JP2007511572A - 統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の使用 - Google Patents
統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007511572A JP2007511572A JP2006540321A JP2006540321A JP2007511572A JP 2007511572 A JP2007511572 A JP 2007511572A JP 2006540321 A JP2006540321 A JP 2006540321A JP 2006540321 A JP2006540321 A JP 2006540321A JP 2007511572 A JP2007511572 A JP 2007511572A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- methylsulfonyl
- alkyl
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CCC(C)(CC)c1cc*cc1 Chemical compound CCC(C)(CC)c1cc*cc1 0.000 description 3
- NSELYKZLLNWRED-UHFFFAOYSA-N C=C1CCOCC1 Chemical compound C=C1CCOCC1 NSELYKZLLNWRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、選択的COX−2(シクロオキシゲナーゼ−2)阻害剤である、統合失調症治療のための化合物の使用に関する。
本発明の統合失調症としては、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病および一時的な急性精神病性障害が挙げられる。
さらに、本発明は、上述の統合失調症治療のための、神経弛緩薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
本発明は、選択的COX−2(シクロオキシゲナーゼ−2)阻害剤である、統合失調症治療のための化合物の使用に関する。
本発明の統合失調症としては、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病および一時的な急性精神病性障害が挙げられる。
さらに、本発明は、上述の統合失調症治療のための、神経弛緩薬と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。
(発明の開示)
一実施態様では、本発明は、
式(I)、
(式中、
R1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR4R5)n、およびB(CR4R5)nよりなる群から選択され、
R2は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキルであり、
R3はC1〜6アルキル、NH2、およびR7CONHよりなる群から選択され、
R4およびR5は独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、
Aは非置換の5−または6−員環ヘテロアリール、非置換の6−員環アリール、1つ以上のR6で置換された5−または6−員環ヘテロアリール、および1つ以上のR6で置換された6−員環アリールよりなる群から選択され、
R6はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
Bは
(式中、)は環の結合点を画定する)よりなる群から選択される環であり、
R7はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
一実施態様では、本発明は、
式(I)、
R1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR4R5)n、およびB(CR4R5)nよりなる群から選択され、
R2は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキルであり、
R3はC1〜6アルキル、NH2、およびR7CONHよりなる群から選択され、
R4およびR5は独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、
Aは非置換の5−または6−員環ヘテロアリール、非置換の6−員環アリール、1つ以上のR6で置換された5−または6−員環ヘテロアリール、および1つ以上のR6で置換された6−員環アリールよりなる群から選択され、
R6はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
Bは
R7はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
化学基としてまたは化学基の一部としての「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチルまたはt−ブチル基などの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
本発明は、全ての幾何的、互変異性、および光学的形態、およびそれらの混合物(例えばラセミ混合物)をはじめとする、式(I)の化合物の全ての異性体およびそれらの薬学上許容可能な誘導体を包含するものと理解される。特に環Bが対称面を欠く場合、式(I)の化合物は、その中に星印*によって示されるようにキラル中心を含有する。さらに当業者は、式(I)のR4およびR5が異なる場合、対応する化合物は、その近くに画定される非対称性炭素原子のおかげで、少なくとも1つのキラル中心を含有し、このような化合物は1組の光学的異性体(すなわち鏡像異性体)の形態で存在することを理解する。
本発明の一態様では、R1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C4〜12架橋シクロアルキルおよびB(CR4R5)nよりなる群から選択される。
本発明の別の態様ではR1は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキルまたはC1〜2アルキルである。別の態様ではR1はC2〜6アルキル(例えばn−ブチル)である。
本発明の別の態様では、R1はC3〜10シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)などのC3〜10シクロアルキルC0〜6アルキルである。別の態様では、R1はC3〜7シクロアルキルメチル(例えばシクロペンチルメチル)などのC3〜10シクロアルキルメチルである。
本発明の別の態様では、R1はA(CR4R5)nである。
本発明の別の態様では、R2はCHF2、CH2FまたはCF3である。別の態様ではR2はCF3である。
本発明の別の態様では、R3はC1〜3アルキル(例えばメチル)などのC1〜6アルキルである。
本発明の別の態様では、R4およびR5は独立してHまたはメチルから選択される。
別の態様ではR4およびR5はどちらもHである。
本発明の別の態様では、R6はハロゲン(例えばF)、C1〜3アルキル(例えばメチル)、1〜3個のフッ素原子によって置換されたC1〜3アルキル(例えばCF3)、およびC1〜3アルコキシ(例えばメトキシ)よりなる群から選択される。
本発明の別の態様では、R7はC1〜6アルキル(例えばエチル)、フェニルおよびアミノメチルよりなる群から選択される。
本発明の別の態様では、nは1〜4である。
本発明の別の態様では、nは0〜2(例えば0)である。
本発明は、上述の本発明の特定の態様の全ての組み合わせを包含するものと理解される。
本発明内で、1群の式(I)の化合物(A群)が提供され、式中、R1はC1〜6アルキル(例えばn−ブチル)であり、R2はCF3であり、R3はC1〜3アルキル(例えばメチル)などのC1〜6アルキルである。
本発明内で別の群の式(I)の化合物(B群)が提供され、式中、R1はC3〜10シクロアルキル(例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル)などのC3〜10シクロアルキルC0〜6アルキルであり、R2はCF3であり、R3はC1〜3アルキル(例えばメチル)などのC1〜6アルキルである。
本発明内で別の群の式(I)の化合物(C群)が提供され、式中、R1はC3〜7シクロアルキルメチル(例えばシクロペンチルメチル)などのC3〜10シクロアルキルメチルであり、R2はCF3であり、R3はC1〜3アルキル(例えばメチル)などのC1〜6アルキルである。
本発明内で別の群の式(I)の化合物(D群)が提供され、式中、R1はA(CR4R5)nであり、R2はCF3であり、R3はC1〜3アルキル(例えばメチル)などのC1〜6アルキルであり、R4およびR5は独立してHまたはメチルから選択され、Aは、
(式中、)は環の結合点を画定する)よりなる群から選択され、
Aは非置換または1または2個のR6によって置換され、R6はハロゲン(例えばF)、C1〜3アルキル(例えばメチル)、1〜3個のフッ素原子で置換されたC1〜3アルキル(例えばCF3)、およびC1〜3アルコキシ(例えばメトキシ)よりなる群から選択され、nは0〜2(例えば0)である。
Aは非置換または1または2個のR6によって置換され、R6はハロゲン(例えばF)、C1〜3アルキル(例えばメチル)、1〜3個のフッ素原子で置換されたC1〜3アルキル(例えばCF3)、およびC1〜3アルコキシ(例えばメトキシ)よりなる群から選択され、nは0〜2(例えば0)である。
D群内で、さらに別の化合物群(D1群)が提供され、式中、R1はA(CR4R5)nであり、R2はCF3であり、R3はメチルであり、R4およびR5はどちらもHであり、Aは、
(式中、)は環の結合点を画定する)よりなる群から選択され、
Aは非置換または1または2個のR6で置換され、R6はフッ素、塩素、メチル、CF3、およびメトキシよりなる群から選択され、nは0または1である。
Aは非置換または1または2個のR6で置換され、R6はフッ素、塩素、メチル、CF3、およびメトキシよりなる群から選択され、nは0または1である。
式(I)の化合物およびその塩および溶媒和化合物については、2002年12月5日に公開された国際公開第02/096885号パンフレット、および2004年9月2日に公開された米国特許出願第10/477547号明細書で述べられる。これらの参考文献の開示はその内容全体を本願明細書に援用したものとする。式(I)の化合物は、国際公開第02/096885号パンフレット、米国特許出願第10/477547号明細書、および同等の特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
さらに別の実施態様では、本発明は、上で定義するような統合失調症治療のための医薬品の調製における使用のための、式(I)の化合物、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、治療的有効量の式(I)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害治療のための方法を提供する。
一実施様態では、本発明は、式(II)、
式中、
Z0はハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、およびO(CH2)nNZ4Z5よりなる群から選択され、
Z1およびZ2はそれぞれ同一または異なり、独立してH、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、SC1〜6アルキル、C(O)H、C(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、O(CH2)nCO2C1〜6アルキル、O(CH2)nSC1〜6アルキル、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSC1〜6、アルキルおよびC(O)NZ4Z5よりなる群から選択されるが、ただしZ0が4−位にあってハロゲンである場合、少なくとも1つのZ1およびZ2はC1〜6アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、O(CH2)nCO2C1〜6アルキル、O(CH2)nSC1〜6アルキル、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSC1〜6アルキルまたはC(O)NZ4Z5であり、
Z3はC1〜6アルキルまたはNH2であり、
Z4およびZ5はそれぞれ同一または異なり、独立してH、またはC1〜6アルキルよりなる群から選択され、またはZ4およびZ5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってN、O、およびSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する4〜8員環飽和複素環を形成し、
n1は1〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
Z0はハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、およびO(CH2)nNZ4Z5よりなる群から選択され、
Z1およびZ2はそれぞれ同一または異なり、独立してH、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、SC1〜6アルキル、C(O)H、C(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、O(CH2)nCO2C1〜6アルキル、O(CH2)nSC1〜6アルキル、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSC1〜6、アルキルおよびC(O)NZ4Z5よりなる群から選択されるが、ただしZ0が4−位にあってハロゲンである場合、少なくとも1つのZ1およびZ2はC1〜6アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、O(CH2)nCO2C1〜6アルキル、O(CH2)nSC1〜6アルキル、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSC1〜6アルキルまたはC(O)NZ4Z5であり、
Z3はC1〜6アルキルまたはNH2であり、
Z4およびZ5はそれぞれ同一または異なり、独立してH、またはC1〜6アルキルよりなる群から選択され、またはZ4およびZ5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってN、O、およびSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する4〜8員環飽和複素環を形成し、
n1は1〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
化学基としてまたは化学基の一部としての「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチルまたはt−ブチル基などの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
好ましくは、Z0は式(I)で画定されるようにフェニル環の3−または4−位にある。
好ましくは、Z1は式(I)で画定されるようにピリダジン環の6−位にある。
好ましくは、Z0はF、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシ、またはO(CH2)1〜3NZ4Z5である。より好ましくは、Z0はF、C1〜3アルコキシまたは1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシである。
好ましくは、Z1はC1〜4アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜4アルコキシ、O(CH2)1〜3CO2C1〜4アルキル、O(CH2)1〜3SC1〜4アルキル、(CH2)1〜3NZ4Z5、(CH2)1〜3SC1〜4アルキルまたはC(O)NZ4Z5であり、またはZ0がC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、O(CH2)nNZ4Z5である場合、Hであってもよい。より好ましくはZ1は、C1〜4アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜4アルコキシであり、またはZ0がC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、またはO(CH2)nNZ4Z5である場合、Hであってもよい。
好ましくは、Z2はHである。
好ましくは、Z3はメチルまたはNH2である。
好ましくはZ4およびZ5は独立してC1〜3アルキルであり、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5〜6員環飽和環を形成する。
好ましくは、nは1〜3であり、より好ましくは1または2である。
本発明内で1群の式(I)の化合物(A群)、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供され、式中、Z0はF、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシ、またはO(CH2)nNZ4Z5であり、Z1はC1〜4アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜4アルコキシ、O(CH2)nCO2C1〜4アルキル、O(CH2)nSC1〜4アルキル、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSC1〜4アルキルまたはC(O)NZ4Z5であり、またはZ0がC1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシ、またはO(CH2)nNZ4Z5である場合、Hであってもよい。Z2はHであり、R3はメチルまたはNH2であり、Z4およびZ5は独立してC1〜3アルキルであり、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5〜6員環飽和環を形成し、nは1〜3である。
A群内で、別の群の化合物(A2群)、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供され、式中、Z0はF、メチル、C1〜2アルコキシ、OCHF2、またはO(CH2)nNZ4Z5であり、Z1はメチルスルホニル、OCHF2、O(CH2)nCO2C1〜4アルキル、O(CH2)nSCH3、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSCH3またはC(O)NZ4Z5であり、またはZ0がメチル、C1〜2アルコキシ、OCHF2、またはO(CH2)nN(CH3)2である場合、Hであってもよく、Z2はHであり、Z3はメチルまたはNH2であり、Z4およびZ5はどちらもメチルであり、またはそれらが結合する窒素原子と一緒になって5〜6員環飽和環を形成し、nは1〜2である。
A群内で、さらに別の群の化合物(A3群)、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供され、Z0はF、C1〜3アルコキシまたは1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシであり、Z1はC1〜4アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜4アルコキシであり、Z0が1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜3アルコキシまたはC1〜3アルコキシである場合、Hであってもよく、Z2はHであり、Z3はメチルまたはNH2である。
A1、A2、およびA3群内で、Z0は好ましくはフェニル環の3−または4−位にあり、Z1は好ましくはピリダジン環の6−位にある。
式(II)の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物については、1999年3月18日に公開された国際公開第99/12930号パンフレット、および米国特許第6,451,794号明細書、米国特許出願公開第2003−0040517号明細書、および米国特許出願公開第2003−0008872号明細書で述べられる。これらの参考文献の開示はその内容全体を本願明細書に援用したものとする。式(II)の化合物は、国際公開第99/12930号パンフレット、米国特許第6,451,794号明細書、米国特許出願公開第2003−0040517号明細書、および米国特許出願公開第2003−0008872号明細書、および同等の特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
さらに別の実施態様では、上で定義するような統合失調症治療のための医薬品の調製における使用のための、式(II)の化合物、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供される。
別の実施態様では、本発明は、治療的有効量の式(II)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害治療のための方法を提供する。
一実施態様では、本発明は、
式(III)、
(式中、
Xは酸素またはNQ2よりなる群から選択され、
YはCHまたは窒素よりなる群から選択され、
Q1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシで置換されたC4〜7シクロアルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nよりなる群から選択され、
Q2はHおよびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、または
Q1およびQ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、モルホリンまたはピペリジン環などの4〜8員環飽和複素環、または非置換のまたは1個のR8で置換された5−員環ヘテロアリール環を形成し、
Q3は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜5アルキルおよびC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキル、NH2、およびR9CONHよりなる群から選択され、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1〜3アルキル)2NCO、C1〜3アルキルS、およびC1〜3アルキルO2Sよりなる群から選択され、
Q6およびQ7は独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、
A1は非置換の5−または6−員環ヘテロアリールまたは非置換の6−員環アリール、または1つ以上のR8で置換された5−または6−員環ヘテロアリールまたは6−員環アリールであり、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
B1は
(式中、)は環の結合点を画定する)よりなる群から選択され、
Q9はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
式(III)、
Xは酸素またはNQ2よりなる群から選択され、
YはCHまたは窒素よりなる群から選択され、
Q1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシで置換されたC4〜7シクロアルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nよりなる群から選択され、
Q2はHおよびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、または
Q1およびQ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、モルホリンまたはピペリジン環などの4〜8員環飽和複素環、または非置換のまたは1個のR8で置換された5−員環ヘテロアリール環を形成し、
Q3は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜5アルキルおよびC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキル、NH2、およびR9CONHよりなる群から選択され、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1〜3アルキル)2NCO、C1〜3アルキルS、およびC1〜3アルキルO2Sよりなる群から選択され、
Q6およびQ7は独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、
A1は非置換の5−または6−員環ヘテロアリールまたは非置換の6−員環アリール、または1つ以上のR8で置換された5−または6−員環ヘテロアリールまたは6−員環アリールであり、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
B1は
Q9はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の新しい使用を提供する。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表すために使用される。
化学基としてまたは化学基の一部としての「アルキル」という用語は、例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、s−ブチルまたはt−ブチル基などの直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
「飽和複素環式」という用語は、炭素以外の少なくとも1つの原子を含有する飽和環を意味する。
式(III)の化合物は、
式(IIIC)、
(式中、
Xは酸素またはNR2よりなる群から選択され、
YはCHまたは窒素よりなる群から選択され、
Q1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CQ6Q7)nおよびB(CQ6Q7)nよりなる群から選択され、
Q2はHおよびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、または
Q1およびQ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、モルホリンまたはピペリジン環などの4〜8員環飽和複素環を形成し、
Q3はC1〜5アルキルおよび1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキル、NH2、およびQ9CONHよりなる群から選択され、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、ハロゲン、シアノ、(C1〜3アルキル)2NCO、C1〜3アルキルS、およびC1〜3アルキルO2Sよりなる群から選択され、
Q6およびQ7は独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、
A1は非置換5−または6−員環ヘテロアリールまたは非置換6−員環アリール、または1つ以上のQ8で置換された5−または6−員環ヘテロアリールまたは6−員環アリールであり、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
B1は
(式中、)は環の結合点を画定する)よりなる群から選択され、
Q9はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキルおよびC1〜6アルキル、CONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物であってもよい。
式(IIIC)、
Xは酸素またはNR2よりなる群から選択され、
YはCHまたは窒素よりなる群から選択され、
Q1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CQ6Q7)nおよびB(CQ6Q7)nよりなる群から選択され、
Q2はHおよびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、または
Q1およびQ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン、モルホリンまたはピペリジン環などの4〜8員環飽和複素環を形成し、
Q3はC1〜5アルキルおよび1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキル、NH2、およびQ9CONHよりなる群から選択され、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、ハロゲン、シアノ、(C1〜3アルキル)2NCO、C1〜3アルキルS、およびC1〜3アルキルO2Sよりなる群から選択され、
Q6およびQ7は独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、
A1は非置換5−または6−員環ヘテロアリールまたは非置換6−員環アリール、または1つ以上のQ8で置換された5−または6−員環ヘテロアリールまたは6−員環アリールであり、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
B1は
Q9はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキルおよびC1〜6アルキル、CONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物であってもよい。
式(III)の化合物は、
式(IIIE)、
(式中、
Xは酸素またはNQ2よりなる群から選択され、
YはCHまたは窒素よりなる群から選択され、
Q1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシで置換されたC4〜7シクロアルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR6R7)nおよびB(CR6R7)nよりなる群から選択され、
Q2はHおよびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、または
Q1およびQ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜8員環飽和複素環または5−員環ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は非置換または1個のR8で置換され、
Q3は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜5アルキルおよびC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキル、NH2、およびR9CONHよりなる群から選択され、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1〜3アルキル)2NCO、C1〜3アルキルS、およびC1〜3アルキルO2Sよりなる群から選択され、
Q6およびQ7は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、
A1は非置換の5−または6−員環ヘテロアリール、非置換の6−員環アリール、1つ以上のR8で置換された5−または6−員環ヘテロアリール、および1つ以上のR8で置換された6−員環アリールよりなる群から選択され、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
B1は
(式中、)は環の結合点を画定する)よりなる群から選択される環であり、
Q9はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物であってもよい。
式(IIIE)、
Xは酸素またはNQ2よりなる群から選択され、
YはCHまたは窒素よりなる群から選択され、
Q1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシで置換されたC4〜7シクロアルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR6R7)nおよびB(CR6R7)nよりなる群から選択され、
Q2はHおよびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、または
Q1およびQ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜8員環飽和複素環または5−員環ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は非置換または1個のR8で置換され、
Q3は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜5アルキルおよびC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキル、NH2、およびR9CONHよりなる群から選択され、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1〜3アルキル)2NCO、C1〜3アルキルS、およびC1〜3アルキルO2Sよりなる群から選択され、
Q6およびQ7は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、
A1は非置換の5−または6−員環ヘテロアリール、非置換の6−員環アリール、1つ以上のR8で置換された5−または6−員環ヘテロアリール、および1つ以上のR8で置換された6−員環アリールよりなる群から選択され、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
B1は
Q9はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物であってもよい。
本発明の別の態様では、Yは炭素である。
本発明の別の態様では、Q1はC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C1〜2アルキルまたはC1〜2アルコキシで置換されたC5〜6シクロアルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜3アルキルOC1〜3アルキルおよびC1〜2アルキルよりなる群から選択される。
Q1の代表的な例としては、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシル、n−ブチル、n−ペンチル、シクロペンチル、2−メチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−メトキシエチルおよびエチルが挙げられる。
Q1のさらに別の代表的な例としては、1−メチルエチル、1−エチルプロピル、シクロヘプチル、シス−4−メチルシクロヘキシル、トランス−4−メチルシクロヘキシル、シクロブチル、シクロペンタンメチル、およびトランス−4−(エトキシ)シクロヘキシルが挙げられる。
本発明の別の態様では、Q1はA1(CQ6Q7)nおよびB1(CQ6Q7)nよりなる群から選択される。
Q1のさらに代表的な例としては、ベンジル、4−クロロベンジル、2−フリルメチル、4−メチルフェニル、4−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、3−ピリジル、2−クロロフェニル、3,5−ジフルオロベンジル、3−ピリジルメチル、2−メチルベンジル、2−クロロベンジル、(S)−α−メチルベンジル、(R)−α−メチルベンジル、6−メチルピリジン−3−イル、4−メトキシベンジル、4−フルオロベンジル、2−(5−メチルフリル)メチル、4−メチルベンジル、4−ピリジルメチル、2−ピリジルメチル、2−(6−メチルピリジン)メチル、2−チオフェニルメチル、4−ピラニルメチル、2−テトラヒドロフリルメチル、2−(5−メチルピラジン)メチルおよび4−エトキシベンジルが挙げられる。
Q1のさらに代表的な例としては、1H−イミダゾール−2−イルメチル、1H−ピラゾール−4−イルメチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル、(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル、(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル、(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル、(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル、(5−メチル−3−イソキサゾリル)メチル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル、(6−メチル−3−ピリジル)メチル、2−ピラジニルメチル、(2−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル、(4−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル、(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル、(1−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル、(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル、(3−メチル−5−イソチアゾリル)メチル、(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル、(3−メチル−4−イソチアゾリル)メチル、[1−(フルオロメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]メチル、(2−メチル−3−ピリジル)メチル、(6−メチル−3−ピリジル)メチル、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル、(5−クロロ−2−ピリジル)メチル、1H−イミダゾール−2−イルメチル、4−エトキシフェニル、3−クロロ−4−メチルフェニル、(5−クロロ−2−ピリジル)メチル、(6−メチル−3−ピリジル)メチル、2−メチル−3−ピリジル、6−メチル−2−ピリジル、2−ピラジニルメチル、2,6−ジメチル−3−ピリジル、3,4−ジクロロベンジル、5−クロロ−3−ピリジル、6−クロロ−3−ピリダジニル、3,5−ジクロロベンジル、2−カルボキシフェニル、(5−メチル−2−ピリジル)メチル、4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)ベンジル、(5−ブロモ−2−ピリジル)メチル、(4−ブロモ−4−ピリジル)メチル、(3−メチル−4−イソキサゾリル)メチル、5−ピリミジニルメチル、(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル、(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチルおよび(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチルが挙げられる。
本発明の別の態様では、Q1はC3〜6アルケニルおよびC3〜6アルキニルよりなる群から選択される。
Q1のさらに代表的な例としては、プロパルギルおよびアリルが挙げられる。
本発明の別の態様では、Q2はHまたはC1〜2アルキルである。
Q2の代表的な例としては、H、メチル、およびエチルが挙げられる。
本発明の別の態様では、Q3はCHF2、CH2F、CF3またはC1〜4アルキルである。
Q3の代表的な例としては、CF3、CH3、およびエチルが挙げられる。
さらに代表的なQ3の例としては、CH2Fが挙げられる。
本発明の別の態様では、Q4はC1〜3アルキルなどのC1〜6アルキルである。
Q4の代表的な例としては、CH3が挙げられる。
本発明の別の態様では、Q4はNH2である。
Q4のさらに代表的な例としては、NH2が挙げられる。
本発明の別の態様では、Q5は水素またはC1〜3アルキルである。
Q5の代表的な例としては、HまたはCH3が挙げられる。
本発明の別の態様では、R5はCN、ハロゲンまたはCO2Etである。
Q5のさらに代表的な例としては、CN、F、Cl、CO2Etが挙げられる。
本発明の別の態様では、Q6およびQ7は独立してHまたはメチルから選択される。
別の態様ではQ6およびQ7はどちらもHである。
本発明の別の態様では、Q8はハロゲン、C1〜3アルキル、1〜3個のフッ素原子で置換されたC1〜3アルキル(例えばCF3)、およびC1〜3アルコキシよりなる群から選択される。
Q8の代表的な例としては、F、Cl、CH3、メトキシおよびエトキシが挙げられる。
Q8のさらに代表的な例としては、エチル、フルオロメチル、CF3、およびBrが挙げられる。
本発明の別の態様では、Q9はC1〜6アルキル(例えばエチル)、フェニル、およびアミノメチルよりなる群から選択される。
本発明の別の態様では、Q10はHである。
本発明の別の態様では、式(III)、(IIIC)、および(IIID)の化合物中でnは0〜2(例えば1)であり、または式(IIIE)化合物中でnは1または2である。
別の態様では本発明は、
式(III)、
(Xは酸素であり、
YはCHであり、
Q1はA1(CR6R7)nであり、
Q3は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜5アルキルおよびC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキルであり、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルO2C、ハロゲン、およびC1〜3アルキルSよりなる群から選択され、
A1は非置換の5−または6−員環ヘテロアリールまたは非置換の6−員環アリール、または1つ以上のR8で置換された5−または6−員環ヘテロアリールまたは6−員環アリールであり、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、および1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
式(III)、
(Xは酸素であり、
YはCHであり、
Q1はA1(CR6R7)nであり、
Q3は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜5アルキルおよびC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキルであり、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルO2C、ハロゲン、およびC1〜3アルキルSよりなる群から選択され、
A1は非置換の5−または6−員環ヘテロアリールまたは非置換の6−員環アリール、または1つ以上のR8で置換された5−または6−員環ヘテロアリールまたは6−員環アリールであり、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、および1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を提供する。
式(III)の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物については、2004年3月25日に公開された国際公開第2004/024691号パンフレットで述べられる。これらの参考文献の開示はその内容全体を本願明細書に援用したものとする。
式(III)の化合物は、国際公開第2004/024691号パンフレットおよび同等の特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
さらに別の実施態様では、上で定義するような統合失調症治療のための医薬品の調製における使用のための、式(III)の化合物、およびその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物が提供される。
別の実施態様では、本発明は、治療的有効量の式(III)の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害治療のための方法を提供する。
一実施態様では、本発明は、上で定義するような統合失調症の治療、および統合失調症治療のための医薬品の調製において使用するための
2−(4−フルオロフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6](トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(4−メトキシフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−4−[4−(メチルスルホニ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(シクロヘキシルオキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]−ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−ピリジンアミン、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−4−エチル−2−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−{4−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−2−ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロヘキシルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘキシル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン、
4−メチル−N−[(3−メチル−4−イソキサゾリル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ピリジニルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘプチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(シス−4−メチルシクロヘキシル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(1−エチルプロピル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロペンチルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(5−メチル−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]オキシ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン
よりなる群から選択される式の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の使用を提供する。
2−(4−フルオロフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6](トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(4−メトキシフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−4−[4−(メチルスルホニ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(シクロヘキシルオキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]−ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−ピリジンアミン、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−4−エチル−2−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−{4−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−2−ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロヘキシルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘキシル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン、
4−メチル−N−[(3−メチル−4−イソキサゾリル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ピリジニルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘプチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(シス−4−メチルシクロヘキシル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(1−エチルプロピル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロペンチルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(5−メチル−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]オキシ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン
よりなる群から選択される式の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の使用を提供する。
本発明の特定の実施態様では、化合物は、2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]−ピリダジン、2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジン、N−シクロヘキシル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物よりなる群から選択される。
都合良く、本発明の式(I)、(II)、および(III)の化合物は、遊離塩基の形態でのワークアップに続いて単離される。薬学上許容可能な本発明の化合物の酸付加塩は、従来の手段を使用して調製してもよい。
本願明細書中での特定の化合物への言及は、これらの化合物の薬学上許容可能な塩、溶媒和化合物、およびプロドラッグもまた用いてよいことを意味するものとする。
典型的に、薬学上許容可能な塩は、適宜に所望の酸または塩基を使用して、容易に調製してもよい。塩を溶液から沈殿させ濾過により収集してもよく、または溶剤の蒸発により回収してもよい。
適切な付加塩は無毒性の塩を形成する酸から形成され、その例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素、酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、およびイセチオン酸塩である。
さらに本発明の文脈には、プロドラッグも含まれる。
ここでの用法では、「プロドラッグ」という用語は、例えば血中での加水分解によって体内で医療効果を有する活性形態に転換する化合物を意味する。薬学上許容可能なプロドラッグについては、それぞれ本願明細書に援用する、T.ヒグチ(T.Higuchi)およびV.ステラ(V.Stella)著、「新しい薬剤デリバリシステムとしてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)」、エドワードB.ロシュ(Edward B.Roche)編、A.C.S.シンポジウムシリーズ第14巻「薬剤デザインにおけるバイオリバーシブル・キャリア(Bioreversible Carriers in Drug Design)」、American Pharmaceutical AssociationおよびPergamon Press,1987、およびD.フライシャー(D.Fleisher)、S.ラモン(S.Ramon)、およびH.バーブラ(H.Barbra)「改善された経口薬剤デリバリ:プロドラッグ使用による溶解度限界の克服(Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the use of prodrugs)」、Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115〜130で述べられる。
プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与されると、生体内(in vivo)で構造(I)、(II)、および(III)の化合物を放出するあらゆる共有結合したキャリアである。プロドラッグは、概して日常的操作により、または生体内(in vivo)で、修飾変性が開裂して親化合物が生じるように官能性基を修飾して調製される。プロドラッグとしては、例えば患者に投与されると開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成するあらゆる基に、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が結合する本発明の化合物が挙げられる。したがってプロドラッグの代表的な例としては、酢酸塩、アルコールのギ酸および安息香酸誘導体、構造(I)、(II)、および(III)の化合物のスルフヒドリルおよびアミン官能性基が挙げられる(が、これに限定されるものではない)。
立体異性体に関しては、構造(I)、(II)、および(III)の化合物は、1つ以上の非対称性炭素原子を有してもよく、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在してもよい。このような全ての異性体形態はそれらの混合物を含めて、本発明内に含まれる。
さらに本発明は、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害などの統合失調症治療のための、神経弛緩薬と組み合わせた、式(I)、(II)および(III)のCOX−2阻害剤の使用に関する。
本発明はまた、上で定義されたような統合失調症治療で使用するのに適した新しいパーツのキットに関し、キットは同時の、別々のまたは逐次投与のための、神経弛緩薬を含んでなる第1の剤形と、COX−2阻害剤を含んでなる第2の剤形を含んでなる。
式(I)、(II)および(III)の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物は、医薬組成物の形態で都合良く投与される。このような組成物は、従来の様式で使用するために、1つ以上の生理学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤との混合物中で都合良く提供されてもよい。
式(I)、(II)、および(III)の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体は、あらゆる適切な様式で投与するために調合されてもよい。それらは、例えば局所性投与または吸入による投与のために、またはより好ましくは経口、経皮または非経口投与のために調合されてもよい。医薬組成物は、式(I)、(II)、および(III)の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体の徐放をもたらすことができるような形態であってもよい。
経口投与のためには、医薬組成物は、例えば従来の手段によって許容可能な賦形剤と共に調製される錠剤(舌下錠剤をはじめとする)、カプセル、粉末、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であってもよい。
経皮投与のためには、医薬組成物は、経皮イオン注入パッチなどの経皮パッチの形態で提供されてもよい。
非経口投与のためには、医薬組成物は、注射または連続輸液(例えば静脈内、脈管内または皮下)として提供されてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態であってもよく、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの配合薬を含有してもよい。注射による投与のためには、これらは単位用量体裁、または好ましくは防腐剤を添加した複数用量体裁の形態であってもよい。
非経口投与のための代案としては、活性成分は、適切なビヒクルによって水戻しするための粉末の形態であってもよい。
本発明の化合物は、徐放性製剤として調合されてもよい。このような長時間作用型調合物は、埋め込み(例えば皮下または筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって例えば本発明の化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料(例えば許容可能な油中のエマルジョン)またはイオン交換樹脂を使用して、または例難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調合されてもよい。
上述のように本発明の化合物は、その他の治療薬と共に組み合わせで使用してもよい。したがって本発明は、さらに別の態様では、式(I)、(II)または(III)の化合物、またはその薬学上許容可能な誘導体と共に、さらに別の治療薬を含んでなる組み合わせを提供する。
上で言及される組み合わせは、医薬製剤の形態で使用するために都合良く提供されてもよく、したがって薬学上許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に上で定義されるような組み合わせを含んでなる医薬製剤は、本発明のさらに別の態様を構成する。このような組み合わせの個々の構成要素は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤中で、逐次または同時のいずれかで投与されてもよい。
式(I)、(II)、および(III)の化合物の提案されるヒトの治療のための1日投薬量は、0.01mg/kg〜500mg/kg、例えば0.8〜3.0mg/kgのような0.05mg/kg〜100mg/kgであり、それは1〜4回の用量で都合良く投与されてもよい。用いられる正確な用量は、患者の年齢と病状および投与経路に左右される。したがって例えばの全身投与のために、0.25mg/kg〜10mg/kgの1日量が適切かもしれない。
本発明の特定の実施態様では、式(I)、(II)、および(III)の化合物は、経口投与のための錠剤の形態で使用される。
本発明のさらに別の実施態様に従って、本発明のCOX−2阻害剤は、上で定義されるような統合失調症治療のための医薬品を製造するために、神経弛緩薬と組み合わせて使用される。
組み合わせとしては、本発明の1つ以上のCOX−2阻害剤の混合物、または本発明の1つのCOX−2阻害剤と、例えば市販される(セレブレックス(Celebrex)(登録商標))または概してCOX−2阻害剤として知られている別のCOX−2阻害剤と、1つ以上の神経弛緩薬、気分安定剤または抗躁薬との混合物も含むが挙げることができる。
本発明のさらに特定の実施態様では、COX−2阻害剤と神経弛緩薬との組み合わせが分裂症治療のために有用である。
古典的なおよび典型的な神経弛緩薬の双方、特に典型的な神経弛緩薬が、本発明に従ったアドオン使用のために使用できる。
本発明で有用な神経弛緩薬の例としては、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノンと、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジンと、チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテンと、チエノベンゾジアゼピンと、ジベンゾジアゼピンと、ベンゾイソオキサゾールと、ジベンゾチアゼピンと、イミダゾリジノンと、ベンズイソチアゾリル−ピペラジンと、ラモトリギンなどのトリアジンと、ロキサピンなどのジベンゾキサゼピンと、モリンドンなどのジヒドロインドロンと、アリピプラゾールと、抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明で使用するために選択してもよい神経弛緩薬の例を表1に示す。
神経弛緩薬の商品名および供給元の選択的な例は次のとおりである。クロザピン(ミラン(Mylan)、ゼニス・ゴールドライン(Zenith Goldline)、UDL、ノバルティス(Novartis)から商品名クロザリル(CLOZARIL)(登録商標)の下に入手できる)、オランザピン(リリー(Lilly)から商品名ザイプレックス(ZYPREX)(登録商標)の下に入手できる)、ジプラシドン(ファイザー(Pfizer)から商品名ジオドン(GEODON)(登録商標)の下に入手できる)、リスペリドン(ジャンセン(Janssen)から商品名リスパダール(RISPERDAL)(登録商標)の下に入手できる)、フマル酸クエチアピン(アストラゼネカ(AstraZeneca)から商品名セロクエル(SEROQUEL)(登録商標)の下に入手できる)、ハロペリドール(オーソ・マクニール(Ortho−McNeil)から商品名ハルドール(HALDOL)(登録商標)の下に入手できる)、クロルプロマジン(スミスクライン・ビーチャム(SmithKline Beecham)(GSK)から商品名ソラジン(THORAZINE)(登録商標)の下に入手できる)、フルフェナジン(アポセコン(Apothecon)、コプリー(Copley)、シエーリング(Schering)、テバ(Teva)、およびアメリカン・ファーマシューティカル・パートナーズ(American Pharmaceutical Partners)、パサデナ(Pasadena)から商品名プロリキシン(PROLIXIN)(登録商標)の下に入手できる)、チオチキセン(ファイザー(Pfizer)から商品名ネーベン(NAVANE)(登録商標)の下に入手できる)、トリフルオペラジン(10−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)プロピル]−2−(トリフルオロメチル)フェノチアジン二塩酸塩、スミスクライン・ビーチャム(Smith Kline Beecham)から商品名ステラジン(STELAZINE)(登録商標)の下に入手できる)、ペルフェナジン(シエーリング(Schering)から商品名トリラホン(TRILAFON)(登録商標)の下に入手できる)、チオリダジン(ノバルティス(Novartis)、ロクサン(Roxane)、ハイテック(HiTech)、テバ(Teva)、およびアルファーマ(Alpharma)からメラリル(MELLARIL)(登録商標)の下に入手できる)、モリンドン(エンド(Endo)から商品名モバン(MOBAN)(登録商標)の下に入手できる)、およびロキサピン(ワトソン(Watson)から商品名ロキシタン(LOXITANE)(登録商標)の下に入手できる)。さらに、ベンペリドール(グリアニモン(Glianimon)(登録商標))、ピラジン(タキシラン(Taxilan)(登録商標))またはメルペロン(ユーネルパン(Eunerpan)(登録商標)))を使用してもよい。
その他の入手できる神経弛緩薬としては、プロマジン(商品名スパリン(SPARINE)(登録商標)の下に入手できる)、トリフルプロマジン(商品名ベスプリン(VESPRIN)(登録商標)の下に入手できる)、クロルプロチキセン(商品名タラクタン(TARACTAN)(登録商標)の下に入手できる)、ドロペリドール(商品名イナプシン(INAPSINE)(登録商標)の下に入手できる)、アセトフェナジン(商品名チンダール(TINDAL)(登録商標)の下に入手できる)、プロクロルペラジン(商品名コンパジン(COMPAZINE)(登録商標)の下に入手できる)、メトトリメプラジン(商品名ノジナン(NOZINAN)(登録商標)の下に入手できる)、ピポチアジン(商品名ピポトリル(PIPOTRIL)(登録商標)の下に入手できる)、ジプラシドン、およびホペリドンが挙げられる。
その他の神経弛緩薬としては、本発明の同一出願人によって出願された国際公開第03/099786号パンフレットで開示される化合物が挙げられる。その中でも化合物7−[4−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−8−メトキシ−3−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンゾアゼピンおよびその薬学上許容可能な塩が特に好ましい。
本発明のさらに特定の神経弛緩薬の実施態様としては、ブリストル・マイヤーズスクイブ(Bristol Myers Squibb Company)からのリスペリドンおよびアリピプラゾールが挙げられる(例えばシュタール(Stahl)SM著、「ドーパミン系安定剤、アリピプラゾールおよび次世代抗精神病薬(Dopamine−system stabilizers,aripiprazole and the next generation of antipsychotics)、第1部「ドーパミン受容体におけるゴルディロックス作用(goldilocks−actions at dopamine receptors)」、J.Clin.Psychiatry 2001、62、11:841〜842を参照されたい)。
本発明の特別の実施態様では、本発明内の神経弛緩薬はリスペリドン(リスパダール(Risperdal)(登録商標))であり、その製造および薬理活性についてはEP 0 196 132号明細書で述べられる。リスペリドンは、神経伝達物質、特にドーパミンに対する拮抗薬として作用し、精神病治療のために使用される。
本発明内で、神経弛緩薬リスペリドンは、2〜6mg/日、好ましくは4〜5mgの用量で投与できる。化合物(I)のための用量は、0.25mg/kg〜5mg/kg、好ましくは0.8mg/kg〜3.0mg/kgの範囲であってもよい。好ましくは投与は日に1回である。
本発明に従ったアドオン使用のために、様々なタイプの気分安定剤が使用できる。本発明で有用な気分安定剤の例としては、リチウム、バルプロアート、カルバマゼピン、ガバペンチン、トプラメート、オクスカルバゼピン、ラモトリジンが挙げられるが、これに限定されるものではない。特にリチウムが選択されてもよい。
本発明はまた、同時の、別々のまたは逐次投与のための、神経弛緩薬を含んでなる第1の剤形と、本発明で定義されるようなCOX−2阻害剤またはそのプロドラッグを含んでなる第2の剤形を含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、などの統合失調症治療において使用するのに適した新しいパーツのキットに関する。
さらに特定の実施態様に従って、神経弛緩薬を含んでなる剤形、および本発明で定義されるようなCOX−2阻害剤を含んでなる第2の剤形が、同時に投与される。
対象医薬品パーツのキットは、経腸的(経口的)または非経口的に投与されてもよい。非経口投与としては、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および技術分野で既知のその他の方法が挙げられる。経腸投与としては、溶液、錠剤、徐放性カプセル、腸溶コーティングカプセル、およびシロップが挙げられる。さらに本発明の特定の実施態様では、医薬品キットの投与は、本発明で定義されるようなCOX−2阻害剤および経腸的(経口的)神経弛緩薬を錠剤形態で含んでなる。
単独または神経弛緩薬と組み合わせた、本発明で定義されるようなCOX−2阻害剤による統合失調症の治療は、さらに別の薬物療法に加えて行ってもよい。
したがって、激昂、不安または睡眠障害の治療のために精神安定剤を使用してもよい。好ましくはベンゾジアゼピンのクラスに属するロラゼパムが使用される。
実験的部分
続く中間体および実施例は本発明を実証するが、本発明をどのようにも制限しない。全ての温度は摂氏である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク(Merck)9385シリカを使用して実施した。アナケム(Anachem)からのバリアン・メガボンド・エリュット(Varian Mega Bond Elut)(Si)カートリッジを15mmHgの真空下で使用して、固相抽出(SPE)クロマトグラフィーを実施した。薄層クロマトグラフィー(Tlc)は、シリカプレート上で実施した。既に定義したものに加えて以下の略語を使用した。Me、メチル;Ac、アシル;DMSO、ジメチルスルホキシド;TFA、トリフルオロ酢酸;DME、ジメトキシエタン;DCM、ジクロロメタン;NMP、N−メチルピロリドン;およびMTBE、メチルt−ブチルエーテル。
続く中間体および実施例は本発明を実証するが、本発明をどのようにも制限しない。全ての温度は摂氏である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、メルク(Merck)9385シリカを使用して実施した。アナケム(Anachem)からのバリアン・メガボンド・エリュット(Varian Mega Bond Elut)(Si)カートリッジを15mmHgの真空下で使用して、固相抽出(SPE)クロマトグラフィーを実施した。薄層クロマトグラフィー(Tlc)は、シリカプレート上で実施した。既に定義したものに加えて以下の略語を使用した。Me、メチル;Ac、アシル;DMSO、ジメチルスルホキシド;TFA、トリフルオロ酢酸;DME、ジメトキシエタン;DCM、ジクロロメタン;NMP、N−メチルピロリドン;およびMTBE、メチルt−ブチルエーテル。
実施例1
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物は、国際公開第02/096885号パンフレット、米国特許出願第10/477547号明細書、および同等特許出願で述べられるあらゆる方法によって調製してもよい。
式(I)の化合物の調製
式(I)の化合物は、国際公開第02/096885号パンフレット、米国特許出願第10/477547号明細書、および同等特許出願で述べられるあらゆる方法によって調製してもよい。
中間体1
4,4,4−トリフルオロ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]ブタン−1,3−ジオン
MTBE(125ml)中のエチルトリフルオロ酢酸塩(7.95ml、1.1当量)溶液に、メタノール(16ml、1.2当量)中の25%ナトリウムメトキシドを滴下して添加した。4−メチルチオアセトフェノン(アルドリッチ(Aldrich)10g、0.06mol)を小分けして添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。2N塩酸(40ml)を注意深く添加して有機相を分離させ、鹹水で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、オレンジ色の固形物を得た。オレンジ色の固形物を熱イソプロパノールから再結晶させ、表題化合物を黄色結晶性固形物として得た(11.25g、71%)。
MH−261
4,4,4−トリフルオロ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]ブタン−1,3−ジオン
MTBE(125ml)中のエチルトリフルオロ酢酸塩(7.95ml、1.1当量)溶液に、メタノール(16ml、1.2当量)中の25%ナトリウムメトキシドを滴下して添加した。4−メチルチオアセトフェノン(アルドリッチ(Aldrich)10g、0.06mol)を小分けして添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。2N塩酸(40ml)を注意深く添加して有機相を分離させ、鹹水で洗浄して乾燥させ(Na2SO4)、オレンジ色の固形物を得た。オレンジ色の固形物を熱イソプロパノールから再結晶させ、表題化合物を黄色結晶性固形物として得た(11.25g、71%)。
MH−261
中間体2
2−(メチルチオ)−4−[4−(メチルチオ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
酢酸(100ml)中の4,4,4−トリフルオロ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]ブタン−1,3−ジオン(5g)および2−メチル−2−チオプソイド尿素スルフェート(5.1g、0.98当量)混合物に、酢酸ナトリウム(3g、2当量)を添加し、加熱して8時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、水(100ml)を添加して固形物を得て、それを濾過して単離し、標題化合物を黄色固形物として得た(5.8g、定量的)。
MH+317
2−(メチルチオ)−4−[4−(メチルチオ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
酢酸(100ml)中の4,4,4−トリフルオロ−1−[4−(メチルチオ)フェニル]ブタン−1,3−ジオン(5g)および2−メチル−2−チオプソイド尿素スルフェート(5.1g、0.98当量)混合物に、酢酸ナトリウム(3g、2当量)を添加し、加熱して8時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、水(100ml)を添加して固形物を得て、それを濾過して単離し、標題化合物を黄色固形物として得た(5.8g、定量的)。
MH+317
中間体3
2−(メチルスルホニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
MeOH(500ml)中の2−(メチルチオ)−4−[4−(メチルチオ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.78g)溶液に、水(200ml)中のOXONETM(アルドリッチ(Aldrich)、56.23g、5当量)溶液を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮して残留物を水および酢酸エチル(2x100ml)の間で分割した。有機相を合わせ、真空中で乾燥させて濃縮し、灰色がかった固形物を得て、それを熱イソプロパノールで粉砕して、標題化合物を白色固形物として得た(5.6g、80%)。
MH+381
TlcSiO2酢酸エチル:シクロヘキサン(1:1)Rf0.45
2−(メチルスルホニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
MeOH(500ml)中の2−(メチルチオ)−4−[4−(メチルチオ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン(5.78g)溶液に、水(200ml)中のOXONETM(アルドリッチ(Aldrich)、56.23g、5当量)溶液を添加した。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、真空中で濃縮して残留物を水および酢酸エチル(2x100ml)の間で分割した。有機相を合わせ、真空中で乾燥させて濃縮し、灰色がかった固形物を得て、それを熱イソプロパノールで粉砕して、標題化合物を白色固形物として得た(5.6g、80%)。
MH+381
TlcSiO2酢酸エチル:シクロヘキサン(1:1)Rf0.45
実施例1.1
2−(4−フルオロフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
窒素雰囲気下で、撹拌される乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の4−フルオロフェノール(37mg、0.33mmole)溶液に、水酸化ナトリウム(60%油中分散体、13mg、0.33mmole)を添加し、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。撹拌される反応混合物に、2−(メチルスルホニル)−4[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−トリフルオロメチル)ピリミジン(114mg、0.33mmole)を一度に添加し、撹拌を2時間継続した。溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび2N水酸化ナトリウム間で分割した。乾燥させた有機相を蒸発させて乾燥させた。残留物をシリカゲルSPEカートリッジ上で精製し、クロロホルムで溶出して、標題化合物を無色の固形物として得た(99mg、80%)。
MH+413。
2−(4−フルオロフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
窒素雰囲気下で、撹拌される乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中の4−フルオロフェノール(37mg、0.33mmole)溶液に、水酸化ナトリウム(60%油中分散体、13mg、0.33mmole)を添加し、得られた混合物を20℃で30分間撹拌した。撹拌される反応混合物に、2−(メチルスルホニル)−4[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−トリフルオロメチル)ピリミジン(114mg、0.33mmole)を一度に添加し、撹拌を2時間継続した。溶剤を蒸発させ、残留物をジクロロメタンおよび2N水酸化ナトリウム間で分割した。乾燥させた有機相を蒸発させて乾燥させた。残留物をシリカゲルSPEカートリッジ上で精製し、クロロホルムで溶出して、標題化合物を無色の固形物として得た(99mg、80%)。
MH+413。
実施例1.11
2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
ナトリウムメトキシド(6.6kgのメタノール中30%w/w溶液)を少なくとも30分間かけてtert−ブチルメチルエーテル(40L)中の4−(メチルチオ)アセトフェノン(5.0kg)およびメチルトリフルオロ酢酸塩(4.25kg)の溶液に40±3℃で添加した。溶液を少なくとも3時間、40±3℃に加熱した。酢酸(55L)、続いてS−メチル2−チオプソイド尿素硫酸塩(5.45kg)を添加し、混合物を約45Lに濃縮した。混合物を少なくともさらに8時間(一晩)、約110℃に加熱して、次に酢酸(20L)を添加してから50±3℃に冷却した。水(2.5L)中のタングステン酸ナトリウム二水和物(0.2kg)溶液を添加し、続いて水素過酸化物(20.7kgの30%w/v溶液)を少なくとも3時間かけて添加し、温度を約50℃に保った。混合物を少なくとも12時間、約50℃に加熱してから20±3℃に冷却した。次に水(28L)中の亜硫酸ナトリウム(3.45kg)溶液を温度を20±3℃に保ったまま少なくとも30分間かけて添加した。混合物を20±3℃で約1時間エージングさせて、2−(メチルスルホニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを濾過によって収集し、水(3x15L)で洗浄して、真空中で最高60℃の温度で乾燥させた。収量9.96kg、理論値の90%。
2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン
ナトリウムメトキシド(6.6kgのメタノール中30%w/w溶液)を少なくとも30分間かけてtert−ブチルメチルエーテル(40L)中の4−(メチルチオ)アセトフェノン(5.0kg)およびメチルトリフルオロ酢酸塩(4.25kg)の溶液に40±3℃で添加した。溶液を少なくとも3時間、40±3℃に加熱した。酢酸(55L)、続いてS−メチル2−チオプソイド尿素硫酸塩(5.45kg)を添加し、混合物を約45Lに濃縮した。混合物を少なくともさらに8時間(一晩)、約110℃に加熱して、次に酢酸(20L)を添加してから50±3℃に冷却した。水(2.5L)中のタングステン酸ナトリウム二水和物(0.2kg)溶液を添加し、続いて水素過酸化物(20.7kgの30%w/v溶液)を少なくとも3時間かけて添加し、温度を約50℃に保った。混合物を少なくとも12時間、約50℃に加熱してから20±3℃に冷却した。次に水(28L)中の亜硫酸ナトリウム(3.45kg)溶液を温度を20±3℃に保ったまま少なくとも30分間かけて添加した。混合物を20±3℃で約1時間エージングさせて、2−(メチルスルホニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを濾過によって収集し、水(3x15L)で洗浄して、真空中で最高60℃の温度で乾燥させた。収量9.96kg、理論値の90%。
n−ブタノール(5.25L)中の2−(メチルスルホニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジン(525g)懸濁液を20±5℃で炭酸カリウム(210g)で処理した。HPLCにより反応が完了するまで、混合物を一晩50±5℃に加熱した。酢酸(1.57L)を滴下して添加し、ガス生成を制御して温度を50±5℃に保った。次に温度を50±5℃に保ちながら水(3.67L)を30分間かけて添加して、完全に結晶化させた。次にスラリーを20〜25℃に冷却し、少なくとも1時間エージングした。次に得られた生成物を真空下で濾過して、n−ブタノール(787mL)、酢酸(236mL)、および水(551mL)の混合物、続いて水(2x1.57L)で洗浄した。次に生成物を真空下で最高約50℃の温度で乾燥させ、標題化合物を得た。収量457g、理論量の88.4%。標題化合物は、実施例10のものと同一であることが分かった。
1H NMR(CDCl3)δ:8.33(2H,d,para−ジ−置換CH);8.11(2H,d,para−ジ−置換CH);7.70(1H,s,芳香族CH);4.54(2H,t,ブチルCH2);3.12(3H,s,スルホンCH3);1.88(2H,m,ブチルCH2);1.55(2H,m,ブチルCH2);1.01(3H,t,ブチルCH3)。
実施例2
式(II)の化合物の調製
式(II)の化合物は、国際公開第99/12930号パンフレット、米国特許第6,451,794号明細書、米国特許出願公開第2003−0040517号明細書、および米国特許出願公開第2003−0008872号明細書および同等特許出願で述べられるあらゆる方法によって調製されてもよい。
式(II)の化合物の調製
式(II)の化合物は、国際公開第99/12930号パンフレット、米国特許第6,451,794号明細書、米国特許出願公開第2003−0040517号明細書、および米国特許出願公開第2003−0008872号明細書および同等特許出願で述べられるあらゆる方法によって調製されてもよい。
実施例2.1
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)6−メトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.39mL)をアセトニトリル(125mL)中の3−(4−フルオロフェニル)−プロプ−2−イノック酸メチルエステル(3.36g)および1−アミノ−3−メトキシ−ピリダジン−1−イウムメシチレンスルホネート1(6.1419g)混合物に添加し、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。最初の2時間の間に反応に空気流を通過させた。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(150mL)に溶解して水(3x25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で蒸発させて、標題化合物(4.77g)を褐色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3):8.4(d,1H,J=10Hz)7.85−7.90(m,2H)7.1−7.2(m,2H)6.9−7.0(d,1H,J=10Hz)4.1(s,3H)3.9(s,3H)
MH+302
参考文献:1 T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676−2681 (1980)。
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)6−メトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.39mL)をアセトニトリル(125mL)中の3−(4−フルオロフェニル)−プロプ−2−イノック酸メチルエステル(3.36g)および1−アミノ−3−メトキシ−ピリダジン−1−イウムメシチレンスルホネート1(6.1419g)混合物に添加し、混合物を周囲温度で48時間撹拌した。最初の2時間の間に反応に空気流を通過させた。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(150mL)に溶解して水(3x25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で蒸発させて、標題化合物(4.77g)を褐色固形物として得た。
1H NMR(CDCl3):8.4(d,1H,J=10Hz)7.85−7.90(m,2H)7.1−7.2(m,2H)6.9−7.0(d,1H,J=10Hz)4.1(s,3H)3.9(s,3H)
MH+302
参考文献:1 T. Tsuchiya, J. Kurita and K. Takayama, Chem. Pharm. Bull. 28(9) 2676−2681 (1980)。
(ii)6−メトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸
6−メトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(4.469g)、2N水酸化ナトリウム(50mL)、およびメタノール(90mL)の混合物を加熱して2時間還流した。冷却した溶液を2N塩酸(200mL)に添加して、濾過によって標題化合物(3.639g)をベージュの固形物として単離した。
1H NMR(DMSO−d6):12.8(br.s、1H)8.4(d、1H、J=10Hz)7.8−7.9(m、2H)7.21−7.32(m、2H)7.15−7.2(d、1H、J=10Hz)4.0(s、3H)
MH+288
6−メトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(4.469g)、2N水酸化ナトリウム(50mL)、およびメタノール(90mL)の混合物を加熱して2時間還流した。冷却した溶液を2N塩酸(200mL)に添加して、濾過によって標題化合物(3.639g)をベージュの固形物として単離した。
1H NMR(DMSO−d6):12.8(br.s、1H)8.4(d、1H、J=10Hz)7.8−7.9(m、2H)7.21−7.32(m、2H)7.15−7.2(d、1H、J=10Hz)4.0(s、3H)
MH+288
(iii)2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]−ピリダジン
ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−メトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(869mg)および重炭酸ナトリウム(756mg)の混合物をN−ブロモスクシンイミド(587mg)で処理し、周囲温度で1時間撹拌し、次に水(50mL)に添加して酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。得られた褐色固形物(1.612g)を1,2ジメトキシエタン(20mL)に溶解した。2N水性炭酸ナトリウム溶液(10mL)を4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(660mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)と共に添加し、混合物を加熱して20時間還流した。反応を水(50mL)中に注いで、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、褐色固形物(1.116g)を得て、それをシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(4:1次に2:1)で溶出して、標題化合物(390mg)を黄色固形物として得た。
Tlc、SiO2、Rf 0.3(1:1シクロヘキサン/酢酸エチル)、検出UV
MH+398
ジメチルホルムアミド(10mL)中の6−メトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(869mg)および重炭酸ナトリウム(756mg)の混合物をN−ブロモスクシンイミド(587mg)で処理し、周囲温度で1時間撹拌し、次に水(50mL)に添加して酢酸エチル(3x50mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させた。得られた褐色固形物(1.612g)を1,2ジメトキシエタン(20mL)に溶解した。2N水性炭酸ナトリウム溶液(10mL)を4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(660mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)と共に添加し、混合物を加熱して20時間還流した。反応を水(50mL)中に注いで、ジクロロメタン(3x100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、褐色固形物(1.116g)を得て、それをシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(4:1次に2:1)で溶出して、標題化合物(390mg)を黄色固形物として得た。
Tlc、SiO2、Rf 0.3(1:1シクロヘキサン/酢酸エチル)、検出UV
MH+398
(iv)2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−オール
2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(321mg)およびピリジン塩酸塩(1.4g)の混合物を密封容器(リアクティバイアル(Reactivial)TM)内で200℃に3時間加熱した。冷却した反応を水(20mL)中に注いで、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で蒸発させ、固形物を得てそれをジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物(119mg)をベージュ固形物として得た。
Tlc、SiO2、Rf 0.07(1:2シクロヘキサン/酢酸エチル)、検出UV。
MH+384
2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(321mg)およびピリジン塩酸塩(1.4g)の混合物を密封容器(リアクティバイアル(Reactivial)TM)内で200℃に3時間加熱した。冷却した反応を水(20mL)中に注いで、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で蒸発させ、固形物を得てそれをジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物(119mg)をベージュ固形物として得た。
Tlc、SiO2、Rf 0.07(1:2シクロヘキサン/酢酸エチル)、検出UV。
MH+384
(v)6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−オール(0.2g)溶液を水酸化ナトリウム(0.046g、60%ミネラルオイル中分散体)で処理し、泡立ちが収まった後に、ブロモジフルオロメタンガスの流れを周囲温度で30分間、混合物に通過させた。次に反応混合物を水(50mL)中に注いで酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物を水(3x50mL)で洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物(0.17g)を白色固形物として得た。
MH+=434
1H NMR(CDCl3):δ8.05−8.0(d,J=10HZ,2H)8.0−7.95(d,J=10HZ,1H)7.6−7.5(m,4H)7.8−7.2(t,J=70HZ,1H)7.1−7.05(t,J=11HZ,2H)6.9−6.85(d,J=10HZ,1H)3.15(s,3H)
Tlc,SiO2,Rf 0.35(酢酸エチル/シクロヘキサン(1/1))
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−オール(0.2g)溶液を水酸化ナトリウム(0.046g、60%ミネラルオイル中分散体)で処理し、泡立ちが収まった後に、ブロモジフルオロメタンガスの流れを周囲温度で30分間、混合物に通過させた。次に反応混合物を水(50mL)中に注いで酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物を水(3x50mL)で洗浄し、乾燥させて真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物(0.17g)を白色固形物として得た。
MH+=434
1H NMR(CDCl3):δ8.05−8.0(d,J=10HZ,2H)8.0−7.95(d,J=10HZ,1H)7.6−7.5(m,4H)7.8−7.2(t,J=70HZ,1H)7.1−7.05(t,J=11HZ,2H)6.9−6.85(d,J=10HZ,1H)3.15(s,3H)
Tlc,SiO2,Rf 0.35(酢酸エチル/シクロヘキサン(1/1))
実施例2.2
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
窒素下で、アセトニトリル中のメチル3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−2−イノイック酸1(14.46g、76mM)および1−アミノピリダジンイウムヨウ化物2(2当量)の溶液に、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(22.76mL、2当量)を滴下して添加し、6時間撹拌した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製、トルエン、次にトルエン:酢酸エチル(9:1)による溶出から、標題化合物(2.76g)を褐色固形物として得た。
MH+284
1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H、s)3.9(3H、s)7.0(2H、d、J=9Hz)7.25(1H、dd、J=9&4Hz)7.90(2H、d、J=9Hz)8.45(1H、dd、J=4&2Hz)8.55(1H、dd、J=9&2Hz)
参考文献:1 J.Morris and D.G.Wishka, Synthesis (1994), (1), 43−6参考文献:2 Kobayashi et al Chem.Pharm.Bull. (1971), 19 (10), 2106−15
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
窒素下で、アセトニトリル中のメチル3−(4−メトキシ−フェニル)−プロプ−2−イノイック酸1(14.46g、76mM)および1−アミノピリダジンイウムヨウ化物2(2当量)の溶液に、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(22.76mL、2当量)を滴下して添加し、6時間撹拌した。シリカゲル上でのクロマトグラフィーによる精製、トルエン、次にトルエン:酢酸エチル(9:1)による溶出から、標題化合物(2.76g)を褐色固形物として得た。
MH+284
1H NMR(CDCl3)δ3.87(3H、s)3.9(3H、s)7.0(2H、d、J=9Hz)7.25(1H、dd、J=9&4Hz)7.90(2H、d、J=9Hz)8.45(1H、dd、J=4&2Hz)8.55(1H、dd、J=9&2Hz)
参考文献:1 J.Morris and D.G.Wishka, Synthesis (1994), (1), 43−6参考文献:2 Kobayashi et al Chem.Pharm.Bull. (1971), 19 (10), 2106−15
(ii)3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
エタノール(30mL)中の2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(2.76g)および水性水酸化ナトリウム(2N、30mL)の混合物を窒素下で2時間還流した。冷却した混合物を塩酸(2N)で酸性化し、得られた白色固形物(2.53g)をに濾過よって単離した。この固形物をDMF中に溶解し、重炭酸ナトリウム(2.67g、3.3当量)、続いてN−ブロモスクシンイミド(1.88g、1.1当量)を小分けして添加した。窒素下で1時間の撹拌後、水を添加して酢酸エチル(2x25mL)中に抽出した。乾燥させた有機相を濃縮して、残留物をDME(60mL)に取り込んだ。水性炭酸ナトリウム(2N、15mL)、続いて4−メタンスルホニル−フェニルボロン酸(3.12g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg)を添加した。混合物を窒素下で加熱して18時間還流し、冷却し、水中に注いで酢酸エチル(2x25mL)中に抽出した。合わせた有機相をシリカゲル上で乾燥させ濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーをトルエン:酢酸エチル(8:1)で溶出して、濃縮時に標題化合物(3.58g)をクリーム色の固形物として得た。
MH+380
1H NMR(DMSO)δ3.25(3H,s)3.75(3H,s)6.95(2H,d,J=8.5Hz)7.25(1H,dd,J=9&5Hz)7.45(2H,d,J=8.5Hz)7.60(2H,d,J=8Hz)7.9(2H,d,J=8.5Hz)8.15(1H,dd,J=9&2Hz)8.49(1H,dd,J=5&2Hz)
エタノール(30mL)中の2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(2.76g)および水性水酸化ナトリウム(2N、30mL)の混合物を窒素下で2時間還流した。冷却した混合物を塩酸(2N)で酸性化し、得られた白色固形物(2.53g)をに濾過よって単離した。この固形物をDMF中に溶解し、重炭酸ナトリウム(2.67g、3.3当量)、続いてN−ブロモスクシンイミド(1.88g、1.1当量)を小分けして添加した。窒素下で1時間の撹拌後、水を添加して酢酸エチル(2x25mL)中に抽出した。乾燥させた有機相を濃縮して、残留物をDME(60mL)に取り込んだ。水性炭酸ナトリウム(2N、15mL)、続いて4−メタンスルホニル−フェニルボロン酸(3.12g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg)を添加した。混合物を窒素下で加熱して18時間還流し、冷却し、水中に注いで酢酸エチル(2x25mL)中に抽出した。合わせた有機相をシリカゲル上で乾燥させ濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィーをトルエン:酢酸エチル(8:1)で溶出して、濃縮時に標題化合物(3.58g)をクリーム色の固形物として得た。
MH+380
1H NMR(DMSO)δ3.25(3H,s)3.75(3H,s)6.95(2H,d,J=8.5Hz)7.25(1H,dd,J=9&5Hz)7.45(2H,d,J=8.5Hz)7.60(2H,d,J=8Hz)7.9(2H,d,J=8.5Hz)8.15(1H,dd,J=9&2Hz)8.49(1H,dd,J=5&2Hz)
実施例2.3
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−2−イル]−フェノール
CH2Cl2中の3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(3.58g)に、ホウ素三臭化物(CH2Cl2中の1M溶液、2.1当量)を−70℃で添加した。混合物を10分間撹拌し、次に0℃に加温して0℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にして、次に塩酸(2M)で酸性化し、水中に注いでCH2Cl2中に抽出した。有機相を乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物(1.87g)を黄色固形物として得た。
MH+366
1H NMR(DMSO)δ3.30(3H,s)6.80(2H,d,J=8.5Hz)7.30(1H,dd,J=9&5Hz)7.35(2H,d,J=8.5Hz)7.60(2H,d,J=8Hz)8.0(2H,d,J=8.5Hz)8.20(1H,dd,J=9&2Hz)8.55(1H,dd,J=5&2Hz)9.75(1H,s)
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−2−イル]−フェノール
CH2Cl2中の3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(3.58g)に、ホウ素三臭化物(CH2Cl2中の1M溶液、2.1当量)を−70℃で添加した。混合物を10分間撹拌し、次に0℃に加温して0℃で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウムでアルカリ性にして、次に塩酸(2M)で酸性化し、水中に注いでCH2Cl2中に抽出した。有機相を乾燥させ、濾過して濃縮し、標題化合物(1.87g)を黄色固形物として得た。
MH+366
1H NMR(DMSO)δ3.30(3H,s)6.80(2H,d,J=8.5Hz)7.30(1H,dd,J=9&5Hz)7.35(2H,d,J=8.5Hz)7.60(2H,d,J=8Hz)8.0(2H,d,J=8.5Hz)8.20(1H,dd,J=9&2Hz)8.55(1H,dd,J=5&2Hz)9.75(1H,s)
(ii)2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
アセトニトリル(30mL)中の4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−2−イル]−フェノール(663mg、1.82)、ヨードエタン(1当量)および炭酸カリウム(2当量)を窒素下で加熱して18時間還流した。冷却した反応混合物を水(30mL)および酢酸エチル(30mL)間で分割した。有機相を収集し、乾燥させてクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物(547mg)をクリーム色のフォームとして得た。
MH+394
1H NMR(DMSO)δ1.45(3H,t,J=7Hz)3.10(3H,s)4.1(2H,q,J=7Hz)6.87(2H,d,J=9Hz)7.08(1H,dd,J=9&5Hz)7.55(4H,t,J=9Hz)7.92(1H,dd,J=9&2Hz)7.95(2H,d,J=9Hz)8.20(1H,dd,J=9&2Hz)8.32(1H,dd,J=5&2Hz)
アセトニトリル(30mL)中の4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−2−イル]−フェノール(663mg、1.82)、ヨードエタン(1当量)および炭酸カリウム(2当量)を窒素下で加熱して18時間還流した。冷却した反応混合物を水(30mL)および酢酸エチル(30mL)間で分割した。有機相を収集し、乾燥させてクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物(547mg)をクリーム色のフォームとして得た。
MH+394
1H NMR(DMSO)δ1.45(3H,t,J=7Hz)3.10(3H,s)4.1(2H,q,J=7Hz)6.87(2H,d,J=9Hz)7.08(1H,dd,J=9&5Hz)7.55(4H,t,J=9Hz)7.92(1H,dd,J=9&2Hz)7.95(2H,d,J=9Hz)8.20(1H,dd,J=9&2Hz)8.32(1H,dd,J=5&2Hz)
実施例2.4
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
固体t−ブトキシカルボニル−O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン1(7.8g)を小分けして撹拌しながらTFA(25mL)に10分間かけて添加し、次にさらに20分間撹拌した。溶液を氷(約200mL)上に注いで、氷が溶けるまで放置した。得られた白色固形物を濾過して、水で洗浄し、DME(100mL)中に溶解した。溶液を4A分子ふるい上で1.5時間乾燥させ、濾過して、次にジクロロメタン(35mL)中の3−メチルチオ−ピリダジン2(2.6g)溶液に添加して、反応を室温で20時間撹拌した。中間体塩を濾過によって淡褐色結晶(3.87g)として単離し、アセトニトリル(100mL)に懸濁し、メチル3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−2−イノック酸(2.02g)を添加した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.1mL)を滴下して添加し、反応を室温で20時間撹拌した。得られた結晶性沈殿物を濾過して洗浄し、乾燥させた(770mg)。濾液の濃縮から第2の収穫物(430mg)を得た。残留物を水および酢酸エチル(それぞれ100mL)の間で分割し、水性層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機物を水、鹹水で洗浄し乾燥させた。溶剤を除去して、褐色油を得て、それをシリカ上(300g)でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して、さらに多くの生成物(247mg)を得た。3つの収穫物を合わせて、標題化合物(1.45g)を淡褐色固形物として得た。
MH+318
1H NMR(CDCl3)δ2.70(3H,s),3.88(3H,s)7.08−7.18(3H,m)7.84(2H,m)8.31(1H,d,J=10Hz)
参考文献:1 K Novitskii et al, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57−62
参考文献:2 Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (1968), (12), 1435−45
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
固体t−ブトキシカルボニル−O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン1(7.8g)を小分けして撹拌しながらTFA(25mL)に10分間かけて添加し、次にさらに20分間撹拌した。溶液を氷(約200mL)上に注いで、氷が溶けるまで放置した。得られた白色固形物を濾過して、水で洗浄し、DME(100mL)中に溶解した。溶液を4A分子ふるい上で1.5時間乾燥させ、濾過して、次にジクロロメタン(35mL)中の3−メチルチオ−ピリダジン2(2.6g)溶液に添加して、反応を室温で20時間撹拌した。中間体塩を濾過によって淡褐色結晶(3.87g)として単離し、アセトニトリル(100mL)に懸濁し、メチル3−(4−フルオロ−フェニル)−プロプ−2−イノック酸(2.02g)を添加した。1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.1mL)を滴下して添加し、反応を室温で20時間撹拌した。得られた結晶性沈殿物を濾過して洗浄し、乾燥させた(770mg)。濾液の濃縮から第2の収穫物(430mg)を得た。残留物を水および酢酸エチル(それぞれ100mL)の間で分割し、水性層を酢酸エチル(20mL)で抽出した。合わせた有機物を水、鹹水で洗浄し乾燥させた。溶剤を除去して、褐色油を得て、それをシリカ上(300g)でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出して、さらに多くの生成物(247mg)を得た。3つの収穫物を合わせて、標題化合物(1.45g)を淡褐色固形物として得た。
MH+318
1H NMR(CDCl3)δ2.70(3H,s),3.88(3H,s)7.08−7.18(3H,m)7.84(2H,m)8.31(1H,d,J=10Hz)
参考文献:1 K Novitskii et al, Khim Geterotskil Soedin, 1970 2, 57−62
参考文献:2 Barlin G. B., Brown, W. V., J Chem Soc (1968), (12), 1435−45
(ii)2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−メチルスルファニル−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
メタノール(40mL)および水(14mL)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メチルチオ)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.45g)炭酸カリウム(690mg)の混合物を窒素下で撹拌し、加熱して20時間還流した。溶剤を除去して、得られた固形物を酢酸エチル(50mL)および水(250mL)の間で分割した。水性層をpH1に酸性化し(2M HCl)、固形物を濾過した(1.0g、MH+304)。固形物(1.0g)、重炭酸ナトリウム(557mg)、およびNBS(594mg)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応を水(150mL)中に注いで、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)、鹹水(20mL)で洗浄し、乾燥させ濃縮した。得られた固形物(1.015g、MH+338,340)、4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(902mg)、炭酸ナトリウム(740mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(175mg)を窒素下で撹拌し、加熱してDME(30mL)および水(15mL)中で48時間還流した。反応を水中に注いで酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶剤を除去して褐色固形物を得た。これをシリカ(300g)上で精製し、シクロヘキサン、酢酸エチル(1:1)で溶出して、標題化合物(0.713g)を黄色固形物として得た。
MH+414
1H NMRδ(DMSO)2.65(3H,s)3.28(3H,s)7.20−7.30(3H,m)7.55(2H,m)7.62(4H,d,J=8.5Hz)7.95−8.05(3H,m)
メタノール(40mL)および水(14mL)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−6−(メチルチオ)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.45g)炭酸カリウム(690mg)の混合物を窒素下で撹拌し、加熱して20時間還流した。溶剤を除去して、得られた固形物を酢酸エチル(50mL)および水(250mL)の間で分割した。水性層をpH1に酸性化し(2M HCl)、固形物を濾過した(1.0g、MH+304)。固形物(1.0g)、重炭酸ナトリウム(557mg)、およびNBS(594mg)の混合物を室温で4時間撹拌した。反応を水(150mL)中に注いで、酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(50mL)、鹹水(20mL)で洗浄し、乾燥させ濃縮した。得られた固形物(1.015g、MH+338,340)、4−(メタンスルホニル)フェニルボロン酸(902mg)、炭酸ナトリウム(740mg)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(175mg)を窒素下で撹拌し、加熱してDME(30mL)および水(15mL)中で48時間還流した。反応を水中に注いで酢酸エチル(3x50mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶剤を除去して褐色固形物を得た。これをシリカ(300g)上で精製し、シクロヘキサン、酢酸エチル(1:1)で溶出して、標題化合物(0.713g)を黄色固形物として得た。
MH+414
1H NMRδ(DMSO)2.65(3H,s)3.28(3H,s)7.20−7.30(3H,m)7.55(2H,m)7.62(4H,d,J=8.5Hz)7.95−8.05(3H,m)
(iii)2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
MeOH(5mL)および水(2mL)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−(メチルチオ)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(60mg、0.145)の懸濁液をオキソン(Oxone)(196mg、0.32)と共に20時間撹拌した。得られた溶液を水(50mL)中に注いで、クロロホルム(3x20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶剤を除去した。残留物のメタノールからの結晶化によって、標題化合物(60mg)を白色固形物として得た。
MH+446
1H NMR(DMSO−d6)δ3.34(3H,s)3.53(3H,s)7.33(2H,t,J=9Hz)7.62(2H,m)7.68(1H,d,J=8.5Hz)8.04(1H,d,J=10Hz)8.52(1H,d,J=9Hz)
TLCSiO2ヘキサン:酢酸エチル(1:1)Rf 0.24UV
MeOH(5mL)および水(2mL)中の2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−6−(メチルチオ)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(60mg、0.145)の懸濁液をオキソン(Oxone)(196mg、0.32)と共に20時間撹拌した。得られた溶液を水(50mL)中に注いで、クロロホルム(3x20mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、溶剤を除去した。残留物のメタノールからの結晶化によって、標題化合物(60mg)を白色固形物として得た。
MH+446
1H NMR(DMSO−d6)δ3.34(3H,s)3.53(3H,s)7.33(2H,t,J=9Hz)7.62(2H,m)7.68(1H,d,J=8.5Hz)8.04(1H,d,J=10Hz)8.52(1H,d,J=9Hz)
TLCSiO2ヘキサン:酢酸エチル(1:1)Rf 0.24UV
実施例2.5
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−2−イル]−フェノール(200mg、0.55mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(48mg、60%油中分散体、1.2mmol)を添加した。ブロモジフルオロメタンガスを穏やかに泡立てて溶液に20分間通過させ、次にCH2Cl2(30mL)で希釈した。水性ワークアップとそれに続くCH2Cl2:酢酸エチル(3:1)を溶出剤としてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー、次にCH2Cl2:酢酸エチル(10:1)を溶出剤としてのクロマトグラフィーによって、標題化合物(63mg、28%)を白色固形物として得た。
MH+416
NMR(CDCl3)δ8.38(1H,dd,J=4Hz),8.01(2H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,dd,J=9&2Hz),7.65(2H,d,J8.5Hz)7.57(2H,d,J=8Hz),7.10(3H,m),6.87−6.27(1H,t,J=7.4Hz)3.15(3H,s)
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−[3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−2−イル]−フェノール(200mg、0.55mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(48mg、60%油中分散体、1.2mmol)を添加した。ブロモジフルオロメタンガスを穏やかに泡立てて溶液に20分間通過させ、次にCH2Cl2(30mL)で希釈した。水性ワークアップとそれに続くCH2Cl2:酢酸エチル(3:1)を溶出剤としてのシリカゲル上でのクロマトグラフィー、次にCH2Cl2:酢酸エチル(10:1)を溶出剤としてのクロマトグラフィーによって、標題化合物(63mg、28%)を白色固形物として得た。
MH+416
NMR(CDCl3)δ8.38(1H,dd,J=4Hz),8.01(2H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,dd,J=9&2Hz),7.65(2H,d,J8.5Hz)7.57(2H,d,J=8Hz),7.10(3H,m),6.87−6.27(1H,t,J=7.4Hz)3.15(3H,s)
実施例2.6
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド
(i)2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
窒素下で、アセトニトリル(10mL)中のメチル3−(4−エトキシ−フェニル)−プロプ−2−イノック酸(1.0g)および1−アミノピリダジンイウムヨウ化物2(2.19g)の溶液に、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.47mL、2当量)を滴下して添加し、5時間撹拌した。濃縮および水性ワークアップによって、標題化合物(1.2g)を粘着性の褐色固形物として得た。
MH+298
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド
(i)2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
窒素下で、アセトニトリル(10mL)中のメチル3−(4−エトキシ−フェニル)−プロプ−2−イノック酸(1.0g)および1−アミノピリダジンイウムヨウ化物2(2.19g)の溶液に、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.47mL、2当量)を滴下して添加し、5時間撹拌した。濃縮および水性ワークアップによって、標題化合物(1.2g)を粘着性の褐色固形物として得た。
MH+298
(ii)2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸
2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.2g)、エタノール(10mL)および2N水酸化ナトリウム(10mL)の混合物を80℃に1.5時間加熱した。混合物を冷却して、2N塩酸でpH1に酸性化した。標題化合物を濾過によって褐色固形物として単離した(716mg、63%)。
MH+284
2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(1.2g)、エタノール(10mL)および2N水酸化ナトリウム(10mL)の混合物を80℃に1.5時間加熱した。混合物を冷却して、2N塩酸でpH1に酸性化した。標題化合物を濾過によって褐色固形物として単離した(716mg、63%)。
MH+284
(iii)2−(4−エトキシ−フェニル)−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
DMF(8mL)中の2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(710mg)、N−ヨードスクシンイミド(678mg)、および重炭酸ナトリウム(717mg)の混合物を4時間撹拌した。さらに多くのN−ヨードスクシンイミド(100mg)を添加して、撹拌を2時間継続した。水性ワークアップにより濃褐色固形物を得て、それをジクロロメタンを溶出剤としてSPEによって精製した。これによって標題化合物をオレンジ〜褐色の固形物として得た(429mg、47%)。
MH+366
DMF(8mL)中の2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(710mg)、N−ヨードスクシンイミド(678mg)、および重炭酸ナトリウム(717mg)の混合物を4時間撹拌した。さらに多くのN−ヨードスクシンイミド(100mg)を添加して、撹拌を2時間継続した。水性ワークアップにより濃褐色固形物を得て、それをジクロロメタンを溶出剤としてSPEによって精製した。これによって標題化合物をオレンジ〜褐色の固形物として得た(429mg、47%)。
MH+366
(iv)4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド
ジメチルホルムアミド(8mL)中の4−ヨードベンゼンスルホンアミド(0.311g)、ジピナコールジボラン1(0.279g)、酢酸カリウム(486mg)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)とジクロロメタン(1:1)との塩素錯体(0.45g)の混合物を窒素下で80℃に2時間加熱した。
冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を1,2ジメトキシエタン(10mL)中に懸濁して、2−(4−エトキシ−フェニル)−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(0.4g)を2N炭酸ナトリウム(4mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)と共に添加し、混合物を窒素下で加熱して18時間還流した。冷却した反応混合物を水(60mL)中に注いで、懸濁液を酢酸エチル(3x60mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル(3:1)で溶出して標題化合物を黄色固形物として得た(0.116g、27%)。
MH+395
NMR(CDCL3)δ8.32(1H,dd,J=4&2Hz),7.97(2H,d,J=8Hz),7.89(1H,dd,J=9&2Hz),7.54(4H,m),7.04(1H,dd,J=9&4Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),1.43(3H,t,J=7Hz)
参考文献:1 R. Miyaura et al J.Org.Chem.,1995,60,7508−7510。
ジメチルホルムアミド(8mL)中の4−ヨードベンゼンスルホンアミド(0.311g)、ジピナコールジボラン1(0.279g)、酢酸カリウム(486mg)、および[1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]パラジウム(II)とジクロロメタン(1:1)との塩素錯体(0.45g)の混合物を窒素下で80℃に2時間加熱した。
冷却した反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を1,2ジメトキシエタン(10mL)中に懸濁して、2−(4−エトキシ−フェニル)−3−ヨード−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(0.4g)を2N炭酸ナトリウム(4mL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg)と共に添加し、混合物を窒素下で加熱して18時間還流した。冷却した反応混合物を水(60mL)中に注いで、懸濁液を酢酸エチル(3x60mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ(Na2SO4)濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル(3:1)で溶出して標題化合物を黄色固形物として得た(0.116g、27%)。
MH+395
NMR(CDCL3)δ8.32(1H,dd,J=4&2Hz),7.97(2H,d,J=8Hz),7.89(1H,dd,J=9&2Hz),7.54(4H,m),7.04(1H,dd,J=9&4Hz),6.88(2H,d,J=9Hz),1.43(3H,t,J=7Hz)
参考文献:1 R. Miyaura et al J.Org.Chem.,1995,60,7508−7510。
実施例2.7
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)1−(2,2−ジブロモ−ビニル)−3−フルオロ−ベンゼン
温度を10℃以下に保ちながら、撹拌され冷却される(氷/塩、0℃)無水CH2Cl2(200mL)中の四臭化炭素(48.82g)溶液に、トリフェニルホスフィン(77.1g)を3分間かけて小分けして添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を0℃で1時間撹拌してから、それに3−フルオロベンズアルデヒド(7.8mL)を添加した。添加な完了後、完全な、懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次に水(75mL)の添加によってクエンチした。有機相を分離して、鹹水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて完全に乾燥させた。残留ガムをシクロヘキサン(1L)中に注いで、30分間撹拌した。有機相をデカントし、残留物をCH2Cl2に取り込んで、シクロヘキサン(1L)中に注いだ。この手順をさらに2回反復し、合わせた有機相を約100mLに濃縮し、シリカゲルに通過させた。濾液を濃縮して標題化合物を可動性の黄色油として得た(24g、100%)。
MH+280,MH−279
NMR(CDCl3)δ7.05(1H,tm,J=9Hz)7.3(3H,m)7.45(1H,s)
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
(i)1−(2,2−ジブロモ−ビニル)−3−フルオロ−ベンゼン
温度を10℃以下に保ちながら、撹拌され冷却される(氷/塩、0℃)無水CH2Cl2(200mL)中の四臭化炭素(48.82g)溶液に、トリフェニルホスフィン(77.1g)を3分間かけて小分けして添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を0℃で1時間撹拌してから、それに3−フルオロベンズアルデヒド(7.8mL)を添加した。添加な完了後、完全な、懸濁液を0℃で1時間撹拌し、次に水(75mL)の添加によってクエンチした。有機相を分離して、鹹水(75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて完全に乾燥させた。残留ガムをシクロヘキサン(1L)中に注いで、30分間撹拌した。有機相をデカントし、残留物をCH2Cl2に取り込んで、シクロヘキサン(1L)中に注いだ。この手順をさらに2回反復し、合わせた有機相を約100mLに濃縮し、シリカゲルに通過させた。濾液を濃縮して標題化合物を可動性の黄色油として得た(24g、100%)。
MH+280,MH−279
NMR(CDCl3)δ7.05(1H,tm,J=9Hz)7.3(3H,m)7.45(1H,s)
(ii)(3−フルオロ−フェニル)−プロプイノック酸メチルエステル
−78℃に冷却された撹拌される無水THF(350mL)中の1−(2,2−ジブロモ−ビニル)−3−フルオロ−ベンゼン(23.8g)溶液に、n−ブチルリチウム(2.2当量、ヘキサン中の1.6M)を30分間かけて滴下して添加した。混合物を−78℃でさらに30分撹拌してから、クロロギ酸メチル(11.6g、9.5mL)を添加し、得られた混合物が0℃に暖まるまで1時間放置してから、1:1飽和水性重炭酸ナトリウム:塩化アンモニウム(100mL)で希釈し、エーテル(2x100mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、完全に乾燥するまで蒸発させて、標題化合物を褐色油として得た(16.7g、100%)。
MH−173
NMR(CDCl3)δ7.4−7.1(4H,m)3.85(3H,s,CO2Me)
−78℃に冷却された撹拌される無水THF(350mL)中の1−(2,2−ジブロモ−ビニル)−3−フルオロ−ベンゼン(23.8g)溶液に、n−ブチルリチウム(2.2当量、ヘキサン中の1.6M)を30分間かけて滴下して添加した。混合物を−78℃でさらに30分撹拌してから、クロロギ酸メチル(11.6g、9.5mL)を添加し、得られた混合物が0℃に暖まるまで1時間放置してから、1:1飽和水性重炭酸ナトリウム:塩化アンモニウム(100mL)で希釈し、エーテル(2x100mL)中に抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、完全に乾燥するまで蒸発させて、標題化合物を褐色油として得た(16.7g、100%)。
MH−173
NMR(CDCl3)δ7.4−7.1(4H,m)3.85(3H,s,CO2Me)
(iii)2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル
撹拌され冷却されるアセトニトリル(80mL)中の(3−フルオロ−フェニル)−プロプイノック酸メチルエステル(2.67g)および1−アミノ−3−メトキシ−ピリダジン−1−イウムメシチレンスルホネート(4.89g)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5mL)を添加して、混合物を0℃で1時間、次に周囲温度で18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(150mL)および水(150mL)間で分割した。水性相を分離して、酢酸エチル(2x100mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水(2x50mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で蒸発させ、固形物を得てそれを無水エーテル:石油エーテル(1:0.5)で粉砕し、標題化合物を褐色固形物として得た(2.4g、53%)。
MH+302
1H NMR(CDCl3)δ12.8(1H,brs);8.4(1H,d,J10Hz)7.7−7.6(2H,m)7.42(1H,q,J8Hz)7.15(1H,td,J8&3Hz)6.95(1H,d,J10Hz)4.1(3H,s)3.88(3H,s)
撹拌され冷却されるアセトニトリル(80mL)中の(3−フルオロ−フェニル)−プロプイノック酸メチルエステル(2.67g)および1−アミノ−3−メトキシ−ピリダジン−1−イウムメシチレンスルホネート(4.89g)の混合物に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5mL)を添加して、混合物を0℃で1時間、次に周囲温度で18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル(150mL)および水(150mL)間で分割した。水性相を分離して、酢酸エチル(2x100mL)でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を水(2x50mL)、鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過して真空中で蒸発させ、固形物を得てそれを無水エーテル:石油エーテル(1:0.5)で粉砕し、標題化合物を褐色固形物として得た(2.4g、53%)。
MH+302
1H NMR(CDCl3)δ12.8(1H,brs);8.4(1H,d,J10Hz)7.7−7.6(2H,m)7.42(1H,q,J8Hz)7.15(1H,td,J8&3Hz)6.95(1H,d,J10Hz)4.1(3H,s)3.88(3H,s)
(iv)2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸
無水エタノール(50mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(2.3g)溶液に、2N水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、得られた混合物を加熱して3時間還流した。撹拌される2N塩酸(300mL)溶液中に、冷却した反応混合物を緩慢に注いだ。得られた懸濁液を周囲温度で1時間撹拌し、次に濾過して濾過ケークを水で洗浄し、60℃で真空中で乾燥させ、標題化合物を灰色がかった固形物として得た(2.0g、91%)。
MH+288
1H NMR(DMSO)δ8.45(1H,d,J10Hz);7.67(2H,m);7.5(1H,q,J7Hz);7.3(1H,td,J7&2Hz);7.21(1H,d,J10Hz);4.0(3H,s)
無水エタノール(50mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸メチルエステル(2.3g)溶液に、2N水酸化ナトリウム(50mL)を添加し、得られた混合物を加熱して3時間還流した。撹拌される2N塩酸(300mL)溶液中に、冷却した反応混合物を緩慢に注いだ。得られた懸濁液を周囲温度で1時間撹拌し、次に濾過して濾過ケークを水で洗浄し、60℃で真空中で乾燥させ、標題化合物を灰色がかった固形物として得た(2.0g、91%)。
MH+288
1H NMR(DMSO)δ8.45(1H,d,J10Hz);7.67(2H,m);7.5(1H,q,J7Hz);7.3(1H,td,J7&2Hz);7.21(1H,d,J10Hz);4.0(3H,s)
(v)3−ブロモ−2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
無水DMF(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(2.0g)の撹拌される溶液に、n−ブロモスクシンイミド(1.78g)を添加して、得られた溶液を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、逐次水(10x100mL)および飽和鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を淡黄褐色固形物として得た(2.1g、93%)。
MH+323,MH−321
1H NMR(CDCl3)7.9(2H,m)7.8(1H,d,J10Hz);7.45(1H,m);7.191H,td,J8&2Hz);6.78(1H,d,J10Hz);4.1(3H,s)
無水DMF(20mL)中の2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−カルボン酸(2.0g)の撹拌される溶液に、n−ブロモスクシンイミド(1.78g)を添加して、得られた溶液を周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、逐次水(10x100mL)および飽和鹹水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して標題化合物を淡黄褐色固形物として得た(2.1g、93%)。
MH+323,MH−321
1H NMR(CDCl3)7.9(2H,m)7.8(1H,d,J10Hz);7.45(1H,m);7.191H,td,J8&2Hz);6.78(1H,d,J10Hz);4.1(3H,s)
(vi)6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
磁気撹拌棒を装着した個々のリアクティバイアル(Reactivial)に、3−ブロモ−2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(400mg、合計2.1g)のポーションを入れた。ピリジン塩酸塩(10当量)をそれぞれバイアルに添加して、バイアルを密封し、200℃に3時間加熱した。バイアルを約140℃に冷却させてから開けて、内容物を氷/水中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3x100mL)中に抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し(7x75mL)、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させてデス−ブロモフェノールを褐色固形物(1.0g、MH+230)として得た。この固形物を無水DMF(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(60%ミネラルオイル中分散体、200mg)を小分けして添加した。周囲温度で20分間の撹拌後、溶液を小型の冷却したオートクレーブに移し、ブロモジフルオロメタン(5mL、xs、−30℃で濃縮)を添加した。次にオートクレーブを密封し、周囲温度になるまで放置して、36時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(10x20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残留ガムをシクロヘキサン:酢酸エチル(4:1)を溶出剤としてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって標題化合物を固形物として得た(652mg、60%)。
MH+280MH−278
NMR(DMSO)δ8.42(1H,d,J=10Hz)7.85(1H,d,J8Hz)7.78(1H,t,J70Hz)7.55(1H,q,J8Hz)7.38(1H,s)7.25(1H,m)7.17(1H,d,J10Hz)
磁気撹拌棒を装着した個々のリアクティバイアル(Reactivial)に、3−ブロモ−2−(3−フルオロ−フェニル)−6−メトキシ−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(400mg、合計2.1g)のポーションを入れた。ピリジン塩酸塩(10当量)をそれぞれバイアルに添加して、バイアルを密封し、200℃に3時間加熱した。バイアルを約140℃に冷却させてから開けて、内容物を氷/水中に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル(3x100mL)中に抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄し(7x75mL)、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させてデス−ブロモフェノールを褐色固形物(1.0g、MH+230)として得た。この固形物を無水DMF(10mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(60%ミネラルオイル中分散体、200mg)を小分けして添加した。周囲温度で20分間の撹拌後、溶液を小型の冷却したオートクレーブに移し、ブロモジフルオロメタン(5mL、xs、−30℃で濃縮)を添加した。次にオートクレーブを密封し、周囲温度になるまで放置して、36時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(10x20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、残留ガムをシクロヘキサン:酢酸エチル(4:1)を溶出剤としてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これによって標題化合物を固形物として得た(652mg、60%)。
MH+280MH−278
NMR(DMSO)δ8.42(1H,d,J=10Hz)7.85(1H,d,J8Hz)7.78(1H,t,J70Hz)7.55(1H,q,J8Hz)7.38(1H,s)7.25(1H,m)7.17(1H,d,J10Hz)
(vii)3−ブロモ−6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
無水DMF(10mL)中の6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(251mg)および重炭酸ナトリウム(185mg)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(195mg)を添加し、18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(10x20mL)、鹹水(20mL)で洗浄、乾燥させ(Na2SO4)濃縮して標題化合物を固形物として得た(293mg、91%)。
MH+359,MH−356/357
NMR(DMSO)δ8.36(1H,d,J10Hz)7.88(1H,d,J8Hz)7.78(1H,t,J70Hz,OCHF2)7.77(1H,dm,J10Hz)7.62(1H,dt,J8&6Hz)7.38(1H,dt,J9&2Hz)7.3(1H,d,J10Hz)
無水DMF(10mL)中の6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(251mg)および重炭酸ナトリウム(185mg)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(195mg)を添加し、18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、水(10x20mL)、鹹水(20mL)で洗浄、乾燥させ(Na2SO4)濃縮して標題化合物を固形物として得た(293mg、91%)。
MH+359,MH−356/357
NMR(DMSO)δ8.36(1H,d,J10Hz)7.88(1H,d,J8Hz)7.78(1H,t,J70Hz,OCHF2)7.77(1H,dm,J10Hz)7.62(1H,dt,J8&6Hz)7.38(1H,dt,J9&2Hz)7.3(1H,d,J10Hz)
(viii)6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン
撹拌されるDMF(20mL)中の3−ブロモ−6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(286mg)溶液に、2N水性炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。この混合物に、4−メタンスルホニル−フェニルボロン酸(180mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(34mg)を添加した。得られた混合物を撹拌して加熱し18時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈して、有機溶液を水(10x30mL)および鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)蒸発させて、粘性物質を得て、それをクロロホルム:酢酸エチル(50:1〜5:1)を溶出剤として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わて濃縮し、標題化合物を灰色がかった固形物として得た(132mg、37%)。
MH+434
1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H,d,J9Hz);7.95(2H,d,J10Hz);7.58(1H,d,9Hz);7.52(1H,t,J70Hz);7.32(3H,m);7.08(1H,m);6.9(1H,d,J9Hz);3.15(3H,s)
撹拌されるDMF(20mL)中の3−ブロモ−6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン(286mg)溶液に、2N水性炭酸ナトリウム(10mL)を添加した。この混合物に、4−メタンスルホニル−フェニルボロン酸(180mg)およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(34mg)を添加した。得られた混合物を撹拌して加熱し18時間還流した。冷却した反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈して、有機溶液を水(10x30mL)および鹹水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)蒸発させて、粘性物質を得て、それをクロロホルム:酢酸エチル(50:1〜5:1)を溶出剤として使用して、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。適切な画分を合わて濃縮し、標題化合物を灰色がかった固形物として得た(132mg、37%)。
MH+434
1H NMR(CDCl3)δ8.02(1H,d,J9Hz);7.95(2H,d,J10Hz);7.58(1H,d,9Hz);7.52(1H,t,J70Hz);7.32(3H,m);7.08(1H,m);6.9(1H,d,J9Hz);3.15(3H,s)
実施例3
式(III)の化合物の調製
式(III)の化合物は、国際公開第2004/024691号パンフレットおよび同等特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
式(III)の化合物の調製
式(III)の化合物は、国際公開第2004/024691号パンフレットおよび同等特許出願で述べられるいずれかの方法によって調製してもよい。
実施例3.1
N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン
(i)2−[4−(メチルチオ)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン
窒素雰囲気下で、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(19.9g、0.11mol)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(21.9g、0.13mol)、1M水性炭酸ナトリウム(180mL)、および1,2−ジメトキシエタン(270mL)の混合物に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3.78g、3.3mmol)を添加し、反応を100℃に14時間加熱した。冷却および真空中での濃縮後、残留物を酢酸エチル(350mL)および水(400mL)の間で分割し、分離した。水性層を酢酸エチル(2x150mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルパッド(200g)を通過させて濾過し、シクロヘキサン中の酢酸エチル勾配で溶出して、標題化合物(29.4g)を得た。LC滞留時間3.62分、MSm/z269(MH+)。
N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン
(i)2−[4−(メチルチオ)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン
窒素雰囲気下で、2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(19.9g、0.11mol)、4−(メチルチオ)フェニルボロン酸(21.9g、0.13mol)、1M水性炭酸ナトリウム(180mL)、および1,2−ジメトキシエタン(270mL)の混合物に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3.78g、3.3mmol)を添加し、反応を100℃に14時間加熱した。冷却および真空中での濃縮後、残留物を酢酸エチル(350mL)および水(400mL)の間で分割し、分離した。水性層を酢酸エチル(2x150mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。シリカゲルパッド(200g)を通過させて濾過し、シクロヘキサン中の酢酸エチル勾配で溶出して、標題化合物(29.4g)を得た。LC滞留時間3.62分、MSm/z269(MH+)。
(ii)2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン
0℃で撹拌されるメタノール(400mL)中の中間体(i)(29.4g、0.11mol)懸濁液に、水(200mL)中のオキソン(Oxone)TM(134g)懸濁液を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、14時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム(2L)で希釈し、酢酸エチル(3x1L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物(32g、0.106mol)を得た。LC滞留時間2.90、MSm/z302(MH+)。
0℃で撹拌されるメタノール(400mL)中の中間体(i)(29.4g、0.11mol)懸濁液に、水(200mL)中のオキソン(Oxone)TM(134g)懸濁液を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、14時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム(2L)で希釈し、酢酸エチル(3x1L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標題化合物(32g、0.106mol)を得た。LC滞留時間2.90、MSm/z302(MH+)。
(iii)2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン
還流されるジクロロメタン(400mL)中の中間体(ii)(32g、0.106mol)溶液に、3−クロロ過安息香酸(41.7gの57〜86%等級材料)を15分間かけて小分けして添加した。還流させて14時間の撹拌後、反応を冷却し、ジクロロメタン(2L)で希釈して、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウムを含有する飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液(4mL)、および水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空中で濃縮して、LC滞留時間2.34、MSm/z318(MH+)の2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−N−oxide(37.2g、微量のテトラ−n−ブチルアンモニウム塩を含有する)を得た。この粗製物質およびオキシ塩化リン(110mL)の混合物を110℃で4時間加熱した。冷却後、オキシ塩化リンの大部分を真空中で除去し、冷却しながら残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(300mL)で中和した。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を2−プロパノールから再結晶して、標題化合物(22.0g)を得た。LC滞留時間3.23分間、MSm/z336/338(MH+)。
還流されるジクロロメタン(400mL)中の中間体(ii)(32g、0.106mol)溶液に、3−クロロ過安息香酸(41.7gの57〜86%等級材料)を15分間かけて小分けして添加した。還流させて14時間の撹拌後、反応を冷却し、ジクロロメタン(2L)で希釈して、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液、硫酸テトラ−n−ブチルアンモニウムを含有する飽和水性亜硫酸ナトリウム溶液(4mL)、および水で逐次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空中で濃縮して、LC滞留時間2.34、MSm/z318(MH+)の2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−N−oxide(37.2g、微量のテトラ−n−ブチルアンモニウム塩を含有する)を得た。この粗製物質およびオキシ塩化リン(110mL)の混合物を110℃で4時間加熱した。冷却後、オキシ塩化リンの大部分を真空中で除去し、冷却しながら残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液(300mL)で中和した。混合物をクロロホルムで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を2−プロパノールから再結晶して、標題化合物(22.0g)を得た。LC滞留時間3.23分間、MSm/z336/338(MH+)。
(iv)N−シクロヘキシル−4−(トリフルオロメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン
撹拌される中間体(iii)(6g、17.8mmol)およびシクロヘキシルアミン(175mL)の混合物を110℃に14時間加熱した。冷却後、反応を水(1L)で希釈し、2N HCl(750mL)で酸性化して濾過し標題化合物(6.48g)を得た。LC滞留時間3.81分、MSm/z399(MH+);1H−NMR(CDCl3)δ1.22−1.86(8H,m),2.60−2.16(2H,m),3.09(3H,s),3.67−3.78(1H,m),4.84(1H,d,J=7Hz),6.57(1H,s),7.19(1H,s),8.03(2H,d,J=9Hz),8.17(2H,d,J=9Hz)。
撹拌される中間体(iii)(6g、17.8mmol)およびシクロヘキシルアミン(175mL)の混合物を110℃に14時間加熱した。冷却後、反応を水(1L)で希釈し、2N HCl(750mL)で酸性化して濾過し標題化合物(6.48g)を得た。LC滞留時間3.81分、MSm/z399(MH+);1H−NMR(CDCl3)δ1.22−1.86(8H,m),2.60−2.16(2H,m),3.09(3H,s),3.67−3.78(1H,m),4.84(1H,d,J=7Hz),6.57(1H,s),7.19(1H,s),8.03(2H,d,J=9Hz),8.17(2H,d,J=9Hz)。
実施例3.2
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン
(i)4−(トリフルオロメチル)−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−ピリドン
0℃で撹拌されるTHF(75mL)中のジイソプロピルアミン(11.5mL、81.8mmol)溶液に、n−ブチルリチウム(51.1mLのヘキサン中1.6M溶液、81.8mmol)を添加した。15分間の撹拌後、THF(10mL)中の4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−ブテン酸(6.0g、38.9mmol)溶液を滴下して添加した。反応を室温に暖めて、30分間撹拌してから0℃に冷却し、THF(10mL)中の4−(メチルチオ)ベンゾニトリル(2.91g、19.5mmol)溶液を滴下して処理した。添加完了後、反応を加熱して14時間還流した。冷却後、水(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、1:1酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出して、標題生成物(2.43g)を得た。LC滞留時間3.10分、MSm/z286(MH+)。
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン
(i)4−(トリフルオロメチル)−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−ピリドン
0℃で撹拌されるTHF(75mL)中のジイソプロピルアミン(11.5mL、81.8mmol)溶液に、n−ブチルリチウム(51.1mLのヘキサン中1.6M溶液、81.8mmol)を添加した。15分間の撹拌後、THF(10mL)中の4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−ブテン酸(6.0g、38.9mmol)溶液を滴下して添加した。反応を室温に暖めて、30分間撹拌してから0℃に冷却し、THF(10mL)中の4−(メチルチオ)ベンゾニトリル(2.91g、19.5mmol)溶液を滴下して処理した。添加完了後、反応を加熱して14時間還流した。冷却後、水(200mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカクロマトグラフィーにより精製し、1:1酢酸エチル/シクロヘキサンで溶出して、標題生成物(2.43g)を得た。LC滞留時間3.10分、MSm/z286(MH+)。
(ii)4−(トリフルオロメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリドン
0℃で撹拌されるメタノール(100mL)中の中間体(i)(2.43g、8.52mmol)混合物に、水(60mL)中のオキソン(Oxone)TM懸濁液(15.7g、25.6mmol)を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、14時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム(500mL)およびクロロホルム(200mL)間で分割して分離した。水性層をクロロホルム(3x100mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して標題化合物(1.72g)を得た。LC滞留時間2.57分、MSm/z318(MH+)。
0℃で撹拌されるメタノール(100mL)中の中間体(i)(2.43g、8.52mmol)混合物に、水(60mL)中のオキソン(Oxone)TM懸濁液(15.7g、25.6mmol)を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、14時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム(500mL)およびクロロホルム(200mL)間で分割して分離した。水性層をクロロホルム(3x100mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して標題化合物(1.72g)を得た。LC滞留時間2.57分、MSm/z318(MH+)。
(iii)2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン
クロロホルム(80mL)中の中間体(ii)(1g、3.2mmol)、2−ピリジニルメタノール(0.38mL、3.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.24g、4.7mmol)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸(0.93mL、4.7mmol)を滴下して添加した。14時間の撹拌後、反応を濃縮し、残留物をメタノールで希釈し、メタノールで順化した10gのバリアン(Varian)結合−エリュット(elut)SCX−2カートリッジに装填した。カートリッジをメタノール(2x40mL)、続いて9:1のメタノール/2N塩酸溶液で洗浄した。合わせた酸性画分を濃縮し、残留物をメタノールで粉砕して、標題化合物を塩酸塩(348mg)として得た。LC滞留時間3.35分、MSm/z409(MH+);1H−NMR(d6−DMSO)δ3.28(3H,s),5.79(2H,s),7.47(1H,s),7.64(1H,t,J=6Hz),7.85(1H,d,J=8Hz),8.03(2H,d,J=9Hz),8.11(1H,s),8.17(1H,t,J=8Hz),8.38(2H,d,J=9Hz),8.75(1H,d,J=6Hz)
クロロホルム(80mL)中の中間体(ii)(1g、3.2mmol)、2−ピリジニルメタノール(0.38mL、3.9mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.24g、4.7mmol)溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸(0.93mL、4.7mmol)を滴下して添加した。14時間の撹拌後、反応を濃縮し、残留物をメタノールで希釈し、メタノールで順化した10gのバリアン(Varian)結合−エリュット(elut)SCX−2カートリッジに装填した。カートリッジをメタノール(2x40mL)、続いて9:1のメタノール/2N塩酸溶液で洗浄した。合わせた酸性画分を濃縮し、残留物をメタノールで粉砕して、標題化合物を塩酸塩(348mg)として得た。LC滞留時間3.35分、MSm/z409(MH+);1H−NMR(d6−DMSO)δ3.28(3H,s),5.79(2H,s),7.47(1H,s),7.64(1H,t,J=6Hz),7.85(1H,d,J=8Hz),8.03(2H,d,J=9Hz),8.11(1H,s),8.17(1H,t,J=8Hz),8.38(2H,d,J=9Hz),8.75(1H,d,J=6Hz)
実施例3.3
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン
(i)4−メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−ピリドン
窒素雰囲気下で−78℃で撹拌されるTHF(50mL)の中のリチウムジイソプロピルアミド(50mLの0.1molのヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2M溶液)溶液に、THF(50mL)中の3−メチル−2−ブテン酸(5g、0.05mol)溶液を滴下して添加した。反応を0℃に30分間加温した。−78℃に冷却後、THF(50mL)中の4−(メチルチオ)ベンゾニトリル(7.45g、0.05mol)溶液を滴下して添加した。添加完了後、反応を室温に暖めて3時間撹拌した。水(150mL)および酢酸エチル(100mL)を反応混合物に添加して、得られた沈殿物を濾過して酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題化合物(4.96g、43%)を得た。LC滞留時間2.75分、MSm/z232(MH+)。
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン
(i)4−メチル−6−[4−(メチルチオ)フェニル]−2−ピリドン
窒素雰囲気下で−78℃で撹拌されるTHF(50mL)の中のリチウムジイソプロピルアミド(50mLの0.1molのヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2M溶液)溶液に、THF(50mL)中の3−メチル−2−ブテン酸(5g、0.05mol)溶液を滴下して添加した。反応を0℃に30分間加温した。−78℃に冷却後、THF(50mL)中の4−(メチルチオ)ベンゾニトリル(7.45g、0.05mol)溶液を滴下して添加した。添加完了後、反応を室温に暖めて3時間撹拌した。水(150mL)および酢酸エチル(100mL)を反応混合物に添加して、得られた沈殿物を濾過して酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて標題化合物(4.96g、43%)を得た。LC滞留時間2.75分、MSm/z232(MH+)。
(ii)4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリドン
0℃で撹拌されるメタノール(150mL)中の中間体(i)(3.7g、16.0mmol)混合物に、水(100mL)中のオキソン(Oxone)TM(29.5g、48.0mmol)懸濁液を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、14時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム(1L)およびクロロホルム(500mL)間で分割して分離した。水性層をクロロホルム(3x200mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して標題化合物(3.20g、76%)を得た。LC滞留時間2.20分、MSm/z264(MH+)。
0℃で撹拌されるメタノール(150mL)中の中間体(i)(3.7g、16.0mmol)混合物に、水(100mL)中のオキソン(Oxone)TM(29.5g、48.0mmol)懸濁液を小分けして添加した。反応を室温に暖めて、14時間撹拌した。メタノールを真空中で除去し、得られた残留物を飽和水性重炭酸ナトリウム(1L)およびクロロホルム(500mL)間で分割して分離した。水性層をクロロホルム(3x200mL)でさらに抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮して標題化合物(3.20g、76%)を得た。LC滞留時間2.20分、MSm/z264(MH+)。
(iii)4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−トリフルオロメタンスルホネート
窒素雰囲気下で0℃で撹拌されるピリジン(150mL)中の中間体(ii)(3.20g、12.2mmol)溶液に、ピリドントリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.46mL、14.6mmol)を滴下して添加した。0℃で1時間の撹拌後、ピリジンを真空中で除去し、残留物を水(200mL)およびジクロロメタン(200mL)の間で分割した。層を分離し、水性相をジクロロメタン(3x100mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、標題化合物(4.27g、89%)を得た。LC滞留時間3.48分、MSm/z396(MH+)。
窒素雰囲気下で0℃で撹拌されるピリジン(150mL)中の中間体(ii)(3.20g、12.2mmol)溶液に、ピリドントリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.46mL、14.6mmol)を滴下して添加した。0℃で1時間の撹拌後、ピリジンを真空中で除去し、残留物を水(200mL)およびジクロロメタン(200mL)の間で分割した。層を分離し、水性相をジクロロメタン(3x100mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮し、標題化合物(4.27g、89%)を得た。LC滞留時間3.48分、MSm/z396(MH+)。
(iv)N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ピリジン−2−アミン
撹拌されるNMP(10mL)中の中間体(iii)(1.25g、3.15mmol)および(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミン(0.70g、6.30mmol)の溶液を180℃に14時間加熱し、冷却して、5個のメタノール順化10gバリアン(Varian)結合−エリュット(elut)SCX−2カートリッジに均一に装填した。カートリッジをメタノール(各2x40mL)、続いて9:1のメタノール/濃水酸化アンモニウム(各2x40mL)溶液で洗浄した。アンモニアの画分を濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶出して標題化合物(780mg)を得た。LC滞留時間2.32分、MSm/z357(MH+);1H−NMR(CDCl3)δ2.23(3H、s)、3.09(3H,s),3.88(3H,s),4.47(2H,d,J=6Hz),4.68(1H,br),6.28(1H,s),6.99(1H,s),7.36(1H,s),7.50(1H,s),8.00(2H,d,J=9Hz),8.19(2H,d,J=9Hz)。
撹拌されるNMP(10mL)中の中間体(iii)(1.25g、3.15mmol)および(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチルアミン(0.70g、6.30mmol)の溶液を180℃に14時間加熱し、冷却して、5個のメタノール順化10gバリアン(Varian)結合−エリュット(elut)SCX−2カートリッジに均一に装填した。カートリッジをメタノール(各2x40mL)、続いて9:1のメタノール/濃水酸化アンモニウム(各2x40mL)溶液で洗浄した。アンモニアの画分を濃縮し、シリカクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサンから酢酸エチルへの勾配で溶出して標題化合物(780mg)を得た。LC滞留時間2.32分、MSm/z357(MH+);1H−NMR(CDCl3)δ2.23(3H、s)、3.09(3H,s),3.88(3H,s),4.47(2H,d,J=6Hz),4.68(1H,br),6.28(1H,s),6.99(1H,s),7.36(1H,s),7.50(1H,s),8.00(2H,d,J=9Hz),8.19(2H,d,J=9Hz)。
実施例4
生物学的データ
ヒトCOX−1およびヒトCOX−2のためのcDNAで安定して形質移入されたCOS細胞において、ヒトCOX−1およびCOX−2に対する阻害活性を評価した。実験の24時間前に、以下の手順を使用して、COS細胞を生育させている175cm2フラスコから、24−ウェル細胞培養プレートに移した。培養液(熱不活性化ウシ胎児血清(10%v/v)、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびジェネテシン(600μg/ml)を補った、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM))をコンフルエント細胞のフラスコ(コンフルエントな1本のフラスコはおよそ1x107個の細胞を含有する)から取り除いた。10mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)をフラスコに添加して、細胞を洗浄した。PBSを廃棄して、次に細胞を10mlトリプシン中で20秒間すすいで、その後トリプシンを除去し、細胞がフラスコから脱着するまで、フラスコをインキュベーター(37℃)に1〜2分間入れた。次にフラスコをインキュベーターから取り出して、細胞を10mlの新鮮な培養液に再懸濁した。フラスコの内容物を250mlの滅菌容器に移し、引き続いて培養液の容積を100mlにした。ピペットで1mlの細胞懸濁液を4x24−ウェル細胞培養プレートの各ウェルに入れた。次にプレートをインキュベーター(37℃、95%空気/5%CO2)に一晩入れた。フラスコ2本分以上の細胞が必要ならば、24−ウェルプレートに分配する前に個々のフラスコからの細胞を合わせた。
生物学的データ
ヒトCOX−1およびヒトCOX−2のためのcDNAで安定して形質移入されたCOS細胞において、ヒトCOX−1およびCOX−2に対する阻害活性を評価した。実験の24時間前に、以下の手順を使用して、COS細胞を生育させている175cm2フラスコから、24−ウェル細胞培養プレートに移した。培養液(熱不活性化ウシ胎児血清(10%v/v)、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)およびジェネテシン(600μg/ml)を補った、ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM))をコンフルエント細胞のフラスコ(コンフルエントな1本のフラスコはおよそ1x107個の細胞を含有する)から取り除いた。10mlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)をフラスコに添加して、細胞を洗浄した。PBSを廃棄して、次に細胞を10mlトリプシン中で20秒間すすいで、その後トリプシンを除去し、細胞がフラスコから脱着するまで、フラスコをインキュベーター(37℃)に1〜2分間入れた。次にフラスコをインキュベーターから取り出して、細胞を10mlの新鮮な培養液に再懸濁した。フラスコの内容物を250mlの滅菌容器に移し、引き続いて培養液の容積を100mlにした。ピペットで1mlの細胞懸濁液を4x24−ウェル細胞培養プレートの各ウェルに入れた。次にプレートをインキュベーター(37℃、95%空気/5%CO2)に一晩入れた。フラスコ2本分以上の細胞が必要ならば、24−ウェルプレートに分配する前に個々のフラスコからの細胞を合わせた。
一晩の培養に続いて、24−ウェル細胞培養プレートプレートから培養液を完全に除去して、250μlの新鮮なDMEM(37℃)で置き換えた。試験化合物をDMSO中で必要とされる試験濃度の250倍に作り、ウェルに1μlの容積で入れた。次にプレートを回旋させて穏やかに混合し、次にインキュベーター(37℃、95%空気/5%CO2)に1時間入れた。インキュベート期間に続いて、10μlのアラキドン酸(750μM)を各ウェルに添加して、最終アラキドン酸濃度30μMを得た。次にプレートをさらに15分間インキュベートし、その後、培養液をプレートの各ウェルから取り出して、酵素イムノアッセイを使用したプロスタグランジンE2(PGE2)レベルの判定に先だって−20℃に保存した。試験化合物の阻害効力は、細胞から放出されるPGE2を50%阻害するのに必要な化合物濃度として定義されるIC50値として表される。COX−1対COX−2の阻害の選択性比率は、それぞれのIC50値を比較して計算される。
以下のCOX−2およびCOX−1阻害のIC50値が、本発明の化合物について得られた。
実施例5
ミクロソームのアッセイ
バキュロウイルス感染SF9細胞からのミクロソーム調製物について、ミクロソームh−COX2に対する阻害活性を評価した。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上で緩慢に解凍し、それからアッセイ緩衝液(滅菌水、100mM HEPES(pH7.4)含有アルゴンで脱気、10mM EDTA(pH7.4)、1mMフェノール、1mM還元グルタチオン、20mg/mlのゼラチン、および0.001mMのヘマチン)中で1/40,000希釈を調製した。酵素溶液をひとたび希釈すると、次に確実に均質な懸濁液が得られるように5秒間超音波処理した(ブランソン(Branson)超音波処理器、設定4、1cmチップ)。次に155μlの酵素溶液を5μlの試験化合物(必要な試験濃度の40倍)または対照のための5μlのDMSOいずれかを含有する96−ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。次にプレートを混合し、室温で1時間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、40μlの0.5μMアラキドン酸を各ウェルに添加し、最終濃度0.1μMを得た。次にプレートを混合し、反応停止のための各ウェルへの25μl 1MHCl(塩酸)の添加に先だって、正確に10分間(室温)インキュベートした。次に酵素イムノアッセイ(EIA)によるPGE2レベルの判定に先だって、25μlの1M NaOH(水酸化ナトリウム)を各ウェルに添加して溶液を中和した。
ミクロソームのアッセイ
バキュロウイルス感染SF9細胞からのミクロソーム調製物について、ミクロソームh−COX2に対する阻害活性を評価した。ミクロソーム調製物のアリコートを氷上で緩慢に解凍し、それからアッセイ緩衝液(滅菌水、100mM HEPES(pH7.4)含有アルゴンで脱気、10mM EDTA(pH7.4)、1mMフェノール、1mM還元グルタチオン、20mg/mlのゼラチン、および0.001mMのヘマチン)中で1/40,000希釈を調製した。酵素溶液をひとたび希釈すると、次に確実に均質な懸濁液が得られるように5秒間超音波処理した(ブランソン(Branson)超音波処理器、設定4、1cmチップ)。次に155μlの酵素溶液を5μlの試験化合物(必要な試験濃度の40倍)または対照のための5μlのDMSOいずれかを含有する96−ウェルマイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。次にプレートを混合し、室温で1時間インキュベートした。インキュベーション期間に続いて、40μlの0.5μMアラキドン酸を各ウェルに添加し、最終濃度0.1μMを得た。次にプレートを混合し、反応停止のための各ウェルへの25μl 1MHCl(塩酸)の添加に先だって、正確に10分間(室温)インキュベートした。次に酵素イムノアッセイ(EIA)によるPGE2レベルの判定に先だって、25μlの1M NaOH(水酸化ナトリウム)を各ウェルに添加して溶液を中和した。
以下のCOX−2およびCOX−1阻害のIC50値が、本発明の化合物についてのミクロソームアッセイから得られた。
実施例3.1、3.2、3.3は、0.5μM以下のCOX−2阻害のIC50値を有し、各IC50比較に基づいて、COX−1よりもCOX−2に対して少なくとも100倍選択性であった。
実施例6
患者研究
以下では患者研究に関連して本発明をより詳細に考察する。本願明細書で開示される本発明の明細書または実施を考察すれば、本願明細書の請求の範囲内のその他の実施態様は、当業者には明らかである。患者研究の結果は添付図のグラフで表され、以下でより詳細に考察する。
患者研究
以下では患者研究に関連して本発明をより詳細に考察する。本願明細書で開示される本発明の明細書または実施を考察すれば、本願明細書の請求の範囲内のその他の実施態様は、当業者には明らかである。患者研究の結果は添付図のグラフで表され、以下でより詳細に考察する。
研究は、リスペリドン対リスペリドンプラスプラセボと組み合わせた化合物1〜3の多施設二重盲検プラセボ対照無作為化平行群有効性判定として実施されてもよい。
患者は、以前の抗精神病薬物の短いウォッシュアウト期間後に、2〜6mg/日のリスペリドン(Risperdal(E))、および所属群次第で、治療的有効量の2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンを日に1回、またはプラセボを12週間にわたり投与される。
ウォッシュアウト期間中、必要ならばベンゾジアゼピン調製(大部分がロラゼパム)が処方されてもよい。激昂、不安または睡眠障害がある患者は、研究中にもロラゼパムで薬物治療してよい。
以下の終点を使用して、化合物2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン/リスペリドン対プラセボ/リスペリドンの有効性および耐容性を評価する。陽性・陰性症状評価尺度(PANSS)、臨床全般印象尺度(CGI)、AIMS、シンプソン・アンド・アンガス(Simpson and Angus)、バーンズ・アカシジア(Barnes Akathisia)、カルガリー鬱尺度(Calgary Depression Scale)および認識終点。
抗精神病薬物療法の副作用の可能な目安として、ビペリデンの使用をモニターしてもよい。
2群間の治療有効性における可能な違いが、リスペリドン治療中の服薬不履行、またはリスペリドン代謝の差である可能性を除外するために、研究中にリスペリドンまたは9−OH−リスペリドンの血漿レベルをモニターしてもよい。
統計は「最後の測定値繰り越し」(LOCF)の基準に従って実施されてもよく、すなわち研究終了前に脱落した患者の最後のPANSSスコアを全ての引き続く観察日に繰り越してもよい。
主要有効性パラメーターの比較のために、2つの治療群間のPANSSの平均変化である独立サンプルのためのt検定を用いてもよい。根底にある化合物1−3リスペリドン基のより良い成果の仮説に準拠して、片側t−試験でp<0.05の有意さを計算して、サンプルサイズ推定(統計的検出力)および群比較のための基準として使用してもよい。その他の全ての比較では、両側t検定を使用してもよい。
リスペリドン単独治療法と比べて、2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン/リスペリドンとの組み合わせ治療法の改善された有効性は、2〜12週間の治療後の顕著により低いPANSSグローバルスコアによって明らかに示される。
したがって2群間の治療有効性において観察された違いは、リスペリドン治療中の配合禁忌またはリスペリドン代謝の違いに起因することが除外される。
本発明に従った2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン/リスペリドンとリスペリドンの組み合わせは、分裂症治療における有効性に関して、単一調剤リスペリドンと比べて改善された結果を示すかもしれない。
したがって上で定義されるCOX−2阻害剤と本発明に従ったリスペリドンの組み合わせは、分裂症治療における有効性に関して、単一調剤リスペリドンと比べて改善された結果を示すかもしれない。
本願明細書に引用する特許および特許出願をはじめとするが、これに限定されるものではない全ての公報は、あたかも個々の公報が具体的に個別に組み込まれていると示されているかのように、その内容全体を本願明細書に援用したものとする。
本発明は上述の特定のそして好ましい基の全ての組み合わせを包含するものと理解される。
この説明および特許請求の範囲が一部を構成する出願は、引き続くあらゆる出願に関する優先権の根拠として使用してもよい。このような引き続く出願の特許請求の範囲は、本願明細書で述べられるあらゆる特徴または特徴の組み合わせに向けたものであってもよい。それらは製品、組成物、プロセス、または使用請求の形態であってもよく、例示のため制限なしに冒頭の特許請求の範囲を含んでもよい。
Claims (33)
- 統合失調症治療のための医薬品の調製における、
式(I)
R1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR4R5)nおよびB(CR4R5)nよりなる群から選択され、
R2は1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキルであり、
R3はC1〜6アルキル、NH2、およびR7CONHよりなる群から選択され、
R4およびR5は独立してHまたはC1〜6アルキルから選択され、
Aは非置換の5−または6−員環ヘテロアリール、非置換の6−員環アリール、1つ以上のR6で置換された5−または6−員環ヘテロアリール、および1つ以上のR6で置換された6−員環アリールよりなる群から選択され、
R6はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
Bは
R7はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の使用。 - 統合失調症治療のための医薬品の調製における、
式(II)
Z0はハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、およびO(CH2)nNZ4Z5よりなる群から選択され、
Z1およびZ2はそれぞれ同一または異なり、独立してH、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ヒドロキシアルキル、SC1〜6アルキル、C(O)H、C(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、O(CH2)nCO2C1〜6アルキル、O(CH2)nSC1〜6アルキル、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSC1〜6アルキル、およびC(O)NZ4Z5よりなる群から選択されるが、ただしZ0が4−位にあってハロゲンである場合、少なくとも1つのZ1およびZ2はC1〜6アルキルスルホニル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルコキシ、O(CH2)nCO2C1〜6アルキル、O(CH2)nSC1〜6アルキル、(CH2)nNZ4Z5、(CH2)nSC1〜6アルキルまたはC(O)NZ4Z5であり、
Z3はC1〜6アルキルまたはNH2であり、
Z4およびZ5はそれぞれ同一または異なり、独立してH、またはC1〜6アルキルよりなる群から選択され、またはZ4およびZ5はそれらが結合する窒素原子と一緒になってN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を有する4〜8員環飽和複素環を形成し、
n1は1〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の使用。 - 統合失調症治療のための医薬品の調製における、
式(III)
Xは酸素またはNQ2よりなる群から選択され、
YはCHまたは窒素よりなる群から選択され、
Q1はH、C1〜6アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルOC1〜3アルキル、C3〜6アルケニル、C3〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキルC0〜6アルキル、C1〜3アルキルまたはC1〜3アルコキシで置換されたC4〜7シクロアルキル、C4〜12架橋シクロアルキル、A(CR6R7)n、およびB(CR6R7)nよりなる群から選択され、
Q2はHおよびC1〜6アルキルよりなる群から選択され、または
Q1およびQ2はそれらが結合する窒素原子と一緒になって4〜8員環飽和複素環または5−員環ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は非置換または1個のR8で置換され、
Q3はC1〜5アルキルおよび1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキルよりなる群から選択され、
Q4はC1〜6アルキル、NH2、およびR9CONHよりなる群から選択され、
Q5は水素、C1〜3アルキル、1〜5個のフッ素原子で置換されたC1〜2アルキル、C1〜3アルキルO2C、ハロゲン、シアノ、(C1〜3アルキル)2NCO、C1〜3アルキルS、およびC1〜3アルキルO2Sよりなる群から選択され、
Q6およびQ7は独立してHまたはC1〜6アルキルであり、
A1は非置換の5−または6−員環ヘテロアリール、非置換の6−員環アリール、1つ以上のR8で置換された5−または6−員環ヘテロアリール、および1つ以上のR8で置換された6−員環アリールよりなる群から選択され、
Q8はハロゲン、C1〜6アルキル、1つ以上のフッ素原子で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、1つ以上のFで置換されたC1〜6アルコキシ、NH2SO2、およびC1〜6アルキルSO2よりなる群から選択され、
B1は
Q9はH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、フェニル、HO2CC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCOC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCO、H2NC1〜6アルキル、C1〜6アルキルOCONHC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルCONHC1〜6アルキルよりなる群から選択され、
Q10はHおよびハロゲンよりなる群から選択され、
nは0〜4である)
の化合物、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物の使用。 - 分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症およびチック障害などの統合失調症治療のための医薬品の調製における、神経弛緩薬と組み合わせた、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)、(II)および(III)の化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の使用。
- 統合失調症治療のための医薬品の調製における、
2−(4−フルオロフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6](トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(4−メトキシフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−4−[4−(メチルスルホニ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(シクロヘキシルオキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]−ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−ピリジンアミン、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−4−エチル−2−ピリジニル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−{4−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−2−ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロヘキシルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘキシル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン、
4−メチル−N−[(3−メチル−4−イソキサゾリル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ピリジニルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘプチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(シス−4−メチルシクロヘキシル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(1−エチルプロピル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロペンチルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(5−メチル−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]オキシ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン
よりなる群から選択される化合物、およびその薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物の使用。 - 前記化合物が2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物である、請求項5に記載の使用。
- 前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、アリピプラゾール、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物から選択されることを特徴とする、請求項4に記載の使用。
- 前記神経弛緩薬がリスペリドンまたはアリピプラゾールである、請求項4に記載の使用。
- 分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症およびチック障害などの統合失調症治療のための医薬品の調製における、それぞれ0.8〜3.0mg/kgおよび2〜6mgの量でリスペリドンと組み合わせた、2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、またはその医薬品許容可能な塩の使用。
- リスペリドンが4〜5mgの量で投与される、請求項9に記載の使用。
- 経口投与のための医薬品調製のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
- 同時の、別々のまたは逐次投与のための、神経弛緩薬を含んでなる第1の剤形、および請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)(II)、および(III)の化合物を含んでなる第2の剤形、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を含んでなる、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害などの統合失調症治療において使用するのに適したパーツのキット。
- 前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載のパーツのキット。
- セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、デラコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、クロメン誘導体、クロマン誘導体、N−(2−シクロヘキシルオキシニトロフェニル)メチルスルホンアミド、COX189、ABT963またはJTE−522、またはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物よりなる群から選択される化合物をさらに含んでなる、請求項12および13のいずれか一項に記載のパーツのキット。
- 前記化合物が、2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩であり、前記神経弛緩薬がリスペリドンである、請求項12〜14のいずれか一項に記載のパーツのキット。
- 2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩およびリスペリドンが、それぞれ0.8〜3.0mg/kgmgおよび2〜6mgの量である、請求項15に記載のパーツのキット。
- 哺乳類に請求項1〜3のいずれか一項に記載の治療的有効量の化合物を投与するステップを含んでなる、それを必要とする哺乳類における統合失調症治療のための方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項17に記載の方法。
- 前記統合失調症が、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害よりなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 治療的有効量の神経弛緩薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項19に記載の方法。
- 前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記哺乳類に、治療的有効量の
2−(4−フルオロフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6](トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(4−メトキシフェノキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−[(5−クロロピリジン−3−イル)オキシ]−4−[4−(メチルスルホニ)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
2−(シクロヘキシルオキシ)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジン、
3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]−ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メチルスルホニル−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メチルスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
6−ジフルオロメトキシ−2−(4−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−エトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−6−メタンスルホニル−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
2−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−[2−(4−エトキシ−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド、
6−ジフルオロメトキシ−2−(3−フルオロ−フェニル)−3−(4−メタンスルホニル−フェニル)−ピラゾロ[1,5−b]ピリダジン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−2−ピリジンアミン、4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−(6−{[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−4−エチル−2−ピリジニル)ベンゼン−スルホンアミド、
N−[(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−{4−メチル−6−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)アミノ]−2−ピリジニル}ベンゼンスルホンアミド、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロヘキシルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘキシル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−4−(トリフルオロメチル)ピリジン、
4−メチル−N−[(3−メチル−4−イソキサゾリル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−(2−ピリジニルメチル)−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−シクロヘプチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(シス−4−メチルシクロヘキシル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(1−エチルプロピル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
4−メチル−N−[(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
N−(シクロペンチルメチル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−メチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)アミノ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(5−メチル−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−2−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−{[(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アミノ}−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−[(2−ピリジニルメチル)オキシ]−3−ピリジンカルボニトリル、
4−エチル−N−[(1−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−ピリジンアミン、
4−エチル−2−{[(6−メチル−3−ピリジニル)メチル]オキシ}−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−ピリジンカルボニトリル、
6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−N−[(1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル]−4−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン
よりなる群から選択される化合物、その薬学上許容可能な塩および溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、それを必要とする哺乳類における統合失調症治療のための方法。 - 前記哺乳類がヒトである、請求項22に記載の方法。
- 前記統合失調症が、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害よりなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 治療的有効量の神経弛緩薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項24に記載の方法。
- 前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 哺乳類に治療的有効量の2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)−ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩または溶媒和化合物を投与するステップを含んでなる、それを必要とする哺乳類における統合失調症治療のための方法。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項27に記載の方法。
- 前記統合失調症が、分裂症、妄想性障害、情動障害、自閉症またはチック障害、分裂病様障害、特に慢性統合失調性精神病および分裂情動性精神病、一時的な急性精神病性障害よりなる群から選択される、請求項28に記載の方法。
- 治療的有効量の神経弛緩薬を投与するステップをさらに含んでなる、請求項28に記載の方法。
- 前記神経弛緩薬が、クロザピン、オランザピン、ジプラシドン、リスペリドン、クエチアピン、フマル酸クエチアピン、セルチンドール、アミスルプリド、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、塩酸フルフェナジン、チオチキセン、塩酸チオチキセン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、アミトリプチリン、チオリダジン、メソリダジン、モリンドン、塩酸モリンドン、ロキサピン、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ピモジド、フルペンチキソール、プロマジン、トリフルプロマジン、クロルプロチキセン、ドロペリドール、アクトフェナジン、プロクロルペラジン、メトトリメプラジン、ピポチアジン、ジプラシドン、ホペリドン、ズクロペンチキソール、およびそれらの混合物よりなる群から選択される、請求項30に記載の方法。
- 前記化合物が2−ブトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−6−(トリフルオロメチル)ピリミジンまたはその薬学上許容可能な塩であり、前記神経弛緩薬がリスペリドンである、請求項31に記載の方法。
- 前記化合物および前記神経弛緩薬が、それぞれ0.8〜3.0mg/kgmgおよび2〜6mgの量で存在する、請求項32に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0326967A GB0326967D0 (en) | 2003-11-19 | 2003-11-19 | Use of pyrimidine derivatives for the treatment of psychiatric disorders |
GB0327937A GB0327937D0 (en) | 2003-12-02 | 2003-12-02 | Compounds |
PCT/EP2004/013076 WO2005049034A2 (en) | 2003-11-19 | 2004-11-17 | Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007511572A true JP2007511572A (ja) | 2007-05-10 |
Family
ID=34621667
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006540321A Pending JP2007511572A (ja) | 2003-11-19 | 2004-11-17 | 統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の使用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20070142411A1 (ja) |
EP (1) | EP1687001A2 (ja) |
JP (1) | JP2007511572A (ja) |
WO (1) | WO2005049034A2 (ja) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015044854A (ja) * | 2007-12-07 | 2015-03-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | シクロアルキルカルボキサミドピリジン安息香酸を生成するためのプロセス |
US9725440B2 (en) | 2007-05-09 | 2017-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
US9751890B2 (en) | 2008-02-28 | 2017-09-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl derivatives as CFTR modulators |
US9840499B2 (en) | 2007-12-07 | 2017-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
US10076513B2 (en) | 2010-04-07 | 2018-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid and administration thereof |
US10231932B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases |
US10302602B2 (en) | 2014-11-18 | 2019-05-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography |
US10626111B2 (en) | 2004-01-30 | 2020-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1829867A1 (en) * | 2006-03-03 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor |
WO2010058314A1 (en) * | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Pfizer Inc. | Hydroxyquinolin-2(1h)-ones and derivatives thereof |
WO2012138945A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating schizophrenia with pyrazole derivative inhibitors of tgf - beta |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002096885A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors |
WO2002102297A2 (en) * | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Mueller Norbert | Use of cox-2 inhibitors for the treatment of schizophrenia, delusional disorders, affective disorders, autism or tic disorders |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
-
2004
- 2004-11-17 JP JP2006540321A patent/JP2007511572A/ja active Pending
- 2004-11-17 WO PCT/EP2004/013076 patent/WO2005049034A2/en active Application Filing
- 2004-11-17 US US10/595,864 patent/US20070142411A1/en not_active Abandoned
- 2004-11-17 EP EP04797978A patent/EP1687001A2/en not_active Withdrawn
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002096885A1 (en) * | 2001-05-25 | 2002-12-05 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives useful as selective cox-2 inhibitors |
WO2002102297A2 (en) * | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Mueller Norbert | Use of cox-2 inhibitors for the treatment of schizophrenia, delusional disorders, affective disorders, autism or tic disorders |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10626111B2 (en) | 2004-01-30 | 2020-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US11084804B2 (en) | 2005-11-08 | 2021-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
US9725440B2 (en) | 2007-05-09 | 2017-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of CFTR |
JP2015044854A (ja) * | 2007-12-07 | 2015-03-12 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | シクロアルキルカルボキサミドピリジン安息香酸を生成するためのプロセス |
US9776968B2 (en) | 2007-12-07 | 2017-10-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids |
US9840499B2 (en) | 2007-12-07 | 2017-12-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
US10597384B2 (en) | 2007-12-07 | 2020-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid |
US9751890B2 (en) | 2008-02-28 | 2017-09-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl derivatives as CFTR modulators |
US10076513B2 (en) | 2010-04-07 | 2018-09-18 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid and administration thereof |
US11052075B2 (en) | 2010-04-07 | 2021-07-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid and administration thereof |
US10231932B2 (en) | 2013-11-12 | 2019-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR mediated diseases |
US10302602B2 (en) | 2014-11-18 | 2019-05-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Process of conducting high throughput testing high performance liquid chromatography |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1687001A2 (en) | 2006-08-09 |
WO2005049034A3 (en) | 2005-09-22 |
WO2005049034A2 (en) | 2005-06-02 |
US20070142411A1 (en) | 2007-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10961200B2 (en) | Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof | |
JP6993985B2 (ja) | イソキノリン-3イル-カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 | |
JP7023243B2 (ja) | イソキノリン-3イル-カルボキサミドならびにその調製および使用の方法 | |
AU2014272776C1 (en) | Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease | |
AU2010286569B2 (en) | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
JP5710492B2 (ja) | 有機化合物 | |
JP2017125037A (ja) | イミダゾピロリジノン化合物 | |
AU2011272800A1 (en) | sGC stimulators | |
US20110224197A1 (en) | Pyrimidines and pyridines useful as inhibitors of protein kinases | |
JP5823657B1 (ja) | ドーパミンd1リガンドとしての複素芳香族化合物 | |
SK2942000A3 (en) | 2,3-diaryl-pyrazolo[1,5-b]pyridazines derivatives, their preparation and their use as cyclooxygenase 2 (cox-2) inhibitors | |
KR20070034524A (ko) | 무스카린 수용체 조정자 | |
KR20140015267A (ko) | 진통, 정신질환, 인지장애 또는 알츠하이머병의 치료용 알파-7 니코틴 수용체 수식물질 | |
JP2009515888A (ja) | プロテインキナーゼインヒビターとしてのイミダゾピラジン | |
JP2015514802A (ja) | Rafキナーゼ媒介疾患用の方法及び組成物 | |
JP2013544256A (ja) | 複素環式アミンおよびその使用 | |
WO2014001464A1 (en) | Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders | |
WO2004050652A1 (ja) | 新規アゾール誘導体 | |
US20130096149A1 (en) | Heteroaryl compounds and compositions as protein kinase inhibitors | |
JP2007511572A (ja) | 統合失調症治療のためのシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤の使用 | |
CA2930735A1 (en) | Tetracyclic autotaxin inhibitors | |
TW202116753A (zh) | 以噌啉作為hpk1的抑制劑 | |
JP2014526524A (ja) | キナーゼ阻害剤としてのピリジン化合物 | |
CN115066240A (zh) | 变构egfr抑制剂及其使用方法 | |
TW202035422A (zh) | 作為cdk抑制劑的大環化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20071115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110524 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111108 |