KR20140015267A

KR20140015267A - 진통, 정신질환, 인지장애 또는 알츠하이머병의 치료용 알파-7 니코틴 수용체 수식물질

Info

Publication number: KR20140015267A
Application number: KR20137010680A
Authority: KR
Inventors: 데비드 딘; 앤드류 라이트푸트; 수잔 루만스
Original assignee: 프록시머겐 리미티드
Priority date: 2010-10-27
Filing date: 2011-10-26
Publication date: 2014-02-06
Also published as: AU2011322562B2; JP2013540794A; SG189499A1; BR112013010312A2; EA023137B1; CA2815910A1; AU2011322562A1; EP2632918A1; US9133178B2; EA201370077A1; IL225770A0; MX2013004508A; US20130310380A1; GB201106829D0; CN103328468A; JP5818901B2; WO2012055942A1

Abstract

α7 니코틴 아세틸 콜리 수용체(nAChR)를 수식하는, 식(Ⅰ)의 화합물을 기술하며, 상기 식에서 변수는 발명의 상세한 설명과 특허청구범위에 기재된 것과 같다.

Description

진통, 정신질환, 인지장애 또는 알츠하이머병의 치료용 알파-7 니코틴 수용체 수식물질{ALPHA-7 NICOTINIC RECEPTOR MODULATORS FOR THE TREATMENT OF PAIN, A PSYCHOTIC DISORDER, COGNITIVE IMPAIRMENT OR ALZHEIMER'S DISEASE}

이 발명은 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 수식에 활성을 갖는 복소환식 화합물에 관한 것이다. 또한, 이 발명은 α7 nAChR의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상을 치료하는데 사용하는 복소환식 화합물의 용도에 관한 것이다. 더불어, 이 발명은 복소환식 화합물을 함유하는 조성물과 이들의 제조방법에 관한 것이다.

콜린작용 수용체에 결합하여 신경전달물질 아세틸콜린(ACh)은 포유류계 내에서 이온 채널의 개방을 일으킨다. 중추신경계(CNS)는 두가지 형의 ACh 수용체, 무수카린성 수용체와 nAChRs를 갖는다. nAChRs는 다섯개의 서브유니트를 함유하는 리간드-이온관문 채널(논문, Colquhon 등. (1997), Advances in Pharmacology 39, 191-220; Williams 등. (1994) Drug News & Perspectives 7, 205-223; Doherty 등. (1995), Annual reports in Medicinal Chemistry 30, 41 -50 참조). nAChR 유전자계는 두그룹:β서브유니트를 코드화하는 것과 α서브유니트를 코드화하는 것으로 나누어질 수 있다(논문, Karlin & Akabas (1995) Neuron 15, 1231 -1244; Sargent (1993) Annu. Rev. Neurosci. 16, 403-443 참조). 세가지 α서브유니트, α7, α8와 α9는 단독으로 발현될 때와 동종 올리고머 수용체를 형성할 때 기능성 수용체를 형성할 수 있다.

연구에서, 신경전달, 인지, 감각 게이팅과 불안을 수식하는데 신경성 니코틴 수용체가 중요한 역할 함을 나타낸다(Zarei 등, Neuroscience 1999, 88, 755-764, Frazier 등. J. Neurosci. 1998, 18, 8228-8235, Radcliffe 등. J. Neurosci. 1998, 18, 7075-7083, Minana 등. Neuropharmacology 1998, 37, 847-857, Albuquerque 등. Toxicol. Lett. 1998, 102-103, 211-218, Neubauer, 등. Neurology 1998, 51 , 1608-1612, Stevens 등. Psychopharmacology 1998, 136, 320-327, Adler 등. Schizophrenia Bull. 1998, 24, 189-202.); 따라서, CNS 질병을 치료하는 이들 수용체를 수식하는 화합물의 사용에 관심을 가져왔다.

정신분열증의 병원학에서 α7 수용체의 역할은 연쇄 연구에 의하여 예상되었다.(Freedman 등, Psychopharmacology (2004), 174(1), 54-64), 주 정신분열증 내부표현형을 나타내는 감각 게이팅 결핍과 α7 유전자좌 사이의 연관을 증명), 이러한 환자의 게이팅 결핍은 α7을 통한 활동과 일치하는 약리학에서 니코틴에 의하여 일시적으로 역전되었다. 더불어, 동물 모델에서, 전뇌콜린작동 도입의 손상 또는 α7 수용체의 약리적 차단은 α7 수용체의 감소된 수준을 발현하는 근교계 마우스 균주에서 또한 나타나는 유사한 감각 게이팅 결핍을 유도한다. 니코틴은 α7 수용체에서 활성에 적합한 약리학에서 두 상해된 동물과 근교계 마우스 균주의 결핍을 정상화하는 것으로 보고되었다. α7 수용체의 약리적 차단은 설치류의 단기간 작동 기억을 손상시키는 것으로 보고되었고, 반면에 수용체 활성화는 동일한 파라다임에서 능력을 촉진시키므로서 인지 촉진용 표적으로 α7 수용체에 영향을 끼치는 것으로 보고되었다. α7 nAChRs는 다른 아형에 비하여 Ca² ⁺에 그들의 빠른 활성화 동력과 높은 투과성의 특징을 갖고(Delbono 등. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 428-438). 작동체 노출에 따른 급속한 탈감작을 나타낸다(Castro 등., Neurosci. Lett. 1993, 164, 137-140, Couturier 등., Neuron 1990, 5, 847-856, Alkondon 등., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271 , 494-506). 그러므로, α7 작동체로 치료는 두 아세틸콜린과 니코틴이 활성화 다음 수용체의 차단 과/또는 탈감작을 나타내기 때문에 문제가 될 수 있으므로 작동체로 오랜 치료는 뚜렷한 길항 작용을 가져올 수 있다. 또한, 작동체는 수용체의 탈감작된 상태에서 최고의 친화력을 나타내므로서 수용체 활성화 한계치 이하의 농도에서 수용체 탈감작을 매개할 수 있음을 나타내왔다.

이러한 문제는 양성 알로스테틱 수식물질(PAM)로 처리하여 극복될 수 있다. PAMs는 그들 자체에서 수용체의 활성화 없이, 즉. 작동체 없이 내인성 또는 외인성 작동체에 의하여 매개되는 α7 nAChR 활성화를 촉진시킨다. 여러가지 PAMs가 보고되었다(Lightfoot 등. Progress in medicinal chemistry 46:131 -71 , 2008).

이 발명은 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 수식에서 활성을 갖는 복소환식 화합물에 관한 것이다. 또한 이 발명은 α7 nAChR의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상을 치료하는 복소환식 화합물의 용도에 관한 것이다. 더불어, 이 발명은 복소환식 화합물을 함유하는 조성물과 이들의 제조방법에 관한 것이다.

국제특허출원 WO 2006/113704에는 이 발명과 관련된 몇몇 화합물과 약간의 구조적 유사성을 갖는 몇몇을 포함하는 일반식의 광범위한 종류의 화합물이 기술되어 있지만, 그 기술된 일반식 내의 화합물의 추정된 활성은 CB1 수용체 활성의 수식을 나타낸 것이다.

또한, 국제특허출원 WO 9824782에는 이 발명과 관련된 몇몇 화합물과 약간의 구조적 유사성을 갖는 몇몇을 포함하는 일반식의 광범위한 종류의 화합물이 기술되어 있지만, 그 기술된 일반식 내의 화합물의 추정된 활성은 TNF알파, IL-1베타, IL-6 와/또는 IL-8 활성의 억제를 나타낸 것이다.

또한 국제특허출원 WO 01/42241에도 이 발명과 관련된 몇몇 화합물과 약간의 구조적 유사성을 갖는 몇몇을 포함하는 일반식의 광범위한 종류의 화합물이 기술되어 있지만, 그 기술된 일반식 내의 화합물의 추정된 활성은 시토킨 활성의 억제를 나타낸 것이다.

일반적으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 수식에서 활성을 갖는 복소환식 화합물에 관한 것이다. 이 발명에 관한 화합물은 그 수용체에서 주로 활성을 갖고 현저한 다른 생물학적 활성은 없다. 또한, 이 발명은 α7 nAChR의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상을 치료하는 복소환식 화합물의 용도에 관한 것이다. 더불어, 이 발명은 화합물을 함유하는 조성물과 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

제일 특징에 따르면, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상을 치료하는데 사용하는 다음식(Ⅰ)의 화합물 또는 그들의 염을 제공한다:

.

상기 식에서.

ㆍX, Y와 Z는 각각 독립적으로 CH와 N에서 선택하고;

ㆍA¹은 이소부틸 또는, 탄소-결합 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤일, 티에닐 또는 이소옥사졸일에서 선택한 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로알릴이고, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환되고, A²는 탄소-결합 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤일, 티에닐 또는 이소옥사졸일에서 선택한 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴이고, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환되며;

ㆍQ는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-, -S- 와 -N(R^a)에서 선택하고, 여기서 R^a는

이다;

ㆍR¹과 R²는 수소와 메틸에서 각각 독립적으로 선택하며, 이때, Q가 -O-이면, R¹과 R²는 둘다 메틸이다.

제이 특징에 따르면, 이 발명은 다음식(Ia)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

상기 식에서

ㆍX, Y와 Z는 CH와 N에서 각각 독립적으로 선택하며;

ㆍA¹은 이소부틸과 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택하며, 여기서 상기 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴은 탄소-결합 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤일, 티에닐 또는 이소옥사졸일에서 선택하며, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환되며;

ㆍR³와 R⁴ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다.

여기에 사용된 할로 치환기는 플루오로, 클로로, 브로모와 요오도기이다. 하나의 특별한 구성에 있어, 다른 표시가 없는 한, 할로 치환기는 클로로 또는 브로모이다.

하나의 구성에 있어 Y는 CH이다.

여기에 사용된 "알킬"이란 용어(하나의 기 또는 기의 부분으로 사용될 때)는 특정 수의 탄소원자를 함유하는 알칸에서 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻한다. 예를들면, C₁ _-6 알킬은 최소한 1 및 최대한 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻한다. 알킬은 한정되는 것은 아니나 예를들면, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(프로필), 이소프로필(1-메틸에틸), n-부틸(부틸), 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, 1-에틸프로필, n-헥실 또는 이소헥실이 있다.

여기에 사용된 "아릴"은 공액 파이-전자계를 갖는 최소한 하나의 고리를 갖는 방향족기를 뜻한다. 하나의 특징에 있어, "아릴"은 페닐이다. 여기에 명시하면, 아릴기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

여기에 사용된 "헤테로아릴"은 공액 파이-전자계를 갖고 최소한 하나, 예를들어 N, O와 S에서 선택한 하나 또는 둘의 헤테로 원자를 함유하는 최소한 하나의 고리를 갖는 환식 또는 이환식을 뜻한다. 하나의 특징에 있어, "헤테로아릴"기는 5- 또는 6- 멤버 환식기이다. 하나의 특징으로, "헤테로아릴"은 피리딘일(피리딘기), 피리미딘일(피리미딘기), 푸릴(푸란기), 피롤일(피롤기), 티에닐(티오펜기), 또는 이소옥사졸일(이소옥사졸기)에서 선택한다. 각 탄소 결합 헤테로아릴기는 소정의 고리 탄소에 결합된다.

여기에 명시할 때, 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.

하술한 구성은 다른 언급이 없는 한 이 발명의 제일 또는 제이 특징 중 하나의 구성(적합한)이다.

이 발명의 제일 특징의 한 구성으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체(nAChR)의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상을 치료하는데 사용하는 화합물 또는 이들의 염을 제공하며, 여기서 화합물은 다음식의 화합물이외의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물을 뜻한다:

또는

이 발명의 제일 특징의 다른 구성으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체(nAChR)의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상을 치료하는데 사용하는 화합물 또는 이들의 염을 제공하며, 여기서 화합물은 다음식의 화합물 이외의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물을 뜻한다:

이 발명의 제이 특징의 한 구성에 있어, 이 발명은 화합물이 다음식의 화합물 이외의 상술한 식(Ia)의 화합물인 화합물 또는 이들의 염을 제공한다:

또는

이 발명의 제이 특징의 다른 구성에 있어, 이 발명은 화합물이 다음식의 화합물 이외의 상술한 식(Ia)의 화합물인 화합물 또는 이들의 염을 제공한다:

또는

이 발명의 제일 특징의 한 구성에 있어, Q는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-, -S-에서 선택한다. 다른 구성에서, Q가 -CH₂CH₂-일때, R¹과 R²는 둘다 H이다. 다른 구성에서 Q가 -S-일때, R¹과 R²는 둘다 H이다. 다른 구성에서, Q가 -CH₂-일때, R¹은 H와 메틸에서 선택하고 R²는 H이다. 다른 구성에서, Q가 결합일때, R¹과 R²는 둘다 H이다. 하나의 특별한 구성에 있어, Q가 결합, -CH₂CH₂-와 -S-에서 선택하고, R¹과 R²는 둘다 H이고; Q가 -CH₂-이고, R¹은 H와 메틸에서 선택하고 R²는 H이며; 또는 Q가 -O-이고 R¹과 R²는 둘다 메틸이다.

이 발명의 한 구성에 있어, 예를들어, 이 발명의 제이 특징의 구성에 있어, Z는 CH 또는 N이고, X 또는 Y는 둘 CH이거나, 또는 X와 Y 중 하는 CH이고 다른 하나는 N이다.

이 발명의 제일 또는 제이 특징의 한 구성에 있어, A¹은 탄소-결합 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤일, 티에닐 또는 이소옥사졸일에서 선택한 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴이고, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환된다.

이 발명의 제일 또는 제이 특징의 한 구성에 있어, A¹이 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴 일때, 상기 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴은 페닐, 피리딘일 또는 푸릴에서 선택한다. 한 구성에 있어, A¹가 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴 일때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를들어 플루오로 또는 클로로), 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸과 메톡시에서 선택한 하나 또는 둘의 기로 임의로 치환된다. 다른 구성에 있어, A¹가 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴 일때, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 할로(예를들어 플루오로), 시아노, 메틸과 트리플루오로메틸에서 선택한 하나 또는 둘의 기로 임의로 치환된다. 한 구성에 있어, A¹가 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴 일때, 상기 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, 메틸과 트리플루오로메틸에서 선택한 하나 또는 둘의 기로 임의로 치환된다. 다른 구성에 있어, A¹가 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴 일때, 이 헤테로아릴은 플루오로, 메틸과 트리플루오로메틸에서 선택한 하나 또는 둘의 기로 임의로 치환된다. 더욱 다른 구성에 있어, A¹가 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴 일때, 이 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 하나 또는 둘의 메틸기로 치환된다. 한 구성에 있어, A¹가 페닐 일때, 이 페닐은 할로(예를들어, 플루오로 또는 클로로), 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸과 메톡시에서 선택한 하나 또는 둘의 기로 임의로 치환된다. 다른 구성에 있어, A¹가 페닐 일때, 이 페닐은 할로(예를들어, 플루오로), 시아노, 메틸과 트리플루오로메틸에서 선택한 하나 또는 둘의 기로 임의로 치환된다.

발명의 제이 특징의 한 구성에 있어, A¹를 이소부틸과 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택하고, 이 아릴과 헤테로아릴은 탄소-결합 페닐, 피리딘일 또는 푸릴에서 선택하고, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시, 특히 할로(예를들어, 플루오로), 시아노, 메틸과 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환된다.

이 발명의 제일 특징의 한 구성에 있어, A²가 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시, 예를들어, 메틸 또는 메톡시, 특히 메틸에서 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴이다. 다른 구성에 있어, A²는 하나의 메틸기로 임의로 치환된 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴이다. 하나의 구성에 있어, A²는 탄소-결합 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴과 이소옥사졸일에서 선택한 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴이고, 각기는 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 다른 구성에 있어, A²는 탄소-결합 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 예를들어, 탄소-결합 피리딘일에서 선택한 5- 또는 6- 멤버 헤테로 아릴이고, 각기는 상술한 바와 같이 임의로 치환된다. 한 구성에 있어, A²는 비치환 또는 하나의 메틸로 임의로 치환된 피리딘일, 두개의 메톡시기로 치환된 피리미딘일, 하나의 메틸로 임의로 치환된 푸릴과 하나의 메틸로 임의로 치환된 이소옥사졸일에서 선택한다. 다른 구성에 있어, A²는 비치환된 피리딘일과 하나의 메틸로 치환된 피리딘일, 특히 하나의 메틸로 치환된 피리딘일에서 선택한다. 더욱 다른 구성에 있어, A²가 임의로 치환된 피리딘일 일때, A²를 4-피리딘일, 2-메틸-4-피리딘일, 3-메틸-4-피리딘일, 2-메틸-3-피리딘일과 2-피리딘일, 특히 4-피리딘일, 2-메틸-4-피리딘일 또는 3-메틸-4-피리딘일, 더우기 2-메틸-4-피리딘일에서 선택한다. 또 다른 구성에 있어, A²가 임의로 치환된 피리딘일 일때, A²는 비치환된 3-피리딘일은 제외된다.

이 발명의 제이 특징의 한 구성에 있어, R³는 메틸이고 R⁴는 수소이다.

이 발명 화합물의 예를들면 다음 목록 A의 화합물이 있다.

이 발명의 제일 특징의 한 구성에 있어, 식(Ⅰ)의 화합물은 목록 A의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 있다.

이 발명 화합물의 다른 예를들면 다음 목록 B의 화합물이 있다:

4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(4-피리딘일)피리미딘

4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(3-피리딘일)피리미딘

4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)피리미딘

4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-(1-피페리딘일)피리미딘

cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리딘일]몰포린

trans-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린

1-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-피리딘일)-2-피리미딘일]헥사히드록-1H-아제핀

4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-피리딘일)피리미딘

cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸프로필)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린

cis-2,6-디메틸-4-[6-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피라진일]몰포린

6-(cis-2,6-디메틸-4-몰포린일)-2'-메틸-4-(2-메틸-3-푸란일)-3,4'-비피리딘

6-(cis-2,6-디메틸-4-몰포린일)-2'-메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-3,4'-비피리딘

cis-2,6-디메틸-4-[3-(2-메틸-3-푸란일)-4-(2-메틸-4-피리미딘)페닐]몰포린

cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린

cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(3-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린

cis-2,6-디메틸-4-{5-(2-메틸-4-피리딘일)-4-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딘일]-2-피리미딘일]몰포린

cis-4-[4-(6-플루오로-4-메틸-3-피리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린

cis-2[2-(2,6-디메틸-4-몰포린일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4-피리미딘일]-4-플루오로벤조니트릴

와

cis-2-[2-(2,6-디메틸-4-몰포린일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4-피리미딘일]-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴

한 구성에 있어, 이 발명은 목록 B의 화합물 또는 이들의 염, 예를들어, 이들의 염화수소산염을 제공한다. 다른 구성에 있어, 이 발명은 화합물 또는 하술한 실시예 1~19 중 어느 하나의 염을 제공한다. 또 다른 구성에 있어, 이 발명은 cis-4-[4-(6-플루오로-4-메틸-3-피리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를들면, 이들의 염화수소산염을 제공한다. 이 발명은 상기에서 정의한 소정의 구성을 조합한 화합물이 포함됨을 이해할 것이다.

의문을 없애기 위해, 다른 언급이 없는 한 "치환된"이란 용어는 하나 이상의 정의된 기에 의하여 치환되는 것을 의미한다. 여러가지 선태적기에서 기를 선택할 경우, 선택된 기는 동일하거나 다를 수 있다.

의문을 없애기 위해, "독립적으로"란 용어는 하나 이상의 치환기를 여러가지 가능한 치환기에서 선택할 때, 이들 치환기가 동일하거나 다를 수 있음을 뜻한다.

식(Ⅰ)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염, 예를들어, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산과 인산과 같은 무기산과, 카르복실산과 또는 유기-술폰산과 비-독성 산부가염을 형성할 수 있다. 예를들면, HCI염, HBr염, HI염, 황산염 또는 이황산염, 질산염, 인산염 또는 수소 인산염, 초산염, 벤조산염, 석신산염, 사카르산염, 푸마르산염, 말레산염, 락트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 글루콘산염, 캄실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, P-톨루엔술폰산염과 파모산염이 있다. 적당한 약학적 염에 관한 논문으로는, Berge 등, J. Pharm, Sci., 66, 1 -19, 1977; P L Gould, International Journal of Pharmaceutics, 33 (1986), 201 -217; 과 Bighley 등, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc, New York 1996, Volume 13, page 453-497.

한 구성에 있어, 식(Ⅰ)의 화합물염은 약학적으로 허용가능한 염, 예를들어, HCI염이 있다.

이후, 식(Ⅰ)의 화합물과 그들의 약학적으로 허용가능한 염은 "발명의 화합물"로서 표시한다.

최종 탈보호 단계전에 이루어지는 발명 화합물의 소정의 보호된 유도체는 이와 같은 약리적 활성은 갖지 않지만, 어떠한 예에 있어, 경구 또는 비경구적으로 투여한 후 몸체에서 대사하여 약리적 활성을 갖는 제일 특징에서 정의한 화합물을 형성함을 이 분야의 기술자는 이해할 것이다. 그러므로 이와 같은 유도체는 "프로드러그"로 기술될 수 있다. 제일 특징에서 정의한 화합물들의 모든 보호된 유도체와 프로드러그는 발명의 범위에 포함된다. 이 발명의 화합물에 적합한 프로드러그의 예를들면, Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499-538 and in Topics in Chemistry, Chapter 31 , pp 306-316과 "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1에 기술되어 있다(서류를 참고적으로 여기에 혼입하여 설명).

예를들어, "Design of Prodrugs"에 H. Bundgaard에 의하여 기술된 "프로-성분"(서류를 참고적으로 여기에 혼입하여 설명)으로 이 분야의 기술자에게 알려져 있는 소정의 성분은 이러한 기능성이 제일 특징에서 정의한 화합물 내에 존재하면 적당한 기능성으로 존재할 수 있다.

발명의 화합물 또는 그들의 염은 용매화 또는 수화형태로 존재할 수 있다. 발명의 화합물 또는 그들의 염 또는 화합물 또는 그들의 염의 용매화물/수화물은 결정성 형태, 예를들어, 하나 이상의 다형성 형태로 존재할 수 있다.

그러므로, 다른 특징으로, 이 발명은 발명 화합물의 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다.

이 발명의 소정의 화합물은 하나 이상의 호변이성형으로 존재할 수 있다. 모든 호변이성체와 이들의 혼합물은 이 발명의 범위에 포함된다. 이 발명의 소정의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지므로 여러가지 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물은 경상이성체 또는 경상이성체를 함유하는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 부분입체 이성질체 또는 경상이성질체로 존재할 수 있다. 모든 입체 이성질체(예를들어 경상이성질체와 부분입체 이성질체)와 이들의 혼합물은 이 발명의 범위에 포함된다. 라세미 혼합물을 분리하여 키랄 고정상으로 컬럼을 사용한 제조용 HPLC를 사용하여 그들 개개의 경상이성질체를 얻거나 또는 용해하여 이 분야의 기술자에게 알려져 있는 방법을 이용하여 개개의 경상이성질체를 생성시킨다. 키랄 중간 혼합물을 용해하고 사용하여 개개의 경상이성질체를 제조할 수 있다.

또한 이 발명은 발명 화합물의 모든 적합한 동위체 변이체를 포함한다. 이 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 제조할 수 있다. 다음 반응식에서, 이후, 다른 언급이 없으면 Q, X, Y, Z, A¹, A²와 R²는 이 발명의 제일 특징에서 정의한 바와 같다. 이들 방법은 이 발명의 다른 특징을 형성한다.

명세서 전반에 걸쳐서, 일반식은 로마숫자(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ)등으로 표시되며, 이들 일반식의 아형은 (Ia), (Ib), (Ic)등...(Ⅳa), (Ⅳb), (Ⅳc)등으로 정의된다.

식(Ib)의 화합물은 X와 Z가 둘다 N이고 Y가 CH인 식(Ⅰ)의 화합물이다. 식(Ib)의 화합물은 반응식 1에 표시된 바와 같이 식(Ⅱ)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜서 반응식 1에 따라 제조한다:

반응식 1

예를들면, A¹이 메틸로 2-위치에서 임의로 치환된 4-피리딘일(즉, R³는 수소 또는 메틸에서 선택된다)이고, A²가 2-메틸-3-푸란일인 식(Ib)의 화합물인 식(Ic)의 화합물은 다음 반응식 1A에 표시된 바와 같이 A¹이 메틸로 2-위치에서 임의로 치환된 4-피리딘일이고, A2가 2-메틸-3-푸란일인 식(Ⅱ)의 화합물인 식(Ⅱa)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물을 반응시켜서 반응식 1A에 따라 제조한다.

반응식 1A

식(Ⅱ)의 화합물과 식(Ⅲ)의 화합물의 대표적인 반응 조건은 환류하에 에탄올과 같은 용매에서, 칼륨 tert-부톡시드와 같은 적당한 염기로 처리하는 것이다.

식(Ⅱa)의 화합물은 반응식 2에 표시된 바와 같이 식(Ⅳ)의 화합물과 DMF-DMA(N, N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈)을 반응시켜서 제조한다. 식(Ⅳ)의 화합물은 식(Ⅴ)의 화합물과 식(Ⅵ)의 화합물을 반응시켜서 제조한다. 식(Ⅴ)의 화합물은 식(Ⅶ)의 화합물로부터 제조한다:

반응식 2

식(Ⅲ)의 화합물은 다음 반응식 3에 표시된 바와 같이 식(Ⅷ)의 화합물과 식(Ⅸ)의 화합물을 반응시켜서 제조한다:

반응식 3

식(Ⅷ)의 화합물과 식(Ⅸ)의 화합물의 대표적 반응 조건은 실온하에 N, N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매에서 디이소프로필에틸아민과 같은 염기로 처리하는 것이다.

또한, 식(Ⅰ)의 화합물은 다음 반응식 4a와 4b에 따라 식(Ⅷa) 또는 (Ⅷb)의 화합물로부터 제조한다. 식(Ⅹa) 또는 (Ⅹb)의 화합물은 적당한 A¹ 또는 A²로 치환될 수 있는 중심 아릴 또는 헤테로아릴 상에 이탈기 L을 포함한다.

반응식 4a

반응식 4b

식(Ⅹa)와 (Ⅹb)의 화합물은 다음 반응식 5a와 5b에 표시된 바와 같이 각각 식(XIa)와 (XIb)의 화합물로부터 형성된다.

반응식 5a

반응식 5b

염은 적당한 산 또는 산 유도체, 예를들어 염화수소산과 반응시켜서 통상적으로 제조될 수 있다.

발명 화합물의 용도

이 발명의 화합물은 α7 nAChR의 양성 알로스테릭 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상 또는 α7 nAChR의 수식과 연관되는 질병과 증상을 치료하는데 유용하다. α7 nAChR의 양성 알로스테릭 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상 또는 α7 nAChR의 수식과 연관되는 질병과 증상은 아래 열거한 질병이 있고, 질병 후의 괄호내 번호는 아메리칸 정신의약 협회에 의하여 발행된, 정신질환의 진단 및 통계 매뉴얼, 4판의 분류코드 와/또는 질병 국제분류 10판(1CD-10)을 뜻한다:

i) 정신질환 예를들어 정신분열증(아형 과대망상형(295.30), 분열성형(295.10), 긴장성 형(295.20), 미분화형(295.90)과 잔여성 형(295.60)포함); 정신분열형 질병(295.40); 분열정동형 질병(295.70)(아형 조율성 형과 우울성형 포함); 망상형 질병(297.1)(아형 이상성욕형, 과장형, 사기형, 학대형, 신체형, 혼합형과 비지정형 포함); 단기간 정신질환(298.8); 공유 정신질환(297.3); 일반 의학 증상으로 인한 정신질환(환각(293.81)과 물질유도성(293.82)을 갖는 아형 포함); 기타 명시되지 않은 정신질환(298.9).

ii) 인지장애, 예를들어, 주의, 적응, 학습장애, 기억(즉 기억장애, 기억상실증, 기억상실질병, 일과성 건망증 증후군과 연령 관련 기억장애)과 언어기능을 포함한 인지기능의 장애 치료; 뇌졸증, 알츠하이머 병, 헌팅턴 병, 피크병, 에이즈 관련 치매 또는 다경성 치매, 알콜성 치매, 갑상선 기능 저하 관련 치매와, 소뇌 위축증과 근위축성 측색 경화증과 같은 기타 퇴행성 질병 관련 치매와 같은 기타 치매 상태의 결과로서, 인지장애; 망상 또는 우울(가성치매 상태)창상, 두 창상, 연령 관련 인지쇠퇴, 뇌졸증, 신경퇴화, 약-유도 상태, 신경독성제, 온화 인지장애, 연령 관련 인지장애, 자폐증 관련 인지장애, 다운 증후군, 정신분열증, 조울증, 우울증과 기타 정신장애와 같은 기타 질병 관련 인지손상과 후-전기경련 치료관련 인지장애와 같은 인지 쇠퇴를 일으킬 수 있는 기타 급성 또는 아-급성 증상;과 파킨선 병, 신경이완유도 파킨선증과 지발성 안면마비와 같은 운동장애.

iii) 우울증과 기분장애, 예를들어 우울성 증상발현(주 우울성 증상발현, 정신 정상발현, 혼합증상 발현과 경조성 증상발현 포함); 우울성장애(주 우울성 장애, 감정부전장애(300.4), 기타 비명시된 우울성장애(311)); 조울성장애(조울성 I 장애, 조울성 Ⅱ 장애(즉, 망상 증상 발현을 갖는 재발성 주 우울성 증상 발현)(296.89), 순환기질성장애(301.13)과 기타 비명시된 조울성장애(296.80); 기타 기분장애(우울성 특징, 주 유사 우울성 증상 발현, 정신적 특징과 혼합 특징을 갖는 아형을 포함한 일반 의학 증상으로 인한 기분장애(293.83)포함); 물질-유도 기분장애(우울성 특징, 정신적 특징과 혼합특징을 갖는 아형 포함);과 기타 비명시된 기분장애(296.90).

ⅳ) 불안 장애, 예를들어 사회불안장애; 공황 침입; 광장공포증, 공황장애; 공황장애의 병력이 없는 광장공포증(300.22); 특수공포증(아형 동물형, 자연 환경형, 혈액-주입상해형, 상황형과 기타형 포함); 사회공포증(300.23); 강박장애(300.3); 의상후 스트레스장애(309.81); 급성 스트레스장애(308.3); 전신불안장애(300.02); 일반 의학 증상으로 인한 불안장애(293.84); 물질-유도 불안장애;와 기타 비명시된 불안장애.

ⅴ) 물질-유도관련장애, 예를들어 물질 사용장애(물질 의존, 물질 갈망과 물질 남용 포함); 물질-유도장애(물질 중독, 물질 금단, 물질-유도 섬망, 물질-유도 잔존 치매, 물질-유도 잔존 건망장애, 물질-유도 정신장애, 물질-유도 기분장애, 물질-유도 불안장애, 물질-유도 성 기능장애, 물질-유도 수면장애와 환각 잔존 지각장애(역인화)포함); 알코올-관련장애(알코올 의존(303.90), 알코올 남용(305.00), 알코올 중독(303.00), 알코올 금단(291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단 섬망, 알코올-유도 잔존 치매, 알코올-유도 잔존 건망장애, 알코올-유도 정신장애, 알코올-유도 기분장애, 알코올-유도 불안장애, 알코올-유도 성기능 장애, 알코올-유도 수면장애와 기타 비명시된 알코올-관련장애(291.9)); 암페타민(또는 유사 암페타민)-관련장애(예를들어, 암페타민 의존(304.40), 암페타민 남용(305.70), 암페타민 중독(292.89), 암페타민 금단(292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유도 정신장애, 암페타민-유도 기분장애, 암페타민-유도 불안장애, 암페타민-유도 성기능 장애, 암페타민-유도 수면장애와 기타 비명시된 암페타민-관련 장애(292.9); 카페인 관련장애(카페인 중독(305.90), 카페인-유도 불안장애, 카페인-유도 수면장애와 기타 비명시된 카페인-관련장애(292.9)포함); 대마-관련장애(대마 의존(304.30), 대마 남용(305.20), 대마 중독(292.89), 대마 중독 섬망, 대마-유도 정신장애, 대마-유도 불안장애와 기타 비명시된 대마 관련장애(292.9)포함); 코카인-관련 장애(코카인 의존(304.20), 코카인 남용(305.60), 코카인 중독(292.89), 코카인 금단(292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유도 정신장애, 코카인-유도 기분장애, 코카인-유도 불안장애, 코카인-유도 성기능 장애, 코카인-유도 수면장애와 기타 비명시된 코카인-관련장애(292.9)포함; 환각제-관련 장애(환각제 의존(304.50), 환각제 남용(305.30), 환각제 중독(292.28), 환각제 잔존 지각장애(역인화)(292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유도 정신장애, 환각제-유도 기분장애, 환각제-유도 불안장애와 기타 비명시된 환각제-관련장애(292.9); 흡입제-관련장애(흡입제 의존(304.60), 흡입제 남용(305.90), 흡입제 중독(292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유도 잔존 치매, 흡입제-유도 정신장애, 흡입제-유도 기분장애, 흡입제-유도 불안장애와 기타 비명시된 흡입제-관련장애(292.9)포함); 니코틴-관련장애(니코틴 의존(305.1), 니코틴 금단(292.0)과 기타 비명시된 니코틴-관련장애(292.9)포함); 오피오이드-관련장애(오피오이드 의존(304.00), 오피오이드 남용(305.50), 오피오이드 중독(292.89), 오피오이드 금단(292.0), 오피오이드 중독 섬망, 오피오이드-유도 정신장애, 오피오이드-유도 기분장애, 오피오이드-유도 성기능 장애, 오피오이드-유도 수면장애와 기타 비명시된 오피오이드-관련장애(292.9)포함); 펜시클리딘(또는 유사 펜시클리딘)-관련장애(펜시클리딘 의존(304.60), 펜시클리딘 남용(305.90), 펜시클리딘 중독(292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유도 정신장애, 펜시클리딘-유도 기분장애, 펜시클리딘-유도 불안장애와 기타 비명시된 펜시클리딘-관련장애(292.9)포함); 진정-, 최면- 또는 불안완화-관련장애(진정, 최면 또는 불안완화 의존(304.10), 진정, 최면 또는 불안완화 남용(305.40), 진정, 최면 또는 불안완화 중독(292.89), 진정, 최면 또는 불안완화 금단(292.0), 진정, 최면 또는 불안완화 중독 섬망, 진정, 최면 또는 불안완화 금단 섬망, 진정, 최면 또는 불안완화 잔존 치매, 진정, 최면 또는 불안완화 잔존 건망장애, 진정, 최면 또는 불안완화-유도 정신장애, 진정, 최면 또는 불안완화-유도 기분장애, 진정, 최면 또는 불안완화-유도 불안장애, 진정, 최면 또는 불안 완화-유도 성기능 장애, 진정, 최면 또는 불안완화-유도 수면장애와 기타 비명시된 진정, 최면 또는 불안 완화 관련장애(292.9)포함); 다물질-관련장애(다물질 의존(304.80)포함)과 기타(또는 미지의) 물질-관련장애(동화 스테로이드, 질산염 흡입제와 아산화질소 포함).

ⅵ)수면장애, 예를들어 수면이상(일차성 불면증(307.42), 일차성 수면광잉(307.44), 기면증(347), 호흡-관련장애(780.59), 일주기 수면장애(307.45)와 기타 비명시된 수면이상(307.47)포함)과 같은 일차성 수면장애; 사건 수면(악몽장애(307.47), 수면공포장애(307.46), 몽유병장애(307.46)과 기타 비명시된 사건수면(307.47)포함)과 같은 일차성 수면장애; 다른 정신장애와 관련된 수면장애(다른 정신장애(307.42)와 다른 정신장애와 관련된 수면과잉(307.44)포함); 일반 의학증상으로 인한 수면장애; 물질-유도 수면장애(아형 불면형, 수면과잉형, 사건수면형과 혼합형 포함).

ⅶ) 거식증(307.1)(아형 제한형과 거식/정화형 포함)과 같은 섭식장애; 신경성 과식증(307.51)(아형 정화형과 비정화형 포함); 비만증; 충동적 섭식장애; 거식장애;와 기타 비명시된 섭식장애(307.50).

ⅷ) 자폐성장애(299.00)를 포함한 자폐범주성장애, 아스퍼거장애, 레츠장애, 아동기 붕괴성장애와 기타 비명시된 전반적 발달장애.

ⅸ) 주의-부족 활동항진장애(아형 주의-부족/활동항진장애 조합형(314.01), 주의-부족/활동항진장애 우세한 부주의형(314.00), 주의-부족/활동항진장애 활동항진-충동형(314.01)과 기타 비명시된 주의-부족/활동항진장애 포함); 운동과다장애; 행위장애와 같은 분열성 행동장애(아형 유아기-발병형(321.81), 청소년-발병형(312.82)과 비명시된 발병(312.89), 반항성장애(313.81)와 기타 비명시된 분열성 행동장애 포함);과 토레트 병(307.23)과 같은 안면경련장애.

ⅹ) 아형 편집성 인격장애(301.0), 분열성 인격장애(301.20), 분열형 인격장애(301.22), 반사회적 인격장애(301.7), 경계선 인격장애(301.83), 안면근 인격장애(301.50), 자기도취 인격장애(301.81), 회피성 인격장애(301.82), 의존성 인격장애(301.6), 강박성 인격장애(301.4)와 기타 비명시된 인격장애(301.9)를 포함한 인격장애.

xi) 성욕장애(성욕 감소장애(302.71)와 성적 혐오장애(302.79)포함)와 같은 성기능 장애; 성적 흥분장애(암컷 성적 흥분장애(302.72)와 수컷 발기 장애(302.72)포함)와 같은 성기능 장애; 오르가즘 장애(암컷 오르가즘장애(302.73), 수컷 오르가즘 장애(302.74)와 조루(302.75)포함); 성통증장애(성교통증(302.76)과 질경련(306.51)포함); 기타 비명시된 성불감증(302.70); 성도착증(노출증(302.4), 페티시즘(302.81), 마찰성욕도착증(302.89), 소아애호증(302.2), 성피학증(302.83), 성가학증(302.84), 복장도착적물품음란증(302.3), 관음증(302.82)과 기타 비명시된 성도착증(302.9)포함); 성적체감장애(아동 성적체감장애(302.6)와 청소년 또는 성인성적체감장애(302.85)포함);와 기타 비명시된 성적장애(302.9).

또한 이 발명의 화합물은 염증, 염증 통증과 신경장애 통증을 포함한 통증, 류마티스 관절염과 패혈증을 치료하는데 유용하다.

한 구성에 있어, 환자는 사람을 뜻한다. "치료"라는 용어는 이것이 이러한 증상에 적합한 예방을 포함한다.

하나의 특징으로, 이 발명은 약제로서 사용하기 위한 전술한 식(Ia)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다. 다른 특징으로, 이 발명은 약제로서 사용하는 목록 B의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

하나의 특징으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 기능 감소와 연관되는 질병을 치료하는데 사용하기 위한 전술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다. 예를들면, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 기능 감소와 연관되는 질병을 치료하는데 사용하는 목록 A 또는 목록 B의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

하나의 특징으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 양성 알로스테릭 수식에서 유익한 질병을 치료하는데 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

하나의 특징으로 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 양성 알로스테릭 수식물질로서 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 정신질환의 치료에 사용하는 상술한 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다. 하나의 구성에 있어, 이 발명은 정신분열증 치료에 사용하는 상술한 (Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다. 하나의 구성에 있어, 이 발명은 불안 또는 우울증의 치료에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

또한, 이 발명은 인지장애 치료에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

또한, 이 발명은 알츠하이머병 치료에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

또한, 이 발명은 통증, 예를들어 염증 통증 또는 신경통 통증, 특히 신경통 통증 치료에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 기능 감소와 연관되는 질병의 치료용 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 양성 알로스테릭 수식에서 유익한 질병의 치료에 사용하는 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 양성 알로스테릭 수식용 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 정신질환 치료용 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다. 다른 특징으로, 이 발명은 정신분열증 치료용 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다. 다른 특징으로, 이 발명은 불안 또는 우울증 치료용 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다.

다른 특징을, 이 발명은 인지장애 치료용 약제의 제조에 사용하는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 통증, 예를들어 염증 통증, 또는 신경통 통증, 특히 신경통 통증 치료용 약제의 제조에 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는, α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 기능 감소와 연관되는 지병의 치료 방법을 제공한다.

하나의 특징으로, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는 α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 양성 알로스테릭 수식에서 유익한 질병의 치료 방법을 제공한다.

하나의 특징으로, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 사람에게 투여하여서 하는, α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체의 양성 알로스테릭 수식용 방법을 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는, 정신질환 치료용 방법을 제공한다.

한 구성에 있어, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는, 정신분열증의 치료 방법을 제공한다.

한 구성에 있어, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는, 불안 또는 우울증의 치료 방법을 제공한다.

또한, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는, 인지장애의 치료 방법을 제공한다.

또한, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는, 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.

또한, 이 발명은 유효량의 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하여서 하는 통증, 예를들어 염증 통증 또는 신경통 통증, 특히 신경통 통증의 치료방법을 제공한다.

일반적으로 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염은 단일 또는 분할 투약량(즉 매일 1~4 투약량)으로, 매일 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎의 투약 범위로 투여될 수 있지만, 실제 선택된 특수 투여 방식은 물론 치료될 환자의 체중, 나이와 증상에 따라 변할 수 있다.

한 구성에 있어, 투약량은 매일 한번 투여한다. 한 구성에 있어, 투약 수준은 매일 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 500㎎/㎏ 체중의 범위에 있다. 다른 구성에 있어, 투약 수준은 매일 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏ 체중의 범위에 있다.

또한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염은 개량된 정신질환 치료를 제공하기 위하여 정형성 및 비정형성 항정신제, 기분 안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지 강화제와 같은 다른 활성제와 조합하여 사용하는데 적합하다.

한 특징으로, 이 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염과 다른 활성 성분의 조합을 제공한다; 한 구성에 있어, 다른 활성 성분은 부가적 치료제이다.

이 발명의 조합 치료제는 예를들어 보조적으로 투여된다. 보조 투여는 분리된 약학적 조성물 또는 기구 형태로 각 성분의 공통 또는 중복 투여를 뜻한다. 둘 이상의 치료제의 치료적 투여의 이러한 식이요법은 보조적 치료 투여로서 이 분야의 기술자에게는 일반적인 것이며; 또한 이는 부가적 치료 투여로서 알려져 있다.

환자가 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염과 최소한 하나의 항정신제, 기분 안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제 또는 인지 강화제의 분리 아니면 공통 또는 중복 치료적 투여를 받는 소정의 모든 치료 식이요법은 이 발명의 범위에 속한다.

여기서 기술한 보조적 치료투여의 한 구성에 있어, 일정 기간동안 하나 이상의 성분을 치료적 투여한 다음 다른 성분을 투여받으면 환자는 일반적으로 안정된다. 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염은 최소한 하나의 항정신제, 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제 또는 인지 강화제의 투여를 받고 있는 환자에게 보조적 치료제로서 투여될 수 있으며, 또한 최소한 하나의 항정신제, 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제 또는 인지강화제를 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 투여받고 있는 환자에게 보조적 치료 투여도 이 발명의 범위에 포함된다.

또한, 이 발명의 조합치료제는 동시에 투여된다. 동시 투여는 개개의 성분이 두 성분으로 구성되거나 또는 함유하는 단일 약학적 조성물 또는 기구 형태로 함께 투여되거나, 또는 각각 하나의 성분으로 구성되는, 분리된 조성물 또는 기구로서 동시에 투여되는 치료 식이요법을 뜻한다. 동시 조합용 분리된 개개 성분의 이러한 조합물은 성분 키트의 형태로 공급될 수 있다.

그러므로 다른 특징으로; 이 발명은 최소한 하나의 항정신제의 치료적 투여를 받고 있는 환자에게 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 보조적 치료 투여하여 정신질환을 치료하는 방법을 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 최소한 하나의 항정신제의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신질환을 치료하기 위한 보조적 치료 투여용 약제의 제조에 사용하는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다. 더우기, 이 발명은 최소한 하나의 항정신제의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신질환을 치료하기 위한 보조적 치료 투여에 사용하는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염의 치료적 투여를 받고 있는 환자에게 최소한 하나의 항정신제를 보조적 치료투여하여 정신질환을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 특징으로, 이 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신질환을 치료하기 위한 보조적 치료 투여용 약제의 제조에 사용하는 최소한 하나의 항정신제의 용도를 제공한다.

또한, 이 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신질환을 치료하기 위한 보조적 치료 투여에 사용하는 최소한 하나의 항정신제를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 최소한 하나의 항정신제와 조합하여 동시에 치료적 투여하는 정신질환의 치료 방법을 제공한다. 또한 이 발명은 정신질환 치료에 동시 치료적 투여하는 약제의 제조에 사용하는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염과 최소한 하나의 항정신제 조합물의 용도를 제공한다. 더우기, 이 발명은 정신질환 치료에 최소한 하나의 항정신제를 갖는 동시 치료 투여용 약제의 제조에 사용하는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들 염의 용도를 제공한다. 또한 이 발명은 정신질환 치료에 최소한 하나의 항정신제와 동시 치료투여에 사용하는 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 제공한다. 또한 이 발명은 정신질환 치료에 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염과 동시 치료 투여에 사용하는 약제의 제조에 사용하는 최소한 하나의 항정신제의 용도를 제공한다.

다른 특징으로; 이 발명은 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염으로 이루어지는 제일 투약 형태와 각각 동시 치료 투여용 항정신제로 이루어지는 하나 이상의 투약 형태로 이루어지는 정신질환 치료용 성분 키트를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분의 치료적 투여를 받고 있는 환자에게 이 발명의 화합물을 보조적 치료 투여하여 정신질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 특징으로, 이 발명은 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성되는 그룹에서 선택한 활성 성분의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신질환을 치료하기 위한 보조적 치료 투여용 약제의 제조에 사용하는 이 발명 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 이 발명은 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신 질환을 치료하기 위하여 보조적 치료 투여하는 이 발명 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 이 발명은 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강하제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신 질환을 치료하기 위하여 보조적 치료 투여에 사용하는 이 발명 화합물의 용도를 제공한다.

또 다른 특징으로, 이 발명은 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분을 이 발명 화합물의 치료적 투여를 받고 있는 환자에게 보조적 치료 투여하여 정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 특징으로, 이 발명은 이 발명 화합물의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신 질환을 치료하기 위하여 보조적 치료 투여용 약제의 제조에 사용하는, 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성부의 용도를 제공한다.

또한 이 발명은 이 발명 화합물의 치료적 투여를 받고 있는 환자의 정신 질환을 치료하기 위하여 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제와 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성되는 그룹에서 선택한 활성 성분의 용도를 제공한다.

다른 특징으로 이 발명은 이 발명의 화합물과 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분을 조합하여 동시 치료 투여하여 정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

또한, 이 발명은 정신 질환 치료에 동시 치료적 투여하는 약제의 제조에 사용하는 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분과 이 발명 화합물의 조합물의 용도를 제공한다.

또한 이 발명은 정신 질환 치료에 동시 치료적 투여에 사용하는 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분과 이 발명 화합물의 조합물의 용도를 제공한다.

또한, 이 발명은 정신 질환의 치료에 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분과 동시 치료적 투여하는 약제의 제조에 사용하는 이 발명 화합물의 용도를 제공한다.

또한 이 발명은 정신 질환의 치료에 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분과 동시 치료적 투여하는 이 발명 화합물의 용도를 제공한다.

또한, 이 발명은 정신 질환의 치료에 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분과 동시 치료적 투여에 사용하는 이 발명의 화합물을 제공한다.

이 발명은 정신 질환의 치료에 이 발명 화합물과 동시 치료적 투여하는 약제의 제조에 사용하는 기분안정제, 항우울증제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분의 용도를 제공한다.

또한 이 발명은 정신 질환의 치료에 이 발명 화합물과 동시 치료적 투여하는 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분의 용도를 제공한다.

다른 특징으로, 이 발명은 동시 치료적 투여하는 이 발명 화합물을 함유하는 제일 투약량 형태와 각각 기분안정제, 항우울증제, 불안완화제, 추체외로 부작용용 약제와 인지강화제로 구성된 그룹에서 선택한 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 다른 투약량 형태로 이루어지는 정신 질환 치료용 성분 키트를 제공한다.

이 발명에 유용한 항정신약제의 예를들면, 한정되는 것은 아니나 나트륨 채널 차단제; 혼합된 5HT/도파민 수용체 길항물질; mGluR5 양성 수식물질; D3 길항물질; 5HT6 길항물질; 니코틴 알바-7 수식물질; 글리신 수송체 GlyT1 억제제; D2 부분 작용제/D3 길항물질/H3 길항물질; AMPA 수식물질; 오사네탄트와 탈네탄트와 같은 NK3 길항물질; 비정형적항정신제, 예를들어, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈과 아미술프리드; 할로페리돌, 피모지드와 드로페리돌과 같은 부티로페논; 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 퍼페나진, 플루페나진, 티플루프로마진, 프로클로르페라진과 아세토페나진과 같은 페노티아진; 티오틱센과 클로르프로틱센과 같은 티옥산텐; 티에노벤조디아제핀; 디벤조디아제핀; 벤즈이소옥사졸; 디벤조티아제핀; 이미다졸리디논; 벤즈이소티아졸일-피페파진; 라모트리진과 같은 트리아진; 록사핀과 같은 디벤즈옥사제핀; 몰린돈과 같은 디하이드로인돌론; 아리피라졸;과 항정신 활성을 갖는 이들의 유도체가 있다.

따라서, 이 발명의 사용에 적합한 선택된 항정신 약제의 특수한 예를들면 다음과 같다: 클로자핀; 올란자핀; 지프라시돈; 리스페리돈; 푸마르산 퀘티아핀; 세르틴돌; 아미술프리드; 할로페리돌; 데칸산 할루페리돌; 락트산 할로페리돌; 클로르프로마진; 플루페나진; 데칸산 플루페나진; 에난트산 플루페나진; 염화수소산 플루페나진; 티오틱센; 염화수소산 티오틱센; 트리플루오페라진(10-[3-(4-메틸-1-피페라진일)프로필]-2-(트리플루오로메틸)페노티아진 디하이드로클로라이드; 페르페나진; 페르페나진과 염화수소산 아미트립틸린; 티오리다진; 몰리돈; 염화수소산 몰린돈; 록사핀; 염화수소산 록사핀;과 석신산 록사핀, 더우기, 벤페리돌, 페라진 또는 멜페론이 사용된다.

다른 적합한 항정신 약제에는 프로마진, 트리플루르프로마진, 클로르프로틱센, 드로페리돌, 아세토페나진, 프로클로르페라진, 메토트리메프라진, 피포티아진, 일로페리돈, 피모지드와 플루펜틱솔이 있다.

이 발명의 하나의 다른 특징에 있어, 적당한 항정신제에는 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈, 탈네탄트와 오산네탄트가 있다.

이 발명의 치료에 사용될 수 있는 기분안정제로는 리튬, 나트륨 발프로산염/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 트피라메이트, 옥스카르바제핀과 티아가빈이 있다.

이 발명의 치료에 사용될 수 있는 항우울증 약제로는 세로토닌 길항물질, CRF-1 길항물질, Cox-2 억제제/SSRI 이중 길항물질; 도파민/노르아드레날린/세로토닌 삼중 재흡수 억제제; NK1 길항물질; NK1과 NK2 이중 길항 물질; NK1/SSRI 이중 길항물질; NK2 길항 물질; 세로토닌 작용제(예로서 라우월신, 요힘빈과 메토클로프라미드); 세로토닌 재흡수 억제제(예로서, 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 페목세틴, 인달핀, 지멜딘, 파록세틴과 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아데날린 재흡수 억제제(예를들어, 벤라팍신, 레복세틴, 둘록세틴과 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제(예로서, 레복세틴); 삼환식 항우울증제(예를들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 놀트립틸린과 트리미프라민); 모노아민 옥시다아제 억제제(예를들어 이소카르복사지드, 모클로베미드, 페넬진과 트라닐시프로민); 5HT3 길항물질(예를들어 온단세트론과 그라니세트론); 기타(예를들어 부프로피온, 아미넵틴, 라다팍신, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈과 트라존돈)가 있다.

이 발명의 치료에 사용될 수 있는 불안완화제로는 V1b 길항물질, 5HT₇ 길항물질과 알프라졸람과 로라제팜과 같은 벤조디아제핀이 있다.

이 발명의 치료에 사용될 수 있는 추체외로 부작용용 약제로는 항 콜린 작용제(예를들어 벤즈트로핀, 비페리덴, 프로시클리딘과 트리헥실페니딜); 항히스타민(예를들어 디펜히드라민)과 도파미너직스(예를들어 아만타딘)가 있다.

이 발명의 치료에 사용될 수 있는 인지강화제로는 콜리에스테라아제 억제제(예를들어 타크린, 도네페질, 리바스티그민과 갈란타민); H3 길항물질과 무스카리닉 M1 작동제(예를들어 세비멜린)가 있다.

한 구성에 있어, 이 발명 화합물과의 조합에 사용하는 활성 성분에는 비정형적 항정신제, 예를들어 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 아리피라졸, 지프라시돈 또는 아미술프리드가 있다.

한 구성에 있어, 이 발명 화합물과의 조합에 사용하는 활성 성분에는 정형적 항정신제, 예를들어 클로르프로마진, 티오리다진, 메소리다진, 플루페나진, 페르페나진, 플로클로페라진, 트리플루오페라진, 티오틱신, 할로페리돌, 티플루르프로마진, 피모지드, 드로페리돌, 클로르프로틱센, 몰린돈 또는 록사핀이 있다.

다른 구성에 있어, 이 발명 화합물과의 조합에 사용하는 활성 성분에는 기분안정제, 예를들어, 리튬, 나트륨 발프로산염/발프로산/디발프로엑스, 카르바마제핀, 라모트리진, 가바펜틴, 토피라메이트, 옥스카르바제핀, 또는 티아가빈이 있다.

다른 구성에 있어, 이 발명 화합물과의 조합에 사용하는 활성 성분에는 항우울증제, 예를들어, 세로토닌 작용제(예로서, 라우월신, 요힘빈 또는 메토클로프라미드); 세로토닌 재흡수 억제제(예를들어 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 페목세틴, 인달핀, 지멜딘, 파락세틴 또는 세르트랄린); 이중 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제(예를들어 벤라팍신, 레복세틴, 둘록세틴 또는 밀나시프란); 노르아드레날린 재흡수 억제제(예로서 레복세틴); 삼환식 항우울증제(예를들어, 아미트립틸린, 클로미프라민, 이미프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린 또는 트리미프라민); 모노아민 옥시다아제 억제제(예를들어 이소카르복사지드, 모클로베미드, 페넬진 또는 트라닐시프로민); 또는 기타(예를들어 부프로피온, 아미넵틴, 라다팍신, 미안세린, 미르타자핀, 네파조돈 또는 트라조돈)이 있다.

다른 구성에 있어, 이 발명 화합물과의 조합에 사용하는 활성 성분에는 불안완화제, 예를들어, 알프라졸람 또는 조라제팜과 같은 벤조디아제핀이 있다.

약제로 사용하는 이 발명의 화합물은 통상 표준 약학적 조성물로서 투여된다. 그러므로 이 발명은 다른 특징으로 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염과 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로 이루어지는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물은 상술한 소정의 증상을 치료하는데 사용할 수 있다. 그러므로, 이 발명은 다른 특징으로 상술한 소정의 증상을 치료하는데 사용하는 상술한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 하나 구성에 있어, 이 발명의 약학적 조성물은 부가적 치료제를 더 함유한다.

이 발명의 화합물은 소정의 일반적 방법, 예를들어 경구, 비경구(예를들어 정맥내), 구강, 설하, 비강, 직강 또는 경피 투여와 적합한 조성물에 의하여 투여된다.

활성을 갖는 이 발명의 화합물은 경구 투여할 때 액체 또는 고체, 예를들어, 시럽, 현탁액 또는 유액, 정제, 캡슐과 구중정으로 제조할 수 있다.

액체 제제는 일반적으로 적당한 액체 담체, 예를들어 물, 에탄올 또는 글리세린과 같은 수성 용매 또는 폴리에틸렌 또는 오일과 같은 비-수성용매에 화합물 또는 염을 현탁 또는 용해시키는 것으로 이루어진다. 또한, 제제는 현탁제, 방부제, 기호제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

정제형의 조성물은 고체 제제를 제조하는데 통상 사용되는 소정의 적당한 약학적 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 이와 같은 담체의 예를들면 스테아르산 마그네슘, 전분, 락토오스, 수크로오스와 셀루로오스가 있다.

캡슐형의 조성물은 통상의 캡슐화 공정을 사용하여 제조할 수 있다.

예를들면, 활성 성분을 함유하는 펠릿은 표준 담체를 사용하고 경 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조할 수 있고; 또한 분산제제 또는 현탁제제는 소정의 적당한 약학적 담체, 예를들어, 수성 검, 셀루로오스, 실리케이트 또는 오일을 사용하고 경 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조할 수 있다.

정형적 비경구 조성물은 무균 수성 담체 또는 경구적으로 허용 가능한 오일, 예를들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 렉시틴, 땅콩유 또는 참기름에 화합물 또는 염을 용해 또는 현탁시키는 것이다.

또한, 용액은 동결건조한 다음 투여하기 직전에 적당한 용매와 재구성할 수 있다.

비강 투여용 조성물은 일반적으로 에어로솔, 드롭, 겔과 분제로 제조될 수 있다. 일반적으로 에어로솔 제형은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 비-수성 용매에 활성 물질을 용해 또는 현탁시키고, 통상 밀봉된 용기에 무균 형태로 단일 또는 다투약 양으로 포함시키고, 이를 카트리지 형태로 하거나, 분무 장치를 사용하여 재충전할 수 있다.

또한 밀봉된 용기는 일단 용기의 내용물이 소진되었을 때 처리하고 하는 측정 밸브가 장착된 에어로솔 분배기 또는 단일 투약량 흡입기와 같은 단일 분배 장치를 가질 수 있다. 투약 형태가 에어로솔 분배기 일때, 이는 압축 공기와 같은 압축 가스 또는 플루오로클로로하이드로카본과 같은 유기 추진제인 추진제를 함유할 수 있다. 또한 에어로솔 투약 형태는 펌프-분무기 형태로 할 수 있다.

구강 또는 설하 투여에 적합한 조성물은 정제, 구중전과 습제 정제에 포함시킬 수 있고, 여기서, 활성 성분은 당분과 아라비아 고무, 트라가칸트, 또는 젤라틴과 글리세린과 같은 담체와 제조된다.

직장 투여용 조성물은 일반적으로 코코아 버터와 같은 통상의 좌약을 함유하는 좌제 형태로 한다.

경피 투여에 조성물에는 연고, 겔과 패취가 있다.

조성물은 정제, 캡슐 또는 앰풀과 같은 단위 투약 형태로 할 수 있다. 경구 투여용 각 투약 단위는 유기 염기로 계산하여 예를들어 1~500㎎(비경구투여에 있어서는 예를들어 0.1~50㎎ 함유한다.)의 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염을 함유할 수 있다. 한 구성에 있어 경구 투여용 단위 투약량은 50~450㎎을 함유한다. 다른 구성으로는 단위 투약량은 100~400㎎을 함유한다.

보조적 투여의 일관성을 얻기 위하여, 각 성분의 조성, 또는 성분들의 조합은 예를들어 단위 투약량 형태로 한다.

하기에 열거한 실시예들은 이 발명의 예시한 것이고, 이 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실시예

여러가지 이 발명 화합물의 제조를 다음과 같이 예시한다.

이 발명의 화합물과 중간체는 ACD/명칭 PRO 6.02 화학 명칭 소프트웨어(Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario, M5H2L3, Canada)를 사용하여 명명한다.

약 어

LC/MS 액체 크로마토그래피/질량 분석계

NMR 핵자기 공명

THF 테트라하이드로푸란

DMSO 디메틸술폭시드

DMF N,N-디메틸포름아미드

MDAP 질량-지정 자동-제조

min 분

Me 메틸

Et 에틸

ether 디에틸 에테르

BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸

출발 물질은 일반 공급자(예를들어, Aldrich, Alfa Aesar, Apollo Scientific, Avocado, Frontier Scientific Inc 또는 Lancaster)로 부터 얻고 다른 언급이 없으면 더이상 정제하지 않고 사용한다. 플래시 크로마토그래피는 다른 언급이 없는 한 고정상으로 프라팩드 Isolute Flash™ 또는 Biotage™ 컬럼과 용리액으로 분석용 등급 용매를 사용하여 행한다.

NMR 스펙트라는 Bruker™ DPX400 또는 AV400 기계를 사용하여 기술된 주파수로 298K, 303.2K 또는 300K에서 얻고, 기술된 중수소화 용매의 희석 용액으로 행한다. 모든 NMR 스펙트라는 테트라메틸실란을 참고로 한다(TMS δΗ 0, δC 0). 모든 결합 상수는 헤르츠(Hz)로 보고하고, 다중성은 s(단일성), bs(광폭 단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), dd(이중선 중 이중선), dt(삼중선 중 이중선)과 m(다중선)으로 표시한다.

정 제

여러가지 화합물은 HPLC 방법과 Waters^® ZQ 질량 분석계와 같은 적당한 질량 분석계를 포함하는 질량 지정 자동-정제 시스템(MDAP)을 사용하여 정제한다.

중간체 1 : N ,2-디메틸- N -( 메틸옥시 )-3- 푸란카르복스아미드

디클로로메탄(100㎖)에서 염화수소산 메톡시메틸아민(5.85g, 60.0mmol)과 트리에틸아민(16.73㎖, 120mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반한다. 디클로로메탄(20㎖)에 용해한 2-메틸-3-푸란카르보닐 염화물(7.23g, 500mmol)의 용액을 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 용액, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발하여 오일로서 제목의 화합물(6.7g, 70%)을 얻는다; LC/MS[M+H]⁺= 170.

중간체 2 : 1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(4-피리딘일) 에탄온

알곤하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해한 리튬 디이소프로필아민(THF/헵탄/에틸벤젠에서 2M 용액)(12.00㎖, 24.00mmol)의 용액에 4-피콜린(1.946㎖, 20mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해한 N,2-디메틸-N-(메틸옥시)-3-푸란카르복스아미드(3.38g, 20.00mmol)의 용액을 적가한다. 용액을 2시간 이상 실온으로 가온한다. 염수를 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 용액, 물과 염수로 세척하고 건조하고 증발하여 고체로서 제목의 화합물(3.72g, 92%)을 얻는다. LC/MS[M+H]⁺ = 202.

중간체 3 : 3-(디메틸아미노)-1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(4-피리딘일)-2- 프로펜 -1-온

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.664㎖, 5mmol)에서의 1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(4-피리딘일)에탄올(1.006g, 5mmol) 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시킨다. 잔재를 초산 에틸과 물 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 물과 염수를 세척하고, 건조하고 증발하여 오일로서 제목의 화합물(1.1g, 86%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 257.

중간체 4 : 3- 메틸 -1- 피페리딘카르복시미드아미드 염화수소산염

N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에서의 3-메틸피페리딘(2,347㎖, 20mmol), 디이소프로필에틸아민(3.49㎖, 20.00mmol)과 1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복시미드아미드 염화수소산염(2.444g, 22.00mmol)의 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 에테르(50㎖)룰 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 10분간 실온에서 교반한다. 에테르 층을 분리하고 DMF층을 10분 동안 5℃(빙수 배스)에서 에테르와 교반하고 에테르층을 잔재에서 분리한다. 에테르(20㎖) 잔재에 가하고 혼합물을 5℃에서 교반한다. 생성한 고체를 에테르로 분쇄하고, 수집하고 에테르로 세척하고 건조하여 무색 고체로서 제목의 화합물(2.95g, 83%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 142.

중간체 5 : 1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(3-피리딘일) 에탄온

리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸벤젠에서 2M 용액)(6.00㎖, 12.00mmol)를 알곤하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해한 3-피콜린(0.584㎖, 6.00mmol)의 교반된 용액에 가한다. 30분 후, 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해한 N,2-디메틸-N-(메틸옥시)-3-푸란카르복스아미드(1.015g, 6mmol)의 용액을 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 물을 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 용액, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발하여 오일로서 제목의 화합물(1.21g)을 얻고 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다. LC/MS [M+H]⁺ = 202.

중간체 6 : 3-(디메틸아미노)-1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(3-피리딘일)-2- 프로펜 -1-온

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(797㎕, 6.00mmol)에서의 1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-피리딘일)에탄온(1207㎎, 6mmol)혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시킨다. 잔재를 초산에틸과 물사이에 분배한다. 유기층을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발하여 오렌지색 오일로서 제목의 화합물(750㎎, 49%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 257.

중간체 7 : 1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(2- 메틸 -4-피리딘일) 에탄온

테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해한 리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸벤젠에서 2M용액)(10.00㎖, 20.00mmol)용액을 알곤하에 -30℃에서 교반한다. 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해한 2,4-루티딘(2.312㎖, 20.00mmol)용액을 -30℃에서 적가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 -10℃에서 교반한 다음 -78℃로 냉각한다. 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해한 N,2-디메틸-N-(메틸옥시)-3-푸란카르복스아미드(3.38g, 20mmol)용액을 -60℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 실온으로 가온한다. 물을 가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 용액, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발한다. 잔재를 이소헥산에서 25-50% 초산에틸로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하여 고체로서 제목의 화합물(2.56g, 60%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 216.

중간체 8 : 3-(디메틸아미노)-1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-프 로 펜-1-온

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.266㎖, 2mmol)에서의 1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(2-메틸-4-피리딘일)에탄온(0.430g, 2.000mmol)을 2시간 동안 100℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발하여 제목의 화합물(540㎎)을 얻고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용한다. LC/MS [M+H]⁺ = 271 .

중간체 9 : 1- 피페리딘카르복시미드아미드 염화수소산염

N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에서의 피페리딘(4.95㎖, 50mmol), 디이소프로필에틸아민(8.73㎖, 50.0mmol)과 1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복시미드아미드 염화수소산염(6.11g, 55.0mmol)의 혼합물을 일주이상 실온에서 교반한다. 에테르(50㎖)를 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한다. 에테르층을 분리하고 DMF층을 10분간 5℃(빙수 배스)에서 에테르(50㎖)와 교반하고 에테르층을 잔재에서 분리한다. 에테르(30㎖)를 잔재에 가하고 혼합물을 5℃에서 교반한다. 생성한 고체를 에테르로 분쇄하고, 수집하고, 에테르를 세척하고 건조하여 무색 고체로서 제목의 화합물(3.55g, 43%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 128.

중간체 10 : 2,6-디메틸-4- 몰포린카르복시미드아미드 염화수소산염

N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에서의 2,6-디메틸몰포린(6.16㎖, 50.0mmol (Fluka cis:trans 이성질체의 2.5:1 혼합물), 디이소프로필에틸아민(8.73㎖, 50.0mmol)과 1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복시미드아미드 염화수소산염(6.11g, 55mmol)의 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한다. 현탁액을 에테르(50㎖)로 희석하고 반응 혼합물을 10분간 실온에서 교반한다. 에테르 층을 분별한다. 에테르(50㎖)를 가하고 이 과정을 두번 반복한다. 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고 건조하여 무색 고체로서 제목의 화합물(7.1g, 73%)을 cis:trans 이성질체의 2.3:1 혼합물로 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 158.

중간체 11 : 1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(2-피리딘일) 에탄온

알곤하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해한 리튬 디이소프로필아미드(THF/헵탄/에틸벤젠에서 2M 용액)(3.60㎖, 7.20mmol)용액에 2-피콜린(0.593㎖, 6.00mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 -78℃에서 교반하고 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해한 N,2-디메틸-N-(메틸옥시)-3-푸란카르복스아미드(1.015g, 6mmol)용액을 적가한다. 용액을 1시간 이상 실온으로 가온한다. 염수를 가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 분리하고 포화탄산수소나트륨 용액, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발하여 오일로서 제목의 화합물(1.3g)을 얻고 이를 다음 단계에서 사용한다. LC/MS [M+H]⁺ = 202.

중간체 12 : 3-(디메틸아미노)-1-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(2-피리딘일)-2- 프로펜 -1-온

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(0.797㎖, 6.00mmol)에서의 1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(2-피리딘일)에탄온(1.207g, 6mmol)혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시킨다. 잔재를 초산 에틸과 물 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발하여 짙은 오렌지색 오일로서 제목의 화합물(1.1g, 72%)을 얻고 이를 다음 단계에 사용한다. LC/MS [M+H]⁺ = 257

중간체 13 : 헥사하이드로 -1H- 아제핀 -1- 카르복시미드아미드 염화수소산염

N,N-디메틸포름아미드(20㎖)에서의 헥사하이드로-1H-아제핀(5.63㎖, 50.0mmol), 디이소프로필에틸아민(8.73㎖, 50.0mmol)과 1H-1,2,4-트리아졸-1-카르복시미드아미드 염화수소산염(6.11g, 55mmol)혼합물을 일주이상 실온에서 교반한다. 에테르(100㎖)을 반응 혼합물에 가하고 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한다. 에테르를 고체 잔재와 분별한다. 잔재를 10분 동안 5℃(빙수 배스)에서 에테르(50㎖)와 교반하고 에테르층을 잔재와 분리한다. 에테르(50㎖)를 잔재에 가하고 혼합물을 5℃에서 교반한다. 생성한 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고 건조하여 무색 고체로서 제목의 화합물(6.8g, 77%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 142.

중간체 14 : cis -4-(6- 클로로 -2- 피라진일 )-2,6- 디메틸몰포린

cis-2,6-디메틸몰포린(0.850g, 7.38mmol)을 무수 아세토니트릴(50㎖)에서의 2,6-디클로로피라진(1g, 6.71mmol)과 탄산 칼륨(2.78g, 20.14mmol)의 현탁액에 가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃에서 교반한다. 초기 LCMS가 나타나면 원하는 생성물을 볼 수 있고, 출발 물질은 남지 않으면 반응 혼합물을 초산 에틸(100㎖)과 물(50㎖)로 희석한다. 유기층을 분리하고 수성층을 초산 에틸(2X100㎖)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~100% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 백색 고체로서 제목의 화합물(742㎎, 3.10mmol, 수율 46.1%)을 얻는다, LC/MS [M+H]⁺ = 228/230.

중간체 15 : cis -2,6-디메틸-4-[6-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2- 피라진일 ] 몰포린

4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-1,3,2-디옥사보로란(567㎎, 2.72mmol)을 cis-4-(6-클로로-2-피라진일)-2,6-디메틸몰포린(620㎎, 2.72mmol)이 1,4-디옥산(17㎖), 물(2.83㎖)과 탄산 나트륨(577㎎, 5.45mmol)의 혼합물에 용해된 용액에 가한다. 용액을 알곤가스를 사용하여 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(315㎎, 0.272mmol)으로 충전한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하고 1시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한다. 초기 LCMS로 원하는 생성물과 출발 물질이 나타나면 반응 생성물을 교반하고 100℃에서 1시간 더 마이크로파로 가열한다. 초기 LCMS로 원하는 생성물을 나타내고 출발 물질은 볼 수 없다. 반응 생성물을 초산 에틸(200㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 잔재를 디클로로메탄(~5㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 제목의 화합물(441㎎, 1.533mmol, 수율 56.3%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 274.

중간체 16 : cis -4-[5- 브로모 -6-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2- 피라진일 ]-2,6- 디메틸몰포린

N-브로모석신이미드(272㎎, 1.529mmol)를 0℃에서 클로로포름(13㎖)에 용해한 cis-2,6-디메틸-4-[6-(2-메틸-3-푸란일)-2-피라진일]몰포린(418㎎, 1.529mmol)용액에 적가한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타남을 볼 수 있고 출발 물질이 잔존하지 않으면 반응 혼합물을 초산 에틸(20㎖)로 희석하고 물(50㎖), 염수(50㎖), 물(50㎖)과 염수(50㎖)로 세척한다. 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~5㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~100% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카 상에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 제목의 화합물(210㎎, 0.566mmol, 수율 37.0%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 352/354.

중간체 17 : cis -4-(4- 클로로 -2-피리딘일)-2,6- 디메틸몰포린

cis-2,6-디메틸몰폴린(2.029g, 17.62mmol)을 무수아세토니트릴(120㎖)에서의 2,4-디클로로피리딘(2.37g, 16.01mmol)과 탄산칼륨(6.64g, 48.0mmol)의 현탁액에 가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 하룻밤 100℃에서 교반한다. 초기 LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 반응 생성물에 cis-2,6-디메틸몰포린(0.500당량)을 가한 다음 교반하고 하룻밤 100℃에서 가열한다. 초기 LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 반응 혼합물에 cis-2,6-디메틸몰포린(0.500당량)을 가한 다음 교반하고 하룻밤 100℃로 가열한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나서 볼 수 있고 출발 물질은 잔존하지 않으면, 반응 혼합물을 초산 에틸(100㎖)로 희석한다. 유기층을 분리하고 수성층을 초산 에틸(2X100㎖)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~100% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카 상에서 정제한다.

순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 무색 오일로 제목의 화합물(1g, 4.15mmol, 수율25.9%)을 얻는다. LC/MS [M+H]+ = 227/229.

중간체 18 : cis -2,6-디메틸-4-[4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-피리딘일]- 몰포린

4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-1,3,2-디옥사보로란(0.918g, 4.41mmol)을 1,4-디옥산(17㎖), 물(2.83㎖)과 탄산 나트륨(0.935g, 8.82mmol)의 혼합물에 용해한 cis-4-(4-클로로-2-피리딘일)-2,6-디메틸몰포린(1g, 4.41mmol)의 용액에 가한다. 용액을 알곤가스를 사용하여 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.510g, 0.441mmol)으로 충전한다. 첨가 후, 혼합물을 교반하고 4시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나고 출발 물질은 볼 수 없다. 반응 혼합물을 초산 에틸(200㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카 상에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 제목의 화합물(336㎎, 1.172mmol, 수율26.6%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 273.

중간체 19 : cis -4-[5- 브로모 -4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-피리딘일]-2,6- 디메틸몰포린

N-브로모석신이미드(133㎎, 0.749mmol)를 0℃에서 클로로포름(6㎖)에 용해한 cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-2-피리딘일]몰포린(204㎎, 0.749mmol)의 용액에 적가한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 초기 LC/MS로 나타난 원하는 생성물을 볼 수 있고 출발 물질은 잔존하지 않으면, 반응 혼합물을 초산 에틸로 희석하고, 물, 염수, 물과 염수로 세척한다. 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~5㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(25+M 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카 상에서 정제한다.

순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 무색 오일로서 제목의 화합물(295㎎, 0.798mmol, 수율107%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 351/353.

중간체 20 : cis -4-(6- 브로모 -2-피리딘일)-2,6- 디메틸몰포린

cis-2,6-디메틸몰포린(0.535g, 4.64mmol)을 무수아세토니트릴(35㎖)에서의 2,6-디브로모피리딘(1g, 4.22mmol)과 탄산 칼륨(1.750g, 12.66mmol)의 현탁액에 가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 하룻밤 120℃에서 교반한다. 초기 LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 반응 혼합물에 cis-2,6-디메틸몰포린(185㎎, 1.61mmol)을 가한 다음 하룻밤 120℃에서 교반한다. 초기 LC/MS로 나타나는 원하는 생성물을 볼 수 있고 출발 물질이 잔존하지 않으면, 반응 혼합물을 초산 에틸(100㎖)과 물(50㎖)로 희석한다. 유기층을 분리하고 수성층을 초산 에틸(2X100㎖)로 추출한다. 조합된 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~100% 초산 에틸로 용리). 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 무색 오일로서 제목의 화합물(705㎎, 2.340mmol, 수율55.4%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 271/273.

중간체 21 : cis -2,6-디메틸-4-[6-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-피리딘일]몰포린

4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-1,3,2-디옥사보로란(412㎖, 1.980mmol)을 1,4-디옥산(15㎖), 물(2.500㎖)과 탄산 나트륨(420㎎, 3.96mmol)의 혼합물에 용해한 cis-4-(6-브로모-2-피리딘일)-2,6-디메틸몰포린(537㎎, 1.980mmol)의 용액에 가한다. 용액을 알곤 가스를 사용하여 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(229㎎, 0.198mmol)으로 충전한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하고 1시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한다. 초기 LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 교반한 다음 1시간 동안 마이크로파로 100℃에서 가열한 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(229㎎, 0.198mmol), 탄산 나트륨(420㎎, 3.96mmol)과 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-1,3,2-디옥사보로란(412㎎, 1.980mmol)을 가한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나고 출발 물질은 볼 수 없었다. 반응 혼합물을 초산 에틸(200㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 잔재를 디클로로메탄(~5㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카 상에서 정제한다.

순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 무색 오일로서 제목의 화합물(270㎎, 0.942mmol, 수율47.6%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 273.

중간체 22 : cis -4-[5- 브로모 -6-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-피리딘일]-2,6- 디메틸몰포린

N-브로모석신이미드(137㎎, 0771mmol)를 0℃에서 클로로포름(7㎖)에 용해한 cis-2,6-디메틸-4-[6-(2-메틸-3-푸란일)-2-피리딘일]몰포린(210㎎, 0.771mmol)의 용액에 적가한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 초기 LC/MS로 나타난 원하는 생성물을 볼 수 있고, 출발 물질은 잔존하지 않으면, 반응 혼합물을 초산 에틸(20㎖)로 희석하고, 물(10㎖), 염수(10㎖), 물(10㎖)과 염수(10㎖)로 세척한다. 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+S 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)에 의하여 실리카 상에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 무색 오일로서 제목의 화합물(280㎎, 0.678mmol, 수율88%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 351 /353.

중간체 23 : cis -4-(3- 클로로페닐 )-2,6- 디메틸몰포린

1-클로로-3-요도벤젠(3.09g, 12.96mmol)를 1,4-디옥산(50㎖)에 용해시킨다. 이에 cis-2,6-디메틸몰포린(1.492g, 12.96mmol), 탄산 세슘(6.33g, 19.44mmol)과 BINAP(1.210g, 1.944mmol)를 가하고 용액을 알곤하에 음파 처리하여 탈기한다. 이에 초산 팔라듐(11)(0.145g, 0.648mmol)을 가하고 용액을 하룻밤 알곤하에 130℃에서 환류한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나고 출발 물질이 잔존하지 않으면 반응 혼합물을 초산 에틸로 용리하면서, 셀라이트를 통하여 여과한다. 여액을 물로 희석하고 수성상을 분리하고 초산 에틸(x3)을 사용하여 재추출한다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 분리하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(65i 카트리지, 이소헥산에서 0~35% 초산 에틸로 용리)을 사용하여 실리카 상에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 황색 오일로서 제목의 화합물(1.785g, 7.51mmol, 수율58.0%). LC/MS [M+H]⁺ = 226/228.

중간체 24 : cis -2,6-디메틸-4-[3-(2- 메틸 -3- 푸란일 ) 페닐 ]몰포린

4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-1,3,2-디옥사보로란(1.645 g, 7.91mmol)을 1,4-디옥산(17㎖), 물(2.83㎖)과 탄산 나트륨(1.676 g, 15.82mmol)의 혼합물에 용해한 cis-4-(3-클로로페닐)-2,6-디메틸몰포린(1.785 g, 7.91mmol)의 용액에 가한다. 용액을 알곤가스를 사용하여 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.914g, 0.791mmol)으로 충전한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하고 48시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나고 출발 물질은 26%만 볼 수 있다. 반응 혼합물을 초산 에틸(280㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(65i 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)을 사용하여 실리카 상에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 무색 오일로서 제목의 화합물(0.74g, 2.59mmol, 수율32.8%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 272.

중간체 25 : cis -4-[4- 브로모 -3-(2- 메틸 -3- 푸란일 ) 페닐 ]-2,6- 디메틸몰포린

N-브로모석신이미드(380mg, 2.137mmol)을 0℃에서 클로로포름(10㎖)에 용해한 cis-2,6-디메틸-4-[3-(2-메틸-3-푸란일)페닐]몰포린(580mg, 2.137mmol)의 용액에 적가한다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 초기 LC/MS로 나타난 원하는 생성물을 볼 수 있고 출발 물질이 잔존하지 않으면 반응 혼합물을 초산 에틸로 희석하고 물, 염수, 염수와 물로 세척한다. 유기층을 건조하고(황산 나트륨), 여과하고 감압하에 농축한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)을 사용하여 실리카 상에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하여 농축하여 무색 오일로서 제목의 화합물(320mg, 0.868mmol, 수율40.6%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 350/352.

중간체 26 : 5- 브로모 -2- 클로로 -4-( 메틸옥시 )피리미딘

0℃에서 교반된 메탄올(100㎖)에서의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(17.82g, 78.2mmol)의 용액에 고체 나트륨 메톡시드(4.22g, 78mmol)를 5분 동안 적가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 23℃에서 교반한다. 유기상에 물(25㎖)을 가하고 메탄올을 제거한다. 다음 이를 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조하고 진공에서 증발하여 백색 고체로서 제목의 화합물(17.2g, 67.6mmol, 수율86%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 223/225.

중간체 27 : cis -4-[5- 브로모 -4-( 메틸옥시 )-2-피리미딘일]-2,6- 디메틸몰포린

0℃하에 공기에서 교반된 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘(17.2g, 77mmol) 용액에 10분 동안 순수 cis-2,6-디메틸몰포린(24.5g, 213mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 45℃에서 교반한다. 유기층을 진공에서 증발하여 백색 고체로서 조생성물을 얻는다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼에 가하고 헥산/초산 에틸(20/1)로 용리한다. 수집된 분획을 증발하여 백색 고체로서 제목의 화합물(1 7.4g, 49.3mmol, 수율64.1%)을 얻는다.. LC/MS [M+H]⁺ = 302/304.

중간체 28 : cis -2,6-디메틸-4-[4-( 메틸옥시 )-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-피리미딘일] 몰포린

20℃하에 공기에서 교반된 1,4-디옥산(3㎖)과 물(0.5㎖)에 현탁한 cis-4-(5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일)-2,6-디메틸몰포린(671mg, 2.22mmol), 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(632mg, 2.89mmol)과 탄산 칼륨(798mg, 5.77mmol)의 현탁앨에 고체 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(128mg, 0.111mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 100℃에서 알곤하에 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고 초산 에틸(x3)로 추출한다. 초산 에틸층을 조합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 조생성물을 실리카 겔 컬럼에 가하고 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(20:1:0.5)으로 용리한다. 수집된 분획을 증발하여 제목의 화합물(120mg, 0.031mmol, 수율1.393%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 31 8.

중간체 29 : 2-[ cis -2,6-디메틸-4- 몰포린일 ]-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-4-(1H)-피리미딘온

2,6-디메틸-4-[4-(메틸옥시)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린(1.42g, 4.52mmol)을 초산(45.4㎖, 836mmol)에서 33% 브롬화 수소산에 용해시키고 18시간 동안 80℃로 가열한다. LC/MS에 의한 완성으로 반응이 진전되었음을 확인한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 생성물을 메탄올로 희석한 다음 50g SCX 컬럼 아래로 통과시킨다. 불순물을 메탄올로 용리한 다음, 2M 암모니아/메탄올로 생성물을 용리한다. 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 증발하여 백색 고체로서 제목의 화합물(760mg, 2.53mmol, 수율56.0%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 301.

중간체 30 : cis -4-[4- 클로로 -5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6- 디메틸몰포린

고체 2-(cis-2,6-디메틸몰포리노)-5-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-4-올(8.3g, 27.6mmol)에 20℃에서 순수 옥시염화인(79ml, 848mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 110℃에서 교반한다. 30℃로 냉각한 후, 대부분의 옥시염화인을 제거하고 20㎖의 디클로로메탄을 가한다. 용액을 빙수에 가한다. PH를 중탄산 나트륨을 사용하여 8로 조정한다. 디클로로메탄층을 분리하고, 수세하고, 건조하고 증발한다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼에 가하고 디클로로메탄으로 용리한 다음 디클로로메탄/메탄올(5:1)로 용리한다. 수집된 분획을 증발하여 제목의 화합물(680mg, 1.960mmol, 수율7.09%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 319/321 .

중간체 31 : 2- 클로로 -4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )피리미딘

2,4-디클로로피리미딘(1.0g, 6.71mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-1,3,2-디옥사보로란(1.397g, 6.71mmol), 탄산 나트륨(1.067g, 10.07mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.388g, 0.336mmol)을 함께 1,4-디옥산(42㎖)과 물(7.00㎖)에 가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 알곤하에 85℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 초산 에틸(x3)로 추출한다. 초산 에틸을 조합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 0~30% 초산 에틸과 이소헥산의 기울기로 용리하면서 Biotage SP4 컬럼 크로마토그래피하여 잔재를 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고 감압하에 증발하여 백색 고체로서 제목의 화합물(686mg, 3.52mmol, 수율52.5%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 195/197.

중간체 32 : cis -2,6-디메틸-4-[4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-피리미딘일] 몰포린

2-클로로-4-(2-메틸-3-푸란일)피리미딘(686mg, 3.52mmol), cis-2,6-디메틸몰포린(447mg, 3.88mmol)과 탄산 칼륨(536mg, 3.88mmol)을 함께 에탄올(16㎖)에 가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 다른 양의 cis-2,6-디메틸몰포린(122mg, 1.057mmol)과 탄산 칼륨(146mg, 1.057mmol)을 가하고 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 하룻밤 방치한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하에 증발하고 잔재를 0~30% 초산 에틸과 이소헥산의 기울기로 용리하면서 Biotage SP4 컬럼 크로마토그래피하여 잔재를 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고 감압하에 증발하여 무색 오일로서 제목의 화합물(737mg, 2.70mmol, 수율76%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 274.

중간체 33 : cis -4-[5- 브로모 -4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-피리미딘일-2,6- 디메틸몰포린

2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-2-피리미딘일]몰포린(737mg, 2.70mmol)을 클로로포름(13㎖)에 용해시키고, 얼음 배스에서 냉각하고 N-브로모석신이미드(480mg, 2.70mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 초산 에틸(x2)로 추출한다. 초산 에틸층을 조합하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발한다. 잔재를 이소헥산에서 0~20% 초산 에틸의 기울기로 용리하면서 SP4 Biotage 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고 감압하에 증발하여 백색 고체로서 제목의 화합물(719mg, 2.041mmol, 수율76%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 352/354.

실시예 1 : 4-(2- 메틸 - 3푸란일 -2-(3- 메틸 -1-피페리딘일-5-(4-피리딘일)피리미딘 염화수소산염

에탄올(5㎖)에서의 3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(4-피리딘일)-2-프로펜-1-온(256mg, 1mmol)과 3-메틸-1-피페리딘카르복시미드아미드 염화수소산염(267mg, 1.500mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 칼륨 tert-부톡시드(224mg, 2.000mmol)를 가하고 혼합물을 45분 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고 건조하고 증발시킨다. 25~25% 초산 에틸과 이소헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 잔재를 정제하여 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(4-피리딘일)피리미딘(195mg, 58%)을 얻는다. 디클로로메탄(1㎖)에 용해한 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(4-피리딘일)(167mg, 0.5mmol)의 용액을 염화수소(디에틸에테르에서 1M, 0.06㎖)로 처리한다. 용매를 증발시키고 잔재를 디에틸에테르(x2)와 함께 증발시킨다. 잔재를 디에틸에테르와 분쇄하고 생성된 고체를 수집하고, 디에틸에테르를 세척하고 건조하여 황색 고체로서 제목의 화합물(121mg, 65%)을 얻는다. LC/MS [M+H]+ = 335. ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.76 (1H, d), 8.57 (1H, s), 7.80 (2H, d), 7.51 (1H, d), 6.00 (1H, d), 4.67-4.60 (2H, m), 3.06-2.99 (1H, m), 2.67-2.76 (1H, m), 2.37 (3H, s), 1.91 -1.19 (5H, m), 0.93 (3H, d).

실시예 2 : 4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(3- 메틸 -1-피페리딘일)-5-(3-피리딘일)피리미딘 염화수소산염

에탄올(5㎖)에서의 3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-피리딘일)-2-프로펜-1-온(256mg, 1mmol)과 3-메틸-1-피페리딘카르복시미드아미드 염화수소산염(267mg, 1.5mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 칼륨 tert-부톡시드(224mg, 2mmol)를 가하고 혼합물을 45분 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔재를 25% 초산 에틸과 이소헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(3-피리딘일)피리미딘(28mg, 8%)을 얻는다. 디클로로메탄(1㎖)에 용해한 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(3-피리딘일)피리미딘(28mg, 0.084mmol)의 용액을 염화수소(디에틸에테르에서 1M, 0.1㎖)로 처리한다. 용매를 증발시키고 잔재를 디클로로메탄(x2)과 함께 증발시킨다. 생성된 고체를 증발하여 고체로서 제목의 화합물(24mg, 77%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 335. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.75-8.73 (2H, m), 8.45 (1H, s), 8.17 (1H, d), 7.86-7.82 (1H, m), 7.45 (1H, d), 5.87 (1H, d), 4.65-4.59 (2H, m), 3.02-2.95 (1H, m), 2.71-2.65 (1H, m), 2.38 (3H, s), 1.91 -1.18 (5H, m), 0.92 (3H, d).

실시예 3 : 4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(3- 메틸 -1-피페리딘일)-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)피리미딘 염화수소산염

에탄올(10㎖)에서의 3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(2-메틸-4-피리딘일)-2-프로펜-1-온(541mg, 2.000mmol)과 3-메틸-1-피페리딘카르복시미드아미드 염화수소산염(533mg, 3mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 칼륨 tert-부톡시드(449mg, 4.00mmol)을 가하고 혼합물을 90분 동안 환류하에 교반한다. 실온으로 냉각한 후 용매를 증발시키고 잔재를 물로 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔재를 이소헥산에서 25% 초산 에틸로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면 검으로서 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)피리미딘(460 mg, 66%)을 얻는다. 디클로로메탄(2㎖)에 용해한 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)피리미딘(460mg, 1.3mmol)의 용액을 염화수소(디에틸에테르에서 1M, 1.5㎖)로 처리한다. 용매를 증발시키고 잔재를 디에틸에테르(x2)와 함께 증발시킨다. 잔재를 디에틸에테르와 분쇄하고 생성한 고체를 수집하고, 디에틸에테르를 세척하고 건조하여 담황색 고체로서 제목의 화합물(450mg, 89%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 349. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.59 (1H, d), 8.54 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.57-7.52 (1H, m), 7.51 (1H, d), 6.02 (1H, d), 4.70-4.60 (2H, m), 3.06-2.98 (1H, m), 2.70-2.77 (1H, m), 2.66 (3H, s), 2.39 (3H, s), 1.84-1.19 (5H, m), 0.93 (3H, d).

실시예 4 : 4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-(1-피페리딘일)피리미딘 염화수소산염

에탄올(4㎖)에서의 3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(2-메틸-4-피리딘일)-2-프로펜-1-온(270mg, 1mmol)과 1-피페리딘카르복시미드아미드 염화수소산염(245mg, 1.500mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 칼륨 tert-부톡시드(224mg, 2.000mmol)를 가하고 혼합물을 90분 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시키고 잔재를 물로 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔재를 이소헥산에서 30~100% 초산 에틸로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제한다. 생성한 오일을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고 염화수소(디에틸에테르에서 1M, 1㎖)로 처리한다. 용매를 증발시키고 잔재를 디에틸에테르(x2)와 함께 증발시킨다. 잔재를 디에틸에테르와 분쇄하고 생성한 고체를 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고 건조하여 담황색 고체로서 제목의 화합물(114mg, 31%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 335. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.60 (2H, d), 8.55 (1H, s), 7.83 (1H, b), 7.58-7.54 (1H, m), 7.51 (1H, d), 6.03 (1H, d), 3.90-3.85 (4H, m), 2.67 (3H, s), 2.38 (3H, s), 1.70-1.53 (6H, m).

실시예 5 : cis -2,6-디메틸-4-[4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-5-(2- 메틸methyl -4-피리딘일)-2-피리미딘일] 몰포린 염화수소산염

에탄올(10㎖)에서의 3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(2-메틸-4-피리딘일)-2-프로펜-1-온(1352mg, 5mmol)과 2,6-디메틸-4-몰포린 카르복시미드아미드 염화수소산염(1453mg, 7.50mmol) (cis:trans 이성질체의 약 2.3:1 혼합물)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 칼륨 tert-부톡시드(1122mg, 10.00mmol)를 가하고 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 증발시키고 잔재를 물로 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔재를 이소헥산에서 50% 초산 에틸로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면 cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린(200mg)을 오일로서 얻는다. 컬럼에서 나온 교차 분획을 질량-지시 자동화 HPLC하여 정제하면 부가적 cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린(200mg)과 trans-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린(49mg)을 얻는다. cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린(200mg, 0.55mmol)을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고 염화수소(에테르에서 1M, 0.6㎖)를 가한다. 용매를 증발시키고 잔재를 에테르(x2)와 증발시킨 다음 에테르와 분쇄한다. 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고 건조하여 제목의 화합물(178mg)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 365. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.61 (1H, d), 8.56 (1H, s), 7.82 (1H, b), 7.58-7.53 (1H, m), 7.52 (1H, d), 6.04 (1H, d), 4.65-4.58 (2H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 2.72-2.63 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.18 (6H, d).

실시예 6 : trans -2,6-디메틸-4-[4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린 염화수소산염

상술한 실리카 겔 크로마토그래피와 HPLC에 의하여 실시예 5에서 얻은 조 생성물에서 단리한 trans-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린(49mg, 0.13mmol)의 용액을 디클로로메탄(2㎖)에 용해시키고, 염화수소(에테르에서 1M, 0.15㎖)를 가한다. 용매를 증발시키고 잔재를 에테르(x2)와 증발시킨 다음 에테르와 분쇄한다. 고체를 수집하고, 에테르로 세척하고 건조하여 제목의 화합물(38㎎)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 365. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.61 (2H, d), 8.55 (1H, s), 7.81 (1H, b), 7.58-7.54 (1H, m), 7.51 (1H, d), 6.02 (1H, d), 4.08-4.01 (2H, m), 3.98-3.91 (1H, m), 3.62-3.52 (2H, m), 1.16 (6H, d).

실시예 7 : 1-[4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-5-(2-피리딘일)-2-피리미딘일] 헥사하이드로 -1H- 아제핀 염화수소산염

에탄올(4㎖)에서의 3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(2-피리딘일)-2-프로펜-1-온(205mg, 0.8mmol)과 헥사하이드로-1H-아제핀-1-카르복시미드아미드 염화수소산염(213mg, 1.200mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 칼륨 tert-부톡시드(180mg, 1.600mmol)를 가하고 혼합물을 45분 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 물로 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔재를 질량-지시 자동화 HPLC하여 정제한다. 생성물을 디클로로메탄(2㎖)과 메탄올(0.5㎖)의 혼합물에 용해시키고 염화수소(에테르에서 1M, 0.5㎖)를 가하고 용매를 증발시킨다. 잔재를 에테르와 함께 증발시키고 에테르와 분쇄한다. 고체를 수집하고 건조하여 제목의 화합물(67mg, 23%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 335. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.74 (2H, d), 8.54 (1H, s), 8.12-8.10 (1H, m), 7.65-7.55 (2H, m), 7.43 (1H, d), 5.74 (1H, d), 3.84-3.80 (4H, m), 2.41 (3H, s), 1.85-1.70 (4H, m), 1.60-1.48 (4H, m).

실시예 8 : 4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-2-(3- 메틸 -1- 피레리딘일 )-5-(2-피리딘일)피리미딘 염화수소산염

에탄올(4㎖)에서의 3-(디메틸아미노)-1-(2-메틸-3-푸란일)-2-(2-피리딘일)-2-프로펜-1-온(256mg, 1mmol)과 3-메틸-1-피페리딘카르복시미드아미드 염화수소산염(267mg, 1.5mmol)의 혼합물을 실온에서 교반한다. 칼륨 tert-부톡시드(224mg, 2mmol)를 가하고 혼합물을 45분 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔재를 25% 초산 에틸과 이소헥산으로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피한 다음 질량-지시 자동화 HPLC하여 정제하면 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-피리딘일)피리미딘(223mg, 67%)을 얻는다. 디클로로메탄(2㎖)에 용해한 4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-피리딘일)피리미딘(200mg, 0.6mmol)의 용액을 염화수소(디에틸에테르에서 1M, 0.8㎖)로 처리한다. 용매를 증발시키고 잔재를 디클로로메탄(x2)과 함께 증발시킨다. 생성한 고체를 건조하여 담황색 고체로서 제목의 화합물(160mg, 43%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 335. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.77 (1H, d), 8.56 (1 H, s), 8.25-8.21 (1 H, m), 7.74-7.65 (2H, m), 7.45 (1 H, d), 7.78 (1 H, d), 4.66-4.60 (2H, m), 3.12-2.98 (1 H, m), 2.75-2.66 (1 H, m), 2.40 (3H, s), 1 .90-1 .20 (5H, m), 0.93 (3H, d).

실시예 9 : cis -2,6-디메틸-4-[4-(2- 메틸프로필 )-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린 염화수소산염

테트라하이드로푸란(1㎖)에서의 cis-4-[4-클로로-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린(100mg, 0.314mmol)의 혼합물을 알곤하에 0℃에서 교반하고 염화 마그네슘 이소부틸(테트라하이드로푸란에서 2M 용액)(0.314㎖, 0.627mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 90분 동안 0℃에서 교반한다. 포화 염화 암모늄 용액을 가하고 혼합물을 초산 에틸로 추출한다. 유기 추출물을 분리하고, 포화 염화 암모늄 용액, 물과 염수로 세척하고, 건조하고 증발시킨다. 잔재를 이소헥산에서 50~100% 초산 에틸로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물(61mg, 0.18mmol)을 디클로로메탄(1㎖)과 메탄올(0.5㎖)에 용해시키고 염화 수소(에테르에서 1M, 0.2㎖)를 가한다. 용매를 증발시키고 잔재를 에테르와 함께 증발시킨다. 잔재를 에테르와 분쇄하고 생성한 고체를 수집하고 건조하여 제목의 화합물(48mg, 41%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 341 . ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.74 (1H, d), 8.36 (1H, s), 7.87-7.85 (1H, m), 7.81-7.78 (1H, m), 4.62-4.58 (2H, m), 3.61-3.54 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.63-2.58 (4H, m), 2.15-2.08 (1H, m), 1.18 (6H, d), 0.79 (6H, d).

실시예 10 : cis -2,6-디메틸-4-[6-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2- 피라진일 ]몰포린 염화수소산염

2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥산보로란-2-일)피리딘(131mg, 0.596mmol)을 1,4-디옥산(4㎖), 물(0.667㎖)과 탄산 나트륨(126mg, 1.192mmol)의 혼합물에 용해한 cis-4-[5-브로모-6-(2-메틸-3-푸란일)-2-피라진일]-2,6-디메틸몰포린(210mg, 0.596mmol)의 용액에 가한다. 용액을 알곤 가스하에 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(68.9mg, 0.060mmol)으로 충전한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하고 1시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한다. LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 반응 혼합물을 교반하고 1시간 더 마이크로파로 100℃에서 가열한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물은 나타나고 출발 물질은 볼 수 없다. 반응 혼합물을 초산 에틸(200㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 생성한 고체를 1:1MeCN:DMSO(2.7㎖)에 용해시키고 MDAP로 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축한다. 디에틸에테르에서 1.1 당량의 HCI을 가하여 HCI염을 형성시키고 생성한 혼합물을 감압하에 증발하여 황색 고체로서 제목의 화합물(37mg, 0.088mmol, 수율14.71%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 365. ¹H NMR (400MHz, d4-MeOD): δ 8.50-8.48 (1H, d), 8.37 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.89-7.87 (1H, d), 7.43-7.42 (1H, d), 6.26-6.25 (1H, d), 4.45-4.42 (2H, d), 3.77-3.69 (2H, m), 2.78-2.73 (5H, m), 2.29 (3H, s), 1.27-1.25 (6H, d).

실시예 11 : 6-( cis -2,6-디메틸-4- 몰포린일 )-2'- 메틸 -4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-3,4'-비피리딘 염화수소산염

2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(184mg, 0.840mmol)을 1,4-디옥산(6㎖), 물(1.000㎖)과 탄산 나트륨(178mg, 1.680mmol)의 혼합물에 용해한 cis-4-[5-브로모-4-(2-메틸-3-푸란일)-2-피리딘일]-2,6-디메틸몰포린(295mg, 0.840mmol)의 용액에 가한다. 용액을 알곤하에 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(97mg, 0.084mmol)으로 충전한다: 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하고 1시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한다. 초기 LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 반응 혼합물을 교반하고 1시간 더 마이크로파로 100℃에서 가열한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나고 출발 물질은 볼 수 없다. 반응 혼합물을 초산 에틸(200㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 이 고체를 1:1MeCN:DMSO(5x0.9㎖)에 용해시키고 MDAP로 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축한다. 디에틸에테르에서 1.1 당량의 HCI을 가하여 HCI염을 형성시키고 생성한 혼합물을 감압하에 증발하여 황색 고체로서 제목의 화합물(141mg, 0.335mmol, 수율39.9%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 364; ¹H NMR (400MHz, d4-MeOD): δ 8.56-8.55 (1H, d), 8.30 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.64-7.63 (1H, m), 7.45-7.43 (1H, d), 7.25 (1H, s), 6.19-6.20 (1H, d), 4.25-4.22 (2H, d), 3.82-3.75 (2H, m), 2.92-2.86 (2H, m), 2.76 (3H, s), 2.19 (3H, s), 1.29-1.27 (6H, d).

실시예 12 : 6-( cis -2.6-디메틸-4- 몰포린일 )-2'- 메틸 -2-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-3.4'-비피리딘 염화수소산염

2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(175mg, 0.797mmol)을 1,4-디옥산(4㎖), 물(0.667㎖)과 탄산 나트륨(169mg, 1.594mmol)의 혼합물에 용해한 cis-4-[5-브로모-6-(2-메틸-3-푸란일)-2-피리딘일]-2,6-디메틸몰포린(280mg, 0.797mmol)의 용액에 가한다. 용액을 알곤 가스를 사용하여 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(92mg, 0.080mmol)으로 충전한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하고 1시간 동안 100℃에서 마이크로파로 가열한다. 초기 LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 반응 혼합물을 교반하고 1시간 더 마이크로파로 100℃에서 가열한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나고 출발 물질은 볼 수 없다. 반응 혼합물을 초산 에틸(200㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 이 고체를 1:1 MeCN:DMSO(3.6㎖)에 용해시키고 MDAP로 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축한다. 이 고체를 1:1 MeCN:DMSO(1.8㎖)에 용해시키고 MDAP로 다시 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축한다. 디에틸에테르에서 1.1 당량의 HCI을 가하여 HCI염을 형성시키고 생성한 혼합물을 감압하에 증발하여 황색 오일로서 제목의 화합물(25mg, 0.059mmol, 수율7.45%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 364; ¹H NMR (400MHz, d4-MeOD): δ 8.61-8.60 (1H, d), 8.26-8.24 (1H, d), 7.93 (1H, s), 7.69-7.67 (1H, d), 7.63-7.60 (1H, d), 7.56 (1H, s), 6.59 (1H, s), 4.22-4.19 (2H, d), 3.86-3.79 (2H, m), 3.06-3.00 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.29-1.27 (6H, d).

실시예 13 : cis -2,6-디메틸-4-[3-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-4-(2- 메틸 -4-피리딘일)페닐]몰포린

2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란)피리딘(313mg, 1.428mmol)을 1,4-디옥산(6㎖), 물(1.000㎖)과 탄산 나트륨(303mg, 2.86mmol)의 혼합물에 용해한 cis-4-[4-브로모-3-(2-메틸-3-푸란일)페닐]-2,6-디메틸몰포린(500mg, 1.428mmol)의 용액에 가한다. 용액을 알곤 가스를 사용하여 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)(165mg, 0.143mmol)로 충전한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 교반하고 하룻밤 100℃에서 마이크로파로 가열한다. 초기 LC/MS로 출발 물질과 원하는 생성물이 나타나면 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘(0.5 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)과 탄산 나트륨(1.0 당량)을 가하고 반응 혼합물을 교반하고 1시간 더 마이크로파로 100℃에서 가열한다. 초기 LC/MS로 원하는 생성물이 나타나고 출발 물질은 볼 수 없다. 반응 혼합물을 초산 에틸(200㎖), 물(100㎖)로 세척하고, 여과한 다음 증발 건조한다. 잔재를 디클로로메탄(~10㎖)에 용해시키고 Biotage SP4 크로마토그래픽 시스템(40+M 카트리지, 이소헥산에서 0~50% 초산 에틸로 용리)을 사용하여 실리카 상에서 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축한다. 이 고체를 1:1 MeCN:DMSO(3x0.9㎖)에 용해시키고 MDAP로 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 감압하에 농축하여 황색 오일로서 제목의 화합물(169mg, 0.443mmol, 수율31.0%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 363; ¹H NMR (400MHz, d4-MeOD): δ 8.50-8.48 (1H, d), 7.79 (1H, s), 7.70-7.68 (1H, d), 7.61 -7.59 (1H, d), 7.48-7.45 (1H, m), 7.39-7.40 (1H, d), 7.34 (1H, s), 6.25-6.24 (1H, d), 4.03-3.96 (2H, m), 3.76-3.73 (2H, d), 2.88-2.82 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.28-1.26 (6H, d).

실시예 14 : cis -2,6-디메틸-4-[4-(2- 메틸페닐 -5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린

20℃하에 공기에서 교반된 1,4-디옥산(3㎖)과 물(0.5㎖)에 현탁한 cis-4-(4-클로로-5-(2-메틸피리딘-4-일)피리미딘-2-일)-2,6-디메틸몰포린(0.100g, 0.314mmol), 0-톨일붕소산(0.064g, 0.471mmol)과 탄산 칼륨(0.138g, 1mmol)의 현탁액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.058g, 0.0500mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 100℃에서 질소하에 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 초산 에틸(x3)로 추출한다. 초산 에틸층을 조합하고, 황산 마그네슘하에 건조하고, 감압하에 증발시킨다. 조 생성물을 제조 HPLC(Gilson GX-281; Shimadzu 15um 250*19mm; A:10mMol NH₄HC0₃/물 B:CH₃CN; 0-7분 85-95%, 7-14분 95%; 214nm; 30mL/분)하여 정제하면 제목의 화합물(35.4mg, 0.095mmol, 수율30.1%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 375; ¹H NMR (400MHz, CDCI3): δ 8.41 (1H, s), 8.27-8.25 (1H, s), 7.29-7.25 (1H, m), 7.17-7.14 (2H, m), 7.10-7.09 (1H, m), 6.81 (1H, s), 6.69-6.67 (1H, d), 4.69-4.65 (2H, d), 3.72-3.63 (2H, m), 2.69-2.63 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.27-1.26 (6H, d).

실시예 15 : cis -2,6-디메틸-4-[4-(2- 메틸 -3- 푸란일 )-5-(3- 메틸 -4-피리딘일)-2-피리미딘일] 몰포린 염화수소산염

cis-4-[5-브로모-4-(2-메틸-3푸란일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린(100mg, 0.284mmol), 3-메틸-4-피리딘일)붕소산 HCI(54.2mg, 0.312mmol), 탄산 나트륨(75mg, 0.710mmol)과 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(16.40mg, 0.014mmol)을 1,4-디옥산(3㎖)과 물(0.500㎖)에 함께 가하고 생성한 혼합물을 4시간 동안 알곤하에 85℃로 가열한다. 다른 양의 (3-메틸-4-피리딘일)붕소산 HCI(54.2mg, 0.312mmol), 탄산 나트륨(75mg, 0.710mmol)과 테트라키스(16.40mg, 0.014mmol)를 가하고 생성한 혼합물을 18시간 동안 알곤하에 85℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 초산 에틸(x3)로 추출한다. 초산 에틸층을 조합하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 감압하에 증발시킨다. 잔재를 0.60% 초산 에틸과 이소헥산의 기울기를 용리하면서 Biotage SP4 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 분획을 함유하는 생성물을 조합하고 감압하에 증발시킨다. 잔재를 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 에테르(0.1㎖, 0.100mmol)에서 1M HCI로 처리하고 감압하에 증발시킨다. 생성한 고체를 18시간 동안 40℃에서 고진공하에 건조하여 백색 고체로서 제목의 화합물(34mg,0.085mmol, 수율29.9%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 365; ¹H NMR (400MHz, d4-MeOD): δ 8.68-8.66 (2H, m), 8.33 (1H, s), 7.92-7.90 (1H, d), 7.25-7.24 (1H, d), 5.75-5.74 (1H, d), 4.74-4.70 (2H, m), 3.72-3.64 (2H, m), 2.73-2.67 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.18 (3H, s), 1.25-1.24 (6H, m).

실시예 16 : cis -2,6-디메틸-4-{5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-4-[2-( 트리플루오로메틸 )-3-피리딘일]-2-피리미딘일}몰포린 염화수소산염

물(2㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(11.01mg, 0.016mmol)와 [2-(트리플루오로메틸)-3-피리딘일]붕소산(90mg, 0.471mmol)에서 탄산 나트륨(166mg, 1.568mmol)을 1,2-디메톡시에탄(DME)(3㎖)에 용해한 cis-4-[4-클로로-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린(100mg, 0.314mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 초산 에틸(20㎖)과 물(20㎖) 사이에 분배한다. 유기층을 소수성 프릿으로 통과시켜 미량의 물을 제거한 다음 증발 건조하여 황색 검을 얻는다. 잔재를 1㎖의 50:50 DMSO:MeOH에서 MDAP 정제한다. 청정한 분획을 조합하고 증발 건조하여 황색 검을 얻는다. 중탄산 나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하여 유리 염기를 발생시킨다. 유기층을 소수성 프릿으로 통과시켜 건조한 다음 디에틸에테르(97㎕)에서 1M HCI을 가하여 HCI염을 발생시킨다. 용매를 증발시키고 잔재를 에테르와 함께 증발시킨다. 잔재를 에테르와 분쇄하고 생성한 고체를 수집하고 1시간 동안 진공하에 40℃에서 건조하여 황색 고체로서 제목의 화합물(30mg, 19.5%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 430. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.64 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.32 (1H, t), 7.97 (1H, d), 7.67 (1H, m), 7.53-7.44 (1H, m), 4.70 (2H, d), 3.68-3.55 (2H, m), 2.75-2.65 (2H, m), 2.58 (3H, s), 1.19 (6H, d).

실시예 17 : cis -4-[4-(6- 플루오로 -4- 메틸 -3-피리딘일)-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6- 디메틸몰포린 염화수소산염

물(2㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(11.01mg, 0.016mmol)와 (6-플루오로-4-메틸-3-피리딘일)붕소산(72.9mg, 0.471mmol)에서 탄산 나트륨(166mg, 1.568mmol)을 1,2-디메톡시에탄(DME)(3㎖)에 용해한 cis-4-[4-클로로-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린(100mg, 0.314mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열한다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 초산 에틸(20㎖)과 물(20㎖) 사이에 분배한다. 유기층을 소수성 프릿으로 통과시켜서 미량의 물을 제거한 다음 증발 건조하여 갈색 검을 얻는다. 잔재를 1㎖의 50:50 DMSO:MeOH에서 MDAP 정제한다. 청정한 분획을 조합하고 증발 건조하여 백색 고체를 얻는다. 중탄산 나트륨과 디클로로메탄 사이에 분배하여 유기 염기를 발생시킨다. 유기층을 소수성 프릿으로 통과시켜서 건조한 다음 디에틸에테르(132㎕)에서 1M HCI을 가하여 HCI염을 발생시킨다. 용매를 증발시키고 잔재를 에테르와 함께 증발시킨다. 잔재를 에테르와 분쇄하고 생성한 고체를 수집하고 1시간 동안 진공하에 40℃에서 건조하여 크림색 고체로서 제목의 화합물(9mg, 6%)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 394. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.74 (1H, s), 8.49 (1H, d), 7.96 (1H, s), 7.65 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.17 (1H, s), 4.67-4.50 (2H, m), 3.70-3.44 (2H, m, hidden under water peak), 2.73-2.63 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.20 (3H, s), 1.17 (6H, d).

실시예 18 : cis -2-[2-(2,6-디메틸-4- 몰포린일 )-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-4-피리미딘일]-4- 플루오로벤조니트릴 염화수소산염

물(2㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(11.01mg, 0.016mmol)와 2-시아노-5-플루오로페닐붕소산 피나콜 에스테르(155mg, 0.627mmol)에서 탄산 나트륨(166mg, 1.568mmol)을 1,2-디메톡시에탄(3㎖)에 용해한 cis-4-[4-클로로-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린(100mg, 0.314mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고 DCM(5㎖x2)으로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고 용매를 제거한다. 생성한 잔재를 MDAP하여 정제한 다음 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발하여 고체를 얻는다. 고체를 메탄올(2㎖)에 용해시킨 다음 디옥산(1㎖)에서 4M HCI을 가한다. 용매를 제거하여 제목의 화합물(50mg)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 404. ¹H NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 8.82 (1H, s), 8.56 (1H, d), 8.10-8.05 (1H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 4.70-4.66 (1H, m), 3.63-3.57 (2H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 2.64 (3H, s), 1.18 (6H, d).

실시예 19 : cis -2-[2-(2,6-디메틸-4- 몰포린일 )-5-(2- 메틸 -4-피리딘일)-4-피리미딘일]-6-( 트리플루오로메틸 ) 벤조니트릴 염화수소산염

물(2㎖), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(11.01mg, 0.016mmol)와 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(178mg, 0.627mmol)을 1,2-디메톡시에탄(3㎖)에 용해한 cis-4-[4-클로로-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린(100mg, 0.314mmol)의 용액에 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하고, 반응 혼합물을 물(5㎖)로 희석하고 DCM(5㎖x2)으로 추출한다. 유기 추출물을 조합하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고 제거한다. 생성한 잔재를 MDAP하여 정제한 다음 원하는 생성물을 함유하는 분획을 조합하고 증발 건조한다. 고체를 메탄올(2㎖)에 용해시키고 디옥산(1㎖)에서 4M HCI을 가한다. 용매를 제거하여 제목의 화합물(75mg)을 얻는다. LC/MS [M+H]⁺ = 454.

생물학적 검정

형광계 영상 플레이트 판독기(FLIPR)를 사용하는 다음 세포-기재 칼슘 융제 검정을 사용하여 α7 nAChR에서 이 발명 화합물의 PAM 활성을 측정한다(Schroeder 등.; J. Biomolecular Screening, 1 (2), p75-80, 1996 참조).

사람 α7 nAChR로 안정하게 이입된 GH4C1 세포계를 384 웰 플레이트에 현탁시키고 5% 이산화탄소 분위기에서 48시간 동안 30℃에서 배양한다. 성장 매체를 제거하고 각 웰에서 20㎕ 세척액을 배출시키는 행크스 바란스염 용액(HBSS), 20mM HEPES와 2.5mM 프로베네시드의 용액으로 세포를 3회 세척한다. HBSS, 프레베네시드, 1-4μΜ Fluo4 AM(칼슘 지시 염료)과 플루론산을 함유하는 로딩 용액(20㎕)을 가하고 플레이트를 이산화 탄소가 없는 분위기하에 37℃에서 45분 동안 배양한다. 세포를 세번 세척하여 각 웰에서 30㎕를 배출시킨다. 세포와 칼슘 지시 염료를 함유하는 플레이트를 FLIPR로 옮긴다. 10초 간격으로 바탕선 데이타포인트를 수집한 다음 완충액(0.33%, DMSO)에 시험 화합물을 가하고 10μΜ의 최종 농도로 희석하고 웰을, 1:2 또는 1:3으로 연속 희석하여 <1nM의 저농도를 나타내게 하여 검정을 시작한다. 다음 5~10분 더 10㎕의 50μΜ 니코틴을 가하고 2~3분 동안 데이타를 수집한다. 니코틴은 양성 알로스테릭 수식물질 시험 화합물과 상승 작용할 수 있는 신속하고, 순간적이고 증식할 수 있는 칼슘 융제를 생성시킨다. 상술한 실시예 1~19의 화합물 과/또는 이들의 염, 예를들어, HCI염을 상술한 검정을 사용하여 선별하며 하기 표1에 표시된 니코틴 대조물에 비하여 약 1200%까지 최대 반응 지역 증식으로 5.0이거나 그 이상의 pEC₅₀(즉, 10^~5 M 또는 그 이하의 EC₅₀)을 나타낸다:

[표 1]

더불어, Asinex of Moscow, Russia 또는 Specs of Delft, the Netherlands에서 판매하고 있는 다음 화합물은 상술한 검정을 사용하여 선별하며 하기 표2에 표시된 니코틴 대조물에 비하여 약 1200%까지 최대 반응지역 증식으로 5.0이거나 또는 그 이상의 pEC₅₀을 나타낸다.

[표2]

상기 표1 또는 2의 값^*은 니코틴 대조물에 비하여 약 1200%까지 반응지역의 최대 증식으로 5.0이거나 그 이상의 pEC₅₀을 나타내고, 값^**은 5.5이거나 그 이상의 pEC₅₀을 나타내며, 값^***은 6.0이거나 그 이상의 pEC₅₀을 나타낸다:

와

다음 화합물/염은 상술한 검정을 사용하여 선별하고 니코틴 대조물에 비하여 약 1200%까지 반응 지역의 최대 증식으로 약 5.6의 pEC₅₀을 나타낸다. 그러나, 다른 배취의 다음 화합물(HCI염으로)을 상술한 검정을 사용하여 선별하면 니코틴 대조물에 비하여 약 1200%까지 반응 지역의 최대 증식으로 5.0이하의 pEC₅₀을 나타낸다:

니코틴 α7 수용체 양성 수식물질의 활성 평가를 이용한 생체내 검정에는 한정되는 것은 아니나 위치, 수동적 회피, 새로운 물체인식, 모리스 수중 미로(또는 이들의 변이형), 방사상 미로, 다섯 선택 연속 반응 시간 과업과 단서/맥락적 공포 조건화에 대한 지연 대응과 비-대응을 포함한 두 미경험과 약리적-손상 동물의 인지 검정; 경악 반사와 청각 개폐의 프리-펄스 억제를 포함한 두 미경험과 약리적-손상 동물의 감각 자극 검정; 과 약제-(예를들어, 암페타민, 몰핀, 펜시클리딘)유도 운동활성의 검정이 있다.

Claims

다음식(Ia)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:

상기 식에서:
ㆍX, Y와 Z는 각각 CH와 N에서 독립적으로 선택하며;
ㆍA¹은 이소부틸과 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴에서 선택하며, 여기서 상기 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로아릴은 탄소-결합 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤일, 티에닐 또는 이소옥사졸일에서 선택하며, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환되며;
ㆍR³와 R⁴ 중 하나는 수소이고 다른 하나는 메틸이다.
제1항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, A¹은 이소부틸, 페닐, 탄소-결합 피리딘일 또는 탄소-결합 푸릴에서 선택하고, 상기 페닐, 피리딘일 또는 푸릴은 각각 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음식 이외의 화합물인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
cis-4-[4-(6-플루오로-4-메틸-3-피리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린인 식(Ia)의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체(nAChR)의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상의 치료에 사용하는 다음식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염:

또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
상기 식에서,
ㆍX, Y와 Z는 각각 CH와 N에서 독립적으로 선택하고;
ㆍA¹은 이소부틸 또는, 탄소-결합 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤일, 티에닐 또는 이소옥사졸일에서 선택한 5- 또는 6- 멤버 아릴 또는 헤테로알릴이고, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환되고, A²는 탄소-결합 피리딘일, 피리미딘일, 푸릴, 피롤일, 티에닐 또는 이소옥사졸일에서 선택한 5- 또는 6- 멤버 헤테로아릴이고, 각기는 할로, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시와 트리플루오로메톡시에서 독립적으로 선택한 하나 또는 둘의 치환기로 임의로 치환되며;
ㆍQ는 결합, -CH₂-, -CH₂CH₂-, -O-, -S-와 -N(R^a)에서 선택하고, 여기서 R^a는
이다;
ㆍR¹과 R²는 수소와 메틸에서 각각 독립적으로 선택하며, 이때 Q가 -O-이면, R¹과 R²는 둘다 메틸이다.
제6항에 있어서, Y가 CH인 화합물.
제6항 또는 제7항에 있어서, α7 니코틴 아세틸 콜린 수용체(nAChR)의 수식에 의하여 매개되는 질병과 증상이 통증, 정신 질환, 인식 장애 또는 알츠하이머병인 화합물.
제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A²가 하나의 메틸기로 임의로 치환되는 피리딘일인 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 결합, -CH₂CH₂-와 -S-에서 선택하고, R¹과 R²는 둘다 H이고; Q는 CH₂이고, R¹은 H와 메틸에서 선택하고 R²는 H이거나; 또는 Q는 -O-이고 R¹과 R²는 둘다 메틸인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 다음식 이외의 화합물인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:

또는
4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(4-피리딘일)피리미딘;
4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(3-피리딘일)피리미딘;
4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)피리미딘;
4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-(1-피페리딘일)피리미딘;
cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린;
trans-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린;
1-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-피리딘일)-2-피리미딘일]헥사하이드로-1H-아제핀;
4-(2-메틸-3-푸란일)-2-(3-메틸-1-피페리딘일)-5-(2-피리딘일)피리미딘;
cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸프로필)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린;
cis-2,6-디메틸-4-[6-(2-메틸-3-푸란일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피라진일]몰포린;
6-(cis-2,6-디메틸-4-몰포린일)-2'-메틸-4-(2-메틸-3-푸란일)-3,4,-비피린딘;
6-(cis-2,6-디메틸-4-몰포린일)-2'-메틸-2-(2-메틸-3-푸란일)-3,4,-비피린딘;
cis-2,6-디메틸-4-[3-(2-메틸-3-푸란일)-4-(2-메틸-4-피리딘일)페닐]몰포린;
cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸페닐)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린;
cis-2,6-디메틸-4-[4-(2-메틸-3-푸란일)-5-(3-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]몰포린;
cis-2,6-디메틸-4-{5-(2-메틸-4-피리딘일)-4-[2-(트리플루오로메틸)-3-피리딘일]-2-피리미딘일}몰포린;
cis-4-[4-(6-플루오로-4-메틸-3-피리딘일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-2-피리미딘일]-2,6-디메틸몰포린;
cis-2-[2-(2,6-디메틸-4-몰포린일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4-피리미딘일]-4-플루오로벤조니트릴;
cis-2-[2-(2,6-디메틸-4-몰폴린일)-5-(2-메틸-4-피리딘일)-4-피리미딘일]-6-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 정신질환, 인지 장애 또는 알츠하이머병의 치료에 사용하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 통증, 정신질환, 인지장애 또는 알츠하이머병 치료용 약제의 제조에 사용하는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제14항에 있어서, 정신질환이 정신분열증인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
제14항 또는 제15항에 있어서, 통증이 신경통 통증인 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
유효량의 제1항 또는 제6항의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하여서 하는 사람의 통증, 정신질환, 인지 장애 또는 알츠하이머병의 치료 방법.
유효량의 제1항 또는 제6항의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하여서 하는 사람의 정신분열증의 치료 방법.
유효량의 제1항 또는 제6항의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하여서 하는, 사람의 신경통 통증의 치료 방법.
a) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염;과
b) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로 이루어지는 약학적 조성물.
제21항에 있어서, c) 부가적 치료제를 더 함유하는 약학적 조성물.