, 또는 이의 조합)를 포함하는 정제로 이루어진 약제학적 제형을 제공하고, 이들 각각은 상기 및 하기 실시예에 기재된 바와 같고, 여기서, 정제는 약 30분 내에 적어도 약 50% (예를 들면, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 적어도 약 99%)의 용해도를 갖는다.
하나의 예에서, 약제학적 조성물은 25mg 내지 400mg 범위의 양의, 예를 들면, 25mg, 또는 50mg, 또는 75mg, 또는 100mg, 또는 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 또는 400mg으로, 25mg 내지 250mg, 예를 들면, 25mg, 또는 50mg, 또는 75mg의 화합물 1 형태 I, 또는 100mg, 또는 150mg, 200mg, 250mg 범위의 양으로의 실질적으로 무정형 화합물 2, 및 하나 이상의 부형제(예를 들면, 충전제, 붕해제, 계면활성제, 결합제, 착색제, 윤활제, 또는 이의 조합)로 포함하는 정제로 이루어지고, 이들 각각은 상기 및 하기 실시예에 기재된 바와 같고, 여기서, 정제는 약 30분 내에 약 50% 내지 약 100%(예를 들면, 약 55% 내지 약 95% 또는 약 60% 내지 약 90%)의 용해도를 갖는다.
용해도는 900mL의 DI 물에 용해시키고 pH 6.8에서 50mM 칼륨 포스페이트 일염기성으로 완충되고, 약 50 내지 75 rpm에서 약 37℃의 온도에서 교반되는 0.1% CTAB 용해 매질을 사용하는 표준 USP 타입 II 장치를 사용하여 측정할 수 있다. 단일 실험 정제는 장치의 각 시험 용기에서 시험된다. 용해도는 또한 900mL의 50mM 나트륨 포스페이트 완충액(pH 6.8)에 용해되고, 약 65 rpm에서 약 37℃의 온도에서 교반되는 0.7% 나트륨 라우릴 설페이트의 용해 매질을 사용하는 표준 USP 타입 II 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 단일 실험 정제는 장치의 각 시험 용기에서 시험된다. 용해도는 또한 900mL의 50mM 나트륨 포스페이트 완충액(pH 6.8)에 용해되고, 약 65 rpm에서 약 37℃의 온도에서 교반하는 0.5% 나트륨 라우릴 설페이트의 용해 매질을 사용하는 표준 USP 타입 II 장치를 사용하여 측정될 수 있다. 단일 실험 정제는 장치의 각 시험 용기에서 시험된다.
화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체의 제조 방법
화합물 1
화합물 1은 화합물 1 형태 I에 대한 출발 지점으로서 사용되고, 반응식 1 내지 4에 따라서 산 클로라이드 모이어티(moiety)를 아민 모이어티로 커플링하여 제조할 수 있다.
반응식 1. 산 클로라이드 모이어티의 합성.
Figure 112016056065519-pct00027
반응식 1은 화합물 1의 아미드 결합(linkage)을 만들기 위해 반응식 3에서 사용된 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보닐 클로라이드의 제조를 도시한다.
출발 물질, 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산은, Saltigo(Lanxess Corporation의 계열사)로부터 시판된다. 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카복실산에서 카복실산 모이어티의 1급 알콜로의 환원, 이어서, 티오닐 클로라이드(SOCl2)를 사용하는 상응하는 클로라이드로의 전환은, 5-(클로로메틸)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔을 제공하고, 이는 후속적으로 시안화나트륨을 사용하여 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴로 전환된다. 2-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)아세토니트릴의 염기 및 1-브로모-2-클로로에탄으로의 처리는 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보니트릴을 제공한다. 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보니트릴에서 니트릴 모이어티는 염기를 사용하여 카복실산으로 전환되어 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복실산을 제공하고, 이는 티오닐 클로라이드를 사용하여 목적하는 산 클로라이드로 전환된다.
반응식 2. 산 클로라이드 모이어티의 대안적인 합성.
Figure 112016056065519-pct00028
반응식 2는 필요한 산 클로라이드의 대안적인 합성을 도시한다. 5-브로모메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔과 에틸 시아노아세테이트를 팔라듐 촉매의 존재하에 커플링하여 상응하는 알파 시아노 에틸 에스테르를 형성한다. 에스테르 모이어티의 카복실산으로의 비누화는 시아노에틸 화합물을 제공한다. 염기의 존재하에 시아노에틸 화합물의 1-브로모-2-클로로 에탄으로의 알킬화는 시아노사이클로프로필 화합물을 제공한다. 시아노사이클로프로필 화합물을 염기로 처리하여 카복실레이트 염을 제공하고, 이를 산으로 처리하여 카복실산으로 전환시킨다. 이어서, 카복실산의 산 클로라이드로의 전환을 염소화 제제, 예를 들면, 티오닐 클로라이드 등을 사용하여 수행한다.
반응식 3. 아민 모이어티의 합성.
Figure 112016056065519-pct00029
반응식 3은 필요한 3급-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 제조를 도시하고, 이를 반응식 3에서 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보닐 클로라이드로 커플링하여 화합물 1을 수득한다. 2-브로모-3-메틸피리딘을 3-(3급-부톡시카보닐)페닐보론산으로 팔라듐-촉매 커플링하여 3급-부틸 3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트를 제공하고, 이를 후속적으로 목적하는 화합물으로 전환시킨다.
반응식 4. 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 산 염의 형성.
Figure 112016056065519-pct00030
반응식 4는 트리에틸 아민 및 4-디메틸아미노피리딘을 사용하여 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카보닐 클로라이드를 3급-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트로 커플링하여 화합물 1의 3급-부틸 에스테르를 초기에 제공함을 도시한다.
화합물 1 형태 I
화합물 1 형태 I은 화합물 1의 염 형태, 예를 들면, HCl 염을, 적합한 용매에서 유효한 시간 동안 분산 또는 용해시켜 제조한다. 3급-부틸 에스테르를 산, 예를 들면, HCl로 처리하여, 화합물 1의 HCL 염을 제공하고, 이는 전형적으로 결정성 고체이다. 화합물 1 형태 I은 또한 직접적으로 t-부틸 에스테르 전구체로부터 적합한 산, 예를 들면, 포름산으로 처리하여 제조할 수 있다.
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 HCl 염을 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 HCl 염을 적합한 용매 중에서 유효한 시간 동안 분산 또는 용해시켜 형태 I을 제조하는데 사용할 수 있다. 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 다른 염, 예를 들면, 다른 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염을 사용할 수 있다. 다른 염은 t-부틸 에스테르 모이어티의 산-매개된 가수분해로부터 야기된다. 다른 산으로부터 유도된 염은, 예를 들면, 질산, 황산, 인산, 붕산, 아세트산, 벤조산 및 말론산을 포함할 수 있다. 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 이들 염 형태는 사용된 용매에 좌우되어 가용성일 수 있거나, 아닐 수 있고, 그러나, 용해도의 결핍은 화합물 1 형태 I의 형성을 방해하지 않는다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 HCl 염 형태가 단지 드물게 물에 가용성이지만, 적합한 용매는 물 또는 알콜/물 혼합물, 예를 들면, 50% 메탄올/물 혼합물일 수 있다. 하나의 양태에서, 적합한 용매는 물이다.
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 염으로부터 화합물 1 형태 I을 형성하기 위해 유효한 시간은 2 내지 24시간 이상의 임의의 시간일 수 있다. 필요한 시간은 온도에 역으로 비례한다는 것이 인지된다. 즉, 온도가 높을 수록 화합물 1 형태 I를 형성하기 위한 산의 분리에 영향을 미치는데 필요한 시간은 감소한다. 용매가 물인 경우, 분산체를 대략적으로 24시간 동안 실온에서 교반하는 것은 화합물 1 형태 I를 대략적으로 98% 수율로 제공한다. 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산의 염의 용액을 공정 목적을 위해 바람직한 경우, 승온이 사용될 수 있다. 유효한 시간 동안 승온에서 용액을 교반한 후, 냉각시 재결정화는 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 I을 제공한다. 하나의 양태에서, 실질적으로 순수한은 약 90% 보다 큰 순도를 언급한다. 또다른 양태에서, 실질적으로 순수한은 약 95% 보다 큰 순도를 언급한다. 또다른 양태에서, 실질적으로 순수한은 약 98% 보다 큰 순도를 언급한다. 또다른 양태에서, 실질적으로 순수한은 약 99% 보다 큰 순도를 언급한다. 선택된 온도는 사용된 용매에 부분적으로 좌우되고, 당해 기술 분야의 일반적인 숙련가의 측정 역량 내에 완전히 존재한다. 하나의 양태에서, 온도는 실온 내지 약 80℃이다. 또다른 양태에서, 온도는 실온 내지 약 40℃이다. 또다른 양태에서, 온도는 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 또다른 양태에서, 온도는 약 60℃ 내지 약 80℃이다.
화합물 1 형태 I은 또한 직접적으로 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트로부터 직접적으로 형성될 수 있고(참조: 반응식 3), 이는 화합물 1의 염의 전구체이다. 따라서, 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트를 적합한 산, 예를 들면, 포름산과 적합한 반응 조건하에 반응시켜 화합물 1 형태 I을 수득할 수 있다.
화합물 1 형태 I은 추가로 유기 용매로부터 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 유기 용매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 톨루엔, 쿠멘, 아니솔, 1-부탄올, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 메틸 이소부틸 케톤 및 1-프로판올-물 혼합물을 포함한다. 온도는 상기한 바와 같을 수 있다. 예를 들면, 화합물 1 형태 I은 1-부탄올에서 75℃에서 완전히 용해될 때까지 용해된다. 10℃로 0.2℃/min의 속도로 용액을 냉각하여 화합물 1 형태 I의 결정을 수득하고, 이를 여과하여 단리할 수 있다.
하나의 양태에서, 화합물 1 형태 I은 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 15.2 내지 15.6도, 16.1 내지 16.5도, 및 14.3 내지 14.7도에서 하나 이상의 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 15.4, 16.3, 및 14.5도에서 하나 이상의 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 14.6 내지 15.0도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 14.8도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 17.6 내지 18.0도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 17.8도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 16.4 내지 16.8도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 16.4 내지 16.8도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 16.6도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 7.6 내지 8.0도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 7.8도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 25.8 내지 26.2도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 26.0도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 21.4 내지 21.8도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 21.6도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 23.1 내지 23.5도에서 피크에 의해 특성확인된다. 또다른 양태에서, 화합물 1 형태 I은 추가로 23.3도에서 피크에 의해 특성확인된다. 몇몇 양태에서, 화합물 1 형태 I은 도 1과 실질적으로 유사한 회절 패턴에 의해 특성확인된다. 몇몇 양태에서, 화합물 1 형태 I은 도 2와 실질적으로 유사한 회절 패턴에 의해 특성확인된다.
몇몇 양태에서, 입자 크기 분포 D90은 화합물 1 형태 I에 대해 약 82㎛ 이하이다. 몇몇 양태에서, 입자 크기 분포 D50은 화합물 1 형태 I에 대해 약 30㎛ 이하이다.
화합물 2
화합물 2는 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체에 대한 출발 지점이고, 4-옥소-디하이드로퀴놀린 카복실산 모이어티를 아민 모이어티와 반응식 5 내지 7에 따라 커플링하여 제조할 수 있다.
반응식 5: 4-옥소- 디하이드로퀴놀린 카복실산 모이어티의 합성.
Figure 112016056065519-pct00031
반응식 6: 아민 모이어티의 합성.
Figure 112016056065519-pct00032
반응식 7: 4-옥소-디하이드로퀴놀린 카복실산 모이어티를 아민 모이어티와 커플링.
Figure 112016056065519-pct00033
실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체
화합물 2로부터 출발하여 화합물 2의 무정형 형태를 분무 건조된 방법으로 제조할 수 있다. 분무 건조는 액체 공급물을 건조된 미립자 형태로 전환시키는 공정이다. 임의로, 부차적인 건조 공정, 예를 들면, 유동 층 건조 또는 진공 건조는, 잔여 용매를 약제학적으로 허용되는 수준으로 감소시켜 사용될 수 있다. 전형적으로, 분무 건조는 고분산 액체 현탁액 또는 용액 및 충분한 용적의 가열된 공기를 접촉시켜 액체 액적의 증발 및 건조를 제공함을 포함한다. 분무 건조될 제제는 임의의 용액, 조악한(coarse) 현탁액, 슬러리, 콜로이드성 분산체, 또는 페이스트일 수 있고, 이는 선택된 분무 건조 장치를 사용하여 분무화될 수 있다. 표준 절차에서, 제제는 용매를 증발시키고 건조된 생성물을 수집기(예를 들면, 사이클론)로 전달하는 가온된 여과된 공기 흐름으로 분무된다. 이어서, 사용된 공기는 용매를 사용하여 고갈되고(exhausted), 또는 대안적으로 사용된 공기는 응축기로 보내서 포획하고 잠재적으로 용매를 재활용한다. 시판되는 타입의 장치를 분무 건조를 수행하는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 시판되는 분무 건조기는 Buchi Ltd. And Niro(예를 들면, 분무 건조기의 PSD 라인, 제조원: Niro)에 의해 제조된다(참조: US 2004/0105820; US 2003/0144257).
분무 건조는 전형적으로 중량 기준으로 물질(즉, 약물 및 부형제) 약 3% 내지 약 30%, 예를 들면, 중량 기준으로 약 4% 내지 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 10%의 고체 적재물을 사용한다. 일반적으로, 고체 적재물의 상한은 수득한 용액의 점도(예를 들면, 펌핑 가능성) 및 용액 중 성분의 용해도에 의해 지배된다. 일반적으로, 용액의 점도는 수득한 분말 생성물 중 입자의 크기를 측정할 수 있다.
분무 건조 기술 및 제조 방법은 문헌[참조: Perry's Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R. H. Perry, D. W. Green & J. O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); and Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954)]에서 발견될 수 있다. 일반적으로, 분무 건조는 입구 온도 약 60℃ 내지 약 200℃, 예를 들면, 약 95℃ 내지 약 185℃, 약 110℃ 내지 약 182℃, 약 96℃ 내지 약 180℃, 예를 들면, 약 145℃로 수행된다. 분무 건조는 일반적으로 출구 온도 약 30℃ 내지 약 90℃, 예를 들면, 약 40℃ 내지 약 80℃, 약 45℃ 내지 약 80℃ 예를 들면, 약 75℃로 수행된다. 분무화 흐름 속도는 일반적으로 약 4kg/h 내지 약 12kg/h, 예를 들면, 약 4.3kg/h 내지 약 10.5kg/h, 예를 들면, 약 6kg/h 또는 약 10.5kg/h이다. 공급 흐름 속도는 일반적으로 약 3kg/h 내지 약 10kg/h, 예를 들면, 약 3.5kg/h 내지 약 9.0kg/h, 예를 들면, 약 8kg/h 또는 약 7.1kg/h이다. 분무화 비는 일반적으로 약 0.3 내지 1.7, 예를 들면, 약 0.5 내지 1.5, 예를 들면, 약 0.8 또는 약 1.5이다.
용매의 제거는 후속적인 건조 단계를 필요로 할 수 있고, 예를 들면, 트레이 건조, 유동 층 건조(예를 들면, 약 실온 내지 약 100℃), 진공 건조, 마이크로파 건조, 회전 드럼 건조 또는 쌍뿔형 진공 건조(예를 들면, 약 실온 내지 약 200℃)이다.
하나의 양태에서, 분무 건조된 분산체는 유동 층 건조된다.
하나의 공정에서, 용매는 휘발성 용매, 예를 들면, 비점 약 100℃ 미만을 갖는 용매를 포함한다. 몇몇 양태에서, 용매는 용매의 혼합물, 예를 들면, 휘발성 용매의 혼합물 또는 휘발성 및 비-휘발성 용매의 혼합물을 포함한다. 용매의 혼합물이 사용되는 경우, 혼합물은 하나 이상의 비-휘발성 용매를 포함할 수 있고, 예를 들면, 여기서, 비-휘발성 용매는 혼합물에 약 15% 미만, 예를 들면, 약 12% 미만, 약 10% 미만, 약 8% 미만, 약 5% 미만, 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만으로 존재한다.
바람직한 용매는 화합물 2의 용해도가 적어도 약 10mg/ml(예를 들면, 적어도 약 15mg/ml, 20mg/ml, 25mg/ml, 30mg/ml, 35mg/ml, 40mg/ml, 45mg/ml, 50mg/ml, 이상)인 용매이다. 보다 바람직한 용매는 화합물 2의 용해도가 적어도 약 20mg/ml인 것을 포함한다.
시험될 수 있는 예시적인 용매는 아세톤, 사이클로헥산, 디클로로메탄, N,N-디메틸아세트아미드(DMA), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(DMI), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디옥산, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 빙초산(HAc), 메틸 에틸 케톤(MEK), N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE), 테트라하이드로푸란(THF), 펜탄, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 이소프로필 아세테이트, 및 톨루엔을 포함한다. 예시적인 공-용매는 아세톤/DMSO, 아세톤/DMF, 아세톤/물, MEK/물, THF/물, 디옥산/물을 포함한다. 2개의 용매 시스템에서, 용매는 약 0.1% 내지 약 99.9%로 존재할 수 있다. 몇몇 바람직한 양태에서, 물은 아세톤과의 공-용매이고, 여기서, 물은 약 0.1% 내지 약 15%, 예를 들면, 약 9% 내지 약 11%, 예를 들면, 약 10%로 존재한다. 몇몇 바람직한 양태에서, 물은 MEK와의 공-용매이고, 여기서, 물은 약 0.1% 내지 약 15%, 예를 들면, 약 9% 내지 약 11%, 예를 들면, 약 10%로 존재한다. 몇몇 양태에서, 용매 용액은 3개의 용매를 포함한다. 예를 들면, 아세톤 및 물을 제3 용매, 예를 들면, DMA, DMF, DMI, DMSO, 또는 HAc와 혼합할 수 있다. 실질적으로 무정형 화합물 2가 고체 분산체의 성분인 경우에서, 바람직한 용매는 화합물 2 및 중합체 둘 다를 용해한다. 적합한 용매는 상기한 것, 예를 들면, MEK, 아세톤, 물, 메탄올, 및 이의 혼합물을 포함한다.
입자 크기 및 건조 범위는 최적 분무 건조 분산체를 제조하기 위해 개질될 수 있다. 숙련된 전문가에 의해 인지될 수 있는 바와 같이, 작은 입자 크기는 개선된 용매 제거를 야기할 수 있다. 그러나, 본 출원인은 더 작은 입자가 몇몇 환경하에서 다운스트림 공정, 예를 들면, 정제화에 대해 최적 분무 건조 분산체를 제공하지 않는 플러피(fluffy) 입자를 야기할 수 있는 것을 발견하였다. 보다 높은 온도에서, 실질적으로 무정형 화합물 2의 결정화 또는 화학적 분해가 일어날 수 있다. 보다 낮은 온도에서, 충분한 양의 용매를 제거하지 않을 수 있다. 본원의 방법은 최적 입자 크기 및 최적 건조 온도를 제공한다.
일반적으로, 입자 크기는 D10(μm)이 약 5 미만, 예를 들면, 약 4.5 미만, 약 4.0 미만, 또는 약 3.5 미만이고, D50(μm)이 일반적으로 약 17 미만, 예를 들면, 약 16 미만, 약 15 미만, 약 14 미만, 약 13 미만이고, D90(μm)이 일반적으로 약 175 미만, 예를 들면, 약 170 미만, 약 170 미만, 약 150 미만, 약 125 미만, 약 100 미만, 약 90 미만, 약 80 미만, 약 70 미만, 약 60 미만, 또는 약 50 미만이 되게 한다. 일반적으로 분무 건조된 입자의 벌크 밀도는 약 0.08 g/cc 내지 약 0.20 g/cc, 예를 들면, 약 0.10 내지 약 0.15 g/cc, 예를 들면, 약 0.11 g/cc 또는 약 0.14 g/cc이다. 분무 건조된 입자의 탭(Tap) 밀도는 일반적으로 10회 탭(taps)에 대해 약 0.08 g/cc 내지 약 0.20 g/cc, 예를 들면, 약 0.10 내지 약 0.15 g/cc, 예를 들면, 약 0.11 g/cc 또는 약 0.14 g/cc; 500회 탭에 대해 0.10 g/cc 내지 약 0.25 g/cc, 예를 들면, 약 0.11 내지 약 0.21 g/cc, 예를 들면, 약 0.15 g/cc, 약 0.19 g/cc, 또는 약 0.21 g/cc; 1250회 탭에 대해 0.15 g/cc 내지 약 0.27 g/cc, 예를 들면, 약 0.18 내지 약 0.24 g/cc, 예를 들면, 약 0.18 g/cc, 약 0.19 g/cc, 약 0.20 g/cc, 또는 약 0.24 g/cc; 및 2500회 탭에 대해 0.15 g/cc 내지 약 0.27 g/cc, 예를 들면, 약 0.18 내지 약 0.24 g/cc, 예를 들면, 약 0.18 g/cc, 약 0.21 g/cc, 약 0.23 g/cc, 또는 약 0.24 g/cc의 범위이다.
중합체
무정형 화합물 2 및 중합체(또는 고체 상태 담체)를 포함하는 분무 건조된 분산체가 또한 본원에 포함된다. 예를 들면, 화합물 2는 고체 무정형 분산체의 성분으로서 무정형 화합물로서 존재한다. 고체 무정형 분산체는, 일반적으로 실질적으로 무정형 화합물 2 및 중합체를 포함한다. 예시적인 중합체는 셀룰로스 중합체, 예를 들면, HPMC 또는 HPMCAS 및 중합체, 예를 들면, PVP/VA를 포함하는 피롤리돈를 포함한다. 몇몇 양태에서, 고체 무정형 분산체는 하나 이상의 추가의 부형제, 예를 들면, 계면활성제를 포함한다.
하나의 양태에서, 중합체는 수성 매질에 용해될 수 있다. 중합체의 용해도는 pH-비의존성 또는 pH-의존성일 수 있다. 후자는 하나 이상의 장용 중합체를 포함한다. 용어 "장용 중합체"는 위의 더 높은 산 환경과 비교하여 장의 더 낮은 산성 환경에서 우선적으로 가용성인 중합체를 언급하고, 예를 들면, 중합체는 산성 수성 매질에 불용성이지만, pH가 5 내지 6 초과이면 가용성이다. 적합한 중합체는 화학적 및 생물학적으로 불활성이어야 한다. 분무 건조 분산체의 물리적 안정성을 개선시키기 위해, 중합체의 유리 전이 온도(Tg)는 가능한 한 높아야 한다. 예를 들면, 바람직한 중합체의 유리 전이 온도는 약물(즉, 화합물 2)의 유리 전이 온도와 적어도 같거나 그 이상이다. 다른 바람직한 중합체의 유리 전이 온도는 약물(즉, 화합물 2)의 약 10 내지 약 15℃ 이내이다. 중합체의 적합한 유리 전이 온도의 예는 적어도 약 90℃, 적어도 약 95℃, 적어도 약 100℃, 적어도 약 105℃, 적어도 약 110℃, 적어도 약 115℃, 적어도 약 120℃, 적어도 약 125℃, 적어도 약 130℃, 적어도 약 135℃, 적어도 약 140℃, 적어도 약 145℃, 적어도 약 150℃, 적어도 약 155℃, 적어도 약 160℃, 적어도 약 165℃, 적어도 약 170℃, 또는 적어도 약 175℃(무수 조건하에 측정됨)를 포함한다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 기본적인 메카니즘은 더 높은 Tg를 갖는 중합체가 일반적으로 실온에서 더 낮은 분자 이동성을 갖는 것으로 고려되고, 이는 무정형 분무 건조 분산체의 물리적 안정성을 안정화시키는데 결정적인 요인일 수 있다.
추가로, 중합체의 흡습성은, 예를 들면, 약 10% 미만 만큼 낮아야 한다. 본 출원에서 비교의 목적을 위해, 중합체 또는 조성물의 흡습성은 약 60% 상대 습도에서 특성규명된다. 몇몇 바람직한 양태에서, 중합체는 약 10% 미만의 물 흡수, 예를 들면, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 또는 약 2% 미만의 물 흡수를 갖는다. 흡습성은 또한 분무 건조 분산체의 물리적 안정성에 영향을 줄 수 있다. 일반적으로, 중합체에 흡수된 수분은 중합체 뿐만 아니라 수득한 분무 건조 분산체의 Tg를 크게 감소시킬 수 있고, 이는 추가로 상기한 바와 같은 분무 건조 분산체의 물리적 안정성을 감소시킬 것이다.
하나의 양태에서, 중합체는 하나 이상의 수용성 중합체(들) 또는 부분적으로 수용성 중합체(들)이다. 수용성 또는 부분적으로 수용성 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)) 또는 에틸셀룰로스; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리비닐 알콜(PVA); 아크릴레이트, 예를 들면, 폴리메타크릴레이트(예를 들면, Eudragit® E); 사이클로덱스트린(예를 들면, β-사이클로덱스트린) 및 이의 공중합체 및 유도체를 포함하고, 예를 들면, PVP-VA(폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트)를 포함한다.
몇몇 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 예를 들면, HPMCAS, HPMC E50, HPMCE15, 또는 HPMC60SH50)이다.
본원에 논의된 바와 같이, 중합체는 pH-의존성 장용 중합체일 수 있다. 이러한 pH-의존성 장용 중합체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 셀룰로스 유도체(예를 들면, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP)), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 카복시메틸셀룰로스(CMC) 또는 이의 염(예를 들면, 나트륨 염, 예를 들면, (CMC-Na)); 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 하이드록시프로필셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPCAP), 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(HPMCAP), 및 메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(MCAP), 또는 폴리메타크릴레이트(예를 들면, Eudragit® S)를 포함한다. 몇몇 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)이다. 몇몇 양태에서, 중합체는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트 HG 등급(HPMCAS-HG)이다.
또한 또다른 양태에서, 중합체는 폴리비닐피롤리돈 공-중합체, 예를 들면, 비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 공-중합체(PVP/VA)이다.
화합물 2가 분무 건조 분산체를 중합체와 함께, 예를 들면, HPMC, HPMCAS, 또는 PVP/VA 중합체와 함께 형성하는 양태에서, 분무 건조 분산체의 전체 중량에 대한 중합체의 양은 중량 기준으로 약 0.1% 내지 99%의 범위이다. 달리 명시되지 않는 한, 분산체 내에 기재된 약물, 중합체 및 다른 부형제의 퍼센트는 중량 퍼센트로 제공된다. 중합체의 양은 전형적으로 적어도 약 20%, 바람직하게는 적어도 약 30%, 예를 들면, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 또는 약 50% (예를 들면, 49.5%)이다. 이의 양은 전형적으로 약 99% 이하, 바람직하게는 약 80% 이하, 예를 들면, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 또는 약 55% 이하이다. 하나의 양태에서, 중합체는 분산체의 전체 중량의 약 50% 이하의 양으로 존재한다(그리고 보다 더 구체적으로, 약 40% 내지 50%, 예를 들면, 약 49%, 약 49.5%, 또는 약 50%). HPMC 및 HPMCAS는 ShinEtsu로부터 다양한 등급으로 이용가능하고, 예를 들면, HPMCAS는 AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG를 포함하는, 다수의 다양한 것을 이용가능하다. 이들 등급 각각은 아세테이트 및 석시네이트의 치환 퍼센트 때문에 다양한다.
몇몇 양태에서, 실질적으로 무정형 화합물 2 및 중합체는 대략 동등한 양으로 존재하고, 예를 들면, 중합체 및 약물 각각은 분산체의 퍼센트 중량의 약 반을 이룬다. 예를 들면, 중합체는 약 49.5%로 존재하고, 약물은 약 50%로 존재한다.
몇몇 양태에서, 실질적으로 무정형 화합물 2 및 중합체는 합하여 분무 건조 전 비-분무 건조 분산체의 1% 내지 20% w/w 전체 고체 함량을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 실질적으로 무정형 화합물 2 및 중합체는 합하여 분무 건조 전 비-분무 건조 분산체의 5% 내지 15% w/w 전체 고체 함량을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 실질적으로 무정형 화합물 2 및 중합체는 합하여 분무 건조 전 비-분무 건조 분산체의 약 11% 전체 고체 함량을 나타낸다.
몇몇 양태에서, 분산체는 추가로 다른 소량 성분, 예를 들면, 계면활성제(예를 들면, SLS)를 포함한다. 몇몇 양태에서, 계면활성제는 분산체의 약 10% 미만, 예를 들면, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만, 약 1%, 또는 약 0.5%로 존재한다.
중합체를 포함하는 양태에서, 중합체는 분무 건조 분산체를 안정화하기 위해 효과적인 양으로 존재하여야 한다. 안정화는 실질적으로 무정형 화합물 2의 결정화를 억제 또는 방지함을 포함한다. 이러한 안정화는 화합물 2을 무정형에서 결정성 형태로 전환시킴을 억제할 수 있다. 예를 들면, 중합체는 적어도 일부(예를 들면, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 또는 초과)의 화합물 2가 무정형에서 결정성 형태로 변환되는 것을 방지할 수 있다. 안정화는, 예를 들면, 분무 건조 분산체의 유리 전이 온도를 측정하거나, 무정형 물질의 완화(relaxation) 속도를 측정하거나, 화합물 2의 용해도 또는 생체이용률을 측정하여 측정할 수 있다.
화합물 2와 조합되어 예를 들면, 분무 건조 분산체, 예를 들면, 무정형 분무 건조 분산체를 형성하기 위해 사용하기에 적합한 중합체는, 다음 특성 중 하나 이상을 가져야 한다:
중합체의 유리 전이 온도는 실질적으로 무정형 화합물 2의 유리 전이 온도 보다 약 10 내지 15℃ 이상 낮은 온도를 가져야 한다. 바람직하게는, 중합체의 유리 전이 온도는 실질적으로 무정형 화합물 2의 유리 전이 온도 보다 크고, 일반적으로 약물 생성물의 목적하는 축적 온도 보다 적어도 50℃ 더 크고, 예를 들면, 적어도 약 100℃, 적어도 약 105℃, 적어도 약 105℃, 적어도 약 110℃, 적어도 약 120℃, 적어도 약 130℃, 적어도 약 140℃, 적어도 약 150℃, 적어도 약 160℃, 적어도 약 160℃ 이상 더 크다.
중합체는 상대적으로 비-흡습성이어야 한다. 예를 들면, 중합체는 표준 조건하에 보관되는 경우, 약 10% 미만의 물, 예를 들면, 약 9% 미만, 약 8% 미만, 약 7% 미만, 약 6% 미만, 또는 약 5% 미만, 약 4% 미만, 또는 약 3% 미만의 물을 흡수해야 한다. 바람직하게는 중합체는 표준 조건하에 보관되는 경우, 실질적으로 흡수된 물이 없어야 한다.
중합체는 화합물 2에 비하여 분무 건조 공정에 적합한 용매에서 유사하거나 우수한 용해도를 가져야 한다. 바람직한 양태에서, 중합체는 화합물 2와 동일한 용매 또는 용매 시스템 중 하나 이상에 용해될 것이다. 중합체가 적어도 하나의 비-하이드록시 함유 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 또는 이의 조합에 가용성인 것이 바람직하다.
중합체는, 예를 들면, 분무 건조 분산체에서 또는 액체 현탁액에서 실질적으로 무정형 화합물 2와 합쳐지는 경우, 중합체의 부재하에 화합물 2의 용해도와 비교하여 또는 참조 중합체와 합한 경우의 화합물 2의 용해도와 비교하여, 수성 및 생리학적 상대 매질에서 화합물 2의 용해도를 증가시켜야 한다. 예를 들면, 중합체는 무정형 화합물 2의 양을 감소시켜 무정형 화합물 2의 용해도를 증가시킬 수 있고, 무정형 화합물 2는 고체 무정형 분산체로부터 또는 액체 현탁액으로부터 결정성 화합물 2로 전환된다.
중합체는 무정형 물질의 완화 속도를 감소시켜야 한다.
중합체는 실질적으로 무정형 화합물 2의 물리적 및/또는 화학적 안정성을 증가시켜야 한다.
중합체는 실질적으로 무정형 화합물 2의 제조가능성을 개선시켜야 한다.
중합체는 실질적으로 무정형 화합물 2의 취급, 투여 또는 보관 특성 중 하나 이상을 개선시켜야 한다.
중합체는 다른 약제학적 성분, 예를 들면, 부형제와 불리하게 상호작용하지 않아야 한다.
후보(candidate) 중합체(또는 다른 성분)의 적합성은 무정형 조성물을 형성하는 본원에 기재된 분무 건조 방법(또는 다른 방법)을 사용하여 시험될 수 있다. 후보 조성물은 안정성, 결정 형성에 대한 저항성, 또는 다른 특성의 관점에서 그리고 참조 제조물, 예를 들면, 순수한(neat) 무정형 화합물 2 또는 결정성 화합물 2와 비교하여 비교될 수 있다. 예를 들면, 후보 조성물의 제조는 용매 매개된 결정화의 개시까지의 시간, 또는 제어된 조건하에서 제공된 시간에서 전환율을 적어도 50%, 75%, 100%, 또는 110%까지 억제하는지 측정하기 위해 시험될 수 있고, 뿐만 아니라 참조 제조물, 또는 후보 조성물은 결정성 화합물 2와 비교하여 개선된 생체이용률 또는 용해도를 갖는지 측정하기 위해 시험될 수 있다.
계면활성제
분무 건조 분산체는 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물은 일반적으로 분무 건조 분산체와 수성 매질 사이의 계면 장력을 감소시킬 수 있다. 적합한 계면활성제 또는 계면활성제 혼합물은 또한 분무 건조 분산체로부터 화합물 2의 수성 용해도 및 생체이용률을 개선시킬 수 있다. 본 발명과 연관되어 사용하기 위한 계면활성제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Spans®), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tweens®), 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 도데실벤젠 설포네이트(SDBS) 디옥틸 나트륨 설포석시네이트(Docusate), 디옥시콜산 나트륨 염(DOSS), 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드(HTAB), 나트륨 N-라우로일사르코신, 나트륨 올레에이트, 나트륨 미리스테이트, 나트륨 스테아레이트, 나트륨 팔미테이트, Gelucire 44/14, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 비타민 E d-알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS), 레시틴, MW 677-692, 글루탄산 모노나트륨 모노하이드레이트, Labrasol, PEG 8 카프릴산/카프르산 글리세라이드, 트랜스쿠톨, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, Solutol HS-15, 폴리에틸렌 글리콜/하이드록시스테아레이트, 타우로콜산, Pluronic F68, Pluronic F108, 및 Pluronic F127(또는 임의의 다른 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공-중합체(Pluronics®) 또는 포화 폴리글리콜화 글리세라이드(Gelucirs®))를 포함한다. 본 발명과 연관되어 사용될 수 있는 이러한 계면활성제의 특정한 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 비타민 E TPGS, 플루로닉 및 공중합체를 포함한다. SLS가 일반적으로 바람직하다.
분무 건조 분산체의 전체 중량에 대한 계면활성제(예를 들면, SLS)의 양은 0.1 내지 15%일 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 0.5% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5%, 예를 들면, 약 0.5 내지 4%, 약 0.5 내지 3%, 약 0.5 내지 2%, 약 0.5 내지 1%, 또는 약 0.5%이다.
특정한 양태에서, 분무 건조 분산체의 전체 중량에 대한 계면활성제의 양은 적어도 약 0.1%, 바람직하게는 약 0.5%이다. 이들 양태에서, 계면활성제는 약 15% 이하의 양으로 존재할 수 있고, 바람직하게는 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2% 또는 약 1% 미만이다. 계면활성제가 약 0.5중량%의 양으로 존재하는 양태가 바람직하다.
후보 계면활성제(또는 다른 성분)는 중합체를 시험하기 위해 기재된 것과 유사한 방법으로 본 발명에서 사용하기 위해 적합성에 대해 시험될 수 있다.
약제학적 조성물의 제조 방법
본 발명의 약제학적 조성물을 혼합물 또는 조성물, 예를 들면, 분말 또는 과립을 가압하에 습윤 과립화, 충전압축 또는 압축하여, 안정한 3차원 형태(예를 들면, 정제)를 형성하여 제조할 수 있다. 본원에 사용된 "정제"는 코팅되거나 코팅되지 않거나 간에 모든 형태 및 크기의 압축된 약제학적 용량 단위 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "정제"는 치료될 환자에 적합한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 언급한다. 일반적으로, 충전압축 혼합물은 충전압축 전 혼합물의 밀도 보다 높은 밀도를 갖는다. 본 발명의 용량 정제는 오목한 및/또는 볼록한 표면, 둥근 또는 각진 모소리, 및 원형 내지 직선 형태를 포함하는 거의 모든 형태를 가질 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 압축된 정제는 편평한 면을 갖는 둥근 정제를 포함한다. 본 발명의 정제는 압축된 고체 약제학적 용량형을 형성하는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 충전압축 및 압축 방법으로 제조될 수 있다. 특정한 양태에서, 본원에 제공된 제형은, 예를 들면, 적절한 텍스트북에 기재된 약제학적 제형화 분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 다음 문헌을 참조하고[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001)], 이러한 참조는 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
과립화 및 압축
몇몇 양태에서, 성분을 본원에 설정된 조성에 따라 칭량한다. 다음에, 과립내 성분 모두를 체질하고 잘 혼합한다. 성분을 적합한 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트로 윤활시킬 수 있다. 다음 단계는 분말 혼합물 및 사이징된 성분의 충전압축/슬러깅(slugging)을 포함할 수 있다. 다음에, 충전압축된 또는 슬러깅된 블렌드를 과립으로 밀링하고, 체질하여 목적하는 크기로 수득한다. 다음에, 과립을 추가로, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트로 윤활시킬 수 있다. 다음에 본 발명의 과립 조성물을 본 발명에 따라서 적합한 펀치에서 다양한 약제학적 제형 내로 압축할 수 있다. 임의로 정제를 필름, 착색제 또는 다른 코팅으로 코팅할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체 및 충전제, 희석제, 결합제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물의 혼합물을 제공하고 조성물을 약 30분내에 적어도 약 50%의 용해도를 갖는 정제로 압축하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또다른 양태에서, 습윤 과립화 공정을 분말화 및 액체 성분의 혼합물로부터 본 발명의 약제학적 제형을 수득하기 위해 수행한다. 예를 들면, 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 충전제, 결합제, 계면활성제, 또는 붕해제로부터 선택되는 하나 이상의 부형제를 포함하는 조성물의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 본원에 설정된 조성에 따라 칭량한다. 다음에, 과립내 성분 전부를 체로 치고, 고 전단 또는 저 전단 과립기에서 물 또는 물과 계면활성제 또는 물과 결합제 또는 물과 계면활성제 및 결합제를 사용하여 혼합하여 분말 블렌드를 과립화한다. 물 이외의 유체를 또한 계면활성제 및/또는 결합제의 존재 또는 부재하에 사용하여 분말 블렌드를 과립화할 수 있다. 다음에, 습윤 과립을 임의로 적합한 밀을 사용하여 밀링할 수 있다. 다음에, 물을 임의의 적합한 방식으로 혼합물로부터 성분을 건조시켜 임의로 제거할 수 있다. 다음에, 건조된 과립을 임의로 요구되는 크기로 밀링할 수 있다. 다음에, 과립외 부형제를 블렌딩에 의해 첨가할 수 있다(예를 들면, 충전제, 희석제, 및 붕해제). 다음에, 사이징된 과립을 추가로 마그네슘 스테아레이트 및 붕해제, 예를 들면, 크로스카멜로스 나트륨로 윤활시킬 수 있다. 다음 본 발명의 과립 조성물을 본 발명에 따라서 충분한 시간 동안 체질하여 올바른 크기를 수득하고, 이어서, 다양한 약제학적 제형 내로 적합한 펀치로 압축할 수 있다. 임의로, 정제를 필름, 착색제 또는 다른 코팅으로 코팅할 수 있다. 놀랍게도, 습윤 과립화를 화합물 1 형태 I 또는 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 상태 형태의 실질적인 손실 없이 수행할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 연속식 이축 습윤 과립화(TSWG) 공정에 의해 제조된다. 연속식 제조는 온-라인 모니터링 및 제어를 갖는 높은 품질 및 매우 일관된 생성물을 산출한다. 연속식 제조는 또한 "데이터 풍부한" 디자인 공간을 사용한 디자인 개발에 의해 품질을 실행시키고, 다운스트림 공정 및 최종 생성물 품질에 미치는 업스트림 변수의 영향을 이해하기 수월하게 한다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 규모-확대(scale-up) 위험을 피하고 개발 후기의 제형 변화를 피하는 상업적 규모 장치에 대해 초기에 완결될 수 있다. 궁극적으로, 연속식 제조는 상업적 제조 이점, 예를 들면, 개선된 공정 제어, 감소된 생성물 취급, 및 실제 시간 방출 효율성을 갖는다. 전반적 결과는 더 우수하게 강건하고(robust), 제어가능하고, 규모확대가능한(scalable) 공정이고, 이는 더 적은 공정 확인을 갖고 증가된 생성물 품질을 야기하고 이에 따라 더 큰 환자 안정성을 야기한다. 이들 이점은 화학, 제조, 및 제어(CMC)가 매우 효과적인 요법의 신속한 임상적 발달을 알 수 없게 할 것이다라는 자넷 우드콕(Janet Woodcock's (director of the Center for Drug Evaluation and Research (CDER))의 염려("What we are seeing is that often the rate limiting step is going to be manufacturing," July 24, 2013 Friends of Cancer hosted congressional briefing "Answering a Compelling Need: Expediting Life-Saving Treatments to Patients to discuss the Food and Drug Administration's Breakthrough Therapy Designation)를 처리한다.
예를 들면, 고전단 과립화(HSG), 일반적 과립화 기술은 과잉(over)-과립화 및 불량한 공정 제어의 위험에 대해 잘 공지되어 있다. 이러한 공정의 규모-확대는 매우 도전적이고, 유의한 위험을 포함한다. HSG 공정으로부터 연속식 TSWG 공정으로의 변화는, 동일한 장치를 사용하여 규모-확대를 가능하게 하여 더 장시간 동안 수행하여 상이한 배치 크기를 제공할 수 있다. 이는 다른 과립화 공정에서 일반적으로 부딪히는 규모-확대 위험을 제거한다. 추가로, TSWG 공정이 보다 강건하고, 과잉-과립화에 덜 민감화되는 것으로 밝혀졌다. 화합물 1 정제에 대해 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, HSG 공정은 물 함량을 증가시키면 유의한 용해 둔화(slow-down)를 나타내는 반면, TSWG 공정은 유사한 범위의 물 첨가에 대한 변화를 나타내지 않았다. 놀랍게도, 이축 습윤 과립화 공정을 사용하는 화합물 1 45 내지 55중량%을 포함하는 정제 제형과 화합물 1 60 내지 70중량%를 포함하는 정제 제형 간에 어떠한 성능 변화도 발견되지 않았다. 이는 HSG 공정을 사용하는 경우는 아니다. 추가로, 이러한 연속식 및 증가된 생성물 품질 공정은 이를 필요로 하는 환자에 대한 약물 이용률의 결핍에 관련하여 FDA에 의한 공통의 불평을 다룬다.
하나의 양태에서, 연속식 공정은 중량 손실 공급 때문에 개별적인 부형제, 화합물 1, 및 화합물 2를 연속식 인-라인 블렌더 내로 공급하기 시작한다. 이러한 블렌더로부터, 물질을 연속적으로 이송하고, 이축 습윤 과립화, 건조, 밀링, 과립외 부형제 첨가, 블렌딩, 압축 및 필름 코팅으로 처리한다.
예를 들면, 하나의 양태에서, 화합물 1 및 화합물 2를 포함하는 정제는 하기 흐름 차트에 따라서 연속적으로 제조될 수 있다.
Figure 112016056065519-pct00034
이러한 예시적인 혼합물의 각 성분은 상기 및 하기 실시예에 기재한 바와 같다. 추가로, 혼합물은 임의의 첨가제, 예를 들면, 상기 및 하기 실시예에 기재한 바와 같은 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및/또는 하나 이상의 방향제를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 혼합물에서 상대적 농도(예를 들면, wt%)의 이들 성분 각각(및 어떠한 임의의 첨가제)은 또한 상기 및 하기 실시예에 기재한 바와 같이 존재한다. 혼합물을 구성하는 성분은 순차적으로 또는 임의의 첨가 조합으로 제공될 수 있고; 성분 또는 성분의 병용물은 임의의 순서로 제공될 수 있다. 하나의 양태에서, 윤활제는 혼합물에 첨가될 마지막 성분이다.
또다른 양태에서, 혼합물은 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체, 및 임의의 하나 이상의 부형제; 결합제, 계면활성제, 희석제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제의 조성물을 포함하고, 여기서, 이들 성분 각각은 분말 형태로 제공된다(예를 들면, 광 산란으로 측정하여 250 μm 이하(예를 들면, 150 μm 이하, 100 μm 이하, 50 μm 이하, 45 μm 이하, 40 μm 이하, 또는 35 μm 이하)의 평균 또는 평균 직경을 갖는 입자로서 제공됨).
또다른 양태에서, 혼합물을 정제로 압축하는 것은 형태(예를 들면, 몰드)를 혼합물로 충전하고, 압력을 혼합물 가하여 수행된다. 이는 다이 프레스 또는 다른 유사한 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 몇몇 양태에서, 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 부형제의 혼합물을 먼저 과립 형태로 가공할 수 있다. 이어서, 과립을 사이징하고, 정제로 압축하거나 약제학적 기술 분야에 공지된 방법에 따라 캡슐화를 위헤 제형화할 수 있다. 또한 혼합물에 상기 형태로 압력을 가하는 것을 동일한 압력을 사용하여 각 압축 동안 또는 상이한 압력을 사용하여 압축 동안 반복할 수 있다는 것을 주지한다. 또다른 예에서, 분말화 성분 또는 과립의 혼합물을 충분한 압력을 가하여 다이 프레스를 사용하여 압축하여 약 30분에 약 50% 이상의 용해도를 갖는 정제를 형성할 수 있다(예를 들면, 약 30분에서 약 55% 이상 또는 약 30분에서 약 60% 이상). 예를 들면, 혼합물을 다이 프레스를 사용하여 압축하여 적어도 약 5 kP(적어도 약 5.5 kP, 적어도 약 6 kP, 적어도 약 7 kP, 적어도 약 10 kP, 또는 적어도 15 kP)의 정제 경도를 제공한다. 몇몇 경우에, 혼합물을 압축하여 약 5 내지 20 kP의 정제 경도를 제공한다.
몇몇 양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물를 포함하는 정제는, 정제의 중량을 기준으로 하여, 약 3.0 wt%의 착색제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅될 수 있다. 특정한 경우에, 정제를 코팅하는데 사용되는 착색제 현탁액 또는 용액은 착색제 현탁액 또는 용액의 중량을 기준으로 하여, 약 20%w/w의 고체를 포함한다. 또한 추가의 경우에, 코팅된 정제는 로고, 다른 이미지 및/또는 텍스트로 표시할 수 있다.
또다른 양태에서, 약제학적 조성물의 제조 방법은 고체 형태의 혼합물, 예를 들면, 분말화 및/또는 액체 성분의 혼합물을 제공하고(혼합물은 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 결합제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 포함한다); 혼합물이 실질적으로 균질해질 때까지 혼합물을 혼합하고, 혼합물을 과립 형태로 압축 또는 충전압축함을 포함한다. 이어서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 과립 조성물은 상기 및 하기 실시예에 기재된 바와 같이 정제로 압축하거나 캡슐로 제형화할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물의 제조 방법은 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 결합제, 희석제, 계면활성제, 윤활제, 붕해제, 및 충전제의 혼합물을 제공하고; 혼합물이 실질적으로 균질해질 때까지 혼합물을 혼합하고, 혼합물을 하기 실시예에 열거된 높은 전단 습윤 과립 충전압축 공정을 사용하여 과립 형태로 압축/충전압축함을 포함한다. 본원에 기재된 약제학적 제형, 예를 들면, 정제는, 본원에 기재된 선택된 부형제 이외에 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 도입하여 제조된 과립을 사용하여 제조할 수 있다.
몇몇 양태에서, 혼합물을 핸드 믹싱, 믹서, 블렌더, 이의 임의의 조합 등을 사용하여 교반, 블렌딩, 진탕 등으로 혼합한다. 성분 또는 성분의 조합을 순차적으로 첨가하는 경우, 혼합이 연속적인 첨가 사이에서, 연속적으로 성분 첨가 내내, 성분 또는 성분의 조합 모두의 첨가 후에 또는 이의 조합으로 발생할 수 있다. 혼합물을 실질적으로 균질한 조성물을 가질 때까지 혼합한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약제학적 조성물을 적합한, 일반적 밀링 장치에서 0.1㎛ 내지 50㎛의 유의한 입자 크기 분획을 갖는 입자를 생성하기에 적합한 공기 압력을 사용하여 제트 밀링함을 포함한다. 또다른 양태에서, 입자 크기는 0.1㎛ 내지 20㎛이다. 또다른 양태에서, 입자 크기는 0.1㎛ 내지 10㎛이다. 또다른 양태에서, 입자 크기는 1.0㎛ 내지 5㎛이다. 또한 또다른 양태에서, 약제학적 조성물의 입자 크기 D50은 2.0㎛이다.
본 발명의 제형은 낭성 섬유증의 효과적인 치료를 위한 2개의 API의 고정된 용량을 제공하고, 병용물은 FDA로부터 단지 2개의 돌파구 요법 지정 중 하나를 받고, 화합물 2의 무정형 고체 형태의 소량 손실에 의해 측정된 놀라운 안정성을 갖는다. 도 4는 PC-XVII에서 50℃에서 평형-전 후 60% 상대 습도에서 경시적으로 화합물 2의 소량의 결정화도를 도시한다. 심지어 이들 조건하에 1000시간에 근접한 후에도, 화합물 2의 5중량% 미만이 결정화된다. 도 5는 PC-XVII에 대해 나타낸다. 1000시간에 가까운 평형 후 60% 상대 습도에서 심지어 60℃의 보다 높은 온도에서, 10중량% 미만의 화합물 2가 결정화됨을 나타낸다. 도 6 및 7은 PC-XIX에 대해 유사한 결과를 나타낸다. 따라서, 당해 제형은 놀랍게도 안정한 약제학적 조성물에서 2개의 돌파구 API의 고정된 용량의 편의성(convenience)을 제공한다. 이러한 제형은 직접적으로 질환의 효과적인 치료에 관한 환자 순응성이 증가한다.
상기와 같이 제조된 용량형에 문헌에 따라서 활성 물질이 용량형으로부터 방출되는 속도를 측정하기 위해 시험관내 용해 평가를 수행할 수 있다[참조: Test 711 "Dissolution" in United States Pharmacopoeia 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 ("USP")]. 활성 물질의 함량 및 불순물 수준은 기술, 예를 들면, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 용이하게 측정된다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 포장 물질, 예를 들면, 고-밀도 폴리에틸렌(HDPE), 저-밀도 폴리에틸렌(LDPE) 및 또는 폴리프로필렌 및/또는 유리의 용기 및 마개, 글라신 호일, 알루미늄 파우치, 및 알루미늄 또는 고-밀도 폴리비닐 클로라이드(PVC)로 구성된 블리스터 또는 스트립(임의로 건조제를 포함함), 폴리에틸렌(PE), 폴리비닐리덴 디클로라이드(PVDC), PVC/PE/PVDC 등의 사용을 포함한다. 이들 포장 물질은 다양한 약제학적 조성물 및 제형을 약제학적 기술에서 통상 사용하는 화학적 또는 물리적 멸균 기술을 사용하여 패키지 및 이의 함유물을 적합하게 멸균한 후 멸균 방식으로 저장하는데 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 투여 방법
하나의 측면에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 1일 1회 또는 약 24시간마다 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 1일 2회 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 12시간마다 투여될 수 있다. 이들 약제학적 조성물은 약 25mg, 50mg, 100mg, 125mg, 150mg, 200mg, 250mg, 300mg, 또는 400mg의 화합물 1 형태 I; 및 약 25mg, 50mg, 100mg, 125mg, 150mg, 200mg, 또는 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 경구용 제형으로서 투여된다. 이러한 측면에서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2 이외에, 약제학적 조성물은 충전제; 붕해제; 계면활성제; 결합제; 및 윤활제(약제학적 조성물이 과립 또는 정제인지 아닌지에 좌우되어)를 포함한다. 예를 들면, 400mg의 화합물 1 형태 I의 용량은, 각각 200mg의 화합물 1 형태 I을 포함하는 2개의 본 발명의 정제를 포함할 수 있다. 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 용량은, 각각 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 본 발명의 2개의 정제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물 및 제형을 병용 요법에 사용할 수 있다는 것도 또한 인지할 수 있다; 즉, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은 하나 이상의 다른 목적하는 치료제 또는 의학적 절차와 동시에, 그 전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
하나의 양태에서, 추가의 치료제는 점액용해(mucolytic) 제제, 기관지확장제, 항생제, 항감염 제제, 소염성 제제, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2 이외에 CFTR 활성을 유도하는 화합물, 또는 영양 제제로부터 선택된다.
하나의 양태에서, 추가의 제제는 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드이다. 또다른 양태에서, 추가의 제제는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산이다. 또다른 양태에서, 추가의 제제는 표 1로부터 선택된다:
Figure 112016056065519-pct00035
Figure 112016056065519-pct00036
또다른 양태에서, 추가의 제제는 상기 제제의 임의의 병용물이다. 예를 들면, 병용물은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제를 포함할 수 있고, 추가의 치료제는 (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-(1-(2,3-디하이드록시프로필)-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일)사이클로프로판카복스아미드이다. 또다른 예에서, 병용물은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제를 포함할 수 있고, 추가의 치료제는 4-(3-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복스아미도) 이소퀴놀린-1-일)벤조산이다. 또다른 예에서, 병용물은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제를 포함할 수 있고, 추가의 치료제는 표 1로부터의 화합물 중 어느 하나이다. 즉, 표 1의 화합물 1 내지 14, 또는 이의 조합.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 표 1로부터 선택된다:
[표 1]
Figure 112016056065519-pct00037
Figure 112016056065519-pct00038
또다른 양태에서, 추가의 제제는 표 2로부터 선택된다:
Figure 112016056065519-pct00039
하나의 양태에서, 추가의 치료제는 항생제이다. 본원에 유용한 예시적인 항생제는 토브라마이신(토브라마이신 흡입된 분말(TIP)을 포함함), 아지트로마이신, 카이스톤, 아즈트레오남(에어로졸 형태의 아즈트레오남을 포함함), 아미카신(이의 리포솜 제형을 포함함), 시프로플록사신(흡입 투여에 적합한 이의 제형을 포함함), 레보플락사신(이의 에어로졸 제형을 포함함), 및 2개 항생제의 병용물, 예를 들면, 포스포마이신 및 토브라마이신을 포함한다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 무코라이트(mucolyte)이다. 본원에 유용한 예시적인 무코라이트는 Pulmozyme®를 포함한다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 기관지확장제이다. 예시적인 기관지확장제는 알부테롤, 메타프로테네롤 설페이트, 피르부테롤 아세테이트, 살메테롤, 또는 테트라불린 설페이트를 포함한다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 폐 기도 표면 액체를 회복시키는데 효과적이다. 이러한 제제는 세포 내에서 그리고 밖에서 염의 이동을 개선시키고, 이는 폐 기도에서 점액이 더 많이 수화되게 하고, 이에 따라, 보다 용이하게 청소되게 한다. 예시적인 이러한 제제는 고장성 염수, 데누포솔 테트라나트륨([[(3S,5R)-5-(4-아미노-2-옥소피리미딘-1-일)-3-하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴] [[[(2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-디옥소피리미딘-1-일)-3,4-디하이드록시옥솔란-2-일]메톡시-하이드록시포스포릴]옥시-하이드록시포스포릴] 수소 포스페이트), 또는 브론키톨(만니톨의 흡입된 제형)을 포함한다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 소염성 제제, 즉, 폐에서 염증을 감소시킬 수 있는 제제이다. 본원에 유용한 예시적인 이러한 제제는 이부프로펜, 도코사헥사노산(DHA), 실데나필, 흡입된 글루타티온, 피오글리타존, 하이드록시클로로퀸, 또는 심바스타틴을 포함한다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 화합물 1 형태 I 또는 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체 이외에 CFTR 활성을 증대 또는 유도하는 화합물즉, CFTR 활성 유도 또는 증대 효과를 갖는 제제이다. 예시적인 이러한 제제는 아탈루렌("PTC124®"; 3-[5-(2-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤조산), 시나풀타이드, 란코부타이드, 데펠레스타트(사람 재조합 호중구 엘라스타제 억제제), 및 코비프로스톤(7-{(2R, 4aR, 5R, 7aR)-2-[(3S)-1,1-디플루오로-3-메틸펜틸]-2-하이드록시-6-옥소옥타하이드로사이클로펜타[b]피란-5-일}헵탄산)을 포함한다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 영양 제제이다. 예시적인 영양 제제는 췌장리파제(췌장(pancreating) 효소 대체물)를 포함하고, Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase®, 또는 Creon®, Liprotomase®(이전에 Trizytek®), Aquadeks®, 또는 글루타티온 흡입을 포함한다. 하나의 양태에서, 추가의 영양 제제는 췌장리파제이다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 겐타마이신, 쿠르쿠민, 사이클로포스파미드, 4-페닐부티레이트, 미글루스타트, 펠로디핀, 니모디핀, 필록신 B, 게니에스테인, 아피게닌, cAMP/cGMP 증대제(augmenter) 또는 유도제, 예를 들면, 롤리프람, 실데나필, 밀리논, 타달라필, 암리논, 이소프로테레놀, 알부테롤, 및 알메테롤, 데옥시스페르구알린, HSP 90 억제제, HSP 70 억제제, 프로테오솜 억제제, 예를 들면, 에폭소마이신, 락타시스틴 등으로부터 선택되는 화합물이다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 5-아미노-6'-메틸-3-트리플루오로메틸-[2,3]비피리디닐-6-카복실산(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-사이클로프로필-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드; 3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-(트리플루오로메틸)프로필)-5-(트리플루오로 메틸)피콜린아미드; 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((S-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(2,4-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; (S)-3-아미노-6-에톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로 메틸)피콜린아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-메톡시-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-6-(4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드; 3-아미노-5,6-비스-트리플루오로메틸-피리딘-2-카복실산((R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로필)-아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염로부터 선택되는 화합물이다. 또다른 양태에서, 추가의 제제는 미국 특허 제8,247,436호 및 국제 PCT 공보 WO 2011113894에 기재된 화합물이고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
또다른 양태에서, 추가의 제제는 PCT 공보 WO2012035158, WO2009074575, WO2011028740, WO2009150137, WO2011079087, 또는 WO2008135557에 개시된 상피 나트륨 채널(ENac) 조절제일 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
다른 양태에서, 추가의 제제는 WO 2004028480, WO 2004110352, WO 2005094374, WO 2005120497, 또는 WO 2006101740에 기재된 화합물이고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 또다른 양태에서, 추가의 제제는 CFTR 유도 또는 증대 활성을 나타내는 벤조[c]퀴놀리지늄 유도체 또는 CFTR 유도 또는 증대 활성을 나타내는 벤조피란 유도체이다. 또다른 양태에서, 추가의 제제는 미국 특허 제7,202,262호, 미국 특허 제6,992,096호, US20060148864, US20060148863, US20060035943, US20050164973, WO2006110483, WO2006044456, WO2006044682, WO2006044505, WO2006044503, WO2006044502, 또는 WO2004091502에 기재된 화합물이고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 또다른 양태에서, 추가의 제제는 WO2004080972, WO2004111014, WO2005035514, WO2005049018, WO2006099256, WO2006127588, 또는 WO2007044560에 기재된 화합물이고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
하나의 양태에서, 400mg의 화합물 1 형태 I 및 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2는 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 용량의 양은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 예를 들면, 400mg의 화합물 1 형태 I 및 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 투여는 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 투여하여 성취될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 성취될 때까지 또는 대상자의 의사가 권고할 때까지 계속할 수 있고, 예를 들면, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 양태에서, 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제는 매일 환자에게 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 2개의 정제는 낮동안 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 하나의 정제는 12시간마다 투여된다.
하나의 양태에서, 400mg의 화합물 1 형태 I 및 500mg의 실질적으로 무정형 화합물 2는 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 용량의 양은 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 하나의 양태에서, 정제는 12시간마다 1회 투여된다. 또다른 양태에서, 용량의 양은 또한 각각 100mg의 화합물 1 형태 I 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 12시간마다 투여하여 성취될 수 있다. 또다른 양태에서, 용량의 양은 또한 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 개별적인 정제로 투여하여 성취될 수 있다. 예를 들면, 용량의 양은 200mg의 화합물 1 형태 I을 포함하는 2개의 정제, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 4개의 정제 또는 150mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제 및 100mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제로 투여하여 성취될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 성취될 때까지 또는 대상자의 의사가 권고할 때까지 계속될 수 있고, 예를 들면, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 양태에서, 200mg의 화합물 1 형태 I를 포함하는 2개의 정제, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 4개의 정제는 환자에게 매일 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 200mg의 화합물 1 형태 I를 포함하는 2개의 정제는 환자에게 매일 투여될 수 있고, 150mg 및 100mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제는 환자에게 매일 2회 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 2개의 정제는 낮동안 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 200mg의 화합물 1을 포함하는 하나의 정제는 12시간마다 투여되고, 150mg 및 100mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제는 12시간마다 투여된다.
하나의 양태에서, 300mg의 화합물 1 형태 I 및 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2는 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 용량의 양은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 예를 들면, 300mg의 화합물 1 형태 I 및 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 투여는 각각 150mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 투여하여 성취될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 성취될 때까지 또는 대상자의 의사가 권고할 때까지 연속될 수 있고, 예를 들면, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 양태에서, 각각 150mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제는 환자에게 매일 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 2개의 정제는 낮동안 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 하나의 정제는 12시간마다 투여된다.
하나의 양태에서, 600mg의 화합물 1 형태 I 및 500mg의 실질적으로 무정형 화합물 2는 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 용량의 양은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 예를 들면, 600mg의 화합물 1 형태 I 및 500mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 투여는 각각 150mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 12시간마다 투여하여 성취될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 성취될 때까지 또는 대상자의 의사가 권고할 때까지 연속될 수 있고, 예를 들면, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 양태에서, 각각 150mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 4개의 정제는 환자에게 매일 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 4개의 정제는 낮동안 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 2개의 정제는 12시간마다 투여된다.
하나의 양태에서, 800mg의 화합물 1 형태 I 및 500mg의 실질적으로 무정형 화합물 2는 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 용량의 양은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 예를 들면, 800mg의 화합물 1 형태 I 및 500mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 투여는 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 4개의 정제를 투여하여 성취될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 성취될 때까지 또는 대상자의 의사가 권고할 때까지 연속될 수 있고, 예를 들면, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 양태에서, 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 4개의 정제는 환자에게 매일 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 4개의 정제는 낮동안 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 2개의 정제는 투약 발생시 투여하고, 2회의 투약이 매일 일어난다. 추가로 양태에서, 각각 200mg의 화합물 1 및 125mg의 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 1일 2회(BID) 투여하여, 800mg의 화합물 1 및 500mg의 화합물 2를 환자에게 투여한다. 추가로 양태에서, 각각 200mg의 화합물 1 및 125mg의 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 12시간마다(q12h) 투여하여, 800mg의 화합물 1 및 500mg의 화합물 2를 환자에게 투여한다.
하나의 양태에서, 600mg의 화합물 1 형태 I 및 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2는 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 용량의 양은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 예를 들면, 600mg의 화합물 1 형태 I 및 250mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 투여는 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 83.3mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 3개의 정제를 투여하여 성취될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 성취될 때까지 또는 대상자의 의사가 권고할 때까지 연속될 수 있고, 예를 들면, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 양태에서, 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 83.3mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 3개의 정제는 환자에게 매일 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 3개의 정제는 낮동안 동일한 시간에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 추가로 양태에서, 3개의 정제는 동일한 시간에 투여된다.
하나의 양태에서, 600mg의 화합물 1 형태 I 및 500mg의 실질적으로 무정형 화합물 2는 이를 필요로 하는 대상자에게 투여될 수 있다. 이들 양태에서, 용량의 양은 본 발명의 하나 이상의 정제의 투여에 의해 성취될 수 있다. 예를 들면, 600mg의 화합물 1 형태 I 및 500mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 투여는 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 83.3mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 3개의 정제, 이어서, 각각 125mg의 화합물 2를 포함하는 2개의 추가의 정제를 투여하여 성취될 수 있다. 투여 기간은 질환의 개선이 성취될 때까지 또는 대상자의 의사가 권고할 때까지 연속될 수 있고, 예를 들면, 투여 기간은 1주 미만, 1주, 2주, 3주, 4주(28일), 또는 1개월 또는 그 이상일 수 있다. 하나의 양태에서, 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 83.3mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 3개의 정제를 매일(qd) 투여하고 각각 125mg의 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 12시간마다(q12h) 투여하여, 600mg의 화합물 1은 매일(qd) 투여될 수 있고, 250mg의 화합물 2는 1일 2회 (bid)투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 각각 200mg의 화합물 1 형태 I, 및 83.3mg의 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 3개의 정제를 매일(qd) 및 각각 125mg의 화합물 2를 포함하는 2개의 정제를 12시간마다(q12h) 투여하여, 600mg의 화합물 1을 매일(qd) 투여할 수 있고, 250mg의 화합물 2를 12시간마다(q12h) 투여할 수 있다.
이들 병용물은 낭성 섬유증을 포함하는 본원에 기재된 질환을 치료하는데 유용하다. 이들 병용물은 또한 본원에 기재된 키트에서 유용하다. 또다른 측면에서, 본 발명은 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제, 및 개별적인 추가의 치료제 또는 이의 약제학적 조성물을 포함하는 키트를 특징으로 한다. 또다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제, 개별적인 추가의 치료제 또는 이의 약제학적 조성물은 개별적인 용기 내에 존재한다. 또다른 양태에서, 개별적인 용기는 병이다. 또다른 양태에서, 개별적인 용기는 바이알이다. 또다른 양태에서, 개별적인 용기는 블리스터 팩이다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 치료제를 단독 활성 제제로서 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여될 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가의 치료제의 양은 제제를 단독 치료학적 활성 제제로서 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 수 있다.
조성물의 치료학적 용도
하나의 측면에서, 본 발명은 또한 환자에서 질환의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하고, 여기서, 질환은 낭성 섬유증, 천식, 흡연 유도된 COPD, 만성 기관지염, 비부비동염, 변비, 췌장염, 췌장 기능부전, 정관의 선천성 양측 결여에 의해 야기된 남성 불임(CBAVD), 경증 폐 질환, 특발성 췌장염, 알레르기 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 간 질환, 유전성 폐공기증, 유전성 혈색소증, 응고-섬유소용해 결핍, 예를 들면, 단백질 C 결핍, 타입 1 유전성 혈관부종, 지질 처리 결핍, 예를 들면, 가족성 고콜레스테롤혈증, 타입 1 킬로미크론혈증, 무베타지질단백혈증, 리소좀 축적 질환, 예를 들면, I-세포 질환/슈도-훌러, 뮤코다당증, 산드호프/타이-삭스(Sandhof/Tay-Sachs), 크리글거-나자르 타입 II, 다발성내분비병증/고인슐린혈증, 진성 당뇨병, 왜소증, 골수세포형과산화효소(myleoperoxidase) 결핍, 원발성 부갑상샘기능저하증, 흑색종, 글리카노시스(glycanosis) CDG 타입 1, 선천 갑상선기능항진증, 불완전골생성증, 유전성 저섬유소원혈증, ACT 결핍증, 요붕증(DI), 뉴로피실 DI, 네프로게닉(neproogenic) DI, 샤르코-마리 투스 증후군, 펠리체우스-메르츠바허 질환, 신경변성 질환, 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 진행핵상마비, 픽병, 수개의 폴리글루타민 신경 장애, 예를 들면, 헌팅턴 척추소뇌(spinocerebullar) 실조 타입 I, 척수 및 연수 근위축, 치상핵적핵담창구시상하핵 위축증(dentatorubal pallidoluysian), 및 근육퇴행위축, 뿐만 아니라 해면모양뇌병증, 예를 들면, 유전성 크로이펠트-야콥 질환(프리온 단백질 처리 결함으로 인함), 파브리병, 슈투로이슬러-샤잉커병 증후군, COPD, 안구건조 질환, 또는 쇼그렌병, 골다공증, 골감소증, 골 치유 및 골 성장(골 복구, 골 재생을 포함함, 골흡수 감소 및 골침착 증가), 고람(Gorham) 증후군, 클로라이드 이온통로병증(chloride channelopathies), 예를 들면, 선천성 근긴장증(톰슨 및 벡커 형태), 바르터 증후군 타입 III, 덴트 질환, 병적놀람증(hyperekplexia), 간질, 리소좀 축적 질환, 안젤만 증후군, 및 원발성 섬모 운동이상증(PCD), 섬모의 구조 및/또는 기능의 유전병에 대한 용어(term)(역위를 갖는 PCD(카르타제너 증후군으로 또한 공지됨), 역위 없는 PCD 및 섬모 무형성을 포함함)로부터 선택된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 환자에서 질환의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 열성 발작 플러스(GEFS+)를 갖는 전신 간질, 열성 및 무열 발작을 갖는 전신 간질, 근긴장증, 이상근긴장증 선천, 칼륨-악화 근긴장증, 고칼륨주기성마비, LQTS, LQTS/브루가다 증후군, 난청을 갖는 상염색체-우성 LQTS, 상염색체-열성 LQTS, 신체추형을 갖는 LQTS, 선천 및 후천 LQTS, 티모시 증후군, 유아의 지속적 고인슐린성 저혈당증, 확장 심근병증, 상염색체-우성 LQTS, 덴트 질환, 골화석증, 바터 증후군 타입 III, 중심 코어 질환, 악성 고열, 및 카테콜아민성 다형 빈맥으로부터 선택된다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 CFTR 유전적 돌연변이 N1303K, ΔI507, 또는 R560T를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 CFTR 유전적 돌연변이 G551D를 갖는다. 또다른 양태에서, 환자는 G551D에서 동형접합체이다. 또다른 양태에서, 환자는 G551D에서 이형접합체이고, 여기서, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 ΔF508, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T 중 어느 하나이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 CFTR 유전적 돌연변이 ΔF508을를 갖는다. 또다른 양태에서, 환자는 ΔF508에서 동형접합체이다. 또다른 양태에서, 환자는 ΔF508에서 이형접합체이고, 여기서, 다른 CFTR 유전적 돌연변이는 G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, 또는 711+1G->T 중 어느 하나이다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 하나의 양태에서, 본 발명은 화합물 1을 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N으로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는 환자에게 투여함을 포함하는 CFTR의 치료 방법을 제공한다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송과 비교하여 클로라이드 수송의 10-배 초과의 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 하나의 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송 보다 10% 초과 또는 그와 동등한 클로라이드 수송 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖고, ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송과 비교하여 클로라이드 수송의 10-배 초과의 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 하나의 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송 보다 10% 초과 또는 그와 동등한 클로라이드 수송 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송과 비교하여 클로라이드 수송의 10-배 초과의 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 하나의 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송 보다 10% 초과 또는 그와 동등한 클로라이드 수송 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택된 사람 CFTR 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R 및 S1251N로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 E193K, F1052V 및 G1069R로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 몇몇 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송과 비교하여 클로라이드 수송의 10-배 초과의 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N 및 D1152H로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 이러한 측면의 하나의 양태에서, 방법은 기준선 클로라이드 수송 보다 10% 초과 또는 그와 동등한 클로라이드 수송 증가를 제공한다.
하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C 및 621+3A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G 및 3849+10kbC->T로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다. 하나의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 조성물 또는 정제의 유효량을 환자에게, 바람직하게는 포유동물에게 투여함을 포함하는 환자에서 낭성 섬유증의 치료 방법, 중증도 감소 방법, 또는 증상 치료 방법을 지시하고, 여기서, 환자는 2789+5G->A 및 3272-26A->G로부터 선택된 CFTR 유전적 돌연변이, 및 ΔF508, R117H, 및 G551D로부터 선택되는 하나 이상의 사람 CFTR 돌연변이를 갖는다.
특정한 양태에서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2의 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 정제는 호흡기 및 비-호흡기 상피의 첨막에서 잔여 CFTR 활성을 나타내는 환자에서 낭성 섬유증의 치료, 중증도 감소, 또는 증상 치료에 유용하다. 상피 표면에 잔여 CFTR 활성의 존재는 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 표준 전기생리학, 생화학, 또는 조직화학 기술을 사용하여 용이하게 검출할 수 있다. 이러한 방법은 생체내 또는 생체외 전기생리학 기술, 땀 또는 타액 Cl-농도의 측정, 또는 생체외 생화학 또는 조직화학 기술을 사용하여 세포 표면 밀도를 모니터링하여 CFTR 활성을 확인한다. 이러한 방법을 사용하여, 잔여 CFTR 활성을 다양한 상이한 돌연변이에 대해 이형접합체 또는 동형접합체인 환자에서 용이하게 검출될 수 있고, 이들 환자는 가장 흔한 돌연변이, ΔF508, 뿐만 아니라 다른 돌연변이, 예를 들면, G551D 돌연변이, 또는 R117H 돌연변이에 대해 동형접합체 또는 이형접합체인 환자를 포함한다. 특정한 양태에서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 정제는 잔여 CFTR 활성을 거의 나타내지 않거나 나타내지 않는 환자에서 낭성 섬유증의 치료, 중증도 감소, 또는 증상 치료에 유용하다. 특정한 양태에서, 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 정제는 호흡기 상피의 첨막에서 잔여 CFTR 활성을 거의 나타내지 않거나 나타내지 않는 환자에서 낭성 섬유증의 치료, 중증도 감소, 또는 증상 치료에 유용하다.
또다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 약리학적 방법을 사용하여 잔여 CFTR 활성이 유도 또는 증대된 환자에서 낭성 섬유증의 치료 또는 중증도 감소에 유용하다. 또다른 양태에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 유전자 요법을 사용하여 잔여 CFTR 활성이 유도 또는 증대된 환자에서 낭성 섬유증의 치료 또는 중증도 감소에 유용하다. 이러한 방법은 세포 표면에 존재하는 CFTR의 양을 증가시켜, 이에 의해, 환자에서 지금까지 부재한 CFTR 활성을 유도하거나, 환자에서 잔여 CFTR 활성의 기존의 수준을 증대시킨다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 정제는, 잔여 CFTR 활성을 나타내는 특정한 유전자형 내의 환자, 예를 들면, 부류 I 돌연변이(합성되지 않음), 부류 II 돌연변이(미스폴딩), 부류 III 돌연변이(손상된 조절 또는 게이팅), 부류 IV 돌연변이(변경된 전도도), 또는 부류 V 돌연변이(감소된 합성)에서 낭성 섬유증의 치료 또는 중증도 감소에 유용하다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 정제는 특정 임상적 표현형, 예를 들면, 상피의 첨막에서 잔여 CFTR 활성의 양과 전형적으로 상관관계가 있는 중간 정도(moderate) 내지 온화한(mild) 임상적 표현형 내의 환자에서 낭성 섬유증의 치료, 중증도 감소, 또는 증상 치료에 유용하다. 이러한 표현형은 췌장 충분성(sufficiency)을 나타내는 환자를 포함한다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 정제는, 췌장 충분성, 특발성 췌장염 및 정관의 선천 양측성 결여, 또는 경증(mild) 폐 질환으로 진단받은 환자를 치료, 중증도 감소, 또는 증상 치료하는데 유용하고, 여기서, 환자는 잔여 CFTR 활성을 나타낸다.
하나의 양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 형태 I 및 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물 및 정제는, 췌장 충분성, 특발성 췌장염 및 정관의 선천 양측성 결여, 또는 경증 폐 질환으로 진단받은 환자를 치료, 중증도 감소, 또는 증상 치료하는데 유용하고, 여기서, 환자는 야생형 CFTR을 갖는다.
낭성 섬유증에 추가하여, CFTR 활성의 조절은 CFTR의 돌연변이에 의해 직접적으로 야기되지 않는 다른 질환, 예를 들면, 분비 질환(secretory disease) 및 CFTR에 의해 매개된 다른 단백질 폴딩 질환에 유익할 수 있다. 이들은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구 건조 질환, 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. COPD는 진행성이고 완전히 가역적이지 않은 공기 흐름 제한을 특징으로 한다. 공기 흐름 제한은 점액 과다분비, 폐기종, 및 세기관지염으로 인한 것이다. 돌연변이 또는 야생형 CFTR의 활성자는 COPD에서 공통적인 점액 과다분비 및 손상된 점액섬모청소의 잠재적 치료를 제공한다. 특히, CFTR을 통한 음이온 분비 증가는 기도 표면 액체 내로 유체 수송을 가능하게 하여 점액을 수화시키고 섬모주위(periciliary) 유체 점도를 최적화할 수 있다. 이는 개선된 점액섬모청소 및 COPD 관련된 증상의 감소를 야기할 것이다. 안구 건조 질환은 눈물 생성 및 비정상 눈물 막 지질, 단백질 및 점액 프로파일의 감소를 특징으로 한다. 건조한 눈의 원인은 다수가 있고, 이들 중 일부는 연령, 라식 눈 수술, 관절염, 의약품(medications), 화학적/열적 화상, 알레르기, 및 질환, 예를 들면, 낭성 섬유증 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비의 증가는 각막 내피 세포 및 눈을 둘러싼 분비 샘으로부터 유체 수송을 개선시켜 각막 수화를 증가시킬 것이다. 이는 안구 건조 질환과 관련된 증상을 완화시키는 것을 도울 것이다. 쇼그렌 증후군은 자가면역 질환이고, 여기서, 면역 시스템은 눈, 구강, 피부, 호흡기 조직, 간, 질, 및 장을 포함하는 신체 전체에 걸쳐서 수분-생성 샘을 공격한다. 증상은, 건조한 눈, 구강, 및 질, 뿐만 아니라 폐 질환을 포함한다. 질환은 또한 류마티스 관절염, 전신 루프스, 전신 경화증, 및 다발근육염(polymypositis)/피부근염과 관련된다. 결함 단백질 트래픽킹은 질환을 야기하는 것으로 고려되고, 이를 위한 치료 선택은 제한된다. CFTR 활성의 증대제 또는 유도제는 질환에 의해 시달리는 다양한 기관을 수화시키고, 관련 증상을 향상(elevate)시키는 것을 도울 수 있다.
하나의 양태에서, 본 발명은 채널을 약제학적 조성물 PC-I 내지 PC-XXV 중 어느 하나와 접촉함을 포함하는 시험관내 또는 생채내 음이온 채널 활성을 증대 또는 유도 방법에 관한 것이다. 또다른 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널 또는 비카보네이트 채널이다. 또다른 양태에서, 음이온 채널은 클로라이드 채널이다.
요구되는 정확한 양은 대상자의 인종, 연령, 및 일반적 상태, 감염 중증도, 구체적인 제제, 투여 방식 등에 좌우되어 대상자마다 다양할 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 용량의 투여 및 균일성을 용이하게 하기 위해 용량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "용량 단위 형태"는 치료될 환자에 대해 적합한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 전체 매일 사용은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 담당의에 의해 결정될 수 있음을 이해할 수 있다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 구체적인 효과적 용량 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 사용된 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 화합물과 병용되어 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 기술에 잘 공지된 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
다수의 화합물이 화합물의 구조를 올바르게 기재할 수 없는 본 출원 어디에서든, 구조는 명칭을 대체하고, 지배한다.
실시예
XRPD(X-선 분말 회절)
화합물 1 형태 I의 X-선 회절(XRD) 데이터는 HI-STAR 2-차원 검출기 및 편평 흑연 단색화장치를 갖는 Bruker D8 DISCOVER 분말 회절기에서 수집하였다. Kα 조사를 사용한 Cu 밀봉관을 40 kV, 35mA에서 사용하였다. 샘플을 제로-배경(zero-background) 규소 웨이퍼 상에 25℃에서 위치시켰다. 각 샘플에 대해, 2개의 데이터 프레임을 2개의 상이한 θ2 각: 8° 및 26°에서 각각 120초에 수집하였다. 데이터를 GADDS 소프트웨어를 사용하여 통합하고, DIFFRACTplusEVA 소프트웨어로 합쳤다. 보고된 피크 위치에 대한 불확실성은 ± 0.2도이다.
시차 주사 열량측정 (DSC)
화합물 1 형태 I의 시차 주사 열량측정(DSC) 데이터를 DSC Q100 V9.6 Build 290(TA Instruments, New Castle, DE)을 사용하여 수집하였다. 온도를 인듐으로 칼리브레이트(calibrated)하고, 열 용량을 사파이어로 칼리브레이트하였다. 3 내지 6mg의 샘플을 1 핀 홀을 갖는 마개를 사용하여 크림핑된 알루미늄 팬 내로 칭량하였다. 샘플을 25℃ 내지 350℃에서 가열 속도 1.0℃/min에서 50 ml/min의 질소 기체 퍼징을 사용하여 스캐닝하였다. 데이터를 Thermal Advantage Q SeriesTM 버젼 2.2.0.248 소프트웨어에 의해 수집하고, Universal 분석 소프트웨어 버젼 4.1D(TA Instruments, New Castle, DE)에 의해 분석하였다. 기록된 수는 단일 분석을 나타낸다.
화합물 1 형태 I 단일 결정 구조 측정
회절 데이터를 밀봉관 Cu K-알파 공급원 및 Apex II CCD 검출기가 장착된 Bruker Apex II 회절기 상에서 획득하였다. 구조를 풀고, SHELX 프로그램(Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122)을 사용하여 정제하였다. 조직적 부재 및 강도 통계학에 기초하여 구조를 풀고, P21/n 공간 그룹에서 정제하였다.
Vitride®(나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드[또는 NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2], 톨루엔 중 65 wgt% 용액)를 Aldrich Chemicals로부터 구입하였다.
2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카복실산을 Saltigo(Lanxess Corporation의 계열사)로부터 구입하였다.
화합물 1의 제조
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올의 제조.
Figure 112016056065519-pct00040
시판되는 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-카복실산(1.0 eq)을 톨루엔(10 vol)에서 슬러리화하였다. Vitride®(2 eq)를 첨가 깔때기를 통해 15 내지 25℃의 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가 마지막에, 온도를 40℃로 2시간 동안 증가시키고, 이어서, 10%(w/w) 수성(aq) NaOH(4.0 eq)를 온도를 40 내지 50℃로 유지하면서 첨가 깔때기를 통해 조심스럽게 첨가하였다. 추가로 30분(min) 동안 교반한 후, 층을 40℃에서 분리되게 하였다. 유기 상을 20℃로 냉각시키고, 이어서, 물(2 x 1.5 vol)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔의 제조.
Figure 112016056065519-pct00041
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메탄올(1.0 eq)을 MTBE(5 vol)에 용해시켰다. 촉매적 양의 4-(N,N-디메틸)아미노피리딘(DMAP)(1mol%)을 첨가하고, SOCl2(1.2 eq)를 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. SOCl2를 반응기에서 15 내지 25℃에서 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 온도를 30℃로 1시간 동안 증가시키고, 이어서, 20℃로 냉각시켰다. 물(4 vol)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 그 동안 30℃ 미만에서 온도를 유지하였다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 층을 분리되게 하였다. 유기 층을 교반하고, 10% (w/v) aq NaOH(4.4 vol)를 첨가하였다. 15 내지 20분 동안 교반한 후, 층을 분리되게 하였다. 이어서, 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴의 제조.
Figure 112016056065519-pct00042
5-클로로메틸-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(1 eq)의 DMSO(1.25 vol) 중 용액을 NaCN(1.4 eq)의 DMSO(3 vol) 중 슬러리에 첨가하고, 그 동안 30 내지 40℃에서 온도를 유지하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 물(6 vol)을 첨가하고, 이어서, 메틸 3급-부틸 에테르(MTBE)(4 vol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE(1.8 vol)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물(1.8 vol)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴(95%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸아세테이트-아세토니트릴의 합성
Figure 112016056065519-pct00043
반응기를 질소로 퍼징하고, 900mL의 톨루엔으로 채웠다. 용매를 질소 살포를 통해 16시간 이상 동안 탈기하였다. 이어서, 반응기에 Na3PO4(155.7g, 949.5mmol), 이어서, 비스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐(0)(7.28g, 12.66mmol)을 채웠다. 3급-부틸포스핀의 헥산 중 10% w/w 용액(51.23g, 25.32mmol)을 10분 동안 23℃에서 질소 퍼징된 첨가 깔때기로부터 채웠다. 혼합물을 50분 동안 교반되게 하고, 이 때 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(75g, 316.5mmol)을 1분 동안 첨가하였다. 추가로 50분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 시아노아세테이트(71.6g, 633.0mmol)로 5분 동안 채우고, 이어서, 물(4.5mL)을 한 분획으로 채웠다. 혼합물을 70℃로 40분 동안 가열하고, HPLC로 1 내지 2시간마다 반응물에서 생성물로의 전환율에 대해 분석하였다. 완전한 전환이 관찰된 후(전형적으로 5 내지 8시간 후 100% 전환), 혼합물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하였다. 셀라이트 패드를 톨루엔(2 X 450mL)으로 세정하고, 합한 유기 층을 300mL로 진공하에 60 내지 65℃에서 농축시켰다. 농축물을 225mL DMSO로 채우고, 용매의 활성 증류가 멈출 때까지 진공하에 70 내지 80℃에서 농축하였다. 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 단계 2의 준비로 DMSO를 사용하여 900mL로 희석시켰다.
Figure 112016056065519-pct00044
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴의 합성.
Figure 112016056065519-pct00045
상기한 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-에틸아세테이트-아세토니트릴의 DMSO 용액을 3 N HCl(617.3mL, 1.85 mol)로 20분 동안 채우고, 그 동안 내부 온도를 < 40℃로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하고, HPLC로 1 내지 2시간마다 전환율에 대해 분석하였다. > 99%의 전환이 관찰되는 경우(전형적으로 5 내지 6시간 후), 반응물을 20 내지 25℃로 냉각시키고, MTBE(2 X 525mL)로 추출 동안 상 분리가 완료되도록 충분한 시간으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 5% NaCl(2 X 375mL)로 세척하였다. 이어서, 용액을 냉각된 리시버 플라스크가 장착된 1.5 내지 2.5 Torr 진공 증류에 적합한 장치로 옮겼다. 용액을 진공하에 < 60℃에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 이어서, (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴을 125 내지 130℃(오븐 온도) 및 1.5 내지 2.0 Torr에서 수득한 오일로부터 증류하였다. (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴을 5-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(2단계)로부터 66% 수율로 맑은 오일로서 단리하고, 이는 91.5% AUC의 HPLC 순도(95%의 w/w 검정에 상응함)를 갖는다.
Figure 112016056065519-pct00046
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴의 제조.
Figure 112016056065519-pct00047
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-아세토니트릴(1.0 eq), 50 wt% 수성 KOH(5.0 eq) 1-브로모-2-클로로에탄(1.5 eq), 및 Oct4NBr(0.02 eq)의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 이어서, MTBE 및 물로 후처리하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 (2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴을 수득하였다.
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산의 제조.
Figure 112016056065519-pct00048
(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보니트릴을 6 M NaOH(8당량)을 사용하여 에탄올(5 vol) 중에서 80℃에서 밤새 가수분해하였다. 혼합물을 실온로 냉각시키고, 에탄올을 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 물 및 MTBE에 흡수시키고, 1 M HCl을 첨가하고, 층을 분리하였다. 이어서, MTBE 층을 디사이클로헥실아민(DCHA)(0.97당량)으로 처리하였다. 슬러리를 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 헵탄으로 세척하여 상응하는 DCHA 염을 수득하였다. 염을 10% 시트르산 및 MTBE에 흡수시키고, 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 층을 분리시키고, MTBE 층을 물 및 염수로 세척하였다. 용매를 헵탄으로 교체하고, 이어서, 여과하여 진공 오븐에서 50℃에서 밤새에서 건조시킨 후 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산을 수득하였다.
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카보닐 클로라이드의 제조.
Figure 112016056065519-pct00049
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-사이클로프로판카복실산(1.2 eq)을 톨루엔(2.5 vol)에서 슬러리화하고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. SOCl2(1.4 eq)를 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 톨루엔 및 SOCl2를 반응 혼합물로부터 30분 후 증류시켰다. 추가의 톨루엔(2.5 vol)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 다시 증류시키고, 생성물 산 클로라이드를 오일로서 잔류시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
3급-부틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure 112016056065519-pct00050
2-브로모-3-메틸피리딘(1.0 eq)을 톨루엔(12 vol)에 용해시켰다. K2CO3(4.8 eq), 이어서, 물(3.5 vol)을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 65℃로 N2의 스트림하에 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 3-(t-부톡시카보닐)페닐보론산(1.05 eq) 및 Pd(dppf)Cl2ㆍCH2Cl2(0.015 eq)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하였다. 2시간 후, 가열을 중지시키고, 물을 첨가하고(3.5 vol), 층을 분리되게 하였다. 이어서, 유기 상을 물(3.5 vol)로 세척하고, 10% 수성 메탄설폰산(2 eq MsOH, 7.7 vol)으로 추출하였다. 수성 상을 50% 수성 NaOH(2 eq)로 염기성으로 되게 하고, EtOAc(8 vol)로 추출하였다. 유기 층을 농축하여 조 3급-부틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(82%)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
2-(3-(3급-부톡시카보닐)페닐)-3-메틸피리딘-1-옥사이드의 제조.
Figure 112016056065519-pct00051
3급-부틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(1.0 eq)를 EtOAc(6 vol)에 용해시켰다. 물(0. 3 vol), 이어서, 우레아-과산화수소(3 eq)를 첨가하였다. 이어서, 프탈산 무수물(3 eq)을 반응기 내 온도를 45℃ 아래로 유지하는 속도로 고체로서 혼합물에 분획으로 첨가하였다. 프탈산 무수물 첨가를 완료한 후, 혼합물을 45℃로 가열하였다. 추가로 4시간 동안 교반한 후, 가열을 중지시켰다. 10% w/w 수성 Na2SO3(1.5 eq)를 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. Na2SO3 첨가를 완료한 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 교반하고, 10% wt/wt 수성. Na2CO3(2 eq)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 층을 분리되게 하였다. 유기 상을 13% w/v aq NaCl로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 여과하고, 농축하여 조 2-(3-(3급-부톡시카보닐)페닐)-3-메틸피리딘-1-옥사이드(95%)를 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
3급-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트의 제조.
Figure 112016056065519-pct00052
2-(3-(3급-부톡시카보닐)페닐)-3-메틸피리딘-1-옥사이드(1 eq) 및 피리딘(4 eq)의 아세토니트릴(8 vol) 중 용액을 70℃로 가열하였다. 메탄설폰산 무수물(1.5 eq)의 MeCN(2 vol) 중 용액을 50분 동안 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 그 동안 온도를 75℃ 미만으로 유지하였다. 첨가 완료 후 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하였다. 에탄올아민(10 eq)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 물(6 vol)을 첨가하고, 혼합물을 10℃로 냉각시켰다. 3시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 수집하고, 물(3 vol), 2:1 아세토니트릴/물(3 vol), 및 아세토니트릴(2 x 1.5 vol)로 세척하였다. 고체를 일정한 중량(<1% 차이)으로 진공 오븐에서 50℃에서 약한 N2 취출을 사용하여 건조시켜 3급-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트를 적황색 고체(53% 수율)로서 수득하였다.
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)- 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트의 제조.
Figure 112016056065519-pct00053
상기한 조 산 클로라이드를 톨루엔(산 클로라이드를 기초로 하여 2.5 vol)에 용해시키고, 첨가 깔때기를 통해 3급-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(1 eq), DMAP(0.02 eq), 및 트리에틸아민(3.0 eq)의 톨루엔(3급-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트를 기초로 하여 4 vol) 중 혼합물에 첨가하였다. 2시간 후, 물(3급-부틸-3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트를 기초로 하여 4 vol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 층을 분리하였다. 이어서, 유기 상을 여과하고, 농축하여 농축 오일의 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트(정량적 조 수율)를 수득하였다. 아세토니트릴(조 생성물을 기초로 하여 3 vol)을 첨가하고, 결정화가 일어날 때까지 증류하였다. 물(조 생성물을 기초로 하여 2 vol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 1:1(용적 기준) 아세토니트릴/물(2 x 조 생성물을 기초로 하여 1 용적)로 세척하고, 필터 상에서 진공하에 부분적으로 건조시켰다. 고체를 일정한 중량 (<1% 차이)으로 진공 오븐에서 60℃에서 약한 N2 취출을 사용하여 건조시켜 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트를 갈색 고체로서 수득하였다.
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산ㆍHCL 염의 제조.
Figure 112016056065519-pct00054
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트(1.0 eq)의 MeCN(3.0 vol) 중 슬러리에 물(0.83 vol), 이어서, 진한 수성 HCl(0.83 vol)을 첨가하였다. 혼합물을 45 ± 5℃로 가열하였다. 24 내지 48시간 동안 교반한 후, 반응을 완료하고, 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하였다. 물(1.33 vol)을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(2 x 0.3 vol)로 세척하고, 필터 상에서 진공하에 부분적으로 건조시켰다. 고체를 일정한 중량(<1% 차이)으로 진공 오븐에서 60℃에서 약한 N2 취출을 사용하여 건조시켜 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산ㆍHCl을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1의 1HNMR 스펙트럼을 도 8에 나타내고, 도 9는 HCl 염으로서 화합물 1의 1HNMR 스펙트럼을 도시한다.
하기 표 2는 화합물 I에 대한 1HNMR 데이터를 나열한다.
[표 2]
Figure 112016056065519-pct00055
화합물 1 형태 I의 제조
화합물 1 형태 I의 제조, 방법 A.
Figure 112016056065519-pct00056
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산ㆍHCl(1 eq)의 물(10 vol) 중 슬러리를 주위 온도에서 교반하였다. 24시간 동안 교반한 후 샘플을 수집하였다. 샘플을 여과하고, 고체를 물(2회)로 세척하였다. 고체 샘플을 DSC 분석을 위해 제출하였다. DSC 분석이 형태 I로의 완전한 전환을 나타내었을 때, 고체를 여과하여 수집하고, 물(2 x 1.0 vol)로 세척하고, 필터 상에서 진공하에 부분적으로 건조시켰다. 이어서, 고체를 일정한 중량(<1% 차이)으로 진공 오븐에서 60℃에서 약한 N2 취출을 사용하여 건조시켜 화합물 1 형태 I을 회백색 고체로서 수득하였다(98% 수율).
Figure 112016056065519-pct00057
화합물 1 형태 I의 제조, 방법 B.
Figure 112016056065519-pct00058
3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트(1.0 eq)의 포름산(3.0 vol) 중 용액을 교반하에 70 ± 10℃까지, 8시간 동안 가열하였다. 반응은 크로마토그래피 방법에 의해 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트)의 1.0% 이하 AUC가 남아 있는 경우 완료된 것으로 간주되었다. 혼합물을 주위 온도로 냉각되게 하였다. 용액을 물(6 vol)에 첨가하고, 50℃에서 가열하고, 혼합물을 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)-t-부틸벤조에이트의 수준이 0.8% 이하 (AUC)일 때까지 70 ± 10℃로 가열하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물(2 x 3 vol)로 세척하고, 필터 상에서 진공하에 부분적으로 건조시켰다. 고체를 일정한 중량(<1% 차이)까지 진공 오븐에서 60℃에서 약한 N2 취출을 사용하여 건조시켜 화합물 1 형태 I을 회백색 고체로서 수득하였다.
화합물 1 형태 I의 DSC 트레이스를 도 10에 나타낸다. 화합물 1 형태 I의 용융은 약 204℃에서 발생한다.
X-선 회절 패턴은 화합물 1 형태 I의 단일 결정 구조로부터 계산되고, 도 1에 나타낸다. 표 3은 도 1에 대해 계산된 피크를 열거한다.
Figure 112016056065519-pct00059
화합물 1 형태 I의 실제 X-선 분말 회절 패턴은 도 2에 나타낸다. 표 4는 도 2에 대한 실제 피크를 열거한다.
Figure 112016056065519-pct00060
화합물 1 형태 I의 무색 결정을 진한 1-부탄올 용액을 0.2℃/min의 속도로 75℃에서 10℃로 냉각시켜 수득하였다. 0.50 x 0.08 x 0.03mm의 치수를 갖는 결정을 선택하고, 광물 오일로 청소하고, MicroMount에 실장시키고, Bruker APEX II 시스템 상에 중심에 오게 하였다(centered on). 역격자 공간으로 분리된 40 프레임의 3개의 배치를 획득하여 배향 매트릭스(orientation matrix) 및 초기 셀 파라미터를 제공하였다. 최종 셀 파라미터를 수득하고, 전체 데이터 세트에 기초하여 정제하였다.
역격자 공간의 회절 데이터 세트는 각 프레임에 대해 30초 노출을 사용하는 0.5° 스텝을 사용하는 0.82Å의 해상도를 수득하였다. 데이터를 100 (2) K에서 수집하였다. 셀 파라미터의 강도 및 정제의 통합은 APEXII 소프트웨어를 사용하여 수행되었다. 데이터 수집 후 결정의 관찰은 분해 신호를 나타내지 않았다.
단일 결정 X-선 분석에 기초한 화합물 1 형태 I의 입체형태 사진을 도 11에 나타낸다. 화합물 1 형태 I은 단사정계, P21/n이고, 다음 유닛 셀 디멘젼(unit cell dimensions)을 갖는다: a=4.9626(7) Å, b=12.299(2) Å, c=33.075 (4) Å, β=93.938(9)°, V=2014.0 Å3, Z=4. 구조 데이터로부터 계산된 화합물 1 형태 I의 밀도는 100 K에서 1.492 g/cm3이다.
화합물 2의 제조
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)의 합성
Figure 112016056065519-pct00061
에틸 4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실레이트(25)의 제조를 위한 절차
Figure 112016056065519-pct00062
화합물 23(4.77g, 47.7mmol)을 화합물 22(10g, 46.3mmol)에 표면 아래 N2 흐름을 사용하여 적가하여 30℃ 아래에서 0.5시간 동안 에탄올을 배출하였다(drive out). 이어서, 용액을 100 내지 110℃로 가열하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 60℃ 아래로 냉각한 후, 디페닐 에테르를 첨가하였다. 수득한 용액을 디페닐 에테르로 적가하는데 이때 228 내지 232℃로 1.5시간 동안 표면 아래 N2 흐름을 사용하여 가열하여 에탄올을 배출하였다. 혼합물을 228 내지 232℃에서 또다른 2시간 동안 교반하고, 100℃ 아래로 냉각시키고, 이어서, 헵탄을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 수득한 슬러리를 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 케이크를 헵탄으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 화합물 25를 갈색 고체로서 수득하였다
Figure 112016056065519-pct00063
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)의 제조를 위한 절차
Figure 112016056065519-pct00064
방법 1
화합물(25)(1.0 eq)을 HCl(10.0 eq) 및 H2O(11.6 vol)의 용액에 현탁시켰다. 슬러리를 85 내지 90℃로 가열하고, 그러한 대안적인 온도가 또한 이러한 가수분해 단계에 적합하다. 예를 들면, 가수분해는 대안적으로 약 75 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 몇몇 경우에, 가수분해는 약 80 내지 약 95℃의 온도에서 수행한다. 다른 가수분해 단계는 82 내지 약 93℃의 온도(예를 들면, 약 82.5 내지 약 92.5℃ 또는 약 86 내지 약 89℃)에서 수행한다. 85 내지 90℃에서 대략적으로 6.5시간 동안 교반한 후, 반응물을 반응 완료를 위해 샘플링하였다. 교반을 가수분해에 적당한 어느 온도하에 수행할 수 있다. 이어서, 용액을 20 내지 25℃로 냉각시키고, 여과하였다. 반응기/케이크를 H2O(2 vol x 2)로 세정하였다. 이어서, 케이크를 2 vol H2O로 pH ≥ 3.0 까지 세척하였다. 이어서, 케이크를 진공하에 60℃에서 건조시켜 화합물(26)을 수득하였다.
방법 2
화합물(25)(11.3g, 52mmol)을 10% NaOH(aq)(10mL) 및 에탄올(100mL)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 환류까지 가열하고, 20 내지 25℃로 냉각시키고, 이어서, pH를 2 내지 3으로 8% HCl로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 물(50mL)로 세척하고, 이어서, 진공하에 건조시켜 화합물(26)을 갈색 고체로서 수득하였다
Figure 112016056065519-pct00065
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 2)의 전체 합성
Figure 112016056065519-pct00066
2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(30)의 제조를 위한 절차
Figure 112016056065519-pct00067
방법 1
디에틸 에테르(100mL) 중 2,4-디-3급-부틸 페놀(29)(10g, 48.5mmol) 및 트리에틸아민(10.1mL, 72.8mmol)의 용액에, 메틸 클로로포메이트(7.46mL, 97mmol)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 5mL 트리에틸아민 및 3.7mL 메틸 클로로포메이트를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 여과물을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 추가의 5mL 트리에틸아민 및 3.7mL 메틸 클로로포메이트를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 이어서, 추가 1시간 동안 교반하였다. 이러한 단계에서, 반응은 거의 완료되고, 여과하여 후처리하고, 이어서, 물(2x), 이어서, 염수로 세척하였다. 이어서, 용액을 농축하여 황색 오일을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 화합물(30)을 수득하였다.
Figure 112016056065519-pct00068
방법 2
4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 3.16g, 25.7mmol) 및 2,4-디3급-부틸 페놀(화합물 29, 103.5g, 501.6mmol)로 채운 반응 용기에 메틸렌 클로라이드(415g, 313mL)를 첨가하고, 용액을 모든 고체가 용해될 때가지 교반하였다. 이어서, 트리에틸아민(76g, 751mmol)을 첨가하고, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이어서, 메틸 클로로포메이트(52g, 550.3mmol)를 2.5 내지 4시간 동안 적가하고, 그 동안 용액 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 23 내지 28℃로 서서히 가열하고, 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 10 내지 15℃로 냉각시키고, 150mL 물로 채웠다. 혼합물을 15 내지 20℃에서 35 내지 45분 동안 교반하고, 이어서, 수성 층을 분리시키고, 150mL 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2.5% HCl(aq)로 5 내지 20℃의 온도에서 중화하여 최종 pH 5 내지 6을 수득하였다. 이어서, 유기 층을 물로 세척하고, 진공하에 20℃ 아래의 온도로 150mL로 농축하여 메틸렌 클로라이드 중 화합물(30)을 수득하였다.
5-니트로-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(31)의 제조를 위한 절차
Figure 112016056065519-pct00069
방법 1
화합물(30)(6.77g, 25.6mmol)의 교반된 용액에 6mL의 황산 및 질산의 1:1 혼합물을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 액체 크로마토그래피(ISCO, 120g, 0 내지 7% EtOAc/헥산, 38 min)로 정제하여 화합물(31)의 레지오이성체의 약 8:1 내지 10:1 혼합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112016056065519-pct00070
방법 2
화합물(30)(100g, 378mmol)에 DCM(540g, 408mL)을 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 교반하고, 이어서, -5 내지 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 진한 황산(163g)을 적가하고, 그 동안 반응물의 초기 온도를 유지하고, 혼합물을 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 질산(62g)을 2 내지 4시간 동안 적가하고, 그 동안 반응물의 초기 온도를 유지하고, 이어서, 이러한 온도에서 추가로 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉수에 서서히 첨가하고, 온도를 5℃ 아래로 유지하였다. 이어서, 켄칭된 반응물을 25℃로 가열하고, 수성 층을 제거하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4를 사용하여 건조하고, 124 내지 155mL로 농축하였다. 헥산(48g)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 124 내지 155mL로 다시 농축하였다. 추가의 헥산(160g)을 후속적으로 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 23 내지 27℃에서 15.5시간 동안 교반하고, 이어서, 여과하였다. 필터 케이크에 헥산(115g)을 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류까지 가열하고, 2 내지 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3 내지 7℃로 냉각시키고, 추가로 1 내지 1.5시간 동안 교반하고, 여과하여 화합물(31)을 엷은 황색 고체로서 수득하였다.
5-아미노-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(32)의 제조를 위한 절차
Figure 112016056065519-pct00071
2,4-디-3급-부틸-5-니트로페닐 메틸 카보네이트(1.00 eq)를 적합한 수소화 반응기에 채우고, 이어서, 5% Pd/C(2.50 wt% 건조 기준, Johnson-Matthey 타입 37)를 채웠다. MeOH(15.0 vol)를 반응기에 채우고, 시스템을 근접시켰다. 시스템을 N2(g)로 퍼징하고, 이어서, 2.0 Bar로 H2(g)를 사용하여 가압하였다. 반응을 25℃ +/- 5℃의 반응 온도에서 수행하였다. 완료시, 반응물을 여과하고, 반응기/케이크를 MeOH(4.00 vol)로 세척하였다. 수득한 여과물을 진공하에 50℃ 이하에서 8.00 vol으로 증류하였다. 물(2.00 vol)을 45℃ +/- 5℃에서 첨가하였다. 수득한 슬러리를 0℃ +/- 5로 냉각시켰다. 슬러리를 0℃ +/- 5℃에서 1시간 이상 동안 유지하고, 여과하였다. 케이크를 0℃ +/- 5℃ MeOH/H2O(8:2)(2.00 vol)로 1회 세척하였다. 케이크를 진공하에(-0.90 bar 및 -0.86 bar) 35℃ 내지 40℃에서 건조시켜 화합물(32)를 수득하였다.
Figure 112016056065519-pct00072
반응이 완료되면, 수득한 혼합물을 약 5 내지 10 용적의 MeOH(예를 들면, 약 6 내지 약 9 용적의 MeOH, 약 7 내지 약 8.5 용적의 MeOH, 약 7.5 내지 약 8 용적의 MeOH, 또는 약 7.7 용적의 MeOH)로 희석하고, 약 35 ± 5℃의 온도로 가열하고, 상기한 바와 같이 여과하고, 세척하고, 건조하였다.
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 2)의 제조.
Figure 112016056065519-pct00073
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)(1.0 eq) 및 5-아미노-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(32)(1.1 eq)를 반응기에 채우고. 2-MeTHF(산에 대하여 4.0 vol,), 이어서, 2-MeTHF 중 T3P® 50% 용액(1.7 eq)을 첨가하였다. T3P를 채운 용기를 2-MeTHF(0.6 vol)로 세척하였다. 이어서, 피리딘(2.0 eq)을 첨가하고, 수득한 현탁액을 47.5 +/- 5.0℃로 가열하고, 이 온도에서 8시간 동안 유지하였다. 샘플을 수집하고, HPLC에 의해 완료를 확인하였다. 완료되면, 수득한 혼합물을 25.0℃ +/- 2.5℃로 냉각시켰다. 2-MeTHF를 첨가하여(12.5 vol) 혼합물을 희석시켰다. 반응 혼합물을 물(10.0 vol)로 2회 세척하였다. 2-MeTHF를 첨가하여 반응의 전체 용적이 40.0 vol가 되게 하였다(약 16.5 vol 채움). 이러한 용액에 NaOMe/MeOH(1.7당량)를 첨가하여 메탄분해를 수행하였다. 반응물을 1.0시간 이상 동안 교반하고, HPLC에 의해 완료를 확인하였다. 완료되면, 반응물을 1 N HCl(10.0 vol)로 켄칭하고, 0.1 N HCl(10.0 vol)로 세척하였다. 유기 용액을 폴리쉬(polish) 여과하여 모든 미립자를 제거하고 제2 반응기에 위치시켰다. 여과된 용액을 35℃ 이하에서(재킷 온도) 및 8.0℃ 이상에서(내부 반응 온도) 감압하에 20 vol로 농축하였다. CH3CN을 40 vol로 첨가하고, 용액을 35℃ 이하에서(재킷 온도) 및 8.0℃ 이상에서(내부 반응 온도) 20 vol로 농축하였다. CH3CN의 첨가 및 농축 사이클을 CH3CN의 총 3회 첨가 및 20 vol로의 4회 농축을 2회 이상 반복하였다. 20 vol로의 최종 농축 후, 16.0 vol의 CH3CN을 첨가하고, 이어서, 4.0 vol의 H2O를 첨가하여 출발 산과 비교하여 40 vol의 10% H2O/CH3CN로 최종 농축하였다. 이러한 슬러리를 78.0℃ +/- 5.0℃로 가열하였다(환류). 이어서, 슬러리를 5시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 0.0℃ +/- 5℃로 5시간 동안 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 0.0℃ +/- 5.0℃ CH3CN(5 vol)으로 4회 세척하였다. 수득한 고체(화합물 2)를 진공 오븐에서 50.0℃ +/- 5.0℃에서 건조하였다.
Figure 112016056065519-pct00074
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 2)의 대안적인 제조.
Figure 112016056065519-pct00075
4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산(26)(1.0 eq) 및 5-아미노-2,4-디-3급-부틸페닐 메틸 카보네이트(32)(1.1 eq)를 반응기로 채웠다. 2-MeTHF(4.0 vol, 산과 비교하여)를 첨가하고, 이어서, 2-MeTHF 중 T3P® 50% 용액(1.7 eq)을 첨가하였다. T3P를 채운 용기를 2-MeTHF(0.6 vol)로 세척하였다. 이어서, 피리딘(2.0 eq)을 첨가하고, 수득한 현탁액을 47.5 +/- 5.0℃로 가열하고, 이 온도에서 8시간 동안 유지하였다. 샘플을 수집하고, HPLC에 의해 완료를 확인하였다. 완료되면, 수득한 혼합물을 20℃ +/- 5℃로 냉각시켰다. 2-MeTHF를 첨가하여(12.5 vol) 혼합물을 희석시켰다. 반응 혼합물을 물(10.0 vol)로 2회 세척하고, 2-MeTHF(16.5 vol)를 반응기에 채웠다. 이러한 용액을 30% w/w NaOMe/MeOH(1.7당량)로 채워서 메탄분해를 수행하였다. 반응물을 25.0℃ +/- 5.0℃에서 1.0시간 이상 동안 교반하고, HPLC에 의해 완료를 확인하였다. 완료되면, 반응물을 1.2 N HCl/H2O(10.0 vol)로 켄칭하고, 0.1 N HCl/H2O(10.0 vol)로 세척하였다. 유기 용액을 폴리쉬 여과하여 모든 미립자를 제거하고 제2 반응기에 위치시켰다.
여과된 용액을 35℃ 이하에서(재킷 온도) 및 8.0℃ 이상에서(내부 반응 온도) 감압하에 20 vol로 농축하였다. CH3CN을 40 vol로 첨가하고, 용액을 35℃ 이하에서(재킷 온도) 8.0℃ 이상에서(내부 반응 온도) 20 vol로 농축하였다. CH3CN의 첨가 및 농축 사이클을 CH3CN의 총 3회 첨가 및 20 vol로의 4회 농축을 2회 이상 반복하였다. 20 vol로의 최종 농축 후, 16.0 vol의 CH3CN을 첨가하고, 이어서, 4.0 vol의 H2O를 첨가하여 출발 산과 비교하여 40 vol의 10% H2O/CH3CN로 최종 농축하였다. 이러한 슬러리를 78.0℃ +/- 5.0℃로 가열하였다(환류). 이어서, 슬러리를 5시간 이상 동안 교반하였다. 슬러리를 20 내지 25℃로 5시간 동안 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 CH3CN(5 vol)로 세척하고, 20 내지 25℃로 4회 가열하였다. 수득한 고체(화합물 2)를 진공 오븐에서 50.0℃ +/- 5.0℃에서 건조하였다.
Figure 112016056065519-pct00076
N-(2,4-디-3급-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 2)의 재결정화를 위한 절차
Figure 112016056065519-pct00077
화합물 2(1.0 eq)를 반응기에 채웠다. 2-MeTHF(20.0 vol)를 첨가하고, 이어서, 0.1N HCl(5.0 vol)을 첨가하였다. 2상 용액을 교반하고, 분리시키고, 상부 유기 상을 0.1N HCl(5.0 vol)로 2회 이상 세척하였다. 유기 용액을 폴리쉬 여과하여 모든 미립자를 제거하고 제2 반응기에 위치시켰다. 여과된 용액을 35℃ 이하에서(재킷 온도) 및 8.0℃ 이하에서(내부 반응 온도) 감압하에 10 vol로 농축하였다. 이소프로필 아세테이트(IPAc)(10 vol)를 첨가하고, 용액을 35℃ 이하에서(재킷 온도) 및 8.0℃ 이하에서(내부 반응 온도) 10 vol로 농축하였다. IPAc의 첨가 및 농축을 IPAc의 총 3회 첨가 및 10 vol로의 4회 농축을 2회 이상 반복하였다. 최종 농축 후, 10 vol의 IPAc를 채우고, 슬러리를 환류까지 가열하고, 이러한 온도에서 5시간 동안 유지하였다. 슬러리를 0.0℃ +/- 5℃로 5시간 동안 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 IPAc(5 vol)로 1회 세척하였다. 수득한 고체를 진공 오븐에서 50.0℃ +/- 5.0℃에서 건조하였다.
실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체의 제조
90 wt% MEK/10 wt% DI 물 비에 따라 제형화된 MEK 및 DI 물의 용매 시스템을, 20 내지 30℃의 온도까지 자석 교반기 및 열회로가 장착된 반응기에서 가열하였다. 이러한 용매 시스템 내로, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트 중합체(HPMCAS)(HG 등급), SLS, 및 화합물 2를 19.5 wt% 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트/0.5 wt% SLS/80 wt% 화합물 2의 비에 따라서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10.5 wt% 고체를 포함하였다. 이러한 혼합물을 생성하는데 사용된 성분 및 용매의 실제 양을 하기 표 5에 열거한다:
Figure 112016056065519-pct00078
혼합물 온도를 20 내지 45℃의 범위로 조정하고, 실질적으로 균질해지고 모든 성분이 실질적으로 용해될 때까지 혼합하였다.
압력 노즐(오리피스/코어 크기 54/21을 갖는 Spray Systems Maximum Passage 시리즈 SK-MFP)로 피팅되고 안티-비어딩(bearding) 캡이 장착된 분무 건조기, Niro PSD4 시판 분무 건조기를 정상 분무 건조 방식하에 사용하고, 이어서, 건조 분무 공정 파라미터를 하기 표 6에 열거하였다.
Figure 112016056065519-pct00079
고효율 사이클론을 습윤 생성물을 분무 기체 및 용매 증기로부터 분리하였다. 습윤 생성물은 8.5 내지 9.7% MEK 및 0.56 내지 0.83% 물을 포함하고, 17 내지 19um의 평균 입자 크기 및 0.27 내지 0.33g/cc의 벌크 밀도를 갖는다. 습윤 생성물을 4000L 스테인레스 스틸 이중 콘 진공 건조기로 건조를 위해 옮겨서 잔여 용매를 약 5000 ppm 미만의 수준으로 감소시키고, <0.03% MEK 및 0.3% 물을 포함하는 무정형 화합물 2의 무수 분무 건조 분산체를 생성하였다.
완전한 연속식 습윤 과립화 공정으로부터 정제 형성
장치/공정
장치
완전한 연속식 디벨롭트먼트 앤드 론치 리그(Development and Launch Rig: DLR) 또는 유사한 타입의 장치.
스크리닝
화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 부형제를 개별적인 중간체 빈(bin) 용기(IBCs)에 분산시킬 수 있다. 이들 물질을 "빈-투-빈(bin-to-bin)" 스크리닝 작동을 사용하여 스크리닝할 수 있다. 적합한 스크린 크기는 메쉬 20, 메쉬 40, 또는 메쉬 60이다.
블렌딩
스크리닝된 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 부형제를 포함하는 IBCs를 공급장치 시스템으로 도킹(docking)시킬 수 있고, 이는 제어된 방식으로, 예를 들면, 용적측정 또는 중량측정 감량식 공급장치(loss in weight feeder)를 사용하여, 연속식 블렌더 내로 물질을 공급할 수 있다. 개별 성분의 공급 속도는 제형 조성물 및 전체 라인 속도에 의해 정의된다. 라인 속도는 8kg/hr 내지 30kg/hr일 수 있다. 연속식 블렌더는 적합한 블렌딩을 가능하게 하는 상이한 블레이드 배치를 갖고, 이들 블레이드의 회전 속도는 80 RPM 내지 300 RPM일 수 있다.
습윤 과립화
과립화 용액을 스테인레스 스틸 용기에서, 교반 속도 700 RPM으로 오버헤드 교반기를 사용하여 48g 나트륨 라우릴 설페이트 및 159g 폴리비닐피롤리돈을 1,626g 물에 용해시켜 제조할 수 있다. 과립화 용액을 용기에 위치시킬 수 있고, 이로부터 용액을 질량유량계 및 제어를 갖는 연동 펌프를 사용하는 이축 과립기 내로 공정에 적합한 흐름 속도를 사용하여 펌핑할 수 있다. 블렌드를 이축 과립기, 예를 들면, DLR의 일부인 과립기를 사용하여 과립화할 수 있다. 블렌드를 DLR 상 감량식 공급장치, 예를 들면, K-Tron 공급장치를 사용하는 이축 과립기에 8kg/hr 내지 24kg/hr의 공급 속도로 첨가할 수 있다. 이축 과립기를 25℃의 배럴 온도 및 200 내지 950 RPM의 스크류 속도로 작동할 수 있다. 과립화 공정을 작은 배치 크기에 대해 3분 동안 또는 큰 배치 크기에 대해 수시간 동안 수행할 수 있다.
건조
습윤 과립을 직접적으로 유체 층 건조기, 예를 들면, 나누어진 유체 층 건조기로 DLR 상에서 공급할 수 있다. 건조 종점을 생성물 온도에서 방출 동안 40 내지 55℃ 범위로 선택될 수 있고, 이 지점에서, 과립의 물 함량은 2.1%w/w("건조 손실, LOD") 이하일 수 있다. 목적하는 건조 종점에 도달하는 건조 시간은 12분 또는 이보다 짧거나 길 수 있다.
밀링
건조된 과립을 밀링하여 과립의 크기를 감소시킬 수 있다. 콘 밀, 예를 들면, 통합된 Quadro U10 CoMil을 이를 위해 사용할 수 있다.
블렌딩
과립을 과립외 부형제, 예를 들면, 충전제 및 윤활제와 함께 감량식 공급장치 및 연속식 블렌더를 사용하여 블렌딩할 수 있다. 블렌딩 속도는 80 내지 300 RPM일 수 있다.
압축
압축 블렌드를 적합한 사이징 수단을 사용하여 DLR 시스템의 일부인 단일 정지 또는 회전 정제 프레스, 예를 들면, Courtoy Modul P 프레스를 사용하여, 정제로 압축할 수 있다. 200mg의 화합물 1 형태 I 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 용량을 위한 정제의 중량은 약 500 또는 600mg일 수 있다.
필름 코팅
정제를 DLR 시스템의 일부인 혁신적인 Omega 필름 코터를 사용하여 필름 코팅할 수 있다. 이러한 코터는 1 내지 4 kg의 하위-배치의 신속한 필름 코팅이 연속식으로 제조될 수 있게 한다.
프린팅
필름 코팅된 정제를, 예를 들면, Ackley 램프 프린터을 사용하여 하나 또는 둘 다의 정제 면 상에 모노그램으로 프린팅할 수 있다.
상기한 연속식 공정은 하나의 양태에서 표 7에 기재된 PAT 기술에 의해 개선된다. 6 PAT 위치가 존재하고, 이들 각각은 수동 샘플링 포트(manual sampling port)를 포함한다. 공정에서 샘플을 필요한 경우 조사 이유로 및 또한 PAT 모델 유지, 이동, 및 확인을 위해 수득할 수 있다. PAT 시스템을 실제 시간 방출 시험(RTRT)을 위해 사용할 수 있고, 또한 공정-중 제어(IPC) 및 후방-공급/전방-공급 제어를 위해 사용할 수 있다.
Figure 112016056065519-pct00080
만족스러운 규격(specifications)은 표 8에 기술된 바와 같이 RTRT에 의해 수행될 수 있다.
Figure 112016056065519-pct00081
비-확인 물질을 검출할 확률이 높다. 예를 들면, 모델 분류 기준이 최소한 95% 신뢰성에서 설정되고, 800개 정제를 배치 제조 동안 시험하는 경우, 3분마다 1개 정제의 샘플링 속도로 40시간 수행은 800개 정제와 동일하다. 이어서, 비-확인 배치를 통과시킬 확률은 극히 낮고: <(0.05)n-, 여기서, n = 샘플의 #, 따라서, 확률은 < 1.5 x 10-1041이다. 단기 사건(short term event)(≥ 3분)으로부터 야기된 비-확인 정제를 검출하지 못한 확률은 다음과 같다: 1개 정제(3분 사건) -> <0.05 (검출 확률 > 0.95); 2 정제 (6분 사건) -> <0.0025 (검출 확률 > 0.9975).
PAT 측정은 직접적으로 측정치를 조합함을 통해 특성을 일반적으로 표현하는 일반적 말단-시험에 대한 대안으로서 수행될 수 있다(즉, 검정, CU, 용해 등으로서). 확인을 안내서로서 ICH Q2를 사용하여 수행할 수 있다. 순차적 오프-라인 내지 온-라인 방법 개발은 물질 절약 방법으로 CQAs의 평가를 가능하게 한다. 궁극적으로, RTRT는 일반적 시험 보다 더 높은 신뢰 수준에서 생성물 품질을 보장하도록 할 것이다.
이축 습윤 과립화 공정으로부터 정제 형성
장치/공정
장치
이축 습윤 과립기: ConsiGma-1, ConsiGma-25 또는 Leistritz nano.
스크리닝/칭량
화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 부형제를 칭량 전 또는 칭량 후에 스크리닝할 수 있다. 적합한 스크린 크기는 메쉬 20, 메쉬 40, 또는 메쉬 60이다. 화합물 1 형태 I 및/또는 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체를 하나 이상의 부형제와 예비-블렌딩하여 스크리닝을 간단히할 수 있다.
블렌딩
화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 및 부형제를 블렌더에 상이한 순서로 첨가할 수 있다. 블렌딩을 Turbula 블렌더, v-쉘 블렌더, 또는 빈 블렌더에서 수행할 수 있다. 성분을 10분 동안 블렌딩할 수 있다.
습윤 과립화
과립화 용액을 48g 나트륨 라우릴 설페이트 및 159g 폴리비닐피롤리돈을 1,626g 물 중에서 스테인레스 스틸 용기에서, 오버헤드 교반기를 사용하여 700 RPM의 교반 속도로 용해시켜 제조할 수 있다. 블렌드를 이축 과립기, 예를 들면, ConsiGma-1를 사용하여 과립화할 수 있다. 과립화 용액을 연동 펌프, 예를 들면, ConsiGma-1 상 펌프를 사용하는 이축 과립기에, 67 g/min의 공급 속도로 첨가할 수 있다. 블렌드를 감량식 공급장치, 예를 들면, ConsiGma-1 상 Brabender 공급장치를 사용하는 이축 과립기에, 10kg/hr의 공급 속도로 첨가할 수 있다. 이축 과립기는 25℃의 배럴 온도 및 400 RPM의 스크류 속도로 작동할 수 있다. 과립화 공정을 4분 동안 수행할 수 있다. 과립화 공정은 보다 단기간 또는 장기간 동안 더 작은 양 또는 대량의 습윤 과립을 생성할 수 있다.
건조
습윤 과립을 직접적으로 유체 층 건조기, 예를 들면, ConsiGma-1 상 건조 챔버 또는 CTL-25 상 나누어진 유체 층 건조기로 공급할 수 있다. 건조 종점을 43℃의 생성물 온도에서 선택할 수 있고, 이 지점에서, 과립의 물 함량은 1.6%w/w("건조 손실, LOD")일 수 있다. 목적하는 건조 종점에 도달하는 건조 시간은 12분 또는 이보다 짧거나 길 수 있다. 건조는 59 m3/min의 공기 흐름 및 60℃의 입구 온도로 수행할 수 있다. 대안적으로, 이축 과립기로부터 나오는 습윤 과립을 빈 또는 용기로 수집할 수 있고, 이후에 습윤 과립을 개별적인 독립형(stand-alone) 유체 층 건조기, 예를 들면, Vector Multi 15로 이동시킨다.
밀링
건조된 과립의 과립의 크기를 감소시킬 수 있다. 콘 밀, 예를 들면, Quadro 194 CoMil을 이를 위해 사용할 수 있다.
블렌딩
과립을 V-쉘 블렌더 또는 빈 블렌더를 사용하여 과립외 부형제, 예를 들면, 충전제 및 윤활제와 함께 블렌딩할 수 있다. 블렌딩 시간은 5, 3 또는 1분(들)일 수 있다.
압축
압축 블렌드를 0.55' x 0.33' 타원형 도구를 사용하는 단일 정지 또는 회전 정제 프레스, 예를 들면, Courtoy Modul P 프레스를 사용하여, 정제로 압축할 수 있다. 200mg의 화합물 1 형태 I 및 125mg의 실질적으로 무정형 화합물 2의 용량을 위한 정제의 중량은 약 500 또는 600mg일 수 있다.
필름 코팅
정제를 팬 코터(pan coater), 예를 들면, Thomas Engineering Compu-Lab 코터를 사용하여 필름 코팅할 수 있다. 미량의 카르나우바 왁스를 첨가하여 정제 외관 및 공정 능력을 개선시킬 수 있다.
프린팅
필름 코팅된 정제를 하나 또는 둘 다의 정제 면 상에 모노그램을 사용하여, 예를 들면, Hartnett Delta 프린터를 사용하여 프린팅할 수 있다.
연속식 이축 습윤 과립화 공정으로부터 정제 형성
장치/공정
장치
과립기: ConsiGma 또는 Leistritz 또는 Thermo Fisher 이축 과립기.
스크리닝/칭량
화합물 1 및 부형제를 칭량 전 또는 칭량 후에 스크리닝할 수 있다. 가능한 스크린 크기는 메쉬 20, 메쉬 40, 또는 메쉬 60이다. 화합물 1은 하나 이상의 부형제와 예비-블렌딩하여 스크리닝을 간단히할 수 있다.
블렌딩
화합물 1 및 부형제를 블렌더로 상이한 순서로 첨가할 수 있다. 블렌딩을 Turbula 블렌더, v-쉘 블렌더, 빈 블렌더, 또는 연속식 블렌더에서 수행할 수 있다. 성분을 배치식 블렌더에서 10분 동안 또는 연속식 블렌더에서 연속으로 블렌딩할 수 있다.
과립화 작동
과립화 유체 - SLS 및 결합제를 정제수에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다. 적합한 비는 물 중 2.5% w/w SLS 및 10.0% w/w PVP K30이다.
과립화 - 화합물 1 및 부형제를 포함하는 블렌드를 감량식 공급장치를 10kg/hr의 속도에서 사용하여 이축 과립기에 투여할 수 있다. 과립화 유체를 연동 펌프를 3.5kg/hr의 속도에서 사용하여 첨가하였다. 과립기를 400 RPM의 속도에서 수행할 수 있다. 본 발명의 이축 습윤 과립화 공정의 주목할 만한 이점은 증가된 습윤성을 통해 우수한 과립화를 위해 계면활성제 및 결합제 둘 다를 포함하는 과립화 유체를 사용하는 것이다. 하나의 양태에서, 계면활성제는 SLS이다. 또다른 주목할 만한 이점은, 공정이 연속식이고 언제라도 시간에 맞춰 단지 제한된 양의 물질을 처리하기 때문에, 공정이 잘 제어될 수 있고, 고품질 생성물을 수득한다.
밀링
과립을 건조 전 또는 건조 후 또는 둘 다에서 스크린 밀 또는 콘 밀을 사용하여 크기를 감소시킬 수 있다.
건조
과립을 진공 오븐, 트레이 건조기, 이중-원뿔(bi-conical) 건조기, 또는 유동 층 건조기를 사용하여 건조할 수 있다.
블렌딩
과립을 과립외 부형제와 함께 블렌딩할 수 있다. 과립을 300 리터 빈 블렌더를 60회 회전수로 사용하여 블렌딩하였다.
압축
압축 블렌드를 Courtoy Modul P 회전 프레스를 사용하여 정제로 압축하였다.
필름 코팅
정제를 팬 코터, 예를 들면, O'Hara Labcoat를 사용하여 필름 코팅할 수 있다.
프린팅
필름 코팅된 정제를 예를 들면, Hartnett Delta 프린터를 사용하여 하나 또는 둘 다의 정제 면 상에 모노그램으로 프린팅할 수 있다.
검정
프로토콜 1
화합물의 ΔF508-CFTR 강화 특성을 검출 및 측정하기 위한 검정
화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특성을 검정하기 위한 막 전위 광학 방법
검정은 형광성 전압 센싱 염료를 사용하여 형광성 플레이트 판독기(예를 들면, FLIPR III, Molecular Devices, Inc.)를 NIH 3T3 세포에서 관능성 ΔF508-CFTR의 증가에 대한 판독으로서 사용하는 막 전위 변화를 측정하였다. 세포가 이미 화합물로 처리되고 후속적으로 전압 센싱 염료로 적재된 이후, 이러한 반응의 구동력은 단일 액체 첨가 단계에 의한 채널 활성화와 함께 클로라이드 이온 구배의 발생(creation)이다.
증강제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 증강제를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 이러한 HTS 검정은 형광성 전압 센싱 염료를 이용하여 온도-보정된 ΔF508 CFTR NIH 3T3 세포에서 ΔF508 CFTR의 게이팅(전도도)의 증가 측정값으로서 FLIPR III에서 막 전위 변화를 측정하였다. 세포가 증강제 화합물(또는 DMSO 비히클 대조군)로 이미 처리되고, 후속적으로 재분포 염료로 적재한 이후, 이러한 반응에 대한 구동력은 형광성 플레이트 판독기, 예를 들면, FLIPR III을 사용하는 단일 액체 첨가 단계에서 포스콜린을 사용한 채널 활성화와 함께 Cl- 이온 구배이다.
용액
욕(Bath) 용액 #1: (mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, NaOH를 사용하여 pH 7.4.
클로라이드-유리 욕 용액: 욕 용액 #1 중 클로라이드 염(상기)은 글루코네이트 염으로 대체된다.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 막 전위의 광학 측정을 위해 사용한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 및 90% 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 유지한다. 모든 광학 검정을 위해, 세포를 약 20,000/웰에서 384-웰 마트리겔-코팅된 플레이트에서 시딩하고, 증강제 검정을 위해 27℃에서 24시간 동안 배양하기 전에 2시간 동안 37℃에서 배양한다. 보정 검정을 위해, 세포를 27℃ 또는 37℃에서 화합물의 존재 및 부재하에 16 내지 24시간 동안 배양한다.
화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특성을 검정하기 위한 전기생리학 검정
유싱(Ussing) 챔버 검정
유싱 챔버 실험을 ΔF508-CFTR을 발현하는 극성 기도 상피 세포에서 광학 검정에서 확인된 ΔF508-CFTR 증대제 또는 유도제를 추가로 특성확인하기 위해 수행하였다. 비-CF 및 CF 기도 상피를 기관지 조직으로부터 단리하고, 이전에 문헌에 기술된 바와 같이 배양하고[참조: Galietta, L.J.V., Lantero, S., Gazzolo, A., Sacco, O., Romano, L., Rossi, G.A., & Zegarra-Moran, O. (1998) In Vitro Cell. Dev. Biol. 34, 478-481], NIH3T3-컨디셔닝된 배지로 미리 코팅된 Costar® SnapwellTM 필터 상에 플레이팅하였다. 4일 후, 꼭대기 배지(apical media)를 제거하고, 세포를 공기 액체 인터페이스에서 사용전 >14일 동안 성장시켰다. 이는 섬모였던 완전히 분화된 원주 세포의 단층을 야기하고, 이는 기도 상피의 특징이다. 비-CF HBE는 어떠한 공지된 폐 질환도 갖지 않은 비-흡연자로부터 단리되었다. CF-HBE는 ΔF508에 대한 환자 동형접합체로부터 단리되었다.
Costar® Snapwell™ 세포 배양 삽입물 상에서 성장한 HBE를 유싱(Using) 챔버(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 장착하고, 기저측 내지 꼭대기 Cl- 구배(ISC)의 존재하에 경상피 저항 및 단락 전류를 전압-클램프 시스템(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA)을 사용하여 측정하였다. 간단하게, HBE를 전압-클램프 기록 조건(Vhold = 0mV)하에 37℃에서 시험하였다. 기저측 용액은 (mM) 145 NaCl, 0.83 K2HPO4, 3.3 KH2PO4, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, 10 HEPES(NaOH를 사용하여 pH 7.35로 조절됨)를 포함하고, 꼭대기 용액은 (mM) 145 Na글루코네이트, 1.2 MgCl2, 1.2 CaCl2, 10 글루코스, 10 HEPES(NaOH를 사용하여 pH 7.35로 조절됨)를 포함하였다.
증강제 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 기저측 내지 첨막 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 정상 링거를 기저측 막에서 사용하는 반면, 꼭대기 NaCl을 등몰 나트륨 글루코네이트(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정됨)로 대체하여 상피에 걸쳐 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 포스콜린(10μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 꼭대기 면에 첨가하였다. 추정되는 ΔF508-CFTR 증강제의 효능을 공지된 증강제, 게니스테인의 것과 비교하였다.
패치-클램프 기록
ΔF508-NIH3T3 세포에서 전체 Cl-전류를 문헌에 이미 기술된 다공-패치 기록 배치를 사용하여 모니터링하였다[참조: Rae, J., Cooper, K., Gates, P., & Watsky, M. (1991) J. Neurosci. Methods 37, 15-26]. 전압-클램프 기록을 22℃에서 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)를 사용하여 수행하였다. 피펫 용액은 (mM) 150 N-메틸-D-글루카민(NMDG)-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 EGTA, 10 HEPES, and 240㎍/mL 암포테리신-B(HCl로 pH 7.35로 조정됨)를 포함하였다. 세포외 배지는 (mM) 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 2 CaCl2, 10 HEPES(HCl로 pH 7.35로 조정됨)를 포함하였다. 펄스 생성, 데이터 획득, 및 분석을 Clampex 8(Axon Instruments Inc.)과 함께 Digidata 1320 A/D 인터페이스가 장착된 PC를 사용하여 수행하였다. ΔF508-CFTR을 활성화시키기 위해, 10μM 포스콜린 및 20μM 게니스테인을 욕에 첨가하고, 전류-전압 관계를 30초마다 모니터링하였다.
증강제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적(macroscopic) ΔF508-CFTR Cl-전류(IΔF508)를 증가시키는 ΔF508-CFTR 증강제의 능력은 또한 다공-패치-기록 기술을 사용하여 조사되었다. 광학 검정으로 확인된 증강제는 IΔF508의 용량-의존성 증가를 유발하고, 유사한 효력 및 효능이 광학 검정에서 관찰되었다. 모든 조사된 세포에서, 증강제 적용 이전 또는 그 동안 반전 전위는 -30mV 근방이고, 이는 계산된 ECl(-28mV)이다.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 전체-세포 기록을 위해 사용한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 및 90% 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 유지한다. 전체-세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립(coverslips)에 시딩하고, 증강제의 활성을 시험하기 위해 사용하기 전에 24 내지 48시간 동안 27℃에서 배양하고; 보정 화합물의 존재 또는 부재하에 37℃에서 교정자의 활성을 위해 항온처리한다.
단일-채널 기록
wt-CFTR 및 NIH3T3 세포에서 발현된 온도-보정된 ΔF508-CFTR의 게이팅 활성은 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc.)를 사용하는 문헌[참조: Dalemans, W., Barbry, P., Champigny, G., Jallat, S., Dott, K., Dreyer, D., Crystal, R.G., Pavirani, A., Lecocq, J-P., Lazdunski, M. (1991) Nature 354, 526 - 528]에 이전에 기재된 절단된 인사이드-아웃(inside-out) 막 패치 기록을 사용하여 관찰하였다. 피펫은 다음을 포함하였다(mM): 150 NMDG, 150 아스파르트산, 5 CaCl2, 2 MgCl2, 및 10 HEPES(pH는 Tris 염기로 7.35로 조절됨). 욕은 다음을 포함하였다(mM): 150 NMDG-Cl, 2 MgCl2, 5 EGTA, 10 TES, 및 14 Tris 염기(HCl로 pH 7.35로 조정됨). 절단 후, wt- 및 ΔF508-CFTR 둘 다를 1mM Mg-ATP, 75 nM의 cAMP-의존성 단백질 키나제(PKA; Promega Corp. Madison, WI)의 촉매적 서브유닛, 및 10mM NaF를 첨가하여 활성화시켜 단백질 포스파타제를 억제시키고, 이는 전류 축소(rundown)를 방지하였다. 피펫 전위를 80mV에서 유지하였다. 채널 활성을 ≤2 활성 채널을 포함하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시 개방의 최대 수를 실험의 과정 동안 활성 채널의 수를 측정하였다. 단일-채널 전류 진폭을 측정하기 위해, ΔF508-CFTR 활성의 120sec로부터 기록된 데이터는 100 Hz에서 "오프-라인" 여과되고, 이어서, Bio-Patch 분석 소프트웨어(Bio-Logic Comp. France)를 사용하여 다중 가우스 함수에 피팅한 모든-포인트 진폭 히스토그램을 구성하기 위해 사용하였다. 전체 미시적 전류 및 개방 확률(Po)은 채널 활성의 120sec로부터 결정되었다. Po는 Bio-Patch 소프트웨어를 사용하여 또는 상관관계 Po = I/i(N)(여기서, I = 평균 전류, i = 단일-채널 전류 진폭, 및 N = 패치에서 활성 채널의 수)로부터 측정되었다.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 절단된-막 패치-클램프 기록을 위해 사용한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 및 90% 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 유지한다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고, 사용하기 전에 24 내지 48시간 동안 27℃에서 배양한다.
프로토콜 2
화합물의 ΔF508-CFTR 보정 특성을 검출하고 측정하기 위한 검정
화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특성을 검정하기 위한 막 전위 광학 방법
광학 막 전위 검정은 곤잘레스(Gonzalez) 및 첸(Tsien)에 의해 문헌[참조: Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69(4): 1272-80, and Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77]에 기재된 전압-민감성 FRET 센서를 형광성 변화를 측정하기 위한 장치, 예를 들면, 전압/이온 프로브 판독기(VIPR)[참조: Gonzalez, J. E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4(9): 431-439]와 함께 사용하였다.
이들 전압 민감성 검정은 막-용해성, 전압-민감성 염료, DiSBAC2(3), 및 형광성 인지질, CC2-DMPE(이는 혈장 막의 외부 첨판에 부착되고 FRET 공여체로서 작용한다) 사이의 형광 공명 에너지 전이(fluorescence resonant energy transfer; FRET)의 변화를 기초로 한다. 막 전위의 변화(Vm)는 음으로 하전된 DiSBAC2(3)를 혈장 막을 통해 재분배되게 하고, CC2-DMPE로부터 에너지 전이의 양은 이에 따라 변화한다. 형광 방사(fluorescence emission)의 변화를 VIPRTM II를 사용하여 모니터링하는데, 이는 96- 또는 384-웰 마이크로티터 플레이트에서 세포-기반 스크린을 수행하기 위해 설계된 통합된 액체 핸들러(handler) 및 형광성 검출기이다.
보정 화합물의 확인
ΔF508-CFTR에 관련된 트래픽킹 결함을 보정하는 소분자를 확인하기 위해; 단일-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 세포를 혈청-유리 배지에서 16시간 동안 37℃에서 시험 화합물의 존재 또는 부재(음성 대조군)하에 항온처리하였다. 양성 대조군으로서, 384-웰 플레이트에 플레이팅된 세포를 16시간 동안 27℃에서 "온도-보정" ΔF508-CFTR로 항온처리하였다. 세포를 후속적으로 Krebs 링거 용액으로 3X 세정하고, 전압-민감성 염료로 적재하였다. ΔF508-CFTR을 활성화시키기 위해, 10μM 포스콜린 및 CFTR 증강제, 게니스테인(20μM)을, Cl--유리 배지과 함께 각 웰에 첨가하였다. ΔF508-CFTR 활성화 및 수득한 막 탈분극에 반응하는 Cl--유리 배지 촉진된 Cl- 유출물(efflux)의 첨가는 FRET-기반 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링되었다.
증강제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR의 증강제를 확인하기 위해, 이중-첨가 HTS 검정 포맷을 개발하였다. 첫번째 첨가 동안, 시험 화합물의 존재 또는 부재하의 Cl--유리 배지를 각 웰에 첨가하였다. 22초 후, 2 내지 10μM 포스콜린을 포함하는 Cl--유리 배지의 제2 첨가를 첨가하여 ΔF508-CFTR을 활성화시켰다. 둘 다의 첨가 이후에 세포외 Cl- 농도는 28mM이고, ΔF508-CFTR 활성화 및 수득한 막 탈분극에 반응하는 촉진된 Cl- 유출물이 FRET-기반 전압-센서 염료를 사용하여 광학적으로 모니터링되었다.
용액
욕 용액 #1: (mM) NaCl 160, KCl 4.5, CaCl2 2, MgCl2 1, HEPES 10, NaOH를 사용하여 pH 7.4.
클로라이드-유리 욕 용액: 욕 용액 #1 중 클로라이드 염(상기)을 글루코네이트 염으로 대체된다.
CC2-DMPE: DMSO 중 10mM 스톡 용액으로서 제조되고, -20℃에서 저장됨.
DiSBAC2(3): DMSO 중 10mM 스톡으로서 제조되고, -20℃에서 저장됨.
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 막 전위의 광학 측정을 위해 사용한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 및 90% 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 유지한다. 모든 광학 검정을 위해, 세포를 30,000/웰에서 384-웰 마트리겔-코팅된 플레이트에 시딩하고, 증강제 검정을 위해 27℃에서 24시간 동안 배양하기 전에 2시간 동안 37℃에서 배양하였다. 보정 검정을 위해, 세포를 27℃ 또는 37℃에서 화합물의 존재 및 부재하에 16 내지 24시간 동안 배양한다.
화합물의 ΔF508-CFTR 조절 특성을 검정하기 위한 전기생리학 검정
유싱 챔버 검정
유싱(Using) 챔버 실험을 ΔF508-CFTR을 발현하는 극성 상피 세포에서 수행하여 광학 검정으로 확인되는 ΔF508-CFTR 증대제 또는 유도제를 추가로 특성규명하였다. Costar Snapwell 세포 배양 삽입물에서 성장한 FRTΔF508-CFTR 상피 세포를 유싱 챔버(Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)에 장착하고, 단층을 전압-클램프 시스템(Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, and, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA)을 사용하여 연속식으로 단락하였다. 경상피 저항을 2-mV 펄스를 적용하여 측정하였다. 이들 조건하에, FRT 상피는 4 KΩ/ ㎠ 또는 그 이상의 저항을 나타내었다. 용액을 27℃에서 유지하고, 공기로 발포하였다. 전극 오프셋 전위 및 유체 저항을 세포-유리 삽입물을 사용하여 보정하였다. 이러한 조건하에, 전류는 Cl-의 첨막에서 발현되는 ΔF508-CFTR로의 흐름을 반영한다. ISC는 MP100A-CE 인터페이스 및 AcqKnowledge 소프트웨어(v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA)를 사용하여 디지털 방식으로 획득되었다.
보정 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 기저측 내지 첨막 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 정상 링거를 기저측 막에서 사용하는 반면, 꼭대기 NaCl을 등몰 나트륨 글루코네이트(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정됨)로 대체하여 상피에 걸쳐 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 모든 실험을 온전한 단층을 사용하여 수행하였다. ΔF508-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해, 포스콜린(10μM) 및 PDE 억제제, IBMX(100μM)를 적용하고, 이어서, CFTR 증강제, 게니스테인(50μM)을 첨가하였다.
다른 세포 타입에서 관찰될 바와 같이, ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 FRT 세포의 낮은 온도에서 항온처리는, 혈장 막에서 CFTR의 관능성 밀도(functional density)를 증가시킨다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 10μM의 시험 화합물로 24시간 동안 37℃에서 항온처리하고, 후속적으로 기록하기 전에 3X로 세척하였다. 화합물-처리된 세포 중 cAMP- 및 게니스테인-매개된 ISC를 27℃ 및 37℃ 대조군에 대해 정규화하고(normalized), 퍼센트 활성으로 표현하였다. 보정 화합물을 사용하는 세포의 예비항온처리는 37℃ 대조군과 비교하여 cAMP- 및 게니스테인-매개된 ISC를 유의하게 증가시켰다.
증강제 화합물의 확인
전형적인 프로토콜은 기저측 내지 첨막 Cl- 농도 구배를 이용하였다. 이러한 구배를 설정하기 위해, 정상 링거에 기저측 막에서 사용하고, 니스타틴(360㎍/ml)을 사용하여 침투하는 반면 꼭대기 NaCl을 등몰 나트륨 글루코네이트(NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정됨)로 대체하여 상피에 걸쳐 큰 Cl- 농도 구배를 제공하였다. 모든 실험을 니스타틴 침투성 후 30분에 수행하였다. 포스콜린(10μM) 및 모든 시험 화합물을 세포 배양 삽입물의 둘 다의 면에 첨가하였다. 추정되는 ΔF508-CFTR 증강제의 효능을 공지된 증강제, 게니스테인의 것과 비교하였다.
용액
기저측 용액(mM): NaCl (135), CaCl2 (1.2), MgCl2 (1.2), K2HPO4 (2.4), KHPO4 (0.6), N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES)(10), 및 덱스트로스 (10). 용액을 NaOH를 사용하여 pH 7.4로 적정하였다.
꼭대기 용액(mM): Na 글루코네이트(135)로 대체된 NaCl를 갖는 기저측 용액과 동일함.
세포 배양
ΔF508-CFTR(FRTΔF508-CFTR)을 발현하는 피셔(Fisher) 래트 상피(FRT) 세포를 본 발명자들의 광학 검정으로부터 확인된 추정되는 ΔF508-CFTR 증대제 또는 유도제에 대한 유싱 챔버 실험을 위해 사용하였다. 세포를 Costar Snapwell 세포 배양 삽입물 상에 배양하고, 5일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 5% 소 태아 혈청, 100 U/ml 페니실린, 및 100㎍/ml 스트렙토마이신으로 보충된 쿤(Coon) 개질된 햄(Ham) F-12 배지에서 배양하였다. 화합물의 증강제 활성을 특성규명하기 위한 사용전에, 세포를 27℃에서 16 내지 48시간 동안 항온처리하여 ΔF508-CFTR를 보정하였다. 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 세포를 27℃ 또는 37℃에서 화합물의 존재 및 부재하에 24시간 동안 항온처리하였다.
전체-세포 기록
온도- 및 시험 화합물-보정된 ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 ΔF508-CFTR 전류(IΔF508)를 다공-패치, 전체-세포 기록을 사용하여 모니터링하였다. 간단하게, IΔF508의 전압-클램프 기록을 실온에서 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)을 사용하여 수행하였다. 모든 기록을 10 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하고, 1 kHz에서 저역 통과 필터링하였다(low-pass filtered). 피펫은 세포내 용액으로 충전되는 경우 5 - 6 MΩ의 저항을 갖는다. 이러한 기록 조건하에, Cl-에 대해 계산된 반전 전위(ECl)는 실온에서 -28mV이었다. 모든 기록은 씰 저항(seal resistance) > 20 GΩ 및 직렬 저항 < 15 MΩ을 가졌다. 펄스 생성, 데이터 획득, 및 분석을 Clampex 8(Axon Instruments Inc.)과 함께 Digidata 1320 A/D 인터페이스가 장착된 PC를 사용하여 수행하였다. 욕은 < 250㎕의 염수를 포함하고, 연속적으로 2 ml/min의 속도로 중력-구동된 관류 시스템을 사용하여 관류되었다.
보정 화합물의 확인
혈장 막에서 관능성 ΔF508-CFTR의 밀도를 증가시키기 위한 보정 화합물의 활성을 측정하기 위해, 본 발명자들은 상기한 다공-패치-기록 기술을 사용하여 보정 화합물로 24-시간 처리 이후에 전류 밀도를 측정하였다. ΔF508-CFTR을 완전히 활성화시키기 위해, 10μM 포스콜린 및 20μM 게니스테인을 세포에 첨가하였다. 우리의 기록 조건하에, 27℃에서 24-시간 항온처리 이후의 전류 밀도는 37℃에서 24-시간 항온처리 이후에 관찰된 것보다 높았다. 이들 결과는 혈장 막에서 ΔF508-CFTR의 밀도에 미치는 저온 항온처리의 공지된 효과와 일치한다. CFTR 전류 밀도에 미치는 보정 화합물의 효과를 측정하기 위해, 세포를 10μM의 시험 화합물로 24시간 동안 37℃에서 항온처리하고, 전류 밀도를 27℃ 및 37℃ 대조군(% 활성)과 비교하였다. 기록 전에, 세포를 세포외 기록 배지로 3X 세척하여 임의의 잔여 시험 화합물을 제거하였다. 10μM의 보정 화합물로 예비항온처리는 37℃ 대조군과 비교하여 cAMP- 및 게니스테인-의존성 전류를 유의하게 증가시켰다.
증강제 화합물의 확인
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 세포에서 거시적 ΔF508-CFTR Cl-전류(IΔF508)를 증가시키는 ΔF508-CFTR 증강제의 능력을 또한 다공-패치-기록 기술을 사용하여 조사하였다. 광학 검정으로 확인된 증강제는 IΔF508의 용량-의존성 증가를 유발하고, 유사한 효력 및 효능이 광학 검정에서 관찰되었다. 모든 조사된 세포에서, 증강제 적용 이전 또는 그 동안 반전 전위는 -30mV 근방이고, 이는 계산된 ECl(-28mV)이다.
용액
세포내 용액(mM): Cs-아스파르테이트(90), CsCl (50), MgCl2 (1), HEPES(10), 및 240㎍/ml 암포테리신-B(CsOH로 pH 7.35로 조정됨).
세포외 용액(mM): N-메틸-D-글루카민(NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES(10)(HCl로 pH 7.35로 조정됨).
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 전체-세포 기록을 위해 사용한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 및 90% 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 유지한다. 전체-세포 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고, 증강제의 활성을 시험하기 위해 사용하기 전에 24 내지 48시간 동안 27℃에서 배양하고; 보정 화합물의 존재 또는 부재하에 37℃에서 교정자의 활성을 측정하기 위해 항온처리하였다.
단일-채널 기록
NIH3T3 세포에서 안정하게 발현된 온도-보정된 ΔF508-CFTR의 단일-채널 활성 및 증강제 화합물의 활성을 절단된 인사이드-아웃 막 패치를 사용하여 관찰하였다. 간단하게, 단일-채널 활성의 전압-클램프 기록을 실온에서 Axopatch 200B 패치-클램프 증폭기(Axon Instruments Inc.)를 사용하여 수행하였다. 모든 기록을 10 kHz의 샘플링 주파수에서 획득하고, 400 Hz에서 저역 통과 필터링하였다. 패치 피펫을 Corning Kovar Sealing #7052 유리(World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL)로부터 제작하고, 세포외 용액으로 충전했을 때 5 내지 8 MΩ의 저항을 가졌다. ΔF508-CFTR을 절단 후, 1mM Mg-ATP, 및 75 nM의 cAMP-의존성 단백질 키나제, 촉매적 서브유닛(PKA; Promega Corp. Madison, WI)을 첨가하여 활성화시켰다. 안정화된 채널 활성 후, 패치를 중력-구동된 미세관류 시스템을 사용하여 관류하였다. 유입을 패치 근처에 위치시키고, 이는 1 내지 2sec 내에 완전한 용액 교환을 유도하였다. ΔF508-CFTR 활성을 신속한 관류 동안 유지하기 위해, 비특이 포스파타제 억제제 F-(10mM NaF)를 욕 용액에 첨가하였다. 이러한 기록 조건하에, 채널 활성은 패치 기록의 기간 내내(60min 이하) 일정하게 남아있었다. 세포내 용액에서 세포외로 용액으로 움직이는 양전하에 의해 생성된 전류(반대 방향으로 움직이는 음이온)는 양전류(positive current)로서 나타난다. 피펫 전위(Vp)를 80mV에서 유지하였다.
채널 활성을 ≤2 활성 채널을 포함하는 막 패치로부터 분석하였다. 동시 개방의 최대 수를 실험의 과정 동안 활성 채널의 수를 측정하였다. 단일-채널 전류 진폭을 측정하기 위해, ΔF508-CFTR 활성의 120sec로부터 기록된 데이터는 100 Hz에서 "오프-라인" 여과되고, 이어서, Bio-Patch 분석 소프트웨어(Bio-Logic Comp. France)를 사용하는 다중 가우스 함수에 피팅한 모든-포인트 진폭 히스토그램을 구성하기 위해 사용하였다. 전체 미시적 전류 및 개방 확률(Po)은 채널 활성의 120sec로부터 결정되었다. Po를 Bio-Patch 소프트웨어를 사용하여 또는 상관관계 Po = I/i(N)(여기서, I = 평균 전류, i = 단일-채널 전류 진폭, 및 N = 패치에서 활성 채널의 수)로부터 측정하였다.
용액
세포외 용액(mM): NMDG (150), 아스파르트산(150), CaCl2 (5), MgCl2 (2), 및 HEPES(10)(Tris 염기로 pH 7.35로 조정됨).
세포내 용액(mM): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10), 및 Tris 염기 (14)(HCl로 pH 7.35로 조정됨).
세포 배양
ΔF508-CFTR을 안정하게 발현하는 NIH3T3 마우스 섬유아세포를 절단된-막 패치-클램프 기록을 위해 사용한다. 세포를 37℃에서 5% CO2 및 90% 습도에서 175 ㎠ 배양 플라스크에서 2mM 글루타민, 10% 소태아 혈청, 1 X NEAA, β-ME, 1 X pen/strep, 및 25mM HEPES로 보충된 둘베코 개질된 이글 배지에서 유지한다. 단일 채널 기록을 위해, 2,500 내지 5,000 세포를 폴리-L-리신-코팅된 유리 커버슬립에 시딩하고, 사용하기 전에 24 내지 48시간 동안 27℃에서 배양한다.
본 발명의 화합물 1 및 화합물 2는 CFTR 활성의 증대제 또는 유도제로서 유용하다. 하기 표 9는 화합물 1 및 화합물 2의 EC50 및 상대적 효능을 예시한다. 하기 표 9에서, 다음 의미를 적용한다. EC50: "+++"는 <10 uM을 의미하고; "++"는 10uM 내지 25 uM을 의미하고; "+"는 25 uM 내지 60uM을 의미한다. % 효능: "+"는 < 25%를 의미하고; "++"는 25% 내지 100%를 의미하고; "+++"는 > 100%를 의미한다..
Figure 112016056065519-pct00082
다른 양태
본 개시에 언급된 모든 공보 및 특허는 개별적인 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 지시되는 것과 동일한 범위까지 본원에 참조로서 포함된다. 참조로서 포함된 특허 또는 공보 중 어느 것에서 용어의 의미가 본 개시에 사용된 용어의 의미와 충돌하는 경우, 본 개시의 용어가 지배하는 것으로 의도된다. 추가로, 상기 논의는 단지 본 발명의 예시적인 양태를 개시하고, 기재한다. 당해 기술 분야의 숙련가들은 다음 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화, 개질 및 변형이 본원에서 이루어질 수 있다는 것을, 이러한 논의로부터 그리고 동반된 도면 및 청구범위로부터 용이하게 인지할 것이다.

Claims (31)

  1. a) 화합물 1 형태 I, 실질적으로 무정형 화합물 2를 포함하는 고체 분산체, 충전제, 및 붕해제를 블렌더에서 혼합하여 블렌드를 형성하는 단계;
    b) 과립화 용액을 물, 결합제, 및 계면활성제를 사용하여 제조하는 단계;
    c) 단계 b)로부터의 과립화 용액을 첨가하면서 단계 a)로부터의 블렌드를 연속식 이축 과립기 내에 공급하여 과립을 생성하는 단계;
    d) 단계 c)로부터의 과립을 건조시키고, 이를 밀링하는 단계;
    e) 단계 d)로부터의 밀링된 과립을 충전제, 붕해제, 및 윤활제와 블렌딩하여 블렌드를 형성하는 단계; 및
    f) 단계 e)로부터의 블렌드를 정제로 압축하는 단계
    를 포함하는 3-(6-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일) 사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)벤조산(화합물 1) 형태 I 및 실질적으로 무정형 N-(5-하이드록시-2,4-디3급-부틸-페닐)-4-옥소-1H-퀴놀린-3-카복스아미드(화합물 2)를 포함하는 고체 분산체를 포함하는 정제를 제조하기 위한 연속식 방법으로서,
    여기서, 적어도 하나의 상기 단계가 공정 분석 기술(process analytical technique)을 포함하는, 연속식 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 공정 분석 기술은 정의된 표준을 모니터링하기 위한 NIR 분광분석, 레이저 회절, 정제 테스터 또는 라만(Raman) 분광분석 기술을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 정의된 표준이 블렌드 균일성, 과립 균일성, 수분, 입자 크기 분포, 활성 약제학적 성분 고체 형태 확인(identity), 중량, 두께, 경도, 및 코팅 두께로부터 선택되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 정의된 표준이 실제 시간 방출 시험(RTRT)을 위해 모니터링되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 f)가 라만 분광계를 사용하여 정제 내 화합물 1 및/또는 화합물 2의 고체 형태 확인을 모니터링함을 포함하는, 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 a)가 NIR 분광분석을 사용하여 블렌드 균일성을 모니터링함을 포함하는, 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 d)가 NIR 분광분석을 사용하여 과립 균일성 및/또는 수분을 모니터링함을 포함하는, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 d)가 레이저 회절을 사용하여 입자 크기 분포를 모니터링함을 포함하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 단계 e)가 NIR 분광분석을 사용하여 블렌드 균일성 및/또는 수분을 모니터링함을 포함하는, 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 f)가 정제 테스터를 사용하여 정제 중량, 두께 및/또는 경도를 모니터링함을 포함하는, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 방법이, 정제를 코팅하고 라만 분광분석 기술을 사용하여 코팅 두께를 모니터링함을 추가로 포함하는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, 화합물 1 형태 I의 입자 크기가 0.1마이크론 내지 10마이크론인, 방법.
  13. 제1항에 있어서, 화합물 1 형태 I의 입자 크기가 1.0마이크론 내지 5.0마이크론인, 방법.
  14. 제1항에 있어서, 화합물 1 형태 I가 2.0마이크론의 입자 크기 D50을 갖는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 정제가 적어도 30wt%의 화합물 1 형태 I를 포함하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 15.2 내지 15.6도, 16.1 내지 16.5도, 및 14.3 내지 14.7도로부터 선택되는, 하나 이상의 2θ 값 범위 내에서 하나 이상의 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 15.2 내지 15.6도에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 15.4도에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 16.1 내지 16.5도에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 16.3도에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  21. 제16항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 14.3 내지 14.7도에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 14.5도에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  23. 제16항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 17.6 내지 18.0도의 범위에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 추가로 특성확인되는, 방법.
  24. 제16항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 7.6 내지 8.0도의 범위에서 2θ 값을 갖는 피크에 의해 추가로 특성확인되는, 방법.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 14.41±0.2도, 14.64±0.2도, 15.23±0.2도, 16.11±0.2도, 17.67±0.2도, 19.32±0.2도, 21.67±0.2도, 23.40±0.2도, 23.99±0.2도, 26.10±0.2도 및 28.54±0.2도로부터 선택되는, 2θ 값을 갖는 적어도 하나의 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 Cu K 알파 조사를 사용하여 수득된 X-선 분말 회절에서 7.83±0.2도, 14.51±0.2도, 14.78±0.2도, 15.39±0.2도, 16.26±0.2도, 16.62±0.2도, 17.81±0.2도, 21.59±0.2도, 23.32±0.2도, 24.93±0.2도 및 25.99±0.2도로부터 선택되는, 2θ 값을 갖는 적어도 하나의 피크에 의해 특성확인되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 도 1의 것과 실질적으로 유사한 회절 패턴에 의해 특성확인되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 도 2의 것과 실질적으로 유사한 회절 패턴에 의해 특성확인되는, 방법.
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 1 형태 I가 단사정계 및 P21/n 공간 그룹으로서 특성확인되고 하기의 유닛 셀 디멘젼을 갖는, 방법.
    a=4.9626(7) Å,
    b=12.299(2) Å β=93.938(9)°
    c=33.075 (4) Å.
  30. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되는 정제.
  31. 제30항에 있어서, 낭성 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 정제.
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